TERAPIA I LEKI

Szczepionki i leki stosowane w terapii COVID-19

Jolanta B. Zawilska1, Katarzyna Kuczyńska1, Magdalena Gawior2, Martyna Kosiorek2, Katarzyna Dąbrowska2, Zuzanna Dominiak2, Amelia Baranowska2, Gabriela Skorupska2, Agnieszka Sujecka2, Klaudia Michalak2, Agata Rojek2, Adrianna Bakowicz2, Weronika Kowalczyk2, Aleksandra Wojciechowska2, Wiktoria Bęczkowska2, Patryk Maj2

1Zakład Farmakodynamiki, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska 2Uniwersytet Medyczny w Łodzi (student), Polska

Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

Adres do korespondencji Konflikt interesów Jolanta B. Zawilska, Zakład Farmakodynamiki, Nie istnieje konflikt interesów. Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90-151 Łódź, Polska; Otrzymano: 2021.03.03 e-mail: [email protected] Zaakceptowano: 2021.03.30 Opublikowano on-line: 2021.04.08 Źródła finansowania Uniwersytet Medyczny w Łodzi, DOI Grant No. 503/3-011-01/503-31-002-19. 10.32383/farmpol/135224

ORCID Therapy of COVID-19: vaccines and drugs Jolanta Barbara Zawilska (ORCID iD: 0000-0002-3696-2389) The COVID-19 pandemic, caused by SARS-CoV-2 – a novel and highly Katarzyna Kuczyńska (ORCID iD: 0000-0003-3103-5874) infectious coronavirus, has been spreading around the world for over a year, Magdalena Gawior (ORCID iD: 0000-0001-8418-1467) and poses a serious threat to the public health. Numerous studies have Martyna Kosiorek (ORCID iD: 0000-0002-2133-7054) revealed the genome, structure and replication cycle of the SARS-CoV-2 virus Katarzyna Dąbrowska as well as the immune response to infection. Data from these studies provide (ORCID iD: 0000-0002-0782-194X) a firm basis for the development of strategies to prevent the further spread Zuzanna Dominiak (ORCID iD: 0000-0003-0917-7286) of COVID-19, as well as to synthesize effective and safe vaccines and drugs. Amelia Baranowska (ORCID iD: 0000-0003-4915-3131) First and foremost, vaccines are needed to control the COVID-19 pandemic. Gabriela Skorupska (ORCID iD: 0000-0001-5828-2272) According to data released by WHO, at the beginning of 2021 there were Agnieszka Sujecka (ORCID iD: 0000-0002-0913-5273) 63 potential vaccines under clinical examinations, and over 172 in preclinical Klaudia Michalak (ORCID iD: 0000-0001-5001-7730) trials. The most promising vaccines are mRNA-based: Comirnaty (Pfizer- Agata Rojek (ORCID iD: 0000-0002-1450-0861) BioNTech), COVID-19 Vaccine (Moderna/NIAID) and CVnCoV (CureVac); vector Adrianna Bakowicz (ORCID iD: 0000-0002-9973-2935) vaccines: COVID-19 Vaccine (AstraZeneca/Oxford University), Gam-COVID- Weronika Kowalczyk (ORCID iD: 0000-0002-9080-4461) Vac (Gamaleja Institute, Russia) and JNJ-78436735/Ad.26.COV2.S. (Johnson Aleksandra Wojciechowska & Johnson), and NVX-CoV2373 recombinant subunit vaccine (Novavax). The (ORCID iD: 0000-0002-2489-7823) following groups of drugs potentially may be used in the COVID-19 therapy: Wiktoria Bęczkowska antiviral drugs with different mechanisms of action - blocking the binding of (ORCID iD: 0000-0002-4324-7607) SARS-CoV-2 to its specific receptor on cell membrane (angiotensin coverting Patryk Maj (ORCID iD: 0000-0002-2388-6698) enzyme 2; ACE2) and inhibiting viral entry into host cells (umifenovir, chloroquine, hydroxychloroquine, camostat mesylate and nafamostat); drugs Copyright that inhibit viral replication (inhibitors of RNA-dependent RNA polymerase, © Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne e.g. remdesivir, favipiravir, ribovirin and molnupiravir; protease inhibitors, e.g. Kaletra); immunomodulating drugs (humanized monoclonal anti- To jest artykuł o otwartym dostępie, cytokine antibodies, e.g. adalimumab, infliximab, tocilizumab and anakinra; na licencji CC BY NC https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

178 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI

andemia COVID-19, wywołana przez wirusa PSARS-CoV-2, od ponad roku szerzy się w róż- JAK kinase inhibitors – ruxolitinib and baricitinib), anti-inflammatory drugs nych stronach świata i stanowi poważne zagrożenie (glucocorticosteroids), and neutralizing monoclonal antibodies targeting the dla zdrowia publicznego. Liczne badania pozwo- SARS-CoV-2 spike protein (S). Moreover, low molecular weight heparin is liły na poznanie genomu, budowy i cyklu replika- used for prophylactic and therapeutic purposes. cji wirusa oraz odpowiedzi immunologicznej na zakażenie. Stanowią one podstawę do opracowania Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, vaccines, antiviral drugs, strategii mających na celu zapobieżenie dalszemu anti‑cytokine monoclonal antibodies, JAK inhibitors, neutralizing rozprzestrzenianiu się COVID-19, a także zsyntety- monoclonal antibodies, glucocorticosteroids, heparin. zowanie i wprowadzenie do lecznictwa skutecznych oraz bezpiecznych szczepionek i leków. © Farm Pol, 2021, 77(2): 178–192 Do zapobiegania kolejnym zakażeniom i opano- wania pandemii COVID-19 nie wystarczy przestrze- ganie zasad sanitarnych (zachowanie dystansu spo- ochronie przed patogenami. Odporność wrodzona łecznego, stosowanie masek ochronnych oraz mycie odpowiada za wczesną reakcję obronną, umoż- rąk), potrzebne są przede wszystkim szczepionki. liwiającą detekcję i zwalczenie wirusów w ciągu Wg standardów WHO skuteczność szczepionek, kilku godzin. W humoralnej odporności wrodzo- które pozwoliłyby na uzyskanie odporności popu- nej główną rolę odgrywają: układ dopełniacza, lacyjnej, powinna wynosić co najmniej 50% [1]. peptydy o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, Ze względu na podobieństwo budowy białka ostrej fazy i immunoglobuliny. W komór- powierzchniowego białka kolców (S) różnych pato- kowych mechanizmach obrony wrodzonej uczest- gennych szczepów wirusów z rodziny Coronavi- niczą głównie neutrofile, monocyty i makro- ridae istnieje prawdopodobieństwo, że przebycie fagi, komórki NK, komórki limfoidalne, komórki infekcji wywołanej przez jeden szczep może w pew- tuczne i komórki dendrytyczne. Odpowiedź ze nym stopniu chronić przed zakażeniem wirusem strony układu odporności swoistej pojawia się po SARS-CoV-2 lub ciężkim przebiegiem COVID-19. dłuższym czasie, natomiast może ona utrzymy- Powyższą hipotezę potwierdzają wyniki badań dia- wać się miesiącami bądź latami. Komórki pamięci gnostycznych – we krwi niektórych osób nieza- i przeciwciała, które są precyzyjnie skierowane infekowanych SARS-CoV-2 stwierdzono obecność przeciwko antygenom wirusa, pozwalają na szyb- limfocytów pomocniczych T zdolnych do wywoła- kie wykrycie i neutralizację czynnika zakaźnego. nia odpowiedzi immunologicznej przeciwko temu W powstawaniu odporności swoistej uczestniczą wirusowi [2]. Należy jednakże podkreślić, że prze- limfocyty T i B, przeciwciała i cytokiny [6]. bycie infekcji spowodowanej ludzkimi koronawi- Szczepionki uważane są za najbardziej bez- rusami nie gwarantuje długiego utrzymywania się pieczną formę ochrony pacjentów przed COVID-19, przeciwciał i możliwa jest reinfekcja [3]. Przeciwciała ponieważ działają poprzez modulowanie odpowie- IgG u osób, które wyzdrowiały po zakażeniu wiru- dzi układu odpornościowego. Szczepionki naśla- sem SARS-CoV zanikały po upływie około 2 lat [2]. dują kontakt z prawdziwym czynnikiem infekcyj- Opracowanie szczepionki to długotrwały i wielo- nym, aktywują limfocyty B i produkcję przeciwciał. etapowy proces. Od rozpoczęcia badań do wprowa- Wytwarzana jest pamięć immunologiczna w celu dzenia szczepionki na rynek upływa zazwyczaj od skutecznego zwalczenia patogenu w przypadku 10 do 15 lat. W bezprecedensowej pandemii COVID- powtórnego kontaktu [7]. 19 podejmowane są wspólne wysiłki wielu ośrod- Idealna szczepionka do walki z pandemią ków w celu przyspieszenia przedklinicznej i kli- COVID-19 powinna posiadać następujące cechy [8]: nicznej oceny potencjalnych szczepionek, a także -- wywołać długotrwałą ochronną odpowiedź uzyskania akceptacji przez odpowiednie organy immunologiczną; [2]. Według danych WHO, na początku stycznia -- może być stosowana bez względu na chorobę 2021 r. w fazie badań klinicznych były 63 szcze- współistniejącą lub wiek, stan odporności, pionki, a ponad 172 w badaniach przedklinicz- ciążę/karmienie piersią; nych [4]. W grudniu 2020 r., po upływie około roku -- nie może wywoływać wzmocnienia zależnego od wykrycia pierwszego przypadku infekcji wiru- od przeciwciał lub patologicznych zmian w płu- sem SARS-CoV-2 u człowieka, pojawiły się pierw- cach o podłożu immunologicznym; sze dostępne szczepionki przeciwko COVID-19 [5]. -- powinna być termostabilna, aby umożliwić Układ odpornościowy obejmuje odpor- transport i przechowywanie w krajach rozwi- ność wrodzoną (nieswoistą) i nabytą (swoistą); jających się; dzielą się one na odpowiedź humoralną i komór- -- powinna być wysoce immunogenna (wzbudzać kową. Współdziałanie obu podstawowych typów nabytą odpowiedź immunologiczną) w popu- odporności odgrywa kluczową rolę w skutecznej lacji ogólnej, w tym w populacji z wcześniej

Tom 77 · nr 2 · 2021 179 TERAPIA I LEKI

istniejącymi przeciwciałami przeciw wekto- wirionu, co zapewnia utrzymanie zdolności anty- rom wirusowym wykorzystanym do produk- genu do wytworzenia odpowiedzi immunologicz- cji szczepionki. nej. Teoretycznie szczepionki inaktywowane są Za główny cel dla przeciwciał neutralizujących łatwe do wytworzenia i antygenowo podobne do i uzyskania odpowiedzi immunologicznej ze strony patogennych wirusów [10]. Tego typu szczepionki limfocytów T obrano powierzchniowe glikoprote- można stosować z adjuwantami (np. wodorotlen- iny kolców (S) wirusa. Szczepionki oparte na białku kiem glinu, fosforanem glinu, CpG1018, Matrix-M1, S mają za zadanie pobudzać tworzenie przeciwciał MF59 – adiuwantem emulsyjnym, adjuwantami zapobiegających przyłączaniu się cząstek wirusa AS01 i AS03 GlaxoSmithKline) w celu zwiększe- SARS-CoV-2 do jego receptora, konwertazy angio- nia ich immunogenności, ale niezbędne mogą oka- tensyny 2 (ACE2) oraz odpłaszczaniu materiału zać się dawki przypominające w celu utrzymania genetycznego wirusa. Wykorzystuje się w tym celu odporności. Zaletą szczepionek inaktywowanych białko o całej długości łańcucha lub jego najbardziej w porównaniu z atenuowanymi jest większa sta- immunogenne fragmenty. Immunogenność białka S bilność i bezpieczeństwo [11]. oraz jego wiązanie się z receptorem ACE2 nie zależy Do inaktywowanych szczepionek należą m.in.: od obecności pozostałych białek strukturalnych -- CoronaVac (Sinovac Research and Develop- wirusa SARS-CoV-2 [9]. ment Co., Chiny), obecnie w fazie III badań kli- nicznych. Szczepionka powinna być podawana Rodzaje szczepionek w dwóch dawkach po 3 μg w odstępach dwu- tygodniowych. Temperatura przechowywania: Szczepionki atenuowane 2–8ºC [13]; Szczepionki atenuowane, czyli zawierające osła- -- BBIBP-CorV (Beijing Institute of Biotechnology/ bione wirusy, powstają poprzez zmniejszenie lub China National Pharmaceutical Group-Sino- wyeliminowanie wirulencji przy użyciu mutagen- pharm, Chiny). Podawana w dwóch dawkach nych środków chemicznych lub przez wprowa- po 4 μg w odstępach 21-dniowych. Tempera- dzenie specyficznych mutacji punktowych [10]. tura przechowywania: 2–8ºC [14]; Mogą być otrzymane ze szczepów wirusów zdol- -- BBV152/Covaxin (Bharat Biotech International nych do namnażania w suboptymalnych tempera- Ltd., Indie). Podawana w dwóch dawkach po turach lub wirusów powstałych podczas ko-infek- 3 μg w odstępach 28-dniowych. Temperatura cji w wyniku wymieszania materiału genetycznego przechowywania: 2–8ºC [14]. różnych szczepów. Szczepionki atenuowane mają zdolność do stymulowania zarówno mechanizmów Szczepionki oparte na kwasie odporności wrodzonej, jak i nabytej; mogą zapew- nukleinowym, DNA lub mRNA niać ochronę przed patogenem na całe życie. Dzia- Szczepionki DNA kodują antygen indukujący łają poprzez pobudzanie receptorów Toll-podob- adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Transfe- nych (np. TLR3, TLR7/8, TLR9) oraz mobilizację kowane komórki umożliwiają ekspresję transgenu limfocytów T-CD4+, T-CD8+ i limfocytów B. Pro- i biosyntezę specyficznych białek wirusa. Antygen dukcja szczepionek atenuowanych nie jest koszto- na drodze endocytozy wnika do wnętrza niedoj- wana, lecz wymagają one wyjątkowo rozległych rzałych komórek dendrytycznych, które następ- badań w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności nie prezentują go na swojej powierzchni lim- [11]. Szczepionki atenuowane nie mogą być stoso- focytom T-CD4+ i T-CD8+, stymulując zarówno wane u osób z obniżoną odpornością [12]. Stosowa- odpowiedź komórkową, jak i humoralną, która nie- nia tego typu szczepionek jest obciążone ryzykiem stety nie jest silna. Zaletą szczepionek opartych na podstawienia nukleotydów w procesie replikacji DNA w porównaniu z mRNA jest większa stabilność wirusa, w wyniku czego powstają rekombinanty i możliwość transportu bez konieczności zamraża- poszczepienne [11]. W przypadku wirusa SARS- nia. Obecnie żadna szczepionka oparta na DNA nie -CoV-2 osłabione cząstki wirusa można uzyskać zosta ła zarejestrowana [11]. poprzez deoptymalizację kodonu lub wprowadze- Na podobnej zasadzie działają szczepionki nie mutacji do fragmentu genomu, który koduje mRNA. W odróżnieniu od szczepionek opartych na syntezę białka osłonki [12]. DNA (np. plazmidowym DNA, DNA wirusów), eks- presja mRNA jest przejściowa. W wyniku działania Szczepionki inaktywowane RNAaz, mRNA szybko ulega degradacji zarówno Do inaktywacji wirusów używa się promienio- wewnątrz, jak i na zewnątrz komórek. W komór- wania jonizującego lub substancji chemicznych, kach człowieka proces translacji mRNA zacho- np. formaliny, β-propionolaktonu i dietylopiro- dzi na rybosomach w cytozolu, dlatego nie ma węglanu. Genom wirusa zostaje pozbawiony wła- niebezpieczeństwa integracji z materiałem gene- ściwości infekcyjnych przy zachowaniu struktury tycznym DNA gospodarza ani wywołania mutacji

180 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI insercyjnych. Zakłada się, że mRNA po tygodniu szczepionka mRNA, w której kwas rybonukleinowy od podania jest nieaktywne [15]. Przewagą szcze- jest chroniony przez otoczkę zbudowaną z nanoczą- pionek mRNA nad wektorowymi jest możliwość steczek lipidowych i koduje stabilizowane, pełnej powtórnego podania, ponieważ kwas nukleinowy długości białko S wirusa SARS-CoV-2. Obecnie jej sam w sobie nie wywołuje tak silnej odpowiedzi skuteczność jest testowana w fazie badań klinicz- immunologicznej jak wektor wirusowy [11]. Zaletą nych IIb/III. Szczepionka podawana jest osobom szczepionek jest możliwość ich łatwej i szybkiej powyżej 18 r.ż. w dwóch dawkach (po 12 µg mRNA) produkcji z wykorzystaniem istniejącej infrastruk- w odstępie 28 dni [17]. Szczepionka została dosto- tury, a zatem można zsyntetyzować mRNA kodu- sowana do przechowywania w temperaturze 5ºC. jący dowolny antygen białkowy [15]. Jest to szcze- gólnie istotne wówczas, gdy zachodzi konieczność Szczepionki wektorowe modyfikacji mRNA w przypadku mutacji białka S Szczepionki wektorowe opierają się na niepa- wirusa SARS-CoV-2 i oporności nowego szczepu togennych, genetycznie zmodyfikowanych wiru- na istniejące szczepionki. Szacuje się, że opracowa- sach (np. wirusach ospy i adenowirusach), pozba- nie szczepionki opartej na nowej sekwencji mRNA wionych genów umożliwiających im replikację. Do może zająć jedynie około 6 tygodni. Wadą szcze- genomu wektorów wirusowych wprowadzane są pionek opartych na mRNA jest konieczność odpo- informacje kodujące antygeny wirusa, przeciwko wiedniej stabilizacji cząsteczki mRNA [11]. któremu ma docelowo działać szczepionka. Szcze- Pierwszą szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 pionki wektorowe mogą pobudzać zarówno mecha- dopuszczoną do obrotu na terenie krajów Unii nizmy odporności wrodzonej, jak i nabytej – kon- Europejskiej (UE) decyzją Europejskiej Agencji trolowane przez limfocyty B i T, ponieważ materiał Leków (EMA) z 21 grudnia 2020 r. jest ­Comirnaty genetyczny jest wysoce specyficznie dostarczany (BNT162b2), opracowana przez firmy BioNTech/Pfi- do komórek prezentujących antygen [10] i zapewnia zer/Fosum Pharma [5]. Szczepionkę stanowi osło- efektywną transdukcję genów, a tym samym eks- nięty nanocząsteczkami lipidowymi, jednoniciowy presję białka [12]. Niewątpliwą zaletą tych szcze- mRNA kodujący pełnej długości białko S wirusa pionek jest to, że w procesie produkcji pracownicy SARS-CoV-2, który ulega przejściowej ekspresji nie są narażeni na kontakt z materiałem zakaźnym w komórkach gospodarza. Do mRNA wprowadzono [11]. Problematyczna może być konieczność pro- dwie punktowe mutacje nukleozydów, aby kodo- dukcji na wysoką skalę, ponieważ ten typ szcze- wały one prolinę, dzięki czemu powstające białko S pionek wymaga podania dość wysokich dawek – przyjmuje jedynie konformację przedfuzyjną. Szcze- zazwyczaj rzędu 1010 lub 1011 cząstek wirusowych pionka jest przeznaczona dla osób powyżej 16 r.ż. [18]. Wadę tego rodzaju szczepionek stanowi moż- Należy ją przyjąć w dwóch dawkach (po 30 µg kwasu liwość nabycia odporności na wektor w przypadku nukleinowego każda) w odstępie co najmniej 21 dni; wcześniejszego kontaktu z wirusem wykorzysta- skuteczność po przyjęciu obu dawek wynosi 95%. nym jako wektor [11]. Dla zachowania stabilności preparatu wymagana Decyzją EMA z 29 stycznia 2021 r. do stosowa- jest bardzo niska temperatura przechowywania – nia w krajach UE została dopuszczona szczepionka od -90 do -60ºC [5]. COVID-19 Vaccine AstraZeneca (ChAdOx1‑S, Szczepionka COVID-19 Vaccine (mRNA-1273), AZD1222). Jest to monokowalentna szczepionka opracowana przez Moderna Inc. we współpracy zawierająca rekombinowany, niezdolny do repli- z National Institute of Allergy and Infectious Dise- kacji szympansi adenowirus (ChAdOx1), kodujący ases (NIAID) i Coalition for Epidemic Preparedness białko S wirusa SARS-CoV-2. Białko S ulega eks- Innovations (CEPI), 6 stycznia 2021 r. otrzymała presji w trimerycznej, przedfuzyjnej konforma- akceptację EMA do stosowania w krajach UE. Szcze- cji bez modyfikacji stabilizujących je w tej postaci pionka zawiera jednoniciowy mRNA, zamknięty [19]. EMA rekomenduje szczepionkę osobom od w nanocząsteczkach lipidowych, kodujący pełnej 18 r.ż. Dane z przeprowadzonych badań klinicz- długości białko S podstawione w dwóch miejscach nych nie są wystarczające do oceny jej skuteczno- proliną dla zachowania konformacji przedfuzyj- ści u osób powyżej 55 r.ż., natomiast ze względu na nej. Szczepionka jest podawana osobom dorosłym jej bezpieczeństwo i oczekiwaną skuteczność dzia- (powyżej 18 r.ż.) w dwóch dawkach (po 100 µg łania EMA zezwala na stosowanie szczepionki także mRNA) w 28-dniowym odstępie, a jej skuteczność w tej grupie pacjentów [20]. Szczepionkę podaje się wynosi 94,1%. Z uwagi na zastosowanie innych sub- domięśniowo w dwóch dawkach (po 5 x 1010 czą- stancji pomocniczych niż w szczepionce Comirnaty, stek wirusowych na dawkę, co odpowiada ilości szczepionka ta może być przechowywana przez nie mniejszej niż 2,5 x 108 jednostek zakaźnych) 7 miesięcy w temperaturze od -25 do -15ºC [16]. w odstępie od 28 do 84 dni; charakteryzuje się sku- Szczepionka CVnCoV została opracowana przez tecznością na poziomie 59,5%. Można ją przecho- firmę biotechnologiczną CureVac (Niemcy). Jest to wywać w temperaturze 2–8ºC [20].

Tom 77 · nr 2 · 2021 181 TERAPIA I LEKI

W Rosji, 25 sierpnia 2020 r., została zareje- Szczepionka Ad5-nCoV (CanSino Biological strowana szczepionka Gam-COVID-Vac (Sput- Inc./Beijing Institute of Biotechnology/Academy nik V) opracowana w Narodowym Centrum Badaw- of Military Medical Sciences, Chiny). Pojedyncza, czym Epidemiologii i Mikrobiologii im. N. Gamalei. pełna dawka szczepionki to 1011 cząstek wiruso- Szczepionka wykorzystuje jako wektory informacji wych. Szczepionka pobudza odporność humoralną genetycznej pełnej długości białko S wirusa SARS- i komórkową. Działanie niepożądane to łagodny/ -CoV-2 i dwa różne szczepy rekombinowanego, umiarkowany ból w miejscu wstrzyknięcia. Można niereplikującego adenowirusa, aby przezwyciężyć ją przechowywać w temperaturze 2–8ºC [22]. występującą w populacji oporność na adenowirusy. Szczepionka COVID-19 Vaccine Janssen (Ad26. W pierwszej dawce podawana jest szczepionka oparta COV2.S)/JNJ-78436735 (opracowana przez Janssen na adenowirusie 26 (rAd26), natomiast w drugiej Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson/ dawce, podanej po 21 dniach, pacjenci otrzymują Beth Israel Deaconess Medical Center), zawierająca szczepionkę z adenowirusem 5 (rAd5) [21]. Jest to rekombinowany, niezdolny do replikacji adenowi- oryginalna formulacja szczepionki, obecnie w innych rus Ad26, kodujący warianty białka S wirusa SARS- projektach badawczych stosowany jest tylko jeden -CoV-2. Do immunizacji potrzebna jest jedna dawka szczep adenowirusa w obu dawkach. Instytut Gama- szczepionki (0,5 x 1011 cząstek wirusowych). Wyniki leja stosował to podejście wcześniej. Przy tworzeniu wstępnych badań klinicznych wskazują na to, że szczepionki przeciwko wirusowi Ebola wektor sta- szczepionka jest bezpieczniejsza u osób starszych nowił wirus rAd5 i wirus pęcherzykowego zapalenia niż u osób młodszych [23]. Decyzją EMA z 11 marca jamy ustnej [18]. Pojedyncza, pełna dawka szcze- 2021 r. została dopuszczona do stosowania w krajach pionki Gam-COVID-Vac to 1011 cząstek wiruso- UE. Temperatura przechowywania: 2–8ºC. wych jednego z rekombinowanych wirusów. Szcze- pionka jest przeznaczona dla osób powyżej 18 r.ż., Rekombinowane szczepionki a jej średnia skuteczność we wszystkich grupach podjednostkowe wiekowych wynosi 91,6% i nie zmniejsza się wraz Szczepionka podjednostkowa jest oparta na z wiekiem. Większość objawów niepożądanych po syntetycznych lub rekombinowanych antygenach podaniu szczepionki była łagodna lub umiarkowana białkowych wirusa [11]. Wirusowe białko nukle- – objawy grypopodobne, reakcje w miejscu wstrzyk- okapsydu (N), kolca (S) lub osłonki (E) otrzymuje nięcia, bóle głowy i osłabienie. W Rosji została ona się poprzez proteolizę lub chemiczną hydrolizę. dopuszczona przez Ministerstwo Zdrowia do prze- Dzięki użyciu wybranego białka wirusa, ten typ chowywania w temperaturze 2–8 ºC [21]. szczepionki indukuje odpowiedź immunologiczną

Tabela 1. Przykłady szczepionek przeciw COVID-19. Table 1. Examples of COVID-19 vaccines.

Nazwa Producent Szczepionki inaktywowane CoronaVax Sinovac Research and Development Co., Chiny BBIBP-CorV Beijing Institute of Biotechnology/China National Pharmaceutical Group-Sinopharm, Chiny BBV152/Covaxin Bharat Biotech International Ltd., Indie Szczepionki oparte na mRNA Comirnaty (BNT162b2)* Pfizer-BioNTech, USA i Niemcy COVID-19 Vaccine Moderna (mRNA-1273)* Moderna Inc., USA CVnCoV CureVac, Niemcy Szczepionki wektorowe COVID-19 Vaccine AstraZeneca (ChAdOx1-S, AZD1222)* AstraZeneca/Oxford University, Wlk. Brytania COVID-19 Vaccine Janssen (Ad26.COV2.S)/JNJ-78436735* Janssen Biotech Inc., Belgia Gam-COVID-Vac (Sputnik V) Gamaleya Research Institute/Health Ministry of the Russian Federation/Acellena Contract Research and Development, Rosja Ad5-nCoV CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology/Academy of Military Medical Sciences, Chiny Rekombinowane szczepionki podjednostkowe

NVX-CoV2373 Novavax, USA

ZF 2001 Longcom/Chinese Academy of Sciences, Chiny

*Zatwierdzone przez EMA do stosowania w krajach Unii Europejskiej.

182 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI jedynie wobec danego antygenu. W przypadku o wysokiej aktywności przeciwwirusowej czę- wirusa SARS-CoV-2 białko S stanowi najbardziej sto wykazują dużą toksyczność. Trzecie podejście odpowiedni antygen, ponieważ pozwala wytworzyć polega na projektowaniu i syntezie de novo związ- przeciwciała blokujące interakcję wirusa z recepto- ków i peptydów przeciwwirusowych w oparciu rami komórek gospodarza [12]. Białko S ulega zmia- o znajomość budowy genomu oraz cyklu replika- nie konformacyjnej po przyłączeniu się do komórki, cyjnego wirusa. Zastosowanie tej strategii pozwo- dlatego dla skuteczności szczepionki należy zacho- liło otrzymać peptydy przeciwwirusowe ukie- wać jego strukturę przedfuzyjną – epitop rozpozna- runkowane na białka S wirusa SARS-CoV-2, nowe wany przez przeciwciała. Szczepionki podjednost- związki hamujące enzymy wirusa, proteazy komór- kowe są bezpieczne i wywołują niewiele efektów kowe gospodarza czy przeciwciała monoklonalne. ubocznych. Ich istotną wadą jest krótko utrzymu- W terapii COVID-19 potencjalnie mogą znaleźć jąca się pamięć immunologiczna. Dodatkowo cha- zastosowanie następujące grupy leków: rakteryzuje je niska immunogenność i wymagają -- leki przeciwwirusowe blokujące wiązanie SARS- zastosowania adjuwantu, który może wydłużyć czas -CoV-2 do komórki gospodarza i leki hamujące biologicznego półtrwania antygenu [11]. namnażanie się wirusa (inhibitory polimerazy Szczepionkę NVX-CoV2373 firmy Novavax RNA zależnej od RNA – RdRp, inhibitory pro- (USA) stanowi rekombinowana nanocząsteczka tri- teazy papaino-podobnej, inhibitory proteazy merycznego, pełnej długości białka kolca wirusa 3-chemotrypsyno-podobnej); SARS-CoV-2 (rSARS-CoV-2), z wprowadzonymi -- leki hamujące wnikanie wirionu do komórek mutacjami na granicy podjednostek S1/S2, nada- gospodarza; jącymi odporność na działanie proteaz. W obrębie -- leki immunomodulujące i przeciwzapalne (prze- podjednostki S2 wprowadzono dwie mutacje punk- ciwciała monoklonalne, inhibitory kinaz JAK, towe, które kodują prolinę, co pozwala na zacho- glikokortykosteroidy). wanie konformacji przedfuzyjnej. Jako adjuwant Dodatkowo w terapii COVID-19 wykorzystuje zastosowano substancję saponinową Matrix-M1. się leki o działaniu wspomagającym i leki znoszące Oba składniki szczepionki należy zmieszać bezpo- objawy choroby. średnio przed użyciem (5 μg rSARS-CoV-2 i 50 μg Liczną grupę intensywnie badanych związ- Matrix-M1). Szczepionka nadaje się do przechowy- ków działających na koronawirusy stanowią leki wania w temperaturze 2–8ºC. W badaniach klinicz- przeciwwirusowe oraz, w mniejszym stopniu, leki nych fazy I-II szczepionka NVX-CoV2373 wykazała przeciwmalaryczne. W związku z gwałtownie roz- wysoką immunogenność i dobry profil bezpieczeń- przestrzeniającą się pandemią COVID-19, w odnie- stwa u osób w wieku 18–59 lat. Podawana w dwóch sieniu do większości z tych leków zastosowano pro- dawkach w odstępie minimum 21 dni. Szczepionka cedury przyspieszonego wejścia w III fazę badań przeszła do III fazy badań klinicznych [24]. klinicznych [25]. Szczepionka ZF2001 (Longcom/Chinese Aca- demy of Sciences, Chiny) stosowana w dwóch- Inhibitory polimerazy RNA zależnej od -trzech dawkach (25 μg/0,5 ml) w odstępach RNA (RdRp) 28-dniowych. Nadaje się do przechowywania Remdesiwir (GS-5734) w temperaturze 2–8ºC [14]. Związek zsyntetyzowany w 2014 r. przez ame- rykańską firmę Gilead Sciences jest analogiem ade- Leki przeciwwirusowe nozyny o budowie zbliżonej do alafenamidu teno- fowiru – inhibitora odwrotnej transkryptazy, W pracach badawczych nad potencjalnymi stosowanym w zakażeniach wirusem HIV. Rem- lekami w terapii COVID-19 stosuje się trzy główne desiwir jest prolekiem metabolizowanym w orga- strategie. Pierwsza z nich polega na testowaniu nizmie do aktywnej postaci – trifosforanu rem- związków/leków przeciwwirusowych o szero- desiwiru (RDV-TP). RDV-TP jest strukturalnym kim spektrum działania, które były wcześniej sto- analogiem trifosforanu adenozyny (ATP) zakłó- sowane lub testowane pod kątem innych infek- cającym aktywność wirusowej polimerazy RdRp. cji wirusowych, np. wywołanych przez wirusy RDV-TP włącza się do nici RNA uniemożliwiając SARS-CoV, MERS-CoV, Ebola, HIV, HBV czy grypy. przyłączenie naturalnego substratu ATP. Powoduje Znajomość właściwości farmakologicznych, para- to przedwczesne zakończenie syntezy wirusowego metrów farmakokinetycznych, działań niepożąda- RNA, a w konsekwencji zahamowanie replikacji nych i dawkowania związków znacznie skraca czas wirusa. Dodatkowo remdesiwir hamuje proteazę badań klinicznych. Druga strategia obejmuje bada- papaino-podobną SARS-CoV-2, która tnie polipep- nia przesiewowe in silico bibliotek chemicznych tyd 1a wirusa do białek niestrukturalnych. Rem- zawierających dużą liczbę związków. Należy jed- desiwir wykazuje szerokie spektrum aktywno- nak pamiętać o tym, że wyselekcjonowane związki ści przeciwwirusowej in vitro; działa na wirusy

Tom 77 · nr 2 · 2021 183 TERAPIA I LEKI

z rodziny Filoviridae, Pneumoviridae, Paramy- w leczeniu COVID-19, fawipirawir został dopusz- xoviridae i Coronaviridae. Lek ten został zatwier- czony do lecznictwa w Chinach w marcu 2020 r. dzony do terapii COVID-19 w Stanach Zjednoczo- [28]. Zalecane dawkowanie: pierwszego dnia 2 razy nych (przez FDA), Wielkiej Brytanii, krajach UE, dziennie po 1200 mg, od drugiego do piątego dnia Indiach, Singapurze i na Tajwanie [26]. Remdesiwir 2 razy dziennie po 400 mg [29]. ma korzystny profil bezpieczeństwa, a jego para- metry farmakokinetyczne pozwalają na stosowa- Rybawiryna nie jednej dawki na dobę. Lek jest podawany dożyl- Lek przeciwwirusowy, analog guanozyny, któ- nie w dawce 200 mg pierwszego dnia, a następnie rego mechanizm działania polega na zahamowaniu w dawce 100 mg przez kolejne 4 dni. U pacjentów replikacji RNA wirusa poprzez inhibicję dehydro- wymagających wspomagania tlenem stosowanie genazy monofosforanu inozyny. Ponadto, rybawi- leku może być przedłużone do 10 dni. Większość ryna hamuje polimerazę RdRp. Lek jest stosowany dotychczasowych badań klinicznych wskazuje na w zakażeniach wywołanych przez wirusy RNA, to, że remdesiwir skracał czas pobytu w szpitalu, m.in. pokswirusy, adenowirusy, buniawirusy, wirus natomiast nie wpływał na śmiertelność pacjen- zapalenia wątroby typu C, a także syncytialny wirus tów w ciężkiej/krytycznej fazie COVID-19 [26, 27]. oddechowy (RSV). Rybawiryna stosowana w terapii Wadą leku jest jego wysoka cena –2340 USD. skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi hamuje replikację wirusa MERS-CoV. Jednak mimo Fawipirawir posiadanych właściwości przeciwwirusowych prze- Doustny lek przeciwwirusowy opracowany ciwko RSV czy wirusowi grypy nie wydaje się, aby przez japońską firmę farmaceutyczną Toyama Che- hamowała SARS-CoV. Na uwagę zasługuje fakt, że mical. Fawipirawir hamuje replikację wielu wiru- u pacjentów z SARS-CoV, którym podawano ryba- sów RNA, w tym wirusa grypy A, flawiwirusów, wirynę razem z kortykosteroidami zaobserwowano alfawirusów, filowirusów i norowirusów oraz znaczący wzrost namnażania się wirusa w górnych wirusa żółtej febry, Ebola i Lassa. W 2014 r. fawi- drogach oddechowych. W świetle nowych danych pirawir został zatwierdzony w Japonii do lecze- można wysnuć wniosek, że rybawiryna przypusz- nia grypy u pacjentów, którzy nie reagują na stan- czalnie hamuje proteazę papaino-podobną wirusa, dardowe leki. Jego skuteczność i bezpieczeństwo zmniejszając syntezę białek SARS-CoV-2. Z nie- stosowania potwierdzono w przypadku pacjen- dawno przeprowadzonych otwartych, randomi- tów zakażonych wirusem grypy i Ebola. Fawipira- zowanych badań klinicznych II fazy wynika, że wir jest prolekiem metabolizowanym do aktywnego u pacjentów poddanych terapii skojarzonej lopi- metabolitu – trifosforanu rybofuranozylo fawipira- nawir/rybawiryna – intereferon-1β miano wirusa wiru będącego analogiem ATP. Fawipirawir, podob- szybciej spadało niż w przypadku leczenia połącze- nie jak remdesiwir, działa jako fałszywy substrat niem lopinawir/ritonawir [29]. Należy podkreś­lić, RdRp. Zakłóca proces replikacji wirusa, konkuru- że rybawiryna wywołuje poważne działania niepo- jąc z naturalnie występującym nukleotydem pury- żądane, w tym niedokrwistość hemolityczną, która nowym i hamuje RdRp. Skuteczna dawka fawi- w przypadku pacjentów kardiologicznych może pirawiru przeciwko wirusowi SARS-CoV-2 jest doprowadzić do zgonu, hipokalcemię, hipomagneze- znacznie wyższa niż remdesiwiru, co rzutuje na mię, hiperbilirubinemię i wzrost poziomu transami- jego toksyczność. Analiza wyników badań kli- naz, łysienie, bóle stawów, bóle brzucha oraz może nicznych wskazuje, że fawipirawir jest bezpieczny działać teratogennie. Obecnie lek ten jest badany w przypadku krótkiego stosowania, natomiast głównie pod kątem terapii skojarzonej COVID-19. wymaga dokładniejszych badań odnośnie długo- Zalecane dawkowanie: 500 mg 2∼3 razy dziennie trwałego leczenia. Niemniej jednak, wyniki uzy- przez 10 dni [29]. skane w przypadku wczesnych objawów COVID- Badania z wykorzystaniem techniki dokowania 19 są obiecujące. Podanie fawipirawiru razem molekularnego wykazały, że sofosbuwir, galide- z interferonem-α prowadziło do złagodzenia obja- siwir i tenofowir tworzą trwałe połączenia z poli- wów choroby i poprawy wydolności płuc. Fawipi- merazą RdRp wirusa SARS-CoV-2. Trwają prace rawir stosowany w monoterapii również zmniej- nad ich potencjalnym wykorzystaniem w terapii szał objawy COVID-19, natomiast nie skracał czasu COVID-19. powrotu do zdrowia [28]. Do działań ubocznych fawipirawiru należą nudności, wymioty, biegunka, Molnupirawir (EIDD-2801/MK-4482) hiperurykemia, podwyższona aktywność ami- Nowy doustny lek przeciwwirusowy, prolek notransferaz i zmniejszona liczba granulocytów β-d-N4-hydroksycytydyny (NHC, EIDD-1931), obojętnochłonnych (neutropenia). Pomimo nie- opracowany we współpracy niemieckiej firmy korzystnego profilu farmakokinetycznego i braku farmaceutycznej Merck z Ridgeback Bio. W oso- rozstrzygających danych dotyczących skuteczności czu molnupirawir jest szybko przekształcany do

184 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI

EIDD-1931, związku o działaniu przeciwwiruso- za przyłączenie się wirusa do receptora na wym wobec wysoce patogennych wirusów RNA, powierzchni komórki gospodarza, natomiast S2 m.in. koronawirusów, wirusa grypy typu A i B – za fuzję z błoną komórki gospodarza. W podjed- oraz α-wirusów wywołujących zapalenie opon nostce S1 występuje domena wiązania z recepto- mózgowych. Przy udziale kinaz gospodarza EIDD- rem (ang. receptor binding domain, RBD), domena 1931 ulega fosforylacji do 5’-trifosforanu. Mecha- N-końcowa (ang. N-terminal domain, NTD) i dwie nizm przeciwwirusowego działania związku nie subdomeny – SD1 i SD2. Konformacja przestrzenna został w pełni wyjaśniony. Sądzi się, że 5’-trifosfo- RBD stale przekształca się pomiędzy pozycją sto- ran EIDD-1932 działa jako kompetytywny substrat jącą („otwartą”), która wiąże się do receptora, RdRp, a ponadto po przyłączeniu do łańcucha RNA a konfiguracją leżącą („zamkniętą”). W skład pod- wywołuje liczne mutacje prowadzące w efekcie jednostki S2 wchodzi peptyd fuzyjny (ang. fusion końcowym do eliminacji wiriona. Obecnie trwają peptide; FP) i dwie powtarzalne sekwencje hep- badania kliniczne fazy II/III nad jego działaniem tapeptydu (HR1 i HR2) [35]. Podczas wiązania się u osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2. Plano- białka S do receptora, konwertazy agiotensyny 2 wana data zakończenia badań to maj 2021 r. [30]. (ACE2), następuje cięcie między podjednostkami S1/S2 oraz rozszczepienie między S2 a FP. Pro- Inhibitory proteazy cesy te, poprzez trwałą zmianę konformacji białka, Lopinawir przyczyniają się do jego aktywacji i umożliwiają Inhibitor proteazy HIV-1 stosowany w tera- fuzję wiriona z błoną komórkową. W kolejnym eta- pii antyretrowirusowej przeciwko HIV. Wyka- pie HR1 i HR2 tworzą fuzyjny rdzeń, co ostatecz- zano, że związek ten hamuje wirusową proteazę nie przyczynia się do całkowitego połączenia błony papaino-podobną i proteazę 3-chymotrypsyno- komórkowej komórki gospodarza oraz wirusa [34]. -podobną. Podawany jest w połączeniu z ritona- Zastosowanie technik biologii struktural- wirem (Kaletra). Za działanie Kaletry odpowiada nej, krystalografii rentgenowskiej i mikrosko- głównie lopinawir, a ritonawir hamując cytochrom pii krioelektronowej pozwoliło zrozumieć złożony P450 wydłuża okres półtrwania lopinawiru w oso- mechanizm interakcji glikoproteiny S z recepto- czu [31]. Ponieważ lopinawir uniemożliwia namna- rem ACE2 i dostarczyło cennych informacji wyko- żanie SARS-CoV i MERS-CoV, sądzono, że połą- rzystywanych w badaniach nad nowymi lekami czenie lopinawir/ritonawir może być skuteczne w terapii COVID-19. także przeciwko SARS-CoV-2. Jednakże z badań Aktualnie w toku badań znajdują się neutralizu- RECOVERY (Randomized Evaluation of COVid- jące przeciwciała monoklonalne (NMAb), których 19 thERapY ) wynika, że stosowanie preparatu Kale- celem jest region S1-RBD, S1-NTD lub S2, przez co tra nie daje oczekiwanych wyników u pacjentów blokują połączenie wiriona z ACE2 lub zakłócają z COVID-19 – nie zmniejsza zarówno śmiertel- wnikanie cząstek wirusa do komórek [35, 36]. Prze- ności, jak i czasu hospitalizacji [32]. Ostatnio opu- ciwciała ukierunkowane na RBD zapobiegają przy- blikowane wyniki randomizowanego, kontrolo- łączeniu się wirusa do komórki gospodarza poprzez wanego, otwartego badania pacjentów z ciężkim zakłócanie wiązania RBD z ACE2. Można je podzie- przebiegiem COVID-19 wykazały, że czas do uzy- lić na trzy następujące kategorie w oparciu o różne skania poprawy klinicznej, 28-dniowa śmiertel- miejsca wiązania do RBD [35]: ność i negatywna konwersja wirusa u pacjentów -- NMAb, które przyłączają się do miejsca wiązania leczonych lopinawirem i ritonawirem nie różniły się ACE2 na RBD, w tym motywu wiążącego recep- od tych w przypadku standardowego leczenia [33]. tor. Mogą one funkcjonalnie naśladować ACE2 Badanie to sugeruje, że leczenie lopinawirem i rito- i blokować wiązanie ACE2 – RBD; nawirem nie poprawia stanu klinicznego i rokowa- -- NMAb, które wiążą się z epitopem na zewnątrz nia pacjentów z COVID-19. Zalecane dawkowanie: lub częściowo nakładają się na miejsce wiąza- dwa razy dziennie, lopinawir 400 mg i ritonawir nia ACE2 na RBD i pośrednio blokują wiązanie 100 mg przez co najmniej 10 dni [29]. ACE2 – RBD; -- NMAb, które wiążą się z epitopem poza miejscem Neutralizujące przeciwciała wiązania ACE2 na RBD i nie mogą blokować wią- monoklonalne ukierunkowane na białko zania ACE2 – RBD. kolców (S) wirusa SARS-CoV-2 Przeciwciałami, które są skierowane przeciw Wirus SARS-CoV-2 składa się z 4 białek struk- domenie RBD podjednostki S1 są m.in. CA1, CB6, turalnych: trimerycznego białka kolców (S), białka REGN10933, REGN10987, CR3022, CC12.1, S309, błonowego (M), białka otoczki (E) i białka nukle- P2B-2F6, B38 i H4 [35, 36]. Obiecującym NMAb okapsydu (N). Z immunologicznego punktu widze- jest CR3022, które wykazuje duże powinowac- nia najważniejsze jest białko S. Zbudowane jest ono two do RBD SARS-CoV-2. Przeciwciało to wyizo- z podjednostek S1 i S2. Podjednostka S1 odpowiada lowano od pacjentów po przebyciu COVID-19

Tom 77 · nr 2 · 2021 185 TERAPIA I LEKI

[36]. CR3022 rozpoznaje epitop na RBD niepokry- w rozpuszczalnikach organicznych. Sugerowano, że wający się z miejscem wiązania z ACE2 (nie kon- lek może być wdychany w celu szybkiego dotarcia kuruje o miejsce z ACE2). Niestety samo nie jest do komórek płuc gospodarza. Trwają badania kli- w ­stanie neutralizować SARS-CoV-2, jednakże niczne dotyczących stosowania soli sodowej mesy- wykazuje synergistyczne działanie z monoklo- lanu kamostatu u pacjentów z COVID-19. nalnymi przeciwciałami skierowanymi na RBD. Epitop docelowy jest dostępny dla tego przeciw- Nafamostat ciała tylko wówczas, gdy co najmniej dwie domeny Hamuje aktywność różnych proteaz, w tym RBD znajdują się w pozycji stojącej [35, 36]. Mono- trombiny, plazminy, kalikreiny, trypsyny i este- klonalne przeciwciała CA1 i CB6 wykazały zdol- razy Cl w układzie dopełniacza oraz czynników ność do neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 in vitro, VIIa, Xa i XIIa w układzie krzepnięcia. Nafamostat przy czym działanie CB6 było silniejsze. W bada- jest stosowany w Japonii w leczeniu ostrego zapa- niach na zwierzętach CB6 zmniejszało uszkodze- lenia trzustki oraz podczas krążenia pozaustrojo- nia tkanki płucnej. REGN10933 i REGN10987 mogą wego, ponieważ posiada właściwości przeciwza- jednocześnie przyłączać się do różnych miejsc RBD. krzepowe. Przeprowadzone niedawno badania in Pierwsze z nich preferencyjnie wiązało się z miej- vitro wykazały, że lek ten, podobnie jak kamostat, scem wiązania RBD z ACE2, a REGN10987 przy- jest inhibitorem TMPRSS2 i hamuje komórkowe łączało się do miejsca poza obszarem wiązania tej wejście wirusa SARS-CoV2, jednak działa w dzie- domeny z ACE2. S309 jest przeciwciałem wytwa- sięciokrotnie mniejszym stężeniu [38]. rzanym przez limfocyty B u osób, które przeszły COVID-19. S309 rozpoznaje epitop zbudowany z gli- Inne leki hamujące namnażanie wirusa kanu oraz nie konkuruje z wiązaniem RDB do ACE2. Umifenowir (Arbidol) S309 w podobnym stopniu neutralizuje SARS-CoV Działa przeciwwirusowo poprzez blokowanie wią- i SARS-CoV-2. P2B-2F6 wyizolowano z limfocy- zania białka S SARS-CoV-2 z ACE2 i hamowanie fuzji tów B chorych na COVID-19. Przeciwciało to zapo- otoczki wirusowej z błoną komórkową. Wczesne bada- biega łączeniu się wirusa SARS-CoV-2 z ACE2. Zaletą nia wykazały, że leczenie umifenowirem w małym P2B-2F6 jest jego zdolność do wiązania się z RBD stopniu poprawiało wskaźnik wypisów i zmniejszało zarówno w konformacji przedfuzyjnej, jak i pofu- śmiertelność pacjentów z COVID-19. Ponadto suge- zyjnej. Innym podejściem do uzyskania poten- rowano, że terapia umifenowirem i interferonem-2β cjalnie skutecznych przeciwciał neutralizujących zmniejsza objawy zapalenia płuc u pacjentów z łagod- SARS-CoV-2 jest celowanie w domenę NTD białka nym przebiegiem COVID-19, ale nie przyspiesza eli- S. Przykładem tego typu przeciwciała jest 4A8, które minacji wirusa z organizmu [39]. Objawy niepo- nie wiąże się z RDB, ale prawdopodobnie zmniejsza żądane leku to nudności, bóle głowy, leukopenia, elastyczność białka S, przez co może neutralizować wzrost poziomu AKT i bilirubiny. Zalecane dawko- wirusa SARS-CoV-2. Powyższe dane sugerują, że wanie: 3 razy dziennie po 200 mg przez 10 dni [29]. do neutralizacji wirusa nie jest konieczne połącze- nie się przeciwciała z domeną RBD SARS-CoV-2 [36]. Chlorochina i hydroksychlorochina Chlorochina jest związkiem organicznym, Inhibitory proteazy serynowej TMPRSS2 pochodną aminocholiny. Od ponad 70 lat lek ten Mesylan kamostatu (Foipan) jest stosowany w leczeniu malarii wywołanej przez Zsyntetyzowany w latach 80. XX w. w Japo- zarodźca ruchliwego (Plasmodium vivax). Chlo- nii, gdzie jest wykorzystywany w leczeniu zapale- rochinę stosuje się także w przewlekłej gorączce Q nia trzustki, raka płaskonabłonkowego jamy ustnej oraz jako środek antywirusowy o szerokim spek- i dystroficznej epidermolizy. Związek ten hamuje trum działania, wykazujący wysoką aktywność różne proteazy: trypsynę, plasminę, kalikreinę, wobec wirusów DNA i RNA [40]. U podłoża prze- trombinę i transbłonową proteazę serynową typu ciwwirusowego działania chlorochiny leżą dwa 2 (TMPRSS2). U człowieka TMPRSS2 znajduje się mechanizmy. Wnikanie i uwalnianie z endoso- głównie na komórkach nabłonka płuc. Proteaza ta, mów wirusowego RNA wymaga kwaśnego śro- tnąc białko kolców wirusa w miejscu S2’, pozwala dowiska. Chlorochina w stanie nieprotonowanym na odsłonięcie domeny odpowiedzialnej za przyłą- jest transportowana do lizosomów, endosomów czenie wirusa do ACE2. Dzięki temu możliwa jest i aparatu Golgiego, gdzie ulega jonizacji i pod- fuzja otoczki wirusa z błoną komórkową. Hamowa- nosi pH, inaktywując tym samym enzymy pro- nie TMPRSS2 uniemożliwia zatem wejście wirusa do teolityczne. Może zatem skutecznie hamo- wnętrza pęcherzyków płucnych za pośrednictwem wać proces wnikania i replikacji wirusa [40]. ACE2 i hamuje jego dalszy cykl replikacyjny [37]. Chlorochina pośrednio ingeruje w interak- Mesylan kamostatu jest dostępny w postaci kry- cję pomiędzy białkiem kolców wirusa SARS- stalicznej substancji stałej, którą można rozpuścić -CoV-2 a ACE-2, zmniejszając wnikanie wirusa do

186 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI komórki. Ponadto, chlorochina zakłóca proteoli- działań niepożądanych w porównaniu z placebo, tyczną obróbkę białka błonowego M oraz mody- a podanie hydroksychlorochiny z azytromycyną fikuje tworzenie i pączkowanie wirionów. Chlo- prowadziło do wydłużenia odcinka QT w zapisie rochina pośrednio działa przeciwko COVID-19, EKG [42]. Należy podkreślić, że obydwa leki wywo- zmniejszając produkcję cytokin prozapalnych łują również inne poważne działania ubocze: aryt- i aktywując limfocyty T-CD8+ [29]. mię, torsade de pointes, hipoglikemię, szybko postę- Pojawienie się szczepu Plasmodium odpor- pującą niewydolność wątroby, nekrolizę naskórka, nego na chlorochinę przyczyniło się do rozwoju ostre zapalenie trzustki, uszkodzenie siatkówki, analogów związku, w tym hydroksychlorochiny. zespół Stevensa-Johnsona, neutropenię, anafilaksję Hydroksychlorochina różni się od chlorochiny i powikłania neurologiczne [40, 41]. Podsumowu- obecnością dodatkowej grupy hydroksylowej. jąc, dotychczasowe dane sugerują, że chlorochina Hydroksychlorochina jest lekiem przeciwmala- i hydroksychlorochina nie poprawiają wyników kli- rycznym, ale dzięki swoim właściwościom immu- nicznych w COVID-19. Do rozstrzygającej oceny nomodulacyjnym jest także wykorzystywana skuteczności i bezpieczeństwa tych leków w przy- w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich padku COVID-19 wymagane byłyby dalsze, dobrze jak toczeń rumieniowaty i reumatoidalne zapale- zaprojektowane, randomizowane badania. nie stawów [40]. Pojawiły się prace, które wskazują na skuteczność hydroksychlorochiny wobec SARS- Amantadyna -CoV-2 i jej silniejsze działanie niż chlorochiny. Amantadynę pierwotnie stosowano w leczeniu Dzięki obecności dodatkowej grupy hydroksylowej, grypy typu A. Obecnie skuteczność działania prze- hydroksychlorochina jest bardziej hydrofilowa, ciwgrypowego leku jest niska, co wynika ze zwięk- co zmniejsza ryzyko toksyczności siatkówkowej szającej się oporności szczepów wirusa AH3N2 oraz w porównaniu do chlorochiny. Hydroksychloro- AH1N1. Ponieważ amantadyna nasila transmisję china jest bezpieczniejszym lekiem niż chlorochina dopaminergiczną w układzie istota czarna-prąż- pod względem okna terapeutycznego i marginesu kowie, jest stosowana w łagodzeniu objawów par- bezpieczeństwa. Ponadto, ze względu na udowod- kinsonowskich. Pojedyncze doniesienia kliniczne nione właściwości immunomodulacyjne, hydrok- sugerują skuteczność amantadyny w terapii COVID- sychlorochina może być stosowana w przypadku 19. Mechanizm działania leku w przypadku zaka- „burzy cytokinowej”, co jest ważnym aspektem żeń wirusem SARSCoV-2 nie jest znany. Opubli- w przypadku COVID-19 [41]. kowane w połowie 2020 r. wyniki badań in vitro Na początku pandemii chlorochina i hydrok- na linii komórkowej nabłonka barwnikowego siat- sychlorochina były stosowane w celu zapobie- kówki człowieka (ARPE-19) sugerują, że amanta- gania zakażeniom SARS-CoV-2. Jednak ostatnio dyna zmniejszając ekspresję genu katepsyny L może wykazano, że hydroksychlorochina nie zmniejsza zaburzać replikację SARS-CoV-2 [43]. Amantadyna wskaźnika potwierdzonych infekcji po ekspozy- wywiera szereg działań niepożądanych. Szczegól- cji na SARS-CoV-2. Początkowy entuzjazm doty- nie niebezpieczny jest zespół odstawienny (ang. czący wykorzystania chlorochiny i hydroksy- amantadine withdrawal syndrome; AWS) – długo chlorochiny w terapii COVID-19 ostudziły wyniki utrzymujące się ciężkie zaburzenia psychiczne, któ- badań klinicznych. W międzynarodowej analizie rym mogą towarzyszyć objawy parkinsonowskie. wieloośrodkowej [42] oceniano skutki zastosowa- Zespół taki opisano u 52-letniej kobiety z COVID- nia hydroksychlorochiny w porównaniu z placebo 19 leczonej amantadyną po zmniejszeniu dawki i terapią standardową oraz chlorochiny w porów- leku [44]. Z uwagi na kontrowersyjną skuteczność naniu z zastosowaniem lopinawiru/ritonawiru. amantadyny w leczeniu COVID-19, konieczne jest Badano również skuteczność działania hydroksy- przeprowadzenie odpowiednio zaprogramowanych chlorochiny z makrolidem (azytromycyną, anty- badań klinicznych. biotykiem o działaniu immunomodulującym i prze- ciwzapalnym) w porównaniu ze standardowym Leki immunomodulujące postępowaniem w leczeniu COVID-19. W analizie i przeciwzapalne uwzględniono dane z 12 randomizowanych badań Leki ograniczające burzę cytokinową klinicznych przeprowadzonych na sześciu kon- Ciężki przebieg zakażenia SARS-CoV-2 mani- tynentach (jedno z nich w 30 krajach) i obejmu- festuje się gwałtowną i niekontrolowaną reakcją jących 8569 pacjentów. Uzyskane wyniki wyka- układu odpornościowego, czyli tzw. „burzą cyto- zały, że żaden z badanych schematów leczenia nie kinową”. Jest to trzecia („zapalna”) faza choroby, zapobiegł zgonom ani prawdopodobnie nie uchronił która prowadzi do zespołu ostrej niewydolności pacjentów przed zastosowaniem wentylacji mecha- oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syn- nicznej. Zastosowanie hydroksychlorochiny wiązało drome, ARDS) i niewydolności wielonarządowej się z trzykrotnie większym ryzykiem wystąpienia [45–48]. Przeprowadzone badania dowiodły, że

Tom 77 · nr 2 · 2021 187 TERAPIA I LEKI

„burza cytokinowa” charakteryzuje się m.in. pod- czas półtrwania, co umożliwia szybkie jej odsta- wyższonym poziomem różnych cytokin, w tym wienie, a zatem jest to dogodny lek dla pacjentów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α), inter- w krytycznej fazie COVID-19 [53]. W badaniach leukiny 1 (IL-1) i interleukiny 6 (IL-6) [45]. W świe- klinicznych testuje się działanie anakinry w połą- tle powyższych danych uznano, że w leczeniu cięż- czeniu z dwoma innymi przeciwciałami monoklo- kich stanów COVID-19 należy ograniczyć działania nalnymi: tocilizumabem blokującym receptory dla cytokin prozapalnych. W tym celu stosuje się trzy IL-6 lub emapalumabem, który blokuje wiązanie strategie: (1) przeciwciała monoklonalne skiero- się interferonu-γ do receptorów na powierzchni wane przeciwko wybranym cytokinom, (2) prze- komórki [54]. Analiza danych z randomizowanego, ciwciała monoklonalne blokujące receptory dla kontrolowanego badania III fazy wykazała, że blo- cytokin i (3) zablokowanie wewnątrzkomórkowego kada IL-1R przez anakinrę znacznie wydłużała szlaku przepływu sygnału związanego z pobudze- przeżycie pacjentów z posocznicą. Obecnie pro- niem receptorów cytokinowych (inhibitory kinaz wadzonych jest ponad 20 badań klinicznych nad JAK) [49]. skutecznością anakinry w ograniczaniu skutków burzy cytokinowej, a w szczególności ostrej nie- Antycytokinowe przeciwciała wydolności oddechowej i uszkodzeń wielonarzą- monoklonalne dowych w przebiegu COVID-19 [50]. Czynnik α martwicy nowotworu (TNF‑α) Czynnik α martwicy nowotworów (ang. tumor Interleukina (IL-6) necrosis factor α; TNF-α) jest produkowany przez IL-6 odgrywa kluczową rolę w burzy cytokino- aktywowane monocyty i makrofagi w ramach wro- wej. Przeprowadzone do tej pory badania wskazują, dzonej odpowiedzi immunologicznej. Liczne dane że z podwyższonym poziomem IL-6 oraz białka kliniczne wykazały znacznie podwyższony poziom C-reaktywnego (CRP) koreluje cięższy przebieg tej cytokiny podczas zakażenia SARS-CoV-2, szcze- COVID-19 i wyższa śmiertelność [54]. Działania gólnie w ciężkich przypadkach klinicznych kwali- biologiczne IL-6 wynikają z pobudzenia specyficz- fikowanych do hospitalizowania na oddziale inten- nych receptorów IL-6R: związanego z błoną komór- sywnej terapii [48]. Aktywacja TNF-α prowadzi do kową (mIL-6R) i tzw. rozpuszczalnego (sIL‑6R). wzrostu produkcji IL-1 i IL-6 [49]. Tocilizumab (Actemra) to rekombinowane huma- Do grupy przeciwciał anty-TNF-α należą: infli- nizowane przeciwciało monoklonalne skierowane ximab (Remicade), adalimumab (Humira), certo- przeciwko ludzkiemu receptorowi IL-6, zarówno lizumab pegol (Cimzia) i golimumab (Simponi). formy błonowej, jak i rozpuszczalnej [55]. Tocilizu- Adalimumab (Humira) jest stosowany w leczeniu mab jest obecnie zatwierdzony przez FDA w lecze- reumatoidalnego zapalenia stawów (w skojarzeniu niu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, reu- z metotreksatem), łuszczycowego zapalenia sta- matoidalnego zapalenia stawów, wielostawowego wów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgo- młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów słupa i choroby Leśniowskiego-Crohna. Przeciw- i układowego młodzieńczego idiopatycznego zapa- ciała anty-TNF‑α mogą także zmniejszać ekspresję lenia stawów [55]. Tocilizumab jest jednym z najle- ACE2 [50]. Słabą stroną terapii anty-TNF‑α jest piej przebadanych leków immunomodulujących. wzrost ryzyka nadkażeń bakteryjnych lub grzy- W przypadku COVID-19 niespójność wyników biczych [51]. badań klinicznych, wynikająca głównie z małych liczebnie grup pacjentów, nie pozwala na wycią- Interleukina 1 (IL-1) gnięcie ostatecznych wniosków. Jednakże prawie Ponieważ w fazie zapalnej COVID-19 docho- wszystkie badania wykazały zwiększenie przeży- dzi do nadekspresji IL-1, prowadzone są bada- walności, poprawę funkcji układu oddechowego, nia nad wykorzystaniem przeciwciał blokujących zmniejszenie liczby przyjęć na oddziały intensyw- działanie IL-1α i IL-1β. Anakinra to rekombino- nej opieki medycznej i zmniejszenie potrzeby wen- wane humanizowane przeciwciało monoklonalne tylacji mechanicznej u pacjentów z ciężkimi obja- (r‑metHuIL‑1ra), które wiąże się z receptorem wami COVID-19, którym podawano tocilizumab dla IL-1 (IL-1R). Anakinra blokuje wiązanie IL-1α jako uzupełnienie standardowego leczenia [48]. i IL-1β z IL-1R, tym samym hamując prozapalne Do najczęściej występujących działań niepożąda- działanie tych cytokin. Lek jest wykorzystywany nych tocilizumabu należą: nasilenie infekcji gór- w terapii chorób autoimmunologicznych, np. cho- nych dróg oddechowych, bóle głowy, nadciśnienie roby Stilla u dorosłych, ogólnoustrojowego mło- tętnicze, hepatotoksyczność i reakcje nadwrażli- dzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wości [54]. Trwają badania kliniczne nad innymi czy rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej [52]. przeciwciałami – antagonistami IL-6R, m.in. sil- W porównaniu z innymi blokerami cytokinowymi, tuximabem, sarilumabem, olokizumabem, elsili- anakinra jest względnie bezpieczna i ma krótki momabem i sirukumabem.

188 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI

Inhibitory kinaz JAK – gimsilumabu, lenzilimabu, namilumabu Kinazy JAK (kinazy janusowe) to rodzina nie- i TJ003234 (znanego jako TJM2) – pod kątem możli- receptorowych kinaz tyrozynowych biorących wości ich wykorzystania w terapii COVID-19. Len- udział w transdukcji sygnału w szlaku JAK-STAT zilumab jest w III fazie badań klinicznych i otrzy- (ang. Janus kinase-signal transducer and acti- mał akceptację FDA do „humanitarnego użytku” vator of transcription). Do tej rodziny należą (w stanach zagrożenia życia i zdrowia) u pacjen- cztery enzymy: JAK1, JAK2, JAK3 oraz Tyk2. tów z COVID-19. Na etapie badań klinicznych I fazy Działanie kinaz JAK opiera się na fosforylacji bia- jest TJM2, II fazy – namilumab, a III fazy – gensi- łek STAT odpowiadających za dalsze przekaźnic- limab [54]. two sygnału do jądra komórkowego i uruchomie- Udział GM-CSF w homeostazie układu oddecho- nie procesu transkrypcji. Zakłada się, że inhibitory wego budzi obawy, że zablokowanie działania tego kinaz JAK hamując szlak JAK-STAT, mogą wywie- czynnika może spowodować powstawanie niepra- rać korzystne działanie terapeutyczne u ciężko cho- widłowych makrofagów pęcherzykowych, co może rych pacjentów z COVID-19 [56]. Związki te posia- doprowadzić do proteinozy pęcherzyków płucnych dają zarówno właściwości przeciwwirusowe, jak (ang. pulmonary alveolar proteinosis, PAP) lub i przeciwzapalne [57]. większej skłonności pacjenta do infekcji dróg odde- Ruksolitynib (Jakafi), zatwierdzony przez EMA chowych. W praktyce leczenia COVID-19 nie zare- i FDA do leczenia reumatoidalnego zapalenia sta- jestrowano jednak żadnego z powyższych działań wów, oraz jego strukturalny analog baricytynib niepożądanych, ponieważ po jednorazowym poda- (Olumiant) stosowany w terapii nowotworów mie- niu przeciwciał anty-GM-CSF prawdopodobień- loproliferacyjnych są inhibitorami JAK1 i JAK2. stwo powstania PAP jest bardzo niskie [61]. Dane opublikowane na początku 2021 r. pokazują korzystne działanie ruksolitynibu u pacjentów Glikokortykosteroidy z ciężkim zapaleniem płuc [58]. Zaletą baricyty- Glikokortykosteroidy mają silne właściwości nibu jest dawkowanie raz dziennie i małe spektrum przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe, które teo- działań niepożądanych [59]. Dodatkowo, słabe wią- retycznie mogą odgrywać rolę w hamowaniu zapa- zanie leku z albuminami osocza oraz marginalna lenia płuc, szczególnie w zaawansowanych stadiach interakcja z enzymami cytochromu P450 i trans- choroby. Dyskusja dotycząca stosowania glikokorty- porterami leków pozwalają na dobrze tolerowane, kosteroidów u pacjentów z COVID-19 jest daleka od jednoczesne stosowanie baricytynibu z innymi rozstrzygającej. Niskie dawki glikokortykosteroidów lekami, w tym z remdesiwirem [60]. Stosowanie zmniejszają produkcję cytokin prozapalnych i ogra- baricytynibu wiąże się ze zwiększoną liczbą zda- niczają rozszerzanie się burzy cytokinowej. Jednakże rzeń zakrzepowo-zatorowych, co jest niepokojące, stosowanie glikokortykosteroidów hamuje odpo- biorąc pod uwagę, że pacjenci z COVID-19 są nara- wiedź immunologiczną, zmniejsza eliminację pato- żeni na ryzyko ich wystąpienia [60]. genów i może nasilać replikację wirusa [50]. W badaniach RECOVERY, przeprowadzonych Przeciwciała monoklonalne na Uniwersytecie w Oxfordzie, 2104 pacjentom anty-GM-CSF z COVID-19 podawano deksametazon, w dawce W ciężkiej fazie COVID-19 wzrasta także poziom 6 mg dziennie, a 4321 chorych poddano terapii czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulo- standardowej. U pacjentów leczonych deksame- cytów i makrofagów (ang. granulocyte-macrophage tazonem wymagających tlenoterapii lub wentyla- colony-stimulating factor; GM-CSF) [61]. GM-CSF cji mechanicznej zaobserwowano spadek 28-dnio- uczestniczy w prawidłowych procesach homeostazy wej śmiertelności. U chorych niewymagających płuc. Oprócz tego, czynnik ten odgrywa istotną rolę tych zabiegów nie zaobserwowano żadnej poprawy w procesach różnicowania, proliferacji i aktywa- [62]. W dwóch innych randomizowanych bada- cji m.in. makrofagów, w tym makrofagów pęche- niach pacjentów z umiarkowaną/ciężką ostrą nie- rzykowych. W prawidłowych warunkach GM-CSF wydolnością oddechową, którym dożylnie poda- uczestniczy w zwalczaniu infekcji układu oddecho- wano deksametazon lub metyloprednizolon nie wego. Jednak podwyższony poziom tego czynnika stwierdzono zmniejszenia śmiertelności, ale leki te może ujemnie wpływać na odpowiedź immunolo- wydłużyły liczbę dni mechanicznego wspomaga- giczną. Zbyt wysoki poziom GM-CSF może pośred- nia oddychania i czas przeżycia [63]. Wu i współpr. nio prowadzić do powstawania zespołu ostrej niewy- [64] analizowali wpływ niskich lub umiarko- dolności oddechowej. Patomechanizm tego procesu wanych dawek glikokortykosteroidów (głów- nie jest do końca poznany; sugeruje się udział GM- nie metyloprednizolonu) w grupie 226 pacjentów -CSF w hamowaniu apoptozy neutrofili [61]. z ostrą niewydolnością oddechową w przebiegu Aktualnie prowadzone są badania kliniczne COVID-19. Leki zmniejszały śmiertelność podczas przeciwciał monoklonalnych anty-GM-CSF 60 dni hospitalizacji oraz obniżały poziom białka

Tom 77 · nr 2 · 2021 189 TERAPIA I LEKI

Tabela 2. Przykłady potencjalnych leków w terapii COVID-19. Table 1. Examples of candidate drugs for the treatment of COVID-19.

Mechanizm działania Przedstawiciele LEKI PRZECIWWIRUSOWE Inhibitory polimerazy RNA zależnej od RNA Remdesiwir, fawipirawir, rybawiryna, sofosbuwir, galidesiwir, tenofowir, molnupirawir Inhibitory proteazy wirusowej Lopinawir (w połączeniu z ritonawirem; Kaletra) Inhibitory proteazy serynowej TMPRSS2 Mesylan kamostatu, nafamostat Blokowanie wiązania białka S wirusa SARS-CoV-2 z ACE2 i hamowanie fuzji otoczki Umifenowir (Arbidol) wirusowej z błoną komórkową Zmniejszenie wnikania wirionów do komórki gospodarza, hamowanie uwalniania RNA Chlorochina i hydroksychlorochina wirusa z endosomów, zaburzenie proteolitycznej obróbki białek wirusa. Działanie immunosypresyjne. LEKI IMMUNOMODULUJĄCE I PRZECIWZAPALNE Antycytokinowe przeciwciała monoklonalne Przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi α martwicy nowotworów (TNF-α) Infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi) Przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi dla interleukiny 1 (IL-1R) Anakinra Przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi dla interleukiny 6 (IL-6R) Tocilizumab (Actemra) siltuximab, sarilumab, olokizumab, elsilimomab, sirukumab Przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi stymulującemu tworzenie kolonii Gimsilumab, lenzilimab, namilumab, TJ003234 granulocytów i makrofagów (GM-CSF) Inhibitory kinaz JAK: Ruksolitynib (Jakafi), baricytynib (Olumiant) Glikokortykosteroidy: Metyloprednizolon, deksametazon

CRP. Badania opublikowane przez Villar i współpr. kluczową rolę w profilaktyce i terapii żylnej choroby potwierdzają, że zastosowanie deksametazonu zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z COVID-19. u pacjentów w początkowym lub zaawansowanym Przydatność heparyny jako leku przeciwzakrze- stadium ostrej niewydolności oddechowej opóź- powego w terapii COVID-19 została po raz pierw- nia konieczność wentylacji mechanicznej lub tle- szy potwierdzona w badaniu przeprowadzonym noterapii i zmniejsza śmiertelność [65]. Z drugiej na grupie 449 pacjentów z COVID-19 w Wuhan. strony, w metaanalizie obejmującej 5270 pacjen- Trzystu pięćdziesięciu pacjentów nie otrzymy- tów z 15 różnych badań naukowych wykazano, wało heparyny, natomiast 99 otrzymało profi- że podanie glikokortykosteroidów pacjentom laktycznie niskie dawki leku. W grupie pacjen- z COVID-19 może skutkować większą liczbą zgo- tów z podwyższonym poziomem D-dimerów (> nów, infekcjami bakteryjnymi i hipokaliemią [66]. 6-krotnie wyższym niż górna granica normy) lub W oparciu o wyniki dotychczasowych badań kli- podwyższonymi markerami koagulopatii wywo- nicznych uważa się, że niskie dawki glikokortykoste- łanej posocznicą, którzy otrzymywali profilak- roidów (≤ 0,5–1 mg/kg/dobę) mogą być stosowane tycznie heparynę, stwierdzono znamiennie niż- przez krótki okres (do 7 dni) w ciężkich przypad- szą śmiertelność (o około 20%) w porównaniu kach COVID-19 z towarzyszącą ostrą niewydolnością z pacjentami, którzy nie otrzymywali tego leku oddechową. Obecnie WHO i Centrum Kontroli i Zapo- [68]. W oparciu o wyniki kolejnych badań WHO biegania Chorobom (CDC) w Atlancie (USA) nie zale- zarekomendowała stosowanie heparyny niskoczą- cają rutynowego stosowania glikokortykosteroidów steczkowej u pacjentów z COVID-19, raz na dobę, w leczeniu wirusowego zapalenia płuc, chyba że jest to w celach profilaktycznych i terapeutycznych [69]. wskazane z innego powodów, np. dychawicy oskrze- Mechanizm leżący u podłoża korzystnego dzia- lowej, zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby łania heparyny u pacjentów z COVID-19 jest zło- płuc lub lekoopornego wstrząsu septycznego [50]. żony i obejmuje [70]: -- działania przeciwzakrzepowe – potęgowanie Heparyna działania antytrombiny III oraz hamowanie Heparyna, odkryta w 1916 r., od ponad 60 lat jest aktywności czynnika Xa i agregacji płytek krwi; stosowana w profilaktyce i leczeniu choroby zakrze- -- działanie przeciwzapalne – (a) zapobieganie powo-zatorowej. W przebiegu COVID-19 często infiltracji komórek zapalnych poprzez hamowa- dochodzi do nadmiernego krzepnięcia krwi. Szacuje nie rekrutacji i adhezji neutrofili i leukocytów, się, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występuje (b) hamowanie działania IL-6 przez pośred- u 8–54% pacjentów [67]. Heparyna odrywa nią supresję czynnika NF-κB i bezpośrednią

190 Tom 77 · nr 2 · 2021 TERAPIA I LEKI

interakcję z IL-6, (c) zapobieganie tworzeniu się SARS-CoV-2 therapeutics. Mol Neurobiol. 2020; 57(10): 4106–4116. doi: 10.1007/s12035-020-02022-0 kompleksu powierzchniowego receptora IL-6; 8. Tumban E. Lead SARS-CoV-2 Candidate Vaccines: Expectations from -- wiązanie do białka kolców SARS-CoV-2, Phase III Trials and Recommendations Post-Vaccine Approval. Viru- ses 2020; 13(1): 54. doi: 10.3390/v13010054 w wyniku czego dochodzi do zmniejszenia wni- 9. Fierabracci A, Arena A, Rossi P. COVID-19: a review on diagnosis, kania wirusa do komórek gospodarza. treatment and prophylaxis. Int J Mol Sci. 2020; 21(14): 5145. doi: Podstawowym działaniem niepożądanym hepa- 10.3390/ijms21145145 10. Graham RL, Donaldson EF, Baric R. A decade after SARS: strategies ryny są krwawienia. Podeszły wiek, ciężki stan for controlling emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2013; zdrowia pacjenta, niewydolność funkcji nerek, nie- 11(12): 836–848. doi: 10.1038/nrmicro3143 11. Kaur SP, Gupta V. COVID-19 vaccine: a comprehensive status report. dawny uraz lub operacja oraz resuscytacja krąże- Virus Res. 2020; 288: 198114. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198114 niowo-oddechowa zwiększają ryzyko wystąpienia 12. Oroojalian F, Haghbin A, Baradaran B, Hemmat N, Shahbazi M-A, krwawień. Ponadto u 0,2–3% pacjentów, którzy et al. Novel insights into the treatment of SARS-CoV-2 infection: An overview of current clinical trials Int J Bio Macromol. 2020; 165(Part otrzymywali heparynę dochodzi do trombocyto- A): 18–43. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.09.204 penii. U niektórych pacjentów z COVID-19 rozwi- 13. Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, Yang M, et al. Rapid develop- ment of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020. doi: jała się tolerancja na heparynę [70]. 10.1101/2020.04.17.046375 14. Kyriakidis NC, López-Cortés A, González EV, Grimaldos AB, Prado Podsumowanie EO. SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive review of phase 3 candidates. NPJ Vaccines 2021; 6(1): 28. doi: 10.1038/ s41541-021-00292-w Pandemia COVID-19 wywołała globalny kryzys 15. Pascolo S. Synthetic messenger RNA-based vaccines: from scorn to hype. Viruses 2021; 13(2): 270. doi: 10.3390/v13020270 nie tylko w zakresie zdrowia publicznego, ale także 16. COVID-19 Vaccine Moderna. Dostępny w internecie: https:// ekonomii, gospodarki i więzi społecznych. W ciągu www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid- ostatnich kilkunastu miesięcy obserwujemy bez- -19-vaccine-moderna-epar-product-information_en.pdf. Dostęp 18.02.2021. precedensową współpracę naukowców z różnych 17. CureVac. Clinical Trial Protocol. COVID-19: A Phase 2b/3, Rando- ośrodków badawczo-rozwojowych na świecie, któ- mized, Observer-Blinded, Placebo-Controlled, Multicenter Cli- nical Study Evaluating the Efficacy and Safety of Investigational rej celem jest opracowanie i wprowadzenie do lecz- SARS-CoV-2 mRNA Vaccine CVnCoV in Adults 18 Years of Age and nictwa skutecznych szczepionek i leków skiero- Older. Dostępny w internecie: https://www.curevac.com/wp-con- wanych przeciwko SARS-CoV-2. Wraz z rozwojem tent/uploads/2020/12/20201214-CureVac-HERALD-Clinical-Trial- Protocol-of-Phase-2b_3_CVnCoV.pdf. Dostęp 18.02.2021. pandemii liczba badań klinicznych dotyczących 18. Jones I, Roy P. Sputnik V COVID-19 vaccine candidate appears safe terapii przeciwwirusowej rośnie. Obecnie najwięk- and effective. Lancet 2021; 397(10275): 642–643. doi: 10.1016/ S0140-6736(21)00191-4 szy postęp obserwujemy w przypadku szczepionek, 19. AstraZeneca. A phase III randomized, double-blind, placebo-con- natomiast skuteczność leków przeciwwirusowych trolled multicenter study in adults to determine the safety, effi- pozostaje kontrowersyjna. W celu dogłębnego zro- cacy, and immunogenicity of AZD1222, a non-replicating ChA- dOx1 vector vaccine, for the prevention of COVID-19. 2020. zumienia złożonych procesów leżących u podłoża Dostępny w internecie: https://s3.amazonaws.com/ctr-med-7111/ zakażenia wirusem SARS-CoV-2 i rozwoju COVID- D8110C00001/52bec400-80f6-4c1b-8791-0483923d0867/ c8070a4e-6a9d-46f9-8c32-cece903592b9/D8110C00001_CSP-v2. 19 konieczne są dalsze szczegółowe badania anga- pdf. Dostęp 18.02.2021. żujące specjalistów z różnych dziedzin, a uzyskane 20. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Dostępny w internecie: https:// wyniki będą stanowiły platformę do opracowania www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid- 19-vaccine-astrazeneca-product-information-approved-chmp-29- nowych strategii terapeutycznych. january-2021-pending-endorsement_en.pdf. Dostęp 18.02.2021. 21. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, Tukhvatulin AI, Zublova OV, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector- Piśmiennictwo -based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim ana- lysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet 2021; S0140-6736(21)00234-8. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8 1. Wouters OJ, Shalden KC, Salcher-Konrad M, Pollard AJ, Larson HJ, 22. Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX, et al. Safety, et al. Challenges in ensuring global access to COVID-19 vaccines: tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus production, affordability, allocation, and deployment. Lancet 2021; type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, S0140-6736(21)00306-8. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00306-8 non-randomised, first-in-human trial. Lancet 2020; 395(10240): 2. Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle C. A review of the progress 1845–1854. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31208-3 and challenges of developing a vaccine for COVID-19. Front Immun. 23. Janssen Vaccines & Prevention B.V. A randomized, double-blind, 2020; 11: 585354. doi: 10.3389/fimmu.2020.585354 placebo-controlled phase 3 study to assess the efficacy and safety of 3. Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines: status report. Immu- Ad26.COV2.S for the prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID- nity 2020; 52(4): 583–589. doi: 10.1016/j.immuni.2020.03.007 19 in adults aged 18 years and older. Dostępny w internecie: https:// 4. WHO 2020. World Health Organization; Geneva: 2020. www.jnj.com/coronavirus/COVID-19-phase-3-study-clinical-pro- Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. Dostępny w internecie: https://www.who.int/publications/m/item/ tocol. Dostęp 18.02.2021. draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccine. Dostęp 24. Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, et al. Phase 1-2 trial of 18.02.2021. SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine. N Engl 5. EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the J Med. 2020; 383(24): 2320–2332. doi: 10.1056/NEJMoa2026920 EU. Dostępny w internecie: https://www.ema.europa.eu/en/news/ 25. Ungogo MA, Mohammed M, Umar BN, Bala AA, Khalid GM. Review ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu. Dostęp of pharmacologic and immunologic agents in the management of 18.02.2021. COVID-19. Biosaf Health 2021. doi: 10.1016/j.bsheal.2021.01.00 6. Dube T, Ghosh A, Mishra J, Kompella UB, Panda JJ. Repurposed 26. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, drugs, molecular vaccines, and nanotherapeutics to treat and pre- Kalil A, et al. N Engl J Med. 2020; 383(19):1813–1826. doi: 10.1056/ vent COVID-19 associated with SARS-CoV-2, a deadly nanovector. NEJMoa2007764 Adv Therap. 2020; 2000172. doi: 10.1002/adtp.202000172 27. Wang LY, Cui JJ, Ouyang QY, Zhan Y, Guo CX, Yin JY. Remdesivir and 7. Kandimalla R, John A, Abburi C, Vallamkondu J, Reddy PH. Cur- COVID-19. Lancet 2020; 396(10256): 953–954. doi: 10.1016/S0140- rent status of multiple drug molecules, and vaccines: an update in 6736(20)32019-5

Tom 77 · nr 2 · 2021 191 TERAPIA I LEKI

28. Joshi S, Parkar J, Ansari A, Vora A, Talwar D, Tiwaskar M, Patil S, Bar- 50. Rizk JG, Kalantar-Zadeh K, Mehra MR, Lavie CJ, Rizk Y, Forthal DN. kate H. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19. Int J Infect Pharmaco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs 2020; Dis. 2021; 102: 501–508. doi: 10.1016/j.ijid.2020.10.069 80(13): 1267–1292. doi: 10.1007/s40265-020-01367-z 29. Wang D, Li Z, Liu Y. An overview of the safety, clinical application 51. Feldmann M, Maini RN, Woody JN, Holgate ST, Winter G, Rowland M, and antiviral research of the COVID-19 therapeutics. J Infect Public et al. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are Health 2020; 13(10): 1405–1414. doi: 10.1016/j.jiph.2020.07.004 urgently needed. Lancet 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8 30. Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NCJE, et 52. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by al. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupira- blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug vir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Aga- Discov. 2012; 11(8): 633–652. doi: 10.1038/nrd3800 inst SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. 2021; AAC.02428- 53. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti 20. doi: 10.1128/AAC.02428-20 D, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients 31. Hill A, van der Lugt J, Sawyer W, Boffito M. How much ritonavir is with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperin- needed to boost protease inhibitors? Systematic review of 17 dose- flammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; -ranging pharmacokinetic trials. AIDS 2009; 23: 2237–2245. doi: 2(6): e325–e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2 10.1097/QAD.0b013e328332c3a5 54. Magro G. COVID-19: Review on latest available drugs and therapies 32. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients against SARS-CoV-2. Coagulation and inflammation cross-talking. admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, Virus Res. 2020; 286: 198070. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198070 controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; 396(10259): 55. Kaly L, Rosner I. Tocilizumab – a novel therapy for non-organ-speci- 1345–1352. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32013-4 fic autoimmune diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012; 26(1): 33. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan GL, et al. A trial of lopi- 157–165. doi: 10.1016/j.berh.2012.01.00 navir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J 56. Seif F, Aazami H, Khoshmirsafa M, Kamali M, Mohsenzadegan M, Med. 2020; 382: 1787–1799. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 Pornour M, Mansouri D. JAK Inhibition as a New Treatment Strategy 34. Wang MY, Zhao R, Gao LJ, Gao XF, Wang DP, Cao JM. SARS-CoV-2: for Patients with COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181(6): Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Develop- 467–475. doi: 10.1159/000508247 ment. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 587269. doi: 10.3389/ 57. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, et fcimb.2020.587269 al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treat- 35. Yu F, Xiang R, Deng X, Wang L, Yu Z, Tian S, Liang R, Li Y, Ying ments. Lancet Infect Dis. 2020; 20(4): 400–402. doi: 10.1016/S1473- T, Jiang S. Receptor-binding domain-specific human neutralizing 3099(20)30132-8 monoclonal antibodies against SARS-CoV and SARS-CoV-2. Signal 58. La Rosée F, Bremer HC, Gehrke I, Kehr A, Hochhaus A, Birndt S, et al. Transduct Target Ther. 2020; 5(1): 212. doi: 10.1038/s41392-020- The Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in COVID-19 with severe 00318-0 systemic hyperinflammation. Leukemia 2020; 34(7): 1805–1815. doi: 36. Papageorgiou AC, Mohsin I. The SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein as 10.1038/s41375-020-0891-0 a Drug and Vaccine Target: Structural Insights into Its Complexes 59. Zhand S, Saghaeian Jazi M, Mohammadi S, Tarighati Rasekhi R, with ACE2 and Antibodies. Cells 2020; 9(11): 2343. doi: 10.3390/ Rostamian G, Kalani MR et al. COVID-19: The Immune Responses cells911234 and Clinical Therapy Candidates. Int J Mol Sci. 2020; 21(15): 5559. 37. Luan B, Huynh T, Cheng X, Lan G, Wang HR. Targeting Proteases for doi: 10.3390/ijms21155559 Treating COVID-19. J Proteome Res. 2020; 19(11): 4316. doi: 10.1021/ 60. Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: A Review of acs.jproteome.0c00430 Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID- 38. Hoffmann M, Schroeder S, Kleine-Weber H, Müller MA, Drosten C, 19. Pharmacotherapy 2020; 40(8): 843–856. doi: 10.1002/phar.2438 Pöhlmann S. Nafamostat Mesylate Blocks Activation of SARS-CoV-2: 61. Bonaventura A, Vecchié A, Wang TS, Lee E, Cremer PC, Carey B, et al. New Treatment Option for COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. Targeting GM-CSF in COVID-19 Pneumonia: Rationale and Strate- 2020; 64(6): e00754–20. doi: 10.1128/AAC.00754-20 gies. Front Immunol. 2020; 11: 1625. doi: 10.3389/fimmu.2020.01625 39. Xu P, Huang J , Fan Z, Huang W, Qi M, Lin X, et al. Arbidol/IFN-α2b 62. Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell J, Linsell L, et al. The therapy for patients with corona virus disease 2019: a retrospective Recovery Research Group. Effect of dexamethasone in hospitalized multicenter cohort study. Microbes Infect. 2020; 22(4–5): 200–205. patients with COVID-19 – The preliminary report. N Engl J Med. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.012 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436 40. Celotto S, Veronese N, Barbagallo M, Ometto F, Smith L, Pardhan S, 63. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga et al. An umbrella review of systematic reviews with meta-analyses VC, et al. COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of evaluating positive and negative outcomes of hydroxychloroquine Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With and chloroquine therapy. Int J Infect Dis. 2021; 103: 599–606. doi: Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID- 10.1016/j.ijid.2020.12.018 19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324(13): 1307– 41. Bajpai J, Pradhan A, Singh A, Kant S. Hydroxychloroquine and 1316. doi: 10.1001/jama.2020.1702 COVID-19 - A narrative review. Indian J Tuberc. 2020; 67(4S): S147– 64. Wu C, Hou D, Du C, Cai Y, Zheng J, Xu J, et al. Corticosteroid therapy S154. doi: 10.1016/j.ijtb.2020.06.004 for coronavirus disease 2019-related acute respiratory distress syn- 42. Singh B, Ryan H, Kredo T, Chaplin M, Fletcher T. Chloroquine or drome: a cohort study with propensity score analysis. Crit Care 2020; hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID-19. 24(1): 643. doi: 10.1186/s13054-020-03340-4 Cochrane Database of Systematic Reviews 2021; 2: CD013587. doi: 65. Villar J, Confalonieri M, Pastores S, Meduri G, Umberto MD. Ratio- 10.1002/14651858.CD013587.pub2 nale for prolonged corticosteroid treatment in the acute respiratory 43. Smieszek SP, Przychodzen BP, Polymeropoulos MH. Amantadine distress syndrome caused by coronavirus disease 2019. Crit Care disrupts lysosomal gene expression: A hypothesis for COVID19 tre- Explor. 2020; 2(4): e0111. doi: 10.1097/CCE.000000000000011 atment. Int J Antimicrob Agents 2020; 55(6): 106004. doi: 10.1016/j. 66. Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticoste- ijantimicag.2020.106004 roid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic 44. Murray JP, Kerins A. Amantadine withdrawal syndrome masqu- review and meta-analysis. J Infect. 2020; 81: e13–e20. doi: 10.1016/j. erading as COVID-19 encephalopathy: a case report and review of jinf.2020.03.062 the literature. Oxf Med Case Reports 2021; 2021(2): omaa133. doi: 67. Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, Langouët-Astrié CJ, 10.1093/omcr/omaa133 Schmidt EP. Heparin as a therapy for COVID-19: current evidence 45. Fara A, Mitrev Z, Rosalia RA, Assas BM. Cytokine storm and COVID- and future possibilities. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020; 19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines. Open Biol. 2020; 109: 319(2): L211–L217. doi: 10.1152/ajplung.00199.2020 200160. doi: 10.1098/rsob.200160 68. Zhai Z, Kan Q, Li W, Qin X, Qu J, Shi Y; DissolVE-2 Investigators. VTE 46. Gao Y-M, Xu G, Wang B, Liu BC. Cytokine storm syndrome in coro- risk profiles and prophylaxis in medical and surgical inpatients: the navirus disease 2019: A narrative review. J Intern Med. 2021; 289(2): identification of Chinese hospitalized patients’ risk profile for venous 147–161. doi: 10.1111/joim.13144 thromboembolism (DissolVE-2): a cross-sectional study. Chest 2019; 47. Pum A, Ennemoser M, Adage T, Kungl AJ. Cytokines and Chemokines 155: 114–122. doi: 10.1016/j.chest.2018.09.020 in SARS-CoV-2 Infections – Therapeutic Strategies Targeting Cyto- 69. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E. kine Storm. Biomolecules 2021; 11(1): 91. doi: 10.3390/biom1101009 COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications 48. Wang L, He W, Yu X, Hu D, Bao M, Liu H, Zhou J, Jiang H. Coronavi- for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state- rus disease 2019 in elderly patients: characteristics and prognostic -of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(23): 2950–2973. doi: factors based on 4-week follow-up. J Infect. 2020. doi: 10.1016/j. 10.1016/j.jacc.2020.04.031 jinf.2020.03.019 70. Shi C, Tingting W, Li JP, Sullivan MA, Wang C, Wang H, et al. Com- 49. Lefebvre AL, McAuliffe L. Targeted immunomodulatory therapy: an prehensive Landscape of Heparin Therapy for COVID-19. Carbohydr overview. R I Med J 2013 2016; 99(12): 19–22. Polym. 2021; 254: 117232. doi: 10.1016/j.carbpol.2020.117232

192 Tom 77 · nr 2 · 2021