VOL. 31/1/2021

Editoriales Optimización de procesos relacionados con la gestión del La profesión farmacéutica no debe sentirse ajena al debate inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de sobre la eutanasia la metodología Lean Six Sigma López Guzmán J ...... 7 Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C ...... 58 Fabricación de medicamentos de terapias avanzadas en los Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones Servicios de Farmacia Hospitalaria: ¿empezamos? lipémicas Poveda Andrés JL, Valero García S ...... 9 Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A . . . . . 64 Originales High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú admission rate Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R ...... 13 Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R ...... 71 Efectividad y seguridad de un jarabe de isoniazida 50 mg/mL Revisión para uso pediátrico Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico González Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, Crespo-Diz C ...... 18 López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R ...... 79

Study of prescription-indication of methylphenidate in adults Artículo Especial in a Healthcare Management Area Undergraduate education in pharmacovigilance is effective Báez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A . . . 21 to develop core competencies to assess drug safety by health Automatização em nutrição parentérica: controlo de professionals? qualidade antes e após a sua implementação Varallo FR, Mastroianni PC ...... 101 Barbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T ...... 24 Casos Clínicos Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis Prurito y diarrea crónicos y polimedicación: optimización intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial de la farmacoterapia tras la intervención farmacéutica Sáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Alzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Aumente Rubio MD ...... 28 Garjón Parra J ...... 105 Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los Absorción sistémica de un jarabe de vancomicina oral inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile Gómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Edo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, Ferrando Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM, Piqueres R ...... 109 Valenzuela Gámez JC ...... 32 Bezlotoxumab en prevención de recurrencias de infección Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in por Clostridium difficile patients with multiple sclerosis Rogado-Vegas B, Sánchez-Gundín J, Gómez-Gómez D, Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Valero-Domínguez M ...... 112 Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E ...... 37 Cartas al Director El graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas: Contribución del farmacéutico cubano al cumplimiento roles desempeñados en los ensayos clínicos de las normas ISO en unidades de salud Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, González Hernández Z, Saborido Martín L, Álvarez Guerra S, Hernández González Z ...... 41 Sánchez Texidó C ...... 114 Lesão renal aguda no tratamento concomitante de Equivalencia entre sales de calcio en España vancomicina com piperacilina/tazobactam García Llopis P, Hernàndez Lorente E, Aparicio Rubio C . . . 115 Coutinho Cabral A ...... 45 Secukinumab-associated inflammatory bowel disease? Monitorización farmacocinética de terapias biológicas Rodríguez Ramallo H, Báez Gutiérrez N, Desongles Corrales T . . . 116 en enfermedad inflamatoria intestinal Bevacizumab colirio en el tratamiento a largo plazo de Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, la neovascularización corneal: a propósito de un caso Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, López-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Valenzuela Gámez JC ...... 49 Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F ...... 117

PUBLICACIÓN CIENTÍFICA DE LA ORGANIZACIÓN DE FARMACÉUTICOS IBERO-LATINOAMERICANOS www.ilaphar.org

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ILAPHAR/Revista de la OFIL es una publicación científica centrada en la farmacia asistencial, fundada en 1990 por la Junta Directiva de la Organización de Farmacéuticos Ibero-latinoamericanos (OFIL). Or- ganización dedicada a la comunicación e intercambio de contenidos relacionados con la farmacia entre Latinoamérica, España y Portugal.

La misión de ILAPHAR/Revista de la OFIL es generar unos contenidos de calidad que contribuyan a in- centivar la investigación, la publicación de resultados y la difusión de conocimiento en el campo de la farmacia asistencial.Trabajamos por un acceso a la información fácil e inmediata para que el conoci- miento nunca deje de progresar. Porque sabemos que cada avance científico es un avance para la so- ciedad, para los pacientes y en definitiva para las personas.

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Los valores son la imparcialidad, la veracidad y la responsabilidad. Valores enfocados en tratar el con- tenido con seriedad, profesionalidad y sin conflicto de intereses.

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Summary Vol. 31 January-March 2021

Editorials The pharmaceutical profession should not feel alien to the euthanasia debate López Guzmán J ...... 7 Manufacture of advanced therapy drugs in Hospital Pharmacy Services: shall we start? Poveda Andrés JL, Valero García S ...... 9

Originals High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R ...... 13 Effectiveness and safety of a 50 mg/mL isoniazid syrup for pediatric use González Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Crespo-Diz C ...... 18 Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management Area Báez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A ...... 21 Automation in parenteral nutrition: quality control of the process before and after it`s implementation Barbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T ...... 24 Vancomycin dosage in patients undergoing intermittent dialysis. Preparation of an initial dosage protocol Sáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Aumente Rubio MD ...... 28 Effect of gastric-acid-reducing agents on the tyrosine kinasa inhibitors: contrasting information Gómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM, Valenzuela Gámez JC ...... 32 Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosis Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E ...... 37 Graduated in Pharmaceutical Sciences: roles performed in clinical trials Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z ...... 41 Acute kidney injury in the concomitant treatment of vancomycin with piperacillin/tazobactam Coutinho Cabral A ...... 45 Pharmacokinetic monitoring of biological therapies in inflammatory bowel disease Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC ...... 49 Optimization of processes related to the inventory management of a hospital pharmacy using the Lean Six Sigma methodology Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C ...... 58 Efavirenz plasma levels and dyslipidemia Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A ...... 64 Access to medications in patients of the Seguro Integral de Salud (SIS) with diabetes mellitus and/or arterial hypertension in Peru Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R ...... 71

Review Topical hemostatic agents for surgical use Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R ...... 79

Special Article Undergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals? Varallo FR, Mastroianni PC ...... 101

Clinical Cases Chronic pruritus, diarrhea and polymedication: pharmacoterapeutic optimization based on pharmacist’ interventions Alzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J ...... 105 Systemic absorption of an oral vancomycin syrup for the treatment of Clostridium difficile infection Edo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, Ferrando Piqueres R ...... 109 Bezlotoxumab in prevention of recurrent Clostridium difficile infection Rogado-Vegas B, Sánchez-Gundín J, Gómez-Gómez D, Valero-Domínguez M ...... 112

Letters to the Editor Contribution of the Cuban pharmacist to compliance with ISO standards in health units González Hernández Z, Saborido Martín L, Álvarez Guerra S, Sánchez Texidó C ...... 114 Equivalence between calcium salts in Spain García Llopis P, Hernández Lorente E, Aparicio Rubio C ...... 115 Secukinumab-associated inflammatory bowel disease? Rodríguez Ramallo H, Báez Gutiérrez N, Desongles Corrales T ...... 116 Bevacizumab eye drops in the long-term treatment of corneal neovascularization: a case report López-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F ...... 117

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:7-8 / EDITORIALES / 7

La profesión farmacéutica no debe sentirse ajena al debate sobre la eutanasia

LÓPEZ GUZMÁN J Profesor del Área de Humanidades Farmacéuticas. Facultad de Farmacia. Universidad de Navarra (España)

Fecha de recepción: 09/10/2020 - Fecha de aceptación: 10/10/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100001

En España, al igual que en otros muchos países, nos encontra- rio que las corporaciones farmacéuticas defendieran que son pro- mos en pleno debate ideológico y legal sobre la eutanasia. Un fesionales sanitarios en unos casos y en otros no lo son. debate que, por otra parte, no creo que responda a una verda- La tercera posibilidad, la de que es mejor no pronunciarse para dera inquietud social, y menos en este periodo marcado por la no molestar a los que nos gobiernan, es un argumento triste, som- pandemia, sino que es el resultado de una estrategia muy bien brío y acomodaticio. No obstante, lo menciono porque en el ámbito orquestada. Dicha estrategia ha sabido cobijar la eutanasia bajo farmacéutico se ha recurrido a él con mucha frecuencia. Y ello ha el paraguas de dos lemas “intocables”: el de lo políticamente sido así hasta el punto de que este modo de actuar puede haber correcto y el de lo progresista. No obstante, en esta colaboración dejado huella en el quehacer corporativo y, por ende, se haya con- voy a dejar de lado ese tema, para centrarme en una cuestión vertido en un hábito o premisa de la que se parte en las relaciones que nos es más cercana: lo que la eutanasia afecta, o puede con los representantes políticos de la sociedad. En cualquier caso, afectar, al farmacéutico y a la profesión farmacéutica. sería bastante desilusionante que esta fuera la razón por la que se En primer lugar, hay una cuestión que me llama mucho la ha guardado silencio ante el tema de la aprobación de la eutanasia. atención: el hecho de que la “clase farmacéutica”, entendida Por último, la cuarta posibilidad es que piensen que es mejor ésta como la integrada por los representantes oficiales de los dejar cualquier pronunciamiento sobre la eutanasia para más farmacéuticos, no se haya pronunciado sobre este tema. Pa- tarde, cuando todo esté más definido. Es una opción conserva- rece como si la eutanasia “no fuera con ellos”. Como tengo dora (en el peor sentido de la acepción), que también ha sido el convencimiento de que sí que les afecta, y muy directa- algo habitual en el ámbito farmacéutico, la de alarmarse “a ca- mente, me pregunto cuál es la razón de ese silencio. ballo pasado”, cuando la disposición ya está en el BOE. Encuentro cuatro posibles respuestas: la primera, que estén Sea cual fuere la razón que sustenta el mutismo oficial sobre a favor de la eutanasia y, por ello, no tengan nada que objetar la implicación de la profesión farmacéutica en la aprobación de a la propuesta de su legalización. La segunda, que piensen que la eutanasia, considero que es una exigencia ética que los far- es algo que afecta solo a médicos y a enfermeras. La tercera, macéuticos, al menos a título personal, contemplen y valoren lo que consideren que es mejor no pronunciarse para no molestar que la Ley de la eutanasia puede afectarles a ellos, como perso- a los que nos gobiernan. Por último, que piensen que es mejor nas y como profesionales; y en un marco más amplio, como manifestarse más adelante, cuando el tema esté más avanzado. puede repercutir en la propia profesión, y en el estilo de socie- La verdad es que no se realmente a cuál de las anteriores dad que cada uno de ellos ayuda a configurar. posibilidades responde el silencio de la profesión farmacéutica He mantenido que la aceptación de la eutanasia afecta a los ante la futura aprobación de la eutanasia. farmacéuticos como personas, porque con su aquiescencia ma- Con respecto a la primera respuesta, me parece que es nifiestan su conformidad con la provocación activa de la muerte poco probable que la mayoría de los farmacéuticos estén a de ciertas personas que no se sienten, o no son sentidas, como favor de la eutanasia. No obstante, en el caso de considerar productivas por la sociedad. Con esta actitud se posicionan cla- que esto fuera así habría que avalarlo con alguna encuesta. En ramente a favor de una autonomía de la voluntad desligada de caso contrario, los representantes oficiales de los farmacéuticos la dignidad ontológica de cada ser humano. Si reflexionamos un asumen una gran responsabilidad al admitir, de manera acrítica poco, podemos advertir que contribuir al suicidio de una persona y completamente pasiva, una práctica que afecta tan directa- implica, consciente o inconscientemente, desvincular la autono- mente al ser humano, como es la de colaborar directamente a mía de la voluntad de la dignidad, del valor ontológico que posee su muerte (aunque esta pueda ser deseada). cada ser humano, con independencia de lo deteriorada que esté En cuanto a la percepción de que la eutanasia es algo que su vida. Se trata de una facultad omnímoda, en la que cabe cual- solo afecta a médicos y a enfermeras, es una idea que no se quier decisión, incluso la de valorar quién merece seguir viviendo sostiene. Por el contrario, si algo se está repitiendo constante- y quién no. Efectivamente, cuando se confunde la dignidad con mente, desde las corporaciones farmacéuticas, es que sus in- la autonomía de la voluntad –o mejor, cuando la autonomía tegrantes son profesionales sanitarios. Por ese motivo, por ocupa el lugar de la dignidad–, las personas que carecen de au- ejemplo, insisten en que a través de la amplia red de Oficinas tonomía quedan también privadas de dignidad, incrementán- de Farmacia se pueda vacunar, realizar PCRs, etc. dose las posibilidades de los abusos y las discriminaciones. Es cierto que las autoridades sanitarias acogen estos ofreci- Lo que es evidente es que la legalización de la eutanasia tam- mientos con cierta prevención, respondiendo que los farmacéuti- bién afectará al farmacéutico, como persona y como profesional, cos son indispensables, y también grandes profesionales sanitarios, ya que le obligará, de una forma más o menos directa, a intervenir pero no les otorgan ninguna nueva atribución (por ejemplo, suelen en procesos de suicidios asistidos. Si el farmacéutico está a favor alegar, como acaba de suceder con el tema de la vacunación de de la eutanasia no tendrá problemas. No obstante, aquel que no la gripe, que no es el momento oportuno para ello…). Probable- lo esté, se deberá plantear la coherencia de intervenir en el suicidio mente, detrás de ello está la pretensión de que los médicos o las asistido de un paciente, por afectar radicalmente a su dignidad, enfermeras no se incomoden. Pero, como digo, sería contradicto- y también su posible actitud de indiferencia a que otros compa- 8 / EDITORIALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:7-8 López Guzmán J

ñeros la practiquen. En cualquier caso, este nuevo escenario Se acostumbra afirmar que los enfermos terminales deben puede provocar en el farmacéutico, como ya ha sucedido con el ser atendidos por un equipo sanitario que resuelva satisfacto- aborto y los anticonceptivos antiimplantatorios, una “esquizofre- riamente sus variadas necesidades. También es frecuente hacer nia moral”. Dicha “esquizofrenia” puede desembocar en com- una distinción en ese bloque asistencial. Se diferencia entre el portamientos faltos de integridad profesional, por falta de unidad, equipo básico, formado por médicos y enfermeras, y un equipo o coherencia, entre lo que se piensa y como se actúa. subsidiario, integrado por distintos profesionales que trabajan Por otro lado, es claro que la aprobación de la eutanasia de- en colaboración con el equipo básico. mandará que los médicos, farmacéuticos, y otros profesionales Entre los miembros de ese equipo subsidiario no se duda en de la salud, actúen, en ciertos casos, como “agentes de muerte”. incluir al farmacéutico. No obstante, la realidad nos está mos- Esto es algo contrario al motivo de su vida profesional, y contra- trando otra cosa: por ejemplo, cuando se hace una revisión biblio- dice el fin más profundo y la razón de ser de estas profesiones. gráfica sobre los integrantes de esos equipos y sus publicaciones, Con la legalización de la eutanasia se generará un nuevo tipo de rara vez se menciona al farmacéutico. En realidad, su papel está relación entre el agente sanitario y el paciente. Ciertamente, se siendo tan secundario que ni tan siquiera se nombra. trata de una nueva relación que se fundamenta en un cambio Frente a esa visión generalizada, en la que los profesionales legal. Pero se obvia que, a pesar de que la Ley lo permita, se inicia tienen distinto rango, cada vez hay más voces que reclaman, un diálogo interpersonal que agrede profundamente el sentido en beneficio del paciente, una mayor integración de todo el último y la función social de las profesiones sanitarias, que es el equipo sanitario. Ese loable objetivo solo será posible valo- de cuidar la vida y la salud de las personas. De hecho, producir rando a los profesionales por su grado de responsabilidad en la muerte de un ser humano, de forma directa e intencionada, cada proceso, no fundamentando el equipo en una trasno- subvierte el sentido de estas profesiones, rompiendo el vínculo chada distribución estratificada de funciones basada en el de confianza entre el sanitario y el paciente. grado universitario que se ha cursado. En este marco, se hace Por último, no hay que olvidar que cada farmacéutico, cada necesario subrayar que, en la atención a enfermos terminales, uno de nosotros, con sus decisiones y actuaciones en relación, y/o a sus familiares y cuidadores, el papel del farmacéutico, o no, al respeto debido a la dignidad humana, contribuye al tanto hospitalario como comunitario, debe cobrar mayor im- desarrollo de un tipo de sociedad u otro. Una sociedad dispuesta portancia debido a su conocimiento sobre el medicamento. a poner los medios para acoger a todos, sin importar la raza, el De todo lo apuntado anteriormente se desprende que el far- sexo, o el grado de evolución de su patología. O una sociedad macéutico no puede ser un agente pasivo en el debate sobre la no dispuesta a gastar energía y recursos económicos en aquellos eutanasia. Al mismo tiempo, debe reclamar activamente su ciudadanos que ya no se consideran productivos y, por lo tanto, puesto en la investigación y en el desarrollo de los cuidados pa- que opta por favorecer la eliminación de ese enfermo. liativos. Es deplorable que, en el ámbito de los cuidados paliati- Creo que estas reflexiones pueden poner de relieve las re- vos, el sistema sanitario esté desaprovechando a uno de sus percusiones que la aceptación o el rechazo de la eutanasia puede profesionales más cualificados, arrinconándolo u olvidándolo. tener para el farmacéutico. Por ello, este profesional no puede Pero, frente a ello, el farmacéutico no puede ser tan infantil mantenerse ajeno al debate generado con su tramitación legal. como para pensar que, cuando no se valora adecuadamente su No obstante, aún hay otra cuestión sobre la que creo que trabajo, toda “la culpa” la tienen los demás. Aquí creo que pro- vale la pena reflexionar. No es otra que la perplejidad que pro- cede recordar el adagio que afirma que las personas forjan su pro- duce el hecho de que las instituciones públicas no hayan imple- pio destino. Pues bien, también las profesiones forjan su destino mentado los medios ni los recursos necesarios para ayudar a las y los farmacéuticos, a título personal y/o colectivo, contribuyen personas a vivir con dignidad el proceso final de la vida. En el en ese fin. En ocasiones, me da la impresión de que, en el ámbito estado actual de la farmacología y de la práctica clínica, existen farmacéutico (dejando bien patente que hay notorias salvedades, recursos eficaces para aliviar el sufrimiento de los enfermos cró- tanto personales como corporativas), hay una desorientación pro- nicos o terminales. Estos constituyen, a través de los cuidados fesional. Parte de dicha desorientación se basa en confundir los paliativos de calidad, aplicados por profesionales capacitados, la fines con los medios de la profesión, dando como resultado ac- herramienta que procura el trato que toda persona merece en tuaciones con criterios erráticos. Ello, tristemente, desdibuja la atención a su inviolable dignidad, máxime cuando se encuentra percepción social del fin y el sentido último de la profesión far- en un estado de dependencia absoluta. De ahí que sea total- macéutica, el servicio y el cuidado de la salud de la sociedad. mente irresponsable aprobar una Ley de eutanasia cuando no se En conclusión, me cuesta entender la razón por la cual, los han satisfecho los mínimos mecanismos para que, las personas representantes de la profesión farmacéutica, no se han incor- que lo necesiten, puedan acceder a unos cuidados paliativos de porado activamente al debate sobre la legalización de la euta- calidad. Por ello, el pretendido carácter compasivo de la ley de nasia, siendo una cuestión que tanto va a repercutir en su eutanasia es un “trampantojo” que, en realidad, enmascara un profesión y en su praxis. Me cuesta entender porqué los far- instrumento de presión sobre los más débiles y vulnerables. macéuticos no se sienten más implicados en su labor asistencial, Vuelvo ahora al comienzo de mi reflexión, haciendo una reclamando una Ley de cuidados paliativos, entendida como llamada a todos los estamentos farmacéuticos, para que se una exigencia lógica previa a una Ley sobre eutanasia, y porqué planteen la necesidad de participar en el debate sobre la euta- no demandan su incorporación más activa en los equipos de nasia, ya que les afecta personal y profesionalmente, por lo cuidados paliativos. Por último, me cuesta entender porqué los que no pueden quedar apartados del mismo. Pero, además, farmacéuticos, en lugar de quejarse solo de aquello que no fun- quiero hacer un llamamiento a la necesidad de fomentar la in- ciona bien, no despiertan de su letargo y emprenden una de- vestigación y desarrollo de los cuidados paliativos. Creo que cidida lucha para conseguir el lugar que legítimamente les es un terrible fracaso social que haya ciudadanos que mueran corresponde en el sistema de salud, como los magníficos pro- con dolor y sufrimiento por no existir las infraestructuras ne- fesionales que son, comprometidos con los ciudadanos y con cesarias. Más aun, cuando disponemos de un amplio arsenal los fines de su profesión. terapéutico que, en ocasiones, es infrautilizado. Además, es fundamental que en esa implantación de los cuidados paliati- Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- vos el farmacéutico esté implicado activamente. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:9-10 / EDITORIALES / 9

Fabricación de medicamentos de terapias avanzadas en los Servicios de Farmacia Hospitalaria: ¿empezamos?

POVEDA ANDRÉS JL1, VALERO GARCÍA S2 1 Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia (España) 2 Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia (España)

Fecha de recepción: 11/01/2021 - Fecha de aceptación: 12/01/2021 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100002

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA) son medica- bles en tanto en cuanto es el fabricante el responsable de es- mentos de uso humano basados en genes (terapia génica), tablecer las medidas organizativas, técnicas y estructurales células (terapia celular somática) y tejidos (ingeniería tisular), necesarias para asegurar la calidad del producto final. e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xe- Este sistema de calidad basado en la gestión del riesgo no nogénico. Además, algunos MTA pueden ir combinados es ajeno a los SFH. El Real Decreto-ley 16/2012 de medidas ur- con productos sanitarios. Este tipo de tratamientos, que tan gentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional lejanos parecían de la práctica clínica hace una década, se de Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones4, han convertido en una realidad en nuestro entorno sanita- habilitó legalmente a los SFH para llevar a cabo operaciones rio, siendo los Servicios de Farmacia Hospitalaria (SFH) un de fraccionamiento, personalización de dosis y otras operacio- actor más que participa en el circuito asistencial que los ges- nes de remanipulación y transformación de medicamentos. En tiona y colabora con el equipo multidisciplinar. él, se reconocía la necesidad de establecer unas guías de buena Los MTA fueron regulados en la Unión Europea (UE) práctica, que fueron publicadas en 2014 como Guía de Buenas dentro del ámbito de los medicamentos con la publicación Prácticas de preparación de Medicamentos en Servicios de Far- del Reglamento (EC) Número 1394/2007 del Parlamento macia Hospitalaria5. En esta guía, se establece que la prepara- Europeo y del Consejo sobre Medicamentos de Terapia ción de medicamentos debe aplicar los principios de gestión Avanzada1. Esta normativa trata a los MTA como al resto de de riesgos para la calidad y la calidad por diseño. los medicamentos en lo que a autorización previa a la co- La gestión de riesgos para la calidad es un proceso siste- mercialización, necesidad de demostrar calidad, seguridad, mático para la valoración, control, comunicación y revisión de eficacia y vigilancia postautorización se refiere. los riesgos para la calidad de una preparación a lo largo de su En este sentido, según el Real Decreto 1/2015 por el que ciclo de vida. Antes de preparar un medicamento el SFH debe se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso ra- realizar una evaluación de los riesgos asociados a la prepara- cional de los medicamentos y productos sanitarios2 español, los ción con el fin de determinar el nivel de garantía de calidad del SFH son responsables de garantizar y asumir la responsabilidad sistema que se debe aplicar, lo que aplica también para los técnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cober- MTA. Esta evaluación debe quedar documentada. tura de las necesidades, custodia, preparación de fórmulas ma- La calidad por diseño es una sistematización en el proceso gistrales y dispensación de los medicamentos precisos para las de preparación basado en el conocimiento del producto de par- actividades intrahospitalarias. Además, deben establecer un sis- tida, de las necesidades del paciente y del proceso en sí que tema eficaz y seguro de distribución de medicamentos, tomar permite establecer unos objetivos de control del proceso que las medidas para garantizar su correcta administración, custo- garanticen la calidad, eficacia y seguridad del producto. diar y dispensar los productos en fase de investigación clínica y Por lo tanto, trabajar con sistemas de gestión de riesgos velar por el cumplimiento de la legislación sobre medicamentos y calidad por diseño es una sistemática que los farmacéuticos que requieran un control especial. Los MTA no son una excep- de hospital estamos habituados a manejar. No en vano, en ción a la ley, debiendo el SFH responsabilizarse de la gestión del el Libro Blanco de Farmacia Hospitalaria6, actualizado en proceso farmacoterapéutico. 2019, se señala que 7 de cada 10 SFH españoles cuenta con La fabricación de cualquier medicamento tiene que cum- un área de elaboración de medicamentos estériles. En rela- plir con las normas de correcta fabricación (NCF o GMPs por ción a la elaboración y acondicionamiento de los preparados sus siglas en inglés), y los MTA, de nuevo, no son una ex- estériles, más del 90% de los SFH que tienen esta cartera de cepción. La Comisión Europea adoptó en noviembre de servicios preparan citostáticos y medicamentos de alto riesgo, 2017 las directrices sobre NCF específicas para MTA3, que así como nutrición parenteral y otras mezclas intravenosas no afectaban tanto a los preparados industriales como a los ela- citostáticas en menor medida. A esto hay que añadir que más borados de manera individual en hospitales, conocidos como de la mitad de los SFH están acreditados por una Norma de MTA con “exención hospitalaria”. Calidad (Norma ISO 9000, Modelo de Gestión de la Calidad Los MTA son productos complejos y los riesgos son dife- EFQM, Norma ISO 14000 o Modelo Joint Commision). rentes para cada uno de ellos en función del tipo de medica- Las NCF para MTA establecen un sistema de gestión de ries- mento, las características de los materiales de partida y el gos que debe garantizar que la calidad del producto es la nece- proceso de fabricación utilizado. En base a esto, las NCF para saria para el objetivo terapéutico, resultando éste seguro y eficaz. MTA presentan un enfoque basado en el riesgo, y son flexi- Para eso, el sistema debe asegurar los siguientes aspectos7: 10 / EDITORIALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:9-10 Poveda Andrés JL, Valero García S

• Alta cualificación del personal que participa en la gestión de calidad específicas y bajo la responsabilidad profesional ex- del MTA con una clara delimitación de las responsabilidades. clusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una pres- • Instalaciones y equipamiento apropiados para evitar cripción facultativa individual de un producto hecho a medida contaminación cruzada y con un correcto mantenimiento. Lo- destinado a un solo paciente. Estos MTA de fabricación no in- cales segregados o fabricación en instalaciones multiproducto dustrial deben disponer de un procedimiento específico de au- con separación en espacio o tiempo. Estos locales deben estar torización que se adapta a sus especiales características de cualificados con norma ISO 14644-1 si se trata de una sala producción y aplicación sin olvidar la naturaleza especifica de blanca y se revalidará la cualificación anualmente. Además, los mismos y sin menoscabo de las garantías de calidad, segu- debe establecerse un sistema de limpieza/sanitización con uso ridad, eficacia, identificación e información. de diferentes agentes de limpieza o desinfectantes y un pro- Ya existen ejemplos de autorizaciones concedidas en grama de monitorización ambiental para evaluar las activida- este ámbito a determinados MTA, lo que avala la capacidad des encaminadas al control de la contaminación. de respuesta de nuestro sistema sanitario en lo que a abor- • Sistema de documentación exhaustivo, en el que se daje de retos se refiere. En este marco, existen ya ejemplos especifican características de materiales, productos interme- de farmacéuticos de hospital que asumen la responsabilidad dios, a granel o terminados. Asimismo el proceso de pro- técnica para la fabricación de MTA9. ducción debe quedar claramente especificado. Este sistema Los retos técnicos que implica la elaboración de este tipo de documentación debe permitir el control, monitorización de medicamentos son muchos y no exentos de riesgos, pero y registro de todas las actividades que de manera directa o los FH tenemos la experiencia y capacidad necesaria para indirecta puedan afectar a la calidad del MTA. abordarlos con garantías. El futuro de los tratamientos farma- • Proceso de fabricación adecuado para garantizar una cológicos pasa por los MTA, y si no queremos quedarnos fuera producción consistente, la calidad del producto y el cumpli- de escena, los FH debemos afrontar los retos y oportunidades miento de las especificaciones. que se nos presentan en el abordaje de los MTA, incluidos su • Sistema de control de calidad operacionalmente inde- fabricación bajo la cláusula de “exención hospitalaria”. pendiente de la producción. A veces, como nos ocurre a los SFH con el desafío de la • Disposiciones para la evaluación prospectiva de los MTA, las preguntas son más importantes que las respuestas. cambios planificados y su aprobación antes de la implemen- Necesitamos en los SFH cuestionarnos nuevas preguntas y mirar tación. en sitios diferentes, sabiendo que ignorar para preguntar y pre- • Capacidad para identificar cuanto antes los defectos de guntar para saber, eso es aprender. Empecemos preguntándo- calidad y las desviaciones del proceso. Sistema para investigar nos respecto a la fabricación de MTA por parte de los SFH si: las causas y tomar medidas correctoras o preventivas. ¿debemos?, ¿queremos?, ¿podemos?, ¿sabemos?. • Trazabilidad total del producto final y de las materias Empecemos pues, dando este primer paso. primas iniciales y críticas. De media los SFH en España disponen al menos de una BIBLIOGRAFÍA 1. Diario Oficial de las Comunidades Europeas. Reglamento (EC) N.º sala blanca, siendo la media de 1,7 en los hospitales públicos. 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo sobre Medicamentos de Te- Esto significa que nuestra actividad elaboradora se desarrolla rapia Avanzada. DOUE núm. 324 de 10/12/2007. habitualmente en entornos controlados, con procedimientos 2. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto 1/2015 por el que se aprueba el normalizados de trabajo estrictos, sistemas de trazabilidad de texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y materias primas y medicamentos, sistemas de control de cali- productos sanitarios. BOE núm. 177 de 25/7/2015. dad y con personal con formación específica. 3. Directrices sobre normas de correcta fabricación específicas para Medica- mentos de Terapia Avanzada. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar So- La formulación es una actividad vinculada a nuestra profe- cial. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: sión, donde hemos sido capaces de abordar los desafíos que https://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/normas-co- cada época nos ha presentado. La presentación en noviembre rrecta-fabricacion/nueva-guia-NCF-ATMPs.pdf. Acceso Diciembre 2020. de 2018 del Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el 4. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto-ley 16/2012 de medidas urgentes Sistema Nacional de Salud: Medicamentos CAR, incluye a los para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar la farmacéuticos de hospital (FH) como actores del proceso de ges- calidad y seguridad de sus prestaciones. BO núm. 98 de 24/4/2012. 5. Guía de Buenas Prácticas de preparación de medicamentos en Servicios de tión de los MTA. Los FH tienen la responsabilidad y la obligación Farmacia Hospitalaria. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Di- legal de contribuir a su uso racional, garantizando la técnica de rección General de cartera básica de servicios del SNS y Farmacia. Subdirección adquisición, la recepción, la custodia, la conservación y la dis- General de calidad de medicamentos y productos sanitarios. Junio 2014. pensación, así como estableciendo un sistema eficaz y seguro 6. Libro Blanco de Farmacia Hospitalaria 2019. Situación de los Servicios de que garantice una correcta administración al paciente y la tra- Farmacia Hospitalaria en España. Infraestructura, recursos y actividad. Sociedad zabilidad del proceso farmacoterapéutico. A su vez, la necesidad Española de Farmacia Hospitalaria. ISBN: 978-84-09-20868-5. de medir la efectividad de los resultados para el pago de las te- 7. Monografías de Farmacia Hospitalaria y de Atención Primaria: Terapias avan- zadas (nº 13). Barcelona: Bayer Hispania SL, 2020. ISBN: 978-84-09-23195-9. rapias y la realización de una farmacovigilancia activa para el 8. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto 477/2014, de 13 de junio, por el manejo complejo de los efectos adversos asociados a estos me- que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabri- dicamentos son ámbitos de actuación en los que el FH puede y cación no industrial. BOE núm. 144 de 14/06/2014. debe aportar valor junto al resto del equipo asistencial. 9. Autorizaciones de uso de medicamentos de terapia avanzada concedidas por Pero los FH tenemos nuevos espacios de oportunidad para la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios al amparo del Real contribuir al SNS. El Real Decreto 477/2014, por el que se regula Decreto 477/2014, de 13 de junio, por el que se regula la autorización de medica- mentos de terapia avanzada de fabricación no industrial. Disponible en: https:// la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabri- www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/terapias-avanzadas/autoriza- 8 cación no industrial (exención hospitalaria), establece la posi- ciones-de-uso-de-medicamentos-de-terapia-avanzada/ (acceso enero 2021). bilidad de que los hospitales fabriquen sus MTA. Al igual que sucede con las fórmulas magistrales, determinados hospitales Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- elaboran MTA de manera ocasional, de acuerdo con normas NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. miento • 5 a ui ño eg s s d e e e d EVA s R IL fi o P c a ñ c a i a

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Facilita la deglución2 X TD_2019_0211_ES F echa de elabor NNo prprecisaecisa lao la N requiero e Se puede administradministraciónación monitorizaciones t con oomar 3 4 5 de ccorticoidesoidesticorde ecialesesp sin alimentos ación: 12/2019

astrCla a e tenResistta óstarPde er áncCm: *CPRC áncCm: er óstarPde tenResistta e a astrCla astración ometastásic 1. rmstrA A. et al, Eong nzalutamide in men with chemother metasta-naïvyap ce presistantion-raastrtic ostat ctosta (mCRPCance Ler oong-t): surerverm and safvivall etal y analyses of the phase 3 ol Sur Ur. EAIL studyVPRE EAIL Ur. ol Sur uppl 2019; 18(1);e1217. 2. Nimomiy S. et al Pa e fencerefr, or enzalutamide capsules versus tablet pills in pa with prtien ctostats Inerance ernat. tional Journal of Urology (2019). 3. B et alTeer , EM nzalutamide in Metasta P Ctostartic befance Corer . N Eyaphemothere ngl J Med 2014; 371: 424–33. 4. C., et alerrT-Rubio . Aes nálisis del impac o prt esupuestario de enzalutamida en c de pránc óstaer ta metastásic rta a lactenesisto no trastre praación cteviamentado on quimiote quimiot apia. Reveron . Española S Ecalud on. 2017; 12(5):890-897. 5. tF écnicicha a de Xtandi™, disponible en: h .ema.eur.ema.eurwwttp://w opa.eu/docs/es_ES/doc art_librumen y/EPPAAR_-_P t_Infoducr ormat_Inf tion/human/002639/WC500144996.pdff.. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de enzalutamida. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de enzalutamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 5.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color amarillo, con el grabado “E 40”. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos con película, ovalados, de color amarillo, con el grabado “E 80”. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Xtandi está indicado para: • El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo*. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de cáncer de próstata. Posología. La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro comprimidos recubiertos con película de 40 mg o dos comprimidos recubiertos con película de 80 mg) en una sola dosis diaria oral. Se debe mantener la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) durante el tratamiento en los pacientes no sometidos a castración quirúrgica. Si un paciente olvida tomar Xtandi a la hora habitual, la dosis prescrita se debe tomar lo más cerca posible a la hora habitual. Si un paciente olvida la dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual. 6LXQSDFLHQWHSUHVHQWDWR[LFLGDGGHJUDGR•Runa reacción adversa intolerable, se debe suspender la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren DJUDGR”\SRVWHULRUPHQWHUHVWDEOHFHUODPLVPDGRVLVRXQDGRVLVUHGXFLGD PJRPJ VLHPSUHTXHHVWpMXVWL¿FDGRUso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8. 6HGHEHHYLWDUHOXVRFRQFRPLWDQWHGHLQKLELGRUHVSRWHQWHVGHO&<3&VLHPSUHTXHVHDSRVLEOH6LVHGHEHDGPLQLVWUDU VLPXOWiQHDPHQWHDORVSDFLHQWHVXQLQKLELGRUSRWHQWHGHO&<3&ODGRVLVGHHQ]DOXWDPLGDVHGHEHUHGXFLUDPJXQDYH]DOGtD6LVHVXVSHQGHODDGPLQLVWUDFLyQVLPXOWiQHDGHOLQKLELGRUSRWHQWHGHO&<3&VHGHEHYROYHUDODGRVLVGHHQ]DOXWDPLGDXWLOL]DGDDQWHVGHHPSH]DUDDGPLQLVWUDUHOLQKLELGRUGHO &<3& YHUVHFFLyQ Personas de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. ,QVX¿FLHQFLDKHSiWLFD1RHVQHFHVDULRDMXVWDUODGRVLVHQORVSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDKHSiWLFDOHYHPRGHUDGDRJUDYH FODVH$%R&GH&KLOG3XJKUHVSHFWLYDPHQWH 6LQHPEDUJRVH KDREVHUYDGRXQDXPHQWRGHODVHPLYLGDGHHQ]DOXWDPLGDHQSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDKHSiWLFDJUDYH YHUODVHFFLyQ ,QVX¿FLHQFLDUHQDO1RHVQHFHVDULRDMXVWDUODGRVLVHQORVSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDUHQDOOHYHRPRGHUDGD. 6HUHFRPLHQGDSUHFDXFLyQHQORVSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDUHQDOJUDYHR enfermedad renal terminal (ver sección 4.4). 3REODFLyQSHGLiWULFDEl uso de enzalutamida en la población pediátrica para la indicación de tratamiento de hombres adultos con CPRC no es relevante. Forma de administración. Xtandi se administra por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película no se deben partir, triturar ni masticar; se deben tragar enteros con agua y se pueden tomar con o sin alimentos. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 5.1. Mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas (ver las secciones 4.6 y 5.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Riesgo de crisis epilépticas. El uso de enzalutamida se ha asociado con crisis epilépticas (ver sección 4.8). La decisión de continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen crisis epilépticas se debe considerar caso por caso. Síndrome de encefalopatía posterior reversible6HKDQQRWL¿FDGRFDVRVUDURVGHVtQGURPHGHHQFHIDORSDWtDSRVWHULRUUHYHUVLEOH 6(35 HQSDFLHQWHVTXHHVWDEDQUHFLELHQGR;WDQGL YHUVHFFLyQ 6(35HVXQWUDVWRUQRQHXUROyJLFRUDURUHYHUVLEOHTXHVHSXHGHSUHVHQWDUFRQVtQWRPDVTXHHYROXFLRQDQUiSLGDPHQWHLQFOX\HQGRFULVLV HSLOpSWLFDFHIDOHDFRQIXVLyQFHJXHUD\RWUDVDOWHUDFLRQHVYLVXDOHV\QHXUROyJLFDVFRQRVLQKLSHUWHQVLyQDVRFLDGD8QGLDJQyVWLFRGH6(35UHTXLHUHFRQ¿UPDFLyQPHGLDQWHWpFQLFDVGHLPDJHQFHUHEUDOSUHIHULEOHPHQWHUHVRQDQFLDPDJQpWLFD 50 6HUHFRPLHQGDLQWHUUXPSLUHOWUDWDPLHQWRFRQ;WDQGLHQORV pacientes que desarrollen SEPR. Uso concomitante con otros medicamentos(Q]DOXWDPLGDHVXQLQGXFWRUHQ]LPiWLFRSRWHQWH\SXHGHGDUOXJDUDXQDSpUGLGDGHH¿FDFLDGHPXFKRVPHGLFDPHQWRVGHXVRFRP~Q YHUHMHPSORVHQVHFFLyQ 3RUORWDQWRFXDQGRVHLQLFLDHOWUDWDPLHQWRFRQHQ]DOXWDPLGDVHGHEH realizar una revisión de los medicamentos concomitantes. Generalmente, se debe evitar el uso concomitante de enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de muchos enzimas o transportadores metabólicos (ver sección 4.5), si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si QRVHSXHGHQUHDOL]DUIiFLOPHQWHDMXVWHVGHGRVLVEDVDGRVHQXQVHJXLPLHQWRGHODH¿FDFLDRGHODVFRQFHQWUDFLRQHVSODVPiWLFDV6HGHEHHYLWDUODDGPLQLVWUDFLyQVLPXOWiQHDFRQZDUIDULQD\DQWLFRDJXODQWHVFXPDUtQLFRV(QFDVRGHTXH;WDQGLVHDGPLQLVWUHVLPXOWiQHDPHQWHFRQXQDQWLFRDJXODQWHPHWDEROL]DGR SRUHO&<3& WDOHVFRPRZDUIDULQDRDFHQRFXPDURO VHGHEHQUHDOL]DUFRQWUROHVDGLFLRQDOHVdel Cociente Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) (ver sección 4.5). ,QVX¿FLHQFLDUHQDl. Se debe administrar con precaución aSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDUHQDOJUDYH\DTXHHQ]DOXWDPLGDQRVH ha estudiado en esta población de pacientes. ,QVX¿FLHQFLDKHSiWLFDJUDYH6HKDREVHUYDGRXQDXPHQWRGHODVHPLYLGDGHHQ]DOXWDPLGDHQSDFLHQWHVFRQLQVX¿FLHQFLDKHSiWLFDJUDYHSRVLEOHPHQWHUHODFLRQDGRFRQXQDXPHQWRGHODGLVWULEXFLyQ tisular. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé una prolongación del tiempo para alcanzar las concentraciones en estado estacionario, y se puede aumentar el tiempo para el efecto farmacológico máximo, así como el tiempo de inicio y la disminución de la inducción enzimática (ver sección 4.5). Enfermedad cardiovascular reciente. En los ensayos GHIDVHVHH[FOX\yDORVSDFLHQWHVFRQLQIDUWRde miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable UHFLHQWH HQORV~OWLPRVPHVHV LQVX¿FLHQFLDFDUGtDFDGHFODVHIII o IV según la New York Heart Association 1<+$ H[FHSWRVLOD)UDFFLyQGH(\HFFLyQ9HQWULFXODU,]TXLHUGD )(9, • bradicardia o hipertensión incontrolada. Esto se debe tener en cuenta si se prescribe Xtandi a estos pacientes. El tratamiento de deprivación androgénica puede producir una prolongación del intervalo QT. En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, y en pacientes tratados FRQPHGLFDFLyQFRQFRPLWDQWHTXHSXHGDSURGXFLUXQDSURORQJDFLyQGHOLQWHUYDOR47 YHUVHFFLyQ ORVPpGLFRVGHEHQHYDOXDUODUHODFLyQEHQH¿FLRULHVJRLQFOX\HQGRHOULHVJRSRWHQFLDOGHTorsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento con Xtandi. Uso con quimioterapia. No se ha establecido la seguridad QLODH¿FDFLDGHOXVRFRQFRPLWDQWHGH;WDQGLFRQTXLPLRWHUDSLD citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no muestra un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de docetaxel intravenoso (ver sección 4.5); sin embargo, no se puede descartar un aumento de la aparición de neutropenia inducida por docetaxel. Reacciones de hipersensibilidad6HKDQREVHUYDGRUHDFFLRQHVGHKLSHUVHQVLELOLGDGFRQHOWUDWDPLHQWRFRQHQ]DOXWDPLGD YHUVHFFLyQ TXHVHPDQL¿HVWDQSRUVtQWRPDVTXHLQFOX\HQDXQTXHQRH[FOXVLYDPHQWHHUXSFLyQRHGHPDGHFDUDOHQJXDODELRRIDUtQJHR4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. 3RVLELOLGDGGHTXHRWURVPHGLFDPHQWRVPRGL¿TXHQ la exposición a enzalutamida. Inhibidores del CYP2C8. (O&<3&desempeña una función importante en la eliminación de enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Tras la administración oral DKRPEUHVVDQRVGHJHP¿EUR]LOR PJGRVYHFHVDOGtD XQLQKLELGRUSRWHQWHGHO&<3&HO$8&GHHQ]DOXWDPLGDDXPHQWyXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[GHHQ]DOXWDPLGDGLVPLQX\yXQPara la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo OLEUHHO$8&DXPHQWyXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[ GLVPLQX\yXQ6HUHFRPLHQGDHYLWDURXVDUFRQSUHFDXFLyQORVLQKLELGRUHVSRWHQWHVGHO&<3& SHMJHP¿EUR]LOR GXUDQWHHOWUDWDPLHQWRFRQHQ]DOXWDPLGD6LVHGHEHDGPLQLVWUDUVLPXOWiQHDPHQWHDORVSDFLHQWHVXQLQKLELGRUSRWHQWHGHO&<3&ODGRVLVde enzalutamida se debe reducir a 80 mg una vez DOGtD YHUVHFFLyQ Inhibidores del CYP3A4. (O&<3$GHVHPSHxDXQSDSHOVHFXQGDULRHQHOPHWDEROLVPRGHHQ]DOXWDPLGD7UDVODDGPLQLVWUDFLyQRUDODKRPEUHVVDQRVGHLWUDFRQD]RO PJXQDYH]DOGtD XQLQKLELGRUSRWHQWHGHO&<3$HO$8&GHHQ]DOXWDPLGDDXPHQWyXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[ se mantuvo. Para la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el $8&DXPHQWyXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[VHPDQWXYRQXHYDPHQWH1RHVQHFHVDULRDMXVWDUODGRVLVDODGPLQLVWUDU;WDQGLVLPXOWiQHDPHQWHFRQLQKLELGRUHVGHO&<3$Inductores del CYP2C8 y CYP3A4. Tras la administración RUDODKRPEUHVVDQRVGHULIDPSLFLQD PJXQDYH]DOGtD XQLQGXFWRUPRGHUDGRGHO&<3&\XQLQGXFWRUSRWHQWHGHO&<3$HO$8&GHHQ]DOXWDPLGDPiVHOPHWDEROLWRDFWLYRGLVPLQX\yXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[QRYDULy1RHVQHFHVDULRDMXVWDUODGRVLVDODGPLQLVWUDU;WDQGLVLPXOWiQHDPHQWHFRQ LQGXFWRUHVGHO&<3&R&<3$3RVLELOLGDGGHTXHHQ]DOXWDPLGDPRGL¿TXHODVH[SRVLFLRQHVDRWURVPHGLFDPHQWRV. ,QGXFFLyQHQ]LPiWLFDEnzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchos enzimas y transportadores; por lo tanto, se espera que haya interacción con muchos medicamentos comunes que sean sustratos de enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial, y puede dar lugar a una pérdida o reducción del efecto clínico. También hay un riesgo de que la formación de metabolitos activos aumente. Las enzimas que pueden VHULQGXFLGDVLQFOX\HQHO&<3$HQHOKtJDGRHLQWHVWLQR&<3%&<3&&<3&\ODXULGLQD¶GLIRVIRJOXFXURQRVLOWUDQVIHUDVD 8*7VHQ]LPDVGHFRQMXJDFLyQJOXFXUyQLFD /DSURWHtQDWUDQVSRUWDGRUDJS3también puede ser inducida, y probablemente otros transportadores también, como por ejemplo la SURWHtQDDVRFLDGDDUHVLVWHQFLDDP~OWLSOHVGURJDV 053SRUVXVVLJODVHQLQJOpV ODSURWHtQDGHUHVLVWHQFLDDOFiQFHUGHPDPD %&53SRUVXVVLJODVHQLQJOpV \HOSROLSpSWLGRWUDQVSRUWDGRUGHDQLRQHVRUJiQLFRV% 2$73% /RVHVWXGLRVin vivo han mostrado que enzalutamida es un inductor potente del &<3$\XQLQGXFWRUPRGHUDGRGHO&<3&\&<3&/DDGPLQLVWUDFLyQVLPXOWiQHDGHHQ]DOXWDPLGD PJXQDYH]DOGtD FRQGRVLVRUDOHV~QLFDVGHVXVWUDWRVVHQVLEOHVGHO&<3DSDFLHQWHVFRQFiQFHUGHSUyVWDWDGLRFRPRUHVXOWDGRXQDGLVPLQXFLyQGHXQGHO$8&GHPLGD]RODP VXVWUDWRGHO&<3$  GHXQGHO$8&GH6ZDUIDULQD VXVWUDWRGHO&<3& \GHXQGHO$8&GHRPHSUD]RO VXVWUDWRGHO&<3& 7DPELpQSXGRSURGXFLUVHXQDLQGXFFLyQGHOD8*7$(QXQHQVD\RFOtQLFRHQSDFLHQWHVFRQ&35&PHWDVWiVLFR;WDQGL PJXQDYH]DOGtD QRPRVWUyXQHIHFWRFOtQLFDPHQWHUHOHYDQWH sobre ODIDUPDFRFLQpWLFDGHGRFHWD[HODGPLQLVWUDGRSRUYtDLQWUDYHQRVD PJP PHGLDQWHSHUIXVLyQFDGDVHPDQDV (O$8&GHGRFHWD[HOGLVPLQX\yXQ>UD]yQPHGLDJHRPpWULFD *05SRUVXVVLJODVHQLQJOpV   ,& @PLHQWUDVTXHOD&Pi[GLVPLQX\yXQ>*05  ,&  @6HHVSHUDQLQWHUDFFLRQHVFRQGHWHUPLQDGRVPHGLFDPHQWRVTXHVHHOLPLQDQDWUDYpVGHOPHWDEROLVPRRGHOWUDQVSRUWHDFWLYR6HUHFRPLHQGDHYLWDURXVDUFRQSUHFDXFLyQHVWRVPHGLFDPHQWRVVLVXHIHFWRWHUDSpXWLFRHVGHJUDQLPSRUWDQFLDSDUDHOSDFLHQWH\QRVHSXHGHQUHDOL]DUIiFLOPHQWHDMXVWHV GHGRVLVEDVDGRVHQXQVHJXLPLHQWRGHODH¿FDFLDRGHODVFRQFHQWUDFLRQHVSODVPiWLFDV6HVRVSHFKDTXHHOULHVJRGHOHVLyQKHSiWLFDGHVSXpVGHODDGPLQLVWUDFLyQGHSDUDFHWDPROHVPD\RUHQSDFLHQWHV tratados concomitantemente con inductores enzimáticos. Entre los grupos de medicamentos que se pueden YHUDIHFWDGRV¿JXUDQHQWUHRWURVORVVLJXLHQWHV‡$QDOJpVLFRV SHMIHQWDQLORWUDPDGRO ‡$QWLELyWLFRV SHMFODULWURPLFLQDGR[LFLFOLQD ‡$JHQWHVDQWLFDQFHURVRV SHMFDED]LWD[HO ‡$QWLHSLOpSWLFRV SHMFDUEDPD]HSLQDFORQD]HSDPIHQLWRtQDSULPLGRQDiFLGRYDOSURLFR ‡$QWLSVLFyWLFRV SHMKDORSHULGRO ‡ $QWLWURPEyWLFRV SHMDFHQRFXPDUROZDUIDULQDFORSLGRJUHO ‡%HWDEORTXHDQWHV SHMELVRSUROROSURSUDQRORO ‡$QWDJRQLVWDVGHOFDQDOGHOFDOFLR SHMGLOWLD]HP felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo). • Glucósidos cardíacos (p. ej. digoxina).‡&RUWLFRLGHV SHMGH[DPHWDVRQDSUHGQLVRORQD ‡$QWLYLUDOHV IUHQWHDO9,+ SHMLQGLQDYLUULWRQDYLU ‡+LSQyWLFRV SHMGLD]HSDPPLGD]RODP]ROSLGHP ‡,QPXQRVXSUHVRUHV SHMWDFUROLPXV ‡,QKLELGRUHVGHODERPEDGHSURWRQHV SHMRPHSUD]RO ‡(VWDWLQDVPHWDEROL]DGDVSRUHO&<3$ SHMDWRUYDVWDWLQDVLPYDVWDWLQD ‡0HGLFDPHQWRVWLURLGHRV SHMOHYRWLUR[LQD  Puede que todo el potencial deLQGXFFLyQGHHQ]DOXWDPLGDQRVHPDQL¿HVWHKDVWDDSUR[LPDGDPHQWHXQPHV después del inicio del tratamiento, al alcanzarse las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de enzalutamida, aunque ciertos efectos inductores pueden ser evidentes antes. Durante el primer PHVGHWUDWDPLHQWRFRQHQ]DOXWDPLGDVHGHEHYDORUDUODSRVLEOHSpUGLGDGHORVHIHFWRVIDUPDFROyJLFRV RDXPHQWRGHORVHIHFWRVHQORVFDVRVHQTXHVHIRUPHQPHWDEROLWRVDFWLYRV HQORVSDFLHQWHVTXHHVWiQWRPDQGRPHGLFDPHQWRVTXHVHDQVXVWUDWRVGHO&<3%&<3$&<3&&<3&R8*7$\ considerar si es necesario un ajuste de la dosis. Teniendo en cuenta la semivida prolongada de enzalutamida (5,8 días), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de interrumpir la administración de enzalutamida. Cuando se interrumpe el tratamiento con enzalutamida, puede ser necesaria una reducción gradual de la dosis del medicamento concomitante. Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8. (Q]DOXWDPLGD PJXQDYH]DOGtD QRSURYRFyXQDYDULDFLyQFOtQLFDPHQWHVLJQL¿FDWLYDGHO$8&RGHOD&Pi[GHFDIHtQD VXVWUDWRGHO&<3$ RSLRJOLWD]RQD VXVWUDWRGHO&<3& (O$8&GH SLRJOLWD]RQDDXPHQWyXQPLHQWUDVTXHOD&Pi[GLVPLQX\yXQ(O$8&\OD&Pi[GHFDIHtQDGLVPLQX\yXQ\XQUHVSHFWLYDPHQWH1RHVWiLQGLFDGRUHDOL]DUXQDMXVWHGHODGRVLVDODGPLQLVWUDUXQVXVWUDWRGHO&<3$R&<3&VLPXOWiQHDPHQWHFRQ;WDQGLSustratos del gp-P. Los datos in vitro indican que enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de VDOLGDJS3(OHIHFWRGHHQ]DOXWDPLGDVREUHVXVWUDWRVGHOJS3no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones deXVRFOtQLFRHQ]DOXWDPLGDSXHGHVHUXQLQGXFWRUGHOJS3PHGLDQWH activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). /RVPHGLFDPHQWRVFRQXQHVWUHFKRPDUJHQWHUDSpXWLFRTXHVHDQVXVWUDWRVGHOJS3 SHMFROFKLFLQDGDELJDWUiQHWH[LODWRRGLJR[LQD VHGHEHQXVDUFRQSUHFDXFLyQFXDQGRVHDGPLQLVWUDQVLPXOWiQHDPHQWHFRQ Xtandi y puede ser necesario ajustar la dosis para mantener unas concentraciones plasmáticas óptimas. Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1. Según los datos obtenidos in vitro, no se puedeGHVFDUWDUODLQKLELFLyQGH%&53\053 HQHOLQWHVWLQR DVtFRPRODGHOWUDQVSRUWDGRUGHDQLRQHVRUJiQLFRV 2$7 \ODGHOWUDQVSRUWDGRUGHFDWLRQHVRUJiQLFRV 2&7  VLVWpPLFDPHQWH Teóricamente, la inducción de estos transportadores también es posible, y actualmente el efecto neto se desconoce. Medicamentos que producen una prolongación del intervalo QT. Debido a que el tratamiento de deprivación androgénica puede producir una prolongación del intervalo QT, el uso concomitante de Xtandi con medicamentos que producen una prolongación del intervalo QT o de medicamentos capaces de inducir Torsades de pointes, WDOHVFRPRDQWLDUUtWPLFRVGHFODVH,$ (ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (ej. amiodarona, sotalol,GRIHWLOLGDLEXWLOLGD PHWDGRQDPR[LÀR[DFLQRDQWLSVLFyWLFRVHWFGHEHQVHUFXLGDGRVDPHQWHHYDOXDGRV (ver sección 4.4). Efecto de los alimentos sobre la exposición a enzalutamida/RVDOLPHQWRVQRWLHQHQHIHFWRVFOtQLFDPHQWHVLJQL¿FDWLYRVVREUHHOgrado de exposición a enzalutamida. En los ensayos clínicos, Xtandi se ha administrado sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértiO1RKD\GDWRVUHODWLYRVDOXVRGH;WDQGLHQPXMHUHVHPEDUD]DGDVSRUORTXHQRVHGHEHXWLOL]DUHVWHPHGLFDPHQWRHQPXMHUHVHQHGDGIpUWLO(VWHPHGLFDPHQWRSXHGHVHUSHUMXGLFLDOSDUDHOIHWRRSXHGHSURYRFDUXQDERUWRVLORWRPDXQDPXMHUHPEDUD]DGD YHUODVVHFFLRQHV\  $QWLFRQFHSFLyQHQKRPEUHV\ mujeres. Se desconoce si enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo durante el tratamiento con enzalutamida yHQORVPHVHVSRVWHULRUHVDOPLVPR6LHOSDFLHQWH mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar un preservativo y otro método anticonceptivo durante el tratamiento conHQ]DOXWDPLGD\HQORVPHVHVSRVWHULRUHVDOPLVPR/RV estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Embarazo. Enzalutamida no está indicado en mujeres. Enzalutamida está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas (ver las secciones\ Lactancia. Enzalutamida no está indicado en mujeres. Se desconoce si enzalutamida está presente en la leche materna. Enzalutamida \RVXVPHWDEROLWRVVHH[FUHWDQ en la leche de rata. Fertilidad. Los estudios realizados en animales mostraron que enzalutamida afectaba al sistema reproductor de ratas y perros machos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas/DLQÀXHQFLDGH;WDQGLVREUHODFDSDFLGDGSDUDFRQGXFLU\XWLOL]DUPiTXLQDVHVPRGHUDGD \DTXHVHKDQQRWL¿FDGRDFRQWHFLPLHQWRVSVLTXLiWULFRV\QHXUROyJLFRVTXHLQFOX\HQFULVLVHSLOpSWLFDV YHUVHFFLyQ /RVSDFLHQWHVGHEHQVHUDGYHUWLGRVGHOULHVJRSRWHQFLDOGHVXIULUXQDFRQWHFLPLHQWRSVLTXLiWULFRRQHXUROyJLFRPLHQWUDVFRQGXFHQRXWLOL]DQPiTXLQDV1RVHKDQUHDOL]DGRHVWXGLRVSDUDHYDOXDU los efectos de enzalutamida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. 5HVXPHQGHOSHU¿OGHVHJXULGDG/DVUHDFFLRQHVDGYHUVDVPiVIUHFXHQWHVVRQDVWHQLDIDWLJDVRIRFRVIUDFWXUDVHKLSHUWHQVLyQ2WUDVUHDFFLRQHVDGYHUVDVLPSRUWDQWHVLQFOX\HQFDtGDVWUDVWRUQRFRJQRVFLWLYR \QHXWURSHQLD/DVFULVLVHSLOpSWLFDVVHSUHVHQWDURQHQHOGHORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQHQ]DOXWDPLGDHOGHORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQSODFHER\HOGHORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQELFDOXWDPLGD6HKDQQRWL¿FDGRFDVRVUDURVGHVtQGURPHGHHQFHIDORSDWtDSRVWHULRUUHYHUVLEOHHQSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ enzalutamida (ver sección 4.4). Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se enumeran a continuación en ordenGHIUHFXHQFLD/DVFDWHJRUtDVGHIUHFXHQFLDVHGH¿QHQGHODVLJXLHQWHPDQHUDPX\IUHFXHQWHV • IUHFXHQWHV •D  SRFRIUHFXHQWHV •D  UDUDV •D  PX\UDUDV  IUHFXHQFLDQRFRQRFLGD QRSXHGHHVWLPDUVHDSDUWLUGHORVGDWRVGLVSRQLEOHV  Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. 7DEOD5HDFFLRQHVDGYHUVDVLGHQWL¿FDGDV en ensayos clínicos controlados y poscomercialización. &ODVL¿FDFLyQGHyUJDQRVGHOVLVWHPD0HG'5$ Reacción adversa y frecuencia Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Crisis epiléptica. En los ensayos clínicos controlados KXER    GH ORV  SDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ XQD GRVLV GLDULD GH  PJ GH HQ]DOXWDPLGD TXH Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: leucopenia, neutropenia SUHVHQWDURQXQDFULVLVHSLOpSWLFDPLHQWUDVTXHXQSDFLHQWH  TXHUHFLEtDSODFHER\XQSDFLHQWH   No conocida*: trombocitopenia que recibía bicalutamida tuvieron una crisis epiléptica. Parece que la dosis es un factor predictivo importante Trastornos del sistema inmunológico No conocida*: edema de cara, edema de la lengua, edema de labio y edema faríngeo del riesgo de crisis epilépticas, como indican los datos preclínicos, y los datos de un estudio de escalado Frecuentes: ansiedad de dosis. En los ensayos clínicos controlados, se excluyeron a los pacientes con crisis epilépticas previas o Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: alucinaciones visuales IDFWRUHVGHULHVJRGHSDGHFHUODV(QHOHQVD\R&/ 83:$5' GHun único brazo para evaluar la incidencia de crisis epilépticas en pacientes con factores de predisposición a padecer crisis epilépticas Frecuentes: cefalea, alteración de la memoria, amnesia, alteración de la atención, síndrome de piernas GHORVFXDOHVHOWHQtDDQWHFHGHQWHVGHFULVLVHSLOpSWLFDV   GHORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ Trastornos del sistema nervioso inquietas enzalutamida presentaron una FULVLVHSLOpSWLFD/DPHGLDQDGHGXUDFLyQGHOWUDWDPLHQWRIXHGHPHVHV Poco frecuentes: trastorno cognoscitivo, crisis epiléptica¥ Se desconoce el mecanismo mediante el cual enzalutamida puede reducir el umbral epiléptico, aunque No conocida*: síndrome de encefalopatía posterior reversible podría estar relacionado con los datos obtenidos en estudios in vitro que indican que enzalutamida y su † metabolito activo pueden unirse e inhibir la actividad del canal de cloro activado SRU *$%$ Cardiopatía Trastornos cardiacos Frecuentes: cardiopatía isquémica No conocida*: prolongación del intervalo QT (ver las secciones 4.4 y 4.5) isquémica. En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, presentaron cardiopatía isquémica HO  GH ORV SDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ HQ]DOXWDPLGD PiV 7'$ IUHQWH DO  GH ORV SDFLHQWHV WUDWDGRV Trastornos vasculares Muy frecuentes: sofocos, hipertensión con SODFHER PiV 7'$ 1RWL¿FDFLyQ GH VRVSHFKDV GH UHDFFLRQHV DGYHUVDV. (V LPSRUWDQWH QRWL¿FDU Trastornos gastrointestinales No conocida*: náuseas, vómitos, diarrea sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión Frecuentes: piel seca, prurito FRQWLQXDGD GH OD UHODFLyQ EHQH¿FLRULHVJR del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo No conocida*: erupción QRWL¿FDU ODV sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: . 4.9 Sobredosis. No existe ningún antídoto ‡ ZZZQRWL¿FD5$0HV Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: fracturas para enzalutamida. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con enzalutamida e iniciar No conocida*: mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor de espalda medidas de apoyo general teniendo en cuenta su semivida de 5,8 días. Los pacientes pueden tener un Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: ginecomastia mayor riesgo de sufrir crisis epilépticas tras una sobredosis. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1 Lista Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes: astenia, fatiga de excipientes. Núcleo del comprimido. $FHWDWR VXFFLQDWR GH KLSURPHORVD &HOXORVD PLFURFULVWDOLQD Sílice coloidal anhidra. Croscarmelosa sódica. Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: caídas +LSURPHORVD 7DOFR 0DFURJRO   'Ly[LGR GH WLWDQLR (  Ï[LGR GH KLHUUR DPDULOOR (   1RWL¿FDFLRQHV HVSRQWiQHDV GH OD H[SHULHQFLD SRVFRPHUFLDOL]DFLyQ ¥ (YDOXDGR VHJ~Q ODV 604 HVSHFt¿FDV GH ³&RQYXOVLRQHV´ LQFOX\HQGR FRQYXOVLRQHV FULVLV WyQLFRFOyQLFD JHQHUDOL]DGD 5.2 Incompatibilidades. No procede. 5.3 Periodo de validezDxRV5.4 Precauciones especiales de crisis parcial compleja, crisis parciales y estatus epiléptico. Incluye los casos raros de crisis epilépticas con complicaciones que conducen a la muerte. † (YDOXDGRVHJ~QODV604HVSHFt¿FDVGH conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. 5.5 Naturaleza y contenido del ³,QIDUWRGHPLRFDUGLR´\³2WUDVFDUGLRSDWtDVLVTXpPLFDV´LQFOX\HQGRORVVLJXLHQWHVWpUPLQRVSUHIHUHQWHVREVHUYDGRVDOPHQRVHQGRVSDFLHQWHVGHHVWXGLRVGHIDVHDOHDWRUL]DGRV\FRQWURODGRV envase. Comprimidos recubiertos con película de 40 mg. Estuche de bolsillo de cartón que incorpora un con placebo: angina de pecho, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable, isquemia de miocardio y EOtVWHU GH 39&3&7)(DOXPLQLR FRQ  FRPSULPLGRV UHFXELHUWRV FRQ SHOtFXOD &DGD HQYDVH FRQWLHQH  arteriosclerosis de la arteria coronaria. ‡ Incluye todos los términos preferentes con la palabra “fractura” en huesos. comprimidos recubiertos con película (4 estuches). Comprimidos recubiertos con película de 80 mg. Estuche GHEROVLOORGHFDUWyQTXHLQFRUSRUDXQEOtVWHUGH39&3&7)(DOXPLQLRFRQFRPSULPLGRVUHFXELHUWRVFRQ película. Cada envase contiene 56 comprimidos recubiertos con película (4 estuches). 5.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Xtandi no lo deben manipular otras personas que no sean el paciente o sus cuidadores, y en especial mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Los comprimidos recubiertos con película no se deben partir ni triturar. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN$VWHOODV 3KDUPD (XURSH %96\OYLXVZHJ   %( /HLGHQ 3DtVHV %DMRV 7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. (8 FRPSULPLGRV UHFXELHUWRV FRQ SHOtFXOD  PJ  (8 FRPSULPLGRV UHFXELHUWRV FRQ SHOtFXOD  PJ  8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN )HFKD GH OD SULPHUD DXWRUL]DFLyQ -XQLR )HFKD GH OD ~OWLPD UHQRYDFLyQ )HEUHUR 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.  /D LQIRUPDFLyQ GHWDOODGD GH HVWH PHGLFDPHQWR HVWi GLVSRQLEOH HQ OD SiJLQD ZHE GH OD$JHQFLD (XURSHD GH 0HGLFDPHQWRV KWWSZZZHPDHXURSDHX 10. PRESENTACIONES Y PRECIO. ;WDQGL  PJ  FRPSULPLGRV UHFXELHUWRV FRQ SHOtFXOD 39/  ¼ 393  ¼ 393,9$    ¼ 0HGLFDPHQWR VXMHWR D SUHVFULSFLyQ PpGLFD 'LDJQyVWLFR +RVSLWDODULR )LQDQFLDGR SRU HO 6LVWHPD 1DFLRQDO GH 6DOXG 'LVSHQVDFLyQ KRVSLWDODULD VLQ FXSyQ SUHFLQWR ;WDQGL  PJ  FRPSULPLGRV UHFXELHUWRV FRQ SHOtFXOD QR HVWi FRPHUFLDOL]DGR HQ (VSDxD 275$6 35(6(17$&,21(6 ;WDQGL  PJ  FiSVXODV EODQGDV 39/  ¼ 393  ¼ 393,9$  ¼0HGLFDPHQWRVXMHWRDSUHVFULSFLyQPpGLFD'LDJQyVWLFR+RVSLWDODULR)LQDQFLDGRSRUHO6LVWHPD1DFLRQDOGH6DOXG'LVSHQVDFLyQKRVSLWDODULDVLQFXSyQSUHFLQWR3DUDPiVLQIRUPDFLyQFRQVXOWHOD)LFKD7pFQLFDFRPSOHWDHQODSiJLQDZHEGHOD$(036ZZZDHPSVJREHVFLPD * Indicación pendiente de Precio y Financiación por el Sistema Nacional de Salud. 9B2FWXEUH Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 13

High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate

GARCÍA MUÑOZ S, SANTOS SAN SEGUNDO M, CEBOLLA BELTRÁN T, BOSO RIBELLES V, FERRANDO PIQUERES R Hospital Pharmacy Department. Hospital General Universitario de Castellón (Spain)

Fecha de recepción: 19/11/2020 - Fecha de aceptación: 24/11/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100003

SUMMARY Results: From 190 admitted patients, 127 were enrolled in Objective: COVID-19 is associated with lung damage and a the study. In both groups, patients received a minimum of high mortality rate in hospitalised patients. Corticoids may re- two doses of corticosteroids during admission. 12.4% duce the evolution to respiratory failure and death. This study (12/97) of the patients who received methylprednisolone aims to assess the effect on the ICU admission rate of a (high doses) were subsequently admitted to the ICU, com- change in corticosteroid treatment strategy, administering low pared to 30.0% (9/30) of the patients who received dexa- versus high doses. methasone (low doses). In the logistic regression model Methods: A retrospective, observational study was desig- constructed, the type of corticosteroid (low-dose dexame- ned. Confirmed COVID-19 patients indicated to start treat- thasone) (p=0.002), male gender (p=0.023), age over 50 ment with corticosteroids were enrolled. To study the years (p=0.014) and IL-6 level >70 pg/mL (p=0.004) remai- association between the type of corticosteroid used and ad- ned as predictive factors for admission to the ICU. mission to the ICU, a binary logistic regression model was Conclusions: In the studied population of patients hospita- constructed. This model included variables that could cause lised for COVID-19, the use of high-dose methylpredniso- confusion or influence the response: gender, age, comorbi- lone is associated with a lower rate of admission to the ICU dities, and analytical data. than the administration of low-dose dexamethasone. Key words: SARS-Cov-2, COVID-19, corticosteroids, ICU.

Estrategia de tratamiento corticoide en altas dosis versus (12/97) de los pacientes que recibieron metilprednisolona (altas dosis) ingresa- bajas dosis en pacientes COVID-19 hospitalizados: efecto ron posteriormente en UCI, frente al en la tasa de ingreso en UCI 30,0% (9/30) de los pacientes que re- cibieron dexametasona (bajas dosis). RESUMEN con indicación de inicio de tratamiento En el modelo de regresión logística Objetivo: La COVID-19 está asociada a con corticoides. Para estudiar la asocia- construido permanecieron como facto- daño pulmonar y alta tasa de mortali- ción entre el tipo de corticoide utilizado res predictivos de ingreso en UCI el dad en pacientes ingresados. Los corti- y el ingreso en UCI, se construyó un tipo de corticoide (dexametasona a coides pueden reducir la progresión a modelo de regresión logística binaria en bajas dosis) (p=0,002), el sexo mascu- insuficiencia respiratoria y muerte. El el que se incluyeron variables que po- lino (p=0,023), edad superior a 50 objetivo del presente estudio es evaluar drían causar confusión o influir en la años (p=0,014) y nivel de IL-6 >70 el efecto sobre la tasa de ingreso en UCI respuesta: sexo, edad, comorbilidades y pg/mL (p=0,004). tras el cambio de estrategia en el trata- datos analíticos. Conclusiones: En la población estu- miento con corticoides, administración Resultados: De 190 pacientes ingresa- diada de pacientes hospitalizados por de bajas dosis frente a altas dosis. dos, 127 se incluyeron en el estudio. COVID-19, el uso de metilprednisolona Métodos: Se diseñó un estudio retrospec- En ambos grupos los pacientes recibie- a altas dosis se asocia a una menor tivo observacional en el que se seleccio- ron un mínimo de dos dosis de corti- tasa de ingreso en UCI que dexameta- naron pacientes COVID-19 confirmado coides durante el ingreso. El 12,4% sona a bajas dosis. Palabras clave: SARS-Cov-2, COVID-19, corticoides, UCI.

+ Sergio García Muñoz w Hospital General Universitario de Castellón (Servicio de Farmacia) w Avinguda de Benicàssim, 128 w 12004 Castelló de la Plana, Castelló (España) 8 [email protected] 14 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R

INTRODUCTION travenously over the course of 3 days5. This was then redu- In December 2019, an outbreak of pneumonia was detected ced to low doses of methylprednisolone, with a regimen of in the Chinese city of Wuhan caused by a novel coronavirus. 40 mg every 12 hours. Patients admitted to ICUs with mild It was named SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory symptoms were administered low doses of methylpredniso- Syndrome Coronavirus 2) due to its genetic link to the coro- lone directly. navirus that caused the SARS outbreak in 20031. The World COVID-19 remains a relatively unknown disease, owing Health Organisation (WHO) named the disease caused by to its recent appearance and the fact that its treatment is this virus COVID-19, which stands for Coronavirus Disease continuously evolving. It is essential, therefore, to continue 2019. In just a few months, the virus had spread around the researching the disease’s behaviour and the possible phar- globe. It was declared a pandemic on 11 March 20202. macotherapeutic options. Most COVID-19 patients are asymptomatic or present The aim of this study was to analyse the impact of the with mild symptoms such as a cough, fever, fatigue or myal- change in strategy from a low-dose to a high-dose corticos- gias, mainly only requiring symptomatic treatment in the teroid on the ICU admission rate of patients hospitalised form of analgesics and antipyretics. However, between 10- due to COVID-19. 15% of infected patients present with severe respiratory symptoms, developing hypoxemic respiratory failure requi- MATERIAL AND METHODS ring hospitalisation for mechanical ventilation. Between 3 An observational, retrospective study was designed to eva- and 5% of infected patients will need to be admitted to an luate the effect on the ICU admission rate of the change in Intensive Care Unit (ICU)3. corticosteroid treatment strategy set out in the treatment With the information available to date, experts have protocol for COVID-19 patients admitted to a tertiary hos- identified two phases in the disease’s development. In the pital. The study was carried out between 17 August 2020 first phase, there is a specific response by the immune system and 1 November 2020, enrolling all patients of legal age which aims to eliminate the virus and stop its reproduction. who had been diagnosed with moderate-to-severe COVID- However, if the body is unable to halt this process, a serious 19 who required hospital admission and for whom corticos- inflammatory response takes place, triggering a massive re- teroid treatment was indicated. lease of cytokines4. The increase in inflammatory markers in- Exclusion criteria included patients who did not require duces pulmonary fibrosis, breathing difficulties, reduced corticosteroid treatment, patients who were admitted di- oxygen saturation (SatO2) and systemic lesions, leading to rectly to the ICU from an A&E department, and patients acute respiratory distress syndrome (ARDS)5. Higher levels of who had received a single dose of corticosteroid prior to inflammatory cytokines have been linked to increased seve- ICU admission. Patients who could not be followed up due rity and poorer prognosis6, with ARDS being the main cause to admission from another hospital, non-intensive patients of death in patients suffering from COVID-197. and pregnant women were also excluded from the study. Due to the hyperinflammation that takes place during The diagnosis of COVID-19 was confirmed with the the second phase of this disease, various studies have identification of SARS-CoV-2 in at least one sample of na- shown that corticosteroids may be useful in the treatment sopharyngeal exudate by means of the RT-PCR (reverse of this pathology5,8,9. transcription polymerase chain reaction) analytical techni- The results of the RECOVERY randomised clinical trial, que. which studied dexamethasone treatment, were recently pu- The pharmacotherapeutic management of patients blished. In this trial, more than 2000 patients were treated diagnosed with COVID-19 was carried out in accordance with 6 mg of dexamethasone once a day, and this group with the hospital's own protocol, previously agreed upon was compared to more than 4000 patients receiving stan- by the Internal Medicine (Infectious Diseases Unit), Intensive dard treatment. The preliminary results showed that dexa- Medicine, Hospital Pharmacy, Pneumology and Paediatrics methasone reduces the mortality rate by one-third in departments. In this protocol, the hospital admission criteria patients requiring mechanical ventilation, and by one-fifth indicative of moderate-to-severe disease were: the presence 10 in patients requiring oxygen alone . of respiratory symptoms and dyspnoea, SatO2 <94% or pa- Based on this new evidence, dexamethasone was the tients with mild symptoms categorised as high-risk [aged corticosteroid treatment strategy employed in the centre ≥60 years or suffering from comorbidities (diabetes mellitus where this study was carried out, beginning with doses of (DM), hypertension, COPD, cardiovascular disease, hepato- 6 mg/day intravenously (IV) or orally (PO) over the course of pathies, neoplasia, immunosuppression, etc.)] for whom it 10 days. In the event of clinical worsening, dexamethasone was not possible to actively follow-up via telephone on a treatment was increased to 8 mg every 8 hours, administe- daily basis. Similarly, corticosteroid treatment indication criteria red intravenously. were defined as follows: patients with severe symptoms who During the study period, owing to the centre's expe- required mechanical ventilation, ECMO (extracorporeal mem- rience in the use of corticosteroids during the first months brane oxygenation) or oxygen therapy, particularly if more of the pandemic, a strategy change took place in the hos- than seven days have passed since the onset of symptoms. pital's protocol as it was not obtaining the expected results. The clinical and demographic data of all patients enrolled The new treatment strategy involved initiating treatment in the study were collected by consulting their computerised with high doses of corticosteroids before decreasing to medical history via the Orion Clinic® program. All patients lower doses at the discretion of the medical professional. In were followed-up from hospital admission through to dis- this case, methylprednisolone was considered as the first charge or death, The data collected were: demographic data treatment option as it was the corticosteroid used during [age, gender and comorbidities (DM, hypertension, obesity the first stage of the pandemic, producing very good results, and dyslipidaemia) and analytical data [C-reactive protein starting treatment with a regimen of 125-250 mg/day in- (CRP), fibrinogen, D-dimers, lactate dehydrogenase (LDH), Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 15 High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate ferritin and interlukin-6 (IL-6)] prior to corticosteroid treat- model was constructed which included the following varia- ment. Data were also were collected on the length of hos- bles that could lead to confusion or affect the response: pital stay, the need for ICU admission and the duration of gender, age, comorbidities (DM, hypertension, dyslipaemia) admission to the ICU, as well as all the drugs taken for the and analytical data (CRP, fibrinogen, D-dimer, LDH, ferritin treatment of the disease included in the protocol, both cor- and IL-6). In order to be introduced in the model, the quan- ticosteroid therapy (dexamethasone or methylprednisolone) titative variables were categorised based on the best cut-off and thromboembolic prophylaxis, the use of antibiotics and point obtained for ICU admission from the corresponding the administration of tocilizumab, anakinra and remdesivir. ROC curve. The main variable in the study was the ICU admission rate following the change in corticosteroid treatment stra- RESULTS tegy made in the centre's protocol. During the study period (15 August 2020 - 1 November Two study arms were established, comparing patients 2020), 190 patients were admitted for COVID-19. Of these, treated initially with low doses of corticosteroids (dexame- a total number of 127 patients (66.84%) were enrolled in thasone 6 mg/24 h) with patients who received high doses this study. The exclusion criteria for the remaining patients (methylprednisolone 125-250 mg/24 h) at the beginning of are set out in table 1. The baseline characteristics of the pa- corticosteroid treatment. tients enrolled in the study are set out in table 2. Patients' The SPSS Statistics® software was used for the statistical median age was 61.29 years (IQR = 49.31-79.75 years). Of analysis, always considering a p-value of <0.05 as the threshold all patients, 7.9% (n=10) died during the study period. of statistical significance. Quantitative variables were sum- Tocilizumab was administered to a small number of pa- marised using the mean (95% confidence interval) or me- tients (table 3) in both study arms after clinical worsening dian (interquartile range, IQR) values as appropriate for data and lack of response to corticosteroid therapy. Anakinra, distribution, while categorical variables were summarised another of the biological treatment options included in the using absolute and relative frequencies. To study the corre- centre's protocol, was not administered to any of the pa- lation between the type of corticosteroid treatment emplo- tients enrolled during the study period, although it was con- yed and ICU admission rate, a binary logistic regression sidered. Table 1. Study exclusion criteria for patients admitted for COVID-19 during the study period

Exclusion criteria Frequency

Patients not receiving corticosteroid treatment 49.21% (31)

Admitted to ICU directly from the A&E department 28.57% (18)

Single dose of corticosteroids prior to ICU admission 12.70% (8)

Not candidates for ICU 4.76% (3)

Impossible to follow-up due to admission from another centre 3.17% (2)

Pregnant women 1.59% (1)

Table 2. Baseline characteristics of patients enrolled in the study based on the corticosteroid administered

Methylprednisolone (n=97) Dexamethasone (n=30) Age, median (IQR) 61.29 (49.31-79.75) 52.63 (38.62-63.96) Female, % (n) 38.14 (37/97) 26.67 (8/30)

Previous pathologies, % (n) Type 2 diabetes 17.53 (17/97) 20.00 (6/30) Hypertension 44.33 (43/97) 23.33 (7/30) Obesity 27.84 (27/97) 23.33 (7/30) Dyslipidaemia 24.74 (24/97) 26.60 (8/30)

Baseline analytical data, median (IQR) D-dimer 660.00 (390.00-1680.00) 515.00 (285.00-850.00) CRP 66.00 (26.25-109.50) 53.50 (24.00-99.75) Ferritin 449.00 (297.00-764.00) 569.00 (274.50-1284.00) Fibrinogen 535.00 (444.00-611.00) 585.00 (427.00-678.00) LDH 573.00 (451.50-70.75) 563.50 (447.25-611.50) Interleukin-6 33.00 (16.60-68.05) 22.00 (15.00-41.00)

Other treatments for COVID-19, % (n) Antibiotics 93.81 (91/97) 96.67 (29/30) Low-molecular-weight heparins 89.69 (87/97) 86.67 (26/30) 16 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R

Table 3. Other anti-inflammatory treatments for COVID-19

Medicinal product, % (n) Methylprednisolone (n=97) Dexamethasone (n=30)

Tocilizumab 13.40 (13/97) 13.33 (4/30)

Remdesivir 1.03 (1/97) 3.33 (1/30)

Anakinra 0 0

Table 4. Predictive factors of ICU admission

Variable OR (CI95%) p

Type of corticosteroid* 12.83 (2.47-66.67) 0.002

Age >50 years 9.11 (1.56-53.39) 0.014

Being female 0.13 (0.02-0.75) 0.023

IL-6 >70 pg/ml 10.27 (2.14-49.34) 0.004 *: dexamethasone compared to methylprednisolone.

In both groups, patients received a minimum of two cytoplasm. Once activated, two pathways are identified in doses of corticosteroids during admission. the mechanism of action: genomic and non-genomic. 12.4% (12/97) of patients administered methylpredni- In the genomic mechanism, GR undergoes a conforma- solone were later admitted to an ICU, compared to 30.0% tional change. It is activated and transferred to the nucleus, (9/30) of those administered dexamethasone. where it activates or deactivates gene transcription by In the constructed logistic regression model, corticosteroid means of corticosteroid response elements. therapy (administration of dexamethasone), gender, being older Some of the anti-inflammatory effects are caused by this than 50 and an IL-6 level >70 pg/ml remained predictors of ICU genomic mechanism of "transrepression", where GR coupled admission. The results of this model are set out in table 4. with its ligand interferes with the activation of transcription factors, the production of pro-inflammatory cytokines and DISCUSSION factors for white blood cell maturation. We speak of “trans- The RECOVERY trial compared the administration of 6 activation” to refer to the increased synthesis of anti-inflam- mg/day of dexamethasone over the course of 10 days with matory molecules. It is important to note that this mechanism the standard treatment in 6,425 patients who had been ad- can take hours or even days to manifest15,16. mitted to hospital for SARS-CoV-2 infection. The survival Genomic effects usually predominate at low doses of rate was significantly higher in patients who were treated corticosteroids. with dexamethasone, particularly in the sub-arm of 1,007 Non-genomic mechanisms are immediate (taking seconds patients who received invasive mechanical ventilation10. or minutes) and are caused by physical-chemical interactions. Based on the findings of the RECOVERY trial, two additional These are due to the activation of intracellular signalling cas- corticosteroid trials focusing on ICU patients were prema- cades mediated by kinases with an anti-inflammatory effect. turely stopped after enrolment11,12. Rapid non-genomic actions include anti-inflammatory regu- Current evidence on the pharmacological principles that lation e.g., inhibition of neutrophil degranulation and pro- guide the administration of corticosteroids for the treatment duction of macrophage superoxide anions and vasomotor of ARDS is scarce. This lack of information may have led to regulation (such as enhanced systemic response to norepi- the heterogeneity of treatment protocols and a misinterpre- nephrine and local induction of endothelial nitric oxide). tation of the available results. Non-genomic effects are generally triggered at substan- Corticosteroids are agonist compounds that bind to the tially higher doses than genomic effects, intensifying in line glucocorticoid receptor (GR) to produce their pharmacolo- with the increasing dose until they stabilise with high-dose gical response. The clinical efficacy depends on the magni- therapy17. tude and duration of exposure to the GR. In the early stages of the pandemic, high-dose corticos- Corticosteroid therapy seeks to support the central re- teroid pulse therapies were widely used in Spain to treat gulatory function of the activated glucocorticoid receptor COVID-19, but not in other countries, hence the lack of pu- (GC-GR ) during the development and resolution of the di- blished evidence. sease. The deregulated immune response observed in the These therapies are employed to halt the process of syste- case of COVID-19 is qualitatively similar to that of multifac- mic18 inflammation that develops in certain patients suffering torial ARDS13. from severe COVID-19. Some studies5,19,20 have already des- In patients with severe COVID-19, GR expression in cribed the positive effects of corticosteroid pulse therapies on bronchoalveolar lavage myeloid cells has a negative corre- mortality rate in patients suffering from severe COVID-19. lation with neutrophilic inflammation of the lung and the ICU admission rate was chosen as a variable because severity of symptoms14. the space in intensive care units is limited, and because Corticosteroids cross the bisphospholipid cell membrane overcrowding of ICUs would result in poorer healthcare and due to their lipophilic composition, binding to the GR in the the possibility of a higher mortality rate. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 17 High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate

The percentage of hospitalised COVID patients requiring 19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J. 2020. ICU admission varies according to published studies. These 6. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and range from 23-35% according to the US government's Clinical Characteristics of 99 Cases of 2019 Novel Coronavirus Pneumonia in Wuhan, China: A Descriptive study. Lancet. 2020;395:507-13. Center for Disease Control and Prevention to 9.3% accor- 7. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients ding to the Spanish Society of Internal Medicine's SEMI- infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497- COVID-1921 Registry, 16% in Italy22 and 17% according to 506. a British cohort23. 8. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated with Given the results obtained for ICU admission rate with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients with Coronavirus Di- the low-dose corticosteroid strategy (30% of hospitalised sease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180:934-43. patients), it was postulated that the effect of the high-dose 9. Zobi IC, Hérault B. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. 2018;6:1-32. corticosteroid strategy could be better than that of the low- 10.RECOVERY Collaborative group, Horby P, Lim W, Emberson J, Mafham M, dose strategy since corticosteroids act on different pathways Bell J, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary in the former (genomic vs. non-genomic), combining both Report. N Engl J Med. 2020;1-11. effects. 11. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. In this study, a significant improvement was noted in the Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients with Mo- ICU admission rate of patients treated with the high-dose derate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2020;324:1307-16. corticosteroid strategy (methylprednisolone) compared to 12. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. Effect patients treated with the low-dose corticosteroid strategy of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support among Critically (dexamethasone). Ill Patients with COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA - J Am Med Besides corticosteroid therapy (administration of dexa- Assoc. 2020;324:1298-306. methasone), other predictors of ICU admission such as 13.Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M, van de Veen W, Brüggen MC, being male, being over 50 years old and having an IL-6 level et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathologi- cal changes in COVID-19. Vol. 75, Allergy: European Journal of Allergy and Cli- >70 pg/ml were detected in the logistic regression model nical Immunology. 2020. 1564-1581 p. constructed, as was expected. 14.Park JH, Lee HK. Re-analysis of Single Cell Transcriptome Reveals That the Some of the main limitations of this study are its retros- NR3C1-CXCL8-Neutrophil Axis Determines the Severity of COVID-19. Front Im- pective, observational design, the low number of enrolled munol. 2020;11:1-9. patients and the fact that the main variable is a process va- 15.Meduri GU, Annane D, Chrousos GP, Marik PE, Sinclair SE. Activation and riable (ICU admission), which makes it difficult to draw solid regulation of systemic inflammation in ARDS: Rationale for prolonged gluco- conclusions about the benefit of using high doses of corti- corticoid therapy. Chest. 2009;136:1631-43. 16. Annane D, Pastores SM, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, Briegel J, et al. Critical costeroids (methylprednisolone) as opposed to low doses illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI): a narrative review from a (dexamethasone). Multispecialty Task Force of the Society of Critical Care Medicine (SCCM) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Intensive Care Med. CONCLUSIONS 2017;43:1781-92. The high-dose corticosteroid strategy is better than the low- 17.Buttgereit F, Da Silva JPA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, et dose corticosteroid strategy for the treatment of severe al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: Current questions and tentative answers in rheumatology. COVID-19, given the biological bases shown and the results Ann Rheum Dis. 2002;61:718-22. obtained in this study, in which the ICU admission rate was 18. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID- lower. This hypothesis must be confirmed in randomised, 19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. prospective studies with a greater number of patients. 2020;395:1033-4. 19.Ruiz-Irastorza G, Pijoan JI, Bereciartua E, Dunder S, Dominguez J, Garcia- Conflicts of interest: The authors declare that they have no Escudero P, et al. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational conflict of interest. comparative study using routine care data. PLoS One. 2020;15:1-17. 20.Callejas Rubio JL, Luna del Castillo J de D, de la Hera Fernández J, Guirao BIBLIOGRAPHY Arrabal E, Colmenero Ruiz M, Ortego Centeno N. Eficacia de los pulsos de cor- 1. Gorbalenya A, Baker S, Baric R, de Groot R, Drosten C, Gulyaeva A, et al. ticoides en pacientes con síndrome de liberación de citocinas inducido por in- The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying fección por SARS-CoV-2. Med Clin (Barc). 2020;155:159-61. 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5:536-44. 21.Rubio-Rivas M, Corbella X, Mora-Luján JM, Loureiro-Amigo J, López Sam- 2. WHO. Los nombres de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) y del palo A, Yera Bergua C, et al. Predicting Clinical Outcome with Phenotypic Clus- virus que la causa [Internet]. 2020. [citado 10 de noviembre de 2020]. Dispo- ters in COVID-19 Pneumonia: An Analysis of 12,066 Hospitalized Patients from nible en: https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus- the Spanish Registry SEMI-COVID-19. J Clin Med. 2020;9:3488. 2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-th 22.Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M. 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In- Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- travenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID- NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 18 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:18-20

Efectividad y seguridad de un jarabe de isoniazida 50 mg/mL para uso pediátrico

GONZÁLEZ FREIRE L1,2, VÁZQUEZ BLANCO S1, DÁVILA POUSA MC1, CRESPO-DIZ C1,2 1 Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (España) 2 Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur. Fundación Biomédica Galicia Sur (España)

Fecha de recepción: 24/05/2020 - Fecha de aceptación: 03/07/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100004

RESUMEN detección de reacciones adversas se realizaron analíticas de Introducción: La tuberculosis pediátrica ha sido una epidemia sangre y se evaluó la aparición de síntomas asociados a la mundial oculta durante décadas con dificultades para su con- ingesta de sorbitol que contiene la fórmula. trol, entre las que se encuentra el difícil cumplimiento terapéu- Resultados: Composición de la fórmula (100 mL): isoniazida tico debido a la correcta administración del tratamiento en 5 g, agua conservans 50 mL (contiene Nipagin® 0,08% y niños que no pueden deglutir presentaciones farmacéuticas só- Nipasol® 0,02%) y sorbitol 70% 50 mL. lidas. El tratamiento de la tuberculosis es una terapia combi- El periodo de caducidad establecido fue de 30 días coinci- nada, por lo que en su diseño se tiene que tener en cuenta el diendo con el referenciado en la bibliografía. El pH de la fór- volumen final a administrar de todas las formulaciones así como mula orale líquida (FOL) elaborada fue de 6,45±0,05 que su palatabilidad para favorecer la adherencia terapéutica. corresponde con el de máxima estabilidad del principio activo. Objetivo: Evaluación de la efectividad y seguridad de una Un total de 43 pacientes (22 mujeres) con una mediana de fórmula magistral de isoniazida 50 mg/mL. edad de 0,87 (0,1-6) años recibieron tratamiento con iso- Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo de niazida, el 62,8% lo recibieron como profilaxis y el 37,1% 5 años de duración, incluyendo a todos los pacientes que como tratamiento. El 88,4% de los casos se resolvieron fa- recibieron dicha fórmula. vorablemente. 3 pacientes suspendieron tratamiento por no Se registraron las siguientes variables: edad, sexo, indica- precisar continuación de profilaxis, 1 paciente por resisten- ción, reacciones adversas y evolución. Bases de datos: Sili- cias del microorganismo y 1 paciente por hepatotoxicidad. con® (soporte informático de dispensación) y IANUS® Conclusiones: Isoniazida 50 mg/mL ha resultado ser una fór- (historia clínica electrónica). La efectividad se valoró me- mula magistral segura y efectiva para profilaxis y trata- diante criterios clínicos, radiológicos y/o analíticos. Para la miento de la tuberculosis en la edad pediátrica.

Palabras clave: Isoniazida, tuberculosis, fórmula magistral, efectividad, seguridad.

Effectiveness and safety of a 50 mg/mL isoniazid The established expiration period was 30 days, coinciding with that referen- syrup for pediatric use ced in the bibliography. The pH of the SUMMARY Material and methods: A 5-year retros- elaborated liquid oral formula (LOF) Introduction: Pediatric tuberculosis has pective observational study, including was 6.45±0.05, which corresponds to been a global epidemic hidden for de- all patients who received this formula. the maximum stability of the active cades with difficulties in its control, The following variables were recorded: principle. among which is difficult compliance age, sex, indication, adverse reactions and A total of 43 patients (22 women) with with treatment due to the correct ad- evolution. Databases: Silicon® (dispensing a median age of 0.87 (0.1-6) years recei- ministration of treatment in children computer support) and IANUS® (electro- ved isoniazid treatment, 62.8% received who cannot swallow solid pharmaceu- nic medical record). The effectiveness was as prophylaxis and 37.1% as treatment. tical presentations. The treatment of assessed using clinical, radiological and/or 88.4% of the cases were resolved favo- tuberculosis is a combined therapy, so analytical criteria. To detect adverse reac- rably. 3 patients suspended treatment its design must take into account the tions, blood tests were performed and the due to not requiring continuation of final volume to be administered of all appearance of symptoms associated with prophylaxis, 1 patient due to resistance the formulations as well as its palata- the intake of sorbitol containing the for- of the microorganism and 1 patient due bility to promote therapeutic adhe- mula was evaluated. to hepatotoxicity. rence. Results: Composition of the formula (100 Conclusions: Isoniazid 50 mg/mL has Objective: Evaluation of the effective- mL): isoniazid 5 g, preservative water 50 proven to be a safe and effective magis- ness and safety of a magisterial for- mL (contains Nipagin® 0.08% and Nipa- terial formula for prophylaxis and treat- mula of isoniazid 50 mg/mL. sol® 0.02%) and sorbitol 70% 50 mL. ment of tuberculosis in pediatric age.

Key words: Isoniazid, tuberculosis, magisterial formula, effectiveness, safety.

+ Lara González Freire w Complejo Hospitalario Universitario Pontevedra (Servicio de Farmacia) w Avenida Mourente, s/n w 36071 Pontevedra (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:18-20 / ORIGINALES / 19 Efectividad y seguridad de un jarabe de isoniazida 50 mg/mL para uso pediátrico

INTRODUCCIÓN OBJETIVO La tuberculosis (TB) es una de las 10 principales causas de Evaluar la efectividad y seguridad de una FOL de isoniazida mortalidad en el mundo. Se estima que en 2016 enfermaron 50 mg/mL con amplia experiencia de uso en nuestro hospi- de tuberculosis un millón de niños y que 250.000 murieron tal propuesta por el Proyecto Magistral de la Red Española debido a esta causa (incluidos los niños con tuberculosis aso- de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred). ciada al virus de la inmunodeficiencia humana)1. La TB pediátrica ha sido una epidemia global oculta du- MATERIAL Y MÉTODOS rante décadas por las enormes dificultades para estimar su Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de 5 años verdadera prevalencia e impacto y no ha recibido una atención de duración (enero 2010-diciembre 2015). proporcional a la magnitud del problema que representa. Otra Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio dificultad añadida para su control, además de su difícil diag- fueron: edad pediátrica y recibir tratamiento/profilaxis con nóstico, son los problemas de cumplimiento terapéutico deri- la fórmula de isoniazida elaborada. vados de la administración del tratamiento en niños que no A partir de la historia clínica electrónica y el soporte in- pueden deglutir presentaciones farmacéuticas sólidas2. formático de dispensación se recopilaron las siguientes va- La isoniazida es un antituberculoso bactericida utilizado, riables: edad, sexo, indicación (profilaxis o tratamiento), como fármaco de primera línea, en el tratamiento de la tu- reacciones adversas (RA), mediana de duración del trata- berculosis y como quimioprofilaxis tras la primoinfección asin- miento con la FOL elaborada y evolución de la infección me- tomática, riesgo de reactivación, contacto con un tuberculoso dida mediante criterios clínicos, radiológicos y/o analíticos. bacilífero o infección latente con fuerte reacción a tubercu- Los criterios clínicos se basaron en la sintomatología de lina. Sus reacciones adversas más frecuentes son la elevación los pacientes al inicio del tratamiento, a los 3 meses, a los 6 de las transaminasas hepáticas y hepatitis agudas, pudiendo meses y al final del mismo. ser alguna de ellas severa3. Como criterio radiológico se utilizó la radiografía de tórax. Además, en nuestro medio, cabe destacar la ausencia Las imágenes se analizaron al inicio y final de tratamiento. de presentaciones en solución o suspensión pediátrica de la Los criterios analíticos de diagnóstico consistieron en la mayoría de fármacos antituberculosos, especialmente los determinación de la prueba intradérmica de tuberculina y de primera línea, estando únicamente comercializada en quantiferon. suspensión la rifampicina. Ante esta situación, algunos pe- Para detectar la aparición de posibles reacciones adver- diatras prescriben fórmulas magistrales (FM), mientras otros sas, se realizó una analítica de sangre con bioquímica básica recetan comprimidos que se trituran y diluyen posterior- para control de toxicidad hepática al inicio, a los 3 meses mente en diferentes líquidos para su administración en el de tratamiento y al final del mismo, así como la aparición domicilio del paciente4. de síntomas asociados a la ingesta del sorbitol que contiene Para el tratamiento de la población pediátrica está justifi- la fórmula de isoniazida elaborada. cado tratar de elaborar y promover FM que faciliten la adhe- Todos los datos fueron anonimizados, según el procedi- rencia al tratamiento siendo la situación ideal, en el caso de miento establecido por la Ley 41/2002 de 14 de noviembre10. la tuberculosis, la elaboración de una formulación conjunta con los componentes no comercializados en fórmulas orales RESULTADOS líquidas (FOL): etambutol, isoniazida y pirazinamida. Sin em- La isoniazida es un fármaco fácilmente soluble en agua e in- bargo estos fármacos presentan características fisicoquími- compatible con azúcares como la sacarosa, siendo el sorbitol el cas diferentes. Por lo tanto, la elaboración y estandarización vehículo de elección. Presenta su máxima estabilidad a pH 66,7. de FOL monocomponentes de tuberculostáticos es la estra- Como vehículos se utilizaron agua conservans (conte- tegia más acorde y segura con la población pediátrica5. niendo Nipagin® 0,08% y Nipasol® 0,02%) como conser- El tratamiento de la tuberculosis es una terapia combi- vante y sorbitol 70% como diluyente. nada y en el diseño de las fórmulas hay que tener en cuenta La composición de la FOL por 100 mL: isoniazida 5 g, el volumen final de todas las FOL a administrar así como su agua conservans 50 mL y sorbitol 50 mL. El periodo de ca- palatabilidad, para garantizar la adherencia al tratamiento5. ducidad establecido fue de 30 días coincidiendo con el re- Para pacientes con rango de edad superior a los lactantes ferenciado en la bibliografía7-9. El pH de la FOL elaborada (>2 años) una concentración de isoniazida 10 mg/mL presenta fue de 6,45±0,05 que corresponde con el de máxima esta- varios inconvenientes, puesto que para su dosificación se ne- bilidad del principio activo. cesita administrar volúmenes elevados mal aceptados por los Se incluyeron un total de 43 pacientes (22 mujeres y 21 niños y los posibles problemas de intolerancia y efecto laxante hombres) que recibieron tratamiento con la fórmula elabo- osmótico al presentar sorbitol como excipiente4,6. rada en el SFH durante los 5 años evaluados. La mediana Con el objetivo de disminuir el volumen a administrar de edad fue de 0,87 (0,1-6) años. de la FM y la cantidad de sorbitol a ingerir por el paciente, El 62,8% (27 pacientes) recibieron la FOL de isoniazida el Servicio de Farmacia Hospitalaria (SFH) viene elaborando de manera profiláctica tras contacto bacilífero y el 37,1% desde hace varios años una formulación de isoniazida a (16 pacientes) como parte del tratamiento antituberculoso. mayor concentración (50 mg/mL) y con los mismos excipien- La mediana de duración del tratamiento con la fórmula tes que la fórmula de 10 mg/mL descrita en los formularios elaborada fue de 6 (0,4-12,3) meses. de referencia7-9. Cinco pacientes suspendieron el tratamiento con la FOL En el año 2016 el Proyecto Magistral de la Red Española de isoniazida; 3 por no precisar continuación de la profilaxis de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred), estanda- ya que el contacto bacilífero resultó ser negativo para TBC; riza estas dos concentraciones de isoniazida, 10 mg/mL y un paciente por toxicidad hepática que, tras la retirada del 50 mg/mL, para facilitar el cumplimiento terapéutico y la re- fármaco normalizó los valores de las transaminasas, y un úl- ducción de los efectos adversos asociados a los excipientes6. timo paciente por resistencias al fármaco del microorganismo 20 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:18-20 González Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Crespo-Diz C aislado y que tras cambio de tratamiento resolvió adecuada- FOL, otro de los motivos por los cuales la pTBred recomen- mente la infección. daba esta fórmula6. El 93,75% (15/16) de los pacientes que recibieron la Hay que tener en cuenta que los datos se han analizado FOL de isoniazida como parte del tratamiento antitubercu- a partir de la información documentada en la historia clínica loso resolvieron el cuadro infeccioso sin incidencias. Este de los pacientes lo que puede ocasionar algún sesgo en la proceso fue valorado mediante criterios clínicos, técnicas de documentación. Además analizar retrospectivamente las imagen y determinaciones analíticas. En cuanto a la valora- historias clínicas conlleva una gran limitación y estos datos ción de la clínica se observó que en el 100% (16/16) de los no demuestran de manera inequívoca la efectividad del tra- pacientes desaparecieron los síntomas. En el 80,8% (13/16) tamiento con isoniazida, ya que esto va a depender de mu- de los pacientes se realizó control mediante radiografía de chos factores como los demás fármacos o la adherencia al tórax en los cuales se visualizó normalización de la misma tratamiento multicomponente. al final del tratamiento y en el 25% (4/16) de los pacientes se realizó la determinación de quantiferón que resultó ser CONCLUSIÓN negativo al finalizar el tratamiento. En nuestro estudio, la nueva concentración de isoniazida 50 En cuanto a la seguridad de la FOL, un paciente experi- mg/mL ha resultado ser una FM efectiva y segura para profi- mentó elevación importante de las transaminasas por encima laxis y tratamiento de la tuberculosis infantil, proporcionando de sus valores de referencia (VR), glutamato-oxalacetato un volumen de dosificación más racional que, al ser menor, transaminasa (GOT, 139 U/L VR 10-37), glutamato-piruvato evita efectos adversos secundarios a la ingesta de elevadas transaminasa (GPT, 267 U/L VR 7-40) y gamma-glutamil cantidades de sorbitol y facilita el cumplimiento terapéutico. transpeptidasa (GGT, 331 U/L VR 10-35); que obligó a sus- pender el tratamiento. Ningún paciente experimentó intole- Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- rancia y/o diarrea asociada a la ingesta del sorbitol que flicto de intereses. contenía la FOL elaborada. BIBLIOGRAFÍA DISCUSIÓN 1. Organización Mundial de la Salud (OMS). 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El reto de la administración de disponible la solución, como el caso de la rifampicina. La se- antituberculosos en lactantes y preescolares. Proyecto Magistral de pTBred. An gunda opción es la administración de los medicamentos Pediatr. 2016; 85(1):4-12. como FM. Sin embargo, la formulación de los medicamen- 5. Grupo de Farmacotecnia. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria tos pediátricos sigue planteando un problema a nivel mun- (SEFH). Unificación de criterios en la elaboración de fórmulas orales líquidas dial, especialmente para enfermedades como esta, que en el tratamiento de la tuberculosis pediátrica. Farmacotecnia, Boletín infor- mativo. 2017 [01/07/2018]; 7 (1): 1-3. Disponible en: https://gruposdetrabajo. precisan terapias combinadas, prolongadas y un adecuado sefh.es/farmacotecnia/images/stories/Boletines/BOLETIN_1_2017_final.pdf. 2,6 cumplimiento . 6. Piñeiro R, Santiago B, Rodríguez B, et al. Recomendaciones para la elabo- Para promover el desarrollo de FM que faciliten la adhe- ración y administración de fármacos antituberculosos en niños. Segunda fase rencia al tratamiento, idealmente, debería disponerse de una del proyecto magistral de la red española de Estudio de la Tuberculosis pediá- FM conjunta con los fármacos orales de primera línea; sin trica (pTBred). An Pediatr. 2016; 85(6): 323. e1-323.e11. embargo, esto no es posible debido a la incompatibilidad de 7. Grupo de Farmacotecnia de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria los diferentes principios activos2,6. Al tener que administrar (SEFH). Fórmulas Magistrales [Base de datos]. Madrid: Grupo de Farmacotecnia de la SEFH; Septiembre 2014 [Septiembre 2017; Junio 2018]. Disponible en: todos estos fármacos de forma independiente, el volumen https://gruposdetrabajo.sefh.es/farmacotecnia/images/stories/PN_Formulas/I/IS de cada FOL es un factor crítico a tener en cuenta, por lo que ONIAZIDA_10mg_ml_JAR_PNT.pdf. disponer de FM más concentradas supone una ventaja. 8. Atienza M. Formulación pediátrica [Base de datos en Internet]. Madrid; El pTBred recomendó una FOL más concentrada de iso- 2006 [2001; 2018]. Disponible en: http://formulacionpediatrica.es/wp-con- niazida (50 mg/mL) con el objetivo de procurar un volumen tent/uploads/2011/06/52isoniazida.pdf. de dosificación acorde a todos los pacientes pediátricos y 9. Vigneron J, Gindre I, Daouphars M, et al. Isoniazid [monografía en Internet]. [06/07/2018]. Disponible en: http://www.stabilis.org/Monographie.pdf.php? facilitar la adherencia al tratamiento dentro de una terapia Molecule=Isoniazid. combinada. 10.Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del En nuestro estudio, la FOL de isoniazida más concen- paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documen- trada resultó ser una fórmula efectiva como parte del trata- tación clínica. Boletín Oficial del Estado, nº 274, (15 de noviembre 2002). miento combinado para la tuberculosis. Además, se observó un menor número de efectos adversos relacionados con la Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- cantidad ingerida del sorbitol utilizado como vehículo en la NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:21-23 / ORIGINALES / 21

Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management Area

BÁEZ-GUTIÉRREZ N1, SABORIDO-CANSINO MC2, SÁNCHEZ-PEDROSA A2 1 Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla (España) 2 Servicio de Farmacia. Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla (España)

Fecha de recepción: 07/09/2019 - Fecha de aceptación: 27/09/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100005

SUMMARY methylphenidate with a mean age of 21 years (range 18- Introduction: Even though in Spain methylphenidate is appro- 90 years). 67.03% were men. The diagnosis that most fre- ved for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in quently motivated the prescription of methylphenidate was children older than 6 years, there are prescriptions in adult ADHD, which is the indication for which it is authorized. patients both for the treatment of ADHD and in other indi- 36.26% of the patients presented indications not included cations. The objective of this study is to analyse the ade- in the technical data sheet. The mean daily dose prescribed quacy of the prescription of methylphenidate in adult was 36 mg (range 5-108 mg). 7 patients had prescribed patients in the South of Seville Healthcare Management doses higher than the maximum recommended. Area (SSHMA). Conclusions: This study demonstrates different prescription Methodology: Retrospective observational prescription- patterns of methylphenidate in adults. Draws attention, the indication study of the use of methylphenidate of all adult duration of treatment and non-suspension during adul- patients (>18 years) who had active methylphenidate pres- thood. In addition, it is observed that the use of methylphe- criptions in September 2018. nidate outside indications of technical data sheet is a common Results: We included 91 adult patients on treatment with practice in adults.

Key Words: Methylphenidate, adults, prescription, indication.

Estudio de prescripción-indicación de metilfenidato del metilfenidato fue el TDAH, que es la indicación para la cual está autorizada. en adultos en un Área de Gestión Sanitaria Un 36,26% de los pacientes presenta- RESUMEN Métodos: Se realizó un estudio obser- ron indicaciones no incluidas en ficha Introducción: A pesar de que en Es- vacional retrospectivo y de corte trans- técnica. La mediana de dosis diaria pres- paña el metilfenidato está aprobado versal de utilización de medicamentos crita fue de 36 mg (rango 5-108 mg). para el trastorno por déficit de aten- de tipo prescripción-indicación de todos 7 pacientes tenían prescritas dosis su- ción-hiperactividad (TDAH) en niños los pacientes adultos (>18 años) que te- periores a la máxima recomendada. mayores de 6 años, existen prescripcio- nían activas prescripciones de metilfeni- Conclusiones: Este estudio demuestra nes en pacientes adultos tanto para el dato en septiembre de 2018. diferentes patrones de prescripción de tratamiento del TDAH como en otras Resultados: Se incluyeron 91 pacientes metilfenidato en adultos. Destacan la indicaciones. El objetivo de este estu- adultos en tratamiento con metilfeni- duración del tratamiento y la no suspen- dio es analizar la adecuación de la dato con una mediana de edad de 21 sión durante la edad adulta. Además, se prescripción de metilfenidato en pa- años (rango 18-90 años). Un 67,03% observa que el uso del metilfenidato cientes adultos en el Área de Gestión eran hombres. El diagnóstico que más fuera de indicaciones de ficha técnica es Sanitaria Sur de Sevilla. frecuentemente motivó la prescripción una práctica habitual en adultos.

Palabras clave: Metilfenidato, adultos, prescripción, indicación.

+ Nerea Báez Gutiérrez w Hospital Universitario Virgen del Rocío (Servicio de Farmacia planta semisótano) w Avenida de Manuel Siurot, s/n w 41013 Sevilla (España) 8 [email protected] 22 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:21-23 Báez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A

INTRODUCTION who had active methylphenidate prescriptions in September Methylphenidate is a psychostimulant that inhibits the reup- 2018 were included. take of dopamine (DA) and norepinephrine (NE), increasing The following variables were collected: demographic the amount of these monoamines in the synaptic cleft. (age and sex) and clinical (indication of treatment, total daily Methylphenidate inhibits the reuptake of these monoamines dose, posology, duration of treatment). by blocking their transporters: dopamine transporter (DAT) As outcome variables were collected: percentage of pa- and noradrenaline transporter (NET), presenting greater tients with off-label indications, percentage of patients with affinity for DAT than for NET1. inadequate doses and percentage of patients with treat- Methylphenidate has structural and pharmacological si- ment duration of more than one year. milarity with drugs such as cocaine and D-amphetamine, so Patients with active prescription of methylphenidate there is reason to suspect that it may have a potential for from the SSHMA were obtained from the application LIS- significant abuse2. TADOS®. The rest of the variables were collected from the Currently in Spain, methylphenidate is only approved for digital clinical history (Diraya®) and from the prescription attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children module (Prescripciones 5®). from 6 years of age when other measures by themselves have proven to be insufficient3. RESULTS Treatment with methylphenidate is not indicated for all Patients children with this syndrome and the decision to use the 91 adult patients on treatment with methylphenidate were drug should be based on a very complete assessment of the included. The median age was 21 years old (range 18-90 severity and chronicity of the child's symptoms in relation years) 67.03% were men. to their age3. The greatest number of patients who consumed methyl- There are different commercial presentations currently phenidate were between 18 and 25 years old (61.54%). A available on the market. The technical data sheet of some 12% of the cases were older than 60 years. presentations (Equasym®, Medikinet® and Rubifen®) specifies that they are not indicated for adults. The rest of the pre- Indication study sentations do not rule out this possibility for teenagers pa- The prescription indications for methylphenidate were co- tients whose symptoms persist until adulthood and who llected in table 1. 36.26% of the patients presented indica- have demonstrated a clear benefit. However, it is not appro- tions not included in the technical data sheet. priate to start treatment in adulthood3. Regarding long-term use of methylphenidate (more Dosage than 12 months), the safety and efficacy of methylpheni- The mean daily dose was 36 mg (range 5-108 mg) given in date treatment have not been systematically evaluated in one or two daily doses. 7.7% of patients (7) had prescribed controlled studies. Treatment with methylphenidate should doses higher than the maximum recommended (60 mg not be and is not required to be indefinite, it is usually sus- day), 6 of them with a diagnosis of ADHD and one diagno- pended during or after puberty3. sed with narcolepsy. Of these 7 patients, two had prescribed In the last decades, the diagnosis of ADHD and the use a total daily dose of 108 mg, another two 80 mg daily and of stimulants has increased significantly, reaching up to tri- the three remaining 72 mg daily. ple the prescription rate of methylphenidate4. Other clinical uses, outside the technical specifications Treatment duration described in the bibliography, are: The duration of the treatment was measured approximately, ● Narcolepsy5 (indication approved by the FDA). since there are no electronic prescription records beyond the ● Depressive anxious disorder (obsessive compulsive di- year 2003, the year in which the Recipe XXI was incorpora- sorder6, bipolar disorder6, major unipolar depressive disor- ted into the Andalusian Health System16. der7, schizoid personality disorder8). The mean duration of treatment was 7.8 years (range ● Disorder of the use of stimulants9 (detoxification). 13.2-0.53 years). 96.7% of patients had been prescribed ● Sleep disorders (obstructive sleep apnea10, idiopathic methylphenidate for more than a year. hypersomnia11). ● Autism spectrum disorders12. DISCUSSION ● Cognitive enhancement13. The diagnosis that most frequently motivated the prescrip- The use of medical stimulants such as methylphenidate tion of methylphenidate was ADHD, which is the indication to enhance intellectual capacity is increasing in some coun- for which it is intended. This states that CNS stimulants con- tries not only in patients with brain disorders but also in he- tinue to be the first pharmacological line for this pathology. althy individuals. Patients who consume cognition-enhancing However, methylphenidate has not been approved in adults drugs are at risk of developing dependence and suffer ad- or the elderly, as there are no safety studies in these popu- verse effects due to the abuse of these substances13-15. lations. The aim of our study was to analyse the suitability of The increase in prescriptions and the prolongation of their the prescription of methylphenidate in adult patients in the duration is likely to cause an increase in adverse effects, des- South of Seville Healthcare Management Area (SSHMA). pite the fact that most individuals with ADHD adequately use their medications17. METHODS In the study population, the largest number of patients Retrospective observational prescription-indication study of who consumed methylphenidate were included in the age the use of methylphenidate in the South of Seville Health- group (18-25 years) who maintained the treatment initiated care Management Area. All adult patients (>18 years old) during childhood, which has not been suspended. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:21-23 / ORIGINALES / 23 Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management Area

Table 1. Indications of methylphenidate prescription Treatment indication N.º patients (91) ADHD 58 (63,74%) Depressive anxious disorder 9 (9,9%) Waking sleep disorder (narcolepsy, daytime hypersomnia...) 6 (6,6%) Mental retardation and autism spectrum disease 4 (4,4%) (OSAHS) 3 (3,3%) Detoxification due to drug use 2 (2,2%) Non-relatable indication 4 (4,4%) No data 5 (5,5%) ADHD: attention deficit hyperactivity disorder; OSAHS: obstruvtive sleep apnea-hypopnea syndrome.

It was found that not all the prescribed doses were within 5. Narcolepsy summary report. Food and Drug Administration.[Internet] Dis- the ranges recommended by the data sheet. Doses higher than ponible en: https://www.fda.gov/downloads/forindustry/userfees/prescription- these are associated with signs of generalized central CNS sti- druguserfee/ucm402907.pdf (Consultado el 11/12/2018). 6. Laurito LD, Fontenelle LF, Kahn DA. Hoarding Symptoms Respond to Treatment mulation that can culminate in convulsions2. In our case, 7 pa- for Rapid Cycling Bipolar II Disorder. J Psychiatr Pract. 2016 Jan;22(1):50-5. tients had prescribed doses higher than those recommended. 7. Corp SA, Gitlin MJ, Altshuler LL. A review of the use of stimulants and sti- mulant alternatives in treating bipolar depression and major depressive disor- CONCLUSIONS der. J Clin Psychiatry. 2014;75(9):1010. This study demonstrates the different patterns in the prescrip- 8. Prada P, Nicastro R, Zimmermann J, Hasler R, Aubry JM, Perroud N. Addition tion of methylphenidate in adults. Draws attention, the long of methylphenidate to intensive dialectical behaviour therapy for patients suf- duration of treatment with methylphenidate and the non-sus- fering from comorbid borderline personality disorder and ADHD: a naturalistic study. Atten Defic Hyperact Disord. 2015 Sep;7(3):199-209). pension of it during adulthood. In addition, it is observed that 9. Kaye S, Darke S. The diversion and misuse of pharmaceutical stimulants: what the use of methylphenidate outside indications of technical do we know and why should we care? Addiction. 2012 Mar;107(3):467-77. data sheet is a common practice in adults. These prescription 10. Padala PR, Dennis RA, Padala KP. Addressing Possible Effects of Sleep Apnea patterns imply the need to incorporate strategies to minimize in a Study of Methylphenidate for Apathy in Alzheimer's Disease: Response to the risk of adverse reactions and the risk of misuse or abuse, Kolla and Mansukhani. Am J Psychiatry. 2018 Aug 1;175(8):792-793. particularly in the elderly. 11. Mohsin Ali, R. Robert Auger, Nancy L. Slocumb and Timothy I. Morgenthaler. Idiopathic Hypersomnia: Clinical Features and Response to Treatment. J Clin Sleep Med. 2009 Dec 15; 5(6): 562-568. Funding source: The present investigation has not received 12.Parikh MS, Kolevzon A, Hollander E. Psychopharmacology of aggression in specific aid from agencies from the public sector, commer- children and adolescents with autism: a critical review of efficacy and tolerabi- cial sector or non-profit entities. lity. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2008;18(2):157. 13.Husain M and Mehta MA. Cognitive enhancement by drugs in health and Conflicts of interest: The authors declare that they have no disease. Trends Cogn Sci. 2011 Jan;15(1):28-36. conflict of interest. 14.Swanson JM, Volkow ND (2008) Increasing use of stimulants warns of po- tential abuse. Nature. 2008 May 29;453(7195):586. 15. Dubljevic V, Ryan C. Cognitive enhancement with methylphenidate and BIBLIOGRAPHY modafinil: conceptual advances and societal implications. 2015 Volume 2015:4 1. Oakes HV, DeVee CE, Farmer B, Allen SA, Hall AN, Ensley T, et al. Neuroge- Pages 25-33. nesis within the hippocampus after chronic methylphenidate exposure. J Neural 16. Electronic Health Record (EHR) Impact. Case studies. European Commission. Transm (Vienna). 2019 Feb;126(2):201-209. The socio-economic impact of Receta XXI, the regional e Prescribing system of 2. Kollin SH, MacDonald EK, Rush CR. Assessing the abuse potential of methyl- Andalucía’s public health service. European Commission, DG INFSO & Media phenidate in nonhuman and human subjects A review. Pharmacology, Bioche- Julio 2009. [Internet] Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioan- mistry and Behavior. 2001 Mar;68(3):611-27. daluzdesalud/contenidos/gestioncalidad/diraya/EHRI_case_DIRAYA__final.pdf 3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. CIMA (Centro (Consultado el 12/12/18). de Información de Medicamentos). Ficha técnica de Rubifen® 10 mg. (Spanish 17. Setlik J, Randall Bond G, Ho M. El abuso de los medicamentos de prescripción Agency of Medicines and Health Products. CIMA [Drug Information Center]). para el TDAH por los adolescentes está aumentando al mismo ritmo que las pres- Methylphenidate 10 mg Technical Data Sheet. https://cima.aemps.es/cima/ cripciones de estos medicamentos. Pediatrics (Ed esp). 2009;68(3):123-7. dochtml/ft/81347/FT_81347.html. Accessed December 14, 2018. 4. Safer DJ, Zito JM, Fine EM. Increased methylphenidate usage for attention Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- deficit disorder in the 1990s. Pediatrics.1996 Dec;98(6 Pt 1):1084-8. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 24 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:24-27

Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementação

BARBOSA R, CAPELA A, SAMPAIO C, FRAGA S, SOARES T Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar e Universitário de São João (CHUSJ), EPE. Porto (Portugal)

Fecha de recepción: 09/08/2019 - Fecha de aceptación: 25/11/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100006

RESUMO nitorizar a precisão dos resultados obtidos para este ensaio A nutrição parentérica (NP) desempenha um papel vital em de verificação. Como resultados estatísticos, o método de en- doentes críticos, sendo muitas vezes necessária a sua prepa- chimento automatizado relacionou-se com a menor média ração personalizada, ajustada às necessidades de doentes para o desvio ao peso teórico, assim como menor desvio pa- com carências específicas. A manipulação de NP poderá ser drão, corroborando uma menor percentagem de erro e tam- realizada de forma manual ou automatizada, requerendo bém uma menor dispersão dos resultados. Da análise dos sempre condições asséticas e pessoal treinado. A implemen- resultados obtidos concluiu-se que a implementação da au- tação de um sistema automatizado requer uma análise cui- tomatização se traduziu em melhorias a nível de precisão de dada da sua necessidade/justificação, de forma a que, resultados para o controlo gravimétrico das bolsas nutritivas, baseado em fundamentação adequada, se estruture um aumentando a segurança das misturas produzidas e, conse- plano exequível. A monitorização do desempenho do sistema quentemente, a qualidade dos cuidados prestados ao doente. automatizado é um processo fundamental de validação far- É de elevada importância que se implementem procedimentos macêutica. Nos Serviços Farmacêuticos (SF) do Centro Hospi- de validação do desempenho do sistema automatizado, como talar e Universitário de São João (CHUSJ), elaborou-se um foi o caso, sendo que deverão ser complementados com outro estudo de controlo de qualidade gravimétrico antes e após tipo de avaliações, preferencialmente realizadas por entidades implementação do sistema automatizado, no sentido de mo- externas à instituição em causa.

Palavras-chave: Automatização, monitorização, nutrição parentérica, controlo de qualidade, controlo gravimétrico.

Automation in parenteral nutrition: quality control centage of error but also a smaller dis- persion of the results with this method. of the process before and after it`s implementation From the analysis of the results obtai- SUMMARY mated system is a key process which re- ned, it was concluded that the imple- Parenteral nutrition (PN) plays a vital quires of pharmaceutical validation. mentation of automation resulted in role in critically ill patients and custom In the Pharmaceutical Service of the improvements in the accuracy of re- preparation is often necessary, adjus- Centro Hospitalar e Universitário de sults for the gravimetric control of nu- ted to the needs of patients with spe- São João (CHUSJ), a study of gravime- tritional bags, increasing the safety of cific needs. tric quality control was carried out be- the mixtures produced and, conse- Compounding PN handling can be per- fore and after the implementation of quently, the quality of care provided to formed manually or automated, always the automated system, in order to the patient. It is of highly importance requiring aseptic conditions and trained monitor the accuracy of the results that procedures for validating the per- personnel. The implementation of an obtained for this verification test. As formance of the automated system are automated system requires a careful statistical results, the automated filling implemented, as was the case, and analysis of its need/ justification, so that, method was related to the lower ave- these should be complemented by based on adequate rationale, a feasible rage for the deviation to the theoreti- other types of evaluations, preferably execution plan may be structured. Mo- cal weight, as well as lower standard performed by external entities to the nitoring the performance of the auto- deviation, corroborating a lower per- institution in question.

Key Words: Compounding, automation, monitorization, parenteral nutrition, quality assurance, gravimetric control.

+ Renata Barbosa w Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar e Universitário de São João, EPE w Alameda Professor Hernâni Monteiro w 4200-319 Porto (Portugal) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:24-27 / ORIGINALES / 25 Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementação

I. INTRODUÇÃO • Esta adição é realizada tendo em conta uma ordem pré- A nutrição parentérica (NP) é frequentemente prescrita estabelecida, sendo que a solução de fosfato será o primeiro quando a alimentação entérica é insuficiente ou intolerada a eletrólito, seguindo-se as soluções de iões monovalentes, oli- um nível razoável para manter ou melhorar o estado nutricio- goelementos, iões bivalentes e, por último, o gluconato de nal. Esta desempenha um papel vital em doentes críticos, cálcio. sendo muitas vezes necessária a sua preparação personalizada • Após acerto dos volumes de macronutrientes e aditi- por inadequação das bolsas comercializadas pela indústria far- vação, nos mesmos, dos volumes de micronutrientes, o en- macêutica às necessidades de doentes com carências especí- chimento da bolsa é realizado por gravimetria, utilizando ficas, o que acontece frequentemente em doentes pediátricos. um sistema de vácuo. A manipulação de NP, de forma manual ou automati- • Enchimento realizado por ordem semelhante à ordem zada, requer condições asséticas e pessoal treinado. A Far- de aditivação já descrita. macopeia Americana (USP), no seu capítulo 7971, assim • Nunca adicionado o fosfato e cálcio de forma sequen- como as orientações Pharmaceutical Inspection Co-opera- cial. tion Scheme (PIC/S)2 ou Eudralex3, são documentos cientí- • Por último, adição das soluções coradas (vitaminas) e ficos validados que descrevem normas e procedimentos opacas (soluções lipídicas), de forma a que a sua colora- para minimizar o risco de contaminação destas preparações, ção/opacidade não oculte a visualização de possíveis preci- incluindo instruções baseadas em evidência para projeto de pitados. instalações, procedimentos de limpeza, garantia de quali- • Finalizado o enchimento, é homogeneizada a solução dade e treino dos profissionais envolvidos, assim como mé- por dupla inversão da bolsa, observando-se a possível for- todos de avaliação da técnica assética praticada1,4. mação de precipitados. A preparação de misturas nutritivas para NP é uma com- Para bolsas com volume inferior a 500 ml, usava-se, até binação complexa de atividades de alto risco que reflete a implementação do método automatizado, o método se- qualidade da prescrição, da avaliação farmacêutica, da téc- miautomatizado de enchimento (Figura 2), que consistia na nica e precisão na produção das mesmas5. Otimizar a con- medição manual dos micronutrientes e medição semi-auto- fiabilidade do processo é de importância primordial para a matizada dos volumes de macronutrientes (água, glucose e redução de risco de erro, seja o procedimento manual ou solução de aminoácidos). Esta medição semi-automatizada automatizado. era realizada com o equipamento MediMix®, sendo que o A mudança do método de enchimento manual para au- farmacêutico digitava manualmente o volume a medir para tomatizado é resultado não só dos atuais avanços tecnoló- cada componente, desclampando a via correspondente. Este gicos, mas também da necessidade de resposta ao aumento equipamento acopla um sistema de vias que conectam as das exigências nos cuidados de saúde, de forma a dar ori- matérias-primas em questão, e uma seringa que efetua as gem a misturas nutritivas mais seguras, eficientes e precisas. medições de volumes digitados. Intitula-se de semiautomá- As guidelines americanas6 sobre automatização na pre- tico por conjugar uma medição manual com outra automa- paração de misturas nutritivas têm como propósito delinear tizada, sendo que esta última depende da digitação as ideias-chave para integrar a automatização de forma se- manual/abertura de vias por parte do profissional. gura e custo/efetiva nas instituições de saúde. Os benefícios Neste método de preparação/enchimento de bolsas de são alcançados na sua plenitude se a tecnologia for usada NP, efetua-se enchimento da bolsa com macronutrientes de forma apropriada; se negligenciados ou contornados os através do equipamento MediMix® e, posteriormente, a me- procedimentos de controlo de qualidade, a segurança do dição manual de cada micronutriente, seguindo a mesma doente pode ser colocada em risco. ordem de adição do método anterior. A cada adição, agita- O farmacêutico deve avaliar a necessidade/benefício do se suavemente a solução, de forma a evitar a possibilidade sistema automatizado na sua instituição, adaptando os pro- de precipitação local. cedimentos de forma a integrar esta realidade nas orienta- Por último, descreve-se resumidamente o funciona- ções de manipulação, segurança e controlo de qualidade já mento através de método automatizado (Figura 3), no existentes. caso específico aplicado ao equipamento Exactamix 2400 Baxa®. II. AUTOMATIZAÇÃO EM NUTRIÇÃO PARENTÉRICA NO • Consiste num sistema fechado de bombeamento au- CHUSJ: CONTROLO DE QUALIDADE GRAVIMÉTRICO ANTES tomatizado que combina várias matérias-primas estéreis E APÓS A SUA IMPLEMENTAÇÃO numa solução final única para administração intravenosa ao 1. Introdução doente, usando uma fórmula fornecida eletronicamente. Nos SF do CHUSJ implementou-se o sistema automatizado • Usa um sistema com 24 portas, medindo volumes es- para enchimento de bolsas de nutrição em 2016, até então pecíficos para cada componente da fórmula: desde 0,2 ml preparadas através de sistema manual e sistema semiauto- até a um máximo de 5.000 ml/bolsa. matizado. • Uma bomba peristáltica procede ao enchimento das A preparação através do método manual (Figura 1) bolsas de nutrição parentérica por medição volumétrica. anteriormente usado para bolsas de NP com volume supe- Estas medições vão depender do flow factor determi- rior a 500 ml, consiste na medição manual, através de se- nado/parametrizado para cada produto, sendo que este ringas de capacidade apropriada ao volume a medir, dos está relacionado com a sua densidade, tipo/volume e fonte componentes da fórmula. O procedimento é realizado da (se partimos de frasco, saco ou seringa). Este fator vai de- seguinte forma: terminar o ajuste da velocidade de bombeamento para • Acerto dos volumes de macronutrientes (água, glu- cada produto e, consequentemente, a exatidão do volume cose e solução de aminoácidos) da composição e adição dos bombeado a partir da porta pré-definida para esse mesmo volumes de micronutrientes aos mesmos. produto. 26 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:24-27 Barbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T

Figura 1. Método manual, fase de enchimento por gravimetria Para todos os métodos, as soluções lipídicas são adicio- com sistema de vácuo nadas num último passo, facilitando a inspeção visual da fase aquosa e reduzindo o risco de rutura da emulsão por catiões bivalentes. Em teoria, os equipamentos de enchimento automatizado são dotados de uma maior precisão que os métodos tradicio- nais de medição/enchimento. No entanto, este desempenho deve sofrer um processo de validação farmacêutica, que deve conceber medidas de garantia de qualidade para o equipamento, bem como ações corretivas. Idealmente, de- verá ser também realizado por uma entidade externa, po- dendo esta avaliação compreender, por exemplo, a medição da glucose6 ou outros componentes, tal como realizado por Chelsey Collins e Irene Krämer8, através da análise físico- química das concentrações dos componentes das misturas nutritivas. Os SF devem desenvolver um plano de monitorização e vigilância que garanta a segurança e eficácia de utilização Figura 2. Método semi-automatizado, com equipamento MediMix® do equipamento. Os resultados do desempenho do equi- pamento deverão estar documentados. (fase de medição/enchimento com macronutrientes) O controlo gravimétrico é um ensaio de verificação de qualidade usado na elaboração de misturas nutritivas. As orientações internacionais determinam que o erro máximo aceitável para este ensaio de verificação deve ser de 5% e recomendam este controlo ao produto final, assegurando- se assim a precisão e segurança destas soluções endoveno- sas. No entanto, é recomendável que esta margem seja reduzida para os 3%, especialmente em NP pediátrica9.

2. Métodos De forma a avaliar o impacto da implementação do sistema au- tomatizado (Exactamix 2400® Baxa) na qualidade da elaboração de bolsas de NP, realizou-se um estudo de avaliação dos resul- tados do controlo de qualidade gravimétrico antes e após a sua implementação. Pretendeu-se ainda estudar a possibilidade de redução do limite aceitável de erro de 5% para 3%, tal como recomendado para bolsas com volume menor que 100 ml9. ® Figura 3. Método automatizado, com equipamento Exactamix 2400 Baxa Para tal, procedeu-se à avaliação estatística, através do programa informático Excell® 2017, dos resultados do con- trolo de qualidade gravimétrico das bolsas de nutrição pa- rentérica resultantes do enchimento das mesmas através dos diferentes métodos: método manual, método semiau- tomatizado (equipamento mediMix®) e método automati- zado (equipamento Exactamix 2400® Baxa). Foram consideradas 3 amostras de 580 bolsas de NP para cada método de enchimento especificado, referentes a Se- tembro/Outubro de 2016 (método manual e semi-automati- zado) e Agosto/Setembro 2018 (método automatizado).

3. Resultados Apresentam-se os resultados obtidos na tabela 1, sendo que o método de enchimento automatizado relacionou-se com a menor média para o desvio ao peso teórico, assim como menor desvio padrão, o que nos indica uma menor percen- • A ordem de medição/adição é pré-estabelecida no soft- tagem de erro e uma menor dispersão dos resultados para ware do equipamento, pelo farmacêutico responsável pelo este método. Assim, a implementação do sistema automa- processo, sendo ainda parametrizadas as incompatibilidades tizado traduziu-se em melhorias a nível de precisão de re- entre componentes, de forma a que estes nunca possam ser sultados para o controlo gravimétrico das bolsas de NP, adicionados de forma sequencial (exemplo: fosfato e cálcio). diminuindo a zero o número de bolsas que excedeu o in- • É realizado, integrado neste sistema, um controlo gravi- tervalo aceitável, aumentando assim a segurança das mis- métrico dos volumes bombeados por pesagem do produto turas produzidas e, consequentemente, para o doente. final. Verificam-se pesagens intermédias do produto indivi- O número de bolsas que excedeu a margem de 3%, re- dual, sempre que o volume do mesmo seja superior a 100 ml. comendável para NP pediátrica, foi de zero. 27 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:24-27 Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementação

Tabela 1. Resultados do controlo de qualidade gravimétrico por método de enchimento (manual, semi-automatizado e automatizado) e sua avaliação estatística por intervalo de desvio (%) Método Automatizado Intervalo desvio (%) semi-automático Manual (Exactamix 2400 (MediMix) BAXA) >5% 1 0 0 4%-4,99% 1 0 0 3%-3,99% 0 9 0 2%-2,99% 11 26 0 1%-1,99% 75 202 6 0%-0,99% 219 263 362 -0,01% a -0,99% 151 63 211 -1% a 1,99% 59 12 1 -2% a 2,99% 33 0 0 -3% a -3,99% 19 2 0 -4% a -4,99% 8 3 0 <-5% 3 0 0 Número total bolsas NP 580 580 580 Média do desvio -0,20 0,78 0,10 Desvio padrão 1,44 0,91 0,39 Número bolsas dentro do intervalo 3% 548 566 580 Número bolsas fora do intervalo 3% 32 14 0 Desvio máximo positivo obtido 8,95 3,51 1,5 Desvio máximo negativo obtido -7,9 -4,35 -1,09

4. Conclusões como estabilidade físico-química e esterilidade das preparações, A preparação de misturas nutritivas de forma manual im- assim como o controlo das condições de trabalho. plica múltiplas manipulações, com movimentos similares consecutivos e ocorrência de possíveis lesões músculo-es- Conflito de interesses: Os autores declaram não haver con- queléticas, sendo o controlo de qualidade limitado ao con- flito de interesses. trolo visual dos volumes transferidos7. As novas tecnologias, nomeadamente a automatização BIBLIOGRAFIA 1. Pharmaceutical Compounding. Sterile Preparations. The United States Phar- em NP, surge com enorme potencial de melhoria na precisão macopeial Convention (2008). 7,10 da mistura nutritiva final , tal como referido nas orientações 2. PIC/S Guide to good practices for the preparation of medicinal products in he- americanas6, sendo que também enunciam os princípios bá- althcare establishments. Pharmaceutical Inspection Convention (March 2014). sicos que refletem a necessidade de mudança de um sistema 3. EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, para outro, assim como requisitos e procedimentos a seguir European Comission, Good Manufacturing Practice Guidelines, volume 4. na análise da sua necessidade/justificação, sua implementa- 4. Caitlin Curtis, Gordon S. Sacks. Compounding Parenteral Nutrition: Reducing the Risks. Nutrition in Clinical Practice. Volume 24 Number 4. August/September ção, controlo/monitorização e otimização de processo. 2009;441-446. Da análise da nossa experiência, a implementação do 5. P Bonnabry, L Cingria, F Sadeghipour, H Ing, C Fonzo-Christe, R E Pfister. Use sistema automatizado traduziu-se em melhorias a nível de of a systematic risk analysis method to improve safety in the production of pae- precisão de resultados para o controlo gravimétrico das mis- diatric parenteral nutrition solutions. Qual Saf Health Care. 2005;14:93-98. turas produzidas, aumentando a segurança das mesmas e 6. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Guidelines on the permitindo uma melhoria na qualidade dos cuidados pres- Safe Use of Automated Compounding Devices for the Preparation of Parenteral Nutrition Admixtures. Am J Health-Syst Pharm. 2000;57:1343-8. tados ao doente. 7. J. M. Llop Talaverón, C. Martorell Puigserver, G. Mercadal Orfila, M. B. Badía Dado o número de bolsas que excedeu a margem de Tahull, I. Rancaño, N. Abascal, M.ª Tubau MOlas y R. Jódar Masanes. Automa- 3%, recomendável para NP pediátrica, ter sido zero no pe- tización de la elaboración de nutrición parenteral: adecuación a la legislación ríodo de estudo, foi possível reduzir a especificação do actual. Nutr Hosp. 2006;21(2):184-8. nosso ensaio de verificação para os 3%. 8. Chelsey Collins, Irene Krämer. Evaluation of a Process Monitoring Method A automatização dos processos realizados nos SF tem como for Compounding Parenteral Nutrition with the Baxter EM2400 in a Hospital Pharmacy Department. Pharm. Technol. Hosp. Pharm. 2017;2(3):107-115. objetivo final a melhoria nos cuidados ao doente. A implementa- 9. Cardona Pera D, et al. Consenso Espanol sobre la preparacion de mezclas ção deste sistema permitiu alcançar esse objetivo, com melhoria nutrientes parenterales 2008. Fam Hosp. 2009,33(supl 1),81-107. na qualidade do circuito e uso mais eficiente dos recursos dis- 10. Crill, Catherine; Hak, Emily; Helms, Richard. Accuracy of parenteral nutrition poníveis. Ainda assim, é importante realçar que a implementa- solutions compounded with automated systems and by hand. AJHSP, 2005. vol ção de um sistema automatizado assegura a composição da 62;2345,2348. preparação final, dado insuficiente para a garantia de qualidade Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- final do produto, onde devem ainda ser considerados aspetos NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 28 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31

Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial

SÁEZ-TORRES DE VICENTE M, LÓPEZ-SANTAMARÍA DONOSO J, AUMENTE RUBIO MD Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba (España)

Fecha de recepción: 22/11/2019 - Fecha de aceptación: 05/12/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100007

RESUMEN Objetivo: Revisar la dosis inicial de vancomicina en pacientes Resultados: Se incluyeron 87 pacientes, considerando el en hemodiálisis intermitente, para establecer un protocolo valor óptimo de Cmin=15-20 µg/ml, solo el 12,6% de los de dosificación que permita alcanzar una concentración pre- pacientes tras la dosis de carga y el 18,4% tras la dosis de diálisis óptima (15-20 µg/ml) tras la dosis de carga y primera mantenimiento alcanzaron el valor de referencia. dosis de mantenimiento. Conclusiones: La pauta empírica inicial de vancomicina fue Método: Estudio observacional, retrospectivo, unicéntrico insuficiente en la mayoría de los pacientes para alcanzar en el que se incluyeron todos los pacientes en hemodiálisis concentraciones óptimas desde el inicio del tratamiento, por (HD) que recibieron vancomicina durante la última hora de lo que se propone un nuevo protocolo de dosificación adap- la sesión entre septiembre de 2010 y enero de 2018. tado al peso del paciente.

Palabras clave: Vancomicina, hemodiálisis, concentración óptima, dosificación, protocolo.

Vancomycin dosage in patients undergoing intermittent dering the value optimal Cmin=15-20 µg/ml, only 12.6% of the patients after the dialysis. Preparation of an initial dosage protocol loading dose and 18.4% after the main- SUMMARY Method: Observational, retrospective, tenance dose reached the reference value. Objective: To review the initial dosage of unicentric study in which all hemo- Conclusions: The initial empirical regi- vancomycin in patients on intermittent dialysis (HD) patients who received men of vancomycin was insufficient in hemodialysis, to establish a dosing pro- vancomycin, during the last hour of most patients to reach optimal concen- tocol that allows reaching an optimal pre- the session, between September 2010 trations from the beginning of treat- dialysis concentration (15-20 µg/ml) after and January 2018, were included. ment, so a new dosing protocol adapted loading dose and first maintenance dose. Results: 87 patients were included, consi- to the patient's weight is proposed.

Key Words: Vancomycin, hemodialysis, optimal concentration, dosage, protocol.

INTRODUCCIÓN severa, la semivida de eliminación puede alcanzar las 150- La vancomicina es un antibiótico glicopeptídico, de acción 250 horas de media, con una unión a proteínas plasmáticas bactericida, que actúa inhibiendo la síntesis de la pared ce- de solo un 18%2. Entre los factores que pueden determinar lular bacteriana; está indicada en infecciones graves por el aclaramiento de un fármaco durante la HD se encuentra Gram+ ,incluyendo Staphylococcus aureus meticilin resis- el tipo de dializador, el flujo sanguíneo y flujo del líquido de tente (MRSA) siendo uno de los principales responsables de diálisis, la duración de la sesión de HD, la unión a proteínas la infección relacionada con el catéter en pacientes que re- plasmáticas, el volumen de distribución del fármaco y el quieren hemodiálisis (HD), por lo que la vancomicina se usa peso molecular del mismo. En el caso de la vancomicina, su ampliamente en este tipo de pacientes1. reducido peso molecular (1.440 KDa) y su menor unión a En personas con función renal normal, la unión de la proteínas plasmáticas en insuficiencia renal, sugiere que se vancomicina a proteínas plasmáticas es de un 10-55%, un pueda eliminar fácilmente durante la sesión de HD4. Este 80% del fármaco se elimina de forma inalterada por filtra- hecho afectaría a la disposición del fármaco en sangre a lo ción glomerular y presenta una semivida de eliminación de largo del intervalo de dosificación, y aumentaría el riesgo de 6-8 horas. Sin embargo en pacientes con insuficiencia renal desarrollar patógenos resistentes debido a la mayor proba-

+ María Sáez-Torres de Vicente w Hospital Universitario Reina Sofía (Servicio de Farmacia) w Avda. Menéndez Pidal, s/n w 14004 Córdoba (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31 / ORIGINALES / 29 Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial bilidad de mantener durante largos periodos concentracio- de cada paciente, se calculó la dosis de carga y dosis de nes de vancomicina <10 µg/ml3, si no hay una adaptación mantenimiento para alcanzar una concentración pre-diálisis de la posología a este tipo de eliminación. Por otro lado, en >15 µg/ml desde el inicio del tratamiento. el último documento de consenso sobre monitorización de vancomicina de la Sociedad Americana de Enfermedades In- RESULTADOS fecciosas (IDSA), se ha establecido la importancia de alcanzar Se analizaron 87 pacientes (57% hombres), con una edad un AUC/MIC de ≥400 y una concentración mínima en suero media de 68,5 años (34-95) y un peso medio de 67,2 kg de 15 a 20 µg/ml en infecciones severas y/o de difícil acceso4,5. (37-117). Todos los pacientes se dializaron tres veces en se- Alcanzar este objetivo podría ser crítico en pacientes en HD mana, en sesiones de 4 horas. Los dializadores mas utiliza- donde los intervalos de cada 48 horas y la lenta eliminación dos fueron el FX10 (43,6%) y el FX80 (33,3%), y en el del fármaco hacen que la curva de exposición se asemeje a 23,1% de los casos de emplearon otros dializadores, como una administración en perfusión continua la mayor parte el Supra 17 o L-21. La dosis de carga media administrada del intervalo posológico, con una reducida AUC/MIC entre fue de 18,1±4,69 mg/kg (750 mg a 1.500 mg), con la que las 24 y 48 horas. El objetivo de este estudio fue revisar la se alcanzó una concentración media antes de la siguiente dosificación inicial de vancomicina en pacientes en hemo- diálisis (pre-HD1) de 10,8±3,4 µg/ml, lo que implica que diálisis intermitente, para establecer un protocolo de dosi- solo el 12,6% de los pacientes tras la dosis de carga alcanzó ficación que permita alcanzar una concentración pre-diálisis el margen de referencia (Cmin=15-20 µg/ml). Y después de óptima (15-20 µg/ml) desde el inicio del tratamiento (tras administrar la primera dosis de mantenimiento, media de la dosis de carga y primera dosis de mantenimiento). 11,8±3,1 mg/kg (250 mg a 1.000 mg), se alcanzó una con- centración media prediálisis (pre-HD2) de 12,5±3,7 µg/ml, MATERIAL Y MÉTODOS de modo que solo el 18,4% de los pacientes tras la dosis Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el que de mantenimiento alcanzaron el valor de referencia. se incluyeron todos los pacientes que recibieron una sesión Con los parámetros cinéticos individuales se estimó para de HD de cuatro horas, tres veces en semana, y que fueron cada paciente la dosis de carga requerida para alcanzar ni- tratados con vancomicina entre septiembre de 2010 y enero veles óptimos desde el inicio de tratamiento (23±4,1 mg/kg, de 2018, en un hospital de tercer nivel. Todos los pacientes mediana 1.500 mg) y la dosis de mantenimiento posterior recibieron al menos dos dosis de vancomicina. Las dosis se (11,89±3,7 mg/kg, mediana 800 mg) (tabla 1). Se observó administraron diluidas en 100-250 ml de suero fisiológico, una variabilidad de un 18% en la dosis de carga y un 30% durante la última hora de la sesión de HD. Se registró la dosis en la dosis de mantenimiento, lo que indica la necesidad de carga inicial y primera concentración pre-dialisis (pre-HD1) de monitorizar tras la dosis inicial. y, la primera dosis de mantenimiento y la concentración pre- Para facilitar la dosificación inicial de vancomicina, se diálisis obtenida, 2º Cmin (pre-HD2). Se consideraron con- elaboró una sencilla tabla de dosificación, adaptada al peso centraciones plasmáticas óptimas valores entre 15-20 µ/ml. (tabla 2), siendo la pauta recomendada para un paciente de Además, se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, 70 kg,1.500 mg de dosis de carga, seguido de 850 mg de peso seco, tipo de dializador y flujo de sangre. dosis de mantenimiento, ambas dosis administradas intra- La concentración de vancomicina se analizó por quimio- HD (durante la última hora de diálisis). luminiscencia (CMIA) en un Architect ci16800, y la estima- Con los resultados obtenidos se propuso un protocolo de ción de los parámetros cinéticos individuales se realizó por dosificación (Figura 1) con el que conseguir una Cmin=15-20 métodos bayesianos con un modelo poblacional bicompar- µg/ml desde la primera monitorización, ya que como se ob- timetal implementado en el Abbott Base PK System (Pks). serva en el protocolo, la dosis no se ajusta hasta la tercera se- Con los parámetros cinéticos estimados al final del trata- sión de hemodiálisis, resaltando la importancia de una dosis miento, que incluye todas las concentraciones pre-diálisis correcta desde el inicio.

Tabla 1. Comparación entre las dosis y concentraciones observadas vs. las dosis y concentraciones estimadas con los parámetros cinéticos individuales Desviación Desviación Datos observados Media Datos estimados Media típica típica

Dosis de carga (mg) 1.164,37 178,48 Dosis de carga (mg) 1.512,64 265,04

Dosis de carga por kg Dosis de carga por kg 18,10 4,69 23,00 4,20 (mg/kg) (mg/kg)

1º Cmin (µg/ml) (pre-HD1) 10,86 3,49 1º Cmin (µg/ml) (pre-HD1) 15,11 0,34

Dosis mantenimiento (mg) 758,05 86,22 Dosis mantenimiento (mg) 780 223,96

Dosis mantenimiento Dosis mantenimiento 11,82 3,11 11,89 3,74 (mg/kg) (mg/kg)

2º Cmin (µg/ml) (pre-HD2) 12,54 3,77 2º Cmin (µg/ml) (pre-HD2) 15,91 0,77 Pre-HD1=1º: concentración pre-HD tras la administración de la dosis de carga de vancomicina; Pre-HD2=2º: concentración pre-HD obtenida la 2º dosis de vancomicina. 30 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31 Sáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Aumente Rubio MD

Tabla 2. Tabla de dosificación inicial de vancomicina en pacientes con hemodiálisis

Peso (kg) Dosis de carga (mg) Dosis de mantenimiento (mg)

<55 1.250 750

55-85 1.350 850

>85 1.500 1.000

Figura 1. Protocolo de dosificación inicial de vancomicina en pacientes sometidos a hemodiálisis

Dosificación por peso de vancomicina en pacientes en hemodiálisis intermitente

<55 kg 55-85 kg >85 kg

Dosis de carga: Dosis de carga: Dosis de carga: 1.250 mg 1.350 mg 1.500 mg

Primera diálisis (en la última hora de HD) (en la última hora de HD) (en la última hora de HD)

Extraer muestra antes Extraer muestra antes Extraer muestra antes de la diálisis de la diálisis de la diálisis (Cmin preHD1) (Cmin preHD1) (Cmin preHD1)

Dosis de mantenimiento: Dosis de mantenimiento: Dosis de mantenimiento: 750 mg 850 mg 1.000 mg (en la última hora de HD) (en la última hora de HD) (en la última hora de HD) Segunda diálisis

Extraer muestra antes Extraer muestra antes Extraer muestra antes de la diálisis de la diálisis de la diálisis (Cmin preHD2) (Cmin preHD2) (Cmin preHD2)

Dosis ajustada según Cmin preHD1 Objetivo: Cmin 15-20 µg/ml Tercera diálisis Tercera

Continuar extracción de muestras preHD para reajustar dosis

DISCUSIÓN dosis de mantenimiento de 7 mg/kg8 (niveles óptimos: Cmin La vancomicina es un antibiótico ampliamente utilizado en pre-HD=10-25 µg/ml). Sin embargo, en nuestra experiencia las unidades de Hemodiálisis debido a la alta tasa de infec- la posología sugerida por estos autores resultaría insuficiente ciones, mantener concentraciones plasmáticas de vancomi- para alcanzar las concentraciones óptimas de vancomicina cina adecuadas desde el inicio del tratamiento es importante sugeridas en el documento de consenso de la IDSA5 para evitar no solo la ineficacia, sino también el incremento (Cmin=15-20 µg/ml), lo que refuerza la necesidad de mas del riesgo de aparición de resistencias, observado cuando la estudios que ayuden a consensuar la mejor pauta de admi- concentración mínima es <10 µg/ml6.El aumento en la utili- nistración en este tipo de pacientes. En nuestra opinión, al- zación de técnicas dialíticas de mayor eficacia favorece el canzar este objetivo podría ser crítico en pacientes en HD, aclaramiento de fármacos administrados durante la HD, ha- donde los intervalos de dosificación de cada 48 horas, y en ciendo necesaria la revisión de las pautas clásicas empleadas. ocasiones cada 72 horas y la lenta eliminación del fármaco Atendiendo a esta necesidad, se han publicado diversos es- hacen que la curva de exposición se asemeje a una adminis- tudios con diferentes recomendaciones posológicas, el estu- tración en perfusión continua la mayor parte del intervalo dio realizado por Barth y cols., propone una dosis de carga posológico. Si se tiene en cuenta que cuando la vancomicina de 20 mg/kg seguido de una dosis de mantenimiento de se administra en perfusión continua el objetivo pK/PD es 500 mg7, y de forma muy similar Ruano et al., recomienda mantener una concentración media (Css) entre 15-25 µg/ml administrar la misma dosis de carga y posteriormente una desde el inicio del tratamiento, un objetivo de Cmin pre-HD Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31 / ORIGINALES / 31 Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial entre 15-20 µg/ml en todos los pacientes en hemodiálisis cio de tratamiento, por lo que propone un nuevo protocolo nos parece mas adecuado, aunque la mayoría de las veces de dosificación adaptado al peso del paciente. no se trate de una infección de difícil acceso (endocarditis, meningitis, etc...). Conflicto de intereses: Las autoras declaran no tener con- En nuestro estudio, un 77,4% de los pacientes presen- flicto de intereses. taron concentraciones por debajo de este rango de referen- cia durante las primeras 48h (tras recibir la dosis de carga), BIBLIOGRAFÍA y el 71,6% se mantuvo en concentraciones bajas tras recibir 1. Mahmoud, Lobna Ben, et al. Optimization of therapeutic drug monitoring la primera dosis de mantenimiento, durante 96 horas mas. of vancomycin in patients with chronic hemodialysis. Clinical nephrology, 2017, vol. 88, no 4, p. 198. Aunque posteriormente se ajustó la dosis función de estos 2. Castellano I, González Castillo PM, Covarsí A, Martínez Sánchez J, Suárez valores de concentración y la aplicación de un algoritmo ba- Santisteban MA, Gallego S, et al. Dosificación de vancomicina en pacientes en yesiano, finalizando el tratamiento con concentraciones óp- hemodiálisis. Nefrología, 2008, vol. 28, no 6, p. 607-612. timas, los primeros días de tratamiento la concentración fue 3. Kullar, R., Davis, S. L., Levine, D. P., & Rybak, M. J. Impact of vancomycin ex- subóptima, precisamente cuando alcanzar valores óptimos posure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus es mas crítico porque la carga bacteriana es mayor. Estos bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clinical Infec- tious Diseases, 2011, vol. 52, no 8, p. 975-981. resultados contrastan con los publicados por Castellano y 4. Hui, K., Upjohn, L., Nalder, M., Buising, K., Pedagogos, E., Nelson, C., et al. cols., en cuyo estudio sólo el 16% de los pacientes presen- Vancomycin dosing in chronic high-flux haemodialysis: a systematic review. In- taron niveles infraterapéuticos de vancomicina2, pero hay ternational journal of antimicrobial agents, 2018, vol. 51, no 5, p. 678-686. que considerar que el rango óptimo en este estudio era 5. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr, Craig W, Billeter M, mucho mas bajo (Cmin pre-HD=5-10 µg/ml). et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus re- Con los resultados de este estudió se elaboró un proto- view of the American Society of Health-System Pharmacists, theInfectious Di- seases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. colo sencillo de dosificación inicial de vancomicina en pa- Am J Health Syst Pharm. 2009;66:82-98. cientes con hemodiálisis, pero es importante resaltar que 6. Kessler M, Hoen B, Mayeux D, Hestin D, Fontenaille C. Bacteremia in patients solo es aplicable para decidir la dosis inicial, antes de dispo- on chronic hemodialysis. Nephron, 1993, vol. 64, no 1, p. 95-100. ner de datos de concentración, porque la enorme variabili- 7. Barth RH, DeVincenzo N. Use of vancomycin in high-flux hemodialysis: experience dad farmacocinética observada en la dosis inicial (18%) y with 130 courses of therapy. Kidney international, 1996, vol. 50, no 3, p. 929-936. en la dosis de mantenimiento (30%), indica la necesidad de 8. Ruano, R., Martín-Reyes, G., Muñoz, I., Pizarro, J. L., Gallego, C., Moreno, M., et al. Monitorización de las concentraciones plasmáticas de vancomicina en pa- monitorizar inmediatamente para corregir esta dosis. cientes en hemodiálisis. Farmacia Hospitalaria, 2005, vol. 29, no 6, p. 354-358. En conclusión, la pauta inicial empírica de vancomicina fue insuficiente en la mayoría de los pacientes en diálisis Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- para alcanzar valores de concentración óptimos desde el ini- NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 32 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35

Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información

GÓMEZ LLUCH MT1, PROY VEGA B1, NOTARIO DONGIL C1, NIETO-SANDOVAL MARTÍN DE LA SIERRA P2, ALAÑÓN PARDO MM1, VALENZUELA GÁMEZ JC1 1 Servicio de Farmacia. Hospital General Mancha Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real (España) 2 Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real (España)

Fecha de recepción: 17/01/2020 - Fecha de aceptación: 23/02/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100008

RESUMEN comprometa la adherencia al tratamiento o confianza hacia Objetivos: Los inhibidores de la tirosin quinasa (ITK) compren- el profesional sanitario. den un conjunto de moléculas ampliamente utilizadas actual- Métodos: Se exportaron de la web de la Agencia Española del mente en onco-hematología. Los ITK han supuesto una ventaja Medicamento y Productos Sanitarios los fármacos clasificados para los pacientes, de forma que la administración oral favo- como ITK directos (ATC: L01XE). Se consultó la interacción de rece su autonomía, pero a su vez, su absorción gastrointestinal éstos con los IBP, Anti-H2 y antiácidos en diversas fuentes y se y, por ende, su biodisponibilidad, puede verse alterada por el resumieron los hallazgos. PH-gástrico. Las interacciones con los fármacos modificadores Resultados y conclusiones: Para establecer una fuerte recomen- del PH son un problema conocido y una consulta frecuente. dación, es necesario consultar varias bases de datos, ya que El objetivo del estudio fue analizar las interacciones ITK-fár- las discrepancias o la información insuficiente pueden llevar a macos modificadores del PH-gástrico y las discrepancias en recomendaciones erróneas. Es importante establecer un con- diferentes bases de datos. Con los resultados, se elaboró senso entre profesionales para realizar la recomendación co- una tabla, para proporcionar a los pacientes la información rrecta, y no ver comprometida la eficacia del tratamiento, con correcta y consensuada, y no generar así inseguridad que las importantes consecuencias que ello conllevaría.

Palabras clave: Inhibidores tirosin quinasa, fármacos modificadores del PH, interacción.

Effect of gastric-acid-reducing agents on the tyrosine the Spanish Agency for Medicines and Health Products website. Their interac- kinasa inhibitors: contrasting information tion with PPIs, Anti-H2 and antacids was SUMMARY drugs are a known problem and a fre- consulted in different databases and fin- Objectives: Tyrosine kinase inhibitors quent query in clinical practice. dings were summarized. (TKIs) include a group of molecules wi- The aim was to analyze ITK-GAR drugs Results and conclusions: To establish a dely used in oncohematology today. interactions and discrepancies in different strong recommendation, it is necessary Using the oral administration route of databases. Based on the results, a table to consult several databases, because of TKIs offers an advantage for the patient; was elaborated to provide the correct discrepancies or insufficient information favoring patient autonomy, however, oral and consensed information, and thus not can lead to erroneous recommendations. administration also causes relevant new generate insecurity that compromises the It is important to establish a consensus problems. Gastrointestinal absorption adherence to the treatment or trust to- among professionals to make the correct and, therefore, bioavailability, can be al- wards the healthcare professional. recommendation, and not compromising tered by gastric PH. Interactions of these Methods: Drugs classified as direct the effectiveness of the treatment, which TKIs with gastric acid reducing (GAR) ITKs (ATC: L01XE) were exported from would entail important consequences.

Key words: Tyrosine kinase inhibitors, acid-reducing agents, drug interactions.

+ María Teresa Gómez Lluch w Hospital General Mancha Centro (Servicio de Farmacia) w Av. Constitución, 3 w 13600 Alcázar de San Juan, Ciudad Real (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35 / ORIGINALES / 33 Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS dos, realizar una tabla de consulta rápida con las recomen- Con el fin de mejorar la efectividad y reducir los efectos ad- daciones para ser aplicadas en la práctica clínica diaria. versos del tratamiento oncológico, en los últimos años los esfuerzos han ido centrados, entre otros, en el desarrollo MÉTODOS de las llamadas terapias dirigidas. Una de las más promete- Se exportó de la AEMPS un listado con los ITK directos (cla- doras en el campo de la onco-hematología han sido los in- sificados en el grupo terapéutico L01XE). Se consultó la hibidores de la tirosin quinasa (ITK). interacción de estos fármacos uno a uno con los IBP, Anti- Las tirosina quinasas son moléculas que resultan clave H2 y antiácidos disponibles en las fuentes que se listan a en la vía de transducción de señales celulares. Muchas cé- continuación: lulas tumorales muestran una actividad anormal de tirosina 1. Ficha técnica del medicamento. (Disponible en la apli- quinasas específicas, afectando a la transcripción génica y cación web de CIMA: https://cima.aemps.es/cima/publico/ síntesis de ADN. De ahí que los ITK sean utilizados para el home.html). tratamiento de diversas patologías, con el fin de interferir 2. Herramienta online para la consulta rápida de interaccio- en vías de proliferación celular y angiogénesis tumoral1. nes entre citostáticos orales y otros medicamentos. GEDEFO. Hasta diciembre de 2019, en España estaban autorizados (Disponible en: http://interacitoral.sefh.es/interacciones). por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani- 3. Recurso online para el manejo seguro de los ITK. In- tarios (AEMPS), 37 principios activos en el grupo terapéutico cluido en el portal Oncology/PRO ESMO. (Disponible en: ATC L01XE: inhibidores directos de la tirosin-quinasa, lo que https://oncologypro.esmo.org/Oncology-in-Practice/Anti- supone un reflejo del uso ya común en la práctica clínica2. Cancer-Agents-and-Biological-Therapy/Drug-Drug-Interac- Una de las grandes diferencias de los ITK con la llamada tions-with-Kinase-Inhibitors/Types-of-Drug-Drug-Interaction tradicionalmente quimioterapia es la administración vía oral s/Acid-Reducing-Agents). y de forma continua de estos fármacos, mejorando en este 4. Lexicomp® Drug Interactions. (Disponible en: https:// aspecto la calidad de vida del paciente. www.uptodate.com/drug-interactions/?source=respon- Esta administración oral aporta ciertas ventajas, pero no sive_home#di-druglist). hay que olvidar que nos enfrentamos a otro problema rele- 5. Conciliación en el paciente oncológico. Guía de inter- vante referente a su administración, ya que la absorción gas- acciones. UGC Farmacia HU Puerta del Mar. Cádiz9. trointestinal depende de varios factores, algunos inherentes, Con la información obtenida se construyó una tabla como por ejemplo su solubilidad, pero también de la exis- donde los hallazgos se resumieron en: tencia de posibles interacciones con otros fármacos orales. ND: no se refleja interacción o no hay información dis- Debido a sus propiedades débilmente básicas, los ITK po- ponible. seen una solubilidad dependiente de PH3, por lo que pueden NS: interacción considerada no significativa. estar presentes en forma ionizada o no ionizada, dependiendo B: monitorizar tratamiento, pero no es necesaria acción. del pH en el estómago y el pKa del fármaco (pH en el cual el ITK D: considerar modificación de la terapia. alcanza el equilibrio entre la forma ionizada y no ionizada). Dado X: se recomienda evitar combinación. que la forma ionizada tiene mejor solubilidad, la absorción de Posteriormente se analizaron las discrepancias encon- ITK del tracto gastrointestinal es óptima a un pH intragástrico tradas para cada uno de los ITK en las diferentes bases de bajo; sin embargo, cuando éste es elevado (por ejemplo, debido datos consultadas. al uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones (IBP)), el equilibrio se desplaza hacia la forma no ionizada del fármaco RESULTADOS y la solubilidad y biodisponibilidad pueden disminuir significati- Se exponen en la tabla anexa. vamente4. De ahí que la administración conjunta de fármacos modificadores del PH e ITK pueda dar lugar a interacciones clí- DISCUSIÓN nicamente relevantes por variaciones en la exposición al fár- De estos resultados se deduce que, para establecer una maco. Aunque no hay estudios prospectivos disponibles, fuerte recomendación, es necesario consultar varias bases algunos datos retrospectivos muestran que el uso de IBP conco- de datos, ya que podemos encontrar discrepancias en la in- mitante se asoció con una menor eficacia de los ITK5-7. formación o ésta puede ser insuficiente, llevando de esta Aunque los fármacos modificadores del PH se usan am- manera a recomendaciones erróneas. pliamente en el tratamiento de los pacientes oncológicos, Los profesionales sanitarios, en ciertas ocasiones, nos todavía hay mucha controversia sobre cómo gestionar estas encontramos con dificultad para establecer recomendacio- interacciones fármaco-fármaco, siendo un problema cono- nes de salud, debido a la diferente y abundante bibliografía cido y una consulta frecuente. Además no hay que olvidar publicada en torno a un mismo tema. Esto dificulta la aten- que la terapia con ITK se puede asociar con problemas gas- ción a los pacientes, y crea incluso discrepancias entre pro- trointestinales, por lo que existiría la indicación de fármacos fesionales al encontrar información contradictoria. gastroprotectores8. En este caso, la búsqueda se basó en esas 5 bases de A este escenario, se suma que la información obtenida datos por ser las principalmente consultadas por los profe- para realizar una recomendación en base a esta interacción, sionales del sector. no siempre concuerda según la fuente consultada. Lo cual, En base a los resultados obtenidos, encontramos distintos a menudo, exige un consenso por parte de los profesionales escenarios. Por un lado, se da el caso de medicamentos, como sanitarios implicados para proporcionar al paciente la infor- el abemaciclib, donde la evidencia es escasa (debido a su reciente mación de forma consensuada y sin discrepancias. aparición). Otros, donde la recomendación de evitar la adminis- El objetivo de este estudio fue analizar las interacciones tración conjunta es clara, como el caso de dasatinib, y otros descritas entre los ITK con los fármacos modificadores del donde encontramos discrepancias, como el caso de pazopanib, PH gástrico en diferentes bases de datos. Con los resulta- donde habría que buscar alternativas o valorar beneficio/riesgo. 34 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35 Gómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM, Valenzuela Gámez JC

Tabla 1. Interacciones inhibidores tirosin kinasa y fármacos modificadores del PH gástrico

ITK IBP Anti H2 Antiácidos Abemaciclib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND Afatinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1) NS 1) NS 1) NS Alectinib 2, 3, 4, 5) ND 2, 3, 4, 5) ND 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 4, 5) ND Axitinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS) 1, 4) D (↓C) 1, 5) Espaciar tomas 1, 2, 5) ND Bosutinib 2) ND 2) ND 4) D (↓C) 3, 5) X 4) D (↓C)

1, 2, 4, 5) ND Cabozantinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS)

1) X (↓C) 1) D (↓C) 1) D (↓C) Ceritinib 2, 3, 5) ND 2, 3, 5) ND 2, 3, 5) ND 4) B (↓C) 4) B (↓C) 4) B (↓C)

1, 3) B (↓NS) 1) B (↓NS) 1) B (↓NS) Crizotinib 2, 4, 5) ND 2, 3, 4, 5) ND 2, 3, 4, 5) ND

Cobimetinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1) B (↓NS) 2) ND 1) B (↓NS) 1) B (↓NS) Dabrafenib 3) X 2, 3, 4) ND 2, 3, 4) ND 4) D 5) ↓C 5) ↓C 5) ↓C 1) X (↓C) 1, 2, 4, 5) X (↓C) 2, 4, 5) D (↓C). Dasatinib 1, 2, 3, 4, 5) X (↓C) 3) ND Espaciar tomas 3) ND 1) X 1) X 1, 3, 4, 5) X (↓C) 2) D 2) D Erlotinib 2) D 4) D (↓C) 4) D (↓C) 5) D (↓C). Espaciar tomas 5) D (↓C). Espaciar tomas Everolimus 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1) ND 1) ND 1, 3) ND Gefitinib 2, 4, 5) D (↓C) 2, 4, 5) D (↓C). 2, 4, 5) D (↓C) 3) X Espaciar tomas 1) B (↓NS) Ibrutinib 2, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) X 1, 4, 5) ND 1, 3, 4, 5) ND 1, 3, 4, 5) ND Imatinib 2) NS 2) NS 2) NS 3) B (↓NS) 1) ND 1) ND 1) ND 2) D 2) D 2) D Lapatinib 3) X 4) B (↓C) 4) B (↓C) 4) B (↓C) 5) D (↓C). Espaciar tomas 5) D (↓C). Espaciar tomas 5) X (↓C) Lenvatinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 3) ND 1, 3) ND 1, 2, 3, 5) B (↓NS) Nilotinib 2) NS 2) NS 4) D (↓C) 4, 5) D (↓C). Espaciar tomas 4, 5) D (↓C) 1, 2, 4, 5) ND Nintedanib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS) Osimertinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35 / ORIGINALES / 35 Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información

Tabla 1. Interacciones inhibidores tirosin kinasa y fármacos modificadores del PH gástrico (cont.) ITK IBP Anti H2 Antiácidos 1) D (↓C) 1) NS con alimentos 1) NS con alimentos Palbociclib 4) B (↓C) 2, 3, 4, 5) ND 2, 3, 4, 5) ND 2, 3, 5) ND 1, 2, 4) ND 1, 2, 3, 4) ND 1, 2, 3, 4) ND Ponatinib 3) B (↓NS) 5) X (↓C) 5) X (↓C) 5) X (↓C) 1, 2, 4, 5) ND Regorafenib 1, 2, 3, 4, 5 ) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) X Ribociclib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1) D (↓C) 1, 5) D (↓C). Espaciar 1, 4,5) D (↓C). Espaciar 2) ND tomas Pazopanib tomas 3) B (↓NS) 2, 3) ND 2, 3) ND 4, 5) X (↓C) 4) X (↓C) 1, 2, 4, 5) ND Ruxolitinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS) 1, 4, 5) ND 1, 3, 4, 5) ND 1, 3, 4, 5) ND Sorafenib 2) NS 2) NS 2) NS 3) B (↓NS) 1, 2, 4, 5) ND Sunitinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS) 1, 2, 4, 5) ND Trametinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 3) B (↓NS) Tivozanib 1, 2, 4) ND Vandetanib 3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 5) X (↓C) 1, 2, 3, 5) ND Vemurafenib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 4) D 1: ficha técnica del medicamento (AEMPS); 2: aplicación online GEDEFO (SEFH); 3: recurso online para el manejo seguro de los ITK. Incluido en el portal Oncology/PRO ESMO; 4: Lexi-comp®; 5: conciliación en el paciente oncológico. Guía de inter- acciones. UGC Farmacia HU Puerta del Mar. Cádiz. Septiembre 2013. ND: no se refleja interacción o no hay información disponible; NS: interacción considerada no significativa; B: monitorizar tratamiento, pero no es necesaria acción; D: considerar modificación de la terapia; X: se recomienda evitar combinación; C: disminución de la concentración del ITK.

Con este análisis, y la información disponible recogida mentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pu- en una tabla, resulta más fácil establecer un consenso entre blico/buscadoravanzado.html [Acceso 25 feb. 2020]. profesionales para realizar la recomendación correcta, en 3. Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, Jin JY, Yago MR, Dresser MJ, et al. Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: is un escenario donde una recomendación errónea no debe pH-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy? Clin Pharmacol comprometer la eficacia del tratamiento. Ther. 2012 Aug;92(2):203-13. A su vez, la información consensuada es percibida por 4. Van Leeuwen RW, van Gelder T, Mathijssen RH, Jansman FG. Drug-drug los pacientes como un signo de seguridad, que les aporta interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol. tranquilidad y les permite mantener una relación de con- 2014 Jul;15 (8):e315-26. fianza con los profesionales sanitarios que les atienden du- 5. Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, Basappa N, Butts CA, Chu Q, et al. Gastric rante su proceso, lo cual se traduce en una mejora de la acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small- cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2015;16(1):33-9. adherencia al tratamiento y en un mayor empoderamiento 6. Mir O, Lia M, Litie`re S, Le Cesne A, Sleijfer S, Leahy M, et al. Impact on outcome de éstos. Ello además tiene gran importancia, en la era en of concomitant administration of gastric acid suppression (GAS) therapy and pazo- que nos encontramos, en la que los pacientes cada vez tie- panib in soft tissue sarcoma (STS) patients treated within EORTC 62043/62072 trials. nen más acceso a la información, pero deberían seguir ne- 7. Ha VH, Ngo M, Chu MP, Ghosh S, Sawyer MB, Chambers CR. Does gastric cesitando al profesional para el análisis crítico de ésta. acid suppression affect sunitinib efficacy in patients with advanced or metastatic renal cell cancer? J Oncol Pharm Pract. 2015;21(3):194-200. 8. Oude Munnink TH, Schouwink JH, Colen HB, Movig KL. Erlotinib and gastric Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- acid-reducing agents: a combination to avoid or to support? Clin Pharmacol flicto de intereses. Ther. 2014 Dec;96(6):658. 9. González-Carrascosa Vega T, editora. Conciliación en el Paciente Oncoló- BIBLIOGRAFÍA gico. Guía de interacciones. Septiembre 2013. ISBN: 978-84-695-8411-8. 1. Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med. 2005;353:172-87. Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- 2. Buscador para profesionales sanitarios. CIMA. Agencia Española Medica- NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:37-40 / ORIGINALES / 37

Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosis

BALLESTER MARTÍNEZ N, RODRÍGUEZ-LUCENA FJ, CANO CUENCA N, BONILLA PEÑARRUBIA R, DEVESA GARCÍA C, CANDELA FAJARDO A, ARROYO DOMINGO E Pharmacy Department. Hospital Vega Baja - Orihuela. Alicante (Spain)

Fecha de recepción: 23/01/2020 - Fecha de aceptación: 20/02/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100009

SUMMARY between the doses of prescribed drugs and those dispen- Objective: To measure the indirect adherence of patients with sed; considering adherent to all patients with a percentage multiple sclerosis (MS) to their pharmacological treatments, equal to or higher than 80%. comparing medication for the disease itself with the other con- Results: The study included 86 patients from the Pharmacy comitant treatments that have been chronically prescribed. External Outpatient Unit. The average exposure time to drugs Methods: A cross-sectional, descriptive (November 2018) was 198.7±27.9 days, where the adherence to treatment of study at the Pharmacy Department of a spanish secondary multiple sclerosis was 98.1±6.6% and that of the rest of the hospital in Valencian Community. Study population is all chronic medication concomitant 92.8±19.5%. those patients diagnosed with MS in its different variants, Conclusions: Adherence to pharmacological treatments in this who are being treated with hospital dispensing drugs for a population has been very high. Patients have shown greater minimum of six months at the time of the study. The varia- adherence to drugs dispensed at Pharmacy External Outpatient ble evaluated was the percentage of adherence of patients Unit, possibly because they consider the rest of medication less to their medication, which has been measured as the ratio important and/or to treat milder comorbidities or pathologies.

Key words: Multiple sclerosis, adherence, treatment, DMD, hospital pharmacy, primary care.

Adherencia global al tratamiento farmacoterapéutico del Servicio de Farmacia. El tiempo pro- medio de exposición a los fármacos en pacientes con esclerosis múltiple para la EM fue de 198,7±27,9 días, RESUMEN llos pacientes diagnosticados con EM en observando una adherencia al trata- Objetivos: Evaluar la adherencia indi- sus diferentes variantes, que están siendo miento de 98,1±6,6% y una adheren- recta de los pacientes con esclerosis tratados con medicamentos dispensados cia al resto de la medicación crónica múltiple (EM) a sus tratamientos far- desde el hospital, durante un periodo mí- concomitante de 92,8±19,5%. macológicos, comparando la medica- nimo de seis meses. La variable evaluada Conclusiones: La adherencia a los trata- ción para esta enfermedad entre los fue el porcentaje de adherencia de los mientos farmacológicos en esta pobla- diferentes fármacos, y con el resto de pacientes a su medicación, que se midió ción ha sido muy alta. Los pacientes han tratamientos concomitantes prescritos como la relación entre las dosis de los mostrado una mayor adherencia a los por el médico de manera crónica. medicamentos prescritos y aquellos dis- medicamentos dispensados en la Uni- Material y métodos: Estudio descriptivo pensados; considerando adherente a dad de Pacientes Externos del Servicio transversal (noviembre 2018) en el Servi- todos los pacientes con un porcentaje de Farmacia, posiblemente porque con- cio de Farmacia de un hospital secunda- igual o superior al 80%. sideran que el resto de la medicación es rio español de la Comunidad Valenciana. Resultados: Se incluyó a 86 pacientes menos importante y/o para tratar co- La población de estudio son todos aque- desde la Unidad de Pacientes Externos morbilidades o patologías más leves. Palabras clave: Esclerosis múltiple, adherencia, farmacia hospitalaria, atención primaria.

+ Francisco José Rodríguez Lucena w Hospital Vega Baja - Orihuela (Servicio de Farmacia) w Carretera Orihuela-Almoradi, s/n w 03314 Orihuela, Alicante (España) 8 [email protected] 38 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:37-40 Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E

INTRODUCTION depression, fatigue, gail changes and sleeping, spasticity or Multiple sclerosis (MS) is a degenerative and chronic disease bladder dysfunction7. of central nervous system with an autoimmune origin, Main objective of this review is to measure the indirect which affects the brain and spinal cord. Immune system adherence of patients with multiple sclerosis to their phar- attacks the myelin sheaths that surround the neurons, da- macological treatments, comparing medication for this di- maging them and giving rise to inflammation. This causes sease with that of the other concomitant treatments that the nervous impulses that circulate through the neurons to have been prescribed chronically. be obstructed or directly interrupted, with the consequent effects on the organism. Currently the cause of this disease METHODS is unknown, but studies indicate that its appearance may Cross-sectional, descriptive study on November 2018, at have a double origin, a genetic component stimulated by Pharmacy External Outpatient Unit of a secondary hospital at environmental factors1,2. Valencian Community with a reference population of appro- Symptoms of multiple sclerosis vary depending on the ximately 160,000 inhabitants. Study population are all those location, extent, severity and number of lesions. The most patients diagnosed with MS in its different variants, who are common are fatigue, intellectual deterioration, tremor and being treated with DMD dispensed by hospital pharmacy dystonia. There are several forms of evolution3: staff. As an inclusion criteria, it has been established that pa- • Relapsing-remitting multiple sclerosis tients were in treatment for a minimum of six months prior (RRMS) follows a relapsing-remitting course defined by to the study8, so those who did not comply were not inclu- acute exacerbations of which there is usually an incomplete ded, either due to change of treatment or because of an in- recovery, with periods of relative clinical stability. 65-80% terruption of treatment for any reason. of patients initially have RRMS, with a frequency of 1-2 out- The electronic clinical records were consulted for the co- breaks per year and a disability that increases progressively. llection of data, reviewing the pharmacotherapeutic history • Primary-progressive multiple sclerosis of each patient on Abucasis® program, the application for (PPMS) is typical of patients with progressive decrease in outpatient dispensing by MDIS® for hospital dispensing neurological function from the onset of the disease, des- DMD drugs and pharmacotherapeutic history of pharmacy cribing symptoms of progressive myelopathy or progressive dispensing registered from primary care. The anonymized cerebellar syndrome. database has been made using an Excel® spreadsheet. • Secondarily-progressive multiple sclerosis The evaluated variable has been the percentage of adhe- (SPMS) is the one that many patients who initially have rence of patients to their medication, both the one collected RRMS tend to develop. It is defined by a gradual decrease at Hospital Pharmacy Department and at their Pharmacy office, in neurological functioning after an initial relapse course. which has been measured as the ratio between the doses • Clinically isolated syndrome (ACS) is the initial of prescribed drugs and those dispensed; considering adhe- presentation of a patient with clinical symptoms typical of dem- rent to all patients with a percentage equal to or higher than yelinating event. A patient is classified as ACS when there 80%6. is clinical evidence of a single exacerbation and the magne- To calculate the percentage of adherence for each drug, tic resonance does not fully meet the criteria for RRMS (does the medication collections made on May 2018, and the last not meet dissemination over time). collection before November 2018 have been measured. In At the moment there is no cure for MS. The current treat- this way, it has been known the number of drugs that each ments are aimed at slowing down their natural evolution with patient has for 6 months and, comparing it with the doses disease-modifying drugs (DMD) for multiple sclerosis or at that should have, the percentage of adherence has been alleviating symptoms to maintain a better quality of life. calculated by the following formula: DMD4 group consists of IFN β1a (Avonex®, Rebif®), IFN β1b doses of dispensed drug (Betaferon®), glatiramer acetate (Copaxone®), mitoxantrone adherence = x 100 (Novantrone®), natalizumab (Tysabri®), fingolimod (Gilenya®), prescribed doses dimethyl fumarate (Tecfidera®), teriflunomide (Aubagio®), cla- Prescribed doses have been defined with the average dribine (Mavenclad®), ocrelizumab (Ocrevus®) and alemtuzu- theoretical number of administrations per day according to mab (Lemtrada®). the personalized medical prescriptions for each drug and WHO defines adherence as compliance (taking the medi- patient, multiplying them by the follow-up time. The doses cation according to the prescribed pattern in terms of dose and of dispensed drugs have been defined as the total number frequency) and the persistence thereof from the beginning to of units dispensed. the discontinuation of the indicated therapy, also representing In case of interruption or change of medical treatment a factor contributing to the efficacy of treatments in chronic di- during the proposed period, the patient has been excluded seases5. Therefore, for the optimization of disease-modifying from the study. therapy (MST) for MS, strict adherence to treatment is ne- For the average calculation, adherences greater than cessary. However, although these drugs have been shown 100% (data obtained by having set a specific cut-off date to decrease the number of MS relapses, the reality is that in and not a next dispensation date) have been considered as this type of patient such drug adherence is not optimal. 100% of adherence. The reason is that the establishment of Some of the factors related to non-adherence may be the an end date causes that there is a surplus of medication that chronicity of the treatments, the adverse effects, the into- exceeds 100% when performing adherence calculations. lerances or the non-perception of an immediate benefit6. In the statistical analysis, categorical data have been ex- On the other hand, most patients with MS take medi- pressed as absolute frequency and percentage, and conti- cation concomitantly to treat comorbidities or symptoms nuous data as average and standard deviation (SD). Statistical that are presented with the progress of the disease, such as significance has been established at p<0.05. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:37-40 / ORIGINALES / 39 Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosis

RESULTS zed patients as adherent or non-adherent. Other studies The total number of patients diagnosed with MS and on more like the present, although the main variable was mea- treatment from the Pharmacy External Outpatient Unit du- suring treatment discontinuations, obtained results between ring the study period was 94 patients, of whom 86 were in- 72 and 88%7,11,12 of adherence through an evaluation of cluded in the study (63.8% are women) with an average drug dispensing records. In the result of the adherence cal- age of 44.1±11.8 years. 8 patients were excluded because culation measured by the drug dispensing records, it must they did not comply with a minimum of 6 months of treat- be borne in mind that the excess medication of the patient ment at the time of the study. is not considered, the actual dosage compliance is unknown, The average exposure time to drugs was 198.7±27.9 and the adherence tends to be overestimated. Therefore, it days at the time of the cross section, during which the ove- is necessary to consider the possibility that the "real" adhe- rall adherence to all prescribed drugs was 95.0±15.4%. rence to MST is lower than what was observed in this study, Establishing a difference between adherence to the treat- and that we cannot detect it only through the electronic re- ment of multiple sclerosis and adherence to the rest of the cords of dispensations. chronic concomitant medication, a result of 98.1±6.6% and Regarding the route of administration of DMD for MS, 92.8±19.5%, respectively, was obtained. the one with the least adherence is the subcutaneous route, Regarding the adherence to DMD there are slight diffe- which coincides with being the one that presents a narro- rences depending on the route of administration (table 1). wer or more complex period between injections. This can On the other hand, to evaluate the variability in adhe- lead to forgetfulness of administration or rejection due to rence to the rest of medication from primary care, we have adverse effects. The intramuscular route shares many as- stratified according to the number of prescribed drugs, pects and adverse effects with the subcutaneous route but being polymedicated patients (greater or equal to 5 drugs), is favoured when presenting a weekly or biweekly adminis- patients taking less than 5 drugs or patients without addi- tration. tional drugs, as shown in table 2. Patients who take oral DMD are the most adherent; the simplification of the dosage regimen to one or two doses DISCUSSION per day may be the main cause. In addition, oral adminis- In the PS of our hospital there are 94 MS patients who come tration promotes greater comfort of administration, less to collect medication, but 8 of them do not comply the in- psychological impact and, thus, a reduction in the number clusion criteria, so they have not been part of the study. The of missed medications. According to other studies, when reasons have been that 3 patients did not comply the mini- patients with RRMS were treated following patient prefe- mum of 6 months of treatment because they were initiating rences compared to current prescribing practices, health it, 2 had changed their medication, 2 had interrupted the outcomes were improved13,14. treatment by medical order and 1 patient had died in the Regarding the additional medication to the treatment previous weeks. of MS, there are some patients who present an especially The obtained data show a higher prevalence of MS in low adherence, while their adherence to the DMD is opti- the female population of the study, as the literature indica- mal. Approximately 50% of these primary care drugs are tes, since MS is a more frequent disease in women than in antidepressants and hypnotics, which may explain the low men (except in the primary-progressive MS forms, with an adherence of patients. equal or greater prevalence in males)9. On the other hand, Sometimes, adherence to these drugs is lower than the the obtained data also show that the age of most patients treatment itself for MS because patients do not perceive with MS is between the third and fourth decade of life. enough improvement or because they believe that they are Some studies have evaluated the therapeutic adherence less important for being dispensed at the pharmacy. This to the treatment of MS. An observational and prospective can cause an occasional drugs administration, motivated by study obtained a 75% adherence measured through patient the situation or mental state of each patient, with adminis- interview10. However, it is not comparable to this study be- tration only in case of need, although on the part of primary cause, instead of doing an average calculation, it categori- care it is prescribed chronically.

Table 1. Adherence to the treatment of MS according to administration route Route of administration IM (n = 17) SC (n=22) Oral (n=47) Adherence, % 97.5 96.1 98.8 SD 6.9 9.5 4.6 SD: standard deviation; n: number of patients; IM: intramuscular; SC: subcutaneous.

Table 2. Average adherence according to the number of prescribed medications Drugs (average) SD Adherence, % (average) SD No drugs (n=45) 0 0 0 0 <5 drugs (n=34) 1.2 1.9 89.9 20.3 Equal or > to 5 drugs (n=9) 6.7 1.7 96.1 2.2 SD: standard deviation; n: number of patients. 40 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:37-40 Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E

Finally, for further analysis of the concomitant treat- BIBLIOGRAPHY ment, the registered adherence has been differentiated bet- 1. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandra- ween: polymedicated patients (equal or >5 medications), ratna D, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of non-polymedicated (<5 drugs) and without additional treat- people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018;25(2):215-37. 2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. The Lancet. 2002;359(9313):1221-31. ment. The inequality detected between the first two 3. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. (96.1±2.2% vs. 89.9 ± 20.3%) could be due to the fact that Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald cri- the polymedicated patients are more aware in the drugs ad- teria. Annals of Neurology. 2011;69(2):292-302. ministration because they are multi-pathological and with 4. Ginestal-López RC. Immunotherapy for neurological diseases, present and a more established routine of administration, given the high future. Farm Hosp. 2018 Nov 1;42(6):251-60. number of prescribed drugs. However, 66.7% of polyme- 5. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action [Internet]. Genève, Suisse: World Health Organization; 2003 [29 nov 2018]. Dispo- dicated patients are around 50 years of age and 33.3% are nible en: http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_report/en/. elderly people who may be in charge of family members 6. Cutter G, Veneziano A, Grinspan A, Al-Banna M, Boyko A, Zakharova M, et and/or caregivers, which could influence their greater per- al. Satisfaction and adherence with glatiramer acetate 40mg/mL TIW in RRMS ception of the situation and, therefore, in its greater adhe- after 12 months, and the effect of switching from 20mg/mL QD. Mult Scler sion. Relat Disord. 2020. doi: 10.1016/j.msard.2020.101957. The limitations of the study have already been reflected 7. Gromisch ES, Turner AP, Leipertz SL, Beauvais J, Haselkorn JK. Risk Factors for Suboptimal Medication Adherence in Persons With Multiple Sclerosis: Development in this discussion. On the one hand, the small number of of an Electronic Health Record-Based Explanatory Model for Disease-Modifying patients and the limitation to only six months of treatment, Therapy Use. Arch Phys Med Rehabil. 2019. doi: 10.1016/j.apmr.2019.11.005. since these treatments have prescriptions of many years of 8. McMahon JH, Jordan MR, Kelley K, Bertagnolio S, Hong SY, Wanke CA, et al. Phar- duration. On the other hand, the measure of adherence macy adherence measures to assess adherence to antiretroviral therapy: review of the with a single indirect method, since, being a cross-sectional literature and implications for treatment monitoring. Clin Infect Dis. 2011;52:493-506. study, no interviews have been carried out with patients to 9. MSSI. Estrategia en Enfermedades Neurodegenerativas del Sistema Nacional de supplement with adherence data reported by patients, Salud [Internet]. Madrid, España: Ministerio de Sanidad, Servicios sociales e Igualdad; 2016 [16 dic 2018]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/organizacion/ sns/ plan- being this a possible continuation of the study. CalidadSNS/pdf/Est_Neurodegenerativas_APROBADA_C_INTERTERRITORIAL.pdf. 10. O'Rourke K, Hutchinson M. Stopping beta-interferon therapy in multiple sclerosis: CONCLUSION an analysis of stopping patterns. Multiple Sclerosis Journal. 2005; 11(1):46-50. The results obtained are a cause for reflection due to the 11.Reynolds M, Stephen R, Seaman C, Rajagopalan K. Persistence and adhe- potential clinical repercussion that the lack of adherence rence to disease modifying drugs among patients with multiple sclerosis. Cu- can cause. They should motivate the hospital pharmacist rrent Medical Research and Opinion. 2010;26(3):663-74. 12. Neter E, Wolkowitz A, Glass-Marmor L, Lavi I, Ratzabi S, Leibkovitz I, et al. Multiple and the community pharmacist to carry out joint pharma- modality approach to assess adherence to medications across time in Multiple Sclerosis. ceutical care strategies through the development of actions Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan 15;40:101951. doi: 10.1016/j.msard.2020.101951. to improve adherence to medication. Therefore, in addition 13. Treadaway K, Cutter G, Salter A, Lynch S, Simsarian J, Corboy J et al. Factors to control the drug dispensation of DMD, the pharmacist that influence adherence with disease-modifying therapy in MS. Journal of Neu- must perform a comprehensive approach and focus atten- rology. 2009;256(4):568-76. tion on the treatment of possible comorbidities or sympto- 14. Van Eijndhoven E, Brauer M, Kee R, MacEwan J, Mucha L, Wong SL, et al. Modeling the impact of patient treatment preference on health outcomes in relapsing-remitting matic treatments. multiple sclerosis. J Med Econ. 2020. doi: 10.1080/ 13696998.2019.1711100. Conflicts of interest: The authors declare that they have no Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- conflict of interest. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:41-44 / ORIGINALES / 41

El graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas: roles desempeñados en los ensayos clínicos

SABORIDO MARTÍN L, SÁNCHEZ TEXIDÓ C, ÁLVAREZ GUERRA S, HERNÁNDEZ GONZÁLEZ Z Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana (Cuba)

Fecha de recepción: 13/08/2019 - Fecha de aceptación: 20/01/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000010

RESUMEN Clínicos (CENCEC) y a los 148 farmacéuticos responsables de Introducción: El ensayo clínico (EC) es la metodología que EC en las provincias del país, también licenciados en Ciencias evalúa una terapéutica o intervención en humanos y cons- Farmacéuticas. La entrevista fue personal y a partir de ella se tituye un requisito para el registro sanitario de tecnologías elaboró el listado de las funciones que realiza cada uno de sanitarias en general. En los EC es necesaria la participación ellos en relación con los EC. Las funciones descritas fueron de un equipo multidisciplinario. Uno de los integrantes de clasificadas y resumidas en categorías con información similar. ese equipo es el graduado de Licenciatura en Ciencias Far- Esta clasificación fue llevada a cabo por especialistas del macéuticas que rebasa el marco de la unidad de Farmacia CENCEC autores del trabajo. para integrarse al equipo de investigación. El objetivo del Resultados: Se comprobó que el farmacéutico se desem- presente trabajo fue detallar los roles que puede desempe- peña en más de una de las tareas esenciales a los EC. ñar dicho profesional en los ensayos clínicos. Conclusiones: El graduado de la Licenciatura en Ciencias Materiales y métodos: Durante el año 2019 los autores del Farmacéuticas está capacitado para desempeñar diferentes presente trabajo encuestaron a 43 graduados en Ciencias roles en los EC y despliega una amplia gama de funciones Farmacéuticas del Centro Nacional Coordinador de Ensayos dentro de ese equipo.

Palabras clave: Ensayos clínicos, licenciado, Ciencias Farmacéuticas.

Graduated in Pharmaceutical Sciences: roles duates in pharmaceutics sciences. The interview was personal. The authors of performed in clinical trials this paper elaborated and summarized, SUMMARY Pharmacy unit to join the research team. in categories containing similar informa- Introduction: Clinical trials (CT) are the The objective of the paper was to detail tion. The list of all the functions the in- methodology, which evaluate efficacy the roles such professional can play in cli- terviewed personnel referred they look and safety of medical interventions in nical trials. after in relation to CT. humans and constitute an obliged requi- Materials and methods: During year Results: The graduate in pharmaceutical rement to sanitary authorization of me- 2019, authors of this paper, interviewed sciences is involved in more than one of dical or diagnostic products. Participation the 43 graduates pharmaceutics sciences the responsibilities related to CT. of a multidisciplinary equipment is man- working in the Clinical Trials’ National Conclusions: The graduate in pharma- datory. One member of such team is the Coordinating Centre and interviewed ceutical sciences is skilled enough to graduated on Pharmaceutical Sciences the 148 pharmaceutics responsible for accomplish to execute different roles going beyond the framework of the CT in all over de country, all of them gra- and functions in CT tasks.

Key Words: Clinical trials, bachelor's degree, Sciences Pharmaceuticals.

+ Lilia Saborido Martín w Calle 21 # 516 bajos entre D y E Vedado w La Habana (Cuba) 8 [email protected] 42 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:41-44 Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z

INTRODUCCIÓN fueron registrados en una modelo-encuesta con preguntas El ensayo clínico (EC) es la metodología que evalúa una te- cerradas y abiertas. Estas últimas fueron clasificadas y reuni- rapéutica o intervención en humanos y constituye un requi- das en categorías con información similar. Esta clasificación sito para el registro sanitario de tecnologías sanitarias en fue llevada a cabo por los autores del presente trabajo. general1. El estudio no requirió la aprobación de los Comités de Uno de los mayores retos que enfrenta la industria mé- Ética para la Investigación de las instituciones en cuestión dico-farmacéutica y biotecnológica, una vez transcurrida la ya que en ningún momento se trató información clasificada etapa de investigación preclínica, es la etapa de evaluación como restringida o confidencial. clínica2, la que incluye los estudios que involucren pacientes, ya sea en la elucidación de aspectos etiológicos, diagnósticos, RESULTADOS terapéuticos o pronósticos. Las investigaciones clínicas que En el CENCEC laboran 43 profesionales graduados de la ca- permiten evaluar la utilidad y seguridad de agentes para el rrera de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas y su distri- tratamiento y diagnóstico de las enfermedades, se conocen bución por funciones se detalla en la tabla 1. como ensayos clínicos terapéuticos o diagnósticos, respecti- La mayor cantidad de profesionales de la especialidad en vamente, y son estudios prospectivos en seres humanos, que, el CENCEC se desempeñan como asistentes de la investiga- en general, contrastan el efecto y seguridad de una interven- ción clínica (AIC) y coordinadores provinciales (CP) que son ción nueva con una control3. las funciones más demandadas debido a la naturaleza de su Un EC diseñado y conducido adecuadamente es garan- trabajo. Las otras tres funciones que desempeñan estos gra- tía de un resultado válido y útil para el registro y posterior duados constituyen procesos de apoyo a la actividad. incorporación al arsenal terapéutico1. La participación de Las principales funciones que desempeñan los profesiona- personal debidamente entrenado resulta imprescindible les de farmacia se presentan resumidas a continuación: para garantizar el cumplimiento del rol de cada uno de los miembros del equipo de investigación. El investigador prin- Asistente de investigación clínica (AIC) cipal es el máximo coordinador del equipo de la investiga- Confecciona el protocolo de EC, el plan de inclusión de pa- ción y debe supervisar el desempeño de cada miembro del cientes y monitoreo. Prepara y mantiene actualizada la do- equipo de investigación4. cumentación de la carpeta del EC, evalúa y selecciona los Uno de los integrantes del equipo de la investigación clí- sitios clínicos e investigadores. Además, identifica con el nica es el graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas. monitor, el investigador principal los insumos y los recursos Los servicios farmacéuticos y el profesional de la especialidad, necesarios. han de rebasar el marco de la unidad de Farmacia propia- Coordina los talleres de unificación de criterios, actuali- mente dicha y de las actividades de almacenamiento, dispen- zación o de discusión de informe final, visitas de conducción sación y elaboración de medicamentos para integrarse al de los EC, participa en las auditorias o inspecciones, y pro- equipo de investigación ocupando espacios tradicionalmente pone las acciones correctivas a los problemas o deficiencias huérfanos y especializándose en nuevas actividades que am- que se planteen. plían el horizonte de su dominio profesional5. Participa en el proceso de confección del informe parcial/ El objetivo de este trabajo es describir las diversas fun- final de cada EC, su responsabilidad y garantiza la entrega al ciones que puede desempeñar el licenciado en Ciencias Far- promotor de la documentación generada durante la conduc- macéuticas en el desarrollo de las tareas de un EC. ción del EC, y que se realice el reporte de eventos adversos de acuerdo a lo estipulado por la Agencia Reguladora. MATERIALES Y MÉTODOS Se trata de un estudio descriptivo. Fue llevado a cabo en el Coordinador provincial de ensayos clínicos Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, en el año Participa en la elaboración del cronograma de visitas geren- 2019. ciales a sitios clínicos y actividades de control de los EC. Da Para determinar el universo del presente trabajo se utilizó seguimiento a las acciones de perfeccionamiento de los Co- la plantilla de los 43 trabajadores del CENCEC que son licen- mités de Ética de la Investigación. Completa toda la documen- ciados en Ciencias Farmacéuticas y la descripción de los perfiles tación: CV, convenios, conexión, certificación, cronogramas y las funciones de ellos en los departamentos de EC, Insumos, de reuniones y supervisión de las acciones a desarrollar. Comercialización y Cooperación Internacional, Atención a la Confecciona y controla los procedimientos normalizados red de Coordinación Nacional y Garantía de la Calidad. de trabajo vinculados a los ensayos clínicos y controla los En 148/151 (98,0%) de las 151 instituciones de salud en planes de acciones correctivas y preventivas. que el CENCEC conduce 48 EC se dispone de farmacéuticos Actualiza los expedientes de las unidades del Sistema responsables y 32/151 (21,2%) de ellas, cuentan con coordi- Nacional de Salud, realiza el levantamiento de todos los EC nadores de investigación clínica, todos ellos son profesionales que se ejecutan en las instituciones y participa en las reu- graduados de la Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas. niones de chequeo de la marcha de los EC y elabora el in- A todos los graduados mencionados en el párrafo anterior forme con las dificultades detectadas. Establece relaciones se les realizó entrevista personal a partir de la cual se elaboró de trabajo para viabilizar soluciones a los problemas. el listado de las funciones que realizaba cada uno de ellos. Se elaboró un listado Excel para almacenar la informa- Especialista en gestión de la calidad ción obtenida que fue procesada con el SPSS 19.0. Los datos Interpreta los documentos regulatorios y revisa periódica- se presentan en frecuencias absolutas y relativas. mente los procedimientos normalizados de trabajo y planifica Como se utilizó la información brindada por todos los y ejecuta auditorías a: sitios de investigación, documentación participantes en cuanto a sus funciones específicas en los EC de los EC, manejo de datos y estadística y a los coordinadores la probabilidad de omisión se reduce al mínimo. Los datos provinciales de EC. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:41-44 / ORIGINALES / 43 El graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas: roles desempeñados en los ensayos clínicos

Tabla 1. Licenciados en Ciencias Farmacéuticas según la función en el CENCEC

Función Profesionales (n/%)

Asistente de investigación clínica 21 (48,8)

Coordinador provincial de EC 15 (34,9)

Especialista en gestión de la calidad 3 (7,0)

Responsable de insumos 3 (7,0)

Especialista de asuntos regulatorios 1 (2,3)

Total = 100,0% 43

Fuente: modelo-encuesta.

Controla el cumplimiento del Sistema de Gestión de la Ca- Coordina, facilita y prepara las visitas de los monitores, lidad (SGC), realiza auditorías y además, participa en las acti- asiste a visitas de pre-selección, visitas de inicio y atiende al vidades de supervisión y control del mantenimiento del SGC. monitor durante estas visitas. Conoce y controla el calen- dario de pruebas de los protocolos asignados, sobre todo Especialista de asuntos regulatorios farmacocinéticas, farmacodinámicas, genómicas y radioló- Conduce los trámites regulatorios en el CENCEC una vez re- gicas de cada paciente. cibida la solicitud de servicio científico-técnico y efectúa la co- Registra e introduce los datos en los diferentes cuader- municación pertinente al producto de estudio, consultas, nos de recogida de datos (papel o electrónico) y resuelve las contratos o pedidos y, modificaciones incluyendo sus quejas. discrepancias de los datos detectadas por ellos o en las visi- Asegura la completitud de la información que el Centro tas de monitoreo. Informa al promotor, antes de 24 horas, Promotor debe presentar a la Agencia Reguladora y, me- los eventos adversos graves que se presenten. diante dictamen, recomienda la aprobación o no de la solici- tud de servicio científico-técnico. Comunica al departamento DISCUSIÓN de EC la aceptación del servicio y solicita la asignación del Los EC constituyen una fase en la evaluación clínica de un equipo del trabajo del CENCEC. producto que representa un serio problema por el esfuerzo Coordina con el Centro Promotor las reuniones, trámites y el costo que demanda en relación a las etapas previas de contractuales, evalúa la satisfacción de los clientes y desarrolla desarrollo del mismo. Los EC involucran disímiles participan- las asesorías que se soliciten al CENCEC, examina y actualiza tes y escenarios que tienen roles decisivos: el promotor de la el estado regulatorio del EC. investigación (centro de investigación o desarrollo) que re- presenta al producto, la organización de investigación por Responsable de insumos médicos contrato que garantiza el rigor científico, ético y metodoló- Elabora con otros profesionales la ficha de costo de los EC, gico del EC, los sitios clínicos (instalaciones asistenciales con controla y archiva la documentación de las gestiones de sus investigadores y co-investigadores) que ejecutan el estu- compra y distribución de recursos. dio y la autoridad sanitaria regulatoria, que autoriza la reali- Participa en las visitas de evaluación y realiza las gestio- zación de la investigación y otorga el registro del producto nes de compra de los recursos mediante contacto con los para su comercialización6. proveedores y hace entrega los productos adquiridos al al- Una debilidad del presente trabajo es que no fue posible macén del CENCEC, deja constancia de su entrega y con- contrastar los resultados aquí obtenidos con los de otros es- trola la salida del producto del almacén de medicamentos. tudios con temática similar dado que no se encontraron re- Mantiene el control de la distribución del medicamento en ferencias sobre el mismo contenido. En general, no se estudio por paciente para cada EC. localizaron publicaciones sobre el rol del farmacéutico en los ensayos clínicos. Por lo tanto, una fortaleza de este tra- Funciones del farmacéutico responsable en el sitio bajo sería que los resultados expresados constituyen una clínico de investigación aproximación a las tareas que puede realizar dicho profe- Conoce los protocolos de EC en que participa, las buenas sional en los EC. En este sentido, el objetivo del estudio fue prácticas clínicas y los procedimientos normalizados de tra- cumplido. bajo de la institución Los graduados en Ciencias Farmacéuticas pueden pro- Vela por la calidad e integridad del producto de investi- yectar, administrar y realizar labores técnicas y organizativas gación. En caso de EC con cegamiento garantiza la custodia en los servicios farmacéuticos en general7. del mecanismo de enmascaramiento y preserva todo el pro- La participación del farmacéutico en el desarrollo de ta- ducto sobrante para proceder según lo dispuesto5. reas que evalúan la eficacia o eficiencia clínica del producto de investigación en cualquier etapa de su desarrollo: indus- Coordinador de la investigación clínica (CIC) en el sitio tria, control de la calidad, información científico-técnica, co- Asiste al investigador principal para la inclusión de pacientes mercialización y otras, lo han transformado en un personal en los diferentes EC y asegura el cumplimiento del protocolo, científico necesario en la ejecución de estudios clínicos, las normas de buena práctica clínica y la legislación vigente. entre otros trabajos de investigación médica8. 44 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:41-44 Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z

Los farmacéuticos que se desenvuelven como CIC cons- Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- tituyen el sostén básico en que se apoya el investigador clí- flicto de intereses. nico para garantizar el cumplimiento de las buenas prácticas BIBLIOGRAFÍA clínicas (BPC)9. 1. Calva-Mercado JJ. Estudios clínicos experimentales. Sal Púb Méx. 2000;42(4). A modo de resumen se puede afirmar que el farmacéu- 2. Pascual MA, Jiménez G, Fors M, et al. La Organización de los Ensayos Clí- tico es un elemento clave para el correcto desarrollo de las nicos en Cuba: Influencia en el desarrollo de los productos de la Industria Mé- tareas vitales para el EC. Al contar los sitios clínicos con far- dico-Farmacéutica y Biotecnológica y en el Sistema de Salud de Cuba. Premio macéuticos integrados al equipo de investigación se contri- Anual de la Salud, Concurso Nacional. Enero 2010. buye, no sólo a incorporar los requerimientos del ensayo 3. Friedman LM, Furberg CD, De Mets DL. Fundamentals of clinical trials. 2da clínico a la práctica médica habitual, sino también a la reso- ed. Littleton: PSG publishing company, 1985. 4. Rodríguez Rivas M, Pérez Machín M, Méndez Triana R. El rol del farmacéutico lución de los problemas que surgen y a elevar la calidad de en los ensayos clínicos: un factor imprescindible para la calidad de la investigación. las investigaciones y de la asistencia médica que se brinda Carta al Director. Disponible en: http://www.revactamedicacentro. sld.cu/index.php/ a los pacientes; su existencia no es sólo un reto sino una ne- amc/article/download/464/625. Consultado en febrero 10, de 2019. cesidad real. 5. Marrero Machado M, Companionis de la Cruz I. Buenas prácticas de far- macia en ensayos clínicos de oncología. Experiencia de un año. Medisan [serie CONCLUSIONES en Internet]. 2005 [citado 12 Sept 2009];9(4): [aprox. 3 p.]. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san04405.htm. Se logró la descripción de las funciones que desempeñan los 6. Peña Amador D, Pascual MA, Soto G, et al. Manual de preparación para la licenciados en Ciencias Farmacéuticas en el CENCEC y en la certificación de sitios clínicos, para la realización de ensayos clínicos, en servicios red de coordinación de EC en las instituciones que los llevan hospitalarios y otras unidades asistenciales del SNS. Centro Nacional Coordi- a cabo. nador de Ensayos Clínicos. La Habana: Ministerio de Salud Pública; 2006. 7. Disponible en https://ecured.cu › Licenciatura_en_Ciencias_Farmacéutica. RECOMENDACIÓN Consultado en marzo 2019. 8. Disponible en www.juventudrebelde.cu › licenciatura-en-ciencias-farma- Los resultados de este trabajo constituyen un acercamiento céuticas. Consultado en marzo 2019. a las tareas que puede realizar el licenciado en Ciencias Far- 9. Norma de Buena Práctica Clínica. Guía de la Conferencia Internacional de macéuticas en los EC. Dar a conocer esta información a los Armonización; 1996. alumnos del último de la carrera puede orientar a los futuros Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- profesionales hacia un nuevo perfil laboral. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:45-48 / ORIGINALES / 45

Lesão renal aguda no tratamento concomitante de vancomicina com piperacilina/tazobactam

COUTINHO CABRAL A Farmacêutico hospitalar. Hospital Sousa Martins – ULS Guarda (Portugal)

Fecha de recepción: 15/08/2019 - Fecha de aceptación: 02/09/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000011

RESUMO de referência, que se sabe ou presume-se que tenha oco- Objectivos: Avaliar a incidência de lesão renal aguda em pa- rrido dentro de uma semana; cientes que recebem tratamento concomitante com vanco- - Débito urinário inferior a 0,5 ml/kg/h por mais de 6 horas micina e piperacilina/tazobactam, em comparação com consecutivas. grupos de pacientes tratados com ambos os antibióticos iso- Resultados: Os resultados obtidos para as amostras analisadas ladamente ou com vancomicina associada a meropenem. indicam que 30,8% dos pacientes tratados com a combinação Métodos: Foram definidos 4 grupos de estudo constituídos vancomicina+piperacilina/tazobactam desenvolveram lesão por pacientes submetidos aos seguintes regimes de antibio- renal aguda; a amostra com tratamento único com piperaci- terapia nos últimos 2 anos: um grupo tratado concomitante- lina/tazobactam apresentou 12% de casos; os grupos tratados mente com vancomicina e piperacilina/tazobactam; um grupo com vancomicina isoladamente e com vancomicina associada tratado apenas com piperacilina/tazobactam; um grupo de a meropenem revelaram uma incidência de 7,1%. pacientes tratados apenas com vancomicina; um grupo tra- Discussão/conclusões: Os resultados obtidos confirmam que há tado com a associação vancomicina e meropenem. um aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientes Para cada paciente nos grupos de estudo, foram analisados submetidos ao tratamento concomitante com vancomicina e os valores de creatinina sérica imediatamente antes do início piperacilina/tazobactam, comparativamente a pacientes trata- de cada tratamento e após o término do mesmo. dos com vancomicina ou piperacilina/tazobactam isoladamente Foi elaborada uma base de dados na qual foram identificados ou até com a associação vancomicina+meropenem. os pacientes, idade, data de início e término do tratamento, Embora a associação entre lesão renal aguda e o tratamento valores iniciais e finais de creatinina sérica assim como res- concomitante com vancomicina e piperacilina/tazobactam pectivas diferenças. seja conhecida e alvo de estudos recentes em vários países, Os pacientes foram seleccionados de acordo com os seguin- ainda não foi desenvolvido um trabalho de pesquisa nesta tes critérios de elegibilidade: duração do tratamento supe- área em Portugal, apesar de se tratar de uma opção tera- rior a 72 horas e com valores disponíveis de creatinina sérica pêutica muitas vezes considerada nos hospitais nacionais. imediatamente antes e após o tratamento. Perante uma situação de antibioterapia empírica, sempre Este estudo utiliza a classificação KDIGO, que define lesão que possível, a combinação de vancomicina+piperacilina/ta- renal aguda quando um dos seguintes critérios é encontrado: zobactam deve ser evitada e substituída por outras alterna- - Aumento da creatinina sérica maior ou igual a 0,3 mg/dL tivas mais seguras, particularmente em pacientes com em 48 horas; insuficiência renal ou tratados concomitantemente com fár- - Aumento da creatinina sérica maior ou igual a 1,5x o valor macos potencialmente nefrotóxicos.

Palavras-chave: Vancomicina, piperacilina/tazobactam, meropenem, lesão renal aguda, creatinina.

+ António Coutinho Cabral w Serviços Farmacêuticos - Hospital Sousa Martins – ULS Guarda w Avenida Rainha D. Amélia w 6300-035 Guarda (Portugal) 8 [email protected] 46 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:45-48 Coutinho Cabral A

Acute kidney injury in the concomitant treatment the vancomycin groups alone and van- comycin plus meropenem showed of vancomycin with piperacillin/tazobactam both an incidence of 7.1%. SUMMARY serum creatinine values as respective Discussion/conclusions: The results ob- Objectives: Evaluate the incidence of diferences, were established. tained, confirm the tendency to increase acute renal injury in patients receiving Patients were selected according to the the incidence of acute renal injury in pa- concomitant treatment with vancomy- following eligibility criteria: treatment tients submitted to concomitant treat- cin and piperacillin/tazobactam, com- duration greater than 72 hours and with ment with vancomycin and piperacillin/ pared to groups of patients treated available serum creatinine values imme- tazobactam compared to patients trea- with both antibiotics alone or with diately before and after treatment. ted with vancomycin or piperacillin/ta- vancomycin associated to merope- This study uses the KDIGO classification, zobactam alone, or with the association nem. which defines acute kidney injury when vancomycin+meropenem. Methods: Were defined 4 study groups one of the following criteria is found: Although the association between acute consisting of patients submitted to the - Increased serum creatinine greater than renal injury and concomitant treatment following antibiotic treatment regimens or equal to 0.3 mg/dL within 48 hours; with vancomycin and piperacillin/tazo- in the last 2 years: one group concomi- - Increased serum creatinine greater bactam is known and has been the tar- tantly treated with vancomycin and pipe- than or equal to 1.5x the reference get of several recent studies in some racillin/tazobactam; a group treated only value, which is known or presumed to countries, a research work in this field with piperacillin/tazobactam; a group of have occurred within one week; has not yet been developed in Portugal, patients treated with vancomycin alone; - Urine output less than 0.5 ml/kg/hr especially when it is a therapeutic option a group treated with vancomycin and for more than 6 consecutive hours. often considered in national hospitals. meropenem in combination. Findings: The results obtained for the In the context of empiric antibiotic the- For each patient in the study groups, analyzed samples indicate that 30.8% rapy, whenever possible, the combination serum creatinine values were analyzed im- of the patients treated with the com- of vancomycin+piperacillin/tazobactam mediately prior to the start of each treat- bination vancomycin+piperacillin/ta- should be avoided and replaced by other ment and after the end of treatment. zobactam developed acute renal safer alternatives, particularly in patients A database was elaborated in which injury, whereas the sample with a sin- with impaired renal function or treated patient identification, age, start and gle treatment with piperacillin/tazo- concomitantly with potentially nephroto- end date of treatment, initial and final bactam presented 12% of cases and xic drugs. Key Words: Vancomycin, piperacillin/tazobactam, meropenem, acute renal injury, creatinine.

INTRODUÇÃO ção renal do paciente, e/ou a presença de outros fármacos As infecções nosocomiais são uma problemática a nível hos- que, quando administrados concomitantemente, possam pitalar, não só pela morbilidade e mortalidade associadas, provocar algum tipo de lesão. mas também pela despesa que implicam em termos de re- A lesão renal aguda (LRA) é definida como sendo o de- cursos hospitalares. A maior susceptibilidade dos doentes clínio abrupto da função de filtração renal (da capacidade ex- de risco e o aparecimento de agentes cada vez mais resis- cretora do rim), levando a um aumento transitório de tentes aos antibióticos disponíveis são factores determinan- creatinina e corpos nitrogenados de ureia no sangue. É acom- tes para a sua gravidade. panhada frequentemente de oligúria e distúrbios hidroelec- A necessidade de recorrer, na maior parte dos casos, a trolíticos2,3. associações entre dois ou mais antibióticos de modo a com- Considerando que uma associação entre vancomicina e bater este tipo de infecções, abre novas janelas de discussão, nefrotoxicidade está bem documentada4, a piperacilina/ta- sobretudo pela possibilidade de ocorrência de novas inter- zobactam não é comumente associada a este tipo de lesão. acções ou efeitos adversos, que não eram conhecidos ou No entanto, estudos recentes têm vindo a referir um au- atribuídos a cada um dos antibióticos quando utilizados em mento da nefrotoxicidade associada ao uso concomitante regime de monoterapia. de ambos os antibióticos5-7. Um mecanismo proposto é a A associação de vancomicina+piperacilina/tazobactam nefrite intersticial aguda associada à penicilina (incluindo (frequentemente prescrita e uma das mais visadas em estu- agentes semi-sintéticos, como a piperacilina/tazobactam), dos recentes, a nível mundial, sobre a incidência de lesão que pode aumentar a nefrotoxicidade associada à vanco- renal aguda), estará associada a um aumento dos valores de micina8,9. creatinina sérica em pacientes submetidos a este tratamento Embora o mecanismo que esteja na base do desenvol- com consequente indução de nefrotoxicidade1,5,7,12-14. vimento de lesão renal aguda na terapia conjunta de van- A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo que é ac- comicina com piperacilina/tazobactam ainda não seja tivo principalmente contra bactérias gram positivas, in- totalmente conhecido, algumas hipóteses têm sido con- cluindo o staphylococcus aureus resistente à meticilina sideradas: a lesão renal pode ocorrer como resultado de (MRSA), sendo utilizada em regime de associação com ou- nefrite intersticial subclínica causada por piperacilina/tazo- tros antibióticos, como por exemplo a piperacilia/tazobactam bactam, que é aumentada pelo stresse oxidativo induzido (antibiótico de amplo espectro com actividade antipseudo- pela vancomicina6; a piperacilina/tazobactam pode ser res- monas)1. ponsável pela diminuição da depuração da vancomicina, le- Um dos aspectos a ser considerado aquando a prescrição vando à sua acumulação no nefrónio7,10. No entanto, não de um antibiótico, prende-se com a necessidade de averi- há nenhuma evidência experimental capaz de fundamentar guar a necessidade de ajuste de dose de acordo com a fun- essas hipóteses. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:45-48 / ORIGINALES / 47 Lesão renal aguda no tratamento concomitante de vancomicina com piperacilina/tazobactam

A incidência de lesão renal aguda em pacientes subme- namento como a duração de cada tratamento, através do tidos a tratamento concomitante de vancomicina com me- programa de prescrição electrónica GHAF. ropenem também está documentada em alguns estudos, Os pacientes (222) foram seleccionados obedecendo aos sendo mais elevada do que em pacientes que recebem tra- seguintes critérios de elegibilidade: duração do tratamento tamento único com meropenem (carbapenem de largo es- superior a 72 horas e com valores analíticos de creatinina sé- pectro, activo contra microorganismos gram positivos e gram rica disponíveis, imediatamente antes e após o tratamento. negativos, aeróbios e anaeróbios)11-13. Atendendo ao facto Os valores de creatinina sérica foram consultados no da associação vancomicina+meropenem ser outra das opções programa informático modulab. terapêuticas, também comumente utilizada, no tratamento A partir da amostra total (222 pacientes, 123 ho- empírico de infecções bacterianas e nosocomiais, já foi de- mens e 98 mulheres, com uma média de idades de monstrado que é menos nociva para a função renal do que 79,93 – desvio padrão de 12,64) foram definidos 4 gru- a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam14. pos: grupo de vancomicina+piperacilina/tazobactam A recolha dos valores séricos de creatinina para cada pa- (A - 39 pacientes); grupo de piperacilina/tazobactam ciente, antes e após cada tratamento em análise15, permite (B - 99 pacientes), grupo de vancomicina (C - 56 pa- avaliar de que forma cada um dos fármacos isoladamente cientes) e grupo de vancomicina+meropenem (D - 28 (vancomicina e piperacilina/tazobactam) e em associação, po- pacientes). A duração média de tratamento foi de 6,74 derão estar na base de uma maior incidência de lesão renal dias no grupo A (desvio padrão de 3,34); média de aguda. Também será interessante perceber de que forma a 7,69 dias no grupo B (desvio padrão de 1,70); média associação vancomicina+meropenem (caso a situação clínica de 11,65 dias no grupo C (desvio padrão de 5,); média o permita), possa apresentar menor risco de nefrotoxicidade de 11,18 dias no grupo D (desvio padrão de 6). do que a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam. Este estudo utiliza a classificação diagnóstica KDIGO15, que define lesão renal aguda quando um dos seguintes cri- MÉTODO térios é encontrado: Foi realizado um estudo retrospectivo de coorte, que implicou a - Aumento de creatinina sérica maior ou igual a 0,3 recolha de dados de pacientes internados no Hospital Sousa mg/dL dentro de 48 horas; Martins da Guarda ao longo de 2 anos (Abril de 2017 a Março - Aumento de creatinina sérica maior ou igual a 1,5x o de 2019), e que foram submetidos aos tratamentos em análise. valor de referência, o qual é conhecido ou presumido que Foi elaborada uma base dados na qual constam a iden- tenha ocorrido dentro de uma semana; tificação dos pacientes, idade, data de início e fim de trata- - Débito urinário inferior a 0,5 ml/kg/hr por mais de 6 mento, valores de creatinina sérica inicial e final assim como horas consecutivas. as respectivas diferenças. A informação foi obtida para cada paciente, tanto no RESULTADOS que diz respeito à antibioterapia instituída durante o inter- Os resultados são apresentados nas tabelas 1 e 2, e na Figura 1.

Tabela 1. Frequências absolutas e relativas de pacientes que evidenciaram lesão renal aguda em cada grupo de tratamento

Lesão renal aguda

Creatinina sérica Grupo Total 1,5 a 1,9 vezes o basal ou 3,0 vezes o basal ou 2,0 a 2,9 vezes o basal aumento ≥ 0,3 mg/dL aumento de 4,0 mg/dL

fi fi (%) fi fi (%) fi fi (%)

A 9 23,10 2 5,13 1 2,56 12 30,79

B 10 10,10 2 2,02 0 0 12 12,12

C 4 7,14 0 0 0 0 4 7,14

D 1 3,55 1 3,55 0 0 2 7,10

Tabela 2. Significado estatístico dos resultados obtidos

Grupo Média das diferenças entre Cr final e Cr inicial Desvio padrão Erro padrão

A 0,216 0,818 0,133

B -0,107 0,644 0,065

C 0,026 0,236 0,032

D -0,045 0,315 0,061 48 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:45-48 Coutinho Cabral A

Figura 1. Comparativo da incidência de lesão renal aguda entre as amostras em análise

Lesão renal aguda (%)

40 30,8 vancomicina+meropenem 30 vancomicina 20 12,1 piperacilina/tazobactam 10 7,1 7,1 vancomicina+piperacilina/tazobactam

0

DISCUSSÃO pacientes internados na medicina interna com diferente Perante os resultados obtidos, é possível confirmar que existe perfil clínico e farmacológico. uma tendência de aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientes submetidos a tratamento concomitante Conflito de interesses: Os autores declaram não haver con- com vancomicina e piperacilina/tazobactam (30,8%), com- flito de interesses. parativamente a pacientes tratados apenas com vancomicina (7,1%), piperacilina/tazobactam (12%) e vancomicina+me- BIBLIOGRAFIA ropenem (7,1%). 1. Evaluation of Vancomycin in Combination with Piperacillin-Tazobactam or Embora a ocorrência de lesão renal aguda na associação Oxacillin against Clinical Methicillin-Resistant Staphylococcus aureusIsolates and Vancomycin-Intermediate S. aureus Isolates In Vitro - Thomas J. Dilworth, de vancomicina a piperacilina/tazobactam tenha sido alvo de Jora Sliwinski, Keenan Ryan, Monique Dodd, Renée-Claude Mercier Antimicro- vários estudos nos últimos anos, a sua prescrição continua a bial Agents and Chemotherapy Jan 2014. ser uma prática comum, e como tal, a pertinência desde es- 2. Al-Saqladi AW. Acute Kidney Injury: New Definitions and Beyond. J Nephrol tudo deve ser analisada pela inexistência de estudos em Por- Ther. 2016. tugal sobre esta relação, assim como pelo desconhecimento 3. Lewington A, Kanagasundaram S. Acute Kidney Injury. 2011. In: The Renal da mesma por parte de muitos profissionais de saúde. Association. 4. Bamgbola O. Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update. Ther Este trabalho pretende, acima de tudo, alertar para a im- Adv Endocrinol Metab. 2016. portância de serem consideradas outras opções terapêuticas 5. Acute kidney injury risk associated with piperacillin/tazobactam compared em pacientes cuja resistência a antibióticos seja uma possibi- with cefepime during vancomycin therapy in hospitalised patients: a cohort lidade, nomeadamente vancomicina associada a uma cefa- study stratified by baseline kidney function - Jeon N, Staley B, Klinker KP, Hin- losporina antipseudomona (preferencialmente a cefepima, capie Castillo J, Winterstein AG. cuja associação já demonstrou eficácia em infecções multi-re- 6. Gomes DM, Smotherman C, Birch A, et al. Comparison of acute kidney injury sistentes e com uma menor incidência de efeitos adversos) ou during treatment with vancomycin in combination with piperacillin-tazobactam or cefepime. Pharmacotherapy. 2014. um carbapenem antipseudomona, cuja segurança, em termos 7. Burgess LD, Drew RH. Comparison of the incidence of vancomycin-induced 5,6,10,12-14 de nefrotoxicidade, também ficou demonstrada . nephrotoxicity in hospitalized patients with and without concomitant piperaci- Quando a única alternativa terapêutica viável for a asso- llin-tazobactam. Pharmacotherapy. 2014. ciação vancomicina+piperacilina/tazobactam, a função renal 8. Piperacillin-Tazobactam Induced Interstitial Nephritis, Hepatitis and Serum deve ser monitorizada minuciosamente, sobretudo em pa- Sckness-Like Illness. Kraleti S, Khatri N, Jarrett D. cientes com função renal diminuída ou tratados concomitan- 9. Suspected acute interstitial nephritis induced by piperacillin-tazobactam. temente com fármacos potencialmente nefrotóxicos. Pill MW, O'Neill CV, Chapman MM, Singh AK. 10.Cefepime plus amikacin versus piperacillin-tazobactam plus amikacin for O estudo em questão apresenta algumas limitações e initial antibiotic therapy in haematology patients with febrile neutropenia: re- pode estar sujeito a alguns vieses ou factores de confusão sults of an open, randomized, multicentre trial. Sanz MA, López J, Lahuerta JJ, (um estudo prospectivo no qual fosse possível controlar Rovira M, Batlle M, Pérez C, Vázquez L, Julià A, Palau J, Gutiérrez M, Capote FJ, todas as variáveis seria indubitavelmente mais rigoroso). Ramos F, Benlloch L, Larrea L, Jarque I; Spanish PETHEMA Group. A dimensão da amostra em análise (seria interessante 11.Comparative review of the carbapenems. Zhanel GG1, Wiebe R, Dilay L, um estudo que envolvesse várias instituições hospitalares Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, Noreddin AM, Karlowsky JA. nacionais em simultâneo), o período de tempo a que se re- 12.Comparison of the incidence of acute kidney injury during treatment with vancomycin in combination with piperacillin–tazobactam or with meropenem: fere (apenas 2 anos), o facto do distrito da Guarda possuir Majed S.Al Yami. uma população envelhecida (pacientes com múltiplas pato- 13. Prospective Comparison of Acute Kidney Injury During Treatment With the logias associadas e polimedicados, logo maior risco de inter- Combination of Piperacillin-Tazobactam and Vancomycin Versus the Combination acções medicamentosas e reacções adversas), são factores of Cefepime or Meropenem and Vancomycin: Vincent Peyko, PharmD, BCPS, Sa- que devem ser tidos em conta na interpretação dos resul- mantha Smalley, PharmD, BCPS, Henry Cohen, MS, PharmD, FCCM, BCPP, CGP. tados. Além disso, o grupo de pacientes submetidos a tra- 14.Comparison of the Nephrotoxicity of Vancomycin in Combination With Ce- fepime, Meropenem, or Piperacillin/Tazobactam: A Prospective, Multicenter tamento com piperacilina/tazobactam é mais heterogéneo Study. Mullins BP, Kramer CJ, Bartel BJ, Catlin JS, Gilder RE. em termos do tipo de internamento, na medida em que é 15.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury constituído tanto por pacientes internados em serviços ci- Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney rúrgicos (cirurgia geral e ortopedia) como em serviços mé- inter., Suppl. 2012. dicos (medicina interna e pneumologia), ao passo que os Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- restantes grupos em análise reportam maioritariamente a NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 49

Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal

ALAÑÓN PARDO MM1, RONCERO GARCÍA-ESCRIBANO O2, BERNARDOS MARTÍN E2, LEGAZ HUIDOBRO ML2, MORENO LÓPEZ MP2, VALENZUELA GÁMEZ JC1 1 Servicio de Farmacia 2 Servicio de Digestivo Hospital General La Mancha – Centro (Alcázar de San Juan). Ciudad Real (España)

Fecha de recepción: 10/03/2020 - Fecha de aceptación: 30/03/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000012

RESUMEN el programa informático de ajuste bayesiano MW-Pharm++®. Objetivo: Analizar la actividad desarrollada por un equipo Resultados: Se solicitaron interconsultas para 84 pacientes multidisciplinar formado por farmacéuticos, digestólogos y (81,0% enfermedad de Crohn, 8,3% AAF positivos) con in- analistas clínicos para la monitorización farmacocinética fliximab (46,4%) ó adalimumab (53,6%). 64,3% recibía otros (TDM) de terapias anti-TNFα en la enfermedad inflamatoria inmunomoduladores (IMM) concomitantes. 63 interconsultas intestinal (EII). (75,0%) se relacionaron con monitorización ‘pro-activa’ (op- Métodos: Estudio observacional prospectivo (enero–diciem- timizar tratamiento); el resto fueron ‘re-activas’ a fallo tera- bre 2019) de las interconsultas de TDM de anti-TNFα (infli- péutico. Se observaron Cs de anti-TNFα subterapéuticas en ximab/adalimumab) en pacientes adultos con EII, solicitadas 36,9% de pacientes, terapéuticas en 39,3% y supraterapéu- por digestólogos a la Unidad de Farmacocinética Clínica ticas en 23,8%. Las Cs subterapéuticas/indetectables fueron (UFC) del Servicio de Farmacia de un hospital general. Las significativamente (p≤0,004) más frecuentes en pacientes tra- concentraciones séricas (Cs) de anti-TNFα fueron cuantifica- tados con infliximab versus adalimumab (64,1% vs. 13,3%); das en el Laboratorio de Análisis Clínicos mediante cromato- y en ‘no-adherentes’ versus ‘sí-adherentes’ al IMM concomi- grafía de flujo lateral. Cuando las Cs fueron indetectables, se tante (85,7% vs. 25,5%). analizó la presencia de anticuerpos anti-fármaco (AAF). Conclusiones: En estos pacientes, la TDM de anti-TNFα es fre- La UFC realizó recomendaciones en base a la correcta inter- cuentemente ‘pro-activa’. Existe gran variabilidad en las Cs de pretación de las Cs de anti-TNFα, algoritmos terapéuticos y anti-TNFα, explicada en parte por el fármaco anti-TNFα y la modelos farmacocinéticos poblacionales implementados en adherencia al IMM.

Palabras clave: Monitorización farmacocinética, infliximab, adalimumab, enfermedad inflamatoria intestinal.

Pharmacokinetic monitoring of biological therapies proactive monitoring (treatment optimi- zation) and the remainder for reactive in inflammatory bowel disease monitoring after therapeutic failure. SUMMARY chromatography. When concentrations Anti-TNFα concentrations were subthe- Objective: To analyze the activity develo- were undetectable, the presence of anti- rapeutic in 36.9% of patients, therapeu- ped by a multidisciplinary team of phar- drug antibodies (ADAs) was analyzed. tic in 39.3%, and supratherapeutic macists, digestive specialists and clinical CPU recommendations were based on in 23.8%. Subtherapeutic/undetectable analysts for the therapeutic drug monito- the correct interpretation of anti-TNFα concentrations were significantly more ring (TDM) of anti-TNFα therapies in in- concentrations, therapeutic algorithms, frequent (p≤0.004) in patients treated flammatory bowel disease (IBD). and populational pharmacokinetic mo- with infliximab versus adalimumab Methods: A prospective observational dels implemented using MW-Pharm++® (64.1% vs.. 13.3%) and in concomitant study (January-December 2019) was con- software. IMM non-adherents versus adherents ducted of referrals from digestive specia- Results: Referrals were received for 84 (85.7% vs. 25.5%). lists to the Clinical Pharmacokinetics Unit patients (81.0% with Crohn’s disease, Conclusions: Anti-TNFα TDM is fre- (CPU) of our general hospital for the TDM 8.3% with ADAs) treated with inflixi- quently proactive in patients with IBD. of anti-TNFα drugs (infliximab/adalimu- mab (46.4%) or adalimumab (53.6%); The wide variability in anti-TNFα con- mab) in adults with IBD. Serum anti-TNFα 64.3% were also treated with conco- centrations is in part explained by the concentrations were quantified in our Cli- mitant immunomodulators (IMMs). type of anti-TNFα drug and adherence nical Analysis Laboratory using lateral flow Sixty-three referrals (75.0%) were for to IMM.

Key words: Pharmacokinetic monitoring, infliximab, adalimumab, inflammatory bowel disease.

+ María del Mar Alañón Pardo w Avenida de la Constitución, 3 w 13600 Alcázar de San Juan, Ciudad Real (España) 8 [email protected] 50 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC

INTRODUCCIÓN la medición de concentraciones séricas de fármaco es un La terapia biológica dirigida frente al factor de necrosis tu- método directo para evaluar la adherencia11. moral alfa (anti-TNFα) ha supuesto un cambio importante Dada la reciente introducción de la técnica analítica en en el manejo de enfermedades crónicas inmunomediadas, nuestro centro hospitalario, el objetivo principal de este es- como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin em- tudio fue analizar la actividad de TDM de terapias anti-TNFα bargo, existe elevada variabilidad en la respuesta clínica: el (infliximab o adalimumab) en pacientes con EII, desarrollada 15-20% de pacientes no responde a la terapia de inducción por un equipo multidisciplinar formado por farmacéuticos, (falta de respuesta primaria), y hasta el 60% pierde la res- digestólogos y analistas clínicos. Los objetivos secundarios puesta inicial con el tiempo (pérdida de respuesta secunda- fueron analizar las concentraciones séricas basales de anti- ria)1-4. La falta de respuesta puede deberse a una eliminación TNFα y su implicación en la actitud terapéutica en los pa- acelerada del fármaco (fallo farmacocinético), ó porque su cientes monitorizados. mecanismo de acción no está dirigido a la principal diana te- rapéutica (fallo farmacodinámico). MATERIAL Y MÉTODOS Múltiples publicaciones científicas han puesto de mani- Diseño, población y ámbito del estudio fiesto una correlación entre las concentraciones séricas de Estudio observacional prospectivo (enero–diciembre 2019) fármacos anti-TNFα y la respuesta terapéutica en pacientes de las interconsultas de los digestólogos solicitadas al Ser- con EII5-8. Asimismo, la dosificación basada en concentra- vicio de Farmacia para la TDM de terapias biológicas (infli- ciones séricas ha sido relacionada con mejores resultados ximab o adalimumab) en pacientes adultos con EII desde su terapéuticos frente a la dosificación empírica7,8. implantación en un hospital general universitario, con una Sin embargo, las concentraciones séricas de anti-TNFα población adscrita de 122.383 habitantes y perteneciente pueden afectarse por su elevada variabilidad farmacocinética al Servicio de Salud de Castilla – La Mancha (España). interindividual. Debido a su naturaleza proteica, estas terapias biológicas pueden producir inmunogenicidad. La aparición de Circuito operativo anticuerpos anti-fármaco (AAF) se ha relacionado con la for- Se desarrolló un equipo multidisciplinar formado por farma- mación de imununocomplejos que aceleran el aclaramiento céuticos, digestólogos y analistas clínicos para definir el cir- plasmático de los fármacos, disminuyendo sus concentracio- cuito de TDM y seleccionar las variables incluidas en la nes séricas y su efecto terapéutico. Asimismo, los AAF deno- petición electrónica al Servicio de Farmacia (“fármaco anti- minados ‘neutralizantes’ bloquean el lugar de unión del TNFα”, “IMM concomitantes”, “diagnóstico”, “motivo de fármaco al TNFα, reduciendo su actividad farmacológica. En petición”, “fecha última dosis”, “fecha extracción mues- cambio, el uso concomitante de fármacos inmunomodulado- tra”, “peso corporal”, “talla”,“observaciones”) y en la pe- res (IMM) ha sido relacionado con menor formación de AAF9. tición electrónica de pruebas de laboratorio al Servicio de Otros factores que pueden modificar la eliminación de los fár- Análisis Clínicos [hemograma, concentraciones séricas de macos anti-TNFα en los pacientes son: el sexo, el índice de anti-TNFα, albúmina, proteína C reactiva (PCR) y calprotec- masa corporal (IMC), la carga inflamatoria o extensión y gra- tina fecal (CPF)]. vedad de la enfermedad, y la existencia de polimorfismos ge- El mismo día que el paciente acudía a las consultas ex- néticos en el sistema retículo-endotelial implicado en el ternas de Aparato Digestivo, su médico le entregaba el vo- catabolismo de estos fármacos9,10. En este sentido, la intro- lante del laboratorio, indicándole la fecha exacta de la ducción de modelos farmacocinéticos predictivos ayudaría a extracción. la correcta interpretación de concentraciones séricas y la indi- En las áreas de dispensación a pacientes externos y am- vidualización posológica. bulantes, el farmacéutico entregaba al paciente información La falta de adherencia terapéutica constituye un pro- oral y escrita para la correcta extracción de concentraciones blema prioritario para la Organización Mundial de la Salud, séricas valle (Cmin) de los fármacos anti-TNFα: el mismo día debido a su elevada prevalencia en pacientes con enferme- de la siguiente administración del fármaco, antes de su infu- dades inmunomediadas crónicas y a su relación con un peor sión intravenosa en el Hospital de Día (infliximab) ó antes de control de la enfermedad, un incremento de la morbimor- su inyección subcutánea (adalimumab). Asimismo, la adhe- talidad y un incremento del gasto sanitario11. Se ha repor- rencia fue evaluada mediante dos métodos indirectos: 1) cál- tado hasta un 15% de pacientes ‘no-adherentes’ con EII, culo a partir de registros electrónicos de dispensación de la principalmente para terapias biológicas subcutáneas debido “razón posesión de medicación” (MPR), definida como por- al dolor de la inyección12. Otros autores han encontrado centaje de días cubiertos con medicación dispensada respecto peor adherencia para los fármacos IMM concomitantes13. al total de días con medicación prescrita; y 2) cuestionario de La monitorización farmacocinética de terapias biológicas Morisky-Green. Los pacientes fueron considerados ‘adheren- [therapeutic drug monitoring (TDM)] en pacientes con EII tes’ a los anti-TNFα y/o IMM concomitantes cuando el MPR podría contribuir a la identificación temprana de fallos te- calculado fue ≥80% y respondieron adecuadamente a todas rapéuticos y su etiología, incluso antes de la manifestación las preguntas del cuestionario. de los síntomas clínicos. De esta manera, permitiría la opti- Las concentraciones séricas de anti-TNFα fueron cuan- mización del tratamiento, especialmente importante en los tificadas en el Laboratorio de Análisis Clínicos del hospital pacientes con EII teniendo en cuenta las pocas alternativas mediante inmunocromatografía de flujo lateral en formato terapéuticas cuando fracasan los anti-TNFα. Dado que las monotest (Quantum Blue®). La presencia o ausencia de AAF terapias biológicas suponen un alto impacto económico, la solamente fue determinada en caso de concentraciones in- TDM facilitaría el desescalado terapéutico en aquellos pa- detectables de infliximab (<0,4 µg/mL) o adalimumab (<1,3 cientes con buena respuesta sostenida y concentraciones µg/mL) debido a la sensibilidad al fármaco de la técnica ana- séricas elevadas, reduciendo además la exposición innece- lítica (“drug-sensitive”). Esta determinación fue realizada en saria al fármaco y la iatrogenia del tratamiento. Asimismo, un laboratorio externo, mediante enzimoinmunoensayo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 51 Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal tipo sándwich: Matriks Biotek® (anticuerpos anti-infliximab) criptivas de la enfermedad [tipo EII (enfermedad de Crohn/co- y Theradiag® (anticuerpos anti-adalimumab). litis ulcerosa), afectación perianal fistulizante (sí/no), manifes- En la Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC), el far- taciones extradigestivas (sí/no)], parámetros analíticos de macéutico llevó a cabo la interpretación de la concentración actividad [albúmina, PCR, velocidad de sedimentación glo- sérica del fármaco y recomendaciones farmacocinéticas en merular (VSG) en suero y calprotectina en heces], farmacoló- base a la estimación de parámetros farmacocinéticos y mo- gicas [fármaco anti-TNFα (infliximab/adalimumab, original delos poblacionales optimizados14-17, implementados en el ó biosimilar) y pauta posológica actual, fase de tratamiento programa informático de ajuste bayesiano MW-Pharm++. (inducción/mantenimiento), IMM (azatioprina, 6-mercapto- Las decisiones terapéuticas fueron tomadas en base a purina, metotrexato) y corticoides concomitantes, terapia un algoritmo (Figura 1)9,18-21, considerando las concentra- previa con anti-TNFα (sí/no), adherencia, efectos adversos], ciones séricas del fármaco, inmunogenicidad y actividad de farmacocinéticas [concentración sérica de anti-TNFα, imu- la EII, así como las recomendaciones farmacocinéticas y grá- nogenicidad (presencia o ausencia de AAF en suero), acla- ficas de predicción bayesiana registradas en la historia clí- ramiento plasmático (Cl), volumen de distribución (Vd) y nica electrónica. vida media (t1/2) del fármaco anti-TNFα], motivos de inter- consulta [TDM ‘proactiva’ (control de inducción/manteni- Variables miento) y ‘reactiva’ [falta de respuesta primaria, pérdida de Para cada paciente, se registraron variables sociodemográfi- respuesta secundaria ó efectos adversos)] y decisión tera- cas [sexo (varón/mujer), edad], antropométricas (IMC), des- péutica tomada.

Figura 1. Algoritmo de actitud terapéutica con anti-TNFα en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en función de la respuesta al tratamiento, farmacocinética e inmunogenicidad

Concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα

Subterapéuticasa Terapéuticasa Supraterapéuticasa ó indetectablesb

Buena Pérdida de Buena Pérdida de Buena Pérdida de respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta respuesta

Intensificar AAF AAF Mantener 1. Descartar Desintensificar 1. Descartar dosis de negativos positivos misma pauta sobreinfección dosis de sobreinfección α anti‐TNFα posológica o complicación anti‐TNF o complicación ó local. local c,d suspender 1. Comprobar 1. Intensificar 2. Intensificar 2. Cambiar adherencia al dosis de dosis de diana anti‐TNFα anti‐TNFα anti‐TNFα +/‐ terapéutica +/‐ IMM +/‐ añadir añadir IMM IMM ó 2. Intensificar cambiar diana dosis de 2. Cambiar a terapéutica anti‐TNFα otro anti‐TNFα +/‐ añadir +/‐ añadir IMM IMM

AAF: anticuerpos anti-fármaco; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; IMM: inmunomo- duladores; PCR: proteína C reactiva en suero. a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante; 4-10 µg/mL en semana 14). Adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante). b: concentraciones indetectables: concentraciones inferiores al límite detección de la técnica analítica (Quantum Blue®): <0,4 µg/mL (infliximab); <1,3 µg/mL (adalimumab). c: valorar suspender anti-TNFα (“vacaciones farmacológicas”) en pacientes que se mantienen en remisión clínica, biológica (CPF <250 µg/g; PCR sérica <0,5 mg/dL) y endoscópica durante al menos 12 meses. d: considerar criterios de alto riesgo (mal pronóstico): enfermedad perianal fistulizante, resección quirúrgica previa, terapia previa con anti-TNFα, requerimiento de corticoides durante los 6-12 meses previos, biomarcadores elevados (PCR ≥0,5 mg/dL, CPF ≥250 µg/g), actividad endoscópica, ausencia de tratamiento IMM concomitante. Periodicidad de monitorización de concentraciones séricas de anti-TNFα en pacientes en seguimiento farmacocinético: Después de 2-3 meses si cambio posológico. Después de 2-3 meses si cambio en el tratamiento IMM concomitante. En cualquier momento si cambios significativos en la clínica o la actividad inflamatoria. Cada 6-12 meses en pacientes estables. 52 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC

Análisis estadístico mab y otros IMM (71,4%), siendo baja la adherencia al IMM Para el análisis descriptivo, las variables cuantitativas se ex- concomitante (60,0%); y además presentaron un IMC >30 presaron en medidas de tendencia central y dispersión y las Kg/m2 (57,1%). cualitativas, en frecuencias absolutas y relativas. La figura 2 describe la actitud terapéutica tomada en los Para el análisis bivariante, se utilizó el test X2 de Pearson pacientes monitorizados según las concentraciones séricas para comparar proporciones entre grupos ó el test exacto de anti-TNFα, inmunogenicidad y respuesta al tratamiento. de Fisher en los casos de tablas 2x2 en las que el porcentaje La terapia anti-TNFα fue modificada según el algoritmo en de frecuencias esperadas menores de 5 fue superior al 20%. 47,6% de pacientes. Para analizar las diferencias entre los valores medios entre Se detectaron 12 efectos adversos en 10 pacientes con dos grupos independientes, se aplicó el test “t” de Student; terapia anti-TNFα (40,0% infliximab vs. 60,0% adalimumab), o bien, U de Mann-Whitney cuando no se cumplía la hipó- combinada con IMM. En este grupo de pacientes, las concen- tesis de normalidad. El nivel de significación estadística fue traciones de anti-TNFα fueron mayoritariamente terapéuticas p<0,05. El software utilizado fue IBM-SPSS Statistics v.19. (40,0%) ó supraterapéuticas (30,0%). Los efectos adversos registrados fueron: infecciones recurrentes (58,3%), artralgias RESULTADOS (8,3%), parestesias (8,3%), cefaleas (8,3%), reacciones infu- Desde su implantación, se han solicitado interconsultas de TDM sionales (8,3%) y hepatitis autoinmune (8,3%). para 84 pacientes (71,4% varones, edad media: 45,7±16,4 años, IMC: 26,5±6,6 Kg/m2) diagnosticados de enfermedad de DISCUSIÓN Crohn (81,0%) ó colitis ulcerosa (19,0%) y en tratamiento con Según la experiencia en nuestra práctica clínica, las tres infliximab (46,4%) ó adalimumab (53,6%) (tabla 1). La ma- cuartas partes de las interconsultas de TDM de terapias bio- yoría (60,7%) de fármacos anti-TNFα estaban dosificados lógicas en pacientes con EII son ‘pro-activas’, siendo su prin- según su ficha técnica. La utilización de biosimilares fue signi- cipal finalidad el control de la terapia de mantenimiento. En ficativamente más frecuente (p<0,001) en los pacientes tra- este escenario, la monitorización de las concentraciones sé- tados con infliximab (84,6%) que en los pacientes tratados ricas de fármaco sería útil en la optimización del tratamiento con adalimumab (13,3%). El 64,3% de pacientes tenía pres- biológico, permitiendo seleccionar de forma objetiva la dosis crito IMM concomitantes (principalmente, tiopurinas) y el mínima efectiva con la consiguiente reducción de costes y 13,1%, corticoides. El 92,9% de pacientes fue adherente al el riesgo de efectos adversos (principalmente, infecciones y anti-TNFα y el 87,0%, al IMM concomitante. algunos tumores)9,22. Esta actitud ha permitido desintensifi- La monitorización fue ‘re-activa’ en 21 interconsultas car la dosis del anti-TNFα en el 15,5% de pacientes a con- (25,0%): falta de respuesta primaria (19,0%), pérdida de secuencia de concentraciones elevadas de fármaco y buena respuesta secundaria (71,4%) y efectos adversos (9,5%). 63 respuesta. Asimismo, se ha suspendido la terapia anti-TNFα interconsultas (75,0%) se relacionaron con monitorización en cuatro pacientes debido a concentraciones subterapéu- ‘pro-activa’: control de inducción (11,1%) y terapia mante- ticas ó indetectables de fármaco y respuesta clínica, bioló- nimiento (88,9%). gica y endoscópica sostenidas. En este grupo de pacientes, Las concentraciones séricas basales de anti-TNFα, inmu- sería interesante en futuras investigaciones evaluar la evo- nogenicidad y parámetros farmacocinéticos individuales se lución de la enfermedad y los resultados clínicos durante un analizaron en la tabla 2. Se encontraron concentraciones seguimiento a más largo plazo. terapéuticas de anti-TNFα en el 39,3% de pacientes. La TDM ‘pro-activa’ parece ser una herramienta objetiva Entre los pacientes dosificados según ficha técnica, la para mejorar y anticipar las decisiones en el manejo clínico ha- mayoría de pacientes con infliximab presentó concentracio- bitual de pacientes con EII, prevenir posibles recaídas e iden- nes subterapéuticas (43,5%) ó indetectables (30,4%). Por tificar la etiología de los fracasos terapéuticos, incluso antes el contrario, la mayoría de pacientes con adalimumab pre- de que se manifiesten los síntomas clínicos9,22. Por otro lado, sentó concentraciones terapéuticas (50,0%) ó supratera- la monitorización fue ‘re-activa’ en la cuarta parte de las in- péuticas (39,3%). terconsultas, pudiendo identificar mecanismos para guiar las La tabla 3 compara las variables descriptivas en función decisiones terapéuticas ante falta de respuesta. En base a de las concentraciones subterapéuticas ó indetectables de estos escenarios, más de la mitad (58,1%) de los pacientes fármaco anti-TNFα. Las concentraciones subterapéuticas ó monitorizados con concentraciones subterapéuticas o inde- indetectables fueron significativamente (p≤0,004) más fre- tectables de fármaco ha intensificado su terapia anti-TNFα por cuentes en los pacientes en tratamiento con infliximab versus mala respuesta o criterios de alto riesgo de recaídas (fallo far- los pacientes que recibían adalimumab (64,1% vs. 13,3%); macocinético). Dos pacientes cambiaron su terapia anti-TNFα y en los ‘no-adherentes’ versus ‘sí-adherentes’ al IMM con- por otro fármaco con diferente mecanismo de acción debido comitante (85,7% vs. 25,5%). No se encontraron diferencias a concentraciones terapéuticas ó supraterapéuticas de anti- estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia de TNFα y mala respuesta (fallo farmacodinámico). concentraciones subterapéuticas ó indetectables de fármaco Como sucede en otros estudios realizados en práctica clí- original versus biosimilar para infliximab (66,7% vs. 62,5%, nica21-24, nuestros resultados muestran gran variabilidad en las p=0,615), ni tampoco para adalimumab (10,3% vs. 33,3%, concentraciones séricas de anti-TNFα. Los pacientes monitori- p=0,175). zados presentaron con poca frecuencia concentraciones dentro Los AAF fueron positivos en la mitad de los pacientes con de los intervalos terapéuticos óptimos. Se encontraron concen- concentraciones indetectables de fármaco (n=14). Debido al traciones subterapéuticas o indetectables de anti-TNFα en el reducido número de pacientes, no fue posible valorar su aso- 36,9% de pacientes, siendo más frecuentes en los pacientes ciación con las distintas variables del estudio. Sin embargo, tratados con infliximab que en los que recibían adalimumab. cabe destacar que la mayoría de pacientes con AAF positivos Estos resultados son acordes con los obtenidos por otros au- se caracterizaron por recibir terapia combinada con inflixi- tores21,24. Estas diferencias en las concentraciones séricas en Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 53 Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal

Tabla 1. Características basales de los pacientes monitorizados con enfermedad inflamatoria intestinal

Variables Total IFX ADA p Varones, n (%) 60 (71,4) 30 (76,9) 30 (66,7) 0,467 N 84 39 45 Edad (años), media (DE) 45,7 (16,4) 50,0 (16,5) 42,0 (15,3) 0,025* N 84 39 45 IMC (Kg/m2), media (DE) 26,5 (6,6) 28,1 (7,7) 25,2 (5,2) 0,049* N 84 39 45 Tipo de EII, n (%) Enfermedad de Crohn 68 (81,0) 29 (74,4) 39 (86,7) 0,168 Colitis ulcerosa 16 (19,0) 10 (25,6) 6 (13,3) N 84 39 45 Afectación perianal fistulizante, n (%) 14 (16,7) 8 (20,5) 6 (13,3) 0,324 N 84 39 45 Manifestaciones extradigestivas, n (%) 10 (11,9) 5 (12,8) 5 (11,1) 0,608 N 84 39 45 Albúmina (g/dL), n (%) <3,5 1 (1,6) 0 (0,0) 1 (2,9) 0,565 ≥3,5 61 (98,4) 27 (100,0) 34 (97,1) N 62 27 35 PCR (mg/dL), n (%) <0,5 49 (74,2) 22 (71,0) 27 (77,1) 0,587 ≥0,5 17 (25,8) 9 (29,9) 8 (22,9) N 66 31 35 VSG (mm/h), n (%) <21 35 (68,6) 13 (56,5) 22 (78,6) 0,214 ≥21 16 (31,4) 10 (43,5) 6 (21,4) N 51 23 28 CPF (µg/g), n (%) <250 29 (63,0) 13 (61,9) 16 (64,0) 0,826 ≥250 17 (36,9) 8 (38,1) 9 (36,0) N 46 21 25 Terapia previa con anti-TNFα, n (%) 12 (14,3) 4 (10,3) 8 (17,8) 0,533 N 84 39 45 Fármaco anti-TNFα actual, n (%) 39 (86,7) Original 45 (53,6) 6 (15,4) 6 (13,3) <0,001* Biosimilar 39 (46,4) 33 (84,6) 45 N 84 39 Pauta posológica actual, n (%) Dosificación según ficha técnicaa 51 (60,7) 23 (59,0) 28 (62,2) Intensificación por mala respuestab 24 (28,6) 11 (28,2) 13 (28,9) 0,817 Optimización por buena respuestac 9 (10,7) 5 (12,8) 4 (8,9) N 84 39 45 Fase de tratamiento, n (%) Inducción 7 (8,3) 2 (5,1) 5 (11,1) 0,620 Mantenimiento 77 (91,7) 37 (94,9) 40 (88,9) N 84 39 45 IMM concomitante, n (%) Ninguno 30 (35,7) 11 (28,2) 19 (42,2) Azatioprina 45 (53,6) 23 (59,0) 22 (48,9) 0,303 Metotrexato 8 (9,5) 5 (12,8) 3 (6,7) 6- Mercaptopurina 1 (1,2) 0 (0,0) 1 (2,2) N 84 39 45 Corticoides, n (%) 11 (13,1) 4 (10,3) 7 (15,6) 0,322 N 84 39 45 Adherencia al anti-TNFα, n (%) 78 (92,9) 37 (94,9) 41 (91,1) 0,364 N 84 39 45 Adherencia al IMM concomitante, n (%) 47 (87,0) 21 (75,0) 26 (100,0) 0,010* N 54 28 26 ADA: adalimumab; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; DE: desviación estándar; EII: enfermedad in- flamatoria intestinal; IFX: infliximab; IMC: índice de masa corporal; IMM: inmunomodulador; PCR: proteína C reactiva sérica; VSG: velocidad de sedimentación glomerular. *: significación estadística (p<0,050).a: pacientes dosificados según ficha técnica: IFX (n=23): fase de induc- ción: 5 mg/Kg en semanas 0, 2 y 6; fase de mantenimiento: 5 mg/Kg/8 semanas. ADA (n=28): fase de inducción: 160 mg semana 0, seguido de 80 mg semana 2; fase de mantenimiento: 40 mg/2 semanas.b: pacientes intensificados por mala respuesta: IFX: 5 mg/Kg/4 semanas (n=6), 5 mg/Kg/6 semanas (n=5). ADA: 40 mg semanal (n=7), 40 mg/10 días (n=4), 80 mg/2 semanas (n=2).c: pacientes optimizados por buena respuesta: IFX: 3 mg/Kg/8 semanas (n=1), 4,5 mg/Kg/12 semanas (n=1), 5 mg/Kg/10 semanas (n=2), 5 mg/kg/12 semanas (n=1). ADA: 40 mg/3 semanas (n=4). 54 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC función del fármaco biológico empleado pueden estar relacio- el aclaramiento plasmático de los fármacos anti-TNFα, en re- nadas con el mayor riesgo de inmunogenicidad asociado a in- lación con el aumento de la proteolisis y formación de AAF fliximab por tratarse de un anticuerpo monoclonal quimérico neutralizantes26. En este sentido, la mayor frecuencia de con- (humano-ratón), con el consiguiente aumento del aclaramiento centraciones subterapéuticas o indetectables de anti-TNFα plasmático del fármaco25. Por el contrario, adalimumab es un en el grupo de pacientes tratados con infliximab podría rela- anticuerpo monoclonal humano recombinante y se ha relacio- cionarse también con su mayor frecuencia de obesidad en nado con menor incidencia de AAF9,25. Sin embargo, existen comparación con el grupo de pacientes que recibían adali- otros factores que influyen en la inmunogenicidad de los anti- mumab. TNFα, como su estructura tridimensional o modificaciones Según nuestros resultados, la TDM puede tener utilidad postraslacionales, vía de administración, características indivi- en la individualización posológica, teniendo en cuenta que duales del paciente y medicación inmunosupresora concomi- la dosificación empírica por respuesta clínica parece inducir tante9,22. El porcentaje de pacientes adherentes al IMM concentraciones de anti-TNFα fuera de intervalos terapéu- concomitante fue significativamente inferior en los pacientes ticos óptimos, al igual que se ha descrito en algunas des- en tratamiento con infliximab frente a los que recibían adali- cripciones de casos27. En cambio, la farmacocinética clínica mumab. Esta falta de adherencia al IMM elevaría el porcentaje parece ser una nueva herramienta para ajustar el esquema de pacientes en monoterapia con infliximab, lo que supondría posológico a la concentración objetivo, y añade a la práctica mayor riesgo de inmunogenicidad. Por el contrario, a pesar clínica un parámetro objetivo para individualizar la terapia. de los posibles problemas relacionados con la administración Las concentraciones subterapéuticas ó indetectables de subcutánea, no se encontraron diferencias significativas en anti-TNFα fueron significativamente más frecuentes en los pa- cuanto a la adherencia al anti-TNFα. cientes tratados con infliximab y en los pacientes ‘no-adhe- El 21,4% de pacientes monitorizados fueron obesos, rentes’ al IMM concomitante. Por este motivo, se debe evaluar coincidiendo con la prevalencia de obesidad en la EII repor- la adherencia al IMM durante el seguimiento farmacocinético tada en otros estudios (15-40,0%)26. La situación de inflama- del paciente para interpretar correctamente las concentracio- ción crónica que se produce en la obesidad puede modificar nes séricas de anti-TNFα.

Tabla 2. Análisis de concentraciones séricas valle de fármaco anti-TNFα, inmunogenicidad y parámetros farmacocinéticos individuales estimados en los pacientes monitorizados con enfermedad inflamatoria intestinal

Variable IFX ADA Concentración sérica de anti-TNFα (µg/mL) Mediana (RIQ) 1,4 (<0,4-3,3) 11 (7,4-18,5) N 39 45 Pacientes dosificados según ficha técnica, n (%): Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa 6 (26,1) 14 (50,0) Concentraciones supraterapéuticasa 0 (0,0) 11 (39,3) Concentraciones subterapéuticasa 10 (43,5) 2 (7,1) Concentraciones indetectablesb 7 (30,4) 1 (3,6) N 23 28 Pacientes intensificados por mala respuesta, n (%): Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa 4 (36,4) 5 (38,5) Concentraciones supraterapéuticasa 2 (18,2) 7 (53,8) Concentraciones subterapéuticasa 1 (9,1) 0 (0,0) Concentraciones indetectablesb 4 (36,4) 1 (7,7) N 11 13 Pacientes optimizados por buena respuesta, n (%): Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa 2 (40,0) 2 (50,0) Concentraciones supraterapéuticasa 0 (0,0) 0 (0,0) Concentraciones subterapéuticasa 2 (40,0) 2 (50,0) Concentraciones indetectablesb 1 (20,0) 0 (0,0) N 5 4 AAF positivosc, n (%): 6 (50,0) 1 (50,0) N 12 2 CL (L/día), media (DE) 0,57 (0,1) 0,24 (0,3) N 39 45 Vd (L), media (DE) N 6,42 (0,9) 39 8,1 (4,6) 45 t1/2 (días), media (DE) 11,9 (3,0) 19,9 (11,5) N 39 45 AAF: anticuerpos anti-fármaco; ADA: adalimumab; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CL: aclaramiento plas- mático; DE: desviación estándar; IFX: infliximab; RIQ: rango intercuartílico; t1/2: semivida de eliminación; Vd: volumen de distribución. a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistuli- zante 4-10 µg/mL en semana 14); adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante); b: concen- traciones indetectables ó inferiores al límite de detección de la técnica analítica (Quantum-Blue®): <0,4 µg/mL (infliximab); <1,3 µg/mL (adalimumab); c: AAF positivos en pacientes con concentraciones indetectables de fármaco. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 55 Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal

Tabla 3. Análisis de las concentraciones subterapéuticas o indetectables de fármaco anti-TNFα en función de variables sociodemográficas, antropométricas, descriptivas de la enfermedad, analíticas y farmacológicas Concentraciones subterapéu- Variables ticas ó indetectables

SÍ No p

Varones, n (%) 22 (71,0) 38 (71,7) 0,870 N 31 53 Edad (años), media (DE) 47,2 (18,7) 44,8 (15,0) 0,546 N 31 53

IMC (Kg/m2), n (%) <30 23 (74,2) 43 (81,1) 0,414 ≥30 8 (25,8) 10 (18,9) N 31 53

Tipo de EII, n (%) Enfermedad de Crohn 26 (83,9) 42 (79,2) 0,650 Colitis ulcerosa 5 (16,1) 11 (20,8) N 31 53 Afectación perianal fistulizante, n (%) 6 (19,4) 8 (15,1) 0,613 N 31 53 Manifestaciones extradigestivas, n (%) 2 (6,7) 7 (13,5) 0,357 N 30 53 Albúmina (g/dL), n (%) <3,5 1 (4,3) 0 (0,0) 0,371 ≥3,5 22 (95,7) 39 (100,0) N 23 39

PCR (mg/dL), n (%) <0,5 19 (76,0) 30 (73,2) 0,519 ≥0,5 6 (24,0) 11 (26,8) N 25 41

VSG (mm/h), n (%) <21 12 (57,1) 23 (79,3) 0,059 ≥21 10 (42,9) 6 (20,7) N 22 29

CPF (µg/g), n (%) <250 8 (53,3) 21 (67,7) 0,265 ≥250 7 (46,7) 10 (32,3) N 15 31 Terapia previa con anti-TNFα, n (%) 2 (6,5) 10 (18,9) 0,125 N 31 53 Fármaco anti-TNFα, n (%) Infliximab 25 (80,6) 14 (26,4) <0,001* Adalimumab 6 (19,4) 39 (73,6) N 31 53 IMM concomitante, n (%) 18 (58,1) 36 (67,9) 0,362 N 31 53 Corticoides, n (%) 6 (19,4) 5 (9,4) 0,317 N 31 53 Adherencia al anti-TNFα, n (%) 30 (96,8) 47 (88,7) 0,646 N 31 53 Adherencia al IMM concomitante, n (%) 12 (66,6) 35 (97,2) 0,004* N 18 36 Anti-TNF-α: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; DE: desviación estándar; EII: enfermedad inflama- toria intestinal; IMC: índice de masa corporal; IMM: inmunomodulador; PCR: proteína C reactiva sérica; VSG: velocidad de sedimentación glomerular. *: significación estadística (p<0,050). 56 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC

Figura 2. Actitud terapéutica en los pacientes monitorizados en función de las concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα, inmunogenicidad y respuesta al tratamiento

Concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα 84 pacientes

Subterapéuticasa ó indetectablesb: Terapéuticasa: Supraterapéuticasa: 31 pacientes (36,9%) 33 pacientes (39,3%) 20 pacientes (23,8%)

18 pacientes (58,1%) intensifica- 29 pacientes (87,9%) continuaron 12 pacientes (60%) ron la dosis del anti-TNFα: el mismo tratamiento desintensificaron la dosis del 11 por criterios de alto riesgoc fármaco anti-TNFα por + respuesta clínica 7 por mala respuesta clínica 2 pacientes (6,1%) intensificaron ladosis del fármaco anti-TNFα por carga inflamatoria alta 7 pacientes (35,0%) continuaron 5 pacientes (16,1%) continuaron el mismo tratamiento el mismo tratamiento 1 paciente (3,0%) cambió de diana terapéutica por mala 1 paciente (5,0%) cambió de 4 pacientes (12,9%) suspendieron respuestaclínica y endoscópica diana terapéutica por mala el fármaco anti-TNFα por remisión respuesta clínica y endoscópica clínica, biológica y endoscópica mantenidas 1 paciente (3,0%) desintensificó la dosis del fármaco anti-TNFα por respuesta clínica 3 pacientes (9,7%) añadieron IMM concomitante

1 paciente (3,2%) cambió de diana terapéutica por mala respuesta y terapia previa con otro anti-TNFα

Anti-TNF: anti factor de necrosis tumoral-α; IMM: inmunomoduladores. a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante; 4-10 µg/mL en semana 14). Adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante). b: concentraciones indetectables: concentraciones inferiores al límite detección de la técnica analítica (Quantum Blue®): <0,4 µg/mL (infliximab); <1,3 µg/mL (adalimumab). c: criterios de alto riesgo (mal pronóstico): enfermedad perianal fistulizante, resección quirúrgica previa, terapia previa con anti-TNFα, requerimiento de corticoides durante los 6-12 meses previos, biomarcadores elevados (PCR ≥0,5 mg/dL, CPF ≥250 µg/g), actividad endoscópica, ausencia de tratamiento IMM concomitante.

La utilización de biosimilares fue significativamente más hora de interpretar correctamente las concentraciones séricas frecuente para infliximab debido a su introducción más tem- obtenidas. El farmacéutico contribuye también a la individuali- prana en el hospital que adalimumab. No obstante, no se zación posológica en base a principios farmacocinéticos y far- encontraron diferencias significativas en la frecuencia de macodinámicos (modelos poblacionales optimizados), pudiendo concentraciones subterapéuticas ó indetectables de fár- llevar a cabo la simulación y predicción bayesiana del compor- maco original versus biosimilar, confirmando los resultados tamiento cinético del fármaco ante posibles cambios en los prin- obtenidos por otros autores28,29. cipales factores que afectan a su aclaramiento en los pacientes Los efectos adversos fueron poco frecuentes, consis- monitorizados. Otras contribuciones farmacéuticas incluyen el tiendo mayoritariamente en infecciones recurrentes y relacio- asesoramiento a los facultativos clínicos y la constante mejora y nándose principalmente con concentraciones terapéuticas o actualización de protocolos, algoritmos terapéuticos y modelos supraterapéuticas de anti-TNFα y con la utilización de IMM farmacocinéticos poblacionales. concomitantes. Este trabajo presenta algunas limitaciones. Al tratarse de El presente trabajo expone algunas aportaciones farma- un estudio en práctica clínica, algunas decisiones terapéuti- céuticas durante el seguimiento farmacocinético de terapias cas se han ido implementando según el investigador sin ajus- biológicas. En primer lugar, el farmacéutico entrega informa- tarse en su totalidad al algoritmo establecido. La medición ción oral y escrita al paciente, explicándole los motivos de la de concentraciones de fármaco y AAF debe combinarse monitorización farmacocinética y las instrucciones para la co- junto con parámetros clínicos objetivos de actividad de la en- rrecta extracción de la muestra. También participa en la posible fermedad (como Harvey Bradshaw para enfermedad de detección de falta de adherencia y sus causas, como olvidos Crohn; Mayo para colitis ulcerosa). Sin embargo, estos indi- frecuentes, errores en la técnica de administración ó remisión cadores no fueron analizados en este estudio porque no son clínica. Estos aspectos son importantes a tener en cuenta a la recogidos de forma homogénea en la historia clínica. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 57 Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal

El reducido tamaño muestral en algunos subgrupos im- multicenter questionnaire survey (The PEARL Survey). Hepatogastroenterology. pide tener potencia para obtener resultados estadística- 2014;61(134):1654-60. mente significativos en algunas comparaciones. 13. Alañón Pardo MM, Áreas del Águila VL, Cuadra Díaz JL, Paulino Huertas M, Ariza Hernández A, Rodríguez Martínez M. Utilización de fármacos biológicos Los AAF solamente pueden determinarse cuando las con- en artritis reumatoide: monoterapia y terapia combinada. Rev. O.F.I.L – ILAPHAR centraciones de fármaco son indetectables, ya que por el mo- 2018;28,2:129-136. mento la técnica analítica disponible en el hospital es sensible 14.Fasanmade AA, Adedokun OJ, Ford J, Hernandez D, Johanns J, Hu C, et al. a fármaco (“drug sensitive”). Por este motivo, no pudieron Population pharmacokinetic analysis of infliximab in patients with ulcerative colitis. analizarse en el grupo de pacientes con concentraciones de- Eur J Clin Pharmacol. 2009;65:1211-128. doi: 10.1007/s00228-009-0718-4. tectables de anti-TNFα, probablemente enmascarados por 15.Fasanmmade AA, Adedokun OJ, Blank M, Zhou H, Davis HM. Pharmacoki- netic properties of infliximab in children and adults with Crohn’s disease: a re- exceso de fármaco aunque continúen produciéndose30. Para trospective analysis of data from 2 phase III clinical trials. Clin Ther. 2011;33: optimizar la posible detección de AAF y minimizar la interfe- 946-964. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.06.002. rencia por el fármaco, las muestras de suero fueron extraídas 16. Dotan I, Ron Y, Yanai H, Becker S, Fishman S, Yahav L, et al. Patient factors that en valle. increase infliximab clearance and shorten half-life in inflammatory bowel disease: a population pharmacokinetic study. Inflamm Bowel Dis. 2014;20: 2247-2259. CONCLUSIONES 17. Berends SE, Strik AS, Van Selm JC, Lowenberg M, Ponsioen CY, D’Haens GR, En nuestros pacientes con EII, la TDM de terapias anti-TNFα et al. Explaining interpatient variability in adalimumab pharmacokinetics in pa- tients with Crohn’s Disease. The Drug Monit. 2018;40:202-211. doi: 10.1097/ es frecuentemente ‘pro-activa’ y ha permitido individualizar la FTD.0000000000000494. terapia en la mitad (47,6%) de los pacientes monitorizados. 18.Mitrev N, Vande Casteele N, Seow CH, Andrews JM, Connor SJ, Moore GT, Existe gran variabilidad en las concentraciones séricas et al. Review article: consensus statements on therapeutic drug monitoring of de anti-TNFα, explicada en parte por el tipo de fármaco bio- anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment lógico utilizado y la adherencia al IMM concomitante. Pharmacol Ther. 2017,46:1037-1053. DOI:10.1111/apt.14368. 19. 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Monitorización farmacocinética de niveles supraterapéuticos de ada- al. Proactive Therapeutic Drug Monitoring of Adalimumab is associated with limumab en paciente con enfermedad de Crohn. Rev. O.F.I.L – ILAPHAR. Fecha better long-term outcomes compared with standard of care in patients with de aceptación: 19/12/2019 (pendiente de publicación). inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2019;13:976-981. doi: 10.1093/ 28.Guerrero Puente PL, Iglesias Flores E, Benítez JM, Medina Medina R, Sal- ecco-jcc/jjz018. gueiro Rodríguez I, Aguilar Melero P, et al. Evolution after switching to biosimilar 9. Sanchez-Hernandez JG, Rebollo N, Muñoz F, Martín Suárez A, Calvo MV. infliximab in inflammatory bowel disease patients in clinical remission. Gastro- Therapeutic drug monitoring of tumour necrosis factor inhibitors in the mana- enterol Hepatol. 2017;40:595-604. doi: 10.1016/j.gastrohep.2017.07.005. gement of chronic inflammatory diseases. 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Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six Sigma

TEILER JS1, TRAVERSO ML2, BUSTOS FIERRO C3 1 Instituto Modelo de Cardiología Privado S.R.L. Córdoba (Argentina) 2 Área de Farmacia Asistencial. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Universidad Nacional de Rosario (Argentina) 3 Farmacia Central. Hospital Nacional de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba (Argentina)

Fecha de recepción: 04/09/2019 - Fecha de aceptación: 14/10/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000013

RESUMEN base medido en número de errores/ciclo, implementación Introducción: La gestión eficiente del inventario es un desafío (10/18-12/18) para aplicar mejoras, y consolidación (01/19- para los Servicios de Farmacia Hospitalaria (SFH). Se han re- 03/19) para evaluar consistencia en el tiempo. Se controló portado resultados favorables en la mejora de procesos hos- mensualmente el inventario del SFH y mediante control es- pitalarios utilizando la metodología Lean Six Sigma (LSS). Este tadístico se monitoreó estabilidad y capacidad. trabajo tiene como objetivo implementar la metodología LSS Resultados: Comparando el período inicial vs. consolidación para mejorar el desempeño de tres procesos que influyen en los errores disminuyeron: PR de 0,135 errores/recepción a el inventario del SFH en un 70% y alcanzar un mínimo del 0,033 errores/recepción, PDDU de 0,064 errores/paciente a 90% de stocks correctos. 0,008 errores/paciente y PDS de 1,294 errores/pedido a 0,044 Métodos: El estudio se desarrolló en el SFH del Instituto Mo- errores/pedido respectivamente. En el período de consolida- delo de Cardiología Privado S.R.L. Se aplicó metodología ción el 95,95% de stocks fueron correctos vs. el 63,42% del DMAIC (definir, medir, analizar, implementar mejoras, con- período diagnóstico. trolar) en el proceso de recepción (PR), proceso de dispen- Conclusión: La implementación de LSS en un SFH eficientizó sación por dosis diaria unitaria (PDDU) y proceso de la gestión del stock y disminuyó los errores en los procesos distribución de insumos a servicios (PDS). Se definieron tres de PR, PDDU y PDS, demostrando ser una herramienta muy períodos: inicial (08/18-09/18) para calcular el desempeño útil para las organizaciones de salud. Palabras clave: Gestión de calidad, Lean Six Sigma, calidad en salud, farmacia hospitalaria.

Optimization of processes related to the inventory and the stability and capacity of each process was monitored with statistical management of a hospital pharmacy using the Lean control techniques. Six Sigma methodology Results: Comparing the initial period vs. consolidation the defects decrea- SUMMARY diología Privado S.R.L. DMAIC methodo- sed: RP from 0.135 defects/reception Introduction: Efficient inventory mana- logy (define, measure, analyse, improve, to 0.033 defects/reception, UDDDDS gement is a challenge for Hospital Phar- control) was applied in the receiving pro- from 0.064 defects/patient to 0.008 macy Services (HPS). Positive results cess (RP), the unit dose daily drug distri- defects/patient and SDHSP from 1.294 have been reported in the improvement bution system (UDDDDS) and the supply defects/order to 0.044 defects/order of hospital processes using the Lean Six distribution to hospital services process respectively. In the consolidation pe- Sigma (LSS) methodology. This work (SDHSP). Three periods were defined: riod 95.95% of stocks were correct vs. aims to implement the LSS methodo- initial (08/18-09/18) to calculate the 63.42% of the diagnostic period. logy to improve the performance of base performance measured in num- Conclusion: The implementation of LSS three processes that influence the in- ber of defects/cycle, implementation in an HPS efficient the stock manage- ventory of the HPS by 70% and reach a (10/18-12/18) to apply improvements, ment and reduced errors in the proces- minimum of 90% of correct stocks. and consolidation (01/19-03/19) to eva- ses of RP, UDDDDS and SDHSP, proving Methods: The study was carried out at luate consistency over time. The inven- to be a very useful tool for health care the HPS of the Instituto Modelo de Car- tory of the SPH was checked monthly organizations.

Key Words: Quality management, Lean Six Sigma, quality of health care, hospital pharmacy.

+ Jessica Teiler w Gregorio Carreras 2541, Barrio Villa Cabrera w X5009BWA Córdoba Capital (Argentina) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 / ORIGINALES / 59 Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six Sigma

INTRODUCCIÓN la ciudad y provincia de Buenos Aires, alcanzando diferentes Las farmacias hospitalarias cumplen dos funciones principa- niveles de difusión de la metodología a través de la empresa les: una función asistencial de apoyo al equipo de salud para y con resultados variados. garantizar el uso racional y seguro de los medicamentos, y El Instituto Modelo de Cardiología (IMC) es un estableci- una función administrativa de gestión integral de los medi- miento asistencial privado de alta complejidad de la Ciudad camentos y productos médicos1,2. de Córdoba, Argentina, que comenzó una transformación La gestión de un Servicio de Farmacia Hospitalaria (SFH) hacia una “cultura organizacional” LSS a partir del año 2012 se encuentra enfocada en la mejora continua de todos sus con proyectos exitosos en las áreas de secretaría, rehabilitación procesos. Es importante por ello, implementar un sistema cardiovascular, quirófano, internado, laboratorio, recursos hu- de gestión de calidad que incluya un plan, métodos y téc- manos, consultorios, hemodinamia, pero sin implementación nicas que permitan evaluar y mejorar la performance en en el SFH. forma continua para obtener los mejores resultados asisten- El SFH posee un plantel de 5 farmacéuticas y 6 adminis- ciales que satisfagan las necesidades del paciente3. trativos, permanece operativo las 24h del día, realiza activi- La gestión del inventario es el proceso continuo de pla- dades asistenciales y de gestión de insumos para 71 camas, nificación, organización y control que apunta a la utilización 3 quirófanos y 2 salas de hemodinamia, con 8.150 interna- eficiente de los recursos, agregando valor al paciente y a la ciones anuales. institución al minimizar la inversión en inventario mientras Durante el control de stock realizado en el período abril- se equilibra la oferta y la demanda. Una gestión eficiente, julio 2018 se detectaron diferencias entre el stock físico y el posibilita la disminución de los costos de adquisición, de stock del sistema informático en el 36% de los insumos emisión de pedidos, de posesión y de ruptura de stock, contabilizados, lo que daba un total de 29.897 unidades de mientras mantiene un stock adecuado de medicamentos y diferencia. Con estos datos como punto de partida, el SFH productos médicos para satisfacer las demandas de los pa- se propuso mejorar 3 procesos que afectaban al inventario: cientes en forma oportuna4. proceso de recepción (PR), proceso de dispensación por Los procesos del SFH modifican diariamente el inventa- dosis diaria unitaria (PDDU) y proceso de distribución de in- rio. La falta de efectividad en la ejecución de las etapas de sumos a Servicios del IMC (PDS). cada proceso produce errores en los stocks y conlleva inevi- Se planteó como hipótesis que la metodología LSS opti- tablemente a una deficiente gestión del inventario. mizaría los procesos seleccionados y la gestión del inventario, Se ha comenzado a implantar en instituciones de salud otorgando un beneficio directo al SFH y a los pacientes del de Estados Unidos y Europa la metodología Lean Six Sigma IMC. (LSS) ampliamente difundida en la industria automotriz5,6. Existe evidencia que afirma que los principios de LSS, OBJETIVO cuando se aplican en forma transversal en toda la organi- Mejorar el desempeño del PR, PDDU y PDS en un 70% y al- zación, pueden tener un impacto positivo en la productivi- canzar un 90% de stocks correctos a partir de la implemen- dad, el costo y la calidad de los servicios de salud7. tación de la metodología LSS en el SFH. Al-Araidah et al.5, lograron una reducción del 45% del tiempo de ciclo de dispensación de medicamentos y Horgn MATERIAL Y MÉTODOS et al.8, por su parte, alcanzaron una reducción de 40 minu- El estudio se desarrolló en el SFH del IMC durante los meses tos en el tiempo de administración de la primera dosis de de agosto 2018-marzo 2019. Se aplicó la metodología antibióticos en pacientes sépticos. Se puede definir a la cul- DMAIC para la mejora de tres procesos que afectaban di- tura LSS como una gestión que enfatiza el uso de metodo- rectamente al inventario del SFH: logías y herramientas "lean" para eliminar desperdicios, - PR: proceso que comprende desde la recepción de los mejorar el flujo y aumentar la velocidad del proceso, se- medicamentos y productos médicos hasta el registro de in- guido por el uso de metodologías y herramientas "Six greso en el sistema informático y el posterior almacena- Sigma" para identificar y reducir o eliminar la variación del miento. proceso9,10. Six Sigma se basa en el concepto de que la va- - PDDU: proceso de dispensación de todas las dosis de riación del proceso se puede reducir usando herramientas medicamentos prescriptas para cada paciente internado estadísticas, de modo que un proceso centrado en el obje- abarcando un período de 24h de tratamiento. tivo tenga seis desviaciones estándar entre la media del pro- - PDS: proceso de distribución, en forma periódica, de ceso y el límite de especificación más cercano; en este los medicamentos y PM necesarios para que todos los Ser- punto, el proceso producirá sólo 3,4 defectos por millón de vicios del IMC puedan desarrollar sus actividades. oportunidades11. Se delimitaron tres períodos: La filosofía LSS propone la mejora continua de los pro- • Inicial (agosto-septiembre 2018): se calculó el desem- cesos (eventos Kaizen) y utiliza, como una herramienta cien- peño y el nivel Sigma inicial de cada uno de los tres proce-

tífica para la solución de problemas, la metodología DMAIC sos. Se utilizó la fórmula entitlement para establecer las

⨱ (D: definir los objetivos de la actividad de mejora; M: medir metas [ – ( -mejor⨱ performance) * 0,7]. Se propuso una el proceso existente; A: analizar el proceso para identificar mejora del 70% del desempeño inicial. formas de cerrar la brecha entre el rendimiento actual y el • Implementación (octubre-diciembre 2018): se utilizó objetivo deseado, I: implementar mejoras en el proceso y C: la metodología DMAIC para mejorar cada proceso. controlar el nuevo proceso)12. • Consolidación (enero-marzo 2019): se monitorearon Poco se conoce del uso de LSS en Argentina, Frika13 en los procesos para evaluar su estabilidad en el tiempo. su estudio sobre el alcance del LSS en Argentina concluyó Se definieron dos métricas por proceso: que la metodología comenzó a difundirse entre empresas ✓ % de aciertos: número de ciclos de un proceso correctos x 100 multinacionales de servicios y manufactura, mayormente en número total de ciclos de un proceso 60 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C

Figura 1. Gráfica U de control de errores en el proceso de recepción. Cada Se calculó el valor Sigma y los defectos por mi- punto representa el número de defectos por ciclos diarios. La línea inferior llón de oportunidades (DPMO) para cada proceso. representa el promedio de defectos por ciclo en cada período de estudio. Se definió a un stock como “correcto” cuando La línea superior representa el límite de control superior (LCS) que se en- la cantidad física (stock físico) era coincidente con cuentran 3 desviaciones estándar por arriba de la media. El límite de con- la cantidad registrada en el sistema informático (stock informático) y se definió “unidad de diferen- trol inferior (LCI) se fija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos cia” a la cantidad de unidades de medicamentos y productos médicos en las que diferían. Se contó el stock de todos los insumos del SFH mensualmente. Se realizó el seguimiento de la evolución del inventario mediante un gráfico de la media mensual de stock correctos y el re- gistro de unidades absolutas de diferencia. Se utilizó el Software Minitab 18 para el aná- lisis estadístico de los datos.

RESULTADOS Las figuras 1; 2 y 3 exponen los gráficos de control obtenidos durante las tres etapas. En la etapa inicial se obtuvo una media de 0,135 errores/recepción en PR, 0,064 errores/paciente en PDDU y 1,294 erro- res/pedido en PDS. En la etapa de implementación la media fue de 0,056 errores/recepción en PR, Figura 2. Gráfica de control del proceso de dispensación por dosis 0,017 errores/paciente en PDDU y 0,37 errores/pe- diaria unitaria. Cada punto representa el número de defectos por dido en PDS. Durante consolidación la media fue de ciclos diarios. La línea inferior representa el promedio de defectos 0,033 errores/recepción en PR, 0,008 errores/pa- por ciclo en cada período de estudio. La línea superior representa ciente en PDDU y 0,044 errores/pedido en PDS. el límite de control superior (LCS) que se encuentran 3 desviaciones Comparando la etapa inicial vs. la etapa de conso- estándar por arriba de la media. El límite de control inferior (LCI) lidación se advierte una disminución significativa de se fija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos la cantidad de errores. Como se observa en la figura 4, el nivel Sigma de cada proceso aumentó progresivamente al- canzado un nivel Sigma máximo de 4,6 en el PR; 5,1 en el PDDU y 4,8 en el PDS. La tabla 1 muestra la media de los porcen- tajes de aciertos de cada proceso en las tres eta- pas. En el PR la media inicial fue del 87,20% (84,40%-90,01%), durante la implementación del 94,75% (93,05%-96,46%) y en la etapa de consolidación del 96,93% (94,65%-99,21%) con un aumento estadísticamente significativo entre la etapa inicial y las subsiguientes. En la misma tabla se observa: que la media inicial del PDDU fue del 93,82% (92,96%-94,67%), en la etapa de implementación del 98,30% (97,78%-98,82%) Se definió “ciclo” para cada proceso, PR: cada recepción y en la de consolidación del 99,11% (98,41%-99,82%). Mi- de insumos. PDDU: cada dispensación por DDU a un paciente rando al PDS la media de aciertos inicial fue del 27,34% y PDS: cada pedido entregado. (22,28%-32,40%), la etapa de implementación aumentó al Para cada proceso, se analizó la media de porcentaje de 73,72% (65,99%-81,45%) y la de consolidación al 96,28% aciertos obtenida en cada período de estudio y se las com- (92,07-100,49). Tanto el PDDU como el PDS hubo un incre- paró mediante análisis ANOVA (p<0,05). mento estadísticamente significativo entre la etapa inicial y la ✓ Error en el proceso: desviación del resultado final del de implementación, solamente mostrando una diferencia sig- proceso o de una etapa de este, con respecto al estándar nificativa adicional en el caso del PDS entre la etapa de imple- definido. mentación y la de consolidación. Se validó el sistema de medición mediante un análisis El inventario del SFH se componía de 2.174 medicamentos de concordancia de atributos para cada métrica. y productos médicos que representaban una media mensual Se realizó control estadístico de los procesos durante todo de 33.2967 unidades de stock. La figura 5 muestra la evolución el período de estudio. Se monitoreó estabilidad mediante la de la media mensual de porcentajes de stock correctos con gráfica U y se determinó el desempeño medido en defectos por una media durante el período inicial de 87,43% vs. 95,95% unidad (DPU) mediante el análisis de la capacidad de Poisson. en el período de consolidación. Las unidades de diferencia de Se definió DPU como: error/recepción para PR, error/paciente stock disminuyeron significativamente de 29.897 (previo al ini- para PDDU y error/pedido para PDS. cio del proyecto) a 824 en el mes de marzo de 2019. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 / ORIGINALES / 61 Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six Sigma

DISCUSIÓN Figura 3. Gráfica de control del proceso de distribución de insumos La aplicación de la metodología LSS en el sec- a servicios. Cada punto representa el número de defectos por ciclos tor de salud comenzó a tomar importancia en semanales. La línea inferior representa el promedio de defectos por 14 15 los últimos años . Libertatore , en su revisión ciclo en cada período de estudio. La línea superior representa el lí- de la literatura sobre la implementación de LSS mite de control superior (LCS) que se encuentran 3 desviaciones es- en este sector encontró aplicaciones en áreas tándar por arriba de la media. El límite de control inferior (LCI) se de atención para pacientes hospitalizados como admisión, administración de medica- fija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos mentos, quirófanos, cirugía cardíaca y cuida- dos intensivos. Existen ejemplos en el sector de farmacia hospitalaria, la farmacia interna del Centro Médico de la Universidad de Minnesota utilizó la metodología LSS en el área de elabo- ración de medicamentos estériles alcanzando mejoras en el entorno ahorrando 275.500 US$ anuales por la reducción de desechos en el área16. Arias Rico et al.17 por su parte, dismi- nuyó el número de pasos ineficientes en el área de preparaciones estériles, mejorando la calidad del proceso, con un indicador de “ca- lidad en el primer intento” que aumentó de 56% a 95% al finalizar el proyecto. Implementar un sistema de gestión de la calidad implica buscar la satisfacción de los clientes, involucrar activamente a los recursos Figura 4. Evolución del nivel Sigma durante el período de estudio inicial humanos, y diseñar estrategias dirigidas a la (agosto-septiembre 2018), implementación (septiembre-diciembre 2018) y mejora continua en los procesos18. En este sen- consolidación (enero-marzo 2019). Línea gris claro: proceso de dispensación tido, el principal hallazgo de nuestro trabajo por dosis diaria unitaria (PDDU). Línea gris oscuro: proceso de distribución fue que la aplicación de la filosofía LSS en el de insumos a servicios (PDS). Línea negra: proceso de recepción (PR) SFH permitió optimizar los procesos selecciona- dos logrando un uso más eficiente de los recur- Evolución del nivel Sigma sos, disminuyendo el número de insumos farmacéuticos con diferencias de stock y mini- 6 mizando la cantidad de unidades de diferencia. El uso de la metodología DMAIC posibilitó su- 5,1 perar las metas mediante acciones simples, 5 4,89 pero de gran impacto y bajo costo. 4,84 PR 4,5 4,66 El porcentaje de stock correctos evidencia 4,52 PDDU PDS una mejora marcada durante la fase inicial y de 4,22 4,21 implementación y tiende a una asíntota du- 4 rante el período de consolidación, lo que refleja 3,68 que las mejoras implementadas durante este proyecto permitieron superar el nivel propuesto 3 del 90% como objetivo. Inicial Implementación Consolidación Al igual que Font Noguera et al.19 en su es- tudio sobre mejoras en el proceso farmacoterapéutico y en el tiempo y la capacidad de entrega superó las metas del Mithu Molla et al.20 en su proyecto de mejora del horario 70% de mejora con respecto a los meses de diagnóstico ini- del alta hospitalaria, se realizó control estadístico de los pro- cial. cesos que facilitó el seguimiento diario, permitió detectar Durante los meses de enero-marzo 2019, tanto en el PR desviaciones y a su vez analizar estas desviaciones mediante como en el PDDU, no se hallaron diferencias estadística- eventos Kaizen para corregirlas oportunamente. Del análisis mente significativas en la métrica de “porcentaje de acier- de las gráficas de control de los tres procesos, se puede evi- tos” entre la fase de implementación y la de consolidación. denciar que, en la etapa inicial los procesos se encontraban Durante esos meses el staff del SFH atravesaba el período bajo control, con puntos dentro de los límites de 3 desviacio- de vacaciones por lo que no se contaba con la dotación de nes estándar desde la media. Se observa también que los in- personal especializado en cada actividad lo que limitó la re- tervalos eran amplios debido a la gran variación de los datos. alización de eventos Kaizen para disminuir aún más la En la etapa de implementación, los límites se redujeron y du- fuente de variación y el número de errores. rante los primeros meses, se detectaron puntos fuera de con- Resulta interesante destacar algunos principios y herra- trol, esperable para procesos que estaban siendo sometidos mientas de LSS que fueron determinantes para la obtención a cambios. Hacia la etapa de consolidación, los intervalos eran de los resultados. El Gemba Walk (definida por nosotros estrechos coincidentes con una desviación estándar menor como: realizar observación y obtención de datos en el área debido a la optimización y disminución de la variación en cada donde se lleva a cabo el trabajo) resultó una herramienta fun- proceso. Los procesos se encontraban estables y predecibles damental para conocer en profundidad cada proceso. Imple- 62 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C

Tabla 1. Análisis de la varianza a un solo factor: % aciertos etapa inicial (08/18-09/18); etapa implementación (10/18-12/18); etapa consolidación (01/19-03/19)

Desv. Est.: desviación estándar; DDU: dosis diaria unitaria; GL: grados de libertad; IC: intervalo de confianza; MC Ajust: cuadrados me- dios ajustados; PDS: proceso de distribución de insumos a servicios; PR: proceso de recepción; R-cuad.: R-cuadrado; SC Ajust: suma de cuadrados ajustada.

Figura 5. Gráfico de evolución de porcentaje de stocks correctos mentar una pizarra de métricas permitió visibilizar (abril-marzo 2019) los problemas y destacar las mejoras involucrando en el proyecto a todo el personal del SFH, dicha metodología es llamada en LSS “administración visual”. La técnica de los 5 ¿por qué? para la ela- boración de diagramas causa-raíz permitió detec- tar el origen de la variabilidad y seleccionar aquellas causas sobre las cuales implementar acciones correctivas. Una herramienta relevante fue la utilización de una matriz esfuerzo-beneficio (Figura 6) que facilitó seleccionar e implementar las acciones más costo-eficientes (el costo fue me- dido en tiempo, dinero, recursos humanos y fac- tibilidad). Se implementaron mejoras simples, pero de gran impacto como realizar 5S (técnica para crear un ambiente de trabajo limpio y ordenado) en las distintas zonas del SFH. Se estableció a su vez un modelo “staff to demand”, rediseñando Figura 6. Ejemplo de matriz esfuerzo-beneficio realizada para el pro- el horario de los auxiliares de farmacia, estanda- ceso de recepción. Recuadro gris: mejoras implementadas con gran rizando su rutina diaria según los picos de de- beneficio y bajo esfuerzo. Recuadro negro: mejoras implementadas manda y estandarizando los procesos para que requirieron mayor esfuerzo. Recuadro trazado: mejoras no im- disminuir la variación y así, mantener los resul- plementadas, requieren gran esfuerzo para un moderado beneficio tados en el tiempo. Uno de los objetivos princi- pales de la metodología LSS es la de diseñar (+) 5S en SFH procesos a prueba de error17. En este trabajo, se Estandarización Estandarización Unir B del PR de rutina diaria Estandarización priorizaron las acciones de mejora en las prime- paso 1 y e de forma de Reorganización Agregar Impresión ras etapas de los procesos para prevenir comen- 3 del n almacenar proceso de horarios computadora - diaria de OC zar con errores que fuesen trasladados a lo largo e 5S en zona de escritorio del ciclo del proceso. En el PDDU, por ejemplo, f recepción alejado de i ventana de se trabajó en el primer paso (transcripción) me- c Estandarización recepción jorando el registro y en el segundo paso (armado de marcas i de la DDU) estandarizando esta etapa para evitar o aceptadas Reparametrización del sistema Cambiar o hacer evidentes los errores. mobiliario de SFH Implementar la metodología LSS requiere un Estandarizar “stock máximos” cambio cultural que sólo puede lograrse me- diante el compromiso de toda la institución. El apoyo de la gerencia del IMC y la capacitación del personal del SFH en conceptos y herramien- tas de LSS fueron fundamentales para alcanzar (-) Esfuerzo (+) las metas. Un punto importante fue la realización OC: orden de compra; SFH: Servicio de Farmacia Hospitalaria. de reuniones diarias para analizar las métricas, Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 / ORIGINALES / 63 Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six Sigma evaluar las tendencias y desarrollar nuevos eventos Kaizen 5. Al-Araidah O, Momani A, Khasawneh M, Momani M. Lead-Time Reduction para reaccionar en forma oportuna a las desviaciones que Utilizing Lean Tools Applied to Healthcare: The Inpatient Pharmacy at a Local podían aparecer. En este sentido, el SFH se encuentra reali- Hospital. J Healthc Qual. 2010;32(1):59-66. 6. Martin LD, Rampersad SE, Low DK, Reed MA. Mejoramiento de los procesos zando nuevos eventos Kaizen con ciclos DMAIC para superar en el quirófano mediante la aplicación de la metodología Lean de Toyota. Rev el 95,95% de stock correctos alcanzado. Colomb Anestesiol. 2014; 42(3):220-228. Un resultado colateral beneficioso para la institución y 7. Yaduvanshi D, Sharma A. Lean Six Sigma in Health Operations: Challenges los pacientes fue la disminución del tiempo farmacéutico and Opportunities – “Nirvana for Operational efficiency in Hospitals in a Re- destinado a tareas de control del inventario. Con esto, los source Limited Settings”. Journal of Health Management. 2017;11(2):1-11. farmacéuticos del SFH obtuvieron tiempo valioso que les 8. Horng M, Brunsman A, Smoot T, Starosta K, Smith ZR. Using lean metho- dology to optimize time to antibiotic administration in patients with sepsis. Am permitió participar de las revistas de sala y profundizar en J Health-Syst Pharm. 2018;75(1):13-23. su rol asistencial. 9. Moresteam Lean Six Sigma Training and Technology [Internet]. Columbus: La experiencia favorable de aplicación de LSS en Servi- MoreSteam; c2000 [citado 12 de febrero 2019]. Disponible en: https://www. cios de Farmacia se encuentra demostrada en mejoras de moresteam.com/ [Acceso Restringido]. flujo y procesos administrativos, es un desafío para futuras 10.Biczak J, McDonald K. Lean Process Improvement at St. Vicent Hospital. investigaciones comprobar la validez de su aplicación en [Tesis] Massachusetts: Faculty of the Worcester Polytechnic Institute; 2014. 11.Sigmapedia.com [Internet]. Columbus: MoreSteam. [citado 12 de febrero procesos asistenciales como, por ejemplo, validación de 2019]. Disponible en: http://www.sigmapedia.com. prescripciones médicas o farmacovigilancia. 12. Nobrega Pavão D, Buttignol M, Pereira AJ, Tanjoni R, Almeida EH, Leisnock P, et al. 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Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicas

ARAGONÈS EROLES AM1, SCHOENENBERGER ARNAIZ JA2, CANO MARRÓN SM2, PUIG GANAU T2, MORALES PORTILLO A2, MANONELLES FERNÁNDEZ A2 1 IRB Lleida. Fundació Privada Dr. Pifarré. Lleida (España) 2 Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lleida (España)

Fecha de recepción: 25/11/2019 - Fecha de aceptación: 09/12/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000014

RESUMEN efavirenz se realizaron mediante cromatografía líquida de El objetivo del presente trabajo es evaluar si existe relación alta eficacia. Los datos se manejaron mediante el programa entre los niveles plasmáticos de efavirenz y la aparición de Quick Statistics Calculator y Excel 2007. dislipemia como hipercolesterolemia, hipretrigliceridemia o Los niveles plasmáticos de efavirenz superiores a 4.000 aumento de LDL-c. ng/ml se asocian en nuestro estudio con una mayor frecuen- Se realizaron niveles plasmáticos de efavirenz a los pacientes cia de niveles de colesterol superiores a 200 mg/dl. en tratamiento con este fármaco desde septiembre de 2012 Este estudio puede ser de utilidad para aquellas zonas en hasta junio de 2015. Se registraron los parámetros lipídicos las que usen pautas de tratamiento con este fármaco de correspondientes a cada analítica. Las determinaciones de manera frecuente. Palabras clave: Efavirenz, dislipemia, cromatografía, reacción adversa, monitorización terapéutica de fármacos.

Efavirenz plasma levels and dyslipidemia naged using the Quick Statistics Calcu- lator and Excel 2007 program. SUMMARY med to patients under treatment with Plasma levels of efavirenz higher than The aim of this study is to evaluate if there this drug during the period from Sep- 4,000 ng/ml were associated, in our is a relationship between plasma levels of tember 2012 to June 2015. Lipid para- study, with a higher frequency of cho- efavirenz and the occurrence of dyslipide- meters corresponding to each analytical lesterol levels higher than 200 mg/dl. mia such as hypercholesterolemia, hypre- were recorded. Determinations of efavi- This study may be useful to those areas trigiceridemia or increased LDL-c. renz were analyzed by high performance where treatment guidelines with this Plasma levels of efavirenz were perfor- liquid chromatography. Data were ma- drug are used on a frequent basis. Key Words: Efavirenz, dyslipidemia, adverse drug reaction, therapeutic drug monitoring.

INTRODUCCIÓN versos como alternativas al TAR triple ha sido un objetivo, La instauración del tratamiento antirretroviral de larga efi- como se evidencia en las recomendaciones de GESIDA/PNS, y cacia (TAR)1, ha disminuido la morbimortalidad asociada a en menor medida en las guías europeas y norteamericanas3. la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Por otro lado, es preciso asegurar un adecuado cumpli- y ha mejorado significativamente el estatus inmunológico miento debido a la posibilidad de aparición de resistencias de la población infectada, transformando esta infección en en casos de tratamiento subóptimo. una enfermedad manejable con una marcada mejora en su Se han utilizado diferentes estrategias de tratamiento, y pronóstico. uno de los logros más importantes ha sido que en muchos El hecho de que la infección por VIH se haya convertido casos se pueda administrar la medicación una sola vez al día. en una enfermedad crónica controlable, hace que una de Aunque recientemente las pautas recomendadas para las preocupaciones sean las comorbilidades asociadas a la tratamiento de inicio han cambiado y ya no incluyen a los propia infección y los efectos secundarios del tratamiento a análogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa (ANNTI) largo término1,2, ya que comprometen la calidad de vida y inicialmente comercializados4, muchos pacientes siguen en la adherencia al tratamiento por parte del paciente. tratamiento con esta clase de fármacos que seguirán siendo Desde principios de la década de los años 2000, la bús- muy utilizados si el acceso a las pautas recomendadas no queda de tratamientos más sencillos y con menos efectos ad- es posible.

+ Ana M. Aragonès Eroles w IRB Lleida Hospital - Universitari Arnau de Vilanova w Avda. Alcalde Rovira Roure, 80 w 25198 Lleida (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 / ORIGINALES / 65 Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicas

Entre los efectos adversos producidos por estos fárma- veles plasmáticos de efavirenz, para lo cual, se valoró su his- cos, son frecuentes la toxicidad hepática y en general las al- tórico. Los pacientes a los que no se había realizado nunca teraciones metabólicas (sobre todo cambios en el perfil ningún nivel plasmático, se les realizó un mínimo de dos para lipídico).Entre las alteraciones metabólicas, se incluyen la hi- ser incluidos en el estudio. percolesterolemia, aumento del HDL-c, del LDL-c y VLDL-c, Se realizó también una entrevista inicial para detallar las la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina asociada o siguientes variables: tiempo desde el inicio del tratamiento no a diabetes mellitus, hiperlactacidemia y acidosis láctica, hasta la primera determinación, tratamiento concomitante, alteraciones óseas como osteopenia, osteoporosis y osteo- existencia de problemas de hiperlipemia, problemas cardio- necrosis5-8 .Marzolini et al. describieron una mayor inciden- vasculares y efectos adversos a nivel de SNC. cia de efectos adversos a nivel de SNC relacionado con los Para la valoración de las alteraciones lipídicas se tuvieron niveles plasmáticos de efavirenz (EFV) superiores a 4.000 en cuenta los valores obtenidos el día de la extracción. ng/ml9. Se consideraron criterios de exclusión si la determina- En los últimos años se han incorporado nuevos fármacos ción realizada al paciente no se correspondía entre las 8 y y nuevas familias al arsenal antirretroviral, cuya toxicidad las 20 horas post toma, aquellos pacientes de los que se tanto a corto como a largo plazo es mucho menor que la desconociera la fecha de inicio del tratamiento o pacientes de los antirretrovirales de primera generación. En el desarro- menores de 18 años. llo de nuevos fármacos con menos toxicidad, así como en Todos los pacientes firmaron un consentimiento infor- el conocimiento de los determinantes genéticos de la toxi- mado. cidad farmacológica, es donde residen las mayores esperan- zas para minimizar la toxicidad secundaria al TAR10. Manejo de las muestras Los fármacos antirretrovirales, son fármacos que pre- Las extracciones sanguíneas para las determinaciones de los sentan una alta variabilidad interindividual en sus niveles niveles plasmáticos de EFV y parámetros lipémicos se reali- plasmáticos11, por esta razón, resulta interesante monitori- zaron en una extracción matutina durante la rutina normal zar sus niveles para verificar que la concentración obtenida de control de los pacientes. Las muestras se almacenaron a se mantiene dentro de un margen terapéutico (entre una -20ºC hasta el análisis. La medida de los niveles plasmáticos concentración mínima capaz de inhibir la replicación viral se realizó con una versión modificada de un método analí- y una concentración que se relacionaría con la aparición de tico por cromatografía líquida en fase reversa15,16, que de- efectos adversos). El objetivo de monitorizar los fármacos mostró ser exacto y preciso en las series intradía e interdía antirretrovirales y fármacos en general, es obtener niveles de tres niveles de control de calidad, con un error relativo constantes en el plasma de un determinado paciente den- de 0,3% a 3,2% de las concentraciones nominales de efa- tro de un intervalo de referencia12,13, modificando la dosis, virenz, y con un rango de imprecisión intradía de 1,6% a interrogando sobre la correcta toma del fármaco, o valo- 5,7% e interdía de 2,3% a 6,3%. El límite de cuantificación rando los posibles factores que interfieran en su farmaco- se situaba en 100 ng/ml. Nuestro laboratorio participa cinética. desde el año 2006 en el programa de control externo de Se han observado incrementos en el colesterol total del calidad KKGT anti-VIH (Dutch Association for Quality As- 10-20% en voluntarios no infectados tratados con TAR, así sessment in Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxi- como algunos incrementos moderados de los niveles séricos cology of the Radbound University Medical Centre de triglicéridos, a corto plazo14. Nijmen)17. No existe evidencia de que por encima de una determi- nada concentración plasmática de EFV, existan más dislipe- Análisis estadístico mias, aunque basándonos en nuestra experiencia en datos Se utilizó la hoja de cálculo Excel 2007 para realizar los cálcu- no publicados, apreciamos una tendencia a que la dislipe- los descriptivos y de dispersión, y para la creación de gráficos. mia esté presente hasta en un 50% más de pacientes con Se utilizó el programa gratuito Quick Statistics Calcula- niveles de EFV superiores a 4.000 ng/ml. tor (www.socscistatistics.com), para realizar los estudios Con el presente trabajo, hemos querido investigar si comparativos necesarios entre las variables. existe una relación entre las concentraciones de EFV y la pre- sencia de dislipemia, teniendo en cuenta los parámetros RESULTADOS más fácilmente accesibles en una analítica general como - Demográficos: 63 pacientes, de los cuales 47 (74,6%) eran son el colesterol total, los triglicéridos y el LDL-c7. hombres y 16 (25,39%) eran mujeres. 46 pacientes (73%) eran de raza caucasiana, 14 (22,22%) de raza negra y un MATERIAL Y MÉTODOS paciente era latino (1,5%) Tipo de estudio La media de edad a la entrada del paciente en el estudio Se trata de un estudio observacional prospectivo, de una se situaba en 44,6 años con una desviación estándar de cohorte de pacientes que recibían tratamiento antirretroviral ± 11,4 años. con EFV como fármaco de potencia en un hospital de nivel II. - Determinaciones niveles efavirenz y distribución según de- El periodo observacional se situó desde septiembre de 2012 mografía: se realizaron 185 determinaciones en 63 pacien- hasta junio de 2015. tes. 173 de las cuales disponían de determinación de colesterol en esa misma analítica, 173 de triglicéridos y 167 Pacientes de LDL. Todos los pacientes en tratamiento con EFV durante este pe- El número de determinaciones de niveles de EFV por pa- riodo, así como los que iniciaron la terapia, eran candidatos ciente fue de 2,92±1,08. potenciales a entrar en el estudio. A los pacientes debían ha- El promedio de tiempo entre determinaciones fue de bérseles realizado, por lo menos, dos determinaciones de ni- 356±308 días. 66 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A

Dos de las determinaciones se situaron por debajo del Evaluamos la probabilidad de que siendo el nivel plas- límite de cuantificación de 100 ng/ml. mático de efavirenz superior a 4.000 ng/ml, el paciente tu- El rango de determinaciones plasmáticas (sin tener en viera algún tipo de alteración lipémica, siendo el resultado cuenta las dos mencionadas anteriormente) se situaba no significativo. Enfrentamos posteriormente los niveles desde 430 ng/ml a 14.600 ng/ml, y su media era de 4.039,7 plasmáticos superiores a 4.000 ng/ml a los diferentes pará- ±2.505,2 ng/ml. metros lipémicos. Se aplicó la prueba de Chi cuadrado El coeficiente de correlación edad - niveles plasmáticos siendo el resultado significativo para colesterol >200 mg/dl fue de 0,07701. (para p<0,05, Chi cuadrado 7,96, p-valor 0,04), indepen- La distribución de las concentraciones plasmáticas según dientemente de si los pacientes en aquel momento llevaban la edad de los pacientes se refleja en la tabla 1 donde se tratamiento hipolipemiante o no. No fue significativo en el observa una media de niveles más altos en la franja de edad caso de triglicéridos (>200 mg/dl) y LDL-c (>130 mg/dl). de 51-60 años. El riesgo de que los niveles de colesterol fueran superio- La distribución de las concentraciones (promedio ± SD res a 200 mg/dl cuando los niveles plasmáticos de fármaco en ng/ml) según raza y sexo se observa en la tabla 2. El pro- eran superiores a 4.000 ng/ml fue del 42,8%, mientras que medio de niveles más altos se da en hombres de raza negra. cuando los niveles plasmáticos de fármaco eran inferiores a - Distribución de los niveles de parámetros lipémicos: la dis- 4.000 ng/ml era del 21,69%. El riesgo relativo se situó en tribución se observa en la tabla 3. 1,97. El promedio de niveles de colesterol, triglicéridos y LDL - Grupos según tratamiento concomitante: fueron de 180,33±44,17, 135,43±110,43 y 107,45±40,37 Otros antirretrovirales mg/dl respectivamente. En la tabla 4 se reflejan los promedios de las concentracio- - Relación niveles EFV con las variables estudiadas: el pro- nes plasmáticas de efavirenz según el tratamiento antirre- medio de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la en- troviral concomitante, así como las concentraciones de trada en el estudio, se situaba en 63,5±46 meses. La parámetros lipémicos correspondientes. correlación entre el tiempo desde el inicio del tratamiento y No se encontró correlación entre los niveles plasmáticos las medias de los niveles plasmáticos fue de -0,02917. de efavirenz y los parámetros lipídicos en el grupo con Las correlaciones entre las medias de las concentraciones TDF/FTC, ni relación significativa entre los niveles superiores de colesterol, triglicéridos y LDL-c y el tiempo desde el inicio del a 4.000 ng/ml y los niveles de lípidos superiores a los niveles tratamiento fueron respectivamente -0,044, -0,037 y -0,0204. de corte. Los coeficientes de correlación entre nivel de EFV y nivel Sí se encontró correlación en el grupo en tratamiento de colesterol, triglicéridos y LDL-c fueron respectivamente con abacavir/lamivudina para los tres parámetros analíticos 0,203027, 0,31425 y 0,05508. (Figuras 1, 2 y 3) (Figura 4).

Tabla 1. Distribución NP EFV vs. edad

Grupo de 20-30 años 31-40 años 41-50 años 51-60 años 61-70 años edad (n=6) (n=17) (n=18) (n=17) (n=6)

Promedio±SD 3.005±1.230 3.814±1.785 4.079±2.416 4.366±2.726 3.739±1.485 (ng/ml) n: número; SD: desviación estándar. Tabla 2. Distribución de los niveles plasmáticos según raza y sexo

Sexo Raza (independientemente del sexo)

Hombres n=47 Mujeres n=16 Caucasiana n=47 Negra n=15 Latina n=1

3.809±2.341 ng/ml 4.266±1.364 ng/ml 3.639±1.533 ng/ml 4.823±3.650 ng/ml 3.804 ng/ml

R. negra R. cauc. R. negra Raza cauc.

5.067±3.857 ng/ml 3.472±1.490 ng/ml 3.926±1.296 ng/ml 4.345±1.418 ng/ml n: número; ng/ml: nanogramos/mililitro: R: raza; cauc: caucasiana.

Tabla 3. Porcentaje de niveles lipémicos superiores a rangos deseables según pacientes y determinaciones

Colesterol >200 mg/dl Triglicéridos >200 mg/dl LDL-c >130 mg/dl

Pacientes 22,5% 13% 21,3%

Determinaciones 33% 14% 24% LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; mg/dl: miligramos por decilitro. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 / ORIGINALES / 67 Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicas

Tratamiento hipolipemiante Figura 1. NP EFV vs. concentraciones colesterol En la figura 5 se observa la distribución de niveles Colesterol plasmáticos de EFV y de parámetros lipémicos, según los pacientes tomaran o no tratamiento hi- polipemiante. Entre paréntesis coeficiente de corre- lación NP EFV vs. parámetros lipémicos. Evaluamos la probabilidad de que siendo el nivel plasmático de efavirenz superior a 4.000 ng/ml, el nivel de colesterol fuera superior a 200 mg/dl en el grupo de pacientes sin tratamiento hi- polipemiante. Se aplicó la prueba de Chi cuadrado siendo el resultado no significativo (para p<0,05). Conc. colesterol No lo fue tampoco para triglicéridos (>200 mg/dl) y LDL-c (>130 mg/dl). Tampoco fueron significativas estas relaciones Conc. EFV en el grupo de pacientes en tratamiento hipolipe- Conc: concentración; EFV: efavirenz. miante. - Otros efectos adversos: un 26,9% (n=17) de los pacientes presentó efectos adversos al inicio del Figura 2. NP EFV vs. concentraciones de triglicéridos tratamiento, 94% de los cuales referían al sistema Triglicéridos nervioso central, siendo los trastornos del sueño (56%) los más frecuentes. Los efectos adversos ce- dieron en todos los pacientes, salvo en uno. No se observó una relación significativa entre la aparición de efectos adversos y los niveles plasmáticos de EFV. - Eventos cardiovasculares: en el momento de en- trar en el estudio, un 23,8% refirió haber tenido algún evento cardiovascular. 9 pacientes (60%) HTA, 3 (20%) IAM, 4 pacientes refirieron algún Conc. triglicéridos evento trombótico (26,6%), dos de ellos conjunta- mente con hipertensión arterial. No había relación significativa entre la aparición Conc. EFV de problemas cardiovasculares y los niveles plasmá- Conc: concentración; EFV: efavirenz. ticos superiores a 4.000 ng/ml. Se evaluó esta relación para los subgrupos de pacientes tratados con TDF/FTC o abacavir/lamivu- Figura 3. NP EFV vs. concentraciones LDL-c dina. No hubo ningún paciente con los niveles de LDL-c EFV >4.000 ng/ml y eventos cardiovasculares en el primer grupo. En el segundo grupo (n=15) había cuatro pacientes (33,33% del grupo) que sí tenían niveles elevados con evento cardiovascular, pero no existía una relación significativa para una p<0,05.

DISCUSIÓN El control de la dislipemia es un factor importante para Conc. LDL-c la prevención de problemas cardiovasculares (HTA, cardiopatía isquémica).Estos problemas aparecen más frecuentemente en la población infectada por el VIH con o sin tratamiento1,2. El detectar y tratar los factores externos que pueden influir en la aparición de dislipe- Conc. EFV mia, pueden ayudar a que la morbimortalidad por en- Conc: concentración; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; fermedad cardiovascular disminuya. EFV: efavirenz. Nuestro estudio demuestra que existe una corre- lación entre los niveles plasmáticos de efavirenz y los terol superiores a 200 mg/dl es significativa, con un riesgo de colesterol y triglicéridos (0,203027 y 0,31425 respectiva- relativo de 1,97. Hemos situado este nivel de corte para efa- mente), que se refuerza en el grupo de pacientes que habían virenz para seguir la línea inicial de Marzolini et al.9, que si- precisado tratamiento hipolipemiante (0,479 y 0,636 para co- tuaba en este nivel de corte la aparición de efectos adversos lesterol y triglicéridos), lo que nos hace pensar que los niveles a nivel de sistema nervioso central. plasmáticos de fármaco tuvieron un papel en el aumento de La frecuencia de dislipemia en la literatura se sitúa alre- los niveles de estos parámetros. dedor de un 70%18 de los pacientes en TAR. Teniendo en El segundo punto importante a tener en cuenta, es que cuenta el porcentaje de pacientes tratados con hipolipe- por encima de 4.000 ng/ml, la aparición de niveles de coles- miantes respecto al total de pacientes (20,6%), y que existían 68 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A

Tabla 4. Concentraciones de EFV y parámetros lipémicos según tratamiento ARV concomitante TDF/FTC ABV/3TC Lamivudina 3TC/DDI ARV concomitante N=45 N=15 N=2 (3,17%) N=1 (1,58%) (71,43%) (23,8%) Concentración promedio EFV (ng/ml ± ng/ml) 3.816±2.041 3.769±1.505 7.803±6.133 2.159

Colesterol (mg/dl ± mg/dl) 170±17 197,5±46,9 219 240

Triglicéridos (mg/dl ± mg/dl) 121±66,1 144±76,3 292 67,5

LDL-c (mg/dl ± mg/dl) 96,68±31 133,5±48 117 150 ARV: antirretroviral; EFV: efavirenz; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; TDF/FTC: tenofovir disoproxil fumarato/emtricitavina; 3TC/DDI: lamivudina/didadosina.

Figura 4. Correlación NP EFV vs. parámetros lipémicos en 12 pacientes que no recibían tratamiento hipolipe- pacientes en tratamiento con ABV-LMV miante pero presentaban alguna alteración lipémica (19,04%), nos situaría en un 39,6% del total. Pro- EFV vs. colesterol bablemente sería determinante que el tratamiento con ANNTI es menos aterogénico que el tratamiento con inhibidores de la proteasa19. Respecto a la medicación antirretroviral conco- mitante, los niveles de colesterol, triglicéridos y LDL-c son más altos en el grupo tratado con abacavir/la- mivudina. En los resultados del estudio DAD20, se asociaba un mayor riesgo de infarto a los pacientes que habían Conc. colesterol sido tratados con abacavir y didanosina. Carecemos de datos para postular que los niveles de lípidos pu- dieran tener algún papel en estos resultados. Conc. EFV También existe una correlación positiva en este Conc: concentración; EFV: efavirenz. grupo de pacientes entre el nivel plasmático de EFV y los parámetros lipémicos, que nos podría orientar EFV vs. LDL-c a que los niveles plasmáticos de EFV jugarían un papel potenciador de la dislipemia. Existen trabajos que revelan aumento a nivel de li- poproteínas después del inicio de TAR5, pero no se han evaluado referidos a un nivel de corte de fármaco de- terminado. Creemos que éste es un factor importante, ya que nos permite incidir en el tratamiento del pa- ciente, manteniendo al fármaco dentro de un margen Conc. LDL-c terapéutico que pueda ayudar a una aparición más tardía, a una menor severidad e incluso a una dismi- nución de los lípidos aplicando el TDM. Conc. EFV Curiosamente, en nuestro estudio, no hallamos Conc: concentración; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; una relación significativa entre la referencia por parte EFV: efavirenz. del paciente de efectos adversos a nivel del SNC al inicio del tratamiento y los niveles plasmáticos por EFV vs. triglicéridos encima de 4.000 ng/ml, probablemente debido a que la mayoría de pacientes ya llevaban tiempo en tratamiento, y se hubiese evaluado mejor este factor, si el nivel plasmático se hubiera realizado en cuanto el paciente hubiera llegado al estado de equilibrio del fármaco. También hay que tener en cuenta que para evaluarlo, se utilizaron los promedios de los ni- veles de los pacientes frente a si existieron o no efec- tos adversos. Una vez valorados todos los datos, podemos Conc. triglicéridos concluir que los pacientes que más se beneficiarían del TDM serían aquellos de edad entre 40-60 años, de raza negra, en tratamiento concomitante con Conc. EFV abacavir/lamivudina y que ya han requerido trata- Conc: concentración; EFV: efavirenz. miento hipolipemiante. Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 / ORIGINALES / 69 Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicas

CONCLUSIÓN Figura 5. Distribución de NP EFV y parámetros lipémicos Los niveles plasmáticos de efavirenz superiores a 4.000 según se siguiera tratamiento hipolipemiante o no ng/ml se asocian en nuestro estudio con una mayor frecuen- cia de niveles de colesterol superiores a 200 mg/dl. El man- Tratamiento hipolipemiante por pacientes tener las concentraciones de este fármaco por debajo de esta concentración plasmática podría disminuir la aparición de hipercolesterolemia y la prescripción de tratamientos hi- Sí No n=13 (20,6%) n=50 (79,4%) polipemiantes, con la consiguiente disminución de efectos adversos derivados de éstos últimos y el poder disponer du- rante más tiempo de un mayor arsenal terapéutico. NP EFV NP EFV Se deberían monitorizar las concentraciones del fármaco 4.103±3.299 ng/ml 3.898±1.986 ng/ml y realizar una vigilancia de la adherencia al tratamiento dado el bajo umbral de resistencias de efavirenz. Dado que los ANNTI han dejado de ser tratamiento de Colesterol Colesterol primera línea, estos datos pueden ser interesantes para 210±43 mg/dl 172±34 mg/dl aquellas situaciones en las que no se tenga un fácil acceso (0,479) (0,114) a las nuevas terapias antirretrovirales. Triglicéridos Triglicéridos 238±191 mg/dl 112±49 mg/dl Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- (0,636) (0,0846) flicto de intereses. LDL-c LDL-c 124±34 mg/dl 104±4 mg/dl BIBLIOGRAFÍA (0,128) (0,0266) 1. Bindu H, Anusha N. Adverse Effects of Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART). J Antivir Antiretrovir. 2011,3-4. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2011,29(7):535-544. 2. Geldres Molina, F. “Niveles de Perfil lipídico en pacientes con VIH-SIDA en trata- 11.van Luin M, Gras L, Richter C, van der Ende ME, Prins JM, de Wolf F, Burger miento con efavirenz y atazanavir”. ESSALUD. LA LIBERTAD. 2005 - 2016” Univer- DM, Wit FW. 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Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 / ORIGINALES / 71

Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú

ESPINOZA-MARCHAN H1, ALVAREZ-RISCO A2, SOLÍS-TARAZONA Z3, VILLEGAS-CHIGUALA J3, ZAVALETA-CALDERÓN A4, ASTUVILCA-CUPE J5,6, ESPINOZA-HUERTAS R7, BÉJAR-CÁCERES R8 1 Management Sciences for Health. Lima (Perú). Químico Farmacéutico. Magister en Salud Pública 2 Universidad de Lima. Facultad de Ciencias Empresariales y Económicas. Lima (Perú) 3 Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Lima (Perú). Químico Farmacéutico 4 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Cirujano 5 Área de Evaluación y Gestión de Evidencias (AEGE). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Epidemiólogo 6 Sección de Epidemiología del Instituto de Medicina Tropical “Daniel A. Carrión”. Facultad de Medicina de San Fernando. Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Callao (Perú). Médico Investigador 7 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Químico Farmacéutico 8 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Cirujano

Fecha de recepción: 07/12/2019 - Fecha de aceptación: 11/01/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000015

RESUMEN farmacéuticas privadas la mediana de precios en promedio fue Objetivos: Investigar el acceso a medicamentos en pacientes 7,7 veces mayor al precio de referencia y en las públicas fue de afiliados al Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus 1,5. A pesar de la diferencia de precios los tratamientos orales (DM) y/o hipertensión arterial (HTA) en tres regiones de Perú. son asequibles y el tratamiento con insulina no lo es. El 30% de Material y métodos: Estudio descriptivo transversal realizado los pacientes tardó más de 30 minutos en llegar a los estableci- mediante dos encuestas adaptadas métodos desarrollados mientos de salud públicos y pagaron en promedio 13,45 nuevos por la OMS. Se encuestaron pacientes afiliados al SIS con soles. En las farmacias de los establecimientos de categorías II-2 DM y/o HTA a la salida de farmacia de establecimientos de y III-1 el 29% los pacientes son atendidos en 30 minutos o más. salud públicos, y se visitaron instalaciones de establecimien- El 44% de pacientes están de acuerdo con la frase “el SIS cubre tos farmacéuticos públicos y privados en las provincias de todos los medicamentos y yo no tengo que pagarlos”. Cajamarca y Trujillo, y región Callao. Conclusión: Existen barreras que limitan el acceso a medi- Resultados: 46% de los pacientes recibió todos los productos camentos de los pacientes afiliados al SIS con DM y/o HTA prescritos. La disponibilidad promedio en oficinas farmacéuticas en los establecimientos de salud públicos y oficinas farma- privadas fue de 53% y en la públicas de 36%. En las oficinas céuticas privadas en Perú. Palabras clave: Accesibilidad a los servicios de salud, medicamentos esenciales, diabetes mellitus, hipertensión arterial. Access to medications in patients of the Seguro difference in prices, oral treatments are affordable and insulin treatment is Integral de Salud (SIS) with diabetes mellitus not. 30% of the patients took more and/or arterial hypertension in Peru than 30 minutes to reach public health facilities and paid an average of 13.45 SUMMARY ties, and facilities of public and private nuevos soles. In pharmacies in esta- Objectives: To investigate access to me- pharmaceutical establishments were vi- blishments of categories II-2 and III-1, dicines in patients affiliated with the Se- sited in the provinces of Cajamarca and 29% of patients are treated in 30 mi- guro Integral de Salud (SIS) with diabetes Trujillo, and Callao region. nutes or more. 44% of patients agree mellitus (DM) and/or arterial hyperten- Results: 46% of patients received all with the phrase "the SIS covers all me- sion (HT) in three regions of Peru. prescribed products. The average avai- dications and I don't have to pay for Material and methods: Cross-sectional lability in private pharmaceutical offi- them". descriptive study carried out through two ces was 53% and in the public 36%. Conclusion: There are barriers that surveys adapted methods developed by In private pharmaceutical offices the limit access to medicines for patients WHO. Patients affiliated to the SIS with median price on average was 7.7 times affiliated with SIS with DM and/or HTA DM and/or HTA were surveyed at the exit higher than the reference price and in in public health facilities and private of a pharmacy from public health facili- public offices it was 1.5. Despite the pharmaceutical offices in Peru.

Key words: Access to health services, essential medicines, diabetes, hypertension.

+ Aldo Alvarez-Risco w Universidad de Lima. Facultad de Ciencias Empresariales y Económicas w Av. Javier Prado Este 4600, Santiago de Surco w 15023, Perú 8 [email protected] 72 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R

INTRODUCCIÓN MATERIAL Y MÉTODOS En el 2005 los Estados Miembros de la Organización Mundial Estudio descriptivo transversal realizado mediante dos encuestas de la Salud (OMS) asumieron el compromiso de alcanzar la adaptadas de instrumentos y métodos desarrollados por la cobertura sanitaria universal, que consiste en asegurar que OMS14. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de todas las personas reciban los servicios sanitarios que nece- Ética en Investigación de la Asociación Benéfica PRISMA. Se ob- sitan, sin tener que pasar penurias financieras para pagar- tuvo el consentimiento informado de los participantes. El uni- los1,2; sin embargo, el informe sobre la salud en el mundo verso del estudio está conformado por los pacientes con del 2013 reporta que todos los años unos 150 millones de diagnóstico de DM y/o HTA atendidos en establecimientos de personas son víctimas de una catástrofe económica al tener salud públicos de las categorías I-4, II-1, II-2 y III-1, que cuentan que pagar de su propio bolsillo los servicios de salud que con seguro de salud SIS y que reciben una prescripción con me- necesitan, a pesar de existir avances en materia de presta- dicamentos para su tratamiento en las provincias de Cajamarca ción y cobertura financiera en salud3. Situación similar su- y Trujillo, y la región Callao. La muestra fue diseñada para de- cede en las Américas donde se evidencian notables avances terminar la situación del acceso a medicamentos en tres domi- en materia de salud, pero persisten inequidades, tanto en nios independientes entre sí (provincias de Cajamarca y Trujillo y los resultados de salud como en los indicadores sociales4. región Callao). Para estimar el tamaño se utilizó en cada dominio En los últimos años, las muertes prematuras por enfer- una prevalencia del 50% de pacientes con HTA y DM que acce- medades no transmisibles y lesiones, a nivel mundial, han den a los medicamentos, con un error máximo permisible del desplazado a las originadas por enfermedades infecciosas. 10%, efecto de diseño igual a 1 y una confiabilidad del 95%. Las enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, cáncer La selección de la muestra se realizó en dos etapas. En y enfermedades respiratorias crónicas son responsables de la primera se seleccionaron los establecimientos y en la se- dos tercios de los 57 millones de defunciones que se produ- gunda los pacientes. Para la selección de los establecimien- cen cada año en el mundo5,6. En el Perú se estima que el tos se conformaron dos conglomerados según la categoría 66% de las muertes son debidas a enfermedades no trans- (conglomerado 1 establecimientos I-4 y II-1, conglomerado misibles7. El impacto socioeconómico de estas enfermedades 2 establecimientos II-2 y III-1) y luego se realizó la selección está retrasando el avance hacia los Objetivos de Desarrollo en forma sistemática, con arranque aleatorio y probabilidad del Milenio de las Naciones Unidas. Ante esta situación la proporcional al número de pacientes atendidos. La selección OMS recomienda combinar intervenciones poblacionales de pacientes se realizó a la salida de la farmacia de los es- para prevenir la aparición de estas enfermedades, e indivi- tablecimientos de salud seleccionados, durante el horario duales para personas que las padecen o corren el riesgo de de funcionamiento de la consulta externa, en forma conse- desarrollarlas5,6. cutiva y hasta completar la cantidad de muestra. El Estado Peruano, a través del Ministerio de Salud Para completar los datos de disponibilidad y precios que (MINSA), está comprometido en lograr la cobertura sanitaria requiere todo estudio sobre acceso a medicamentos, se apli- universal de sus ciudadanos y hacer frente a la creciente epi- caron encuestas al personal de la farmacia del establecimiento demia mundial de enfermedades no transmisibles, para ello de salud público incluido en el estudio y en tres oficinas far- viene impulsando políticas en materia de salud colectiva e in- macéuticas privadas cercanas a éste. Los resultados obtenidos dividual, entre las que destacan: la creación del Seguro Inte- de las encuestas son de carácter exploratorio. gral de Salud (SIS) y de la Estrategia Sanitaria Nacional de Se utilizaron dos formularios que son complementarios, uno Prevención y Control de Daños no Transmisibles, responsable para encuestar al paciente a la salida de farmacia y el otro diri- de establecer políticas públicas, promover la vigilancia, la pro- gido al personal responsable de las farmacias del establecimiento moción de salud y la prevención de enfermedades8; sin em- de salud público y de la oficina farmacéutica privada. El primero bargo, la cobertura de un seguro de salud no es garantía de contenía preguntas sobre: información general, medicamentos acceso a medicamentos9. Indagaciones recientes10-12 reportan prescritos y dispensados para HTA y enfermedades cardiovascu- que, pacientes con seguro SIS atendidos en los establecimien- lares asociadas, medicamentos prescritos y dispensados para DM tos de salud públicos no reciben todos los productos que le y síntomas asociados, medicamentos prescritos y dispensados fueron prescritos. Para completar su tratamiento estos pa- para otros diagnósticos, tiempo de la prescripción, razón por la cientes deberán comprar los productos en establecimientos que no le entregaron los medicamentos, accesibilidad geográ- privados o resignarse a soportar los síntomas de su enferme- fica, tiempo de espera para la atención en farmacia y percepción dad. Esta situación puede ser una de las causas de que los sobre accesibilidad geográfica, asequibilidad y calidad de aten- hogares en el Perú sean la primera fuente de financiamiento ción. El segundo dirigido a recolectar información sobre personal de los servicios de salud: en el año 2010 el 39,5% del gasto que dispensa, disponibilidad de medicamentos, precios y con- total en salud correspondió a gasto de bolsillo13. No obstante, diciones de conservación y manipulación de medicamentos. la investigación bibliográfica revela la ausencia de datos sóli- Se encuestó a los pacientes con diagnóstico de DM y/o dos de la magnitud y características del problema de acceso HTA de 18 años o más, que recibieron una prescripción con a medicamentos en el Perú. medicamentos para su enfermedad y que pudieron recibir El presente trabajo busca obtener información sobre la adicionalmente medicamentos para enfermedades relacio- situación del acceso a medicamentos de pacientes afiliados nadas y no relacionadas a los diagnósticos de interés. Por al SIS con diagnóstico de diabetes mellitus (DM) y/o hiper- esta razón, se utilizaron dos categorías para evaluar los me- tensión arterial (HTA), en farmacias de establecimientos de dicamentos: (a) medicamentos para DM y/o HTA que tienen salud públicos de las categorías I-4, II-1, II-2 y III-1 y oficinas a la vez otros para enfermedades relacionadas (en adelante farmacéuticas privadas de las provincias de Cajamarca y Tru- denominados como DM y/o HTA); (b) medicamentos para jillo y la región Callao, para contar con más elementos que DM y/o HTA y otras enfermedades no relacionadas (en ade- orienten al MINSA en la formulación de estrategias que ase- lante denominados como todo diagnóstico). Los medica- guren la continuidad del tratamiento farmacológico. mentos considerados para DM y HTA son los que tienen Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 / ORIGINALES / 73 Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú dicho efecto terapéutico y los de enfermedades relaciona- proporción de la muestra, 37% y 44% respectivamente. El das son aquellos que se utilizan en las patologías clasificadas 72% fueron mujeres. El 50% tenía diagnóstico de HTA, el con los Códigos CIE 10: E10, E11, I10, I11, I12, I13 e I15. 36% DM y el 14% ambas enfermedades concomitante- El estudio evalúa 7 aspectos clave del acceso a medica- mentes. Las personas que no completaron el nivel educativo mentos: primario o no tienen educación formal representan el 46% a. Disponibilidad: determina el porcentaje de medicamen- de la muestra, con mayor proporción en Cajamarca (72%). tos disponibles de un listado de 39 identificados por el MINSA La edad de los encuestados oscila entre los 22 y 102 años, y catalogados como “Listado de medicamentos esenciales con una mayor concentración entre los 50 y 70 años (58%). para el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial De los 471 encuestados 301 (64%) señalaron haber sido re- y diabetes mellitus para su utilización en el marco de la im- feridos de otro establecimiento de salud, la mayor concen- plementación del mecanismo de farmacias inclusivas”. tración se presenta en las categorías III-1 (56%) y II-2 (39%). b. Medicamentos efectivamente dispensados: mide el Disponibilidad: ninguno de los establecimientos far- porcentaje de pacientes que recibieron gratuitamente todos macéuticos encuestados tienen todos los productos dispo- los medicamentos que le prescribieron en las farmacias de nibles. En general las oficinas farmacéuticas privadas los establecimientos de salud públicos. muestran mejor disponibilidad (53%) que las del sector pú- c. Precios: identifica cuánto mayor o menor es la me- blico (36%). Las boticas asociadas a cadenas grandes tienen diana de los precios recopilados de un medicamento en re- valores promedio más altos en los tres dominios del estudio. lación al precio máximo establecido por el MINSA (ratio de En el sector público, los establecimientos de categorías I-4 y la mediana de precios). II-1 presentan los porcentajes más bajos. En las categorías II- d. Asequibilidad: determina el precio mediano de trata- 2 y III-1 la disponibilidad varía de 41% a 56%. A nivel gene- mientos estándares y lo compara con un día de trabajo de ral las pruebas estadísticas muestran asociación de este un empleado con remuneración mínima vital. indicador con la categoría del establecimiento de salud pú- e. Accesibilidad geográfica: identifica el porcentaje de blico (Fisher, p-value <0,01), por lo tanto, se puede afirmar pacientes que les toma más de 30 minutos en llegar al es- que a mayor categoría del establecimiento mayor es el por- tablecimiento de salud y el gasto que realizan en transporte. centaje de disponibilidad (tabla 1). f. Tiempo de espera: determina el porcentaje de perso- Medicamentos efectivamente dispensados: el nas que esperan más de 30 minutos en farmacia para recibir 46% de los pacientes encuestados recibió todos los produc- sus medicamentos. tos que le fueron prescritos para todos los diagnósticos. El g. Percepción: utiliza la escala de Likert para determinar porcentaje es mayor (51%) si se evalúa únicamente los pro- el grado de aceptación a las frases: “La ubicación del esta- ductos prescritos para DM y/o HTA. Esta tendencia se des- blecimiento donde fue atendido le parece conveniente”, “El cribe en los tres dominios del estudio y por categoría de SIS cubre todos los medicamentos y yo no tengo que pa- establecimiento de salud. A nivel general, los dos indicadores garlos” y “La atención recibida en la farmacia del estable- decrecen conforme aumenta la categoría del establecimiento cimiento de salud es buena”. La percepción de los pacientes de salud. Las pruebas estadísticas muestran asociación de es influenciada por la reciente atención en la farmacia y por este indicador con la categoría del establecimiento de salud la acumulación de experiencias pasada favorables o no. (Fisher, p-value <0,01), por lo tanto se puede afirmar que existen diferencias significativas entre las categorías de los es- RESULTADOS tablecimientos de salud públicos. A nivel de dominio, esta re- En el conjunto de los tres dominios se encuestaron 471 pa- lación sólo se pudo calcular en Callao donde se observa la cientes, los establecimientos II-2 y III-1 concentran la mayor misma tendencia (Fisher, p-value <0,01) (tabla 2).

Tabla 1. Disponibilidad promedio de los productos del listado de farmacias inclusivas en farmacias de establecimientos de salud públicos y oficinas farmacéuticas privadas. Perú, 2015

Total Cajamarca Callao Trujillo Categoría Prom% IC 95% Prom% IC 95% Prom% IC 95% Prom% IC 95%

I – 4 27 21-33 29 28-31 25 21-31 28 26-33

II – 1 32 23-44 NA NA 44 44-44 28 23-33

II – 2 55 54-56 56 56-56 54 54-54 NA NA

III – 1 50 36-74 NA NA 41 41-41 55 36-74

Total públicos 36 21-74 38 28-56 35 21-54 35 23-74

Botica cadena grande 76 [69-83] 79 [59-100] 77 [69-85] 73 [59-87]

Botica cadena pequeña 42 [17-66] 31 [31-31] 60 [33-88] 15 [15-15]

Botica independiente 46 [38-54] 34 [7-61] 55 [46-64] 42 [30-54]

Farmacia privada 50 [39-61] 46 [27-65] 49 [49-49] 52 [36-69]

Total privados 53 [47-59] 46 [30-62] 61 [54-69] 50 [40-59] IC: intervalo de confianza; Prom: promedio; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría. 74 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R

Precios: en las oficinas farmacéuticas privadas la me- nica es menor o igual a un día de trabajo de remuneración diana de precios de venta de los medicamentos en prome- mínima vital, se puede afirmar que los tratamientos orales dio fue 7,7 veces mayor al precio de referencia, con valores para HTA son asequibles en el sector público y privado en los que varían entre 1 y 43 veces el precio de referencia. Las tres dominios, el tratamiento oral para DM es asequible en boticas asociadas a cadenas (grandes o pequeñas) tienen Callao y Trujillo y no en el sector privado en Cajamarca, y el los precios más bajos que las boticas o farmacias indepen- tratamiento para DM con insulina es asequible en el sector dientes. En los establecimientos de salud públicos este valor público de Cajamarca y no lo es Callao y Trujillo. Si bien, en fue de 1,5, siendo menor en los de categorías I-4 y II-1 (ratio los tres dominios los tratamientos son asequibles en el sector promedio 0,6 y 0,7, respectivamente) y mayor en las cate- privado, sus precios son más altos que en el público (tabla 3). gorías II-2 y III-1 (ratio promedio 1,3 y 1,8, respectivamente). Accesibilidad geográfica: el 30% de los encuestados Este hallazgo llama la atención pues los productos son ad- recorrieron distancias que les tomaron más de 30 minutos quiridos mediante compra corporativa a un precio único. para llegar a los establecimientos de salud públicos. En este Asequibilidad: si se considera como asequible que el recorrido tuvieron que pagar en promedio desde 3,50 nuevos precio del tratamiento para un mes en una enfermedad cró- soles en Callao hasta 19,27 nuevos soles en Cajamarca. Los

Tabla 2. Porcentaje de pacientes que recibieron todos los productos en la farmacia de los establecimientos de salud públicos. Perú, 2015

Catego- Total Cajamarca Callao Trujillo ría (n)% IC 95% (n)% IC 95% (n)% IC 95% (n)% IC 95%

Pacientes que recibieron todos los productos para todo diagnóstico

I – 4 70 (44/63) [58-81] 27 (3/11) [0-55] 88 (37/42) [78-98] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 56 (15/27) [36-75] NA NA 67 (4/6) [NS] 52 (11/21) [30-74]

II – 2 55 (95/173) [47-62] 51 (52/101) [42-61] 60 (43/72) [48-71] NA NA

III – 1 30 (62/208) [24-36] NA NA 27 (36/131) [20-35] 34 (26/77) [23-44]

Total 46 (216/471) [41-50] 49 (55/112) [40-58] 48 (120/251) [42-54] 38 (41/108) [29-47]

Pacientes que recibieron todos los productos para DM y/o HTA

I – 4 75 (47/63) [64-85] 27 (3/11) [0-55] 95 (40/42) [89-102] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 59 (16/27) [40-78] NA NA 67 (4/6) [NS] 57 (12/21) [35-79]

II – 2 58 (101/173) [51-66] 55 (56/101) [46-65] 63 (45/72) [51-74] NA NA

III – 1 37 (76/208) [30-43] NA NA 31 (41/131) [23-39] 45 (35/77) [34-57]

Total 51 (240/471) [46-55] 53 (59/112) [43-62] 52 (130/251) [46-58] 47 (51/108) [38-57] IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría; NS: no significativo.

Tabla 3. Precio de un tratamiento estándar de DM y HTA y días de trabajo invertidos. Perú, 2015

Cajamarca Callao La Libertad

Públicas Privadas Públicas Privadas Públicas Privadas Esquema Días Días Días Días Días Días Precio de Precio de Precio de Precio de Precio de Precio de trabajo trabajo trabajo trabajo trabajo trabajo

HTA

Enalapril 10 mg tab, 1,8 0,07 12,0 0,48 1,8 0,07 6,0 0,24 1,2 0,05 6,0 0,24 2 por día x 30 días Losartan 50 mg tab, 2,4 0,10 24,0 0,96 2,4 0,10 19,8 0,79 2,4 0,10 18,0 0,72 2 por día x 30 días

DM

Metformina 850 mg 3,0 0,12 30,0 1,2 2,4 0,10 22,5 0,90 6,0 0,24 24,0 0,96 tab, 2 por día x 30 días

Insulina isófona humana 100 UI/mL x 10 mL iny 25,0 1 … … 32,7 1,31 40,0 1,60 177,0 7,08 55,0 2,2 x 1 al mes Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 / ORIGINALES / 75 Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú valores son más altos en los establecimientos de las categorías tiene el valor más alto (81%), le sigue Trujillo (55%) y final- III-2 y III-1. Cajamarca tiene el porcentaje y monto más alto, al mente Cajamarca (49%). En general se observa que este in- parecer debido al menor número de establecimientos de la dicador está relacionado con el porcentaje de pacientes que categoría II-1, haciendo que los pacientes sean derivados de les toma más de 30 minutos (Chi Cuadrado, p-value <0,01). diversas provincias al Hospital Regional. Este recorrido lo tiene Esta situación es similar en los tres dominios del estudio. que hacer mensualmente el 89,6% de pacientes que reciben Respecto de la frase “El SIS cubre todos los medicamentos recetas por periodos mensuales (tabla 4). y yo no tengo que pagarlos”, el 44% de encuestados están Tiempo de espera: en las farmacias de los estableci- de acuerdo o totalmente de acuerdo con esta. El porcentaje mientos de salud de las categorías I-4 y II-1 la atención de más bajo lo muestra Cajamarca (26%), le sigue Trujillo los pacientes toma menos de 30 minutos en todos los casos. (34%) y finalmente Callao (57%). En general se observa En los establecimientos de las categorías II-2 y III-1 se ob- que este indicador está relacionado con el porcentaje de pa- servan pacientes que son atendidos en 30 minutos o más, cientes que recibieron todos los medicamentos (Chi, p-value 4% y 25% respectivamente. La categoría III-1 en Callao pre- <0,01). Al indagar sobre la frase “La atención recibida en senta el valor más alto (37%), aquí los pacientes tienen que la farmacia del establecimiento de salud es buena”, el 58% hacer largas colas para su atención (tabla 5). de encuestados están de acuerdo o totalmente de acuerdo Percepción: el 68% de encuestados respondieron con esta. En los tres dominios del estudio el porcentaje es estar de acuerdo o muy de acuerdo con la ubicación del es- similar. Los valores más altos están en la categoría I-4 y van tablecimiento de salud donde fueron atendidos. Callao decreciendo conforme aumenta esta (tabla 6).

Tabla 4. Porcentaje de pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público y su gasto promedio. Perú, 2015

Total Cajamarca Callao Trujillo Categoría % IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

Pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público

I – 4 5 (3/63) [NS] 0 (0/11) [NS] 5 (2/42) [NS] 10 (1/10) [NS]

II – 1 0 (0/27) [NS] NA NA 0 (0/6) [NS] 0 (0/21) [NS]

II – 2 48 (83/173) [41-55] 60 (61/101) [51-70] 31 (22/72) [NS] NA NA

III – 1 27 (56/208) [21-33] NA NA 28 (37/131) [NS] 25 (19/77) [NS]

Total 30 (142/471) [26-34] 54 (61/112) [45-64] 24 (61/251) [19-30] 19 (20/108) [11-26]

Gasto promedio (nuevos soles) de los pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público

Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95%

I – 4 2,33 [NS] … … 3,50 [2,52-4,48] 0.00 [NS]

II – 1 … … NA NA … … … …

II – 2 15,98 [12,72-19,24] 19,27 [15,20-23,33] 6,86 [4,75-8,98] NA NA

III – 1 10,29 [7,49-13,08] NA NA 10,38 [6,98-13,77] 10,11 [5,04-15,17]

Total 13,45 [11,19-15,70] 19,27 [15,20-23,33] 8,89 [6,65-11,12] 9.60 [4,70-14,50] IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría; NS: no significativo.

Tabla 5. Porcentaje de pacientes que les tomó más de 30 minutos en ser atendidos en la farmacia del establecimiento de salud público. Perú, 2015

Total Cajamarca Callao Trujillo Catego- ría % IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

I – 4 0 (0/63) [NS] 0 (0/11) [NS] 0 (0/42) [NS] 0 (0/10) [NS]

II – 1 0 (0/27) [NS] NA NA 0 (0/6) [NS] 0 (0/21) [NS]

II – 2 4 (7/173) [NS] 3 (3/101) [0-6] 6 (4/72) [0-11] NA NA

III – 1 25 (52/208) [19-31] NA NA 37 (48/131) [28-45] 5 (4/77) [0-10]

Total 13 (59/471) [10-16] 3 (3/112) [0-6] 21 (52/251) [16-26] 4 (4/108) [0-7] IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría; NS: no significativo. 76 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R

Tabla 6. Porcentaje de pacientes que están de acuerdo o totalmente de acuerdo con las frases sobre acceso geográfico, asequibilidad y calidad de atención en las farmacias de los establecimientos de salud públicos. Perú, 2015

Catego- Total Cajamarca Callao Trujillo ría % IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

La ubicación del establecimiento donde fue atendido le parece conveniente

I – 4 89 (56/63) [81-97] 91 (10/11) [73-109] 90 (38/42) [81-99] 80 (8/10) [54-106]

II – 1 89 (24/27) [77-101] NA NA 100 (6/6) [100-100] 86 (18/21) [70-101]

II – 2 54 (93/173) [46-61] 45 (45/101) [35-54] 67 (48/72) [56-78] NA NA

III – 1 70 (145/208) [63-76] NA NA 85 (112/131) [79-92] 43 (33/77) [32-54]

Total 68 (318/471) [63-72] 49 (55/112) [40-58] 81 (204/251) [76-86] 55 (59/108) [45-64]

El SIS cubre todos los medicamentos y yo no tengo que pagarlos

I – 4 51 (32/63) [38-63] 18 (2/11) [-6-42] 69 (29/42) [55-83] 10 (1/10) [-10-30]

II – 1 44 (12/27) [25-64] NA NA 17 (1/6) [-16-49] 52 (11/21) [30-74]

II – 2 46 (80/173) [39-54] 27 (27/101) [18-35] 74 (53/72) [63-84] NA NA

III – 1 40 (84/208) [34-47] NA NA 45 (59/131) [36-54] 32 (25/77) [22-43]

Total 44 (208/471) [40-49] 26 (29/112) [18-34] 57 (142/251) [50-63] 34 (37/108) [25-43]

La atención recibida en la farmacia del establecimiento de salud es buena

I – 4 78 (49/63) [67-88] 73 (8/11) [45-100] 88 (37/42) [78-98] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 59 (16/27) [40-78] NA NA 33 (2/6) [-8-75] 67 (14/21) [46-87]

II – 2 57 (99/173) [50-65] 52 (53/101) [43-62] 64 (46/72) [53-75] NA NA

III – 1 51 (107/208) [45-58] NA NA 47 (62/131) [39-56] 58 (45/77) [47-70]

Total 58 (271/471) [53-62] 54 (61/112) [45-64] 59 (147/251) [52-65] 58 (63/108) [49-68] IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría.

DISCUSIÓN referencia de los pacientes a establecimientos de mayor ca- La disponibilidad promedio de los medicamentos en las far- tegoría y limita a la vez la contrarreferencia, lo cual conges- macias de los establecimientos de salud públicos encon- tiona los servicios de salud hospitalarios. trada (36%) es consistente con un reporte de la OMS, que El efecto de la disponibilidad de los medicamentos se ob- menciona un valor similar de disponibilidad promedio de serva en la entrega de medicamentos prescritos por paciente, medicamentos genéricos para enfermedades crónicas en el observándose que el 46% de los encuestados recibieron com- sector público en 40 países, los cuales son considerados pletamente los productos prescritos para todo diagnóstico como subóptimos15. Los establecimientos de salud de cate- (51% si se evalúa solamente los medicamentos prescritos para goría I-4 y II-1 muestran los valores más bajos, debido a que DM y/o HTA). También influye en este hallazgo la prescripción en estos se prescriben medicamentos para tratamientos de de medicamentos fuera del Petitorio Nacional Único de Me- primera elección o estadíos tempranos de la enfermedad; dicamentos Esenciales (9% a nivel general). Los valores en- por el contrario, en los establecimientos de categoría II-2 y contrados son similares a los que reporta una evaluación no III-1, que cuentan con especialidades médicas de endocri- probabilística realizada por el MINSA en febrero de 2013 en nología y cardiología, y que atienden mayoritariamente a 19 hospitales de Lima, donde el 44,6% (n=709) de pacientes pacientes referidos de otros establecimientos (95,7%), el cubiertos por el SIS recibieron todos los medicamentos pres- promedio de disponibilidad llega en el mejor de los casos al critos. El hallazgo de precios mayores al precio de referencia 56%, no obstante deberían contar con todos los medica- en el sector público es particularmente relevante para el estu- mentos evaluados. Estos resultados influyen negativamente dio, al tratarse de pacientes cubiertos por un seguro de salud en la atención completa de las recetas y se constituyen en que cubre atenciones que incluyen medicamentos y presta- una barrera que limita el acceso a medicamentos. La dispo- ción médica. Por lo tanto, a mayor precio del tratamiento nibilidad en las oficinas farmacéuticas privadas es mayor menor será el saldo para otros gastos de la atención. Esta si- (53%) destacando las boticas asociadas a cadenas grandes tuación (sobreprecio de los tratamientos) podría generar prác- (76%) en los tres dominios; sin embargo, sigue siendo in- ticas restrictivas que limitan el acceso, como la entrega parcial suficiente para atender las necesidades de los pacientes, a de los medicamentos prescritos. lo que se suma el hecho que tendrán que pagar de su bol- Los precios altos y la variabilidad encontrada (desde 1 y sillo por los medicamentos que cuestan más y que les pue- 43 veces el precio de referencia) en las oficinas farmacéuticas den resultar inasequibles. La baja disponibilidad en las privadas, deja notar que los pacientes pueden llegar a pagar categorías I-4 y II-1 puede ser un factor que promueva la los valores extremos, que resultan inasequibles, dependiendo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 / ORIGINALES / 77 Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú de la práctica comercial que aplique el establecimiento farma- espera menos de 30 minutos) y por el trato del personal y las céutico, como la venta de medicamentos de marca que tienen facilidades proporcionadas, tales como atención preferencial y precios más altos y por lo tanto mayor rentabilidad. Si los pa- comodidad para la espera identificadas en pocos estableci- cientes tuvieran que comprar sus medicamentos y estos se mientos durante el estudio. vendieran a la mediana de precios, los tratamientos orales es- tándares para HTA les serían asequibles en todos los estable- CONCLUSIÓN cimientos públicos y privados. El tratamiento oral estándar Pese a los esfuerzos del estado peruano, existen barreras que para DM sería asequible en los establecimientos públicos y limitan el acceso a medicamentos de los pacientes afiliados al privados de Callao y Trujillo, y en Cajamarca sólo en el sector SIS con diagnóstico de DM y/o HTA en los establecimientos público. El tratamiento de DM con insulina sería asequible so- de salud públicos de la región del Callao y las provincias de lamente en el sector público en Cajamarca. La insulina no está Cajamarca y Trujillo, debido a: 1) limitaciones en el acceso a incluida en la compra corporativa, por lo que se observan pre- los servicios públicos de salud; 2) prescripciones de medica- cios diferenciados debido a compras individuales, su inclusión mentos fuera del PNMUE que la farmacia no puede atender; en la compra nacional podría mejorar su asequibilidad. 3) falta de disponibilidad debida a desabastecimiento o prác- La práctica de atención de pacientes con DM y/o HTA, iden- ticas institucionales que restringen la entrega. Por su parte, en tificada durante el estudio, que consiste en el diagnóstico inicial el sector privado la falta de disponibilidad y los precios altos en establecimientos de salud de menor categoría y su posterior de los medicamentos limitan esta alternativa de suministro al referencia a categoría superiores, se constituye en una barrera grupo de pacientes evaluados, que son de escasos recursos que limita el acceso geográfico a los servicios de salud y por lo económicos. Para asegurar el acceso equitativo al tratamiento tanto a medicamentos, haciendo que los pacientes –de escasos se debe dar mayor atención al control de las enfermedades recursos económicos y en su mayoría con edades superiores a crónicas, incluyendo el acceso a los medicamentos, en los ni- los 60 años (73,6%)– recorran distancias que les toman más veles que gestionan las políticas de salud, los que las financian de 30 minutos de desplazamiento y paguen por el transporte y los que prestan servicios. (30% de los encuestados) cada vez que requieren atención mé- dica y medicamentos para tu tratamiento, en la mayoría de Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- casos todos los meses (89,6% de pacientes reciben recetas para flicto de intereses. un mes de tratamiento). Además del tiempo invertido por el paciente en llegar al establecimiento, confirmar su cita, esperar BIBLIOGRAFÍA 1. OMS. Financiación sostenible de la salud, cobertura universal y seguro social por la atención médica, este deberá acudir a farmacia para re- de enfermedad. OMS. Resolución de Asamblea Mundial de la Salud WHA cibir los medicamentos de su tratamiento. En los establecimien- 58.33. OMS. (25 mayo 2005). tos de categoría I-4 y II-1 la espera para la atención de farmacia 2. OMS. Cobertura sanitaria universal [internet]. OMS. [Visitado el 5 de diciembre no excedió de 30 minutos; sin embargo, en los de categoría II- de 2019]. Disponible en: http://www.who.int/universal_health_coverage/es/. 2 y III-1 se observan pacientes que son atendidos en 30 minutos 3. OMS. Informe sobre la salud en el mundo 2013: investigaciones para una o más, 4% y 25% respectivamente. En estos establecimientos cobertura sanitaria universal. Luxemburgo: OMS; 2013. 4. Organización Panamericana de la Salud (OPS). Salud en las Américas, edi- los pacientes realizaron largas colas, generándoles malestar, que ción de 2012: Panorama regional y perfiles de país. Washington: OPS; 2012. fue aun mayor cuando no recibieron los medicamentos para 5. OMS. Informe sobre la situación mundial de las enfermedades no transmi- su tratamiento completo. La práctica de referencia, que incre- sibles 2010: Resumen de orientación. Ginebra: OMS; 2011. menta el flujo de pacientes en estas categorías (95,7% fueron 6. OMS. Estadísticas Sanitarias Mundiales 2014: Una mina de información referidos), las prescripciones mayoritariamente mensuales sobre salud pública mundial. Ginebra: OMS; 2014. (89,6%), que obligan al paciente a retornar por una nueva do- 7. OMS. Estadísticas Sanitarias Mundiales 2014: Expediente Perú. OMS. [Visi- tado el 6 de diciembre de 2019]. Disponible en: http://www.who.int/nmh/coun- tación de medicamentos, y la falta de organización de la far- tries/per_en.pdf?ua=1. macia para atender eficientemente la demanda de pacientes 8. Resolución Ministerial que establece las Estrategias Sanitarias Nacionales del pueden explicar los prolongados periodos de espera en los es- MINSA. Resolución Ministerial Nº 771-2004/MINSA. MINSA. (27 julio 2004). tablecimientos de mayor categoría. 9. Cameron A, Roubos I, Ewen M, Mantel-Teeuwisse A, GM Leufkens H, Laing R. La percepción que se forman los pacientes, en su interacción Las diferencias en la disponibilidad de medicamentos para enfermedades cró- con la farmacia de los establecimientos de salud públicos, res- nicas y agudas en los sectores público y privado de los países en desarrollo. Boletín de la OMS 2011;89:412-421. pecto de la conveniencia de su ubicación geográfica (68%), está 10.Defensoría del Pueblo. Informe defensorial 161: Camino al Aseguramiento influenciada por la cercanía a sus domicilios y por el esfuerzo, Universal. Lima: 2012. en términos de tiempo y dinero gastados, en cada episodio de 11.Defensoría de la Salud y Transparencia. Informe 04-2013-DT/MINSA: Falta atención (70% tarda hasta 30 minutos en desplazarse). La per- de disponibilidad de medicamentos y dispositivos médicos para pacientes en cepción sobre la frase “El SIS cubre todos los medicamentos y los hospitales e institutos de Lima Metropolitana. Lima: MINSA; 2013. yo no tengo que pagarlos” refleja la impresión en la reciente 12. SIS. Aplicativo Gestores: Atención de recetas a los asegurados SIS entre octubre 2013 a mayo 2014 en 16 Hospitales de Lima Metropolitana y Callao. Documento atención recibida y la acumulación de experiencias pasadas, presentado en una reunión del MINSA sobre FARMASIS; agosto de 2014; Lima, Perú. por esta razón el 44% de encuestados expresa una respuesta 13. Cid C. Gasto de Bolsillo en Salud y Rol del Gasto Público en Países de Amé- positiva (de acuerdo y totalmente de acuerdo), valor que es si- rica del Sur. Documento presentado en IV Encuentro Unidades de Economía milar al porcentaje de personas que recibieron todos los medi- de la Salud. Noviembre de 2013; Santiago de Chile, Chile. camentos prescritos en su receta (46%). En Cajamarca (26%) 14.WHO. Operational package for assessing, monitoring and evaluating country pharmaceutical situations. Guide for coordinators and data collectors. y Trujillo (34%) la percepción puede ser producto de episodios Geneva: WHO; 2007. crónicos de falta de atención completa de recetas. La percep- 15.Plan M-TS. 2008-2013 [Internet]. Geneva: World Health Organization; ción positiva sobre la frase “La atención recibida en la farmacia 2008. Disponible en: http://apps.who.int/gb/e/e_amtsp.html [Visitado el 6 de del establecimiento de salud es buena” (58%), parece estar diciembre 2019]. influenciada por la entrega completa de las recetas (46%) en Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- la reciente atención, por el tiempo de espera en farmacia (87% NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 79

Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico

ROMERO CRESPO I1, MORA HERRERA C2, QUIRANTE CREMADES A3, LÓPEZ SÁNCHEZ P4, GASPAR CARREÑO M5, ACHAU MUÑOZ R5 1 Hospitales VITHAS (España) 2 Servicio de Farmacia. Hospital SAS Jerez de la Frontera. Cádiz (España) 3 Servicio de Farmacia. Hospital VIAMED San José. Murcia (España) 4 Servicio de Farmacia. Hospital General de Tomelloso. Ciudad Real (España) 5 Servicio de Farmacia. Hospital Intermutual de Levante. Valencia (España)

Fecha de recepción: 15/01/2020 - Fecha de aceptación: 12/02/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000016

RESUMEN Las intervenciones quirúrgicas más frecuentes fueron; ciru- Introducción: La morbilidad, mortalidad y costes tras la cirugía gía hepática (30%), vascular (20%), cardíaca (10%), espinal se hallan influenciados en gran medida por la pérdida hemática (10%), general (5%), plástica (5%), y otros tipos de cirugía o hemorragia y las consecuencias derivadas de la misma. (20%). Para controlar la hemorragia, es frecuente el uso de agentes Los estudios se dividieron en 7 grupos, en función del tipo hemostáticos tópicos en combinación o en adyuvancia a de agente hemostático a estudio y el comparador: a) he- otras técnicas hemostáticas, cuando éstas resultan inefica- mostáticos mixtos versus pasivos (10%), b) sellantes de fi- ces o impracticables. brina versus hemostáticos activos (5%), c) sellantes de Material y métodos: Se realizó una revisión sistemática en fibrina versus hemostáticos pasivos (50%), d) hemostáticos Cochrane y MEDLINE desde el año 2000 a 2017 para identi- mixtos entre sí (15%), e) sellantes de fibrina entre sí (5%), ficar las publicaciones relacionadas con el uso de hemostáticos f) hemostáticos pasivos entre sí (5%), g) hemostáticos acti- pasivos, activos y sellantes en comparación con otros agentes vos entre sí (10%). hemostáticos en todos los tipos de intervenciones quirúrgicas. Conclusiones: Los hemostáticos activos, mixtos y sellantes Resultados: Se seleccionaron 20 ensayos clínicos. La variable de fibrina demuestran superioridad frente a los pasivos en principal de eficacia en el 95% fue el tiempo hasta la he- términos de eficacia clínica, con un coste superior y un perfil mostasia y en el 5% la disminución del sangrado. de efectos adversos similar. Palabras clave: Hemostasia, hemostáticos, pérdida de sangre quirúrgica.

Topical hemostatic agents for surgical use agent under study and the compara- tor: a) mixed hemostatic versus passive SUMMARY and sealant hemostatics compared to (10%), b) fibrin sealants versus active Introduction: Morbidity, mortality, and other hemostatic agents in all types of hemostatic agents (5%), c) fibrin sea- costs after surgery are greatly influen- surgical interventions. lants versus passive hemostatic (50%), ced by blood loss or bleeding and the Results: Twenty clinical trials were se- d) mixed hemostatic with each other consequences of it. lected. The main variable of efficacy in (15%), e) fibrin sealants with each To control bleeding, the use of topical 95% was the time to hemostasis and other (5%), f) passive hemostatic with hemostatic agents in combination or ad- in 5% the decrease in bleeding. each other (5%), g) active hemostatic juvant to other hemostatic techniques is The most frequent surgical interven- with each other (10%). frequent, when these are ineffective or tions were; liver surgery (30%), vascu- Conclusions: Active and mixed he- impractical. lar (20%), cardiac (10%), spinal (10%), mostatics and fibrin sealants showed Method: A systematic review was con- general (5%), plastic (5%), and other superiority over the passive hemosta- ducted in Cochrane and PubMed from types of surgery (20%). tics in terms of clinical efficacy, with a 2000 to 2017 to identify publications The studies were divided into 7 groups, higher cost and a similar profile of related to the use of passive, active depending on the type of hemostatic side effects. Key words: Topical haemostatic agents, haemostasis, surgical bleeding.

+ Isabel Romero Crespo w C/Gátova 3, 1º pta 3 w 46100 Burjasot, Valencia (España) 8 [email protected] 80 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R

INTRODUCCIÓN Los sellantes de fibrina están indicados para evitar la pér- La morbilidad, mortalidad y costes tras la cirugía se hallan dida de líquidos, sólidos o gases. Disponen de autorización influenciados en gran medida por la pérdida hemática o he- de uso como hemostáticos, sellantes y adhesivos, lo que los morragia y las consecuencias derivadas de la misma. Preve- hace útiles en una gran variedad de procedimientos, inclu- nir la hemorragia es fundamental para conseguir el éxito de yendo aquellos con sustanciales pérdidas de sangre11. Ade- la cirugía y resultados beneficiosos en el paciente. Un ma- más, pueden ser utilizados en pacientes con coagulopatía, nejo inadecuado del sangrado puede derivar en un au- déficit de fibrinógeno y anticoagulados, incluyendo heparina, mento del tiempo quirúrgico y la necesidad de transfusiones ya que actúan de manera independiente a la cascada de la sanguíneas. Además, el sangrado incontrolado puede influir coagulación8,12,13. Pueden presentarse en forma líquida o en en la curación de la herida quirúrgica y aumentar el riesgo parche. Su forma líquida permite la aplicación en spray sobre de infección, y está asociado con un incremento en las tasas áreas con sangrado difuso, puesto que la misma cantidad de mortalidad, así como de los costes asociados1,2. permite cubrir áreas de sangrado mayores. Sin embargo, a Para controlar la hemorragia, es frecuente el uso de diferencia de los parches, su aplicación en spray conlleva un agentes hemostáticos tópicos en combinación o en adyu- riesgo potencial de embolia gaseosa, debiendo aplicarse a la vancia a otras técnicas hemostáticas cuando éstas resultan presión y distancia al tejido recomendadas por el fabricante. impracticables o ineficaces3. Se aplican directamente en el La combinación de agentes pasivos (ej. esponja de gela- lugar del sangrado en presencia de sangre circulante. tina o colágeno) con activos (ej. trombina), a los que denomi- Aunque algunos agentes hemóstáticos tópicos como Ta- namos agentes hemostáticos mixtos en esta revisión, chosil® y trombina se consideran medicamentos, la mayoría pueden utilizarse como sellantes, pero a diferencia de estos, pre- son productos sanitarios (PS) incluidos principalmente den- cisan de contacto directo con la sangre como fuente de fibrinó- tro de los PS de clase III que engloban; algunos productos geno5. La evidencia sugiere que el efecto mecánico del agente implantables, los productos destinados a entrar en contacto pasivo les confiere mayor eficacia que a los sellantes de fibrina con el sistema nervioso central o con el sistema circulatorio en la consecución de la hemostasia en sangrado arterial5,14. central con fines de terapia o diagnóstico, los productos que Aunque en la bibliografía consultada se menciona el uso contienen sustancias medicinales, los productos que se ab- combinado de trombina tópica y esponja de gelatina, ac- sorben totalmente y los productos que contienen derivados tualmente la trombina tópica no está comercializada en Es- animales. Se consideran PS frontera, puesto que por su paña ni tampoco disponible como Medicamento Extranjero, composición, propiedades, estructura, aplicación y uso, su con lo que no es posible su uso. Consideración especial en comportamiento es muy similar al de los medicamentos. este grupo de agentes hemostáticos merecen los agentes Para su comercialización y puesta en el mercado, deben hemostáticos mixtos que se presentan en kits cuya compo- disponer de: marcado CE en el etiquetado (acompañado del sición incluye la gelatina, en forma de matriz fluida (no es- número de organismo notificado que ha intervenido en su ponja) y la trombina. Se conocen como hemostáticos de evaluación), Declaración de Conformidad del fabricante y matriz fluida o "flowables". anotación en el registro de la Agencia Española de Medica- En la última década, los avances en biotecnología han mentos y PS. resultado en un crecimiento explosivo de los agentes he- Se dividen en tres grandes grupos: agentes hemostáticos mostáticos tópicos disponibles (Anexo I). El uso adecuado pasivos, agentes hemostáticos activos y sellantes de fibrina. de estos agentes es vital para lograr los mejores resultados - Los agentes hemostáticos pasivos o mecánicos (ej. clínicos. Así mismo, el conocimiento de las contraindicacio- esponjas de gelatina, colágeno o apósitos de celulosa oxi- nes y los eventos adversos potenciales asociados a los he- dada regenerada entre otros) intervienen en la hemostasia mostáticos tópicos pueden ser pieza clave en la prevención primaria, ayudando a la formación del coágulo de plaque- de resultados no deseados. tas. Crean una matriz tridimensional donde las plaquetas se En este marco, entender los beneficios y riesgos poten- agregan para formar el coágulo. Son altamente higroscópi- ciales asociados a estos agentes permitirá a los farmacéuti- cos, pudiendo absorber varias veces su peso4. Son efectivos cos de hospital intervenir en la selección de los mismos y en el control de hemorragias menores, y son los hemostáti- desarrollar e implementar políticas institucionales que ase- cos de menor coste. guren el uso seguro y efectivo de estos agentes15. - Los agentes hemostáticos activos (ej. trombina) in- tervienen en la hemostasia secundaria ayudando a la for- MATERIAL Y MÉTODOS mación del coágulo. Requieren de la presencia de Se realizó una revisión sistemática de la literatura en la biblio- fibrinógeno para producir fibrina, por lo que no son efecti- teca Cochrane y en MEDLINE desde el año 2000 a 2017 para vos en pacientes con hipofibrinogenemia o afibrinogene- identificar las publicaciones relacionadas con el uso de hemos- mia5,6. Están indicados como soporte para controlar táticos pasivos, activos y sellantes en todos los tipos de inter- hemorragias menores de capilares y pequeñas vénulas. venciones quirúrgicas. Se incluyeron únicamente ensayos - Los sellantes de fibrina son concentrados de trom- clínicos controlados aleatorizados. Se realizó una segunda bús- bina y fibrinógeno. El fibrinógeno, al reaccionar con la trom- queda de las citas de las revisiones sistemáticas identificadas bina se convierte en monómeros de fibrina, que polimerizan para asegurar la selección de todos los artículos relevantes. para formar el coágulo de fibrina. La fuerza mecánica del co- Como palabras clave se utilizaron: "topical haemostatic águlo, dependiente del número de entrecruzamientos de fi- agents", "haemostasis", "surgical bleeding". brina, se relaciona principalmente con la concentración de Los artículos identificados en la estrategia de búsqueda fibrinógeno. Sin embargo, no es la fuerza mecánica del coá- se seleccionaron si cumplían los siguientes criterios de inclu- gulo sino la velocidad con la que se forma, la que determina sión: a) ensayos clínicos controlados aleatorizados, b) idioma la eficacia hemostática y, esta velocidad, la proporciona la de publicación: inglés o español, c) en humanos, d) en el ám- concentración de trombina5,7-10. bito de una intervención quirúrgica, e) tratamiento con agen- Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 81 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico tes hemostáticos tópicos pasivos y/o ac- Figura 1. Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda tivos y sellantes en comparación con otros agentes hemostáticos tópicos, f) va- PubMed Cochrane riable primaria de eficacia: tiempo hasta (n=197) (n=10) la hemostasia y/o disminución del san- grado. Se excluyeron todos los estudios R1,R2Identificación R3 que no cumplían los criterios de inclusión anteriores. Incluidos tras eliminar 5 duplicados La búsqueda se realizó entre 3 revi- (n=202) sores (R1, R2 y R3). Los revisores R1 y R2 realizaron la búsqueda en PubMed y Selección: R1,R2 R3 el revisor R3 en Cochrane. Durante el Título y abstract proceso de selección, los revisores se R3 intercambiaron los artículos identifica- Rechazados Incluidos Incluidos Rechazados (n=123) (n=74) (n=2) (n=3) dos y discutieron las discrepancias en- R1,R2 contradas. R1,R2 Selección: R3 En la figura 1 se muestra el diagrama Texto completo de flujo de la estrategia de búsqueda. Una vez descartados los artículos duplica- Rechazados Incluidos R3 Incluidos Rechazados dos, se rechazaron un total de 126 artí- (n=55) (n=19) (n=1) (n=1) R1,R2 culos tras revisar título y abstract, y 56 estudios tras revisar el texto completo. Estos 182 artículos excluidos, se rechaza- ron por no cumplir con los criterios de in- Incluidos clusión predefinidos y por no tener acceso (n=20) al texto completo.

RESULTADOS - Resultados de seguridad Los artículos seleccionados en base a los criterios de inclu- No se observaron diferencias significativas en el perfil de sión definidos se clasificaron por intervención quirúrgica, reacciones adversas entre los grupos tratados con hemos- obteniéndose los 7 grupos que se detallan en la tabla 1. táticos mixtos y los tratados con hemostáticos pasivos. La variable primaria estudiada en el 95% (19/20) de los artículos seleccionados fue el tiempo hasta conseguir la he- B) Sellantes de fibrina versus hemostáticos activos (n=1) mostasia, y la reducción del sangrado en el 5% (1/20). - Resultados de eficacia Los resultados de los estudios seleccionados se detallan en Drake y cols.29 estudiaron el efecto hemostático del se- la Anexo II, divididos en 7 grupos: A) hemostáticos mixtos ver- llante de fibrina Vivostat® versus una solución de trombina sus pasivos, B) sellantes de fibrina versus hemostáticos activos, (spray) en injertos de piel, observando una mediana del C) sellantes de fibrina versus hemostáticos pasivos, D) hemos- tiempo hasta la hemostasia significativamente inferior en táticos mixtos de matriz fluida versus hemostáticos mixtos, E) las heridas tratadas con Vivostat® versus las tratadas con sellantes de fibrina versus sellantes de fibrina, F) hemostáticos trombina (31 versus 58 segundos, p=0,0012). pasivos versus pasivos, G) hemostáticos activos versus activos. - Resultados de seguridad No se observaron anomalías en la curación de las heridas A) Hemostáticos mixtos de matriz fluida versus para ninguno de los sitios tratados 1 semana tras la intervención. hemostáticos pasivos (n=2) Se seleccionaron 2 estudios que comparaban la eficacia he- C) Sellantes de fibrina versus hemostáticos pasivos (n=10) mostática y las complicaciones de 2 agentes hemostáticos Se han seleccionado 10 estudios que comparan la actividad de matriz fluida versus hemostáticos pasivos: Costasis® (ma- hemostática y las complicaciones entre sellantes de fibrina y triz fluida de colágeno bovino + trombina) versus hemostá- agentes hemostáticos pasivos. En 4 estudios los pacientes fue- tico de colágeno Instat® en cirugía hepática22, y Floseal® ron intervenidos de cirugía hepática20,21,25,35, en 3 de cirugía (matriz fluida de gelatina bovina + trombina) versus hemos- vascular16,23,27 y en 3 estudios se incluyeron pacientes someti- tático de gelatina (Gelfoam®) y de celulosa oxidada regene- dos a varias intervenciones quirúrgicas (cardiovascular, obste- rada (Surgicel®) en cirugía cardíaca17. tricia, vascular, espinal, hepática y tejidos blandos)24,32,33. - Resultados de eficacia En lo que se refiere a la composición de los hemostáticos En ambos estudios, la proporción de pacientes que al- pasivos con los que se comparan los sellantes de fibrina; en canzó la hemostasia en ≤10 min resultó significativamente 5 ensayos se comparan con hemostáticos de celulosa oxi- superior en el grupo tratado con el hemostático mixto; dada regenerada23-25,33,35, en 3 ensayos con hemostáticos de 100% versus 69% (p<0,001) en el estudio de Chapman y gelatina21,27,32, en 1 ensayo con hemostático de colágeno20 cols.22, y 92% versus 61% (p<0,001) en el estudio de Nasso y en 1 ensayo con alginato cálcico16. y cols.17. Respecto al tiempo hasta conseguir la hemostasia, - Resultados de eficacia fue significativamente inferior en el grupo tratado con el Las variables principales de los ensayos seleccionados hemostático mixto; 1,0 versus 4,2 min (p<0,001) en el es- fueron: proporción de pacientes que alcanzan la hemostasia tudio de Chapman y cols.22, y 3,8 versus 6,8 min (p<0,001) en un tiempo determinado y tiempo medio en conseguir la en el estudio de Nasso y cols.17 hemostasia. 82 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R

Tabla 1. Número de artículos seleccionados por intervención quirúrgica el estudio de Gupta y cols.27 En las mismas 4 indicaciones, Bochichio y cols.32 compararon Intervención quirúrgica Nº de artículos seleccionados la eficacia del sellante de fibrina sólo frente a la aplicación de un apósito de gelatina. La Cirugía hepática 6 proporción de pacientes que alcanzó la he- Cirugía vascular 4 mostasia a los 5 minutos también resultó sig- nificativamente superior (p<0,001) en las 4 Cirugía cardíaca 2 indicaciones a estudio en los pacientes trata- dos con Fibrocaps®. Cirugía espinal 2 - Sellante de fibrina versus alginato cálcico- 16 Cirugía general 1 sodico (n=1): en el estudio de Sintler y cols. la mediana de tiempo hasta la hemostasia y la Cirugía plástica 1 mediana de pérdida de sangre fueron signifi- cativamente inferiores en el grupo tratado con Otros tipos de cirugía 4 sellante de fibrina (Quixil®); 2,5 minutos (1-4 min) versus 17 min (7-59 min) p<0,001, y 24,5 Total 20 ml (5,5-105,0 ml) versus 203 ml (54,5-817,0) p<0,001, respectivamente. La eficacia en el control de sangrado en todos los estu- - Resultados de seguridad dios, salvo el de Moench y cols.20 (estudio de no inferioridad No se observaron diferencias significativas en el perfil de que comparaba el sellante de fibrina con un apósito de co- reacciones adversas entre los grupos tratados con sellante lágeno) fue significativamente superior en el grupo tratado de fibrina y los tratados con agente hemostático pasivo. con sellante de fibrina. A continuación, se resumen los re- sultados por grupo de comparación: D) Hemostáticos mixtos de matriz fluida versus - Sellante de fibrina versus apósito de celulosa oxidada re- hemostáticos mixtos (n=3) generada (n=5): Schenk y cols.23 observaron un menor tiempo Se han seleccionado 3 estudios que comparan la actividad de hemostasia al comparar un sellante de fibrina con Surgicel® hemostática y las complicaciones de agentes hemostáticos en cirugía vascular (media ± desviación estándar: 0,9±0,2 min de matriz fluida de gelatina + trombina, versus la combina- versus 12,0±1,9 min p≤0,0001). En la misma línea, Hanks y ción de esponja de gelatina bovina y trombina: Floseal® ver- cols.24 observaron menores tiempos de hemostasia (1,6 versus sus Gelfoam® + trombina, en cirugía cardiaca31, cirugía 3,3 min, p<0,0001) al comparar un sellante de fibrina (Vivos- vascular34 y cirugía espinal (Proceed®, presentación de Flo- tat®) con Surgicel® en pacientes sometidos a cirugía cardioto- seal® para aplicaciones espinales)28. rácica, general, ginecológica y vascular. - Resultados de eficacia Dos estudios25,33 compararon la eficacia hemostática en La variable principal fue el tiempo hasta conseguir la he- ≤4 min del sellante de fibrina Evarrest® versus Surgicel®. En mostasia en ≤10 minutos. el estudio de Fischer y cols.25, en pacientes sometidos a ci- En el estudio de Oz y cols.31, el 94% de los pacientes con rugía abdominal, retroperitoneal, pelvica y torácica, el Floseal® consiguió completar la hemostasia en ≤10 minutos ver- 98,3% de los pacientes tratados con Evarrest® consiguió la sus 60% en el grupo control (p<0,001). Resultados similares hemostasia en ≤4 min versus el 53% en los tratados con observaron Weaver y cols.34 en cirugía vascular, resultando un Surgicel® (p<0,001). Resultados similares encontraron Koea efecto hemostático más rápido y efectivo de Floseal® versus el y cols.33 al estudiar ambos agentes hemostáticos en cirugía grupo control (Gelfoam® + trombina); el tiempo medio hasta hepática (82,5% versus 29,5%, p<0,001). la hemostasia con Floseal® fue de 2,5 min (IC 95% 2 y 4) versus Finalmente, en el estudio de Genyk y cols.35 el 80,7% de 6,5 minutos (IC 95% 4,5 y 8) para el grupo control (p=0,001). pacientes tratados con el sellante de fibrina Tachosil® consi- Así mismo, el estudio prospectivo multicéntrico de Ren- guió la hemostasia en ≤3 min versus el 50,0% (p<0,001) de kens28 en 127 pacientes sometidos a cirugía espinal, ob- pacientes tratados con Surgicel®. servó mayor eficacia clínica en los pacientes tratados con - Sellante de fibrina versus apósito de colágeno (n=1): Proceed® en términos de tiempo y tasa de éxito hasta la he- en cuanto a la variable principal a estudio (consecución de mostasia, así como reducción del tiempo quirúrgico en com- la hemostasia en ≤3 minutos), Moench y cols.20 demostra- paración con Gelfoam® + trombina. Proceed® consiguió el ron la no inferioridad del apósito de colágeno (Sangustop®) cese del sangrado en el 98% de los pacientes en ≤10 min respecto al sellante de fibrina (Tachosil®); 86,9% versus versus el 90% en el grupo control (p=0,001). A los 3 min, 80,0% (p=0,3453) tras resección hepática. Proceed® consiguió la hemostasia en el 97% de los pacien- - Sellante de fibrina versus apósito de gelatina (n=3): dos tes (p=0,001) versus el 71% en el grupo control (p=0,0001). estudios compararon la aplicación de Fibrocaps® (sellante de - Resultados de seguridad fibrina) en combinación con un apósito de gelatina con la apli- No se observaron diferencias significativas en el perfil de cación de un apósito de gelatina sólo en 4 tipos de interven- reacciones adversas entre ambos grupos. ciones quirúrgicas distintas (cirugía espinal, hepática, vascular y de tejidos blandos)21,27. El tiempo hasta alcanzar la hemosta- E) Sellantes de fibrina versus sellantes de fibrina (n=1) sia fue significativamente menor en el grupo tratado con el se- - Resultados de eficacia llante de fibrina más apósito de gelatina que en el grupo En el estudio de Ollinger y cols.26 en pacientes sometidos tratado con apósito de gelatina sólo (media ± desviación es- a cirugía hepática, el tiempo medio hasta conseguir la hemos- tándar); 1,9±1,3 min versus 4,8±3,1 min (p<0,001) en el es- tasia con Veriset® fue significativamente inferior (p<0,001) a tudio de Verhoef y cols.21 y de 2,0 versus 4 min (p<0,002) en Tachosil® (1 versus 3 min, p<0,001). Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 83 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico

No se observaron diferencias significativas en ninguna 3,3% con trombina humana para ≥1 de los 4 anticuerpos en- de las variables secundarias estudiadas; tiempo medio qui- sayados. Ningún paciente con trombina humana mostró se- rúrgico (p=0,899), duración de la estancia en UCI (p=0,67) rocoversión para antígenos humanos. y duración del ingreso hospitalario (p=0,301). - Resultados de seguridad CONCLUSIONES No se encontraron diferencias significativas en el nú- Aunque la gran diversidad de agentes hemostáticos ofrece mero, severidad y tipo de efectos adversos entre ambos gru- variedad de opciones a los clínicos, la elección del agente pos de tratamiento, los parámetros de laboratorio fueron más adecuado para cada situación se ve dificultada por el similares en ambos grupos y tampoco se observaron dife- número creciente de productos disponibles. rencias significativas en el número y volumen de las trans- La validez interna de los estudios publicados no es la fusiones requeridas. más óptima, sólo dos de los ensayos clínicos controlados Se observaron 131 efectos adversos en el 76% de los aleatorizados seleccionados en esta revisión son doble pacientes (37/49), 3 de los cuales se relacionaron con el ciego, y como se puede observar en la Anexo II, muy pocos agente hemostático; fuga biliar y hematoma con Veriset® y comparan con un alto grado de calidad metodológica los hemorragia postoperatoria con Tachosil®. agentes hemostáticos disponibles. Se notificaron efectos adversos graves en 10 (31%) y 8 Los dos estudios seleccionados del grupo de hemostá- (47%) pacientes tratados con Veriset® versus grupo control, ticos mixtos demuestran la mayor eficacia de este grupo de respectivamente. La mayoría fueron de intensidad leve; 36 hemostáticos de matriz fluida, en términos de reducción del (47%) pacientes tratados con Veriset® versus 29 (51%) pa- tiempo hasta conseguir la hemostasia, respecto a los he- cientes en el grupo control, o moderada; 29 (39%) pacien- mostáticos pasivos de celulosa oxidada regenerada, gelatina tes tratados con Veriset® versus 20 (35%) pacientes en el y colágeno, con un perfil de efectos adversos similar, en dos grupo control, siendo los más frecuentes: ascitis, derrame tipos de intervenciones quirúrgicas; cirugía hepática y car- pleural, alteración de la función hepática, fiebre y dehiscen- díaca17,22. cia de la herida. Además, tres ensayos clínicos aleatorizados prospectivos demostraron que los hemostáticos mixtos de matriz fluida F) Hemostáticos pasivos versus hemostáticos pasivos (n=1) (Floseal® en cirugía cardíaca y vascular y Proceed® en cirugía - Resultados de eficacia espinal), son más eficaces que la combinación de esponja Pingsmann y cols.19 demostraron la eficacia hemostática de gelatina con trombina (Gelfoam® + trombina), con una equivalente de dos agentes hemostáticos pasivos (Bone reducción significativa en el tiempo hasta la hemostasia y Seal® versus Lyostypt®) a través de un sistema de puntuación un mayor control del sangrado28,31,34. de sangrado (media ± desviación estándar) que resultó de En el caso de los sellantes de fibrina, los estudios selec- 4,5±1,3 en el grupo tratado con Bone Seal® versus 4,3±1,3 cionados demuestran una eficacia hemostática superior al en el grupo tratado con Lyostypt® (p<0,005). comparar con hemostáticos pasivos de celulosa oxidada re- - Resultados de seguridad generada, gelatina y alginato cálcico en todas las interven- La curación de la herida e incidencia de efectos adversos ciones quirúrgicas estudiadas. Sin embargo, Moench y resultó similiar en ambos grupos. cols.20 no encontraron resultados de superioridad conclu- Un 12,72% (7/55) de los pacientes en el grupo Bone yentes al comparar con un hemostático pasivo de colágeno Seal® presentó un total de 10 eventos adversos y un 22,41% en cirugía hepática, ni tampoco diferencias significativas en (13/58) en el grupo Lyostypt®, siendo los más frecuentes; he- el número de unidades transfundidas una semana tras la in- matoma y anemia postoperatoria. tervención quirúrgica. Según indica el fabricante, este hemostático de colá- G) Hemostáticos activos versus hemostáticos activos (n=2) geno tiene mayor capacidad de absorción que otros hemos- - Resultados de eficacia táticos del mismo tipo. Serían necesarios más estudios para Se han seleccionado dos artículos que comparan la acti- afirmar que este tipo de agentes hemostáticos pasivos tiene vidad hemostática y las complicaciones entre hemostáticos la misma eficacia hemostática que los sellantes de fibrina. activos. Chapman y cols.18 estudiaron el tiempo hasta hemos- En cirugía hepática, Ollinger y cols.26, compararon dos tasia en 401 pacientes tratados con trombina recombinante sellantes de fibrina entre sí (Veriset® versus Tachosil®), de- humana versus trombina bovina. La hemostasia se consiguió mostrando la superioridad de Veriset® en términos de tiempo en ≤10 minutos en el 95% de los pacientes en ambos grupos hasta conseguir la hemostasia, con un perfil de efectos ad- de tratamiento. Resultados similares publicaron Doria y cols.30 versos similar en número, severidad y tipo. Sin embargo, no al comparar el tiempo hasta la hemostasia en pacientes tra- observaron diferencias significativas relativas a la prolonga- tados con trombina humana versus trombina bovina, resul- ción del tiempo quirúrgico, aumento de la estancia en UCI tando equivalente en ambos grupos; 97,4% versus 97,4% o del ingreso hospitalario. (ratio humana/bovina, 1,00; IC95% 0,96-1,05). Los dos estudios doble ciego seleccionados, compararon - Resultados de seguridad hemostáticos activos entre sí, demostrando eficacia equiva- En el estudio de Chapman y cols.18 los efectos adversos lente y un perfil de efectos adversos similar entre los tres (resultados anormales de coagulación o sangrado, eventos tipos de trombina; humana, bovina y recombinante. Sin em- tromboembólicos o de hipersensibilidad) resultaron similares bargo, tanto la trombina recombinante como la trombina en ambos grupos. Sin embargo, 43 pacientes (21,5%) en el humana resultaron menos inmunogénicas que la trombina grupo de trombina bovina desarrollaron anticuerpos versus 3 bovina18,30. pacientes (1,5%), en el grupo de trombina recombinante Únicamente un estudio comparó la eficacia hemostática (p<0,0001). En el estudio de Doria y cols.30, el 12,3% de los de un sellante de fibrina respecto a una solución de trombina. pacientes con trombina bovina presentó seroconversión versus El sellante de fibrina consiguió la hemostasia en un tiempo 84 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R significativamente inferior a la trombina, sin presencia de 18.Chapman WC, Singla N, Genyk Y, McNeil JW, Renkens KL Jr, Reynolds TC, et efectos adversos una semana tras la intervención29. En defi- al. A phase 3, randomized, double-blind comparative study of the efficacy and nitiva, los estudios seleccionados demuestran que los hemos- safety of topical recombinant human thrombin and bovine thrombin in surgical hemostasis. J Am Coll Surg. 2007;205(2):256-65. táticos activos, mixtos y sellantes de fibrina son más eficaces 19. Pingsmann A, Blatt R, Breusch S, Jürgens C, Thietje R, Krödel A, et al. Efficacy que los hemostáticos pasivos, reduciendo el tiempo hasta and safety of a novel moldable, resorbable, and degradable sealant of bone conseguir la hemostasia, con un perfil de efectos adversos si- surfaces for hemostasis after bone graft harvesting from the iliac crest. Spine milar. Sin embargo, debido a la escasez de ensayos que com- (Phila Pa 1976). 2005;30(17):1911-7. paran la eficacia y seguridad de los hemostáticos mixtos y/o 20.Moench C, Mihaljevic AL, Hermanutz V, Thasler WE, Suna K, Diener MK, et activos frente a los sellantes de fibrina, no es posible extraer al. Randomized controlled multicenter trial on the effectiveness of the collagen ® conclusiones entre estos grupos. Son necesarios estudios alea- hemostat Sangustop compared with a carrier-bound fibrin sealant during liver resection (ESSCALIVER study, NCT00918619). Langenbecks Arch Surg. torizados y controlados de alta calidad metodológica que 2014;399(6):725-33. comparen la eficacia hemostática y perfil de efectos adversos 21.Verhoef C, Singla N, Moneta G, Muir W, Rijken A, Lockstadt H, et al. Fibro- de estos agentes hemostáticos entre sí. Mientras tanto, la de- caps for surgical hemostasis: two randomized, controlled phase II trials. J Surg cisión de utilizar este tipo de agentes hemostáticos debería Res. 2015;194(2):679-87. basarse en términos de coste efectividad. 22. Chapman WC, Clavien PA, Fung J, Khanna A, Bonham A. Effective control of he- patic bleeding with a novel collagen-based composite combined with autologous Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- plasma: results of a randomized controlled trial. Arch Surg 2000; 135(10):1200-1204. 23.Schenk WG III, Burks SG, Gagne PJ, Kagan SA, Lawson JH, Spotnitz WD. Fi- flicto de intereses. brin sealant improves hemostasis in peripheral vascular surgery: a randomized prospective trial. Ann Surg. 2003;237(6): 871-876. BIBLIOGRAFÍA 24.Hanks JB, Kjaergard HK, Hollingsbee DA. A comparison of the haemostatic 1. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al. The CRITStudy: anemia and blood effect of Vivostat patient-derived fibrin sealant with oxidised cellulose (Surgicel) transfusion in the criticallyill-current clinical practice in the United States. Crit- in multiple surgical procedures. EurSurg Res. 2003;35(5):439-444. Care Med. 2004;32(1):39-52. 25.Koea JB, Batiller J, Patel B, Shen J, Hammond J, Hart J, et al. A phase III, ran- 2. 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Indicaciones Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como adyuvante a la hemostasia de la hemorragia cuando el control convencio- mediante procedimientos nales o ligadura es inefectivo por la FDA impracticable. Aprobado para todas las aplicaciones quirúrgicas, Es y urología. incluidas neurocirugía efectivo incluso en pacientes con trastornos hemostáticos. Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como adyuvante a la hemostasia cuando de la hemorragia mediante el control de ligadura o convencio- procedimientos nal es inefectivo o impracticable. FIBRILAR: en neurocirugía, odontología. oftalmología, urología, Indicado para la hemostasia local en intervenciones quirúrgicas para hemo- en casos de trauma rragias menores, y en de órganos parenquimatosos cirugía vascular con pacientes que sufran coagulopatía. Muestra muy buenos efectos en casos de sangrado puede en superficies difusas. También utilizarse tras la cirugía, en caso de sangrado para asegurar la hemostasia en una herida quirúrgica complicada. Indicado como dispositivo hemostático y sellante quirúrgico para procedimientos de la hemorragia o en los que el control líquidos corporales o la fuga de otros mediante técnicas quirúrgicas con- aire vencionales es inefectivo o impracticable. Puede utilizarse para cerrar los defectos tras la lesión traumática, de la duramadre o encogimiento de escisión, retracción la duramadre. Mecanismo de acción Potencia los mecanismos de organismo, coagulación del propio atrayendo plaquetas que se adhieren a sus fibrillas de colágeno, uniéndose tenazmente al foco de sangrado. No aumenta de volumen en contacto con la sangre. Se adhiere a la superficie de sangrado Se adhiere plaquetaria. la agregación promoviendo Tiempo hemostasia: 2-5 min. La estructura porosa de la esponja La estructura porosa forma un gel con el exudado de la herida, absorbiendo rápidamente la exudación. El recubrimiento NHS-PEG de la cara El recubrimiento de activa une firmemente el parche colágeno a la superficie de herida mediante enlaces covalentes, dando lugar a un sellado fuerte y duradero. in situ in situ Manejo Cuando sea posible, las superficies a tratar deben comprimir con esponjas secas inmediatamente antes de la en seco. aplicación del producto con A continuación, aplicar presión una esponja seca durante un periodo que varía según la fuerza y gravedad de la hemorragia. Puede ser necesario 3 y 5 minutos o más para entre 5-10 hemorragias fuertes. Tras fácilmente minutos puede ser retirado sin sangrado mediante aspiración tras irrigación con suero. Puede ser utilizado de forma seca, o hidratado con salina trombina o dexametasona y antibióticos. Diseñado para ser absorbido comple- tamente o para ser dejado después de hacer hemostasia. También después de la he- puede ser retirado o irrigación. mostasia utilizando fórceps Puede humedecerse con solución salina. Aplicar la esponja de colágeno gentilmente con ayuda de y presionar una abrazadera o unas pinzas hasta el que quede adherida. Para prevenir desplazamiento, la esponja debe fijarse con un sistema tradicional. Si se ha adherido a la herida, humedecer la esponja para despegarla. Puede permanecer en la herida hasta su total absorción. Aplicar sin humedecer directamente la herida sangrante. Con una sobre seca presionar gasa o compresa toda la uniforme y suavemente sobre durante 2 min. superficie del parche Retirar la gasa, humedeciéndola si Una vez lograda la fuera preciso. hemostasia, dejar el parche excesiva al aplicar presión (no ejercer de sangrado). en el área PRIM BARD BAXTER Fabricante VUP MEDICAL ) ® ). ® ) o esponja ). ® ® Composición y esponja (Avitene Ultrafoam Colágeno bovino (Avitene microfibrilar Colágeno bovino fibrilar (Helitene Esponja de colágeno bovino tipo I. (Helistat Parche de colágeno Parche con bovino recubierto NHS-PEG (pentaeritritol polietilenglicol éter tetrasuccinimidil glutarato). ® ® ® ® /Helistat ® Avitene Hemacoll Hemopatch Marca comercial Marca Helitene Agentes hemostáticos pasivos (colágeno) Agentes hemostáticos colágeno (origen bovino) Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 86 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R Contraindicaciones No está indicado en neurocirugía ni No está indicado en neurocirugía en cirugia oftalmológica. Indicaciones Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como complemento de la hemostasia de la hemorragia cuando el control de ligadura mediante procedimientos convencional es inefectivo o o impracticable. Pacientes con defectos profundos o Pacientes con defectos profundos superficiales en la piel, heridas agudas o superficiales (una vez eliminadas las infectadas), defectos de la necrosis insuficiencia venosa, odontología y o sostén, cirugía plástica como relleno de pie en pacientes con síndrome diabético, quemaduras, hemorragias superficiales, difusas y quirúrgicas, como complemento de hueso mallas, etc. liofilizado, hidroxiapatita, Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como adyuvante a la hemostasia de la hemorragia cuando el control de por medio de procedimientos ligadura o convencional es inefectivo o impracticable. Indicado en hemorragias menores; hemostasia local de hemorragias hemorragias de órganos capilares, de sangrado lento, parenquimatosos, y como medida de soporte para otras técnicas de hemostasia (tras punciones percutáneas). Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como adyuvante a la hemostasia de la hemorragia cuando el control de por medio de procedimientos ligadura o convencional es inefectivo o impracticable. Indicado en hemorragias mayores; hemostasia local de hemorragias capi- hemorragia de órganos paren- lares, quimatosos, hemorragias severas, en sábana y como medida de soporte para otras técnicas de hemostasia. Mecanismo de acción micrométrico) permite un mayor contacto micrométrico) las fibras de colágeno y la sangre, entre aportando más potencia y rapidez al natural de coagulación. proceso El contacto del colágeno con las pla- la agregación/activa- quetas promueve ción plaquetaria y en última instancia la formación del coágulo de fibrina. Tiempo hemostasia: 2-6 min. 8 sem. Tiempo reabsorción: La estructura porosa de la esponja forma La estructura porosa un gel con el exudado de la herida, absorbiendo rápidamente la exuda- ción. El ácido hialurónico destaca por sus efectos antiinflamatorios modificando positivamente el proceso de cicatrización. El contacto del colágeno con las la agregación/ plaquetas promueve activación plaquetaria y en última instancia la formación del coágulo de fibrina. El contacto del colágeno con las la agregación/ plaquetas promueve activación plaquetaria y en última instancia la formación del coágulo de fibrina. 3-4 sem. Tiempo reabsorción: Acción mecánica: se adhiere al lugar Acción mecánica: se adhiere de la herida al pasar ser un material seco a un material gelatinoso fibroso que sella la herida. Acción bioquímica: el colágeno activa la cascada de coagulación para esta- bilizar de forma más eficaz el lugar la herida, sellado mecánicamente. Tiempo hemostasia: 5 min. 6 sem. Tiempo reabsorción: Su estructura de alta densidad, (poro 3 sem. Tiempo reabsorción: in in situ Manejo una vez conseguida la hemostasia. Aplicar seco directamente sobre la sobre Aplicar seco directamente presionando superficie a tratar, suavemente. Puede dejarse tras conseguir la hemostasia, sin retirar embargo, es recomendable el exceso del mismo. Puede humedecerse con solución salina. Aplicar la esponja de colágeno gentilmente con ayuda de y presionar una abrazadera o unas pinzas hasta el que quede adherida. Para prevenir desplazamiento, la esponja debe fijarse con un sistema tradicional. Si se ha adherido a la herida, humedecer la esponja para despegarla. Puede permanecer en la herida hasta su total absorción. Cortar al tamaño necesario para su uso endoscópicos, o en procedimientos bien, utilizar en la forma microfibrillar. Presionar unos segundos sobre la unos segundos sobre Presionar herida hasta que la formación de fibrina lo mantenga sujeto. Se puede cortar y manipular al tamaño deseado. Utilizar instrumental seco. Aplicar directamente sobre la superficie sobre Aplicar directamente no oclusiva. presión sangrante ejerciendo y el tiempo de La cantidad requerida dependen de la intensidad y presión, naturaleza del sangrado. El colágeno o dejarse sobrante puede retirarse situ Listo para su uso (no requiere previa). preparación PRIM BBRAUN BBRAUN ETHICON SURGICAL SURGICAL SYMATESE Fabricante VUP MEDICAL BIOMATÉRIAUX BIOMATÉRIAUX Composición Colágeno bovino tipo I. Esponja de colágeno bovino tipo I + ácido hialurónico. Esponja de colágeno fibrilar de origen bovino. Fieltro de fibras Fieltro de origen colágeno puro bovino. Fieltro de fibras Fieltro de origen colágeno puro bovino. Fieltro de fibras Fieltro de origen colágeno puro bovino. ® ® ® ® ® ® Instat Hycoll Novacol Lyostypt Hemotese Sangustop Marca comercial Marca Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 87 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico Congtraindicaciones Indicaciones Indicado como adyuvante a la hemostasia en procedimientos quirúrgicos (excepto cirugia oftálmica) de la hemorragia cuando el control mediante ligadura o procedimientos convencionales es inefectivo o impracticable. Indicado en hemorragias venosas, difusas y graves de órganos capilares, Hemostasia tras parenquimatosos. extracción dental. Sustitución temporal de piel para cobertura sin dolor (úlceras en las piernas, quemaduras), y después de injertos esponjosa. rellenos Indicado en hemorragias venosas, difusas y graves de órganos capilares, Hemostasia tras parenquimatosos. extracción dental. Sustitución temporal de piel para cobertura sin dolor (úlceras en las piernas, quemaduras), después de injertos y rellenos esponjosa. Indicado en osteosíntesis, artroscopias, cirugía de columna, artroplasias, mano, plástica, amputaciones, osteoplastia, histerectomías, abdo- mastectomías, sangrado pared resecciones minal o retroperitoneo, o lobectomías hepáticas parciales hepáticas, post-colecistectomías, rectal, cirugía tiroidea, nefrectomías, y sangrado difuso epicardial vascular, marginales. de tumores Indicado en hemorragias venosas, difusas y graves de órganos capilares, Hemostasia tras parenquimatosos. extracción dental. Sustitución temporal de piel para cobertura sin dolor (úlceras en las piernas, quemaduras), y después de injertos rellenos esponjosa. Mecanismo de acción La matriz de colágeno actúa como portador de la gentamicina que se libera rápidamente tras la implanta- de la ción, actuando en la profilaxis infección quirúrgica, consiguiendo altas concentraciones locales y bajas concentraciones sistémicas y úricas. La matriz de colágeno actúa como portador de la gentamicina que se libera rápidamente tras la implantación, de la infección actuando en la profilaxis quirúrgica, consiguiendo altas concen- traciones locales y bajas concentracio- nes sistémicas y úricas. La matriz de colágeno actúa como portador de la gentamicina que se libera rápidamente tras la implanta- de la ción, actuando en la profilaxis infección quirúrgica, consiguiendo altas concentraciones locales y bajas concentraciones sistémicas. Matriz de colágeno actúa como portador de la gentamicina que se libera rápidamente tras la implantación, de la actuando en la profilaxis infección quirúrgica consiguiendo altas concentraciones locales y bajas concentraciones sistémicas y úricas. El contacto del colágeno con las la agregación/ plaquetas promueve activación plaquetaria y en última instancia la formación del coágulo de fibrina. Manejo Aplicar en seco con una ligera presión. El tamaño del defecto y el peso paciente determinan la dosis de lámina. Se debe utilizar equipo seco y guantes. Cortar la lámina de colágeno al tamaño deseado y colocar en la herida sin tratamiento previo. Cortar la lámina de colágeno al tamaño deseado y colocar en la herida sin tratamiento previo. No humedecer previa implantación No humedecer previa para evitar la elución del sulfato de de la gentamicina y la reducción de la sangre. capacidad de absorción utilizar más de 10 No se recomienda apósitos de Septocoll E20 o 5 E40 o 3 de E80. El apósito es amarillo de gentamicina debido al crobefato de color amarillenta, (una secreción no debe ser indicativa de infección). Cortar la lámina de colágeno al tamaño deseado y colocar en la herida sin tratamiento previo. & GMBH ACUÑA BIOMET BAXTER BAXTER RESORBA FOMBONA Fabricante DEUTSCHLAND Composisicón Esponja de colágeno de equino impregnada gentamicina. Esponja de colágeno de equino impregnada sulfato de gentamicina. Lámina de colágeno de equino impregnada gentamicina. Apósito de colágeno de equino impregnado sales de sulfato (liberación rápida) y crobefato (liberación prolongada) de gentamicina. Lámina de colágeno equino. ® ® ® ® ® Extranjero Genta-Coll Septocoll E TissuFleece Medicamento GentaFleece Collatamp EG Marca comercial Marca Agentes hemostáticos colágeno (origen equino) Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 88 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R Congtraindicaciones Contraindicado en heridas infectadas. No usar junto con adhesivo de metacrilato de metilo ni para aplicación intravasal. Urología y oftalmología. Urología Indicaciones Indicado en el taponamiento de o hemorragias venoso-capilares cuando los métodos parenquimatosas convencionales son inefectivos o impracticables. Indicado para detener el sangrado cuando los métodos convencionales son inefectivos o impracticables; cirugía general, neurocirugía, y torácica, ortopédica, cardiovascular maxilofacial, ORL, ginecología y urología. Indicado en cir. general: estándar, Indicado en cir. y especial film, vaginal/anal: regular tampón, ORL/maxilo/dental; cubo, nasal, como vehículo para otros medicamentos/antibióticos y como (neurocirugía, sellador con trombina hepática y vascular). cir. Indicado en hemorragias sábana de pequeñas venas o procedentes o arterias, cuando los métodos inefectivos convencionales resulten o impracticables. Indicado en operaciones quirúrgicas para con- una suave presión ejerciendo el sangrado de capilares trolar venosos o arteriales cuando no es posible emplear técnicas hemostáticas convencionales. POLVO: indicado en hemorragias POLVO: venosas y en sábana. general y torácica. ESTÁNDAR: en cir. vascular. y cir. FILM: en neurocirugía ANAL: en cirugía anal. Mecanismo de acción El contacto del colágeno con las la agregación/ plaquetas promueve activación plaquetaria y en última instancia la formación del coágulo de fibrina. La superficie del apósito es porosa y La superficie del apósito es porosa puede absorber grandes cantidades de incluidos componentes celulares. sangre, Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. 45 veces Absorbe aproximadamente su peso en sangre. Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. La esponja absorbe 50 veces su peso. Tiempo hemostasia: 2-4 min. 1 mes. Tiempo reabsorción: Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. Absorbe aproximadamente 50 veces su peso en seco. 3 sem. Tiempo reabsorción: Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. Absorbe 4 veces su peso mojado y 43 su peso en seco. Manejo Extraer con instrumentos secos y la herida limpia, aplicar sobre con una gasa o torunda. presionando al tamaño deseado. Se puede recortar Extraer del sobre con instrumental Extraer del sobre la herida limpia, seco y aplicar sobre con una torunda. Se presionando al tamaño deseado. puede recortar Eliminar el exceso de colágeno una vez conseguida la hemostasia. En heridas externas, fijar con vendaje elástico. Cortar al tamaño deseado. Aplicar en estado seco o una vez saturado en antibiótico o solución salina estéril. con firmeza en el lugar de Presionar sangrado, quedará fijo en poco así el sangrado. tiempo, controlando Aplicar en seco o humedecido con la zona salino, presionando suero se fija a la sangrante. En breve la superficie tisular y controla hemorragia. Aplicar seco o humedecido en una suave solución salina ejerciendo la Se puede dejar sobre compresión. una vez conseguida herida o retirar la hemostasia. Usar sólo la cantidad mínima necesaria para lograr la hemostasia. Aplicar seco o saturado con solución salina isotó- nica estéril o solución de trombina tópica estéril. Retirar el exceso. AEGIS MEDICAL MEDICAL MEDICAL NYCOMED PRODUCTS Fabricante LIFESCIENCES BIOMATERIAL BIO-IMPLANTS BIO IMPLAMTS CURA MEDICAL Composisicón Colágeno purificado de dermis porcina. Matriz de colágeno estéril de origen porcino. Esponja de gelatina. Esponja de gelatina. Film de gelatina. Esponja de gelatina. ® ® ® ® ® ® Surgicoll Hemocoll Curaspon Surgispon Cutanplast Espongostan Marca comercial Marca Agentes hemostáticos colágeno (origen porcino) Agentes hemostáticos pasivos (gelatina) Agentes hemostáticos gelatina (origen bovino) Agentes hemostáticos gelatina (origen porcino) Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 89 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico Contraindicaciones - No debe utilizarse durante el cierre de una - No debe utilizarse durante el cierre puede interferir con la herida abierta porque cutáneos. cicatrización de los bordes - No debe depositarse en compartimentos debido al riesgo de embolia. intravasculares - No utilizar en pacientes con alergia al colágeno porcino. el uso si existe una in- - No se recomienda fección. con GELFOAM - Debe evitarse rellenar huesos, dado huecos, especialmente entre que el aumento a su tamaño original puede interferir con el normal funcionamiento en una necrosis y/o posiblemente resultar de los tejidos circundantes. compresiva Indicaciones Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos como un dispositivo hemostático de la hemorragia cuando el control venosa y arterial por procedi- capilar, ligadura o cual- mientos de presión, tradicional procedimiento quier otro es ineficaz o poco práctico. Aunque no es necesario, GELFOAM puede ser para conseguir usado con o sin trombina la hemostasia. Indicado en el taponamiento de o hemorragias venoso-capilares Para rellenar parenquimatosas. cavidades óseas y espacios muertos. Timpanoplástia. Indicado para uso general, la hemorragia capilar y venosa, durante quirúrgicos y después de procedimientos ORL para lograr la hemostasia local por efecto de taponamiento. Indicado durante y después de procedi- mientos quirúrgicos para la obtención de hemostasia local, especialmente cuando del sangrado por métodos el control convencionales es inefectivo o impracti- actúa en la contención cable. También de del coágulo sanguíneo y en el relleno los espacios generados, por ejemplo, en extracciones dentales, extracción de etc… quistes y tumores, Indicado en procedimientos quirúrgicos Indicado en procedimientos cuando los métodos convencionales son inefectivos o impracticables para parenquimal, detener el sangrado capilar, arteriovenoso, en combinación con local. presión detiene la hemorragia ® Mecanismo de acción Gelfoam mediante la formación de un coágulo una matriz artificial y produciendo mecánica que facilita la coagulación. el flujo de sangre, Además reduce la formación de coágulos y protege un entramado para que se ofrece de depositen los elementos celulares la sangre. Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. Absorbe 54 veces su peso en seco. 1 mes. Tiempo reabsorción: Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. Absorbe 50 veces su peso en seco. Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. 40-50 Absorbe aproximadamente veces su peso en sangre. 15 días. Tiempo reabsorción: Las plaquetas se activan y agregan al Las plaquetas se activan y agregan adherirse a la superficie de esponja la formación del coágulo promoviendo de fibrina. peso. Absorbe hasta 30 veces su propio Manejo Se puede usar seco o saturado en sódico. Si se usa solución de cloruro sódico saturado en solución de cloruro se debe secar ligeramente antes de el Aplicar manualmente sobre usar. lugar de sangrado manteniendo una moderada hasta que se pro- presión duzca hemostasia. Si se usa saturada en solución salina aplicar con torunda de algodón o gasa pequeña. Sobre superficies mucosas se debe dejar hasta que se reabsorba. Si se usa en seco, cortar la esponja al tamaño deseado y aplicar bajo una hasta que se detenga el ligera presión sangrado. Si se utiliza humedecido con las salino, escurrir para retirar suero burbujas de aire. Si se usa en seco, cortar la esponja al tamaño deseado y aplicar bajo una hasta que se detenga el ligera presión sangrado. Si se utiliza humedecido con las salino, escurrir para retirar suero burbujas de aire. Aplicar en estado seco o una vez saturado en antibiótico o solución con firmeza en salina estéril. Presionar el lugar de sangrado, quedará fijo en así el poco tiempo, controlando sangrado. Aplicar en seco, humedecida con solución salina fisiológica o impregnada citostáticos de antibióticos, trombina, su eficacia hemostática. sin perder CAL LDA CAL) PFIZER BBRAUN SURGICAL Fabricante WILLOCARE INTERSURGI- (distribuidor: GELITA MEDI- GELITA EURO TECHNEW Composisicón Esponja de gelatina. Esponja de gelatina. Esponja de gelatina. Esponja de gelatina. Esponja de gelatina. ® ® ® ® ® Gelita Gelfoam Willospon Hemospon Gelitaspon Marca comercial Marca Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 90 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98

Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R

Contraindicaciones

arterias.

- Control de la hemorragia de grandes de hemorragia la de Control -

- Defectos óseos. Defectos -

- Taponamientos ni vendajes. ni Taponamientos -

No debe ser utilizado para: utilizado ser debe No

Indicaciones

impracticables.

convencionales son inefectivos o inefectivos son convencionales

cuando el vendaje u otros métodos otros u vendaje el cuando

capilares, venas y pequeñas arterias pequeñas y venas capilares,

facilitar el control de hemorragias en hemorragias de control el facilitar

procedimientos quirúrgicos para quirúrgicos procedimientos

Indicado como adyuvante en adyuvante como Indicado

impracticables.

convencionales son inefectivos o inefectivos son convencionales

cuando el vendaje u otros métodos otros u vendaje el cuando

capilares, venas y pequeñas arterias pequeñas y venas capilares,

facilitar el control de hemorragias en hemorragias de control el facilitar

procedimientos quirúrgicos para quirúrgicos procedimientos

Indicado como adyuvante en adyuvante como Indicado

impracticables.

convencionales son inefectivos o inefectivos son convencionales

cuando el vendaje u otros métodos otros u vendaje el cuando

capilares, venas y pequeñas arterias pequeñas y venas capilares,

facilitar el control de hemorragias en hemorragias de control el facilitar

procedimientos quirúrgicos para quirúrgicos procedimientos

Indicado como adyuvante en adyuvante como Indicado

después de extracciones tumorales. tumorales. extracciones de después

difícil acceso y en superficies corticales superficies en y acceso difícil

o en sábana, especialmente en áreas de áreas en especialmente sábana, en o

FIBRILAR: indicado en sangrados leves sangrados en indicado FIBRILAR:

para envolver órganos parenquimatosos. órganos envolver para

KNIT: indicado en casos de esternón de casos en indicado frágil KNIT:

invasivos.

quirúrgicos abiertos o mínimamente o abiertos quirúrgicos

leves o en sábana en procedimientos en sábana en o leves

ESTÁNDAR: indicado en sangrados en indicado ESTÁNDAR:

Mecanismo de acción de Mecanismo

Tiempo reabsorción: 1 semana. 1 Tiemporeabsorción:

Tiempomin. 2-3 hemostasia:

Propiedades antibacterianas. Propiedades

coágulo, favoreciendo la hemostasia. la favoreciendo coágulo,

que ayuda en la formación del formación la en ayuda que

se transforma en una masa gelatinosa masa una en transforma se

Al entrar en contacto con la sangre, la con contacto en entrar Al

Tiempo reabsorción (FIBRILAR): 5-8 días. 5-8 (FIBRILAR): Tiemporeabsorción

Tiempo reabsorción: 4-6 días. 4-6 Tiemporeabsorción:

Tiempomin. 2-4 hemostasia:

Propiedades antibacterianas. Propiedades

coágulo, favoreciendo la hemostasia. la favoreciendo coágulo,

que ayuda en la formación del formación la en ayuda que

se transforma en una masa gelatinosa masa una en transforma se

Al entrar en contacto con la sangre, la con contacto en entrar Al

Tiempo reabsorción: 4-6 días. 4-6 Tiemporeabsorción:

Tiempomin. 2-4 hemostasia:

Propiedades antibacterianas. Propiedades

coágulo, favoreciendo la hemostasia. la favoreciendo coágulo,

que ayuda en la formación del formación la en ayuda que

se transforma en una masa gelatinosa masa una en transforma se

Al entrar en contaco con la sangre, la con contaco en entrar Al

Tiempo reabsorción: 1-2 sem. 1-2 Tiemporeabsorción:

Tiempomin. 3-4 hemostasia:

Propiedades antibacterianas. Propiedades

favoreciendo la hemostasia. la favoreciendo

que ayuda en la formación del coágulo, del formación la en ayuda que

se transforma en una masa gelatinosa masa una en transforma se

Al entrar en contacto con la sangre, la con contacto en entrar Al

Tiempo reabsorción: 1-2 sem. 1-2 Tiemporeabsorción:

Tiempomin. 1,5-4 hemostasia:

Propiedades antibacterianas. Propiedades

coágulo, favoreciendo la hemostasia. la favoreciendo coágulo,

que ayuda en la formación del formación la en ayuda que

se transforma en una masa gelatinosa masa una en transforma se

Al entrar en contacto con la sangre, la con contacto en entrar Al

Manejo

posibilidad de reacción a cuerpo extraño. cuerpo a reacción de posibilidad

la absorción y reducir al mínimo la mínimo al reducir y absorción la

de finalizada la intervención para facilitar para intervención la finalizada de

sangrado. Eliminar cualquier exceso antes exceso cualquier Eliminar sangrado.

sosteniendo firmemente hasta cese del cese hasta firmemente sosteniendo

que sea necesaria para la hemostasia, la para necesaria sea que

aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad la sólo Utilizar seco. en aplica

Mayor efecto hemostático cuando se cuando hemostático efecto Mayor

dad de reacción a cuerpo extraño. cuerpo a reacción de dad

absorción y reducir al mínimo la posibili- la mínimo al reducir y absorción

de finalizar la intervención para facilitar la facilitar para intervención la finalizar de

sangrado. Eliminar cualquier exceso antes exceso cualquier Eliminar sangrado.

sosteniendo firmemente hasta cese del cese hasta firmemente sosteniendo

que sea necesaria para la hemostasia, la para necesaria sea que

aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad la sólo Utilizar seco. en aplica

Mayor efecto hemostático cuando se cuando hemostático efecto Mayor

dad de reacción a cuerpo extraño. cuerpo a reacción de dad

absorción y reducir al mínimo la posibili- la mínimo al reducir y absorción

de finalizar la intervención para facilitar la facilitar para intervención la finalizar de

sangrado. Eliminar cualquier exceso antes exceso cualquier Eliminar sangrado.

sosteniendo firmemente hasta cese del cese hasta firmemente sosteniendo

que sea necesaria para la hemostasia, la para necesaria sea que

aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad la sólo Utilizar seco. en aplica

Mayor efecto hemostático cuando se cuando hemostático efecto Mayor

a cuerpo extraño. cuerpo a

mínimo la posibilidad de reacción de posibilidad la mínimo

facilitar la absorción y reducir al reducir y absorción la facilitar

intervención quirúrgica con el fin de fin el con quirúrgica intervención

cualquier exceso antes de finalizar la finalizar de antes exceso cualquier

hasta cese del sangrado. Eliminar sangrado. del cese hasta

sosteniendo firmemente en su lugar su en firmemente sosteniendo

necesaria para la hemostasia, la para necesaria

aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad la sólo Utilizar seco. en aplica

Mayor efecto hemostático cuando se cuando hemostático efecto Mayor

CAL

BBRAUN

SURGICAL

Fabricante

GELITA MEDI- GELITA

ASSUT EUROPE ASSUT

CURA MEDICAL CURA

estándar.

®

Composisicón

regenerada. regenerada.

Celulosa oxidada y oxidada Celulosa

fuertemente entrelazado. fuertemente

KNIT (alta densidad): tejido densidad): (alta KNIT

Equitamp

FIBRILAR: 7 capas de capas 7 FIBRILAR:

mente entrelazado. mente

ESTÁNDAR: tejido ligera- tejido ESTÁNDAR:

oxidada regenerada. oxidada

Malla tejida de celulosa de tejida Malla

oxidada regenerada. oxidada

Malla tejida de celulosa de tejida Malla

fuertemente entrelazado. fuertemente

KNIT (alta densidad): tejido densidad): (alta KNIT

FIBRILAR: en capas. en FIBRILAR:

ligeramente entrelazado. ligeramente

ESTÁNDAR: tejido ESTÁNDAR:

regenerada.

Celulosa oxidada y oxidada Celulosa

fuertemente entrelazado. fuertemente

KNIT (alta densidad): tejido densidad): (alta KNIT

FIBRILAR: en capas. en FIBRILAR:

ligeramente entrelazado. ligeramente

ESTÁNDAR: tejido ESTÁNDAR:

oxidada regenerada oxidada

Malla tejida de celulosa de tejida Malla

®

®

®

®

®

Equicel

Curacel

Gelitacel

Equitamp

Cellistypt

Marca comercial Marca Agentes hemostáticos pasivos (celulosa) pasivos hemostáticos Agentes Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 91 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico Contraindicaciones Indicaciones Indicado como adyuvante en procedimien- de tos quirúrgicos para facilitar el control venas y peque- hemorragias en capilares, ñas arterias cuando el vendaje u otros métodos convencionales son inefectivos o impracticables. FIBRILAR: en procedimientos laparoscópi- FIBRILAR: en procedimientos cos y hemorragias de superficies grandes y anchas. en hemorragias difusas intensas, KNIT: sangrados excesivos, procedimientos o cuando se requiere laparoscópicos órganos. recubrir aporta más velocidad (por SNOW: superficie de contacto) y más manejabili- dad. Indicado como adyuvante en quirúrgicos para procedimientos de hemorragias en facilitar el control venas y pequeñas arterias capilares, métodos cuando el vendaje u otros convencionales son inefectivos o impracticables. Indicado en hemorragias capilares, y difusas venosas y arteriales menores de parénquima de las zonas resecadas de órganos, músculos o cavidades sin contrain- corporales cinrcunscritas dicaciones. Indicado como adyuvante en quirúrgicos para procedimientos de hemorragias en facilitar el control venas y pequeñas arterias capilares, métodos cuando el vendaje u otros convencionales son inefectivos o impracticables. . Mecanismo de acción Tiempo de reabsorción: hasta 8 días. Tiempo de reabsorción: Al entrar en contacto con la sangre, se transforma en una masa gelatinosa que ayuda en la formación del la hemostasia. coágulo, favoreciendo antibacterianas. Propiedades Tiempo hemostasia: 2-3 min. 1-2 sem. Tiempo reabsorción: Al entrar en contacto con la sangre, se transforma en una masa gelatinosa que ayuda en la formación del la hemostasia. coágulo, favoreciendo antibacterianas. Propiedades Tiempo hemostasia: - ESTÁNDAR: 2-8 min. - FIBRILAR: 1-3 min. 1-5 min. - KNIT/SNOW: 1-2 sem. Tiempo reabsorción: Al entrar en contacto con la sangre, se transforma en una masa gelatinosa que ayuda en la formación del la hemostasia. coágulo, favoreciendo antibacterianas. Propiedades Tiempo de hemostasia: 1-2 min. La trilisina y el PEG polimerizan en para formar contacto con la sangre un hidrogel. puede aumentar Al hidratarse, el parche su tamaño hasta en un 50%. Tiempo de hemostasia: 30 seg a 1 min. hasta 8 días Tiempo de reabsorción: Manejo Mayor efecto hemostático cuando se aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad que sea necesaria para la hemostasia, sosteniendo firmemente hasta cese del sangrado. Eliminar cualquier exceso antes de finalizar la intervención para al y reducir facilitar la absorción a mínimo la posibilidad de reacción cuerpo extraño. Mayor efecto hemostático cuando se aplica en seco. Utilizar sólo la cantidad que sea necesaria para la hemostasia, sosteniendo firmemente hasta cese del sangrado. Eliminar cualquier exceso antes de finalizar la intervención para al y reducir facilitar la absorción mínimo la posibilidad de reacción a cuerpo extraño. Colocar la gasa en superficie Utilizar la sangrante, sin presionar. cantidad necesaria para conseguir el efecto hemostático, manteniéndolo firmemente en la zona de hemorragia hasta su cese. Cortar el parche al tamaño necesario. Cortar el parche Debe utilizarse en los 60 min siguien- tes a su apertura. Aplicar en seco, con la superficie la parte más oscura sobre durante 30 de sangrado. Presionar e segundos para asegurar adherencia inspeccionar la superficie de sangrado. la Si el sangrado no cede, repetir operación. BIOSTER ETHICON Fabricante MEDTRONIC INTERSURGICAL estándar. ® Composisicón KNIT (alta densidad): tejido fuertemente entrelazado. Celulosa oxidada regenerada. ESTÁNDAR: tejido ligeramente entrelazado. FIBRILAR: en capas. KNIT (alta densidad): tejido fuertemente entrelazado. Celulosa oxidada regenerada. ESTÁNDAR: tejido ligeramente entrelazado. FIBRILAR: 7 capas de Surgicel fibras no tejidas. SNOW: Gasa de celulosa oxidada elaborada mediante tratamiento de algodón de fibra larga. Celulosa oxidada de sales impregnada tampón, trilisina y un polietilenglicol reactivo. ® ® ® Veriset Pahacel Surgicel Marca comercial Marca Traumastem TAF Traumastem Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 92 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R Contraindicaciones Inhibe la osteogénesis alterando cicatrización ósea, aumenta las tasas de infección y permanece como cuerpo extraño durante años. No emplear nunca en un campo quirúrgico contaminado. también controla ® Indicaciones Indicado para controlar el sangrado en Indicado para controlar todo tipo de superficies óseas sangrantes. Indicado para controlar la pérdida de la pérdida Indicado para controlar en actos quirúrgicos que sangre impliquen el tejido óseo. Se utiliza en cirugía ortopédica y neurocirugía, traumatología, cirugía torácica, y vascular. maxilofacial, cardíaca Indicado para procedimientos quirúrgicos o lesiones, como adyuvante del hemostático cuando el control la venoso o arteriolar, sangrado capilar, medios convencionales ligadura, y otros son inefectivos o impracticables. el sangrado en pacientes después de hemodiálisis y está indicado para el del sangrado de la piel en control y vasculares accesos percutáneos, zonas de acceso catéter percutáneo postcateterización, (procedimientos radiología diagnóstica e intervencionista, de electrofisiología). procedimientos Parche hemostático indicado para Parche externo y temporal de las el control El heridas con sangrado severo. HemCon Parche Apósito de cura húmeda indicado para la absorber el exudado y favorecer hemostasia en heridas de sangrado leve. hemostáticas se Por sus propiedades utiliza para el tratamiento local de heridas sangrantes: laceraciones, abrasiones, epistaxis, extracciones dentales y después de desbridamientos quirúrgicos de heridas. Mecanismo de acción Hemostasia inmediata. Se absorbe completamente a las 6 semanas. la formación de hueso Promueve (trabecular) y osteoblastos. Barrera mecánica. Barrera Barrera mecánica + deshidratación Barrera debida a las partículas absorbibles. Barrera mecánica. Barrera En contacto con una herida sangrante la hemostasia. Además, favorece como apósito primario de cura húmeda absorbe el exudado y se convierte en un gel firme /almohadilla un ambiente de fibra que proporciona y húmedo en la superficie de fresco natural el proceso lesión que favorece de cicatrización. en la zona ® Manejo Moldear y aplicar manualmente. Moldear y aplicar manualmente. Retirar el exceso después de alcanzar una hemostasia adecuada. Aplicar directamente en la zona de Aplicar directamente utilizando presión sangrado y ejercer la una gasa seca. Antes de retirar gasa, irrigar la zona para disolver el adhesiones de la gasa y retirar exceso de hemostático. Retirar la vaina y dejar que salga la para rodear un poco de sangre, zona de punción.Colocar el parche la zona de pun- sobre directamente hasta controlar ción y aplicar presión el sangrado. Finalmente, fijar con un puede El parche vendaje apropiado. permanecer hasta 48 horas. Para irrigar con agua estéril o retirarlo, solución salina. Aplicar Kaltostat sangrante para conseguir la hemostasia. Retirarlo cuidadosamente cuando la hemorragia haya parado. LLC MEDICAL IBERIA SL MERMAID CONVATEC Fabricante NEOMEDIC MEDTRONIC HEMOSTASIS INTERNACIONAL Composisicón Mezcla de polietilenglicol, acido poliláctico e hidroxiapatita. Mezcla de cera abeja palmitato. e isopropilo Chitosan, polisacárido biocompatible natural de las conchas procedente de camarón. Polisácarido ultra reabsorbible. hidrofílico Fibras de alginato cálcico-sódico derivado de algas marinas. ® ® ® ® ® Extranjero HemCom BoneSeal Kaltostat Bonewax Medicamento Haemocer Plus Marca comercial Marca Agentes hemostáticos pasivos (origen diverso) Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 93 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico Contraindicaciones No utilizar en cavidades corporales. - Contraindicado en pacientes con alergias bovinas. - Contraindicado en pacientes con alergias porcinas. Indicaciones Indicado para el cierre de punciones Indicado para el cierre arteriales (femoral y radial) en procedi- mientos diagnósticos y de intervencio- nismo y como complemento a la manual para el control compresión temporal de una hemorragia externa moderada debida a heridas quirúrgicas o a cortes y laceraciones. QUIKCLOT INTERVENTIONAL está de punciones para el cierre aprobado de hasta 12F. QUIKCLOT RADIAL incorpora un que sustituye la apósito compresivo manual y que debe compresión mantenerse durante 1 hora. Al reducir la po- reduce el tiempo de compresión, de la sibilidad de oclusión tardía arteria radial. Indicado como adyuvante a la hemostasia en procedimientos quirúrgicos (excepto cirugía oftálmica) de la hemorragia cuando el control mediante ligadura o procedimientos convencionales es inefectivo o impracticable. Indicado como adyuvante a la hemostasia en procedimientos quirúrgicos (excepto cirugía oftálmica) de la hemorragia cuando el control mediante ligadura o procedimientos convencionales es inefectivo o impracticable. Mecanismo de acción Interacción con los factores XI y XII Interacción con los factores de la coagulación. Los gránulos del gel rellenan la herida Los gránulos del gel rellenan el flujo sanguíneo. La restringiendo convierte el fibrinógeno en trombina fibrina formando el coágulo alrededor de la matriz mecánicamente estable. La mezcla de gelatina con trombina una o solución salina, proporciona matriz para la adhesión y agregación convierte el plaquetaria. La trombina fibrinógeno en fibrina formando el de la matriz coágulo alrededor mecánicamente estable. Manejo INTERVENTIONAL: colocar el apósito el sitio de punción hemostático sobre manual. y aplicar compresión de gasa hemos- RADIAL: colocar el rollo el sitio de punción, aplicar tática sobre manual mientras se prepara compresión la venda adhesiva y se extrae el introductor. el rollo, Centrar la venda adhesiva sobre manual y manteniendo la compresión de la muñeca estirar la venda alrededor Dejar al hasta superponer los extremos. menos 30 min. Se dejará de aplicar gradualmente, cor- en el rollo compresión tando las bandas elásticas de la venda adhesiva de manera alterna en ambos lados durante los 30 min siguientes. Al cabo de 1 hora dejar aplicar presión cortando todas las bandas elásticas. El de gasa hemostática se puede dejar rollo puesto hasta 24h. Reconstituir la trombina con 5 ml de Reconstituir la trombina de calcio) y agitar diluyente (cloruro hasta completa disolución (estabilidad = 4h). A continuación, mezclar la con la matriz reconstituida trombina de gelatina (estabilidad = 2h). Aplicar el foco de sangrado ejerciendo sobre (2 min) con una gasa una leve presión en solución salina estéril. impregnada Retirar el exceso de hemostático. Mezclar la matriz precargada de Mezclar la matriz precargada gelatina con la solución salina estéril (estabilidad = 8h). o con la trombina Retirar el exceso de hemostático. BAXTER ETHICON Fabricante Z. MEDICA LLC Composisicón Kaolín (mineral inerte) en un tamizado molecular de minerales inertes, como óxidos de silicio, aluminio, Mg y Na. Matriz de gelatina bovina humana + trombina Matriz de gelatina porcina humana +/- trombina ® ® ® gel (Proceed ® espinales) Surgiflo Quickclot para aplicaciones Marca comercial Marca Floseal Agentes hemostáticos fluidos (agente pasivo + agente activo) Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 94 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R Congtraindicaciones No utilizar en hemorragias masivas. las suturas No indicado para reemplazar para cerrar una de la piel realizadas herida quirúrgica ni para su uso en ni cirugía laparoscópica, neurocirugía, como sutura de apoyo en anastomosis No se debe o vascular. gastrointestinal de vasos sanguíneos o inyectar dentro de los tejidos. - Sangrado de arterias y venas. - Aplicación intravascular. - anafilácticas Antecedente de reacciones derivados de la sangre. a productos - Zonas contaminadas o infectadas. - Contraindicado en procedimientos endoscópicos. - Puesto que contiene ácido tranexá- mico no debe utilizarse en procedi- o cirugía mientos de neurocirugía el contacto donde puede producirse con líquido cefalorraquídeo o la (ej: otorrino, oftalmología y duramadre cirugía vertebral) debido al riesgo de (edema cerebral toxicidad neurológica y convulsiones). Indicaciones Indicado en el sellado de tejidos blan- dos en cirugía plástica, reconstructiva o de quemados. Puede utilizarse para pegar injertos de piel o colgajos por quemadu- a las heridas producidas ras o para pegar la piel al tejido subya- para cente en cirugía plástica. También pegar piel artificial a las heridas. Indicado como adyuvante con manual para conseguir compresión la hemostasia en pacientes adultos sometidos a cirugía cuando medidas convencionales para controlar hemorragia (suturas, ligaduras…) no son efectivas o impracticables. Hemostático tópico en polvo seco para el tratamiento de la hemorragia severa mediante técnicas cuando el control quirúrgicas estándar es ineficaz o poco práctico. Tratamiento de apoyo en pacientes Tratamiento sometidos a cirugía cuando el control de la hemorragia mediante técnicas quirúrgicas estándar es ineficaz o poco práctico. Eficacia demostrada en cirugía hepática y ortopédica. Mecanismo de acción Formación de un polímero de fibrina. Formación de un polímero Al entrar en contacto con la sangre se Al entrar en contacto con la sangre la activación del fibrinógeno produce formándose un coágulo y la trombina de fibrrina en la superficie y el apósito. El apósito además forma una barrera física impidiendo sangrado. Los componentes encapsulados en el mismo vial se activan simultáneamente en el momento que polvo contacta de la herida. La trombina con la sangre convierte el fibrinógeno en fibrina, de la coagula- responsable proteína ción. Una vez combinados, el BAC y inmediatamente soluciones trombina empiezan a formar fibrina, proteína de la coagulación. natural responsable una ® Manejo se presenta en un polvo se presenta ® . ® puede aplicarse gota a sobre ® el tejido o pulverizarse sobre el tejido en el tejido o pulverizarse sobre pequeñas cantidades. Para la aplicación por pulverización debe emplearse un re- con CO2 presurizado gulador de presión máxima a 2,5 bares. que limite la presión comple- El aplicador Mixject se presenta tamente premontado. El diseño de triple luz del catéter evita la obstrucción y por lo tanto, permite utilizar la misma punta del aplicador quirúr- durante todo el procedimiento gico. Quixil Sólo debe de ser aplicado durante la intervención quirúrgica y como una en una jeringa capa fina. Se prepara de doble cámara como dos soluciones sellante y (solución de proteína las cuales se solución de trombina), mezclan cuando se aplican. Aplicación por pulverizador: asegurar y la distancia al tejido se que la presión de los intervalos encuentran dentro por riesgo de embolia recomendados gaseosa. gasa o apósito y aplicar compresión toda superficie del manual sobre apósito durante 3 minutos. Retirar gasa o apósito sin quitar mover Evarrest Retirar el exceso de sangre o fluido Retirar el exceso de sangre del sitio de aplicación. Aplicar la cara activa del apósito a la zona de de sangrado, debe quedar un borde Evarrest 1 a 2 cm. Colocar sobre Fibrocaps listo para su uso. Puede aplicarse en el sitio de sangrado o directamente pulverizarse a través de un dispositivo con boquillas de fibrospray) (Profibix aspersión (rígidas y flexibles). BAXTER ETHICON ETHICON PROFIBRIX Fabricante Composisicón Fibrinógeno + trombina. Fibrinogeno + trombina + celulosa oxidada regenerada. Fibrinógeno + trombina. Componente biológico activo (BAC): fibrinógeno, y ácido fibronectina tranexámico + trombina humana. ® ® ® ® ® Artiss Quixil Evarrest Crosseal Extranjero Fibrocaps Medicamento Marca comercial Marca Sellantes de fibrina Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 95 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico Congtraindicaciones No se debe aplicar por vía intravascular. o Hipersensibilidad a fibrina trombina colágeno. No está indicado en el tratamiento de hemorragias arteriales o venosas masivas e intensas ni para reemplazar para las suturas de la piel realizadas cerrar una herida quirúrgica. Nunca debe aplicarse por vía intravascular en eventos tromboem- (puede resultar bólicos). No aplicar en caso de hipersensiblidad a principios activos o excipientes. El paciente debe pesar al menos 18 kg para extraer de forma segura 120 ml de sangre. Indicaciones Indicado como adyuvante en cirugía para mejorar la hemostasia, favorecer de como refuerzo el sellado tisular, sutura en cirugía vascular cuando las técnicas estándar demuestran ser insuficientes y como complemento para para el sellado de la duramadre evitar fugas postoperatorias de líquido cefalorraquídeo después de neurocirugía. Indicado como adyuvante para conseguir la hemostasia en hemorragias en sábana, sellado y/o adhesión de tejido en intervenciones quirúrgicas. Indicado en hemorragias difusas, sellado de tejidos y líneas sutura, en procesos y como aeroestático quirúrgicos. Mecanismo de acción El fibrinógeno y la trombina reaccionan El fibrinógeno y la trombina y polimerizan formando un coágulo de fibrina, que mantiene la matriz colágeno fuertemente adherida a la una superficie de la herida creándose firme y mecánicamente estable red adhesivas. con buenas propiedades Formación de un polímero de fibrina. Formación de un polímero ® Manejo Humedecer la esponja en una solución La cara activa de color salina y aplicar. amarillo de la esponja se aplica a superficie de la hemorragia y se sujeta durante una ligera presión ejerciendo se un periodo de 3 a 5 min. La presión aplica con ayuda de unos guantes humedecidos o de una compresa húmeda. Debido a la fuerte afinidad Tachosil del colágeno con la sangre, puede adherirse también a instrumen- tos quirúrgicos o guantes cubiertos de sangre. Después de calentar Tissel hasta un máximo de 37ºC, los componentes sellantes pueden aplicarse siguiendo las siguientes técnicas: Aplicación simultánea: a) utilizando un sistema de doble jeringa Duo (Duploject), b) utilizando un sistema de jeringa de doble cámara (AST), c) utilizando otros accesorios adecuados para uso endos- cópico, cirugía mínimamente invasiva, grandes o de difícil aplicación en áreas acceso. Aplicación por pulverizador: asegurar y la distancia al tejido se que la presión de los intervalos encuentran dentro por riesgo de embolia recomendados gaseosa. Puede aplicarse asociado a materiales biocompatibles, como colágeno. Antes de la administración es necesa- rio obtener la fibrina autóloga a partir del paciente por de 120 ml sangre de centrifugación, reacciones procesos de complejación y filtración utilizando Se aplica en el equipo de procesado. el forma de spray con un pluma sobre hay aplicadores tejido diana. También endoscópicos y de fístula. MBA BAXTER NYCOMED Fabricante Composisicón Fibrina + trombina + Fibrina + trombina esponja colágeno. Fibrinógeno + trombina. Fibrina autóloga + de crecimiento. factores ® ® ® Tissel Tachosil Vivostat Marca comercial Marca Anexo I. Tipos de agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico (cont.) de agentes hemostáticos tópicos uso quirúrgico Tipos I. Anexo 96 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R ® ® 76,4%; vs trombina trombina vs 19 pacientes tratados vs (31 segundos) ® (OR=4,87; IC95% 2,55-9,29; ® 3 min en 92 pacientes con Tachosil ≤ (ambos p<0,001). 62 segundos) y el tiempo medio hasta comple- ® vs . El IC95% de esta diferencia (-6%, 19,8%) no incluyó el . El IC95% de esta diferencia el 95% de los tratados con sellantes fibrina. IC95% ® Resultados principales 69% (20/29) en el grupo control (p<0,001). El tiempo 69% (20/29) en el grupo control vs vs consiguieron la hemostasia a los 4 min (diferencia 53,0%, p<0,001). la hemostasia a los 4 min (diferencia consiguieron 360 segundos) fue más prolongado en el grupo control (p<0,001). en el grupo control 360 segundos) fue más prolongado ® 55 pacientes (50,0%) con Surgicel vs vs 80,0% (52/65) con Tachosil tarla (150 efectos adversos en el grupo experimental. SEGURIDAD: no se observaron EFICACIA: el 100% de los pacientes del grupo experimental consiguió completar la hemostasia en 10 min medio hasta la hemostasia (250 EFICACIA: mayor tasa de éxito en conseguir la hemostasia y menor tiempo hemostasia en el grupo de Floseal (58 segundos) (p=0,0012). EFICACIA: la mediana de tiempo hasta conseguir hemostasia fue significativa- mente menor en las heridas tratadas con Vivostat OR=6,24; IC95% 2,39-16,30, p<0,001). A los 10 minutos todos pacientes la hemostasia y 12 pacientes (10,9%) tratados con sellantes de fibrina alcanzaron tenían sangrado visible de los pacientes tratados con celulosa oxidada regenerada que necesitó rescate. bien tolerados. SEGURIDAD: ambos tratamientos fueron p<0,001). La proporción de pacientes que alcanzo la hemostasia a los 5 minutos p<0,001). La proporción fue también mayor en el grupo tratado con sellantes de fibrina (94,7% EFICACIA: se consiguió la hemostasia en (80,7%) En dos pacientes tratados con sellantes de fibrina se requirió tratamiento adicional; En dos pacientes tratados con sellantes de fibrina se requirió tratamiento en el grupo tratado con celulosa oxidada 25 pacientes necesitaron adicional para el sangrado a los 4 minutos. EFICACIA: un 82,5% (33/40) de los pacientes con parche de fibrina y 29,5% (13/44) EFICACIA: un 82,5% (33/40) de los pacientes con parche con Surgicel (-10%,6,1%), p=0,7114. A los 10 minutos 98% de pacientes tratados con la hemostasia y el 100% de los pacientes tratados con sellante colágeno alcanzaron fueron una semana de la intervención las transfusiones sangre de fibrina. Tras necesarias en 20 pacientes tratados con colágeno (33%) con sellantes. dos grupos. adversas entre en el perfil de reacciones SEGURIDAD: no hubo diferencias límite inferior de no inferioridad (-10%). No se encontraron diferencias significativas diferencias límite inferior de no inferioridad (-10%). No se encontraron ambos grupos. Un 93% de los pacientes tratados con colágeno alcanzaron entre hemostasia a los 5 minutos EFICACIA: un 86,9% (53/61) de los pacientes consiguieron el objetivo con Sangustop EFICACIA: un 86,9% (53/61) de los pacientes consiguieron vs 10 min. 10 min. ≤ ≤ 3 min. Tiempo hasta la hemostasia Tiempo y tasa de éxito hasta la hemostasia intraoperatoria (cese sangrado). Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia intraoperatoria ≤ Tiempo hasta la hemostasia intraoperatoria (4 min). Tiempo hasta la hemostasia (3, 5, 10 min). Variables primarias Variables , , , ® ® ® ) ) ® ® vs , n=39) , n=114) , n=209) ® ® ® control: sellante control: hemostático pasivo vs , n=65). ® vs , n=29). ® , n=61) ® , n=38) ® hemostático activo (trombina solución hemostático activo (trombina hemostático pasivo celulosa (Surgicel hemostático pasivo celulosa (Surgicel Hemostático mixto: matriz fluida de bovina colágeno bovino + trombina (Costasis colágeno (Instat n=206). o hemostático pasivo gelatina (Gelfoam Hemostático mixto: matriz fluida de gelatina bovina (Floseal + trombina hemostático pasivo celulosa (Surgicel Sellante de fibrina autólogo (Vivostat n=110). vs spray). Sellante de fibrina (Tachosil vs n=45) Sellante de fibrina (Evarrest vs de fibrina (Tachosil Hemostático pasivo colágeno (Sangustop Comparador y pacientes por grupo (n) Abierto / A Abierto / A ITT Abierto / A Abierto / A Abierto / A ITT Abierto / A ITT Validez interna Validez ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo multicéntrico Diseño estudio Autor y año Chapman 2000 Nasso 2009 Drake 2003 Genyk 2016 Koea 2013 Moench 2014 hemostáticos pasivos hemostáticos activos hemostáticos pasivos vs vs vs Hemostáticos mixtos Sellantes de fibrina Sellantes de fibrina Cirugía hepática Cirugía cardíaca Cirugía plástica Cirugía hepática Intervención quirúrgica Anexo II. Características de los estudios seleccionados Características II. Anexo Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 97 Agentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgico vs grupo vs esponja de gelatina + esponja de gelatina vs ® ® (722,9±113,6 segundos) control (203 mL, rango 54,5- control ® vs control (mediana: 17 min, rango: 7-59 control Surgicel vs vs (p=0,003). . 3,3 min, p<0,0001). El 94% de los ® vs no requirieron medidas hemostáticas adicionales no requirieron (1,6 ® ® Resultados principales 4 min; IC95% 3,0-5,0; p<0,002).También se observaron 4 min; IC95% 3,0-5,0; p<0,002).También vs Surgicel redujo significativamente el tiempo de hemostasia redujo redujo significativamente la mediana de tiempo hasta redujo ® ® vs ® 4,8 min con gelatina sola (p<0,001). A los 3 minutos, el 83% de vs 78% en el grupo control (p=0,003). 78% en el grupo control 61% en el grupo control (p=0,001). A los 10 minutos, el 100% de 61% en el grupo control 35% en el grupo control (p<0,001). A los 5 minutos, el 94% de 35% en el grupo control vs vs vs (mediana: 24,5 mL, rango 5,5-105 mL) ® (mediana: 2,5 min, rango 1-4 min) ® el 65% de los tratados con Surgicel 80%, respectivamente, p=0,03) y 96,6% 26,7% en pacientes con sangrado mo- 80%, respectivamente, EFICACIA: el tiempo medio hasta la hemostasia con Fibrocaps control (Hazard ratio (HR), 2,1; IC95% 1,5-3,1; mediana de tiempo hasta la hemostasia (Hazard control de 2 min; IC95% 1,5-2,5 tratamiento antiplaquetario significativas en pacientes que recibiendo reducciones (HR, 2,8; IC95% 1,0-7,4; p<0,03; n=33), tratamiento anticoagulante (HR, 2,0; IC95% 1,0-4,0; p=0,04; n=43) o ambos (Fibrocaps los pacientes tratados con sellante de fibrina + esponja gelatina alcanzaron hemostasia pacientes tratados con sellante de fibrina + esponaja gelatina alcanzaron hemostasia los pacientes tratados con el sellante de fibrina + esponja de gelatina alcanzaron la los pacientes tratados con el sellante de fibrina + esponja gelatina alcanzaron hemostasia fue de 1,9 min presión (1,269,6±224,06 segundos) (p<0,001). presión EFICACIA: Fibrocaps significativamente menor con el EFICACIA: el tiempo hasta la hemostasia resultó sellante de fibrina (56,3±14,89 segundos) EFICACIA: el tiempo en conseguir la hemostasia fue significativamente menor con Quixil 817 mL) (p<0,001). (HR, 2,3; IC95% 1,2-4,3; p=0,008; n=65). min) (p<0,001). La pérdida de sangre tras el clampado fue significativamente menor de sangre min) (p<0,001). La pérdida con Quixil pacientes tratados con Vivostat vs EFICACIA: el tiempo medio hasta conseguir la hemostasia fue significativamente más corto con Vivostat EFICACIA: Fibrocaps hemostasia en los 4 tipos de intervenciones quirúrgicas (p<0,001). EFICACIA: el 98,3% de los pacientes tratados con el parche de fibrina y un 53,3% EFICACIA: el 98,3% de los pacientes tratados con parche la hemostasia a los 4 min (p<0,0001). consiguieron en el grupo control La hemostasia se mantuvo durante 6 min en pacientes con sangrado medio (100% vs derado. 5 min. ≤ Tiempo hasta la hemostasia (3, 5, 10 min). Tiempo hasta la hemostasia (5 min). Tiempo hasta la hemostasia. Tiempo hasta la hemostasia y del reducción sangrado local. Tiempo hasta la hemostasia. Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia (4 min) y mantenimiento durante los 6 min siguientes. Variables primarias Variables ) ® ) ) , n=480) ® ® ® hemostático , n=35) ® vs , n=14). ® hemostático pasivo vs , n=141). ® ). , n=34). ® ® hemostático pasivo gelatina (n=23). hemostático pasivo gelatina (n=58). agente hemostático alginato cálcico hemostático pasivo celulosa hemostático pasivo gelatina (n=239). Sellante de fibrina (Fibrocaps Sellante de fibrina (Fibrocaps + hemostático pasivo gelatina (n=47) vs Sellante de fibrina (n=24) pasivo celulosa (Surgicel + hemostático pasivo gelatina (n=117) vs vs (Kaltostat (n=20) Sellante de fibrina (Quixil Sellante de fibrina (Vivostat vs (Surgicel Sellante de fibrina (Fibrocaps Sellante de fibrina celulosa (Surgicel vs Comparador y pacientes por grupo (n) Simple ciego / A Simple ciego / A Simple ciego / A ITT Abierto / A Abierto / A Simple ciego / A Abierto / A Validez interna Validez ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo multicéntrico EEC Prospectivo EEC Prospectivo EEC Prospectivo Diseño estudio Autor y año Verhoef 2015 Verhoef Gupta 2015 Schenk 2003 Sintler 2005 Hanks 2003 Bochicchio 2015 Fischer 2013 hemostáticos pasivos vs Sellantes de fibrina Cirugía hepática Cirugía vascular Cirugía cardiotorácica, general, obstétrica y ginecológica, y vascular Cirugía espinal, hepática, tejidos blandos vascular, Cirugía abdominal, pélvica retroperitoneal, y torácica Intervención quirúrgica Anexo II. Características de los estudios seleccionados (cont.) Características II. Anexo 98 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R el ® 3,3% vs vs y 4,2±1,3 ® fue de 1 min 10 min ® ≤ 10 min con TH y TB ≤ consiguió la hemostasia ® fue de 2,5 min (IC95% 2 y 4) 97,4%; ratio, 1,00; IC95% 0,96-1,05). ® 10 min en el 95% de los pacientes vs ≤ 71% en el grupo control (p=0,0001). 71% en el grupo control vs Resultados principales fue mejor aplicado a las superficies óseas de sangrado ® se alcanzó la hemostasia de forma más rápida y efectiva. ® cesó el sangrado en 98% de los pacientes cesó el sangrado en 94% de los pacientes (primer sitio ® ® 10 min comparado con el 60% en el grupo control (p=0.001). 10 min comparado con el 60% en grupo control . Bone Seal 1 de los 4 anticuerpos (Ac) ensayados. Ningún paciente con TH mostró ≤ , aunque su manejo fue más complejo. ® ≥ ® 23% grupo control (p=0,0001). 23% grupo control 3 min en el grupo control (p<0.001). 3 min en el grupo control El tiempo medio de hemostasia con Floseal 90% en el grupo control (p=0,001). A los 3 min, Proceed 90% en el grupo control EFICACIA: con Floseal (IC95% 4,5 y 8). y de 6,5 min para el grupo control EFICACIA: Floseal sangrado) en A los 3 min, se consiguió la hemostasia en el 70% de pacientes con Floseal vs significativas en el perfil de efectos adversos entre SEGURIDAD: no hubo diferencias ambos grupos. en el 97% de los pacientes (p=0,001) en el perfil de efectos adversos entre diferencias SEGURIDAD: no se observaron ambos grupos. EFICACIA: Proceed para Lyostypt EFICACIA: el tiempo medio hasta conseguir la hemostasia con Veriset vs perfiles de seguridad similares. SEGURIDAD: ambos presentaron EFICACIA: la puntuación media de sangrado fue 4,5±1,3 para Bone Seal que Lyostypt SEGURIDAD: la curación de herida y incidencia efectos adversos fue compa- rable en ambos grupos. EFICACIA: la hemostasia se consiguió en ambos grupos de tratamiento. SEGURIDAD: las complicaciones (mortalidad, efectos adversos y anomalías de en ambos grupos. 43 pacientes (21,5%) del grupo de similares Laboratorio) fueron anticuerpos y 3 pacientes (1,5%, p<0,0001) en el bovina desarrollaron trombina anormales resultados ninguno de estos 3 pacientes presentaron grupo de rhTrombina, o de hipersensibilidad. de coagulación o sangrado, eventos tromboembólicos serocoversión para antígenos humanos. serocoversión EFICACIA: el % de pacientes que consiguieron la hemostasia en EFICACIA: el % de pacientes que consiguieron equivalente en ambos grupos (97,4 resultó seroconversión SEGURIDAD: el 12,3% de los pacientes con TB presentaron con TH para 10 min. 10 min. 10 min. 10 min. 10 min. ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia. Reducción del sangrado. Tiempo hasta la hemostasia Tiempo hasta la hemostasia Variables primarias Variables ) ) ) ® ® ® vs , ® ) , n=43) ® ® (n=32) ® (n=18). ® trombina bovina (TB, trombina vs ). hemostático pasivo gelatina (Gel- ® vs ) + hemostático activo ® hemostático pasivo gelatina (Gelfoam control: Tachosil control: hemostático pasivo colágeno (Trombina, n=45). (Trombina, + hemostático activo (Trombina, n=46). + hemostático activo (Trombina, Hemostático mixto: matriz fluida de gela- bovina (Floseal tina + trombina Hemostático mixto: matriz fluida de bovina (Floseal gelatina + trombina n=48) foam vs (n=127) Hemostático mixto: matriz fluida bovina (Proceed de gelatina + trombina vs hemostático pasivo gelatina (Gelfoam + hemostático activo (Trombina). Sellantes de fibrina: Veriset vs vs (Lyostypt (n=112) Hemostático pasivo: polímero sintético degradable (Bone Seal (n=401) Hemostáticos activos: trombina humana (rhTrombina) recombinante bovina. trombina Hemostáticos activos: trombina humana Hemostáticos activos: trombina (TH, n=153) n=152) (aplicados mediante hemostático pasivo gelatina). Comparador y pacientes por grupo (n) Abierto / A ITT Abierto / A Abierto / A Simple ciego / A Abierto / A Doble ciego / A Doble ciego / A Validez interna Validez ECC Prospectivo ECC Prospectivo ECC Prospectivo multicéntrico ECC Prospectivo multicéntrico ECC Prospectivo multicéntrico ECC Prospectivo (Fase III) ECC Prospectivo (Fase III) Diseño estudio no fluidos) vs Autor y año Weaver 2002 Weaver Oz 2000 Renkens 2001 Ollinger 2013 Pingsmann 2005 Chapman 2007 Doria 2008 Hemostáticos mixtos (fluidos Sellantes de fibrina Hemostáticos pasivos Cirugía vascular Hemostáticos activos Cirugía cardíaca Cirugía espinal Cirugía hepática Cirugía espinal Cirugía general Cirugía general, cardiovascular, neurocirugía Intervención quirúrgica Anexo II. Características de los estudios seleccionados (cont.) Características II. Anexo Construyendo un futuro lleno de posibilidades

Personas. Pasión. Posibilidades.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103 / ARTÍCULO ESPECIAL / 101

Undergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals?

VARALLO FR1, MASTROIANNI PC2 1 PhD. Pharmacist. Professor of School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto. Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto (SP) (Brazil) 2 PhD. Pharmacist. Adjunct Professor. Department of Drugs and Medicines. Universidade Estadual Paulista (UNESP). Araraquara (SP) (Brazil)

Fecha de recepción: 15/02/2020 - Fecha de aceptación: 20/02/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000017

Ponencia presentada en “Simposio la Enseñanza de la Farmacovigilancia en las Universidades” Servicio de Farmacovigilancia del HNC – Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Córdoba – Argentina – 10 de mayo 2019.

SUMMARY global challenge of the World Organization (WHO) and is ne- Lack of knowledge, skills, and attitude in pharmacovigilance cessary to improve and innovate the teaching method of contributes to worsening drug-related morbidity and mor- pharmacovigilance in the curricula of health courses. The cu- tality and impairing the causality assessment of adverse drug rriculum should include active teaching methodologies, reactions (ADR). The lack of ability of health professionals to hands-on exercises, and current topics such as pharmacoge- identify and recognize ADR hinders the detection of risk fac- netics. Clinical aspects may be summarized in five key aspects tors, alternative causes, confounders variables, and patients importance of pharmacovigilance, identification, manage- more susceptible to drug-induced harm. Underreporting and ment, prevention and reporting. The objective is to develop incomplete reports of ADR (low quality information) still proactivity in pharmacovigilance activities so that predict the comprise the major obstacle to pharmacovigilance, even risk and prevent drug-induced harm, as well as produce re- after decades of effort to improve the situation. Continuing ports with enough information that enable signal generation education for health professionals is encouraged in the third and causality analysis.

Key Words: Patient safety, education, continuing, drug-related side effects and adverse reactions, pharmacovigilance.

¿La educación de pregrado en farmacovigilancia la farmacovigilancia en los planes de estudio de los cursos de salud. Se su- es efectiva para desarrollar competencias básicas giere que los planes de estudio inclu- a los profesionales de la salud para evaluación de yan metodologías de enseñanza activa, ejercicios prácticos y temas actuales, la seguridad medicamentosa? como la farmacogenética. Los aspectos RESUMEN variables de confusión y pacientes más clínicos se pueden resumir en cinco as- La falta de conocimiento, habilidades y susceptibles al daño inducido por me- pectos importantes: importancia de la actitudes en farmacovigilancia contri- dicamentos. Incluso, después de déca- farmacovigilancia, identificación, ma- buye al empeoramiento de la morbili- das de esfuerzos para mejorar la señal, nejo, prevención y notificación. El obje- dad y mortalidad relacionadas con los se observa que el principal obstáculo tivo es desarrollar proactividad en las medicamentos y compromete la evalua- son las notificaciones con información actividades de farmacovigilancia para ción de la causalidad de las reacciones insuficiente, incompleta y de baja cali- predecir el riesgo y prevenir el daño adversas a los medicamentos (RAM). dad. Se motiva la educación continua causado por los medicamentos, además La falta de habilidad de los profesiona- para los profesionales de la salud en el de producir informes con información les de la salud para identificar y recono- tercer desafío global de la Organización suficiente para permitir la generación cer las RAM dificulta la detección de Mundial (OMS) y se alienta a promover de señales y el análisis de la causali- factores de riesgo, causas alternativas, e innovar el método de enseñanza de dad.

Palabras clave: Seguridad del paciente, educación continua, efectos colaterales y reacciones adversas relacionadas con medicamentos, farmacovigilancia.

+ Fabiana Rossi Varallo w Av. do Café, s/n w Vila Monte Alegre, Ribeirão Preto w 14040-900 SP/ Brasil 8 [email protected] 102 / ARTÍCULO ESPECIAL / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103 Varallo FR, Mastroianni PC

The importance of pharmacovigilance is well documented mainly for the prevention of ADR12. Another reported subto- in the literature1. Its benefits include the oversight and re- pic was risk communication and spontaneous reporting12. gulation of the pharmaceutical market, the evaluation of The main purpose of ADR reporting is learning. Thus, drug safety, effectiveness and quality, as well as the promo- there is a possibility to identify and know the weaknesses tion of appropriate use of health technologies1. However, of the processes of drug use and then, to perform risk ma- undergraduate pharmacy and medical students feel insuffi- nagement and mitigation actions. In general, ADR reporting ciently trained to perform activities related to drug safety, allows avoiding injuries to the clinical condition of patients, despite of the relevance of the topic2. because of the characterization, even of near misses13, Consequently, human resources are not able to attend so- which also generate extra hospital costs due to rework. cial and market demands regarding the detection, manage- Spontaneous ADR reporting also contributes to ensuring ment, prevention and notification of adverse drug reactions bioethical principles, safeguarding the rights of: i) patient au- (ADR). Therefore, pharmacovigilance does not contribute for tonomy; ii) nonmaleficence (as already established by Hippo- health promotion, protection and recovery, since health pro- crates, first do no harm); iii) beneficence (maximize the benefits fessionals did not develop skills and attitudes related to drug of care and minimize the occurrence of risks) and iv) justice13. safety. However, underreporting and incomplete reports of ADR Lack of knowledge, skills, and attitude in pharmacovi- (low quality information) still comprise the major obstacle to gilance contributes to worsening drug-related morbidity pharmacovigilance, even after decades of effort to improve the and mortality and impairing the causality assessment of situation14. A bibliographic survey identified that lack of kno- ADR, which should consider the entire context of the pa- wledge is one of the main factors that lead to low adherence tient being treated, besides the suspected drug3. of health professionals in the communication of ADR15. The lack of ability of health professionals to identify and Continuing education for health professionals is encoura- recognize ADR hinders the detection of risk factors, alterna- ged in the third global challenge of the World Organization tive causes, confounders variables, and patients more sus- (WHO) to minimize the occurrence of drug-induced harm, ceptible to drug-induced harm3. It also makes difficulty the mainly those caused by medication errors16. Studies show that opportunities to learn from mistakes, develop risk minimiza- in-service education is effective to stimulate hospital health pro- tion plans4 and strategies to improve patient safety throug- fessionals to ADR reporting17. However, the impact is limited hout the drug's life cycle. to four months18, requiring periodicity of interventions. The iatrogenic cascade is a typical example of the lack One limitation that may explain this feature is that the of awareness of health professionals in recognizing and ma- content addressed in the interventions does not include the naging ADR. Prescribing cascade comprises the prescription clinical aspects of ADR, causality analysis, counterfeit, qua- of a new medicine to treat undesirable effects of drugs5, lity deviations, medication errors and strategies that allow being common among older people with chronic illness and the recognition, prevention and management of ADR. with polypharmacy6. Thus, change behavior (attitude) is not possible without It is important to highlight that the management of ADR the core competences about pharmacovigilance. These should may include drug withdrawal, dose adjustments, the pres- be taught at undergraduate level, which should also provide cription of other pharmacological treatment7, hospitalization, practice scenarios, for example, during the internships, supportive or palliative care, depending on its seriousness. which enable student interaction with health professionals, However, inappropriate prescribing cascade occurs when an companies, patients and risk mitigation strategies. ADR is misinterpreted as a new clinical condition5, resulting Therefore, according to Reumerman et al.2, it is necessary in the prescription of unnecessary pharmacotherapy, which to improve and innovate the teaching method of pharmaco- has a potential to induce harm itself. vigilance in the curricula of health courses. Rocca et al.14 Consequently, the patient may develop negative clinical argue that a transdisciplinary approach to this practice should and humanistic outcomes due to delayed of appropriate tre- be promoted, which requires changes in medical education, atment and unrequired medication. In addition, the occurrence scientific research and pharmaceutical industries. of the iatrogenic cascade may favor the increase of economic People working in public health or other fields related burden8 to health facilities, since it is a preventable event. to drug safety, and who are responsible for teaching and Clinical support tools might alert prescribers of potential who feel a need for widespread and in-depth education in iatrogenic cascade occurrence6. However, these technolo- this area, will often be unsure about the topics that should gies do not eliminate pharmacotherapeutic review. This ser- most importantly be covered by pharmacovigilance19. vice allows the assessment of needs of patients and can Therefore, members of pharmacovigilance committees contribute for elaborating and implementing deprescribing associated with the World Health Organization (WHO) or protocols of non-required therapies or reducing the dose of work at its collaborating centres, as well as members of the essential drugs, to prevent the ADR6. Executive Committee of the International Society of Pharma- Underdiagnose of ADR and the prescription of inappro- covigilance (ISoP) or its Education and Training Project (ETP) priate drugs to older people are causes of hospital admissions9. group, or work in instit a group of WHO experts, members The lack of awareness and resoluteness of primary attention of the Executive Committee of the International Society of in identifying drug-induced harm and monitoring drug safety Pharmacovigilance (ISoP) or its Education and Training Project post-commercialization overload tertiary healthcare11. Meta- (ETP) group have proposed a curriculum for the development analysis showed that one in ten hospitalizations of elderly is of minimum pharmacovigilance competences19. related to ADR, most of which are preventable10. The curriculum is divided into 15 chapters, which in- The inclusion of clinical aspects in the pharmacovigilance clude active teaching methodologies, hands-on exercises, curriculum could minimize these problems. This need is rati- and current topics such as pharmacogenetics19. Clinical as- fied by students and professionals involved in this area, pects may be summarized in five key aspects (importance Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103 / ARTÍCULO ESPECIAL / 103 Undergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals? of pharmacovigilance, identification, management, preven- 2. Reumerman M, Tichelaar J, Piersma B, Richir MC, van Agtmael MA. Urgent tion and reporting)20, which can be integrated with other need to modernize pharmacovigilance education in healthcare curricula: review disciplines such as pharmacology and pharmacotherapy or of the literature. European Journal of Clinical Pharmacology. (2018)74:1235-1248. 3. Edwards IR. Causality assessment in pharmacovigilance: still a challenge. can be taught as an independent subject20. The objective is Drug Saf. 2017;40:365-372. to develop proactivity in pharmacovigilance activities so that 4. World Alliance for Patient Safety. who draft guidelines for adverse event re- predict the risk and prevent drug-induced harm, as well as porting and learning systems: from information to action. Geneva: World Health produce reports with enough information that enable signal Organization; 2005. generation and causality analysis. 5. Rochon PA, Gurwitz JH. Drug therapy. Lancet. 1995;346:32-36. Nowadays, pharmacovigilance content is transmitted 6. Rochon PA, Gurwitz JH. The prescribing cascade revisited. Lancet. 2017; through lectures, with little difference regarding the workload 389(10081):1778-1780. 7. McCarthy LM, Visentin JD, Rochon PA. Assessing the Scope and Appropria- in universities with health courses: 4 hours for medical students teness of Prescribing Cascades. J Am Geriatr Soc. 2019;67(5):1023-1026. (mode 2h), 5.5 hours for pharmacy students and 3 hours 8. Cahir C, Fahey T, Teeling M, Teljeur C, Feely J, Bennett K. Potentially inap- (mode 2h) for other undergraduates12. The workload devoted propriate prescribing and cost outcomes for older people: a national population to practice is scarce and it is exposed without student interac- study. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(5):543-552. tion and participation. This may be an independent factor that 9. DeRhodes KH. The Dangers of Ignoring the Beers Criteria-The Prescribing hindering academic training regarding drug safety assessment. Cascade. JAMA Intern Med. 2019;179(7):863-864. 10. Oscanoa TJ, Lizaraso F, Carvajal A. Hospital admissions due to adverse drug re- Thus, the curriculum proposal can be used as a model to actions in the elderly. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(6):759-770. improve the discussion of risk/benefit ratio and damage rela- 11. Varallo FR, Capucho HC, Silva Planeta C, Carvalho Mastroianni PC. Possible ted to health technologies, especially drug treatments. In ad- adverse drug events leading to hospital admission in a Brazilian teaching hos- dition to the clinical domain (knowledge, understanding and pital. Clinics (Sao Paulo). 2014;69(3):163-7. experience of the effects of medications on daily health care 12.Hartman J, Härmark L, van Puijenbroek E. A global view of undergraduate practice), the evaluation of emerging evidences from large education in pharmacovigilance. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73:891-899. 13. Melgarejo CRV, Mastroianni PC, Varallo FR. Promoção da cultura de noti- populations exposed to pharmacotherapy21 is critical for good ficação de incidentes em Saúde. São Paulo: Editora Unesp; 2019. pharmacovigilance practices. Thus, evidence-based medicine 14.Rocca E, Copeland S, Edwards R. Pharmacovigilance as scientific discovery: and pharmacoepidemiology also should be addressed. an argument for transdisciplinarity. Drug Safety 2019, in press. In this setting, current pharmacovigilance teaching in 15.Varallo FR, Guimarães SO, Abjaude SA, Mastroianni PC. Causes for the un- undergraduate health courses is insufficient to develop derreporting of adverse drug events by health professionals: a systematic re- pharmacovigilance core competences. Recycling and upda- view. Rev Esc Enferm USP. 2014;48(4):739-47. ting the curriculum will contribute health professionals to 16.World Health Organization (WHO). Medication Without Harm - Global Pa- tient Safety Challenge on Medication Safety. Genebra: WHO, 2017. achieve the primary goal of drug safety assessment, which 17.Gonzalez-Gonzalez C, Lopez-Gonzalez E, Herdeiro MT, Figueiras A. Strate- is the generation of signals, that is, a hypothesis that harm gies to improve adverse drug reaction reporting: a critical and systematic review. has been attributed to drug use. This hypothesis will be tes- Drug Saf. 2013;36(5):317-28. ted in epidemiological studies. 18. Varallo FR, Planeta CS, Mastroianni PC. Effectiveness of pharmacovigilance: Thus, it is possible to train professionals able to contribute multifaceted educational intervention related to the knowledge, skillsand atti- for safe and rational use of medicines, improve patient safety, tudes of multidisciplinary hospital staff. Clinics. 2017;72(1):51-57. 19. Beckmann J, Hagemann U, Bahri P, Bate A, Boyd IW, Dal Pan GJ, Edwards BD, develop risk management protocols and evaluate the risk / be- Edwards IR, Hartigan-Go K, Lindquist M, McEwen J, Moride Y, Olsson S, Pal SN, nefit of the process of drug use in populations, as well as the Soulaymani-Bencheikh R, Tuccori M, Vaca CP, Wong IC. Teaching pharmacovi- incorporation and maintenance of new technologies in the gilance: the WHO-ISoP core elements of a comprehensive modular curriculum. market. Drug Saf. 2014;37(10):743-59. 20. van Eekeren R, Rolfes L, Koster AS, Magro L, Parthasarathi G, Al Ramimmy H, Conflicts of interest: The authors declare that they have no Schutte T, Tanaka D, van Puijenbroek E, Härmark L. What Future Healthcare Professionals Need to Know About Pharmacovigilance: Introduction of the WHO conflict of interest. PV Core Curriculum for University Teaching with Focus on Clinical Aspects. Drug Saf. 2018;41(11):1003-1011. BIBLIOGRAPHY 21. Andrews EB, Moore N. Man s pharmacovigilance. Oxford: John Wiley & Sons; 2014. 1. World Health Organization, the Uppsala Centre for International Drug Mo- nitoring. The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- products. Geneva: World Health Organization; 2002. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107 / CASOS CLÍNICOS / 105

Prurito y diarrea crónicos y polimedicación: optimización de la farmacoterapia tras la intervención farmacéutica

ALZUETA ISTURIZ N, ECHEVERRÍA GORRITI A, SANZ ÁLVAREZ L, GARJÓN PARRA J Servicio de Asesoría e Información del Medicamento. Subdirección de Farmacia. Servicio Navarro de Salud (España)

Fecha de recepción: 29/11/2019 - Fecha de aceptación: 19/12/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000018

RESUMEN dicada en la que tras la revisión del tratamiento por el far- La polimedicación se relaciona con la aparición de efectos macéutico y sus recomendaciones, se consiguió optimizar adversos y problemas relacionados con medicamentos. Pre- la farmacoterapia, reduciendo los problemas relacionados sentamos el caso de una paciente pluripatológica y polime- con la medicación y mejorando así su calidad de vida.

Palabras clave: Problema relacionado con el medicamento, polifarmacia, pluripatología, intervención farmacéutica.

Chronic pruritus, diarrhea and polymedication: pharmacoterapeutic optimization based on pharmacist’ interventions

SUMMARY problems. We present the case of a frail ceutical interventions, pharmacotherapy Polypharmacy is associated with the occu- and polymedicated patient. After revie- was optimized, reducing drug-related pro- rrence of adverse effects and drug-related wing the medication list and the pharma- blems and improving her quality of life.

Key Words: Drugs-related problems, polypharmacy, frailty, pharmaceutical intervention.

INTRODUCCIÓN DESCRIPCIÓN DEL CASO La revisión de la medicación consiste en evaluar de manera Se presenta el caso de una mujer caucásica de 80 años, rigurosa el régimen terapéutico del paciente para aumentar diagnosticada de hipertensión arterial, diabetes mellitus 2, los beneficios en salud y minimizar los riesgos asociados al tra- dislipemia, estenosis aórtica leve, bronquitis asmática y os- tamiento1. Estos riesgos aumentan al incrementar el número teoporosis, y con antecedentes de neoplasia de mama de medicamentos que toma un paciente y, de hecho, la poli- hace 11 años. En el momento de la revisión, la paciente medicación es uno de los factores más frecuentemente rela- recibía el tratamiento descrito en la tabla 1 y presentaba cionados con la aparición de acontecimientos adversos2 y como problemas crónicos prurito y diarrea. El prurito es- problemas relacionados con la medicación (PRM)3. La alta pre- taba siendo tratado con bilastina, de 6 años de evolución, valencia de polifarmacia en los pacientes ancianos conlleva un se extendía por todo el cuerpo y le provocaba nerviosismo aumento del riesgo de presentar PRM. En este sentido, el far- e intranquilidad. Además, desde hacía 2 años la paciente macéutico, mediante la revisión del tratamiento, puede ayudar presentaba episodios de diarrea con 3-6 deposiciones dia- a lograr un uso racional y más seguro de los medicamentos. rias de consistencia variable (desde líquido a normal), e Se presenta el caso de una paciente en la que tras la re- incontinencia de urgencia, acompañados de dolor abdo- visión estructurada de la medicación por el farmacéutico, minal intermitente. La paciente nunca presentó rectorra- se consigue la desaparición de la diarrea y prurito crónicos, gias pero sí perdió aproximadamente 3 kg de peso en el así como la disminución de la carga farmacológica. último año.

+ Natalia Alzueta Isturiz w Servicio de Asesoría e Información del Medicamento, Subdirección de Farmacia, Servicio Navarro de Salud w Plaza de la Paz, s/n - 4º w 31002 Pamplona, Navarra (España) 8 [email protected] 106 / CASOS CLÍNICOS / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107 Alzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J

Tabla 1. Tratamiento antes de la revisión por el farmacéutico Inicio Tratamiento Indicación 2003 Insulina 42 UI (1-0-0) Diabetes mellitus 2 2007 Metformina 850 mg (0-1-1) Diabetes mellitus 2 2006 Calcio-colecalciferol (1-0-0) Osteoporosis 2011 Telmisartan 40 mg (1-0-0) Hipertensión arterial 2004 Paracetamol 650 mg si precisa Gonartrosis 2003 Lorazepam 1 mg (0,5-0,5-0,5) Ansiedad 2003 Lorazepam 0,5 mg si precisa Ansiedad 2015 Mirtazapina 15 mg (0-0-1) Ansiedad 2005 Omeprazol 20 mg (1-0-0) Protector gástrico 2011 Bilastina 20 mg (0-0-1) Prurito 2009 Timolol+Travoprost (0-0-2) Glaucoma 2003 Simvastatina 20 mg (0-0-1) Prevención primaria 2006 Ácido risedrónico 35 mg (1/semana) Osteoporosis

Los datos de la última analítica sanguínea disponible mos- dietética se indicó una dieta libre de lactosa que la paciente traban: glucosa 166 mg/dL; urea 42 mg/dL; creatinina 0,8 no llevó a cabo. Tampoco se modificó el tratamiento farma- mg/dL; ClCr 70 mL/min/1,73m2; colesterol 145 mg/dL; LDL 82 cológico para excluir este excipiente presente en algunos de mg/dL; Hba1c 7,6%; el resto de parámetros dentro de los ran- los fármacos que recibía (telmisartan, mirtazapina y loraze- gos de normalidad. La tensión arterial se mantenía controlada, pam). mostrando en el último registro valores de 130/70 mm Hg. Se revisó frecuencia de aparición de diarrea secundaria Con el fin de solucionar los problemas relacionados con a los fármacos y se observó que lorazepam y metformina la medicación y reducir la carga farmacológica, el médico so- eran los que más frecuentemente podían producirla, segui- licita la revisión de la medicación. dos de mirtazapina y omeprazol (frecuente), telmisartan y bilastina (poco frecuente) y raramente podía ser producida DISCUSIÓN Y APORTACIÓN FARMACÉUTICA ESTRUCTU- por simvastatina y calcio + vitamina D. RADA SEGÚN LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CON Puesto que también en este caso era difícil establecer un LOS MEDICAMENTOS DEL CASO único fármaco causante de la diarrea, se decidió comenzar a El farmacéutico realizó una revisión exhaustiva del tratamiento abordar el problema con las siguientes recomendaciones: para intentar optimizar la farmacoterapia y reducir los proble- • Administrar la metformina durante o después de las mas de la paciente. comidas. • Disminuir progresivamente la dosis de lorazepam, ya 1er Problema: prurito que en pacientes mayores constituye un criterio BEERS de En un primer momento el prurito se asoció a un posible pro- medicación inapropiada4 por el potencial para aumentar el blema de colestasis, pero las pruebas de función hepática riesgo de deterioro cognitivo, delirio, caídas y fracturas. La se encontraban dentro de la normalidad. Por tanto, se de- recomendación fue reducir un 15-20% la dosis cada 1-2 se- cidió revisar qué fármacos de los que recibía la paciente po- manas. drían producirlo. Se encontró que con frecuencia rara, muy • Suspender omeprazol por ser un posible causante de la rara o desconocida los fármacos que podían producir pru- diarrea y porque, en este caso, no existía indicación para su uso. rito eran metformina, ácido risedrónico, lorazepam, simvas- Tras su retirada, la paciente no presentó molestias gástricas. tatina, telmisartan, mirtazapina y bilastina. • Sustituir telmisartan por amlodipino, ya que el uso de Debido a la dificultad para establecer de manera dife- telmisartan se ha asociado con casos de enteropatía sprue- rencial el fármaco causante del prurito, y teniendo en cuenta like5. La enteropatía asociada a telmisartan es una reacción que el tratamiento crónico con antihistamínicos H1 no está adversa que produce como síntomas más frecuentes dia- recomendado4, se propuso como un primer paso la retirada rrea, pérdida de peso y dolor abdominal. Trascurridos 18 del tratamiento con bilastina e iniciarlo sólo en caso de que meses de la retirada de telmisartan, la paciente se mantiene la paciente presentara brotes agudos de prurito. asintomática y con la tensión arterial bien controlada con La evolución tras la deprescripción de bilastina fue favo- amlodipino. Al tratarse de una sospecha de reacción ad- rable y 18 meses después de la retirada la paciente se man- versa se notificó al Centro de Farmacovigilancia de Navarra. tiene asintomática. 3er Problema: polimedicación 2º Problema: diarrea Las recomendaciones fueron las siguientes: Inicialmente se sospechó que la causa de la diarrea fuera • Suspender el tratamiento con ácido risedrónico, ya una posible intolerancia a la lactosa. Como recomendación que la paciente llevaba 11 años en tratamiento y debería Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107 / CASOS CLÍNICOS / 107 Prurito y diarrea crónicos y polimedicación: optimización de la farmacoterapia tras la intervención farmacéutica

Tabla 2. Tratamiento de la paciente tras la revisión por parte del farmacéutico Inicio Tratamiento Indicación 2003 Insulina 42 UI (1-0-0) Diabetes mellitus 2 2007 Metformina 850 mg (0-1-1) Diabetes mellitus 2 2006 Calcio-colecalciferol (1-0-0) Osteoporosis 2004 Paracetamol 650 mg sp Gonartrosis 2003 Lorazepam 1 mg (0,5-0-0,5) Ansiedad 2015 Mirtazapina 15 mg (0-0-1) Ansiedad 2009 Timolol+Travoprost (0-0-2) Glaucoma 2017 Amlodipino 5 mg (1-0-0) Hipertensión arterial haber sido reevaluada tras 5 años. Además, el estudio FLEX Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- demostró que no hubo diferencias en cuanto a fracturas flicto de intereses. vertebrales, no vertebrales, de cadera o antebrazo en quie- nes se trataron durante 10 años frente a quienes se trataron BIBLIOGRAFÍA durante 5 años6. 1. Medication Therapy Management Task Force, American Society of Consul- • Monitorizar el tratamiento con calcio y vitamina D y, tant Pharmacist. Guidelines for medication Therapy Management Services long- term care facilities. Consult Pharm. 2007;22:335-336. si los niveles se mantenían en rango, suspender dicho tra- 2. Gutiérrez-Valencia M, Aldaz Herce P, Lacalle-Fabo E, Contreras Escámez B, tamiento. La evidencia clínica disponible actualmente no Cedeno-Veloz B, Martinez-Velilla N. Prevalencia de polifarmacia y factores aso- muestra un efecto protector de los suplementos de calcio y ciados en adultos mayores en España: datos de la Encuesta Nacional de Salud vitamina D para la fractura de cadera en pacientes ancianos 2017. Med Clin (Barc). 2019;153:141-150. no institucionalizados7. 3. Grupo de investigación en atención farmacéutica. Tercer consenso de Gra- • Suspender la simvastatina ya que estaba pautada nada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) y Resultados Negativos asociados a la Medicación (RNM). Ars Pharm. 2007;48:5-17. como prevención primaria de eventos cardiovasculares y no 4. American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. Ame- se ha demostrado que en ancianos diabéticos disminuya la rican Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappro- aparición de estos eventos8. Tras un año de la suspensión, priate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2015; 63:2227-2246. los niveles de colesterol y LDL fueron 162 mg/dL y 106 doi: 10.1111/jgs.13702. Epub 2015 Oct 8. mg/dL, respectivamente. 5. Mandavdhare HS, Sharma V, Prasad KK, Kuma A, Rathi M, Rana SS. Telmisar- • Suspender el paracetamol por falta de adherencia al tan-induced sprue-like enteropathy: a case report and a review of patients using tratamiento, ya que según el registro de las dispensaciones non-olmesartan angiotensin receptor blockers. Intest Res. 2017;15:419-21. 6. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Ef- en oficina de farmacia no había recogido el tratamiento en fects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Frac- los dos últimos años. ture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. No se encontraron interacciones relevantes. Tras la revi- 2006;296:2927-2938. sión pasó de tomar 12 medicamentos diarios a 8 (tabla 2). 7. Zhao JG, Zeng XT Wang J, Liu L. Association Between Calcium or Vitamin D En resumen, el caso presentado es un ejemplo de tra- Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults: bajo multidisciplinar en el que tras la intervención del far- A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2017;318:2466-2482. 8. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et macéutico, mediante la revisión del tratamiento se al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a consiguió optimizar la farmacoterapia. Además, esta de- randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-30. prescripción supuso la desaparición tanto de la diarrea cró- nica como del prurito crónico, consiguiendo una mejora en Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- la calidad de vida de la paciente. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:109-111 / CASOS CLÍNICOS / 109

Absorción sistémica de un jarabe de vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

EDO PEÑARROCHA J, BELLES MEDALL MD, GARCIA MUÑOZ S, FERRANDO PIQUERES R Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Castellón (España)

Fecha de recepción: 25/11/2019 - Fecha de aceptación: 10/12/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000019

RESUMEN ICD con una fórmula magistral de vancomicina oral a una La infección por Clostridium difficile (ICD) ha aumentado su dosis de 250 mg cada 6 horas. La terapia con vancomicina incidencia en los últimos años, convirtiéndose en una de las oral no fue efectiva ni segura en la paciente, produciéndose infecciones más comunes adquiridas en el ámbito hospita- una absorción sistémica significativa de vancomicina lle- lario, causando una diarrea infecciosa que está fuertemente gando a concentraciones plasmáticas de 15,57 mcg/mL. asociada al uso de antibióticos. En la actualidad, los anti- Fueron necesarios 8 días para completar la eliminación de bióticos para su tratamiento son la vancomicina oral y fida- la vancomicina, durante los cuales la paciente se sometió a xomicina, siendo la vancomicina oral la más coste-efectiva 4 sesiones de hemodiálisis. para el Sistema Nacional de Salud. El caso descrito pone de manifiesto la necesidad de moni- Se describe el caso de una paciente pluripatológica some- torizar las concentraciones plasmáticas de vancomicina du- tida a dos sesiones de hemodiálisis semanales, que es diag- rante el tratamiento de ICD, especialmente en pacientes con nosticada de ICD evolucionada a colitis pseudomembranosa elevadas dosis de fármaco, con insuficiencia renal y afecta- confirmada por endoscopía. Se inició tratamiento para la ción de la integridad del tracto gastrointestinal. Palabras clave: Vancomicina oral, absorción sistémica, Clostridium difficile. Systemic absorption of an oral vancomycin syrup for resulting in significant systemic absorp- tion of vancomycin reaching plasma the treatment of Clostridium difficile infection vancomycin concentrations of 15.57 SUMMARY tional Health System. mcg/mL. It took 8 days to complete the Clostridium difficile infection (CDI) has We describe the case of a pluripatologi- elimination of vancomycin, during which increased its incidence in recent years, cal patient who underwent two weekly the patient underwent 4 hemodialysis becoming one of the most common in- hemodialysis sessions, which is diagno- sessions. fections acquired in the hospital setting, sed as having developed CDI to pseu- The described case highlights the need causing an infectious diarrhea that is domembranous colitis confirmed by to monitor vancomycin plasma con- strongly associated with the use of an- endoscopy. Treatment for CDI was initia- centrations during the treatment of tibiotics. Currently, the antibiotics used ted with a master formula of oral van- CDI, especially in patients with high for this treatment are oral vancomycin comycin at a dose of 250 mg every 6 doses of drug, with renal insufficiency and fidaxomycin, being oral vancomy- hours. Oral vancomycin therapy was and impairment of the integrity of the cin the most cost-effective for the Na- not effective and safe in the patient, gastrointestinal tract. Key Words: Oral vancomycin, systemic absorption, Clostridium difficile.

INTRODUCCIÓN cina oral la opción más coste-efectiva para el sistema sa- En la última década, la infección por Clostridium difficile nitario. (ICD) ha aumentado su incidencia convirtiéndose en una La vancomicina es un antibiótico glucopéptido tricíclico de las infecciones más comunes adquiridas en el ámbito que inhibe la síntesis de la pared celular de las bacterias hospitalario y en un grave problema de salud pública1. gram-positivas y clostridios y presenta escasa absorción sis- Clostridium difficile coloniza y crece en el tracto intestinal témica cuando es administrada por vía oral4. La pauta poso- humano cuando la microflora intestinal normal ha sido al- lógica habitual para el tratamiento del primer episodio de terada, causando una diarrea infecciosa que está fuerte- ICD es de 125 mg cada 6 horas vía oral durante 10 días. mente asociada al empleo de antibióticos. En ausencia de Ahora bien, para episodios de ICD severa-fulminante se re- un tratamiento efectivo evoluciona a una colitis pseudo- comienda una pauta de vancomicina de 250-500 mg vía oral membranosa1,2. Actualmente, los antibióticos de elección cada 6 horas más metronidazol intravenoso 500 mg cada 8 son vancomicina oral y fidaxomicina3 siendo la vancomi- horas, seguido de pauta descendente para vancomicina1.

+ Josep Edo Peñarrocha w Hospital General Universitario de Castellón (Servicio de Farmacia) w Avenida Benicàssim, s/n w 121003 Castellón (España) 8 [email protected] 110 / CASOS CLÍNICOS / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:109-111 Edo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, Ferrando Piqueres R

DESCRIPCIÓN DEL CASO Tras confirmar absorción sistémica y fallo terapéutico, se re- Se presenta el caso de una mujer de 46 años con antece- comienda cambio de tratamiento a fidaxomicina 200 mg dentes de pancreatitis aguda recidivante, hipotiroidismo y cada 12 horas. lupus eritematoso con afectación articular y renal. La pa- Transcurridas 24h se repite la monitorización farmaco- ciente presenta una función renal comprometida con un fil- cinética, observando un aumento de concentración plasmá- trado glomerular de 19 mL/min/1,73 m2, y desde el año tica a 11,53 mcg/mL. Este aumento de la concentración de 2001 recibe sesiones de hemodiálisis cada 72 horas. Es in- vancomicina persiste hasta las 48 horas de haber finalizado gresada por sepsis, de probable origen urinario, iniciando la administración del farmaco oral, llegando a la concentra- tratamiento empírico con cefuroxima y vancomicina intrave- ción plasmática de 12,03 mcg/mL (un aumento del 23,5% nosa por antecedente a Staphylococcus aureus meticilin re- respecto a la concentración de 9,74 mcg/mL). sistente en catéter central de hemodiálisis. Al día siguiente, Al confirmar el aumento de la concentración de vanco- se confirma sepsis de origen urinario por Klebsiella BLEE y micina plasmática junto con el deterioro del estado general Pseudomonas aeruginosa. A partir de este momento se es- del paciente, se disminuye el tiempo entre sesiones de he- tablece como tratamiento dirigido piperacilina-tazobactam modiálisis a cada 24 horas para forzar la eliminación del fár- 4/0.5 gramos intravenoso cada 12 horas durante 7 días. maco. Tras ocho días, desde la suspensión del tratamiento Transcurridos 7 días desde el inicio de la antibioterapia, con vancomicina oral, se obtiene una concentración plas- se le diagnostica gastroenteritis aguda con alteración del mática de 1,48 mcg/mL. En la figura 1 se muestra la evolu- ritmo deposicional (más de 10 deposiciones diarias). La ción de la concentración plasmática de vancomicina a lo prueba de detección de Clostridium difficile toxigénico dio largo del tiempo. positivo, confirmándose colitis pseudomembranosa tras ex- El tratamiento con fidaxomicina resolvió la colitis pseu- ploración endoscópica. Se establece como tratamiento de domembranosa a los 5 días del inicio de la terapia. La pa- elección vancomicina 250 mg vía oral cada 6 horas durante ciente sufrió dos recidivas de ICD consecutivas, ambas a los 10 días. 2 meses de finalizar los tratamientos con fidaxomicina. Fi- Con el tratamiento de vancomicina oral, el ritmo depo- nalmente, se trata a la paciente con la pauta descendente sicional no mejora, observando una degradación progresiva de vancomicina oral indicada por la guía IDSA 20171, tras del estado general del paciente. Desde el Servicio de Far- confirmar por endoscopia que la paciente no presentaba macia Hospitalaria se solicitan concentraciones plasmáticas grandes lesiones en la mucosa gastrointestinal. En esta oca- de vancomicina por sospecha de absorción sistémica, ya que sión, se descarta absorción enteral de vancomicina oral me- la paciente, además de sufrir un deterioro en la función diante monitorización farmacocinética de concentraciones renal, también presenta grandes lesiones en el tracto gas- plasmáticas de vancomicina, los días 7 y 16 post-inicio de trointestinal. En la primera monitorización se obtiene una la pauta descendente, obteniendo en las dos monitoriza- concentración plasmática previa a la administración de van- ciones concentraciones indetectables (x<0,24 mcg/mL). comicina de 15,57 mcg/mL. El mismo día, se le realiza sesión Después de cinco meses desde el inicio del tratamiento de de hemodiálisis de 3 horas de duración, disminuyendo la vancomicina con la pauta descendente, la paciente no ha concentración plasmática de vancomicina a 9,74 mcg/mL. presentado recidiva de la ICD.

Figura 1. Evolución de las concentraciones plasmáticas de vancomicina frente al tiempo

18 ▲ ✕ ✕ ● 16 ♦ 14 12 ♦ ♦ 10 ♦ ♦ 8

6 4 ♦ 2 ♦ Concentración plasmática (mcg/mL) 0 ▲ ✕ ✕ ● 0 24 48 72 96 120 144 168 192

Tiempo (horas)

♦ ▲ Hemodiálisis 1 Hemodiálisis 2

✕ Hemodiálisis 3 ✕ Hemodiálisis 4 ● Hemodiálisis 5 Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:109-111 / CASOS CLÍNICOS / 111 Absorción sistémica de un jarabe de vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

DISCUSIÓN Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- Se han documentado casos que después de iniciar trata- flicto de intereses. miento con vancomicina oral a dosis elevadas (500 mg cada 6 horas), se observa absorción enteral significativa en pacien- BIBLIOGRAFÍA tes con insuficiencia renal y afectación de la mucosa gastroin- 1. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, et testinal5. En cambio, en el estudio de Rao et al. 2011 se al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and monitorizaron 57 pacientes con vancomicina oral a dosis de Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) [Internet]. Vol. 66, 125 mg cada 6 horas, y no se detectó niveles de vancomicina Clinical Infectious Diseases. 2018 [cited 2019 May 29]. p. e1-48. Available from: en plasma en el 98% de los pacientes, concluyendo que tanto https://academic.oup.com/cid/article/66/7/e1/4855916. la gravedad de la ICD como la insuficiencia renal no presentan 2. Ooijevaar RE, van Beurden YH, Terveer EM, Goorhuis A, Bauer MP, Keller JJ, relación con la absorción sistémica de vancomicina6. et al. Update of treatment algorithms for Clostridium difficile infection. Clin Mi- En el caso descrito, sólo se produjo absorción significativa crobiol Infect [Internet]. 2018 May 1 [cited 2019 May 29];24(5):452.62. Avai- de vancomicina cuando se administraron dosis de 250 mg lable from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1198743X cada 6 horas en una situación clínica de grave deterioro de 18300211. 3. Czepiel J, Drózdz M, Pituch H, Kuijper EJ, Perucki W, Mielimonka A, et al. la mucosa gastrointestinal. Además, debido a la insuficiencia Clostridium difficile infection: review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. renal que presentaba la paciente, fueron necesarios 8 días 2019 Apr 3;29(3):103-9. Available from: http://link.springer.com/10.1007/ para completar la eliminación de la vancomicina, durante los s10096-019-03539-6. cuales la paciente se sometió a 4 sesiones de hemodiálisis. 4. Yamazaki S, Suzuki T, Suzuki T, Takatsuka H, Ishikawa M, Hattori N, et al. Cabe señalar, el aumento de concentraciones plasmáticas ob- An extremely high bioavailability of orally administered vancomycin in a patient servada durante las primeras 48h, después de haber finali- with severe colitis and renal insufficiency. J Infect Chemother [Internet]. 2017 zado la administración de vancomicina por redistribución Dec 1 [cited 2019 May 30];23(12):848-51. Available from: https://www.scien- cedirect.com/science/article/pii/S1341321X17301836. compartimental del fármaco tras sesión de hemodiálisis. 5. Loizaga Díaz I, Balzola Regout B, Vilella Ciriza ML, Ezpeleta Lobato G. Ab- El caso descrito pone de manifiesto la necesidad de monito- sorción sistémica de vancomicina oral en pacientes con colitis. A propósito de rizar las concentraciones de vancomicina durante el tratamiento 2 casos. Farm Hosp. 2014;38(4):382-4. de la ICD, sobre todo en aquellos pacientes con dosis elevadas 6. Rao S, Kupfer Y, Pagala M, Chapnick E, Tessler S. Systemic absorption of de fármaco (>125 mg cada 6 horas), con insuficiencia renal y oral vancomycin in patients with Clostridium difficile infection. Scand J Infect afectación de la integridad del tracto gastrointestinal, consecuen- Dis. 2011;43(5):386-8. cia de la colitis pseudomembranosa o de colitis grave, para ase- Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- gurar la seguridad en la administración de la vancomicina oral. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 112 / CASOS CLÍNICOS / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:112-113

Bezlotoxumab en prevención de recurrencias de infección por Clostridium difficile

ROGADO-VEGAS B, SÁNCHEZ-GUNDÍN J, GÓMEZ-GÓMEZ D, VALERO-DOMÍNGUEZ M Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander (España)

Fecha de recepción: 10/12/2019 - Fecha de aceptación: 08/01/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000020

RESUMEN toxina B de CD neutralizando su actividad. Se administra en Clostridium difficile (CD) es la principal causa de diarrea perfusión intravenosa en una dosis única a 10 mg/kg y siem- asociada al uso de antibióticos en centros sanitarios y, cada pre durante el ciclo de tratamiento antibacteriano habitual vez más frecuente de diarrea comunitaria. Una de las prin- para la ICD. Su eficacia se demostró en los ensayos pivotales cipales complicaciones son las recurrencias, suponiendo un MODIFY I y II, sin embargo, hay escasa experiencia publi- importante problema tanto a nivel sanitario como econó- cada en la vida real. Se presenta el caso de una paciente in- mico. Una nueva estrategia para la prevención de estas re- munosuprimida, con múltiples recidivas de diarrea por ICD currencias sería el uso de anticuerpos monoclonales como tratada hace un año en un hospital de tercer nivel con bez- una forma de inmunidad pasiva en pacientes en trata- lotoxumab, y que actualmente presenta una mejoría clínica miento para la infección por Clostridium difficile (ICD). Este significativa y con cultivos negativos para la toxina de CD sería el caso del bezlotoxumab, que actúa uniéndose a la en heces. Palabras clave: Bezlotoxumab, Clostridium difficile, prevención, recurrencias.

Bezlotoxumab in prevention of recurrent antibacterial treatment for the CDI. Its efficacy was demonstrated in the MO- Clostridium difficile infection DIFY I and II pivotal trials, however, there SUMMARY currences would be the use of monoclo- is little published real-life experience. The Clostridium difficile (CD) is the main nal antibodies as a form of passive im- case of an immunosuppressed patient cause of diarrhoea associated with anti- munity in patients with treatment for with multiple recurrences of diarrhea by biotic use in healthcare centers and an Clostridium difficile infection (CDI). Bez- CDI treated in a third level hospital with increasingly frequent cause of commu- lotoxumab is a monoclonal antibody bezlotoxumab is presented. After one nity diarrhoea. One of the principal com- which acts by binding to CD toxin B and year of dose administration, the patient plications are recurrences, involving neutralize its activity. It is administered in clinical improvement was substantial and health and economic problems. A new intravenous infusion in a single dose of since then the tests for CD toxin in fae- strategy for the prevention of these re- 10 mg/kg and always during the cycle of ces have been negative. Key words: Bezlotoxumab, Clostridium difficile, prevention, recurrences.

INTRODUCCIÓN leve, puede producir cuadros graves como colitis pseudo- Clostridium difficile (CD) es un bacilo gram positivo, anaero- membranosa, megacolon tóxico, shock séptico e incluso bio estricto, asociado por primera vez a enfermedad en hu- muerte. Todo ello, supone un importante problema tanto a manos en 1978, al identificarse como agente causal de la nivel sanitario como económico2,4. colitis pseudomembranosa1. Es el principal responsable de En cuanto al tratamiento de la ICD, las últimas guías clí- diarrea asociada al uso de antibióticos en centros sanitarios y nicas y revisiones sistemáticas recomiendan tratar el primer una causa cada vez más frecuente de diarrea comunitaria (de- episodio con vancomicina oral o fidaxomicina sobre metro- bido a la aparición de cepas hipervirulentas, envejecimiento nidazol, incluso en cuadros leves5. Respecto a las recurrencias, de la población y uso indiscriminado de antibióticos)1,2. Los se sugiere el uso de vancomicina en pulsos (disminución gra- principales factores de virulencia de CD son la toxina A o en- dual de dosis durante un periodo de tiempo determinado)6 terotoxina y toxina B o citotoxina, ambas codificadas por los siendo además, el trasplante de microbiota fecal una terapia genes tcdA y tcdB respectivamente, localizados en una región prometedora para pacientes recidivantes7. Este trasplante de patogenicidad del cromosoma de CD3. consiste en introducir microorganismos intestinales de las Una de las principales complicaciones de la infección por heces de un individuo sano en el tracto gastrointestinal de Clostridium difficile (ICD) son las recurrencias en pacientes una persona con infección para restaurar la microbiota intes- con ICD previa curada y aunque suele cursar como diarrea tinal dañada.

+ Berta Rogado Vegas w Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Servicio de Farmacia) w Avda. Valdecilla, 25 w 39008 Santander, Cantabria (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:112-113 / CASOS CLÍNICOS / 113 Bezlotoxumab en prevención de recurrencias de infección por Clostridium difficile

Una nueva estrategia para la prevención de las recurren- lotoxumab se estableció en los ensayos MODIFY I y MODIFY II, cias de la ICD sería el uso de anticuerpos monoclonales donde también se estudió la eficacia de bezlotoxumab asociado como una forma de inmunidad pasiva en pacientes en tra- a actoxumab (anticuerpo monoclonal antitoxina A de CD), pero tamiento para la ICD8. esta asociación pareció no aportar nada significativo a la eficacia Se presenta el caso de una paciente tratada en un hos- de bezlotoxumab en monoterapia8. Respecto a la vida real, pital de tercer nivel, con el anticuerpo monoclonal bezloto- existe escasa experiencia publicada. Un estudio llevado a cabo xumab, primer fármaco autorizado por la Agencia Española en Finlandia en 46 pacientes concluyó que el 73% de los pa- de Medicamentos y Productos Sanitarios para prevenir las cientes permanecía libre de recurrencia en los siguientes 3 recurrencias en pacientes adultos con ICD, en combinación meses del tratamiento con bezlotoxumab, 71% en el caso con- con el tratamiento habitual de la ICD2. creto de pacientes inmunocompometidos10. En el caso que nos ocupa, la paciente cumplía los requisitos necesarios para recibir DESCRIPCIÓN DEL CASO bezlotoxumab bajo los criterios de financiación (paciente tras- Mujer de 62 años diagnosticada en 1988 de enfermedad plantada, con tratamiento inmunosupresor y quinta recidiva de de Rendu-Osler-Weber (trastorno genético que afecta a los ICD). Si bien es cierto que el trasplante de microbiota fecal hu- vasos sanguíneos), trasplante hepático en 2004 con múlti- biera sido una alternativa válida, pero se descartó por no dis- ples complicaciones posteriores y dos infecciones previas poner de la logística necesaria en el propio centro (donante con por CD asociadas al tratamiento con quinolonas (agosto perfil adecuado, técnicas de análisis de muestras y preparación 2009 y enero 2017). para trasplante posterior, personal experimentado…). Este caso En enero 2018 acudió a urgencias por cuadro de diarrea pone de manifiesto la importancia de disponer de un trata- (hasta 7 deposiciones líquidas diarias sin productos patoló- miento efectivo para la prevención de recurrencias en casos gra- gicos) de 10 días de evolución iniciada tras tratamiento con ves de ICD, no solo para el tratamiento de la infección activa, y azitromicina, sin fiebre, náuseas ni vómitos. La toxina en bezlotoxumab puede suponer una opción en pacientes selec- heces de CD resultó ser positiva, por lo que se inició trata- cionados, como pueden ser los pacientes inmunosuprimidos. miento con metronidazol oral 500 mg cada 8 horas durante 14 días, así como un complemento a base de lactobacillus Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con- durante un mes. En marzo acudió a consulta para revisión flicto de intereses. ante persistencia de diarrea (6 deposiciones diarias) confir- mándose infección por CD mediante técnicas moleculares. BIBLIOGRAFÍA Ante esta situación, se pautó vancomicina oral 125 mg cada 1. Rodriguez-Pardo D, Mirelis B, Navarro F. Formación médica continuada: In- fección nosocomial. Fundamentos y actuación clínica. Infecciones producidas 6 horas durante 10 días. por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254-63. A finales de abril acudió de nuevo a urgencias por cua- 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [página web]. dro de diarrea de 24 horas de evolución, siendo de nuevo Informe de posicionamiento terapéutico bezlotoxumab (Zinplava®) en la pre- el cultivo de heces positivo para toxina de CD. En este caso vención de la recurrencia de la infección por Clostridium difficile en adultos se inició fidaxomicina 200 mg cada 12 horas durante 10 con alto riesgo de recurrencia [consultado el 24/09/2019]. Disponible en: días. Sin embargo, ante persistencia de diarrea (hasta 15 https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/I deposiciones diarias, teniendo que ingresar por este motivo PT-bezlotoxumab-Zinplava-inf-Clostridium-difficile.pdf. 3. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins. en junio 2018) y cultivos positivos sucesivos para toxina de Clinical microbiology reviews. 1988;1(1):1-18. doi: 10.1128/cmr.1.1.1. CD, se decidió pautar vancomicina oral en pulsos (1 se- 4. Asensio A, Bouza E, Grau S, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C. Cost of mana: vancomicina oral 125 mg cada 6 horas, 1 semana: Clostridium difficile associated diarrhea in Spain. Rev Esp Salud Publica. 125 mg cada 8 horas; 1 semana 125 mg cada 12 horas; 1 2013;87(1):25-33. doi: 10.4321/S1135-57272013000100004. semana 125 mg cada 24 horas; 1 semana 125 mg cada 48 5. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, et horas y 1 semana 125 mg cada 72 horas). al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Ante este escenario de paciente inmunosuprimida por Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018; trasplante hepático con diarrea por CD recidivante a pesar 66(7):987-94. doi: 10.1093/cid/cix1085. de tratamiento, sin posibilidad de suspensión de la vanco- 6. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment stra- micina oral por reaparición del cuadro diarreico, se solicitó tegies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroen- tratamiento con bezlotoxumab, siendo administrada una terol. 2002; 97(7):1769-75. única dosis de 510 mg (10 mg/kg) a finales de agosto 2018 7. Li YT, Cai HF, Wang ZH, Xu J, Fang JY. Systematic review with meta-analy- sis: long-term outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridium a la vez que estaba siendo tratada con vancomicina oral. A difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):445-57. doi: 10.1111/ partir de entonces y hasta noviembre 2019 (fecha de la úl- apt.13492. tima revisión) la paciente mejoró clínicamente, siendo todos 8. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR, Kelly C, Nathan R, Birch T, et al. Bezlo- los cultivos realizados negativos para toxina de CD, y no pre- toxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection. N Engl J sentando efectos adversos con la nueva terapia. Med. 2017;376(4):305-17. doi: 10.1056/NEJMoa1602615. 9. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica ® DISCUSIÓN de bezlotoxumab (Zinplava ). Centro de información de medicamentos (CIMA) [página web] Madrid. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani- Bezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal antitoxina humano tarios. [consultado 29/10/2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/ que se une con alta afinidad a la toxina B de CD y neutraliza su dochtml/ft/1161156001/FT_1161156001.html. actividad, estando indicado para la prevención de la recurrencia 10. Oksi J. Aalto A, Säilä P, Partanen T, Anttila VJ, Mattila E. Real-world efficacy of de la ICD en adultos con alto riesgo de recurrencia. Se adminis- bezlotoxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection: a retros- tra en perfusión intravenosa en una dosis única de 10 mg/kg y pective study of 46 patients in five university hospitals in Finland. Eur J Clin Mi- siempre durante el ciclo de tratamiento antibacteriano para la crobiol Infect Dis. 2019;38(10):1947-52. doi: 10.1007/s10096-019-03630-y. ICD, sin necesitar ajuste de dosis en pacientes de edad avan- Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- zada o con alteraciones renales o hepáticas9. La eficacia del bez- NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. 114 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:114

Contribución del farmacéutico cubano al cumplimiento de las normas ISO en unidades de salud

GONZÁLEZ HERNÁNDEZ Z, SABORIDO MARTÍN L, ÁLVAREZ GUERRA S, SÁNCHEZ TEXIDÓ C Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana (Cuba)

Fecha de recepción: 21/01/2020 - Fecha de aceptación: 07/02/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000021

Señor Director: de garantizar la atención médica individualizada y completa, La carrera de Ciencias Farmacéuticas forma a profesionales que que no sólo se circunscriba al diagnóstico e indicación de tra- serán los principales encargados de abordar científicamente todo tamiento, sino que sea capaz de evaluar las características de lo relacionado con los medicamentos y cumplir con las regulacio- cada sujeto, las patologías asociadas, los medicamentos con- nes vigentes nacionales e internacionales que le permiten posicio- comitantes y conseguir con ello mejor calidad de vida y la re- narse en el mercado internacional, cada vez más riguroso. Para ducción de eventos adversos consecuencia de la polifarmacia ello las empresas se adhieren a las normas ISO, y la certificación con la recuperación deseada del paciente1,2,4. por la norma ISO 9001:2015 es la aprobación formal de que una 5. Mejora: Este requisito constituye un objetivo permanente entidad es capaz y competente para realizar tareas específicas, ins- de cada organización. Es muestra de ello el quehacer de los far- pirar a los clientes la confianza de que la calidad de los productos macéuticos en las actividades afines dentro de la industria far- o servicios que les suministran satisface sus necesidades y expec- macéutica, con acciones de mejora que permitan minimizar tativas, y añaden valor a su competitividad en el mercado. pérdidas, optimizar procesos, entre otros1,2,5. La norma se sustenta en 7 principios de gestión de la cali- 6. Enfoque basado en hechos para la toma de decisión: La dad que son el marco de referencia para que la dirección de toma de decisiones basada en evidencias debe ser una cultura en cada organización guíe a la misma. Son aquellos que han de cada organización1,6. El licenciado en farmacia es capaz de con- seguir si se quiere obtener los beneficios esperados1,2. A conti- tribuir, de conjunto con los demás integrantes de los grupos de nuación, se pretende demostrar cómo los farmacéuticos cuba- trabajo, a la toma de decisiones encaminadas a mejorar la situa- nos, desde su radio de acción, contribuyen al cumplimiento de ción de salud de los pacientes y, por ende, de la comunidad4. los principios de dicha norma. 7. Gestión de las relaciones: Este principio se puede cumplir 1. Enfoque al cliente: El farmacéutico tiene entre sus fun- desde la esencia misma del objeto de trabajo del farmacéutico, ciones proveer servicios especializados orientados al paciente y a partir de la indispensable interacción con otros profesionales coherentes con el seguimiento farmacoterapéutico y uso racio- en áreas de la industria farmacéutica, biotecnológica y cosmé- nal de los medicamentos1-3. Así, el farmacéutico es capaz de tica, en las unidades de salud, centros de investigación y edu- conocer y satisfacer sus expectativas de salud y contribuir al cación, además de los servicios farmacéuticos comunitarios y mejoramiento de la calidad de la atención médica. hospitalarios4,6. De la correcta gestión de estas relaciones de- 2. Liderazgo: Los farmacéuticos están preparados para pro- penderá, en gran medida, el éxito de la organización. gramar, dirigir y ejecutar las tareas técnicas y organizativas de Si bien no son pocos los desafíos a los que una organización los servicios de farmacia comunitaria, hospitalaria y de la pro- tiene que hacer frente cuando emprende el camino de los sistemas ducción1,2,4. Una muestra de ello es el Centro Nacional Coordi- integrados de gestión, la alta dirección de las instituciones de salud nador de Ensayos Clínicos (Cencec) que cuenta con un Sistema cubanas cuenta con profesionales de perfil amplio, con bases en de Gestión de la Calidad certificado por la Norma ISO 9001 su formación académica que les permiten, desde su accionar cons- desde 2008 y en el que han jugado un notable papel los 43 li- ciente, racional y ético, contribuir al desarrollo económico del país cenciados en ciencias farmacéuticas que forman parte del ca- y a la mejora continua de los indicadores de salud de la población. pital humano de la organización. Ellos se desempeñan como: responsables de distribución de insumos médicos a los ensayos Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto clínicos que conduce el Centro en el país, como especialistas de intereses. en gestión de la calidad, en asuntos regulatorios, asistentes de investigación clínica, coordinadores provinciales de ensayos clí- BIBLIOGRAFÍA nicos y jefes de secciones y departamentos del Cencec. En 1. Norma Internacional ISO 9001. Sistemas de gestión de la calidad-Requisitos. todas esas funciones son capaces de transmitir, a los nuevos in- Quinta edición. 2015-09-15. 2. Los 7 principios de gestión de la calidad según ISO 9001: 2015. Disponible en gresos y a todo el personal, el compromiso con la organización. www.qualired.com. 3. Compromiso de las personas: El farmacéutico es el único 3. Suárez Pérez Y. Nuevo plan de estudio para la Licenciatura en Ciencias Farma- profesional con la formación requerida para interactuar con los céuticas. Revista Cubana de Farmacia. Vol 51. N.2. (2017). miembros del equipo de salud, como máximo responsable del me- 4. Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas. Disponible en http://ecured.cu/Licencia- tura_en_ Ciencias_Farmacéuticas. dicamento que forma parte del tratamiento. Es por ello que puede 5. Plataforma tecnológica para a gestión de la excelencia. Disponible en https:// influir positivamente en el logro de los objetivos de la unidad de www.isotools.org/2015/03/19. salud, sobre la base de los principios de la ética profesional1,2,4. 6. Resolución N.89/2009. Calificador Ramal del Sistema Nacional de Salud. Minis- 4. Enfoque basado en procesos: Queda en manos, por terio de Trabajo y Seguridad Social. tanto, del licenciado en farmacia, la interrelación efectiva entre Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- los integrantes de los grupos básicos de trabajo con el objetivo NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

+ Zoe González Hernández w Calle 39, N.364, apto 3, e/Colón y Unión, Plaza de la Revolución w 10400 La Habana (Cuba) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:115 / CARTAS AL DIRECTOR / 115

Equivalencia entre sales de calcio en España

GARCÍA LLOPIS P, HERNÀNDEZ LORENTE E, APARICIO RUBIO C Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)

Fecha de recepción: 11/05/2020 - Fecha de aceptación: 27/06/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000022

Señor Director: Each g of calcium chloride (hexahydrate) represents about Según un documento de elaboración propia, tras el cese de 4.56 mmol of calcium and 9.13 mmol of chloride. Calcium chlo- la financiación del gluconato cálcico Suplecal®1, habíamos ride (hexahydrate) 5.47 g is equivalent to about 1 g of calcium. establecido una equivalencia de una ampolla de cloruro de En España el cloruro cálcico comercializado por Braun calcio al 10% y dos ampollas de gluconato cálcico Suple- es el hexahidratado, tal y como consta en la ficha técnica2, cal®. Esto suponía un contenido en calcio elemento de 9,13 sin embargo, en Estados Unidos, se utiliza el dihidratado, mEq en la ampolla de 10 mL de cloruro cálcico al 10% y de de ahí las diferencias encontradas en la bibliografía. 4,6 mEq en la ampolla de 10 mL de gluconato cálcico. Los documentos y calculadoras que han traducido pro- Al consultar las fichas técnicas disponibles en CIMA de tocolos americanos y no han tenido en cuenta esta diferencia, ambas presentaciones2,3, confirmamos los datos que tenía- han cometido un error en la equivalencia entre las diferentes mos recogidos en nuestros protocolos. Sin embargo, al in- sales de calcio comercializadas en España. La conversión co- tentar contrastar la información en documentos externos, rrecta debe hacerse de dos ampollas de gluconato cálcico Su- observamos diferentes equivalencias entre ambas sales de plecal® a una de cloruro de calcio hexahidratado al 10%. calcio en la bibliografía consultada. Existen protocolos publicados en internet de fuentes Conflicto de intereses: Las autoras declaran no tener conflicto con credibilidad (consejerías de salud, sociedades científi- de intereses. cas,…) y calculadoras médicas, en las que consta una equi- BIBLIOGRAFÍA valencia de tres a uno entre el gluconato cálcico y el cloruro 1. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. BIFIMED: Buscador de ® de calcio al 10%. Además, en la base de datos Lexicomp la Información sobre la situación de financiación de los medicamentos. No- online encontramos información que apoya esta equivalen- menclátor de marzo 2020 [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https:// cia, donde constan los siguientes datos en la monografía www.mscbs.gob.es/profesionales/medicamentos.do. del cloruro cálcico de Lexi-Drugs Multinational4: 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica 1 g calcium chloride = elemental calcium 273 mg = calcium Cloruro de calcio Braun 100 mg/mL solución inyectable. Centro de información de medicamentos (CIMA) [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https://cima. 13.6 mEq = calcium 6.8 mmol aemps.es/cima/dochtml/ft/49072/FT_49072.html. En la misma monografía se advierte de que en otros paí- 3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica ses, fuera de Estados Unidos y Canadá, las concentraciones Suplecal miniplasco solución inyectable. Centro de información de medicamen- comercializadas pueden variar y ser distintas al 10% (p. ej. tos (CIMA) [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/ 14,7% y 3%). cima/dochtml/ft/69465/FT_69465.html. Sin embargo, en la fuente Martindale: The Complete 4. Calcium Chloride. En: Lexi-Drugs Multinational [Internet]. Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc. and Lexicomp, Inc.; 2020 [actualizado 27/02/2020; consultado 5 Drug Reference se aclaran las posibles discrepancias, dife- 02/03/2020]. Disponible en: http://online.lexi.com. Acceso mediante suscripción. renciando el peso molecular del cloruro cálcico de cada pre- 5. Calcium Chloride. En: Martindale: The Complete Drug Reference [Internet]. sentación comercial, según su grado de hidratación. La cita Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc. and Lexicomp, Inc.; 2020 [ac- textual es: tualizado 20/01/20; consultado 02/03/2020]. Disponible en: http://online. Each g of calcium chloride (dihydrate) represents about 6.8 lexi.com. Acceso mediante suscripción. mmol of calcium and 13.6 mmol of chloride. Calcium chloride Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- (dihydrate) 3.67 g is equivalent to about 1 g of calcium. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

+ Paula García Llopis w Hospital Universitario de La Ribera (Servicio de Farmacia) w Carretera de Corbera, km 1 w 46600 Alzira, Valencia (España) 8 [email protected] 116 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:116

Secukinumab-associated inflammatory bowel disease? RODRÍGUEZ RAMALLO H1, BÁEZ GUTIÉRREZ N1, DESONGLES CORRALES T2 1 Residente de Farmacia Hospitalaria 2 Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla (España) Fecha de recepción: 03/01/2020 - Fecha de aceptación: 09/01/2020 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000023 To the Editor: with secukinumab varies according to the pathology studied: 21 Ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) represent the two cases of ulcerative colitis, 16 cases of crohn's disease and 5 cases main types of inflammatory bowel disease (IBD)1. Both are chronic of IBD unclassified were identified in this systematic review3. idiopathic inflammatory bowel disease condition but UC affects Real-world-data reports of IBD secukinumab-associated, appear the rectum and the colon, whereas CD can affect the entire gas- to be uncommon. Recently Fries W et al. review identified five case trointestinal tract from the mouth to the anus.Classic symptoms reports of eight newly diagnosed IBD in secukinumab-treated sub- of IBD include fatigue, prolonged diarrhea with abdominal pain, jects published since its approval and up to the end of December weight loss, and fever, with or without gross bleeding. IBD annual 2018 (three IBD undefined cases, four UC, one CD). They also incidence ranges from 3 to 30 cases per 100,000 in North Ame- identify four additional newly IBD diagnosed sicilian patients after rica, Oceania, and many countries in Europe2. The risk factors for being treated with secukinumab (three CD and one UC)8. the development of IBD remains unknown, environmental, ge- New onset IBD during secukinumab treatment seems to occur netic, and immunologic causes have been suggested1. in approximately 1 per 100 patients-year both on clinic trials and Several drug classes has been associated with IBD, such as real world patients3,8. antibiotics, NSAIDs, oral contraceptives and IL-17-inhibitors and The correlation between the duration of treatment with the ap- especifically secukinumab3. pearance of the adverse effect has not being established. The pu- Secukinumab is a fully human monoclonal antibody that inhi- blished cases described the occurrence of IBD with heterogeneous bits interleukin (IL)-17A and has shown significant efficacy in the time to onset, from a rapid onset days after the administration of the treatment of psoriasis (PsO), psoriatic arthritis (PsA) and ankylo- first dose of secukinumab, to a late onset after months of treatment. sing spondylitis (AS). Interleukin (IL)-17 is a pro-inflammatory In conclusion, despite the low incidence of emerging cases of cytokine that has been demonstrated to be involved in the pa- IBD secondary to secukinumab, clinicians should pay attention to thogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). It has been sho- the presence of gastrointestinal symptoms in patients treated with wed that IL-17A is increased in the inflamed areas of patients with IL-17 inhibitors, especially in patients with risk factors for IBD. In Inflammatory bowel disease (IBD)4, so it will be rational to think these patients, drugs directed to different biological targets such IL-17A inhibitors could be an effective treatment for IBD. However, as vedolizumab, ustekinumab or infliximab may be preferable. increased adverse effects among IBD patients undergoing treat- ment with IL-17 inhibitors have been described. Conflicts of interest: The authors declare that they have no con- Even though IL-17 inhibition has been associated with wor- flict of interest. sening symptoms in Crohn’s disease, it remains uncertain whe- BIBLIOGRAPHY ther IL-17 blockade increases the risk of new-onset IBD or it just 1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobio- put in evidence cases of subclinical or latent disease. logy. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1627-40. Following this line of thought, it is possible that in contrast to 2. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide inci- its proinflammatory role in other diseases and locations, IL-17A dence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017 Dec 3;390(10114):2769-78. may function as a negative regulator of immunity in the gut mu- 3. Schreiber S, Colombel J-F, Feagan BG, Reich K, Deodhar AA, McInnes IB, et al. Inci- cosa. Whether IL-17A has pathogenic or protective roles in the gut dence rates of inflammatory bowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritis mucosa is highly controversial, alterations of intestinal microbiome and ankylosing spondylitis treated with secukinumab: a retrospective analysis of pooled and chronic mucocutaneous candidiasis has been described in pa- data from 21 clinical trials. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):473-9. tients with autosomal recessive deficiency in interleukin-17 recep- 4. Rovedatti L, Kudo T, Biancheri P, Sarra M, Knowles CH, Rampton DS, et al. Diffe- rential regulation of interleukin 17 and interferon production in inflammatory bowel 5 tor A . It has been hypothesized that alterations in the intestinal disease. Gut. 2009 Dec;58(12):1629-36. microbiome could potentially worsen disease activity in IBD. 5. Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, Wright JF, Liu L, Lim HK, et al. Chronic muco- This theory is particularly controversial because chronic im- cutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity. mune-mediated inflammatory diseases such as PsO, PsA and AS Science. 2011 Apr 1;332(6025):65-8. shows significant co-heritability with IBD. It is estimated that pa- 6. Cohen AD, Dreiher J, Birkenfeld S. Psoriasis associated with ulcerative colitis and Crohn’s disease. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2009 May;23(5):561-5. tients diagnosed with PsO, PsA and AS have a 1–4-fold increased 7. Makredes M, Robinson D, Bala M, Kimball AB. The burden of autoimmune disease: risk of developing IBD6,7. Thus the association between secuki- a comparison of prevalence ratios in patients with psoriatic arthritis and psoriasis. J Am numab and IBD could be due to this confounding factor. Acad Dermatol. 2009 Sep;61(3):405-10. First indications of a possible correlation between the blockade 8. Fries W, Belvedere A, Cappello M, Orlando A, Trifirò G. Inflammatory Bowel Disease of IL-17 and the appearance of IBD were found in secukinumab Onset During Secukinumab Treatment: Real Concern or Just an Expression of Dysregulated Immune Response? Clin Drug Investig. 2019 Aug 1;39(8):799-803. clinical trials. Schreiber et al in a systematic review published in 2018, analyzed the results of 21 clinical health trials that included Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- more than 7,300 patients. The incidence of IBD after treatment NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

+ Héctor Rodríguez Ramallo w Hospital Universitario Virgen del Rocío (Servicio de Farmacia planta semisótano) w Avenida de Manuel Siurot, s/n w 41013 Sevilla (España) 8 [email protected] Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:117-118 / CARTAS AL DIRECTOR / 117

Bevacizumab colirio en el tratamiento a largo plazo de la neovascularización corneal: a propósito de un caso

LÓPEZ-VIÑAU LÓPEZ T1, SÁEZ-TORRES DE VICENTE M1, CUEVAS-ASENCIO I1, MORILLAS TEVA F2 1 Servicio de Farmacia 2 Servicio de Oftalmología Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba (España)

Este trabajo ha sido presentado en el 61 Congreso de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria que se desarrolló en Gijón del 4 al 7 de octubre de 2017.

Fecha de recepción: 11/07/2019 - Fecha de aceptación: 06/08/2019 DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X20210001000024

Señor Director: Mujer de 66 años diagnosticada de úlcera de Mooren y La neovascularización corneal (NC) produce una pérdida de queratopatía marginal pelúcida en ambos ojos con impor- transparencia y supone además un factor de riesgo para el re- tante NC asociada. Tras valorar la situación clínica de la pa- chazo de trasplante de córnea. Existe una gran variedad de tras- ciente y las opciones terapéuticas disponibles, el Servicio de tornos que pueden inducir la NC, tales como enfermedades Oftalmología solicitó la utilización de bevacizumab colirio. inflamatorias, infecciosas, degenerativas y traumáticas1. El factor Tras su aprobación como uso off-label, desde el Servicio de de crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína que inter- Farmacia se elaboró como fórmula magistral un colirio de viene en la cascada angiogénica, es un elemento clave en el bevacizumab al 0,5% (5 mg/ml) basándonos en los datos desarrollo de la NC. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal aportados en varios estudios5,6. Para la elaboración de un recombinante humanizado que al unirse competitivamente al colirio de 5 ml se tomó 1 ml del vial comercial (Avastin® 25 VEGF actúa a distintos niveles de la angiogéniesis2. Se ha de- mg/ml) y se completó con 4 ml de suero fisiológico. Se re- mostrado que la inhibición del VEGF reduce la NC en iris y co- envasó en 14 jeringas de 1 ml con 0,3 ml. Se le asignó una roide mejorando la función visual al disminuir las consecuencias caducidad de 24 h en nevera y 14 días en congelador. La clínicas de la NC (el edema y la opacidad)3. El tratamiento de la preparación se realizó en cabina de flujo laminar horizontal NC depende en gran medida de su etiología. Diversas opciones y siguiendo las normas de la Guía de Buenas Prácticas de terapéuticas han sido estudiadas para el tratamiento de la NC. preparación de medicamentos en servicios de farmacia hos- Sin embargo, ninguna dispone de indicación autorizada en pitalaria7. Al inicio del tratamiento, desde el Servicio de Far- ficha técnica y en la actualidad no existe un consenso sobre macia se proporcionó a la paciente información verbal y cuál es el tratamiento más efectivo. Se han utilizado tratamien- escrita acerca de la conservación y modo de administración. tos tópicos o de administración subconjuntival con corticoides, La efectividad y seguridad fue valorada clínicamente me- AINEs, doxiciclina y ciclosporina, otros fármacos antiangiogé- diante biomicroscopía y medición de la agudeza visual3 cada nicos (ranibizumab y aflibercept) y terapias dirigidas como pa- 3 meses durante el primer año y espaciando las sucesivas zopanib. La mayoría han presentado resultados de eficacia revisiones cada 6 o 12 meses. variables o importantes efectos adversos. Otros métodos dis- La paciente, que no había sido tratada previamente, ini- ponibles como la terapia láser (fotocoagulación directa o terapia ció el tratamiento con bevacizumab colirio 5 mg/ml en sep- fotodinámica) y diatermia con aguja fina han tenido un éxito tiembre de 2009 con una pauta de 1 gota 3 veces al día. más limitado debido al daño térmico corneal asociado4. Por otra Durante el periodo de seguimiento la paciente ha mante- parte, nuevas moléculas anti-angiogénicas dirigidas a las vías nido esta posología, demostrando una buena adherencia y intracelulares de angiogénesis (siRNA, oligonucleótidos antisen- sin recibir tratamientos concomitantes. A los tres meses del tido) proporcionan una alternativa prometedora, aunque de inicio ya mostró una gran mejoría clínica, la vascularización momento se encuentran en fase de estudio. Pese a que diversos corneal se redujo notablemente y desaparecieron otros sín- estudios avalan el uso off-label de bevacizumab en NC, existen tomas asociados a su patología como la irritación ocular. pocas referencias sobre su administración tópica en forma de Tras 8 años de tratamiento con el colirio de bevacizumab, colirio y se desconoce su efectividad y seguridad a largo plazo. se registró una respuesta completa al tratamiento, presen- A continuación describimos el caso de una paciente con tando en la actualidad una córnea transparente y avascular. NC en tratamiento prolongado con bevacizumab colirio for- La fórmula ha sido bien tolerada sin registrarse efectos ad- mulado en nuestro hospital a una concentración de 5 mg/ml. versos locales ni sistémicos.

+ Teresa López-Viñau López w Hospital Universitario Reina Sofía (UGC Farmacia Hospitalaria) w Avda. Menéndez Pidal, s/n w 14004 Córdoba (España) 8 [email protected] 118 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:117-118 López-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F

En la actualidad, la bibliografía disponible avala el uso Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún off-label de bevacizumab para la NC. Sin embargo, los es- conflicto de intereses. tudios publicados son en su mayoría pequeñas series de casos que muestran una respuesta parcial al tratamiento. BIBLIOGRAFÍA La efectividad tan variable demostrada por bevacizumab en 1. Boto de los Bueis Ana. Neovascularización corneal. Superficie ocular y cór- nea. Jul 2009.3. ISSN 2013-0465. Disponible en: https://www.angelini.es/su- los diferentes estudios parece relacionarse con el tipo de perficieocular-y-cornea-pdf/Superficie_ocular_y_cornea_3.pdf. etiología de nuevos vasos, las distintas vías de administra- 2. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Ficha técnica Avastin® 25 mg/ml ción (tópica o subconjuntival), dosis (entre 5-25 mg/mL), du- concentrado para solución para perfusión. Roche. Disponible en: http://www.ema. ración del tratamiento (entre 0,5-12 meses) y las diversas europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/ formas de medir los resultados que utilizan los diferentes human/000582/WC500029271.pdf. autores3,4. Además, el periodo de seguimiento de los pa- 3. Castro-Rebollo M, Montes-Mollón MA, Pérez-Rico C, Teus MA. Eficacia de bevacizumab tópico en queratopatía lipoidea bilateral primaria. Arch Soc Esp cientes tratados con bevacizumab colirio en la literatura dis- Oftalmol. 2011 Nov, 86(11):374-376. ponible es limitado, desconociéndose su efectividad y 4. Benayoun Y, Petellat F, Leclerc O, et al. Current treatments for corneal neo- seguridad a largo plazo. vascularization. J Fr Ophtalmol. 2015 Dec; 38(10):996-1008. En nuestro caso, bevacizumab colirio utilizado a una 5. Koenig Y et al. Short-and long-term safety profile and efficacy of topical baja concentración (5 mg/ml), ha demostrado ser efectivo bavacizumab (Avastin) eye drops against corneal neovascularization. Graefes y seguro tras 8 años de tratamiento consiguiendo la regre- Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 Oct;247(10):1375-82. 6. Bakri SJ, Snyder MR, Pulido JS, McCannel CA, Weiss WT, Singh RJ. Six-month stability sión completa de la NC de nuestra paciente. Se trata del of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal primer caso en el que reportamos la efectividad y seguridad into a syringe and refrigeration or freezing. Retina. 2006 May- Jun; 26(5):519-22. de esta fórmula a tan largo plazo8. Ante estos resultados, 7. Guía de buenas prácticas de preparación de medicamentos en servicios de consideramos que bevacizumab colirio podría ser una alter- farmacia hospitalaria. [Monografía en internet]. Madrid: Ministerio de Sanidad, nativa efectiva y segura para el tratamiento a largo plazo Servicios Sociales e Igualdad; Junio 2014. Disponible en: http://www.mscbs. de la NC. No obstante, siguen siendo necesarios estudios gob.es/profesionales/farmacia/pdf/GuiaBPP3.pdf. 8. López-Viñau López T, Cuevas-Asencio I, López-Santamaria Donoso J. Bevacizumab adicionales prospectivos y controlados con mayor número colirio en el tratamiento a largo plazo de la neovascularización corneal: a propósito de pacientes que ayuden a establecer un régimen terapéu- de un caso. En: 61 Congreso Nacional de la SEFH; 4-7 Octubre 2016; Gijón. Disponible tico óptimo y que permitan además identificar la posibilidad en: https://61congreso.sefh.es/images/libro-comunicaciones-61-congresos-sefh.pdf. de reducir dosis o suspender el tratamiento como medida Este obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento- de eficiencia y de seguridad. NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.