DOI: 10.1590/0004-2730000003427 Aceito em12/Jul/2014 Recebido em22/Abr/2014 [email protected] – Porto90035-003 Alegre, RS, Brasil Rua Ramiro Barcelos, 2350 deClínicasPortoHospital Alegre deEndocrinologia, Serviço de Tireoide, Unidade Ana LuizaMaia Correspondência para: (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil Federal doRioGrandeSul de Porto Alegre, Universidade deClínicas Endocrinologia, Hospital Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 5 4 3 2 1 (USP), RibeirãoPreto, SP, Brasil Preto,Universidade deSãoPaulo Faculdade deMedicinaRibeirão deMedicinaInterna, Departamento Filho (Unesp),Botucatu, SP, Brasil Paulista JúlioEstadual deMesquita Medicina deBotucatu, Universidade Faculdadee Metabologia, de (Unicamp), Campinas,SP, Brasil Universidade deCampinas Estadual Pescoço, deCirurgia, Departamento (USP), SãoPaulo, SP, Brasil Universidade deSãoPaulo deSãoPaulodo Estado (Icesp), e Pescoço, Instituto doCâncer Consenso DivisãodeEndocrinologia, DisciplinadeEndocrinologia DisciplinadeCirurgia deCabeçae ClínicadeCirurgia deCabeça Unidade de de Tireoide, Serviço na presença de nódulo tireoidiano e história familiar de CMT e/ou associação com feocromoci Carcinoma medulardetireoide;NEM2A; NEM2B;proto-oncogeneRET;diagnóstico;tratamento;seguimento Descritores and represents 3-4%ofthemalignantneoplasms thataffect thisgland. Approximately 25% Introduction: ABSTRACT Endocrinologia eMetabologiaEndocrinologia da SociedadeBrasileira de do Departamento de Tireoide de tireoide: recomendações seguimento docarcinoma medular Diagnóstico, tratamento e definir oseguimentoeacondutaterapêuticasubsequente. -cirúrgica criteriosa para a identificação de doença residual ou recorrente é fundamental para doença metastáticaaindasãolimitadaserestritasaocontrole dadoença.Umaavaliaçãopós A cirurgiaéoúnicotratamentoqueofereceapossibilidadede cura. As opçõesdetratamentoda nina séricaeoexameanatomopatológicopodemcontribuir naconfirmaçãododiagnóstico. e toma, hiperparatireoidismoe/oufenótiposindrômicocaracterístico, comoganglioneuromatose terapêuticas paraadoençametastática. nóstico clínicoemolecular, otratamentocirúrgicoinicial,manejopós-operatório easopções o seguimentodoCMT, totalizando32recomendações.Comoumtodo,oartigo abordaodiag das 11 questões sobreodiagnóstico,8tratamentocirúrgicoe13 questõesabordando paracadaquestão. considerando-se amelhorevidênciadisponível pelo sistemadeclassificaçãoOxford,foiestabelecidaapartir dodesenhodeestudoutilizado, -PubMed e posteriormente nas bases Embase e SciELO – Lilacs. A forçadas evidências, avaliada naliteratura,inicialmentebasededadosdoMedLine zada buscadasevidênciasdisponíveis recentes daliteratura. nóstico, tratamentoeseguimentodospacientescomCMT, deacordocomasevidênciasmais to de daSociedadeTireoide BrasileiradeEndocrinologiaeMetabologia,visaabordarodiag O presenteconsenso,elaboradoporespecialistasbrasileirosepatrocinadopeloDepartamen seadas emevidênciasclínicasparaodiagnóstico,tratamentoe seguimento doCMT. Introdução: RESUMO Ana LuizaMaia the Brazilian andMetabolism SocietyofEndocrinology carcinoma: recommendations by the Thyroid of Department Diagnosis, treatment, andfollow-up thyroid ofmedullary Alfio J.Alfio Tincani de sobrevidadependentesdoestádiotumoralaodiagnóstico.Esteartigo descrevediretrizes ba duringTransfection indolente,comtaxas ). OCMTéumaneoplasiadecurso RET (REarranged dos casosdeCMTsãohereditáriosedecorrentes noproto-oncogene demutaçõesativadoras tireoide ecorresponde a3-4%dasneoplasiasmalignasdaglândula. Aproximadamente 25% habitus marfanoides. poragulhafinadonódulo,adosagemdecalcito A punçãoaspirativa O carcinoma medular de tireoide (CMT) origina-se das células parafoliculares da O carcinomamedulardetireoide(CMT)origina-sedascélulasparafolicularesda Medullary thyroid carcinoma(MTC)originatesinthethyroid parafollicularcells 3 , GlauciaM. F. S. Mazeto 1 , Debora R. Siqueira Materiais emétodos: Conclusões: 1 , Marco A. V. Kulcsar Após estruturaçãodasquestõesclínicas,foireali 4 , LeaM. Z. Maciel O diagnóstico de CMT deve ser suspeitado O diagnósticodeCMTdevesersuspeitado Arq BrasEndocrinolMetab. 2014;58(7):667-700 5 2 , Resultados:

Foram defini Objetivo: 667 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 668 fa medulardetireoide com lágrimas). Ocarcinoma espessados, conjuntiviteseca einabilidadedechorar dacórnea (nervos oculares (65%) eanormalidades (100%), habitusmarfanoide ganglioneuromatose (45%), defeocromocitoma CMT (90%),apresença (20%).ANEM2B inclui,alémdo perparatireoidismo (50%)ehi sença deCMT(95%),feocromocitoma éaNEM2A,quesecaracterizapelapre síndrome maiscomumdessa múltipla tipo2(NEM2).Aforma genéticaneoplasiaendócrina ponentes dasíndrome familiar, (20-25%). Na forma reditária é um dos com novos deCMT/ano. de430casos países, teríamosodiagnósticodecerca emoutros similaràobservada do umaporcentagem (Inca); www.inca.gov.br/estimativa/2012). Assumin foi 10.590casosnovos(InstitutoNacionaldoCâncer paraoanode 2012 emmulheres o câncerdatireoide da glândula(1)(A).NoBrasil,aestimativaglobalpara a3-4%dasneoplasiasmalignas ecorresponde reoide O INTRODUÇÃO Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide O CMT apresenta-se na forma esporádicaouhe naforma O CMTapresenta-se -se das células parafoliculares oucélulas Cdati -se dascélulasparafoliculares (CMT)origina medulardetireoide carcinoma of theBrazilianSociety ofEndocrinologyandMetabolism,was todiscussthediagnosis,treat herein, which was elaboratedbyBrazilianexperts andsponsoredbythe Thyroid Department Medullary thyroidcarcinoma;MEN2A;2B;RETproto-oncogene;diagnosis;treatment;follow-up Medullary Keywords the diagnosis,treatment,andfollow-up ofMTC. tumor stageatdiagnosis. The presentarticle describesclinicalevidence-basedguidelinesfor tion (RET)proto-oncogene. ratesdependonthe ofMTCisindolent,andsurvival The course mutationsintheREarrangedof thesecasesarehereditaryduetoactivating during Transfec the follow-up andlatertherapeuticmanagementstrategies. the identificationofresidualorrecurrent diseaseareofparamountimportance whendefining limited andarerestrictedtodiseasecontrol.Judiciousassessmentsthatfocuson postoperative therapeuticstrategy.the onlycurative The therapeuticoptionsformetastaticdiseaseremain tomical-pathological examinationsareusefulfordiagnosticconfirmation.Surgeryrepresents Marfanoid habitus.Fine-needlenoduleaspiration,serumcalcitoninmeasurements,andana perparathyroidism, and/ortypicalphenotypiccharacteristics such asganglioneuromatosis and for metastaticdisease. managementofMTC,aswellthetherapeuticoptions surgical treatment,andpostoperative 32 recommendations. The presentarticle discussestheclinicalandmoleculardiagnosis,initial nosis, 8corresponded toitssurgicaltreatment,and13 corresponded tofollow-up, foratotalof in theliterature. ment, and follow-up with MTC in accordance with the latest evidence reported of individuals available foreach questionwas selected. Oxford classificationofevidencelevels,which isbasedonstudydesign,andthebestevidence Literature (SciELO/Lilacs) databases. The strengthofevidencewas assessedaccordingtothe Embase andScientific Electronic LibraryOnline/Latin AmericanandCaribbeanHealth Science literature was initiallysurveyed forevidenceintheMedLine-PubMed database,followedbythe thyroid nodulesandfamilyhistories ofMTC,associationswithpheochromocytoma andhy Materials andmethods: Conclusions: ------enquanto metástases distantes ocorrem em20%dosca enquanto metástases distantesocorrem de50%dospacientesao diagnóstico, detectadas emcerca dicas dotumor. são Metástasesemlinfonodos cervicais esporá mente na 5ª ou 6ª década de vida) nas formas (geral multicêntrico. Odiagnóstico tendeasertardio é geralmente esporádicos, enquanto no CMT hereditário comonóduloúniconamaioriadoscasos apresentando-se com CMT(6,7)(B).Oéumtumorindolente, duranteofollow-updepacientes prognósticos marcadores lulas Cneoplásicas.Essasmoléculassãoutilizadascomo pelascé cinoembrionário (CEA)étambémproduzido te sensívelparaodiagnósticodoCMT. Oantígenocar gene mutaçõessomáticasdo de 50%doscasosapresentam esporádica, cerca manejo do CMT (4) (A). Na forma neoplasia eodiagnósticomolecularéfundamentalno gene do diagnóstico.Mutaçõesativadorasnoproto-onco classicamente associadasao CMTF paraconfirmação mais geraçõesdafamíliaouidentificaçãodemutações feo­ a ausênciade CMT (2,3)(D).Énecessáriodeterminar isoladade miliar (CMTF)édefinidopelapresença MTC should be suspected in individuals who present with whopresentwith MTC shouldbesuspectedinindividuals cromocitoma ou hiperparatireoidismo emduasou ouhiperparatireoidismo cromocitoma A calcitonina é um biomarcador específicoealtamen A calcitoninaéumbiomarcador RET (4,5)(A/B). são responsáveis pela forma hereditária da hereditária pelaforma RET sãoresponsáveis Results: After clinicalquestionswereelaborated,theavailable Objective: Eleven questionscorresponded toMTCdiag The aim of the consensus described The aimoftheconsensusdescribed Arq BrasEndocrinolMetab. 2014;58(7):667-700 Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 me detalhado na tabela1. deevidêncianaqualestãobaseadas, confor pela força cadaquestãoclínicaeestãocategorizadas vantes sobre sintetizamospontos rele apresentadas recomendações ao diagnóstico,tratamento e seguimentodoCMT. As relacionados tificados estudosque avaliaramaspectos ne, PubMed,EmbaseeSciELO–Lilacs,foramiden jáestãohabituados. brasileiros o qualacomunidademédicaeosmeiosacadêmicos daAMB/CFM,com deDiretrizes do peloPrograma periência brasileira.Essemétodofoiomesmoutiliza considerando-se amelhorevidênciadisponíveleex dodesenhodeestudoutilizado, da evidênciaapartir (13)(D),queestabeleceaforça classificação deOxford deevidênciadotrabalho, utilizou-sea dação ouforça Para aclassificação(Tabelarecomen 1)dograude bases MedLine-PubMed,EmbaseeSciELO–Lilacs. publicadosfoiobtidapormeiodebuscanas artigos Apesquisados respondidas. na práticaclínicaaserem A seguir, foramelaboradasasquestõesmaisrelevantes tífica eexperiênciaclínicanomanejodaenfermidade. atuação acadêmico-cien dos com base na reconhecida foram seleciona foi utilizado como modelo. Os autores leira (AMB)eConselhoFederaldeMedicina(CFM), desenvolvidopelaAssociação Médica Brasi Diretrizes, OPrograma dosistemadesaúdebrasileiro. realidade dirigidosànossapopulação e considerando a reoide, consensos nacionaisparaasprincipaispatologiasdati Endocrinologia e Metabologia no desenvolvimento de daSociedadeBrasileirade deTireoide partamento Este consensoobedeceàpolíticaestratégicadoDe MATERIAIS EMÉTODOS características donossosistemadesaúde. comas da melhorcondutaparaseupaciente,deacordo cipal, visamosauxiliaromédico-assistentenadefinição dências disponíveisnaliteratura.Comoobjetivoprin dopacientecomCMT,abordagem combaseemevi clínicasparaa logia nodesenvolvimentodediretrizes da SociedadeBrasileiradeEndocrinologiaeMetabo deTireoide doempenhoDepartamento resultantes metástases adistânciavariade1540%(12)(B). 95%,enquantoempacientescom la éaproximadamente àglându em 10anosparapacientescomtumorrestrito única possibilidade de cura (11) (B). A taxa de sobrevida a oferece precoce cirúrgica sos (8-11)(B).Aintervenção Por meiodapesquisanasbasesdedadosdoMedLi aseguirsão queapresentaremos As recomendações ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide imagem da região cervical (14)(D).Linfoadenomega cervical imagem daregião de exames de um achadoincidentaldurantearealização sente emumcontextodebóciomultinodularou único.Eventualmente,podeestarpre dulo tireoidiano clínica mais comum do CMT é um nó A apresentação 1. QuandodevemossuspeitardoCMT? P classificação deOxford(adaptadadareferência13)(D) Tabela 1. Definiçãodograuderecomendaçãodasevidênciassegundoa marfanoide e neuromas de mucosa (Recomendação B). demucosa (RecomendaçãoB). eneuromas marfanoide e/ou achadostípicosaoexame físico,comoaaparência líquen amiloide cutâneo citoma, hiperparatireoidismo, ou mutaçãonoRETe/ouassociaçãocomfeocromo e/ quando houverhistóriafamiliar decâncertireoide Deve-se suspeitarespecificamentedeCMT tireoidiano. A manifestaçãoclínicamaiscomumdoCMTéonódulo 1 Recomendação diagnósticadoCMT.para adeterminação por agulhafina(PAAF) edosagemséricadecalcitonina, comoapunçãoaspirativa rios examescomplementares, diantedasuspeitadeCMT,Dessa forma, são necessá doCMT. odiagnósticodecerteza cos quepermitam secundárias ametástasesósseas(2,3,15)(D/D/C). ectópicadeACTHoufraturas Cushing porprodução de flushing,síndrome cas dadoença,comodiarreia, pode apresentar-se pormeiode manifestaçõessistêmi depacientes, oCMT Em umapequenaporcentagem (2-4,15)(D/D/B/C). diagnóstico daCMThereditário da neoplasiae/oudemutaçãonoRETpodemsugeriro graudeportadores picas, ouhistóriafamiliardeprimeiro interescapular,em região oufáciestí ganglioneuromas líquenamiloidecutâneo citoma, hiperparatireoidismo), deneoplasiasendócrinasassociadas (feocromo presença malignidade, emboranãoespecificamenteoCMT.A adjacentespodemsugerir ou comfixaçãoaestruturas rápido, ou endurecidos (B). Nóduloscomcrescimento de50%doscasos(8,9) édetectadaemcerca lia cervical Recomendação arte I:CMT–Diagnóstico No entanto,nãoexistemachadosclínicosespecífi D C B A Força deevidência consensos, estudosfisiológicosoumodelosanimais Opinião desprovidadeavaliaçãocrítica, baseadaem Relatos decasos(estudosnãocontrolados) consistência demenor Estudos experimentaiseobservacionais consistência demelhor Estudos experimentaiseobservacionais 669 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 670 do eaavaliaçãoda expressão devarredura eletrônica que podemauxiliarodiagnóstico seriamamicroscopia métodos ser útilnoscasosduvidosos(25)(C). Outros co (20)(B).Aimunocitoquímicaparacalcitonina pode pode ocasionarimpactonegativo nomanejoterapêuti de36pg/mL(24)(B). utilizando-se opontodecorte sentou taxasdesensibilidadeeespecificidade100%, dacalcitoninanolavadoagulhaapre determinação 21/37 lesõescomsensibilidadede56,8%,enquantoa acitologiadetectouCMTem recente, do retrospectivo no diagnósticodoCMT(22,23)(B/C).Emumestu sido indicadaparamelhorarasensibilidadedaPAAF (20,21)(B). gicos similares achadoscitoló podemapresentar já queessestumores BethesdaIII/IV), lesõesfoliculares, (particularmente do CMT com outras neoplasias malignas da tireoide podem existir dificuldades no diagnósticodiferencial tes parafalhadométodo(20)(B).Adicionalmente, osmotivosmaisfrequen nado paraexame)estãoentre lar (nosquaisonódulomalignopodenãoserselecio falso-negativos(18,19)(B). aresultados correspondem identificadospelapunçãoe9% CMT sãocorretamente 82% doscasosde casos (17-19)(B).Aproximadamente PAAF em99%dos no CMT sãoindicativosdecirurgia No entanto,emboranãodiagnósticos,osachadosda variade46,1-63%(17-19)(B). no nódulotireoidiano cometa) (16)(B). citoplasmáticas(tipo eprojeções as célulasfusiformes lho Congo. Outrascaracterísticas citológicas incluem pelacoloraçãoemverme revelado de materialamorfo, detectávelcomogrumos de amiloide,frequentemente associadas aendocrinopatias) e excêntricos;presença em alterações manhos variados (geralmente presente deta de doisoumaisnúcleos,tipicamenteredondos, e, usualmente, com granulações acidofílicas; presença jos tridimensionais; citoplasma abundante ou escasso dearran compredomínio poliédricas oufusiformes, deovaisaredondas, lados, grandes,variandonaforma coesosiso células usualmentesolitárias,ouemgrupos de dos citológicoscaracterísticosdeCMTsão:presença Osacha avaliação diagnósticadosnódulosdetireoide. na A PAAF maisimportantes éumadasferramentas tireoide? (PAAF) nodiagnósticodocarcinomamedularde 2. Qualopapeldapunçãoaspirativa poragulhafina Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide A falhadodiagnósticoCMT aoexamecitológico A dosagemdacalcitoninanolavadoagulhatem Amostras inadequadasecasosdebóciomultinodu A sensibilidadedaPAAF nodiagnósticodoCMT ------são utilizados na rotina diagnóstica(25-28)(C). são utilizadosnarotina estesaindanão dacalcitonina,porém RNA mensageiro ou acima de 100 pg/mL, respectivamente (29)(A).Al ou acimade100pg/mL,respectivamente 20e50pg/mL,100pg/mL entre tes resultados desse exameseriade8,3%,25%e100%paraosseguin positivo basaisdecalcitonina,ovalorpreditivo valores Combasenos aindaécontroversa. do nódulodatireoide A indicaçãodedosagemséricacalcitoninanaavaliação avaliação donódulodatireoide? 3. Qualopapeldadosagemséricadecalcitoninana toquímica (RecomendaçãoC). na noaspiradodaPAAF (RecomendaçãoB)e adição deoutrastécnicascomoadosagemcalcitoni podeseraprimoradopela B). Odiagnósticodiferencial suspeito de CMT(Recomendação nódulo tireoidiano A PAAF daavaliaçãode deveserindicadacomoparte 2 Recomendação , em estudo recente realiza que,emestudorecente observar É interessante mente elevados(emaisraramente baixos)(36)(B). falsa na dosagem, causando valores podem interferir com anticorposdeoutrasespécies deanimais)também filos (anticorposhumanos com umaamplareatividade deanticorposheteró falso-positivos doteste.Presença por resultados classicamente citado comoresponsável autoimune(34,35)(D/B),sendo etireoidite prostata câncerde neoplasias depulmãoouneuroendócrinas, hiperparatireoidismo, renal crônica, na insuficiência como nina podeestarassociadoaoutrasenfermidades, e/ou CMT. O aumento das concentrações de calcito cífico paraodiagnósticodehiperplasiacélulas C do testedeestimulaçãoemváriascondições(33)(B). similaracurácia,oquediminui arelevância apresentam de dosnovosensaios,acalcitoninabasaleestimulada demonstramque,comamelhora dasensibilida recentes (32)(B).Noentanto,estudos utilizado comoalternativa no nosso meio. O teste de estímulo com cálcio pode ser tonina estimuladapelapentagastrinanãoestádisponível de diagnóstica(31)(A).Noentanto,adosagemcalci melhor capacida teste com pentagastrina ainda apresenta (D). Na comparaçãocom a calcitonina ultrassensível, o estariam associadosariscomaiorque50%deCMT(30) Níveis decalcitoninaapóspentagastrina>100pg/mL a investigação com teste de estímulo com pentagastrina. > 10 pg/ml, complementar na basal e se os níveis forem iniciaraavaliaçãocomcalcitoni sugerem guns autores A calcitonina é um biomarcador sensíveleespe A calcitoninaéumbiomarcador Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 imunoci ------

Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 edarelação dereferência dosvalores de padronização de problemas Em decorrência controverso. permanece mento deCMTempacient es comnódulosdetireoide O usodadosagemsérica da calcitoninanorastrea 3 Recomendação rica podeserútilnaidentificaçãodoCMT(50,51)(A). casos debóciomultinodularadosagemcalcitoninasé em Dessaforma, exame deultrassonografiadatireoide. pequenos focosdeCMTpodemnãoseridentificadosao casos debóciomultinodular(49)(D).Adicionalmente, nãoéfactívelpuncionartodososnódulosem porque falso-negativosnaPAAF que resultados podemocorrer lembrar tinodular variade0-3,1%(48)(A).Éimportante (24)(B). mente lesõesfoliculares) (particular com outrasneoplasiasmalignasdatireoide culdades daPAAF doCMT nodiagnósticodiferencial indeteminado (Bethesda III/IV), considerando as difi vado daagulhapodeserútilemnóduloscomresultado (14) (B).Noentanto,adosagemdacalcitoninanola da calcitoninanaavaliaçãoinicialdonódulotireoidiano adosagemsérica nãorecomenda de nódulotireoide é questionável.Poressasrazões,oconsensobrasileiro dessesachadosemnossomeio te, areprodutibilidade benefício detalaferição(42,45-47)(B).Adicionalmen persistemdúvidasquantoaoverdadeiro níveis decorte, dos coma padronização custos do exame e a problemas (0,42-2,85%) doCMT,devido àbaixaprevalência aos de calcitonina nainvestigação do nódulo. No entanto, autilidadedadosagem (D/B). Essesdadosreforçam (43,44) nina naavaliaçãoinicialdonódulotireoidiano favoráveis à solicitação de calcito monstram resultados (42)(B). anos de86,8%e43,7%,respectivamente nosticados pelaPAAF, em10 comtaxasdesobrevida quandocomparadosapacientesdiag após acirurgia melhordesfecho apresentam ção denódulotireoidiano comdosagemdecalcitoninanainvestiga rastreamento (B). PacientescomCMTdiagnosticadospormeiode de sensibilidadee95%especificidade)(18,40,41) 100% do CMT (aproximadamente tico pré-operatório dosagem decalcitoninaémaissensívelparaodiagnós decalcitonina(38,39)(C). secretores devido aefeitoganchoou,raramente,emCMTnão Hashimoto (37)(B).Falso-negativospodemocorrer de empacientescomatireoidite na séricafoiobservada do noBrasil,nenhumaalteraçãonosníveisdecalcitoni A prevalência deCMTempacientescombóciomul A prevalência decusto-efetividade Estudos norte-americanos daPAAF,Quando comparadacomosresultados a ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide de tireoide (RecomendaçãoB). de tireoide calcitonina na investigação do nódulo rotineiramente custo-efetividade duvidosa,nãoháindicaçãodedosar cervicais podem estar presentes comníveisbasaisdecal podemestarpresentes cervicais tumoral médio de 2,5 cm. Metástases em linfonodos comdiâmetro ma de1.000pg/mLcorrelacionam-se tamanho tumoralmédiode3mm,enquantoníveisaci a100pg/mLassociam-secom calcitonina inferiores demetástases(6,7) (B).Níveisde tumor eapresença comotamanhodo correlacionam-se no pré-operatório deindivíduoscomCMT(54)(D). co enoprognóstico manejo pós-cirúrgi no diagnóstico, definição cirúrgica, sendoutilizada maisimportante, citonina éomarcador (ACTH), VIP, eoutras(52,53)(B).Acal serotonina adrenocorticotrófico loide, somatostatina,hormônio (CEA),ami calcitonina, antígenocarcinoembrionário umavariedadedesubstâncias,incluindo O CMTsecreta marcadores tumoraisnodiagnósticoinicialdoCMT? 4. Qualosignificadodosdiferentesníveisséricos ndo presença demetástases locaise/ouadistân indicando presença cionam-se comotamanho ecomoestádiotumoral, correla de calcitonina no pré-operatório Os valores 4 Recomendação e nomediastinosuperior(56)(B). ral ipsilateral, centralcontralateral,lateralcontralateral centralelate tases emlinfonodosnoscompartimentos foramassociadasametás 500 pg/ml,respectivamente, Concentrações basaisdecalcitonina20,50,200e comaextensão doCMT. (US)nacorrelação cervical sersuperioraosachadosdaultrassonografia rio parece combaixastaxasdecura(55)(B). relacionados distância. Valores acimade30ng/mLtambémforam contralateraisea metástases emlinfonodoscervicais com a100ng/mLcorrelacionam-se níveis superiores centralelateralipsilateral,enquanto compartimentos nos demetástasesemlinfonodos cervicais a presença CMT. que30ng/mLsugerem NíveisdeCEAmaiores zados paraaestratificaçãodoriscoempacientescom metástases adistância(6,7)(B). a400pg/mLindicanecessidade depesquisa riores metástase em linfonodos ou níveis de calcitonina supe de rados suspeitosparadoençametastática.Apresença 150a400pg/mLdevem serconside calcitonina entre 10e40pg/mL.Pacientescomníveisde citonina entre Nos pacientescomCMT, osníveisdecalcitonina A concentraçãoséricacacalcitoninanopré-operató Os níveisséricosdoCEAtambémpodemserutili 671 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 672 podem servisualizados focosecogênicosbrilhantes intra sanguíneo perinodular(50%) (60)(B).Emalgunscasos, de fluxo sanguíneointranodular(79%)e presença achadossãoa ausência dosinalhalona US;outros e nódulos hipoecoicos,comcalcificações intranodulares (57-59)(B). nomegalia cervical de ade central e presença rização predominantemente vascula margens irregulares, dade, microcalcificações, maior riscodemalignidade,taiscomohipoecogenici ticas donóduloevidenciadasnaUSestãoassociadasa nódulos.Algumascaracterís a identificaçãodeoutros adequada dotamanhoedascaracterísticas,bemcomo AUSpossibilitaumaavaliação nódulos tireoidianos. daavaliaçãode importante éparte A USdatireoide diagnóstico doCMT? 5. no Qualéovalor daultrassonografia (US)cervical Fluxograma 1. Avaliação diagnósticadoCMT. fluxograma 1)(RecomendaçãoB). 6, por meiodeexamesimagem(viderecomendação eadistância investigados parametástaseslocorregionais decalcitonina>150pg/mLdevemser CMT evalores cia (RecomendaçãoB).Ospacientescomsuspeitade Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide feocromocitoma citoplasmáticas azurofílicas, núcleoexcêntricocomcromatinagrosseiramentegranulareamiloide. * Achados sugestivosdeCMT: célulastriangularesoupoligonais, granulações

A maioria dos pacientes com CMT (>90%) apresenta A maioriadospacientescom CMT(>90%)apresenta Exclui Dosar CEA, cálcioséricoe metanefrinas urinárias Con rma CMT esvaziamento cervical Tireoidectomia total Feocromocitoma Análise moleculardoRET Cirurgia adrenal US cervical com/sem PAAF sugestivadeCMT*? Dosar calcitoninasérica Nódulo detireoide Investigar metástases Seguir investigação/ Calcitonina sérica PAAF suspeita > 400pg/mL conduta para Exclui CMT a distância - - - - - maior sensibilidade para detectar a presença demetásta maior sensibilidadeparadetectarapresença poramiloide(61)(B). depósitos decálciocircundados aos que,histologicamente,secorrelacionam nodulares das taxasdesensibilidadedaUSnadetecçãome demonstram aumento significativo tudos mais recentes (62)(B).Noentanto,es e ipsilateral,respectivamente central examesfalso-negativosdasregiões apresentam da como moderada, visto que 32% e 14% dos pacientes temsidoconsidera pré-operatória dade daUScervical indispensável noplanejamentoterapêutico.Asensibili tância modificaaconduta,USpodeserconsiderada o diagnósticodemetástasesemlinfonodose/ouadis 75%doscasos(8)(B).Como dais emaproximadamente metástaseslinfono detectável pelapalpaçãoapresentam (10)(B).PacientescomCMTclinicamente ses cervicais tensão da doença tireoidiana eidentificarpotenciaisco tensão dadoença tireoidiana com suspeita ou diagnóstico de CMT é definir a ex empacientes O objetivodaavaliaçãopré-operatória de CMTantesdatireoidectomia? solicitados nospacientescom suspeitadiagnóstica 6. Quaisexames complementaresdevemser pêutico (RecomendaçãoB). auxiliandonoplanejamentotera metástases cervicais, guiada, aUSéoexamemaissensívelnadetecçãode dePAAF arealização epermitir do nódulotireoidiano Além de identificar achados suspeitos de malignidade os pacientes com suspeita de CMT(Recomendação B). estáindicadaatodos A ultrassonografia(US)cervical 5 Recomendação (63)(B). extensão dotratamentocirúrgico a lateral, auxiliando a definir cervical no compartimento especialmente mite adetecçãodemetástasescervicais, Esse exameper de pacientescomnódulosdatireoide. valiosanaavaliação éferramenta vical nopré-operatório acurácia diagnósticasuperioràtomografiacomputado e sensibilidade, especificidade entanto, a US apresenta doqueaqueledetectadoaoUS.No linfonodos cervicais superior demetástases em detecta um número cirúrgica do executor. poressarazão,adissecção Provavelmente, a experiência operador dependente, variando conforme tante limitaçãodessemétododiagnósticoéofatodeser (63)(B). Umaimpor (93,8 e30,0%,respectivamente) ­ cervicais tástases doscompartimentos 68%, respectivamente) (64)(B).Dessemodo, aUScer 68%, respectivamente) (77%,70%e74% vs. 62%,79%e liação pré-operatória naava rizada (TC)nadetecçãodemetástasescervicais A US da região cervical é o exame de imagem com éoexamedeimagemcom cervical A USdaregião Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 entral laterais ecentral ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 excessivade cido mediante documentaçãodeprodução dito(73,74)(D/B). propriamente cedimento cirúrgico devidoaoriscoelevado daanestesiaedopro cervical, cluído emtodosospacientes comCMTantesdacirurgia no RET, deveserex odiagnósticodefeocromocitoma mutaçõesgerminativas temente esporádicoapresentam 10%dospacientescomCMTaparen aproximadamente para odesenvolvimentodessadoença(72)(B).Como emrazãodoaltorisco parafeocromocitoma treamento das catecolaminassemsintomatologia(71)(D). apenasaumentodiscreto pacientes podemapresentar (69,70)(B/C).Noentanto,alguns cefaleia esudorese a ataquicardia, arterial, ahipertensão mais frequentes dascatecolaminas,sendoas cundárias àhipersecreção sãose As manifestaçõesclínicasdofeocromocitoma metástases. e raramente apresenta mais precocemente empacientescomNEM 2ocorre o feocromocitoma ralmente comumalesãosolitáriaunilateral.Alémdisso, ge esporádicoquese apresenta com ofeocromocitoma quentemente bilateral(até78%doscasos),emcontraste associadaaNEM 2émaisfre doença adrenomedular 30-50% dos indivíduos com NEM 2A ou NEM 2B. A emaproximadamente ocorre mafins damedulaadrenal, doCMT(7)(B). ma esporádicaouhereditária pacientescomafor ses adistânciaésemelhanteentre magnética (RM)hepática(10)(B).Oriscodemetásta etóraxressonância decervical ção deTCregião diagnóstico delesõesadistânciaconsistedacombina xo de250pg/mL(68)(B).Oesquemamaiseficazno comconcentraçõesdecalcitonina abai pouco provável ­detecção radiológicademetástasesadistânciaémuito que ressaltar mes adicionais(6,7)(B).Éinteressante de calcitonina>400pg/mL,devemsersolicitadosexa oudeconcentrações sugestivos demetástasescervicais deachados dos ospacientes(56-58)(B).Napresença (10,11,66,67) (B/B/B/A). epele) mões, fígado,ossose,maisraramente,cérebro envolvemmúltiplossítios(pul tico efrequentemente tância sãodetectadasem7-17%doscasosaodiagnós no cursoclínicodoCMT(9,65)(B).Metástasesadis CMT. éumamanifestaçãoprecoce Metástasescervicais dospacientescom noplanejamentocirúrgico terfere noscasoshereditários. ou feocromocitoma e/ morbidades associadas,comohiperparatireoidismo O diagnóstico do feocromocitoma podeserestabele O diagnósticodofeocromocitoma têmindicaçãoderas Pacientes comCMThereditário tumororigináriodascélulascro O feocromocitoma, emto deveserrealizada cervical A USdaregião de metástases local e/ou a distância in A presença ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide urinárias decatecolaminase/oumetanefrinasfraciona catecolaminas pormeiodasdosagensplasmáticase/ou lesões adrenais, como adenomas, feocromocitomas ecar comoadenomas,feocromocitomas lesões adrenais, de 76% doscasos(80)(B).Nodiagnósticodiferencial em hereditário identificar alocalizaçãodotumoradrenal feo­ de abdômenpodemsersolicitadasparalocalizaçãodo pode sersolicitadaadosagemdasmetanefrinasurinárias. gem dasmetanefrinasplasmáticasnãoestiverdisponível, genéticas(77-79)(B/B/D).Quandoadosa síndromes de ção depacientesaltorisco,comoosportadores napopula excluem odiagnósticodefeocromocitoma plasmáticos demetanefrinasfracionadaspraticamente normais (75,76)(B).Assim,valores respectivamente 100% e93-94%,76-8481-88%,84-86%88-99%, de sensibilidadeeespecificidadenafaixade97- valores rias, catecolaminasplasmáticasouurináriasapresentam Já as dosagens das metanefrinas uriná respectivamente. com taxasdesensibilidadeeespecificidade9989%, hereditários, mais útilnoscasosdefeocromocitomas plasmática dasmetanefrinasfracionadasseriaoexame queamedida das. Acomparaçãodessesmétodossugere pré-operatória (73,85). pré-operatória pela albumina, na investigação cálcio sérico, corrigido sociado aNEM2A,deveser solicitadaadosagemdo as (84) (D).Noscasossuspeitos deCMThereditário tico oucommanifestações secundárias àhipercalcemia te 10a20%dosindivíduos comNEM2A,assintomá elesõesmetastáticas(81-83)(B). tomas, carcinomas quandocomparadocomfeocromoci adenomas adrenais contraste tem100%desensibilidadeeespecificidadepara tração docontraste,umwashoutsuperiora50%desse Após 10 minutos da adminis demais lesões adrenais. às rápidowashoutdocontrasteemrelação apresentam Alémdisso,adenomas carcinomas). (feocromocitoma, aosdemaistumores deHUmaisbaixosemrelação lores va Osadenomasgeralmenteapresentam mas adrenais. adenomasenãoadeno entre de 100%nadiferenciação contraste, obtêm-se sensibilidade de 75% e especificidade de 10 HU durante TC sem um pontode corte pregado é aferidaemUnidadesHounsfield(HU);quando lipídios, possuem baixa densidade. A densidade na TC de dalesão.Osadenomas,peloaltoteorintracelularem éograu dedensida adenomas enãoadrenais entre que temsidoutilizadoparaajudarnadiferenciação ficadas natomografiapodemserúteis.Umdoscritérios característicasdonóduloidenti cinomas, determinadas cromocitoma. A tomografia de abdômen é capaz de Atomografiadeabdômen écapazde cromocitoma. Com relação aos exames de imagem, TC ou RM aosexamesdeimagem,TC ouRM Com relação O hiperparatireoidismo ocorre emaproximadamen ocorre O hiperparatireoidismo 673 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 674 CMT: carcinomamedulardetireoide. NEM: neoplasiaendócrinamúltipla. *Mutaçãomaisfrequente. Tabela 2. Correlaçõesentreaapresentaçãoclínicadocarcinomamedulardetireoidehereditárioemutaçõesgerminativasproto-oncogeneRET domínios:umdomínio ex RET é constituída portrês Aproteína easparatireoides. amedulaadrenal reoide, rivadas dacristaneural,incluindoascélulasCti nascélulasde expresso tirosina-quinase um receptor 21éxonsecodifica RETapresenta O proto-oncogene exame moleculardoproto-oncogeneRET? confirmado oususpeitodeCMTquedevemrealizar 7. Quaissãoosindivíduoscomdiagnóstico mendação D). pelaalbuminaoucálcioiônico(Reco rico corrigida por meio da dosagem de cálcio sé pode ser realizada mendação B). A investigação do hiperparatireoidismo (Reco deveserfeitaantesdatireoidectomia adrenal retirada do tumor o diagnóstico, a B). Confirmado não disponíveladosagemsanguínea(Recomendação ticas, comotestedeprimeiraescolha,ouurinárias,se meio dadosagemdemetanefrinasfracionadasplasmá por podeserrealizada vestigação defeocromocitoma (RecomendaçãoB).Ain a distânciaantesdacirurgia a 400pg/mLdevemserinvestigadosparametástases vicais oucomníveisséricosdecalcitoninasuperiores Os pacientes com suspeita de metástases cer cervicais. tes comsuspeitadeCMTparadetecçãometástases 1) emtodosospacien deveserrealizada A UScervical (Fluxograma 6 comendação Re Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Hereditário Esporádico Fenótipo CMTF NEM 2B NEM 2A CMT hábito marfanoide feocromocitoma, CMT, CMT, feocromocitoma, hiperparatireodismo CMT Apresentação clínica ------10-15 80-90 20-25 75-80 1-5 % são associadasaoCMTF(Tabela 2)(87,88)(B/D). lado,mutaçõesnoscódons 768e804 2B. Poroutro no códon918(éxon16)sãoespecíficasparaaNEM enquanto as mutações ma e/ou hiperparatireoidismo, defeocromocito (éxon 11)estãoassociadasàpresença clínicas associadasaNEM2.Mutaçõesnocódon634 síndromes mutações específicasdoRETeasdiferentes 14 e15(84,86)(D). noséxons5,8,13, Mutações menoscomunsocorrem afetam principalmenteoséxons10,11e16doRET. te 100%depenetrânciaefenótipovariável.Mutações genética autossômicadominantecomaproximadamen RET,umasíndrome noproto-oncogene germinativas em cada30milpessoaseestáassociadoamutações uma afetaaproximadamente TK2). OCMThereditário (TK1e lar contendodoisdomíniostirosina-quinases intracelu um domíniotransmembranaeumaporção cadeína-likeericasemcisteína; tracelular comregiões me pormeiodotestemolecular(92,93)(B/D). pelasíndro identificar amutaçãodoRETresponsável 95-100% doscasosdeNEM2Ae2B,épossível neoplasia(s) (89-91)(B/C/B).Emaproximadamente duos assintomáticos em risco de desenvolvimento da(s) cos clínicoe/oubioquímiconaidentificaçãodeindiví­ O diagnósticomolecularésuperioraosdiagnósti Diversos estudosdemonstramaassociaçãoentre 16 (R912) 15 (Y891) 14 (V804) 13 (E768, L790, Y791) 11 (C630, C633, C634, 635/inserção,S649) 10 (C609, C611, C618, C620) 8 (531/9duplicação, G533) 5 (R321) 16 (R912) 15 (S891) 14 (V804) 13 (E768,L790, Y791) 11 (C630,C633, C634*, 635/inserção, S649) 10 (C609, C611, C618, C620) 8 (G533) Ausente 16 (M918T*) 15 (A883) 14 (V804+E805, V804+Y806, V804 eS904) Éxon (Códons) Mutações germinativas noRET Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 - - - - - dos CMT aparentemente esporádicos apresentam muta esporádicosapresentam dos CMTaparentemente dotumor,hereditariedade 4-10% poisaproximadamente os casosdeCMTenãoapenasnossuspeitos Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 deveserinvestigada demetástases cervicais A presença (6,99,100) (B/C/B). pós-operatório e no prognóstico alémdeserutilizadonoseguimento finição dacirurgia, tambémcontribuinade de calcitoninapré-operatório Onível edaidadeemquedeveserrealizada. cirurgia daextensão CMT epodeauxiliarnadeterminação do mutação estáassociadoaograudeagressividade clínicos edadosagemséricade­ ltado daanálisemoleculardoRET,dosdados do resu depende profilática idade maisadequadaparaacirurgia total(73,89)(D/B).A são candidatosàtireoidectomia Saúde Suplementar(73,97,98)(D). da AssociaçãoMédicaBrasileiraeAgênciaNacionalde MedulardeTireoide Saúde SuplementardeCarcinoma da ATA,pelas diretrizes ETA Clínicas na e Diretrizes indivíduos é considerada fundamental e recomendada Desse modo,aindicaçãoparatestemolecularnesses (87,93) (B/B). consequente melhora no prognóstico com pois possibilitaodiagnósticoetratamentoprecoce, RET do proto-oncogene submetidos àavaliaçãogenética.Aanálisemolecular graudevem ser deprimeiro ce), todosseusfamiliares demutaçãonoRET(casoíndi um pacienteportador as geraçõeséde50%(89)(B).Apósaidentificação detransmissão entre dominante, assim,aprobabilidade possui transmissão autossômica O CMT hereditário avaliação moleculardoRETnessesindivíduos? CMT devemseravaliados? Qualaimportânciada 8. Emquaiscasososfamiliares deumpacientecom da doença(RecomendaçãoB). mento genético do ocursonaturaldadoença,possibilitaraconselha orientar ascondutasdiagnósticaseterapêuticasalteran comendação B),jáqueodiagnósticomolecularpode esporádico)e/ouNEM2(Re liar ouaparentemente dehiperplasiadascélulasC,CMT(fami portadores A avaliaçãomolecularestáindicadaatodosospacientes 7 Recomendação no planejamentoterapêuticonosindivíduoscomCMT. cogene jovens e/oucomdoençamultifocal(42,94-96)(B). do RET, principalmente ospacientes ções germinativas O rastreamento genético deve ser realizado em todos emtodos genéticodeveserrealizado O rastreamento Os indivíduos assintomáticos portadores demutação Os indivíduosassintomáticosportadores Desse modo,apesquisademutaçõesdoproto-on RET é fundamental na avaliação diagnóstica e e auxiliar na definição do prognóstico e auxiliar na definição do prognóstico nos familiares éfundamental, nos familiares calcitonina. Otipode ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide de ultrassonografia(60,62,100)(B). pormeiodoexamefísicoe na avaliaçãopré-operatória de CMT e devem ter submetidos à tireoidectomia pro de CMTedevemtersubmetidosàtireoidectomia estão emmaiorriscoparaodesenvolvimentoprecoce das comofenótipoNEM2B(ATA nívelderiscoD) dos 5anosdeidade.Indivíduoscommutaçõesassocia realizada antes deveser profilática eacirurgia precoce em riscoparaodesenvolvimentodaCMTidade mutações no códon 634 (ATA nível derisco C) estão dos casos,depois5anos(101)(B).Pacientescom realizada, namaioria podeser profilática tireoidectomia oriscodeCMTémoderadoea 630, respectivamente), dons 768,790,791,804,891e609,611,618,620, vidade tumoral(A

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 676 podem associar-se,casos deCMT hereditário maisrara os edohiperparatireoidismo, Além dofeocromocitoma do proto-oncogeneRET? manifestações clínicas associadascomasmutações 10. Alémdostumores endócrinos, quaisas biológico dasneoplasiasassociadas(RecomendaçãoB). clínica da NEM 2 e o comportamento a apresentação bre -oncogene noproto O conhecimentodotipodemutaçãopresente 9 Recomendação NEM 2(86,105)(D/B). ehistórianaturalda com modificaçõesnaapresentação nogeneRETfoiassociada genéticas oupolimorfismos devariantes (102) (B).Nosúltimosanos,apresença damesmamutaçãonogeneRET família, portadores indivíduosdamesma entre tumoral podeserobservada fenotípicaseagressividade uma variedadedeexpressões deCMT(92)(B). ração comasoutrasformas gnóstico émaisfavorávelemcompa eopro mais tarde, clínicado CMTocorre menos comuns.Aapresentação éxon 14(códons804e844)15(codon891)são noéxon13(códons768, 790,791), tirosina-quinase, (códon 634) do RET (6,10). Substituições no domínio ções noéxon10(códons609,611,618,620)e11 (86,92,104) (D/B/B). doença-específica tado demetástasesemortalidade sociadas aidademaisjovemdoCMTeriscoaumen NEM2B. Mutaçõesnoscódons883e918estãoas 14) no mesmo alelo foi descrita em um paciente com sos, enquantoamutaçãoduplaV804M/Y806C(éxon A mutaçãoA883F(éxon15)constitui2%a3%dosca 95%doscasosdeNEM2B. emaproximadamente ocorre (103)(B). cromocitoma C634W estáassociadacomaltapenetrânciaparaofeo (códons 768,790,791,804,891)(72)(B).Amutação (códons 634,630,609,611,618,620)ebaixorisco das categoriasdealtíssimorisco(códon918),alto demutação 28%, 21%e3%empacientesportadores variandode dotumoradrenal com taxasdeocorrência comocódonmutado mocitoma podevariardeacordo parada àsmutaçõesC634WeC634Y(102)(B). taxasdemetástasesaodiagnósticoquandocom maiores duos comNEM2A,amutaçãoC634Restáassociada Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide No entanto, é importante ressaltar que, não raro, que,nãoraro, ressaltar No entanto,éimportante muta de90%dasfamíliasCMTFapresentam Cerca Uma mutaçãoespecíficanocódon16(M918T) Na NEM 2, o risco de desenvolvimento do feocro acrescenta informações importantes so importantes informações RET acrescenta ------é expresso (109)(C). tecido noqualoRETéexpresso dependendodo essa mutaçãotenhaefeitosdiferentes umaúnicamutação,sugerindoque afetados carreiam (108)(B).Osindivíduos 2 edoençadeHirschsprung concomitante de NEM estão associadas à ocorrência minal e vômitos na vida adulta. Mutações no éxon 10 no períodoneonatalouconstipação,distensãoabdo intestinal (Meissner), causandosintomasdeobstrução (Henle)esuperficial bach) esubmucosos,profundo (Auer gênita dosplexosintestinaisintermusculares Essapatologiaédefinidacomoaausênciacon prung. associadas a10-40%doscasosdedoençaHirschs (106,107) (C/B). e anteceder adoençatireoidiana surgir precocemente RET nocódon634eoCLA(106)(B).Opode mutações do Em 1989,foidescritaaassociaçãoentre interescapular). superiordascostas(região porção na ehiperpigmentadaqueocorre pele pruriginosa (106-108)(C/B/D). de Hirschsprung mente, com o líquen amiloide cutâneo e com a doença mas não de hiperparatireoidismo (84) (D). (84)(D). mas nãodehiperparatireoidismo defeocromocitoma, também estáassociadaàocorrência e CMT com um cursomaisagressivo apresenta drome, dasín menos frequente (84) (D).ANEM2B,aforma diamente, alesãoadenomatosa sesuperpõeàhiperplasia seadoençaédiagnosticada maistar da glândula,porém, nosestágiosiniciaisdadoençaéahiperplasia observada ealesãohistológicamaiscomumente dulas paratireoides, acomete, geralmente,todas as glân hiperparatireoidismo deCMT.geralmente detectadaapósoaparecimento O éusualmentebenigna,multicêntricaebilateral, adrenal (84,110)(D/D).Adoença para hiperparatireoidismo unioubilateraléde57%e15-30% feocromocitoma enquanto oriscodedesenvolver dasíndrome, tadores em95%dospor ocorre Otumortireoidiano reoidismo. deCMT,da pelapresença ehiperparati feocromocitoma maiscomumdeNEM2éotipo2A,caracteriza A forma feocromocitoma ehiperparatireodismo? 11. Quandoecomoinvestigarapresença de mendação B). do CMTeindicaaavaliaçãomolecularRET hereditária levaà suspeita da forma de Hirschsprung delíquenamiloidecutâneo oudedoença A presença 10 Recomendação Mutações germinativas inativadoras doRET estão Mutações germinativas O líquenamiloidecutâneo(CLA)éumalesãode Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 (Reco ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 (Recomendação B). de outras mutações 20 anos de idade nos portadores 2A commutaçõesnoscódons 630ou634eapósos 8 anosdeidadeempaciente s comNEM2Bou dos ou metanefrinasurináriasdevem começarapartir as dosagens das metanefrinas fracionadas plasmáticas e/ Na ausênciadesinaisesintomas,oumassaadrenal, 11 Recomendação códon 634(117)(C). do aos5anosdeidadeemumacriançacommutaçãono diagnostica um casodehiperparatireoidismo descrito foi outras mutaçõesassociadasaNEM2A.Recentemente de dos20anosnosportadores 630 e634apartir demutaçãonoscódons anos deidadeparaportadores dosagens decálciototalealbuminacomeçandoaos8 (115,116) (B/B). Devem ser solicitadas, anualmente, deNEM2A co de38anosemindivíduosportadores te nainfância,sendoamédiadeidadeaodiagnósti datireoide. tumor deveserfeitoantesdacirurgia pois o manejodesse possibilidade defeocromocitoma, excluira édefundamentalimportância hereditário, urinárias (77-79)(B/B/D).EmpacientescomCMT oumetanefrinas cionadas plasmáticas (de preferência) pode serfeitapormeiodamedidadasmetanefrinasfra os 20anosdeidadenosdemais(72)(B).Tal avaliação demutaçãonoscódons918,634 e630após dores dos8anosdeidadeemporta 2 deveiniciarapartir empaciente comNEM investigação detumoradrenal (72,114)(B/B). Assim,a de idade,respectivamente aos19e28anos mais tardiamente, de feocromocitoma de códons768,790e891,estãoassociadasàpresença de códons 609, 611 e 618 e do grupo como do grupo (B/D/B). Mutaçõesconsideradasmenosagressivas, (72,112,113) dos códons918ou634,respectivamente demutação toma foiaos12e5anosemportadores (111) (B). 32, 17e3%nascategoriasD,C,BA,respectivamente encontradafoide27, defeocromocitoma a frequência tegoria deriscoATA Já D,C,BeA,respectivamente. 56 anosdeidadepacientesclassificadoscomoca aos25,34,40e feocromocitoma nóstico doprimeiro demonstraramdiag Osautores critas anteriormente. comascategoriasderiscodaATA2A, deacordo des deNEM nóstico emportadores dofeocromocitoma Um estudo recente avaliouaidademédiaaodiag Um estudorecente O hiperparatireoidismo tambémépoucofrequen O hiperparatireoidismo dediagnósticofeocromoci A idademaisprecoce ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide (66,118-120) (B).Emfunçãodoriscodedoençame central (níveis VI e VII; Figura 1) compartimento (eletivo)dotomia totalcomesvaziamentoprofilático indicadoéatireoidec casos, otratamentocirúrgico oumetástasesadistância.Nesses metástases cervicais tem evidências de acometimento neoplásicoadjacente, quandonãoexis àtireoide CMT encontra-serestrito considera-sequeo Durante aavaliaçãopré-cirúrgica, restrito àglândulatireoide? 1. QualotratamentocirúrgicodopacientecomCMT P (Recomendação B). deoutrasmutações dos20anosnosportadores partir dasmutaçõesdoRET dores e albumina,começandoaos8anosdeidadenosporta zado anualmentepormeiodasdosagensdecálciototal to eletivo do compartimento central(Recomendação B). to eletivodocompartimento total comesvaziamen trito àglândulaéatireoidectomia paraospacientescomCMTres O tratamentocirúrgico 1 Recomendação Figura 1. Anatomiadoslinfonodosdaregiãocervical. níveis elevadosdecalcitonina(121-123)(B/B/D). centrale demetástasesnocompartimento presença que1cm, maiores inicial, especialmenteemtumores daressecção lateraisaoproduto dos compartimentos tastática oculta,pode-seindicarainclusãoprofilática arte II:CMT–Tratamento cir O screening deve ser reali para hiperparatireoidismo nos códons630e634a úrgico 677 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 678 total éindicada associando-seoesvaziamento doslin atireoidectomia dedoençalocorregional, Na presença 2 Recomendação ção (73,104)(D/B). avozedegluti afunçãodasparatireoides, preservar localdadoença e tentando visando manterocontrole menosagressivo, cia, deve-seindicarumprocedimento de doençaavançadalocalmenteoumetástaseadistân taxasdecura,napresença não estáassociadaamaiores maisextensa so (7)(B).Dessemodo,comoacirurgia exten cirúrgico indivíduos submetidosaprocedimento nos Taxas decura semelhantes(~38%)sãoobservadas variando de0,7e7,5anosseguimento(125)(B). nopós-operatório,emumperíodo nina basalnormal em 3,3%daquelesqueatingiramcalcito dem ocorrer po cura bioquímica (7,119) (B), enquanto recidivas apresentam 40% dospacientescommetástasescervicais a50%(7)(B).Demodogeral,apenas10 inferiores tastática persistente, após esvaziamento linfonodal,são pg/mL, otumorprimário>10mmeadoençame basalsuperior a300 com calcitoninapré-operatória é pequena.Astaxasdecurabioquímicaempacientes apossibilidade decura com doençaextratireoidiana, pós-operatório doCMT(Tabela 3)(124).Noscasos (AJCC) éomaisutilizadoparadefinirestadiamento metástases) daAmericanJointCommitteeonCancer (73,121-123) (D/B/B/D). cia dascomplicaçõesassociadascomreintervenções inicialemdecorrên cirúrgica laterais naabordagem indicamoesvaziamentodoscompartimentos autores nodais edoriscodedoençametastáticaoculta,outros to, emrazãodaelevadaincidênciademetástaseslinfo ico. Noentan doesvaziamentoprofilát não realização meio daUSparaadetecçãode­ por defendemaavaliaçãopré-operatória Alguns autores centralécontroverso. tástase apenasnocompartimento deme napresença do esvaziamentolateralprofilático (121)(B).Obenefício tástase emumadessasregiões oususpeitademe III, IVeV)éindicadonapresença (104) (B).Oesvaziamentolinfonodallateral(níveisII, central(níveisVIeVII;Figura1) do compartimento dectomia totalassociadaaesvaziamentodoslinfonodos locorregional detireoi indicanecessidadedarealização deCMT, dedoença Nos pacientesportadores apresença -operatório? CMT edoençalocorregionaldiagnosticadanopré- 2. Qualaabordagemcirúrgicadopacientecom Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide O sistemadeclassificaçãoTNM(tumor, linfonodos, metástases eadvogama ------Tabela 3. Classificaçãoda AmericanJointCommitteeonCancer: TNM dação B). local da doença (Recomen visando manter o controle menosagressivo, cia, deve-seindicarumprocedimento de doençaavançadalocalmentee/oumetástaseadistân de metástases(RecomendaçãoB).Napresença suspeita ou da cadeialinfonodallateraléindicadonapresença central.Oesvaziamento fonodos docompartimento Sexta edição(115). • • • • • • M1 –Presençademetástasesadistância M0 – Ausência demetástasesadistância MX –Metástasesadistâncianãoavaliadas ou nomediastinosuperior unilateral,N1b –Metástasesemlinfonodoscervicais bilateral, oucontralateral N1a –Metástasesnonível VI (pré-traqueal, paratraquealepré-laríngeos) N1 –Presençademetástasesemlinfonodosregionais N0 – Ausência demetástasesemlinfonodosregionais NX –Linfonodosnãoavaliados mediastinais T4b – Tumor invadefásciapré-vertebral ouenvolveartériacarótidavasos invade tecidosubcutâneo, laringe, traqueia, esôfago, laríngeorecorrente ounervo T4a – Tumor comqualquertamanho eextensãoalémdacápsulatireoideque tecidos molesperitireoidianos) tireoide oucommínimaextensãoextratireoidiana(porexemplo, extensãopara T3 – Tumor maiorque4cmno seumaiordiâmetroerestritoàglândula à glândulatireoide T2 – Tumor >2cm, porémmenorque4cmnoseumaiordiâmetroerestrito ultrapassa 2cm) (Suplemento 6ªedição: T1a, tumor≤1cm; T1b, tumor>1cm, porémnão T1 – Tumor ≤2cmnoseumaiordiâmetroerestritoàglândulatireoide T0 –Semevidênciadetumorprimário Linfonodos regionais(N):compartimentoscentral, laterale cervical T4a, N1b, M0 T3, N1b, M0 T2, N1b, M0 T1, N1b, M0 T4a, N1a, M0 T3, N1a, M0 T2, N1a, M0 T1, N1a, M0 Estágio IVC: Qualquer T, qualquerN, M1 Estágio IVB: T4b, qualquerN, M0 Estágio IVA: T4a, N0, M0 Estágio III: T3, N0, M0 Estágio II: T2, N0, M0 Estágio I: T1, N0, M0 Metástases adistância(M) mediastino superior Tumor primário(T) Estágio Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 - - Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 podem ser utiliza cirúrgicos seguintes procedimentos maisadequada.Os acondutacirúrgica te, decidirsobre trita estabelecer se a doença tratamento, é importante tomática, especialmenteem jovens. Quandoindicadoo assin te associadocomdoençaleve efrequentemente te 10a20%dosindivíduoscomNEM2A.Égeralmen 130) (B). (128- em caso de doença recorrente hiperfuncionante daglândula deretirada te, facilitandooprocedimento noantebraçonãodominan plante deveserrealizado àNEM2A,oim demutaçãorelacionada na presença comoQuando houverrisco de hiperparatireoidismo, plantada paraomúsculoesternocleidomastoideo. desvascularização,aglânduladevesertrans ocorra central(124,125)(D/B).Caso do compartimento o esvaziamentoO riscoaumentaquandoérealizado cialmente asglândulaslocalizadasnospolosinferiores. espe durantea cirurgia, vascularização comprometida outersuadentalmente, elaspoderãoserremovidas aci Porém, nastireoidectomias. preservadas sempre devemser normais geral,asparatireoides Como regra do CMT? 4. Qualéaabordagemdasparatireoides nacirurgia rada emcasosselecionados(RecomendaçãoB). mendação B). (Reco mentar com esvaziamento central profilático CMT, totalcomple estãoindicadasatireoidectomia Nos pacientes com diagnóstico pós-operatóriode 3 Recomendação vo (120,126,127)(B). esporádico medianteexamemoleculardoRETnegati clínico ou a ultrassonografia, com diagnóstico de CMT metástase linfonodalnopescoço,detectadasaoexame de semhiperplasiadecélulas“C”eapresença vre, li àglândula,commargem cirúrgica unifocal, restrito deCMT enapresença após 2mesesdatireoidectomia decalcitoninaindetectável ser consideradanapresença A ­ ou, dependendodocaso,porcondutaexpectante. central(126,127)(B), ziamento docompartimento comesva pela complementaçãodatireoidectomia pode-seoptar tomia total(loboeistmodatireoide), Nos pacientescomCMTdiagnosticadoapóslobec pós-cirúrgico deCMT? 3. Qualéacondutanopacientecomdiagnóstico segunda opção, defendida por alguns autores, poderia poderia segunda opção,defendidaporalgunsautores, O hiperparatireoidismo ocorre emaproximadamen ocorre O hiperparatireoidismo a umaoumúltiplasglândulas para,posteriormen A condutaexpectantepodeserconside é res ------

Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide preservação das glândulas paratireoides “insitu”ésem dasglândulasparatireoides preservação a pré-operatório, Na ausência de hiperparatireoidismo 4 Recomendação mo (132)(B). em casos de persistência do hiperparatireoidis relatado (B). Ousobem-sucedidodecalcimiméticostemsido sestamibi outomografiacomputadorizada(129,131) imagem, tais como ultrassonografia, cintilografiacom pormétodosde acometida,antesdacirurgia, tireoide operados devidoaCMT, éimperiosoidentificarapara de duasglândulas(130)(D).Emcasospreviamente subtotal,oumesmoapósaexcisão paratireoidectomia após mia total,emboratambémjátenhasidorelatada égeralmenteassociada àparatireoidecto permanente dehipoparatireoidismo (128,129) (B).Aocorrência daglândulaúnica subtotal,ouremoção reoidectomia totalcomautotransplante,parati paratireoidectomia deglândulasenvolvidas: dos, dependendodonúmero partir do grupo de risco ao qual pertence ocódondo deriscoao qualpertence dogrupo partir CMT –DiagnósticoQuestão 8desteconsenso.A I: –videa Parte aD(maioragressividade) agressividade) emníveisderiscoA(menor ­códons foramagrupados (73,133)(D).Nestesistema,os e morbimortalidade desenvolvimento demetástases, possibilidade de cura incluindoaschancesde do CMTesuaagressividade, paraodesenvolvimento às mínimasidadesobservadas ção deumsistemacategorizaçãoriscoquanto daATAses casos,asdiretrizes autiliza recomendam (6,64)(B).Paraes fato modificaacondutacirúrgica linfonodais paraainvestigaçãodemetástases,poistal ounãodenódulos,assimcomoascadeias à presença quanto deavaliaratireoide comoforma grafia cervical, gia, comdosagemséricadecalcitoninaeultrassono proto-oncogene mutaçãono O pacienteassintomáticoqueapresenta assintomático commutaçãonoRET? 5. Qualabordagemcirúrgicanopaciente antebraço (RecomendaçãoB). subtotal outotal,composteriorimplanteglandularno de paratireoidectomia de imagem, paraprogramação acometidapormétodos ia da paratireoide pré-operatór operados devidoa CMT, há necessidade delocalização mo, noscasosdeNEM2Aepreviamente de hiperparatireoidis (Recomendação B).Na presença transplantadas paraomúsculoesternocleidomastoideo do existeriscodedesvascularização,elasdevemser acidentalmenteouquan desejável.Seremovidas pre RET deveseravaliado,antesdacirur 679 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 680 (125,136,137) (B/B/D). Pacientes com doença me te quandoacalcitoninaestá acimade400pg/mL metastática a distância deve ser pesquisada atentamen demetástases a distância. Desse modo, presença na improvável A curabioquímicadoCMT torna-se doença metastáticaadistância? 6. QualabordagemcirúrgicanopacientecomCMTe calcitonemia superiora40pg/mL(RecomendaçãoB). doen­ deevidênciasclínicase/ouimagem na presença central metidos aoesvaziamentodocompartimento mutação,asaber: códon queapresenta com o var em conta a estratificação de risco, de acordo RETdeverále mutaçãonoproto-oncogene apresenta dopacienteassintomáticoque cirúrgica A abordagem 5 Recomendação (122,134,135) (B). tratadoantesdoCMT toma devesercirurgicamente deste consenso.Casodiagnosticado,ofeocromoci – da qual se deve investigar o feocromocitoma a partir estimam apossibilidadedodesenvolvimentoeidade tireoidianas. lume decirurgias experientesecomgrandevo porcirurgiões Referência de emCentros deveserrealizada cirúrgica abordagem a Preferencialmente, ou nãodeesvaziamentocervical. quanto da necessidade dita profilática, tireoidectomia tanto emfunçãodamelhoridadeasersubmetidoà o um esquema terapêutico, RET afetado, será propost Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Parte I:CMT–DiagnósticoQuestão6 vide aParte Pacientes dos grupos A,BeCsódevemsersub Pacientes dosgrupos – – – Em funçãodessacategorizaçãoderisco,tambémse ou iguais a 5 mm e ouiguaisa5mme ça metastática,nódulosmaiores trassonografia cervical normais). normais). trassonografia cervical (concentrações séricasbasaisdecalcitoninaeul anos deidade,senãohouverindíciosCMT total apósos5 A e B: tireoidectomia Grupos de idade. total antes dos 5 anos C: tireoidectomia Grupo tico” (eletivo). têm indicação de esvaziamento central “profilá vical. Osindivíduoscommaisde1anoidade o esvaziamento do compartimento centralcer o esvaziamentodocompartimento a40pg/mL;tambémestáindicado superiores do que5mmouníveisséricosdecalcitonina maior metástases linfonodais,nódulotireóideo anodevidae,sehouverevidências de primeiro totalno D(NEM2B):tireoidectomia Grupo ­doença ------denominadas anterior, média e posterior. O mediasti divisõesinferiores, etrês ma donívelpericárdio, superior, umaporção O mediastinocompreende aci mediastinal noCMT? 7. Quandoindicaroesvaziamento linfático mendação B). (Reco vasculares porinvasãodeestruturas morrágicas eevitandocomplicaçõeshe função dasparatireoides avoz,deglutição ea local dadoençapreservando visando mantercontrole menosagressivos, cirúrgicos tase adistânciadevemsertratadoscomprocedimentos Pacientes comdoençaavançadalocalmenteoumetás 6 Recomendação qualidade devida(137)(D). localdadoençae,principalmente,nasua no controle centrado tastática devemterseutratamentocirúrgico ou sangramento (RecomendaçãoB). dasviasaéreas em pacientes com alto risco de obstrução deve serconsideradaapenas comotratamentopaliativo, do mediastino inferior comendação B). A abordagem doCMT cirúrgica naabordagem mente realizado O esvaziamento mediastinal superior eletivo é geral 7 Recomendação ousangramento(64,121)(B). aéreas dasvias tivo empacientescomaltoriscodeobstrução apenascomotratamentopalia deveserproposta área te aschancesdecura.Dessemodo,adissecçãodessa metastática adistância,oquediminuisignificativamen magnética), pode ser considerada doença ressonância métodos de imagem (tomografia computadorizada ou mediastinal inferior,dos na porção diagnosticadas por demetástasesemlinfono Apresença acesso cervical. esvaziamento mediastinal superior eletivopor realizado doCMT, cirúrgica geralmente, duranteaabordagem é central(104,139)(B).Assim, ção docompartimento duranteadissec abordada daárea nível VIIefazparte constitui o braquiocefálico.Essaregião timo eotronco o oesôfagoeatraqueiae,anteriormente, teriormente, rácica (138)(B).Omediastinosuperiorcontém,pos to oesôfagoeaaorta outrasestruturas, contém, entre e mediastino posteriorestásituadoatrásdopericárdio contendo,principalmente,otimo.O atrás doesterno, e dopericárdio tino anteriorestálocalizadonafrente eocoração.Omedias no médiocontémopericárdio Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 (Re ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 neo (140)(D). podem serindicadasparaaexpan são dovolumesanguí Liberação daingestadesale/ou infusãosalinatambém davasoconstriçãosistêmica(140)(D). nas pararedução por1a2sema alfa-adrenérgicos uso debloqueadores o matologia do paciente. Demodo geral, recomenda-se comasinto deveserindividualizadodeacordo cirurgia paraa ébaixa(3%)(141)(B).Opreparo recorrência especializados,ataxade emcentros quando realizado que, associadoaNEM2Amostrou feocromocitoma depacientescom co envolvendoumgrandenúmero estudomulticêntri lateral (73,140)(D).Umrecente bi dofeocromocitoma ser consideradanaabordagem deve eevitarinsuficiênciaadrenal, ocórtex preservar natentativade apenasdamedulaadrenal, ressecção A paraCMTouhiperparatireoidismo. tes dacirurgia e an pré-operatória copia, após adequada preparação pormeiodelaparos depreferência feocromocitoma, em76%doscasos(80)(B). hereditário adrenal dômen écapazdeidentificaralocalizaçãodotumor A tomografia de ab localização do feocromocitoma. A TCouaRMdeabdômendevemsersolicitadaspara tada adosagemdasmetanefrinasurinárias(75,76)(B). das plasmáticasnãoestiverdisponível,podesersolici mente. Quandoadosagemdasmetanefrinasfraciona respectiva sensibilidade e especificidade de 99 e89%, comtaxas de hereditários, ­casos defeocromocitomas metanefrinas plasmáticasseriaoexamemaisútilnos que amedidadas comparação dessesmétodossugere e/ou urináriasdecatecolaminasmetanefrinas.A de catecolaminaspormeiodasdosagensplasmáticas excessiva lecido mediante documentação deprodução (72,74)(B). das daausênciadodiagnósticoprévio em função das potenciais complicações advin tireoide, crítica aidentificaçãodessetumorantesdaoperação que seja acredita-se seja improvável, feocromocitoma de avaliação moleculardoRET.Emboraaocorrência esporádicoaindasem deCMTaparentemente dores (B/B/D). Apesquisatambéméindicadaaosporta nos pacientescomsuspeitadeNEM2(72,74,140) éobrigatória Apesquisadefeocromocitoma cervical. antesdaoperação deve sersubmetidoàadrenalectomia eCMT O pacientecomdiagnósticodefeocromocitoma feocromocitoma? doente comCMTesuspeitae/ouconfirmaçãode 8. Quaissãooscuidadospré-operatóriosno A adrenalectomia éindicadaparaotratamento do A adrenalectomia podeserestabe O diagnósticodofeocromocitoma ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide damentais no seguimento pós-operatório dos pacien sãofun citonina eCEA(antígenocarcinoembriônico) localizar metástaseseidentificardoençaprogressiva. ­ dedoençaresi apresença avaliação paradeterminar uma deve ser realizada cirúrgico Após o procedimento seguimento dospacientescomCMTapósacirurgia? 1. Quaisexames devemsersolicitadosno P mendação B). (Reco antesdaoperaçãocervical o feocromocitoma necessária (RecomendaçãoB). É fico antesdatireoidectomia CMT, este deve ser submetido a tratamentoespecí e No pacientecomdiagnósticodefeocromocitoma 8 Recomendação de chance de evoluírem com concentraçõesindetectá de chance evoluírem têm83-95% cal semmetástasesemlinfonodos cervicais comesvaziamentocervi submetidos àtireoidectomia Pacientes dadoença residual. emdecorrência a cirurgia manece comconcentrações elevadas decalcitoninaapós (146,147)(C/D). neoplasia tireoidiana aumentoporpersistênciada doreal ser diferenciadas pática, poraumentodotempodemeia-vida,devendo he renal ecirrose emsituaçõesdeinsuficiência ocorrer sistentemente elevadas de calcitonina também podem sos, atémeses(142,144,145)(B).Concentraçõesper pode levarde24horasaté4semanas,e,emalgunsca sença deconcentraçõesfalsamentebaixas)(38,39)(C). decalcitonina(pre nãosecretores gancho etumores considerarapossibilidadedeefeito bém éimportante absolutosnãocompletamentecomparáveis. Tamlores va podem apresentar te lembrarqueensaiosdiferentes éimportan dosresultados nainterpretação evitar erros ficidade de 95-100% (40,41) (B/A). No entanto, para policlonal, para dosagem de calcitonina alcança especi anticorpos monoclonaisouummonoclonaleoutro alizada após,nomínimo,2a3mesesdacirurgia. deveserre Desse modo,adosagemdessesmarcadores para atingirseupontomaisbaixo(142,143)(B/C). podemdemorarsemanas lembrar quetaismarcadores doen­ tes comCMT, eovolumede poisindicamapresença arte III:CMT–Seguimento As dosagens dos marcadores tumoraisséricos,cal As dosagensdosmarcadores A maioriadospacientescom CMTesporádicoper O declíniodosníveisdecalcitoninapós-cirurgia deensaiosimunométricos, comdois O emprego ça residual (142) (B). No entanto, é importante (142)(B).Noentanto,éimportante ça residual a investigação para confirmar ou descartar ou descartar a investigaçãoparaconfirmar dual, 681 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 682 0,5 cmsãoassociados àausênciadedoença clinicamen a distância(154)(B).Tumores de menores tireoidianos taxas de metástases dadoençaemenores regional trole decon taxasdesobrevida, melhores anos apresentam mente) (153)(B).Pacientes comidadeinferiora45 71% e21%,paraosestágiosI,II,IIIIV, respectiva (100%,93%, reportadas àspreviamente sendo similares (12)(B), cal emetástasesadistância,respectivamente doençametastáticalo atireoide, restritos com tumores em 10anossãode95,6%,75,5%e40%paraindiví­ de calcitonina(150-152)(B). somáticas e o tempo de duplicação das concentrações demutações de metástaseslocaiseadistância,presença ao diagnóstico,extensãodotumorprimário,presença desfavorável no CMT são: idade avançada prognóstico completa dotumor. associadosa Osprincipaisfatores mente doestádiotumoralaodiagnósticoedaressecção A possibilidadedecuradoCMTdependefundamental dos pacientescomCMT? 2. Quaisosfatores quedeterminamoprognóstico ção paraidentificaraextensãodadoença. comainvestiga dadoença, prosseguir ou recorrência elevadas decalcitonina/CEA,sugerindopersistência deconcentrações em6a12meses.Napresença repetir dacalcitonina, mendação B).Emcasodenormalização (Reco citadas 2a3mesesapósotratamentocirúrgico As dosagensdacalcitoninaséricaeCEAdevemsersoli 1 Recomendação (149) (C). do CEAéconsideradoindicadordemauprognóstico de calcitonina.Oaumentodasconcentraçõesséricas dasconcentrações CEA semaumentocorrespondente elevaçãodo podeocorrer com doençaprogressiva, lado,empacientes deneoplasia.Poroutro residuais na, talvezemrazãodaexistênciadepequenosfocos deconcentraçõeselevadascalcitoni na presença nosconcentraçõesdeCEA,mesmo normalização rer de calcitonina.Noperíodopós-operatório,podeocor comasconcentrações secorrelaciona dor nemsempre das emtodosospacientescomCMTequeessemarca lembrar queasconcentraçõesdeCEAnãoestãoeleva noCMT.como marcador Noentanto,éimportante (9,121,148) (B). para21-30% diminuiaporcentagem fonodos cervicais demetástasesemlin veis decalcitonina.Apresença Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Os dados mais atuais das taxas de sobrevida doCMT Os dadosmaisatuaisdastaxasdesobrevida A dosagemdoCEAtambémpodeserutilizada duos ------(100) (B). sãoassociadoscomdoença persistente hereditário no momentododiagnósticodepacientescomCMT palpávelemetástasepara linfonodos dulo detireoide aumentaosíndicesdecura (100) (B).Nó profilática detireoidectomia (73,99)(D/C).Arealização rúrgica enoplanejamentodaextensãoci deve serrealizada CMT epodeauxiliarnadefiniçãodaidadeemque biológicodo RET estáassociadoaocomportamento minimamenteinvasiva.Otipodemutaçãono cirurgia demutaçãosãocandidatosà sintomáticos portadores demutaçãodoRET.Osindivíduosas os portadores cidos moles(11)(B). piordoquemetástasesemte associadas aprognóstico bém influencia no prognóstico. (156)(B).Alocalizaçãodasmetástasestam sobrevida e taxasderemissão cia estãoassociadoscommenores metástases para linfonodos e/ou metástases a distân (155) (B). te e/ou laboratorialmentedetectável no pós-operatório reditores independentes de sobrevida, porém o porém independentesdesobrevida, são preditores Quando comparados numaanálisemultivariada, ambos divergentes. resultados ção aoDTcalcitoninaapresenta e acomparaçãodocálculo doDTCEAemrela mais favorável(158)(B). prognóstico duplicação superiora2anosapresentaram de Jáospacientescomintervalo 37%, respectivamente. de92%e 6mesese2anoscomtaxasdesobrevida entre enquanto intervalos em 5 e 10 anos,respectivamente, 25%e8%, meses estáassociadacomtaxasdesobrevida ses. Aduplicaçãodacalcitoninaemperíodoinferiora6 de6me mínimo de4dosagensaferidasemintervalos mativa do DT da calcitonina pode ser obtida com um tumoral(157) (B). Umaesti erecorrência sobrevida cientes comCMT, comastaxasde poissecorrelaciona cito­ calculators/thyroid-cancer-carcinoma/). ODTdacal­ www.thyroid.org/thyroid-physicians-professionals/ do bling-time”, DT);essecálculopodeserfeitopormeio dupliquem(ouseja,ocálculodo“dou que osvalores dessas alteraçõespelocálculodotemponecessáriopara melhoravaliação riadas decalcitoninaeCEApermitem Dosagens se elevaçãorapidamenteprogressiva. tarem estáveisporváriosanosouapresen dem permanecer Concentrações elevadasdecalcitoninaeCEApo estáindicadaatodos profilática A tireoidectomia noestágioT4be/ou De modoinverso,tumores O CEA é um marcador menosespecífico doCMT,O CEAéummarcador da Sociedade Americana de Tireoide (http:// site daSociedadeAmericanadeTireoide nina tem valor prognóstico noseguimento dospa nina temvalorprognóstico Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 Metástases ósseas estão ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 em5anos,éde 80-86%e,em10anos,de sobrevida, Nos doentescompersistência decalcitoninaelevada,a incompletaàterapiainicial. dos comotendoresposta os pacientes com metástases adistância são classifica bioquímica (73,136,137,161)(D/B/D/B). Também resposta incompleta ou classificados como tendo uma a distância,apósterapiainicial.Essespacientessão localou dência dedoençapersistente,remanescente da em45-70%dospacientes,écaracterizadaporevi tireoide apóstratamentocirúrgico Tabela 4. Sistemaparaavaliaraevolução do carcinomamedularde (137,160,161) (D/B/B). de 97%a99%em5anose95%10 comotratamentoédecerca < 1%e8,5%asobrevida em5a10anosvariamentre Nesses casos,asrecidivas e estágios iniciais da doença. sem metástases cervicais primáriospequenos,pacientes tumores pré-operatório, decalcitoninae CEA baixosno quando houvervalores em alcançá-la maior detectável, sendo a probabilidade adequado,hácalcitoninain após tratamentocirúrgico (Tabela consideradaexcelenteéquando, 4).Aresposta datireoide bemdiferenciados tas paraoscarcinomas propos riscos dinâmica,assimcomoasrecentemente paraestratificaçãode pós-tratamento. Éumaproposta ram umnovosistemaparaverificaraevoluçãodoCMT mento apropriado. localização dadoençae,quandopossível,indicartrata intensificação daavaliaçãocomexamesdeimagempara deve-se considerar a doença rapidamente progressiva, for indicativo de Assim, quando o DT dos marcadores úteis epossibilitamidentificarospacientesdealtorisco. são co (159) (B). De qualquer maneira, os marcadores ca queoDTdoCEAtemmaiorimpactonoprognósti estudoindi desempenho (158)(B).Noentanto,outro melhor tempo deduplicaçãodacalcitoninaapresenta Indeterminada anatômica Incompleta comdoença Bioquímica incompleta Excelente Resposta àterapiainicial A resposta incompleta,aqualpodeserobserva A resposta Recentemente, Tuttle eGanly(137)(D)descreve status dadoençanãopodeserdeterminado imagem, marcadorestumorais elevados; Achados inconclusivosemexamesde metástases adistância Doença anatômicapersistente;presençade CEA), comdoençaanatômicaindetectável Marcadores tumoraiselevados(calcitonina, anatômica dedoença Remissão; semevidênciabioquímicaou Definição ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide 70% (153,161-163) (B/A). As respostas indetermina 70% (153,161-163)(B/A).Asrespostas solicitados? tratamento cirúrgicoinicial, quaisexames devemser concentrações detectáveisdecalcitonina, apóso 3. Nocasodepacientesquepersistemcom demutaçõesdogeneRET(RecomendaçãoB). res noscarreado profilática detireoidectomia é arealização paracuraesobrevida tário, oprincipalfatorprognóstico do CEA(RecomendaçãoB).NoscasosdeCMT heredi ao diagnóstico,eotempodeduplicaçãodacalcitonina deCMTsãoidadeeestádio tumoral cientes portadores nospa para sobrevida prognósticos Os principais fatores 2 Recomendação bioquímica (137,164)(D/B). se conseguedetectarevidênciadedoençaanatômicae enão tumorais nãoestãocompletamentenormalizados ficas emexamesdeimagensouquandoosmarcadores inespecí quando existem anormalidades das ocorrem provável nos pacientes com elevação discreta decalcito nospacientescom elevaçãodiscreta provável doença metastática.Alocalização dadoençaémenos 50 e 80% para localizar sensibilidade entre apresentam PET-CT comflúor-18 Essesexames fluordeoxiglicose. e sonância nuclear magnética (RNM), cintilografia óssea e/outórax,res cervical lizada pormeiodeTCregião mente 65%(10)(B). identifica 100%doscasos,enquantooPET-CT, so atomografiacomputadorizada tinais comprometidos, exame (22) (B). Na avaliação de linfonodos medias punção aumentaasensibilidadeeespecificidadedo diagnóstico. Adosagemdecalcitoninanolavadoda do desses linfonodospodeauxiliarnaconfirmação tectados linfonodossuspeitosdemetástases,apunção senta 72%eoPET-CT, 55%(10)(B).Casosejam de sensibilidadede97%,enquanto aTCapre apresenta pormeiodaUScervical de metástaseslocorregionais chegar a58%(62,68,166)(B/B/D).Odiagnóstico localnosindivíduoscom CMTpode taxa derecidiva limitado(68,165)(B). mero sãogeralmentepequenase/ouemnú sepresentes, res, possibilidade demetástasesadistânciacomessesvalo Apesarda dedoençalocorregional. sociadas àpresença Concentrações decalcitonina<150pg/mLestãoas damentais na definição da estratégia da investigação. sãofun dacalcitoninaséricospós-cirurgia Os valores A investigaçãodemetástasesadistânciapodeserrea A O exameinicialparainvestigaçãoéUScervical. 683 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 684 mesma população (175)(B). PETDOPA-18Fsignificativas entre eFDG-18F nessa estudos não evidenciaram diferenças entanto, outros concentrações elevadasde calcitonina (174)(B).No doCMTempacientescom para detectarrecorrência quePETDOPA-18Fvamente, oquesugere ésuperior lesões metastáticasforamde 28%, 85%e20%,respecti astaxasdedetecção cientes comCMTrecorrente, -18F ePETcomanálogosdasomatostatinaempa comparados osexamesPETFDG-18F, PETDOPA oculta (173) (B). Quando recorrência para identificar especificidade de84,6%eacuráciadiagnóstica87% sensibilidade de 88%, xiglicose (FDG-18F) apresenta imagem negativos,oPET-CT comflúor-18 fluordeo na séricaforsuperiora800pg/mL(172)(B). dasomatostatina,quandoacalcitoni receptores fia dos ser útilemalgunscasos,sendooutraopçãoacintilogra tilografia commetaiodobenzilguanidina(MIBG)pode lenta(168,171)(B).Ousodacin CMT deprogressão utilizado nadetecçãodemetástasesempacientescom sensibilidadede 63% epodeser Esse métodoapresenta (DOPA-18F) aindaélimitadanoCMTmetastático. (B). magnéticadeesqueleto axial(10)e/ou ressonância magnéticahepática e cintilografia óssearessonância de tomografia de tórax,CMT consiste na realização para detectaraslesõesmetastáticasadistânciano amelhorcombinaçãodeexames Dessaforma, nares. melhor métododiagnósticoparametástasespulmo ossosdapelveelongos).ATCéo vertebral, metástases emossosdealtoriscomecânico(coluna de esqueletoaxialestáindicadaparaodiagnóstico deve sersolicitadacintilografiaósseaenquantoRNM clavículas e crânio),risco mecânico (costelas, esterno, Para odiagnósticodemetástasesemossoscombaixo métodos(sensibilidadede100%)(10)(B).aos outros sendoaRNMsuperior(90% e85%,respectivamente), aTCeUSticas, asensibilidadeésemelhanteentre (35%) (10)(B).Nodiagnósticodemetástaseshepá a distânciasãofígado(49%),ossos(45%)epulmões demetástases(165) (B).Ossítiosmaisfrequentes 1.510 pg/mLe18.450pg/mL,respectivamente cientes com 1 ou2a 4 sítiosdemetástasesé concentrações decalcitonina>150pg/mL(165)(B). nina (10,167-170) (B), sendo maior em pacientes com Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Em pacientescomcalcitoninaelevadaeexamesde A experiênciacomflúor-18 di-hidroxifenilalanina decalcitoninaparapa A medianadosvalores ------ticas e ósseas, respectivamente (RecomendaçãoB). ticas eósseas,respectivamente hepá sítios de metástases mediastinais ou pulmonares, RNM de abdômen e cintilografia óssea, para investigar tomografia computadorizadade tórax, ser realizadas de calcitonina > 150 pg/mL. Nessas situações devem empacientescomconcentrações a distânciasãomaiores (Recomendação B).Aschancesdedetectarmetástases éoexameinicialnaavaliaçãodessescasos US cervical e dedoençalocorregional, tão associadasàpresença 2) Concentrações basaisdecalcitonina<150pg/mLes (Fluxograma 3 Recomendação O tempo médio de recorrência do CMT é de 3,2 ± 2,2 doCMT éde3,2±2,2 O tempomédio derecorrência dacalcitoninapara30%(9). a chancedenormalização reduz demetástasescervicais -operatório. Apresença sentar concentraçõesdecalcitonina indetectáveisnopós doen­ -operatório édeapenas~3%(125)(B). pós-estímulo compentagastrina indetectáveis no pós em pacientes com concentrações de calcitonina basal e dadoençarelatada ce dedoençaresidual/recorrência mite dedetecçãoem100%doscasos(176)(B).Achan concentrações de calcitonina abaixo do li apresentam total tram queindivíduossubmetidosàtireoidectomia Estudosdemons apósotratamentocirúrgico. residual maissensíveldeCMT A calcitoninaséricaéomarcador exames devemsersolicitadosnoacompanhamento? indetectáveis decalcitonina, apósacirurgia, quais 4. Nocasodepacientescomconcentrações medular detireoide. Fluxograma 2.Seguimentopós-operatóriodospacientescomcarcinoma indetectáveis (<2pg/mL) com novasdosagens Níveis decalcitonina Pacientes submetidos à tireoidectomia total com totalcom Pacientes submetidosàtireoidectomia ça restrita à glândula têm95%dechanceapre ça restrita Seguimento 6-12 meses Dosar calcitoninaeCEA Avaliar indicaçãopara pós-cirurgia outros exames < 150ng/dL CMT US cervical Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 Níveis decalcitonina elevados óssea, RMesqueleto axial RM hepática, cintilogra a ≥ 150ng/dL TC detórax, US cervical ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 centrações de calcitoninaindetectáveis)está indicada comobjetivo decura(con cirúrgica A reintervenção calcitonina apósotratamento cirúrgicoinicial? persistem comconcentrações detectáveisde 6. Qualdeveseromanejoempacientes que métodos deimagem(RecomendaçãoB). residual dedifícildetecçãopor tímulo significadoença sérica basalindetectável;quandopositivo,otestedees indicado noseguimentodospacientescomcalcitonina O testedeestímulocompentagastrina/cálcionãoestá 5 Recomendação dade dapentagastrinanoBrasil. to, osefeitoscolateraisdamedicaçãoeaindisponibili (B/B/C). Outrasdesvantagensdessestestessãoocus fícil localização nos exames de imagem (134,176,178) to, naimensamaioriadessescasos,adoençaédedi Noentan dedoençaresidual. denciando apresença teste deestímulocompentagastrinae/oucálcioevi de calcitoninabasalindetectáveisqueseelevamapóso concentrações Alguns pacientes com CMT apresentam pacientes jáoperados? calcitonina compentagastrinaoucálcionos 5. Qualaindicaçãodotestedeestímulo da diagnóstico delesõessuspeitas(RecomendaçãoB). no lavado da punção por agulha finapodeauxiliar no finido (RecomendaçãoB).Adosagemdecalcitonina porprazo aindanãode devido aoriscoderecidiva, mento comdosagensdecalcitonina6a12meses, no pós-operatório devem continuar em acompanha Pacientes comnívelséricoindetectáveldecalcitonina 4 Recomendação sões suspeitas para metástases de CMT (22,23) (B/C). no lavadodapunçãopodeserútildiagnósticodele meio deexamesimagem.Adosagemcalcitonina por Nesses indivíduos,oseguimentodeveserrealizado (39,177)(C). danormalidade citonina séricadentro cientes com CMT avançado e concentrações de cal recidiva (125)(B). não definido,emrazãodoriscode gens de calcitonina a cada 6 a 12 meses, por prazo ainda -operatório continuememacompanhamentocomdosa com concentraçõesindetectáveisdecalcitoninanopós que mesmo os pacientes anos. No entanto,recomenda-se É importante lembrar alguns raros relatos depa relatos lembraralgunsraros É importante ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide em decorrência de cirurgia inicialincompletaoure decirurgia em decorrência a pacientescomevidênciasdepersistênciadadoença detectada doença residual ou recorrente na região cer na região ou recorrente detectada doençaresidual distância depequenasdimensões(68,165)(B).Sefor namaioriadoscasos,ouametástases locorregional, estãoassociadasàdoença após 2a3mesesdacirurgia duta subsequente. dacon com CMTpodeserdecisivanadeterminação ção sérica da calcitonina no seguimento de pacientes (179)(D).Adetermina apropriado mento cirúrgico com cursoindolentedadoença,jásubmetidosatrata nico elaboratorialperiódicoestáindicadaapacientes (179) (D).Acondutaexpectantecomseguimentoclí ouinvasãodatraqueiagrandesvasos de compressão écomfinalidadepaliativa,quandohouverrisco rúrgica metástases adistânciainoperáveis.Outraindicaçãoci de excluirapresença épreciso cervical reintervenção Antesdeconsideraruma cervical. emregião corrência estão associadas à presença demetástasesadistância,e, estão associadas àpresença geralmente após 2a3mesesdotratamento cirúrgico adotar umacondutaexpectante (179). localizar anatomicamente as metástases, é aconselhável veis IIA,III,IV, Se nãoforpossível V)comprometidos. central (nível VI) ou lateral (ní dos compartimentos lesões metastáticasadistânciadeveincluirdissecção te oupersistenteemindivíduossemcommínimas do CMT recorren cirúrgica a ressecção Dessa forma, biológica do CMT é raramente obtida nesses casos. dadoençaempacientesselecionados,acura progressão detectável pormeiodeexamesimagem(184)(B). evoluiucomdoença cientes, enenhumdessesgrupos a 100 pg/mLem20,4%dospa elevações inferiores concentrações decalcitonina<10pg/mLem26%e demonstrou cervical 8 a10anosapósreintervenção estudocomumperíodo de seguimento (B). Outro (181) dos concentraçõesouestabilizaçãodessesvalores de50% pacientes, osdemaisevoluíramcomredução emapenas6%dos trações decalcitoninaterocorrido das concen Apesar de a normalização respectivamente. central oumediastinoanterior, em22e14%doscasos, lateraisem64%e,nocompartimento fonodos cervicais residual emlin identificou doença cirúrgica tervenção que a rein demonstrou (B). Um estudo retrospectivo 16%e38% (180-184) variamentre cervical tervenção dacalcitoninaapósrein gica. Astaxasdenormalização cirúr vical, deveserconsideradaumanovaintervenção Elevações discretas decalcitonina(<150pg/mL) Elevações discretas Elevações significativasdecalcitonina (>150pg/mL) a reduzirem No entanto,apesardeasreoperações 685 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 686 na tentativade localizarofocodadoença. Senãofor devemsersubmetidosaexamesdeimagem cirurgia Os pacientescomníveisdetectáveis decalcitoninaapós imagem negativos? concentrações decalcitonina elevadas eexames de 7. Qualacondutaapropriadanospacientescom (Recomendação D). CMT e a morbidade associada àsterapias disponíveis zada, levando-seemconsideraçãoocursoindolentedo a distância,estratégiaterapêuticadeveserindividuali gica (RecomendaçãoB).Empacientescommetástases cirúr local, deveserconsideradaumanovaintervenção ourecorrente mendação B).Diantededoençaresidual RNM doesqueletoaxialparametástasesósseas(Reco para metástaseshepáticas,ecintilografiaósseae/oua TCparaotórax,aRNM cervical, são: USparaaregião métodosparaapesquisademetástases Os melhores de doençametastáticaadistância(RecomendaçãoB). Elevações significativas(>150pg/mL)sãosugestivas (RecomendaçãoB). te indicamdoençalocorregional (< 150 pg/mL) geralmen B). Elevações discretas seguimento de pacientes com CMT (Recomendação no marcador A calcitoninaséricaéomaisimportante 6 Recomendação sados cuidadosamente. devem ser anali benefícios de qualquer procedimento a condutaexpectanteouterapiapaliativa,osriscose metástases adistânciasãomínimas.Nadecisãoentre te lembrarqueaschancesdecuraempacientescom (187)(D).Éimportan tirosina-quinases de inibidores embolização de metástases hepáticas, radioterapia e uso percutâneas, intervenções pêuticas incluemcirurgia, de benefício com tratamento. As possibilidades tera poisnãohácomprovação necessidade deintervenção, e demetástasesadistânciaassintomáticasnãoindica que<1cm menores delinfonodoscervicais presença CMT eamorbidadeassociadaàsterapiasdisponíveis.A zada, levando-seemconsideraçãoocursoindolentedo distância, aestratégiaterapêuticadeveserindividuali mais baixas(186)(D). àquela discutidapara indivíduos com concentrações a150pg/mLésemelhante de calcitoninasuperiores geral, acondutaparaospacientescomconcentrações chances delocalizaçãodaslesões(185)(B).Demodo serãoas quanto maiselevadasasconcentrações,maiores Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Nos pacientes com metástases locorregionais ea Nos pacientescommetástaseslocorregionais ------

pode seradotadanospacientesassintomáticos,comle com fraturaativaouiminente.Condutaexpectante oumetástasesósseas dehormônios secretoras aéreas, devias medularoucomprometimento em compressão lesõesresultando graves, comoasmetástasescerebrais, em casosdelesõescomriscoiminentecomplicações progressão da doença (158,165) (B). Assim, as concen progressão que indicam DT da calcitonina e do CEA, marcadores pelo asavaliaçõespodeserdeterminado entre intervalo possível, aindicaçãoémantervigilânciaperiódica.O marcadores (RecomendaçãoB). marcadores dotempodeduplicaçãodesses CEA paradeterminação mínimos de6meses,comdosagenscalcitoninae imagem negativosdevemseravaliadosemintervalos Pacientes comcalcitonina sérica elevada e exames de 7 Recomendação mais frequente. dotempoDTouanualmente,oquefor um quarto numperíodoequivalentea Estas devemserrealizadas asavaliaçõesdospacientescomCMT.valo idealentre ointer calcitonina edoCEA,épossíveldeterminar do DT. doscálculosDTda Combasenosresultados dadosparaocálculo nadas acada6meses,fornecendo trações séricasdecalcitoninaeCEAdevemserdetermi determinada por meio da determinação dotempo de por meio dadeterminação determinada candidatos àterapiasistêmica comnovasdrogas. evidenciada porexamesdeimagem oulaboratorial,são lente. Pacientes com doença rapidamente progressiva, sões metastáticas de pequenas dimensões e curso indo sideradas: CMT metastático,asseguintesquestõesdevemsercon Na definiçãodamelhorcondutaparaospacientescom CMT emetástasesadistância? 8. Comodeveserotratamentodospacientes com O tratamentodasmetástasesadistânciaéindicado • • A velocidade de progressão daneoplasiapodeser A velocidadedeprogressão • • • Qual a velocidade de progressão dadoençame Qual avelocidadedeprogressão estácontrolada? A doençalocorregional tastática? brônquica)? com riscodeobstrução oucomriscodefratura;doença torácica lorosas lesõesósseasdo da (exemplos: lesões cerebrais, do ariscosiminentesousintomatologiaassocia Existem lesões que requerem intervenção devi intervenção Existem lesõesquerequerem Qual alocalizaçãodaslesõesmetastáticas? O pacienteésintomáticoouassintomático? Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 doaumentodacalcitonina e/oudaprodução correntes sistêmicasde acompanhada dealterações hormonais A doença metastática avançada no CMT pode ser 9 Recomendação doACTHectópico(201)(C). drome sorafenibe emumpacientecomCMTavançadoesín associados com melhora clínica, após tratamento com eACTH, significativadosníveisdecortisol redução teral (198-200)(B/C/C). Recentemente, foi relatada bila adrenalectomia na) ou,emcasosnãocontrolados, (cetoconazol, mitotano ou metirapo ação adrenolítica pode serindicadaautilizaçãodemedicamentoscom quimioembolização dasmetástaseshepáticas.Também oupor tratamento dessacomplicaçãopodesercirúrgico deCushingectópica(198,199) (B/C).O de síndrome causada poressaslesões(196,197)(B/C). ahipercalcitoninemia páticas, comobjetivodereduzir seletivadasmetástaseshe quimioembolização arterial ou logos dasomatostatina(193-195)(B)earessecção incluem ousodeaná para oscasosnãocontrolados (loperamida, codeína). Outras opções de tratamento éousodeagentes antimotilidade inicial recomendado calcitonina e/ouVIP(52,192)(B/C).Otratamento de motilidade intestinal(191)(C)ouporhipersecreção pacientes comCMT(5253,189,190)(B/B/D/C). em (VIP), insulinaeglucagonpodemserobservadas depeptídeointestinalvasoativo (ACTH) esecreção adrenocorticotrópico (CRH)ehormônio cotropina liberadordecorti ectópicadehormônio Produção adotada? com atividadehormonal, qualaterapiaser 9. Nocasodepacientesportadoresmetástases derados paratratamentosistêmico(RecomendaçãoB). DT decalcitoninaouCEA<6meses)devemserconsi va dadoençadocumentada(avaliaçãoradiológicae/ou significati Pacientes sintomáticose/oucomprogressão 8 Recomendação (158,165,188)(B). como doençaprogressiva daslesões considerados a 20%nasomadodiâmetro criteria insolid tumors), sendoaumentossuperiores sólidos,oRECIST(responseção detumores evaluation para avalia imagem, utilizando os critérios empregados duplicação dacalcitoninaedoCEAouporexamesde O CMT é responsável por cerca de2a6%doscasos porcerca O CMTéresponsável emfunçãodoaumentoda podeocorrer Diarreia ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide da disfunção(RecomendaçãoB). asintomatologiaclínica ser individualizadodeacordo específicos. Otratamentodeve ectópica dehormônios com envolvimentoextensodomediastinoe/oupul empacientes dasviasaéreas hemoptise ouobstrução (206)(B)enotratamento de tiposdetumores outros como jádescritoparametástasesósseassecundáriasa metástases ósseasassociadasadorouriscodefratura, aotratamento paliativodas tastática sistêmicaérestrito localem10anos(205)(B). 86% ataxaderecorrência em aradioterapiapodereduzir de linfonodoscervicais), envolvimento microscópica, sença de doença residual local(tumorlocalmenteinvasivo,pre co derecorrência CMT (202-204)(B/B/D).Empacientescomaltoris A radioterapiatempapellimitadonotratamentodo Radioterapia metastático? radioterapia nomanejodospacientescomCMT 10. Quaisasindicaçõesdaquimioterapiae/ou ral) (Recomendação B). significativada massatumo selecionados (progressão efeito limitadoedeveserconsiderada apenasemcasos (Recomendação D). A quimioterapia convencional tem envolvimento extenso do mediastino e/ou pulmões em pacientes com das vias aéreas moptise ou obstrução de fratura(RecomendaçãoB)enotratamentodahe tivo dasmetástasesósseasassociadasàdoroucomrisco doen­ da A radioterapiadeveserconsideradanocontrole 10 Recomendação com doençametastáticarapidamenteprogressiva. apenasapacientesselecionados mento érecomendado cia de quimioterapia convencional efetiva, esse trata emfunçãodaausên (208,210-212) (B).Dessaforma, limitados resultados bleomicina tambémapresentaram estudoscomciclofosfamida,vincristina, cisplatinae tros cial de15%notratamentodoCMT(208,209)(B).Ou par umataxaderesposta produziu e estreptozotocina dacarbazina pacientes. Acombinaçãodedoxorrubicina, grandede Não háestudosdefaseIIIcomumnúmero insatisfatória. resposta em combinaçãoapresentaram isoladaou Os estudoscomquimioterápicosdeforma Quimioterapia sistêmica mões (204,207)(D/C). O usodaradioterapianotratamentodoençame ça local(RecomendaçãoB),notratamentopalia 687 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 688 apenas ovandetanibe foiaprovado. o cabozantinibe(http://www.fda.gov/), enoBrasil o vandetanibe e metastático rapidamente progressivo, Administration)paraotratamentodoCMT and Drug peloFDA(U.S.Food estãoaprovados tirosina-quinases Atéomomento,doisinibidores tado maisfrequente. de30%,sendoaestabilizaçãodadoençaoresul torno (219)(D). respectivamente) ença progressiva, oudo parcial nem aumentodaslesõescomoresposta ença estável(quandonãoépossívelcaracterizarredução daslesões-alvo)oudo 20% nasomadomaiordiâmetro (aumento de pelo menos -alvo), doença progressiva das lesões pelo menos 30% na soma do maior diâmetro de (redução parcial completo daslesões-alvo),resposta resposta completa(desaparecimento classificada como: aotratamento, quepode ser para avaliararesposta utilizamoscritérios doRECIST nicos comessasdrogas blicados em2008(www.clinicaltrials.gov). Ensaiosclí paraotratamentodoCMTforampu tirosina-quinases, dos nautilizaçãodenovasmedicações,osinibidores pêutica nomanejodoCMT. comoumanovaopçãotera sina-quinase seapresenta comatividade antitiro modo, autilizaçãodedrogas nas célulasderivadasdacristaneural(2,4)(D).Desse expresso receptor tirosina-quinase éxons e codifica um -oncogene doproto ça demutaçõessomáticasougerminativas do VEGF, apatogênesedoCMTenvolvepresen (218).Além dianos têmdemonstradobonsresultados tireoi emtumores inibem oVEGFeseusreceptores que comnovas drogas (B/D/D). Estudosrecentes enfoque paraaterapiacontraocâncer(213,216,217) um novo representa via bloqueio de seusreceptores e nalinfangiogênese(215)(D).AinibiçãodoVEGF funções críticasnaangiogênesefisiológicaepatológica dothelial growthfactor)éumamoléculaqueexerce do câncer(213,214)(B/D).OVEGF(vascularen mos envolvidosnodesenvolvimentoenaprogressão aumdosprincipaismecanis -quinases corresponde terapias alvo-dirigidas. o CMT, tempossibilitadoodesenvolvimentodenovas envolvidasnapatogênesedasneoplasias,incluindo res eviasdesinalizaçãointracelula canismos moleculares Nos últimosanos,oconhecimentocumulativodosme dos indivíduoscomCMTmetastático? 11. Quaissãoasnovas drogasdisponíveisnomanejo Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide De forma geral, as taxas de resposta parcial ficamem parcial geral, as taxas de resposta De forma dosestudosclínicosbasea ­ resultados Os primeiros tirosina dosreceptores A ativaçãodescontrolada apresenta 21 RETapresenta RET. Oproto-oncogene ------tratado comvandetanibe(300mg)quandocompara nogrupo deprogressão livre significativa nasobrevida diminuição ou placebo. Foiobservada adroga receber pacientes com CMT metastático, randomizados para de faseIIIavaliouaeficáciadavandetanibeem331 factor receptor) (220,221)(D/D).Umensaioclínico RET,os receptores growth VEGFR e o EGFR (epidermal indica amedicaçãoempacientescomdoençalocorre ousodevandetanibe noCMT são sistemáticasobre revi deNEM2B(225)(B).Umarecente portadoras dose (100mg/d)foiutilizadacomsucessoemcrianças com menos efeitos adversos (224) (B). Essa mesma deprogressão livre manter adiminuiçãodasobrevida depacientes,ovandetanibeparece pequeno grupo de100 mg/d. Nesse 19 pacientesemdosereduzida estudoclínicofaseIIavaliouavandetanibeem Outro em 2anosdeseguimentofoi15%(222,223)(B). HR = 0,46, 95% IC 0,31-0,69). A taxa de mortalidade do aoplacebo(30,2vs.19,2meses,respectivamente; abdominal, edema facial, trombocitopenia e aumento abdominal, edema facial,trombocitopenia dor mão-pé,estomatite, proteinúria, penia, síndrome leuco sãoneutropenia, aessasdrogas sos relacionados eventos adver e fadiga (243) (D). Outros hipertensão náusea,rash cutâneo, medicamentos incluemdiarreia, C/B/C/C/B/C/B/C/C/B/C). em estudosclínicos(222,228-242)(B/B/B/C/B/ obtidos eresultados alvosmoleculares os respectivos (222,228) (B/B). ouplacebo tratadoscomofármaco osgrupos entre nãomostraramdiferença do, masanálisespreliminares dospacientescomCTMaindaédesconheci brevida mente; HR0,28,95%CI0,19-0,40)(228,229)(B). comparado aoplacebo (11,2 po tratadocomcabozantinibe(140mg/dia)quando nogru deprogressão livre significativo nasobrevida aumento do CMTnosúltimos14meses,demonstrou documentada envolveu 330 pacientes comprogressão e RET. Umestudomulticêntrico,randomizado,que de MET(hepatocytegrowthfactorreceptor), VEGFR2 vandetanibe (227). ao 804 (V804L,V804M)doRETcausamresistência indicamquemutações nocódon Estudos pré-clínicos sintoma e doença metastática disseminada (226) (B). doença metastática a distância com gional irressecável, O vandetanibe é um agente seletivo que atua sobre O vandetanibe é um agente seletivo que atua sobre Os efeitos colaterais mais comuns desse grupo de Os efeitos colaterais mais comuns desse grupo estudadas, A tabela5sumarizaasprincipaisdrogas O efeitodovandetanibeoucabozantinibenaso O cabozantinibe(XL184)éumpotenteinibidor Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 vs. 4,0 meses, respectiva ------aprovado no Brasil. noBrasil. aprovado eapenasovandetanibefoi cabozantinibe, o e detanibe ovan do CMTmetastáticorapidamente progressivo, peloFDAparaotratamento -quinases foramaprovados tirosina D). Atéomomento,apenasdois inibidores serão beneficiadosporessas terapias (Recomendação sos, éessencialcautelanaidentificaçãodepacientesque deeventosadver prazo. Dessemodo,devidoaoperfil alongo asobrevida tanto, aindanãotemosdadossobre avançado ou metastático (Recomendação A). No en tivas terapêuticas no tratamento do CMT localmente alterna sãoimportantes tirosina-quinases inibidores obtidos até o momento indicam queos Os resultados 11 Recomendação (D/D). depesquisa(249,250) apenasemprotocolos pregadas Atéomomento,essasmedicaçõessãoem fármacos. radio corpos contraoCEA,aterapiagênicaeoutros metastático incluemaradioimunoterapiausandoanti B/C). (222,231,236,244-248)(B/B/B/B/C/C/ arritmia agudae septicemia,insuficiênciacardíaca respiratória, -quinases, comopneumoniapor aspiração, insuficiência tirosina aosinibidores graves têmsidorelacionados No entanto, eventos adversos toxicidade controlável. esses efeitossãotoleráveiseamaioriadospacientestem Geralmente, dalevotiroxina. to nasdosesdereposição Écomum anecessidadedeaumen eletrocardiograma). periódicade jam monitoradospormeiodarealização QTc que do os intervalo pacientes se (recomenda-se Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 a Tabela 5. Principaisestudoscominibidorestirosina-quinasesnotratamentodocarcinoma medulardetireoide de respostaobjetiva(b;placebovs. vandetanibe)edataxadecontroledoença(c). (a) As drogasforamempregadasemdoseúnicadiária, excetoparaostratamentoscomsorafenibeeaxitinibeadministradosduasvezesaodia;(b/c): resultadosexpressosemoddsratiodataxa Drogas emestudo Drogas aprovadas Sorafenibe (BAY 43-9006) Cabozantinibe (XL184) Motesanibe (AMG706) Vandetanibe (ZD6474) Axitinibe (AG-013736) Sunitinibe (SU11248) Outras formas de terapia em estudo para o CMT Outras formas Imanitibe (STI571) VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, C-KIT, RET, PDGFR VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,RET, EGFR VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,RET, c-Kit VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,c-Kit VEGFR-2, VEGFR-3, c-Kit, RET VEGFR-2, RET, MET RET, c-Kit, PDGFR Alvos Alvos ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Metástases ósseas Metástases 12. Comodeveseromanejodasmetástases noCMT? hematológicas (254-256) (B). Recentemente, um es tases ósseasemoutrasneoplasias malignassólidasou dadorempacientescommetás belecido nocontrole incompleta(252,253)(D). ouressecção cirúrgica ou quando houver contraindicação ses ósseas dolorosas Aradioterapiaéútilparametásta tratadas comcirurgia. ativas ouiminentesemossosdesustentaçãodevemser sistêmica.Asfraturas de urgência eusodecorticoterapia damedulaindicacirurgia decompressão A ocorrência (253)(D). podendoinclusiveserresolvida a sobrevida, e melhoraoprognóstico cirúrgica da eúnica,aressecção lização esintomatologiaassociada.Sealesãoforlocaliza métodosatualmentedisponíveis(10,252)(B/D) res magnéticaeFDG-PET/CT sãoosmelho ressonância zação eaextensãodaslesõesósseas;CTesqueléticoou alocali de imagemsãofundamentaisparadeterminar associadaaotumor. dahipercalcemia controle Exames alíviodadorou paraproporcionar oucirurgia externa as fraturaspatológicas,eanecessidadederadioterapia damedulaespinal, põem oEREincluia compressão da commetástasesósseas.Asvariáveis​​ esqueleto) éusadoparaquantificaramorbidadeassocia vência (251)(B). menorsobrevi apresentam cientes comhipercalcemia pós-metástasede5,3±1,3 anos,eospa de sobrevida 5,0%,comtempomédio édeaproximadamente reoide dati A incidênciademetástasesósseasnocarcinoma Pacientes Pacientes 330 331 O usodebifosfonatosendovenosos estábemesta O manejodasmetástasesósseasvaidependerdaloca (n) (n) 15 11 91 21 9 7 37,5 mg 600 mg 600 mg 140 mg 125 mg 400 mg 300 mg Dose Dose 5 mg a a O termo ERE(eventosrelacionadosO termo ao PFS drugvs. 30,5 vs. 19,3 11,2 vs. 4,0 Resposta (meses) placebo parcial (%) 18 28 0 0 2 6 estável Doença Hazard ratio 0,28 0,46 (%) 55 27 27 48 46 50 clínicas quecom b c

234, 235, 236 Referências Referências 239, 240 237, 238 228, 229 230, 231 232, 233 241 222 689 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 690 oCMTéoriginário tem origemnas célulasfoliculares, que da tireoide do câncer diferenciado Diferentemente pacientes comCMT? radioativo edosessupressivas delevotiroxina em 13. Quandoestá indicadootratamentocomiodo deCMT.a qualidadedevidadoportador dadoençae/oumelhorar daprogressão para controle paliativos e devem ser indicados em casos selecionados são tirosina-quinases) e/ou radioterapia,inibidores quimioterapia, tástases a distância no CMT (cirurgia, Os tratamentos disponíveis para os pacientes comme 12 Recomendação dioterapia (261-263)(B). considerarousode ra possível otratamentocirúrgico, dalesão.Senãofor pararessecção didatos àcirurgia isoladas são can Pacientes com metástases cerebrais cerebrais Metástases e/oumediastinais(260)(D). pulmonares paramanejo dasmetástases ablação porradiofrequência radioterapiaou gramento, deve-seconsiderarcirurgia, CEA/calcitonina (188)(B). rados pormeiodeexamesimagemedosagens deve serexpectanteeospacientesdevemmonito clínica,aconduta mento forestávelesemrepercussão que adoençaéincurável.Assim,quandotalenvolvi te noCMTavançadoeindica,namaioriadoscasos, mediastinais e O envolvimentodoslinfonodosmediastinaiséfrequen pulmonares Metástases (197,243)(C,D). -quinases nadoençaprogressiva tirosina 60%) ou tratamento sistêmico com inibidores 40- entre parcial zação (taxasdeestabilização/resposta e/oudor.a diarreia Asopçõesincluemquimioemboli ou associadas sões metastáticas volumosas, progressivas (259) (B).Tratamento deveserconsideradoparaasle (B). Aslesõessãogeralmentemúltiplasedisseminadas médiade6anos(258) emsobrevida hepáticas resulta daslesões daablaçãoporradiofrequência O emprego sítiodemetástasesdoCMT.O fígadoémaisfrequente hepáticas Metástases emetástasesósseas(257)(B). diferenciado detireoide empacientescomcarcinoma hipercalcemia da medula e cações como fraturas ósseas, compressão odesfechocombinadoqueincluiucompli em reduzir foiefetivo queoácidozoledrônico tudo demonstrou Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide Na presença de compressão de vias aéreas ou san de vias aéreas de compressão Na presença ------das células C ou parafoliculares. Dessa forma, otra Dessaforma, das célulasCouparafoliculares. guimento doCMTsão: bradas naavaliaçãodiagnóstica,notratamentoese lem aserem asprincipaisrecomendações Em resumo, SUMÁRIO DERECOMENDAÇÕES D) nãoestáindicadonotratamendodoCMT. (Recomendação de levotiroxina e/ou doses supressivas O tratamentocomiodoradioativo(RecomendaçãoB) 13 Recomendação com CMT(264)(B). iodo radioativo no manejo pós-operatório de pacientes nãoevidenciaramefeitodo (73) (D).Estudosrecentes nãoestáindicadonomanejodoCMT com levotiroxina tamento comiodoradioativoe/outerapiasupressiva P arte I:CMT–Diagnóstico 5. 4. 3. 2. 1. A ultrassonografia cervical estáindicadaato A ultrassonografiacervical cor de calcitonina no pré-operatório Os valores custo- edarelação dereferência dos valores depadronização deproblemas Em decorrência A sensibilidadedaPAAF nodiagnósticocito locais. o examemaissensívelnadetecção demetástases dos ospacientescomsuspeita deCMT, poisé fluxograma 1). pormeiodeexamesimagem(vide cirurgia eadistânciaantes da metástases locorregionais suspeita de CMT devem ser investigados para com osníveisdecalcitonina,pacientes de metástaseslocaisouadistância.Deacordo comotamanhoeapresença relacionam-se do nódulodetireoide. calcitoninanainvestigação sar rotineiramente -efetividade duvidosa, não há indicação de do no aspiradodaPAAF. outras técnicascomoa dosagem de calcitonina podeseraprimorado pela adiçãode diferencial sultados falso-negativos é baixa. O diagnóstico ataxa dere lógico doCMTébaixa,porém demucosa. ouneuromas de hábitomarfanoide líquenamiloidecutâneo,presença tireoidismo, hiperpara ou associaçãocomfeocromocitoma, tória familiardeCMToumutaçãonoRET Deve-se suspeitardeCMTquandohouverhis Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 ------

Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 P arte II:CMT–Tratamento cir 11. 10. 9. 8. 7. 2. 1. 6. demais. dos 20 anos nos nos códons 630 e 634 e a partir demutaçõesdoRET albumina, nosportadores mente, pormeiodasdosagensdecálciototale anual deveserrealizada hiperparatireoidismo deNEM2A.Ainvestigaçãoparao portadores ou 634eapósos20anosdeidadenosdemais 2B ouNEM2Acommutaçõesnoscódons630 dos 8anosdeidadeempacientescomNEM nadas plasmáticasdevemsersolicitadasapartir Dosagens de metanefrinas urinárias e/ou fracio lecular doRET. doCMTeindicaaavaliação mo ma hereditária levaàsuspeita dafor doença deHirschsprung delíquenamiloidecutâneo oude A presença mento biológico. clínicadaNEM2eseucomporta apresentação a úteissobre informações acrescenta presente O conhecimentodotipodemutaçãoRET mento molecular. RET devemsersubmetidosaotestederastrea do cientes comCMTemutaçãogerminativa Todos graudospa deprimeiro osfamiliares dadoença. liar nadefiniçãodoprognóstico possibilitar o aconselhamento genético e auxi pêuticas alterandoocursonaturaldadoença, pode orientar as condutas diagnósticas e tera e/ou NEM2,jáqueodiagnósticomolecular esporádico) CMT (familiarouaparentemente dehiperplasiadascélulasC, cientes portadores avaliação molecularestáindicadaatodosospa A RET sãocausadorasdoCMThereditário. noproto-oncogene Mutações germinativas tástases adistânciaantesdacirurgia. calcitonina acimade400pg/mL,pesquisarme deconcentrações e/ounapresença regionais central. Oesvaziamento linfonodallateral é vaziamento doslinfonodos do compartimento dectomia totaléindicada associando-se oes Na presença de doença locorregional, atireoi dedoençalocorregional, Na presença central. com esvaziamentoeletivo do compartimento total àglândulaéatireoidectomia CMT restrito paraospacientes com O tratamento cirúrgico Nos pacientescomsuspeitademetástaseslocor úrgico ------Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide 5. 4. 3. avançada localmente e/ou metástase a distân de doença para esseslinfonodos.Na presença ou suspeita de metástase indicado na presença Pacientes dos grupos A,BeCdevemsersubmeti Pacientes dosgrupos (concentrações séricas de calcitonina e ultras anos deidade,senãohouverindíciosCMT - anos deidade. - do que5mmouconcentraçõesséricasdecalci maior metástases linfonodais,nódulotireóideo anodevidae,sehouverevidências de primeiro - do paciente assintomá cirúrgica A abordagem opera NEM tipo2Aenoscasospreviamente nos casos de de hiperparatireoidismo, presença Na para omúsculoesternocleidomastóideo. vascularização, elasdevemsertransplantadas acidentalmente ouquandoexisteriscodedes desejável.Seremovidas des “insitu”ésempre dasglândulasparatireoi ratório, apreservação pré-ope Na ausênciadehiperparatireoidismo criteriosa. por observação filático. Em casos selecionados, pode-se optar complementar comesvaziamentocentralpro de CMT, total estáindicadaatireoidectomia Nos pacientescomdiagnósticopós-operatório função dasparatireoides. avoz,deglutição ea doença, maspreservando localda visandomanterocontrole agressivo, menos cia, deve-se indicar um procedimento presença de evidências clínicas e/ou de imagem de evidências clínicase/oude imagem presença centralna dos aesvaziamentodocompartimento éindicadaantesdos5anosdevida. cirurgia Caso contrário,a normais). sonografia cervical (eletivo). “profilático” de idadetêmindicaçãoesvaziamentocentral Osindivíduoscommaisdeumano tral cervical. cen dicado oesvaziamentodocompartimento a 40 pg/mL, também está in tonina superiores mutação, asaber: comocódonqueapresenta risco, deacordo RET deverálevaremcontaaestratificaçãode mutaçãonoproto-oncogene tico queapresenta terior implanteglandularnoantebraço. ectomia subtotal ou total, com pos paratireoid de por métodosdeimagem,paraprogramação acometida daparatireoide ção pré-operatória dos devidoaCMT, hánecessidadedelocaliza tireoidectomia totalno D(NEM2B):tireoidectomia Grupo tireoidectomia totalapósos5 AeB:tireoidectomia Grupos tireoidectomia totalantesdos5 C:tireoidectomia Grupo 691 ------

Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 692 P Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide arte III:CMT–Seguimento 3. 2. 8. 7. 6. 1. ção dessescasos.Aschances dedetectarmetás éoexameinicialnaavalia gional, eUScervical dedoençalocorre estão associadasàpresença Concentrações basaisdecalcitonina<150pg/mL mutações dogeneRET. de nosindivíduoscarreadores tomia profilática detireoidec éarealização para curaesobrevida o principal fator prognóstico CMT hereditário, do CEA(CEA“doublingtime”).Noscasosde bling time”)eotempodeduplicaçãodovalor de duplicação da calcitonina (calcitonin “dou de eestádiotumoralaodiagnóstico;otempo de CMT são ida vida nos pacientes portadores para sobre prognósticos Os principais fatores car aextensãodadoença. comainvestigaçãoparaidentifi ça, prosseguir dadoen sugerindo persistênciaourecorrência de concentraçõeselevadascalcitonina/CEA, em6a12meses.Napresença tonina, repetir lectomia antesdaoperaçãotireoide. ma eCMT, estedevesersubmetidoàadrena No paciente com diagnóstico de feocromocito ousangramento. aéreas dasvias pacientes comaltoriscodeobstrução indicada apenascomotratamentopaliativo,em do CMT. domediastinoinferioré Aabordagem cirúrgica naabordagem geralmente realizado O esvaziamento mediastinal superior eletivo é vasculares. por invasãodeestruturas eevitandocomplicaçõeshemorrágicas tireoides vando avoz,deglutiçãoefunçãodaspara localda doença preser sando manter controle vi menosagressivos, cirúrgicos procedimentos metástase adistânciadevemsertratadoscom Pacientes com doença avançada localmente ou a 5mmecalcitonemiasuperior40pg/mL. ou iguais de doença metastática, nódulos maiores cintilografia óssea, para investigar sítiosde me computadorizada detórax,RNM deabdômene tomografia Nessas situações devem ser realizadas concentrações decalcitonina >150pg/mL. em pacientes com tases a distância são maiores cirúrgico. Em caso de normalização dacalci Emcasodenormalização cirúrgico. ser solicitadas2a3mesesapósotratamento As dosagensdacalcitoninaséricaeCEAdevem ------9. 8. 7. 6. 5. 4. ser acompanhada de alterações hormonais sis ser acompanhadadealterações hormonais A doença metastática avançada no CMT pode significativa dadoençabaseadanaavaliaçãora Pacientes sintomáticose/oucomprogressão Pacientes comcalcitoninaséricaelevada e exa local, deveserconsideradaumanovainterven ou recorrente ósseas. Diantede doença residual e/ou aRNMdoesqueletoaxialparametástases para metástases hepáticas, e cintilografia óssea TCparaotórax,aRNM cervical, para aregião métodos paraapesquisademetástasessão:US doença metastática a distância. Os melhores nificativas (>150pg/mL)sãosugestivasde Elevaçõessig indicam doençalocorregional. (< 150 pg/mL) geralmente Elevações discretas cador noseguimentodepacientescomCMT. mar A calcitonina sérica é o mais importante com calcitoninaséricabasalindetectável. não estáindicadonoseguimentodospacientes O teste de estímulo com pentagastrina/cálcio pode auxiliarnodiagnósticodelesõessuspeitas. calcitonina nolavadodapunçãoporagulhafina doriscoderecidiva. decorrência na de6a12mesesporprazonãodefinidoem acompanhamento comdosagensdecalcitoni tonina nopós-operatóriodevemcontinuarem Pacientes comnível sérico indetectável decalci ósseas, respectivamente. hepáticas e tástases mediastinais ou pulmonares, e/ou da produção ectópica de hormônios espe ectópica dehormônios e/ou daprodução doaumentodacalcitonina têmicas decorrentes para tratamentosistêmico. em menosde6mesesdevem serconsiderados diológica e/oucomDTdecalcitoninaouCEA do tempodeduplicaçãodessesmarcadores. gens de calcitonina e CEA para determinação mínimosde6meses,comdosa em intervalos mes deimagemnegativosdevemseravaliados tica doesqueletoaxial. ressonância magné cas, acintilografiaósseae magnética para pesquisa de metástases hepáti ressonância fia computadorizadaparaotórax,a atomogra região cervical, trassonografia paraa imagem paraapesquisademetástasessãoul métodosde terapias disponíveis.Osmelhores indolente do CMT e a morbidade associada às vidualizada levando-se em consideração o curso distância, aestratégiaterapêuticadeveserindi Empacientescommetástasesa ção cirúrgica. Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 A dosagemde ------Arq Bras Metab. Endocrinol 2014;58/7 4. 3. 2. 1. REFERÊNCIAS AstraZeneca eBayernoperíododosúltimosdoisanos. Luiza MaiaeLeaM.Z.Macielatuaramcomoconsultorasparaa Tincani, eGlauciaM.F. S.Mazetonãotêmoquedeclarar. Ana A.V.Declaração: DeboraR.Siqueira,Marco Kulcsar, AlfioJ. desteconsenso. recomendação daevidênciaedonível daforça (AMB/CFM)], pelarevisão da AssociaçãoMédicaBrasileira,ConselhoFederaldeMedicina Diretrizes deAndrada[Projeto gratos àDra.NathaliaCarvalho Também desteprojeto. pelo apoiointegralàrealização somos da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, reoide deTi doDepartamento banelas PazosdeMoura,presidente Ca Agradecimentos: gostaríamosdeagradeceràDra.Carmen

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Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 694 39. 38. 37. 36. 35. 34. 33. 32. 31. 30. 29. 28. 27. 26. 25. 24. 23. Diagnóstico, tratamento eseguimento docarcinoma medulardetireoide the literature. Thyroid. 2008;18:895-9. vanced medullarythyroid carcinoma:casereport andreview of serumcalcitoninlevelsinpatientswith ad- Normal perioperative Dora JM,CanalliMH,CappC,Punales MK, Vieira JG,Maia AL. of theliterature.JClinEndocrinolMetab. 2006;91:361-4. metastatic medullarythyroid carcinoma:casereport andreview effect” in calcitonin immunoradiometric assay in patients with Leboeuf R,Langlois MF, Martin M, Ahnadi CE,FinkGD. “Hook Thyroid. 2013;23:671-4. roiditis andpapillarythyroid canceronserumcalcitoninlevels. 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