Kazuistiky V Alergologii, Pneumologii a Orl

české a slovenské vydání KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL

ČÍSLO 3-4 ROČNÍK 11 2014

www.geum.org/pneumo Editorial

Nový rok – nový grant

Vážení čtenáři, dovoluji si Vám sdělit, že i pro rok 2015 jsme získali edukační grant na předplatné časopisu. Pokud jste tedy lékař z praxe v oboru alergologie či pneumologie, máte doručovací adresu na území České republiky a máte zájem i v příštím roce zdarma odebírat časopis Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL, vyplňte prosím přiložený letáček a odešlete jej na adresu redakce, nebo se pro odběr registrujte online na adrese www.geum.org/pneumo Místo obligátního hodnocení uplynulého roku si Vám v editorialu dovoluji si nabídnout zamyšlení ředitele Nakladatelství GEUM, Mgr. Víznera nad situací v našem zdravotnictví a našem svědomí.

Klára Krupičková šéfredaktorka

Transparentní spolupráce

Přiznám se, že si nejsem zcela jist, co si mám myslet o celoevropské iniciativě Transparentní spolupráce, se kterou přichází Evropská federace farmaceutického průmyslu a asociací (EFPIA), resp. její česká odnož Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP). Deklarované cíle jsou vcelku jasné. Podstatou iniciativy je pravidelné zveřejňování informací o spolupráci mezi některými far- maceutickými firmami a lékaři. V České republice (po vzoru Evropské unie a USA) se 35 českých zastoupení zahraničních farmaceu- tických firem (sdružených v asociaci AIFP) zavázalo zveřejňovat jména všech lékařů a zdravotnických zařízení, které s nimi spolupracují (např. formou konzultačních služeb, účasti na kongresu, přednášek apod.) a výši plateb, které dotyční obdrželi. Od roku 2015 začnou tedy tyto údaje shromažďovat a nejpozději do června 2016 je poprvé zveřejní na internetu. Motivace je zjevná. Asociace vcelku ani nezastírá, že image farmaceutických firem u veřejnosti vidí jako natolik pošramocenou, že je potřeba přijít s iniciativou, která ji začne v očích odborné i laické veřejnosti postupně opět vylepšovat. Podstata iniciativy se zdá vcelku jednoduchá a čistá. Vždyť všeobecně se deklaruje, že tam, kde je veřejná kontrola, by neměl být prostor pro korupci. Možná, že tomu tak bude. Osobně jsem ale spíše skeptický. Systém zdravotnictví v současné Evropě je založen na zdravotní dani (které nepřesně říkáme zdravotní pojištění). Subjekty zdra- votní péče (pacient, lékař/zdravotnické zařízení, pojišťovna) mají každý jinou motivaci a ta se ne vždy potkává. Pacient, který péči spotřebovává, ji přímo neplatí (takže není motivován k úspornosti, ale jen k její kvantitě a kvalitě), pojišťovna ji nespotřebovává, ale proplácí (za cizí peníze tak „nakupuje“ služby pro někoho jiného, o motivaci se tak dá pouze spekulovat). Lékař je přesně uprostřed tohoto mlýnského kamene. Do této „hry“ vstupuje farmaceutická firma s léky na předpis, tedy s léky, jejichž prodej je založen na om,t že jejich cena je skryta v systému úhrady zdravotní pojišťovny. Většinu ceny originálního léku netvoří výrobní náklady (ty jsou mnohdy zlomkem ceny léčiva), ale náklady na jeho vývoj a drahé a složité klinické zkoušení – které je třeba prodejem zpětně uhradit. Pokud se běžný pacient dozví skutečnou cenu užívaného léku (nikoliv pouhý doplatek, se kterým se setká nejčastěji), upadá spolehlivě do mdlob. Tento systém je nemocný. Není nemocný proto, že by jednotlivé subjekty (lékaři, pacienti či úředníci pojišťovny) byli zločinci, ale proto, že systém je nemocný sám o sobě. Nestojí na zdravých základech a principech a k nehospodárnosti a korupci přímo vede a vybízí. Můžeme zkoušet vymýšlet ještě složitější zákony, další iniciativy, apelovat na poctivost, šetrnost, hospodárnost, mohli bychom klidně vyhlásit i pětiletku poctivosti EU, ale jsem skeptický k tomu, že to pomůže. Dokud se nepotká zájem pacienta na tom, aby jeho péče byla nejen kvalitní, ale i úsporná, pokud za péči bude platit někdo jiný, než ten, kdo ji spotřebovává, dokud o tom, co a jak hradit, bude rozhodovat stát a jeho úředník (lhostejno zda ve zdravotní pojišťovně, SÚKLu, evropském parlamentu či kdekoliv jinde), bude se plýtvat a v systému bude prostor pro korupci na všech stranách. Předpokládám, že to si velmi dobře uvědomují i vrcholní manažeři farmaceutických firem na celoevropské úrovni. Jsou to chytří a schopní lidé, kteří umějí se systémem pracovat. Jsem však skeptický i k tomu, že iniciativa naplní cíle, které si od ní primárně slibují – tedy zlepšení image farmaceutických firem u veřejnosti. Obávám se, že zůstane jen další novodobý evropský nesmysl, další z četných byrokratických tanečků, který bude otravovat všechny zúčastněné, ale nikdo si nebude troufat říci, že je to vlastně jen hra, která ve skutečnosti k ničemu není. Karel Vízner

Zdroje: http://www.transparentnispoluprace.cz (cit. 25.11.2014) Tisková zpráva AIFP z 18. 11. 2014 – Transparentnost vytváří důvěru a rozptyluje pochyby. http://www.efpia.eu (cit. 25.11.2014)

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 1 Obsah

Editorial ...... 1 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL Téma čísla Klinické zkušenosti s dávkovacím režimem SMART Časopis pro alergology, pneumology, lékaře ORL, praktické lékaře a pediatry Zdenka Tomašecká Ročník 11. Symbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale Číslo 3–4 u hůře spolupracujícího pacienta ...... 3 ISSN 1802-0518 registrační číslo MK E 15473 Lenka Povýšilová Vydává: Příběh milovníka Berotecu ...... 6 Nakladatelství GEUM, s.r.o. Jaroslava Braunová Redakční rada: prof. MUDr. Petr Brhel, CSc. Možnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými prim. MUDr. Jarmila Fišerová funkcemi nezánětlivé etiologie ...... 10 as. MUDr. Vladislav Hytych MUDr. Pavel Jansa Peter Gajdoš prim. MUDr. Viktor Kašák doc. MUDr. Petr Panzner, CSc. Kazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory ...... 13 MUDr. Jindřich Pohl doc. MUDr. František Salajka, CSc. Eva Kašáková, Viktor Kašák doc. MUDr. Milan Teřl, Ph.D. Nové inhalační systémy na českém trhu ...... 17 prof. MUDr. Ružena Tkáčová, Ph.D. doc. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D. doc. MUDr. Jan Vokurka, CSc. Martina Šterclová, Martina Vašáková doc. MUDr. Robert Vyšehradský, Ph.D. Novinky v terapii intersticiálních plicních procesů ...... 24

Šéfredaktorka: Klára Krupičková Barbora Kratochvílová, Karla Janoušková, Petra Fundová, Jaromír Astl e-mail: [email protected] Tornwaldtova nemoc u patnáctileté adolescentky – popis klinického případu . . . 28

Vydavatel – poštovní kontakt: Jan Juřica (autorské příspěvky a předplatné) Nakladatelství GEUM, s.r.o. Léčiva v terapii kašle – současné možnosti a nové molekuly ve vývoji ...... 30 Nádražní 66, 513 01 Semily tel./fax: +420 481 312 858 Martin Svatoň, Gabriela Krákorová, Miloš Pešek e-mail: [email protected] Tolerance léčby afatinibem na našem souboru pacientů ...... 35 Inzertní oddělení: Jitka Sluková Pavel Bartoň, Zoltán Kerekes, Zdenka Svojanovská tel.: +420 606 734 722 Zajímavé bronchologické (a morfologické) nálezy e-mail: [email protected] 20. díl – Neuroendokrinní nádory plic a mediastina ...... 38 Redakční zpracování, ilustrační fotografie: GEUM – Karel Vízner II. Konference České pneumologické a ftizeologické společnosti ...... 45 e-mail: [email protected] Josef Švejnoha Tisk: Tiskárna Glos Semily, s.r.o. Antoine Laurent de Lavoisier (26. 8. 1743 – 8. 5. 1794) ...... 46 e-mail: [email protected]

Fotografie na obálce –Vinné sklepy Plže v obci Petrov na Slovácku. © Mgr. Karel Vízner - GEUM

2 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 Symbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale u hůře spolupracujícího pacienta

Zdeňka Tomašecká Plicní ambulance, Ostrov

Souhrn Klíčová slova Kazuistika popisuje případ 72letého muže, v časovém úseku téměř dvaceti let, u kterého  asthma bronchiale  diagnóza bronchiálního astmatu dlouho ustupovala do pozadí za opakovaným pneu- Symbicort Turbuhaler  systém SMART mothoraxem v minulosti a tuberkulózou v nedávné době. Pacient hůře spolupracoval, nepřipouštěl, že by byl nemocný, nevěřil lékům a podávané léky mu nepomáhaly. Teprve vyšetření dotažená do konce ho o onemocnění bronchiálním astmatem přesvědčila a teprve kombinace budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler), nastavený v systému SMART, mu ulevil.

Summary Keywords Symbicort Turbuhaler in system SMART – Dealing of bronchial asthma with nonco-  asthma bronchiale operating patient  Symbicort Turbuhaler  Casuistry describes a cause of 72-years-old man in a section of nearly twenty years, SMART system where the diagnosis of bronchial asthma receded into the background for a long time because of repeated pneumothorax in the past and recent tuberculosis. The patient was cooperating badly, he did not admit that he is ill, he did not believe the medicaments, which did not help him. Only the full examination convinced him about his bronchial asthma. Only at that time budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler) helped him.

Tomašecká, Z. Symbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale u hůře spolupra- cujícího pacienta. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 3–5, 2014.

Úvod 3. SMART režim (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy – udržovací i úlevová léčba přípravkem Symbicort Tur- Asthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dý- buhaler). Podstata spočívá v možnosti přidat k základní denní chacích cest, jeho klasickým obrazem je záchvat hvízdavé duš- dávce léku Symbicort Turbuhaler nárazově další jeho dávku nosti, nastupující rychle a z plného zdraví, způsobený genera- podle akutní potřeby pacienta. lizovaným zúžením průdušek. Zásadní pro pochopení podstaty nemoci a tím i pro vedení léčby bylo právě zjištění přítomnosti Kazuistika zánětu bronchiální stěny. Zánětlivá složka sama o sobě způsobuje různý stupeň bron- Toho chlapíka jsem zaregistrovala ještě jako studentka gym- chiální obstrukce. Pokud odstraníme bronchokonstrikční názia na brigádě na interním oddělení nemocnice coby sani- složku podáním bronchodilatancií, mnoho pacientů uvádí úpl- tárka. Byl to štíhlý, pohledný pětatřicátník s brýlemi a plno- nou úlevu od dechových potíží. Přitom u většiny z nich stále vousem, hospitalizovaný již po několikáté pro pneumothorax. přetrvává určitý stupeň zánětlivé bronchiální obstrukce. Proto Znovu jsem ho potkala již jako lékařka ve své plicní ambu- až po podání protizánětlivé léčby tito lidé často zjistí, že stav, lanci v roce 1996, kdy už jsem více vnímala jeho zdravotní stav který původně považovali za normální, normální nebyl, jen si a zdravotní anamnézu. Přišel pro pomalu se zhoršující náma- na zhoršení plicních funkcí zvykli. hovou dušnost, celkové zhoršení tolerance fyzické zátěže – Při pravidelné potřebě pacienta užít úlevové bronchodilatans hlavně při aktivním sportu (orientační běh). Nekašlal, popíral při nastavené dávce protizánětlivého léku je výhodné použít pískavý dech, neměl současné bolesti na hrudi typu stenokardií. inhalační fixní kombinaci dvou synergicky působících léků. Bylo mu 54 let a nemohl se srovnat s vědomím, že při orien- Při aplikaci kombinovaného inhalačního léku se používají tačním běhu nestačí o 20 let mladším spoluběžcům. tři základní dávkovací režimy: V osobní anamnéze: v rozmezí 26 let prodělal devětkrát 1. Fixní (konvenční) režim (nejčastěji 2x1 dávka denně, spontánní pneumothorax při bulózním emfyzému na různých kombinace IKS/LABA + úlevová medikace SABA) – stranách hrudníku, v 31. roce věku byl operován (dekortikace, používaný v kombinaci flutikason + salmeterol; sutura emfyzémové buly v levé plíci), měl stabilizovanou vře- 2. Flexibilní režim (přechodné zvýšení dávky IKS/LABA dovou chorobu duodena, kožní exantém na trupu, končetinách, na 7–14 dnů + úlevová medikace SABA) – používaný uváděl sennou rýmu od 12 do 42 let věku, několik sezón byl v kombinaci inhalační kortikosteroid + formoterol. hyposenzibilizován na alergologii s následným zlepšením pří-

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 3 SYMBICORT TURBUHALER V SYSTÉMU SMART – ŘEŠENÍ ASTHMA BRONCHIALE U HŮŘE SPOLUPRACUJÍCÍHO PACIENTA

znaků. 30 let kouřil 25 cigaret denně, 5–6krát denně pil kávu. drsné dýchání při bazích, akce srdeční pravidelná 78/min, TK

Pracoval jako technik, později úředník. 126/74 mmHg, saturace O2 92 %, spirometrie: FVC 94 %, FEV1 Fyzikální vyšetření: objektivní nález normální, spirometrie: 76 %, FEV1/FVC 83 %. Oproti celkem chudému fyzikálnímu FVC 152 %, FEV1 117 %, FEV1/FVC 84 %, PEF 99 %, MEF25 nálezu byl ale zjištěn výrazný nález rentgenologický (několik 36 %. Na RTG hrudníku jen drobné stínky v obou plicních vr- stínků v pravém plicním vrcholu, v levém horním a středním cholech, EKG normální. plicním poli rozsev drobných až středně velkých stínů s pro- Diagnóza: stav po opakovaných pneumothoraxech bilate- jasněními). Mantoux II negativní; laboratorní vyšetření: sedi- rálně, možné asthma bronchiale. Na základě bronchodilatač- mentace erytrocytů (FW) 15/22, leukocyty 3,44 x 109/l, eozi- ních testů byl nasazen fenoterol (Berotec aer.) při potížích. nofily 0,093, monocyty 0,142. CT plic potvrdilo intersticiální Bronchodilatační test nesplňoval kritéria pozitivního výsledku, zánětlivou infiltraci v oblasti S1/2, S6 vlevo. Pacient zásadně ale k určitému zlepšení spirometrických hodnot došlo (FVC odmítl, že by mohl mít plicní tuberkulózu a odmítl hospitali-

+2 %, FEV1 +6 %). Při kontrole po šesti týdnech mi pacient zaci. Ta mu byla nařízena, když byla po třech dnech z epidemi- Berotec aer. vrátil se slovy, že se mu po něm začalo při vytrva- ologického oddělení nemocnice hlášena mikroskopická pozi- lostním běhu, kdy si ho pro dušnost aplikoval, špatně dýchat. tivita acidorezistentních tyček z odebraných sput. Následně byl Jiný inhalační lék nechtěl. pacient čtyři měsíce hospitalizován pro tuberkulózu plic (kul- Následně pacient přicházel nepravidelně, vždy v rozmezí tivačně Mycobacterium tuberculosis) v plicní léčebně, léčen čtyř- jednoho a více roků, vždy uváděl různě intenzivní námahovou kombinací antituberkulotik (HRZE – isoniazid, rifampicin, py- dušnost, nestačil ostatním běžcům při orientačním běhu, občas razinamid, ethambutol) – byla prokázána citlivost na podávaná měl několikadenní ataky tlakové bolesti za sternem s vyzařo- antituberkulotika. Mikroskopická pozitivita v odebíraných spu- váním pod dolní čelist. Nekašlal, pískavý dech nezaznamenal. tech přetrvávala tři měsíce, RTG nález na plicích regredoval Vždy při fyzikálním vyšetření byl interní nález normální, nor- velmi zvolna. Při hospitalizaci byla u pacienta pro pozátěžové mální RTG obraz srdce a plic, normální byly i hodnoty spiro- dechové potíže provedena pozátěžová spirometrie, při které metrické. Postupně, i přes odmítavé stanovisko pacienta, že byla zjištěna progrese obstrukce v dýchacích cestách (FVC před

žádné léky nechce, protože mu nepomáhají, byla předepsána zátěží 108 %, po zátěži 96 %, FEV1 před zátěží 93 %, po zátěži alespoň pro pomoc při sportu krátkodobě účinkující inhalační 74 %, FEV1/FVC před zátěží 63 %, po zátěži 56 %, doplněno bronchodilatancia: ipratropium (Atrovent), salbutamol FeNO 88 ppb) nález byl uzavřen jako asthma bronchiale, k na- (Ventolin) – vše bez výraznějšího subjektivního úlevového stavenému formoterolu (Atimos 12 μg) v dávce 2x1 dávka efektu. denně a fenoterolu (Berotec) aplikovanému podle potřeby byl V roce 2007 byl pacient kardiologicky vyšetřen s prakticky přidán budesonid (Miflonid) 400 μg v denní dávce 2x1 cps. normálním výsledkem (EF 60 %, normální srdeční oddíly Dále bylo pokračováno ambulantní léčbou antituberkulotiky i nález na chlopních), byla provedena bicyklová ergometrie, v osmiměsíčním denním režimu (isoniazid – Nidrazid, která vyloučila anginu pectoris. rifampicin – Benemicin). Pacient si stěžoval na větší zahlenění, občas v klidu večer Po návratu z nemocnice uváděl pacient při kontrole v ordi- pokašlával, expektorace bílého hlenu byla obtížnější, bez efektu naci nulový efekt podávání formoterolu (Atimos aer 12 μg). inhalačních bronchodilatancií. Bez zhoršení dušnosti nebo Hodnoty spirometrie byly FVC 111 %, FEV1 78 %, FVC/FEV1 kašle při námaze oproti předchozímu vyšetření. V té době jsem 72 %. I přes mé výhrady odletěl pacient měsíc po propuštění zvažovala vedle diagnózy asthma bronchiale i možnost chro- z nemocnice na tři týdny do Kanady. nické bronchitis. Pacient navštívil alergologické pracoviště (pro Do Evropy a pak ke mně do ordinace se vrátil se zhoršenou pruritus, ekzém na trupu a končetinách). Nebyl testován pro námahovou dušností a slovy „Nic mi nezabírá!“. Záhy po ukon- trvalé užívání antihistaminik v té době (nasazeno pro pruritus čení ambulantní léčby antituberkulotiky jsem pacienta odeslala praktickým lékařem), specifické IgE aeroalergeny negativní, na bronchoprovokační test, který byl pozitivní (výsledek FeNO ECP 13,4 μg/l, IgE 27 IU/ml, alergie na potraviny negativní. 37 ppb), a trochu nátlakem k novému alergologickému vyšet- Vyšetření bylo uzavřeno jako atopická dermatitis. Na plánova- ření (výsledek: pozitivní trávy, bojínek, jílek, ambrozie, žito). nou alergologickou kontrolu pacient nepřišel, o tom, že absol- Konečně jsem jasně uzavřela diagnózu: asthma bronchiale aler- voval alergologické vyšetření, mě informoval s několikaměsíč- gické eozinofilní. ním zpožděním. Na šest týdnů byl nasazen budesonid (Giona Pacientovi byl místo budesonidu (Miflonid) 400 μg, nasazen Easyhaler) 200 μg 2x2 dávky denně, výsledkem byl ústup ve- flutikason/salmeterol (Seretide Diskus) 50/250 2x1 dávka černího kašle, ráno suše pokašlával. Byl proveden čtrnáctidenní omeprazolový test, který měl negativní výsledek. Po dalších třech letech, v lednu 2012, přišel pacient pro tr- Mantoux Charles (1877–1947) – francouzský lékař. Student P. Broca na vající námahovou dušnost, neudýchal běh (uběhne 100 m do pařížské univerzitě. Ze zdravotních důvodů pracoval v tuberkulózním sa- kopce a pak musí odpočívat), od podzimu roku 2011 se dušnost natoriu v Cannes. V roce 1908 představil (publikováno 1910) první práci o intradermálním tuberkulinovém testu, který se ukázal být senzitivnějším zhoršila. Po ránu bývá zahleněný, obtížně vykašlává, při námaze než doposud užívaný Pirquetův podkožní test. Většina jeho prací je věno- i v klidu pociťuje sevření za horní částí sterna, při odpočinku vána výzkumu tuberkulózy (radiologie, využití pneumotoraxu v léčbě aj.). nastává ústup potíží až zhruba po dvou hodinách, bez teplot, (zdroj informací: archiv redakce) bez nočních potů. Objektivní nález: zarudlé hrdlo, na plicích

4 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 SYMBICORT TURBUHALER V SYSTÉMU SMART – ŘEŠENÍ ASTHMA BRONCHIALE U HŮŘE SPOLUPRACUJÍCÍHO PACIENTA

a antihistaminikum pro opět zhoršenou dušnost, chrapot a za- systém, v každé dávce léku vdechuje i složku protizánětlivou, léhání uší. Při potížích si mohl pacient aplikovat formoterol zvyšuje se compliance. Ve výsledku se snižují náklady na léčbu (Atimos) 12 μg, který použil asi jednou denně. Pro podezření (ve srovnání s užitím dvou oddělených přípravků). na počínající orofaryngeální soor byl po měsíci Seretide Diskus Léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler po dobu mé lékař- zaměněn za ciklesonid (Alvesco) 2-0-0 dávky denně, jako zá- ské praxe nevyhovovala jen několika pacientům. Systém chranná léčba dále platil Atimos 12 μg podle potřeby. SMART pak při použití tohoto léku preferuji. Na začátku roku 2014 uvedl pacient opět zhoršení dráždi- vého kašle s minimální expektorací bílého sputa. Závěr Měsíc užíval ACE inhibitor v léčbě arteriální hypertenze místo původního málo účinného vazodilatancia. Fyzikální U zmiňovaného pacienta trvalo několik let, než byla jedno- nález: hrdlo klidné, bez známek sooru, poslechově při plicních značně potvrzena diagnóza asthma bronchiale a onemocnění bazích drsné dýchání, vpravo bazolaterálně drobný inspirační se začalo řádně a snad s efektem léčit. krepitus, který se neměnil po zakašlání. Spirometrie: FVC 89 %, Omluvou je snad to, že pacient nebyl poslušný, nikdy nebylo

FEV1 68 %, FEV1/FVC 78 %, MEF25 33 %. Na RTG plic se nález možné započaté vyšetření dokončit, odezvu na většinou nega- nezměnil. tivní efekt léku jsem od něho dostávala v řádu měsíců nebo let. Byla doporučena změna ACE inhibitoru za antihypertenzi- V souvislosti s tímto pacientem si nyní vždy vzpomenu na slova vum z jiné skupiny, ciklesonid (Alvesco) byl vysazen a nasazen doc. Teřla, že při podezření na asthma bronchiale ale i CHOPN budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler) 200/6 v denní je potřeba odeslat pacienta na alergologické vyšetření a při ne- dávce 2x1, s možností přidávat si další dávky při potížích. Kon- gativním alergologickém výsledku nebo pochybách doplnit trola byla naplánována za měsíc, pokud nebudou potíže. bronchoprovokační test. Výsledek bronchoprovokačního testu Po měsíci pacient konstatoval zlepšení stran dušnosti, zadý- pacienta o onemocnění přesvědčil a mně letitou svízel vyřešil. chá se sice při rychlé chůzi, ale podstatně méně než před nasa- zením Symbicort Turbuhaler. K denní dávce přípravku Symbi- Literatura cort Turbuhaler 200/6 2x1 dávka si pacient ojediněle přidával Kolek, V., Kašák, V., Vašáková, M. et al. Pneumologie. Praha: Maxdorf, 2014. dávky navíc. Stěžoval si na chrapot. Teřl, M., Rybníček, O. Asthma bronchiale v příčinách a klinických obrazech. Při poslední kontrole před 14 dny byl u pacienta diagnosti- Praha: GEUM, 2008. kován katar horních dýchacích cest. Subjektivně je pacient bez zhoršení dušnosti nebo kašle, Symbicort Turbuhaler 200/6 v denní dávce 2x1, přidává minimálně. Poslechový nález na plicích je normální. Pacient je léčen symptomaticky, nedošlo MUDr. Zdeňka Tomašecká ke zhoršení chronického bronchiálního onemocnění. Plicní ambulance Hroznětínská 350 Diskuse 363 01 Ostrov e-mail: [email protected] Užití systému SMART je možné pro rychlý nástup účinku formoterolu. Výhodou je, že má pacient jen jeden inhalační

Upoutávka

Budete léčit nemocného s plicní rakovinou až při progresi? A co pacienta s idiopatickou plicní fibrózou? www.plicnifibroza.cz

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 5 Příběh milovníka Berotecu

Lenka Povýšilová Plicní ambulance, Poliklinika Pod Marjánkou, Praha 6

Souhrn Klíčová slova V kazuistice je vylíčen případ léta nesprávně léčeného pacienta s alergickým astmatem,  asthma bronchiale  který přišel poprvé do ambulance pneumologa po dlouhodobé léčbě praktickým lékařem. kontrola astmatu  SMART Byla mu zahájena léčba fixní kombinací inhalačním kortikosteroidem a dlouhodobě  kvalita života účinkujícím beta-mimetikem nejprve ve fixním dávkování, kdy spotřeba krátkodobého úlevového léku příliš neklesla. Po zavedení režimu užívání jiné fixní kombinace ve SMART režimu u tohoto pacienta došlo k výraznému omezení nadužívání beta-mimetik. SMART v překladu názvu studie znamená – udržovací a záchranná terapie.

Summary Keywords The story of Berotec’s lover  asthma  We are summarizing the case of a patient with allergic asthma who finally came to asthma control  a pulmonary specialist after being improperly treated by a general practicioner for several SMART  quality of life years. Initially he started treatment with a fixed combination of inhaled corticosteroid and long-acting beta-agonists at a fixed dose, consumption of rescue inhaled medication was not decreased. After the introduction of the use of different fixed combinations of the SMART regime, there was a significant decrease in the overuse of beta-agonists. SMART stands for Symbicort Maintenance and Reliever Therapy.

Povýšilová, L. Příběh milovníka Berotecu. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 6–9, 2014.

Úvod těžké perzistující, těžké perzistující a obtížně léčitelné astma, ale také např. dle doporučení Globální iniciativy pro astma Astma, prevalence a kontrola astmatu (GINA) i podle úrovně léčby, tedy podle tzv. kontroly astmatu na astma dobře kontrolované, částečně kontrolované a nekon- Definice astmatu praví, že jde o chronické zánětlivé one- mocnění dýchacích cest, kde mají roli mnohé buňky a buněčné Obr. 1: Test kontroly astmatu částice. Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou s bronchiální obstrukcí a vede k opakujícím se epizodám pískavé dušnosti, tíhy na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. Dnes se hovoří nejen o genetické predispozici po rodičích, ale také o epigenetických a perinatálních faktorech daných prů- během těhotenství. Ve světě se prevalence astmatu pohybuje v rozmezí 1–18 %, ve vyspělých zemích představuje astma s výskytem 10–15 % jednu z nejfrekventovanějších chronických nemocí. V naší republice je prevalence astmatu u dospělých 8 % populace, u dětí výskyt vzrůstá, t.č. až 15 % dětské populace trpí astmatem. Mor- talita na astma v ČR je nízká, i díky nástupu nových léků do astmatologie. Mám tím na mysli nejen inhalační kortikosteroidy (IKS), ale zejména fixní kombinace IKS s dlouhodobě účin- kujícími beta-mimetiky (LABA). Často se setkáváme s tím, že astma není včas diagnostikováno a tudíž není správně léčeno. Tím pak klesá kvalita života pacienta a následně rostou náklady na léčbu (návštěvy lékařských pohotovostí, výjezdy záchranné služby či hospitalizace). Dnešní klasifikace astmatu jej člení např. podle tíže astmatu, kdy rozlišujeme astma intermitentní, lehké perzistující, středně www.astmatest.cz obrázku: zdroj

6 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 PŘÍBĚH MILOVNÍKA BEROTECU

Obr. 2: Výsledky spirometrického vyšetření z 30. 10. 2013 Průtok [l/s] zdroj obrázku: archiv autorky archiv obrázku: zdroj

trolované léčbou. K tomu nám pomůže jednoduchý nástroj, jednotka nál. LLN Pre %nál. dotazník o pěti jednoduchých otázkách, tedy Test kontroly ast- čas testu 11:55 matu. Je možné jej vyplnit elektronicky, kupř. na webu České VC I 5,04 4,12 4,23 84 iniciativy pro astma. Naučila jsem se tento dotazník používat IC I 3,60 3,70 103 k tomu, abych si kvantifikovala pacientovy potíže a také abych TV I 0,78 1,42 182 pacientům, zejména těm kortikofobním, vysvětlila nutnost pra- FVCmax I 5,24 4,14 4,24 81 videlné antiastmatické medikace (viz obr. 1.) FEV1 I 4,17 3,29 3,36 81 FEV1/FVC % 80 69 79 99 Režim SMART FEV1/VC % 79 67 79 100 PEF l/s 9,25 7,26 6,68 72 Ráda bych se pozastavila i u léčebné strategie SMART. S in- MEF l/s 8,03 5,22 5,75 72 halačním lékem Symbicort (budesonid + formoterol) vdechují 75 MEF50 l/s 5,07 2,90 3,40 67 pacienti při každé inhalaci kortikosteroid (IKS) a dlouhodobě MEF25 l/s 1,46 0,69 1,46 100 působící beta-mimetikum (LABA). V režimu SMART pa- MEF25-75 l/s 3,95 2,24 3,01 76 cientům doporučujeme při potřebě užití úlevového léku na AEx l*l/s 14 akutní dušnost užít místo dříve používaného krátkodobého tex s 3,20 beta-mimetika (SABA), jakým je např. salbutamol (Ventolin), tPEF ms 88 jako úlevový lék Symbicort. Je tak možné léčit základní zánět NO ppb 20 5 s každou inhalací, a to právě v případě, že je Symbicort použit pro rychlou úlevu od příznaků. Tato léčebná strategie znamená účinnější způsob kontroly astmatu. Úlevový lék v inhalátoru se SABA již v takovém případě není třeba. Bylo prokázáno, že pří- neboť nástup jeho účinku je pomalejší. Vyplývá z toho, že vý- pravek Symbicort při léčebné strategii SMART snižuje výrazně hodou nové strategie SMART v léčbě astmatu je lepší kontrola exacerbace astmatu. a (byť bychom to na první pohled neočekávali) i snížení celkové Použití přípravku Symbicort v režimu SMART je možné dávky podaného kortikoidu a snížení rizika vzniku dalšího ast- pouze díky kombinaci dvou složek v jednom inhalátoru: bude- matického záchvatu. Zkratka SMART vychází z anglického sonidu – inhalačního kortikosteroidu s protizánětlivým účin- názvu režimu – Symbicort Maintenance And Reliever Therapy, kem v dýchacích cestách, a formoterolu, LABA s rychle nastu- tedy Symbicort v udržovací a záchranné terapii. pujícím účinkem. Zatím další LABA salmeterol, užívaný Naším cílem je spokojený pacient s minimem příznaků v preventivní léčbě astmatu jako úlevový lék, využívat nelze, a s plným počtem bodů v testu kontroly astmatu.

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 7 PŘÍBĚH MILOVNÍKA BEROTECU

Obr. 3: Výsledky spirometrického vyšetření ze 7. 10. 2014 Průtok [l/s] zdroj obrázku: archiv autorky archiv obrázku: zdroj

Kazuistika jednotka nál. LLN Pre %nál. čas testu 12:33 Popisujeme případ 44letého muže, který neměl žádnou VC I 5,07 4,15 3,89 77 zvláštní zátěž v rodinné anamnéze, ani astma a alergie se v ro- IC I 3,61 3,49 97 dině nevyskytovaly. V dětství prodělal běžné dětské nemoci, TV I 0,78 1,44 185 poněkud častěji v dětství trpěl na tonzilitidy, ale k tonzilektomii FVCmax I 5,27 4,17 3,89 74 FEV I 4,20 3,32 2,66 63 nedošlo. Od školního věku trpěl celoročními projevy alergické 1 FEV /FVC % 80 70 68 85 rýmy a převažující rhinoreou. Již v dětství mu byla prokázána 1 FEV1/VC % 79 68 68 86 alergie na prach a pyly. V průběhu života prodělal alergickou PEF l/s 9,29 7,30 4,95 53 anafylaktoidní reakci na Dolsin. Pracuje jako řidič osobního MEF75 l/s 8,06 5,25 3,50 43 vozu. Nikdy nekouřil, zvíře nechová. MEF50 l/s 5,10 2,93 2,12 41

V roce 1993 prodělal těžkou autonehodu, kdy při rychlosti MEF25 l/s 1,49 0,71 0,99 66

160 km/h utrpěl čelní náraz s tramvají s následným 30minuto- MEF25-75 l/s 4,00 2,29 1,91 48 vým bezvědomím. Měl tehdy roztříštěnou pánev, kotník, loket, AEx l*l/s 8,6 prodělal četné operace s osteosyntézami kostí dolních končetin. tex s 5 Při reoperaci pravé kyčle v roce 2007 došlo k paréze nervus is- tPEF ms 56 chiadicus, pacientovi byla přiznána invalidita II. stupně. Pod- NO ppb 20 5 statné je, že od roku 1993, tedy od data autonehody, pacienta začalo sužovat astma. V únoru 2010 prodělal spontánní rupturu colon descendens, zlepšily ventilační parametry na hraniční hodnoty, ale stále následně měl 20 měsíců kolostomii, která byla zanořena trval abusus beta-mimetika fenoterolu (Berotec) cca osm až v březnu 2012. Následná koloskopie byla negativní. desetkrát denně. Byla mu tedy změněna terapie (v roce 2006), Pacient od roku 1993 byl pro své astma pouze v péči prak- byl vysazen Seretide a nově byl pacientovi nasazen lék Symbi- tického lékaře a užíval výhradně Berotec (fenoterol) a to až dva- cort Turbuhaler 200/6 mcg 2x2 vdechy (budesonid + formote- cetkrát denně. Jiné léky ani z jiných indikací neužíval. Při pří- rol). Po roce užívaní přípravku Symbicort, tj. v roce 2007, jsme chodu do ambulance pneumologa v roce 2004 mu byl nasazen pacientovi s nově zavedenou možností léčebného režimu lék Seretide 50/250 mcg 2x1 inhalace (salmeterol + flutikason SMART, doporučili místo fenoterolu (Berotec) užívat jako úle- propionát). V té době měl lehkou obstrukční poruchu ventilace. vový lék Symbicort. Tím klesla spotřeba Berotecu a při každé Po roce užívání této fixní kombinace, tj. v roce 2005, se sice tříměsíční návštěvě v mé ambulanci místo dvou až tří balení

8 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 PŘÍBĚH MILOVNÍKA BEROTECU

Berotecu, pacient dostával čtyři balení inhalátoru Symbicort vyhne i hospitalizaci. Nelze jistě doporučit nadužívání fixní Turbuhaler a Berotec prakticky přestal užívat. Potvrdila se tak kombinace dlouhodobě, i s takovými pacienty se lze ojediněle účinnost chytrého (SMART) režimu užívání přípravku setkat. Symbicort tak zlepšuje kvalitu života pacientů s astma- Symbicort Turbuhaler a pacienta jsme tak „vyléčili“ ze závislosti tem. Kvalitu života několik nezávislých studií dokonce označilo na fenoterolu. V následujících letech byl pak pacient již ve sta- za nezávislý prediktor potřeby zdravotní péče. Zatímco tíže bilizovaném stavu. Poslední lehkou exacerbaci astmatu měl pa- bronchiální obstrukce potřebu zdravotní péče prakticky ne- cient v říjnu 2013, kdy mu přechodně poklesly ventilační hod- ovlivňuje. noty na lehkou až středně těžkou obstrukci, a to proto, že mu Symbicort na týden došel a vadil mu pach páleného listí z okol- Literatura ních zahrad. Viz obrázek 2 (spirometrie z 30. 10. 2013). Kašák, V. Asthma bronchiale. Praha: Maxdorf, 2013. V dalších letech po znovuzahájení terapie přípravkem Kolek, V., Kašák, V.et al. Pneumologie, vybrané kapitoly pro praxi. Praha: Max- Symbicort došlo ke stabilizaci stavu a na kontrole pacienta 7. 10. dorf, 2010. 2014 měl pacient hraniční hodnoty plicní ventilace s periferní Salajka, F. Hodnocení kvality života u nemocných s bronchiální obstrukcí. obstrukcí a je nadále spokojen s terapií Symbicortem v chytrém Praha: Grada, 2006. tj. SMART režimu. Viz obrázek 3 (spirometrie ze 7. 10. 2014). Test kontroly astmatu (Dostupné na: www.astmatest.cz)

Diskuse a závěr U dospělých pacientů s nadužíváním inhalačních krátkodo- MUDr. Lenka Povýšilová bých beta-mimetik je výhodné využít možnosti užívání fixní Plicní ambulance kombinace inhalačního steroidu s dlouhodobým beta-mime- Poliklinika Pod Marjánkou tikem v režimu úlevové medikace, tj. v režimu SMART. Zlepšuje Pod Marjánkou 1906/12 se tím kontrola a symptomové skóre astmatu a nedochází k za- 169 00 Praha 6 tížení pacienta systémovou kortikoterapií. Často se tak pacient

Anotace Petr Čáp, Alica Benčová, Miloš Jeseňák Vyšetřování vydechovaného oxidu dusnatého u asthma bronchiale

V roce 1987 byl identifikován oxid dusnatý jako endoteliální relaxační faktor a v roce 1998 byli Furchgott, Ignattto a Murad oceněni za výzkum molekuly NO Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu. V roce 1991 Gustafsson ve Švédsku identifikoval vydechovaný NO v lidském dechu a později byly potvrzeny hypotézy o tom, že astmatici mají vyšší hladiny než zdraví jedinci a že existuje vztah mezi FeNO a eozinofilním typem zánětu u astmatu. Od té doby prošla metoda vy- šetřování vydechovaného NO významným rozvojem. Někteří lékaři si stěžují, že využití FeNO v praxi je mnohdy nejasné a interpretace výsledků se používá, „jak se komu hodí“. Autoři v knize tomuto tvrzení čelí praktickým rozborem možností, jak vyšetření vydechovaného oxidu dusnatého využít v diagnostice a diferenciální diagnostice, hodnocení pacientova compliance, testování odpovědi na steroidní léčbu a k dalším diagnostickým účelům. Je zjevné, že je nutné mít dostatečné znalosti o problematice, aby vyšetřující mohl čelit i relativizujícím faktorům tohoto ukazatele, jako je vliv kouření, cvičení, dieta, respirační infekce a farmako- logická léčba. Praktický pohled na tuto problematiku, a to jak u dospělých, tak u dětí, nabízí kniha autorů, z nichž všichni v minulosti přispěli vlastními originálními pracemi na toto téma do impaktovaných odborných časopisů. Rozložení autorů navíc reprezentuje různé odbornosti – alergologa, pneumologa i pediatra – a zajišťuje tak i různorodost pohledu na tuto problematiku. Zjevně však jde o pohled klinický a měřítkem je klinická praxe. Autoři nezapomněli ani na závěrečná dopo- ručení a odkaz na doporučené postupy. (kviz) Mladá fronta, Praha, 2014. ISBN 978-80-204-3363-3 1. vydání, 141 stran, doporučená cena 270 Kč

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 9 Možnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými funkcemi nezánětlivé etiologie

Jaroslava Braunová Ústav imunologie, LF Univerzity Palackého, Olomouc Oddělení alergologie a klinické imunologie, FN Olomouc

Souhrn Klíčová slova Předkládané kazuistiky demonstrují využití flexibilního systému SMART u fixní kom-  bronchiální astma  binace formoterol+budesonid u pacientů, u kterých došlo ke zhoršení astmatických de- SMART  fixní kombinace chových obtíží ve spojitosti s operačním výkonem a úrazovým traumatem. V prvním případě bylo možné díky využití SMART systému omezit pooperační podávání systé- mových kortikosteroidů, které vede často k pomalejšímu a komplikovanějšímu hojení operační rány. Druhý případ ukazuje, že systém SMART je při dobré edukaci pacienta použitelný bez věkového omezení. Summary Keywords  The options of the use of SMART systems in patients with impaired breathing func- bronchial asthma  SMART tions of non-inflammatory etiology  fixed combination Presented case reports demonstrate the use of the flexible SMART system in a fixed combination of formoterol/budesonide in patients who experienced a worsening of asth- matic breathing problems associated with a surgery and trauma. In the first case the use of the SMART system after the surgery enabled the reduction of systemic corticosteroid therapy that often leads to the slower and more complicated healing of the surgical wound. The second case shows that after a good education the SMART system may be used without age restrictions.

Braunová, J. Možnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými funkcemi ne- zánětlivé etiologie. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 10–12, 2014.

Úvod vlivem jiného onemocnění, k prudkému zhoršení stavu nemoci. Jednou z možností, jak tuto situaci medikamentózně zvládnout, K závažným problémům moderního zdravotnictví patří je možnost využití flexibilního režimu dávkování fixní kombi- bezesporu alergická onemocnění, která podle statistik postihují nace inhalačního kortikosteroidu s dlouhodobě působícím v České republice každého třetího člověka. K nejčastěji dia- beta2-sympatomimetikem, které však musí mít současně rychlý gnostikovaným onemocněním s alergickou etiologií patří ze- nástup účinku. V tomto případě je dosaženo rychlého bron- jména alergická rýma, resp. rinokonjunktivitida, atopie, ekzémy chodilatačního účinku a současně probíhá léčba protizánětlivá. a bronchiální astma. Jednou z fixních kombinací, kterou je možné ve výše uvede- Bronchiální astma je chronické zánětlivé onemocnění dý- ném režimu udržovací i úlevové terapie (Symbicort Mainte- chacích cest, provázené bronchiální hyperreaktivitou, sekrecí nance and Reliever Therapy – SMART) využít, je kombinace hlenu a reverzibilními obstrukcemi. V současné době se v rámci budesonid/formoterol, dostupná v České republice pod ob- České republiky objevuje astma u přibližně 8–10 % populace chodním názvem Symbicort. a jeho incidence v populaci postupně narůstá. Cílem léčby bronchiálního astmatu je získání kontroly nad Kazuistika 1 probíhajícím zánětem. Tohoto cíle je dosahováno především účelnou farmakoterapií, ve které mají ústřední postavení inha- Pacientka narozená v roce 1948, v rodinné anamnéze lační kortikosteroidy. U řady pacientů však použití samotného u matky asthma bronchiale alergické, kortikodependentní, inhalačního kortikosteroidu nevede k dosažení stabilizace dcera asthma bronchiale alergické, pollinosis. V anamnéze pa- astmatu. V takových případech je s velmi dobrými léčebnými cientka neměla atopický ekzém, běžná dětská onemocnění, výsledky používána kombinace inhalačního kortikosteroidu v dětství pertusse, pro časté angíny byla v pěti letech provedena s inhalačně podávaným dlouhodobě působícím beta2-sympa- tonsilektomie. V roce 2000 prodělala pacientka boreliózu, tomimetikem a to buď odděleně, nebo v podobě fixní kombi- s neurologickými komplikacemi bojuje dosud. Řadu let je pa- nace. cientka léčena pro hypertenzi. Dlouhodobě vertebrogenní po-

Podávání inhalačního kortikosteroidu a beta2-sympatomi- tíže, opakovaně infuzní léčba na neurologickém oddělení, až metika v podobě fixní kombinace vede velmi často k dosažení v roce 2014 byl proveden operační neurochirurgický výkon na dlouhodobé kontroly astmatu. Přesto však může dojít, často bederní páteři.

10 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 MOŽNOSTI POUŽITÍ SMART SYSTÉMU U PACIENTŮ SE ZHORŠENÝMI DECHOVÝMI FUNKCEMI NEZÁNĚTLIVÉ ETIOLOGIE

Astmatické potíže se vyskytovaly od roku 1982, ihned se při- Hodnoty ventilačních funkcí plic pacientky dávaly i záchvaty dušnosti. Zprvu byla zjištěna přecitlivělost na Před nasazením fixní kombinace formoterol + budesonid inhalační prachové a pylové alergeny, v průběhu let se vysky- (2010): tovaly recidivující infekty dýchacích cest (od roku 1993), které FEV1: 59,9 % náležité hodnoty, PEF: 23,6 % vedly vždy k exacerbaci astmatických potíží. Exacerbace byly Po roce užívání této medikace v dávce 2-0-2 vdechy se FEV1 natolik závažné a doprovázené výrazným poklesem ventilač- zlepšuje na 80,1 % n.h., PEF: 49,3 % o.n.h. ních funkcí plic, že pacientka byla opakovaně hospitalizována Před operací (září 2014): na lůžkovém oddělení, vždy s nutností podávání systémových FEV1: 77 % n.h., PEF: 63 % o.n.h. FeNO: 18 ppb (fixní kom- kortikoidů. Často byly podávány i depotní kortikoidy. binace: 2-0-2 vdechy) V prvních desetiletích onemocnění byla pacientka indiko- Nyní po operaci (říjen 2014): vána k opakované injekční alergenové imunoterapii prachovým FEV1: 75 % n.h., PEF: 60 % o.n.h. FeNO: 20 ppb (fixní kom- a roztočovým alergenem, od roku 1993 byly opakovaně podá- binace: 2-0-1 vdech) vány perorální imunomodulátory. Pacientka měla dlouhodobě ve své léčbě trvalou medikaci FEV1 – objem vzduchu vydechnutý během 1 sekundy usilovného výdechu ná- perorálními kortikoidy. Jako jedna z prvních pacientek byla sledujícího po maximálním nádechu PEF – maximální výdechový proud vzduchu nasazena na podávání inhalačních kortikoidů, zprvu podávání FeNO – oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu separátní, po objevení se fixních kombinací na našem trhu pře- n.h. – náležitá hodnota šla na tuto medikaci. Kombinaci salmeterol + flutikason pro- o.n.h. – osobní náležitá hodnota pionát užívala asi 8 let, posléze byla nutná změna inhalační fixní kombinace (soor v ústech). Od roku 2010 je pacientka na Kazuistika 2 kombinaci formoterol + budesonid, bez potíží. V září 2014 vzhledem k výrazně progredujícím vertebro- Muž narozený v roce 1924, v rodinné anamnéze: matka genním potížím a výraznému zhoršení mobility bylo přistou- asthma bronchiale. Z pacientových čtyř dětí mají dvě bron- peno k radikálnímu neurochirurgickému výkonu – rozšíření chiální astma, jedno sezonní alergickou rinitidu. V osobní ana- páteřního kanálu a výměně dvou meziobratlových plotének. mnéze jsou recidivující infekty močových cest dlouhodobě, Doba trvání operačního výkonu byla pět hodin. dlouhodobě vertebrogenní potíže – algický vertebrogenní syn- Operační výkon u této rizikové pacientky byl zajištěn podá- drom bederní páteře. Mezi lékové alergie pacienta patří pro- ním hydrocortisonu 200 mg i.v. dvě hodiny před zahájením cain, trimekain+karbethopendecinium (Mesocain) a sulfona- operace. Od této iniciální dávky jsme podání hydrocortisonu midy. zopakovali v šestihodinovém odstupu celkem dvakrát a s po- Astmatické potíže byly u pacienta přítomny od roku 1948, dáváním systémových kortikoidů jsme skončili. Hojení ope- v evidenci naší ambulance byl nemocný od roku 1963. Byla rační rány bylo díky pouze krátkodobému podání kortikoste- prokázána přecitlivělost v oblasti inhalačních prachových aler- roidů velmi dobré. Nemocná byla po celou dobu bez dechových genů, v 60. a 70. letech minulého století opakovaně alergenová potíží díky flexibilnímu podávání fixní kombinace – pacientka imunoterapie injekčním prachovým alergenem. Od 80. let mi- před operací užívala fixní kombinaci formoterol + budesonid nulého století se navíc vyskytovaly i recidivující infekty dýcha- 200/6 2-0-2 vdechy denně, po dobu hospitalizace si pacientka cích cest, vždy spojené s exacerbací astmatických potíží. Tyto dávky zvýšila na 6–7 vdechů během 24 hodin (dle svých de- exacerbace vedly k opakovaným hospitalizacím na lůžkovém chových potíží). Toto řešení se ukázalo jako optimální. Umož- oddělení, vždy s nutností podávání systémových kortikoidů. nilo totiž výrazně redukovat systémové kortikoidy (takže hojení Pacient je dlouhodobě léčen i perorálními kortikoidy – ty byly probíhalo výborně při dostatečném zajištění ventilačních funkcí postupně vysazeny v období nástupu fixních kombinací. Pacient plic). Jde o velmi dobře edukovanou pacientku bez sklonu k na- léčen téměř deset let fixní kombinací salmeterol + flutikason dužívání medikace. Po propuštění se pacientka pozvolna vrátila propionát v pravidelné medikaci 2x1 vdech (50/250 μg). V roce k její pravidelné medikaci 2-0-2, dokonce – vzhledem k nyněj- 2009 byla změněna fixní kombinace – nasazena fixní kombi- šímu klidovému režimu po operaci – mohla dávku fixní kom- nace formoterol+budesonid z důvodu možného flexibilního binace snížit až na 2 vdechy za 24 hodin! dávkování (úmrtí manželky, zůstal sám, časté exacerbace prů- KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 11 MOŽNOSTI POUŽITÍ SMART SYSTÉMU U PACIENTŮ SE ZHORŠENÝMI DECHOVÝMI FUNKCEMI NEZÁNĚTLIVÉ ETIOLOGIE

duškových potíží při recidivujících infektech dýchacích cest nuceni z různých důvodů podstoupit chirurgický zákrok, vy- spojených s opakovanou antibioterapií v místě bydliště). žadující si perioperační podání systémových kortikoidů. Tento Ukázalo se, že flexibilní fixní kombinace (formoterol+bu- režim pružného dávkování fixní kombinace řízeného subjek- desonid 200/6 μg) pacientovi velmi vyhovuje. tivními dechovými obtížemi pacienta umožňuje zajištění do- brých dechových funkcí při současném významném zkrácení Ventilační funkce v dubnu 2014 doby nutného podávání systémových kortikosteroidů. Je tak

FEV1: 107 % n.h. při dodržení bezpečnostních kritérií dosaženo uspokojivého PEF: 65 % o.n.h. stavu hojení pooperační rány.

Saturace O2: 97 % Z druhé kazuistiky je zřejmé, že flexibilního dávkování fixní FeNO: 16 ppb kombinace formoterol+budesonid je možné využít i u starších pacientů se zhoršenými ventilačními funkcemi. V tomto pří- V květnu pacient upadl a utrpěl sériovou frakturu tří žeber. padě k jejich zhoršení došlo z důvodu narušení mechanické Následkem toho došlo k výraznému omezení ventilačních ventilace vyvolaného sériovou zlomeninou žeber. Tato kazuis- funkcí, oblenění expektorace a minimální dechové exkurzi. Pa- tika rovněž dokládá, že při dobré edukaci je dávkování ve cient si zvýšil medikaci fixní kombinace ze dvou vdechů denně SMART režimu schopen zvládnout pacient bez ohledu na ome- na 4–5 vdechů denně. Došlo k lehčímu odkašlávání hlenů, zlep- zení věkem. šení dechových funkcí – odezněly klidové dechové potíže. V současné době je pacient z hlediska astmatu ve velmi dobrém Literatura stavu, stabilizován. Kašák, V. Budesonid/formoterol SMART (Symbicort Maintenance And Reli- ever Therapy) – nový koncept v léčbě bronchiálního astmatu. Farmakoterapie Po kontrole u nás v září 2014 3, 1: 41–53, 2007.

FEV1: 109 % n.h. PEF: 67 % o.n.h.

Saturace O2: 97 % FeNO: 19 ppb MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D. Oddělení alergologie a klinické imunologie Diskuse a závěr FN Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc Jak ukazuje první kazuistika, je možné efektivně využít e-mail: [email protected] SMART režimu fixní kombinace formoterol+budesonid u pa- cientů s diagnostikovaným průduškovým astmatem, kteří jsou

Anotace Jozef Rovenský, Peter Vítek, Július Vajó, Marián Bernadič, Pavel Čech Českí lekári na Slovensku

Záslužné dílo profesora Jozefa Rovenského a jeho spoluautorů mapuje působení českých lékařů na Slovensku po roce 1918. Tato historická hranice, daná vznikem společné republiky a pomoci nového státu k rozvoji slovenského zdravot- nictví, je logickým mezníkem, od kterého autoři datovali svůj přehled. Nicméně vznik státu a poválečný rozvoj je jen úvodem k bohaté výměně odborníků v medicíně, která, navzdory rozdělení bývalého Československa na dva nástupnické státy, pokračuje oboustranně dodnes. Rozsahem zdánlivě nevelká publikace je důležitým příspěvkem historického bádání především v jeho faktografické rovině, coby zdroje informací ilustrujících ne snad velké dějinné zvraty, ale každodenní realitu společnosti a praktické aspekty historie našich zemí. Velmi cenný je i syntetický článek Štefana Šutaje Českí lekáry na Slovensku a ich príspevok k rozvoju slovenskej spoločnosti po roku 1918, který je následován encyklopedicky uspořádaným přehledem téměř 130 osobností českých lékařů, kteří působili a působí na Slovensku. (kviz) Slovac Academic Press, 2014, 112 stran, A5, ISBN 978-80-89607-22-8

12 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 Kazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory

Peter Gajdoš Oddělení alergologie a klinické imunologie, FN Olomouc Alergologická ambulance při interním oddělení SZZ, Krnov

Souhrn Klíčová slova Fixní kombinaci budesonid+formoterol lze podávat, vedle konvenčního fixního nebo  asthma bronchiale  flexibilního režimu, také v režimu SMART, kdy je tato kombinace používána zejména SMART režim k udržovací a současně i k úlevové léčbě. Klíčem k dosažení významné efektivity režimu SMART je „správná dávka ve správný čas”, což vede k zastavení vývoje, resp. vzniku exacerbace. Režim SMART přináší efekt zjednodušení léčby perzistujícího astmatu, a to jak pro pacienta, tak pro lékaře, zejména pak u pacienta s vyjádřenou výraznější variabilitou tíhy astmatu v závislosti na různých provokujících faktorech – jako v případě uvedené kazuistiky.

Summary Keywords Case report – SMART regimen in asthma with frequent provoking factors  asthma bronchiale  Fixed combination of budesonid and formoterol is possible to be used as standard SMART schema fixed or flexible schema but also in schema called SMART, where it is used as maintenance therapy and at the same time as therapy of relief. The key of efficiency of SMART schema is “the accurate dose in accurate time”, that causes termination of progress or developing of asthma exacerbation. SMART schema brings to the therapy of persistent asthma more simplicity as to the patient as to the physician, especially in cases of large variability of asthma presentation depending on various factors of provocation – as in our casuistry.

Gajdoš, P. Kazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 13–16, 2014.

Úvod Z těchto důvodů, jak to mimochodem poslední dobou téměř všude a ve všech oblastech medicíny slýcháváme, musí být i zde Astma je různorodé onemocnění, obyčejně charakterizované léčba včetně farmakoterapie individualizována, tj. „ušita na chronickým zánětem dýchacích cest. Je definované anamnézou míru každého pacienta”. respiračních symptomů, jako jsou pískoty, dušnost, tlak na Lékem první volby u léčby perzistujícího astmatu u všech hrudi a kašel. Tyto symptomy mohou být variabilní jak v prů- pacientů jsou inhalační kortikosteroidy (IKS). Léčbu IKS je běhu času, tak v intenzitě, současně s variabilitou omezeného nutné zahájit včas, tedy bezodkladně po stanovení diagnózy. výdechu (GINA 2014). Zvlášť po zahájení, ale i po celou dobu léčby je nutné moni- Jak z předchozích tak i z nové GINA definice nám vyplývá torovat klinický stav pacienta včetně jeho odpovědi na léčbu, výrazná heterogenita onemocnění, která může být buď na bázi a to formou eventuální úpravy dávky kortikoidů – ideálně s po- charakteru zánětu – např. podle buněk, které se při něm uplat- dáváním nejnižší možné dávky IKS, která umožňuje dostat ňují (viz předposlední definice astmatu) nebo se může proje- astma pod kontrolu. vovat jako velice variabilní onemocnění s popisovanou různo- Inhalační kortikosteroidy představují revoluci ve farmako- rodostí symptomů, které probíhají interindividuálně nebo terapii astmatu. Dalším zlomovým bodem ve farmakoterapii je i individuálně. pak kombinovaná léčba. V životě každého astmatika dochází (minimálně občas) ke Klinickými studiemi bylo prokázáno, že v případě astmatu, zhoršení projevů astmatu až exacerbacím. Každý pacient má které není stávající dávkou IKS plně pod kontrolou, je účinnější „své” provokující faktory, na které různou mírou reaguje. přidat k IKS jiné preventivní antiastmatikum než zvýšit samot-

V obecné rovině se spouštěče exacerbace dělí na provokátory, nou dávku IKS. To platí pro kombinaci IKS + inhalační beta2- které vyvolávají pouze bronchokonstrikci – například expozice mimetikum s dlouhodobým účinkem (LABA) (Greening et al. smogu, výraznější pachy, studený vzduch či tělesná zátěž, a na 1994; Woolcock et al. 1996) – obecně nejsilnější kombinace, tzv. induktory, které posilují zánět v dýchacích cestách – nej- nebo IKS + antileukotrien (Nayak et al. 1998; Chlumský 2000) častěji jsou to aeroalergeny, profesní alergeny, ozon či respirační či IKS + teofylin (Evans et al. 19997). virové infekce. Zhoršení astmatu je provázeno i dalšími faktory, Kombinace IKS + LABA, kdy jsou obě léčiva podávána in- okolnostmi – jako je psychický stav pacienta, compliance, halační cestou, byla zprvu podávána odděleně ve dvou inha- správná forma aplikace atd. látorech. Po vyřešení ne zcela jednoduchých výrobních pro-

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 13 KAZUISTIKA – SMART REŽIM U ASTMATU S ČETNÝMI PROVOKUJÍCÍMI FAKTORY

blémů byla uvedena tzv. fixní kombinace, kdy je IKS + LABA Od doby zavedení léčby Symbicortem proběhlo již několik aplikován současně z jednoho inhalátoru. První fixní kombi- studií, do kterých bylo zařazeno přes 14 000 pacientů. Tyto stu- nací byla kombinace flutikason propionát/salmeterol, uvedená die nesou název STEP, STAY, COSMOS, STEAM, SMILE, v ČR na trh v roce 2000, a toho času je na našem trhu již fixních SINGLE, COMPASS a SOLO. Proti konkurenčním preparátům kombinací k dispozici několik (Seretide Diskus, Symbicort, s fixním dávkováním výše zmíněné studie prokázaly u vybra- Combair, Flutiform), další přípravky nejsou daleko od uvedení ných pacientů méně exacerbací, delší čas mezi exacerbacemi, na trh. nižší počet úlevových inhalací nebo celkově nižší spotřebu kor- Kortikosteroid budesonid (používaný v režimu SMART) má tikoidů. vysoký poměr mezi topickou aktivitou a systémovou aktivitou, a výhodný poměr mezi hydrofilitou a lipofilitou, což usnadňuje Kazuistika transport budesonidu přímo do zánětem postižených tkání a rychlou absorpci membránami (Kašák 1999). Navíc má bu- Pacientka, narozená v roce 1973, přišla poprvé do naší am- desonid proti ostatním inhalačním kortikosteroidům unikátní bulance v lednu roku 2007. Bylo u ní provedeno vstupní aler- lokální farmakokinetiku v cílových buňkách, která spočívá v re- gologické vyšetření. RA: dcera je alergička – má ekzém, aler- verzibilní esterifikaci budesonidu, a tím i prolongovaný účinek, gickou rýmu, jinak negativní alergologickou anamnézu. OA: což umožňuje dávkování budesonidu i jednou denně při použití kopřivku ani atopický ekzém neměla, udává alergii na peni- účinného inhalačního systému při léčbě astmatu (Shaw et Jac- cilín – ekzém, není alergická na bodnutí hmyzem, v dětství son 1998). Budesonid byl také určen jako referenční IKS pro prodělala pneumonii, jinak se s ničím neléčí, operace neměla. léčbu dětského astmatu (GINA 2014). V medikaci cetirizin (Zodac) 1x1, antazolin + tetryzolin

Formoterol je selektivní beta2-mimetikum s dlouhodobým (Spersallerg oph gtt), budesonid (Tafen Nasal spr) – během účinkem, což ho řadí společně se salmeterolem do skupiny pylové sezony.

LABA. Formoterol je téměř plným agonistou beta2-receptorů Do naší péče byla předána z jiné alergologické ambulance, a díky své intermediární lipofilitě má unikátní farmakologický kde byla v evidenci od září 1999 pro alergickou rinitidu a kon- a klinický profil, kdy je kombinován rychlý nástup účinku srov- junktivitidu. Opakovaně absolvovala SIT, od roku 2000 depot natelný s beta2-mimetiky s krátkodobým účinkem (SABA), Pollinare mixtum – letní směs pylů do roku 2004, navazující avšak s dlouhodobým působením (Anderson 1993). Proto je 2004–2006 SIT depot jarní směs časná. Po injekcích pozorovala možné jej indikovat k záchranné léčbě, tj. léčbě podle potřeby, zlepšení. Od dubna do září mívá vodnatou rýma, pálení a slzení a k léčbě udržovací tj. dlouhodobé (Kašák et al. 2001). očí. S efektem užívá symptomatickou léčbu. V předchozím roce Hlavním mechanismem působení IKS je jejich protizánět- vzhledem k pozdnímu začátku zimy měla potíže i v prosinci. livý účinek, který se u astmatu klinicky projeví většinou do jed- Aktuálně si stěžovala na rýmu a štípání očí, spotřebuje 4 bavl- noho měsíce od počátku jejich podávání. Pozitivní účinek IKS něné kapesníky za den. Od uplynulého roku hlavně v zimě má na bronchiální hyperreaktivitu vyžaduje dlouhodobější podá- při přechodu z rozdílných teplot pocit zhoršeného dechu, kašel, vání. Dominantním mechanismem účinku LABA u astmatu je potíže téměř denně (v práci chladicí boxy). Pískání na hrudníku bronchodilatace, která přetrvává 12 hodin. U formoterolu je neměla. Pálí ji oči po jablkách, po banánech ji bolí břicho, po bronchodilatační účinek navíc rychlý, nastupuje do tří minut ananasu mívá pálení v ústech, po žampionech červené fleky po inhalaci (Vondra 2000). Současná aplikace IKS a LABA při- v dutině ústní. náší navíc synergický účinek, prokázaný in vitro, in vivo i kli- nickými studiemi (McGavin et al. 2001). Status somaticus Fixní kombinaci budesonid+formoterol lze podávat vedle V klidu bez dušnosti, normostenická, spojivky prokrvené, konvenčního fixního režimu také v režimu flexibilním (kdy je mírná nosní sekrece, dýchání alveolární bez vedlejších feno- možné přechodně, například na 7–14 dnů zvýšit zavedenou ménů, končetiny bez otoků, kůže čistá, bez exantému, další ob- dávku) a nebo v režimu SMART (Symbicort Maintenance and jektivní nález bez pozoruhodností. Reliever Therapy), kdy je tato kombinace používána k udržo- vací a současně i k úlevové léčbě. Fixní kombinace Prick testy budesonid+formoterol v dávkách 100/6 μg, 200/6 μg spojuje negativní kontrola 0 farmakologické i klinické přednosti a výhody formoterolu břízovité +++ a budesonidu. Tyto výhody spočívají v rychlém nástupu D. pteronyssimus +++ účinku, v závislosti klinické odpovědi na zvyšování dávky, v dobré bezpečnosti a snášenlivosti i vyšších dávek kombinace D. farinae ++ a v možné okamžité variabilitě dávkování. Klíčem k efektivitě Alternaria + režimu SMART je „správná dávka ve správný čas”, což vede směs 4 obilovin 0 k zastavení vývoje, resp. vzniku exacerbace. Režim SMART, směs 5 trav 0 který je zatím povolen u pacientů starších 18 let, navíc přináší pelyněk 0 jednoznačné zjednodušení léčby perzistujícího astmatu, a to pozitivní kontrola +++ jak pro pacienta, tak pro lékaře, a v neposlední řade byl pro- kázán i jeho farmakoekonomický přínos (Marek et al. 2010).

14 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 KAZUISTIKA – SMART REŽIM U ASTMATU S ČETNÝMI PROVOKUJÍCÍMI FAKTORY

Bronchodilatační test dávek salbutamolu (Ecosal) – ten potřebuje užít asi třikrát

Spirometrie v klidu: FVC 114 %, FEV1 121 %, FEV%VC 111 %, týdně. Doporučili jsme navýšení dávky Seretide na 2x denně, MEF25–75 112 % do terapie přidali ipratropium bromid (Atrovent) 2x1. Po aplikaci salbutamolu (Ventolin) – 4 dávky: FVC 116 %, FEV1 Při příští kontrole v prosinci 2011, na medikaci Seretide 126 %, FEV%VC 114 %, MEF25–75 127 % – subjektivně i objek- 50/500 2x1, levocetirizin (Volnostin) 1x1, ipratropium (Atro- tivně bez vývoje vent) 2x1 vdech a podle potřeby kromoglykát (Allergocrom oční kapky) a salbutamol (Ecosal), udávala potíže z klimatizace Závěr našeho vyšetření byl následující: perzistující alergická (kašel) a inverzního počasí, ale jinak byla bez výraznějších potíží rhinitis et conjunctivitis středně těžká, orální alergický syndrom s dechem. – alergie na ananas, banány, jablka, žampiony, asthma bronchi- Přes léto 2012 se nemocné dýchalo špatně, po ránu mívala ale – lehké perzistující. Kožní testy jsou pozitivní na časné jarní v případě podráždění rýmu. Udávala problémy s kašlem. Po- pyly a roztoče. třeba salbutamolu (Ecosal) byla nárazová, někdy 2x denně, Vzhledem k popisovaným dechovým potížím byla pacientce jindy byla třeba i týden bez potřeby aplikace. V následujícím doplněna farmakoterapie a nově zahrnovala tuto medikaci: in- období zaznamenávala pacientka nepředvídatelné stavy duš- halační budesonid (Pulmax 400 μg) 1 vdech ráno, salbutamol nosti – při námaze, sekání trávy, změně počasí, stresu se dech (Ecosal) – při dušnosti, cetirizin (Analergin) 1x1, flutikason se horšil, střídala se období ztíženého dýchání s obdobím klidu. propionát (Nasofan) 2x1 do nosu, antazolin + tetryzolin Při kontrole v červnu 2013, kdy byla pacientka po viróze, znovu (Spersallerg) podle potřeby. Doporučili jsme kontrolu za měsíc. došlo k zhoršení dušnosti, současně byla ve stresu z nové práce, Za měsíc (únor 2007) při kontrole udala pacientka, že při což ji zatěžovalo. ochlazení počasí se jí o něco hůř dýchá, má záchvaty kašle. Sal- V této situaci jsme změnili léčbu. Do terapie jsme zavedli butamol (Ecosal) neužila – nevěděla, že ho může užít i při kašli, Symbicort Turbuhaler 200/6 (budesonid+formoterol) v režimu domnívala se, že ho může užít jenom při dušnosti. Cetirizin SMART, tedy v pravidelné dávce 2x1 + podle potřeby při duš- užije, když omylem sní jablko nebo jiné ovoce, které jí dělá aler- nosti až do 6–8 dávek/den. Z ostatní medikace jsme zachovali gické potíže. Doporučili jsme zvýšit dávku budesonidu (Pulmax levocetirizin, ipratropium bromid a podle potřeby podávaný 400 μg) po dobu trvání kašle na 2x1 vdech a salbutamol (Ecosal) kromoglykát v očních kapkách (Allergocrom) a salbutamol užít i při kašli. (Ecosal). V lednu 2008 pacientka uvedla, že nadále potřebuje salbu- Při následující kontrole pacientka uvedla, že ji astma již ne- tamol (Ecosal) asi 1x týdně, vždy navečer, nebo pokud je ve obtěžuje a nebudí ji v noci. Při námaze se zadýchává. Při jízdě stresu – po aplikaci se jí uleví do několika minut. na kole měla po 10 km bolesti na hrudi – Symbicort Turbuhaler Při další kontrole, v dubnu 2008, již při začátku pylové se- užila s efektem. Stejně tak užívá dodatečnou dávku při pocitu zony, udala, že poslední měsíc se jí hůře dýchá, salbutamol (Eco- dušnosti. sal) užívá 2x denně, má vodnatou rýmu a začaly se jí tvořit fleky S tímto režimem si pacientka již nadále na dušnost nestěžuje. v obličeji. Spirometrie ukázala následující hodnoty: VC 110 %, Při infektu, fyzické námaze, v období pylové sezony, změnách

FEV1 126 %, FEV1/VC 121 %, MEF25–75 132 % – normální ven- počasí léčbu si dávku léku dokáže zavčasu navýšit, přitom zá- tilační hodnoty, ráno užila salbutamol (Ecosal). Závěrem naší kladní dávka inhalačních kortikoidů zůstala nižší než před změ- kontroly bylo, že asthma bronchiale lehké perzistující se zhor- nou dávkovacího režimu. šilo na středně těžké perzistující v sezoně, trvá perzistující aler- gická rhinitis et conjunctivitis středně těžká, orální alergický Diskuse syndrom, alergie na ananas, banány, jablka, žampiony a kožní testy jsou pozitivní na časné jarní pyly a roztoče. Jak již bylo v úvodu zmíněno – astma je rozmanité onemoc- Doporučili jsme místo přípravku Pulmax kombinovaný pří- nění, což nám v současnosti nabízí také rozmanité možnosti pravek Seretide 50/500 (flutikason propionát+salmeterol) 1x1, léčby – je však třeba přihlédnout k typu a tíze astmatu, ale také nazálně budesonid (Tinkair) 2x1, pravidelně brát cetirizin compliance, osobní preferenci a zručnosti pacienta. V tomto (Analergin) 1x1, a kontrolu za šest týdnů. případě byl prezentován případ astmatu s mnohočetnými vlivy, V červnu 2009 se stav nemocné zlepšil, ale i v dalším průběhu které způsobují jeho zhoršování. Tento případ byl zvládnutý nemoci pacientka udávala, že při stresu, námaze a před bouřkou léčbou současně umožňující operativně reagovat na mnoho- potřebuje salbutamol (Ecosal) – někdy ho však nepotřebuje četné vlivy. celý týden, někdy ho užije i 3x denně. Klasický záchvat dušnosti již neměla, spíš občas tlaky na hrudi. V medikaci jsme ponechali Závěr Seretide 50/500 1x ráno, dále levocetirizin (Volnostin), podle potřeby pak kromoglykát (Allergocrom oční kapky) a salbuta- Vývoj v terapii astmatu změnil kvalitu péče o astmatické pa- mol (Ecosal). cienty jak z pohledu pacienta, tak i z pohledu ošetřujícího lé- V červnu 2011 byla pacientka subjektivně vcelku bez potíží, kaře. Již velmi omezeně se setkáváme s pacienty, kteří vlivem až poslední 2–3 týdny se objevily znovu záchvaty dušnosti, které běžné nutnosti užívají systémové kortikoidy se všemi vedlejšími mívá nyní v noci s bolestmi na hrudníku, pocit pálení za hrudní účinky, nebo s pacienty, s hrozivě vypadajícími exacerbacemi kostí až do zad. Záchvaty nejsou časté a uleví se jí po užití dvou a jejich následnou nutnou hospitalizací. Orientujeme se v mož-

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 15 KAZUISTIKA – SMART REŽIM U ASTMATU S ČETNÝMI PROVOKUJÍCÍMI FAKTORY

nostech s největší mírou dosažení plné kontroly nad astmatem Marek, J. et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 4. vydání. Praha: Grada, 2010. současně s nejmenšími vedlejšími účinky tak, aby byla dosažená McGavin, J. K., Goa, K. L., Jarvis, B. Inhaled budesonide/formoterol combina- vysoká kvalita života s minimálním omezením – to nám umož- tion. Drugs 61, 1: 71–78, 2001. ňuje široká škála léčiv a léčebných režimů u velké většiny paci- Nayak, A. S., Anderson, P., Charous, B. L. et al. Equivalence of adding zafirlukast versus double dose inhaled corticosteroids in asthmatics patients symptomatic entů. on low dose inhaled corticosteroids (abstr). J Allergy Clin Immunol 101: S233, 1998. Literatura Shaw, M., Jacson, W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Harvell, Clinical Vision Anderson, G. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and me- Ltd. and Astra Dracco AB, 1998. chanism of long duration of highly potent and selective beta2-adrenoreceptor Vondra, V.Bronchodilatancia v terapii nemocí s bronchiální obstrukcí – II. část: agonist bronchodilator. Life Sci 52, 26: 2145–2160, 1993. selektivní beta2-sympatomimetika (historie, struktura, účinek). Remedia 10, Evans, D. J., Taylor, D. A., Zatterstrőm, O. et al. A comparison of low-dose in- 1: 18–29, 2000. haled budesonide, plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for Woolcock, A., Lundback, B., Ringdal, A., Jacques, L. A. Comparison of addition moderate asthma. N Engl J Med 337, 20: 1412–1418, 1997. of salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroids. GINA Global strategy for asthma management and prevention, revised 2014. Am J Respir Crit Care Med 153, 5: 1481–1488, 1996. 2014. (GINA 2014) Greening, A. P., Ind, P. W., Northfield, M., Shaw, G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms an existing in- MUDr. Peter Gajdoš haled corticosteroid. Lancet 344, 8917: 219–224, 1994. Oddělení alergologie a klinické imunologie, Chlumský, J. Kombinace zafirlukastu s nízkou dávkou steroidů poskytuje lepší FN Olomouc kontrolu astmatu než vysoká dávka steroidů. Respirace 6, 4: 93–97, 2000. I. P. Pavlova 6 Kašák, V. Budesonidum. Remedia 9, 3: 134–144, 1999. 775 20 Olomouc Kašák, V., Seberová, E., Pohunek, P.Oxis Turbuhaler (formoterol) – dlouhodobý e-mail: [email protected] beta2-agonista s rychlým nástupem účinku – problém, nebo možnost? Control Through Synergy. Symposium, 5. and 6. April, Nice, 2001.

Upoutávka Vybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie

8. 1. 2015, Praha Léčíme laboratoř nebo pacienta? (pracovní schůze ČSAKI) 15.–17. 1. 2015, Karlova Studánka XX. Dny rinologie, alergologie, pneumologie, praktického lékařství a lázeňství (RAPPL) 12. 2. 2015, Praha Imunopatologie zánětu (pracovní schůze ČSAKI) 20.–21. 3. 2015, Luhačovice XXII. Luhačovické dny 9. 4. 2015, Praha Kazuistiky (pracovní schůze ČSAKI) 10.–11. 4. 2015, Kouty nad Desnou XXIV. Šumperské dny alergologie a klinické imunologie 24.–25. 4. 2015, Hradec Králové XIX. Hradecké pneumologické dny 5. 5. 2015, Praha Světový den astmatu a alergie – konference v Národním domě na Vinohradech 22.–23. 5. 2015, Luhačovice IV. Konference o vyšetřování plic 22.–23. 5. 2015, Rožnov p. Radhoštěm XX. Rožnovské alergologicko-imunologické dny www.csaki.cz; www.pneumologie.cz

16 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 Nové inhalační systémy na českém trhu

Eva Kašáková, Viktor Kašák Oddělení respiračních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha

Souhrn Klíčová slova Inhalační cesta aplikace léků pro dlouhodobou i úlevovou léčbu by měla být léčbou  inhalační systémy  první volby pro pacienty s astmatem i s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). inhalační léčba  správná inhalační technika Inhalačně podané léky působí přímo v dýchacích cestách, kde ve srovnání s perorálním podáním dosahují vyšších koncentrací s významně nižším rizikem nežádoucích účinků a s rychlejším nástupem účinku úlevových léků. Inhalační léky jsou k dispozici v různých inhalačních systémech, které mají odlišné charakteristiky a vyžadují odlišnou inhalační techniku. Proto je velmi důležitá kontinuální edukace pacientů a nácvik i kontrola správné inhalační techniky. V posledních několika letech přišly na trh do České republiky nové inhalační systémy Breezhaler a Genuair, dále je registrován a brzy přijde na trh inhalační systém Spiromax. Do alergologické praxe přichází inhalační systém Respimat, protože indikace anticholinergika tiotropium bromid byla rozšířena i pro léčbu pacientů s astmatem.

Summary Keywords New inhalation devices in the Czech market  inhalation devices The inhaled route is the first line administration method in the management of asthma,  inhalation therapy chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Inhaled administration drugs directly  correct inhalation into the airways, produced higher local concentrations with significantly less risk of sys- technique temic side effects and rapid onset reliever medication, then oral route. Inhaled medications are available in different devices with differ characteristics and with differ inhaler technique. Therefore continuing education of patients is very important, training and skill in correct inhalation technique and inhalation technique must be repeatedly checked. New inhalation devices Breezhaler and Genuair for dry powder forms of drugs appeared on the Czech market in the last three years and now is registered new dry powder inhaler Spiromax. Soft mist inhaler Respimat for application anticholinergic agent tiotropium bromide is coming into the allergologies practices, because his indication was extended for treatment patients with asthma.

Kašáková, E., Kašák, V. Nové inhalační systémy na českém trhu. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 17–22, 2014.

Úvod systém, se kterým je nutno pacienta a často i jeho sociální okolí naučit zacházet a opakovaně kontrolovat správnou inhalační Při podávání antiastmatik, což je skupina léků určená k léčbě techniku. Nesprávná inhalační technika a nevhodně zvolený astmatu, ale i chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), inhalační systém, např. s ohledem na věk, kdy nejvíce problé- je preferována inhalační cesta podání léku (GINA 2014a, b; movou skupinou jsou malé děti do 5 let věku a na druhé straně GOLD 2014; Kašák 2014; Kašák 2013; Kašáková 2013), jak pro senioři, mohou být příčinou léčebných neúspěchů (GINA kontrolující (preventivní, udržovací) tak i pro úlevové (zá- 2014a; Kašák et Feketeová 2010; Laube et al. 2011; Price et al. chranné) léky. 2014). Proto je nutno při nedostatečné iniciální odpovědi na Hlavní výhodou inhalačního podání léků je dosažení účin- léčbu, vždy nejprve zkontrolovat inhalační techniku, compli- ných koncentrací v dýchacích cestách nebo až v plicních sklíp- ance (tj. ochotu přijmout rady lékaře) a adherenci (tj. přilnutí) cích, vyšší rychlost nástupu účinku bronchodilatancií proti po- k léčbě pacienta a eventuelně potom změnit skladbu léků nebo dání per os (srovnatelná s podstatně rizikovější aplikací jejich dávkování. Další variantou při neúspěchu léčby je pone- intravenózní) a minimální nežádoucí systémové účinky, pro- chání léčivé látky, ale změna stávajícího inhalačního systému tože inhalační léky jsou dávkovány v mikrogramech (μg, mcg), za inhalační systém, který bude nemocnému po všech strán- při jiném způsobu podání jsou dávky léků většinou v miligra- kách lépe vyhovovat. mech (mg). Inhalačních systémů (obr. č. 1) je na světovém i našem trhu Pro každého pacienta je třeba vybrat vhodný lék, vhodnou několik, jejich portfolio se v čase mění. Inhalační systémy mů- dávku i vhodný léčebný režim, ale vybrat i vhodný inhalační žeme rozdělit do tří skupin:

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 17 NOVÉ INHALAČNÍ SYSTÉMY NA ČESKÉM TRHU

léku do komory, kde jsou částice léku drženy v suspenzi po dobu 10–30 sekund. Pacient může během této doby lék poho- dlně inhalovat díky jednocestnému ventilu, který umožňuje nadechovat z nástavce a zamezuje vdechování do nástavce. Do skupiny aerosolových dávkovačů patří ještě aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu (SMI – soft mist inhaler) – Respimat, který byl uveden na český trh v roce 2010 pro inhalaci tiotropium bromidu, což je anticholinergikum s ultra- dlouhodobým účinkem (U-LAMA) určeným k léčbě CHOPN, ale v roce 2014 byla jeho indikace rozšířena i na léčbu astmatu a tím se tento inhalační systém dostává nově do alergologické praxe.

zdroj obrázku: Jiří Sládeček Jiří obrázku: zdroj Inhalační systémy pro práškovou formu léku Obr. č. 1: Inhalační systémy Ekologicky inertními, ale na dechovém úsilí pacienta závis- lými, jsou inhalační systémy pro práškové formy léku – DPI ● aerosolové dávkovače – MDI (metered dose inhalers) (dry powder inhaler). Tato skupina léků zároveň patří mezi de- ● inhalátory pro práškovou formu léku – DPI (dry powder chem aktivované inhalační systémy. Jako první DPI byl již v roce inhalers) 1969 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu. ● nebulizované neboli „vlhké“ aerosoly Devadesátá léta dvacátého století a pozdější léta přinesla vývoj dalších jednodávkových a především mnohodávkových inha- MDI jsou souhrnně označovány, jako pasivní inha- lačních systémů pro práškovou formu léku. lační systémy, které ke své činnosti využívají a potřebují energii V současné době jsou na trhu v ČR z jednodávkových DPI hnacího propelentu nebo stlačené pružiny, kdežto DPI jsou – Aerolizer, HandiHaler a Breezhaler, z mnohodávkových označovány, jako aktivní inhalační systémy, které ke své činnosti DPI – Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus, Twisthaler potřebují aktivní respirační úsilí. a Genuair. Diskhaler je využíván jen k inhalaci antivirotika za- namiviru. Staronový inhalační systém Spiromax pro inhalaci Aerosolové dávkovače fixní kombinace budesonid/formoterol je znovu uváděn na Aerosolový dávkovač byl vyvinut v roce 1956 a je stále nej- český trh. užívanějším inhalačním systémem. Mnohodávkové inhalační systémy pro práškové formy léků Do skupiny aerosolových dávkovačů řadíme i MDI se za- mají zabudovaná počítadla, která dávají nemocnému i zdra- budovaným inhalačním nástavcem – Syncroner Inhaler, de- votníkovi přehled, kolik dávek v inhalátoru zbývá a částečně chem aktivovaný aerosolový dávkovač BAI (breath-actuated vypovídají i o compliance a adherenci k léčbě. inhalers) – Easi-Breathe a aerosolový dávkovač produkující Přehled léků v aerosolových dávkovačích dostupných v ČR jemnou mlžinu SMI (soft mist inhaler) – Respimat. v roce 2014 je uveden v tabulce č. 1. Přehled léků v inhalačních MDI využívají ke své činnosti jako propelent tj. hnací plyn systémech pro práškové formy léku dostupných v ČR v roce již výhradně nefreonové hydrofluoroalkany (HFA). Ve farma- 2014 je uveden v tabulce č. 2. ceutickém průmyslu jsou v současné době používány dvě molekuly HFA (norfluran – HFA-134a a apafluran – HFA-227), Nebulizátory většina nových MDI používá norfluran. Třetí skupinou inhalačních systémů jsou nebulizátory, které MDI mají největší nároky na správnou inhalační techniku generují tzv. vlhký aerosol. Dělí se na ultrazvukové a na kom- a jsou také tradičně zatíženy největší chybovostí v inhalační presorové resp. tryskové. Na trhu v ČR jsou k dispozici také ka- technice zejména pro obtížnou koordinaci „ruka-mozek“ tj. pesní nebulizátory, které jsou určeny pro individuální použití zmáčknutí kontejneru s lékem na počátku nádechu (Kašák et např. u pacientů s cystickou fibrózou, plicní hypertenzí a u imu- Feketeová 2010; Laube et al. 2011; Price et al. 2013). Tato ne- nokompromitovaných pacientů včetně pacientů s infekcí HIV. výhoda je eliminována používáním inhalačních nástavců, které Mnoho našich pacientů s těžšími formami astmatu nebo se objevily v roce 1985, anebo vývojem dechem aktivovaných CHOPN využívá nebulizátorů v domácí péči, a proto jsou MDI (tj. BAI – breath-actuated inhaler). schopni sami včasnou intenzivní bronchodilatační léčbou za- Z dechem aktivovaných aerosolových dávkovačů (BAI) je bránit rozvoji exacerbace a nutnosti urgentního vyhledání lé- na našem trhu k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému může kařské pomoci. být připojen maloobjemový inhalační nástavec Optimiser. Na českém trhu je v současné době k dispozici jen jeden in- Nové inhalační systémy halační systém MDI-HFA se zabudovaným inhalačním nástav- Respimat cem, jedná se o Syncroner Inhaler k inhalaci nedokromilu. Inhalační systém Respimat (obr. č. 2) je na trhu v ČR od Použití inhalačního nástavce (spacer) usnadňuje a zlepšuje roku 2010, ale byl určen pro léčbu pacientů s CHOPN a od aplikaci léku z MDI. Inhalační nástavec umožňuje uvolnění roku 2014 má rozšířenou indikaci i pro pacienty s astmatem,

18 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 NOVÉ INHALAČNÍ SYSTÉMY NA ČESKÉM TRHU

dostane se tedy do alergologické praxe, proto je uváděn jako Tab. č. 1: Aerosolové dávkovače (MDI) dostupné a registro- nový. vané v České republice v roce 2014 Respimat je aerosolový dávkovač produkující jemnou ml- inhalační systém typ účinná látka žinu (soft mist inhaler – SMI) pro aplikaci tiotropium bromidu, jednotka nál. LLN Pre což je anticholinergikum s ultra dlouhodobým účinkem (U- Aerosolový aerosolový dávkovač salbutamol dávkovač MDI fenoterol LAMA). Je to unikátní inhalační systém nové generace využí- fenoterol/ipratropium bromid vající energie napjaté pružiny namísto hnacího plynu. Jedná se ipratropium bromid o multidávkový inhalační rezervoárový systém s vyměnitelnou budesonid kartridží pro 60 dávek. Ve srovnání s MDI-HFA má Respimat flutikason formoterol výhodu ve snadnější inhalační technice a v ekologické inert- salmeterol/flutikason nosti, ve srovnání s DPI je Respimat inhalačním systémem, flutikason/formoterol jehož optimální účinnost není závislá na inspiračním úsilí resp. beklomethason na hodnotě PIF a inspirační manévr je velmi jednoduchý. Ml- ciclesonid žina z Respimatu je generována po dobu 1,2 s a pohybuje se Easi-Breathe dechem aktivovaný beklomethason aerosolový dávkovač rychlostí menší než 1 m/s, proto odpadá nutnost koordinace s možností použití nádechu a spuštění mlžiny. Mlžina MDI-HFA se pohybuje inhalačního nástavce – rychlostí 3 m/s a trvá 0,2 s. Optimiser Určitou nevýhodou u tohoto inhalačního systému je, že ba- Syncroner Inhaler aerosolový dávkovač nedokromil lení léku obsahuje inhalační systém a kartridž, kterou musí pa- s nástavcem cient sám vložit do inhalačního systému a potom připravit Res- Respimat SMI aerosolový dávkovač tiotropium bromid produkující jemnou olodaterol pimat k prvnímu použití. mlžinu V tomto inhalačním systému je již v ČR zaregistrován léčivý přípravek obsahující olodaterol, což je inhalační beta2-agonista s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA) indikovaný pro léčbu Tab. č. 2: Inhalační systémy pro práškovou formu léku (DPI) pacientů s CHOPN. dostupné a registrované v České republice v roce 2014

inhalační systém typ účinná látka Breezhaler jednotka nál. LLN Pre Aerolizer jednodávkový – kapsle formoterol Breezhaler (obr. č. 3) je jednodávkový DPI pro inhalaci in- budesonid dakaterolu, což je beta2-agonista s ultra dlouhodobým účinkem Breezhaler jednodávkový – kapsle indakaterol (U-LABA), glykopyrronia (U-LAMA) a fixní kombinace inda- glykopyrronium katerol/glykopyrronium (U-LABA/U-LAMA) s indikací pro indakaterol/glykopyrronium pacienty s CHOPN. Výhodou tohoto inhalačního systému resp. HandiHaler jednodávkový – kapsle tiotropium bromid všech jednodávkových DPI je, že pacient má sluchovou, chu- Diskus mnohodávkový salmeterol ťovou a zrakovou kontrolu správné inhalace, protože slyší víření flutikason kapsle při inhalaci, cítí chuť laktózy a po inhalaci vidí prázdnou salmeterol/flutikason kapsli, která je navíc u Breezhaleru průhledná. Naopak pro ně- Easyhaler mnohodávkový – salbutamol rezervoár dávek beklomethason které pacienty může být problém manipulace s kapslí. V ČR budesonid neexistuje uniformní přístup pro vyjmutí kapsle z blistru, proto formoterol je třeba pacienty upozornit, aby postupovali podle návodu. budesonid/formoterol Genuair mnohodávkový – aclidinium bromid rezervoár dávek Spiromax mnohodávkový – budesonid/formoterol rezervoár dávek Turbuhaler mnohodávkový – budesonid rezervoár dávek budesonid/formoterol Twisthaler mnohodávkový – mometason rezervoár dávek

Tab. č. 3: Přehled léků určených pro nebulizaci v České republice v roce 2014

galenická forma účinnájednotka látka nál. LLN Pre roztok pro nebulizaci salbutamol roztok pro nebulizaci ipratropium zdroj obrázku: Jiří Sládeček Jiří obrázku: zdroj roztok pro nebulizaci fenoterol/ipratropium Obr. č. 2: Respimat suspenze pro nebulizaci budesonid

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 19 NOVÉ INHALAČNÍ SYSTÉMY NA ČESKÉM TRHU zdroj obrázku: Jiří Sládeček Jiří obrázku: zdroj Sládeček Jiří obrázku: zdroj

Obr. č. 3: Breezhaler Obr. č. 4: Genuair

Genuair Manipulace s inhalačním systémem může přinášet různé V roce 2014 byl uveden na trh v ČR inhalační systém Ge- těžkosti a i různé chyby, jak prokázaly i v českém prostředí pro- nuair (obr. č. 4) pro inhalaci aclidinium bromidu, což je inha- vedené studie chybovosti v používání různých inhalačních lační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (LAMA) systémů (Kašák et Feketeová 2008; Laube et al. 2011; Price et indikované pro léčbu pacientů s CHOPN. Genuair je mnoho- al. 2013). MDI mají obecně větší chybovost než DPI. Pacienti dávkový DPI, kde je nutno oddělit dávku léku bezprostředně bez rozdílu věku či vzdělání jsou schopni vyprodukovat jednak před inhalací zmáčknutím a uvolněním zeleného tlačítka. Má předpokládané chyby ve správné inhalační technice, které sou- jednoduchou inhalační techniku, jeho součástí je počítadlo visejí s obecnými nevýhodami jednotlivých inhalačních dávek a barevný ukazatel správně provedeného inhalačního systémů, ale i zcela raritní chyby, mezi něž patří např. neod- manévru, kdy se indikační zelené políčko mění na červené. stranění krytu náustku při inhalaci. Obecně platí, že čím je nutno provést při manipulaci s inhalačním systémem více Spiromax kroků, tím je možnost provést i více chyb. Nejčastější obecně V současné době přichází opět na trh do ČR inhalační se vyskytující chybou v inhalační technice je neprovedení hlu- systém Spiromax (obr. č. 5), který byl na trhu do roku 2008 pro bokého výdechu před nádechem z inhalačního systému nebo inhalaci budesonidu (IKS) a nyní je pro inhalaci fixní kombi- neobemknutí náustku rty. nace budesonid/formoterol (IKS/LABA). Je indikován pro Pro správnou inhalační techniku je důležitá efektivní dospělé pacienty s astmatem nebo s CHOPN. Spiromax je mno- a opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jiných po- hodávkový DPI, má jednoduchou inhalační techniku, mini- skytovatelů péče, jako jsou např. vychovatelé či učitelé, a pra- mální chybovost v inhalační technice (Kašák et al. 2008) a jeho videlná a opakovaná kontrola správné inhalační techniky. Při součástí je počítadlo dávek. edukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancích specialistů, pneumologů či alergologů (PNE, ALG), kterým při Manipulace s inhalačním systémem nácviku a kontrole správné inhalační techniky pomáhají i tre- Účinná inhalační léčba spočívá v úspěšném dopravení léku nažéry pro různé inhalační systémy a jejich placeba. Je jen těžko na místo určení tj. do průduškového stromu, případně až do pochopitelné, že sesterský kód výkonu „Edukace pacienta v in- plicních sklípků. Efektivita inhalace je ovlivněna mimo jiné halační léčbě, včetně nácviku a kontroly správné inhalační tech- i manipulací s inhalačním systémem. niky“, který byl po několika letech jednání příslušnou komisí Ministerstva zdravotnictví ČR schválen již před dvěma roky (nositelem je všeobecná sestra ve specializovaných ambulan- cích, četnost vykazování by byla jednou za rok a při změně in- halačního systému), nebyl dosud v platném seznamu zdravot- ních výkonů uveden. Správnou inhalační techniku by však měl předvést pacientovi na inhalačním systému s placebem každý lékař, který inhalační systém předepisuje a rovněž i každý lé- kárník, který inhalační systém resp. lék určený k inhalaci vy- dává. Česká iniciativa pro astma (ČIPA) vydala v roce 2014 již sedmé upravené vydání příručky pro pacienty, kde je uvedena inhalační technika pro všechny inhalační systémy používané v ČR v léčbě astmatu i CHOPN, nejčastější chyby spojené s jed- notlivými inhalačními systémy a i jejich čistění (Špičák et al. zdroj obrázku: Jiří Sládeček Jiří obrázku: zdroj Obr. č. 5: Spiromax 2014).

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 21 NOVÉ INHALAČNÍ SYSTÉMY NA ČESKÉM TRHU

Závěr Kašák, V.Inhalační systémy v terapii astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci. Remedia 4: 315–320, 2014. Další nové nebo inovované inhalační systémy pro nové léky Kašák, V., Feketeová, E., Macháčková, M., Blažková, M. Chybovost v užívání jsou stále vyvíjeny a rovněž mnohé ze stávajících inhalačních inhalačních systémů v léčbě perzistujícího astmatu. Alergie 10, Supl. 1: 31–44, 2008. systémů budou obsahovat originální či generické léky, anebo Kašáková, E. Inhalační systémy. Pomocník alergologa a klinického imunologa. jejich kombinace. Správná inhalační technika je základním ka- Semily: Geum, 2014. (s. 253–255) menem efektivní léčby pacientů s astmatem i s CHOPN. Ani Laube, B. L., Janssens, H. M., de Jongh, F. H. et al. What the pulmonary specialist účinný lék v moderním inhalačním systému bez správné inha- should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 37, 6: 1308– lační techniky nezaručí dosažení optimální plicní depozice, 1331, 2011. proto klíčovou roli hraje opakovaná edukace pacientů a kon- Price, D., Bosnic-Anticevich, S., Briggs, A. et al.; Inhaler Error Steering Com- trola správné inhalační techniky. mittee. Inhaler competence in asthma: common errors, barriers to use and re- commended solutions. Respir Med 107, 1: 37–46, 2013. Špičák, V., Kašák, V., Kašáková, E. Jak udržet své astma pod kontrolou? Praha: Literatura ČIPA, Maxdorf, 2014. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org (GINA 2014a) Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. Online appendix. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org (GINA 2014b) Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstruc- Eva Kašáková tive pulmonary disease. GOLD Report, Revised 2014. Dostupné na: www.gold- Lerymed spol. s r.o. copd.org (GOLD 2014) Mašovická 479/17 Kašák, V., Feketeová, E. Vliv nesprávné inhalační techniky na úroveň kontroly nad astmatem. Alergie 12, 4: 244–257, 2010. 142 00 Praha Kašák, V. Asthma bronchiale. (2. vydání) Praha: Maxdorf, 2013.

Upoutávka Vybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie

29. 5. 2015, Máchovo jezero XX. Českolipský den astmatu a alergie 4. 6. 2015, Praha-Emauzy XX. setkání pneumologů a pneumochirurgů 11. 6. 2015, Praha Imunogenetika a HLA v klinické praxi (pracovní schůze ČSAKI) 17.–19. 6. 2015, Brno XIX. kongres ČPFS a SPFS 10. 9. 2015, Praha Imunoterapie nádorů (pracovní schůze ČSAKI) 18.–19. 9. 2015, Ústí nad Labem XXIII. Severočeská imunologická konference 3. 10. 2015, Ratboř u Kolína I. Kolínský den lékové alergie 9.–10. 10. 2015, Ostrava XIX. Moravskoslezské dny pneumologie 24. 10. 2015, Žilina XXXII. Sjezd SSAKI a ČSAKI 5.–6. 11. 2015, Darová XXIII. Pneumoonkologické dny www.csaki.cz; www.pneumologie.cz

22 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 NovinkyKAZUISTIKY V ALERGOLOGII, v terapii PNEUMOLOGII intersticiálních A ORL 3-4/2014 plicních procesů

Martina Šterclová, Martina Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha

Souhrn Klíčová slova Intersticiální plicní procesy (IPP) zahrnují široké spektrum procesů různé etiologie  intersticiální plicní procesy postihujících buď izolovaně plicní parenchym, nebo i další orgány (systémové choroby  léčba pojiva). Protože znalost místa a mechanismu působení léku může pomoci zvolit racionální  idiopatická plicní fibróza léčebnou kombinaci, jsou v předkládaném sdělení diskutovány potenciální léčebné cíle  systémové choroby pojiva z pohledu buněčné biologie. Potenciální léčebný přínos představuje i aplikace kmenových  buněčné kompartmenty buněk. Lze předpokládat, že zatímco blokování buněčných pochodů může vést ke stabi-  signální molekuly  lizaci onemocnění, léčba kmenovými buňkami může mít i kurativní efekt. Genovou léčbu přenašeče signálu  lze zvážit u nemocných s IPF na podkladě genového polymorfismu (např. pacienti s po- transkripční faktory lymorfismem genu pro mucin či pro telomerázu). Výsledky léčby lze ovlivnit pravděpo- dobně i dobou jejího podání. Multidisciplinární přístup k nemocným, který nám může výhledově pomoci se sestavením „léčby na míru“, zajišťující optimální efekt. Summary Keywords News in the therapy of interstitial processes  interstitial lung disease The processes of lung fibrogenesis and fibrotic healing are common to a number of  treatment  conditions with different etiologies. The lungs are the only affected organ in some cases, idiopathic pulmonary whereas in others, several organ systems are involved. Therapeutic options can be dis- fibrosis  cussed from various perspectives. Complex approach using stem cell therapy is also dis- connective tissue disease  cell compartments cussed. As the prognosis of patients with these disorders remains grim, treatment com-  signaling molecules binations targeting different molecules within the cell should sometimes be considered.  signal transducers It is reasonable to assume that blocking specific pathways will more likely lead to disease  transcription factors stabilization, while stem cell-based treatments could potentially restore lung architecture. Gene therapy could be a candidate for preventive care in families with proven specific gene polymorphisms and documented familial lung fibrosis. Chronobiology, which takes into account effect of circadian rhythm on cell biology, has demonstrated that timed drug administration can improve treatment outcomes. However, the specific recommendations for optimal approaches are still under debate. A multifaceted approach to interstitial lung disorders, including cooperation between those doing basic research and clinical doctors as well as tailoring research and treatment strategies toward (until now) unmet medical needs, could improve our understanding of the diseases and, above all, provide benefits for our patients.

Šterclová, M., Vašáková, M. Novinky v terapii intersticiálních plicních procesů. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 24–27, 2014.

Úvod Tab. 1: Potenciální cíle léčby u nemocných s fibrotizujícími plicními procesy s přihlédnutím k biologii buňky Intersticiální plicní procesy (IPP) zahrnují široké spektrum Lokalizace v buňce Potenciálníjednotka cíle nál. LLN Pre procesů různé etiologie postihujících buď izolovaně plicní pa- signály od okolních cytokiny, chemokiny, hormony, transmitery, renchym, nebo i další orgány (systémové choroby pojiva). Pro buněk růstové faktory, složky extracelulární matrix, některé procesy je typická převažující zánětlivá složka, zde autokrinní signály Wnt, Hedgehog, signály smrti a přežití, v léčbě zvažujeme obvykle kortikosteroidy nebo další imuno- proteiny akutní fáze supresiva. Pro nemocné s převažujícími fibrotickými změnami buněčný povrch receptory pro cytokiny, proteinkinázové receptory, receptory sdružené s G proteiny, integriny, je dostupná antifibrotická léčba (Behr et Richeldi 2013). galektiny, Frizzled, Patched, Fas receptory, Řada sdělení se zabývá léčebnými doporučeními u jednot- iontové kanály livých intersticiálních plicních procesů dle diagnózy nebo dle rozhraní plasmatická kinázy, miRNA mechanismu účinku léku. Podívejme se však na terapeutické membrána – cytosol možnosti prizmatem buněčné biologie, znalost místa a mecha- cytosol proteiny spojené s apoptózou nismu působení léku může pomoci zvolit racionální léčebnou jádro transkripční faktory, epigenetické modifikace, antisense oligonukleotidy kombinaci (tabulka 1).

24 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 NOVINKY V TERAPII INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH PROCESŮ

1. Signály přicházející do buňky z vnějšku (od okolních Pro procesy spojené s excesivní tvorbou vaziva je společná buněk nebo autokrinní signály) jednak aktivace fibroblastů a jednak zvýšená produkce extra- Studií zaměřených na problematiku cytokinů, chemokinů, celulární matrix. Fibroblasty nemocných s IPF vykazují v po- růstových faktorů a jejich receptorů proběhla a probíhá řada rovnání s fibroblasty izolovanými ze zdravé plicní tkáně zvýše- (Wynn 2011). Zdá se však, že minimálně u těchto molekul nou motilitu, jejímž podkladem je pravděpodobně vazba slibné výsledky in vitro studií a studií na myších modelech ne- urokinázy na urokinázový receptor (uPAR). Inhibitory uPAR musí zaručovat stejný efekt u nemocných s IPP. Jako příklad mohou ovlivňovat fenotyp hypermobilních fibroblastů a zpo- uveďme alespoň tumor nekorzující faktor alfa (TNF-α), jehož malovat progresi fibrotizujících plicních procesů (Grove et al. inhibitory lze zvážit v léčbě nemocných se sarkoidózou nebo 2014). systémovou chorobou pojiva, u pacientů s fibrotizujícími plic- TGF-β je považován za hlavní mediátor fibrotických pro- ními procesy včetně idiopatické plicní fibrózy (IPF) však nebyl cesů. Podílí se ale i na hojení ran, tvorbě extracelulární matrix efekt podávání prokázán (Korsten et al. 2013; Raghu et al. 2008). nebo angiogenezi. Úloha TGF-β v některých procesech závisí V současné době probíhají studie s inhibitory interleukinu 13 i na působení dalších faktorů – cytokin může mít úlohu pro- (QAX576), interleukinu 4 (SAR156597), inhibitory CCL2 (car- zánětlivou, i protizánětlivou, zatímco v některých případech lumab), inhibitory růstového faktoru pro pojivové tkáně potlačuje růst nádorových buněk, byly dokumentovány i jeho (CTGF) (FG3019), inhibitory transformujícího růstového fak- proonkogenní účinky. Profibrotický efekt TGF-β1 je mediován toru beta (TGF-β) (fresolimumab) a inhibitory lysyl oxidázy Ca2+ aktivovaným K+ kanálem (KCa3.1). Selektivní blok tohoto (LOXL2) (simtuzumab). kanálu vede specificky k poklesu proliferace myofibroblastů, Protože oxidační stres a reaktivní kyslíkové radikály hrají ovlivnění ostatních buněk je minimální. Blokátor tohoto kanálu důležitou úlohu v patogenezi např. IPF, zaměřila se řada autorů byl úspěšně použit u pacientů se srpkovou anemií (Roach et al. na úlohu NADPH oxidázy (NOX). Tento enzym je exprimován 2013). alveolárními epiteliálními buňkami, endoteliemi, makrofágy, Fibrotizující plicní procesy jsou spojeny i s vyšší expresí ky- neutrofily, mezenchymálními buňkami a buňkami hladké sva- seliny lysofosfatidové a jejich receptorů, proto jsou testovány loviny. Specifické inhibitory izoforem NOX-1, NOX-2 nebo i antagonisté těchto receptorů (BMS986202/AM152). NOX-4 přinášejí další léčebnou možnost pro nemocné s IPF V etiopatogenezi některých non-IPF fibrotizujících plicních (Hecker et al. 2012). procesů se uplatňují B-lymfocyty, proto se v léčbě těchto nemocí Zatímco většina zkoumaných léčebných postupů spočívá používá monoklonální protilátka proti molekule CD20 (ritu- v inhibici působení konkrétního faktoru, podání rekombinant- ximab). CD20 je aktivovaný glykosylovaný fosfoprotein na po- ního lidského pentraxinu-2 (PRM-151) potencuje efekt vlast- vrchu B lymfocytů. Tato molekula ovlivňuje odpověď na imu- ních imunitních mechanismů. Pentraxin 2 patří mezi cirkulující nitní odpověď zprostředkovanou B lymfocyty na podkladu vzorec rozpoznávající receptory (pattern recognition receptors signálu od T lymfocytů. Pravděpodobně působí jako vápníkový PRR) a inhibuje diferenciaci monocytů ve fibrocyty. Předpo- kanál. kládá se, že může ovlivňovat mechanismy vedoucí k fibroge- U nemocných se systémovým lupusem se zkouší podání nezi. monoklonálních protilátek proti cirkulujícímu stimulátoru B lymfocytů (belimumab) nebo proti interferonu (sifalimumab). 2. Buněčný povrch Zda jejich podání ovlivňuje u nemocných i případné plicní po- Mezi látky, které pravděpodobně působí na molekuly expri- stižení není známo. mované na povrchu buněk patří i pirfenidon. Předpokládá se, Protilátka STX-100 blokuje integrin αvβ6, který exprimují že inhibuje syntézu TGF-β a TNF-α, i když přesný mechanis- ve zvýšené míře alveolární epitelie nemocných s fibrotizujícími mus působení pirfenidonu nebyl zcela objasněn. Pirfenidon plicními procesy. Brání aktivaci TGF-β, čímž specificky zasa- zpomaluje progresi a snižuje mortalitu nemocných s IPF a kli- huje do fibrogeneze. Obdobné působení lze očekávat od inhi- nické studie s touto molekulou jsou zvažovány i u nemocných bitorů galektinů 1 a 3. s fibrotizujícími procesy jiné etiologie (King et al. 2014). Hyperplastické alveolární epiteliální buňky nemocných 3. Rozhraní plasmatická membrána-cytosol s fibrotizujícími plicními procesy jsou zdrojem prokoagulač- V této lokalizaci jsou velmi zajímavými molekulami prote- ních faktorů. Tyto molekuly hrají úlohu i při zánětu a fibropro- inkinázy, zkoumané především v kontextu nádorových one- liferaci. Prvním lékem testovaným z této skupiny byl warfarin, mocnění. Práce některých autorů poukazují na to, že biologie výsledky studií ale jeho užití u nemocných s IPF nepodpořily. IPF a bronchogenního karcinomu může být velmi podobná, Koagulace je ale velice složitý děj, kterého se účastní řada fak- včetně úlohy tyrozinkináz. Mutace genů pro tyrozikinázy může torů a warfarin působí jen na některé z nich. Zajímavou mole- vést k nekontrolované aktivaci buněk s dysregulací buněčného kulou z tohoto pohledu je proteinázou aktivovaný receptor cyklu. Mezi inhibitory tyrozinkináz patří imatinib, jeho efekt (PAR)-1, receptor trombinu, který hraje úlohu i v dějích ve- se ale u nemocných s IPF v rámci klinických studií neprokázal. doucích k proliferaci fibroblastů a jejich diferenciaci v myofib- Naopak inhibitor tyrozinkinázových receptorů nintedanib roblasty. Inhibitory PAR-1 atopaxar a vorapaxar mohou najít pravděpodobně průběh IPF zpomaluje (Richeldi et al. 2014). uplatnění i v léčbě fibrotizujících plicních procesů (Chatterjee Tato látka ovlivňuje receptory pro destičkový růstový faktor et al. 2013). (PDGF), vaskulární a endoteliální růstový faktor (VEGF) a rů-

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 25 NOVINKY V TERAPII INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH PROCESŮ

stový faktor pro fibroblasty (FGF). Do rodiny proteinkináz patří však způsob, jakým poškozenou plicní tkáň reparovat ad inte- i serin-threonin kinázy včetně Rho-kinázy (ROCK), které se grum? Tento efekt byl očekáván především od léčby s využitím podílejí na mechanismech buněčného pohybu a změny tvaru kmenových buněk. Předpokládalo se, že kmenové buňky do- buněk. Ovlivňují i tumor supresorový gen PTEN a apoptózu. kážou svými imunomodulačními účinky ovlivnit architekto- Inhibitor Rho-kinázy fasudil je testován u nemocných se systé- niku plicní tkáně. V dosavadních výzkumech byly využity en- movou sklerodermií a je zvažován i jako možnost pro nemocné dogenní progenitorové buňky, endoteliální kmenové buňky, s IPF (Sheppard 2013). indukované pluripotentní buňky, mezenchymální kmenové Dalším inhibitorem serin-threoninových kináz je tanziser- buňky a epiteliální kmenové buňky. V rámci klinických studií tib, inhibitor c-JUN terminální kinázy (člen rodiny MAP bylo testováno intravenózní a intratracheální podání epiteliál- kináz). Tato látka zasahuje do fibrotických procesů hned na ně- ních alveolárních buněk. Mesenchymální kmenové buňky mají kolika místech: ovlivňuje mechanismy poškození epiteliálních spíše imunosupresivní účinky a po systémovém podání osidlují buněk a zasahuje do apoptózy, snižuje produkci profibrogen- především místa se zánětlivou aktivitou, v reparaci chronických ních cytokinů, extracelulární matrix a snižuje aktivaci a kon- fibroproliferativních procesů se neuplatňují. Výsledky in vitro traktilitu fibroblastů. studií a výzkumu na myším modelu naznačovaly, že efekt léčby Pro fibrotizující plicní procesy je charakteristická remode- by mohl spočívat v diferenciaci mezenchymálních buněk na al- lace extracelulární matrix, na které se podílejí především fib- veolární epitelie II. typu a v potlačení exprese prozánětlivých roblasty. Dle některých hypotéz může být fibrogeneze udržo- a profibrotických genů. Výsledky studií u pacientů s IPF však vána pozitivní smyčkou na podkladě interakce mezi fibroblasty zůstávají poněkud kontroverzní (Mora et Rojas 2013; Weiss et a produkty štěpení extracelulární matrix. Expresi genů pro ex- al. 2011). Možné řešení přináší genová manipulace mezenchy- tracelulární matrix tlumí miR-29 (mikroRNA), jedna z nekó- málních kmenových buněk. dujících malých RNA ovlivňující genovou expresi na posttran- Dalším důležitým aspektem v léčbě nemocných s fibrotizu- skripční úrovni. Z rodiny mikroRNA se v patogenezi a možná jícími plicními procesy může být doba, kdy je léčivo podáváno. i v léčbě uplatňují miR-21, miR-155 a miR-200 (Angulo et al. Řada fyziologických a pravděpodobně i patologických procesů 2012). souvisí s cirkadiálními rytmy. Např. některé hormony se více tvoří ráno (glukokortikoidy), jiné zase ve večerních a nočních 4. Jádro hodinách (melatonin). S cirkadiálními rytmy koreluje mimo Potenciální cíle pro léčbu fibrotizujících plicních procesů jiné také exprese transkripčního faktoru Nrf2, který zodpovídá jsou lokalizovány i v buněčném jádru. Transkripční faktory za odpověď organismu na oxidační stres. Další výzkum na poli tvoří další spojný bod mezi fibrogenezí a nádorovým bujením. chronobiologie může ukázat, zda správným načasováním léčby Egr-1 se podílí na mitogenezi a diferenciaci a pravděpodobně můžeme ovlivnit efekt léčby nemocných (Pekovic-Vaughan et působí i jako tumor supresorový gen. Ovlivňuje expresi genů al. 2014). pro tvorbu extracelulární matrix, matrix remodelující enzymy, fibrogenní cytokiny a diferenciaci myofibroblastů. Mezi inhi- Závěr bitory Egr-1 patří mimo jiné mykofenolát mofetilu, cyklosporin a imatinib mesylát, jejich benefit byl prokázán pouze u skupiny Navzdory nepochybným pokrokům na poli výzkumu pato- nemocných s intersticiálními plicními procesy na podkladě geneze fibrotizujících plicních procesů, které se promítají i do systémové choroby pojiva (Bhattacharyya et al. 2012; Maher léčebných možností, stojíme na začátku éry efektivní léčby (ta- 2013). U nemocných s IPF není jejich užití rutinně doporučo- bulka 2). Stále chybí odpověď na řadu otázek: váno. Transkripční faktory ovlivňuje i simvastatin a rosiglita- 1. Jak definovat léčebný úspěch? Můžeme se spokojit se zpo- zon. malením progrese onemocnění nebo „konzervací“ stupně Další možností, jak ovlivnit výsledek genové exprese, je pou- poškození? Je léčebným úspěchem zlepšení kvality života žití antisense oligonucleotidů. Vazbou na mRNA, která vzniká nemocného, aniž by byl léčbou prodloužen? Nebo lze za lé- po přepisu genu, jeho expresi efektivně snižují. U fibrotizujících čebný úspěch považovat obnovení architektoniky plicní procesů konkrétně je zkoumáno využití antisense oligonucleo- tkáně? tidů proti CTGF mRNA (EXC001). 2. Radiologický a histopatologický obraz běžné intersticiální Mezi terapeutické postupy ovlivňující cíle uložené v jádře pneumonie (UIP) můžeme najít i u nemocných s plicním buněk patří i genová terapie. U nemocných s plicními choro- bami se zkoumá především intranazální podání – počítá se pře- devším s velkou absorpční plochou a s dobrou perfuzí plicní tkáně. Protože nejlepších výsledků je možno dosáhnout u mo- nogenních chorob, cílovou skupinou mohou být nemocní s fa- miliární IPF na podkladě polymorfismu genu pro mucin či se syndromem krátkých telomér (Podolska et al. 2012). Lze předpokládat, že ovlivněním výše uvedených cílů může dojít ke zpomalení progrese onemocnění, což lze v případě ne- mocných s IPF považovat jistě za terapeutický přínos. Existuje

26 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 NOVINKY V TERAPII INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH PROCESŮ

Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary postižením na podkladě systémových chorob pojiva nebo fibrosis. N Engl J Med 370, 22: 2083–2092, 2014. s anamnézou expozice organickým/anorganickým inhalač- Korsten, P., Mirsaeidi, M., Sweiss, N. J. Nonsteroidal therapy of sarcoidosis. ním antigenům. Výše uvedené léčebné modality jsou ve Curr Opin Pulm Med 19, 5: 516–523, 2013. valné většině zkoušeny na modelech/pacientech s IPF, může Maher, T. M. Immunosuppression for connective tissue disease-related pul- být tato léčba ale přínosná i pro jiné intersticiální plicní pro- monary disease. Semin Respir Crit Care Med 35, 2: 265–273, 2013. cesy se vzorcem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP)? Mora, A. L., Rojas, M. Adult stem cells for chronic lung diseases. Respirology 3. Jaké místo v léčbě nemocných má kombinovaná antifibro- 18, 7: 1041–1046, 2013. tická léčba? Pekovic-Vaughan, V., Gibbs, J., Yoshitane, H. et al. The circadian clock regulates 4. V literatuře je často diskutována paralela mezi IPF a nádo- rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis. Genes Dev 28, 6: 548–560, 2014. rovými onemocněními. Budeme v budoucnosti schopni na- Podolska, K., Stachurska, A., Hajdukiewicz, K. Małecki, M. Gene therapy pro- bídnout nemocným s různými genetickými predispozicemi spects – intranasal delivery of therapeutic genes. Adv Clin Exp Med 21, 4: 525– různé léčebné přístupy? Bylo by přínosné zavést staging fib- 534, 2012. rotizujících plicních procesů, který by se uplatňoval i v roz- Raghu, G., Brown, K. K., Costabel, U. et al. Treatment of idiopathic pulmonary hodování o terapii? fibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 178, 9: 948–955, 2008. Odpovědi může přinést jen multidisciplinární přístup k ne- Richeldi, L., du Bois, R. M., Raghu, G. et al.; INPULSIS Trial Investigators. Effi- cacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med mocným, který nám může výhledově pomoci se sestavením 370, 22: 2071–2082, 2014. „léčby na míru“, zajišťující optimální efekt. Roach, K. M., Duffy, S. M., Coward, W. et al. The K+ channel KCa3.1 as a novel target for idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One 8, 12: e85244, 2013. Literatura Sheppard, D. ROCKing pulmonary fibrosis. J Clin Invest 123, 3: 1005–1006, Angulo, M., Lecuona, E., Sznajder, J. I. Role of MicroRNAs in lung disease. 2013. Arch Bronconeumol 48, 9: 325–330, 2012. Weiss, D. J., Bertoncello, I., Borok, Z. et al. Stem cells and cell therapies in lung Behr, J., Richeldi, L. Recommendations on treatment for IPF. Respir Res 14, biology and lung diseases. Proc Am Thorac Soc 8, 3: 223–272, 2011. Suppl. 1: S6, 2013. Wynn, T. A. Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis. J Exp Med 208, 7: Bhattacharyya, S., Wu, M., Fang, F. et al. Early growth response transcription 1339–1350, 2011. factors: key mediators of fibrosis and novel targets for anti-fibrotic therapy. Matrix Biol 30, 4: 235–242, 2012. Grove, L. M., Southern, B. D., Jin, T. H. et al. Urokinase receptor (uPAR) ligation induces a raft-localized integrin signaling switch that mediates the hypermotile phenotype of fibrotic fibroblasts. J Biol Chem 289, 18: 12791–12804, 2014. MUDr. Martina Šterclová, Ph.D. Hecker, L., Cheng, J., Thannickal, V. J. Targeting NOX enzymes in pulmonary Pneumologická klinika, Thomayerova nemocnice fibrosis. Cell Mol Life Sci 69, 14: 2365–2371, 2012. Vídeňská 800 Chatterjee, S., Sharma, A., Mukherjee, D. PAR-1 antagonists: Current state of 140 00 Praha evidence. J Thromb Thrombolysis 35, 1: 1–9, 2013. e-mail: [email protected] King, T. E. Jr., Bradford, W. Z., Castro-Bernardini, S. et al.; ASCEND Study

Tab. 2: Probíhající klinické studie u nemocných s IPF lokalizace v buňce potenciální cíle probíhající klinická studie signály od okolních buněk interleukin 13 lebrikizumab NCT01872689 autokrinní signály růstový faktor pro pojivové tkáně (CTGF) tralokinumab NCT02036580 FG-3019 NCT01890265 buněčný povrch receptor pro kyselinu lysofosfatidovou antagonista receptoru pro kyselinu lysofosfatidovou NCT01766817 lysyl oxidáza LOXL2 simtuzumab NCT01769196 CD20 rituximab NCT01969409 androgenní receptor nandrolon dekanoát NCT02055456 ontegrin αvβ6 SXT-100 NCT01371305 rozhraní plasmatická fosfoinositol kináza PI3K inhibitor fosfoinositol kinázy PI3K NCT01725139 membrána – cytosol kmenové buňky autologní kmenové buňky získané z tukové tkáně NCT02135380 autologní mezenchymální kmenové buňky z kostní dřeně NCT01919827 alogenní lidské mezenchymální kmenové buňky NCT02013700

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 27 TornwaldtovaKAZUISTIKY V ALERGOLOGII, nemocPNEUMOLOGII uA ORL patnáctileté3-4/2014 adolescentky – popis klinického případu

Barbora Kratochvílová, Karla Janoušková, Petra Fundová, Jaromír Astl ORL klinika, Ústřední vojenská nemocnice, Vojenská fakultní nemocnice 3. LF UK, Praha

Souhrn Klíčová slova Tornwaldtova cysta je kongenitální benigní léze klenby nosohltanu. Vzniká na pod-  Tornwaldtova bursa kladě faryngeální (neboli Tornwaldtovy) bursy. Jedná se o perzistující komunikaci mezi  Tornwaldtova cysta notochordem a endodermem primitivního faryngu v průběhu embryogeneze (Baisakhiya  Tornwaldtova nemoc et al. 2011). Protože je cysta vystlána respiračním epitelem může v ní docházet k akumulaci hlenu, hraje pak roli v patologii nosohltanu. Tornwaldtovou nemocí nazýváme symptomatickou Tornwaldtovu cystu nebo bursu.

Summary Keywords The fifteen-years old teenager with Tornwaldt disease – a description of the clinical  Tornwaldt bursa case  Tornwaldt cyst  Tornwaldt cyst is a congenital benign lesion of the nasopharyngeal vault. It originates Tornwaldt disease from pharyngeal (or so called Tornwaldts) bursa. It represents a persistent communication between notochord and endoderm of primitive pharynx from the embryogenesis. As the cyst is lined by respiratory epithelium there could be an aggregation of the mucous, thus playing a role in patology of the nasopharynx. The term Tornwaldts disease is used for symptomatic Tornwaldts cyst or bursa.

Kratochvílová, B., Janoušková, K., Fundová, P., Astl, J. Tornwaldtova nemoc u patnáctileté adolescentky – popis klinického případu. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 28–29, 2014.

Úvod mají pacienti více příznaků najednou, někdy však může být je- diným příznakem např. bolest hlavy. Patogeneze Tornwaldtova bursa (bursa pharyngea, nasopharyngeální Diagnostika bursa, bursa Luschkae) vzniká v místě komunikace mezi chorda V diagnostice je využita na prvním místě epifaryngoskopie. dorsalis a primitivním faryngem v průběhu embryogeneze. Zobrazovací metody, které diagnózu potvrdí, jsou CT (HRCT) Toto spojení obvykle vymizí v druhém měsíci intrauterinního a ev. MRI. V diferenciální diagnostice u dětí je třeba odlišit ade- vývoje. Pokud nedojde k obliteraci, přetrvává v tomto místě, tj. noidní vegetace a vzácněji pak meningokélu. U dospělých je ve střední čáře nosohltanu nad úrovní m. constrictor pharyngis třeba myslet i na nádory nosohltanu (Schlosser 2007; Wessman superior, jamka vystlaná respiračním epitelem (Komínek et al. 1992). 2005; Šlapák et al. 2013). Tornwaldtova cysta pak vzniká v sou- Je-li jediným příznakem bolest hlavy, může dojít k diagnos- vislosti s produkcí hlenu respiračním epitelem stěny bursy. tickým rozpakům. V případě přítomnosti cefaley a absenci ostatních příznaků, bývá diagnostika většinou vedena neuro- Epidemiologie logem. V diferenciální diagnostice je zvažována jak primární Přesná incidence Tornwaldtovy cysty či bursy, vzhledem (migréna, tenzní bolest), tak sekundární bolest hlavy. Příčinou k častému asymptomatickému průběhu, nebyla doposud sta- sekundárních bolestí může být syndrom nitrolební hypertenze, novena. Nejčastěji je udávaná okolo 3 %. Postiženi jsou stejně kde je nutné pomýšlet i na nádory mozku, další možnou příči- muži i ženy (Anvekar 2012; Schlosser 2007; Wiessman 1992). nou sekundární cefaley jsou poúrazové stavy, arteriální hypertenze, cévní onemocnění mozku a horečnatá a infekční one- Příznaky mocnění. Je-li cysta nebo bursa příčinnou obtíží, jedná se Tornwald- tovu nemoc (Schlosser 2007). Mezi místní příznaky patří pocit cizího tělesa, bolesti hltanu, zahleňování, dysfagie, foetor ex Thornawaldt Gustav Ludwig (1843–1910) – německý lékař. Studoval ore, pachuť v ústech, nosní obstrukce. Dalšími příznaky mohou v Greifswaldu, Berlíně a v Halle, kde získal i svůj lékařský titul. Později na- bíral odborné zkušenosti, během svého pobytu ve Vídni. Je po něm pojme- být chronická nebo recidivující otitis media, laryngitis chronica, nována Thornwaldtova cysta – kongenitální benigní léze klenby nosohltanu. kašel, bolesti hlavy a šíje (Komínek et al. 2005). Typicky se ob- (zdroj informací: archiv redakce) jevuje tupá nebo pulzující bolest hlavy okcipitálně. Většinou

28 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 TORNWALDTOVA NEMOC U PATNÁCTILETÉ ADOLESCENTKY – POPIS KLINICKÉHO PŘÍPADU

Terapie Obr. 2: Cysta – barvení Obr. 3. Stěna cysty – barvení Terapie je chirurgická, spočívá v kyretáži nosohltanu nebo hematoxylin-eosin hematoxylin-eosin marsupializaci cysty (Komínek et al. 2005). (HE), zvětšení 100x (HE), zvětšení 400x Kazuistika

Patnáctiletá dívka trpěla dva roky bolestmi hlavy, jiné obtíže neměla. Byla vyšetřena neurologem. Po vyloučení meningoen- cefalitidy, byla zvažována migréna. V rámci diagnostiky k vy- loučení nádorového onemocnění mozku nebo cévní malfor- mace bylo provedeno MRI, kde byl zjištěn hypersignální útvar v nosohltanu (velikosti 10 milimetrů). S laskavým svolením Oddělení patologie ÚVN Byla odeslána na ORL vyšetření, kde byl zvažován nádor v nosohltanu. S touto diagnózou byla pacientka znovu vyšetřena Diskuse na našem ORL pracovišti, kde bylo v rámci diferenciální diagnostiky pomýšleno na Tornwaldtovu nemoc. Vzhledem ke své nízké incidenci Tornwaldtova cysta může Pacientku jsme indikovali k odstranění cysty pod endosko- být někdy opomíjena v diferenciální diagnostice a to hlavně pickou kontrolou v celkové anestezii. Při výkonu byla totálně u pacientů s recidivujícími nebo chronickými bolestmi hlavy, snesena sliznice přední stěny cysty, sliznice zadní stěny cysty kdy nejsou přítomny další příznaky. V těchto případech většina byla částečně ponechána s chráněním listu hluboké krční facie, pacientů podstupuje nejprve komplexní neurologické vyšetření, aby nebyl obnažen nebezpečný prostor. které je negativní a neumožňuje objasnění příčiny. Zásadní roli zde pak hraje magnetická rezonance. Pokud neurolog však ve Obr. 1: Magnetická rezonance: vlevo transversální řez – své diferenciální diagnostice pomýšlí i na Tornwaldtovu nemoc Thornwaldtova cysta; vpravo – sagitální řez – Thornwaldtova a odešle pacienta na otorinolaryngologii k epifaryngoskopii, cysta; dole uprostřed – sagitální řez – obraz normální ade- lze diagnostiku výrazně urychlit. Tento postup je výhodný jak noidní vegetace z časového, tak z ekonomického hlediska. Závěr

Tornwaldtova cysta je benigní léze v oblasti nosohltanu re- lativně snadno chirurgicky řešitelná. Pro svou nízkou incidenci může být někdy opomíjena v diferenciální diagnostice u paci- entů s obtížemi v oblasti horních cest dýchacích nebo u pacientů s recidivujícími bolestmi hlavy.

Literatura S laskavým svolením Radiodiagnostického Anvekar, B. Neuroradiology case, Thonwaldt‘s cyst MRI. Dr. Balaji Anvekar´s oddělení ÚVN neuroradiology cases. S P Institute of neurosiences, Solapur, Maharastra, India. Dostupné z: www.neuroradiologycases.com [cit. březen 2012] Získaná tkáň byla odeslána na histologické vyšetření, které Baisakhiya, N., Deshmukh, P., Pawar ,V. Tornwaldt Cyst: a cause of neck pain potvrdilo nález stěny cystické afekce s pravidelným epitelem and stiffness. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 63, Suppl. 1: 147–148, 2011. respiračního typu. Bolesti hlavy vymizely již od třetího poope- Komínek, P., Chrobok, V., Astl, J. et al. Záněty hltanu. Pardubice: Nakladatelství Tobiáš, 2005. (s. 104–105) račního dne. Při kontrolním endoskopickém vyšetření noso- Schlosser, R. J. Tornwaldt's cyst: incidence and a case report. Ear Nose Throat hltanu za dva měsíce od výkonu byla patrná klidná jizva. Paci- J 1, 2007. (dostupné z: www.thefreelibrary.com) entka byla nadále bez subjektivních obtíží. Šlapák, I. et al. Dětská otolaryngologie. Praha: Mladá fronta, 2013. (s. 148) Weissman, J. L.Thornwaldt cysts. Am J Otolaryngol 13 6: 381–385, 1992. Podpořeno grantem MO 10 12. Luschka von Hubert (1820–1875) – německý anatom. Studoval na univer- zitách ve Freiburgu a Heidelbergu. V roce 1845 se stal asistentem Louise Stromeyera, později se stal mimořádným a řádným profesorem anatomie (1855) na univerzitě v Tübingenu. Šlechtický titul získal v roce 1865. Snažil MUDr. Barbora Kratochvílová se o důsledné propojení anatomie a praktické chirurgie, napsal celou řadu ORL klinika, ÚVN a VFN knih věnovaných jednotlivým aspektům anatomie (nervy mozku, cévy U Vojenské nemocnice 1200 mozku atd.). Jeho jméno nese celá řada anatomických pojmů, např. 16902 Praha 6 L. bursa, L. ducts, L. foramen, L. gland ad. (zdroj informací: archiv redakce) e-mail: [email protected]

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 29 LéčivaKAZUISTIKY V ALERGOLOGII,v terapii PNEUMOLOGII kašle A– ORL současné3-4/2014 možnosti a nové molekuly ve vývoji

Jan Juřica Farmakologický ústav LF MU a CEITEC, Brno

Juřica, J. Léčiva v terapii kašle – současné možnosti a nové molekuly ve vývoji. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 30–34, 2014.

V současné době je v České republice registrováno šest účin- centrum. Vedle toho vykazuje i mírný antihistaminový účinek ných látek pro terapii produktivního kašle a jen pět antitusik. a může tedy mírně snižovat otok a produkci sputa, především Některé látky byly v nedávné minulosti staženy z oběhu z bez- při kašli alergického původu (InfoPharm 2012). Přestože účinek pečnostních důvodů (klobutinol), u jiných právě probíhá pře- je periferní, nežádoucí účinky zahrnují somnolenci, nauzeu, hodnocení bezpečnosti (bromhexin, ambroxol). vomitus, dále cefalgii a palpitace. Pro své mírně sedativní pů- V „pipelines“ originálních farmaceutických firem je však sobení by neměl být kombinován s dalšími sedativními látkami mnoho nadějných látek, z nichž jsou mnohé již lékařům známé – opioidy, benzodiazepiny, H1 antihistaminiky 1. generace v jiných indikacích. Cílem tohoto článku je podat informativní (InfoPharm 2012). přehled o současně registrovaných látkách v terapii kašle po- hledem farmakologa a představit nadějné molekuly v právě Levodropropizin probíhajících klinických studiích. Levodropropizin je levotočivým izomerem dropropizinu. Ve srovnání s racemickým dropropizinem vykazuje ještě nižší Současně používaná antitusika sedativní efekt a je lépe tolerován (Melillo et al. 1988). Databáze Micromedex (Micromedex 2012) uvádí překvapivě mnoho stu- ATC klasifikace zná 35 antitusik, z nichž je ovšem pouze dií zaměřených na srovnání účinnosti levodropropizinu s dal- pět na trhu v České republice: kodein, butamirát, dextrome- šími antitusiky. Z tohoto srovnání vychází levodropropizin jako torfan, dropropizin a levodropropizin. srovnatelně účinný s ostatními antitusiky, a to jak kodeinového tak i nekodeinového typu (Pontiroli et Daffonchio 1997). Při- Kodein tom má však příznivější poměr risk/benefit a to jak u dospělých, Kodein je opiový alkaloid, jehož mechanismem působení je tak u dětí (Banderali et al. 1995). Levodropropizin je v současné agonismus na μ opioidních receptorech (OP3). Předpokládá době patrně nejlépe tolerovaným antitusikem na trhu (De Bla- se existence centrálního „vrátkového“ mechanismu v prodlou- sio et al. 2014). žené míše, který řídí převod stimulů a tím motorickou odpověď na tyto stimuly (Bolser 2006). Dnes je kodein častěji než jako Butamirát antitusikum užíván jako analgetikum (spolu s paracetamolem, Přesný mechanismus účinku butamirátu není znám, před- popř. některými NSAIDs). Jelikož je kodein opioidem, tlumí pokládá se centrální mechanismus působení (Micromedex nejen kašel ale i dechové centrum a je celkově sedativní. V po- 2012; InfoPharm 2012). Svým anticholinergním a broncho- sledních asi 15 letech je přehodnocována jeho antitusická a nej- spasmolytickým účinkem přispívá ke zlepšení dechových nověji (2013) dokonce analgetická účinnost u pacientů pod 18 funkcí. let věku (Eccles et al. 1992; Micromedex 2013). Současná léčiva vlhkého kašle Dextrometorfan Dextrometorfan je strukturně blízce příbuzný kodeinu, je Ambroxol agonistou δ opioidních receptorů a antagonistou NMDA (N- Ambroxol zvyšuje produkci surfaktantu v plicích i hlenu methyl D-aspartátových) receptorů. Zvyšuje práh pro kašel v bronších a tím snižuje jeho viskozitu, zvyšuje tedy mukocili- v prodloužené míše a nucleus tractus solaris (Micromedex 2012; ární clearance. Dále zlepšuje průnik antibiotik do tkáně, má InfoPharm 2012). Použití centrálních antitusik je však považo- mírný antioxidační, protizánětlivý a dokonce i lokálně aneste- váno za diskutabilní, pod 6 let věku by se neměla používat vůbec tický efekt (InfoPharm 2012; Balsamo et al. 2010). Nevýhodou (Micromedex 2012; Berlin et al. 1997). V porovnání s kodeinem je možnost nadprodukce hlenu – postrádá tedy mukoregulační je však přece jen dextrometorfan méně sedativní a celkově bez- efekt. Přechází přes placentární bariéru i do mateřského mléka, pečnější, dokonce jej lze v odůvodněných případech podat nicméně nebyly dokumentovány žádné nepříznivé účinky na i v těhotenství (1. a 2. trimestr), nikoli však při kojení. plod, přesto se zvláště v 1. trimestru nedoporučuje ambroxol podávat. Ambroxol je v rámci této skupiny léčiv považován za Dropropizin látku s nejlépe prověřenou bezpečností, spodní věková hranice Dropropizin blokuje periferní část oblouku kašle, senzitivní není v SPC uvedena a v odůvodněných případech se tedy po- percepční místa v laryngotracheální oblasti, netlumí dechové dává od narození. V dubnu 2014 však na popud belgické lékové

30 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 LÉČIVA V TERAPII KAŠLE – SOUČASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ MOLEKULY VE VÝVOJI

agentury (AFMPS) započala Evropská agentura pro léčiva (Eu- N-acetylcystein ropean Medicines Agency, EMA) přehodnocovat risk/benefit Acetylcystein je dalším derivátem cysteinu, štěpí disulfidické ambroxolu a bromhexinu z důvodu častějších alergických reakcí můstky hlenu a depolymerizuje řetězce DNA v hlenohnisu. Pro (vč. anafylaxí) (EMA 2014). podání těhotným není dostatečná evidence bezpečnosti, stejně jako u dětí pod dva roky věku. Vzácné, někdy však velmi vážné Bromhexin nežádoucí účinky zahrnují bronchospasmus, plicní edém a nad- Bromhexin je polosyntetický analog přírodní látky vasicinu produkci hlenu (Mallet et al. 2011). – chinolinového alkaloidu obsaženého v keři rostoucím v Indii, nesměny cévnaté (Grange et Snell 1996). Je proléčivem amb- Salinická expektorancia roxolu (Micromedex 2012; InfoPharm 2012), aktivuje nespe- Salinická expektorancia jako magistraliter přípravky jsou cifické hydrolázy, rozkládá mukopolysacharidy bronchiálního obsolentní a zřídka používanou alternativou HVLP přípravků, sekretu, zvyšuje produkci řídkého bronchiálního sekretu (hrozí nicméně jsou u některých lékařů stále oblíbena. Mezi salinická až hypersekrece) a podporuje činnost cilií (InfoPharm 2012). expektorancia se řadí jodid draselný, chlorid a bromid amonný Inhalační podání může vést k bronchokonstrikci. Stejně jako a jodid sodný. Salinická expektorancia snižují viskozitu sputa u ambroxolu EMA na popud belgické lékové agentury přezkou- zvýšením jeho celkové sekrece. V případě přípravků s jodem je mává jeho bezpečnost. třeba mít na zřeteli možnou thyreosupresi vysokými dávkami jodidů, v případě chloridu nebo bromidu amonného pak jeho Erdostein vliv na acidobazickou rovnováhu. Chlorid amonný také dráždí Erdostein je nejnovějším zástupcem skupiny, jedná se o de- žaludeční sliznici a může vést až ke zvracení. rivát cysteinu. Narušuje disulfidické vazby glykoproteinů bron- chiálního sekretu a tím snižuje elasticitu a viskozitu hlenu. Rostlinné extrakty Stejně jako ambroxol vykazuje synergii s antibiotickou terapií Některými praktickými lékaři nebo pediatry jsou používány – konkrétně zvyšuje průnik amoxicilinu do sputa a snižuje ad- u rizikových skupin pacientů (děti, těhotné, starší pacienti) pro hezi grampozitivních i gramnegativních bakterií, dále snižuje jejich relativně lepší bezpečnostní profil (definovaný zejména produkci cytokinů IL-6 a IL-8 a zháší kyslíkové radikály (Mic- dlouholetou empirií) a také všeobecnou oblibu rostlinných ex- romedex 2012; InfoPharm 2012). Jeho výhodou oproti ostatním traktů. Z rostlinných přípravků pro léčbu vlhkého kašle jsou látkám je mukoregulační účinek – normalizuje množství pro- registrovány jako léčivé přípravky čaje a sirupy s obsahem jit- dukovaného hlenu (Balsamo et al. 2010; Procházková et Doležal rocele kopinatého a sirup s obsahem extraktu břečťanu popí- 2004). V těhotenství není podání erdosteinu pro nedostatek navého, který má také ze všech dostupných rostlinných extraktů validních informací doporučeno, dětem se podává od 15 kg tě- nejlepší evidenci účinnosti. Statut registrovaného léčivého pří- lesné hmotnosti. pravku mají také sirupy a kapky s obsahem extraktu tymiánu, oblíbené jsou i přípravky s extrakty mateřídoušky. Guaifenesin Oblíbenou slizovitou drogou je také sléz (lesní nebo maur- Guaifenesin zrychluje eliminaci kyselých glykoproteinů a je- ský), popřípadě topolovka růžová. Žádná z uvedených však jich inkorporaci do struktury hlenu, aktivuje cholinergní re- není lékopisnou drogou, ani nejsou obsaženy v registrovaných ceptory, čímž snižuje viskozitu hlenu (a zvyšuje jeho celkovou léčivých přípravcích, nicméně droga (sušený květ slézu lesního) produkci) (Micromedex 2012; InfoPharm 2012; Balsamo et al. je v ČR dostupná. 2010). Kromě expektoračního účinku vykazuje i anxiolytické a myorelaxační působení. Přestože bývá občas mylně řazen Nové molekuly v léčbě kašle mezi antitusika, nepotlačuje reflex kašle ani nezlepšuje respi- rační parametry (Balsamo et al. 2010). Negativem je sedativní V říjnu 2014 bylo na webu clinicaltrials.gov uveřejněno 303 působení, jeho myorelaxační účinky zase mohou působit po- klinických studií testujících látky k terapii kašle – jedná se ruchy hybnosti (u predisponovaných pacientů). Podání guai- o všechny registrované studie, vč. přerušených z různých příčin fenesinu v těhotenství není doporučeno, protože v 1. trimestru (nedostatek pacientů, neúčinnost, neznámé důvody), ukonče- gravidity zvyšuje četnost tříselné kýly u novorozenců (InfoP- ných (vyhodnocených), chystaných i nabírajících pacienty. Mezi harm 2012). nimi bylo 158 studií ve fázích 2, 3 a 4 a 55 studií ve fázi 4; ve všech případech výrazně převažují antitusika. Nové molekuly Karbocystein s novými mechanismy účinku cílí především na fenomén hy- Podobně jako erdostein je to derivát cysteinu. Karbocystein persenzitivity nervových vláken C a Aδ u akutního i chronic- štěpí disulfidické můstky hlenu a narušuje iontové interakce, kého kašle vlivem prozánětlivých faktorů (cytokiny, prostag- tím snižuje viskozitu hlenu a snižuje i jeho objem. Podobně landiny, interleukiny, bradykinin, substance P, neurotrofiny, jako v případě erdosteinu vykazuje v preklinických testech kyselé prostředí, ATP), popř. na ovlivnění purinergních recep- protizánětlivý účinek (snižuje IL6, IL8), antioxidační účinek torů (Barnes 2007; North et Jarvis 2013). i snížení adheze bakterií (Balsamo 2010). Pro nedostatečnou evidenci bezpečnosti v období gravidity není podání karbo- Thalidomid cysteinu doporučeno. Thalidomid je nechvalně známou látkou již od 60. let 20.

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 31 LÉČIVA V TERAPII KAŠLE – SOUČASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ MOLEKULY VE VÝVOJI

století. V posledních letech je ale také ceněným léčivem mno- indikacích, jako např. v léčbě bronchiolitidy, cystické fibrózy, hočetného myelomu. Již od roku 2008 se objevují informace urtikarie, ekzému, graft vs. host disease po HPST (hematopo- o jeho antitusické účinnosti u idiopatické plicní fibrózy (IPF) ietic stem cell transplantation) a mastocytóze (Lexicomp 2014). (Horton et al. 2008), ovšem ohledně přesného mechanismu Leukotrieny se však velmi pravděpodobně účastní spouštění jeho působení není dosud nic známo. 3. fáze klinického zkou- perzistentního kašle po virové infekci nebo při pertusi a proto šení thalidomidu jako antitusika u idiopatické plicní fibrózy je montelukast právě v těchto indikacích zkoušen v rozsáhlej- byla ukončena a probíhá její vyhodnocení. Ve stejné indikaci ších klinických studiích fáze 4. Některé studie byly již dokon- (IPF) je zkoušen i 3-aminothalidomid, známý také pod názvem čeny, výsledky však nejsou veřejně k dispozici. pomalidomid, který je ovšem teprve ve 2. fázi klinického zkou- šení. Theobromin Tento metylxanthinový derivát je strukturně i farmakolo- Indantadol gicky velmi blízký teofylinu – dalšímu alkaloidu obsaženému Antagonista NMDA receptorů indantadol byl ve 2. a 3. fázi v kakaových bobech. Účinky jsou známy již dlouho (antago- klinického hodnocení. Pro nedostatečnou účinnost došlo nismus na adenosinových receptorech, blokáda fosfodiesterázy k předčasnému ukončení studií. K zahájení těchto studií vedla a s tím spojený bronchodilatační a centrálně stimulující účinek), hypotéza, že chronický kašel je výsledkem senzitizace vedoucí nicméně účinky theobrominu jsou slabší v porovnání s účin- k hyperexcitabilitě senzorických aferentních nervových vláken. kem teofylinu a proto nebyl používán klinicky (jako léčivý pří- N-methyl, D-aspartátové glutamátové receptory by mohly tuto pravek). Proběhly tři klinické studie (fáze 3), jichž se účastnilo senzitizaci zprostředkovat a proto byl indantadol považován za celkem 677 pacientů. V těchto studiích byl theobromin zkoušen možné nové centrálně účinkující antitusikum. Indantadol je coby antitusikum, ať už oproti placebu nebo proti levodropro- vedle toho i nespecifický inhibitor monoaminoooxidázy a byl pizinu. Výsledky nejsou prozatím k dispozici. zkoušen v léčbě diabetické neuropatie, kde však ve fázi 2a selhal (Mattia et Coluzzi 2007). Lidokain Lidokain je amidové lokální anestetikum, je indikován Cyklodextrin k léčbě ventrikulárních arytmií (antiarytmikum třídy Ib podle 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin je látkou, která v prek- klasifikace Vaughan-William) a také je používán k celé řadě linickém modelu in vitro i ve zvířecím modelu in vivo na mor- různých typů topické anestezie, epidurální anstezie nebo ner- čatech prokázala schopnost blokovat přenos na senzorických vové blokády. Mechanismem jeho účinku je blokáda sodíko- nervových vláknech. Autoři studie předpokládají, že látka bude vého kanálu v membráně aferentních neuronů. Není tedy pře- schopna blokovat přenos ze senzorických nervových vláken na kvapivé, že v nebulizované formě dokáže blokovat přenos reflexním oblouku kašle. Tento modifikovaný cyklodextrin je vzruchů z periferních senzitivních percepčních míst v reflexním ve 4. fázi klinického hodnocení, studie má začít v prosinci 2014. oblouku kašle. Zajímavostí je, že se jedná o akademické KHL (sponzorem je Lidokain je aktuálně zkoušen v několika studiích ve fázi 1– Imperial College London). 4 jako 10% roztok v nebulizované formě nebo jako běžný sprej do krku oproti 0,9% NaCl při léčbě chronického kašle. SCH 486757 Agonista NOP receptorů se v preklinickém modelu ukázal Antagonisté TRPV1 jako nové potenciální antitusikum s centrálním mechanismem TRPV (transient receptor potential cation channel subfamily účinku. NOP receptory (Nociceptin-orphanin receptor) jsou V member 1) je neselektivní iontový kanál, který po aktivaci tzv. orphan receptory rodiny receptorů spřažených s G-prote- propouští ionty kalcia a sodíku do buňky a vyvolává depolari- inem (G-protein coupled receptors – GPCRs). Jsou geneticky zaci dané buňky. Tento typ iontového kanálu je aktivován celou příbuzné klasickým opioidním receptorům, avšak ligandy řadou agonistů nebo situací (kapsaicin, produkty LOX – endo- a funkce mají do jisté míry odlišné (McLeod et al. 2010; Thom- kanabinoidy a eikosanoidy, olvanil, resiniferatoxin, H+ ionty, pson et al. 2012). Látka SCH 486757 je chemicky složitou sub- teplo). Fosforylace aminokyselin proteinkinázou A a C zase stituovanou pentacyklickou strukturou obsahující pyrimidin, snižuje práh pro stimulaci agonisty. TRPV1 je naopak inakti- nejedná se tedy o peptid. vován vazbou PIP2 (fosfatidylinositol difosfátu). Tento ligan- Dvě studie ve 2. fázi klinického hodnocení byly ukončeny, dem řízený iontový kanál hraje roli v rozvoji neuropatické bo- výsledky zatím nejsou k dispozici. V těchto (dvojitě zaslepe- lesti, bolesti vyvolané teplem a snad i v regulaci reflexu kašle ných, randomizovaných) studiích se hodnotila účinnost SCH (Rosenbaum et Simon 2007). Molekuly SB-705498 a XEN- 486757 oproti placebu a ve druhé studii oproti kodeinu a oproti D0501 jsou antagonisty TRPV1 receptorů testované v 2. fázi placebu (3 větve). klinického hodnocení léčiv oproti placebu v léčbě chronického kašle, právě probíhá nábor pacientů (podzim 2014). Montelukast Tento antileukotrien, antagonista leukotrienových recep- Antagonisté P2X3 receptorů torů, se již před časem etabloval coby antiastmatikum. Vedle Ionotropní purinergní receptory, označované jako P2X, jsou této hlavní indikace byl zkoušen s variabilní úspěšností i v jiných zodpovědné za signalizaci ATP na C nervových vláknech. Jejich

32 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 LÉČIVA V TERAPII KAŠLE – SOUČASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ MOLEKULY VE VÝVOJI

antagonizace v různých preklinických zvířecích modelech do- starším 10 let 3x denně mezi 100 a 150 mg, do maximální dávky káže blokovat ATP-zprostředkovanou senzitizaci nervových 600 mg/den (Lexicomp 2014). vláken ke kašli (Kamei et al. 2005). Antagonisté receptorové Vedle výše uvedených „nových“ molekul v léčbě kašle je tes- rodiny P2X jsou zkoumány v klinických studiích v léčbě bolesti, tována i řada dalších, známých látek jako erdostein, dropropizin revmatoidní artritidy a v případě receptoru P2X3 právě v léčbě nebo guaifenesin, někdy také v kombinacích s dalšími látkami. kašle (Barnes 2007; North et Jarvis 2013). Látka AF-219 je an- Vedle toho se objevují studie se známými látkami, avšak v te- tagonistou P2X3 receptorů a je ve 2. fázi klinického hodnocení rapii kašle na pohled překvapivými. Testovány jsou ovšem antitusického účinku u pacientů s chronickým kašlem. v konkrétních indikacích, kde je použití těchto látek vlastně lo- gické. V klinických studiích je takto např. sledován antitusický Rolapitant účinek esomeprazolu při GERD (gastroesophageal reflux dise- Rolapitant je podobně jako morfolinový derivát aprepitant ase), účinek azitromycinu při chronickém produktivním kašli, antagonistou neurokininových receptorů. Aprepitant je již delší účinek fenothiazinového antihistaminika oxomemazinu v kom- dobu registrovaným antiemetikem. Receptory pro neurokinin binaci s guaifenesinem a jodidem draselným nebo účinek INFα 1 (NK-1) jsou exprimovány v mozkovém kmeni v area postrema na kašel při chronické obstrukční plicní nemoci nebo idiopa- na spodině IV. komory mozkové a n. tractus solitarii v prodlou- tické plicní fibróze. Dále se v literatuře objevují i jiné směry vý- žené míše. Právě neurony vedoucí do ncl. tractus solarii tvoří zkumu, zatím však nejsou v klinickém hodnocení (alespoň ne jedno z důležitých center reflexního oblouku kašle. Agonisty v terapii kašle), jako např. agonisté kanabinoidních CB2 recep- NK1 receptorů jsou tzv. tachykininy nebo bradykinin (Ricci- torů, facilitace otevírání draslíkových kanálů nebo inhibitory ardolo 2001). Antitusický účinek antagonistů NK1 receptorů neurotrofinů. byl popsán již v roce 2004; rolapitant je tedy logickým dalším krokem ve vývoji antitusik s novým mechanismem účinku. Pozn. V zahraničí se jako antitusika používají a označují i H1 Právě probíhá 2. fáze klinického zkoušení rolapitantu jako an- antihistaminika 1. generace (cloperastin), dále amitryptilin, mo- titusika u kašle s neznámou příčinou a dalších pět studií hod- guistein nebo dokonce beta2-sympatomimetika. Klasifikace látek notících rolapitant jako antiemetikum. na antitusika a léčiva vlhkého produktivního kašle je v meziná- rodním kontextu velmi nejednotná a tak se mezi antitusiky ob- Med jevuje i guaifenezin, u nás běžně řazený mezi expektorancia Med je oblíbeným prostředkem léčby kašle již přinejmenším a např. beta2-sympatomimetika bývají některými autory řazena po staletí. Účinky medu byly v několika studiích (především na mezi antitusika, jinými mezi expektorancia/mukokinetika. dětech) již v minulosti potvrzeny (Ashkin et al. 2013; Cohen et al. 2012; Raeessi et al. 2014a,b; Wagner et Pine 2013). Problé- Literatura mem řady klinických studií antitusik bývá i zřetelná odpověď Ashkin, E., Mounsey, A., Stevermer, J. J. PURLs: a spoonful of honey helps u kontrolní skupiny, dostávající placebo ve stejném vehikulu a coughing child sleep. J Fam Pract 62, 3: 145–147, 2013. jako léčená skupina (Wise et al. 2014). Postupem času se začaly Balsamo, R., Lanata, L., Egan, C. G. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev 19, 116: objevovat názory, že odpověď kontrolní placebové skupiny 127–133, 2010. může být do jisté míry způsobena i „inaktivními“ složkami ve- Banderali, G., Riva, E., Fiocchi, A. et al. Efficacy and tolerability of levodropro- hikula/lékové formy. Vzhledem k tomu, že antitusické sirupy pizine and dropropizine in children with nonproductive cough. J Int Med Res 23, 3: 175–183, 1995. (i placebo v klinických studiích) jsou velmi často doslazovány, Barnes, P.J. The problem of cough and development of novel antitussives. Pulm spekuluje se o tom, že ovlivnění chuti může zatím neznámým Pharmacol Ther 20: 416–422, 2007. způsobem ovlivňovat reflex kašle. Tomu dávají za pravdu závěry Berlin, C. M., McCarverMay, D. G., Notterman, D. A. et al. Use of codeine- nejnovějších studií, ve kterých se prokázalo, že i výplach úst and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics 99, roztokem sacharózy zvyšuje práh pro kašel (indukovaný kap- 6: 918–920, 1997. saicinem), kdežto výplach úst hořkým roztokem nemá žádný Bolser, D. C. Current and future centrally acting antitussives. Respir Physiol efekt (Wise et al. 2014). V současné době probíhá několik kli- Neurobiol 152, 3: 349–355, 2006. nických studií s medem, ať už samotným nebo s jinými přírod- Cohen, H. A., Rozen, J., Kristal, H. et al. Effect of honey on nocturnal cough ními produkty, jako např. extraktem ananasu, nebo jitrocele and sleep quality: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pe- diatrics 130, 3: 465–471, 2012. v léčbě akutního kašle infekčního původu. De Blasio, F., Lanata, L., Dicpinigaitis, P.V.et al. A Meta-analysis on the efficacy of levodropropizina in adults and children with cough. Lung 192, 1: 1–7, 2014. Benzonatát Dicpiniqaitis, P. V. Currently available antitussives. Pulm Pharmacol Ther 22, Benzonatát je strukturně blízký esterovému lokálnímu ane- 2: 148–151, 2009. stetiku tetrakainu. Má znecitlivující účinek v submukóze v la- Eccles, R., Morris, S., Jawad, M. Lack of effect of codeine in the treatment of ryngotracheální oblasti a potlačuje tak periferně reflex kašle. cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Benzonatát již byl v minulosti registrován a t.č. je registrován Ther 17, 3: 175–180, 1992. v USA, Kanadě, Mexiku a Indii. V současnosti opět probíhá 1. EMA. Start of review of ambroxol and bromhexine. In: edEMA: EMA: 1–2, fáze klinického hodnocení tolerability dávky. Zároveň je také 2014. hodnocen jeho efekt na QT interval (rovněž 1. fáze KHL). Da- Grange, J. M., Snell, N. J. C. Activity of bromhexine and ambroxol, semi-synt- hetic derivatives of vasicine from the Indian shrub Adhatoda vasica, against tabáze Lexicomp uvádí aktuální dávkování: podává se pouze Mycobacterium tuberculosis in vitro. J Ethnopharmacol 50, 1: 49–53, 1996.

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 33 LÉČIVA V TERAPII KAŠLE – SOUČASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ MOLEKULY VE VÝVOJI

Horton, M. R., Danoff, S. K., Lechtzin, N. Thalidomide inhibits the intractable A meta-analysis. Ind J Traditional Knowledge 13, 3: 453–460, 2014. (Raeessi cough of idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 63, 8: 749–749, 2008. et al. 2014a) InfoPharm. (2012) Available at: http://www.aislp.cz [cit. 15. 1. 2012] Raeessi, M. A., Raeessi, N., Panahi, Y. et al. "Coffee plus honey" versus "topical Kamei, J., Takahashi, Y., Yoshikawa, Y., Saitoh, A. Involvement of P2X receptor steroid" in the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a randomi- subtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity. Eur J sed controlled trial. BMC Complement Altern Med 14: 293, 2014. (Raeessi et Pharmacol 528, 1–3: 158–161, 2005. al. 2014b) Lexicomp online. Available at: www.lexi.com [cit. 28. 7. 2014] Ricciardolo, F.L. Mechanisms of citric acid-induced bronchoconstriction. Am J Med 111, Suppl. 8A: 18S–24S, 2001. Mallet, P., Mourdi, N., Dubus, J. C. et al. Respiratory paradoxical adverse drug reactions associated with acetylcysteine and carbocysteine systemic use in pa- Rogers, D. F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases. Re- ediatric patients: a national survey. PLoS One 6, 7: e22792, 2011. spir Care 52, 9: 1176–1197, 2007. Mattia, C., Coluzzi, F. Indantadol, a novel NMDA antagonist and nonselective Rosenbaum, T., Simon, S. A.TRPV1 Receptors and Signal Transduction. In: MAO inhibitor for the potential treatment of neuropathic pain. Idrugs 10, 9: Liedtke, W. B., Heller, S. (eds.) TRP Ion Channel Function in Sensory Trans- 636–644, 2007. duction and Cellular Signaling Cascades. Boca Raton: CRC Press, 2007. McLeod, R. L., Tulshian, D. B., Bolser, D. C. et al. Pharmacological profile of Thompson, A. A., Liu, W., Chun, E. et al. Structure of the nociceptin/orphanin the NOP agonist and cough suppressing agent SCH 486757 (8-[Bis(2-Chlo- FQ receptor in complex with a peptide mimetic. Nature 485, 7398: 395–399, rophenyl)Methyl]-3-(2-Pyrimidinyl)-8-Azabicyclo[3.2.1]Octan-3-Ol) in prec- 2012. linical models. Eur J Pharmacol 630, 1–3: 112–120, 2010. Wagner, J. B., Pine, H. S. Chronic Cough in Children. Pediatr Clin North Am Melillo, G., Malandrino, S., Rossoni, G. General pharmacology of the new an- 60, 4: 951–967, 2013. titussive levodropropizine. Arzneimittelforschung 38, 8: 1144–1150, 1988. Wise, P. M., Breslin, P. A., Dalton, P. Effect of taste sensation on cough reflex Micromedex Healthcare series (2012) Available at: http:// http://www.micro- sensitivity. Lung 192, 1: 9–13, 2014. medexsolutions.com [cit. 2. 1. 2012] Micromedex Healthcare series (2013) Available at: http:// http://www.micro- medexsolutions.com [cit. 2. 1. 2012] North, R. A., Jarvis, M. F. P2X receptors as drug targets. Mol Pharmacol 83, 4: 759–769, 2013. doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Pontiroli, A. E., Daffonchio, L. Efficacy and tolerability of levodropropizine Farmakologický ústav LF MU a CEITEC and clobutinol in elderly patients with nonproductive cough. Clin Drug Invest Kamenice 5 14, 3: 175–182, 1997. 625 00 Brno Procházková, M., Doležal, T. Erdosteinum. Remedia 14, 4: 297–304, 2004. e-mail: [email protected] Raeessi, M. A., Aslani, J., Raeessi, N. et al. "Persistent post-infectious cough" is better treated by which one? Prednisolone, honey, coffee, or honey plus coffee:

Upoutávka Vybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie

6.–7. 11. 2015, Štiřín V. Fórum alergenové imunoterapie 12. 11. 2015 Opakovaně nemocné dítě (pracovní schůze ČSAKI) 13. 11. 2015, Praha XII. Tradiční setkání v Tyršově domě (funkční vyšetření plic) 20.–21. 11. 2015, Malenovice XVI. Beskydské alergologické a imunologické dny 4. 12. 2015, Praha Kazuistiky z pneumologie a ftizeologie (pracovní schůze ČPFS) 10. 12. 2015, Praha Předvánoční setkání alergologů a klinických imunologů www.csaki.cz; www.pneumologie.cz

34 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 Tolerance léčbyKAZUISTIKY afatinibem V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGIIna našem A ORL souboru3-4/2014 pacientů

Martin Svatoň, Gabriela Krákorová, Miloš Pešek Klinika pneumologie a ftizeologie, LF UK a FN Plzeň

Souhrn Klíčová slova V souboru našich šesti pacientů ve studii s afatinibem jsme pozorovali typicky se vy-  afatinib  skytující nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou tyrozin-kinázovými inhibitory. Jde NSCLC  EGFR-TKI o průjmovité stolice, rash a paronychia. Díky edukaci pacientů stran režimových opatření  nežádoucí účinky a důsledné podpůrné léčbě tyto komplikace vážněji nenarušují komfort nemocných. Z dalších nežádoucích účinků, které mohly mít souvislost s léčbou, jsme zaznamenali přechodné otoky, epistaxe a konjunktivitidu. Nežádoucí účinky gradu III nebo IV, literaturou popisované u menšího počtu pacientů, jsme prozatím nepozorovali, rovněž nebylo doposud nutné snižovat denní dávku léku. Recentně byla zaznamenána jedna zá- važná nežádoucí příhoda při úmrtí pacienta v důsledku progrese pokročilého onemocnění. Léčba pomocí afatinibu u našeho souboru pacientů je při dodržení reži- mových preventivních opatření a nasazení podpůrné medikace velice dobře tolerována.

Summary Keywords Tolerance of the treatment with afatinib in our group of patients  afatinib In the group of our six patients in the study with afatinib we observed typically adverse  NSCLC  events associated with treatment by tyrosine kinase inhibitors. It is a diarrhoea, rash and EGFR-TKI  paronychia. Thanks to the education of patients about regime measures and consistent adverse events supportive treatment, these complications do not affect the comfort of the patients seri- ously. Other side effects that could be associated with the treatment were transients wel- ling, epistaxis and conjunctivitis. We have not yet observed in a literature described adverse events grade III or IV. Dose reduction was not also required. There was recently recorded SAE of one patient – he died due to progression of advanced disease. Treatment with afatinib in our group of patients is very well tolerated.

Svatoň, M., Krákorová, G., Pešek, M. Tolerance léčby afatinibem na našem souboru pacientů. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 35–37, 2014.

Úvod Po navázání ligandu vytvářejí receptory mezi sebou hetero- dimery, což vede k fosforylaci molekul asociovaných k tyro- Plicní karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí v sou- zinkinázové doméně a následně k aktivaci celé řady drah ve- vislosti s malignitou po celém světě (Jemal et al. 2009). Nema- doucích souhrnně k tumorogenezi (Hynes et Lane 2005). lobuněčný plicní karcinom (NSCLC) představuje jeho nejčas- První dvě léčiva účinná při průkazu EGFR mutací (EGFR tější typ (Capelleto et Novello 2012). Prognóza pětiletého přežití M+) u plicního karcinomu – erlotinib a gefitinib – představují pokročilých onemocnění, které stále bohužel patří k dominant- tzv. první generaci EGFR-TKI. To je dáno jednak jejich blokací ním nálezům v době diagnózy, je nadále nízká (Singhal et al. pouze samotné molekuly EGFR a dále jejich reverzibilním účin- 2008; Mountain 2000). Proto je snaha zacílit léčbu na konkrét- kem (Wieduwilt et Moasser 2008; Rudloff et Samuels 2010). Je- ního pacienta a jeho individuální charakteristiky tumoru. První jich účinnost u EGFR M+ nemocných v první linii léčby byla z takto objevených cílů – mutace epidermálního růstového fak- prokázána randomizovanými klinickými studiemi (Ohashi et toru (EGFR) – našla již široké uplatnění v klinické praxi. al. 2013), které dokládají zlepšení času do progrese onemocnění EGFR je jeden ze skupiny transmembránových receptorů (PFS). Avšak data ohledně celkového přežití (OS) nebyla vůči patřících k tzv. ErbB rodině. Patří k ní čtyři obdobné receptory chemoterapeutickým režimům signifikantní, což se přikládá označované jako EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4 především bohatému cross-overu v daných studiích (Trials (Wang et Hung 2009). Tyto receptory se skládají ze tří základ- 2014a;b). Nicméně i přesto byl, při jejich výrazně nižší celkové ních částí – domény vázající ligand (mimo ErbB2), transmem- toxicitě (Trials 2014a;b), perorálnímu podávání a zlepšení PFS, bránového úseku a tyrozinkinázové domény (mimo ErbB3) jejich klinický přínos jednoznačný. Hlavní problém pak před- (Hynes et Lane 2005). stavuje postupný vznik rezistence k této léčbě, kde hraje domi-

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 35 TOLERANCE LÉČBY AFATINIBEM NA NAŠEM SOUBORU PACIENTŮ

nantní roli vznik sekundární EGFR mutace T790M (Ohashi et 6) 64letý muž, náš naposledy zařazený pacient, byl ve studii al. 2013). Proto byly hledány cesty, jak danou situaci zlepšit. pouze 10 dní, neboť došlo k brzké rychlé progresi pokročilého Mezi ně patří i vznik druhé generace EGFR-TKI, do níž patří onemocnění a pacient zemřel při symptomatickém postupu ve afatinib. spádovém lůžkovém zařízení. Úmrtí nebylo přičítáno případ- Afatinib je první perorální, vysoce selektivní, ireverzibilní nému nežádoucímu účinku léčby. Při velmi krátké době podá- blokátor ErbB rodiny. Preklinické studie prokázaly jeho účin- vání je též obtížné vyhodnocovat samotný efekt léčby afatini- nost při běžných EGFR mutacích a naznačily i možné využití bem. u sporadických mutací a též (do té doby na první generaci EGFR-TKI rezistentní) mutaci T790M. Diskuse V registračních studiích LUX-LUNG 3 a 6 bylo prokázáno zlepšení PFS u EGFR M+ pacientů a též zlepšení OS pro pod- Porovnání s nežádoucími účinky ve studiích LUX-LUNG 3 a 6 skupinu nemocných s delecí v exonu 19 (i přes rovněž vysoký (Trial 2014c;d; SPC2014b) cross-over v užití EGFR-TKIs) (Trial 2014c;d). Rash a průjem byly pozorovány alespoň přechodně prakticky u všech pacientů stejně jako v registračních studiích. Na Soubor našich pacientů k 1. 8. 2014 ve studii rozdíl od nich však naši pacienti dosahovali maximálně gradu 1) 76letá pacientka, léčená afatinibem již 10 měsíců, nevy- 2, těžké nežádoucí účinky jsme nepozorovali. kazuje výraznější obtíže. Během doby studie jsme zaznamenali Z dalších častých nežádoucích účinků se u třech našich ne- měnlivý rash a průjem gradu 1. Dále byly pozorovány kompli- mocných objevila paronychia a u jedné nemocné epistaxe (otáz- kace pravděpodobně nesouvisející s léčbou (močový infekt a ri- kou však zůstává, zda v souvislosti s léčbou afatinibem či pro- nitida s konjunktivitidou). trahovanou rhinitis). Opět jsme pozorovali maximálně grade 2) 59letá nemocná, na léčbě afatinibem 8,5 měsíce, měla 2 těchto obtíží. opět typické nežádoucí účinky spojené s EGFR-TKI. Na průjem Stomatitidy/mukositidy, změny jaterních enzymů, pruritus proměnlivě gradu 1–2 postačilo podávání loperamidu (Imo- ani změny chuti k jídlu, které byly ve studiích LUX-LUNG 3 a 6 dium). Rash (grade 2) byl léčen ve spolupráci s kožní klinikou pozorovány u více než 10 % pacientů, jsme v našem souboru (terapie metronidazol ambiderman mast 2x denně, betameta- nemocných nezaznamenali. son – Beloderm, Cutilan s postupnou deeskalací). Dále se Z nežádoucích účinků, neuváděných v souhrnných infor- objevilo paronychium na prstu pravé ruky, které bylo ošetřeno macích o přípravku ani ve zmíněných studiích, které by mohly laserem, rovněž lokálně pomocí Betadine, mupirocinu (Bacto- mít souvislost s léčbou, je třeba zmínit přechodné otoky u jedné bran) a Cytealu. Jako neobvyklý nežádoucí účinek jsme pozo- nemocné. Na druhou stranu jejich dobrá reakce na Detralex by rovali přechodný otok dolních končetin, který spontánně spíše napovídala pro první manifestaci chronické žilní insufi- ustoupil. Z dalších obtíží (patrně nesouvisejících s léčbou afa- cience. tinibem, vyjma epistaxe) jsme při léčbě zaznamenali konjunk- Ostatní nežádoucí účinky pravděpodobně nesouvisely s léč- tivitidu, rinitidu spojenou s epistaxí, dále nemocná prodělala bou afatinibem. Vyšší výskyt infekcí bychom spíše přisuzovali tonsilitidu a otitis externa. celkově zhoršené imunitní reakci při pokročilém nádorovém 3) 78letý muž, ve studii 4 měsíce, netrpěl významnými ob- onemocnění. Nicméně konjunktivitidy byly popsány i jako ne- tížemi. Vyjma lehkého občasného průjmu (grade 1) byl pře- žádoucí účinek léčby afatinibem. chodně přeléčen kožním lékařem pro rash (terapie Jarisch krém, Též jedno zaznamenané úmrtí nemocného mělo vztah klotrimazol – Imazol krém na den, na noc Imacort, DT Helios k progresi plicního karcinomu, nikoliv k jeho léčbě samotné. XL na den). 4) 80letá nemocná, ve studii 3,5 měsíce, vykazovala opět Porovnání s nežádoucími účinky u ostatních EGFR-TKI (SPC typické nežádoucí účinky. Občasné průjmy dosáhly maxi- 2014a) málně gradu 2 (terapie: loperamid – Imodium). Rash, též gradu Erlotinib 2, byl řešen lokální léčbou – nejprve cetirizin (Analergin) + Rash a průjmy se vyskytují, byť v menší míře, též u značné fluocinolon (Gelargin gel) + betametason (Beloderm), ná- části nemocných léčených erlotinibem. Naopak paronychia jsou sledně metronidazol gel + ambiderman, nyní jen betametason spíše vzácná. Z ostatních častých nežádoucích účinků byl po- (Beloderm) při výrazném zlepšení. Paronychia byla ošetřena zorován též pruritus, další gastrointestinální poruchy včetně rovněž laserem, lokálně přípravkem Betadine a bylo nutné pře- anorexie (zde častěji než u afatinibu). Změny jaterních enzymů chodně podávat celkově doxycyklin, což vedlo k ústupu paro- nejsou popisovány, naopak jsou uváděny častější kerato/kon- nychií. junktivitidy. Stejně jako u našich pacientů s tímto problémem 5) 70letý muž, na léčbě afatinibem 3,5 měsíce, z nežádoucích však zůstává otázkou, nakolik byly tyto nežádoucí účinky spo- účinků měl triádu průjem (terapie: loperamid – Imodium), pa- jeny přímo s léčbou samotnou. ronychia (ošetřením kombinací Betadine + kyselina fucidová – Fucidin mast zlepšeno) a rash (terapie solutio Jarisch, pře- Gefitinib chodně), metronidazol, bisulepin (Dithiaden), RS šampon Gefitinib vykazuje obdobné spektrum nežádoucích účinků k mytí kštice + Diprosalic do kštice, Belogent krém; nyní pro jako ostatní EGFR-TKI. Stejně jako u našich nemocných se může infekční komplikaci doxycklin – Doxybene). objevit především rash a průjem, popsány byly i konjunktivitidy,

36 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 TOLERANCE LÉČBY AFATINIBEM NA NAŠEM SOUBORU PACIENTŮ

paronychia a epistaxe. Rovněž se může objevit elevace jaterních Literatura enzymů, další gastrointestinální obtíže či pruritus. BIBW 2992 (afatinib) versus chemotherapy as firt line treatment in NSCLC with EGFR mutation. Online: http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00949650 Management častých nežádoucích účinků (SPC 2014b) [cit. 2014] (Trials 2014c) Nežádoucí účinky grade 0/1 se obvykle podaří vyřešit bez BIBW 2992 (afatinib) vs gemcitabine-cisplatin in 1st line non-small lung cancer přerušení léčby/redukce dávky. U těžších nežádoucích účinků (NSCLC). Online: http://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01121393 [cit. 2014] (Trials 2014d) je třeba zvážit redukci dávky o 10 mg a pokud pacient netoleruje Capelletto, E., Novello, S. Emerging new agents for the management of patients ani dávku 20 mg afatinibu, pak přerušení/ukončení léčby. with non-small cell lung cancer. Drugs 72, Suppl 1: 37–52, 2012. First line IRESSA versus carboplatin/paclitaxel in Asia (IPASS). Online: Management nejčastějších nežádoucích účinků: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00322452? term=IPASS&rank=1 [cit. 1) průjmy 2014] (Trials 2014a) Důležitou prevencí je dostatečná hydratace nemocného, GIOTRIF (afatinib) Summary of product characteristics. Boehringer Ingel- úprava dietních návyků a pochopitelně i vysazení všech laxativ. heim, 2013. (SPC 2014b) Při prvních příznacích průjmu je nezbytné promptně (do 12 Hynes, N. E., Lane, H. A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 5, 5: 341–354, 2005. hodin) nasadit do medikace loperamid, což vyžaduje, aby měl Iressa – souhrn údajů o přípravku. Tarceva – souhrn údajů o přípravku. Do- nemocný tento lék u sebe. To obvykle umožní pokračovat stupné na: http://www.sukl.cz [cit. 2014] (SPC 2014a) v léčbě. Při vážnějším průběhu je nutné přechodné vysazení/de- Jemal, A., Siegel, R., Ward, E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin eskalace dávky afatinibu a případně též i.v. hrazení tekutin. 59, 4: 225–249, 2009. Pokud příznaky neustoupí alespoň na grade 1 při přerušení Mountain, C. F.The international systém for staging lung cancer. Semin Surg léčby a maximální podporující léčbě, je nutné afatinib vysadit. Oncol 18, 2: 106–115, 2000. 2) rash/akné Ohashi, K., Maruvka, Y. E., Michor, F., Pao, W. Epidermal growth factor re- Podobně jako u jiných EGFR-TKI patří akneiformní vyrážka ceptor tyrosine kinase inhibitor-resistant disease. J Clin Oncol 31, 8: 1070– k častým nežádoucím účinkům afatinibu. Její průběh se horší 1080, 2013. při expozici slunečním paprskům, a proto by pacienti užívající Phase III study (Tarceva) vs chemotherapy to treat advanced non-small cell lung cancer (NSCLS) in patients with mutations in the TK domain of EGFR. afatinib měli užívat ochranný oděv, sluneční brýle a efektivní Online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00446225?term=eurtac&rank sluneční krémy. Při vytvoření kožních projevů je opět nejdůle- =1 [cit. 2014] (Trials 2014b) žitější včasná reakce (za použití zvláčňujících kožních pří- Rudloff, U., Samuels, Y. A growing family: adding mutated Erbb4 as a novel pravků, místních kortikosteroidů a antibiotik), která často cancer target. Cell Cycle 9, 8: 1487–1503, 2010. umožní pokračovat v zavedené terapii afatinibem. Vážnější (při Singhal, S., Miller, D., Ramalingan, S., Sun, S. Y. Gene expression profiling of náležitých opatřeních vzácněji viděný) průběh je opět spojen non-small cell lung cancer. Lung Cancer 60, 3: 313–324, 2008. s nutností deeskalace/přerušení léčby. Wang, S. C., Hung, M. C. Nuclear translocation of the epidermal growth factor 3) paronychia receptor family membrane tyrosine kinase receptors. Clin Cancer Res 15, 21: 6484–6489, 2009. K terapii paronychií je doporučován např. roztok dusičnanu Wieduwilt, M. J., Moasser, M. M. The epidermal growth factor receptor family: stříbrného a v případě infekce přidání antibiotické léčby dle biology driving targeted therapeutics. Cell Mol Life Sci 65, 10: 1566–1584, citlivosti ze stěrů. Těžší případy opět vedou k přerušení léčby. 2008. 4) stomatitidy Stomatitidy mohou být léčeny solnými výplachy, lokálními anestetiky či analgetiky v závislosti na preferencích pacienta. Těžší průběh vyžaduje redukci/přerušení terapie afatinibem.

Závěr MUDr. Martin Svatoň Klinika pneumologie a ftizeologie, LF UK a FN Plzeň Léčba pomocí afatinibu u našeho souboru pacientů je při Dr. Edvarda Beneše 13 dodržení režimových preventivních opatření a nasazení pod- 305 99 Plzeň-Bory půrné medikace velice dobře tolerována. Těžké nežádoucí účinky, zmiňované literaturou u části nemocných, jsme proza- e-mail: [email protected] tím nepozorovali.

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 37 KAZUISTIKYZajímavé V ALERGOLOGII, bronchologické PNEUMOLOGII A ORL (a morfologické)3-4/2014 nálezy

Paavvel B a r t o ň 1 Z Ktál, Ktálo, kesn keseren 2, Z Skd, Skned, jaa nojaova v ák áks 2 1 OL JÚ e v í č ko 2 s.rlogotaP L.oie moti., yšl

l íK č o so olvá va: l 20. dí 20. díl efl bibxi ipokhosncorlní e (FOB)(FO reN e ur rinní nádkondeour nád prorinní a meliy asdic inatas orb hosnco kkoo nácip zelký neur nádkondeoneur rorinní y pl ip c ali tinaasdime Bartoň,,ňotraB PP. P.,, KKe Kerekes,erree ek s , Z Z.,,. Sv oojSvojanovská,j vona s ák , Z. Z Z.aajj í Zajímavé am v é brroo bronchologické ohcn l oogg i kc é ((aa om rrf(affool morfologické)oogg i kc éé)) n elá zzyyy.. 2 nálezy..0 d lí – NNe 20.eu rrodílo – Neuro- kodne r i nn í K y w we roy ds: endokrinníodán rryy p c anádory mil m plicnitasidec a. a KaK mediastina.azu itsi kkyy v Kazuistikyla errggo gl io p v alergologii,i aioglomeuni, OpneumologiiRL 11, 3–4: 33–39,a ORL 2014. 11, 3–4: 38–44, 2014. efl blbxi (FOpcohosncore B)y rb c findigsipcohosnco neur nendeoneur maslpocrine s f the lo l g aunf nd me umtinasdime

doenoeurN kdo r inní n rádo plic a my inintsadie se va yskkyytují ze TTaa čb . 1: PP. noečo. zjišvt zhoýnětě buch nádýnb proch liů c enoeurnh cevš enoeurnh innícrkdoen roumth tsačejnů ěji řovta í 60 až % Ú JLv O J v líveÚ etečko ch 1999–2013 evš c h t m ou rů této h ogeret enní skkuu i np y n ůrádo . S ep ktrum z tohotoho neuroendo-neuroendo- celkemcelkem rkdoenoeurn innícr h n rádo plic zaů nhr u j e t icyp kkýý a a icypt kkýý kkrinnírinní nádnádoryory ocinrka id s p ývízniřp m b iclogio kkýým c h o vá ním,m, kktter se vý yskkyy- ěunbloam čně ý 161 (25 %) 161 (87 %) 1– 2 v e jut 1–2 v e % vš ce h plicníc niligamh t a t řov í zhr bu 6 % na -oeur b r o n c o gh kaog mocinrenní boklev e l k o u nb čně ý innícrkdoen h n rádo plic. Dů ále do této skku u i np y n rádo ů p řta í 10 (1,6 %) 10 (5,5 %) iclogiob kkyy v oys ce a vesirg ní v le kkoo čněunb ý a m čněunbloa ý b r o n c o gh kaog mocinrenní rkdoen inní ka ocinr m. I cidenn ce v le kkoo nb ěu ně éč h o ka mocinr u idocinrka id 14 (2,2 %) 14 (7,5 %) baždicold čněunb ý je nízká. V os obuo r e c h r s ee kkoo nva ýýcch p mr ái r ních plicních ka -r 393 (61,5 %) mocin je jů ehe o p o dí l 3,5 až 4 %. M unbloa čněun ý ka ocinr m je b r o n c o gh kaog mocinrenní éttz o skkuu i np y n j če a s t ější – z e lc kkoového p čo t u b ennícoghcnor h rkaoaden mocinr 61 (9,5 %) rádon ů t řov í asi 15–20 í % a mezi n doenoeur kdo r inními n rádo y ec kl em 639 185 otsá zalic mp zalic otsá puo ení až 90 %. h celetV h 1999–2013, det hěby 15 em jsmjsmlet, LOv e íčveJÚ kkoo TTaa čb . 2: V. VVýýýkko bnnos ho ppckéigolchnoort Otišvoacrho Lě Ú von ě zji its li (r s pe . u n cýnvaokifierve h, k ertin enver ci l a e rs em či Jev čko v lí l etečko ch 1999–2013 průměrněprůměrně l ee kktt ertukaor erem o naldes ýýcch p ř í p ůad , p v vto r di li) ce kl em 639 celkemcelkem za rokrok von ě zji š t n ýě cý h zh nbuo ýýcch n rádo plic (tů ba b. č. 1). P něrůmr ý k bočet za rop k bbočet 42,6 pyk .ůadpířl orb skskhonc po i ce el ěvok 11 586 772 VVees vadole nva ém o b bdo jsme ví vaokifier li celkkeem 95 m t ae - orb skskhonc o p i e a m b u l a n t ně 5 946 396 tats t a i ct kkýýýcch zh ýnbuo c h n cývorádo h p ůcesor , p mr ái r n ě jiné – ční bbenvertin lpokoshcnorční emersaie 1989 153 pomim licní lo lizaceka . Pro ú oslnp t – v celet h 1999–2013 jsme ční bbenvertin epokoshcnorční emertukaortkleie 502 46 tp tdevorp yt o v vytli ýo konnyy – vvý t ka č. 2.lubaiz zjivon tšě něnt peé cesyoro 828 55

V naša em kazui s t c ki ém p ř í ěps vkkuu b y ohc m c ěth li ukázat ěn ko k ppli s diadpířk pzoóngaů o kahlicníu ka .uidocinro KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL

38 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

I. bdoV ě h s po i t a lizace v LO Ú J e í čv kkoo (břeř zen 2003) 59letá n l eá z, br o n c h os kkoopií byyll zji tš ěn o lnvá ý ú t va r o b t r uu jící dolní ní dborata, sžen ní dborata, d dohůcní kkyy dřěn í, ve dě nlnice e, ekkuuřačka. o bl á r ní b r uhcno s vlevo – opap kkoo nva ě hi logiclogots kkyy nega nívitega . řzáV í 2002 p r o dě l a l a v zuóir , v ř í jn u 2022 zánět plic vvllevo tacienP ka byylla o náldes a 24. 3. 2003 k d šímlad u řešení do OLÚ –o– d t bdoé y p vaváretř ucsl hhýýý,, dráždiv eškaý le osšnud, tloeptt, y J ve í kč o. do 38 oC. Byly a o ap kkoo a nv ě léčena a obitn kiti kkyyy,, p vaváretř l RTG

Obrr.. č 1: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 26. 3. 2003 ůro t u ut v ahicrk: 4x a v ahicrk: k: 4x arázebO

1/1 1/2 1/3 1/4

oD lní lob áb r ní b r uhcno svvllev je po od o d s t pu em B6 zcela H is t o l go i cké vvyy ní:eřteš kaapp i rál ní h iognaem m, b r o n c -hi ign rváourtbo ign ig hrb ýtaloidním, m, ffrra tig umlním em.roum gá mlolní am n i og m. TTuum móro razní kere y n .nívitegay olotyC t o l go i cké v vyy teš ření: v h o jn ém mn o žs tžs v í trsy ka ip ál r – kaap hráli emní biognaem sáhicnorm .liznicelní

Obrr.. č 2: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 28. 3. 2003 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

2/1 2/2 2/3 2/4

Obrr.. č 3: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 8. 4. 2003 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

3/1 3/2 3/3 3/4

enigbo rP enigenigbo iclogoytcní kkýý iclogotshia kkýý záávv lyběr a in -di t m ou r u , zvvll. v e rp iffeerii, k lizaciankaer , p tor o byylla indikkoo nvá a kkoo nvá doena áhicnorbdo envertinlní Nce Nd:YYAA ersalG em. lodo blní eb kkttomie vvlle ov . pO a kkoo nva á l a rs oe vá in envert ce n deve l a pro infi l at tr i v ní r sů t

Obrr.. č 4: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 25. 3. 2004 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

4/1 4/2 4/3 4/4

shcnorB os icpokos kkýý n l eá po lez nnratosv é do pé licní lolní eb - řP oi apo ko nva ýýcch kkoo lnícortn h vyvyš t ře enícř jh tacienpe ebka z kktt miio . H is t o l go i erese eká t u: do řb e diffeeren nvacoen ý n -enoeur ížítbo , endosko i cp kkyy vč. c logoyt ie a hi logots ie bez zn emá k kdo r inní kar ocin m (ka ocinr idní t oum r). mI e:micheothisunom yvcidier yy.. NSE, synaapp ot offyysin, c raogmohr nin p nívitzio . 5-HIOK v n o ěmr .

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 39 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

Obrr..č. 5,6: H igolotis. cké vvyy níeřteš trabekulárněulárabektr ulárně uspořádanéuspořádané nádorovénádor é buňkybuňkvo buňkyé vazivová tkvoazivv tkáňáň stromatustrstrá tuomaáň ůrotuv ahicrk: 4x arázebO ahicrk: ůrotuv

kapiláraaapilárk

II. orV ce 2000 – 65let muž, pý nívraco k v zem ívtslděězem , 38 let kkoo iuř l 20 cigaret denně 7 let je s, ot p kkuuřákem. H válizoatipos n pro hán le vzniklklou d osšnu t s zřdeop n pením licní ema em liiob . CT v řetyš ení p kázaor kázalo o tb uraci praavv hé o h hníval ho b cnor hu. Byylla in -di kkoo lnvá er ttsaa v Operaer JLie íčveÚ kkoo.

Obrr.. č 7: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 28. 2. 2000 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

7/1 7/2 7/3 7/4

TTuumor ob uurtb jící p vra ý hlaavvní b uhcnor us, n desa aajjící na m rzádodioe lní s ěnt u p hévra o hlaavv jnopo/shní héjn o b cnor hu, p ovra -ovra iferá pnnrats iferá ffeer j pie te vletaoo á.lnoě

Obrr.. č 8: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 28. 2. 2000 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

8/1 8/2 8/3 8/4

TTuum r sno sn besr jhěen bhodneem logohcnoro iclog kkéé vh ýo kkoonu (28. 2. 2000) – v lie kkoost 15x12x18 mm.

Obrr..č 9: B or. ipkonchoso cké vvyy teš ření z 28. 2. 2000 ůrotuv ahicrk: 4x aráze ahicrk: ůrotuv rázebO 9/1 9/2 9/3 9/4

40 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

Obrr.. č. 10: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 6. 3. 2000 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

10/1 10/2 10/3 10/4

ýdnlesáN ými výýkkkoony p denevor o snesení r lnícáuzide h g acílunra . H logotsi iclog kkýý závěr z ěrbdo u p eř d l tersa t-eraappií: a ráloevl ní a tra eb kkuu trál yp kaní ka Puidocinryp t bacien. yyll p n do pádeř p oén ldesíče aajjící ph šivracoo a stš ovádopě né kkoo .ielog

Obrr.. č. 11, 12, 13: H igolotis cké vvyy níeřteš trámce nádorámctr nádorovýchch buněkývoe buněk trámce nádorámctr nádorovýchch buněkývoe buněk ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

vazivová tkvoazivv tkáň s ká kapilárououapiláráň ou vazivová tkvoazivv tkáňáňá

nahodile uspořádanéuspořádané nádornádorovéé buňkybuňkvo buňkyé

vazivová tkvoazivv tkáňáňá

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 41 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

III. orV ce 2000 43letý pacient s roumt em obbnurt uujjícím b cnor hus in diemert u- us vpraavvo. Pacient byl in váokdi n o ldesí aajjícím p ivraco oersaěm k ltš oersaěm invo .cienverté

Obrr.. č. 14: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 13. 4. 2000 ůrotuv ahicrk: 4x arázebO ahicrk: ůrotuv

14/1 14/2 14/3 14/4

TTuumor velmi p nbdooděpvra ě v atsůry l ze s hdníeřt o lo -ráb enířetyšv ení iclogoytC. ké řetyšv unpz ení kun roumtce kázaorpu lo hcnorbo hní hhcnorbo u vp ovra , j ohe utsdož ybenp ylo m žno o r -zlio idocinrka Bid inly. dia kkoo donvá ba ebloilní ekktt vpo .ovramie šit. P denevor deny o ěrbd y k iclogoytc kkéému a hi émkiclogots u

Obrr..č. 15–18: H igolotis. cké vvyy teš ření shlukshluky nádornádorovýchch buněkývoy buněk shlukshluky nádornádorovýchch buněkývoy buněk

trsy nádorovýchnádor ch buněkbuněkývotrsy karcinoidark cinoid – adenoidní shluk ůrotuv ahicrk: 4x arázebO ahicrk: ůrotuv

42 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

IV. orV ce 2002 69let žena, ná ekkuuřačka, s vvaifier kkoo ýnva m ka ocinr idem, evv.. mix. ka mocinr em. I din kkoo nvá a kk op kkuusu o l ovoersa u .cienvertin

Obrr.. č. 19: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 24. 7. 2002 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

19/1 19/2 19/3 19/4

rbO . č. 19/1: lo áudintign lní řasení směřuujjící do p hévra o h -val rbO . č. 19/3: slizniční va ve sl poojjném b hcnor u – zde TBNA + ohín bron uhc u cize a snsnex lescize emersaení

rbO . č. 19/2: e tivopsli á deffoo mr ace o putsd u p hévra o h hníro o . č. 19/4: pprbO svra. dní a doeřtý lo ráblní br s + Buhcnorní 6 dx. hníráblo o a pravého s héjnop o b cnor hu, široce o lb á – r -alzto bloertá inčen bloertá karáb ainrní

Obrr.. č. 20: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 24. 7. 2002 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v a ahicrk:

20/1 20/2 20/3 20/4

. č. 20/1: prbO pra. vývý h loro a srábní bjnopní rý suhcnor oytC kiclogo évvyyš řet NTBz ení A: dr nbo é s ulh kkyy b ěun k rbO . č. 20/2, 3: p ictsal ká h ictorkeě-nvolen ká p nálba po la -esa hátorps ýlh mi tmaavvšími jádryy,, které mo oho u p hco ázet z -cirka enverté invor enverté cien idon u b áhicnor lní sliznice. H kiclogotsi kkéév řetyš ení n nívitega . 20/4: č. . rbO . č. 20/4: ts aavv p essno nálbapení yy,, erp iffee ner lnově eřtsý dní tacienP ka bka yyll nádeřpa zpa ět épdo oče ldesío aajjícíh tšivracopo ě ráblní loa do ráblní b vpuhcnorní ovras s vádopa ov né kkoo .ielog

V. orV ce 2001 67letá žena, 50 let vdo ěkkuu 32 rokkůů kkuuřačka 20 cigar ědennet ě. P tajiř a k atiposh óngadis lizaci zoó au kkuut exacerbní ace nicohrc kkéébor s pidthicno duderogry osšnující .ítos

Obrr.. č. 21: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 29. 11. 2001 ůro t u ut v ahic crk: 4x arázebO crk:

21/1 21/2 21/3 21/4

Obrr.. č. 22: B ipkonchosor cké vvyy teš ření ze 7. 12. 2001 ůro t u ut v ahicrk: 4x a v ahicrk: k: 4x arázebO

22/1 22/2 22/3 22/4

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 43 ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY

Obrr.. č. 23: B ipkonchosor cké vvyy teš ření ze 17. 12. 2001 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

23/1 23/2 23/3 23/4

TTuumor o b u rt uujjící praavvý hlaavv jnopní/s ý b r uhcno Po os. ěbd - n o mr yy.. P tacien ka b ly a in nváokdi a k c émkicgurhir u výko un . cer na ch oyt iclogo kkééahi iclogots kév řetyš ení byylla p denevor a rP o š ap t on uffuunkci a p o u cr hu perffuuze p ř e de vším le év , t m ou - ýví řtem hěb řtem ýví ýýkkkoo nů (29. 11., 7. 12., 17. al12.) oersa envertinvá ce rem nep ižentosep é plíce (vv..s. po em ob lii a.a.) staavvh odno cen putoss p nnýým sn enesm páhicnorbdoením rolní tr .uroumce aj kkoo inopo eraabb lníi . Byylla p denevor a zevní akktt peratoin ie (28. 1. – iclogotsiH ickkyy a im emichcotshioun kkyy byl v ifier kkoován do řb e 8. 3. 2002) – 56 G na oy salb t p hníráimr o t m ou r u a m a.intsadie diffeer nvacoen nnýý ka idocinr . Hladina 5-HIOK b ly a v zícem h

Obrr.. č. 24: B ipkonchosor cké vvyy teš ření z 18. 7. 2002 ůro t u ut v ahicrk: 4x arázebO v ahicrk:

24/1 24/2 24/3 24/4

. č. 24/1: hrbO h kaval. a hinrní bvala cnorní hhyy . č. 24/4: prbO p svra. dodníeřtý lo, ní bbráblní cnorní hus a B6 dx. . č. 24/2: prbO pra. vývý s op jnnýý b – jizeuhcnor nvs zmtan yěné bO r . č. 24/3: p a vr ý h ro ní lo áb r ní b r cno hus a j he o s átenmeg lní acienP tacien je doka p os ud di nrenzáps ě sle nvádole a v OM Ú B onr , enívětv sj v jatejí j sv nvalizoibate ýý,, v doe rblmi ýý..

Obrr.. č. 25, 26: H igolotis. cké vvyy š e t ř e ní trabekularníní uspořádáníuspořularabektr uspořádání nádornádorovýchch buněkývo buněk

zvětšeníětšení 20x20xvz zvětšeníětšení 10x10xvz

tiL et ra ut ra MUDrr.. Paav Bv e al r t o ň omoH l J. Pka, eumn ielogoeum . VVnni řt ní lé a řk s t v í . Svazek III. P a hr a: Ga linoralén-K um, 2001. vsražďooH kkýýý,, PP.., Č vsonerČ ká, M. laet rkdoenoeurN. ádoninní rádo py lic intsadiema a. LO Ú 510L rdoaxa: MhraP rdoaxa: ff,, 202014. 569 43 J číve569 kkoo ur C rh gu , A., C a l eg , PP.. T.T., R ligog , VV.. I. (eds.) AFIP AAtt al s of TuTum m ou r Paatt logoh yy.. Series 4: TTuum oro ts Shf osere Maos Snrabeml Svlies. APinrper Pg: s, 2006.esrR 2006. skaraP h, UU..B (e .) Bd. B pcooshcnor.) yy..NewYYoo Rr Pvak: s, 1994.esren 1994. ič S k čř ki o J., Kvá, lle eo k, VV..etal. Z á k l ad y m dero ní p oknooeumn ielogo . P a hr a: M rdoax ff,, 2012.

44 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 II. Kongres českéKAZUISTIKY pneumologické V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3-4/2014 a ftizeologické společnosti Olomouc, 18.–20. září 2014

Obr. 1: Primář Pavel Bartoň, doktor Mamadou Dia, Mgr. Karel Vízner Obr. 2: Odborný garant konference, a primářka Helena Blažková na recepci během slavnostního zahájení profesor Vítězslav Kolek za předsednickým v Trůnním sále Arcibiskupského paláce stolem

Obr. 4: Výstava firem ve foyer hlavního Obr. 3: Předsedající při zahájení odborné části konference přednáškového sálu

Obr. 5: Bohaté občerstvení na rautu následujícím po slavnostním Obr. 6: Prezentace časopisu Kazuistiky zahájení v alergologii, pneumologii a ORL na stánku Nakladatelství GEUM zdroj obrázků: archiv redakce archiv obrázků: zdroj

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 45 Kapitoly z historie

Antoine Laurent de Lavoisier 26. 8. 1743 – 8. 5. 1794

Slavný francouzský přírodovědec, fyzik a chemik Antoine Laurent de Lavoisier, zakladatel vědecké chemie, patří do dějin medicíny nepochybně proto, že významně přispěl k objevení podstaty dýchání. Narodil se v Paříži v rodině advokáta (jeho otec se stal v roce 1741 prokurátorem Pařížského parlamentu). Studoval v Paříži nejprve práva (i když jej více zajímala literatura a napsal dokonce jedno drama) a poté přírodní vědy. Stále více jej přita- hovala matematika, astronomie, ale i botanika, mineralogie, geologie a anatomie. Milan Codr ve svém medailonu Antoine Laurenta de La- voisiera v Přemožitelích času č. 12 připomíná sblížení dvaceti- letého Lavoisiera se známým francouzským lékařem a příro- dovědcem Jeanem-Étiennem Guettardem (1715–1786), s nímž putoval tři roky po francouzském venkově s cílem se- stavení mineralogické mapy Francie. Při té příležitosti zkoumal různé druhy sádrovce a byl jedním z prvních, kteří vysvětlili postup při pálení sádry. Později navštívil i Alsasko a Lotrinsko a švýcarskou Basilej. V roce 1771 se oženil s dcerou generála Paulze (ženichovi bylo 28 let a nevěstě pouhých 14 let). Svatba mu přinesla nejen hmotné zabezpečení (z něhož následně značnou část věnoval zdroj: University of Texas na rozvoj vědy, přičemž financoval nejen své pokusy, ale štědře Antoine Laurent de Lavoisier podporoval i mladé vědce), ale i skvělou životní družku. Man- želka se stala Lavoisierovi velkou pomocnicí – naučila se latin- sky a anglicky, byla dovednou kreslířkou, dokázala zhotovovat společnosti v Londýně. Byl také členem komise pro zavedení mědirytiny a seznámila se i s tehdejšími chemickými vědo- nového systému mír a vah. mostmi. Rakouský historik medicíny Hugo Glaser ve své knize Ob- Již v jeho 23 letech, v roce 1766 mu Francouzská akademie jevitelé člověka píše, že velmi brzy získal pověst výborného od- věd udělila zlatou medaili za nejlepší návrh osvětlení pařížských borníka v chemii a stal se vedoucím státních továren na střelný ulic. O dva roky později již byl členem Francouzské akademie prach (v této funkci se mj. zasadil o zrušení tíživé daně, která věd a v roce 1785 se stal jejím ředitelem. Zasadil se o její vý- spočívala v dodávání ledku). Později, krátce před Francouzskou znamnou reorganizaci (mj. zvýšil počet akademiků na 48, pro- revolucí, se stal administrátorem diskontní banky. Byl jmeno- sazoval udělování odměn vynálezcům a zřídil nová oddělení – ván mocným generálním výběrčím daní a měl od státu jejich fyziky a historie). Později se stal i členem uznávané Královské vybírání propachtováno. To samozřejmě vyvolávalo nenávist a závist jeho okolí. Vytýkalo se mu mj., že jako nájemce tabákové režie přidával do tabáku vodu, aby tím zvýšil jeho váhu. Jeho „hříchů“ přibývalo a i když přestal být členem společ- nosti hlavního nájmu již v roce 1791, nakonec byl spolu s ostat- ními generálními výběrčími daní zatčen a nespravedlivě obža- lován z vydírání. Jeho jmění bylo zkonfiskováno a 8. května 1794 byl spolu s dalšími 27 vězni popraven gilotinou. Prezident soudního dvora prý na výtku, že jeho rozsudkem ztratila země významného vědce, prohlásil: „Francie potřebuje spravedlnost, nikoliv vědu.“ Dodejme, že koncem roku 1794 rozhodl Konvent, aby zabavené jmění bylo paní Lavoisierové vráceno. O dva roky později dostala zpět i jejich panství Frechines. Velmi se pak za- sadila o souborné vydání manželových spisů, jež vyšlo ve dvou

zdroj: Wellcome Library, London Library, Wellcome zdroj: svazcích v roce 1805. Nezávisle na ruském vědci Michailu Vasiljeviči Lomono- Lavoisier se svou manželkou při pokusech v laboratoři sovovi (1711–1765) v roce 1774 přesně formuloval zákon o za-

46 KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 KAPITOLY Z HISTORIE ANTOINE LAURENT DE LAVOISIER (26. 8. 1743 – 8. 5. 1794)

chování hmoty (podle tohoto zákona hmotnost látek vstupují- sice nespokojil, ale nenalezl lepší vysvětlení. Cestu k poznání cích do reakce se rovná hmotnosti látek získaných reakcí). Zvá- připravil až velký francouzský matematik, astronom a fyzik Pi- žil předmět na váze před spálením a po něm. Po řadě pokusů erre Simon Laplace (1749–1827), který právě částečně ve spo- došel k závěru, že při spalování se látky slučují s částí vzduchu, lupráci s Lavoisierem stanovil základy nauky o teple. Pak již se přičemž jejich hmotnost vzrůstá a objem vzduchu se zmenšuje, Lavoisier mohl věnovat problému živočišného tepla a zajímat vzduch je nedýchatelný a nepodporuje již proces hoření. Takto se o jeho příčinu z fyziologického hlediska. Výsledkem jeho potvrdil existenci kyslíku ve vzduchu, který v roce 1774 iden- zkoumání bylo zjištění, že se v těle odehrává v podstatě stejný tifikoval anglický přírodovědecJoseph Priestley (1733–1804). proces jako při hoření – a to oxidace uhlíku, s tím rozdílem, že Lavoisier vysvětlil podstatu hoření jako slučování látky s kys- tento proces v těle probíhá bez ohně a plamenů. Lavoisier proto líkem – okysličování. Svou teorii hoření publikoval v díle na- mluvil o tzv. „pomalém spalování“. zvaném Fyzikálně chemické studie. Důkladně revidoval celou flogistonovou teorii a dokázal, že Známý český urolog MUDr. Jiří Švejnoha (publikující pod neexistuje zvláštní složka „flogiston“, jíž se v období alchymie literárním pseudonymem Jiří Noha) ve své pozoruhodné knize vysvětlovalo hoření, oxidace a redukce, ale že kyslík se slučuje Lékař léčí, příroda uzdravuje uvádí, že si všiml, že jím označenou s hořící látkou. Experimentálně také potvrdil vznik vody okys- látku, obsaženou ve vzduchu, jako „oxygenium“ („látku vytvá- ličením vodíku. Svými pokusy zasahoval do mnoha oborů – řející kyseliny“, zkráceně „kyslík“), spotřebovává člověk i další např. do tkalcovské výroby, ale třeba i do zemědělství (pěstování živočichové při dýchání. (Šlo o látku, která působí na kovy a je obilí a chovu ovcí). O svých výsledcích přednášel v pařížské ze- obsažena ve všech kyselinách). Plíce odebírají část kyslíku z vde- mědělské společnosti, která jej brzy nato zvolila svým předse- chovaného vzduchu a vydechují jinou, již nepotřebnou plynnou dou. V jednom svém spisu pak Lavoisier porovnával výsledky látku, nějaký „fixní“ plyn, vznikající rovněž na vápně politém anglického a francouzského zemědělství. Vedle vlastních objevů kyselinou. Zjistil, že tento unikající plyn je možné jímat a zkou- napsal Lavoisier dalších asi 200 zpráv o nejrůznějších záleži- mat, a že se chová jako kyselina. Nazval jej proto nejprve váp- tostech (jedna z nich se např. zabývala výrobou jablečného níkovou kyselinou. A protože stejný plyn vznikal i při spalování moštu). Proslavil se i tím, že naznačil, jakým směrem by se měla dřevěného uhlí, nazval jej Lavoisier později „kyselinou uhliči- ubírat veřejná výchova ve Francii. Ve svém návrhu prosazoval tou“ (v dnešní terminologii – oxid uhličitý). Následně pak pro- především předměty potřebné pro praktický život, jako jsou váděl pokusy s dýcháním na zvířatech v uzavřeném prostoru čtení, psaní, rostlinopis, hospodářství, dějepis a praktická geo- a zjišťoval u nich, kolik spotřebovala v určité době kyslíku metrie. a kolik vydala oxidu uhličitého. Lavoisierovy objevy se staly naprostým převratem v teore- Použil k tomu téže jednoduché metody jako při svých prv- tických názorech na chemické děje. Vypracoval přesnou, raci- ních pokusech – metody měření a vážení. Zjistil, že zvířata spo- onálně vědeckou chemickou terminologii bez alchymistických třebovala více kyslíku, než vydala oxidu uhličitého. Objevila se pojmů a představ. Jeho kvantitativní metody umožnily objevení tak diference v bilanci kyslíku. Tento rozdíl připadal na spálení základních chemických zákonů, jimiž se začalo nové období malého množství rovněž v těle přítomného vodíku. A aby z vo- v rozvoji chemie a biochemie. Díky jeho výzkumům také mohla díku v těle vznikala voda, je nutná přítomnost kyslíku. Lavoisier fyziologie začít vysvětlovat a studovat životní úkazy a pochody došel k těmto svým přesným závěrům za pomoci relativně jed- z čistě přírodovědeckého hlediska. noduché aparatury, popsané v roce 1790. Se svým spolupra- covníkem Armandem Séguinem se dopustili jediného omylu, když si představovali, že oxidace a tvorba tepla probíhá pouze v plicích. Položil rovněž základy termochemie a kalorimetrie. Tzv. Mgr. Josef Švejnoha „iatrochemici“ tvrdili, že průtokem krve v cévách vzniká tření U Kombinátu 39 a následkem toho teplo. Švýcarský lékař, fyziolog, anatom a bo- 100 00 Praha 10 tanik Albrecht von Haller (1708–1777) se s tímto tvrzením

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014 47