Prof. Dr DRAGAN DANKUC Potpredsednik: Prim

DRUŠTVO LEKARA VOJVODINE SRPSKOG LEKARSKOG DRUŠTVA PREDSEDNIŠTVO IZVRŠNI ODBOR Predsednik: prof. dr DRAGAN DANKUC Potpredsednik: prim. mr sc. med. VLADISLAVA STEJIN Sekretar: prim. dr SLAVICA MALEŠEVIĆ Prof. dr MARINA JOVANOVIĆ Prof. dr BOGOLJUB MIHAJLOVIĆ Dr OLGICA JUKIĆ NEATNICA Prim. dr BRANISLAV KARDAŠEVIĆ

PREDSEDNICI PODRUŽNICA ČLANOVI PREDSEDNIŠTVA Bačka Palanka - dr MIRJANA VALAN Bačka Palanka - dr NEBOJŠA KOLAROV Bačka Topola i Mali Iđoš - dr VESNA VUKELIĆ Bačka Topola i Mali Iđoš - dr LIVIA VARGA Bečej - dr DUBRAVKA MIODRAGOVIĆ Bečej - dr SINIŠA ŠIJAČIĆ Kikinda - mr sc. med. DUŠAN LUJANOV Kikinda - dr BOJAN MARKOVIĆ Kovin - prim. dr stom. OLIVERA NIKOLIĆ Kovin - dr ANĐELKA MITIĆ Kula - dr BLAGOJE MARKOVIĆ Kula - dr VELIBOR VASOVIĆ Novi Sad - prof. dr KSENIJA BOŠKOVIĆ Novi Sad - prof. dr MARIJA JEVTIĆ Novi Sad - doc. dr SINIŠA MIRKOVIĆ Aktiv lekara Sremskih Karlovaca - prof. dr DRAGAN DANKUC Aktiv stomatologa Novog Sada - dr MILAN ZELJKOVIĆ Odžaci - dr STANKA PROTIĆ Odžaci - dr SOFIJA SARKANJAC DANILOVAC Pančevo - dr JASMINA SAVKOVIĆ Pančevo - dr MIRJANA MARKOVIĆ LAZIĆ Pančevo - dr MIRJANA MARKOVIĆ LAZIĆ Pančevo - dr RODIKA MIHAJLOV Ruma - dr SNEŽANA BOJANIĆ STOJIĆ Ruma - dr BILJANA LALIĆ-OGNJENOVIĆ Senta - dr MARGIT PAJOR Senta - dr MARGIT PAJOR Sombor - Apatin - dr DRAGANA MRĐENOV Sombor - Apatin - dr MILAN GRBA Sombor - Apatin - dr DRAGANA MRĐENOV Sremska Mitrovica - Šid - dr SLAVKO ARBANAS Sremska Mitrovica - Šid - dr ZORAN BELOMARKOVIĆ Sremska Mitrovica - Šid - dr DAVOR PENJAŠKOVIĆ Stara Pazova - Inđija - dr NADA BRKIĆ MIŠIĆ Stara Pazova - Indjija - dr NADA BRKIĆ MIŠIĆ Subotica - dr BOJAN BAGI Subotica - dr MARIJA ĐURIĆ Subotica - dr RADMILA PAVIĆ Temerin - dr BOSILJKA RAJKOV Temerin - dr TANJA RADOVANOVIĆ Vrbas - prim. dr PRVOSLAV SEKICKI Vrbas - dr GORDANA VUKIĆEVIĆ Vršac, Bela Crkva, Alibunar i Plandište - dr ŽELJKO VILOTIJEVIĆ Vršac, B. Crkva, Alibunar i Plandište - dr LJUBINKA BARBIROVIĆ Zrenjanin - dr SVETLANA DETKI Vršac, Bela Crkva, Alibunar i Plandište - dr STEVAN JOKIĆ Zrenjanin - dr SVETLANA DETKI Zrenjanin - prim. dr NEDELJKA BOŠKOV Zrenjanin - dr VERA TAPADO

PREDSEDNICI SPECIJALISTIČKIH SEKCIJA I AKTIVA VOJVOĐANSKI OGRANAK AKADEMIJE MEDICINSKIH NAUKA SLD Sekcija za alergologiju i kliničku imunologiju Prim. dr sc. med. Dušica Stanojev Jovanović Prof. dr SVETOLIK AVRAMOV Sekcija za anesteziju i intenzivnu terapiju Dr RADMILA JOVIŠEVIĆ Prof. dr MIHAJLO BAJIĆ Sekcija za bolesti zavisnosti Doc. dr ALEKSANDRA DICKOV Prof. dr STOJAN BERBER Dermatovenerološka sekcija Asist. dr sc. med. MILICA SUBOTIĆ Prof. dr RADOSLAV BOROTA Sekcija za endokrinološke i metaboličke poremećaje Prof. dr DRAGAN TEŠIĆ Prof. dr RADOVAN CVIJANOVIĆ Epidemiološka sekcija Doc. dr PREDRAG ĐURIĆ Prof. dr BRANISLAV DANIČIĆ Sekcija za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju Doc. dr SNEŽANA TOMAŠEVIĆ TODOROVIĆ Prof. dr PETAR DRAČA Gerijatrijska sekcija Doc. dr VESNA TURKULOV Prof. dr ERVIN GEBAUER Prof. dr BRANIMIR GUDURIĆ Ginekološko-akušerska sekcija Prim. dr JELKA RAJOVIĆ Prof. dr TATJANA IVKOVIĆ LAZAR Sekcija za hematologiju i transfiiziologiju Asist. dr IVANA MILOŠEVIĆ Prof. dr ĐORĐE JAKOVLJEVIĆ Hirurška sekcija Prof. dr MILAN BREBERINA Prof. dr VERA JERANT PATIĆ Infektološka sekcija Doc. dr RADOSLAVA DODER Prim. dr VLADIMIR JOKANOVIĆ Internistička sekcija Prof. dr EDITA STOKIĆ Prof. dr MARINA JOVANOVIĆ Kancerološka sekcija Mr sc. med. dr SVETLANA SALMA Prof. dr TEODOR KOVAČ Kardiološka sekcija Prof. dr JADRANKA DEJANOVIĆ Akad. ZORAN KOVAČEVIĆ Sekcija za laboratorijsku medicinu Asist. dr VELIBOR ČABARKAPA Prof. dr MIROSLAVA KRISTOFOROVIĆ ILIĆ Sekcija opšte medicine Mr sc. med. MILORANKA PETROV KIURSKI Prof. dr ALEKSANDAR KRSTIĆ Sekcija za medicinsku informatiku Dr NORBERT ŠAŠVARI Prof. dr TIBOR LEPEŠ Sekcija za medicinu rada Dr MIRJANA BOŽANIĆ KRNETA Prof. dr LAZAR LEPŠANOVIĆ Sekcija za nefrologiju i hemodijalizu Dr TATJANA STOJŠIĆ Prof. dr ŽELIMIR MIKIĆ Neurološka sekcija Dr SVETLANA SIMIĆ Prof. dr NENAD OBRADOVIĆ Oftalmološka sekcija Doc. dr DESANKA GRKOVIĆ Prof. dr DUŠAN PEJIN Otorinolaringološka sekcija Doc. dr SLOBODAN SAVOVIĆ Prof. dr LAZAR POPOVIĆ Sekcija za ortopedsku hirurgiju i traumatologiju Doc. dr DOBRIVOJE MARTINOV Prof. dr MILENA PROTIĆ-BANIĆ Prof. dr STEVAN POPOVIĆ Sekcija za patologiju Dr BILJANA JELIĆIĆ Akad. NINOSLAV RADOVANOVIĆ Sekcija za radiologiju Prof. dr SANJA STOJANOVIĆ Prof. dr NEVENKA RONČEVIĆ Pedijatrijska sekcija Prof. dr ALEKSANDRA DORONJSKI Prof. dr MILIĆ STANIŠIĆ Pneumoftiziološka sekcija Doc. dr BILJANA ZVEZDIN Prof. dr MILAN STANULOVIĆ Psihijatrijska sekcija Prof. dr MINA CVJETKOVIĆ BOŠNJAK Prof. dr ĐURICA STOJŠIĆ Reumatološka sekcija Dr SNEŽANA STOJKOVIĆ Prof. dr JOVAN STOJKOV Sekcija za psihoterapiju Dr RUŽICA KNEŽEVIĆ Prof. dr ĐORĐE TABORI Sekcija za saobraćajnu medicinu Prim. dr KATICA MOŠORINAC Prof. dr RADIVOJ TOPOLAC Sekcija za sportsku medicinu Doc. dr DAMIR LUKAČ Prof. dr TIHOMIR VEJNOVIĆ Sekcija za socijalnu medicinu Dr DANIJELA STANKOVIĆ BARIČAK Prof. dr BORIŠA VUKOVIĆ Stomatološka sekcija Dr EMILIJA JOSIĆ RANKOV Urološka sekcija Prof. dr GORAN MARUŠIĆ Sekcija za trombozu i hemostazu Dr SANJA GNIP Sekcija za urgentnu medicinu Prim. dr MILAN BOŽINA Aktiv za kliničku farmakologiju Prof. dr ZDENKO TOMIĆ Aktiv oralnih hirurga Prof. dr SINIŠA MIRKOVIĆ Aktiv za endoskopsku hirurgiju Prim. mr sc. med. EMIL FARKAŠ Umetnička sekcija Prof. dr MILORAD ŽIKIĆ Izdavačka delatnost Društva lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva, Novi Sad, Vase Stajića 9 Glavni i odgovorni urednik: prof. dr GORDANA DEVEČERSKI MEDICINSKI PREGLED ČASOPIS DRUŠTVA LEKARA VOJVODINE SRPSKOG LEKARSKOG DRUŠTVA PRVI BROJ JE ŠTAMPAN 1948. GODINE.

Glavni i odgovorni urednik Prof. dr LJILJA MIJATOV UKROPINA

Pomoćnici urednika Doc. dr BILJANA SRDIĆ Doc. dr VLADIMIR PETROVIĆ

REDAKCIJSKI ODBOR

Predsednik: prof. dr PETAR SLANKAMENAC Sekretar: prof. dr VIKTOR TILL

Prof. dr STOJANKA ALEKSIĆ, Hamburg Prof. dr SMILJANA MARINKOVIĆ, Novi Sad Prof. dr KAREN BELKIĆ, Stockholm Prof. dr MARIOS MARSELOS, loannina Prof. dr JEAN-PAUL BEREGI, Lille Cedex Prof. dr LJILJA MIJATOV UKROPINA, Novi Sad Prof. dr JELA BOROTA, Novi Sad Prof. dr MIROSLAV MILANKOV, Novi Sad Prof. dr MILAN BREBERINA. Novi Sad Prof. dr IGOR MITIĆ, Novi Sad Prof. dr RADOVAN CVIJANOVIĆ, Novi Sad Prof. dr NADA NAUMOVIĆ. Novi Sad Prof. dr GROZDANA ČANAK, Novi Sad Prof. dr ANA OROS, Novi Sad Prof. dr IVAN DAMJANOV, Kansas City Prof. dr VERA JERANT-PATIĆ, Novi Sad Prof. dr DRAGAN DANKUC, Novi Sad Prof. dr LJUBOMIR PETROVIĆ, Novi Sad Prof. dr GORDANA DEVEČERSKI, Novi Sad Prof. dr MIODRAG RADULOVAČKI, Chicago Prof. dr RAJKO DOLEČEK, Ostrava Prof. dr JOVAN RAJS, Danderyd Prof. dr MIRJANA ĐERIĆ, Novi Sad Prof. dr ALEKSANDAR ROZENBERGER, Haifa Prof. dr SRĐAN ĐURĐEVIĆ, Novi Sad Prof. dr PETAR E. SCHWARTZ, New Haven Prof. dr VERA GRUJIĆ, Novi Sad Prof. dr PETAR SLANKAMENAC, Novi Sad Prof. dr TATJANA IVKOVIĆ LAZAR, Novi Sad Prof. dr VIKTOR TILL, Novi Sad Prof. dr JÁNOS JAKÓ, Budapest Prof. dr TAKASHI TOYONAGA. Kobe Prof. dr MARINA JOVANOVIĆ, Novi Sad Prof. dr KONSTANTIN VIKTOROVIĆ SUDAKOV, Moskva Prof. dr DRAGAN KATANIĆ, Novi Sad Prof. dr NADA VUČKOVIĆ, Novi Sad Prof. dr ALEKSANDAR KIRALJ. Novi Sad Doc. dr ZORAN VUJKOVIĆ, Banja Luka Prof. dr ALEKSANDAR KNEŽEVIĆ, Novi Sad Prof. dr PETAR VULEKOVIĆ, Novi Sad Prof. dr DRAGAN KOVAČEVIĆ, Novi Sad Prof. dr RELJA ŽIVOJNOVIĆ, Antwerpen

Lektori za srpski jezik: Dragica Pantić i Biljana Batić Lektor za engleski jezik: Jasminka Anojčić Tehnički sekretar: Vesna Šaranović Tehnička priprema: „Grafit”, Novi Sad Izrada UDK i deskriptora: Biblioteka Medicinskog fakulteta, Novi Sad MEDICINSKI PREGLED izlazi dvomesečno (šest dvobroja godišnje), u tiražu od 700 primeraka. Pretplata za pojedince sa teritorije Srbije za 2011. godinu iznosi 3.000,00 dinara (sa uračunatim PDV-om), a 4.000,00 dinara za pojedince van teritorije Srbije, a za ustanove 8.000,00 dinara (uz dodavanje PDV-a). Uplate se vrše na račun broj 340-1861-70 ili 115-13858-06, s naznakom „Dodatna članarina za Medicinski pregled”. Copyright ® Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva Novi Sad 1998. Rukopisi se dostavljaju sekretaru Redakcijskog odbora časopisa »Medicinski pregled« na adresu: Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva, 21000 Novi Sad, Vase Stajića 9, Tel. 021/528-767; Tel/Fax. 021/521-096; E-mail: [email protected]; Web: www.dlv.org.rs MEDICINSKI PREGLED ČASOPIS DRUŠTVA LEKARA VOJVODINE SRPSKOG LEKARSKOG DRUŠTVA Novi Sad Vase Stajića 9 Srbija

Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 433-518. Novi Sad: septembar-oktobar.

SADRŽAJ

UVODNIK Aleksandar Knežević ODLAZAK U PENZIJU – OLAKŠANJE ILI NEVOLJA...... 437-438

ORIGINALNI NAUČNI RADOVI Sanja Špirić, Predrag Špirić, Dalibor Vranješ i Aleksandra Aleksić UTICAJ IZMENJENIH DINAMIČKIH KARAKTERISTIKA SREDNJEG UVA NA TRANZITORNE OTOAKUSTIČKE EMISIJE...... 439-442 Milan Cvijanović, Svetlana Simić, Sofija Banić Horvat, Zita Jovin, Petar Slankamenac i Miroslav Ilin SAVREMENI TRETMAN NEUROPATSKOG BOLA...... 443-447 Pavle Milošević, Matilda Đolaji, Đorđe Milošević, Nada Ikonić, Ana Popović i Radovan Veljković ULOGA HIRURŠKE RESEKCIJE U TRETMANU ADENOKARCINOMA PANKREASA...... 448-452 Nataša Rančić, Branislav Petrović, Svetlana Apostolović, Milan Mandić i Ivan Antić ISTRAŽIVANJE KVALITETA ŽIVOTA POVEZANOG SA ZDRAVLJEM PACIJENATA POSLE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ...... 453-460 Aleksandar Kostić, Ivan Stefanović, Vesna Novak, Dragan Veselinović, Goran Ivanov i Aleksandar Veselinović PROGNOSTIČKI ZNAČAJ MONITORINGA INTRAKRANIJALNOG PRITISKA KOD BOLESNIKA S TEŠKIM KRANI- OCEREBRALNIM POVREDAMA...... 461-465 Vladimir Knežević i Aleksandra Nedić UTICAJ TRAJANJA PRVE EPIZODE BIPOLARNOG POREMEĆAJA NA DALJI TOK BOLESTI...... 466-469

PRETHODNA SAOPŠTENJA Gorana Mitić, Aleksandra Novakov Mikić, Ljubica Považan, Anita Mitreski, Vesna Kopitović i Tihomir Vejnović UTICAJ PRIMENE HEPRINA MALE MOLEKULSKE MASE NA ISHOD TRUDNOĆE KOD ŽENA S TROMBOFILIJOM I PONAVLJANIM SPONTANIM POBAČAJIMA – PRVA ISKUSTVA...... 471-475

PREGLEDNI ČLANCI Snežana Tomanović i Slobodanka Đukić KLASIČNE I MOLEKULARNE METODE U DIJAGNOSTICI INFEKCIJE HLAMIDIJOM TRAHOMATIS...... 477-480

STRUČNI ČLANCI Mira Mihajlović Ukropina, Zora Jelesić, Vera Gusman i Biljana Milosavljević ZASTUPLJENOST VANKOMICIN REZISTENTNIH ENTEROKOKA IZOLOVANIH IZ HEMOKULTURA U PERIODU 2008–2010. GODINE...... 481-485 Zlatka Markov i Dragana Bosić Živanović ULOGA IZABRANOG LEKARA OPŠTE MEDICINE U EDUKACIJI ŽENA O ZNAČAJU REDOVNIH GINEKOLOŠKIH PREGLEDA...... 486-489 Vladimir Ristić, Mirsad Maljanović, Miroslav Arsić, Radmila Matijević i Miroslav Milankov POREĐENJE REZULTATA LEČENJA PRELOMA TELA NADLAKATNE KOSTI RAZLIČITIM METODAMA...... 490-496 Ljiljana Strajnić, Miodrag Đokić i Predrag Vučinić SAVREMENE METODE I SREDSTVA ZA DEZINFEKCIJU MOBILNIH ZUBNIH PROTEZA I NJIHOV ZNAČAJ KOD STARIJE POPULACIJE...... 497-502 Suzana Raičević Sibinović, Aleksandar Nagorni, Vesna Brzački i Mirjana Radisavljević PREDIKCIJA RENALNE DISFUNKCIJE KOD PACIJENATA S OPSTRUKTIVNIM IKTERUSOM...... 503-506 Katarina Pejić, Borisav Janković, Željko Miković, Zorica Rakonjac, Jelena Martić i Nataša Stajić NEIMUNSKI FETALNI HIDROPS – KLINIČKO ISKUSTVO KOD NOVOROĐENČADI...... 507-510

ISTORIJA MEDICINE Miomir Krstić, Ljiljana Mirković, Dragoljub Pantović, Sveto Pantović i Tijana Janjić „OSNOVI NAUKE O POROĐAJIMA” DR MILADINA VELIČKOVIĆA, PRVI UDŽBENIK AKUŠERSTVA KOD NAS...... 511-514 MEDICAL REVIEW JOURNAL OF THE SOCIETY OF PHYSICIANS OF VOJVODINA OF THE MEDICAL SOCIETY OF SERBIA Novi Sad Vase Stajića 9 Serbia

Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 433-518. Novi Sad: September-October.

CONTENTS

EDITORIAL Aleksandar Knežević GETTING RETIRED – A RELIEF OR A MISFORTUNE...... 437-438

ORIGINAL STUDiES Sanja Špirić, Predrag Špirić, Dalibor Vranješ and Aleksandra Aleksić EFFECTS OF CHANGES IN DYNAMIC CHARACTERISTICS OF THE MIDDLE EAR ON TRANSIENT-EVOKED OTOACOUSTIC EMISSIONS...... 439-442 Milan Cvijanović, Svetlana Simić, Sofija Banić Horvat, Zita Jovin, Petar Slankamenac and Miroslav Ilin CONTEMPORARY TREATMENT NEUROPATHIC PAIN...... 443-447 Pavle Milošević, Matilda Đolaji, Đorđe Milošević, Nada Ikonić, Ana Popović and Radovan Veljković ROLE OF SURGICAL RESECTION IN TREATMENT OF PANCREATIC ADENOCARCINOMA...... 448-452 Nataša Rančić, Branislav Petrović, Svetlana Apostolović, Milan Mandić and Ivan Antić ASSESSMENT OF HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS AFTER ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION...... 453-460 Aleksandar Kostić, Ivan Stefanović, Vesna Novak, Dragan Veselinović, Goran Ivanov and Aleksandar Veselinović PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF INTRACRANIAL PRESSURE MONITORING AND INTRACRANIAL HYPERTENSION IN SEVE- RE BRAIN TRAUMA PATIENTS...... 461-465 Vladimir Knežević and Aleksandra Nedić INFLUENCE OF THE FIRST EPISODE DURATION ON FURTHER COURSE OF BIPOLAR DISORDER...... 466-469

PRELIMINARY REPORTS Gorana Mitić, Aleksandra Novakov Mikić, Ljubica Považan, Anita Mitreski, Vesna Kopitović and Tihomir Vejnović THROMBOPROPHYLAXIS IMPLEMENTATION DURING PREGNANCY IN WOMEN WITH RECURRENT FOETAL LOSSES AND THROMBOPHILIA...... 471-475

REVIEW ARTCILES Snežana Tomanović and Slobodanka Đukić CLASSICAL AND MOLECULAR METHODS FOR DIAGNOSIS OF CHLAMYDIA TRACHOMATIS INFECTIONS...... 477-480

PROFESSIONAL ARTCILES Mira Mihajlović Ukropina, Zora Jelesić, Vera Gusman and Biljana Milosavljević FREQUENCY OF VANCOMYCIN-RESISTANT ENTEROCOCCI ISOLATED FROM BLOOD CULTURES FROM 2008 TO 2010...... 481-485 Zlatka Markov and Dragana Bosić Živanović ROLE OF THE CHOSEN GENERAL PRACTITIONER IN EDUCATING WOMEN ON THE IMPORTANCE OF REGULAR GYNECO- LOGICAL EXAMINATIONS...... 486-489 Vladimir Ristić, Mirsad Maljanović, Miroslav Arsić, Radmila Matijević and Miroslav Milankov COMPARISON OF THE RESULTS OF TREATMENT OF HUMERAL SHAFT FRACTURES BY DIFFERENT METHODS...... 490-496 Ljiljana Strajnić, Miodrag Đokić and Predrag Vučinić CONTEMPORARY METHODS AND MOBILE DENTURE CLEANSERS AND THEIRS SIGNIFICANCE FOR OLDER POPULATION.... 497-502 Suzana Raičević Sibinović, Aleksandar Nagorni, Vesna Brzački and Mirjana Radisavljević PREDICTION OF RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE ICTERUS...... 503-506 Katarina Pejić, Borisav Janković, Željko Miković, Zorica Rakonjac, Jelena Martić and Nataša Stajić NON-IMMUNE HYDROPS FETALIS – CLINICAL EXPERIENCE IN NEWBORN INFANTS...... 507-510

HISTORY OF MEDICINE Miomir Krstić, Ljiljana Mirković, Dragoljub Pantović, Sveto Pantović and Tijana Janjić BASICS OF DELIVERY BY DR MILADIN VELICKOVIC, THE FIRST TEXT-BOOK ON OBSTETRICS IN OUR COUNTRY...... 511-514

Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 437-438. Novi Sad: septembar-oktobar. 437

UVODNIK EDITORIAL

Klinički centar Vojvodine, Novi Sad Uvodnik Klinika za psihijatriju Editorial Centar za mentalno zdravlje UDK 613.97/.98:331.25 ODLAZAK U PENZIJU – OLAKŠANJE ILI NEVOLJA GETTING RETIRED – A RELIEF OR A MISFORTUNE Aleksandar KNEŽEVIĆ

Odlazak u penziju predstavlja u životu svakog Nezrele, egocentrične i histrionične osobe sa snaž- ljudskog bića prelomno, a po sadržaju i mogućim nom potrebom za isticanjem svoje uloge i značaja u posledicama, izuzetno složeno zbivanje. radnom okruženju, gladne priznanja za sve što učine, s Bez obzira na to koliko se pojedinac na vreme pri- odlaskom u penziju zapadaju u ozbiljne nevolje. Zah- premao za ovu oseku svog životnog i radnog puta, pen- tevni i slavoljubivi gube poslovni poligon za samoisti- zionisanje mu može doneti mnoga neprijatna iznenađe- canje, pa ih odlazak s javne poslovne scene čini poni- nja, pa čak i poremećaje duševnog i telesnog zdravlja. ženim, zapostavljenim, izgubljenim. Lišeni udovoljava- Kako će se pojedinac poslati u penziju zavisi, pre nja svojoj sujeti, a još uvek prenaglašavajući svoj značaj svega, od njegove strukture ličnost, zatim od društvenog i tražeći stalnu pažnju i priznanje od ukućana, oni po- okruženja u kojem će se naći, kao i od pripremljenosti staju zahtevni, preosetljivi, razdražljivi i svadljivi. Neo- za prelazak u sasvim nove okolnosti i uslove života. stvareni, uvređeni i poniženi, umesto da predahnu, da Tako, ekstrovertne, vedre i druželjubive osobe se odmore, nehotice stvaraju paklene odnose u svojim pune životnog optimizma i aktivizma obično nemaju porodicama, što se sve može izroditi u sasvim ozbiljnu, teškoća da se prilagode novonastalim okolnostima ži- konverzivnu dekompenzaciju ovog tipa ličnosti. vota. Po svojoj prirodi, oni su otvoreni, komunikativ- U odnosu na moguće nevolje posle odlaska u ni i pragmatični, spremni da se u novonastalim uslo- penziju, u najvećoj opasnosti su osobe koje su prete- vima i okolnostima pronađu na sasvim zadovoljavaju- rivale u posvećenosti svojim radnim dužnostima. To ći način. Za osobe takvog mentalnog kova osmišlja- su ljudi koji u poslu nisu nalazili predaha, prezado- vanje penzije očigledno neće biti teško. voljni samo ako su bili prezatrpani radnim zadaci- Introvertne, povučene i pasivno-zavisne osobe ma, oni koji nisu marili za radno vreme, pa su obav- sklone su rezignaciji i depresivnim reagovanjima na ljanje poslova nastavljali i kod svojih kuća, čak i to- životne poteškoće. kom nedeljnih odmora. Zatim, to su bili oni koji nisu Lišenje poslovne gužve i pritiska zbog nametnu- koristili godišnje odmore i koji su bolesni dolazili na tih radnih zadataka i neočekivanih poslovnih deša- posao. Rečju, to su bili svi oni koji su nedeljom po vanja, ove osobe odlazak u penziju doživljavaju kao podne nestrpljivo očekivali da osvane ponedeljak, pa olakšanje i konačno smirivanje. Prepuštene ovakvom da prionu na nove poslove (radoholičari). smiraju, one se osećaju daleko bolje nego kad su bile Ovaj anankastični, opsesivno-kompulzivni tip u grotlu najrazličitijih zbivanja na radnom mestu. ličnosti u vrlo je visokom riziku da strada kad osta- Ove osobe čak mogu biti veoma uporne da lekar- ne lišen redovnih, svakodnevnih zadataka i poslov- skim nalazima o postojanju depresivnog poremećaja nih obaveza. Nenaviknuti na drugu vrstu zanimanja, ili raznih telesnih oboljenja priskrbe sebi prevremen sem radnih, oni ostaju u procepu, zatečeni, izgublje- odlazak u invalidsku penziju. ni i bespomoćni da organizuju svoje dnevno vreme i Sumnjičave, podozrive osobe s paranoidnom život u penziji. Novonastalo dugo i nepopunjeno vre- strukturom ličnosti, u uslovima nametnutih, često i me za njih postaje ozbiljno opterećenje, nevolja i neprijatnih poslovnih obaveza, mogu osetiti samo mora, pa ih tako obesmišljen i prazan život bez po- privremeno i prividno olakšanje. Smanjenje rizika stavljenih obaveza može potpuno slomiti i uvesti u od paranoidne obrade događaja iz poslovnog okru- rezignaciju i depresiju. Pored toga, anankasti su tra- ženja obično nadomeštaju paranoidne projekcije na dicionalno nedruželjubivi, a u predanosti poslu se uži porodični krug, pa mogu nastati dodatne doma- pretežno i kruto oslanjaju samo na sebe, na svoju će, porodične nevolje u vidu sumnjičenja, gloženja, tačnost, preciznost, pouzdanost, nepogrešivost, da- pa čak i otvorenih sukoba s najbližim srodnicima iz kle samo na svoj individualni doprinos. porodičnog okruženja. Iz ovog novonastalog poro- Postavlja se opravdano pitanje kako osmisliti i ko- dičnog paranoidnog grotla mogu proizići bitne psi- risno popuniti novonastalo slobodno vreme ovih rigid- hičke dekompenzacije, koje mogu čak iziskivati i nih i nedruželjubivih osoba, to jest šta ponuditi kao zdravstveno zbrinjavanje. nadoknadu poslovnom programu, kojeg više nema.

Adresa autora: Prof. dr Aleksandar Knežević, Klinika za psihijatriju, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 1-7 438 Knežević A. Odlazak u penziju

Najpogodnije rešenje je pribegavanje kolekcio- stičkog aktivizma iziskuje istrajnost, preciznost i si- narstvu, već prema sklonostima, ali i mogućnostima stematičnost, pa dakle direktno zadovoljava sve one ovih osoba. To može biti beskonačno ređanje i izu- mentalne mehanizme i obrasce ponašanja koje su ra- čavanje poštanskih maraka, razglednica, starog nov- nije striktno upražnjavali tokom obavljanja poslova ca, značaka i amblema. Dakle, upražnjavanje filate- iz radnog odnosa. Ova vrsta nadoknade trajno izgu- lije, kartofilije, numizmatike, amblematike i heraldi- bljenih sadržaja aktivnosti iz radnog odnosa može ke u vidu zanimljivog i izazovnog hobija znatno po- znatno da pomogne u osmišljavanju novonastalih punjava na smisaoni način beskonačno slobodno okolnosti života i priskrbljivanju nesumnjivog zado- vreme koje im se preteći istavilo. Ovaj način hobi- voljstva, kao i ponosa postignutim. Rad je primljen 18. VI 2011. Prihvaćen za štampu 18. VI 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:437-438. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 439-442. Novi Sad: septembar-oktobar. 439

ORIGINALNI NAUČNI RADOVI ORIGINAL STUDIES

Clinical Center Banja Luka, Bosnia and Herzegovina Originalni naučni rad Department for Ear, Nose and Throat Original study UDK 616.28-053.2-072 DOI: 10.2298/MPNS1110439S EFFECTS OF CHANGES IN DYNAMIC CHARACTERISTICS OF THE MIDDLE EAR ON TRANSIENT-EVOKED OTOACOUSTIC EMISSIONS UTICAJ IZMENJENIH DINAMIČKIH KARAKTERISTIKA SREDNJEG UVA NA TRANZITORNE OTOAKUSTIČKE EMISIJE Sanja ŠPIRIĆ, Predrag ŠPIRIĆ, Dalibor VRANJEŠ and Aleksandra ALEKSIĆ Summary - Transient-evoked otoacoustic emissions are transmitted through the middle ear. The purpose of this study was to investi- gate the effects of dynamic properties of the transmission system on the measurability of transient otoacoustic emissions. The authors analyzed the presence of transient otoacoustic emissions in 48 children with serous otitis media regarding the tympanogram, presence and type of effusion and pure tone average findings. The results obtained in this research show the predominant absence of transient otoacoustic emissions in patients with type B tympanogram (69.1%) especially if the effusion is mucoid (77.5%) with the hearing loss of 15 decibel hearing level. This research shows that disorders in dynamic characteristics of the middle ear in patients with serous otitis obstruct the transmission of acoustic energy and affect the measurability of transient otoacoustic emissions, especially if the effusion is mucoid and hearing loss of 15 decibel hearing level. Key words: Otoacoustic Emissions, Spontaneous; Cochlea + pathology; Otitis Media with Effusion; Diagnosis; Acoustic Impedance Tests; Child; Child, Preschool; Auditory Threshold Introduction to immeasurability of TEOAE [6,7]. In their work, Amedee and his colleagues show that TEOAE is mea- Transient-evoked otoacoustic emissions (TEOAEs) surable even in the presence of effusion in the middle provide an objective, simple, quick and non-invasive ear, provided it is not a high-viscosity effusion. Ac- test of cochlear function. Their clinical application is cording to research conducted by Zhao and his col- extensive in healthy persons as well as in patients with leagues, the dynamic characteristics of the middle ear, hearing impairment. Nowadays, the routine use of determined by the mobility of the transmission system, TEOAEs is present in newborn hearing screening and are the factors controlling the TEOAE status [8]. In his in ototoxicity monitoring [1,2]. In this way, we are able work, Koivunen shows that the TEOAE response de- to detect a drop of hearing threshold in newborns up to pends not only on the quantity, but also on the quality 30 decibel hearing level (dB HL) as well as ototoxic co- of the effusion. Mucous effusion reduces measurable chlear lesion in children and adults. emissions to a greater extent than non-mucous one, but Altered tympanometric findings or the presence of substantial reduction of TEOAEs is manifest in both effusion in the middle ear may affect the measura- cases [9,10]. This research shows that the transmission bility or cause the absence of TEOAEs [2,3]. of acoustic energy through the middle ear is altered in Surveys have identified the effects of dynamic patients with serous otitis media. characteristics of the middle ear on TEOAEs [2]. In observing the relation between TEOAEs and The research carried out by Koivunena and his hearing threshold, it is known that there is an absence colleagues has shown that there is a significant re- of measurable emissions in patients with sensorineural duction of amplitude or a complete absence of mea- hearing impairment greater than 30 dB HL. In their surable TEOAEs in type B tympanograms [4]. work, Zhao, Wada and others show that TEOAEs are In their work, Davilis, Kores and their colleagues measurable in patients with preserved sensorineural have studied the possibility of applying TEOAEs in function and irregular middle ear dynamic characte- detecting middle ear pathology. They have conclud- ristics and in cases with the hearing threshold of 40 ed that TEOAE response is absent in patients with dB HL. A higher incidence of measurable TEOAEs type B tympanogram in 43% to 72.3% of the cases, has been found in patients with serous otitis media depending on the hearing threshold [5]. when compared to patients with chronic otitis media According to some authors, even the smallest with the same hearing threshold [8]. amount of effusion in the middle ear in patients with Transient-evoked otoacoustic emissions are a serous otitis media confirmed by myringotomy leads valuable and useful test for observing middle ear

Corresponding author: Doc. dr Sanja Špirić, MD, PhD, Klinika za bolesti uva, grla i nosa, Klinički centar Banja Luka, 78000 Banja Luka, ul. 12 beba bb, Bosna i Hercegovina, E-mail [email protected] 440 Špirić S, et al. Transient-evoked otoacoustic emissions

Abbreviations The patients were 4 to 12 years old. Most patients TEOAE – Transient-evoked otoacoustic emissions were older than 4 and younger than 12 (Graph 1). dB HL – decibel hearing level According to the tympanometry results, 81 patients were type B, and 15 patients were type A or C. pathologies and they can be significant in the evalu- TEOAEs were measurable in 73.3% of the patients ation of clinical course of serous otitis media [11]. with type A and C tympanogram and in 30.8% of the patients with type B, the difference being statistically Material and Methods very significant (χ2 = 9.740; df = 1; p = 0.002) (Table 1). This study included 48 patients with diagnosed se- Table 1. TEAOEs in correlation with tympanogram rous otitis media in one or both ears. All patients un- Tabela 1. TEAOE u odnosu na timpanogram derwent pre-surgery tympanometry, pure tone audio- Tympanogram/Timpanogram metry and TEOAEs. Myringotomy was performed A and C B Total/Ukupno TEOAE under general anaesthesia with the placement of the Frequency Frequency Frequency % % % aeration tube. The patients were divided into three Frekvencija Frekvencija Frekvencija groups according to the results of the hearing assessment: normal hearing range, hearing threshold of Yes/Da 11 73.33 25 30.86% 36 37.50 16dB HL to 30dB HL and hearing threshold exceed- No/Ne 4 26.67 56 69.14% 60 62.50 ing 30 dB HL. According to the type of tympano- Total/Ukupno 15 100 81 100% 96 100 gram, we divided the patients into 2 groups: the pa- The analysis of measurability of TEOAEs in corre- tients with type B tympanogram, indicating the pres- lation with the presence and viscosity of effusion in the ence of effusion in the middle ear, and the patients middle ear showed that 61.76% of the screened ears with type A and C tympanogram, without effusion. without effusion had detected TEOAEs. Where mucous According to the characteristics of effusion, the pa- effusion was present, TEOAEs were detected in 22.5%, tients were divided into 3 groups: those with mucous and non-mucous in 27.3% (Table 2, Graph 2). effusion, those with non-mucous effusion and a group This difference is statistically very significant (χ2 without effusion, with type B tympanogram. = 13.363; df = 2; p = 0.001). Objective The objective of this survey was to establish the significance of monitoring TEOAEs in children with serous otitis media by analyzing their correlation with the results of tympanogram, characteristics of the effusion in the middle ear and the hearing threshold. Results Graph 2. TEOAE in correlation with the presence and type of effusion This study included 48 patients, 31 boys and 17 girls. Grafikon 2. TEAOE u odnosu na prisustvo i tip sekreta u srednjem uvu

When we traced the correlation between TEOAE and the viscosity of the effision, we found that their presence was less frequently detected in patients with mucous effusion, but with no significant statistical difference (χ2 = 0.176; df = 1; p = 0.675). By observing the presence of TEOAEs in correlation with the hearing threshold, we found measurable TEOAEs in 75% of the patients with the hearing threshold of 15 dB HL under, 38.3% of those Graph 1. Patients divided by age with the threshold of 16 to 30 dB HL, and 24.3% of Grafikon 1. Pacijenti podeljeni po starosti those with the threshold greater than 30 dB HL. This Table 2. TEAOE in correlation with the type of effusion Tabela 2. TEAOE u odnosu na tip sekreta Effusion/Sekret TEOAE No effusion/Bez sekreta Mucous/Mukozni Non-mucous/Nemukozni Total/Ukupno Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Yes/Da 21 61.76 9 22.50 6 27.27 36 37.50 No/Ne 13 38.24 31 77.50 16 72.73 60 62.50 Total/Ukupno 34 100 40 100 22 100 96 100 Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 439-442. Novi Sad: septembar-oktobar. 441

Table 3 TEAOE in correlation with the hearing threshold Tabela 3. TEAOE u odnosu na prag sluha TA TEOAE Normal (of/do 15 dB) 16 to/Do 30 Greater than/Iznad 30 Total/Ukupno Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Frequency/Frekvencija % Yes/Da 9 75 18 38.30 9 24.32 36 37.50 No/Ne 3 25 29 61.70 28 75.68 60 62.50 Total/Ukupno 12 100 47 100 37 100 96 100 difference is statistically significant (χ2 = 9.953; df = nogram indicating negative pressure in the middle 2; p = 0.007) (Table 3). ear (A and C). When we compared the measurability of TEOAEs By analyzing the correlation between the hearing in the group with the threshold of 16 to 30 dB HL threshold and the presence of transient-evoked oto- (38.3%) and the group with the threshold greater than acoustic emissions, this research shows a statistically 30 dB HL (24.3%), we found no statistically significant significant presence of measurable TEOAEs in pa- difference (χ2 = 1.853; df = 1; p = 0.173). tients with normal hearing threshold (up to 15 dB HL). These findings are in accordance with the claims of Discussion other authors according to whom TEOAEs may be observed in patients with normal hearing threshold, i.e. Serous otitis is a disease most frequently found in with the hearing threshold up to 20 dB HL. pre-school children and early-school-age children, The results of this research show that, although mostly boys. In this research, 64% of the total number TEOAEs are absent in most patients with the hear- of patients were boys. ing threshold exceeding 16 dB HL, they may be de- A previous research has shown that type B tym- tected even in some patients with the hearing thres- panogram is an objective parameter of high specifi- hold greater than 30 dB HL. A research carried out city and sensitivity in diagnostic procedures for se- by other authors also points to the possibility of de- rous otitis. tecting TEOAEs in patients with serous otitis and This research shows that there is a statistically sig- the hearing threshold of 40 dB HL. According to the nificant correlation between measurable TEOAEs and results of this research, TEOAEs are measurable in tympanometry results. In patients with type B tympa- 38.3% of patients with the hearing threshold up to nogram, there is a predominant absence of TEOAEs, 30 dB HL and in 24.3% of patients with the hearing which is in accordance with the research of other au- threshold exceeding 30 dB HL. This difference is thors. It can be concluded that the application of TE- not statistically significant and we may conclude that OAEs is of a diagnostic significance for serous otitis. TEOAEs will be present in patients with normal By studying the significance of presence of effu- hearing threshold TEOAEs, while their absence may sion in the middle ear and its effects on the dynamic be expected in patients with the hearing threshold characteristics and transmission of acoustic energy, greater than 16 dB HL, especially if the threshold we have found statistically significant difference in exceeds 30 dB HL. the measurability of TEOAEs. Where effusion is absent, the observed parameters are predominantly Conclusions neatly measurable. These findings lead to the conclusion that TE- 1. Transient-evoked otoacoustic emissions are OAEs are not measurable in a considerable number of predominantly absent in patients with serous otitis patients with type B tympanogram. This information and type B tympanogram. may be of relevance in pre-surgery procedures for the 2. The presence of effusion in the middle ear in pati- assessment and monitoring of patients with serous ents with serous otitix leads to the disruption of measu- otitis media. rability and absence of transient-evoked otoacoustic When the effects of the viscosity of effusion on the emissions, especially if the effusion is mucous. measurability of TEOAE are regarded, this research 3. There is a statistically significant absence of shows that the measurability is reduced in patients with transient-evoked otoacoustic emissions in patients mucous effusion in the middle ear, but with no signifi- with serous otitis and the hearing threshold greater cant statistical difference. Such findings are in accor- than 15 decibel hearing level, thus indicating the rele- dance with the results of research carried out by other vance of changes in the dynamic characteristics of the authors showing a significant reduction of TEOAEs middle ear. where the effusion is non-mucous. 4. Monitoring of transient-evoked otoacoustic It is evident that two factors in the middle ear are emissions in children with serous otitis media is of a closely related to the absence of TEOAEs, the pre- diagnostic significance for this disease, especially in sence and viscosity of effusion. Clinicians must take the assessment of presence of effusion in the middle into consideration that TEOAEs may be absent in ear, dynamic status and hearing threshold. patients with normal hearing range or with a tympa- 442 Špirić S, et al. Transient-evoked otoacoustic emissions

References 1. Lemajić-Komazec S, Komazec Z, Vlaski Lj. The role of 6. Koivunen P. Otitis media in children: detection of effusion current audiological tests in the early diagnosis of hearing impa- and influence on hearing (disertation). Finland, Oulu: University irment in children. Med Pregl 2007;60(5-6):261-6. of Oulu; 1999. 2. Amedee RG. The effects of chronic otitis media with effu- 7. Yilmaz S, Karasalhoglu A, Tas A, Yagiz R, Tas M. Otoa- sion on the measurement of transiently evoked otoacoustic emi- coustic emissions in young adults with a history of otitis media. ssion. Laryngoscope 2009;105(6):589-95. J Laryngol Otol 2006;120(2):103-7. 3. Ho V, Daly K, Hunter L, Davey C. Otoacoustic emissions 8. Zhao F, Wada H, Kolike T, Ohyama K, Kawase T, Step- and tympanometry screening among 0-5 year olds. The Laryn- hens D. Transient evoked otoacoustic emissions in patients with goscope 2009;3:513-9. middle ear disorders. Int J Audiol 2003;3:117-31. 4. Bukard RF, Don J, Eggermont JJ. Auditory evoked poten- 9. Koivunen P, Uhari M, Laitakari K, Alpho O, Luotonen J. tials, basic principles and clinical application. Philadelphia: Lip- Otoacoustic emissions and tympanometry in children with otitis pincot Raven; 2006. media. Ear Hearing 2000;3:212-7. 5. Davillis D, Korres SG, Balatsouras DG, Gkoritsa E, Sti- 10. Yeo S, Park S, Yong S, Byung D. Effect of middle ear effu- vaktakis G, Ferekidis E. The efficacy of transiently evoked otoa- sion on otoacoustic emissions. J Laryngol Otol 2002;116: 794-9. coustic emissions in the detection of middle-ear pathology. Med 11. Yeo S, Park S, Park Y, Suh B. Effect of middle-ear effusi- Sci Monit 2005;12:75-8. on on otoacoustic emissions. J Laryngol Otol 2002;10:794-9.

Sažetak Uvod statistički visokoznačajna (c2=9,740; df=1; p=0,002). Zabeležene Tranzitorne otoakustičke emisije omogućavaju objektivno, jedno- tranzitorne otoakustičke emisije ima 61,76% pregledanih ušiju bez stavno i neinvazivno funkcionalno ispitivanje kohlearne funkcije. sekreta, 22,5% u slučaju prisustva mukoznog sekreta, a nemukoznog Dinamičke karakteristike srednjeg uva određene mobilnošću u 27,3%. Ova razlika je veoma statistički značajna (c2=13,363; df=2; transmisionog sistema faktori su koji kontrolišu tranzitorne otoa- p=0,001). Tranzitorne otoakustičke emisije su merljive kod 75% uzo- kustičke emisije. raka s nalazom sluha do 15 dBHL, 38,3% s pragom sluha od 16 do Materijal i metode 30 dBHL i 24,3% s pragom lošijim od 30 dBHL. Ova razlika je stati- U ovoj studiji analizirano je 48 bolesnika kod kojih je dijagnostiko- stički značajna (c2=9,953; df=2; p=0,007). van serozni otitis na jednom ili oba uva. Kod svih pacijenata je ura- Zaključak đen timpanogram, tonalni audiogram i tranzitorne otoakustičke Prisustvo sekreta u srednjem uvu kod pacijenata sa seroznim otiti- emisije, preoperativno. Verifikacija sekreta izvedena je pomoću mi- som rezultira poremećajem merljivosti i izostankom tranzitornih ringotomije. otoakustičkih emisija, posebno ukoliko je sekret mukozan. Odsu- Rezultati stvo tranzitornih otoakustičkih emisija kod ovih pacijenata uoča- Tranzitorne otoakustičke emisije bile su merljive kod 73,3% uzoraka va se već ukoliko je prag sluha lošiji od 15 dBHL. s timpanogramom tipa A i C, te kod 30,8% s tipom B. Ova razlika je Ključne reči: Tranzitorna otoakustička emisija; Kohlea + patologija; Serozni otitis media; Dijagnoza; Timpanometrija; Dete; Predškolsko dete; Prag sluha Rad je primljen 2. VI 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:439-442. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 443-447. Novi Sad: septembar-oktobar. 443

Klinički centar Vojvodine, Novi Sad Originalni naučni rad Klinika za neurologiju Original study UDK 616.8-009.7-07/-08 DOI: 10.2298/MPNS1110443C SAVREMENI TRETMAN NEUROPATSKOG BOLA CONTEMPORARY TREATMENT NEUROPATHIC PAIN Milan CVIJANOVIĆ, Svetlana SIMIĆ, Sofija BANIĆ HORVAT, Zita JOVIN, Petar SLANKAMENAC i Miroslav ILIN Sažetak – Neuropatski bol, ili bol udružen s bolestima ili povredom perifernog ili centralnog nervnog sistema, čest je simptom heterogene grupe poremećaja, uključujući dijabetesnu neuropatiju, trigeminalnu neuralgiju, postherpetičku neuralgiju i povredu kičmene moždine. Hronični neuropatski bol ne treba smatrati samo simptomom, već i bolešću s veoma komplikovanim patofiziološ- kim mehanizmom. Često je potrebna racionalna polipragmazija, što je postalo skoro pravilo u lečenju ove bolesti. Pacijent je izuzetno retko potpuno zadovoljan tretmanom. Ciljevi tretmana treba da uključe shvatanje da je našim pacijentima potrebno titriranje doze i le- čenja s više od jednim lekom, kao i s više od jednim tipom lečenja. Potrebna je ravnoteža između sigurnosti, efikasnosti i toleran- cije doze leka. Želimo da smanjimo bol i pogoršanje bola što je više moguće, tako da možemo da poboljšamo funkciju i kvalitet živo- ta. Postoje mnogi novi lekovi i novi načini upotrebe postojećih lekova koji se trenutno ispituju i koji će najverovatnije unaprediti postupak lečenja ovih komplikovanih poremećaja. Ključne reči: Neuropatski bol; Znaci i simptomi; Neurološke manifestacije; Terapeutici; Multipla terapija; Ishod lečenja; Deaferentacija Uvod obradom signala u perifernom i centralnom nervnom sistemu. Hronično bolno stanje nastaje onda kad pa- Bol je najčešće prirodna posledica povrede tkiva tofiziološke promene NB počnu da se odvijaju ne- zbog koje velik broj pacijenata posećuje razne medi- zavisno od inicijalnog događaja koji je uzrokovao cinske stručnjake. Tokom vremena, prestaće i bol i bol. U nastanku ovog procesa važnu ulogu ima sen- osetljivost povezana s povredom. Nažalost, neki po- zitizacija. Prateći oštećenje perifernog nerva, dolazi jedinci osećaju bol i bez vidljive povrede ili trpe du- do senzitizacije koju karakteriše spontana aktivnost gotrajni bol koji traje mesecima ili godinama nakon nerva, sniženi prag za aktivaciju bola i povećanje početne povrede, to jest oštećenja. Ovakav bol je odgovora na stimuluse. Oštećenje nerva rezultira po- obično neuropatski po prirodi i ima ga velik proce- višenjem frekvencije izbijanja impulsa nociceptora, nat bolesnika, koji su onda upućeni na dugotrajno i te posledično povećanjem bolova. Prateći nervno često bezuspešno lečenje. Neuropatski bol (NB) od- oštećenje, nociceptori C-vlakana mogu razviti nove nosi se na bol izazvan klinički heterogenom grupom adrenergičke receptore i senzitivnost koja može po- poremećaja, koji se veoma razlikuju po etiologiji i moći u ispoljavanju mehanizma simpatičkog održa- prezentaciji. Uključuje simptome i znakove koji na- vanja bola. Periferna senzitizacija ima ulogu u na- staju iz primarne lezije perifernog nerva i/ili zbog stanku centralne senzitizacije, pri čemu samo povre- poremećaja u centralnom nervnom sistemu (CNS) u de s oštećenjem perifernog nerva indukuju promene odsustvu nociceptivnih nadražaja. NB je uključen u u CNS sa centralnom senzitizacijom, koja može tra- listu International association the study of pain 1994, jati neograničeno dugo [1]. Fenomen centralne sen- kad je definisan kao „bol izazvan primarnom lezijom zitizacije objašnjava pojavu da je NB neproporcio- ili disfunkcijom u nervnom sistemu”. Ova uopštena nalan draži koja ga izaziva (hiperalgezija, alodinija) definicija sažeta je u koncept da kad se nerv ošteti, i pojavu da postoji i u odsustvu bilo kakve draži. promene u nervnim putevima mogu rezultirati hro- Spontani bol, hiperalgezija i alodinija simptomi su ničnim bolom čak i u odsustvu daljih podražaja. NB uzrokovani ektopičnim izbijanjem impulsa duž Umesto da nervni sistem ispravno alarmira organi- aksona. Ektopično izbijanje impulsa objašnjava se zam u vezi s povredom tkiva, kod NB, bilo perifernog pomoću nekoliko mehanizama: proširenom ekspresi- ili CNS, on je „pokvaren” usled procesa koji je zahva- jom natrijumskih kanala od mesta povrede duž ak- tio nervne strukture, te i sâm postaje uzrok bola. sona [2], ekspresijom inače nepostojećih, fetalnih natrijumskih kanala (alfa-III) [3], efaptičkom tran- Patofiziologija neuropatskog bola smisijom, to jest električnom interakcijom između susednih funkcionalno nezavisnih nemijelinizovanih Mehanizmi uključeni u NB su kompleksni i aksona, ekspresijom alfa-adrenergičkih receptora [4] uključuju periferne, kao i centralne patofiziološke i dejstvom faktora tumorske nekroze alfa koji indu- mehanizme, koji prethodno uključuju deaferentaciju kuje ektopično izbijanje impulsa kod upalnih lezija unutar perifernog (neuropatija), kao i unutar CNS nerva [5]. Oštećenje CNS remeti obradu senzitivnih (talamička lezija posle insulta) ili disbalans između aferentnih signala uzrokujući centralni NB, čiji me- njih (fantomski bol). NB je uzrokovan aberantnom hanizam nastanka još uvek nije potpuno razjašnjen. Adresa autora: Doc. dr Milan Cvijanović, Klinika za neurologiju, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 1-7, E-mail: [email protected] 444 Cvijanović M, i sar. Savremeni tretman neuropatskog bola

Skraćenice Tabela 1. Simptomi neuropatskog bola NB – neuropatski bol Table 1. Symptoms of neuropathic pain CNS – centralni nervni sistem Hiperestezija: pojačan doživljaj taktilnih draži NSAR – nesteroidni analgoreumatici Hyperesthesia: enhanced experience of tactile stimuli TCA – triciklički antidepresivi Parestezija: spontana ili izazvana abnormalna taktilna senzacija (mravi- NMDA – N-metil-D-aspartat njanje, trnjenje, bockanje, svrab)/Paresthesia: spontaneous or induced SSRI – inhibitori ponovnog skladištenja sreotonina abnormal tactile sensation (tingling, numbness, prickling, itching) GABA – gama amino buterna kiselina Hiperalgezija: pojačan doživljaj stimulusa, koji je inače normalno bolan Kliničke karakteristike Hyperalgesia: enhanced experience of the stimulus, which is normally painful Hiperpatija: kombinacija hiperestezije i hiperalgezije Hronični nenociceptivni bol je NB i, za razliku od Hiperpathia: a combination of hyperesthesia and hyperalgesia Alodinija: doživljaj bola na dejstvo stimulusa koji normalno ne izaziva bol akutnog, nema zaštitnu ulogu. Može trajati i decenija- (mehanička alodinija kod dejstva mehaničkih draži i termička alodinija kod ma posle inicijalnog oštećenja. Ako se neadekvatno dejstva termičkih draži/Allodynia: the experience of pain provoked stimuli tretira, pridruženi simptomi su anksioznost, umor, not normally causing pain (mechanical allodynia provoked by mechanical depresija, smetnje pri spavanju i oštećene socijalne [ ] stimuli and thermal allodynia provoked by thermal stimuli) interakcije 6,7 . Lezija perifernog nervnog sistema Dizestezija: spontana ili izazvana neprijatna abnormalna senzacija uzrokuje periferni, a CNS centralni NB [8]. Ukoliko Disesthesia: spontaneous or induced unpleasant abnormal sensations NB postoji nezavisno od nadražaja, označava se kao spontani NB, a ukoliko se javlja pod dejstvom izve- su bile hirurški lečene ili su doživele traumatsku am- snih draži, označava se kao stimulusom evocirani NB putaciju. Savremenu teoriju fantomskog bola razvio je [9]. NB može biti uzrokovan infekcijom, traumom, Melzack. On pretpostavlja da se u mozgu nalaze for- metaboličkim poremećajem, hemoterapijom, hirur- mirani centri opažanja (neuromatriksi) za svaki deo škom intervencijom, zračenjem, neurotoksinima, na- tela i da se formira karakteristična šema koja, bez ob- slednom neurodegeneracijom, kompresijom nerava, zira na impulse, generiše jedinstvenost sopstvenog tela. zapaljenjem i tumorskom infiltracijom [l0]. NB se opi- To objašnjava što se senzorni impulsi mogu, preko ka- suje kao žarenje, elektricitet, peckanje i ubodi. Paci- rakteristične šeme (neuromatriksa), uklopiti u neurosi- jent sa NB ima negativne simptome u vidu sniženja gnaturu koja je ranije postojala kao celina i rezultirati pojedinih ili svih modaliteta senzibiliteta, ali uz isto- fantomskim bolom. vremeno postojanje pozitivnih senzitivnih simptoma i Iako se navedeni entiteti neuropatskog bola naj- znakova u istim delovima tela (Tabela 1) [11]. Hronič- češće obrađivani, radikulopatije, koje su ishodiš- ni NB najčešće se ispoljava u nekoliko dobro poznatih ni uzrok mnogih slučajeva NB, uključujući lumbalni entiteta perifernog i centralnog NB (Tabela 1). Dis- bol, verovatno su najčešći generator bola perifernog talna senzitivna polineuropatija kod bolesnika sa še- nerva [13,14]. ćernom bolešću najčešći je oblik dijabetesne neuropatije i naziva se bolnom dijabetesnom neuropatijom, a Tretman neuropatskog bola manifestuje se preko pozitivnih i negativnih simptoma vlakana za bol i temperaturne draži. Bol malih Rano prepoznavanje i tretiranje NB najvažnije je (small fiber) vlakana kod dijabetičara po svojim ka- za uspešan ishod. Lečenje NB treba da smanji i ot- rakteristikama je potpuno neuropatski bol [12]. Ovu kloni doživljaj bola, te poboljša funkcije, ne samo neuropatiju malih vlakana karakterišu i simptomi za- fizičke sposobnosti za rad već i psihičke sposobnosti hvaćenosti autonomnih vlakana. Trofika, tonus, po- za uspešne porodične i socijalne odnose. kretljivost, mišićna snaga i mišićni refleksi na istezanje Dostupne su brojne metode lečenja i uključuju si- kod bolesnika s neuropatijom tankih vlakana nisu po- stemske lekove, fizikalne metode, razne psihološke po- remećeni. Herpes zoster, kao i postherpetična neural- stupke, invazivne zahvate (na primer, pokrenuti „tačku gija češći su kod starije populacije, sa svim karakteri- bola” injekcijom; epiduralni steroidi, simpatičke bloka- stikama perifernog NB. U dermatomima ugašenog de), stimulatore kičmene moždine, sistem intratekalne senzibiliteta doživljava se kontinuiran, jak bol (aneste- morfinske pumpe i različite hirurške tehnike (na pri- zija doloroza). Neuralgija trigeminusa specifičan je en- mer, lezija ulazne zone dorzalnog korena, hordotomija titet koji može biti simptomatski (tumor pontocerebe- i simpatektomija), od kojih većina može dovesti do de- larnog ugla) ili idiopatski, bez jasnih patoloških prome- aferentacije i pogoršati podlogu neuropatskog meha- na u nervnom sistemu. Kod 2% bolesnika koji su preži- nizma s neprihvatljivo visokim postoperativnim mor- veli moždani udar nastaje centralni NB. Najbolji pri- biditetom i mortalitetom [15]. Zato su i dalje najvažnije mer centralnog NB posle cerebrovaskularnog insulta farmakološke intervencije. jeste talamična hiperpatija. Kod bolesnika s infarktom Većina NB slabo reaguje na opioidne analgetike i talamusa ostaje oštećenje senzibiliteta na kontralate- nesteroidne analgoreumatike (NSAR). Efikasni leko- ralnoj strani tela, uz istovremeno trajni bol u istim ek- vi za ove bolove jesu lekovi koji stabilizuju ili modu- stremitetima, što predstavlja tešku komplikaciju ishe- liraju funkcije centralnog nervnog sistema, kao što su mijske bolesti mozga. Hronični kancerski bol može antikonvulzivi i antidepresivi, pre svega triciklički imati udružene karakteristike nociceptivnog i NB kod antidepresivi (TCA), ili antiaritmici poput blokatora zahvaćenosti nervnog sistema. Postamputacioni bol natrijumskih kanala [16,17]. Ostala farmakološka sred- (fantomski bol) takođe je čest oblik NB kod osoba koje Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 443-447. Novi Sad: septembar-oktobar. 445 stva koja se koriste jesu kortikosteroidi, lokalno leče- delotvornost u lečenju različitih stanja NB, poput kom- nje s depletorima supstancije P, autonomni lekovi i pleksnog regionalnog bolnog sindroma, deaferentacio- antagonisti N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora. ne neuropatije lica, postherpetičke neuralgije, išijasa i Uz njih se mogu koristiti i već pomenuti opioidni i ne- HIV vezane neuropatije [23]. Mehanizam delovanja mu opioidni analgetici [18]. Mehanizam delovanja TCA za je nepoznat. Antinociceptivni efekti su verovatno zbog ublažavanje NB je preko inhibicije ponovnog unosa delovanja unutar same kičmene moždine, jer je za proi- serotonina i noradrenalina u zadnje rogove [19]. Drugi zvodnju ekvivalentnog analgetskog efekta kad se daje mogući mehanizmi su preko alfa adrenergičke bloka- intraperitonealno potrebna 1 000 puta veća doza nego de, efekata na natrijumske kanale i antagoniste NMDA intratekalno [24]. Gabapentin je relativno benignog receptora. Nuspojave od TCA uključuju sedaciju i an- profila nuspojava i dobro se podnosi ako se doziranju tiholinergičke efekte (srčani blok, ortostatska hipoten- pristupi s postupnim podizanjem doze. zija, suvoća usta, retencija urina) zbog čega se sve če- Sistemski lokalni anestetici koji su komercijalno šće koriste sekundarni amini (nortriptilin, desipra- dostupni jesu lidokain, tokainid i meksiletin. Pretpo- min). Tercijarni amini su imipramin, doksepin, klomi- stavljeni mehanizam delovanja analgezije je da dola- pramin i trimipramin. Nedavno uvođenje selektivnih zi do akutnog blokiranja natrijumskih kanala. Nakon inhibitora ponovnog skladištenja serotonina (SSRI) korišćenja TCA i antikonvulziva, lokalni anestetici nije se pokazalo naročito delotvornim za NB. SSRI su imaju ulogu leka trećeg reda. Lidokain se pokazao delimično delotvorni u lečenju dijabetesne neuropati- delotvornim za nekancerske bolesnike [25], ali ne i za je, ali ne kao TCA. Venlafaksin (Effectin) može imati one s kancerom [26]. Prediktivna vrednost lidokaina neke od analgetskih delovanja kao TCA, pošto spreča- u određivanju očekivane koristi od lekova kao što je va ponovno skladištenje i serotonina i norepinefrina. meksiletin ostaje važna, s tim što će postati još važ- Nuspojave su slične promenama kod drugih SSRI i nija preko istraživačke studije terapija [27]. odnose se na nemir, nesanicu ili pospanost, probavne Dokazano korisni u lečenju NB jesu kortikosteroidi smetnje i slabiju seksualnu funkciju. Antiholinergičke i kapsaicin krema. Za kortikosteroide se veruje da du- nuspojave su manje izražene nego s TCA. goročno ublažavaju bol inhibirajući proizvodnju fosfo- Antikonvulzivi su naročito delotvorni za lečenje lipaze A-2 i preko stabilizirajućih efekata na membra- NB koji se opisuje kao gorući i razdirući. Najčešće ko- nu, te se preporučuju za epiduralne injekcije [28]. Me- rišćeni lekovi u ovoj kategoriji jesu karbamazepin, fe- đutim, u poslednje vreme se prijavljuju pozitivni efekti nitoin, valproinska kiselina, clonazepam i gabapentin. primene pulsne i.v. terapije kortikosteroidima u trajanju Karbamazepin je naročito delotvoran kod neuralgije od tri do pet dana. Kapsaicin krema je depletor sup- trigeminusa, glosofaringealne i postherpetičke neural- stancije P, te olakšava tegobe i kod akutne i postherpe- gije, te dijabetesne neuropatije. Za razliku od ostalih tične neuralgije. Kapsaicin je poznat po selektivnosti za antikonvulziva, valproinska kiselina je postigla izve- nociceptore C-vlakana i termoreceptore [29]. Pokreće stan uspeh u lečenju migrenske glavobolje. Kombinaci- membransku depolarizaciju i otvaranje neselektivnih ja antikonvulziva sa TCA može dati sinergistički efe- kationskih kanala [30]. Teoretski, može da uzrokuje ne- kat. Mehanizam delovanja antikonvulzivnih lekova je uroćelijsku degeneraciju primarnih aferentnih nocicep- verovatno preko stabilizacije membrane. Dokazano je tora [31]. Uglavnom, kapsaicin dovodi do aktivacije, da karbamazepin i fenitoin mogu deprimirati ekscita- desenzitizacije i, pod određenim uslovima, uništavanja torne puteve u CNS i u isto vreme podstaknuti inhibi- lagano mijelinizovanih i nemijelinizovanih primarno torne mehanizme. Primećeno je da karbamazepin in- aferentnih vlakana [32]. Kod hroničnog NB senzitizaci- hibira električne neuronalne odgovore C i A vlakana ja se već dogodila, tako da je idealan lek uključivanje kod evociranih nervnih potencijala kod pacova s liga- antagonista NMDA receptora. To bi mogla biti injekci- turom kičme [20]. Valproinska kiselina, s druge strane, ja anestetika ketamina, koji je nekompetitivni antago- povećava gama amino butemu kiselinu (GABA) u krvi, nist NMDA receptora [33]. Iako je dokazano koristan u u supstanciji nigri i korpusu strijatumu. Gabapentin lečenju NB, grube nuspojave imaju tendenciju da ga is- navodno povećava ekstracelularne GABA nivoe u ključe [34], jer antagonisti NMDA receptora potiču psi- mozgu, uključujući talamus, i uzrokuje oslobađanje homimetičke reakcije kod odraslih ljudi i društveno GABA iz ćelija glije, što druge studije negiraju [21]. Ri- neprihvatljiva ponašanja [35]. Međutim, prikaz slučaja zik od krvne diskrazije i jetrene disfunkcije je velik, te sugeriše da je epiduralna primena „vrlo niske doze” ke- je potrebno praćenje hemizma krvi i funkcije jetre kod tamina dovoljna da se aktivirani NMDA receptori blo- propisivanja fenitoina, karbamazepina ili valproinske kiraju i da nema nepoželjnih mimetičkih efekata [36]. kiseline. Benzodijazepin klonazepam uspešno se kori- Delotvornim se pokazao amantadin, antivirusni i anti- sti i za lečenje onih razdirućih i bolova povezanih sa parkinsoni lek, koji deluje kao nekompetitivni NMDA „fantomskim udom” [22]. Njegov mehanizam delova- antagonist, znatno smanjujući hirurški NB kod pacije- nja može biti u vezi s navodnom sposobnošću da po- nata obolelih od raka. Poznato je da aktivacija NMDA boljšava sposobnost inhibitornog delovanja GABA receptora dovodi do ulaska kalcijuma u ćeliju i pokreće unutar CNS, kao i eventualno sekundarno povećavaju- centralnu senzitizaciju. Ona može biti blokirana ne ći nivo serotonina. samo blokatorima NMDA receptora, već i blokatorima Gabapentin (neurontin) lek je protiv epilepsije s kalcijumskih kanala koji će sprečiti ulazak Ca++ u ćeli- parcijalnim napadima, bez generalizacije ili s njom, je. Jedno istraživanje sugeriše na to da epiduralna pri- dok su nedavna istraživanja dokumentovala njegovu mena verapamila može sprečiti centralnu senzitizaciju 446 Cvijanović M, i sar. Savremeni tretman neuropatskog bola kod hirurške traume [37]. Postoji populacija pacijenata monoksida inhibitora L-N-G-arginin metil estera nitro koji očigledno mogu imati koristi od kontrolisanja bola (L-NAME), 4) intratekalno neostigmin. Klinički dostu- pomoću opioidnih analgetika [38]. Mnoge studije su pan lek koji se trenutno istražuje za lečenje NB je levo- pokazale da NB neznatno reaguje ili ne reaguje uopšte dopa. na opioidne tretmane [39]. Drugi su pokazali da reaguje na visoke doze opioida [40]. Generalno se preporučuju Zaključak fiksne doze (transdermalna aplikacija) opioida. Lekovi čija je primena tek zaživela, kao i oni koji bi Brojne farmakološke supstancije su na raspolaganju uskoro mogli da budu dostupni za lečenje NB jesu: 1) za lečenje neuropatskog bola, ali jasno određena i delo- butil-para-aminobensoate (Butamben®), ester lokalni tvorna terapija lekovima još uvek je nedostižna. Često je anestetik, 2) bupivakain mikrosfere i 3) SNX-III, selek- potrebna trostruka terapija lekovima i to tricikličkim an- tivni blokatori kalcijumovih kanala. Agonisti nikotin- tidepresivima, antikonvulzivima i sistemskim lokalnim skih acetilholinskih receptora kao što su ABT-594, koji anestetikom. Povremeno postoje pacijenti kojima treba i se takođe mogu pokazati delotvornim, u preliminaraim terapija hroničnim opioidima u kombinaciji s već nave- su fazama istraživanja. Studije na životinjama su poka- denim lekovima. Kad bolesnik ne reaguje na tretmane, zala sledeće potencijalne terapijske postupke kod NB: 1) ugrađuju mu se sad već dostupni sistemi, kao što su sti- elektrokonvulzivni tretman, 2) intratekalna injekcija mulator kičmene moždine ili intratekalna morfinska hromafin ćelija, 3) intratekalna injekciju sintetaze azot- pumpa. Izuzetno retko je potreban hirurški tretman. Literatura 1. Covington EC. The biological basis of pain. Int Rev Psychia- 19. Goodkind K, et al. On the putative efficacy of antidepres- try. 2000;12:128-47. sants in chronic benign pain syndromes: an update. Pain Forum 2. Waxman SG, Dib-Hajj S, Cummins TR, Black JA. Sodium 1995;4:237-47. channels and pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7635-9. 20. Chapman V, Suzuki R, Chamarette HLC, Rygh LJ, Dicken- 3. Waxman S, Kocsis J, Black J. Type III sodium channel mRNA son AH. Effects of systemic carbamazepine and gabapentin on spinal is expressed in embryonic but adult spinal sensory neurons, and is neuronal responses in spinal nerve ligated rats. Pain 1998;75:261-72. reexpressed following axotomy. J Neurophysiol 1994;72:466-71. 21. Gillin S, Sorkin L. Gabapentin reverses the allodynia pro- 4. McLachlan E, Janig W, Devor M, Michaelis M. Peripheral duced by the administration of anti-GD2 ganglioside, an immunot- nerve injury triggers noradrenergic sprouting within dorsal root herapeutic drug. Anesth Analg 1998;86:111-6. ganglia. Nature 1993;363:543-6. 22. Bartusch SL, et al. Clonazepam for the treatment of lanci- 5. Sorkin L, Xiao WH, Wagner R, Myers R. Tumor necrosis nating phantom limb pain. Clin J Pain 1996;12:59-62. factor alpha induces ectopic activity in nociceptive primary afferent 23. Rosner H, et al. Gabapentin adjunctive therapy in neuropat- fibers. Neuroscience 1977;81:255-62. hic pain states. Clin J Pain 1996;12:56-8. 6. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. 2nd 24. Hwang JH, Yaksh TL. The effect of intrathecal gabapentin ed. Seattle, WA: IASP Press; 1994. on tactile-evoked allodynia in a surgically-induced neuropathic 7. Backonja M. Defining neuropathic pain. Anesth Analg 2003; pain model in the rat. Reg Anesth 1997;22:249-56. 97:785-90. 25. Rowbotham MC, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intra- 8. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Ar- venous lidocaine and morphine reduce the pain of post herpetic ne- goff CR, Bennett GJ, et al. Advances in neuropathic pain. diagno- uralgia. Neurology 1991;41:1024-8. sis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 26. Bruera E, Ripamonti C, Brennis C, Macmillan K, Hanson J. 2003;60:1524-34. A randomized double-blind crossover trial of intravenous lidocaine 9. Woolf CJ. Pain. Neurobiol Dis 2000;7:504-10. in the treatment of neuropathic pain. J Pain Sympt Manage 1992; 10. Backonja MM, Galer BS. Pain assessment and evaluation of 7(3):138-40. patients who have neuropathic pain. Neurol Clin. 1998;16:775-89. 27. Allen R. Neuropathic pain: mechanisms and clinical asses- 11. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symp- sment: assessment and treatment of cancer pain. Prog Pain Res Ma- toms, mechanisms, and management. Lancet. 1999;353:1959-64. nage 1998;12:159-73. 12. Cvijanović M, Ilin M, Slankamenac P, Banić Horvat S, Jo- 28. Glazer S, Portenoy RK. Systemic local anesthetics in pain vin Z. The sensitivity of elektromyoneurography in the diagnosis of control. J Pain Sympt Manage 1991;6:30-9. diabetic polyneuropathy. Med Pregl 2011;64(1-2):11-4. 29. Robbins WR, Staats PS, Levine J, et al. Treatment of intrac- 13. Von Kroff M, Dworkin SF, Le Resche L, et al. An epidemi- table pain with topical large-dose capsaicin: preliminary report. ologic comparison of pain complains. Pain. 1988;32:173-83. Anesth Analg 1998;86:579-83. 14. Bennett GJ. Neuropathic pain: new insights, new interventi- 30. Dray A. Mechanism of action of capsaicin - like molecules ons. Hosp Pract. 1998;33:95-114. on sensory neurons. Life Sci 1992;51:1759-65. 15. Slavik E. Neurohirurško lečenje bola. Med Pregl 2006; 59(9- 31. Chung JM, Paik KS, Kim JS, et al. Chronic effects of topi- 10):450-5. cal application of capsaicin to the sciatic nerve on responses of pri- 16. Karlsten R, Gordh T. How do drags relieve neurogenic pain? mate spinothalamic neurons. Pain 1993;53:311-21. Drugs Aging. 1997;11:398-412. 32. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanism of acti- 17. CarterGT, GalerBS. Advances in the management of neuro- on, and selectivity for thin sensory neurons. Pharmacol Rev pathic pain. Phys Med Rehabil Clin North Am. 2001;12:447-59. 1991;43:143-201. 18. Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003;348:1243-55. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 443-447. Novi Sad: septembar-oktobar. 447

33. Mao J, Price DD, Hayes RL, et al. Intrathecal treatment 37. Choe H, Kim JS, Ko SH, Kim DC, Han YJ, Song HS. with dextrorphan or ketamine potently reduces pain related be- Epidural verapamil reduces analgesic consumption after lower haviors in a rat model of mononeuropathy. Brain 1993;5:164-8. abdominal surgery. Anesth Analg 1998;86:786-90. 34. Dickenson AH. NMDA receptor antagonists as analgesi- 38. Stein C. Opioid treatment of chronic non-malignant pain. cs. In: Fields HL, Liebeskind JC, eds. Progress in pain research Anesth Analg 1997;84:912-4. and management. Vol. 1. Seattle: IASP Press; 1994. 39. Benedetti F, Vighetti S, Amanzio M, et al. Dose-respon- 35. Jevtovic-Todorovic V, Wozniak DF, Povvell S, Nardi A, se relationship of opioids in nociceptive and neuropathic posto- Olney JW. Clonidine potentiates the neuropathic pain-relieving perative pain. Pain 1998;74:205-11. action of MK-801 while preventing its neurotoxic and hyperacti- 40. Jadad AR, Carroll D, Glynn CJ, Moore RA, McQuay HJ. vity side effects. Brain Res 1998;781:202-11. Morphine responsiveness of chronic pain: double blind randomi- 36. Takahashi H, Miyazaki M, Nanbu T, et al. The NMDA- sed crossover study with patient-controlled analgesia. Lancet receptor antagonist ketamine abolishes neuropathic pain after 1992;339:1367-71. epidural administration in a clinical case. Pain 1998;75:391-4.

Summary Introduction Clinical characteristics Neuropathic pain, or pain associated with disease or injury to Neuropathic pain is non-nociceptive, in contrast to acute noci- the peripheral or central nervous system, is a common symptom ceptive pain, and it can be described as ”burning”, ”electric”, of a heterogeneous group of conditions, including diabetic neu- ”tingling”, and ”shooting” in nature. ropathy, trigeminal neuralgia, postherpetic neuralgia and spinal Treatment cord injury. Chronic neuropathic pain should not be thought of Rational polypharmacy is often necessary and actually it is almost as a symptom. It should truly be thought of as a disease with a always the rule. It would be an exception if a patient was comple- very complicated pathophysiology. tely satisfied with his treatment. Treatment goals should include Pathophysiology understanding that our patients may need to be titrated and ma- The mechanisms involved in neuropathic pain are complex and naged with more than one agent and one type of treatment. There involve both peripheral and central pathophysiologic phenome- should be the balance of safety, efficacy, and tolerability. non. The underlying dysfunction may involve deafferentation wi- Conclusion thin the peripheral nervous system (e.g. neuropathy), deafferen- There are many new agents and new applications of the existing tation within the central nervous system (e.g. post-thalamic stro- agents being currently studied which will most certainly lead to ke) or an imbalance between the two (e.g. phantom limb pain). even more improved ways of managing this very complicated set of disorders. Key words: Neuralgia; Signs and Symptoms; Neurologic Manifestations; Therapeutics; Polypharmacy; Treatment Outcome; Causalgia Rad je primljen 18. V 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:443-447. 448 Milošević P, i sar. Hirurška resekcija i adenokarcinom pankreasa

Klinički centar Vojvodine, Novi Sad Originalni naučni rad Klinika za abdominalnu, endokrinu i transplantacionu hirurgiju¹ Original study Institut za patologiju² UDK 616.37-006.6-089.87 Klinika za vaskularnu i transplantacionu hirurgiju3 DOI: 10.2298/MPNS1110448M Klinika za intenzivnu terapiju i anesteziju4 Dom zdravlja “Dr Nika Labović”, Berane5 ULOGA HIRURŠKE RESEKCIJE U TRETMANU ADENOKARCINOMA PANKREASA ROLE OF SURGICAL RESECTION IN TREATMENT OF PANCREATIC ADENOCARCINOMA Pavle MILOŠEVIĆ1, Matilda ĐOLAJI2, Đorđe MILOŠEVIĆ3, Nada IKONIĆ4, Ana POPOVIĆ5 i Radovan VELJKOVIĆ1 Sažetak – Adenokarcinom pankreasa peti je vodeći uzrok smrtnosti od malignih oboljenja. Ukupno petogodišnje preživljavanje je ispod 5%, a kod bolesnika koji su bili podvrgnuti resekciji pankreasa petogodišnje preživljavanje može biti i do 20%. Hirurška resekcija još uvek je jedina terapijska opcija koja pruža mogućnost za izlečenje. Postoperativni morbiditet je i dalje visok. Analizirani su rezultati hirurške resekcije u tretmanu adenokarcinoma pankreasa retrospektivnom studijom operisanih bolesnika na Klinici za abdominalnu, endokrinu i transplantacionu hirurgiju Kliničkog centra Vojvodine. U periodu od 1.2.1998. do 1.2.2007. godine ukupno je 67 bolesnika bilo podvrgnuto resekciji zbog adenokarcinoma pankreasa. Prosečna starost operisanih bolesnika je 58,81±1,42 godine. Ukupno je bilo 44 (65,7%) bolesnika muškog pola i 23 (34,3%) bolesnika ženskog pola. Najčešća lokalizacija karcinoma bila je u glavi pankreasa i to u 57 (85,1%) slučajeva, potom u telu u 7 (10,4%) slučajeva i u repu pankreasa u 3 (4,5%) slučaja. Postoperativni mortalitet bio je u 3 (4,47%) slučaja, a postoperativni morbiditet u 21 (31,3%) slučaju. Prosečno preživljavanje je 22,89±3,87 meseci, medijana je 9,0±2,18 meseci. Petogodišnje preživljavanje iznosi 13,5%. Hirurška resekcija još uvek predstavlja jedinu šansu za izlečenje bolesnika obolelih od karcinoma pankreasa. Ove procedure se izvode s prihvatljivim postoperativnim mortalitetom i morbiditetom. Procenat izlečenih bolesnika još uvek je nezadovoljavajuće mali. Ključne reči: Karcinomi pankreasa; Adenokarcinom; Preživljavanje; Muško; Žensko; Postoperativne komplikacije; Operativne hirur- ške procedure; Mortalitet; Morbiditet Uvod Adenokarcinom pankreasa nalazi se na jedanaestom mestu po učestalosti obolevanja od malignih bolesti, a po smrtnosti je na petom mestu. U proseku se javlja u 10 slučajeva na 100 000 stanovnika, a u Evropi svake godine preko 40 000 ljudi umre od ovog oboljenja [1,2]. Osnovni razlog za ovako visoku smrtnost jeste izuzetno agresivna priroda ovog tumora. Ovakva priroda tumora uslovljava da se tumor dijagnostikuje relativno kasno. U trenutku dijagnostikovanja tumora, preko 40% bolesnika ima manifestne metastaze, a u svega 20% slučajeva je moguće uraditi resekciju pankreasa. Resekcija pankreasa jedini je potencijalno kurativni tretman. Ukupno petogodišnje preživljavanje za obolele od ove bolesti jeste 5%. Verovatnoća petogodišnjeg pre- življavanja za bolesnike s metastatskom bolesti je 0%, čak i bolesnici s potencijalno kurativnom resekcijom imaju petogodišnje preživljavanje od svega 20% u proseku. Medijana preživljavanja nakon resekcije je u proseku 12 meseci, a prosečno preživljavanje pacijenata je oko 20 meseci. Razloge za ovo treba tražiti, pre svega, u agresivnoj biologiji tumora i verovatnom prisustvu okultnih metastaza u trenutku operacije, kao i nedostat- ku efikasne radio i hemioterapije [3,4]. Pankreas je vekovima bio praktično nedostupan hi- rurškom tretmanu. Era moderne hirurgije pankreasa po- činje s uvođenjem u svakodnevnu hiruršku praksu re- Slika 1. Intraoperativno stanje nakon resekcije sekcionih procedura u prvoj polovini XX veka (Slika 1). Fig. 1. Intra-operative situation after resection Prvu cefaličnu duodenopankreatektomiju izveo je Wal- ku praksu i otkrivanje krvnih grupa i transfuzije krvi ter Kausch 1909. godine. Uvođenje vitamina K u klinič- omogućilo je dalji napredak ove hirurgije, a puna afir- Adresa autora: Prof. dr Pavle Milošević, Klinika za abdominalnu, endokrinu i transplantacionu hirurgiju, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 1-7 Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 448-452. Novi Sad: septembar-oktobar. 449 macija ove metode nastala je nakon radova Allena Whi- kreasa postiže se u samo 20% slučajeva. U ostalih 80% pplea 1934. godine [5]. Resekcija pankreasa je dugo bila slučajeva resekciona procedura se može smatrati palija- opterećena velikim postoperativnim mortalitetom i mor- tivnom procedurom. I pored ovako niskog kurativnog biditetom. Postoperativni mortalitet se u prošlosti kretao efekta, činjenica da palijativna resekcija pankreasa pru- 20–40%, a postoperativni morbiditet i do 60% [5,6]. ža najduže preživljavanje ovih bolesnika uslovila je da se resekcija pankreasa može smatrati najboljom palija- tivnom procedurom. Stoga je William Traverso predlo- žio da se čuvena rečenica da „resekcija pankreasa jedina pruža šansu za izlečenje”, iako istinita, zameni tač- nijom rečenicom da „resekcija pankreasa pruža najbo- lju šansu za najduže preživljavanje” [9,10]. Cilj rada je bio da na našem materijalu predstavi- mo mesto i ulogu hirurške resekcije u lečenju karcinoma pankreasa. Materijal i metode Za ostvarenje cilja studije dizajnirali smo retros- pektivnu analizu bolesnika operisanih od karcinoma pankreasa na Klinici za abdominalnu, endokrinu i transplantacionu hirurgiju u periodu od 1.2.1998. godine do 1.2.2007. godine. Podaci za ovo istraživanje dobijeni su iz istorija Slika 2. Pankreatiko-jejuno i hepatiko-jejuno anastomoza bolesti i ostale medicinske dokumentacije. Podaci o Fig. 2. Pancreatico-jejuno and hepatico-jejuno anasthomosis ishodu bolesti dobijeni su iz medicinske dokumentacije Zavoda za epidemiologiju Instituta za onkologi- Od resekcionih procedura u lečenju maligniteta daju Vojvodine, kao i ličnim kontaktom s bolesnicima nas se koriste proksimalna ili cefalična duodenopankre- i članovima njihovih porodica. Svi podaci su bili sa- atektomija i distalna splenopankreatektomija. Proksi- kupljeni u posebno dizajniranoj bazi podataka u ko- malna duodenopankreatektomija se koristi za lečenje risničkom programu Access for Windows 2003. maligniteta lokalizovanih u predelu glave i procesusa Pored osnovnih generalija o bolesniku, posebno su uncinatusa pankreasa, kao i za lečenje tumora distalnog sakupljeni preoperativni podaci o dijagnozi i toku bo- holedohusa, papile Vateri i duodenuma. Zbog identičnog lesti, laboratorijske vrednosti, kao i ASA vrednost, hirurškog pristupa, svi ovi tumori su u literaturi često zatim intraoperativni podaci o vrsti procedure, intra- predstavljeni kao periampularni tumori. Procedura po- operativnim komplikacijama, intraoperativnoj nado- drazumeva uklanjanje glave pankreasa, duodenuma, knadi tečnosti, perioperativnoj transfuziji. U postope- duktusa holedohusa, holeciste, prve vijuge jejunuma, a rativnom toku evidentirana su sva odstupanja od uo- može podrazumevati i uklanjanje antralnog dela želuca i bičajenog toka lečenja, kao i sve komplikacije koje su pilorusa [7]. U odnosu na uklanjanje pilorusa ove proce- se pojavile. Podaci o prirodi i stadijumu bolesti dobi- dure mogu biti klasične (standardne), u kojima se ukla- jeni su sa standardnih pato-histoloških lista. nja antrum i pilorus i koje predstavljaju originalnu Whi- Podaci su analizirani pomoću programa SPSS for plleovu tehniku iz 1935. godine. Modifikaciju u vidu Windows 13.0. Pored standardnih deskriptivnih sta- prezervacije pilorusa objavili su 1978. godine Longmire tističkih metoda, za utvrđivanje značajnosti razlike i Traverso jer su smatrali da očuvanje pilorusa i antralne neparametarskih varijabli korišćen je hi-kvadrat test, pumpe omogućava bolju funkciju digestivnog trakta kod a za parametarske varijable t-test, to jest ANOVA. ovih bolesnika [8]. Digestivni kontinuitet obezbeđuje se Test Kaplan–Meier korišćen je za analizu vremenski na više različitih načina, a ostatak pankreasa može se promenljivih varijabli. anastomozirati s digestivnim sistemom u vidu pankreatiko-jejuno ili pankreatiko-gastro anastomoze ili se Rezultati može slepo zatvoriti kad je isključena njegova egzokrina funkcija iz sistema za varenje (Slika 2). Za tumore tela i U ispitivanom periodu na Klinici za abdominalnu, repa pankreasa koji su lokalizovani levo od gornje me- endokrinu i transplantacionu hirurgiju urađeno je 67 zenterične vene koristi se distalna splenopankreatekto- resekcija pankreasa kod bolesnika obolelih od adeno- mija, u kojoj se uklanja pankreas distalno od gornje me- karcinoma pankreasa. Kod svih bolesnika je postope- zenterične vene zajedno sa slezinom i pripadajućim lije- rativno na osnovu histopatološkog pregleda potvrđena nalnim krvnim sudovima i limfaticima. Limfadenekto- dijagnoza adenokarcinoma. mija je obavezni i sastavni deo obe procedure. Prosečna starost operisanih bolesnika je 58,81±1,42 Resekciona hirurgija danas je jedina potencijalno godine. Ukupno je bilo 44 (65,7%) bolesnika muškog kurativna metoda, jer nijedna druga terapijska metoda pola i 23 (34,3%) bolesnika ženskog pola. ne može obezbediti petogodišnje preživljavanje. Peto- godišnje preživljavanje nakon resekcije karcinoma pan- 450 Milošević P, i sar. Hirurška resekcija i adenokarcinom pankreasa

Postoperativni mortalitet bio je u 3 (4,47%) sluča- ja. Postoperativni morbiditet u 21 (31,3%) slučaju. Od komplikacija najčešće se javljalo febrilno stanje u 3 (4,5%) slučaja, fistula u 2 (3,0%) slučaja, odgo- đeno gastrično pražnjenje u 1 (1,5%) slučaju. Prosečno preživljavanje je 22,89±3,87 meseci, medijana je 9±2,18 meseci. Petogodišnje preživljavanje iznosi 13,5% (Grafikon 1). U našoj seriji nije bilo statistički značajne razlike u preživljavanju kad se uporedi proksimalna u odnosu na distalnu spleno-pankreatektomiju (p=0,183) (Grafikon 2). Diskusija Maligniteti pankreasa su skoro oduvek inkurabilni problem. Mogućnost da se pruži šansa za izlečenje ove bolesti ukazala se s prvim resekcijama pankreasa 1909. godine, koje je izveo nemački hirurg Walter Kausch. Puna afirmacija duodenopankreatektomije započeta je od 1935. godine i radova Allena Whipplea [5]. Dugo je ova metoda bila opterećena velikim posto- Grafikon 1. Ukupno preživljavanje nakon resekcije pankreasa perativnim morbiditetom i mortalitetom koji se kretao i zbog adenokarcinoma do 40% [6]. S vremenom je mortalitet opadao da bi se Graph 1. Total survival after resection of pancreatic adenocarcino- danas u većini svetskih kuća s iskustvom u ovoj vrsti ma hirurgije kretao ispod 5%. U pojedinim center of exce- Najčešća lokalizacija karcinoma bila je u glavi pan- lenceima postoperativni mortalitet se kreće ispod 1% kreasa i to u 57 (85,1%) slučajeva, potom u telu u 7 [11–13]. Naši rezultati perioperativnog mortaliteta od (10,4%) slučajeva i u repu pankreasa u 3 (4,5%) slučaja. 4,47% potpuno su komparabilni s rezultatima publiko- Od operativnih procedura najčešće je rađena proksi- vanim u svetu. Istraživanja koja su pokušala da pronađu malna duodenopankreatektomija i to u 52 (77,6%) slu- ljudske i organizacione faktore koji utiču na smanjenje čaja, distalna splenopankreatektomija je urađena u 11 mortaliteta ukazala su na to da je broj operacija koji se (16,4%) slučajeva, a skoro totalna duodenopankreatek- izvede u jednoj instituciji (hospital volume) najvažniji tomija u 4 (6%) slučaja. nezavisni prediktor postoperativnog mortaliteta [14–18]. Perioperativna transfuzija je 1096,56±115,64 ml. Praćenje, detektovanje i vrednovanje postoperativ- Prosečno je peroralna ishrana započeta posle 6,13±0,31 nih komplikacija velik je problem zbog svoje heteroge- dana. Drenovi su odstranjeni posle 9,87±0,75 dana. nosti, različitih definicija i tumačenja ove pojave. Sve to Prosečno ostajanje u bolnici bilo je 19,24±1,41 dan. uslovljava postojanje nekonzistentnosti u izveštavanju i velikih razlika u prezentovanim rezultatima [19]. Proce- nat komplikacija publikovanih u literaturi nakon duodenopankreatektomije kreće se 18–60%. Kuće s većim iskustvom obično publikuju veći procenat komplikacija. Tako podaci iz bolnice Johns Hopkins, koja ima najveće iskustvo u svetu u lečenju karcinoma pankreasa, ukazuju na stopu komplikacija od 58,5% [20]. S druge strane, učesnici Međunarodnog trajala ESPAC-1 detektovali su pojavu komplikacija od 27% [21]. U našoj seriji postoperativne komplikacije su zabeležene u 31,3% slučaja. Udaljeni rezultati nakon resekcije pankreasa još uvek su nezadovoljavajući iako je resekcija pankreasa najbolja terapijska opcija. Tako, na primer, Yeo i saradnici objavljuju podatak o petogodišnjem pre- življavanju od 21% i medijanu preživljavanja od 15,5 meseci [12]. Wenger i saradnici objavljuju podatak o petogodišnjem preživljavanju od 11,8% i medijanu preživljavanja od 13,7 meseci [22]. Livingston i saradnici su objavili podatak o petogodišnjem preživ- ljavanju od svega 9% [23]. Naši rezultati ukazuju na petogodišnje preživljavanje od 13,5%, a medijana Grafikon 2. Preživljavanje bolesnika s proksimalnom i distal- preživljavanja je bila devet meseci. Iako je petogo- nom resekcijom pankreasa zbog adenokarcinoma dišnje preživljavanje u našoj seriji komparabilno s Graph 2. Patients’ survival after proximal and distal resection rezultatima objavljenim u svetskoj literaturi, medija- of pancreatic adenocarcionoma Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 448-452. Novi Sad: septembar-oktobar. 451 na preživljavanja u našoj seriji ipak je nešto niža u odnosa. Ove procedure se izvode s prihvatljivim postope- su na objavljene rezultate. Razlog za ovo verovatno treba rativnim mortalitetom i morbiditetom. Procenat izle- tražiti u činjenici da niko od naših bolesnika nije dobio čenih bolesnika je još uvek nezadovoljavajuće nizak. nikakav oblik neoadjuvantne ili adjuvantne terapije. Naši rezultati su komparabilni s rezultatima objavljenim u svetskoj literaturi. Zaključak Hirurška resekcija je još uvek jedina šansa za izlečenje bolesnika obolelih od karcinoma pankrea- Literatura 1. Friess H, Kleeff J, Fischer L, Muller M, Buchler MW. Sur- management of resectable pancreatic adenocarcinoma. J Am gical standard therapy for cancer of the pancreas. Chirurg 2003; Coll Surg 2003;196(6):954-64. 74(3):183-90. 14. Lieberman MD, Kilburn H, Lindsey M, Brennan MF. 2. Andre T, Balosso J, Louvet C, Gligorov J, Callard P, et al. Relation of perioperative deaths to hospital volume among pati- Adenocarcinoma of the pancreas: general characteristics. Presse ents undergoing pancreatic resection for malignancy. Ann Surg Med 1998;27(11):533-6. 1995;222(5):638-45. 3. Isozaki H, Okajima K, Morita S, Takeda Y, Ishibashi T, 15. Finlayson EV, Birkmeyer JD. Effects of hospital volume Tanimura M, et al. Review of pancreatic cancer. Bull Osaka Med on life expectancy after selected cancer operations in older adults: Coll 1990;36(1-2):1-11. a decision analysis. J Am Coll Surg 2003;196(3):410-7. 4. Pelaez Bujan MC, Turienzo SE, Gonzalez MJ. Survival 16. Gouma DJ, van Geenen RC, van Gulik TM, de Haan RJ, following excision of exocrine cancer of the pancreas. Rev Esp de Wit LT, Busch OR, et al. Rates of complications and death af- Enferm Dig 1994;85(5):359-62. ter pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hos- 5. Howard JM. Development and progress in resective surge- pital volume. Ann Surg 2000;232(6):786-95. ry for pancreatic cancer. World J Surg 1999;23(9):901-6. 17. Holscher AH, Metzger R, Brabender J, Vallbohmer D, 6. Wolff H. Evolution of the treatment of pancreatic cancer. Bollschweiler E. High-volume centers: effect of case load on out- Zentralbl Chir 2003;128(5):443-7. come in cancer surgery. Onkologie 2004;27(4):412-6. 7. Ilić M, Milošević P, Daničić B. Desetogodišnje iskustvo sa 18. Sosa JA, Bowman HM, Gordon TA, Bass EB, Yeo CJ, Li- primenom endoskopije u intraoperativnoj dijagnostici oboljenja ek- llemoe KD, et al. Importance of hospital volume in the overall ma- strahepatičnih žučnih puteva. Med Pregl 1992;45(11-12):398-401. nagement of pancreatic cancer. Ann Surg 1998;228(3):429-38. 8. Longmire WP, Jr, Traverso LW. The Whipple procedure 19. Martin RC, Brennan MF, Jaques DP. Quality of complication and other standard operative approaches to pancreatic cancer. reporting in the surgical literature. Ann Surg 2002;235(6):803-13. Cancer 1981;47(6 Suppl):1706-11. 20. De Oliveira ML, Winter JM, Schafer M, Cunningham SC, 9. Traverso LW. What are the problems associated with the Cameron JL, Yeo CJ, et al. Assessment of complications after pan- surgical treatment of patients with pancreatic cancer? J Hepato- creatic surgery: a novel grading system applied to 633 patients un- bil Pancreat Surg 1998;5(2):138-42. dergoing pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 2006;244(6):931-9. 10. Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH. Trea- 21. Bassi C, Stocken DD, Olah A, Friess H, Buckels J, Hic- tment of pancreatic cancer: challenge of the facts. World J Surg key H, et al. Influence of surgical resection and post-operative 2003;27(10):1075-84. complications on survival following adjuvant treatment for pan- 11. Sohn T, Yeo CJ, Cameron JL. Resected adenocarcinoma creatic cancer in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Dig of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic Surg 2005;22(5):353-63. indicators. J Gastrointest Surg 2000;4(6):567-79. 22. Wenger FA, Peter F, Zieren J, Steiert A, Jacobi CA, Mu- 12. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban ller JM. Prognosis factors in carcinoma of the head of the pan- RH, Goodman SN, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the creas. Dig Surg 2000;17(1):29-35. head of the pancreas: 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-31. 23. Livingston EH, Welton ML, Reber HA. Surgical trea- 13. Stojadinovic A, Brooks A, Hoos A, Jaques DP, Conlon tment of pancreatic cancer: the United States experience. Int J KC, Brennan MF. An evidence-based approach to the surgical Pancreatol 1991;9:153-7.

Summary Introduction Material and Methods Pancreatic adenocarcinoma is the fifth leading cause of death The results of surgical resection in the treatment of pancreatic from malignant diseases. The total five-year rate is bellow 5%, adenocarcinoma have been analyzed. A retrospective study in- but in patients who underwent pancreatic resection, the five- cluded the patients operated at the Department for Abdominal, year rate may be up to 20%. Surgical resection is still the only Endocrine and Transplantation surgery, Clinical Center of Voj- therapeutic option that offers the possibility of cure. In recent vodina. decades, the perioperative mortality rate has been significantly Results reduced in the institutions performing a number of these opera- In the period from February 1st 1998 to February 1st 2007 a total tions per year and has become less than 5%. Postoperative mor- of 67 patients with pancreatic adenocarcinoma underwent re- bidity remains high. section. The average age of patients was 58.81±1.42 years. There 452 Milošević P, i sar. Hirurška resekcija i adenokarcinom pankreasa were 44 (65.7%) male and 23 (34.3%) female patients. The most Conclusion common locations of cancer were the head, then the body and For patients with pancreatic cancer, surgical resection still re- the tail of the pancreas and they were found in 57 (85.1%) cases, mains the only chance of cure. These procedures are performed 7 (10,4%) cases and 3 (4,47%) cases, respectively. The postoper- with acceptable postoperative mortality and morbidity rate. The ative mortality appeared in 3 (4.47%) cases and postoperative percentage of cured patients is still unsatisfactorily low. morbidity in 21 (31.3%) cases. The average survival was 22.89± 3.87 months, the median being 9.0±2.18 months. The five-year survival rate was 13.5%. Key words: Pancreatic Neoplasms; Adenocarcinoma; Survival Rate; Male; Female; Postoperative Complications; Surgical Procedu- res, Operative; Mortality; Morbidity Rad je primljen 12. XII 2010. Prihvaćen za štampu 14. I 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:448-452. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 453-460. Novi Sad: septembar-oktobar. 453

Medicinski fakultet Niš Originalni naučni rad Institut za javno zdravlje, Niš1 Original study Centar za kontrolu i prevenciju bolesti2 UDK 616.127-005.8-036.8:613 Klinički centar Niš DOI: 10.2298/MPNS1110453R Klinika za kardiovaskularne bolesti3 Klinika za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju4 Zdravstveni centar Despotovac5 ISTRAŽIVANJE KVALITETA ŽIVOTA POVEZANOG SA ZDRAVLJEM PACIJENATA POSLE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ASSESSMENT OF HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS AFTER ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION Nataša RANČIĆ1,2, Branislav PETROVIĆ1,2, Svetlana APOSTOLOVIĆ1,3, Milan MANDIĆ4 i Ivan ANTIĆ5 Sažetak – Akutni infarkt miokarda snižava kvalitet života pacijenata. Cilj rada bio je da se proceni kvalitet života povezanog sa zdravljem pacijenata posle akutnog infarkta miokarda i da ga uporedi s kvalitetom života zdravih ispitanika. Prospektivnom kohortnom studijom obuhvaćeno je 160 pacijenata starosti od 30 do 79 godina i 240 zdravih ispitanika (second door control). Za procenu kvaliteta života povezanog sa zdravljem korišćena je srpska verzija generičkih upitnika EuroQuol 5 Dimension i EuroQuolVAS. Angina pektoris rangira- na je prema klasifikaciji Kanadskog kardiološkog društva. Primenjena je multivarijantna regresivna analiza. Zdravi ispitanici imali su znatno veći prosečni skor u upitniku EuroQuolVAS od pacijenata koji su mesec dana pre toga imali akutni infarkt miokarda (74,35±9,42 naspram 60,50±12,03, p<0,001), kao i dvanaest meseci posle infarkta (74,35±9,42 naspram 69,83±12,06, p<0,001). Dvanaest meseci posle akutnog infarkta miokarda pacijenti su imali znatno veći prosečni skor u EuroQuolVAS nego prvi mesec posle akutnog infarkta miokarda (69,83±12,06 naspram 60,50±12,03, p<0,001). Dvanaest meseci posle akutnog infarkta miokarda pacijenti su imali znatno niže prosečne rangove u EuroQuol-5-Dimensionu i znatno viši kvalitet života nego prvi mesec posle infarkta (1,41±0,26 naspram 1,53±0,26, p<0,001). Prosečan rang za anginu pektoris dvanaest meseci posle akutnog infarkta miokarda bio je znatno manji nego u prvom mesecu posle obolevanja (0,78±0,51 naspram 0,91±0,44, p<0,001). Multivarijantna regresivna analiza kao značajne činioce koji utiču na kvalitet života po- tvrđuje trombolitičku terapiju, primarnu koronarnu intervenciju i godine starosti. Pacijenti kod kojih je primenjena perkutana intervencija znatno bolje su ocenili svoje zdravstveno stanje i imali su viši kvalitet života od pacijenata koji su lečeni trombolitičkom terapijom. Ključne reči: Kvalitet života; Kvalitetne godine života; Infarkt miokarda; Upitnici; Ishod lečenja; Faktori rizika Uvod lekari, pacijenti, zdravi ljudi, društvo u celini [8,9]. Zdrav čovek ima mnoga očekivanja od života, od oko- Ishemijska bolest srca (IBS) prvi je uzrok obole- line, od sebe, a o zdravlju uglavnom razmišlja kao o vanja, prevremenog umiranja i invaliditeta stanov- odsustvu bolesti. Međutim, pojam zdravlja mnogo je ništva u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju širi od odsustva bolesti [10]. [1–5]. U Srbiji, akutni infarkt miokarda (AIM) prvi Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQL) je uzrok umiranja muškaraca i drugi, posle možda- obuhvata samo one činioce koji su deo zdravlja poje- nog udara, uzrok umiranja žena [6]. dinca [11]. B. Spilker definiše HRQL kao subjektiv- U najširem smislu, kvalitet života je sve ono što nu procenu zdravstvenog stanja, kao i sposobnost život čini vrednim življenja [7], a u „kvantitativnom osobe da vodi život koji je ispunjava [12]. smislu”, to je procena trajanja preostalog života liše- Zdravlje je samo jedan od činilaca kvaliteta živo- nog oštećenja, nesposobnosti ili invalidnosti [8]. ta. Postoje i drugi činioci, kao što su obrazovanje, Očekivano trajanje života prilagođeno (korigovano) kultura, religija, materijalno stanje, koji znatno utiču na način da se ukupno očekivano trajanje života uma- na kvalitet života pojedinca, ali ovi činioci nisu nji za period postojanja hroničnih stanja koja dovode predmet proučavanja medicine [13]. do oštećenja, nesposobnosti i invalidnosti naziva se Prema rezultatima jednog broja istraživanja, na sni- godine života korigovane u odnosu na kvalitet života ženje HRQL posle AIM najviše utiču angina pektoris i (Quality-adjusted life years — QALY). Postoji i sino- pad fizičke funkcije [14-18]. Udruženost hroničnih bo- nim za ovaj pojam, a to je kvalitetne godine života [8]. lova, anksioznosti i depresije rezultira znatnim sniža- Definicija Svetske zdravstvene organizacije (SZO) vanjem ukupne fizičke sposobnost i narušavanjem iz 1946. godine, prema kojoj je zdravlje „stanje potpu- funkcionalnosti organizma, te sniženjem HRQL [18]. nog fizičkog, psihičkog i socijalnog blagostanja, a ne Druga istraživanja ističu značaj anksioznosti i de- samo odsustvo bolesti i iznemoglosti”, više je ideal presije na povećano obolevanje i umiranje od AIM [19] zdravlja nego njegovo sveobuhvatno određenje, ali ne- i to ne samo u ranoj fazi oporavka (prvi mesec posle osporno je da zdravlje predstavlja ideal kome teže svi, AIM) već i više godina posle obolevanja [20–22]. Adresa autora: Asist. dr sc. med. Nataša Rančić, Medicinski fakultet Niš, 18000 Niš, Bulevar dr Zorana Đinđića 81, E-mail: [email protected] 454 Rančić N, i sar. Kvalitet života posle akutnog infarkta miokarda

Skraćenice Dijagnozu AIM postavio je kardiolog pri prijemu IBS – ishemijska bolest srca pacijenta u KJ, a prema dijagnostičkim kriterijumima AIM – akutni infarkt miokarda za AIM iz 2007. godine [27]. HRQL – kvalitet života povezan sa zdravljem Za istraživanje HRQL primenjeni su sledeći upitni- AKS – akutni koronarni sindrom ci: srpske verzije generičkih upitnika EuroQuolVAS CCS – Canadian Cardiovascular Socitey (EQVAS) i EurQuol5Dimension (EQ5D) [28]. Za oce- EQVAS – EuroQuolVAS nu intenziteta angine pektoris (AP) korišćena je klasi- EQ5D – EuroQuol 5 Dimesion fikacija koju je predložilo Kanadsko kardiološko udru- PCI – primarna koronarna intervencija ženje (Canadian Cardiovasular Society — CCS) [29]. KJ – koronarna jedinica Iz prijave za AKS dobijeni su osnovni demografski BMI – body mass index podaci o pacijentima, podaci o koronarnim faktorima AP – angina pektoris rizika i pridruženim bolestima. Upitnici za procenu HRQL dizajnirani su tako da ih ispitanici sami popunja- Ima istraživača koji ističu da najveći uticaj na vaju. Pacijenti su popunjavali upitnike mesec dana posle sniženje HRQL posle AIM imaju anksioznost i de- AIM i dvanaest meseci posle AIM. Zdravi ispitanici iz presija [23,24]. kontrolne grupe popunjavali su upitnike samo jednom. Kiessling i saradnici, kao i Pedersen sa saradnicima, pridaju najveći značaj kognitivnoj (saznajnoj) kompo- Upitnici nenti HRQL. Posebno naglašavaju značaj lične percep- cije zdravstvenog stanja, ali i bolesti, njenih posledica i Vizuelna analogna skala (EQVAS) generički je upit- ograničenja, kao i svest o potrebi za pomoći i podrškom nik za procenu opšteg zdravstvenog stanja. Pomenuta u postinfarktnom oporavku [25,26]. Cilj rada bio je da skala ograničena je nulom (0), što bi odgovaralo najgo- proceni kvalitet života povezanog sa zdravljem pacije- roj proceni zdravlja ili smrtnom ishodu, i brojem 100, nata mesec dana i dvanaest meseci posle AIM i da ga što bi označavalo najbolje moguće zdravlje. Veći skor u uporedi s kvalitetom života zdravih ispitanika. EQVAS ukazuje na viši HRQL i obrnuto, manji skor u EQVAS ukazuje na niži HRQL. Materijal i metode EQ5D je generički upitnik pomoću kojeg se ispituju sledeće dimenzije HRQL: pokretljivost, briga o sebi, uo- Sprovedena je prospektivna kohortna studija od 1. bičajene dnevne aktivnosti, bol/nelagodnost i briga/po- januara 2007. do 31. marta 2009. godine. Na osnovu tištenost. Svaka od navedenih pet dimenzija HRQL ima metode slučajnog izbora iz nacionalnog populacionog tri nivoa ocene: bez problema, s umerenim problemima, registra za akutni koronarni sindrom (AKS) izabrano s izraženim problemima. Vrednost prosečne ocene in- 308 pacijenata s dijagnozom AIM, a u studiju je uklju- verzno je povezana sa HRQL. Manja prosečna ocena u čeno 160 pacijenata. Kohorta pacijenata stratifikova- EQ5D ukazuje na viši HRQL, to jest veća prosečna na je prema vrsti primenjene terapije u dve podgrupe: ocena ukazuje na niži HRQL [28,30]. u prvoj podgrupi bilo je 80 pacijenata kod kojih je pri- Validnost ova dva generička upitnika za primenu menjena trombolitička reperfuziona terapija, a u dru- u istraživanju HRQL kod pacijenata posle AIM po- goj 80 pacijenata kod kojih je primenjena primarna tvrđena je u brojnim studijama u različitim evrop- koronarna intervencija (PCI). skim državama. Ovi generički upitnici ocenjeni su Kontrolnu grupu činili su zdravi ispitanici iz ne- kao pouzdani i osetljivi [28—33]. posrednog susedstva pacijenata (second door con- Prisustvo i ocena intenziteta angioznog bola vrše- trol), ukupno 240. Kontrolna grupa bila je slična pa- na je prema CCS klasifikaciji. Težina angine pektoris cijentima po starosti, polu i mestu stanovanja. najčešće se definiše prema klasifikaciji CCS [29,30]. Kriterijumi za uključivanje pacijenata u ovu stu- Angiozni bol, prema ovoj klasifikaciji a na osnovu diju bili su: anamnestičih podataka, rangiran je od 0 do 4: 0 — bez –– da je pacijent iz grada Niša; bolova; 1 — svakodnevne fizičke aktivnosti, kao što –– da je prvi put u životu doživeo AIM 2007. godine; su hodanje i penjanje uz stepenice, ne izazivaju bol; 2 –– da je starosti od 30 do 79 godina; — bol u grudima javlja se u toku hoda, za vreme pe- –– da je pacijent primljen u koronarnu jedinicu (KJ), njanja uz ili silaska niz stepenice, posle obroka; 3 — bolnički lečen; duže pešačenje ili penjanje uz stepenice više od jed- –– da je bila moguća komunikacija s pacijentom. nog sprata izazivaju bol u grudima; 4 — bol u grudima Kriterijumi za isključivanje pacijenata iz studije ili nelagodnost postoji pri obavljanju bilo kakve fizič- bili su: ke aktivnosti i/ili pri mirovanju. –– ranije doživljeni AIM; –– novi AIM unutar 30 dana od prvog AIM; Statistička analiza –– pojava komplikacija povezanih sa AIM; Svi pacijenti detaljno su informisani o ciljevima Izračunati su sledeći statistički parametri: aritmeti- istraživanja, a za uključivanje u istraživanje bilo je čka sredina (Xsr), standardna devijacija (SD) i indeks neophodno da daju saglasnost u pisanoj formi. Do- strukture (%). Za poređenje srednjih numeričkih vred- zvolu za sprovođenje ovog istraživanja dao je Etički nosti primenjen je Studentov t-test. Poređenje atributiv- komitet Medicinskog fakulteta u Nišu. nih obeležja izvedeno je pomoću c2 testa. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 453-460. Novi Sad: septembar-oktobar. 455

Multipla regresivna analiza primenjena je za te- Prosečan broj koronarnih faktora rizika kod paci- stiranje efekata primenjene terapije i vremena prote- jenata bio je 3. Od ukupnog broja pacijenata hiperten- klog između određivanja prosečnih skorova u EQ- ziju je imalo 110 (69%) pacijenta, pozitivnu porodičnu VAS, prosečnih rangova u EQ5D upitniku i rangova anamnezu za IBS/AIM 87 (54,4%) pacijenta, kod 82 AP prema CCS klasifikaciji. Primenjena je analiza (51,3%) pacijenta bila je prisutna dislipidemija, a angi- varijanse za ponavljana merenja (Repeated Measu- ozne bolove imala su 84 (52,5%) pacijenta. res ANOVA-RMANOVA), uz primenu Pilai testa. Bilo je 70 (43,8%) pacijenata koji su pušili, 68 U svim analizama je kao granica statističke značaj- (43%) pacijenata bilo je fizički neaktivno, od dijabe- nosti podrazumevana greška procene od 5% (p<0,05). tes melitusa bolovalo je 48 (30%) pacijenata, s pove- Rezultati statističke analize prikazani su tabelarno i ćanom telesnom masom (PTM), Body Mass Index grafički. (BMI) veći od 25 kg/m2, bilo je 37 (23,1%) pacijena- Izračunavanje je izvedeno pomoću programskog ta, a 32 (20%) bila su gojazna. Psihoemotivni stres paketa SPSS, verzija 10.0 i programa S-PLUS, verzija imalo je 25 (15,6%) pacijenata. 2000. Pacijenti su imali veću prosečnu vrednost BMI od zdravih ispitanika iz kontrolne grupe (27,09±3,63 pre- Rezultati ma 25,37±2,33; t=3,30 i 0,001). Pozitivnu porodičnu anamnezu za IBS/AIM imalo je znatno više pacijena- Upitnike je popunilo 160 pacijenta (106—66,3% ta nego zdravih ispitanika (54% prema 25%, c2=22,71 muškaraca i 54—33,7% žena) i 240 zdravih ispitanika. i p<0,001). Hipertenzija je bila statistički znatno više Među pacijentima, muškaraca je bilo dvaput više od zastupljena kod pacijenata nego kod zdravih ispitani- žena (p<0,001). ka (69% prema 55%, c2=3,82 i p=0,05). U Tabeli 1 prikazana je prosečna starost ukupnog Među pacijentima statistički je znatno više bilo obo- broja pacijenata, kao i prosečna starost pacijenata u pod- lelih od dijabetes melitusa u odnosu na zdrave ispitani- grupama, prema polu. ke iz kontrolne grupe, 30% prema 17,1% (c2=4,08 i p=0,04). Tabela 1. Prosečna starost pacijenata U Tabeli 2 prikazani su rezultati procene zdrav- Table 1. The average age of patients stvenog stanja pacijenata pomoću primene generič- Grupa Prosečan broj godina (Xsr±SD) Značajnost kog upitnika EQVAS, procena HRQL na osnovu ge- Group Average age Significance neričkog upitnika EQ5D i procena rangova angine Muškarci/Men Žene/Women pektoris prema CCS klasifikaciji. Ukupno (n=160)/Total (n=160) 61,13±8,63 61,86±9,39 t=0,59 i p=0,56 Mesec dana posle AIM više od polovine pacijenata Trombolitička terapija (n=80) 60,71±9,21 62,27±9,36 t=0,57 i p=0,57 nije imalo probleme s pokretljivošću (88 – 55%), a dva- Thrombolytic therapy naest meseci posle AIM 178 (74,2%) pacijenata nije PCI (n=80) 60,57±8,50 61,97±9,65 t=0,32 i p=0,75 imalo probleme, što je povećanje za 34,9% (p<0,001). Mesec dana posle AIM umerene probleme imala su 72 Prema podacima iz Tabele 1, muškarci i žene bili su (45,0%) pacijenta, a dvanaest meseci posle AIM 41 slične prosečne starosti. Muškarci koji su lečeni trombo- (25,6%) pacijent, što je smanjenje za 43,1% (p<0,001). litičkom terapijom bili su nešto mlađi od žena. Pacijenti Najmanji broj pacijenata mogao je samostalno da kod kojih je primenjena PCI bili su manje prosečne sta- brine o sebi mesec dana posle AIM, 127 (79,4%). Broj rosti od pacijenata koji su lečeni trombolitičkom terapi- pacijenata koji su samostalno brinuli o sebi dvanaest jom. meseci posle AIM bio je 130 (81,3%). Umerene pro- Na Grafikonu 1 prikazana je distribucija koro- bleme da brinu o sebi imala su 33 (20,6%) pacijenta, a narnih faktora rizika i pridruženih bolesti kod paci- dvanaest meseci posle AIM takođe 33 (18,8%). jenata i zdravih ispitanika. Izražene probleme da brine o sebi imalo je 20 pacijenata (8,3%) i to samo prvi mesec posle AIM. Mesec dana posle AIM 72 (45,0%) pacijenta nisu imala problema u obavljanju uobičajenih dnevnih aktivnosti, a dvanaest meseci posle AIM 98 (61,2%), što je povećanje za 36% (p<0,01). Polovina od ukupnog broja pacijenata, 81 (50,6%), imala je umerene probleme u obavljanju uobičajenih dnevnih aktivnosti prvi mesec posle AIM, a dvanaest meseci posle AIM 62 (38,8%). Izražene probleme u obavljanju uo- bičajenih dnevnih aktivnosti imalo je 7 (4,4%) pacijenata i to samo u prvih mesec dana posle AIM. Mesec dana posle AIM, 51 (31,9%) pacijent nije Grafikon 1. Distribucija koronarnih faktora rizika i pridruženih imao angiozne bolove, a 109 (68,1%) pacijenata imalo bolesti kod pacijenata i zdravih ispitanika je umerene bolove. Dvanaest meseci posle AIM, 60 Graph 1. Distribution of coronary risk factors and co-morbiditi- (37,5%) pacijenata nije imalo bolove, a 100 (62,5%) njih es in patients and in healthy controls je imalo umerene bolove. 456 Rančić N, i sar. Kvalitet života posle akutnog infarkta miokarda

Tabela 2. Prosečne vrednosti u EQVAS, EQ5D i CCS skale kod pacijenata mesec dana posle i dvanaest meseci posle AIM Table 2. The average values in EQVAS, EQ5D questionnaires and CCS scale one month and twelve months after AMI

Karakteristika Vreme procene HRQL/Time of HRQL evaluation Značajnost p Characteristics 30 dana posle AIM/30 days after AMI 12 meseci posle AIM/12 month after AMI Significance p EQVAS – prosečan skor/EQVAS – average score 60,50±12,03 69,83±12,06 A** Kontrolna grupa/Healthy controls 74,35±9,42 74,35±9,42 Rang AP prema CCS/Range of AP according to the CCS 0,91±0,44 0,78±0,51 A** Rang u EQ5D/Range in EQ5D 1,53±0,26 1,41±0,26 A** Pokretljivost/Mobility Nemam problema/No problems 88 (55%) 119 (74,2%) A* Imam umerene probleme/Moderate problems 72 (45%) 41 (25,6%) A* Vezan sam za postelju/Bedridden – – – Briga o sebi/Self-care Nemam problema/No problems 127 (79,4%) 130 (81,2%) A** Imam umerene probleme/Moderate problems 33 (20,6%) 30 (18,8%) A** Nisam u stanju da se sâm operem ili obučem/Severe problems – – – Uobičajene aktivnosti/Ordinary daily activities Nemam problema/No problems 72 (42%) 98 (61,2%) A+ Imam umerene probleme/Moderate problems 81 (50,6%) 62 (38,8%) A+ Nisam u stanju da ih obavljam/Severe problems 7 (4,4%) – – Bol/nelagodnost/Pain/discomfort Ne osećam bol ili nelagodnost/No problems 51 (31,9%) 60 (37,5%) A* Osećam umeren bol ili nelagodnost/Moderate problems 109 (68,1%) 100 (62,5%) A* Osećam krajnji bol ili nelagodnost/Severe problems – – – Briga/Potištenost/Depression/Anxiety Nisam brižan ili potišten/No problems 49 (30,6%) 66 (41,2%) A+ Umereno sam brižan ili potišten/Moderate problems 108 (67,5%) 94 (58,8%) A+ Krajnje sam brižan ili potišten/Severe problems 3 (1,9%) – n.s. Napomena: A – mesec dana posle AIM naspram godinu dana posle AIM; * p<0,05; + p<0,01; ** p<0,001 Note: A – a month after AIM versus a year after AIM; * p<0,05; + p<0,01; ** p<0,001 Mesec dana posle AIM 49 (30,6%) pacijenata nije snižava njihov HRQL i to ne samo u fazi ranog opo- bilo potišteno, a dvanaest meseci posle 96 (40,0%), što je ravka [34—36] već i više godina posle AIM [37—42]. povećanje od 30,7%. Mesec dana posle AIM 108 (67,5%) Rezultati ovog istraživanja potvrđuju rezultate iz pacijenata odgovorilo je da su umereno zabrinuti, a dva- literature, prema kojima pacijenti posle doživljenog naest meseci posle AIM 95 (59,4%), što je manje za AIM imaju znatno narušen HRQL. Najniži HRQL 12%. kod svih pacijenata bio je mesec dana posle doživlje- U Tabeli 3 prikazani su rezultati multivarijantne nog AIM, ali je tokom dvanaest meseci utvrđen nje- regresivne analize. gov porast i to kod svih pacijenata, bez obzira na Tabela 3. Rezultati multivarijantne analize pol, uzrast i vrstu primenjene terapije. Table 3 The results of multivariate logistic analysis Osnovu lečenja AIM sa ST elevacijom čini brza [ ] Činilac Multivarijantni model/Multivariate model farmakološka ili mehanička revaskularizacija 42 . Factor 95% Confidence Interval for OR Perkutanim pristupom izvedena je balon dilatacija OR p Donja/Lower Gornja/Upper 1977. godine, a otad je metod proširen i na druge sa- Trombolitička terapija vremene metode (arteriotomija, rotablacija, stentira- 0,190 0,039 0,926 0,040 Thrombolitic therapy nje), koje su poznate pod zajedničkim nazivom per- PCI (PCI) 4,314 1,809 10,287 0,001 kutane koronarne intervencije [43]. Ženski pol/Women 0,862 0,372 1,995 0,728 Prema rezultatima ovog istraživanja, pacijenti Godine starosti/Age/Years 0,933 0,891 0,976 0,003 koji su lečeni primarnom PTCA imali su znatno viši HRQL mesec dana i dvanaest meseci posle AIM Multivarijantna regresivna analiza kao značajne či- nego pacijenti koji su lečeni trombolitičkom terapi- nioce navodi trombolitičku terapiju, PCI i godine sta- jom. Do sličnih rezultata došli su i drugi istraživači rosti. Primena trombolitičke terapije umanjuje moguć- [35,44,45]. Prikazani rezultati slažu se i s rezultatima nost pada vrednosti rangova AP za 81,0% (7,4 do sličnih istraživanja [41,46—50]. 96,1%), primena PCI povećava verovatnoću 4,3 puta Dvanaest meseci posle AIM pacijenti koji su le- (1,8 do 10,3 puta), dok svaka godina starosti umanjuje čeni primenom PCI imali su znatno bolju subjektiv- mogućnost poboljšanja za 6,7% (2,4 do 10,9%). nu procenu zdravstvenog stanja od pacijenata koji su lečeni trombolitičkom terapijom. Sličnih rezultata Diskusija ima u literaturi [15—18,20,35,41,48,50]. U ovom istraživanju učestvovalo je 160 pacijenata Rezultati brojnih istraživanja pokazali su da AIM s teritorije grada Niša koji su tokom 2007. godine prvi ima negativan uticaj na HRQL pacijenata, to jest da put u životu oboleli od AIM. Među pacijentima bilo je Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 453-460. Novi Sad: septembar-oktobar. 457

66,3% muškaraca prosečne starosti 61,37±8,87 i HRQL [54]. Znatno smanjenje angioznih bolova do- 33,7% žena, prosečne starosti 61,86±9,39. Muškaraca vodi do znatnog popravljanja fizičke dimenzije je bilo dvaput više nego žena. HRQL i porasta HRQL [15,16,54]. Prema podacima iz nacionalnog populacionog Ulvik i saradnici prikazali su rezultate istraživanja registra za AKS, u 2007. godini u Srbiji je od AIM prema kojima do smanjenja fizičke funkcije dolazi zbog obolelo 62,0% muškaraca i 38,0% žena [35]. simptoma IBS, što utiče na otežano obavljanje uobičaje- U istraživanju HRQL koje je sproveo Bogg sa sa- nih dnevnih aktivnosti i smanjenje HRQL. Efikasno le- radnicima, muškarci su činili 77% uzorka i bili su čenje može rezultirati time da se pacijent bolje oseća, prosečne starosti 60±9,9 godina, dok su žene činile tako da to subjektivno poboljšanje njegovog zdravstve- 23% uzorka, a njihova prosečna starost bila je 61±8,8. nog stanja može da popravi njegovu percepciju zdrav- Drugačije rezultate o prosečnoj starosti muškara- stvenog stanja i HRQL [55]. ca i žena prikazali su Kristofferson i saradnici [34]. U prvom mesecu posle AIM pacijenti su izuzet- U njihovoj studiji HRQL muškarci su bili prosečne no osetljivi na fizički napor, psihički i emotivno [16]. starosti 66,2±11, a žene 67±11,5, to jest bili su stariji Rezultati ovog istraživanja pokazali su da je mesec od pacijenata u prikazanom istraživanju. dana posle AIM, HRQL znatno bio narušen kod svih U ovom istraživanju najzastupljeniji faktor rizika pacijenata, u svim ispitivanim dimenzijama i da je bio kod pacijenata bila je hipertenzija, kod 69% pacije- najniži kod svih pacijenata, bez obzira na metod leče- nata. Više od polovine pacijenata imalo je pozitivnu nja. Ove rezultate potvrđuju i rezultati iz literature [16, porodičnu anamnezu za IBS/AIM, to jest dislipide- 36,44]. mije. Pušilo je 44% pacijenata, 43% bilo je fizički Kod pacijenata koji boluju od IBS utvrđeno je da neaktivno, 30% imalo je dijabetes melitus, PTM često postoje umereni, pa i teži oblici anksioznosti i imalo je 23,3% pacijenata, gojaznih je bilo 20%, a depresije koji su udruženi s nižim HRQL i pre obo- pod stresom je bilo 16% ispitivanih pacijenata. levanja od AIM [20—23]. Guck i saradnici prikazali Vasiljević i saradnici ističu da je hipertenzija bila su rezultate istraživanja prema kojima je 65% paci- najčešći faktor rizika za AIM i to kod 60,8%, a da je jenata pre doživljenog AIM već imalo neki oblik de- bilo 32,8% pacijenata koji puše [51]. Dobrić i sarad- presije [18]. nici navode da je hipertenzija bila zastupljena kod Depresija se vrlo često javlja u ranoj fazi oporav- 48% pacijenata koji su doživeli AIM, a da je pušenje ka posle AIM i smatra se glavnim činiocem koji dobilo najzastupljeniji faktor rizika i da je bilo 58% pa- vodi do sniženja HRQL kod pacijenata oba pola, jer cijenata koji puše [6]. negativno utiče na fizičko zdravlje [17,20—23]. We- Prema podacima iz nacionalne studije (National stin i saradnici naglašavaju da su pacijenti u prvom Health Survey Serbia) u Srbiji je u 2006. godini bilo mesecu posle AIM bili anksiozni [35]. 44,5% odraslih osoba s hipertenzijom, pri čemu je hi- Green i saradnici ističu da je depresija vrlo česta pertenzija bila mnogo češća među muškarcima, kod kod pacijenata posle AIM [20]. Mnoga istraživanja osoba koje su imale više od 45 godina, stanovništvom potvrdila su povezanost depresije s pojavom novih koje živi na teritoriji jugoistočne Srbije — 49,9% [43]. koronarnih događaja i s povećanom smrtnošću kao Prema navedenoj studiji, u 2006. godini više od njihovom posledicom [20]. polovine stanovnika Srbije (55,9%) imalo je bar jed- Uvođenje invazivnih metoda lečenja AIM, perkuta- no hronično nezarazno oboljenje, a najzastupljenije ne i hirurške revaskularizacije miokarda (bajpas) donelo oboljenje bila je hipertenzija [52]. je veliku korist pacijentima koji boluju od IBS ili su do- Prema podacima dva nacionalna istraživanja živeli AIM i to u smislu smanjivanja angioznih bolova, zdravstvenog stanja, zdravstvenih potreba i korišće- dužeg preživljavanja i višeg HRQL [43]. nja zdravstvene zaštite stanovništva u Republici Srbiji PCI se smatra metodom izbora u lečenju AIM, a koja su sprovedena 2000. i 2006. godine, nazastuplje- u cilju popravljanja HRQL posle AIM [56]. Spertus i niji koronarni faktor rizika bilo je pušenje (49,5%). saradnici smatraju da je jedna od najčešćih indikaci- Pušenje je bilo rasprostranjenija navika među muš- ja za spovođenje perkutane reperfuzije miokarda karcima, stanovništvom gradskog područja i među upravo poboljšanje HRQL pacijenata [36]. stanovništvom srednje školske spreme [52]. Mnoga istraživanja potvrdila su da su pacijenti Pacijenti su se znatno razlikovali od zdravih ispita- koji su podvrgnuti perkutanoj reperfuziji miokarda nika po većoj prosečnoj vrednost BMI, po većoj zastu- imali znatno brži oporavak u ranom postinfarktnom pljenosti pozitivne porodične anamneze za IBS/AIM, periodu, veće smanjenje angioznih bolova i viši većoj zastupljenosti hipertenzije i dijabetes melitusa. HRQL od pacijenata koji su imali trombolitičku te- Prema podacima iz upitnika EQ5D, najviše naruše- rapiju [30,42,43,47—50]. ne dimenzije HRQL u prvom mesecu posle AIM bile Dvanaest meseci posle AIM, pacijenti koji su le- su: bol/nelagodnosti u grudima, briga/potištenost i pro- čeni primenom PCI imali su znatno veće prosečne blemi u obavljanju uobičajenih dnevnih aktivnosti. skorove u upitniku EQVAS i znatno bolje su proce- Do sličnih podataka o HRQL posle AIM na osno- nili svoje zdravstveno stanje nego pacijenti koji su vu primene upitnika EQ5D došli su i drugi istraži- lečeni trombolitičkom terapijom. Prema prosečnim vači [53]. Hronično prisustvo angioznih simptoma skorovima u EQVAS, ovi pacijenti bili su vrlo slični rezultira funkcionalnim ograničenjima, kao i opada- zdravim ispitanicima iz kontrolne grupe. njem fizičkih i mentalnih funkcija, to jest sniženjem 458 Rančić N, i sar. Kvalitet života posle akutnog infarkta miokarda

Dvanaest meseci posle AIM, znatno je porastao žen kod svih pacijenata. Viši kvalitet života imali su HRQL kod svih pacijenta u odnosu na prvi mesec pacijenti kod kojih je primenjena primarna koronarna posle AIM, ali je i pored velikog poboljšanja bio niži intervencija nego pacijenti koji su lečeni trombolitič- od HRQL zdravih ispitanika. Činilac koji je najviše kom terapijom. Dvanaest meseci posle akutnog infar- uticao na niži HRQL pacijenata bio je ponovno jav- kta miokarda znatno je porastao kvalitet života paci- ljanje angioznih bolova [41—43,46,47,50,57,58]. jenata u odnosu na kvalitet u prvom mesecu i u odno- Falcoz i saradnici prikazali su rezultate prema koji- su na kvalitet života zdravih ispitanika. Svi pacijenti ma je prediktor manjeg porasta HRQL bila angina imali su znatno bolju subjektivnu procenu zdravstve- pektoris ranga 3, to jest 4 prema CCS klasifikaciji [59]. nog stanja dvanaest meseci posle akutnog infarkta miokarda i ona je bila vrlo slična proceni zdravih ispitanika. Pacijenti koji su lečeni primarnom koronar- Zaključak nom intervencijom procenili su svoje zdravstveno stanje kao znatno boljenego pacijenti koji su lečeni trom- Mesec dana posle akutnog infarkta miokarda, bolitičkom terapijom. kvalitet života povezan sa zdravljem bio je znatno sni- Literatura 1. Durmaz T, Özdemir Ö, Özdemir AB, Keleş T, Bayram (HRQOL) measures in routine general practice? J Zhejiang Univ AN, Bozkurt E. Factors affecting quality of life in patients with Sci B 2005; 6(9):936-40. coronary heart disease. Turk J Med sci 2009;39(3):343-51. 14. Kiessling A. Quality of care and quality of life in coronary 2. Wake R, Yoshiyama M. Gender differances in ischaemic he- artery disease. Stockholm: Karolinska Institutet at Danderyd Uni- art disease. Recent Pat Cardiovasc Drug Discovery 2009;4:234-40. versity Hospital, Department of Internal Medicine; 2005. 3. Spertus JA, Peterson ED, Rumsfeld JS, Jones PG, Decker 15. Jerlock M. Patients with unexplaned chest pain-pain expe- C, Krumholz H. The PREMIER (Prospective Registry Evalua- rience, stress, coping and health-related quality of life. Göeteborg: ting Myocardial Infarction: Evants and Recovery) Registry-eva- Institute of Health and Care Sciences, Göeteborg university, Swe- luating the impact of myocardial infarction an patient outcomes. den; 2007. Am Heart J 2006;151:589-97. 16. Kiessling A, Henriksson P. Time trends of chest pain 4. McGovern PG, Jacobs D. Jr, Shahar E, Arnett DK, Folsom symptoms and health related quality of life in coronary artery AR, Blackburn H, et al. Trends in acute coronary heart disease disease. Health Qual Life Outcomes 2007;6;5-13. mortality, morbidity, and medical care from 1985 through 1997: 17. Versteeg H, Pedersen SS, Ruud AM, Erdman MAR, van Nie- the Minnesota heart survey. Circulation. 2001;104(1):19-24. rop IWJ, de Jaegere P, et al. Negative and positive effect are indepen- 5. Linnersjo A, Hammar N, Gustavsson A, Reuterwall C. dently associated with patient-reported health status following percu- Recent time trends in acute myocardial infarction in Stockholm, taneous coronary intervention. Qual Life Res 2009;18(8):953-60. Sweden. Int J Cardiol 2000;76(1):17-21. 18. Guck TP, Kavan MG, Elsasser GN, barone EJ. Asses- 6. Dobrić M, Ostojić M, Nedeljković M, Vukčević V, Stan- sment and treatment of depression following myocardial infarc- ković G, Stojković S, et al. Treatment of acute ST elevation myo- tion. Am Fam Physician 2001;64(4):641-8. cardial infarction with primary percutaneus coronary interventi- 19. Lukkarinen H, Hentinen M. Treatments of coronary ar- on in Department of cardiology, Clinical centre of Serbia, Bel- tery disease improve quality of life in the long term. Nurs Res grade: movement and treatment of patients from the onset of 2006;55:26-33. chest pain till the attempt of reopening the infarct-related artery. 20. Green AL, Arbor A, Dickinson PW, Nease ED Jr, Schell- Srp Arh Celok Lek 2007;135(9-10):521-31. hase GK, Campos-Outcalt D, et al. AAFP Guideline for detecti- 7. Last J, Radovanović Z. Epidemiološi rečnik 2001. 2. izd. on and management of post-myocardial infarction depression. Beograd: Medicinski fakultet; 2001. Ann Fam Med 2009;7:71-9. 8. Radovanović Z. Mere učestalosti poremećaja zdravlja. U: 21. Dickens MC, McGowen L, Percival C. Contribution of de- Radovanović Z, ur. Epidemiologija. Niš: Prosveta; 2005. str. 39-51. pression and anxiety to impared health-related quality of life fo- 9. WHO. Preamble to the constitution of th World Health Orga- llowing first myocardial infarction. Br J Psychiatry 2006;189:367-2. nization as adopted by the International health conference, New 22. Ruo B, Rumsfeld JS, Hlatky AM, Liu H, Browner SW, York, 19-22 June, 1946. New York: WHO; 1946. Whooley AM. Depressive symptomes and health-related quality 10. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-items short-form of life: the heart and soul study. JAMA 2003;290:215-21. health survey (SF-36). I conceptual framework and item selecti- 23. ENRICHD Investigators. Enhancing recovery in coro- on. Med Care 1992;30(6):473-83. nary heart disease (ENRICHD) study intervention: rationale and 11. Thomson RD, Yu Cheuk-Man. Quality of life in patients design. Psychosom Med. 2001;63(5):747-55. with coronary heart disease I: assessment tools. Health Qual 24. Kiessling A, Henriksson P. Perceived cognitive function Life Outcomes 2003;1:42-7. is major determinant of health related quality of life in a non-se- 12. Schipper B. Quality of life studies: definitions and con- lected population of patients with coronary artery disease: a ceptual issues. In: Spilker B. Quality of life and pharmacoeco- principal components analysis. Qual Res 2004;13(10):1621-31. nomics in clinical trials. 2nd ed. Philadelpia: Lippincot-Raven; 25. Pedersen SS, Denollet J. Perceived health following myo- 1996. p. 1259. cardial infarction cross-validation of the Health Complaints Sca- 13. Chen Tian-Hui, Li Lu, Kochen MM. A systematic revi- le in Danish patients. Behav Res Ther 2002;40:1221-30. ew: how to choose appropriate health-related quality of life 26. Vučinić Ž. Nova univerzalna definicija infarkta miokarda: šta je promenjeno? Vojnosanit Pregl 2008;65(3):239-40. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 453-460. Novi Sad: septembar-oktobar. 459

27. Oppe M, Rabin R, de Carrio F. EuroQol Group 2007. 45. Incidencija i mortalitet od akutnog koronarnog sindroma User Guide, version 1.0. Available from: http://www.nmdhb. u Srbiji. Registar za akutni koronarni sindrom u Srbiji. Beograd: govt.n2/filesGallery/EQ-UserGuide. Institut za javno zdravlje ”Dr Milan Jovanović Batut”; 2007. 28. Burstrom K, Johannesson M, Diderich F. Swedish popu- 46. Maddox MT, Reid JK, Rumsfeld SJ, Spertus JA. One-ye- lation health-related quality of life results using the EQ-5D. Qual ar health status outcomes of unstable angina versus myocardoal Life Res 2001;10(7):621-35. infarction: a prospective, observational, cohort study of ACS 29. Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status survivors. BMC Cardiovasc Disord 2007;7:28. from the EuroQol Group. Ann Med 2001;33(5):337-43. 47. Bach RG, Cannon CP, Weintraub WS, Di Basttiste PM, 30. Nowles D, McGloin J, Westfall JM, Holcomb S.Validati- Demopoulos LA, Anderson HV, et al. The effect of routine, early on of the EQ-5D quality of life instrument in patients after myo- invasive management on outcome for elderly patients with non- cardial infarction. Qual Life Res 2005;14(1):95-105. ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Intern 31. Ellis JJ, Eagle KA, Kline-Rogers EM, Erickson SR.Vali- Med 2004;141:186-95. dation of the EQ-5D in patients with a history of acute coronary 48. Tamis-Holland JE, Palazzo A, Stebbins AL et al. Benefits syndrome. Curr Med Res Opin 2005;21(8):1209-16. of direct angioplasty for women and men with acute myocardial 32. Prevencija ishemijske bolesti srca. Nacionalni vodič kli- infarction: results from Global Use of Strategies to open occluded ničke prakse. Radna grupa za kardiovaskularne bolesti. Beo- arteries in acute coronary syndromes angioplasty (GUSTO-II-B) grad: Ministarstvo zdravlja Republike Srbije; 2002. angioplasty substudy. Am Heart J 2004;147(1):133-9. 33. Seferović P. Preporuke za koronarnu angiografiju. Beo- 49. Stone GW, Grines CL, Browne KF, et al. Comparasion of grad: Kardiološka sekcija Srpskog lekarskog društva; 2003. intrahospital outcome in men verus women treated by either 34. Kristofferzon LM, Lofmark R, Carlsson M. Perceived thromolytic therapy or primary coronary angioplasty for acute coping, social support, and quality of life 1 month after myocar- myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;75(15):987-92. dial infarction: a comparison between Swedish women and men. 50. Pilote L, Lauzon C, Huynh T, Dion D, Roux R, Racine Heart Lung 2005;34(1):39-50. N, et al. Quality of life after acute myocardial infarction among 35. Westin L, Carlsson R, Israelsson B, Willenheimer R, Cline patients treated at sites with and without on-site availability of C, McNeil TF. Quality of life in patients with ischamic heart disea- angiography. Arch Intern Med 2002;162:553-9. se: a prospective controlled study. J Int Med 1997;242:239-47. 51. Vasiljević Z, Matić D, Mickovski-Katalina N, Panić G, 36. Wong MS, Chair Sy. Changes in health-realted qualuty Krotin M, Putniković B, i sar. Klinička obeležja, lečenje i smrt- of life following percutaneus coronary intervention: a longitudi- nost bolesnika s akutnim koronarnim sindromom u Srbiji od 2002 nal study. Int J Nurs Stud 2007;44(8):1334-42. do 2005. godine: analiza podataka nacionalnog registra za akutni 37. Spertus J, Conard M. Health status assessment. In: Wein- koronarni sindrom. Srp Arh Celok Lek 2007;135(11-12):645-54. traub WS, ed. Cardiovascular health care economics. Totowa, 52. Mijailović ZM, Stajić Z, Jevtić M, Aleksandrić S, Matu- NJ: Humana Press; 2003. p. 81-9. nović R, Tavčiovski D. Terapijski pristup kod pacijenata koji se 38. Brown N, Melville M, Gray D, Young T, Munro J, Hamp- podvrgavaju perkutanim koronarnim intervencijama. Med Pregl ton J. Quality of life four years after acute myocardial infarction: 2009;62(7-8):331-6. short form 36 scores compared with a normal population. Heart 53. Asadi-Lari M, Chris Packham C, Gray D. Patients’ satis- 1999;81(4):352-8. faction and quality of life in coronary artery disease. Health 39. Bengtsson I, Hagman M, Währborg P, Wedel H. Lasting Qual Life Outcomes 2003;1:57. impact on health-related quality of life after a first myocardial 54. National Health Survey Serbia. Key findings, 2006. Beograd: infarction. Int J Cardiol 2004;97(3):509-16. Institute for Public Health ”Milan Jovanović-Batut”; 2007. 40. Kcochard R, Cyrille C, Mureiel R, de Guy G, Cao D, Co- 55. Zdravstveno stanje, zdravstvene potrebe i korišćenje rinne D, et al. Indicators of myocardial dysfunction and quality of zdravstvene zaštite stanovništva u republici Srbiji. I deo. Glas life, one year after acute infarction. Eur J Heart Fail 2001;3:561-8. Inst Zaštitu zdrav Srb 2002;76(1-2):142-7. 41. Ecochard R, Colin C, Rabilloud M, de Guy G, Cao D, 56. Ulvik B, Nygard O, Hamestard BP, Wentzel-Larsen T, Ducreux C, et al. Indicators of myocardial dysfunction and qua- Wahl AK. Association between severity, coping and dimension lity of life, one year after acute infarction. Eur J Heart Fail 2001; of health-related quality of life in patients admitted for elective 3(5):561-8. angiography: across sectional study. Health Qual Life Outcomes 42. O’Donoghue M, Boden WE, Braunwald E, Cannon CP, 2008;6:38. Clayton TC, deWinter RJ, et al. Early invasive vs conservative 57. Grawely-Witte S. The impact of angina and cardiac hi- treatment strategies in women and men with unstable angina and story on health-related quality of life and depression in coronary non-ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-anal- heart disease patients. Chronic Illnes 2007;3(1):66-76. ysis. JAMA 2008;300(1):71-80. 58. Herlitz J, Brandrup-Wognsen G, Evander MH, et al. Qu- 43. Petrović M, Panić G, Čanji T, Srdanović I, Ivanović V, ality of life 15 years after coronary artery bypass grafting. Coron Benc D. Primena niskomolekularnih heparina u akutnom ST ele- Artery Dis 2009;20(6):363-9. viranom infarktu miokarda. Med Pregl 2006;59(9-10):476-81. 59. Falcoz PE, Chockon S, Laluc F, Puyraveau M, Kaili D, 44. Höfer S, Benzer W, Alber H, Ruttman E, Kopp M, Mercer M, et al. Gender analysis after elective open heart surgery Schůssler G, et al. Determinants of health-related quality of life in two-year comparative study of quality of life. Ann Thorac Surg coronary artery disease patients: a prospective study generating a 2003;81:1637-43. structural equattion model. Psychosomatics 2005;46:212-23. 460 Rančić N, i sar. Kvalitet života posle akutnog infarkta miokarda

Summary Introduction vs 69.83±12.06, p<0.001). Significantly lower average ranges in Acute myocardial infarction has negative influence on patient’s EuroQuol-5-Dimension questionnaire and higher quality of life quality of life. The objective of the paper was to assess the health- were found twelve months after acute myocardial infarction than related quality of life in the patients one month and twelve months one month after acute myocardial infarction (1.41±0.26 vs after acute myocardial infarction and to compare it with the 1.53±0.26, p<0.001). The average ranges of angina pectoris were healthy controls. significantly lower in all the patients twelve months after acute Material and Methods myocardial infarction compared with the first month (0.78±0.51 vs A prospective cohort study involved 160 patients aged from 30 to 0.91±0.44, p<0.001). The multivariate regression analysis con- 79 and 240 healthy controls. The health-related quality of life was firmed thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angio- assessed with the Serbian version of these questionnaires: Euro- plasty and age to be important factors influencing health-related Quol-5-Dimension and EuroQuolVAS. Angina pectoris was ranked quality of life. according to the classification of Canadian Cardiovascular Soci- Conclusion ety. Multivariate logistic regression analysis was used. The patients assessed their health condition to be significantly higher Results twelve months after acute myocardial infarction than one month after The healthy controls had significantly higher average scores in it. The health-related quality of life was significantly higher in pa- EuroQuolVAS compared with the patients one month after acute tients who had undergone the percutaneous intervention than in myocardial infarction (74.35±9.42 vs 60.50±12.03, p<0.001), as those who had been treated with the thrombolytic therapy. well as twelve months afte acute myocardial infarction (74.35±9.42 Key words: Quality of Life; Quality-Adjusted Life Years; Myocardial Infarction; Questionnaires; Treatment Outcome; Risk Factors Rad je primljen 2. VI 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:453-460. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 461-465. Novi Sad: septembar-oktobar. 461

University Clinical Centre Niš, Niš Originalni naučni rad Department of Neurosurgery¹, Original study Department of Ophthalmology², UDK 616.831-001-037 Department of Anesthesiology³ DOI: 10.2298/MPNS1110461K PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF INTRACRANIAL PRESSURE MONITORING AND INTRACRANIAL HYPERTENSION IN SEVERE BRAIN TRAUMA PATIENTS PROGNOSTIČKI ZNAČAJ MONITORINGA INTRAKRANIJALNOG PRITISKA KOD BOLESNIKA S TEŠKIM KRANIOCEREBRALNIM POVREDAMA Aleksandar KOSTIĆ¹, Ivan STEFANOVIĆ¹, Vesna NOVAK¹, Dragan VESELINOVIĆ², Goran IVANOV³ and Aleksandar VESELINOVIĆ² Summary – Since without prospective randomized studies it is not possible to have a clear attitude towards the importance of intracranial pressure monitoring, this study was aimed at examining the prognostic effect of the intracranial pressure monitoring and intracranial pressure oriented therapy in severe brain trauma patients, and at defining optimal intracranial pressure values for starting the treatment. Two groups of patients were treated in the study, one consisted of 32 patients undergoing intracranial pressure monitoring and the second group of 29 patients without intracranial pressure monitoring in the control group. The study was prospective with groups randomized. There were 53% survivals in the intracranial pressure monitored patients and 34% in the control group, with no significant difference in the survival rate between the two groups (χ2=2.11; p=0.15; p>0.05). The average intracranial pressure in the patients with intracranial hypertension who died was 27 mm Hg, while in the patients who survived the average intracranial pressure was significantly lower (Student’s t test: t=2.91; p=0.008; p<0.01) and it was 18 mm Hg. We recommend starting intracranial pressure oriented therapy when the patient’s intracranial pressure exceeds 18 mmHg during 2 hours of monitoring. Key words: Intracranial Pressure + physiology; Intracranial Hypertension; Craniocerebral Trauma; Brain Injuries; Prognosis; Moni- toring, Physiologic Introduction mage during CVI on the damage during SBT is ques- tionable. Unlike stroke, pathophysiological mechanisms Up to now, all assessments of prognostic and thera- responsible for the death of neurons are not well under- peutic significance of intracranial pressure (ICP) moni- stood in SBT. In patients with SBT and persistent in- toring in severe brain trauma patients had no prospec- tracranial hypertension (ICHTN), cerebral blood flow tive and randomized character and were based on two (CBF), which is required to preserve the tissue, must be main modes. One of the modes compared the survival higher than in stroke, because of a low threshold for rate of patients treated before introducing ICP monitor- metabolic vulnerability of the traumatized brain. There- ing with patients’ survival after the ICP monitoring had fore, the treatment of patients with SBT either by in- become the routine method in an intensive care unit. creasing CPP or decreasing the ICP imposes a difficult Another mode compared the survi-val of brain trauma and uncertain task, considering the altered cerebrovas- patients between two intensive care units, one practic- cular auto-regulation capacity, on the one hand, and re- ing ICP monitoring with the other one that did not. In- sistant cases of ICHTN on the other. troduction of routine ICP monitoring during 1980’s ena- This study was aimed at examining the prognos- bled clinicians to apply ICP and/or cerebral perfusion tic importance of ICP monitoring and consecutive pressure (CPP) oriented therapies, which resulted in ICP oriented therapy for patients with severe head outcomes better than those achieved in previously ap- trauma, and at finding out the optimal values of ICP plied therapies [1]. The Brain Trauma Foundation offi- to start appropriate treatment. cially recommended routine ICP monitoring after severe craniocerebral trauma in 1995 and 2000. Material and methods After the severe brain trauma, numerous secondary ischemic insults „enrich” the initial brain injury The study included 61 patients who were treated in the hours and days that followed [2]. Earlier studies and followed in the period from the 16th February emphasized the reduced perfusion in order to explain 2008 to the 15th February 2010. The study was pro- ischemia after severe brain trauma (SBT), and used spective and the sample was randomized depending the classical mechanisms of cerebrovascular insult on which day of the week the patient was admitted (CVI) for the explanation of irreversible tissue dam- to hospital (one group of patients consisted of those age. However, cerebral metabolism is often reduced admitted on e.g., Monday, Thursday and Friday and after SBT [3], not only because of the trauma itself [4] the other one on the rest of the days). The study but also because of the additional application of seda- group consisted of two subgroups of patients: 32 pa- tives. The applicability of mechanisms of tissue da- tients with ICP monitoring performed and 29 pa-

Corresponding author: Aleksandar Kostić, MD, MSci, Klinika za neurohirurgiju, 18000 Niš, Bulevar dr Zorana Đinđića 48, E-mail: [email protected] 462 Kostić A, et al. Prognostic significance of ICP monitoring

Abbreviations sedation and/or relaxation (fentanyl, vecuronium), 2. ICP – intracranial pressure Drainage of 3 to 5 ml of CSF (in cases of intraven- CPP – cerebral perfusion pressure tricularly placed systems), 3. mannitol bolus at first SBT – severe brain trauma and then application intravenously for 6 hours, 4. CVI – cerebrovascular insult Hyperventilation to pCO2 = 30-35 mmHg. The fol- ICHTN – intracranial hypertension lowing ultimate treatments were applied: 1. treat- CBF – cerebral blood flow ment with high doses of barbiturates (barbituric CT scan – computer tomography scan coma) 2. Hyperventilation to pCO2 = 25-30 mmHg, GCS – Glasgow Coma Score 3. operation: internal or external decompression. tients with no ICP monitoring done. Seventeen pa- Appropriate nutritional support, glycemia control, tients had ICP monitor implanted subdurally, 11 in- and peptic ulcer prophylaxis was provided to all of traparenchymally and 4 intraventricularly. the patients in the study. Internal decompression of According to the inclusion criteria, the study traumatic mass lesions was done in 22 patients ac- sample consisted of patients with brain trauma and cording to general neurosurgical indications. with: GCS ≤ 8 or abnormal CT scan of the brain in The quantitative statistical analysis was performed terms of present mass lesions. Mass effects that had on the computer. Excel program from Microsoft Of- been shown in the CT with midline shifting bigger fice 2003 software package was used for entering, than 5 mm were surgically explored (external or in- rating, grouping, tabular and graphical presentation of ternal decompression). The patients with CT find- data. The calculations were performed using the SPSS ings of no mass effect large enough and with ICHTA program version 10.0. In all analysis, the limit of sta- were treated conservatively. tistical significance as the default error was consi- The values of patient’s ICP were recorded each dered to be 0.05 or 5%. The Student’s t test for inde- hour in the medical charts after readings from dis- pendent samples was used to compare numerical va- play device (Codman ICP Express). The average values between the two groups. The comparison of re- lues of ICP were calculated for each patient by add- presentation of certain modes of attribute characteri- ing the readings of all values and dividing with stics between the two groups was performed by Man- number of measurements. Neurological assessments tel Haenszel Chi square test or Fisher’s test. were quantified in Glasgow Coma Score (GCS) in time interval of 4 hours, or 30 min in case of initiat- Results ing ICHTN. ICP monitoring was performed in patients with ICHTN until the values of ICP got nor- Age and GCS homogeneity of the groups mal and after that for another 48 to 72 hours, and in The vast majority of study participants (86.89%) cases resistant to therapy usually until death oc- were male, accounting for 90.62% in the group of ICP curred. ICP monitoring was done for another 48 monitored patients and 82.76% in the control group. hours in the patients with no ICHTN during the first There was no statistically significant difference two days after the injury. The treatment outcome between ICP monitored patients and control group by was estimated on the basis of the data obtained by age (Fisher’s test: p> 0.05). The average age of the pa- outpatient examination or telephone interviews 6 tients in our study was 42.15±22.02 years. In the ICP months after the hospitalization. monitored patients it was 40.97±21.70 and in the con- ICP values in patients who had undergone monitor- trol group 43.41±22.31, and no significant difference ing were designated as normal or hypertensive. We de- was found (T test: t=0.43 and p>0.05). fined ICHTN as the values of ICP over 20 mm Hg for The average initial GCS was 6.25±2.11 and more than 2 hours. In the control group, intracranial 6.29±2.16 in the ICP monitored patients and in the hypertension criteria were: 1. Brain CT findings with the present diffuse or focal edema around the lesion with evident displacement of surrounding intracranial structures; 2. neurological examination exhibiting newly found decerebration or decortication, or GCS less than 9; 3. Fundus examination with findings of edema or papilla stasis of 0.5 diopters. Based on the last two criteria, it was possible to note the deterioration in patients and to indicate the control brain CT. We applied general, special and ultimate measures of treatment of ICHTN. The following general treatment measures were used in cases of ICHTN: 1. raising the headboard at 30 degrees, 2. avoidance of the neck flexion, 3. avoidance of hypotension (SAP <90 mm Hg), 4. controlling hypertension, if present Graph 1. Average GCS during hospitalization of ICP monitored (nitroprusside, beta blockers), ventilation to normo- patients and the control group. carbnia (pCO2 = 35-40 mmHg), light sedation (e.g. Grafikon 1. Vrednosti srednjeg GCS kontrolne grupe i grupe codeine). The specific measures included: 1. deep kojoj je praćen ICP tokom hospitalizacije Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 461-465. Novi Sad: septembar-oktobar. 463 control group, respectively (Student’s T test: t=0.06; Survival of patients in relation to the values of ICH- p>0.05). Two of the patients had initial GCS 3, each TN - mean ICP values from one group of the patients. On the 8th day, the The average ICP was 26.74±8.25 in the deceased pa- average GCS was 6.60±4.21, and 8.00±3.38 for the tients who had had ICHTN, whereas it was 17.95±5.89 ICP monitored group and the control group, respec- in those who survived, this value being statistically sig- tively (Student’s t test: t=1.05 p>0.05). On the 15th nificantly lower (Graph 2) (Student’s t test: t=2.91; day, the average GCS was 9.00±4.36, and 10.00±3.89 p=0.008; p<0.01). for the ICP monitored group and the control group, respectively (Student’s t test: t=0.32 p>0.05). On the 21st day, the average GCS was 9 both in the control group and in the group with ICP monitoring (t test: t = 0.01, p>0.05) (Graph 1). Those tests did not confirm statistically significant differences between the two groups in all four measurements. Survival of the patients in relation to the application of the ICP monitoring The total survival rate in our study was 44% of patients, namely 34 died out of 61. The survival rate in the ICP monitored group and in the control group was 53% and 34%, respectively (Table 1). Graph 2. Average values of ICP in both deceased and surviving Table 1. Ratio of the number of deaths and survivors in the study ICHTN patients group according to whether ICP monitoring was applied. Grafikon 2. Srednje vrednosti ICP kod bolesnika sa ICHTN, Tabela 1. Odnos broja umrlih i preživelih u ispitivanoj grupi umrlih i preživelih prema tome da li je primenjen ICP monitoring ICP monitoring Died % Died Survived % Survived N Discussion Praćeni Umrlih % Umrlih Preživelih % Preživelih Done/Ispitivana grupa 32 15 46,87% 17 53,13% Until this study, we could not find any randomized Not done/Kontrolna grupa 29 19 65,52% 10 34,48% controlled study in literature trying to demonstrate Total/Ukupno 61 34 55,74% 27 44,26% the effectiveness of therapy of SBT directly and which would be guided by values of ICP obtained by moni- The Mantel Haenszel Chi square tests did not con- toring. Even in the current studies [5] there is still un- firm that the percentage of surviving patients was sig- certainty about the prognostic significance of ICP nificantly higher in the group where the ICP was moni- monitoring in patients with SBT and even clinicians tored (c2=2.11 and p=0.15; p>0.05). treating SBT have divided opinions about its real importance [6]. By reviewing the literature, papers can Survival of patients in relation to the presence of be found that either confirm [7] or neglect [8,9] ICP ICHTN monitoring as an expedient method in treating SBT. Elevated values of ICP were found for more than This dilemma, widely present in the world’s profes- two hours in 22 ICP monitored patients (68.75%), and in sional and scientific circles, constrained us to try to ten patients (31.25%) there were no criteria of ICHTN. help in shaping an answer to the question: ”is there In the group with ICHTN, the survival rate was lower any effect of ICP monitoring and consequently ICP than in the group without ICHTN, being 41% and 80%, oriented therapy in SBT patient’s outcome?” respectively (Table 2). It seems that the Brain Trauma Foundation recommendations for the routine monitoring of ICP after Table 2. Ratio of the number of deaths and survivors in the study SBT are applied in a rather facultative manner in the group by the presence of ICHTN. neurosurgical intensive care units around the world. Tabela 2. Odnos broja umrlih i preživelih u ispitivanoj grupi Approximately 25% [10] of these centers in economi- prema prisustvu ICHTN cally developed societies do not use ICP monitoring, ICP monitored Died % Died Survived % Survived N while in poorer countries this percentage is certainly Praćeni Umrlih % Umrlih Preživelih % Preživelih higher. The starting attitude of the centers which With ICHTN/Sa ICHTN 22 13 59,10 9 40,90 practice ICP monitoring is that it may help early de- Without ICHTN/Bez ICHTN 10 2 20,00 8 80,00 tection of mass lesions, restrict use of some interven- Total/Ukupno 32 15 43,75 18 56,25 tions which may harm the patient (such as hyperventilation), influence the reduction of ICP by cerebro- Fisher’s test showed that the percentage of survival spinal fluid drainage (and thereby increase cerebral was statistically significantly lower in the group of pa- blood perfusion). Other centers are skeptical about the tients having ICHTN (Fisher’s test, p=0.04; p<0.05). ultimate benefits of the patients [11], or point out a specific type of serious complication [12], the frequency of 464 Kostić A, et al. Prognostic significance of ICP monitoring others [13,14] or the cost of treatment, as reasons against monitored (mortality ratio 66%:47%), yet no statistically the use. significant difference was found (p = 0.15; p> 0.05). We Is it possible to treat hypertension without measur- believe that final evaluation of importance of the ICP- ing blood pressure? A parallel to this question would oriented therapy requires a much larger sample size, be: is it possible to treat increased ICP without measur- which, on the other hand, may be coupled with signifi- ing it? Of course, noninvasive placement of the inflat- cant logistical and financial difficulties. A similar view able cuff around the upper arm is not equal to invasive can be found in Jospeh’s paper [15], who has quoted a intracranial placement of ICP catheter which is, as out- figure of 750 required patients according to the official lined above, coupled with a certain percentage of seri- estimates of the Brain Trauma Foundation from year ous complications. However, if we know that the prob- 2000. ability of occurrence of ICHTN in mild (GCS 15 to According to the reports from the Brain Trauma 13) and in moderate (GCS 12 to 9) brain trauma is re- Foundation data bank based on 654 patients with SBT, spectively 3% and 10 to 20% [15], that being approxi- 72% of them had ICP>20 mm Hg for a significant pe- mately the percentage of perioperative complications riod of time [26]. This is similar to the results from our related to ICP monitoring, it is clear why ICP monitor- study, where ICHTN was found in 69% of patients. In ing could be justified only in cases of severe brain trau- ICHTN patients, the average ICP in patients who died ma, where over 50% [16] of injured have elevated ICP. was 27 mmHg, while it was18 mmHg in those patients Heterogeneity of craniocerebral injuries [17], of their who survived, that being a significantly lower value (t pathophysiology and outcomes in different investigated test: t = 2.91 and p = 0.008; p<0.01). Thus, the average groups of patients, is attempted to be compensated by ICP in the ICHTN patients correlates with survival and homogenization of the groups according to Glasgow its borderline values should be looked for in the range Coma Score (GCS), which correlates with the outcome from 18 to 27 mmHg. In our opinion, it seems less rea- very well [18,19]. In our study, two groups of patients sonable that some authors [23] take the value of 25 were homogeneous by the initial and during hospitali- mmHg as the limit in defining ICHTN, compared to zation state of consciousness. The average initial GCS the others [16,27] who take 20 mmHg. The reason for in the control group and ICP monitored patients was 6.3 this is the necessity to introduce the adequate ICHTN and 6.2, respectively, which clearly indicates the depth treatment as soon as possible. The major significance of of altered states of consciousness. Some authors [20] the mean values of ICP in survival of SBT patients was doubt the justification of routine use of this type of found in Nga study [28] as well in McGraw’s [29]. monitoring, especially when it comes to patients with It is possible not only to monitor and treat ICP peaks an initial GCS 3, due to early and irreversible brain on the basis on ICP monitoring, but also to calculate the damage. The experience from our study confirms this. mean ICP. The predictive value of mean ICP is demon- A recent study [21] showed almost twice lower mor- strated by correlating the values of ICP in the deceased tality in neurosurgery centers where ICP was usually and surviving ICHTN patients. monitored comparing to the intensive care unit where it was not. Also, Lane [22] found significantly better sur- Conclusion vival after insertion of ICP monitors in a large group of 541 patients with SBT. In his study, Saul [23] had moni- The results of the our study suggest that intracranial tored ICP in 127 patients with SBT and found mortality pressure monitoring is a useful method in the treatment 46%, which is a very similar result to our own. Still, of patients with severe craniocerebral injuries, although there are some studies that showed no difference in sur- a statistically significant by better survival of intracra- vival of SBT patients no matter whether ICP monitoring nial pressure monitored group has not been confirmed. was undertaken or not [24,25]. In our study, almost 20% The value of intracranial pressure, which requires ap- of ICP monitored patients survived more than non ICP propriate treatment, begins with 18 mm Hg. References 1. Jennett B, Teasdale G, Galbraith S, Pickard J, Grant H, pression following human traumatic brain injury. J Neurotrauma Braakman R, et al. Severe head injuries in three countries. J Ne- 2000;17:389-401. urol Neurosurg Psychiatry 1977;40:291-8. 5. Cremer OL. Does ICP monitoring make a difference in neuro- 2. Kochanek PM, Clark RS, Ruppel RA, Adelson PD, critical care? Eur J Anaesthesiol 2008;25:87-93. Bell MJ, Whalen MJ, et al. Biochemical, cellular, and molecular 6. Sahjpaul R, Girotti M. Intracranial pressure monitoring in mechanisms in the evolution of secondary damage after severe severe traumatic brain injury: results of a Canadian survey. Can traumatic brain injury in infants and children: lessons learned J Neurol Sci. 2000;27(2):143-7. from the bedside. Pediatr Crit Care Med 2000;1:4-19. 7. Lane PL, Skoretz TG, Doig G, Girotti MJ. Intracranial 3. Glenn TC, Kelly DF, Boscardin WJ, McArthur DL, Vespa P, pressure monitoring and outcomes after traumatic brain injury. Oertel M, et al. Energy dysfunction as a predictor of outcome after Can J Surg. 2000;43(6):442-8. moderate or severe head injury: indices of oxygen, glucose, and lac- 8. Salim A, Hannon M, Brown C, Hadjizacharia P, Backhus L, tate metabolism. J Cereb Blood Flow Metab 2003;23:1239-50. Teixeira PG, et al. Intracranial pressure monitoring in severe isola- 4. Bergsneider M, Hovda DA, Lee SM, Kelly DF, McArthur ted pediatric blunt head trauma. Am Surg. 2008;74(11):1088-93. DL, Vespa PM, et al. Dissociation of cerebral glucose metaboli- 9. Cremer OL, van Dijk GW, van Wensen E, Brekelmans GJ, sm and level of consciousness during the period of metabolic de- Moons KG, Leenen LP, et al. Effect of intracranial pressure mo- Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 461-465. Novi Sad: septembar-oktobar. 465 nitoring and targeted intensive care on functional outcome after 20. Akopian G, Gaspard DJ, Alexander M. Outcomes of blunt severe head injury. Crit Care Med 2005;33:2207-13. head trauma without intracranial pressure monitoring authors. Am 10. Wilkins IA, Menon DK, Matta BF. Management of co- Surgeon 2007;5:447-50. matose head-injured patients: are we getting any better? Anae- 21. Patel HC, Bouamra O, King A. Mortality after head trauma: sthesia 2001;56:350-2. effect of neurosurgical care. Acta Neurochir 2003;145:1135-48. 11. Shigemori M, Tokutomi T. Result of nationwide survey 22. Lane PL, Skoretz TG, Doig G, Girotti MJ, Intracranial pre- of the management of severe head injury in Japan. Neurol Res ssure monitoring and outcomes after traumatic brain injury. Can J 2002;24:41-4. Surg. 2000;43(6):442-8. 12. Cremer OL, Moons KG, Bouman EA, Kruijswijk JE, de 23. Saul TG, Ducker TB. Effect of intracranial pressure moni- Smet AM, Kalkman CJ. Long-term propofol infusion and cardiac toring and aggressive treatment on mortality in severe head injury. failure in adult head-injured patients. Lancet 2001;357:117-8. J Neurosurg. 1982;56(4):498-503. 13. Martinez-Manas RM, Santamarta D, de Campos JM, Ferre- 24. Stuart GG, Merry GS, Smith JA, Yelland JD. Severe head re E. Camino intracranial pressure monitor: prospective study of injury managed without intracranial pressure monitoring. J Neuro- accuracy and complications. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69: surg. 1983;59:601-5. 82-6. 25. Salim A, Hannon M, Brown C, Hadjizacharia P, Backhus L, 14. Blaha M, Lazar D. Traumatic brain injury and haemorrha- Teixeira PG, et al. Intracranial pressure monitoring in severe isola- gic complications after intracranial pressure monitoring. J Neurol ted pediatric blunt head trauma. Am Surg 2008;74(11):1088-93. Neurosurg Psychiatry 2005;76:147. 26. The Brain Trauma Foundation. The American Association 15. Joseph M. Intracranial pressure monitoring: vital informati- of Neurological Surgeons. The joint section on neurotrauma and on ignored. Indian J Crit Care Med 2005;9:35-41. critical care: recommendations for intracranial pressure monitoring 16. Marshall LF, Smith RW, Shapiro HM. The outcome with technology. J Neurotrauma 2000;17:497-506. aggressive treatment in severe head injuries. Part I: the significance 27. Miller JD, Butterworth JF, Gudeman SK, Faulkner JE, of intracranial pressure monitoring. J Neurosurg 1979;50:20-5. Choi SC, Selhorst JB, et al. Further experience in the manage- 17. Vuleković P, Simić M, Mišić-Pavkov G, Cigić T, Kojadino- ment of severe head injury. J Neurosurg 1981;54:289-99. vić Ž, Đilvesi Đ. Kraniocerebralne povrede: problemi u veštačenju. 28. Ng I, Lew TW, Yeo TT, Seow WT, Tan KK, Ong PL, et Med Pregl 2008;61(9-10):471-7. al. Outcome of patients with traumatic brain injury managed on 18. Balestreri M, Czosnyka M, Chatfield D, Steiner L, Schmidt a standardised head injury protocol. Ann Acad Med Singapore E, Smielewski P, et al. Predictive value of Glasgow Coma Scale af- 1998;27(3):332-9. ter brain trauma: change in trend over the past ten years. J Neurol 29. McGraw CP, Howard G, O`Connor C. Outcome associa- Neurosurg Psychiatry 2004;75(1):161-2. ted with menagement based on ICP monitoring. In: Ishii S, Na- 19. Lieberman JD, Pasquale MD, Garcia R, Cipolle MD, Mark gai H, Brock M, eds, Intracaranial pressure. Berlin: Springer- LP, Wasser TE. Use of admission Glasgow Coma Score, pupil size, Verlag; 1983. p. 558-61. and pupil reactivity to determine outcome for trauma patients. J Trauma 2003;55(3):437-42.

Sažetak Uvod Rezultati Bez prospektivnih randomizovanih studija ne postoji jasan stav Preživljavanje u ispitivanoj grupi bolesnika iznosilo je 53%, a u prema značaju monitoringa intrakranijalnog pritiska kod bole- kontrolnoj 34%. Nema bitne razlike u preživljavanju (x2=2,11; snika s teškim kraniocerebralnim povredama. Cilj rada bio je da p=0,15; p>0,05). Prosečni intrakranijalni pritisak kod umrlih se ispita prognostički značaj monitoringa intrakranijalnog priti- bolesnika s intrakranijalnom hipertenzijom iznosio je 27 mmHg, ska i posledično orijentisane terapije kod bolesnika s teškim po- dok je kod preživelih iznosio 18 mmHg (p=0,008; p<0,01). vredama mozga. Zaključak Materijal i metode Rezultat naše studije sugeriše da monitoring intrakranijalnog Ispitivanu grupu činila su 32 bolesnika kod kojih je meren intra- pritiska i posledično orijentisana terapija mogu biti korisni. kranijalni pritisak, a kontrolnu grupu 29 bolesnika kojima nije Ipak, potrebne su studije na znatno većem broju bolesnika. meren. Studija je bila prospektivna i randomizovana. Predlažemo terapiju snižavanja intrakranijalnog pritiska ukoliko dvosatni monitoring prikaže vrednosti preko 18 mmHg. Ključne reči: Intrakranijalni pritisak + fiziologija; Povišeni intrakranijalni pritisak; Kraniocerebralna trauma; Povrede mozga; Pro- gnoza; Monitornig Rad je primljen 22. XII 2010. Prihvaćen za štampu 11. I 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:461-465. 466 Knežević V, i sar. Uticaj prve epizode na tok bipolarnog poremećaja

Klinički centar Vojvodine, Novi Sad Originalni naučni rad Klinika za psihijatriju1,2 Original study Medicinski fakultet u Novi Sad UDK 616.895.1-037 Katedra za psihijatriju i medicinsku psihologiju1,2 DOI: 10.2298/MPNS1110466K UTICAJ TRAJANJA PRVE EPIZODE BIPOLARNOG POREMEĆAJA NA DALJI TOK BOLESTI INFLUENCE OF THE FIRST EPISODE DURATION ON FURTHER COURSE OF BIPOLAR DISORDER Vladimir KNEŽEVIĆ1 i Aleksandra NEDIĆ2 Sažetak – Bipolarni afektivni poremećaj se zbog svoje visoke prevalencije i incidencije, kao i zbog specifičnog toka neprestano izuča- va. Naše istraživanje je sprovedeno kao retrospektivno-prospektivna, naturalistička studija, u koju je bilo uključeno 65 bolnički leče- nih bolesnika. Praćeni su broj i dužina epizoda bipolarnog poremećaja u petogodišnjem periodu nakon inicijalne epizode. Cilj istraži- vanja je bio da se utvrdi uticaj dužine trajanja prve epizode bipolarnog poremećaja na dalji tok, te i na prognozu ovog poremećaja. Na osnovu statističke obrade podataka (Studentov t-test) dobijeni su rezultati koji pokazuju da su bolesnici s dužom inicijalnom epizodom imali statistički znatno veći broj narednih epizoda i statistički znatno duže trajanje narednih epizoda u posmatranom periodu, to jest nepovoljniji tok poremećaja. Ovo istraživanje je skroman doprinos trendu izučavanja bipolarnog poremećaja. Bolje poznavanje toka omogućava i bolje lečenje, prognozu i ishod ovog poremećaja. Ključne reči: Bipolarni poremećaj; Studije praćenja; Prognoza; Hronična bolest; Procena ishoda (Zdravstvo)

Uvod ili pogrešno dijagnostikovan. Tok poremećaja raspo- loženja je, po pravilu, epizodičan, što znači da se na- Još 1854. godine definisano je cirkularno ludilo kon jedne depresivne ili manične epizode uspostavlja (la folie circulaire) i ludilo u dva oblika (la folie a period remisije, nakon čega slede naredne epizode. double forme) kao bolest u kojoj se manija i melan- Prosečan pacijent s bipolarnim afektivnim poremeća- holija smenjuju. Emil Krepelin je početkom 20. veka jem počinje da razvija simptomatiku u adolescenciji i izdvojio manično-depresivnu bolest iz kruga psiho- ima deset ili više akutnih epizoda pre 35. godine. za na osnovu epizodičnog javljanja manično-depre- Literatura koja opisuje tok i ishod bipolarnog po- sivne bolesti, bolje prognoze i češće pojave ove bole- remećaja je konzistentna, pa se neka predviđanja sti u pojedinim porodicama [1]. mogu uzeti sa sigurnošću. Studije praćenja su, po Procenjuje se da pojedine poremećaje raspoloženja pravilu, naturalističke, to jest istraživač ne kontroli- ima svaka četvrta osoba u psihijatrijskim institucijama, še lečenje pacijenta, već im dozvoljava da sami po- dve trećine u psihijatrijskim ambulantama i svaki deseti traže pomoć ili da to ne učine. Generalizacija je pacijent u nepsihijatrijskim zdravstvenim ustanovama. uvek problematična jer bolesnici iz različitih uzora- Životna prevalencija za bipolarni afektivni pore- ka mogu imati različite modalitete tretmana. Među- mećaj se, prema podacima Svetske zdravstvene or- tim, ovakvim studijama ne postoji alternativa. ganizacije, kreće između 1% i 2,5% [1]. Godišnja incidencija bipolarnog poremećaja je 0,02%, a život- Materijal i metode na incidencija 1,2% [2]. U novije vreme postoji znatan porast broja dijagnostikovanih bipolarnih pore- Naše istraživanje je sprovedeno kao retrospektiv- mećaja, što se može opravdati većom učestalošću ili no-prospektivna, naturalistička studija koja je obav- boljom dijagnostikom ovog poremećaja. ljena na Klinici za psihijatriju Kliničkog centra Voj- Značaj poremećaja raspoloženja ogleda se u visokoj vodine u Novom Sadu. Na Klinici je u periodu od stopi morbiditeta i mortaliteta, komorbiditetu s mental- 1.1.2006. do 31.12.2009. godine ostvareno 479 hospi- nim i telesnim bolestima i onesposobljenosti osoba koje talizacija pacijenata s dijagnozom bipolarnog afek- od njih boluju, kao i u socijalnim i ekonomskim posle- tivnog poremećaja. dicama po samog pacijenta, njegovu porodicu i celo Kriterijumi za uključivanje bolesnika u ovo istra- društvo. Bipolarni poremećaj se nalazi u prvih dvade- živanje jesu: set uzroka invalidnosti u svetu, a radna neefikasnost i –– da je bolesnik lečen na Klinici za psihijatriju nezaposlenost važni su faktori u osiromašenju kvaliteta Kliničkog centra Vojvodine u periodu od života psihijatrijskih bolesnika [3]. Između 10 i 15% 1.1.2006. do 31.12.2009. godine pacijenata koji boluju od poremećaja raspoloženja izvr- –– da je dijagnoza na otpusnoj listi bila bipolarni ši suicid, a oko deset puta više pokuša suicid. afektivni poremećaj (F 31.0 – F 31.9, prema dese- Veoma je česta pojava da se bipolarni poremećaj toj reviziji Međunarodne klasifikacije bolesti dijagnostikuje s više godina zakašnjenja jer se dija- (MKB-10) [4]) gnoza postavlja na osnovu longitudinalnog praćenja –– da u istoriji bolesti bolesnika koji su uključeni u simptomatike, a ovaj poremećaj je često neprepoznat ovo istraživanje postoji dve ili više hospitalizacija

Adresa autora: Dr Vladimir Knežević, Klinika za psihijatriju, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 1-7, E-mail: [email protected] Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 466-469. Novi Sad: septembar-oktobar. 467

–– da je od bolesnikove prve hospitalizacije proš- Tabela 1. Broj narednih epizoda u odnosu na trajanje prve epizode lo najmanje pet godina, bez obzira na to koje go- Table 1. Number of next episodes in relation to the duration of dine je hospitalizovan. the first episode Kriterijumi isključivanja za bolesnike s dijagno- Trajanje prve epizode (dana) Vrednost t-testa 0–61 62–209 zom bipolarnog afektivnog poremećaja lečenih na Duration of the first episode (days) t-test value Klinici za psihijatriju su: Broj ispitanika/Number of subjects 49 16 –– da u istoriji bolesti ne postoje najmanje dve Broj narednih epizoda t=1,92 75 32 hospitalizacije na Klinici za psihijatriju; Number of next episodes p<0,05 –– da od prve hospitalizacije nije prošlo više od Prosečan broj narednih epizoda 1,54 2 df=120 pet godina. Average number of next episodes (±1,29) (±1,09) Zbog višestrukih hospitalizacija istih bolesnika u toku ovog perioda, administrativnih nedostataka ar- Tabela 2 prikazuje dužinu trajanja epizoda bipo- hive Klinike za psihijatriju, kao i zbog neispunjava- larnog poremećaja koje su se javile nakon prve epizo- nja kriterijuma za ulazak u ovo istraživanje ukupni de (u posmatranom periodu) u odnosu na dužinu tra- uzorak se sveo na 65 bolesnika. janja prve epizode. Razlika u prosečnom trajanju na- Bipolarni afektivni poremećaj je psihijatrijski po- rednih epizoda bipolarnog poremećaja između bole- remećaj s veoma floridnom kliničkom simptomati- snika čija je prva epizoda trajala manje od dva meseca kom. Shodno ovome, bolesnici u vreme pojave kli- i bolesnika čija je prva epizoda trajala više od dva me- nički ispoljenih epizoda ovog poremećaja u većini seca jeste statistički značajna (t=1,69;p<0,05). Ispita- slučajeva bivaju hospitalizovani (naročito u manič- nici koji su imali vremenski duže inicijalne hospitali- noj epizodi). U ovom istraživanju, po analogiji s zacije u daljem toku poremećaja imali su statistički istraživanjima iz literature [5,6], razmatrana su bol- znatno vremenski duže naredne hospitalizacije. nička lečenja bolesnika umesto epizoda bipolarnog Tabela 2. Trajanje narednih epizoda u odnosu na trajanje prve poremećaja. Ovakva metodologija praćenja toka bi- epizode polarnog poremećaja koristi se zbog nedostatka pre- Table 2. Duration of next episodes in relation to the duration of ciznog uvida (medicinske dokumentacije ili podata- the first episode ka od informanata) o eventualnim, ambulantno leče- Trajanje prve epizode (dana) Vrednost t-testa 0–61 62–209 nim ili nelečenim, prethodnim epizodama. Duration of the first episode (days) t-test value Ukupno 3 bolesnika (4,6% uzorka) imala su ini- Broj ispitanika/Number of subjects 49 16 cijalnu epizodu mešovitog tipa. Ovako mali podskup Broj narednih epizoda t=1,69 75 32 nije mogao biti statistički relevantno poređen s osta- Number of next episodes p<0,05 lim podskupovima posmatranog skupa, te je ovo ra- df=120 zlog zbog kojeg je u nekim segmentima istraživanja Trajanje narednih epizoda (dana) 42,3 55,42 ova grupa statistički zanemarena. Duration of next episodes (days) (±15,83) (±34,11) U ovom istraživanju se pod terminom remisija podrazumeva period između prve i druge hospitalizacije. U Tabeli 3 razmatrana je dužina remisije nakon Pored deskriptivnih parametara, srednje vrednosti inicijalne epizode bipolarnog poremećaja u odnosu i standardne devijacije, korišćen je i Studentov t-test, na dužinu trajanja inicijalne epizode. Ispitanici čija koji proverava da li postoji razlika između aritmetič- je inicijalna hospitalizacija trajala kraće od dva me- nih sredina dve grupe, to jest da li se dve grupe razli- seca imali su dužu remisiju od ispitanika čija je ini- kuju po nekoj kontinualnoj numeričkoj varijabli. Pre- cijalna hospitalizacija bila duža od dva meseca, ali duslovi za izračunavanje t-testa jesu nominalna distri- ova razlika nije statistički značajna (t=0,76;ns). bucija i jednakost varijansi dve grupe [7]. Tabela 3. Dužina remisije nakon prve epizode u odnosu na duži- Vremensko trajanje prve epizode od dva meseca nu prve epizode uzeto je kao granica između epizoda kraćeg trajanja Table 3. Duration of remission after the first episode in relation i epizoda dužeg trajanja zbog toga što je prosečna to the duration of the first episode dužina trajanja prve epizode u našem uzorku bliska Trajanje prve epizode (dana) Vrednost t-testa ovoj vrednosti. 0–61 62–209 Duration of initial episode (days) t-test value Rezultati Broj ispitanika/Number of subjects 49 16 t=0,76 Dužina remisije (meseci) 25,5 19,75 df= 60 Tabela 1 prikazuje prosečan broj epizoda bipolar- Duration of remission (months) (±20,03) (±19,26) ns nog poremećaja koje su se javile nakon prve epizode (u posmatranom petogodišnjem periodu) u odnosu na tra- Diskusija janje prve epizode. Dobijeni rezultat (t=1,92; p<0,05) ukazuje na to da postoji statistički značajna razlika u Rezultati ovog istraživanja ukazuju na to da su broju narednih epizoda između bolesnika kod kojih je statistički znatno više epizoda u posmatranom perio- prva epizoda trajala manje od dva meseca i bolesnika du (u proseku 2 prema 1,54; p<0,05) imali oni paci- kod kojih je prva epizoda trajala više od dva meseca. Is- jenti čija je inicijalna hospitalizacija/epizoda trajala pitanici koji su imali dužu inicijalnu epizodu imali su duže od dva meseca. Ovaj nalaz ukazuje na potenci- statistički znatno više epizoda u daljem toku bolesti. jalni razvoj hroničnog toka za ove pacijente. Takođe, trebalo bi ukazati na da je kod oko ¾ ispitanika (49) 468 Knežević V, i sar. Uticaj prve epizode na tok bipolarnog poremećaja inicijalna epizoda trajala oko dva meseca, što je u rapiji pacijenata uključenih u istraživanje. Nažalost, skladu s opšte prihvaćenim standardima (od dva do „naturalističke” studije o toku bipolarnog poremećaja pet meseci) opisanim u psihijatrijskoj literaturi [8]. ne pridaju značaj terapiji koju koriste bolesnici uklju- Jedna četvrtina ispitanika s dužom inicijalnom čeni u istraživanja. Potpuno je jasno da se i lečenje epizodom imala je i naredne epizode statistički znat- (korišćenje medikamenata) mora uzeti u obzir da bi- no duže od onih ispitanika čija je inicijalnа epizoda smo shvatili šta posmatramo: koliko je to što posma- trajala do dva meseca (u proseku 55,42 prema 42,3; tramo prirodan tok bolesti, a koliko je efekat lečenja p<0,05). Već smo ukazali na mogućnost razvijanja uticao na tok bolesti [11]. hroničnog poremećaja kod ove grupe pacijenata ili –– Podaci se odnose na prvu hospitalizaciju i po- dugotrajnog zaostajanja rezidualne simptomatike. novne admisije, a ne na prvu epizodu i naredne epizo- Nije bilo statistički značajne razlike u dužini re- de. Premisa da se hospitalizacije uzimaju kao epizode misije nakon prve epizode u odnosu na trajanje ini- bipolarnog poremećaja ustanovljena je u dosadašnjim cijalne epizode (u danima). Remisija je u posmatra- istraživanjima na ovom polju [5,6]. nom periodu u proseku iznosila oko dve godine. Ovo –– U studiju su uvršteni samo bolesnici koji su le- je i trajanje remisije koje se u literaturi uzima kao čeni na Klinici za psihijatriju. Zbog toga ovaj uzorak „mera“ za bipolarne poremećaje [9,10]. Kraća remi- ne reprezentuje opštu populaciju pacijenata obolelih sija, ali ne i statistički značajna, bila je za grupu pa- od bipolarnog poremećaja koji eventualno nemaju cijenata koji su imali inicijalnu epizodu dužu od dva do te mere izraženu simptomatologiju da bi bili hos- meseca. Kod ovih osoba dužina remisije u posma- pitalizovani i na kojima su eventualno primenjivane tranom periodu u proseku je iznosila oko 19 meseci. drugačije terapijske procedure. Po ovom osnovu, O ovoj grupi pacijenata već je bilo reči kao o osoba- naša studija se ne razlikuje od mnoštva studija koje ma s potencijalno hroničnim tokom bipolarnog po- su rađene širom sveta i koje su uzorak regrutovale u remećaja ili onima kod kojih zaostaje rezidualna univerzitetskim klinikama [12–14]. simptomatika, to jest koji ne dostižu punu remisiju, –– Otpusne dijagnoze potekle su od različitih le- ali to nije bio fokus istraživanja koje se prikazuje. kara i nisu standardizovane za potrebe istraživanja. Konačno, neophodno je pomenuti brojna ograni- Validnost dijagnoza nije ispitivana, tako da su klini- čenja ovog istraživanja: čari eventualno imali heterogen pristup postavljanju –– Izuzev podataka o vrstama, dužini i broju epi- dijagnoza, što je slučaj i u drugim studijama slične zoda bipolarnog poremećaja, ova studija nije razma- tematike [13]. trala uticaje drugih varijabli kao što su: klinička slika, –– Prilikom statističke obrade podataka korišćena je hereditarno opterećenje, lečenje, sociodemografske i vrednost p<0,05 zato što, uzimajući u obzir klinički biografske varijable na tok bipolarnog poremećaja, značaj ponovne pojave epizoda BAP i značaj dugoroč- čime se ovo ispitivanje bavilo. nih prediktora toka bipolarnog poremećaja, čak i skro- –– Naturalističke studije kojima pripada i naša mnije povezanosti dobijene u ovakvim istraživanjima obično biraju ispitanike po specifičnim kriterijumi- mogu biti od potencijalne kliničke signifikantnosti [10]. ma (bolesnike u prvoj epizodi, psihotične bolesnike, hospitalizovane), tako da se podaci ne mogu genera- Zaključak lizovati [10]. –– Većina ovakvih studija je u uzorku imala ma- Rezultati istraživanja ukazuju na dužinu inicijalne nje od 100 bolesnika i medikamentozni tretman nije epizode kao bitan prognostički faktor za bipolarni pore- uziman u obzir [10]. mećaj. Ovo je skroman doprinos trendu izučavanja bi- –– Metodologija naučnog istraživanja zahteva od polarnog poremećaja, a bolje poznavanje toka omogući- autora da u istraživanju navedu detaljne podatke o te- će i bolje lečenje, prognozu i ishod ovog poremećaja.

Literatura 1. Nedić A, Živanović O. Psihijatrija. 1. izd. Novi Sad: Medi- 7. Lozanov-Crvenković Z. Statistika u farmaciji. 1. izd. Novi cinski fakultet Novi Sad; 2009. Sad: Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet; 2007. 2. Knežević A. Psihijatrija. 1. izd. Novi Sad: Medicinski fa- 8. Boland RJ, Keller MB. Clinical course in bipolar disorder. kultet u Novom Sadu; 1996. In: Kasper S, Hirschfeld R, eds. Handbook of bipolar disorder, 3. Skakić O, Trajanović Lj. Procena radne sposobnosti men- diagnosis and therapeutic approaches. London: Taylor and Fran- talno obolelih u uslovima društveno-ekonomske krize. Med Pre- ces group; 2005. p. 95-107. gl 2011;64(1-2):41-5. 9. Bromet EJ, Finch SJ, Carlson GA, Fochtmann L, Mojtabai 4. Svetska zdravstvena organizacija. Međunarodna klasifikacija R, Craig TJ, et al. Time to remission and relapse after the first bolesti: deseta revizija. Beograd: Savremena administracija; 1996. hospital admission in severe bipolar disorder. Soc Psychiatry 5. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM, West SA, Kenji Psychiatr Epidemiol 2005;40:106-13. WS, Hawkins JM, et al. 12-month outcome of patients with bipo- 10. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, Marangell LB, Zhang lar disorder following hospitalization for a manic or mixed piso- H, Wisniewski SR, et al. Predictors of recurrence in bipolar dis- de. Am J Psychiatry 1998;155:646-52. order: primary outcomes from the systematic treatment enhan- 6. Kessing LV, Andersen PK. The effect of episodes on recu- cement program for bipolar disorder (STEP-BD). Am J Psychia- rrence in affective disorder: a case register study. J Affect Disord try 2006;163:217-24. 1999;53:225-31. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 466-469. Novi Sad: septembar-oktobar. 469

11. Goodwin FK, Ghaemi SN. The course of bipolar disorder 13. Kessing LV, Hansen MG, Andersen PK.Course of illness in and the nature of agitated depression. Am J Psychiatry 2003;160: depressive and bipolar disorders. Br J Psychiatry 2004;185:372-7. 2077-9. 14. Coryell W, Winokur G.Course and outcome. In: Paykel 12. Dittmann S, Biedermann NC, Grunze H, Hummel B, Scha- ES,editor. Handbook of affective disorders. New York: Guilford rer LO, Kleindienst N, et al. The Stanley foundation bipolar network: Press; 1992. p. 89-108. results of the naturalistic follow-up study after 2.5 years of follow-up in the German centres. Neuropsychobiology 2004;185:372-7.

Summary Introduction tients whose first episode was longer than 2 months and the pa- Bipolar disorder has been continuously studied due to its high tients whose first episode was shorter than 2 months. In addi- prevalence and incidence. The aim of this study was to explore tion, we found a statistically significant difference (55.42 vs 42.3; the influence of duration of the first episode of bipolar disorder df=120; p<0.05) in duration of episodes that followed the first on the further course of this disorder. episode between the patients whose first episode was longer Material and Methods than 2 months and the patients whose first episode was shorter The research was conducted as a retrospective-prospective, na- than 2 months. turalistic study, which included 65 bipolar patients admitted to Discussion the hospital. We used Student’s t-test in addition to descriptive Since these results are in accordance with the literature, we parameters, mean, median and standard deviation. We followed ought to point out the possibility of developing chronic syn- the 5-year course of the disorder after the first episode. dromes in patients with longer first episodes. Results Conclusion Having examined the medical records of the first episode and This study is a modest contribution to the trend of studying bipo- five-year follow-up of the course of the disease we found a sta- lar disorder. Better knowledge of the course would enable better tistically significant difference (2 vs 1.54; df=120; p<0.05) in the treatment, prognosis and outcome of this disorder. number of episodes following the first episode between the pa- Key words: Bipolar Disorder; Follow-Up Studies; Prognosis; Chronic Disease; Outcome Assessment (Health Care) Rad je primljen 6. IV 2011. Prihvaćen za štampu 20. VI 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:466-469.

Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 471-475. Novi Sad: septembar-oktobar. 471

PRETHODNA SAOPŠTENJA PRELIMINARY REPORTS

Clinical Centre of Vojvodina, Novi Sad Prethodno saopštenje Thrombosis and Haemostasis Unit, Institute of Laboratory Diagnostics1 Preliminary report High Risk Pregnancy Unit, Clinic of Gynecology and Obstetrics2 UDK 618.3:615.273 Outpatient Clinic Minerva, Novi Sad3 DOI: 10.2298/MPNS1110471M THROMBOPROPHYLAXIS IMPLEMENTATION DURING PREGNANCY IN WOMEN WITH RECURRENT FOETAL LOSSES AND THROMBOPHILIA UTICAJ PRIMENE HEPRINA MALE MOLEKULSKE MASE NA ISHOD TRUDNOĆE KOD ŽENA S TROMBOFILIJOM I PONAVLJANIM SPONTANIM POBAČAJIMA – PRVA ISKUSTVA Gorana MITIĆ1, Aleksandra NOVAKOV MIKIĆ2, Ljubica POVAŽAN1, Anita MITRESKI3, Vesna KOPITOVIĆ2 and Tihomir VEJNOVIĆ2 Summary - Recurrent foetal loss is a significant clinical problem, occurring in 1-5% of reproductive females. Inherited or acquired thrombophilia has been diagnosed in 50-65% of women with history of unexplained foetal loss. The low molecular weight heparin was applied in 24 women with inherited thrombophilia and previous recurrent foetal loss and in 6 women with primary antiphospholipid syndrome throughout their following pregnancies. The dose of low molecular weight heparin for the majority of women was 35-75 u/kg. Women with primary antiphospholipid syndrome received both low molecular weight heparin and aspirin 50-100 mg daily. Implementation of thromboprophylaxis resulted in successful pregnancy outcome in 29 out of 38 pregnancies, which represents a significant improvement of pregnancy outcome in comparison to previous 81 pregnancy losses. The number of treated pregnancies in our study is small, but the rate of successful pregnancy outcomes is high (76%), indicating that low molecular weight heparin may be a promising approach to women with thrombophilia and recurrent foetal loss. Key words: Heparin, Low-Molecular-Weight; Thrombophilia; Abortion, Habitual; Female; Antiphospholipid Syndrome; Pregnancy Out- come Introduction Materials and methods Recurrent foetal loss (RFL) is a significant clinical This paper presents the preliminary results of the problem, occurring in 1-5% of reproductive females prospective study of low molecular weight heparin [1]. The association between acquired thrombophilia implementation in 24 women with inherited throm- caused by the presence of antiphospholipid antibodies bophilia and repeated foetal losses and 6 women or myeloprolipherative disorders and recurrent foetal with primary antiphospholipid syndrome throughout loss is well established [2,3]. During the past decade, their following pregnancies. the link between inherited thrombophilia and RFL Thrombophilia testing was performed at the Throm- was also made [4-9]. Inherited or acquired thrombosis and Haemostasis Unit, Institute of Laboratory Di- bophilia has been diagnosed in 50-65% of women agnostics, Clinical Centre of Vojvodina, while RFL di- with history of unexplained foetal loss [5-7]. An asso- agnosis, as well as the exclusion of other possible causes ciation between the presence of thrombophilia and re- of poor pregnancy outcome, were made at High Risk current foetal losses occurring after 12th gestational Pregnancy Unit, Clinic of Gynaecology and Obstetrics, week has been established in our population [10]. Clinical Centre of Vojvodina and Outpatient Clinic Thrombophilia testing has been part of the diag- Minerva, Novi Sad. nostic procedure in women with recurrent foetal loss- The authors opted for the prophylactic dosage re- es at the Thrombosis and Haemostasis Unit, Institute gimen according to the estimated risk, depending on of Laboratory Diagnostics, Clinical Centre of Vojvo- the type of thrombophilia, outcome of previous preg- dina, Novi Sad since the year 2002. In women with nancy and previous thrombotic episodes. Heparin was thrombophilia, in whom genetic abnormalities, ana- introduced as soon as the pregnancy had been con- tomic malformations, hormonal, auto-immune and firmed by an ultrasound examination, between the 5th infective disorders were excluded, thromboprophy- and 9th gestational weeks and continued throughout laxis with low molecular weight heparin (LMWH) is the entire pregnancy and 4-6 weeks postpartum. introduced from the beginning of the future pregnan- The starting dose of LMWH in majority of cases cy in order to prevent microthrombosis inside placen- was 30-75 U/kg/24h, with only two women receiv- tal vessels and to improve the pregnancy outcome. ing a therapeutic (100 U/kg/12h) and sub-therapeutic dose (150 U/kg/24h). All women with primary an-

Corresponding author: Doc. dr Gorana Mitić, Centar za laboratorijsku medicinu, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 1-7, E-mail: [email protected] 472 Mitić G, et al. Recurrent foetal loss and thrombophilia

Abbreviations Table 1. Comparison of pregnancy outcome before and after low RFL – recurrent fetal loss molecular heparin implementation LMWH – low molecular weight heparin/heparin male mole- Tabela 1. Poređenje prethodnih neuspešnih trudnoća s ishodom kulske mase trudnoća tokom primene heparina u celoj grupi tiphospholipid syndrome received both LMWH and Type of Previous unsucce- Successful he- Unsuccessful he- p aspirin 100 mg daily. During the treatment, labora- thrombophilia ssful pregnancies parin use parin use tory controls of heparinemia, D dimer level, platelet Vrsta Prethodne Uspešna pri- Neuspešna pri- count, activated partial thromboplastin time (aPTT) trombofilije neuspešne trudnoće mena heparina mena heparina Inherited throm- and prthrombin time (PT) were performed at 2-4 bophilia/Nasledna 64 24 7 <0.001 week intervals using Instrumentation Laboratory trombofilija (IL, Milan, Italy) reagents and ACL 9000 coagulom- Antiphospholipid eter manufactured by IL. Syndrome/Antifos- 17 5 2 <0.05 The study was approved by the Medical Faculty folipidni sindrom Ethical Committee and the signed informed consent Total/Ukupno 81 29 9 <0.001 was obtained from all participants. of low molecular weight heparin is shown in Table 1. Statistical analysis The number of previous pregnancy losses was 81, 64 in the group with inherited thrombophilia and 17 in The number of successful pregnancy outcomes the group with antiphospholipid syndrome. Success- during the implementation thromboprophylaxis was ful pregnancy outcome occurred in 29 out of 38 fol- compared with previous pregnancy outcomes using lowing pregnancies, the difference being statistically c2 test, p value < 0.05 was considered to be statisti- significant. cally significant. The significant difference in the pregnancy outcome improvement between the group with FV Lei- Results den and FII G20210A mutations and the group with natural inhibitor deficiency was observed. Adminis- Out of 30 women in whom thromboprophylaxis tration of LMWH improved the pregnancy outcome was implemented during pregnancy, 24 had inherited in the women with FV and FII mutations, but not in thrombophilia: 12 were with heterozygous FV Leiden the women with natural inhibitor deficiencies. mutation, 6 with heterozygous FII G20210A mutation, During the follow up, antiXa levels in the group re- 6 with natural inhibitor deficiency and 6 women with ceiving prophylactic dose were between 0.11 and 0.45 primary antiphospholipid syndrome. Of 6 women U/ml and in two women receiving therapeutic/sub- with natural inhibitor deficiency, 3 had antithrombin therapeutic doses between 0.30 and 0.64 U/ml. Since deficiency and 3 had protein S deficiency. FV Leiden the level of antiXa activity reflects only the heparin mutation, being the most frequently present inherited concentrations, we monitored the D dimer levels, as- thrombophilia in the study group, was found in 50% suming that a sufficient amount of heparin would pre- of cases. The mean age at the beginning of the index vent excessive thrombin formation, thus keeping the D pregnancy was 31.6 in the group of patients with in- dimer levels below the normal values for each trimes- herited thrombophilia and 33.3 in the patients with ter [11]. The starting dose of LMWH was adjusted du- primary antiphospholipid syndrome. Low molecular ring the course of pregnancy, according to heparine- weight heparin was used in low prophylactic doses, mia levels and D dimer concentrations. except in cases with high risk for RFL or in women Regarding heparin-related complications, four with previous venous thromboses or natural inhibitor women had minimal bleeding, two of them had vagi- deficiency. nal bleeding, one had haemorrhoidal bleeding and Therapeutic LMWH dose was used in a woman one woman with primary antiphospholipid syndrome with antithrombin deficiency with two previous un- (PAPS) experienced mild skin bruising in the 4th successful pregnancies, first with intrauterine foetal month of gestation, which was resolved by cessation death and second with bilateral iliac vein thrombosis of aspirin. No cases of clinically relevant bleeding or and subsequent vena cava thrombosis. During the heparin-induced thrombocytopenia occurred. One third pregnancy, despite the use of therapeutic dose case of skin allergic reactions, manifesting as urti- of LMWH, the spontaneous abortion occurred in the carial rash, occurred, and it disappeared after 8th gestational week. Sub-therapeutic dose was used switching to another LMWH. in a woman with FII G20210A mutation and previous ten pregnancy losses, although prophylactic Discussion LMWH had been implemented during the tenth pregnancy. During her eleventh pregnancy, sub-the- The successful pregnancy outcome depends on rapeutic dose of LMWH was successfully used. adequate placental vascularisation. Impairment of the The number of previous unsuccessful pregnan- placental vascularisation is involved in the pathophysi- cies in the group of women with inherited throm- ology of various pregnancy complications, such as re- bophilia and antiphospholipid syndrome as well as current foetal losses, intrauterine growth restriction, the number of successful pregnancies upon the use intrauterine foetal death, placental abruption and pre- Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 471-475. Novi Sad: septembar-oktobar. 473

Table 2. Comparison of pregnancy outcome before and after low molecular weight heparin implementation in different types of thrombophilia Tabela 2. Poređenje prethodnih neuspešnih trudnoća s ishodom trudnoća tokom primene heparina u pojedinim naslednim trombofilijama Type of thrombophilia Previous unsuccessful pregnancies Successful heparin use Unsuccessful heparin use p Vrsta trombofilije Prethodne neuspešne trudnoće Uspešna primena heparina Neuspešna primena heparina FV Leiden 30 14 1 <0,001 FII G20210A 21 6 2 <0,05 Natural inhibitor deficiency 13 4 4 0,084 Deficit prirodnih inhibitora eclampsia [11]. Pregnancy loss is an important medical the most frequently used drug. Clinical outcomes of issue affecting women of child bearing age, with 9-13% LMWH administration in pregnancy were compared women experiencing one, 5% two and 1-2% three or with previous pregnancy outcomes, or with pregnan- more pregnancy losses [12]. Although several etiologi- cies treated with other drugs, mostly aspirin. cal factors, such as genetic abnormalities, anatomic The results of the use of low molecular heparin malformations, endocrine and autoimmune disorders during following pregnancies in women with throm- are associated with recurrent pregnancy losses, the bophilia and previous recurrent foetal losses are en- cause is unknown in 50% of cases. The association be- couraging. Comparing to the previous pregnancy tween recurrent foetal losses and some acquired throm- outcomes or to the treatment with low dose aspirin, bophilias, particularly antiphospholipid syndrome and the use of LMWH has improved live birth rate essential thrombocytemia is well established [2,3,13]. [19,20]. A major drawback of previous studies is the Antithrombotic treatment during pregnancy in women lack of untreated or placebo treated control group. with these conditions can improve pregnancy outcome. The results of several randomised controlled studies In the first retrospective study of women from throm- that investigated the efficacy of low molecular bophilic families, an increased risk of stillbirth was weight heparin in women with unexplained recur- found in women with severe thrombophilias, such as rent foetal loss have recently been published. Two antithrombin deficiency and combined thrombophilia trials reported a statistically significant benefit of [14]. Placental vessel thrombosis, causing placental inf- low molecular weight heparin use compared to no arctions and consequent placental insufficiency is treatment or placebo [26,27]. The most recently pub- thought to be the cause of recurrent foetal losses in lished trials compared efficacy of aspirin alone or women with thrombophilia. An investigation of the as- with low molecular weight heparin to no treatment sociation of thrombophilia and recurrent foetal losses or aspirin alone or placebo and failed to demonstrate may result in thromboprophylaxis implementation, a difference in the live birth rate [28,29]. However, which leads to an increase of the live birth rate. The as- there is a possibility that LMWH use may be benefi- sociation between the presence of inherited throm- cial in thrombophilic women [29]. Until the results bophilia and RFL has been shown in numerous stu- of randomised placebo controlled trials of the influ- dies, but there are experts who disagree on this subject, ence of LMWH on the pregnancy outcome in throm- stating that hypercoagulability is unlikely to be the bophilic women with previous RFL become availa- only mechanism by which thrombophilia increases the ble, the decision whether to use LMWH should be risk of pregnancy loss and that early placentation and guided by individual risk assessment of the severity throphoblast differentiation may also be affected [15]. of inherited thrombophilia and the estimation of risk A debate whether to treat thrombophilic women for the development of complication [32]. with RPL or not has resulted in the disagreement Considering the arguments for and against the among experts over the past years [16-29], making use of LMWH in women with repeated foetal losses this issue very complex and difficult for clinicians and thrombophillia, we can conclude that if all other who have to deal with these patients. Clinicians ac- possible causes of foetal losses have been excluded, tually have to make such a decision quite often, with treatment with preventive antithrombotic regimen no other therapeutic modalities but antithrombotic seems to be justified. All women, who participated therapy available. Several studies have shown that in this study, had been informed about possible treat- LMW heparin may improve pregnancy outcome [17- ment complications and about the absence of results 20]. The safety of LMWHs administration for the from placebo controlled studies. Lack of randomised mother and foetus has been demonstrated [30,31], controlled trials which compare pregnancy outcome and the guideline from the Seventh American Col- in women with trombophilia and repeated foetal lege of Chest Physicians (ACCP Conference on An- losses treated with LMWH or placebo during fol- tithrombotic and Thrombolytic Therapy suggests lowing pregnancy is the reason why some experts that antithrombotic therapy should be considered in are restrained or against this therapeutic approach those cases, even though the grade of recommended [15,16]. On the other hand, the complexity and un- level is low [15]. Without therapy, only 20% of fu- predictability of reproductive biology and the age of ture pregnancies would have favourable outcome [5]. women at the time of thrombophilia testing make Data on current therapeutic approach to women women’s acceptance to participate in the placebo with inherited thrombophilia were obtained from arm of study rather unlikely. small series, with low molecular weight heparin as 474 Mitić G, et al. Recurrent foetal loss and thrombophilia

The number of thrombophilic women receiving Conclusion LMWH in this study is small, but the percentage of successful pregnancy outcome is high (76.3%), sug- The first results of low molecular weight heparin gesting a possible successful therapeutic approach to use during pregnancy in women with thrombophilia this complex clinical entity in carefully selected ca- and repeated foetal losses in our country are encour- ses. Similar results were seen in Brenner’s study, aging. It is of great importance to emphasize that where a favourable outcome was recorded in 75% of large controlled randomised clinical trial is needed pregnancies [17]. The difference in the pregnancy to compare this therapeutic approach with placebo outcome in subgroups affected by different throm- and to confirm our pilot study results. bophilias may be the result of insufficient heparin dose in the group with severe thrombophilia, such as natural anticoagulant deficiency, which has strong unfavourable influence on pregnancy [33]. References 1. Brenner B. Thrombophilia and fetal loss. In: Brenner B, 15. Middeldorp S. Thrombophilia and pregnancy complications: Marder VJ, Conard J, eds. Women’s issues in thrombosis and he- cause or association? J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):276-82. mostasis. London: Martin Dunitz; 2002. p. 225-33. 16. Middeldorp S. Low molecular weight heparins have no 2. Triplett DA, Harris EN. Antiphospholipid antibodies and place in recurrent miscarriage: Debate-for the motion. Thromb reproduction. Am J Reprod Immunol 1989;21:123-32. Res 2011;127(Suppl 3):105-9. 3. Beressi AH, Tefferi A, Silverstein MN, Petit RM, Hoagland 17. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis WC. Outcome analysis of 34 pregnancies in women with essential JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent thrombocythaemia. Arch Intern Med 1995;155:1217-22. pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 4. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp 83:693-7. E, Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable 18. Carp H, Dolitzky M, Inbal A. Thromboprophylaxis im- thrombophilia. Lancet 1996;348:913-6. proves the live birth rate in women with consecutive recurrent 5. Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Zounis J, Blumenfeld Z, miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women 2003;1:433-8. with fetal loss. Thromb Haemost 1999;82:6-9. 19. Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Co- 6. Martinelli I, Taioli E, Cetin I, Marinoni A, Gerosa S, Villa chery-Nouvellon E, Hoffet M, et al. Low molecular weight hepa- MV, et al. Mutations in coagulation factors in women with rin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a unexplained late fetal loss. N Engl J Med 2000;343:1015-8. constitutional thrombphilic disorder. Blood 2004;103:3695-9. 7. Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, 20. Brenner B, Hoffman R, Carp H, Dulitzky M, Younis JS. Brenner B. Thrombophilia is common in women with idiopathic Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX Fertil Steril 2002;77:342-7. study. J Thromb Haemost 2005;3:227-9. 8. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disor- 21. Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Antithrombotic prop- ders and fetal loss: a meta analysis. Lancet 2003;361:901-8. hylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complica- 9. Kovalevsky G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barn- tions. J Thromb Haemost 2004;2:1182-3. hart KT. Evaluation of the association between hereditary throm- 22. Martinelli I. Antithrombotic prophylaxis for women with bophilias and recurrent pregnancy loss. Arch Intern Med 2004; thrombophilia and pregnancy complications. J Thromb Haemost 164:558-63. 2004;2:1184-5. 10. Mitić G, Kovač M, Považan L, Magić Z, Đorđević V, Sa- 23. Walker ID. Antithrombotic prophylaxis for women with latić I, et al. Inherited thrombophilia is associated with pregnan- thrombophilia and pregnancy complications. J Thromb Haemost cy losses that occur after 12th gestational week in Serbian popu- 2004;2:1185-6. lation. Clin Appl Thromb Hemost 2010;16(4):435-9. 24. Lindqvist PG, Merlo J. The natural course of women 11. Kovac M, Mikovic Z, Rakicevic L, Srzentic S, Mandic V, with recurrent fetal loss. J Throm Haemost 2006;3:896-7. Djordjevic V, et al. The use of D-dimer with new cutoff can be use- 25. Gris JCR. Low molecular weight heparins have no place ful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J in recurrent miscarriage: debate-against the motion. Thromb Res Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;148(1):27-30. 2011;127(Suppl 3):110-2. 12. Lissalde-Lavigne G, Cochery-Nouvellon E, Mercier E, 26. Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, Hassan M, Ragab A, Quere I, Dauzat M, Mares P, et al. The association between here- Abdelall I. Low molecular weight heparin in patients with recu- ditary thrombophilias and pregnancy loss. Haematologica 2005; rrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynae- 90(9):1223-30. col 2008;28(3):280-4. 13. Infante Rievard C, David M, Gauthier R, Ribard GE. Lu- 27. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Rafaiey pus anticoagulant, anticardiolipin antibodies and fetal loss. N AA, Mosbah A. Treatment options and pregnancy outcome in Engl J Med 1991;325:1063-6. women with idiopathic racurrent miscarriage: a randomized pla- 14. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrom- cebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278(1):33-8. botic agents during pregnancy: the seventh ACCP conference on an- 28. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson tithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(3):627-44. A, Greaves M, et al. SPIN: The Scotish Pregnancy Intervention Study: a multicentre randomised controlled trial of low molecu- Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 471-475. Novi Sad: septembar-oktobar. 475 lar weight heparin and low dose aspirin in women with recurrent 31. Mitić G, Kovac M, Povazan L, Djordjević V, Ilić V, Sala- miscarriages. Blood 2010;115(21):4162-7. tić I, et al. Efficacy and safety of nadroparin and unfractionated 29. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, heparin for the treatment of venous thromboembolism during Verhoeve HR, Hamulyak K, et al. Aspirin plus heparin or aspi- pregnancy and puerperium. Srp Arh Celok Lek. 2010;138(Suppl rin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 1):18-22. 2010;362(17):1586-96. 32. Gris JC, Mares P. The long and winding road... towards 30. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, Ginsberg JS, Barka- LMWH for pregnancy loss. J Thromb Haemost 2005;3:224-6. gan ZS, Lavenne-Pardonge E, et al. Safety of low molecular wei- 33. Mitić G, Povazan Lj, Lazić R, Spasić D, Maticki-Sekulić ght heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost M. Deficiency of the natural anticoagulant proteins in women 1999;81:668-72. with pregnancy related venous thromboembolism. Med Pregl. 2009;62(1-2):53-62.

Sažetak Uvod Rezultati Ponavljani spontani pobačaji značajan su klinički problem koji po- Broj prethodnih gubitaka ploda u ispitivanoj grupi bio je 81, od stoji kod 1-5% žena u reproduktivnom periodu. Tokom poslednje de- toga 64 u grupi s naslednom trombofilijom, a 17 u grupi s primar- cenije utvrđeno je postojanje povezanosti nasledne trombofilije i po- nim antifosfolipidnim sindromom. Tokom sledećih 38 trudnoća u navljanih spontanih pobačaja. kojima je primenjen heparin, uspešan ishod je zabeležen u 29, što Materijal i metode predstavlja statistički znatno poboljšanje ishoda trudnoće. U ovom radu prikazani su rezultati prospektivne studije kojom je Diskusija i zaključak dosad obuhvaćeno 30 žena, od toga 24 s naslednom trombofilijom i Na osnovu posmatranja različitih trombofilija uočava se statistički ponavljanim spontanim pobačajima i 6 s primarnim antifosfolipid- znatno poboljšanje ishoda trudnoće primenom heparina za mutacije nim sindromom, kod kojih je primenjen heparin male molekulske FV Leiden i FII G20210A, dok kod žena s postojanjem deficita pri- mase tokom narednih trudnoća. Primena heparina je započeta od- rodnih inhibitora koagulacije nema statistički bitne razlike u broju mah po utvrđivanju trudnoće, između 5. i 9. gestacijske nedelje, i uspešnih trudnoća tokom primene heparina. Iako je broj dosad nastavljena tokom čitave trudnoće, kao i tokom 4-6 nedelja po- uključenih trudnica mali, prvi rezultati primene niskomolekularnog stpartalno. Početna doza heparina za većinu ispitanica bila je 30- heparina tokom trudnoće kod žena s dokazanom trombofilijom i po- 75 j/kg/24 h. Kod žena s primarnim antifosfolipidnim sindromom uz navljanim spontanim pobačajima jesu ohrabrujući. Izuzetno je važ- heparin je primenjivana acetilsalicilna kiselina 50-100 mg dnevno. no istaći neophodnost sprovođenja randomiziranih kliničkih studija koje bi poredile ovakav terapijski režim s placebom u skoroj buduć- nosti i potvrdile naše rezultate. Ključne reči: Niskomolekularni heparin; Trombofilija; Ponavljani spontani pobačaji; Žena; Antifosfolipidni sindrom; Ishod trudnoće Rad je primljen 25. I 2011. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:471-475.

Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 477-480. Novi Sad: septembar-oktobar. 477

PREGLEDNI ČLANCI REVIEW ARTICLES

Klinički centar Srbije, Beograd Pregledni članak Institut za ginekologiju i akušerstvo1 Review article Medicinski fakultet Beograd UDK 616.97/.98-022.7:579.882]-07 Institut za mikrobiologiju i imunologiju2 DOI: 10.2298/MPNS1110477T KLASIČNE I MOLEKULARNE METODE U DIJAGNOSTICI INFEKCIJE HLAMIDIJOM TRAHOMATIS CLASSICAL AND MOLECULAR METHODS FOR DIAGNOSIS OF CHLAMYDIA TRACHOMATIS INFECTIONS Snežana TOMANOVIĆ1 i Slobodanka ĐUKIĆ2 Sažetak – Genitalna infekcija Hlamidijom trahomatis najčešća je bakterijska polno prenosiva infekcija u razvijenim zemljama, posebno česta kod mlađih osoba. Komplikacije nelečene infekcije Hlamidijom trahomatis obuhvataju pelvično inflamatorno oboljenje, vanmateričnu trudnoću i in- fertilitet. Metode koje se koriste u dijagnostici hlamidijskih infekcija obuhvataju kultivisanje u kulturi ćelija, tehniku direktne imunofluorescencije, enzimski imunski esej, tehnike hibridizacije nukleinskih kiselina i reakciju lančanog umnožavanja nukleinskih kiselina. Tehnike umnožavanja nukleinskih kiselina koriste različite regione ribonukelinske i dezoksiribonukleinske kiseline kao ciljne molekule za umnožavanje ribonukelinske ili dezoksiribonukleinske kiseline Hlamidije trahomatis u kliničkim uzorcima. Tehnike umnožavanja nukleinskih kiselina pokazuju veću osetljivost u poređenju s drugim metodama. Iako skrining programi već postoje u nekim zemljama, kontinuiran porast incidencije hlamidijskih infekcija ukazuje na potrebu za definisanjem kako najbolje dijagnostičke metode, tako i populacije osoba kod kojih bi se skrining vršio. Ključne reči: Chlamydia trachomatis; Dijagnoza; Hlamidijalne infekcije + komplikacije; Direktna imunofluorescencija; Enzimski imunski esej; Hibridizacija nukleinskih kiselina; PCR; Molekularna dijagnostika Uvod S obzirom na striktni intracelularni parazitizam hlamidija, od presudnog značaja za uspešnu dijagnosti- Infekcija Hlamidijom trahomatis (Chlamydia trac- ku je ispravno i pažljivo uzet uzorak, koji treba da se homatis - CT) najčešća je polno prenosiva infekcija u dostavi laboratoriji pod optimalnim uslovima [5]. svetu, sa skoro milion novih slučajeva godišnje. Broj in- Za identifikaciju CT mogu se koristiti sledeći uzorci: ficiranih osoba vrlo je visok, kako u zemljama u razvo- –– bris grlića materice (uzima se s mesta gde jedno- ju tako i u razvijenim zemljama, što pokazuje da stan- slojan epitel endo cerviksa prelazi u pločasto-sloje- dardni programi za suzbijanje bolesti prenosivih polnim vit epitel egzocerviksa); putem nisu efikasni u borbi protiv ove bakterijske in- –– bris uretre; fekcije [1]. Kod žena ova bakterija najčešće izaziva endocervi- –– bris rektuma; citis, a kod muškaraca negonoreični uretritis, a velik –– urin; problem za otkrivanje svih slučajeva obolelih predstav- –– gnojni sadržaj limfnih čvorova pri sumnji na lja činjenica da je ova infekcija kod oko 70% inficiranih oboljenje lymphogranuloma venereum (LGV); žena i kod oko 30% inficiranih muškaraca asimptomat- –– amnionska tečnost; ska ili protiče s blagim, netipičnim simptomima [2]. S –– bris konjunktive; obzirom na činjenicu da perzistentna i nelečena infekci- –– aspirat iz nazofarinksa; ja CT često kao rezultat ima komplikaciju u vidu infek- –– krv za serološku dijagnostiku. cije u gornjem genitalnom traktu žena i muškaraca koja Imajući u vidu osetljivost CT na uslove spoljašnje može rezultirati nastankom infertiliteta ili vanmaterič- sredine, preporučuje se upotreba transportnog medi- ne trudnoće, od velikog značaja je otkrivanje svih sluča- juma za brz i adekvatan transport do laboratorije [6]. jeva ovih infekcija [3]. Dijagnostika infekcije CT može se izvršiti: izola- Chlamydia trachomatis je striktno intracelularna cijom CT u osetljivom sistemu živih ćelija, dokazi- bakterija, a primarne ciljne ćelije za ovu bakteriju jesu vanjem CT direktno u bolesničkom materijalu i indi- cilindrične epitelne ćelije. Ove ćelije se nalaze na povr- rektnim dokazivanjem CT serološkim testovima. šini konjunktiva, uretre, endocerviksa, endometrijuma i jajovoda, što objašnjava lokalizaciju oboljenja izazva- Kultivisanje hlamidija nih CT [4]. S obzirom na činjenicu da je Chlamydia tracho- Dijagnostika infekcije Hlamidijom trahomatis matis striktno intracelularna bakterija, kultivisanje Dijagnostika hlamidijalnih infekcija zahteva pouz- ove bakterije izvodi se u nekom sistemu živih ćelija. dane, osetljive i specifične laboratorijske metode, kao i U tu svrhu se koriste osetljiva laboratorijska životinja, pravilno uzimanje uzoraka. žumančana kesa pilećeg embriona i kultura ćelija [5]. Adresa autora: Dr Snežana Tomanović, Institut za ginekologiju i akušerstvo, 11000 Beograd, Višegradska 26 478 Tomanović S, i sar. Dijagnostika infekcije Chlamydia trachomatis

Skraćenice Pomoću tehnike EIA otkriva se prisustvo nekog CT – Chlamydia trachomatis od hlamidijalnih antigena direktno u kliničkom ma- DIF – tehnika direktne imunofluorescencije terijalu. Test EIA, kao i DIF, podrazumeva korišće- EIA – enzyme immune assay nje antitela specifičnih za glavni protein spoljašnje ELISA – enzyme linked immunosorbent assay membrane (MOMP) ili lipopolisaharid ove bakterije PCR – reakcija lančanog umnožavanja nukleinskih kiselina (Slika 1). Kod DIF testa antitela su obeležena fluo- PID – pelvic inflammatory disease resceinom, a kod EIA enzimom. Senzitivnost EIA testa za direktnu detekciju CT u uzorku iznosi 75— Izolacija na kulturi ćelija smatra se zlatnim stan- 80%, dok je specifičnost oko 98% [9]. dardom u dijagnostici infekcije CT. Najčešće korišće- ni metod izolacije je na kulturi ćelija McCoy, koje mogu biti poreklom od humanih sinovija ili mišjih fi- broblasta. Ređe se koristi HeLa-229 ćelijska linija. Kulture ćelija se pripremaju na specijalan način kako bi omogućile rast hlamidija. U tu svrhu se uglavnom koriste cikloheksimid i citohalazin B. Kultura ćelija inokulisana uzorkom inkubira se na 37°C 48—72 sata. Identifikacija hlamidijalnih inkluzija u ćelijskim kulturama može se izvesti pomoću metoda histohe- Slika 1. Šematski prikaz nekih antigena hlamidija koji se koriste mijskog bojenja ili imunofluorescencijom (mono- u imunološkim testovima klonska antitela obeležena fluoresceinom). Od teh- Fig. 1. Schematic view of some Chlamydia antigens used in im- nika histohemijskog bojenja koristi se: bojenje jodom munological tests (inkluzije CT sadrže glikogen), Giemsa, Macchiave- llo, Gimenez [7]. Najveću senzitivnost i specifičnost Danas se u rutinskom radu kod nas najviše kori- pokazuje identifikacija inkluzija imunofluorescen- sti DIF, čija osetljivost umnogome zavisi od ispravno tnim bojenjem, uz korišćenje monoklonskih antitela. uzetog uzorka. Pored toga, pregled ovih preparata Izolacija preko kulture ćelija tehnika je s visokom zahteva iskusnog mikrobiologa, kao i laboratoriju s osetljivošću i specifičnošću (80%, to jest 100%) za dija- fluorescentnim mikroskopom. gnostiku hlamidijalnih infekcija i jedini metod koji detektuje žive ćelije CT. Međutim, u slučaju nepravilno Tehnike hibridizacije i amplifikacije nuklein- uzetog uzorka, dugog i neadekvatnog transporta do la- skih kiselina Hlamidije trahomatis boratorije, neadekvatno pripremljene ćelijske kulture ili bakterijske kontaminacije, mogu se dobiti lažnonegativ- Ovi testovi koriste različite regione ribonuklein- ni rezultati. Pored toga što je komplikovana i zahteva ske (RNK) ili dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) dosta vremena, izolacija na kulturi ćelija je i skupa dija- kao ciljne molekule za hibridizaciju i amplifikaciju gnostička metoda, što ograničava njenu primenu. RNK/DNK Hlamidije trahomatis u kliničkim uzorcima. Glavne sekvencije su lokalizovane na kriptič- Dokazivanje hlamidija direktno u nom plazmidu ove bakterije. Najviše korišćeni testo- kliničkom uzorku vi koji detektuju hlamidijalnu ribozomalnu RNK hi- bridizacijom sa DNK probom su Micro Trak DFA Metoda koja je ranije često korišćena za direktno (Syva Co., Palo Alto, Calif.), Chlamydiazyme (Abbot dokazivanje prisustva CT u uzorku jeste metoda direk- Laboratories) i PACE 2 (Gen Probe, San Dijego). tnog preparata obojenog po Giemsai ili po Gimenezu. Testovi koriste nukleinsku kiselinu kao probu koja Pomoću ove metode se dokazuje prisustvo inkluzionih hibridizuje sekvenciju hlamidijalne 16S rRNK i de- tela u inficiranim ćelijama i korišćena je naročito u di- tektuje nastali hibrid hemiluminescencom. Senzitiv- jagnostici trahoma, neonatalnog konjunktivitisa i in- nost ovih testova je slična enzimskim i iznosi 75— kluzionog konjunktivitisa odraslih. Zbog niske speci- 80%, a specifičnost više od 99% [10]. fičnosti i senzitivnosti, danas se retko koristi. Revoluciju u dijagnostici CT napravila je pojava Metode koje se danas češće koriste za direktno testova na molekularnom nivou koji detektuju i am- dokazivanje hlamidija u kliničkom uzorku jesu teh- plifikuju DNK Hlamidia trahomatis. Ovi testovi nika direktne imunofluorescencije (DIF), enzimski mogu otkriti prisustvo nukleinskih kiselina CT u ra- imunski esej (EIA) i tehnike hibridizacije i amplifi- zličitim kliničkim uzorcima i onda kad postoji mali kacije nukleinskih kiselina CT. broj ćelija u uzorku [10]. Osamdesetih godina dvadesetog veka predstav- Prema principima na kojima se zasnivaju, testovi ljeni su testovi za detekciju CT koji nisu podrazume- su podeljeni na: vali kultivisanje u kulturi ćelija. Prvi od tih testova –– metode umnožavanja nukleinske kiseline, bila je DIF, koja je koristila fluoresceinom obeležena –– metode umnožavanja signala. monoklonska antitela za specifične epitope bakteri- Najviše korišćena metoda umnožavanja nukleinske je. Senzitivnost ovog testa manja je nego kod kori- kiseline jeste reakcija lančanog umnožavanja nuklein- šćenja kulture ćelija, i iznosi 70—85%, a specifičnost skih kiselina — PCR (Polymerase Chain Reaction). više od 95% [8]. Metoda se zasniva na umnožavanju željene sekvencije Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 477-480. Novi Sad: septembar-oktobar. 479

DNK pomoću termostabilne DNK polimeraze (Taq Serološki testovi koji se koriste u dijagnostici polimeraza) i odgovarajućih oligonukleotida koji su hlamidijalnih infekcija jesu reakcija vezivanja kom- komplementarni za krajeve željene sekvencije (prajme- plementa, imunoenzimski testovi — ELISA (enzyme ri). Umnožavanje se odvija u velikom broju cikličnih linked immunosorbent assay), test indirektne imuno- ponavljanja tri osnovne faze: faze denaturacije počet- fluorescencije i test imunoperoksidaze. U praksi se nih dvostrukih lanaca DNK, faze vezivanja odgovara- najčešće koriste ELISA testovi koji detektuju antite- jućih prajmera i faze sinteze novih lanaca DNK [11]. la na lipopolisaharide hlamidije [15]. Metoda „hvatanja hibrida” (Hybrid capture — hc) Pomoću seroloških testova moguće je dokazati jedan je od testova koji je baziran na pojačavanju si- prisustvo specifičnih antitela M, G i A-klase. Antitela gnala. DNK iz uzorka se hibridizuje s odgovarajućom IgA klase su sekretorna i dokaz su aktivne CT infek- RNK probom, a zatim taj DNK/RNK hibrid biva cije. Dokazivanje antitela IgM klase od najvećeg je „uhvaćen” antitelima koja su obeležena alkalnom fos- značaja u dijagnostici hlamidijalne pneumonije i in- fatazom. Svako antitelo je obeleženo većim brojem trauterinih infekcija, s obzirom na to da IgG antitela molekula alkalne fosfataze, a za svaki hibrid se vezu- majke prolaze kroz placentu. Senzitivnost i specifič- je veći broj ovih antitela. Na taj način se postiže nost pomenutih testova nije dovoljno visoka da bi ih umnožavanje signala, koji se posle dodavanja supstra- činila izborom za dijagnozu aktivne infekcije [16]. ta meri luminometrom [12]. Pomoću ovih testova znatno je povećana senzitivnost u odnosu na kulturu Mogućnost skrininga hlamidijskih infekcija ćelija, oko 15—20% u odnosu na najkvalitetniju kulturu ćelija, a specifičnost je gotovo 100% [13]. Hlamidijske infekcije ispunjavaju osnovne uslove za prevenciju skriningom zbog toga što su vrlo česte, Serološki testovi u dijagnostici infekcije uglavnom asimptomatske, povezane s visokim morbi- Hlamidijom trahomatis ditetom, a mogu biti pouzdano dijagnostikovane i izlečive. Perzistentna i neotkrivena infekcija Hlamidi- Pomoću seroloških testova detektuje se prisustvo jom trahomatis često rezultira razvojem komplikacija specifičnih antitela CT u uzorku, a najveći značaj koje mogu dovesti do infertiliteta ili vanmaterične ovih testova je u otkrivanju asimptomatskih infekci- trudnoće, zbog čega je od velikog značaja otkrivanje ja, hroničnih infekcija i infekcija u gornjem genital- svih slučajeva ovih infekcija [17]. Skrining programi nom traktu. Ako se testira serum iz akutne i rekon- postoje u nekim zemljama i izvode se pomoću neke valescentne faze, uočava se četvorostruki porast titra od molekularnih metoda, ali se još uvek diskutuje o kod većine pacijenata s okularnim i genitalnim in- karakterisanju pravog testa i definisanju ciljne popu- fekcijama. Titar je naročito visok kod žena s pelvič- lacije za skrining, kako bi on znatno redukovao inci- nim inflamatornim oboljenjem (engl. pelvic inflam- denciju mogućih sekvela hlamidijskih infekcija [18]. matory disease — PID) [14]. Literatura 1. Carey AJ, Beagley KW. Chlamydia trachomatis, a hidden 9. Miller KE. Diagnosis anf treatment of Chlamydia tracho- epidemic: effects on female reproduction and options for trea- matis infection. Am Fam Physician 2006;73:1411-6. tment. Am J Reprod Immunol 2010;63:576-86. 10. Fredlund H, Falk L, Jurstrand M, Unemo M. Molecular 2. Hackett KM. Chlamydia screening. Increased efforts nee- genetic methods for diagnosis and characterization of Chlamydia ded for asymptomtic women. Adv Nurse Pract 2010;18(2):16. trachomatis and Neisseria gonorrhoeae: impact on epidemiologi- 3. Gottlieb SL, Berman SM, Low N. Screening and treatment cal surveillance and interventions. APMIS 2004;112:771-84. to prevent sequelae in women with Chlamydia trachomatis genital 11. Wang H, Kong F, Wang B, et al. Multiplex polymerase infection: how much do we know? J Infect Dis 2010;201:S156-67. chain-reaction-based reverse line blot hybridization assay to de- 4. Darville T, Hiltke TJ. Pathogenesis of genital tract disease tect common genital pathogens. Int J STD AIDS 2010;21:320-5. due to Chlamydia trachomatis. J Infect Dis 2010;201:S114-25. 12. Hatt C, Ward ME, Clarkee IN. Analysis of the entire nuc- 5. Đukić S. Chlamydia trachomatis. U: Đurković-Đaković O, leotide sequence of the cryptic plasmid of Chlamydia trachoma- Jovanović T, Jevtović Đ, urednici. Perinatalne infekcije. Beo- tis serovar L1. Evidence for involvement in DNA replication. grad: VELARTA; 1995. p. 88-96. Nucleic Acid Res 1988;16:4053-67. 6. Falk L, Coble BI, Mjornberg PA, Fredlund H. Sampling 13. Tomanović S. Uporedna analiza osetljivosti i specifično- for Chlamydia trachomatis infection: a comparison of vaginal, sti klasičnih i molekularnih metoda koje se primenjuju u dija- first-catch urine, combined vaginal and first-catch urine and eb- gnostici cervikalne Chlamydia trachomatis infekcije (magistar- docervical sampling. Int J STD AIDS 2010;21:283-7. ski rad). Beograd, Srbija: Univerzitet u Beogradu; 2009. 7. Herbrink P, Zuyderwijk-Zwinkels M, Niesters B. Compa- 14. Stamm WE.Chlamydia screening: expanding the scope. rison of different culture media for isolation of Chlamydia trac- Ann Intern Med 2004;141:570-2. homatis by cell culture on HeLa cells. Eur J Clin Microbiol In- 15. Band D, Regan L, Greub G. Comparison of five commer- fect Dis 1991;10:656-9. cial serological tests for the detection of anti-Chlamydia tracho- 8. Ostergaard L. Microbiological aspects of the diagnosis of matis antibodies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:669-75. Chlamydia trachomatis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16. Cook RL, Hutchlson SL, Braltwalte RS, Ness RB. Syste- 16:789-99. matic review: noninvasive testing for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. Ann Intern Med 2005;142:914-25. 480 Tomanović S, i sar. Dijagnostika infekcije Chlamydia trachomatis

17. Djukić S, Vivoda M, Arsić B, Garalejić E, Opavski N, Mi- 18. Spiliopoulou S, Lakiotis V, Vittoraki A, Zavou D, Mauri jač V, i sar. Da li je vanmaterična trudnoća moguća komplikacija D. Chlamydia trachomatis: time for screening? Clin Microbiol hlamidijske infekcije? Srp Arh Celok Lek 2002;130:420-4. Infect 2005;11:687-9.

Summary Introduction se chain reaction. Nucleic acid amplification tests use different ribo- Genital Chlamydia trachomatis infection is the leading cause of bac- nucleic and deoxyribonucleic acid regions as target molecules for terial sexually transmitted diseases in industrial countries, particu- amplifying Chlamydia trachomatis ribonucleic/deoxyribonucleic larly among young people. The consequences of chlamydial infecti- acid in clinical samples. Nucleic acid amplification tests are more ons may involve pelvic inflammatory disease, ectopic pregnancy sensitive than non-nucleic acid amplification tests. and tubal factor infertility. Conclusion Methods Although screening programmes exist in a number of countries, the Available tests for detection of chlamydia in men and women include continuously increasing prevalence of chlamydial infections demon- culture in tissue culture cells, direct immunofluorescence test, en- strates the necessity for defining the best method for the diagno- zyme immune assay, nucelic acid probe hibridization and polymera- sis and the population for screening. Key words: Chlamydia trachomatis; Diagnosis; Chlamydia Infections + complications; Fluorescent Antibody Technique, Direct; En- zyme Assays; Nucleic Acid Hybridization; Polymerase Chain Reaction; Pathology, Molecular Rad je primljen 3. VIII 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:477-480. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 481-485. Novi Sad: septembar-oktobar. 481

STRUČNI ČLANCI PROFESSIONAL ARTICLES

Institut za javno zdravlje Vojvodine, Novi Sad Stručni članak Centar za mikrobiologiju Professional article UDK 615.33.015.8:579.8 DOI: 10.2298/MPNS1110481M ZASTUPLJENOST VANKOMICIN REZISTENTNIH ENTEROKOKA IZOLOVANIH IZ HEMOKULTURA U PERIODU 2008–2010. GODINE FREQUENCY OF VANCOMYCIN-RESISTANT ENTEROCOCCI ISOLATED FROM BLOOD CULTURES FROM 2008 TO 2010 Mira MIHAJLOVIĆ UKROPINA, Zora JELESIĆ, Vera GUSMAN i Biljana MILOSAVLJEVIĆ Sažetak – Zbog visoke zastupljenosti rezistencije na vankomicin i druge antibiotike, enterokoke se nalaze među vodećim uzročnicima bolničkih infekcija. Cilj rada je bio da se utvrdi prisustvo i učestalost rezistencije na vankomicin i druge najčešće korišćene antibiotike enterokoka izolovanih iz hemokultura. Osetljivost na antibiotike 132 soja Enterococcus spp. izolovana u periodu 2008–2010. godine ispitana je pomoću disk difuzione metode prema preporukama Clinical and Laboratory Standards Institute i automatizovanog VITEK sistema. Rezistencija se kretala od 15,9% na vankomicin do 81,3% na ciprofloksacin. Vankomicin rezistentne enterokoke, ispitane pomoću VITEK sistema, pripadale su vrsti Enteroccocus faecium i fenotipu VanA. Njihova rezistencija na ostale antibiotike bila je izrazito visoka, osim na quinupristin/dalfopristin i linezolid (4,7%). Od 21 soja, devet je bilo osetljivo samo na ove antibiotike. Visoko učešće multirezistentnih sojeva, osetljivih samo na quinupristin/dalfopristin i linezolid, od posebnog je značaja, što zahteva dalje praćenje osetljivosti i preduzimanje mera za kontrolu i prevenciju pojave i širenja rezistentnih sojeva. Ključne reči: Rezistencija na Vankomicin; Enterococcus; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Krv + mikrobiologija; Bol- ničke infekcije; Rezistencija na lekove, mikrobna Uvod veći problem za kliničare jer ozbiljno ograničava terapijske mogućnosti i ugrožava ishod lečenja teških obo- Enterokoke su deo normalne flore intestinalnog ljenja izazvanih ovim sojevima. Do devedesetih godina trakta ljudi, ali su i značajni uzročnici različitih obolje- prošlog veka glikopeptidi su bili lekovi izbora u terapiji nja, kao što su infekcije urinarnog trakta, intraabdomi- teških enterokoknih infekcija, ali njihova efikasnost nalni i pelvični apscesi, bakteriemija i endokarditis [1]. znatno je smanjena s pojavom rezistentnih izolata. Prvi Poslednjih dvadeset godina širom sveta enterokoke sve sojevi rezistentni na vankomicin zabeleženi su u Velikoj više učestvuju u infekcijama, pre svega u bolničkoj sre- Britaniji i Francuskoj 1986. godine, godinu dana kasnije dini. Zbog ispoljavanja rezistencije na velik broj antibio- u SAD, a ubrzo posle toga, s promenljivom učestalošću, tika, oboljenja njima izazvana velik su terapijski pro- u mnogim zemljama širom sveta [5—7]. Rezistencija na blem. Najčešće izolovane vrste ovog roda, Enterococcus glikopeptide posledica je sinteze modifikovanih prekur- faecalis (E. faecalis) i Enterococcuc faecium (E. faeci- zora ćelijskog zida sa smanjenim afinitetom za antibio- um), nalaze se na trećem ili četvrtom mestu po učesta- tike iz ove grupe. Opisano je šest fenotipova rezistencije losti među uzročnicima nozokomijalnih infekcija [2—4]. na vankomicin: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE i Ovako visoko mesto enterokoke zauzimaju zbog urođe- VanG. Najčešći su VanA sojevi, koji poseduju rezisten- ne rezistencije na nekoliko najčešće korišćenih antibio- ciju visokog nivoa na vankomicin i teikoplanin, i VanB, tika, kao i sposobnosti razvoja stečene rezistencije pu- s umerenom rezistencijom na vankomicin i osetljivošću tem mutacija sopstvenih ili sticanja novih gena. Entero- na teikoplanin [8,9]. Postojanje podataka o ponašanju koke poseduju urođenu rezistenciju na cefalosporine, uzročnika oboljenja prema moguće efikasnim antibioti- nalidiksinsku kiselinu, klindamicin i rezistenciju niskog cima presudno je za izbor odgovarajuće inicijalne tera- nivoa na aminoglikozide. Rezistencija na većinu beta pije. Cilj rada je bio da se utvrdi prisustvo i učestalost -laktamskih antibiotika zasnovana je na postojanju pe- rezistencije na vankomicin i druge najčešće korišćene nicili vezujućih proteina (PVP), pre svega PVP5, sma- antibiotike enterokoka izolovanih iz hemokultura. njenog afiniteta za ove antibiotike. Mogu da steknu rezistenciju na peniciline, lučeći beta -laktamaze, hloram- Materijal i metode fenikol, tetraciklin, rifampicin, fluorohinolone, vankomicin i visok nivo rezistencije na aminoglikozide. Poja- Ispitivanjem su obuhvaćena 132 izolata Enteroco- va sojeva sa stečenom rezistencijom na penicilin/ampi- ccus spp. iz hemokultura bolnički lečenih pacijenata u cilin, aminoglikozide visokog nivoa i vankomicin sve je periodu 2008—2010. godine.

Adresa autora: Prof. dr Mira Mihajlović Ukropina, Institut za javno zdravlje Vojvodine, 21000 Novi Sad, Futoška 121, E-mail: [email protected] 482 Mihajlović Ukropina M, i sar. Enterococci – rezistencija na vankomicin

Skraćenice Zabeležena je rezistencija na sve ispitivane antibioti- PVP – penicilin vezujući protein ke. Procenat rezistencije kretao se od 15,9% na vanko- E. faecalis – Enterococcus faecalis micin do 81,3% na ciprofloksacin. E. faecium – Enterococcus faecium U 2009. godini izolovan je manji procenat enteroko- VRE – vankomicin rezistentna enterokoka ka rezistentnih na vankomicin nego prethodnih godina, Izolacija i identifikacija izvedene su u Laboratoriji za ali nije nađena statistički značajna razlika u učestalosti piogene infekcije i hemokulture Centra za mikrobiologi- rezistencije između pojedinih godina. Rezistencija na ju Instituta za javno zdravlje Vojvodine pomoću primene ampicilin, gentamicin i eritromicin bila je visoka i pro- standardnih dijagnostičkih postupaka i automatizovanog menljiva, dok se kod hloramfenikola i ciprofloksacina VITEK sistema (bio Merieux). povećavao procenat rezistencije tokom posmatranog Osetljivost na antimikrobne lekove ispitana je disk perioda, ali nije bilo statistički značajnih razlika u za- difuzionom metodom na Mueller-Hinton agaru, uz upo- stupljenosti rezistentnih izolata između pojedinih godi- trebu diskova proizvodnje BioRad, SAD, prema preporu- na. kama Clinical and Laboratory Standards Institute 2010 i Sve vankomicin rezistentne enterokoke (VRE) ispi- pomoću VITEK sistema [10]. tane su pomoću VITEK sistema i identifikovane kao E. Disk difuzionom metodom ispitana je osetljivost na faecium. sledeće antibiotike: ampicilin, gentamicin (rezistencija Osetljivost izolata E. faecium na antimikrobne le- visokog nivoa), vankomicin, teikoplanin, eritromicin, kove ispitana je i pomoću VITEK sistema i prikaza- hloramfenikol, ciprofloksacin. Sojevi s intermedijernim na u Tabeli 3. stepenom osetljivosti svrstani su u rezistentne. Tabela 3. Osetljivost E. faecium na antibiotike pomoću VITEK Izolati enterokoka koji su u disk difuzionoj metodi bili sistema rezistentni na vankomicin, identifikovani su do nivoa vr- Table 3. Susceptibility of E. faecium to antibiotics determined by ste i ispitana im je osetljivost pomoću VITEK sistema na VITEK navedene antibiotike, kao i na linkozamin, quinopristin/ dalfopristin i tigeciklin. Produkcija beta-laktamaza ispi- Antibiotik Broj testiranih broj (%) rezistentnih sojeva tana je pomoću diskova nitrocefina (Becton Dickinson). Antibiotic Number of tested Number (%) resistant strains Ampicilin/Ampicillin 21 21 (100) Za kontrolu kvaliteta testova osetljivosti korišćen je * soj iz American Type Culture Collection: Enterococcus Gentamicin (vd/hl) 21 18 (85,7) Streptomicin (vd/hl)* 21 20 (95,2) faecalis 29212. Streptomycin Za određivanje statistički značajne razlike između 2 Eritromicin/Erythromycin 21 21 (100) pojedinih podataka korišćen je Pearsonov χ test. Teikoplanin/Teicoplanin 21 21 (100) Vankomicin/Vancomycin 21 21 (100) Rezultati Ciprofloksacin/Ciprofloxacin 21 21 (100) Osetljivost na ispitivane antibiotike enterokoka izo- Linezolid 21 1 (4,7) lovanih iz hemokultura u periodu 2008—2010. godine Quinupristin/Dalfopristin 21 1 (4,7) prikazana je u tabelama 1 i 2. Tigeciklin/Tigecycline 7 0 *vn — rezistencija visokog nivoa; hl — high-level resistance Tabela 1. Osetljivost enterokoka na antibiotike u periodu 2008— 2010. godine Svi izolati E. faecium pripadali su fenotipu VanA, Table 1. Susceptibility of enteococci to antibiotics to jest bili su rezistentni na vankomicin i teikopla- Antibiotik Broj testiranih Broj (%) rezistentnih sojeva nin. Najveći broj izolata (9 od 21) bio je osetljiv samo Antibiotic Number of tested Number (%) of resistant strains na quinupristin/dalfopristin i linezolid. Rezistencija Ampicilin/Ampicillin 132 59 (44,7) na ostale antibiotike bila je izrazito visoka, osim na Vankomicin/Vancomycin 132 21 (15,9) tigeciklin. Svi pripadnici ove vrste bili su osetljivi Gentamicin (vn/hl)* 127 67 (51,9) na tigeciklin, ali s obzirom na to da se radilo o ma- Eritromicin/Erythromycin 132 97 (73,5) lom broju ispitanih izolata, ne mogu se donositi po- Hloramfenikol/Chloramphenicol 130 30 (23,1) uzdani zaključci. Ciprofloksacin/Ciprofloxacin 129 105 (81,3) Najveći broj VRE (11 od 21) izolovan je iz hemo- *vn – rezistencija visokog nivoa/hl – high-level resistance kultura pacijenata s hematološkim oboljenjima. Tabela 2. Osetljivost enterokoka na antibiotike u pojedinim godinama Table 2. Susceptibility of enterococci to antibiotics in each tested year 2008. 2009. 2010. Osetljiv/Susceptible Rezistentan/Resistant Osetljiv/Susceptible Rezistentan/Resistant Osetljiv/Susceptible Rezistentan/Resistant Ampicilin/Ampicillin 23 (46,9%) 26 (53,1%) 27 (71%) 11 (29%) 23 (51,1%) 22 (48,8%) Vankomicin/Vancomycin 40 (81,6%) 9 (18,4%) 34 (89,4%) 4 (10,5%) 27 (82,2%) 8 (17,7%) Gentamicin (vn/hl)* 21 (45,7) 25 (54,3) 21 (58,3) 26 (41,7% 18 (40) 27 (60) Eritromicin/Erythromycin 10 (21%) 39 (79%) 17 (45%) 21 (55%) 8 (17,7%) 37 (82,2%) Hloramfenikol/Chloramphenicol 41 (84%) 8 (16%) 26 (72%) 10 (28%) 33 (73%) 12 (27%) Ciprofloksacin/Ciprofloxacin 14 (30%) 33 (70%) 5 (13%) 33 (87%) 5 (13%) 39 (87%) *vn — rezistencija visokog nivoa; hl — high-level resistance Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 481-485. Novi Sad: septembar-oktobar. 483

Diskusija druge vrste ovog roda izolovane iz hemokultura. Među VRE nije bilo pripadnika vrste E. faecalis, kod Zbog visoke zastupljenosti rezistencije enterokoka koje je, prema navodima iz literature, rezistencija na na vankomicin i druge antibiotike, one danas zauzima- vankomicin veoma retka [5,22,30]. ju jedno od vodećih mesta među uzročnicima intra- Faktori rizika za selekciju i širenje VRE sojeva su: hospitalnih infekcija u mnogim zemljama. Mada je boravak u jedinicama intenzivne nege, primena više glavni uzrok pojave VRE u bolnicama velika upotreba vrsta antibiotika, produžena hospitalizacija, hemato- glikopeptida, selekciji rezistentnih sojeva doprinosi i loška maligna oboljenja, transplantacija koštane srži i primena drugih antibiotika, pre svega cefalosporina izloženost kontaminiranoj opremi [5]. treće generacije, kao i fluorohinolona i antibiotika koji U našem ispitivanju najveći broj izolata E. faecium deluju na anaerobne bakterije [7,11]. Visoka učestalost rezistentnih na vankomicin nađen je kod pacijenata s i različita geografska rasprostranjenost VRE može biti hematološkim malignim oboljenjima, što je u skladu s i posledica upotrebe glikopeptida avoparcina u hrani podacima iz literature [27]. za poboljšanje rasta životinja koji kod bakterija dovodi Zastupljenost visokog nivoa rezistencije na amino- do unakrsne rezistencije na vankomicin i teikoplanin glikozide u našem uzorku iznosila je 51,9% kod svih [12,13]. U prilog tome govore podaci da je nakon za- ispitanih enterokoka, a kod E. faecium 85,7 i 95,2% brane upotrebe avoparcina 1997. godine, u zemljama na gentamicin, to jest streptomicin. Na visok stepen gde je učestalost VRE bila visoka došlo do njenog rezistencije na ove antibiotike ukazuju podaci iz veći- smanjenja i kod životinja i kod ljudi [14,15]. Kako su ne zemalja [6,24]. rezistentni sojevi velik terapijski problem, velika pa- Rezistencija na ampicilin zabeležena je kod svih žnja se posvećuje praćenju razvoja i učestalosti rezi- izolata E. faecium. Učestalost ampicilin rezistentnih stencije na antibiotike i sprovođenju mera u cilju zau- izolata bila je veoma visoka i u drugim ispitivanjima stavljanja i kontrole širenja rezistentnih sojeva. i iznosila je od 43% (Island) do preko 90% (Nemač- Rezistencija enterokoka na vankomicin tokom ka, Mađarska, Slovenja, Irska) [24]. trogodišnjeg ispitivanja iznosila je 10,5% u 2009. go- Kombinacija aminoglikozida i beta laktamskih dini, 18,4% i 17,7% u 2008. i 2010. godini i nije se antibiotika terapija je izbora teških infekcija, kao što znatno promenila u odnosu na podatke iz 2007. go- je endokarditis, zbog njihovog sinergističkog bakteri- dine, kad je dokazana kod 13% izolata [16]. cidnog delovanja. S pojavom visokog nivoa rezisten- Vankomicin rezistentni sojevi izolovani su u cije na aminoglikozide, izgubljen je ovaj efekat [1]. svim delovima sveta, ali postoje znatne razlike u re- U našem radu rezistencija na novije antibiotike gionalnoj zastupljenosti. linezolid i quinupristin/dalfopristin, koji su pokazali Nakon prve izolacije VRE u Njujorku 1987. godine, dobro delovanje na enterokoke, zabeležena je samo došlo je do brzog širenja i dramatičnog porasta rezisten- kod 4,76% (1 od 21), što je u skladu s navodima iz li- cije u svim delovima SAD, što je bila posledica, pre sve- terature [27,31]. ga, velike upotrebe vankomicina u bolnicama [17]. Pre- Zbog dramatičnog porasta VRE, u cilju sprečava- ma podacima iz višegodišnjih multicentričnih ispitivanja daljeg razvoja i širenja rezistentnih sojeva, Centre nja, rezistencija se kretala u rasponu od 28 do čak 60 i for Disease Control and Prevention (CDC) dao je sle- 70% [18—20]. U Evropi je učestalost rezistencije znatno deće preporuke [32]: manja nego u SAD, ali postoje bitne razlike između po- –– razumna upotreba vankomicina, smanjenje upo- jedinih geografskih područja [21]. Najmanje prisustvo trebe cefalosporina treće generacije i drugih antibiotika VRE nađeno je u zemljama Severne Evrope, gde je uče- koji mogu da dovedu do kolitisa izazvanog Clostridi- stalost iznosila manje od 1% [22]. U Norveškoj i Dan- um difficile; skoj radilo se o sporadičnim slučajevima, uglavnom –– edukacija bolničkog osoblja o epidemiologiji bolnički lečenim pacijentima koji su došli iz SAD ili VRE i njihovom uticaju na ishod i cenu lečenja; evropskih zemalja s visokom učestalošću VRE [23]. I –– efikasno korišćenje mikrobioloških laboratorija Francuska, Holandija, Poljska, Italija i Bugarska beleže u cilju ranog otkrivanja pacijenata kolonizovanih ili in- veoma nizak procenat vankomicin rezistentnih entero- ficiranih VRE; koka. Najveća učestalost nađena je u Grčkoj, Irskoj, –– primena mera prevencije infekcija, nošenje ruka- Portugaliji i Velikoj Britaniji, gde se kretala od 26 do vica i zaštitne odeće, kao i izolacija ili grupisanje paci- 46%. U periodu 2005—2008. godine znatan pad je posti- jenata. gnut u Francuskoj (sa 2 na 0,6%), Grčkoj (od 37 na 28%), Italiji (19 na 6%) i Izraelu (46 na 20%) [24,25]. Zaključak Svi ili većina izolata pripadala je vrsti E. faecium i imala VanA fenotip rezistencije [22,26—29]. Visoko učešće multirezistentnih izolata osetljivih Svi VRE u našem uzorku identifikovani su kao E. samo na linezolid i quinupristin/dalfopristin među faecium i imali su VanA fenotip rezistencije. Kako vankomicin rezistentnim enterokokama jeste od po- nije vršena identifikacija do nivoa vrste za sve izolo- sebnog značaja, što zahteva dalje praćenje osetljivo- vane enterokoke, ne može se reći kolika je bila zastu- sti ovih bakterija i preduzimanje mera za kontrolu i pljenost vankomicin osetljivih E. faecium, niti koje su prevenciju pojave i širenja rezistentnih sojeva. 484 Mihajlović Ukropina M, i sar. Enterococci – rezistencija na vankomicin

Literatura 1. Teixeira LM, Facklan RR. Enterococcus. In: Murray PR, Ba- 18. Treitman AN, Yarnold PR, Warren J, Noskin G. Emer- ron EJ, Jorgensen JH, Pealler MA, Yolken RH. Manuual of clinical ging incidence of Enterococcus faecium among hospital isolates microbiology. 8thed. Washington: ASM Press; 2003. p. 423-33. (1993-2002). J Clin Microbiol. 2002;43:462-3. 2. Schaberg DR, Culver DH, Gaynes RP. Major trends in the 19. Edmond MB, Wallace SE, McClish DK, Pfaller MA, Jo- microbial etiology of nosocomial infection. Am J Med. 1991;91: uns RN, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infections in Uni- 72S-75S. ted States hospital: a three-year analysis. Clin Infect Dis. 1999; 3. Low DE, Keller N, Barth A, Jones RN. Clinical prevalence, 29:139-44. antimicrobial susceptibility, and geographic resistance patterns of 20. Weplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wen- enterococci: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance zel R, Edmond MA. Analysis of 24179 cases from a prospective Program, 1997-1999. Clin Infect Dis. 2001;32:(Suppl 2):S133-45. nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2004;39:309-17. 4. Chou YY, Lin TY, Lin JC, Wang NC, Peng MY, Chang FY. 21. Goossens H. Spread of vancomycin-resistant enterococci: di- Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: comparison of cli- fferences between the United States and Europe. Infect Control Hosp nical features and outcome between Enterococcus faecium and En- Epidemiol. 1998;19:546-51. terococcus faecalis. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:124-9. 22. Werner G, Coque TM, Hammerum AM, Hope R, Hryniewi- 5. Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George R. Vancomycin cz W, Johnson A, et al. Emergence and spread of vancomycin resi- resistant enterococci. Lancet. 1988;1:57-8. stance among enterococci in Europe. Eurosurveillance. 2008;13(47): 6. Murray BE. Vancomycin-resistant enteococcal infection. N 5-18. Engl J Med. 2000;342:710-21. 23. Lester CH, Sandvang D, Olsen SS, Sconheyder HC, Jar- 7. Sood S, Malhotra M, Das BK, Kapil A. Enterococcal infecti- lov JO, Bangsborg J, et al. Emergence of ampicillin-resistant En- on and antimicrobial resistance Indian J Med Res. 2008;128:111-21. terococcus faecalis in Danish hospitals. J Antimicrob Chemot- 8. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of gl- her. 2008;62(6):1203-6. ycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob Agents Che- 24. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. mother. 1993;37:1563-71. EARSS Annual report 2008. Available from: http://www.ecdc. 9. Fines M, Perichon B, Reynolds P, Sahm DF, Courvalin P, europa.eu/EARS-Net/2008_EARS_Annual_Report.pdf Van E. A new type of acquired glycopeptide resistance in Ente- 25. Antimicrobial resistance in Europe 2009. Annual Report rococcus faecalis BM4405. Antimicrob Agents Chemother. of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network 1999;42:2161-4. (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2010. 10. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Per- 26. Talebi M, Eshraghi SS, Pourshafie MR, Pourmand MR, formance standards for antimicrobial susceptibility testing. 20th Eshraghian MR. Characterization of vancomycin resistant Ente- informational supplement. CLSI document M100-S20. Wayne, rococcus faecalis. Iranian J Publ Health. 2007;36(4):20-5. PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010. 27. Brown DE, Hope R, Livermore DM, Brick G, Broughton 11. Heath CH, Blackmore TK, Gordon DI. Emerging resi- K, George RC, et al. Non-susceptibility trends among enteroco- stance in Enterococcus spp. Med J Aust. 1996;164:116-20. cci and non-pneumococcal streptococci from bacteraemias in 12. McDonald LC, Kuehnert MJ, Tenover FC, Jarvis WR. the UK and Ireland, 2001-06. J Antimicrob Chemother. 2008;62 Vancomycin-resistant enterococci outside the health-care setting: (Suppl 2):ii75-85. prevalence, source, and public health implications. Emerg Infect 28. Galdiero E, Villari P, Di Onofrio V, Piscotta MG, Lucari- Dis. 1997;3:311-7. ello A, Sommese L, et al. Characterization of glycopeptide resi- 13. Bates J. Epidemiology of vancomycin-resistant enteroco- stant enterococci isolated from a hospital in Naples (Italy). New cci in the community and the relevance of farm animals to hu- Microbiol 2005;28:171-6. man infection. J Hosp Infect. 1997;37:89-101. 29. Bourdon N, Fines-Guyon M, Thiolet JM, Mougat S, Coi- 14. Bager F, Madsen M, Christennsen J, Aarestrup FM. Avo- gnard B, Leclercq R, et al. Changing trends in vancomycin-resi- parcin used as a growth promoter is associated with the occu- stant enterococci in French hospitals, 2001-08. J Antimicrob rrence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium on Danish Chemother. 2011;66(4):713-21. poultry and pig farms. Prev Vet Med. 1997;31:95-112. 30. van Schaik W, Top J, Riley RD, Boekhorst J, Vrijenhoek 15. Klare I, Badstubner D, Konstabel C, Bohme G, Claus H, J, Schapendonk CME, et al. Pyrosequencing-based comparative Witte W. Decreased incidence of VanA-type vancomycin-resistant genome analysis of the nosocomial pathogen Enterococcus fae- enterococci isolated from poultry meat and from fecal samples of cium and identification of a large transferable pathogenicity humans in the community after discontinuation of avoparcin usage island. BMC Genomics. 2010;11:239. in animal husbandry. Microb Drug Resist. 1999;5;45-52. 31. Eliopoulos GM, Wennersten CB, Gold HS, Moellering RC 16. Kulauzov M, Medić D, Jovanović J, Mihajlović-Ukropi- Jr. In vitro activities in new oxazolidinone antimicrobial agents aga- na M, Stefan-Mikić S, Sević S. Rezistencija na antimikrobne le- inst enterococci. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:1745-7. kove bakterija izolovanih iz hemokultura tokom 2007. godine. 32. Centers for Disease Control and Prevention. Recommen- Med Pregl. 2008;61(Suppl):21-6. dation for preventing spread of vancomycin resistance. Hospital 17. Diaz Granados CA, Jernigan JA. Impact of vancomycin Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) In- resistance on mortality among neutropenia and enterococcal blo- fect Control Hosp Epidemiol. 1955;16:105-13. odsteam infection. J Infect Dis. 2005;191:588-95. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 481-485. Novi Sad: septembar-oktobar. 485

Summary Introduction Results and discussion Enterococci are important hospital-acquired pathogens. The Resistance to vancomycin was detected in 21 (15.9%) Enteroco- most commonly isolated species of the genus, Enterococcus fae- ccus spp strains. The percentage of resistance to other antimi- calis and Enterococcus faecium are the third to fourth-most pre- crobial agents varied from 23.1% for chloramphenicol to 81.3% valent nosocomial pathogens worldwide. The aim of this study for ciproflxacin. All vancomycin resistant enterococci were was to determine the frequency of resistance to vancomycin and identified as E. faecium and belonged to phenotype VanA. The other antimicrobial agents of Enterococcus spp strains isolated resistance to other antibiotics was very high, except for linezolid from blood cultures of hospitalized patients. and quinopristin/dalfopristin (4.7%). The high-level aminoglyco- Material and methods side resistance was 87.6% for gentamycin and 95.2% for strepto- During the three-year period, from 2008 to 2010, 132 strains of mycin. All isolates were resistant to ampicillin, teicoplanin and Enterococcus spp isolated from blood cultures of hospitalized ciprofloxacin. patients were tested for their susceptibility to ampicillin, vanco- Conclusion mycin, gentamycin (high-level resistance), erythromycin, chlo- The detected high frequency of multidrug-resistant isolates among ramphenicol, teicoplanin, ciprofloxacin by disc diffusion method vancomycin resistant enterococci is of great importance and sug- according to the Clinical and Laboratory Standards Institute re- gests the need for further monitoring of susceptibility in order to commendations. Susceptibility of vancomycin resistant E. faeci- take adequate measures to prevent and control spreading of resi- um to the same antibiotics and to linezolid, quinopristin/dalfo- stant strains. pristin and tigecyclin was determined using VITEK system. Key words: Vancomycin Resistance; Enterococcus; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Blood + microbiology; Cross In- fection; Drug Resistance, Microbial Rad je primljen 14. III 2011. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:481-485. 486 Marković Z, i sar. Uloga lekara opšte medicine u skriningu cervikalnog karcinoma

Dom zdravlja „Novi Sad”, Novi Sad1 Stručni članak Dom zdravlja „Ruma”, Ruma2 Professional article UDK 614.25:618-052-084 DOI: 10.2298/MPNS1110486M ULOGA IZABRANOG LEKARA OPŠTE MEDICINE U EDUKACIJI ŽENA O ZNAČAJU REDOVNIH GINEKOLOŠKIH PREGLEDA ROLE OF THE CHOSEN GENERAL PRACTITIONER IN EDUCATING WOMEN ON THE IMPORTANCE OF REGULAR GYNECOLOGICAL EXAMINATIONS Zlatka MARKOV1 i Dragana BOSIĆ ŽIVANOVIĆ2 Sažetak – Najbolji način sprečavanja pojave karcinoma grlića materice jeste redovan skrining, pa je postavljen cilj da se utvrdi motivisa- nost žena za odlazak na redovne ginekološke preglede i uloga izabranog lekara opšte medicine. Ispitivanje je sprovedeno na osnovu prospektivne studije u Domu zdravlja „Novi Sad” tokom 2009. godine, pri sistematskim pregledima kod izabranog lekara opšte medicine. Utvrđeno je da se redovno kontroliše 60,8% ispitanica, u periodu od dve do pet godina 21,5%, od šest do devet godina 4,9%, u periodu >10 godina 10,7%, a 1,9% ispitanica nikad nije bilo na pregledu. Ostale ispitanice odlaze povremeno na kontrole s različitim rasponom godina između pregleda. Razlozi neodlaska su strah od ginekološkog pregleda, odsustvo tegoba i nedostatak vremena. Savet izabranog lekara opšte medicine da odu na pregled prihvatilo je 87,2% ispitanica. Uredan ginekološki nalaz imalo je 87,6%, kod 3,4% otkriven je karcinom, a kod 8,9% drugi patološki nalaz. Na osnovu dobijenih rezultata zaključeno je da izabrani lekar ima važnu ulogu u motivisanju žena na odlazak na redovne ginekološke preglede, kao i u edukaciji o faktorima rizika za nastanak malignih bolesti i mogućoj prevenciji. Ključne reči: Lekar opšte prakse; Zdravstveno obrazovanje; Uloga lekara; Ginekološki pregled; Carcinom grlića materice; Skrining; Faktori rizika Uvod U Srbiji ne postoji organizovani skrining, nego žena- ma koje posete ginekologa iz bilo kog razloga biva Prema podacima Svetske zdravstvene organizaci- urađen i Papanikolau test. Međutim, velik broj žena, je, karcinom grlića materice nalazi se na drugom me- posebno onih posle reproduktivnog perioda i iz seo- stu po učestalosti među malignim tumorima polnih skih područja, ne bude pregledan. Cilj rada bio je da organa i čini 12% svih slučajeva raka kod žena [1]. se na odabranom uzorku utvrdi zastupljenost i moti- Učestalost se kreće od 10,3 u razvijenim zemljama, visanost žena da odlaze na redovne ginekološke pre- do 19,1 u zemljama u razvoju, a mortalitet od 4 u ra- glede, kao i uloga izabranog lekara opšte medicine u zvijenim zemljama do 11,2 u zemljama u razvoju (u povećanju nivoa motivacije. odnosu na 100.000) [2]. Incidencija u Srbiji je 24,3, to jest najveća je u odnosu na republike bivše Jugoslavije Materijal i metode i ostale zemlje Jugoistočne Evrope [2]. Starosna distribucija pokazuje tipični porast posle 30. godine, s Ispitivanje je sprovedeno preko prospektivne stu- vrhom učestalosti 45–49. i 70–74. godine. Najbolji na- dije u Domu zdravlja „Novi Sad” od 01.01.2009. do čin za njegovo sprečavanje jesu redovni ginekološki 31.12.2009. godine. U toku sistematskog pregleda pregledi. Skrining podrazumeva preventivne preglede kod lekara opšte medicine, žene su popunjavale upit- kojima se ispituje naizgled zdrava populacija kako bi nik koji je sadržao pitanja o učestalosti ginekološkog se pronašle osobe koje pokazuju rane znake bolesti ili pregleda. Ponuđeno je pet odgovora: redovno se kon- predispoziciju za nastanak nekog oboljenja. U zemlja- trolišem; <2–5 godina; <6–9 godina; >10 godina; ni- ma gde je skrining dobro razvijen, kao što je Engle- kad nisam bila na pregledu. O razlozima takvog od- ska, broj žena obolelih i umrlih od karcinoma grlića nosa, to jest neodlaska na pregled, ponuđeno je ta- materice smanjen je za 80%. U Finskoj je postignuta kođe pet odgovora: neobaveštenost o potrebi; strah; stopa mortaliteta od 4,3, u Francuskoj 9,8 a u Rumu- nedostatak vremena; bile su bez tegoba; drugi raniji 23,9 [2]. Prema podacima Registra za rak, u Srbiji zlog. Kod anketiranih pacijentkinja praćeno je, to- je 2006. godine mortalitet bio 12,6, a u Vojvodini 11,8. kom drugih pregleda, koliko je njih otišlo na predlo- Prema preporukama Nacionalnog vodiča za prevenci- ženi ginekološki pregled i kakvi su im nalazi. Kod ju malignih bolesti iz 2005, skrining treba započeti tri žena koje su se javile kod ginekologa urađen je pre- godine posle početka seksualnog odnosa, a najkasnije gled i Papanikolau test. Za statističku analizu dobi- sa 20 godina života. Nakon tri uzastopna normalna jenih podataka upotrebljavan je χ² test. Papanikolau nalaza koja se urade za godinu dana, skrining se može sprovoditi na dve-tri godine. Za sek- Rezultati sualno aktivne žene ispod 30 godina, treba ga raditi jednom godišnje. Posle 65. godine, pod uslovom da su Tokom sistematskih pregleda u 2009. godini, 102 raniji nalazi bili uredni, skrining treba prekinuti [3]. pacijentkinje su prihvatile da popune upitnik koji se Adresa autora: Prim. mr sc. med. Zlatka Markov, Dom zdravlja „Novi Sad”, 21000 Novi Sad, Bulevar cara Lazara 75, E-mail: [email protected] Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 486-489. Novi Sad: septembar-oktobar. 487

Skraćenice Tabela 4. Učestalost ginekološkog pregleda u reproduktivnom pe- OŠ – osnovna škola riodu SSS – srednja stručna sprema Table 4. Frequency of gynecological examination in reproducti- VŠ – viša školska sprema ve period VSS – visoka stručna sprema Pregled Grupa I Br. Grupa II Br. Grupa III Br. Ukupno broj HPV – humani papiloma virus Examination (%)/Group I No (%)/Group II No (%)/Group III No udeo (%) odnosio na njihov stav i odnos prema ginekološkom (%) (%) (%) Total No (%) pregledu. Ispitanice su podeljene u 6 grupa po godi- Redovno/Regular 14 66,7 27 84,4% 7 54% 48 72,7 nama (Tabela 1). Skoro 1/3 ispitanica bila je stara <2-5 god./years 4 19 5 15,6% 3 23% 12 18,2 30–39 godina, 2/3 ispitanica je bilo u reproduktivnom <6-9 god/years 0 0% 0 0% 3 23% 3 4,5 periodu, a više od 1/5 pripadalo je najmlađoj grupi. >10 god./years 1 4,8% 0 0% 0 0% 1 1,5 Po stepenu obrazovanja (Tabela 2), više od ¾ bilo je Nikad/Never 2 9,5% 0 0% 0 0% 2 3 sa srednjom stručnom spremom (SSS), s visokom Ukupno/Total 21 100% 32 100% 13 100% 66 100 stručnom spremom (VSS) oko 1/8, dok su s osnovnom školom (OŠ) bile samo tri ispitanice. na pregledu 2 (1,9%) ispitanice. Najčešće na redovne gi- nekološke preglede odlaze žene u reproduktivnom peri- Tabela 1. Distribucija ispitanica prema životnom dobu odu, 48 od 62, što čini 77,4%. Postojala je statistički Table 1. Distribution of examinees by age značajna razlika u redovnim ginekološkim pregledima Grupa Životno doba Broj ispitanica Udeo (%) kod žena do 50 godina u odnosu na one posle 50 godina Group Age Number of examinees Percentage (%) (χ²=5,87 p<0,001). Unutar grupe ispitanica koje su u re- I 20–29 21 20,6 produktivnom periodu života, skoro ¾ odlazi redovno II 30–39 32 31,4 kod ginekologa. Skoro 1/5 njih povremeno zaboravlja III 40–49 13 12,7 na tu potrebu (Tabela 4). Svaka deseta žena ovom delu svog zdravlja ne poklanja pažnju. Kod mlađih adoles- IV 50–59 19 18,6 centkinja isti odnos ima skoro 15% njih. Unutar grupe V 60–69 13 12,7 ispitanica koje su u postmenopauznom periodu (Tabela VI 70–79 4 3,9 5) redovno odlazi kod ginekologa tek svaka četvrta, što Ukupno/Total 102 100 je za skoro 50% manje nego u prethodnoj grupi. Skoro Tabela 2. Distribucija ispitanica prema stepenu stručne spreme 1/3 ispitanica iz ove grupe samo povremeno, s kraćim Table 2. Distribution of examinees by education level pauzama, odlazi na preglede kod ginekologa.

Stepen stručne spreme/Level of education Broj/Number % Tabela 5. Učestalost ginekoloških pregleda žena nakon repro- OŠ/primary school 3 2,9 duktivnog perioda (50-79 godina/Grupa IV, V i VI) SSS/secondary school 79 77,4 Table 5 Frequency of gynecological examination after repro- VŠ/high school 5 4,9 ductive period (50-79 years/Groups IV, V and VI) VSS/university 15 14,7 Grupa IV Br. Grupa V Br. Grupa VI Br. (%) Ukupno broj Pregled Ukupno/Total 102 100 (%)/Group IV (%)/Group V Group VI No (%) udeo (%) Examination No (%) No (%) Total No (%) Prema popunjenom i proverenom upitniku, grupe Redovno/Regular 9 47,4% 5 38,5% 0 0% 14 38,9 ispitanica su razvrstane u pet grupa na osnovu podataka <2-5 god./years 5 26,3% 5 38,5% 0 0% 10 27,8 o učestalosti ginekoloških pregleda (Tabela 3), a udeli <6-9 god/years 1 5,2% 1 7,7% 0 0% 2 5,6 redovnosti odlaska kod ginekologa za žene u reproduk- >10 god/years 4 21% 2 15,3% 4 100% 10 27,8 tivnom periodu i nakon njega dati su u tabelama 4 i 5. Nikad/Never 0 0% 0 0% 0 0% 0 0 Redovno su se kontrolisale 62 (60,8%) ispitanice, u ras- Ukupno/Total 19 100% 13 100% 4 100% 36 100 ponu <2–5 godina 22 (21,5%), u rasponu <6–9 godina 5 (4,9%), u periodu >10 godina 11 (10,7%), nikad nisu bile Sve ispitanice koje su manje-više ispoljavale neod- Tabela 3. Raspodela ispitanica po redovnosti odlaska na gineko- govarajući odnos prema ginekološkom pregledu pret- loški pregled hodno su, pre opredeljenja za jedan, dominantan razlog Table 3. Distribution of examinees by frequency of gynecologi- takvog životnog stava, intervjuisane u cilju olakšanja cal examination popunjavanja ankete, a rezultati o razlozima dati su u Tabeli 6. Neobaveštenost o potrebi ginekološkog pre- Grupa Životno Redovno se U periodu U periodu U periodu Nikad Group doba kontroliše/Re- <2-5 god. <6-9 god. >10 god. Never Tabela 6. Razlozi neredovnog odlaska na ginekološki pregled Life age gular check-ups Period <2-5 Period <6-9 Period Table 6. Reasons of irregular gynaecological check-ups years years >10years Razlog Broj Udeo u odnosu na ukupan uzorak (%) I 20–29 14 4 0 1 2 Reason No % of the total sample II 30–39 27 5 0 0 0 Neobaveštenost/Uninformed 0 0 III 40–49 7 3 3 0 0 Strah/Fear 12 11,8 IV 50–59 9 5 1 4 0 Nedostatak vremena/Lack of time 10 9,8 V 60–69 5 5 1 2 0 Bez tegoba su/No discomforts 13 12,7 VI 70–79 0 0 0 4 0 Drugo/Other 5 4,9 Ukupno/Total 62 22 5 11 2 Ukupno/Total 40 39,2 488 Marković Z, i sar. Uloga lekara opšte medicine u skriningu cervikalnog karcinoma gleda jednom godišnje nije navela nijedna ispitanica. đen Papa test [7]. Većina žena je bila nepismena ili s Najviše ih se (13%) opredelilo da je razlog neredovnog elementarnim nivoom pismenosti (80,9%), a čak odlaska na ginekološke preglede odsustvo tegoba. Sva- 67,2% iz loše socioekonomske klase. Među njima ka deseta ispitanica je navela da je osnovni razlog ne- 6,7% nikad ranije nije uradilo Papa test, a 10,3% njih dostatak vremena, što je praćeno i dodatnim obrazlo- uradilo ga je pre tri godine. Od svih pregledanih ženjem da nemaju nikakvih tegoba. Velik udeo ispita- žena, 99,8% nije imao nikakav znak bolesti, 0,5% je nica (1/10) navodi da je, i pored obaveštenosti, strah imalo patološki nalaz, a 0,07% invazivni karcinom osnovni razlog. U dodatnom objašnjenju moglo se čuti epitela grlića materice u ranoj fazi. U Italiji se proce- da strah potiče od neugodnosti pregleda i/ili mogućih njuje da godišnje 6,4 miliona žena od 25 do 69 godina loših nalaza. prolazi kroz skrining na karcinom grlića materice, a Nakon ankete, a u daljem toku 2009. godine, prili- oko 2,4% ima pozitivan nalaz Papa testa [8]. Troškovi kom drugih pregleda registrovano je da je redovni gi- za zdravstvene usluge su oko 158,5 miliona evra za nekološki pregled obavilo 89 (87,2% uzorka) ispitani- skrining i oko 22,9 miliona evra za tretman patološ- ca. Bez obzira na inicijalno iskazano obećanje da će kih stanja na cerviksu [8]. Takođe je i u Švedskoj or- posetiti izabranog ginekologa, njih 13 (12,8%) nije to ganizovan skrining na karcinom grlića materice za učinilo ne šireći listu razloga takvog odnosa prema žene od 23 do 60 godina i to na tri godine od 23 do svom zdravlju. U grupi žena koje su 2009. godine 50 godina, a na pet godina u uzrastu od 51 do 60 go- obavile ginekološki pregled uredan nalaz imalo je 78 dina. Žene koje nisu uradile Papa test u preporuče- ispitanica, što je oko 87%, to jest 76% za ceo uzorak. nom periodu imale su veći rizik od nastanka karcino- Kod tri ispitanice je dijagnostikovan malignitet i to ma grlića materice, kao i povećan rizik od uznapre- kod dve (obe su iz grupe koja preko pet godina nije dovalog karcinoma [9]. Ista studija je potvrdila da ginekološki pregledana) karcinom ovarijuma u pood- žene koje su imale patološki nalaz Papa testa imaju maklom stadijumu i kod jedne karcinom grlića mate- veći rizik od karcinoma. Koliki je značaj organizova- rice. Za osam ispitanica, to jest oko 8% uzorka, regi- nog skrininga pokazuju rezultati istraživanja u Nor- strovani su različiti patološki nalazi (Cervicitis, Myo- veškoj, gde je u periodu od 1990. do 1994. godine i ma uteri i drugi). Kod više od 10% ispitanica dijagno- od 2000. do 2004. godine stopa obolevanja od 125 stikovane su zdravstvene tegobe koje se mogu konsta- smanjena na 95/100 000, stopa skvamoznog karcino- tovati samo na osnovu ginekološkog pregleda. ma ili planocelularnog karcinoma smanjena od 102 na 70/100 000, a smrtnost od 38 na 25/100 000 [10]. Diskusija Waller i saradnici sproveli su intervju kod 580 žena, od 26 do 64 godine, o urađenom citološkom testu na Papanikolau je standardni test za otkrivanje karci- karcinom cerviksa, preprekama i demografskim ka- noma grlića materice i prema rezultatima nekoliko rakteristikama. Od ukupnog broja, 85% žena je nave- studija, citološki test smanjuje učestalost karcinoma lo podatak da im je urađen Papa test, manje od 15% grlića materice u mnogim zemljama [4]. Papanikolau su neredovno radile Papanikolau test i zakasnile da test ima ograničenja kao što su niska osetljivost i loša im se blagovremeno dijagnostikuje karcinom, a 2,6% reproducibilnost [5]. Ova studija je poredila humani nikada nije uradilo test. Najčešće prepreke koje su papiloma virus (HPV) test i Papanikolau test i utvr- navele jesu stid (29%), strah od bola (14%), briga šta đeno je da je osetljivost HPV testiranja za intraepitel- će test pronaći (12%) [11]. Rezultati našeg istraživanja ne neoplazije gradus 2 ili 3 94,6%, dok je osetljivost su pokazali da je Papa test u dobu od 20 do 49 godina Papanikolau testa 55,4%. Specifičnost HPV testa uradilo 55/102 (53,9%), a u dobu od 50 do 80 godina iznosi 96,8%, a za Papanikolau 64,1%. U poređenju s 24/102 (23,5%) ispitanice. Nikad ga nije uradilo testom Papanikolau, HPV test ima veću osetljivost 2/102. Kao najčešći razlog neodlaska navele su strah [5]. Da bi se smanjila učestalost karcinoma od velikog (11,8%), bez tegoba su (12,7%), nedostatak vremena je značaja i edukacija stanovništva o faktorima rizi- (9,8%), drugi razlozi (4,9%). Značaj lekara opšte meka. Studija koju su sproveli Klug i saradnici u Ne- dicine u usmeravanju svojih pacijentkinja na redovne mačkoj potvrdila je nisku obaveštenost žena o fakto- preglede kod ginekologa potvrđuje dobijeni rezultat rima rizika za karcinom grlića materice u čak 69,9%, da je nakon ankete, a u daljem toku 2009. godine, pri- dok je samo 3,2% znalo da je infekcija HPV faktor likom drugih pregleda registrovano da je redovni gi- rizika za karcinom grlića materice [6]. Tačan odgovor nekološki pregled obavilo 89 (87,2% uzorka) ispitani- je bio povezan s društvenom klasom (p<0,001), ali ca, što znači da je njih 27 (oko ¼ uzorka), bar za tu nije i s godinama života. U istoj studiji, većina žena godinu, na osnovu razgovora s izabranim lekarom je imala normalan Papa test, a u 8% je ponovljen naj- opšte medicine napustilo grupu povremenog odlaska češće zbog displazije. Godine za prvi Papa test pove- kod ginekologa. Može se konstatovati da izabrani le- zane su sa socijalnom klasom (p<0,001). Najčešće su kar opšte medicine ima značajnu ulogu u promeni prvi Papa test uradile žene između 20 i 29 godina, odnosa žena prema ginekološkom pregledu. Mogući 10,2% između 40 i 49 godina, 2,6% preko 50 godina, pristup je da se tokom pregleda u razgovoru minori- a 13,4% pre 20 godina [6]. Rezultati ovog rada pokazuju razlozi neodlaska kod ginekologa. Bez obzira na zuju da je 66,7% žena uradilo Papa test između 20. i inicijalno iskazano obećanje da će posetiti izabranog 29. godine. Maund i saradnici su 2003. godine spro- ginekologa, njih 13 (12,8%) nije to učinilo ne šireći veli skrining program kod 2 964 žena kojima je ura- listu razloga takvog odnosa prema svom zdravlju. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 486-489. Novi Sad: septembar-oktobar. 489

Zaključak dicine ima veoma važnu ulogu u redovnom upućiva- nju žena na sistematske ginekološke preglede prema Zbog visoke incidencije karcinoma grlića materice preporukama koje postoje u Nacionalnom vodiču za u Srbiji, neophodno je organizovati skrining preglede prevenciju malignih bolesti. Takođe ima zadatak da žena. Mnogobrojne studije su pokazale da je stopa edukuje žene o faktorima rizika za nastanak malignih obolevanja i umiranja znatno smanjena tamo gde po- bolesti, kao i o preventivnim merama. stoji organizovani skrining. Izabrani lekar opšte me- Literatura 1. Brenna SMF, Syrjanen KJ. Regulation of cell cycles is of 7. Maund EC, Nikolau SM, Moreira LF, Haikel Rl, Longa- key importance in human papillomavirus (HPV)-associated cer- tto-Filho A, Baracet EC. Adherence to cervical and brest cancer vical carcinogenesis. Sao Paolo Med J 2003;121(3):130-5. programs is crucial to improving screening performance. Rural 2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Remote Health 2009;9(3):1241. cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC 8. Giorgi Rossi P, Ricciardi A, Cohet G, Palazzo F, Furnari Cancer base no. 5, version 2.0., Lyon: IARC Press; 2004. G, Largeron N, et al. Epidemiology and costs of cervical cancer 3. Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča screening and cervical dysplasia in Italy. BMC Public Health. u kliničkoj praksi. Prevencija malignih bolesti, Nacionalni vodič za 2009;9:71. lekare u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Beograd: Ministarstvo zdrav- 9. Andrea B, Kemetil L, Sparen P, et al. Screening- preventa- lja Republike Srbije; 2005. str. 29-32. ble cervical cancer risks: evidence from a nationwide audit in 4. Bergstrom R, Sparen P, Adami HO. Trends in cancer of Sweden. J Natl Cancer Inst 2008;100(9):622-9. the cervix uteri in Sweden following cytological screening. Br J 10. Haldorsen T, Skare GB, Steen R, Thoresen SO. Cervical Cancer 1999;81:159-66. cancer after 10 years of nationally coordinated screening. Tidsskr 5. Mayorand MH, Duarte Franco E, Rodrigues I, et al. Hu- Nor Laegeforn. 2008;128(6):682. man papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests 11. Waller J, Batoszek M, Marlow L, Warlde J. Baries to cer- for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357(16):1579-88. vical cancer screening attendance in England: a population-ba- 6. Klug SJ, Hetzer M, Blettner M. Screening for breast and sed survey. J Med Screen 2009;16(4):199-204. cervical cancer a large German city: praticipation, motivation and knowledge of risk factors. Eur J Public Healt 2005;15(1):70-7.

Summary Introduction Discussion Since regular screening is the best way of preventing the develop- The reasons for not visiting a gynecologist were fear of the examina- ment of cervical cancer, the objective has been set to assess the tion, absence of discomforts and lack of time. However, 87.2% of the motivation of women to have regular gynecological examinations examinees visited a gynecologist after they had been advised to do and to estimate the role of the chosen general practitioner. so by their general practitioner. Gynecological finding was good in Material and Methods 87.6% of the women, 3.4% were found to have carcinoma and 8.9% The survey was performed on the basis of the prospective study had some other abnormal finding. done at the Health Centre ”Novi Sad” in 2009 during the systema- Conclusion tic regular examinations carried out by general practitioners. According to the obtained results, it has been concluded that the Results chosen general practitioner has a very important role in moti- It was found that 60.8% of the examined women had regular check- vating women to have regular gynecological examinations and ups; 21.5% visited their doctor once in the period of two to five years in educating them on the risk factors for developing malignant and 4.9% had undergone the examination in a period > 10 years, diseases and on the possible prevention. whereas 1.9 women had never had an examination. Other examinees had occasional check-ups with various time laps between them. Key words: General Practitioners; Health Education; Physician’s Role; Gynecological Examination; Uterine Cervical Neoplasms; Mass Screening; Risk Factors Rad je primljen 20. VII 2010. Prihvaćen za štampu 6. XII 2010. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:486-489. 490 Ristić V, i sar. Humeral shaft fractures

City Hospital of Subotica Stručni članak Department of Orthopedics and Traumatology1 Professional article Dom zdravlja Odžaci UDK 616.723.3-001.5-08 Clinical Centre of Vojvodina, Novi Sad DOI: 10.2298/MPNS1110490R Department of Orthopedics and Traumatology3 COMPARISON OF THE RESULTS OF TREATMENT OF HUMERAL SHAFT FRACTURES BY DIFFERENT METHODS POREĐENJE REZULTATA LEČENJA PRELOMA TELA NADLAKATNE KOSTI RAZLIČITIM METODAMA Vladimir RISTIĆ1, Mirsad MALJANOVIĆ1, Miroslav ARSIĆ2, Radmila MATIJEVIĆ3 i Miroslav MILANKOV3 Summary - The aim of this study was to compare the functional results of non-operative and different operative techniques of managing humeral shaft fractures. The average follow-up was one year after the trauma in 61 patients with united fracture, where the initial method of treatment was the definitive one. The patients were divided into four groups: 22 were treated with hanging cast, 20 with intramedullary nails, 10 with dynamic-compressive plates and screws and 9 with external fixators. We estimated the presence of bone union by radiographic and clinical evaluation and compared the results with Constant and Mayo scores. The etiology of injuries was falls and traffic accidents in 87% of cases. The hanging cast group had the most of elbow contractures and insufficient results of functional scales. The plating group had lower average values of scores than nails, especially considering the elbow function. Among subgroups, the locked intramedullary nails had better results than Ender nails. The most complicated cases treated with Ilizarov and Mitković’s external fixators had good results, especially in the treatment of open humeral shaft fractures; however, the rehabilitation period was longer. The best average functional results were recorded in the nailing group because of rigid fixation, solid callus formation and return to everyday activities in the shortest time. Key words: Humeral Fractures; Treatment Outcome; Fracture Fixation; External Fixators; Bone Plates; Bone Nails; Fracture Fixati- on, Intramedullary; Ilizarov Technique Introduction controversial and every method has its advantages and weaknesses. Since a wide choice of treating pos- Approximately 1-3% of all human fractures and sibilities, operative methods and implants is offered 5-10% of all long bone fractures occur in the humeral to manage these fractures, but without the absolute shaft [1,2]. They account for about 20% of all humeral agreement of authors, the aim of this study was to fractures [1]. The humeral shaft is situated between compare the functional results of non-operative and the superior margin of pectoralis major tendon inser- different operative techniques of humeral shaft fraction to supracondylar ridges. The incidence of those ture management. fractures in population is 14-20/100 000 per year [1]. Their importance is great because fractures compli- Material and methods cated with nonunion and inadequate bone union lead to disability of patients, prolonged absence from work Forty two patients were operated for humeral and higher hospital expenses. Fractures with associ- shaft fractures at the Clinical Centre of Vojvodina ated injuries of major blood vessels of brachial region during the period from 2004 to 2007. This study fol- and infection can be life threatening. lowed 25 of them. We performed 34 operations in Humeral shaft fractures are most frequently treat- the City Hospital of Subotica from 2007 to 2010, and ed by non-operative means [3] (functional brace or 14 of the operated patients were included in this hanging cast), rarely by thoracobrachial immobiliza- study as well as 22 non-operatively treated ones. tion and bone traction. However, the range of indica- This study is retrospective, multi-centre, with sta- tions for operative methods of those fractures have tistic significance of p<0.05 and total specimen of 61 been widened in the last two decades in order to followed patients with united humeral shaft fractures. achieve adequate function in the shortest possible They were divided into four groups (with sub- time after the injury, better quality of life and de- groups): creased period of treating [2, 5]. Improved methods The first group consisting of 22 non-operatively of intramedullary fixation, osteosynthesis with plates treated patients with hanging casts included mostly and screws and external fixators have contributed to two- part fractures, without a re-dislocation after the the higher frequency of surgical treatment of these in- closed reduction. The treatment was continued with juries [2,4,5]. functional cast in 10 patients because of earlier reha- Dilemmas regarding humeral shaft management bilitation. are associated with the absence of universally ac- The second group of 20 patients, treated with in- cepted indications for operations [4] and choice of tramedullary nail (IMN), had 3 nailing subgroups: operative technique. The published results are very locked: anterograde (12), retrograde (4) and small cal-

Corresponding author: Dr Vladimir Ristić, Opšta bolnica Subotica, 24000 Subotica, Izvorska 3, E-mail: [email protected] Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 490-496. Novi Sad: septembar-oktobar. 491

Abbreviations IMN – intramedullary nail a/g – anterograde r/g – retrograde DCP – dynamic-compression plate ExFix – external fixator MIPO – minimally invasive plates ibre (Ender) nails (4). The indications were as following: segmental, pathological and secondary dislocated fractures in casts. The third group consisted of 10 operatively treated patients with dynamic compression plate (DCP), which were mostly used in cases of wedge and associated shaft fractures with metaphyseal and intra-ar- ticular components. The fourth group included 9 patients treated with external fixator (ExFix) (3 Mitković’s and 6 Ilizarov’s). Graph 1. Etiology of humeral shaft fractures Fixators were indicated for comminuted and open frac- Grafikon 1. Učestalost uzroka preloma tela nadlakatne kosti tures associated with significant damage of soft tissues. Closed reduction and immobilization were tried Humeral shaft fractures can be divided according to as the initial treatment in the first three groups. fracture morphology as: transverse, oblique, spiral, seg- When the position of fragments was not satisfactory, mental, wedge and comminuted, and all of them as the choice was operation, so the study included only close and open ones. This classification does give cases where the first operative method was the de- enough information for the choice of treatment and in- finitive one. The average rehabilitation was two dications do not depend on it. AO classification [6] is weeks (10-30 days) at hospital and afterwards pa- more preferred. Type A are the simplest two-part frac- tients performed exercises at home. tures, type B have a butterfly fragment and type C con- In our specimen, 57.4% of patients were males sist of comminuted fractures. Every type has three sub- and 42.6% females. Women dominated only in non- groups. Type A1 (spiral fracture) has better chance to ope-rative group. The average age was 40.6 years heal than other subtypes (transverse and oblique) and it (16-77). Younger patients were treated mostly opera- is the most suitable for non-operative treatment. In our tively. The oldest group was a non-operative one. study (Graph 2) the simplest fractures were also the The patients injured their right arm in 34 cases most frequent ones. Type A occurred in 44.3% of pa- (55.7%) and left in 27 (44.3%). We did not observe a tients according to the fact that 14 non-operatively treat- significant diffe-rence considering the side of in- ed had this type of fracture. Type B occurred in 19 jured extremity, except in ExFix group, where males (31.1%) and type C in 15 (25.0%) cases. The majority of most often injured their right arm (Table 1). Sixteen comminuted and all segmental and open fractures were of male patients (45.7%) were injured in the third managed operatively (Table 1). decade of life in road traffic accidents and 18 females over 50 years of age (69.2%) after simple falls from standing position. Therefore, the most common cause of fracture in older population was fall (26 injured) and traffic accidents (24) in younger patients (Graph 1). Violence caused five fractures, sports activities three (arm wrestling caused two spiral fractures) and three patients had tumour- induced bone destruction. Graph 2. Type of fracture according to fracture line Table 1. Demographic data among groups and classifica- Grafikon 2. Broj preloma prema izgledu prelomne pukotine tion of fractures Tabela 1. Demografski podaci među grupama i klasifi- We performed the last examination and X-rays one kacija preloma year after the trauma. The evaluation of joints function Gender/Pol Side/Strana Fracture type Group Age consisted of Constant score for shoulder [7] and Mayo male female right left Tip preloma Grupa Starost Clinic elbow scale [8]. muški ženski desna leva A B C This study excluded those patients who had previous Hanging cast/Viseći gips 10 12 12 10 61,4 14 5 3 operations of humerus, non-united fracture, those who IM nail/Im. klin 12 8 11 9 25,1 10 4 6 did not undergo rehabilitation, when the initial operative DC plates/DK ploča 5 5 5 5 29,6 1 9 0 method was changed to another and two death cases. ExFix/Spolj. fiksator 8 1 6 3 36,3 2 1 6 The results were analyzed, compared and repre- Total/Ukupno 35 26 34 27 40,6 27 19 15 sented in graphs and tables. 492 Ristić V, i sar. Humeral shaft fractures

Table 2. The results of treatment of humeral shaft fractures by different methods Tabela 2. Rezultati lečenja preloma tela nadlakatne kosti različitim metodama Type of implant No of patients Non-restricted activities (weeks) Group/Grupa Constant Mayo Vrsta implantata Br. pacijenata Povratak na posao (nedelje) Hanging cast/Viseći gips 22 68.3 60.1 14.1 16 20 71.3 91.0 12.2 IM nail/Im.klin UHN, Expert Ender 4 Plate, screws/Ploča, zavrtnji DCP,LCP 10 72.0 77.5 12.5 Mitković 3 9 73.7 82.5 17.8 ExFix/Spolj. fiksator Ilizarov 6 Total/Ukupno 61 70,6 76,4 13,8 Results probably the easiest one for non-operative management, because the union rate was over 90% [3]. But According to functional scales [7,8], good (71-85 hanging cast treatments have been replaced by other points) total and average results were achieved in all methods because joint exercises are impossible and groups, except for insufficient one (under 70) in the this inevitably leads to joint stiffness. The choice of hanging cast group and the excellent result (86-100) treatment nowadays is more often an operative for the elbow function was achieved only in the nail- method aimed at achieving the functional arm. ing group. The best average functional results were The priority is no longer given to the absolute sta- recorded in the group IMN, then ExFix, DCP and the bility but on the soft tissues and function. According hanging casts yielded the worst results (Table 2). to modern AO principles [5], restoration of length, The best results for the shoulder function were axis and rotation are more important factors than ana- achieved in r/g locking nails among the nailing sub- tomic reposition of fragments. The acceptable align- groups. The best postoperative function of elbow ment is up to 20 degrees of anterior angulation, up to joint was provided by applying a/g locking nails. 30 degrees of varus angulation and up to 3 cm shorte- Locking nails were superior to Ender nails accord- ning after union of humeral shaft fracture [4]. ing to both scales. In addition, Ilizarov ExFix had Those fractures are caused by a direct mechanism better results than unilateral fixator (Graph 3). during harmless falls in about 60% of cases [1], but in the studies that followed only operated groups [2,9,10], 95 79-88% of them were caused by high energy injuries, 92.6 during road traffic accidents and falls from height, 88.8 87.6 84.9 85 78.9 those being the main causes among our patients 75.2 77.5 74.8 72.0 71.5 (87%). The incidence of these fractures has been on 71.2 75 68.7 the rise in the 21st century because of traffic trauma- tism, particularly those caused by motorcycle acci- 65 68.3 dents among young people and in older population 60.1 55 because of prolonged period of life and osteoporosis. shoulder rame (Constant) elbow lakat (Mayo) The most vulnerable categories are men in the third decade of life and women in their seventies [5], as a/g IMK (anterograde nail) r/g IMK (retrograde nail) Ender (Ender nail) shown by our surveillance. DKP (plate) gips (hanging cast) SF (ExFix) Mitković The average age of injured people is about 55 years SF (ExFix) Ilizarov [1], but younger population is more frequently opera- Graph 3. Scales of results among subgroups tively treated. That is the reason why the average age Grafikon 3. Bodovne skale rezultata među podgrupama of our patients was 40.6 years. In the studies with pre- dominately operated patients in the sample, especially The shortest period to return to non-restricted those younger than 40 [2,9], men fractured their hu- activities was recorded in the nailing group, then in meral shafts around three times more frequently. The the plating one, but much longer in the hanging casts distribution between sexes is similar when studies in- and ExFixators (Table 2). The average absence from cluded the patients over 65 years of age [10]. In our work was 13.8 weeks after the injury. The patients in surveillance, men were also 1.3 times more frequently ExFix group waited much longer to return to work injured than women because of more active life style (17.8 weeks), which means that those with the most in: sports, industry and traffic accidents [1,2,5]. Some severe injuries had to be absent from everyday ac- of the authors [2,9] did not record a significant differ- tivities longer than 4.5 months, and even longer when ence of the injured side of arm, while others [10], as they had fractures complicated with nonunion. we did, recorded more fractures of the right arm. According to the fracture line, 38-40% of humeral Discussion shaft fractures are transversal, 25-28% comminuted, 18-19% oblique, 14-15% spiral and 1-2% segmental Humerus is a very specific bone in comparison [2,18]. We recorded similar results with slightly higher to other long bones. This bone was thought to be percentage of spiral fractures (25%). According to AO Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 490-496. Novi Sad: septembar-oktobar. 493 classification [6], the majority of fractures belong to A [14] achieved excellent results with these techniques by type with frequency of 44-63%, then B type with 27- positioning plates through two minimal incisions over 36% and C type with 10-20% [1,2]. A type fractures and under the site of fracture. Our experience with new were the most common among our patients as well generations of plates is limited because of small speci- (44.3%), but more severe fractures dominated in our op- men and the price of implants, so the study did not fol- erated groups. low MIPO and Bridge Plating groups. The comparison of results among non-operative The majority of humeral fractures, except for those and operative methods is not easy, especially when situated 2-3 cm from the shaft, are suitable for IM more complicated fractures treated operatively are nails [15]. Contraindications for their use are too thin compared, because of more dislocated fragments, intramedullary canal and severe infection (Gustilo- more serious soft tissue damage and associated inju- Anderson’s types IIIb- IIIc) [16]. Former nails had the ries of other bones, nerves and blood vessels [11]. main disadvantage of rotational stability and migra- Some authors [3,12] have proved that there is no evi- tion [15,17]. That was corrected in new generations of dence that operative methods have better chances for locking nails [12,15,17-20]. In this study we used elas- union of simple fractures. In our hanging cast group, tic (Ender’s) and locking (anterograde or retrograde) the majority of patients had A1 type because of its nails. The main disadvantage of a/g nails is antegrade better chance to unite spontaneously. Wearing im- access to the medullary canal through the rotator cuff mobilization for two months is too long, uncomfort- tendons, which may cause shoulder joint pain and im- able for patients and leads to joints contractures. The pairment of function [12,15,17-20]. Retrograde nailing functional scales are the lowest in our hanging cast can cause elbow contractures [18]. O Donnell et al group (Table 2) because of the above reasons. [19] followed 33 patients with a/g IMN by MRI 11 If the surgeon opts for the operative method, it is days postoperatively. They found complications in 21 necessary to perform preoperative planning of soft shoulder joints (63.6%): 10 had subacromial bursitis, tissue damage [5] and treat it primarily. Afterwards, five partial rupture of rotator cuff, one complete rup- a temporary or permanent ExFix should be implant- ture of supraspinatus tendon and four inflammatory ed [13], as we did in open fractures. In addition, the changes of acromioclavicular joint. The problem with surgical approach, reduction type and implant should morbidity of entrance site can be prevented with be chosen (Figure 1). transversal approach to rotator cuff tendons and their reconstruction after placing the nail [17-20]. The medullary canal can be reamed for using thicker nails or unreamed [12,15]. Reaming stimulates the bone union because the vascular response generates solid peri- ostal callus formation. This fact is better documented for femur and tibia [21] than humerus. Some authors [22] have recorded higher nonunion rates after reaming while others, like us, have recommended it [21]. External fixators also have their place in humeral shaft treatment [13,23-27], especially in open frac- Fig. 1. Radiographs of humeral shaft fractures treated with: pla- tures (grades III b, c), which was our main indicate, nail, Ilizarov’s and Mitković’s fixators tion for their use. The incidence of open fractures is Slika 1. Radiografski snimci preloma tela nadlakatne kosti us- about 5.6% [1], but it is higher among operated pa- pešno lečeni: pločom i zavrtnjima, klinom, fiksatorom, po Iliza- tients (14%) [2], as recorded by us (12%). Open frac- rovu i Mitkoviću tures with less soft tissue damage (types: I, II and IIIa) are treated non-operatively or operatively with Dynamic compression plates [5,6] used to be the internal fixation, after adequate management of soft gold standard in management of these fractures for a tissues [13,27]. The same group of authors think that long time because they provide stable fixation and ear- the initial treatment with ExFix leads to soft tissues ly rehabilitation but soft tissue stripping from bone in- healing 2-14 days after the trauma and other im- evitably interferes with the normal bone blood supply, plants are more suitable afterwards. Almost every which may lead to problems of nonunion and infection bone fracture can be initially stabilized with Ili- [12]. Osteoporotic bone in older patients is often prob- zarov’s ExFix [26], but this method has not become lematic and can cause the loss of fixation because of popular for closed humeral fractures. Some authors poor purchase of the screws [12]. New generations of [23,25,26] disagree with that fact. There are many plates have been invented as a solution to these prob- types of external fixators. We used Ilizarov’s with lems. They have better results than previous ones [5,11]. rings [26] and unilateral, domestic, Mitković’s fixa- We used dynamic compression plates and modern tor [23]. According to some authors [23,24], unilat- locking plates (LCP). The union rate is increased by eral ExFix has comparable results to plates. The ad- the development of new Low Contact with bone Plates vantages of this method are connected with mini- (LCDCP) [5]. Minimally Invasive Plates (MIPO) [14] mally invasive surgery, operation time is shorter, and Bridge Plates have expanded their indications also blood loss minimal, hospitalization time shorter and to comminuted and open fractures [5,11]. Livani et al removal of hardware is easy [23]. We have achieved 494 Ristić V, i sar. Humeral shaft fractures good results with unilateral ExFix, but better with with hanging casts. Some authors [3,9] did not record ExFix with rings (Graph 3). Ilizarov’s fixator pro- any statistically significant differences in the range of vides stable fixation in osteoporotic bones as well. motion between non-operatively treated patients with By controlled compression and distraction, it stimu- functional braces and operated groups. lates local blood supply, callus production and bone The results between nailing and plating groups in union even in cases of infected pseudarthrosis, treating humeral shaft fractures were compared by which are the most difficult to treat [12,23-27]. This large number of worldwide studies, which did not technique corrects deformity in all planes, bone de- find a significant difference in function of joints fects and restores the length of extremity with prop- [18,31,33,34]. Neither did we record this difference er soft tissues preservation, allowing early rehabili- in shoulder joint but we did in the range of motion of tation [25,26]. The main disadvantages of ExFix are: elbow (92.6 points for a/g IMN vs. 77.5 DCP). difficulty to achieve anatomic reposition [13], pin Some authors [20-22] have suggested that shoul- tract infection [23,25] and weight of implant. Unila- der impairment is more frequent in nailing than in teral ExFix is cheaper and not so heavy but our func- plating groups. This fact stands only for our Ender tional results of Ilizarov’s ExFix were superior, be- nailing subgroup. Chapman et al [35], as well as the cause of the secondary opportunity to correct the authors of this study, have concluded that pain and position of dislocated fragments. limited motions of shoulder are more frequent in There are many disagreements in literature about nailing groups while plating groups have more el- the choice of operative method. According to indica- bow joints impairment. Like others, we also found tions, some authors [5,11-14] suggest using DC plates among our nailing subgroups that a/g nails influ- because of potential nailing shoulder joint problems. enced some limited motions of shoulder because of Others think that locking nails are the most suitable rotator cuff damage although we did not find a sig- solution [17,18,20-22,28], especially for comminu-ted, nificant difference between a/g and r/g locking nails pathological and segmental humeral shaft fractures. [18,31,36] (Graph 3). We also used the last mentioned indications for nails. The rehabilitation of patients after humeral shaft The results of treating humeral shaft fractures can fractures is very important because 50% of limited be evaluated by many different scoring systems. We range of motion of elbow joint can produce even 80% compared ours with the results of those who used Con- disability of arm function [37]. Jandrić and Bošković stant [7] and Neer’s scores [29] for the shoulder func- [37] recorded and treated 35.3% of posttraumatic el- tion (with maximum of 100 points); and for the elbow bow contractures which decreased to only 8.8% after function, we used the Mayo Clinic scale [8], which adequate rehabilitation. Our rehabi-litation results took the following into consideration: pain, patient’s were not so good, probably because our patients were everyday activities, range of motion and stability. Our much older. results were similar to the majority of other studies ac- The limitations of this study are connected with cording to the shoulder joint function [10,21,30,31]. no possibility of using modern functional orthosis Considering the elbow function, our results were very and new generation of plates and because we indi- good because we estimated that more than 75% of our cated External Fixators for the most complicated patients had excellent or very good results, as some cases which could potentially lead to insufficient re- other authors had [10,18,33]. By comparing results sults of this group of patients. This study is compa- among the groups we found that the nailing group had rable to few ones which followed all four groups of the best results. This evaluation is similar to the con- patients with subgroups. The comparison of diffe- clusion of some other studies [10,21,31]. rent methods creates conditions for developing new Flinkilla et al [31] also compared different groups by techniques of humeral fractures management. Every Constant score and they recorded the average score in one of them should be aimed at achieving better nailing group of 66 points. We achieved similar results function of the arm in the shortest possible period. only in Ender’s subgroup (68.7) but much better in locking IMN (74.8 and 71.2) (Graph 3). The same authors Conclusion [31] had average score of 82 in the plating group that was better than ours (72) and in ExFix Ilizarov group Humeral shaft fractures can be treated with dif- only 53.7, while we had 75.2. Even better results than ferent methods and every one of them has its advan- those which we achieved in ExFix group were observed tages and disadvantages. Closed reduction and im- by Tomić et al [25], who did not record any insufficient mobilization with hanging cast is the cheapest and results. Micić, Mitković et al [23] had average score of easiest way but reserved only for the fractures with 74.3 points, that being similar to ours (71.5). good union prognosis. It often produces limited Some consequences for shoulder and elbow joint range of motion. We achieved the best functional re- can be found in 0-38% of non-operatively treated pa- sults with locking intramedullary nails because this tients [1,3,31]. In our hanging cast group, 32% of pa- method provides rigid fixation, solid callus forma- tients had symptoms of shoulder impairment and 38% tion, preserves soft tissues, and there is no need for of elbow joint. Ciernik et al [32] recorded 74% of joint extraction of implant. It is a minimally invasive pro- stiffness and pain. The results of treating those frac- cedure that allows early postoperative rehabilitation, tures with functional orthosis are much better than so patients return to everyday activities in shorter Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 490-496. Novi Sad: septembar-oktobar. 495 period in comparison to other methods. Dynamic The most important factors for successful treat- compression plates also offer rigid fixation and early ment of humeral shaft fractures are: proper indica- rehabilitation but we recorded better results in nail- tion, adequate choice of method, precise surgical ing group. External fixators are easy to implant and technique, rigid fixation and adequate rehabilitation. enable proper treatment of soft tissues, but it is hard These choices should be individual for each patient. to achieve anatomic reduction and rehabilitation lasts longer than in other methods. References 1. Tytherleigh SG, Wallis N, McQueen MM. The epidemiology fracture of the diaphysis of the humerus. J Bone Joint Surg (Br) 2008; of humeral shaft fractures. J Bone Joint Surg 1998;80:249-53. 90:61-5. 2. Sharma V, Awasthi B, Mehta SM, Babhulkar S. Evaluation of 20. Nick JL. Anterograde intramedullary nail of diaphyseal hu- results of different treatment modalities in the management of diap- meral fractures can cause shoulder pain. J Bone Joint Surg (Br) 2008; hyseal fractures of the humerus. Internet J Orthop Surg 2010;16: 90:71-2. 1531-68. 21. Rommens PM, Blum J. Retrograde nailing of fresh and pat- 3. Sarmiento A, Waddell JP, Latta LL. Diaphyseal humeral frac- hologic humeral shaft fractures with a new unreamed humeral nail tures: treatment options. J Bone Joint Surg 2001;83:1566-79. (UHN). Techniques Orthop 1998;13:51-60. 4. Rockwood CA Jr, Green DP, Bucholz RW. Fractures in adults. 22. Riemer BL. Intramedullary nailing of the humerus. In: Philadelphia: Lippincott-Raven; 2009. p. 843-69. Browner BD, ed. The science and practice of intramedullary nailing. 5. De Boer P, Ruedi TP, Buckley RE, Moran CG. Diaphyseal Philadelphia: Williams and Wilkind; 1996. p. 241-63. fractures: principles. AO Principles of fracture management. Stutt- 23. Micic ID, Mitkovic MB, Mladenovic DS, Golubovic VZ, gart: Georg Thieme Verlag; 2007. p. 127-36. Jeon IH. Treatment of the humeral shaft aseptic nonunion using plate 6. Muller ME, Nazarian S, Koch P. The Comprehensive classifi- or unilateral external fixator. J Trauma 2008;64:1290-6. cation of long bone fractures. Berlin: Springer-Verlag; 1990. 24. Gajdobranski D, Micić I, Mitković M, Mladenović D, Milan- 7. Constant CR, Murley AH. A clinical method of functional kov M. Management of impaired fracture healing: historical aspects. assessment of the shoulder. Clin Orthop Relat Res 1987;214:160-4. Med Pregl 2005;58:507. 8. Morrey BF, Adams RA. Semiconstrained arthroplasty for the 25. Tomic S, Bumbasirevic M, Lesic A, Mitkovic M, Atkinson treatment of rheumatoid arthritis of the elbow. J Bone Joint Surg(Am) HDE. Ilizarov frame fixation without bone graft for atrophic hume- 1992;74:479-90. ral shaft nonunion: 28 patients with a minimum 2-year follow-up. J 9. Denard A, Richards JE, Obremskey WT, Tucker MC, Floyd Orthop Trauma 2007;21:549-56. M, Herzog GA. Outcome of nonoperative vs operative treatment of 26. Ilizarov GA. The tension-stress effect on the genesis and humeral shaft fractures: a retrospective study of 213 patients. Ortho- growth of tissues. Clin Orthop 1989;238:249-63. paedics 2010;33:552. 27. Johnson EC, Strauss E. Recent advances in the treatment of 10. Ninković S, Harhaji V, Stanković M, Savić D, Milankov M. gunshot fractures of the humeral shaft. Clin Orthop 2003;408:126-32. Hirurško lečenje preloma tela nadlakatne kosti. Med Danas 2007;6: 28. Miličić A, Jovanović A, Milankov M, Savić D, Stanković 457-62. M. Neki etiopatogenezni i dijagnostičko-terapijski aspekti stres 11. Jupiter JB, Van Deck M. Ununited humeral diaphyses. J Sho- fractura. Med Pregl 1995;48(9-10):319-22. ulder Elbow Surg 1998;7:644-53. 29. Neer CS. Displaced proximal humeral fractures. I Classifi- 12. Ulrich C. Surgical treatment of humeral diaphyseal fractu- cation and evaluation. J Bone Joint Surg (Am) 1970;52:3-10. res. Guildford: Butterworth-Heinemann; 1996. p. 128-43. 30. Ninković S, Stanković M, Savić D, Matijević R, Milankov 13. Suzuki T, Hak DJ, Stahel PF, et al. Safety and efficacy of M. Hirurško lečenje ponovljenih isčašenja zgloba ramena mini- conversion from external fixation to plate fixation in humeral shaft malno invazivnim prednjim pristupom. Med Pregl 2008;59:49-54. fractures. J Orthop Trauma 2010;24:414-9. 31. Flinkkilä T, Hyvönen P, Linden T, Lakovaara M, Ristinie- 14. Livani B, Belangero WD, De Medeiros CR. Fractures of the mi J, Hämäläinen M. Intramedullary nailing of humeral shaft distal third of humerus with palsy of the radial nerve: management fractures. Acta Orthop Scand 2004;70:133-6. using minimally-invasive percutaneus plate osteosynthesis. J Bone 32. Ciernik IF, Meier L, Hollinger A. Humeral mobility after Joint Surg 2006;88:1625. treatment with hanging cast. J Trauma 1991;31:230-3. 15. Pickering RM, Crenshaw AH, Zinar DM. Intramedullary na- 33. Heineman DJ, Bhandari M, Nork SE, Ponsen KJ, Poolman iling of humeral shaft fractures. Inst Course Lect 2002;51:271-8. RW. Treatment of humeral shaft fractures: meta-analysis reupda- 16. Gustilo RB, Anderson JT. Prevention of infection in the treated. Acta Orthop 2010;81:517. tment of one thousand and twenty-five open fractures of long bones: 34. Putti AB. Locked intramedullary nailing versus dynamic retrospective and prospective analysis. J Bone Joint Surg (Am) compression plating for humeral shaft fractures. J Orthop Surg 1976;58:453-8. (Hong Kong) 2009;17:139-41. 17. Franck WM, Olivieri M, Jannasch O, Henning FF. Expanda- 35. Chapman JR, Bradford HM, Agel J, Benca PJ. Randomi- ble nail system for osteoporotic humeral shaft fractures: preliminary zed prospective study of humeral shaft fracture fixation: intrame- results. J Trauma 2003;54:1152-8. dullary nails versus plates. J Orthop Trauma 2000;14:162-6. 18. Lin J, Inoue N, Valdevit A, Hang YS, Hou SM, Chao EY. Bi- 36. Blum OJ, Janzing H, Gahr R, Langendorff HS, Rommens omechanical comparison of antegrade and retrograde nailing of hu- PM. Clinical performance of a new medullary humeral nail: ante- meral shaft fracture. Clin Orthop 1998;351:203-13. grade versus retrograde insertion. J Orthop Trauma 2001;15:342-9. 19. O’Donnell T, McKenna J, Kenny P, Keogh P, O’Flanagan S. 37. Jandrić S, Bošković K. Funkcionalni ishod lečenja po- Concomitant injuries to the ipsilateral shoulder in patients with a sttraumatskih kontraktura lakta. Med Pregl 2010;63:546-9. 496 Ristić V, i sar. Humeral shaft fractures

Sažetak Cilj studije je bio da uporedi funkcionalne rezultate neoperativ- čenih imala je najviše kontraktura lakta i nezadovoljavajuće re- ne i različitih operativnih tehnika, prosečno godinu dana nakon zultate funkcionalnih skala. U grupi lečenih pločom zabeleženi traume, kod 61 pacijenta sa zaraslim prelomom tela nadlakatne su lošiji rezultati od grupe klinova, posebno u funkciji lakta. kosti kod kojih je početni način lečenja bio i definitivan. Paci- Među podgrupama, znatno bolji rezultati zabeleženi su kod za- jenti su podeljeni u četiri grupe: 22 lečena visećom gipsanom ključavajućih u odnosu na elastične klinove. Najkomplikovaniji imobilizacijom, 20 intramedularnim klinovima, 10 dinamičko- slučajevi, lečeni spoljašnjim fiksatorima po Mitkoviću i Ilizaro- kompresivnom pločom sa zavrtnjima i 9 spoljašnjim fiksatorima. vu, imali su zadovoljavajuće rezultate, posebno otvorenih prelo- Zarastanje preloma procenjeno je na osnovu radiografskih sni- ma, ali i dužu rehabilitaciju. Najbolji prosečni funkcionalni re- maka, kliničkog pregleda i poređenja rezultata pomoću Constant zultati lečenja zabeleženi su u grupi lečenih zaključavajućim in- i Mayo bodovnih skala. Uzroci povređivanja u 87% slučajeva tramedularnim klinovima zbog stabilne fiksacije, formiranja so- bili su pad i saobraćajni traumatizam. Grupa neoperativno le- lidnog kalusa i najranijeg povratka svakodnevnim aktivnostima. Ključne reči: Frakture humerusa; Ishod lečenja; Fiksacija fraktura; Spoljašnji fiksatori; Pločice; Šrafovi; Intramedularna fiksacija preloma; Ilizarova tehnika Rad je primljen 18. III 2011. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:490-496. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 497-502. Novi Sad: septembar-oktobar. 497

Medicinski fakultet, Novi Sad Stručni članak Klinika za stomatologiju Vojvodine Professional article UDK 616.314-77:615.28 DOI: 10.2298/MPNS1110497S SAVREMENE METODE I SREDSTAVA ZA DEZINFEKCIJU MOBILNIH ZUBNIH PROTEZA I NJIHOV ZNAČAJ KOD STARIJE POPULACIJE CONTEMPORARY METHODS AND MOBILE DENTURE CLEANSERS AND THEIRS SIGNIFICANCE FOR OLDER POPULATION Ljiljana STRAJNIĆ, Miodrag ĐOKIĆ i Predrag VUČINIĆ Sažetak — Po stavljanju zubne proteze, velik broj bakterija u usnoj duplji još se povećava. Naime, između zubne proteze i vilice nastaje mali prostor u kom postoje savršeni uslovi za razvoj bakterija. Proteza postaje rezervoar mikroorganizama. Cilj rada je bio da ukaže na posledice lošeg održavanja higijene proteze na oralno i opšte zdravlje kod osetljivih osoba starijeg životnog doba, hospitalizovanih starijih pacijenata i dugogodišnjih stanara domova za starije ljude. Naslage na protezama, poput bakterijskog plaka, gljivica, kamenaca i ostataka hrane, mogu biti odgovorne za stomatitis prothetica, cheilitis angularis, hyperplasia inflammatoria fibrinosus, halitosis — zadah iz usta, karijes zuba kod nosilaca parcijalnih proteza, mucositis i periimplantitis kod nosilaca mobilnih suprastruktura na implantatima, brže propadanje proteznih materijala kao što je meki akrilat za podlaganje, bolesti disajnih puteva, bakterijski endokarditis i gastrointestinalne infekcije. Preporučuje se kombinacija mehaničkog i hemijskog čišćenja proteza. Preventivno higijenski tretmani veoma su važni u bolnicama i staračkim domovima s obzirom na starije i obolele osobe koje tu borave. Preporučuje se nabavka ultrazvučnog čistača proteza u ovim ustanovama. Ključne reči: Sredstva za čišćenje zubnih proteza; Zubne proteze; Stari; Oralna higijena; Oralno zdravlje; Zubni plak + komplikacije; Zubni plak + prevencija i kontrola

Uvod ćava i kako oni postaju populacija u kojoj su infekcije česte, potrebno je u edukaciji lekara posvetiti pa- Oko 600 miliona ljudi trenutno ima 60 godina ili žnju problemima s lečenjem starih [3]. Cilj rada je više, a očekuje se da će se taj broj ljudi udvostručiti bio da ukaže na posledice lošeg održavanja protezne do 2025. godine. Do 2050. godine biće dve milijarde higijene na oralno i opšte zdravlje kod osetljivih oso- starih osoba, od kojih 80% u zemljama u razvoju. ba starijeg životnog doba, hospitalizovanih starijih Ujedinjene nacije procenjuju da će osobe starije od pacijenata i dugogodišnjih stanara domova za starije 80 godina činiti 20% svetskog stanovništva. Drama- ljude, prilagođavajući najnovija izvorna istraživanja tičan porast populacije u 70-im, 80-im i 90-im godi- potrebama nauke i prakse. nama u vezi je s godištem povezanim s gubitkom zuba i korišćenjem mobilnih zubnih proteza. Porast Materijal i metode stanovništva starijeg životnog doba bez poboljšanja kvaliteta života direktno utiče na zdravstvene troš- Kao materijal su poslužile objavljene studije u naj- kove i postaje ključni problem javnog zdravstva u novijoj naučno-stručnoj dentalnoj literaturi o evalua- razvijenijim zemljama. Briga o protezama i sluzo- ciji i kliničkom ispitivanju savremenih metoda, kao i kožnom tkivu — ležištu proteza važna je za opšte sredstva za dezinfekciju mobilnih zubnih nadoknada. zdravlje, naročito kod starijih osoba. Nečiste proteze Metoda analize sumira rezultate više nezavisno prouzrokuju ili doprinose sluzokožnim bolestima, objavljenih kliničkih studija i evaluira podatke iz li- lošoj ishrani, oboljenjima disajnih puteva, srca i že- terature u vezi s ovom problematikom. luca, stoga će veći efekat imati na osetljive starije osobe nego na mlađe zdrave osobe. Pacijentima s Rezultati i diskusija protezama koji su u poodmaklim godinama čišćenje proteza mora biti više od estetike [1]. Razne vrste parcijalnih proteza, supradentalne S blizu 16% osoba starijih od 65 godina, proseč- proteze preko zuba, mobilne suprastrukture na im- nom starošću od 38,1 godine i indeksom starenja od plantatima, totalne proteze, vrste su mobilnih zub- 0,85 Vojvodina je u odmakloj fazi demografskog sta- nih nadoknada koje se indikuju kod pacijenata razli- renja. Mladi starosti do 20 godina čine, prema posled- čitog životnog doba i oralnog zdravstvenog statusa. njem popisu, četvrtinu ukupne populacije, dok je sva- Proteze u ustima uzrokuju zastojnu hiperemiju, ki peti stanovnik stariji od 60 godina. Biološki tip sta- mehaničku iritaciju pri pokretanju u aktu žvakanja, novništva Vojvodine izrazito je regresivan [2]. što je, uz zadržavanje hrane i konstantnu temperatu- Stare osobe su najvulnerabilnija kategorija paci- ru, vlagu i pomanjkanje kiseonike, idealna podloga jenata u smisli obolevanja od teških infekcija i infek- za razvoj i rast mikroorganizama. cija koje ugrožavaju život. Kako se broj starih uve-

Adresa autora: Doc. dr Ljiljana Strajnić, Klinika za stomatologiju Vojvodine, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 12, E-mail: [email protected] 498 Strajnić Lj, i sar. Sredstva za dezinfekciju zubnih proteza

Različita konstrukcijska rešenja i dizajn mobilnih podlaganje, bolesti disajnih puteva, bakterijski en- proteza različito utiču na akumulaciju plaka, ali i na dokarditis i gastrointestinalne infekcije. različito održavanje higijene. Već sama činjenica da Istražujući faktore oralne sredine koji utiču na ko- su mobilne proteze napravljene od različitih materi- ličinu mikroba i C. albicans u pljuvački kod nosilaca jala (akrilatne smole, hrom-kobalt-molibden legura, totalnih proteza, Ryu i saradnici nalaze korelaciju iz- legura zlata) i s raznim dodacima (atečmeni, tele- među broja anaerobnih bakterija, C. albicans i prote- skop krune) utiče na različitu prijemčivost plaka. znog plaka, obloženosti jezika, protoka pljuvačke, Svaka površina u oralnom kavitetu, prirodna ili učestalosti u održavanju oralne higijene, starosti [5]. veštačka, otprilike za 30 minuta biva pokrivena sa Freitas i saradnici procenjuju prevalenciju sluzo- 0,5 do 1,5 mikrometara debelim naslagama pljuvač- kožnih oboljenja povezanih s upotrebom totalne pro- nih glikoproteina i imunoglobulina koji se pretvaraju teze kod nehospitalizovanih starijih osoba preko šez- u pelikulu. Pelikula obezbeđuje podlogu na kojoj se deset godina. Dok je inflamatorna fibrozna hiper- oralne naslage, kao što su mucin, ostaci hrane, de- plazija bila povezana s integritetom totalne proteze, skvamirane ćelije i mikroorganizmi (bakterije i glji- protezni stomatitis je bio povezan s vremenom noše- vice), lako vezuju. Određene adherentne bakterije i nja, higijenskim statusom i integritetom totalne pro- gljivice konvertuju materije poput saharoze i gluko- teze. Ukazuju na potrebu pravljenja programa o odr- ze iz oralnog okruženja u protezni plak. Proces je žavanju oralnog zdravlja za starije osobe [6]. favorizovan kad tok pljuvačke poremeti bolest ili, Halitosis je bilo koji neprijatan miris koji se javlja što je još češće, kao posledica medikamenata. U od- iz usta i koji drugi primećuju. Oralni razlozi kao što sustvu adekvatne količine pljuvačke, biće manja ansu loša oralna higijena, periodontalne bolesti, oblo- timikrobna akcija koja neće biti u mogućnosti da se ženost jezika, impakcija hrane, nečiste proteze, loše suprotstavi akciji i proliferaciji mikroorganizama. restauracije i suva usta mnogo su češći nego neoral- Adherencija mikroorganizama i debrisa kod poro- ni razlozi zadaha. Pratibha i saradnici u svom član- znih površina proteza (koja se vide pod mikroskop- ku o zadahu iz usta naglašavaju ulogu oralnih higi- skim uvećanjem) još je intenzivnija. jeničara kao posebne specijalnosti u aspektu brige Gljivice koje su najčešće povezane s proteznim za oralno zdravlje pacijenta, koja treba da bude po- plakom pripadaju rodu Candida. One su prisutne u vezana s prevencijom i kontrolom zadaha [7]. pljuvački većine ljudi koji nose proteze i pokazuju Dixon i saradnici ukazuju na to da je jedna od afinitet za adherenciju na akrilatne smole. Naseljavaju najvećih mana mekih proteznih lajnera teško održa- upravo udubljenja i pore, odakle ih je teško iskoreniti. vanje higijene. Zbog toga se infekcija C. albicans Multiple inokulacije i različite patogene bakterije javlja na ovim materijalima i postaje pridonoseći identifikovane su u proteznom plaku, uključujući faktor uzroku proteznog stomatita [8]. Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bolesti disajnih puteva odgovorne su za značajan Escherichiu colli, Klebsiellu pneumoniae, alfa strep- morbiditet i mortalitet ljudi. Nedavna istraživanja tokoke, beta streptokoke, grupu D streptokoka i ukazuju na povezanost između loše oralne higijene i gram-negativne bakterije. Vrste fusobakterija koje infekcije disajnih puteva. Kod ljudi koji žive u domo- izbacuju sumporne komponente, povezane s halito- vima penzionera i u ustanovama za negu osoba s hro- sisom, identifikovane su kao populacija u plaku [4]. ničnim bolestima preti veća opasnost od infekcija disajnih puteva. U teške bolesti disajnih puteva ubrajaju Posledice lošeg održavanja higijene proteza se hronična opstruktivna plućna bolest, hronični Prisustvo mikroorganizama ugrožava potporna i bronhitis, emfizem i aspiracijska pneumonija [1]. meka tkiva u usnoj duplji. Odgovor tkiva na toksične Prema Moku i saradnicima, bakterijski plak na sekrecije mikroorganizama zavisi i od opšte otporno- protezama može biti rezervoar za patogene koji pro- sti organizma domaćina, kao i od otpornosti zone na- uzrokuju respiratorna oboljenja kao što je aspirator- padnute toksinima. Velik broj bakterija u usnoj duplji na pneumonija. Tiha aspiracija orofaringealnih pato- se, po stavljanju zubne proteze, još povećava. Naime, genih organizama značajan je fakor rizika koji prou- između zubne proteze i ležišta nastaje mali „prostor” zrokuju pneumoniju kod starijih osoba [9]. u kom postoje savršeni uslovi za razvoj bakterija. Pri- Istraživanje u kojem su godinu dana posmatrani sta- sustvo alimentarnih ostataka, mikroorganizama bu- novnici doma za starije osobe, pokazalo je da su nepri- kalne flore, kao i eventualne neravnine proteza, olak- merena oralna nega i poteškoće pri gutanju — disfagija šavaju adherenciju bakterijskog plaka i njegovo sazre- (kad su zajedno prisutni) bili dobar predskazatelj radio- vanje. Proteza postaje „rezervoar” mikroorganizama, loški potvrđene aspiracione pneumonije [1]. čime se olakšava nastajanje raznih oboljenja. Namiot i saradnici u svojoj studiji istražuju da li Naslage na protezama kao što su bakterijski plak, oralno zdravlje i oralna higijena utiču na efikasnost gljivice, kamenac i ostaci hrane mogu biti odgovor- iskorenjivanja Helicobacter pylori iz želuca. Studije ne za: stomatitis prothetica, cheilitis angularis, su izvođene kod pacijenata s peptičkim ulkusom, koji hyperplasia inflammatoria fibrinosus, halitosis – su bili podvrgnuti sedmodnevnoj terapiji iskorenjiva- zadah iz usta, karijes zuba kod nosilaca parcijalnih nja Helicobacter pylori. Autori zaključuju da oralno proteza, mucositis i periimplantitis kod nosilaca mo- zdravlje i održavanje oralne higijene povećavaju efe- bilnih suprastruktura na implantatima, brže propa- kat iskorenjivanja Helicobacter pylori iz želuca [10]. danje proteznih materijala kao što je meki akrilat za Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 497-502. Novi Sad: septembar-oktobar. 499

Ukazujući na potencijalni patogeni aspekt prote- Oralna higijena je veoma loša u domovima za sta- znog plaka, Coulthwaite i saradnici upozoravaju na rije ljude u kojima se duže ostaje. Edukacija sestara to da proteze mogu biti rezervoar za mikroorganiz- koje rade u domovima za starije osobe veoma je bitna. me koji mogu biti povezani s bakterijskim endokar- Utvrđujući efekte jedanaestomesečnog oralnog čišće- ditisom, aspiracionom pneumonijom, gastrointesti- nja kod dugogodišnjih stanara domova za starije ljude, nalnim infekcijama i hroničnim opstruktivnim pluć- Peltola i saradnici nalaze da su najbolji rezultati i kod nim bolestima [11]. higijene usta i higijene proteza bili kad su sestre vodi- le brigu o higijeni, a ne sami stariji ljudi [15]. Uklanjanje proteznih naslaga Pomoću komparativne analize Salles i saradnici Pacijentima se preporučuje uklanjanje proteznih su u svojoj studiji utvrđivali nivo biofilma kod total- naslaga mehanički i hemijski, a najčešće kombinaci- nih proteza nakon pranja specijalnim pastama za jom ovih dveju metoda. proteze i prirodnim sapunom. Rezultati su pokazali da je donja proteza bila izložena biofilmu više od Mehaničko čišćenje proteza gornje. Utvrđena je visoka korelacija biofilma izme- Najpoznatija mehanička metoda za čišćenje pro- đu obe proteze. Pranje pastom imalo je više efekta teza jeste korišćenje četkice, uz hladnu ili toplu nego pranje sapunom i mnogo je efektnije od pranja vodu. Preporučuju se četkice koje su specijalno di- samo vodom [16]. zajnirane i koje se prodaju u ove svrhe, a obično imaju obostrano veštačka vlakna za četkanje. Paci- Hemijsko čišćenje proteza jent bi trebalo uvek da ovako čisti preko peškira ili Hemijsko čišćenje trebalo bi da ukloni bilo koji preko lavaboa napunjenog vodom, da bi se smanjila zaostali plak s površine proteze zbog otežanog čet- mogućnost oštećenja ispuštene proteze. Pacijenti koji kanja nedostupnih područja, zbog nedostatka ručnih su hendikepirani i imaju jednu ruku ili zbog bolesti sposobnosti ili oštećenja vida pacijenata. Tu spada upotrebljavaju samo jednu ruku, treba da koriste čet- potapanje proteze u rastvore iz domaćinstva, u ko- kicu koja se postavlja na držač privršćen vakuum si- mercijalne rastvore, izlaganje kiseoniku preko vaz- stemom za keramički lavabo [4]. dušnog sušenja i mikrotalasna radijacija. Ispitujući uticaj smanjene funkcije ruku za uklanjanje dentalnog i proteznog plaka, Padilha i sarad- Tečni rastvori za čišćenje proteza nici ukazuju na to da funkcija obe ruke ima central- Hipohloritni rastvor nu ulogu u uklanjanju dentalnog i proteznog plaka Najpoznatiji rastvor iz domaćinstva je izbeljivač kod hospitalizovanih starijih pacijenata vezanih za (NaOCl — natrijum-hipohlorit) rastvoren 1 : 10 u obi krevet. Ispitanici sa smanjenom funkcijom ruke ima- čnoj vodi. Ova koncentracija je adekvatna za uklanjaju znatno više dentalnog i proteznog plaka [12]. nje adherentnih mikroorganizama, ali neefikasna Dugotrajna upotreba četkica za proteze rezultira protiv povećanja kalkulusa i menja boju proteze. Do- velikom kontaminacijom same četkice mikroorganiz- davanje sapuna (Ca-helata) kao što je deterdžent za mima, pa ih je neophodno često menjati. Rastvori za pranje sudova (Calgon) predloženo je kao bitno za indikovanje plaka mogu biti upotrebljavani kod kuće kontrolu kalkulusa i prebojavanje koje je povezano s nakon kompletnog uklanjanja proteznog plaka [4]. tim. Nedostatak izbeljivača je taj što metalni elementi Konvencionalne zubne paste i paste specijalno di- mobilne parcijalne proteze dobijaju čvrstu crnu fleku zajnirane za čišćenje proteza preporučuju se za pranje nakon potapanja u rastvor izbeljivača više od 10 mi- mobilnih proteza. Agresivno četkanje proteze tvrdim nuta dnevno [4]. Rastvori na bazi hipohlorita spreča- četkama i abrazivnim pastama može uzrokovati abra- vaju naseljavanje gljivica, koje su uobičajeni uzročnik ziju akrilatne protezne baze i veštačkih zuba. Ovo propadanja mekih sredstava za podlaganje [13]. može rezultirati znatnim propadanjem i izgleda i na- leganja proteze. Studije su pokazale da su paste koje Rastvor sirćetne kiseline sadrže dikalcijum-fosfat manje abrazivne od onih koje Upotrebu rastvora sirćetne kiseline preporučuju sadrže kalcijum-karbonat, ali veličina habanja koja se Basson i saradnici [4]. Prednost rastvora sirćetne ki- dešava čak i uz upotrebu novijih pasta beznačajna je seline u odnosu na izbeljivač je ta što neadekvatno is- ukoliko je četkanje proteza neagresivno [13]. piranje ne rezultira oštećenjem mukoze. Nedostatak Ishikawa i saradnici su istraživali koliko profesi- im je što nijedan od rastvora nema prijatan miris [5]. onalna, regularna briga o oralnom zdravlju u domovima starih ljudi može imati efekta na prisustvo oro- Suspenzija nistatina faringealnih bakterija, streptokoke, stafilokoke, kan- Potapanje proteza u suspenziju nistatina protiv dide, pseudomonas i bakteroides s crnim pigmen- gljivica bilo je predloženo kao korisno sredstvo u re- tom. Nivo ovih orofaringealnih bakterija se smanjio šavanju proteznog stomatita. Banting i saradnici su ili nestao nekoliko nedelja nakon profesionalne nege utvrdili da 10-procentni rastvor suspenzije nistatina oralnog zdravlja (čišćenjem zuba, proteza, čišćenjem nije ništa efikasniji od destilovane vode [4]. jezika i oralne sluzokože od oralnog higijeničara). Autori zaključuju da profesionalna nega može biti Rastvor alkalnog peroksida važna strategija za prevenciju nastanka aspiratorne Ovo je najčešće upotrebljavani tip rastvora za či- pneumonije kod starijih osoba [14]. šćenje. Njegov efekat čišćenja se ogleda u formira- 500 Strajnić Lj, i sar. Sredstva za dezinfekciju zubnih proteza nju malih mehurića kiseonika koji uklanjaju pripojen nekom metodom, kao što je upotreba ultrazvuka ili materijal s protezne površine. On je pouzdan, prija- temeljno četkanje [4]. tan i ne oštećuje akrilat ili metal korišćen za izradu Dixon i saradnici su ispitivali efikasnost mikrotala- proteza. sne iradijacije na tri vrste mekanih proteznih lajnera i to- Međutim, pokazalo se da je on u stanju da prou- plopolimerizujuću čvrstu proteznu smolu, kao i efekat zrokuje brzo propadanje određenih mekih materijala ove iradijacije na čvrstoću materijala kolonizovanih sa za podlaganje proteza. Dokazano je da je njegova C. albicans. Zaključuju da petominutno zračenje uzora- sposobnost uklanjanja bakterijskog plaka vrlo ogra- ka potopljenih u vodu uništava C. albicans, ali pet po- ničena [13]. McCabe i saradnici su utvrdili da se novljenih petominutnih ciklusa zračenja signifikantno efekti rastvora alkalnog peroksida mogu unaprediti utiče na tvrdoću mekih lajnera za podlaganje proteza [8]. korišćenjem vode na temperaturi od 50°C [4]. Ispitujući efekat mikrotalasne dezinfekcije na dimen- zionalnu stabilnost različitih smola, Basso i saradnici na- Hidrohloridna i sulfamidna kiselina laze promene na dve vrste samovezujuće čvrste protezne Jedna vrsta kiselog rastvora za čišćenje sadrži smole za podlaganje uzrokovane brojem ciklusa, dok na 5-procentnu hidrohloridnu kiselinu. Može se upotre- druge dve vrste samovezujuće čvrste protezne smole za bljavati za razmekšavanje proteznog kamenca koji se podlaganje i toplopolimerizujuću smolu za podlaganje potom uklanja četkicom. Ako se kiselina upotrebljava signifikantne dimenzionalne promene nisu nađene [18]. često i u dužem periodu, može doći do korozije kobalt- hrom legure. Drugi tip kiselog rastvora za čišćenje sa- Sušenje proteze vazduhom drži sulfamidnu kiselinu. Takođe može biti upotreblja- Hemijski način dezinfekcije jeste i izlaganje prote- van za uklanjanje proteznog kamenca. Njegova kom- znih mikroorganizama većem pritisku kiseonika nego patibilnost s najčešće upotrebljavanim materijalima za što je u ustima. Proteze se preko noći ostave na suvom izradu proteza, uključujući i metal, dobra je [13]. mestu i tako se efikasno ubijaju kvasci i mnoge bakterijske vrste. Sušenje vazduhom nije široko prihva- Komercijalna sredstva za čišćenje proteza ćeno kao tehnika za čišćenje proteze iz dva razloga. Dominantan pristup čišćenju proteze u Sjedinje- Prvi razlog je što će sušenje nečiste proteze prouzro- nim Američkim Državama jeste korišćenje penuša- kovati čvršće lepljenje adherentnog materijala, čak će vog komercijalnog sredstva za čišćenje koji je rastvo- i propasti pokušaj uklanjanja mikrobnih antigena i ren u vodi. Proračuni industrije su da blizu 80% ljudi egzotoksina s površine. Stoga, sušenju mora prethodi- s protezama koristi jedan od ovih proizvoda najmanje ti neko mehaničko uklanjanje debrisa s površine pro- jednom nedeljno. Specifični sastojci i njihove propor- teze. Drugi razlog je mogućnost da će sušenje akrilat- cije variraju, ali dominantne komercijalne formulacije ne proteze izobličiti njenu konturu. Ovo je široko ra- podrazumevaju sastojke za oksigenaciju (najčešće al- sprostranjeno, ali netačno verovanje. Ovo ima ograni- kalni perborat), za penušanje (perborat i/ili karbonat) čenu osnovu zbog ranijih studija na veoma starim i za heliranje (etilendiamin tetrasirćetnu kiselinu — akrilatnim protezama [4]. EDTA). Nova komponenta komercijalnih čistača za proteze je silikon-polimer na koju oralne bakterije ne Mehaničko-hemijski pristup čišćenju, mogu da se aglomeriraju. Ova komponenta pluta na ultrazvučni čistač površini i kad se proteza ukloni iz rastvora, tanak sloj Manje uobičajen, ali više efikasan mehaničko-he- (0,1-0,8 mg materijala) zahvata sve površine proteze. mijski pristup čišćenju proteze jeste korišćenje ultra- Materijal se ne može sprati niti ostrugati, ali se sporo zvučnog čistača. Gwinnett i saradnici predlažu dezin- gubi u toku dana. Sve provere na ljudima i životinja- fekciju proteza upotrebom ultrazvučnog tretmana u ma pokazale su da je materijal inertan, a korisno je kadama s različitim antiseptičkim i deterdžentskim nanositi ga dvaput u toku dana [4]. agensima. Ultrazvučno čišćenje ima smisla u institu- Keyf i saradnici su upoređivali efekat tableta za cionalizovanom okruženju kao što je starački dom ili čišćenje i izbeljivanje na promenu površine legure bolnica. Proteze pacijenata mogu biti stavljene u ra- koje se koriste za parcijalnu skeletiranu protezu. Za- stvor za čišćenje, zatvorene u plastične kese ili u osi- ključuju na osnovu svojih studija da komercijalni ra- gurane šolje pre korišćenja ultrazvučnih čistača. Ova stvori za čišćenje utiču na stepen refleksije na povr- tehnika će osigurati efikasno čišćenje, očuvati identi- šini kobalt-hrom legure. Ovi rastvori ne bi trebalo da tet vlasnika proteze i održavati kontrolu infekcije [4]. se koriste bez ograničenja za proteze s metalnim komponentama [17]. Značaj pisanih brošura za održavanje higijene proteza Mikrotalasna radijacija Iako stomatolozi obično daju instrukcije o tome Webb i saradnici su istraživali upotrebu mikrota- kako se održava higijena proteze, stariji pacijenti ne lasne radijacije za dezinfekciju akrilatne smole za mogu da zapamte sve instrukcije iz različitih razloga proteze. Zaključuju da je metod efikasan u bitnom kao što je stres, zbunjenost ili njihova smanjena me- smanjenju broja kultivisanih mikroorganizama na morija. Pacijentima treba dati verbalne instrukcije, protezama, ali mikroorganizmi i njihovi biološki demonstrirati im tehnike pranja, ali isto tako uputstva produkti još uvek ostaju nakon izlaganja radijaciji. priložiti i u pisanoj formi. Prema nekim studijama, bla- Stoga bi upotreba mikrotalasa trebalo da se nastavi ga oštećenja saznajnih moći pojavljuju se kod 36,1% Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 497-502. Novi Sad: septembar-oktobar. 501 hospitalizovanih starijih pacijenata i oko 23% kod onih tehnici čišćenja proteza i savremenim metodama i od 65 godina i starijih. Čak i bez oštećenja saznajnih sredstvima koja su efikasna u čišćenju proteza kako moći većina ljudi zapamti manje od ¼ od onog što bi mogli pravilno da instruiraju svoje pacijente. Samo čuju. Stoga postoji potreba da se obezbede pisane in- četkanje proteze s pastom ili bez nje neadekvatan je strukcije pacijentu ili članu porodice ili onom koji se metod za uklanjanje proteznog plaka. Preporučuje se brine o pacijentu. Brošura treba da sadrži instrukcije o kombinacija mehaničkog i hemijskog čišćenja prote- četkanju, potapanju i ispiranju. Treba dati informaciju za. Treba koristiti meke najlonske četkice dovoljno za posete koje slede. Prema nekim studijama, stomato- male da dopru unutar svih područja proteznih površi- lozi ne koriste pisane informacije, čak i kad su im na. Potapanje proteze manje od jednog sata u rastvor obezbeđene, a one štede njihovo dragoceno vreme. Ra- komercijalnih sredstava efektivna je metoda za čišće- nije studije su pokazale da pacijenti vole da primaju nje proteza. Kod proteza koje imaju metalne delove informacije u vidi letka, jer ih smatraju pomoćnim koristiti komercijalna sredstva specijalno namenjena sredstvom i lakim za razumevanje i čak ih daju prijate- za takve proteze. Ultrazvučno čišćenje je efektivno, ljima. Takođe je pokazano da većina pacijenata zadr- ali nije široko u upotrebi jer zahteva aparaturu. Pre- žava letke najmanje 12 meseci i stariji pacijenti i oni s poručuje se nabavka ovog aparata u staračkim domo- manjim osnovnim znanjem će vrlo verovatno ponovo vima i bolnicama. Nova komponenta komercijalnih pročitati takav informacioni letak. Ova brošura može čistača za proteze, tanak sloj silikon-polimera koji biti vodič za sestre i druge osobe koje brinu za unapre- obuhvata sve površine proteze i na koju oralne bakte- đenje oralnog zdravlja njihovih pacijenata [9]. rije ne mogu da se aglomeriraju efikasan je i koristan. Marchini i saradnici su istraživali pozitivnu vezu Davanje saveta o čišćenju proteza nikad nije suvišno između nedostatka uputstava koja se tiču oralnog jer postoje dokazi da velikom broju pacijenata nisu zdravlja i čišćenja proteze i prisustva proteznog sto- data uputstva za održavanje higijene. Pacijentima tre- matita. Kod nosilaca totalnih proteza 77,5% se izja- ba dati verbalne instrukcije, demonstrirati im tehnike snilo da nije dobilo uputstva o održavanju higijene pranja, ali isto tako uputstva priložiti i u pisanoj formi proteza, protezni stomatit je pronađen kod 42,4% is- u vidu brošura kako bi efekat bio još bolji. Kontrola pitanika. Zaključuju da je mehaničko čišćenje preo- pravilnog čišćenja i održavanja proteza najznačajnija vlađujući metod održavanja higijene proteza. Na je mera u prevenciji proteznog stomatitisa i drugih osnovu istraživanja zaključeno je da je nedostatak oboljenja. Da bi se održali terapijski efekti, potrebni informacija o brizi za oralno zdravlje bio statistički su kontrolni pregledi na kojima se vrši kontrola koli- povezan s inflamatornim stanjem oralne duplje [19]. čine proteznog plaka (plak indikatori), poliranje proteza i remotivacija pacijenta za održavanje oralne hi- Zaključak gijene. Ovaj kontrolni pregled trebao bi da obavi specijalno obučen oralni higijeničar. Nečiste proteze su i zdravstveni i estetski problem za osobe koje ih koriste. Stomatolozi treba da znaju o Literatura 1. Kandelman D, Petersen PE, Ueda H. Oral health, general 10. Namiot DB, Namiot Z, Kemona A, Bucki R, Gotebi- health, and quality of life in older people. Spec Care Dentist. ewska M. Oral health status and oral hygiene practices of pati- 2008;28(6):224-36. ents with peptic ulcer and how these affects Helicobacter pylori 2. Turkulov V, Madle-Samardžija N, Nićiforović-Šurković eradications from the stomach. Helicobacter 2007;12(1):63-7. O, Gavrančić Š. Demografski aspekti starenja. Med Pregl. 2007; 11. Coulthwaite L, Verran J. Potential pathogenic aspects of 60(5-6):247-50. denture plaque. Br J Biomed Sci. 2007;64(4):180-9. 3. Vukadinov J, Sević S, Čanak G, Madle-Samardzija N, Turku- 12. Padilha DM, Hugo FN, Hilgert JB, Dal Moro RG. Hand lov V, Doder R. Starost i infekcija. Med Pregl. 2003;56(5-6):243-6. function and oral hygiene in older institutionalised Brazilians. J 4. Kenneth Shay. Denture Hygiene: a review and update. J Am Geriatr Soc. 2007;55(9):1470-1. Contemp Dent Pract 2000;1:2:1-7. 13. Basker RM, Davenport JC. Prosthetic treatment of the 5. Ryu M, Ueda T, Saito T, Yasui M, Ishihara K, Sakurai K. edentulous patient. 4th ed. Oxford: Blackwell Munksgaard; 2002. Oral environmental factors affecting number of microbes in sali- 14. Ishikawa A, Yoneyama T, Hirota K, Miyake Y, Miyatake K. va of complete denture wearers. J Oral Rehabil 2010;37:194-201. Professional oral health care reduces the number of oropharyngeal 6.Freitas JB, Gomez RS, Abreu MH, Ferreira E. Relation- bacteria. J Dent Res. 2008;87(6):594-8. ship between the use of full dentures and mucosal alterations 15. Peltola P, Vehkalahti MM, Simoila R. Effects of 11-mon- among elderly Brazilians. J Oral Rehabil. 2008;35(5):370-4. th interventions on oral cleanliness among the longterm hospita- 7. Pratibha PK, Bhat KM, Bhat GS. Oral malodor: a review lised elderly. Gerodontology 2007;24(1):14-21. of the literature. J Dent Hyg. 2006;80(3):8. 16. Salles AE, Macedo LD, Fernandes RA, Silva-Lovato CH, 8. Dixon DL, Breeding LC, Faler TA. Microwave disinfecti- Paranhos HF. Comparative analysis of biofilm levels in complete on of denture base materials colonised with Candida albicans. J upper and lower dentures after brushing associted with specific Prosthet Dent. 1999;81:207-14. denture paste and neutral soap. Gerodontology 2007; 24(4):217-23. 9. Mok J, Emami E, Kobayashi T, Feine JS. An oral hygiene 17. Keyf F, Güngör T. Comparison of effects of bleach and clean- broshure for your implant overdenture patients. J Can Dent sing tablet on reflectance and surface changes of a dental alloy used Assoc. 2007;73(8):713. for removable partial dentures. J Biomater Appl. 2003;18(1):5-14. 502 Strajnić Lj, i sar. Sredstva za dezinfekciju zubnih proteza

18. Basso MF, Giampaolo ET, Vergani CE, Machado AL, 19. Marchini L, Tomashiro E, Nascimento DF, Cunha VP. Pavarina AC, Ribeiro RC. Influence of microwave disinfection Self-reported denture hygiene of a sample of edentulous atten- on the dimensional stability of denture reline polymers. J Pro- dees at a University dental clinic and the relationship to the con- sthodont. 2010;19(5):364-8. dition of the oral tissues. Gerodontology 2004;21(4):226-8.

Summary Introduction ners, respiratory airways diseases, bacterial endocarditis and A dramatic increase in the number of people living in their seven- gastrointestinal infections. ties, eighties and nineties is associated with a loss of teeth and the Removal of denture deposits use of mobile dentures. The aim of this paper was to highlight the It is recommendable to combine mechanical and chemical den- consequences of poor denture hygiene on oral and general health ture cleaning. Denture submersion into a commercial cleansing in vulnerable elderly people, in long-term hospitalized elderly pa- solution for less than one hour is an effective cleaning method. tients and in long-term institutionalized elderly in nursing homes. Commercial cleansers specifically intended for dentures with Denture deposits and consequences of poor denture hygiene metal parts should be used for those dentures. Commercial The number of bacteria living in the mouth is getting larger after cleansers with a new component of silicon polymer, whose thin putting denture on. Namely, a small ”space” develops between layer surrounds all denture surfaces and disables oral bacteria jaw and denture, creating perfect conditions for bacterial growth. to agglomerate, are effective and useful. Preventive hygienic Denture becomes a ”reservoir” of micro-organisms. Denture de- treatments are very important in hospitals and homes for the posits such as bacterial plaque, fungi, tartar and remnants could aged, bearing in mind that old and ill persons reside here. Those be responsible for: stomatitis prothetica, cheilitis angularis, in- institutions are recommended to get equipped with ultrasound flammatory fibrous hyperplasia, halitosis (bad breath), dental denture cleaners. caries in mobile denture carriers, mucositis and periimplantitis in Importance of written brochure on proper denture hygiene mobile implant over-dentures carriers, accelerated destruction of Patients should be verbally instructed and showed about clean- denture materials for underlying, such as denture base soft li- ing techniques, but also written instructions in form of brochure should be distributed in order to achieve better effects. Key words: Denture Cleansers; Dentures; Aged; Oral Hygiene; Oral Health; Dental Plaque + complications; Dental Plaque + prevention and control Rad je primljen 4. III 2011. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:497-502. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 503-506. Novi Sad: septembar-oktobar. 503

Klinički centar Niš Stručni članak Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju Professional article UDK 616.61-008.6:616.36-008.5 DOI: 10.2298/MPNS1110503R PREDIKCIJA RENALNE DISFUNKCIJE KOD PACIJENATA S OPSTRUKTIVNIM IKTERUSOM PREDICTION OF RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE ICTERUS Suzana RAIČEVIĆ SIBINOVIĆ, Aleksandar NAGORNI, Vesna BRZAČKI i Mirjana RADISAVLJEVIĆ Sažetak – Cilj istraživanja je bio procena markera renalne disfunkcije kod pacijenata s opstruktivnim ikterusom. Praćeni su sledeći faktori: diureza, koncentracija natrijuma u urinu, ekskreciona frakcija natrijuma, osmolalnost urina, osmotski koncentracioni indeks, koncentracioni indeks kreatinina i renalni indeks oštećenja. Studija je obuhvatila 85 pacijenata s opstruktivnim ikterusom (50 pacijenata pre hirurške intervencije i 35 posle hirurške intervencije) i 30 pacijenata bez ikterusa, s normalnom bubrežnom funkcijom određenom na osnovu klirensa kreatinina. Pacijenti ispitivane grupe imali su normalnu bubrežnu funkciju pre početka bolesti. Maligna etiologija bolesti bila je zastupljena kod 39 pacijenata, a benigna kod 46 pacijenata ispitivane grupe. Ispitivani su parametri procene bubrežne funkcije kod svih pacijenata. Koncentracio- ni indeks kreatinina dovodi do najveće promene vrednosti koeficijenta interne konsistencije, što ukazuje na to da je ovo najbolji marker bubrež- ne funkcije u ispitivanoj grupi s ikterusom. Sledeći po važnosti je osmolalnost urina pošto bi njegovo isključivanje dovelo do pada vrednosti Cronbach α koeficijenta na 0,06. Ikterus i hirurška intervencija iskazuju statistički značajne efekte na promene vrednosti markera laboratorijske diferencijacije funkcije bubrega, posmatranih kao skup u celini. Ispitivanjem je pokazano da su koncentracioni klirens kreatinina i osmolalnost urina parametri koji ukazuju na mogućnost pojave renalne disfunkcije kod pacijenata sa opstruktivnim ikterusom. Ključne reči: Bubrežna insuficijencija; Opstruktivna žutica; Funkcijski testovi bubrega; Kreatinin; Urin + hemija; Prediktivna vrednost testova Uvod jom. Gotovo jedna trećina ovih pacijenata ima pogor- šanje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <60 ili 70 Opstruktivni ikterus podrazumeva stanje kad po- ml/min) pre hirurške intervencije. Bilijarna opstrukcija stoji mehanička opstrukcija bilijarne pasaže koja one- se obično povezuje s niskom koncentracijom natrijuma mogućava oticanje žuči. Karakterišu ga žuta preboje- u serumu (između 135 i 137 mEq/L) [2,3]. Cilj rada bio nost kože i vidljivih sluzokoža, tamna mokraća i svetla je procena validnosti markera renalne disfunkcije kod stolica. U laboratorijskim analizama dolazi do porasta pacijenata u ispitivanim grupama. Ispitivani markeri parametara holestaze (holesterol, trigliceridi, bilirubin, renalne disfunkcije su: diureza, koncentracija natriju- alkalna fosfataza, gama glutamil transpeptidaza). ma u urinu, ekskreciona frakcija natrijuma, osmolal- Različita oboljenja mogu rezultirati nastankom op- nost urina, osmotski koncentracioni indeks, koncentra- struktivnog ikterusa. Jedan od najčešćih uzroka na- cioni indeks kreatinina i renalni indeks oštećenja. stanka opstruktivnog ikterusa jeste holedoholitijaza, strikture žučnih puteva, holangiokarcinom, karcinom Materijal i metode pankreasa, pankreatitis, periampularni karcinom, pri- marni sklerozirajući holangit, bilijarna atrezija i duk- Prospektivna studija je obuhvatila 85 pacijenata s talne ciste. Važno je naglasiti da se većina opstruktiv- opstruktivnim ikterusom (50 pre hirurške interven- nih ikterusa rešava različitim hirurškim procedurama. cije i 35 posle hirurške intervencije) i 30 pacijenata Kod pacijenata s opstruktivnim ikterusom postoji koji su činili kontrolnu grupu i nisu imali ikterus, le- povišeni rizik od niza komplikacija, među kojima je i čenih na Klinici za gastroenterologiju i hepatologiju renalna disfunkcija. Značajne posledice bilijarne op- Kliničkog centra Niš i na Klinici za hirurgiju Kli- strukcije su: imunosupresija, malnutricija i hemodina- ničkog centra Niš. Studija je uključila pacijente s mički poremećaji. Anoreksija, malapsorpcija masti i prethodno normalnom renalnom funkcijom. metabolički inflamatorni poremećaji koji su uzrokova- Maligna etiologija bila je zastupljena kod 39 pani malignim tumorima utiču na deficit vitamina i mal- cijenata, a benigna kod 46 pacijenata ispitivane gru- nutriciju, što kasnije dovodi do hiopoalbuminemije. pe. Etiologija opstruktivnog ikterusa je utvrđena po- Pokazano je da renalna ishemije kod pacijenata s moću dijagnostičkih procedura (eho abdomena, opstruktivnim ikterusom mnogo češće rezultira re- kompjuterizovana tomografija, magnetna rezonanci- nalnom disfunkcijom. Efekat ishemije se može, deli- ja). Ispitivani su parametri procene bubrežne funkci- mično, redukovati ordiniranjem manitola kao osmot- je kod svih pacijenata. skog diuretika [1]. U statističkoj obradi podataka korišćeni su statistič- Mnoge studije su proučavale stepen glomerularne ki testovi: Hi kvadrat test, Studentov t-test, koeficijent filtracije (na osnovu merenja klirensa kreatinina) u pre- interne konsistencije Crombach α koeficijent, multiva- operativnom periodu pacijenata s bilijarnom opstrukci- rijantna analiza varijanse (MANOVA) i Pilai test.

Adresa autora: Mr dr Suzana Raičević Sibinović, Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, 18000 Niš, Bulevar dr Zorana Đinđića 48 504 Raičević S, i sar. Renalna disfunkcija i opstruktivni ikterus

Kvantitativna statistička analiza sprovedena je Tabela 3. Pokazatelji bubrežne funkcije ispitanika eksperimen- korišćenjem Excel programa iz Microsoft Office talne grupe u odnosu na etiologiju ikterusa 2003 programskog paketa, SPSS programa u verziji Table 3. Renal function parameters of examinees in the experi- 10.0 i S-PLUS programa u verziji 2000. mental group in relation to icterus etiology Etiologija ikterusa/Icterus etiology Pokazatelji bubrežne funkcije Rezultati Benigna Maligna P Renal function parameters Benign (n=66) Malignant (n=19) Osnovne karakteristike ispitanika u eksperimen- Ekskreciona frakcija Na (%) 1,02±0,32 0,83±0,14 0,005 talnoj i kontrolnoj grupi prikazane su u Tabeli 1. Is- Sodium excretory fraction (%) pitanici iz eksperimentalne grupe bili su u proseku Osmotski koncentracioni indeks 2,42±0,42 2,51±0,62 0,338 stari 63,73±16,39 godina, a oni iz kontrolne grupe Osmotic concentration index 61,86±14,34 godine. Vrednosti BMI, kao i struktura u Koncentracioni indeks kreatinina 367,71±140,80 310,42±159,22 0,158 odnosu na zanimanje nisu se znatno razlikovali izme- Creatinine concentration index đu ispitivanih grupa u ovom uzorku. Renalni indeks oštećenja (%) 81,64±11,22 82,20±9,24 0,676 Index of renal lesion (%) Tabela 1. Osnovne karakteristike ispitanika u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi eksperimentalnoj grupi. Prosečan nivo albumina u se- Table 1. The basic characteristics of the examinees in the expe- rumu bio je znatno viši u kontrolnoj grupi (36,29±5,26 rimental and the control group prema 39,42±3,83 g/L; Studentov t-test: p<0,001). Grupa/Group Ispitanici s benignom etiologijom ikterusa imali su Karakteristika Eksperimentalna Kontrolna P statistički znatno veće prosečne vrednosti ekskrecione Characteristics Experimental (n=85) Control (n=30) frakcije Na (p<0,01), što je prikazano u Tabeli 3. Starost (godine)/Age 63,73±16,39 61,86±14,39 0,571 Tabela 4. Značaj pojedinih markera laboratorijske diferencijaci- Pol/Sex je u proceni funkcije bubrega kod ispitanika s ikterusom Muškarci/Men 46 (52,5%) 21 (75%) 0,046 Table 4. The significance of individual markers of laboratory di- Žene/Women 39 (47,5%) 9 (25%) fferentiation in the evaluation of renal function in examinees Zanimanje/Occupation with icterus Radnik/Worker 34 (42%) 13 (44,1%) 0,177 Koraci u proceni interne konsistentnosti vrednosti mar- Cronbach koeficijent Penzioner/Retired worker 51 (58%) 17 (55,9%) α kera/Steps in the evaluation of the internal consistency Cronbach α coefficient BMI (kg/m2) 25,18±2,34 25,74±1,59 0,168 marker value BMI - indeks telesne mase/body mass index Kad su svi činioci uključeni 0,12 When all factors are included Najznačajniji pokazatelji holestaze u ispitivanoj i Kad se isključi marker/When a marker is excluded kontrolnoj grupi dati su u Tabeli 2. Prosečne vrednosti Diureza (ml/dan)/Diuresis (ml/daily) 0,12 svih ispitivanih faktora holestaze, osim HDL, trigliceri- Na u urinu (mmol/L)/Sodium in urine (mmol/L) 0,14 da i albumina u serumu, bile su statistički znatno veće u Ekskreciona frakcija Na/Sodium excretory fraction (%) 0,10 Tabela 2. Najznačajniji pokazatelji holestaze u ispitivanoj i kon- Osmolalnost urina/Urine osmolality (mosmol/kg) 0,06 trolnoj grupi Osmotski koncentracioni indeks 0,14 Table 2. The most important cholestasis parameters in the expe- Osmotic concentration index rimental and the control group Koncentracioni indeks kreatinina 0,01 Grupa/Group Creatinine concentration index Karakteristika Eksperimentalna Kontrolna Renalni indeks oštećenja/Index of renal lesion (%) 0,14 P Characteristics Experimental Control (n=85) (n=35) Značaj pojedinih markera laboratorijske diferenci- Glikemija/Glycemia (mmolL/) 6,06±2,66 5,27±1,62 0,069 jacije u proceni funkcije bubrega kod ispitanika s ik- Bilirubin ukupni/Total bilirubin (mmol/L) 178,01±103,79 4,89±3,76 <0,001 terusom prikazan je u Tabeli 4. Rezultati analize kod Bilirubin direktni/Direct bilirubin (mmol/L) 100,56±61,60 2,97±0,96 <0,001 ispitanika s ikterusom takođe ukazuju na nisku me- Bilirubin u urinu/Bilirubin in urine (+) 1,56±0,59 0,00±0,00 <0,001 đusobnu konsistentnost vrednosti markera laboratorij- Holesterol/Cholesterol (mmol/L) 6,27±2,86 4,03±0,95 <0,001 ske diferencijacije funkcije bubrega (α=0,12). Koncen- HDL (mmol/L) 1,22±1,28 0,96±0,68 0,166 tracioni indeks kreatinina dovodi do najveće promene LDL (mmol/L) 3,69±1,63 2,72±0,94 <0,001 vrednosti koeficijenta interne konsistencije (pad sa Trigliceridi/Triglycerides (mmol/L) 2,21±1,00 2,12±0,67 0,565 0,12 na 0,01), što ukazuje na to da je ovo najbolji mar- ALP (u/L) 467,18±325,76 99,73±60,78 <0,001 ker funkcije bubrega u ispitivanoj grupi s ikterusom. ALT (u/L) 273,17±269,44 19,57±9,04 <0,001 Sledeći po važnosti je osmolalnost urina pošto bi nje- AST (u/L) 198,31±229,49 19,93±8,94 <0,001 govo neuključivanje dovelo do pada vrednosti Cronba- GGT (u/L) 757,95±772,85 26,26±12,04 <0,001 ch α koeficijenta na 0,06. Ostali markeri nisu imali Ukupni proteini/Total protein (g/L) 64,66±8,50 54,12±15,23 0,001 veći značaj za procenu bubrežne funkcije kod ispiti- Albumini u serumu (g/L) 36,29±5,26 39,42±3,83 0,001 vane grupe s prisutnim ikterusom. Serum albumin (g/L) Uticaj ikterusa i hirurške intervencije na sve mar- CRP (mmol/L) 38,80±48,70 7,14±19,18 <0,001 kere laboratorijske diferencijacije funkcije bubrega i Laktati/Lactate (mmol/L) 1,42±0,56 0,63±0,31 <0,001 rezultati multivarijantne analize varijanse (MANO- Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 503-506. Novi Sad: septembar-oktobar. 505

VA) dati su u Tabeli 5. Multivarijantna analiza vari- Prevalencija pojave renalne disfunkcije nije uslov- janse pokazuje da ikterus (Pilai test: F=5,329 i ljena benignom ili malignom etiologijom opstrukcije, p<0,001) i hirurška intervencija (F=7,117 i p<0,001) kao ni dužinom trajanja ikterusa [15,16], što je poka- iskazuju statistički značajne efekte na promene vred- zalo i istraživanje u našoj studiji. nosti markera laboratorijske diferencijacije funkcije Nedostaci studija na ljudima koje povezuju op- bubrega, posmatranih kao skup u celini. struktivni ikterus i renalnu disfunkciju su razlike u stepenu bilijarne opstrukcije, prisustvo ikterusa ili Tabela 5. Uticaj ikterusa i hirurške intervencije na sve markere prisustvo udruženih bolesti (srčana insuficijencija, laboratorijske diferencijacije funkcije bubrega, rezultati multiva- hronične bolesti jetre, terapija diureticima ili neste- rijantne analize varijanse (MANOVA) roidnim antinflamatornim lekovima) ili tretmana Table 5 The influence of icterus and surgical intervention on all koji mogu da utiču na renalnu funkciju, a koje je ve- the laboratory differentiation markers of renal function, the re- oma teško ustanoviti [17,18]. sults of the multivariate analysis of variance (MANOVA) Takođe, rezultati naše studije su pokazali da hirur- Pilai test Faktor/Factor ška intervencija ima znatan efekat na promenu vred- F p nosti parametara laboratorijske diferencijacije funkci- Ikterus/Icterus 5,329 <0,001 je bubrega kod pacijenata s opstruktivnim ikterusom. Hirurška intervencija/Surgical intervention 7,117 <0,001 Padiilo i saradnici [18], kao i Sitges-Serra došli su do sličnih podataka da pacijenti posle hirurške interven- Diskusija cije imaju poboljšane parametre renalne funkcije [19]. Studija je pokazala i da je nivo albumina i trigli- Kod pacijenata s opstruktivnim ikterusom posto- cerida u ispitivanoj grupi bio statistički znatno viši. ji povišeni rizik od niza komplikacija, među kojima Slične rezultati su objavili Padilla i saradnici u stu- je i renalna disfunkcija [1—3]. diji o poremećaju telesnih tečnosti kod pacijenata s Hemodinamički poremećaji i pojava sepse čine renalnom disfunkcijom u opstruktivnom ikterusu i pacijente s opstruktivnim ikterusom prijemčivim za studiji gde je rađena multivarijantna analiza faktora razvoj renalne disfunkcije, komplikacije koja je goto- povezanih s renalnom disfunkcijom kod pacijenata s vo rezistentna na konzervativnu terapiju i ima visok opstruktivnim ikterusom [19,20]. mortalitet [4,5]. Multivarijantna analiza faktora pove- Rezultati naše studije su pokazali da određeni la- zanih s mortalitetom kod ovih pacijenata ukazuje na boratorijski parametri mogu biti značajni pokazatelji to da su nivo serumske ureje i kreatinina dva važna pojave renalne disfunkcije kod pacijenata s opstruk- parametra zajedno s nivoom serumskih albumina [6]. tivnim ikterusom. Kao najznačajniji pokazatelj može Povezanost oboljenja jetre i renalne disfunkcije se izdvojiti koncentracioni indeks kreatinina, što su nazivana je različitim imenima. Helwing i Schulc su pokazali Petersoni i saradnici, kao i Barcunn sa sa- prvi upotrebili 1932. godine termin hepatorenalni sin- radnicima [21,22]. Sledi osmolalnost urina kao takođe drom [7]. Kasnije je termin hepatorenalni sindrom značajan faktor, dok su ostali ispitivani faktori od ma- upotrebljavan kod pacijenata kod kojih je renalna dis- njeg značaja. Ovakva zapažanja data su i u studijama funkcija nastala kao komplikacija ciroze jetre s asci- Eckarta i saradnika [23], Allisona i saradnika [24], tesom, i ovo stanje je odvojeno od renalne disfunkcije Guberna i saradnika [25] i Dragovića i saradnika [26]. koja se javlja u okviru opstruktivnog ikterusa [8]. Dawson je ukazao na to da se u prisustvu ishemije Zaključak mnogo češće javlja bubrežna disfunkcija kod pacijenata s opstruktivnim ikterusom [9]. Eksperimentalna studija Pomoću našeg ispitivanja pokazali smo da su kon- s pacovima [10,11] koji su imali jedan bubreg i kojima je centracioni klirens kreatinina i osmolalnost urina pa- urađena ligatura duktusa holedohusa pokazala je da se rametri koji mogu da ukažu na mogućnost pojave re- bubrežna disfunkcija mnogo češće javlja kod pacova s nalne disfunkcije kod pacijenata s opstruktivnim ik- težim opstruktivnim ikterusom nego u kontrolnoj gru- terusom. Na ovaj način mogli bismo da ukažemo na pi. Efekat ishemije se može, delimično, redukovati ordi- mogućnost prevencije renalne disfunkcije određiva- niranjem manitola kao osmotskog diuretika [12]. njem koncentracionog indeksa kreatinina i određiva- Williams je uradio pilot-studiju u kojoj pacijenti s njem osmolalnosti urina, čime bi se smanjila moguć- teškim opstruktivnim ikterusom perioperativno do- nost pojave renalne disfunkcije u opstruktivnom ikte- bijaju infuziju manitola, što je dalo pozitivne rezul- rusu. Prednost ovih parametara je njihova laka izvod- tate [13]. Gillett preporučuje perioperativno forsiranu ljivost i jednostavna dostupnost. diurezu i ordiniranje manitola [14]. Literatura 1. Rerknimitr R, Kerknimitr R. Operable malignant jaundi- 3. Dixon JM, Armstrong CP, Duff SW, Davies GS. Factors af- ce: to stent or not to stent before the operation? Werknimitr R fering morbidity and mortality after surgery for obstructive jaun- 2010;16(1):10-4. dice: a review of 373 patients. Gut 2003;24:845-52. 2. Armstrong CP, Dixon TV, Taylor TV, Davis GC. Surgical 4. Little JM. A prospective evaluation of computerized esti- experience of deeply jaundiced patients with bile duct obstruction. mates of risk in the management of obstructive jaundice. Surgery Br J Surg 2007;71:234-8. 2009;102:473-6. 506 Raičević S, i sar. Renalna disfunkcija i opstruktivni ikterus

5. Scott-Conner CEH, Grogan JB, Scher KS, Bernstein JM, de and endocrine markers of volume depletion in patients with Bailey-Berk C. Impaired bacterial killing in early obstructive ja- obstructive jaundice. Br J Surg 2008;85:28-31. undice. Am J Surg 2010;166:308-10. 18. Sitges-Serra A, Carulla X, Piera C, Martınez-Rodenas F, 6. Blaney SL, Fearon KCH, Gilmor WH, Osborne DH, Carter Rodenas F, Franch G, et al. Body water compartments in patients DC. Prediction of risk in biliary surgery. Br J Surg 2009;70:535-8. with obstructive jaundice. Br J Surg 2009;79:553-6. 7. Helwing F, Schutz CB. A liver kidney syndrome. Surg 19. Padillo FJ, Rodriguez M, Gallardo JM, Andicoberry B, Gynecol Obstet 2008;54:570-80. Naranjo A, Martin-Malo A, et al. Preoperative assessment of body 8. Zollinger RM, Williams RD. Surgical aspects of jaundice. fluid disturbances in patients with obstructive jaundice. World J Surgery 1956;39(6):1016-30. Surg 2005;25:413-8. 9. Williams RD, Eliot DW, Zollinger R. The effects of hypo- 20. Padillo FJ, Cruz A, Briceño J, Martin-Malo A, Pera-Ma- tension in obstructive jaundice. Arch Surg 2010;81:1016-30. drazo C, Sitges-Serra A. Multivariate analysis of factors associa- 10. Dawson JL. Jaundice and anoxia renal damage: protective ted with renal dysfunction in patients with obstructive jaundice Br effect of manitol. Br Med J 2009;1:810-1. J Surg 2005;92:1388-92. 11. Dawson JL. Postoperative renal function in obstructive ja- 21. Peterson B. Investigation and management of obstructive undice: effect of manitol. Br Med J 2008;1:82-6. jaundice. Surgery 2007;25(2):74-80. 12. Fogarty BJ, Parks RW, Rowlands BJ, Diamond T. Renal 22. Barkun J. Approach to the jaundiced patient. ACS surgery: dysfunction in obstructive jaundice. Br J Surg 2009;82:877-84. principles and practice 2006. Available from: http://www.acssur- 13. Williams RD, Elliot DW, Zollinger RM. The effect of hy- gery.com. potension in obstructive jaundice. Arch Surg 2010;81:334-40. 23. Eckardt KU. Renal failure in liver disease. Intens Care 14. Gillett DJ. The effect of obstructive jaundice on the blood Med 2009;25:5-14. volume in rats. J Surg Res 2000;11:447-9. 24. Allison MEM, Prentice CRM, Kennedy AC, Blumgart 15. Sitges-Serra A. Renal dysfunction and postoperative renal fa- LH. Renal function and other factors in obstructive jaundice. Br J ilure in obstructive jaundice. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier Surg 2009;66:392-7. RW, eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, 25. Gubern JM, Sancho JJ, Simo J, Sitges-Serra A. A rando- diagnosis, and treatment. Oxford: Blackwell Science; 2009. p. 79-98. mized trial on the effect of manitol on postoperative renal function 16. Oms L, Martınez-Rodenas F, Valverde J, Jimenez W, Sit- in patients with obstructive jaundice. Surgery. 2008;103:39-44. ges-Serra A. Reduced water and sodium intakes associated with 26. Dragović T, Ajdinović B, Ilić V, Magić Z, Anđelković Z, Ko- high levels of natriuretic factor following common bile duct ligati- cev N. Individual renal hemodymamic response to chronic angioten- on in the rabbit. Br J Surg 2010;77:752-75. sin II receptor blockade and the influence on the renin-angiotensin 17. Gallardo JM, Padillo J, Martın-Malo A, Mino G, Pera C, system gene polymorphisms Med Pregl 2010;63(9-10):630-7. Sitges-Serra A. Increased plasma levels of atrial natriuretic pepti-

Summary Introduction Results Renal dysfunction is one of complications in patients with obstruc- Malignant etiology was present in 39 patients and benign in 46 pati- tive icterus. It is important to recognize it early and take adequate ents of the examined group. The evaluation parameters of renal fun- measure to prevent its occurrence. One third of the patients with ction were examined in all of the patients. Creatinine concentration obstructive icterus have deterioration of renal function before index led to the greatest change in the coefficient value of an inter- surgical intervention. nal consistency, showing that it was the best renal function marker The aim of the research was to assess the renal dysfunction mar- in the examined group of patients with icterus. The next one was the kers in patients with obstructive icterus. The following factors urinary osmolality, since its exclusion would lead to a decrease in were examined: diuresis, urinary sodium concentration, sodium the value of Cronbach α coefficient to 0.06. Icterus and surgical in- excretory fraction, urine osmolality, osmotic concentration index, tervention show statistically significant effects to change in the value creatinine concentration index and renal index of lesion. of the markers of laboratory differentiation of renal function, obser- Material and methods ved as an entire set. The study included 85 patients with obstructive icterus (50 patients Discussion and conclusion before surgical intervention and 35 after surgical intervention) and The examination showed that the concentration clearances of cre- 30 patients without icterus as a control group. The patients with atinine and urine osmolality are the parameters which point to the normal renal function before the development of the disease were probability of renal dysfunction occurrence in obstructive icterus. included. Key words: Renal Insufficiency; Jaundice, Obstructive; Kidney Function Tests; Creatinine; Urine + chemistry; Predictive Value of tests Rad je primljen 22. XI 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:503-506. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 507-510. Novi Sad: septembar-oktobar. 507

Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije, Stručni članak „Dr Vukan Čupić”, Beograd1 Professional article Ginekološko-akušerska klinika „Narodni front”, Beograd2 UDK 616.155.194-053.31 UDK 616.29-073 DOI: 10.2298/MPNS1110507P NEIMUNSKI FETALNI HIDROPS – KLINIČKO ISKUSTVO KOD NOVOROĐENČADI NON-IMMUNE HYDROPS FETALIS – CLINICAL EXPERIENCE IN NEWBORN INFANTS Katarina PEJIĆ1, Borisav JANKOVIĆ1, Željko MIKOVIĆ2, Zorica RAKONJAC1, Jelena MARTIĆ1 i Nataša STAJIĆ1 Sažetak – Neimunski fetalni hidrops nastaje usled prekomernog nakupljanja ekstravaskularne tečnosti uz odsustvo cirkulišućih antitela na antigene membrane eritrocita. U eri standardizovane primene anti-RhD imunoglobulina u cilju prevencije fetalne izoimunizacije, neimunski patofi- ziološki mehanizmi su zastupljeni kod 76—87% novorođenčadi s hidropsom. Etiologija neimunskog fetalnog hidropsa je veoma heterogena, a mortalitet dostiže 50%. Cilj rada bio je da se prikažu iskustava s analizom kliničkih elemenata kod novorođenčadi s neimunskim fetalnim hidropsom. Retrospektivno-prospektivnom studijom obuhvaćena su novorođenčad s neimunskim fetalnim hidropsom lečena u periodu od 1.1.2001. do 31.10.2010. godine na Odeljenju neonatalne intenzivne nege Instituta za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije. U odgovarajući upitnik upisivani su svi elementi od značaja za etiologiju, dijagnozu, tok i ishod fetalnog hidropsa. Neimunski fetalni hidrops dijagnostikovan je kod 11 novorođenčadi. Etiološka dijagnoza je postavljena kod osmoro, to jest blizu tri četvrtine ispitanika, a umrlo je petoro dece. Neimunski fetalni hidrops novorođenčeta ima visok rizik nepovoljnog ishoda i zahteva složene dijagnostičke i terapijske postupke. Optimalno zbrinjavanje novorođenčeta s neimunskim fetalnim hidropsom podrazumeva multidisciplinarni pristup lečenju u odeljenjima neonatalne intenzivne nege. Ključne reči: Fetalni hidrops; Novorođenče; Mortalitet; Dijagnoza; Prenatalna ultrasonografija; Neonatalna intenzivna nega Uvod odeljenjima neonatalne intenzivne nege u SAD bele- ži se jedan slučaj NIFH na 430 lečene novorođenča- Neimunski fetalni hidrops (NIFH) nastaje usled di [7,8]. Prema uvidu u MEDLINE, naš rad je prvo prekomernog nakupljanja ekstravaskularne tečnosti domaće kliničko iskustvo objavljeno u časopisu in- uz odsustvo cirkulišućih antitela na antigene mem- deksiranom u ovoj bazi podataka. brane eritrocita. Kod novorođenčadi NIFH karakteri- Cilj rada bio je da se prikažu iskustva u analizi šu generalizovani edem kože i akumulacija tečnosti u kliničkih elemenata kod novorođenčadi s NIFH le- telesnim šupljinama (pleura, perikard, peritoneum). čene u našoj ustanovi u desetogodišnjem periodu. Po pravilu se nalazi i uvećanje placente [1]. Danas, kad je primena anti-RhD imunoglobulina Materijal i metode standardni postupak u prevenciji fetalne izoimunizacije i nastanka imunskog hidropsa, neimunski mehanizmi Retrospektivno-prospektivnom studijom obuhva- su zastupljeni kod 76—87% novorođenčadi s fetalnim ćena su novorođenčad sa NIFH lečena u periodu od hidropsom. U tim slučajevima najčešće postoje veoma 1. 1. 2001. do 31. 10. 2010. godine na Odeljenju neo- teški i složeni poremećaji usled kojih, uprkos znatnom natalne intenzivne nege Instituta za zdravstvenu za- unapređenju dijagnostičkih i terapijskih postupaka u štitu majke i deteta Srbije. Kriterijumi za dijagnozu perinatologiji, NIFH i dalje ima visok letalitet [2,3]. NIFH bili su: pre ili postnatalni nalaz efuzije u bar Etiologija NIFH je heterogena i, prema Beliniju i jednoj telesnoj šupljini i edem kože (zadebljanje kože saradnicima, obuhvata 14 grupa raznorodnih uzroka >5 mm) ili nalaz efuzija u najmanje dve telesne šu- [3]. Mada su patofiziološki mehanizmi nastanka NIFH pljine, uz negativan Coombsov test. U odgovarajući nedovoljno razjašnjeni, razvoju generalizovanog ede- upitnik upisivani su svi elementi od značaja za etio- ma kod fetusa i novorođenčeta pogoduju povećana per- logiju, dijagnozu, tok i ishod NIFH. meabilnost kapilara, promenljiv volumen intersticiju- ma, kao i izražena zavisnost limfnog protoka od cen- Rezultati tralnog venskog pritiska. Za nastanak hidropsa od ključnog su značaja tri osnovna poremećaja: snižen U toku posmatranog desetogodišnjeg perioda od onkotski pritisak plazme, povišen centralni venski pri- ukupno 3 305 novorođenčadi primljene na naše Ode- tisak i redukovan protok limfe [3—5]. U najvećem broju ljenje intenzivne nege dijagnoza NIFH postavljena je slučajeva nastanak generalizovanog edema ne može se kod 11 (1 od 300 lečenih). Kliničke karakteristike, etio- pripisati isključivo jednom od pretpostavljenih patofi- logija NIFH i ishod lečenja prikazani su u Tabeli 1. zioloških mehanizama, već je rezultat njihovog udru- U grupi naših bolesnika 6 je bilo ženskog, a 5 ženog dejstva [6]. muškog pola. Veći broj bolesnika rođen je pre termi- Prema podacima iz literature, učestalost NIFH se na (6 od 11). S istovetnom brojčanom prevagom (6 : 5) kreće u rasponu od 1/2500 do 1/4000 živorođenih. U porođaj je završen carskim rezom. Gestacijska starost

Adresa autora: Dr Katarina Pejić, Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije „Dr Vukan Čupić”, 11070 Novi Beograd, Radoja Dakića 6-8 508 Pejić K, i sar. Neimunski fetalni hidrops

Skraćenice ukazivala je na limfangiom. Po rođenju, osim genera- NIFH – neimunski fetalni hidrops lizovanog kutanog edema i pleuralnog i peritonealnog novorođenčadi bila je u rasponu od 32 do 38 nedelja izliva, bile su prisutne i bulozne promene na koži. Hi- (prosečno 35,8±4,9 gestacijskih nedelja). Prosečna te- stološka građa bule odgovarala je limfangiektazijama, lesna masa bolesnika iznosila je 2966,4±532,6 g, a a nalaz kompjuterizovane tomografije vrata i grudnog vrednosti Apgar skora kretale su se od 1 do 6 u prvom koša difuznoj limfangiomatozi medijastinuma. i od 0 do 7 u petom minutu po rođenju. Na osnovu nalaza specifičnih IgM antitela kod Dijagnoza hidropsa je kod petoro novorođenčadi jednog bolesnika je postavljena dijagnoza konatalne postavljena prenatalno (bolesnici označeni rednim infekcije citomegalovirusom. Uključujući i jedno no- brojevima 6 i 8—11), a kod troje dece s pleuralnim izli- vorođenče s opsežnom intraventrikularnom hemora- vom (bolesnici označeni rednim brojevima 8—10) pre- gijom, etiologija NIFH utvrđena je kod 8 bolesnika. natalno je učinjena torakocenteza. Sva novorođenčad su na prijemu imala znake res- Generalizovani edem kože imali su svi bolesnici. piratorne insuficijencije, zbog čega je primenjivana Pleuralni izliv je postojao kod 9 (82%), a peritonealni mehanička ventilacija. Dve trećine dece ispoljilo je izliv kod 5 od 11 bolesnika. U grupi naših bolesnika znake cirkulatorne i bubrežne insuficijencije. Kod pe- perikardni izliv nije dokazan. toro je bila neophodna peritonealna dijaliza. Osim Kod četvoro novorođenčadi pomoću testa Kleiha- drenaže hiloznog pleuralnog izliva, kod troje novoro- uer-Betkeov potvrđeno je da su anemija i hidrops pro- đenčadi s hilotoraksom sprovedena je ishrana mleč- uzrokovani masivnom fetomaternalnom transfuzijom. nom formulom bogatom srednjelančanim masnim ki- Takođe, kod četiri bolesnika je na osnovu analize ple- selinama (MCT formula). Terapijske mere su takođe uralnog izliva potvrđena dijagnoza hilotoraksa (nalaz podrazumevale ponavljane transfuzije eritrocita, kao limfocita >1000/µl; koncentracija triglicerida >1,2 i primenu ganciklovira u slučaju konatalne citomega- mmol/l). Radiografski i nalaz kompjuterizovane to- lovirusne infekcije. Prosečno trajanje hospitalizacije mografije grudnog koša ukazivali su na to da je kod bilo je 32,6 dana (raspon od 2 do 107 dana). jednog deteta hilotoraks udružen s izolovanim konge- Uprkos navedenim terapijskim postupcima, smrt- nitalnim plućnim limfangiektazijama. Kod ostalo tro- ni ishod nastupio je kod 5, to jest blizu polovine na- je dece etiologija hilotoraksa nije razjašnjena (idiopat- ših bolesnika. Ovu grupu činilo je po jedno novoro- ski kongenitalni hilotoraks). đenče s fetomaternalnom transfuzijom i kongenital- Kod bolesnika s limfangiomatozom kože i medija- nim hilotoraksom, kao i bolesnici s konatalnom cito- stinuma prenatalno su uočeni znaci hidropsa i ekspan- megalovirusnom infekcijom, intraventrikularnom he- zivna promena u medijastinumu i vratu, kao i polihi- moragijom i limfangiomatozom medijastinuma i kože. dramnion. Magnetna rezonancija grudnog koša fetusa

Tabela 1. Kliničke karakteristike, etiologija hidropsa i ishod lečenja na Odeljenju intenzivne nege i terapije u periodu od 2001. do 2010. godine Table 1. Clinical characteristics, aetiology of hydrops and outcome in intensive care unit during period from 2001. to 2010. Redni broj bolesnika/No of Patients Kliničke karakteristike, etiologija i ishod 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Clinical characteristics, aetiology and outcome Pol/Gender m/m m/m m/m ž/f ž/f ž/f m/m ž/f m/m ž/f ž/f Gestacija (g.n.)/Gestational age (g.w.) 36 38 37 39 38 32 36 37 35 33 33 Vrsta porođaja/Type of delivery v/v v/v sc/sc v/v sc/sc sc/sc v/v sc/sc sc/sc v/v sc/sc Apgar skor/Apgar score 3/4 2/0 2/4 1/3 2/5 2/3 5/6 6/7 5/6 3/4 5/6 Telesna masa/Body weight (g) 3050 3600 3150 3500 3000 1800 2400 3150 3480 3150 2350 Edem kože/Skin oedema + + + + + + + + + + + Pleuralni izliv/Pleural effusion + + + - - + + + + + + Peritonealni izliv/Peritoneal effusion - - - + + + + - - - + Respiratorna insuficijencija (MV) + + + + + + + + + + + Respiratory insufficiency (MV) Cirkulatorna insuficijencija/Circulatory insufficiency + + + + + + + - - - - Bubrežna insuficijencija/Renal insufficiency + - + + + + + - - + - Dužina lečenja (dani)/Length of hospital stay (days) 27 44 20 23 2 5 17 30 107 58 26 Etiologija KH FMT FMT FMT FMT IVH CMV KH KPL KH LKM Aetiology CC FMT FMT FMT FMT IVH CMV CC CPL CC CML Ishod/Outcome e/e o/d o/d o/d e/e e/e e/e o/d o/d o/d e/e Legenda: m — muški pol, ž — ženski pol, g. n. — gestacijska nedelja, v — vaginalni porođaj, sc — carski rez, MV — mehanička ventilacija, KH — kongenitalni hilotoraks, FMT — fetomaternalna transfuzija, IVH — intraventrikularno krvarenje, CMV — citomegalovirusna infekcija, KPL — kongenitalne plućne limfangiektazije, LKM — limfangiomatoza kože i medijastinuma, e — ezitus letalis, o — otpust Legend: m-male, f-female, g.w.-gestational weeks, v-vaginal delivery, sc-Caesarean section, MV-mechanical ventilation, CC-congenital chylothorax, FMT-fetomaternal transfusion, IVH-intraventricular haemorrhage, CMV-cytomegalovirus infection, CPL-congenital pulmonary lyphangiectasiae, CML-cutaneous and mediastinal lymphangiomatosis, e-exitus letalis, d-discharge Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 507-510. Novi Sad: septembar-oktobar. 509

Diskusija skim aberacijama i hematološkim poremećajima [3]. Vodeći uzroci NIFH kod naših bolesnika bili su anemi- Kliničku sliku fetalnog hidropsa prvi je opisao ja usled fetomaternalne transfuzije i idiopatski kongeni- Ballentine 1892. godine, a pedesetak godina kasnije, talni hilotoraks. Razlike u osnovnom uzroku NIFH Potter je kao poseban entitet izdvojio NIFH koji nastaje objašnjavaju se većom učestalošću genetskih poremeća- kod fetusa i novorođene dece Rh pozitivnih majki [1,9]. ja u određenim populacijama, kao i varijacijama inci- Danas, usled efikasne prevencije Rh izoimunizacije, dencije pojedinih intrauterusnih infekcija. Prvo objaš- učestalost NIFH znatno prevazilazi pojavu fetalnog hi- njenje ilustruje se podatkom da je u Jugoistočnoj Aziji dropsa uzrokovanog imunskim mehanizmima. glavni uzrok NIFH alfa talasemija, dok se u nekim sre- Prema našim rezultatima, zastupljenost novorođene dinama kao čest uzrok NIFH navodi intrauterusna in- dece sa NIFH lečene na Odeljenju neonatalne intenziv- fekcija parvovirusom B-19 [19—21]. Međutim, i pored ne nege (1/300) viša je u odnosu na podatak iz medicin- opsežnih dijagnostičkih postupaka, etiologija NIFH ske literature (1/430) [7]. Ova nesrazmera se može obja- ostaje nerazjašnjena u 25—38% slučajeva [19,22,23]. Uz sniti usmeravanjem bolesnika s veoma složenim pore- rezervu da srazmerno mali broj bolesnika može relati- mećajima u naše odeljenje, koje spada u tercijarni nivo vizovati prikazane rezultate, treba napomenuti da je neonatalne zdravstvene zaštite [1,10,11]. I pored činjeni- izostanak etiološke dijagnoze kod tri ili jedne četvrtine ce da koncentracija bolesnika može uvećati stvarne raz- naših bolesnika bliži donjoj granici navedenog raspona. mere problema, dobijeni podaci dopuštaju pretpostavku I prema našem iskustvu, hospitalizacija novorođen- da je NIHF i kod nas realan i aktuelan problem. čadi s hidropsom je dugotrajna i zahteva primenu veo- Prema nalazu Mascaretti i saradnika, u grupi od 21 ma složenih mera intenzivne terapije u cilju održavanja novorođenog deteta većina je bila ženskog pola. Rezul- normalne gasne razmene, cirkulatorne stabilnosti i me- tati nisu u skladu s drugim navodima iz literature, a to taboličke homeostaze [24]. Produženo trajanje i uslo- odstupanje može se objasniti mogućnošću da se odre- žnjavanje lečenja ovakve dece, pored prevremenog ro- đeni uzroci NIFH češće sreću kod ženske novorođen- đenja i udruženih postasfiktičnih poremećaja, uslovlje- čadi, ali i razlikama između nalaza u manjim grupama no je i lečenjem osnovnog uzroka NIFH. Osim toga, bolesnika i zbirnih prikaza problema NIFH [12,13]. Po- primena invazivnih mera intenzivne nege i terapije poznato je da se znatan broj novorođenčadi sa NIFH rađa većava mogućnost interkurentnih infekcija i produžava pre termina, s prosečnom telesnom masom većom od boravak dece u bolnici [2,8,12]. one koja bi se očekivala u odnosu na srednju vrednost Mortalitet novorođenčadi sa NIFH dostiže 50%, a gestacije. Ta pojava se pripisuje znatnom nakupljanju, kao činioci rizika za nepovoljni ishod navode se gestacij- to jest povećanju ukupne količine telesne tečnosti [3,14]. ska nezrelost, kongenitalne anomalije i hromozomske Nalaz niskog prosečnog Apgar skora odgovara rezulta- aberacije [1,23]. Osim toga, teška perinatalna asfiksija i tima i drugih autora prema kojima je hidrops novoro- respiratorna insuficijencija, koje su postojale kod naših đenog deteta udružen s intrauterusnom asfiksijom. bolesnika sa letalnim ishodom, takođe se smatraju zna- Stoga trudnoća ikomplikovana NIFH spada u kategori- čajnim činiocima nepovoljnog toka i ishoda NIFH [25, ju visokog rizika, a porođaj je potencijalno jedno od 26]. najurgentnijih stanja u akušertvu. U cilju prevencije posledica asfiksije, kod fetusa s hidropsom preporuču- Zaključak je se dovršenje porođaja elektivnim carskim rezom posle 34. nedelje gestacije, kad sinteza surfaktanta u naj- Neimunski fetalni hidrops i u našoj sredini predstav- većoj meri smanjuje rizik od težeg oblika respiratornog lja aktuelan problem u prostoru odeljenja neonatalne in- distres sindroma. Posledica takvog stava je da se i do tenzivne nege. U osnovi neimunskog fetalnog hidropsa 86% trudnoća sa NIFH dovršava operativnim putem brojna su i raznorodna oboljenja i patološka stanja koja [1,12,15]. Carski rez treba izvršiti u ustanovi tercijarnog zahtevaju složene pre i postnatalne dijagnostičke po- nivoa zdravstvene zaštite, s mogućnošću potpunog stupke. Uprkos tome, osnovni uzrok neimunskog fetal- zbrinjavanja novorođenog deteta [16]. nog hidropsa često ostaje nerazjašnjen. Prenatalna dijagnoza hidropsa ultrazvučnim pregle- Lečenje novorođene dece sa neimunskim fetalnim dom (kutani edem, izlivi u telesnim šupljinama) mogu- hidropsom kompleksno je i, po pravilu, dugotrajno, a ća je od 20. nedelje gestacije, a nagli razvoj polihidra- usmereno je i prema osnovnom uzroku ovog poremeća- mniona uz edem poglavine i zadnje strane vrata, kao ja. S obzirom na izuzetnu složenost terapijskog pristupa, indirektni pokazatelji formiranja hidropsa, mogu se re- optimalno zbrinjavanje novorođenčadi sa neimunskim gistrovati već od 11. do 14. nedelje gestacije [17,18]. Pre- fetalnim hidropsom može da se obezbedi jedino u ode- ma pojedinim studijama, procenat prenatalno dijagno- ljenjima neonatalne intenzivne nege, s mogućnošću stikovanih hidropsa dostiže 90%, a etiološka dijagnoza multidisciplinarnog timskog rada akušera, neonatologa postavlja se u 60% slučajeva [2,12]. Na osnovu opsežnih i stručnjaka iz različitih oblasti pedijatrijske medicine. ispitivanja dijagnoza NIFH je postavljena pre rođenja Mortalitet novorođenčadi sa neimunskim fetalnim kod petoro naših bolesnika, a kod troje bolesnika s hilo- hidropsom i u našem je iskustvu visok. Preduslovi bo- toraksom prenatalnim torakocentezama uspešno je pre- ljih rezultata mogu biti pravovremena i potpuna pre- venirana hipoplazija pluća. natalna dijagnostika, a potom planiranje mesta, ter- Belini i saradnici navode da je NIFH najčešće prou- mina i načina dovršenja porođaja u skladu s proce- zrokovan kardiovaskularnim oboljenjima, hromozom- nom ukupnog stanja fetusa. 510 Pejić K, i sar. Neimunski fetalni hidrops

Literatura 1. Wolf RB, Moore TR. Amniotic fluid et nonimmune hy- 14. Cartilidge PH, Rutter N. Serum albumin concentrations drops fetalis. In: Fanaroff AA, Martin RJ, eds. Neonatal-perina- and oedema in the newborn. Arch Dis Child 1986;61:657-60. tal medicine. 7th ed. St Louis: Mosby; 2002. p. 351-70. 15. Jones DC. Nonimmune hydrops fetalis: diagnosis and 2. Haan TR, Oepkes D, Bersma MF, Walther FJ. Aetiology, obstetrical management. Semin Perinatol 1995;19:447-61. diagnosis and treatment of hydrops foetalis. Curr Pediatr Rev 16. Teixeira A, Rocha G, Guedes MB, Guimaraes H. 2005;1:63-72. Newborn with nonimmune hydrops fetalis: experience of a terti- 3. Bellini C, Hennekam RC, Fulcheri E, Rutigliani M, Mor- ary center. Acta Med Port 2008;21(4):345-50. caldi GG, Boccardo F, et al. Etiology of nonimmune hydrops fe- 17. Hernandez-Andrade E, Scheier M, Dezerega V, Carmo talis: a systematic rewiew. Am J Med Genet 2009;149:844-51. A, Nicolaides KH. Fetal middle cerebral artery peak systolic ve- 4. Brace RA. Fluid distribution in the fetus and neonate. In: locity in the investigation of nonimmune hydrops fetalis. Ultra- Polin RA, Fox WW, Abam SH, eds. Fetal and neonatal physiolo- sound Obstet Gynecol 2004;23:442-5. gy. 3th ed. Philadelphia: Saunders; 2004. p. 1341-64. 18. Watson J, Campbell S. Antenatal evaluation and management 5. Bellini C, Hannekan RC, Bocardo F, Campisi C, Serra G, in nonimmune hidrops fetalis. Obstet Gynecol 1996;295: 89-91. Bonioli E. Nonimmune idiopathic hydrops fetalis and congenital 19. Yang YH, Teng RJ, Tang JR, Yau KI, Huang LH, Hsieh FJ. lymphatic dysplasia. Am J Med Genet 2006;140:678-84. Etiology and outcome of hydrops fetalis. J Formos Med Assoc 6. Bukowski R, Saade GR. Hydrops fetalis. Clin Perinatol 1998;97(1):16-20. 2000;27:1007-31. 20. Barron SD, Pass RH. Infectious causes of hydrops feta- 7. Abrams ME, Meredith KS, Kinnard P, Clark RH. Hydrops lis. Semin Perinatol 1995;19(6):493-501. fetalis: a retrospective review of cases reported to large national 21. Yaegashi N, Okamura K, Yajima A, Murai C, Sugamura database and identification of risk factors associated with death. C. The frequency of human parvovirus B 19 infection in nonim- Pediatrics 2007;20:84-9. mune hydrops fetalis. J Perinat Med 1994;22(2):159-63. 8. Trainor B, Tubman R. The emerging pattern of hydrops fetalis: 22. Lallemand AV, Doco-Fenzy M, Gaillard DA. Investigati- incidence, aetiology and management. Ulster Med J 2006;75: 185-6. on of nonimmune hydrops fetalis: multidisciplinary studies are 9. Potter EL. Universal edema of the fetus unassociated with necessary for diagnosis: review of 94 cases. Pediatr Dev Pathol erythroblastosis. Am J Obstret Gynecol 1943;46:130-4. 1999;2:432-9. 10. Mahan MJ, Donovan EF. The delivery room resuscitation 23. Ismail RM, Martin WL, Ghosh S, Whittle MJ, Kilby of the hydropic neonate. Semin Perinatol 1995;19:474-82. MD. Etiology and outcome of hydrops fetalis. J Matern Fetal 11. Stephenson T, Zucollo J, Mohajer M. Diagnosis and ma- Med 2001;10:175-81. nagement of nonimmune hydrops in the newborn. Arch Dis 24. Stojanović V, Bregun-Doronjski A, Dobanovacki D, Ma- Child Fetal Neonat 1994;701:51-4. rinković S, Kovačević B, Spasojević S. The use of peritoneal di- 12. Mascaretti RS, Falcao MC, Silva AM, Vaz FA, Leone CR. alysis in newborns. Med Pregl 2007;60(7-8):377-81. Characterisation of the newborns with hydrops fetalis admitted to 25. Huang HR, Tsay PK, Chiang MC, Lien R, Chou YH. a neonatal intensive care unit. Rev Hosp Clin 2003;58:41-53. Prognostic factors and clinical features in liveborn neonates with 13. Poeschmann RP,Verhaijen RH, Van Dougen PW. Difffe- hydrops fetalis. Am J Perinatol 2007;24:33-8. rential diagnosis and cause of nonimmune hydrops fetalis: a re- 26. Florjanski J, Zimmer M, Pomorski M, Wiatrowski A. Noni- view. Obstet Gynecol Surv 1991;46:223-31. mmune hydrops fetalis. Neuro Endocrinol Lett 2009;30(4):450-2.

Summary Introduction bia between January 1, 2001 and October 31, 2010. All valid Non-immune hydrops fetalis is a condition of excessive accumula- data about aetiology, diagnosis, clinical course and outcome tion of extravascular fluid without identifiable circulating anti- were recorded. body to erythrocytes membrane antigens. In newborn infants it is Results characterized by skin oedema and pleural, pericardial or perito- The diagnosis of non-immune hydrops fetalis was made in 11 neal effusion. In the era of routine Rh immunization for the pre- newborns. The etiologic diagnosis was established in 8 patients: vention of foetal erythroblastosis, non-immune pathophysiologic anaemia due to fetomaternal transfusion in 4 patients and cona- mechanisms are presented in 76-87% of all hydropic newborns. tal cytomegalovirus infection, intracranial haemorrhage, isolat- Non-immune hydrops fetalis can be associated with numerous and ed pulmonary lymphangiectasia and diffuse skin and mediasti- various disorders. The mortality rate may exceed 50%. This study nal lymphangiomatosis in the remaining 4 patients. was aimed at presenting our clinical experience in treating new- Conclusion born infants with non-immune hydrops fetalis. Non-immune hydrops of newborn infant is associated with a high Material and methods mortality rate and requires complex diagnostic and therapeutic A retrospective-prospective study included newborn infants with procedures. An optimal management of neonates with non-im- non-immune hydrops fetalis, who were treated in the Neonatal mune hydrops fetalis demands a multidisciplinary approach to Intensive Care Unit of Mother and Child Health Institute of Ser- the treatment in a neonatal intensive care unit. Key words: Hydrops Fetalis; Infant, Newborn; Mortality; Diagnosis; Ultrasonography, Prenatal; Intensive Care Units, Neonatal Rad je primljen 8. II 2011. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:507-510. Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 511-514. Novi Sad: septembar-oktobar. 511

ISTORIJA MEDICINE HISTORY OF MEDICINE

Klinički centar Srbije, Beograd Istorija medicine Klinika za ginekologiju i akušerstvo1 History of medicine Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu2 UDK 618(091) „OSNOVI NAUKE O POROĐAJIMA” DR MILADINA VELIČKOVIĆA, PRVI UDŽBENIK AKUŠERSTVA KOD NAS BASICS OF DELIVERY BY DR MILADIN VELICKOVIC, THE FIRST TEXT-BOOK ON OBSTETRICS IN OUR COUNTRY Miomir KRSTIĆ1, Ljiljana MIRKOVIĆ1, 2, Dragoljub PANTOVIĆ1, Sveto PANTOVIĆ1 i Tijana JANJIĆ1 Sažetak – Osnivanje Medicinskog fakulteta u Beogradu zahtevalo je, pored ostalog, pripremu studentskih udžbenika na našem jeziku. Zanimljivo je da je knjigu „Osnovi nauke o porođajima”, koja se može smatrati prvim udžbenikom akušerstva kod nas, objavio 1925. dr Miladin Veličković, šef Ginekološkog odeljenja Državne bolnice u Novom Sadu, to jest autor koji nije bio angažovan u nastavi. Ovo delo od 502 stranice, sa 220 slika, obuhvatalo je gradivo iz akušerstva i osnovna znanja iz neonatologije. Tri godine kasnije, dr Velič- ković je objavio knjigu „Ginekološka krvarenja i menstrualni poremećaji”, koja je mogla poslužiti studentima kao deo literature iz ginekologije. Kao stipendista fonda baronice Eufemije Jović, bio je upućen na studije medicine u Budimpeštu. Budući da nije dovoljno znao mađarski jezik, shvatio je koliko je bitno imati udžbenik na maternjem jeziku. U radu su navedeni i osnovni biografski podaci dr Veličkovića, čiju ličnost polako prekriva veo zaborava. Ključne reči: Istorija medicine; Poznate osobe; Ginekologija; Udžbenici Uvod Sem profesora dr Bogdanovića, na Klinici je u početku bio i asistent dr Milan Premru, a 1924. go- Posle osnivanja Medicinskog fakulteta u Beogra- dine postavljen je drugi asistent dr Dimitrije Mio- du, 1920. godine, pojavio se velik broj problema koji dragović [3]. su zahtevali odgovarajuće rešenje. Pored ostalog, Studenti su ipak morali da sačekaju do 1931. go- trebalo je obezbediti i udžbenike na našem jeziku. dine, kad je asistent dr S. Barjaktarović preveo s Izgleda da se s tim nije žurilo, pa su udžbenici za češkog „Uvod u ginekološku praksu” profesora dr A. neke predmete štampani tek posle Drugog svetskog Ostrčila [4]. rata. Po pravilu, udžbenike za predmete iz svoje Sledeće, 1932. godine prof. dr Bogdanović je iz- oblasti trebalo je da pripremi nastavno osoblje. Za- dao „Skriptu iz ginekologije i akušerstva” [5,6]. nimljivo je, međutim, da su neke udžbenike prvo na- Istini za volju, sem priprema udžbenika, nastav- pisali lekari koji nisu učestvovali u nastavi. nici su morali da reše i druga tekuća pitanja. Tako je na primer, dr Svetozar Pešić, sanitetski Pored organizovanja nastave, postojali su i pro- pukovnik, šef Unutrašnjeg odeljenja Opšte vojne blemi sa smeštajem klinike. Prilikom osnivanja, Gi- bolnice u Beogradu, objavio 1921. „Sudsku medici- nekološko-akušerska klinika je smeštena u deo zgra- nu za lekare, medicinare i pravnike”. Radilo se o de koja je pripadala Ginekološko-akušerskom ode- drugom izdanju dela iz 1919. godine, koje je, kako to ljenju Opšte državne bolnice i Školi za babice. Su- autor navodi u predgovoru, prerađeno u udžbenik: stanarski odnosi izazivali su stalne nesporazume, „Dok je prvo izdanje više činilo uvod u studiju sud- što se odražavalo i na rad Klinike. ske medicine, dotle ovo drugo izdanje predstavlja Takođe, ubrzo posle njegovog osnivanja pojavila potpun udžbenik sudske medicine” [1]. su se mišljenja da Medicinski fakultet u Beogradu „Sudska medicina” koju je napisao vanredni pro- treba ukinuti, jer nema uslova za rad i da je za celu fesor s katedre za sudsku medicinu, dr Milovan Mi- zemlju dovoljan Medicinski fakultet u Zagrebu. lovanović štampana je 1926. godine, to jest pet godi- Ovu inicijativu obnovio je 1925. godine ministar na kasnije [2]. prosvete Stjepan Radić, s obrazloženjem da zbog Slično je bilo i s udžbenicima iz ginekologije i štednje treba ukinuti neke fakultete, među njima i akušerstva. Ginekološko-akušerska klinika je osno- Medicinski fakultet u Beogradu [7]. vana 30. juna 1920. godine, a počela je s radom u Reakcija javnosti i Srpskog lekarskog društva avgustu 1923. godine. Za upravnika je postavljen osujetila je ovu nameru, ali je sve ovo kod zaposle- vanredni profesor dr Miloš Bogdanović, dotadašnji nih na fakultetu stvaralo osećaj nesigurnosti. docent Univerziteta u Budimpešti [3,4]. Adresa autora: Doc. dr Ljiljana Mirković, Institut za ginekologiju i akušerstvo, 11000 Beograd, Višegradska 26, E-mail: [email protected] ili [email protected] 512 Krstić M, i sar. Prvi udžbenik akušerstva u Srbiji

zovanjem nastave, ne budu u mogućnosti da spreme potrebne udžbenike...” Dr Veličković je smatrao da je potrebno u predgovoru objasni i zbog čega je odlučio da knjiga bude štampana ćirilicom: „Još dok sam spremao knjigu za štampu, govorili su mi nekoji prijatelji da bih bolje prošao kad bih knjigu štampao latinicom itd. Ne že- lim ovom prilikom da raspravljam o ovom pitanju, ali je moje skromno mišljenje da greše i oni koji ne vole latinicu, kao i oni koji mrze ćirilicu, a verujem da ćemo i mi Srbi i Hrvati i Slovenci u skoroj budućnosti podjednako ceniti i latinicu i ćirilicu. Dotle, dok to ne bude, držim da je najbolje neka svaki piše onako kako je navikao. Vreme leči svaku ranu, pa će izlečiti i ovu, koju izgleda mi mnogi namerno raskopavaju.” Knjiga je štampana 1925. godine u Novom Sadu, a posvećena je „Plemenitoj seni velike srpske dobro- tvorke baronice Eufimije Jović, rođene Janković”, čiji je stipendista bio dr Veličković (Slika 2).

Slika 1. Fotografija naslovne strane knjige “Osnovi nauke o po- rođajima” dr Miladina Veličkovića Fig. 1. Dr Miladin Velickovic Head of Gynaecology Department of the State Hospital in Novi Sad, ”Basics of delivery” With 220 pictures Novi Sad Jovanovic and Bogdanovic’s printing and book-binding firm 1925 Činjenica je, takođe, da su postojale i neke publika- cije na našem jeziku koje su studenti mogli koristiti kao pomoćni literaturu. Tako je, na primer, dr Lazar Nenadović štampao u Rumi 1912. knjigu „Ženske bolesti, njihova suština, uzroci i lečenje prirodnim sredstvima”, a 1922. je dr Solomon Alkalaj objavio svoju popularno pisanu knjigu „Zdrava i bolesna žena” [8,9]. Shvatajući nevolje studenata, koji su se morali dovijati na razne načine, dr Miladin Veličković, šef Ginekološkog odeljenja državne bolnice u Novom Sadu, objavio je 1925. godine svoje delo „Osnovi nauke o porođajima” (Slika 1). O motivima da napiše ovu knjigu i objašnjenja u vezi s njom, autor je izneo u predgovoru: „Medicin- ska literatura na našem jeziku još je vrlo siromaš- Slika 2. Fotografija posvete dr Miladina Veličkovića Baronici Eu- na... Najzad, mi smo dobili tri medicinska fakulteta. fimiji Jović rođ. Janković u knjizi “Osnovi nauke o porođajima” Na njima se, s pravom, u punoj meri traži jedinstvo Fig. 2. Dedicated to the noble and generous soul of a great Ser- ne samo u medicinskim pojmovima već i u istraži- bian benefactress, Baroness EUFEMIA JOVIC nee JANKOVIC, vanju tih pojava. To su bili razlozi zašto sam već po- By her student Dr Miladin S. Velickovic odavno pomišljao da u našu literaturu unesem nešto znanja iz onoga dela medicine kojom se specijalno Delo ima 502 stranice sa 220 slika. U predgovoru bavim... Ovim, naravno, nisam mislio da preduhitra- je navedeno da su „...crteže za ovu knjigu radili gg. vam profesore medicinskih fakulteta koji su za to J. Grizinger, apotekar, i F. Fiper, rigorozant-medici- pozvaniji od mene, nego sam želeo da knjiga posluži nar iz Novog Sada... većinom po Bumu, Šteklu, Lip- bar donde, dok oni, zasad još preopterećeni organi- manu i Gungeu.” Med Pregl 2011; LXIV (9-10): 511-514. Novi Sad: septembar-oktobar. 513

Deo slika dobijen je od nekih ustanova iz Beča, a I pored toga što se mogu staviti izvesne primedbe postoje i autorovi originalni snimci. u vezi s redosledom izlaganja, neosporno je da ovo Tekst je podeljen u pet delova. Posle predgovora delo dr Veličkovića predstavlja prvi udžbenik aku- na 11 stranica, prikazan je Kratak pregled razvitka šerstva na našem jeziku. Ono je popunilo prazninu u nauke o porođajima, od Vavilona i starog Egipta do ovoj oblasti stručne literature kod nas, omogućivši početka dvadesetog veka. studentima medicine i lekarima na specijalizaciji da Prvi deo ima dva poglavlja: Postanak i razvitak imaju uvid u tad savremena shvatanja iz ove oblasti zametnih ćelija i Ženski polni organi. medicine. U prvom poglavlju opisan je razvoj embriona i Knjigom su se mogli služiti i lekari opšte medici- ploda od začeća do porođaja, uključujući podatke o ne u malim mestima, koji su se, sticajem okolnosti, plodovoj vodi, ovojcima i posteljici. Kraj poglavlja je bavili domicilnim porodiljstvom. posvećen normalnoj ženskoj karlici, s podacima o karličnim merama. Dr Miladin Veličković Svinjarev U drugom poglavlju opisani su spoljašnji i unu- trašnji ženski polni organi, uključujući njihovu va- Dr Miladin Veličković Svinjarev bio je neobična skularizaciju i inervaciju. ličnost (Slika 3). Drugi deo je posvećen trudnoći. Na 133 stranice dat je pregled toka trudnoće od dijagnostikovanja, promena u trudnoći do normalnog porođaja, njegovog vođenja i puerperijuma. U ovom delu razmatra se i nepravilan položaj, stav i prezentacija ploda, a takođe i blizanačka trudnoća. Navode se i komplikacije koje mogu nastati zbog navedenih nepravilnosti. Poslednjih devet stranica odnose se na novoroče ili, kako bi se sad reklo, novorođenče. U trećem delu opisane su nepravilnosti i poreme- ćaji za vreme trudnoće. Opširno su obrađene gesto- ze, nezarazne i zarazne bolesti u trudnoći i psihoze, zatim pobačaji, vanmaterična trudnoća i nepravilnosti u vezi s posteljicom. Na kraju su na 177 stranica opisane, s odgovarajućim ilustracijama, operacije pri babičenju, uključujući primenu forcepsa i opise nekoliko operativnih tehnika carskog reza, s abdomi- nalnim i vaginalnim pristupom. Četvrti deo se odnosi na patološki porođaj i njegovo sprovođenje. Razmatrano je pitanje slabih i ne- pravilnih materičnih kontrakcija, anomalija materice i vagine, nepravilne karlice, jednostrukih i dvostrukih nakaza, spada i ispadanja sitnih delova ploda, povreda genitalnih organa tokom porođaja i krvarenja u toku i posle porođaja. U posebnom poglavlju četvrtog dela opisan je pa- tološki puerperijum. Najveći deo posvećen je sepsi i drugim infekcijama, zatim zapaljenjima vena i trom- bozi, poremećajima mokraćnih organa, krvarenju u babinjama i na kraju galaktostazi i mastitisu. U popisu literature, koji sledi posle četvrtog dela, nabrojano je, abecednim redom, 85 izvora na nemač- Slika 3. Dr Miladin Veličković Svinjarev kom i dva na mađarskom jeziku. Na kraju ovoga po- Fig. 3. Dr. Miladin Veličković Svinjarev pisa pod naslovom „Medicinski listovi” navedeni su „Srpski arhiv”, „Liječnički vjesnik”, sedam stručnih Pored svoje medicinske struke, bavio se zdrav- časopisa na nemačkom i jedan na mađarskom jeziku. stvenim prosvećivanjem, književnošću, politikom i Poslednji deo knjige, od 37 stranica, nosi naslov nacionalnim radom. Novorođenče, a napisao ga je dr Đura Jovanović, spe- Rođen je u Bečeju 31. marta 1877. Osnovnu školu cijalista za dečje bolesti. U njemu se nalaze sledeća je završio u rodnom mestu, a gimnaziju u Novom poglavlja: prvo – Odlike novorođenčeta; drugo – Bo- Sadu. Diplomirao je 1903. na Medicinskom fakultetu lesti novorođenčeta; treće – Ishrana novorođenčeta i u Budimpešti kao stipendista fondacije Eufemije Jo- četvrto – Pre vremena rođeno dete, urođena slabost. vić. Od 1905. radio je kao lekar u Novom Sadu. U Na kraju knjige, od 487. do 502. stranice, nave- balkanskim ratovima učestvovao je kao dobrovoljac i den je, azbučnim redom, registar termina i pojmova bio je upravnik vojne bolnice u Zaječaru i Boljevcu. koji se sreću u knjizi. 514 Krstić M, i sar. Prvi udžbenik akušerstva u Srbiji

Za šefa Ginekološko-akušerskog odeljenja Državne iz koje je kasnije istupio i s grupom istomišljenika je bolnice u Novom Sadu postavljen je 1919. Sem državne osnovao Srpsku narodnu stranku. Izabran je 1918. službe, bavio se i privatnom lekarskom praksom. za poslanika Velike narodne skupštine Vojvodine i Radio je mnogo na zdravstvenom prosvećivanju, člana Velikog narodnog saveta. Bio je osnivač i prvi držeći javna predavanja i pišući popularne članke o starešina Sokolskog društva u Novom Sadu, i jedan štetnosti alkoholizma i abortusa. od osnivača prvog jugoslovenskog društva za borbu U okviru književnog rada napisao je drame „Ma- protiv raka. Bio je član Oblasnog odbora Narodne tuševa rakija”, „Zadata reč”, „Ko je đavo?”, „U hi- odbrane, Sanitetskog saveta Kraljevine SHS, Disci- pnozi” i jednočinke „Za otadžbinu”, „Kad čovek plinskog suda Ministarstva narodnog zdravlja i soci- drugom traži doju” i „Ratna žena”. Napisao je i po- jalne politike, Književnog saveta Matice srpske, član pularna dela „O negovanju dece u prvoj godini živo- crkvene opštine i ima brojna druga visoka zvanja. ta” i „Pouke i saveti porodiljama”. Preminuo je u pedeset drugoj godini, 2. juna Rano je počeo da se bavi politikom. Biran je za 1929. [10,11]. poslanika na listi Srpske narodne radikalne stranke Literatura 1. Pešić S. Sudska medicina za lekare, medicinare i pravnike. 7. Anonim. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd: Knjižarnica Svetislava Cvijanovića; 1921. 1905., 1920., 2005., Beograd, 2005., 31 2. Milovanović M. Sudska medicina. Beograd: Knjižarnica 8. Berić B. Nastanak i razvoj beogradske akušersko-gineko- POLET; 1926. loške škole (1724-1945). U: Novosti u ginekologiji i porodiljstvu. 3. Anonim. Ginekološko-akušerska klinika, 50 godina Medi- Naučni skup posvećen životu i radu akademika Vojina Šulovića. cinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, Beograd, 1970., 189. Beograd; 1990. str. 46. 4. Savićević M. Profesori Medicinskog fakulteta u Beogra- 9. Krstić M, i sar. „Zdrava i bolesna žena”, knjiga dr Solo- du. Beograd: Medicinski fakultet; 1999. str. 18-21. mona Alkalaja. 52. Ginekološko-akušerska nedelja SLD: zbor- 5. Ostrčil A. Uvod u ginekološku praksu za lekare i medici- nik radova. Beograd: SLD; 2008. str. 455-8. nare. Prev. dr Svet. Sp. Barjaktarović. Beograd; 1931. 10. Mikić P, Veličković Svinjarev M. Srpski biografski reč- 6. Krstić M, i sar. Udžbenici prof. dr Svetislava Sp. Barjak- nik. Tom 2. Novi Sad: Matica srpska; 2006. str. 131-2. tarovića. 51. Ginekološko-akušerska nedelja SLD: zbornik rado- 11. Mikić P. Dr Miladin S. Veličković. Srp Arh Celok Lek va. Beograd: SLD; 2007. str. 411-4. 1929;(6):535-6.

Summary Introduction haemorrhages and menstrual disorders” published, which was In order to establish the School of Medicine in Belgrade it was meant to assist medical students to study gynaecology more com- necessary, among other things, to prepare textbooks for under- prehensively. graduate studies in Serbian language. Dr. Velickovic was inspired to write this text by emotional reasons Considering the gynaecology and obstetrics in general, it is inte- as well. Namely, since he had been granted the scholarship by resting to mention that the manuscript ”Basics of delivery”, which baroness ‘Eufemija Jovic’ Fund, he was sent to study medicine in may be considered the first textbook of obstetrics in our country, Budapest. Without sufficient knowledge of Hungarian, he realized was prepared to be published in 1925 by Dr. Miladin Velickovic, a the importance of having the textbooks for medical students in Head of Gynaecology Department of the State Hospital in Novi their native language, and therefore, he did his best to achieve Sad, that is, the author who had never been engaged in teaching this vision. activities. Conclusion Book review and discussion This paper includes the review of book, ”Basics of delivery”, This text of 502 pages and 220 pictures encompassed the teaching which may be considered the first textbook of obstetrics in our material in obstetrics and basics of neonatology in such a way country, as well as biographical data of Dr. Velickovic, whose that it fulfilled the void in this kind of literature in our milieu. personality has been gradually falling into oblivion. Three years later, Dr. Velickovic had his book ”Gynaecological Key words: History of Medicine; Famous Persons; Gynecology; Textbooks Rad je primljen 1. XII 2010. Prihvaćen za štampu 1. IV 2011. BIBLID.0025-8105:(2011):LXIV:9-10:511-514. POZIV SARADNICIMA

Pozivamo Vas da se pretplatite na časopis „Medicinski pregled”. Podsećamo Vas da je pretplata OBAVEZNA za sve saradnike časopisa, odnosno za sve one koji žele objavljivati svoje radove. Molimo Vas da, ukoliko ste zainteresovani, a niste to do sada učinili, uplatite pret- platu za 2010. godinu u iznosu od 3.000,00 dinara (sa uračunatim PDV-om) za članove sa teritorije Srbije, odnosno 4.000,00 dinara (sa uračunatim PDV-om) za članove van teritorije Srbije uplatite direktno u Blagajni Društva lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva svakog radnog dana, ili na račun: 340-1861-70 ili 115-13858-06 s naznakom „Pretplata na časopis Medicinski pregled za 2010.” Ujedno Vas molimo da popunite donji formular i dostavite ga lično ili na adresu:

Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva Za ČASOPIS „MEDICINSKI PREGLED” 21000 NOVI SAD Vase Stajića 9

PRETPLATN1K ČASOPISA „MEDICINSKI PREGLED” Ime, prezime i titula Adresa na poslu Adresa kod kuće Kontakt telefon Mobilni, E-mail adresa:

Popuniti štampanim slovima UPUTSTVO SARADNICIMA Časopis „Medicinski pregled” objavljuje radove Propratno pismo iz različitih oblasti biomedicine, koji su namenjeni – Mora da sadrži svedočanstvo autora da rad pred- širim lekarskim krugovima. Radovi se objavljuju na stavlja originalno delo, kao i da nije objavljivan u drugim srpskom jeziku sa proširenim engleskim sažetkom i časopisima, niti se razmatra za objavljivanje u drugim prilozima na srpskom i engleskom jeziku, a odabrani časopisima. radovi objavljuju se u celini na engleskom jeziku sa – Potvrditi da svi autori ispunjavaju kriterijume za sažetkom na srpskom jeziku. Radovi van srpskog go- autorstvo nad radom, da su potpuno saglasni sa tekstom vornog područja objavljuju se na engleskom jeziku. rada, kao i da ne postoji sukob interesa. Autori radova moraju da budu pretplatnici Časopisa. – Navesti u koju kategoriju spada rad koji se šalje (ori- Časopis objavljuje sledeće kategorije radova: ginalni naučni rad, pregledni članak, prethodno saopšte- 1. Uvodnici (editorijali) – do 5 stranica nje, stručni članak, prikaz slučaja, istorija medicine). Sadrže mišljenje ili diskusiju o nekoj temi važnoj Rukopis za Časopis. Uobičajeno ih piše jedan autor po pozivu. Za pisanje teksta koristiti Microsoft Word for Win- 2. Originalni naučni radovi – do 12 stranica dows. Tekst treba otkucati koristeći font Times New Sadrže rezultate sopstvenih originalnih naučnih istra- Roman, na stranici formata A4, proredom od 1,5 (i u živanja i njihova tumačenja. Originalni naučni radovi tre- tabelama), sa marginama od 2,5 cm i veličinom slova ba da sadrže podatke koji omogućavaju proveru dobijenih od 12 pt. Rukopis treba da sadrži sledeće elemente: rezultata i reprodukovanje istraživačkog postupka. 1. Naslovna strana. Naslovna strana treba da sadrži 3. Pregledni članci – do 10 strana kratak i jasan naslov rada, bez skraćenica, zatim kratki Predstavljaju sažet, celovit i kritički pregled nekog naslov (do 40 karaktera), puna imena i prezimena autora problema na osnovu već publikovanog materijala koji se (najviše 6 autora) indeksirana brojkama koje odgovaraju analizira i raspravlja, ilustrujući trenutno stanje u jednoj onima kojim se u zaglavlju navode uz pun naziv i mesta oblasti istraživanja. Radovi ovog tipa biće prihvaćeni ustanova u kojima autori rade. Na dnu ove stranice navesti samo ukoliko autori navođenjem najmanje 5 autocitata titulu, punu adresu, e-mail i broj telefona ili faksa autora potvrde da su eksperti u oblasti o kojoj pišu. zaduženog za korespondenciju. 4. Prethodna saopštenja – do 4 stranice 2. Sažetak. Sažetak treba da sadrži do 150 reči, bez Sadrže naučne rezultate čiji karakter zahteva hitno skraćenica, sa preciznim prikazom problematike, ciljeva, objavljivanje, ali ne mora da omogući i ponavljanje izne- metodologije, glavnih rezultata i zaključaka. U nastavku tih rezultata. Donosi nove naučne podatke bez detaljnijeg navesti do deset ključnih reči iz spiska medicinskih pred- obrazlaganja metodologije i rezultata. Sadrži sve delove metnih naziva (Medical Subjects Headings, MeSH) Ame- originalnog naučnog rada u skraćenom obliku. ričke nacionalne medicinske biblioteke. 5. Stručni članci – do 10 stranica 3. Prošireni sažetak na engleskom jeziku. Sažetak Odnose se na proveru ili reprodukciju poznatih na engleskom jeziku treba da sadrži do 250 reči, sa izdvo- istraživanja i predstavljaju koristan materijal u širenju jenim celinama koje odgovaraju poglavljima u radu (za znanja i prilagođavanja izvornih istraživanja potrebama originalne, stručne radove i prethodna saopštenja: Uvod, nauke i prakse. Materijal i Metode, Rezultati, Diskusija i Zaključak). 6. Prikazi slučajeva – do 6 stranica 4. Tekst rada Obrađuju retku kazuistiku iz prakse, važnu lekari- – Tekst originalnih članaka mora da sadrži sledeće ce- ma koji vode neposrednu brigu o bolesnicima i imaju line: Uvod (sa jasno definisanim ciljem rada), Materijal i karakter stručnih radova. Prikazi slučajeva ističu neu- metode, Rezultati, Diskusija, Zaključak, spisak skraćenica običajene karakteristike i tok neke bolesti, neočekiva- (ukoliko su korišćene u tekstu) i eventualna zahvalnost au- ne reakcije na terapiju, primenu novih dijagnostičkih tora onima koji su pomogli u istraživanju i izradi rada. postupaka ili opisuju retko ili novo oboljenje. – Tekst prikaza slučaja treba da sadrži sledeće celine: 7. Istorija medicine – do 10 stranica Uvod (sa jasno definisanim ciljem rada), Prikaz slučaja, Obrađuje se prošlost s ciljem stvaranja kontinuite- Diskusija i Zaključak. ta medicinske i zdravstvene kulture, a imaju karakter – Tekst treba da bude napisan u duhu srpskog jezika, stručnih radova. oslobođen suvišnih skraćenica, čija prva upotreba zahteva 8. Druge vrste publikacija (feljtoni, prikazi knjiga, navođenje punog naziva. Skraćenice ne upotrebljavati u izvodi iz strane literature, izveštaji sa kongresa i stručnih naslovu, sažetku i zaključku. Koristiti samo opšte prihva- sastanaka, saopštenja o radu pojedinih zdravstvenih usta- ćene skraćenice (npr. DNA, MRI, NMR, HIV,...). Spisak nova, podružnica i sekcija, saopštenja Uredništva, pisma skraćenice koje se navode u radu, zajedno sa objašnje- Uredništvu, novine u medicini, pitanja i odgovori, struč- njem njihovog značenja, dostaviti na poslednjoj stranici ne i staleške vesti i In memoriam) rukopisa. Priprema rukopisa – Koristiti mere metričkog sistema prema Internacio- Kompletan rukopis, koji uključuje tekst rada, sve nalnom sistemu mera (International System Units – SI). priloge i propratno pismo, potrebno je poslati: Temperaturu izražavati u Celzijusovim stepenima (°C), a – u elektronskoj formi na adresu dlv@neobee. pritisak u milimetrima živinog stuba (mmHg). net, kao i – Ne navoditi imena bolesnika, inicijale ili brojeve – odštampana 2 primerka rukopisa na adresu: istorija bolesti. Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog Uvod sadrži precizno definisan problem kojim se bavi društva (Medicinski pregled), Vase Stajića 9, studija (njegova priroda i značaj), uz navođenje relevan- 21000 Novi Sad. tne literature i sa jasno definisanim ciljem istraživanja i hipotezom. Materijal i metode treba da sadrže podatke o nači- Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic nu dizajniranja studije (prospektivna/retrospektivna, programming. EuroGP 2002: Proceedings of the 5th European kriterijumi za uključivanje i isključivanje, trajanje, de- Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, mografski podaci, dužina praćenja). Statističke metode Ireland. Berlin: Springer; 2002. p. 182-91. koje se koriste treba da budu jasne i detaljno opisane. * Disertacije i teze Rezultati predstavljaju detaljan prikaz podataka dobi- Borkowski MM. Infant sleep and feeding: a telephone jenih tokom studije. Sve tabele, grafikoni, sheme i slike survey of Hispanic Americans [dissertation]. Mount Pleasant moraju da budu citirani u tekstu, a njihova numeracija tre- (MI): Central Michigan University; 2002. ba da odgovara redosledu pominjanja u tekstu. Elektronski materijal Diskusija treba da bude koncizna i jasna, sa interpreta- * Članak u Časopisu u elektronskoj formi Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: cijom osnovnih nalaza studije u poređenju sa rezultatima the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun relevantnih studija publikovanim u svetskoj i domaćoj li- [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 1 p.]. Available from: http:// teraturi. Navesti da li je hipoteza istraživanja potvrđena ili www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htmArticle opovrgnuta. Izneti prednosti i ograničenja studije. * Monografije u elektronskoj formi Zaključak u kratkim crtama mora da odbaci ili potvr- CDI, clinical dermatology illustrated [monograph on CD- di pogled na problem koji je naveden u Uvodu. Zaključci ROM]. Reevs JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group, treba da proizilaze samo iz vlastitih rezultata i da ih čvrsto producers. 2nd ed. Version 2.0. San Diego:CMEA;1995. podržavaju. Uzdržati se uopštenih i nepotrebnih zaključi- * Kompjuterski dokument (file) vanja. Zaključci u tekstu moraju suštinski odgovarati oni- Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics ma u Sažetku. [computer program]. Version 2.2. Orlando (FL): Computeried 5. Literatura. Literatura se u tekstu označava arapskim Educational Systems; 1993. brojevima u uglastim zagradama, prema redosledu pojav- 6. Prilozi (tabele, grafikoni, sheme i fotografije). ljivanja. Izbegavati veliki broj citata u tekstu. Za naslove Dozvoljeno je najviše šest priloga! koristiti skraćenice prema Index Medicus-u (http://www. – Tabele, grafikoni, sheme i fotografije dostavljaju nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html). U popisu citirane litera- se kao posebni dokumenti, na posebnim stranicama. ture koristiti Vankuverska pravila koja precizno određu- – Tabele i grafikone pripremiti u formatu koji je ju redosled podataka i znake interpunkcije kojima se oni kompatibilan sa programom Microsoft Word for Win- odvajaju, kako je u nastavku dato pojedinim primerima. dows. Navode se svi autori, a ukoliko ih je preko šest, navesti – Slike pripremiti u JPG, GIF TIFF, EPS i sl. formatu prvih šest i dodati et al. – Svaki prilog numerisati arapskim brojevima, Članci u časopisima: prema redosledu njihovog pojavljivanja u tekstu. * Standardni članak – Naslov, tekst u tabelama, grafikonima, shemama i Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboemboli- legendama navesti na srpskom i na engleskom jeziku. sm during pregnancy. J Thromb Haemost 2003;1:1435-42. – Objasniti sve nestandardne skraćenice u fusno- * Organizacija kao autor tama koristeći sledeće simbole: *, †, ‡, §, | |, ¶, **, † Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertension, in- †, ‡ ‡ . sulin, and proinsulin in participants with impaired glucose tolerance. – U legendama mikrofotografija navesti korišće- Hypertension 2002;40(5):679-86. nu vrstu bojenja i uvećanje na mikroskopu. Mikrofo- * Nisu navedena imena autora tografije treba da sadrže merne skale. 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ. – Ukoliko se koriste tabele, grafikoni, sheme ili fo- 2002;325(7357):184. tografije koji su ranije već objavljeni, u naslovu navesti * Volumen sa suplementom Magni F, Rossoni G, Berti F. BN-52021 protects guinea pig izvor i poslati potpisanu izjavu autora o saglasnosti za from heart anaphylaxix. Pharmacol Res Commun 1988;20 Su- objavljivanje. ppl 5:75-8. – Svi prilozi biće štampani u crno-beloj tehnici. Ukoliko autori žele štampanje u boji potrebno je da * Sveska sa suplementom Gardos G, Cole JO, Haskell D, Marby D, Pame SS, Moore P. snose troškove štampe. The natural history of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharma- 7. Dodatne obaveze col 1988;8(4 Suppl):31S-37S. Ukoliko autor i svi koautori nisu uplatili članarinu * Sažetak u Časopisu za Medicinski pregled, rad neće biti štampan. Radovi Fuhrman SA, Joiner KA. Binding of the third component of com- koji nisu napisani u skladu sa pravilima Medicin- plement C3 by Toxoplasma gondi [abstract]. Clin Res 1987;35:475A. skog pregleda, neće biti razmatrani. Recenzija će biti Knjige i druge monografije: obavljena najkasnije u roku od 6 nedelja od prijema * Jedan ili više autora rada. Uredništvo zadržava pravo da i pored pozitivne Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Me- recenzije donese odluku o štampanju rada u skladu dical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002. sa politikom Medicinskog pregleda. Za sva dodatna * Urednik(ci) kao autor obaveštenja obratiti se tehničkom sekretaru: Danset J, Colombani J, eds. Histocompatibility testing 1972. Copenhagen: Munksgaard, 1973:12-8. Društvo lekara Vojvodine * Poglavlje u knjizi Vase Stajića 9 Weinstein L, Shwartz MN. Pathologic properties of invading 21000 Novi Sad microorganisms. In: Soderman WA Jr, Soderman WA, eds. Pat- Tel. 021/521 096; 063/81 33 875 hologic physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saun- E-mail: [email protected] ders; 1974. p. 457-72. * Rad u zborniku radova Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s compu- tational effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, INFORMATION FOR AUTHORS Medical review publishes papers from various fields The covering letter: of biomedicine intended for broad circles of doctors. The – It must contain the proof given by the author that papers are published in Serbian language with an expan- the paper represents an original work, that it has neither ded summary in English language and contributions been previously published in other journals nor is un- both in Serbian and English language, and selected pa- der consideration to be published in other journals. pers are published in English language at full length with – It must confirm that all the authors meet crite- the summary in Serbian language. Papers coming from ria set for the authorship of the paper, that they agree non-Serbian speaking regions are published in English completely with the text and that there is no conflict language. The authors of the papers have to be Medical of interest. Review subscribers. – It must state the type of the paper submitted (an This journal publishes the following types of articles: original study, a review article, a preliminary report, a editorials, original studies, preliminary reports, review professional article, a case report, history of medicine) articles, professional articles, case reports, articles from The manuscript: history of medicine and other types of publications. Use Microsoft Word for Windows to type the 1. Editorials – up to 5 pages – convey opinions or text. The text must be typed in font Times New Ro- discussions on a subject relevant for the journal. Editori- man, page format A4, space 1.5 (for tables as well), als are commonly written by one author by invitation. borders of 2.5 cm and font size 12pt. The manuscript 2. Original studies – up to 12 pages – present should contain the following elements: the authors’ own investigations and their interpreta- 1. The title page. The title page should contain a tions. They should contain data which could be the concise and clear title of the paper, without abbrevi- basis to check the obtained results and reproduce the ations, then a short title (up to 40 characters), full investigative procedure. names and surnames of the authors (not more than 3. Review articles – up to 10 pages – provide a con- 6) indexed by numbers corresponding to those given densed, comprehensive and critical review of a problem in the heading along with the full name and place of on the basis of the published material being analyzed the institutions they work for. Contact information and discussed, reflecting the current situation in one including the academic degree(s), full address, e- area of research. Papers of this type will be accepted mail and number of phone or fax of the correspon- for publication provided that the authors confirm their ding author (the author responsible for correspon- expertise in the relevant area by citing at least 5 auto- dence) are to be given at the bottom of this page. citations. 2. Summary. The summary should contain up to 4. Preliminary reports – up to 4 pages – contain 150 words, without abbreviations, with the precise re- scientific results of significant importance requiring ur- view of problems, objectives, methods, important re- gent publishing; however, it need not provide detailed sults and conclusions. It is to be followed by up to 10 description for repeating the obtained results. It presents Key Words from the list of Medical Subject Headings, new scientific data without a detailed explanation of MeSH of the American National Medical Library. methods and results. It contains all parts of an original 3. The expanded summary in English language. study in an abridged form. It should contain up to 250 words, be structured into 5. Professional articles – up to 10 pages – examine paragraphs corresponding to those in the paper (for or reproduce previous investigation and represent a valu- original studies, professional articles and preliminary able source of knowledge and adaption of original inve- reports it should have: introduction, material and met- stigations for the needs of current science and practise. hods, results, discussion and conclusion). 6. Case reports – up to 6 pages – deal with rare casu- 4. The text of the paper. The text of original stu- istry from practise important for doctors in direct charge dies must contain the following: introduction (with of patients and are similar to professional articles. They the clearly defined objective of the study), material emphasize unusual characteristics and course of a disea- and methods, results, discussion, conclusion, list of se, unexpected reactions to a therapy, application of new abbreviations (if used in the text) and not necessarily, diagnostic procedures and describe a rare or new disease. the acknowledgment mentioning those who have hel- 7. History of medicine – up to 10 pages – deals with ped in the investigation and preparation of the paper. history in the aim of providing continuity of medical and –The text of a case report should contain the fo- health care culture. They have the character of professio- llowing: introduction (with clearly defined objective of nal articles. the study), case report, discussion and conclusion. 8. Other types of publications – The journal also pu- – The text should be written in the spirit of Serbian blishes feuilletons, book reviews, extracts from foreign li- language, without unnecessary abbreviations, whose terature, reports from congresses and professional mee- first mentioning must be explained by the full term tings, communications on activities of certain medical in- they stand for. Abbreviations should not be used in the stitutions, branches and sections, announcements of the title, summary and conclusion. Only commonly accep- Editorial Board, letters to the Editorial Board, novelti- ted abbreviations (such as DNA, MRI, NMR, HIV…) es in medicine, questions and answers, professional and should be used. The list of abbreviations used in the vocational news and In memoriam. text, together with the explanation of their meaning, is Preparation of the manuscript to be submitted at the last page of the manuscript. The complete manuscript, including the text, all su- – All measurements should be reported in the me- pplementary material and covering letter, is to be sent tric system of the International System of Units – SI. – in electronic format to the address dlv@neobee. Temperature should be expressed in Celsius degrees net (°C). and pressure in mmHg. – the 2 printed copy to the address – No names, initials or case history numbers should Drustvo lekara Vojvodine, Srpskog lekarskog be given. društva (Medicinski pregled), Vase Stajića 9, 21000 Introduction contains clearly defined problem Novi Sad dealt with in the study (its nature and importance), with the relevant references and clearly defined objective of * A conference paper the investigation and hypothesis. Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s computa- Material and methods should contain data on design tional effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, of the study (prospective/retrospective, eligibility and Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic exclusion criteria, duration, demographic data, follow-up programming. EuroGP 2002: Proceedings of the 5th European period). Statistical methods applied should be clear and Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, described in details. Ireland. Berlin: Springer; 2002. p. 182-91. Results give a detailed review of data obtained du- * A dissertation and theses ring the study. All tables, graphs, schemes and figures Borkowski MM. Infant sleep and feeding: a telephone sur- must be cited in the text and numbered consecutively in vey of Hispanic Americans [dissertation]. Mount Pleasant (MI): the order of their first citation in the text. Central Michigan University; 2002. Discussion should be concise and clear, interpreting the basic findings of the study in comparison with the Electronic material results of relevant studies published in international and * A journal article in electronic format national literature. It should be stated whether the hypot- Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: hesis has been confirmed or denied. Merits and demerits the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun of the study should be mentioned. [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 1 p.]. Available from: http:// Conclusion must deny or confirm the attitude towar- www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htmArticle ds the problem mentioned in the introduction. Conclusi- * Monographs in electronic format ons must be based solely on the author’s own results, CDI, clinical dermatology illustrated [monograph on CD- corroborating them. Avoid generalised and unnecessary ROM]. Reevs JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group, pro- conclusions. Conclusions in the text must be in accor- ducers. 2nd ed. Version 2.0. San Diego:CMEA;1995. dance with those given in the summary. * Acomputer file 5. References. References are to be given in the text Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics under Arabic numerals in parentheses consecutively in [computer program]. Version 2.2. Orlando (FL): Computerized the order of their first citation. Avoid a large number of Educational Systems; 1993. citations in the text. The title of journals should be 6. Attachments (tables, graphs, schemes and pho- abbreviated according to the style used in Index Medi- tographs). The maximum number of attachments allo cus (http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html). Apply wed is six! Vancouver Group’s Criteria, which define the order of – Tables, graphs, schemes and photographs are to be data and punctuation marks separating them. Examples submitted as separate documents, on separate pages. of correct forms of references are given below. List all – Tables and graphs are to be prepared in the format authors, but if the number exceeds six, give the names compatible with Microsoft Word for Windows progra- of six authors followed by ‘et al’. mme. Photographs are to be prepared in JPG, GIF, Articles in journals TIFF, EPS or similar format. * A standard article – Each attachment must be numbered by Arabic Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembo- numerals consecutively in the order of their appearance lism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003;1:1435-42. in the text * An organisation as the author – The title, text in tables, graphs, schemes and legen- Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertensi- ds must be given in both Serbian and English language. on, insulin, and proinsulin in participants with impaired gluco- – Explain all non-standard abbreviations in footnotes se tolerance. Hypertension 2002;40(5):679-86. using the following symbols *, †, ‡, §, | |, ¶, **, † †, ‡ ‡ . No author given – State the type of colour used and microscope ma- * gnification in the legends of photomicrographs. Photo- 21st century heart solution may have a sting in the tail. micrographs should have internal scale markers. BMJ. 2002;325(7357):184. – If a table, graph, scheme or figure has been previ- * A volume with supplement ously published, acknowledge the original source and Magni F, Rossoni G, Berti F. BN-52021 protects guinea pig submit written permission from the copyright holder to from heart anaphylaxix. Pharmacol Res Commun 1988;20 Su- reproduce it. ppl 5:75-8. – All attachments will be printed in black and whi- * An issue with supplement te. If the authors wish to have the attachments in colo- Gardos G, Cole JO, Haskell D, Marby D, Pame SS, Moore ur, they will have to pay additional cost. P. The natural history of tardive dyskinesia. J Clin Psychophar- 7. Additional requirements macol 1988;8(4 Suppl):31S-37S. If the author and all co-authors have failed to pay * A summary in a journal the subscription for Medical Review, their paper will Fuhrman SA, Joiner KA. Binding of the third component of not be published. complement C3 by Toxoplasma gondi [abstract]. Clin Res Papers which have not met the criteria of Medical 1987;35:475A. Review will not be taken into consideration. The Edito- Books and other monographs rial review of the paper will be announced not later than * One or more authors six weeks after the submission of the paper. The Editori- Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Me- al Board reserves the right to make a decision regarding dical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002. the publication of the paper according to the policy of Medical Review even if the review is positive * Editor(s) as author(s) . Contact Danset J, Colombani J, eds. Histocompatibility testing the technical secretary for all additional information: 1972. Copenhagen: Munksgaard, 1973:12-8. Društvo lekara Vojvodine * A chapter in a book Weinstein L, Shwartz MN. Pathologic properties of invading Vase Stajića 9 microorganisms. In: Soderman WA Jr, Soderman WA, eds. Patho- 21000 Novi Sad logic physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders; Tel. 021/521 096; 063/81 33 875 1974. p. 457-72. E-mail: [email protected]