Bekæmpelse Af Infektionssygdomme

klaus jensen kla n e s us jen

Statens Serum Institut blev etableret for 100 år siden, den mp æ bek

9. september 1902, for at sikre fremstilling og forsyning af

serum til behandling af danske patienter med den dødelige

halsbetændelse difteri. ne in ygdomme s tions else af infek

Siden etableringen har Statens Serum Institut bevist sin

værdi ved løbende at omsætte forskningsbaseret viden til prak-

tisk forebyggelse og bekæmpelse af smitsomme sygdomme og medfødte lidelser. Instituttet varetager i dag epidemiologisk bekæmpelse af overvågning, rådgivning og specialdiagnostik samt udvikling infektionssygdomme og produktion af vacciner, plasmabaserede lægemidler og diag-

nostiske produkter.

Instituttets historie er levende og fængslende fortalt af

dr.med. Klaus Jensen med vægt på, hvordan det i de forløbne

100 år er lykkedes at opklare, forebygge, behandle og bekæmpe – infektionssygdommene, og hvilken betydning Statens Serum - 1902 institut serum statens Institut har haft for denne indsats.

Nils Strandberg Pedersen

Adm. direktør, dr.med. Statens Serum Institut 100 år 2002

STATENS SERUM INSTITUT 1902-2002 Bekæmpelse af infektionssygdomme

Statens Serum Institut 1902-2002 Klaus Jensen

Bekæmpelse af infektionssygdomme

Statens Serum Institut 1902-2002 Klaus Jensen Bekæmpelse af infektionssygdomme – Statens Serum Institut 1902-2002

Reproduktion og tryk: Interprint, København Forlagsredaktion: Liza Ljungberg Sørensen Grafisk tilrettelægning og omslag: Dorte Krogh/Lene Perez, Krogh & Co Tegninger: Dorte Krogh, Krogh & Co efter idé af Klaus Jensen Illustrationer, hvor intet andet er angivet: Statens Serum Institut/Klaus Jensen Side 94: ”Den syge pige” malet af Ejnar Nielsen. Statens Museum for Kunst Side 124: ”Badende drenge. Solskin. Skagen. Studie. 1892”. P.S. Krøyer. Den Hirschsprungske Samling Bogen er sat med: FFScala

Printed in Denmark 2002

ISBN: 87-17-03659-3

Bogen er udgivet i anledning af Statens Serum Instituts 100-års jubilæum. Denne udgave er bragt i boghandlen gennem NYT NORDISK FORLAG ARNOLD BUSCK A/S.

Mangfoldiggørelse af indholdet af denne bog eller dele deraf er i henhold til gældende dansk lov om ophavsret ikke tilladt uden forudgående aftale med udgiveren.

Udgiver: Forlægger: Statens Serum Institut Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S Artellerivej 5 Købmagergade 49 2300 København S 1150 København K www.ssi.dk [email protected] • www.nytnordiskforlag.dk Indhold

Forord ...... 7 Tiden var moden...... 11

1. Fra hesteserum til molekylærbiologi Difteri ...... 18 Stivkrampe ...... 49 Pneumokokinfektioner ...... 57

2. Biologisk standardisering, immunologisk grundforskning, epidemibekæmpelse og epidemiologisk forskning Biologisk standardisering ...... 66 Immunologisk grundforskning ...... 73 Epidemiologi...... 81

3. En målrettet indsats i bekæmpelsen af en folkesygdom Tuberkulosens bekæmpelse ...... 96

4. Kan man udrydde infektionssygdomme? Vacciner og vaccination ...... 126 Kopper (variola)...... 131 Levende eller dræbte vacciner ...... 135 Kighoste ...... 139 Mund- og klovsyge...... 142 Poliomyelitis, børnelammelse ...... 145 5. Fra Wassermann,Weil og Widal til ELISA, PCR og hybridisering. Den diagnostiske virksomhed ved Statens Serum Institut Syfilis ...... 160 Diarésygdomme og levnedsmiddelinfektioner ...... 169 Ornithose, brucellose og toksoplasmose ...... 183 Virussygdomme...... 189

6. Fra penicillin til plasmider. Den danske model Det klinisk mikrobiologiske speciale under udvikling...... 206 Hospitalsinfektioner og skærpet sygehushygiejne...... 217 Resistensproblemer og begrænsning af antibiotikaforbruget...... 231

7. Fra spejderblod til højtrensede plasmaprodukter. Klinisk immunologi Blodtypeserologi og blodtransfusion ...... 240 Blodprodukter...... 251 Autoimmunsygdomme og vævstyper ...... 261 Infektionsimmunologi ...... 268

8. Fra Aschheim-Zondeks graviditetstest til prænatal diagnostik og genetisk kortlægning Hormoner og stofskiftesygdomme ...... 276

Epilog ...... 287 Register ...... 290 Figur 1 Forord Statens Serum Institut 1902.

Statens Serum Institut blev indviet for hundrede år siden den 9. september 1902. Det er dermed et af de ældste institutter af sin art, idet Pasteurinstituttet i Paris blev oprettet i 1888 og Robert Koch-Instituttet i Berlin i 1891. Siden er der oprettet mange lignende nationale og regionale institutter, men kun få har været i stand til at overleve og udvikle sig. Statens Serum Institut startede som et laboratorium for fremstilling af difteriserum, og det har gennem årene udviklet sig til en national og international bioteknologisk forsk-

Figur 2 Statens Serum Institut 2002. Foto: Bjørn Wennerwald.

Statens Serum Institut 100 år 7 nings-, produktions- og servicevirksomhed. Mortalitet per 100.000 per år Instituttet spiller i dag en fremtrædende rolle i det internationale samarbejde i bekæmpelsen af 2.000 Alle årsager infektionssygdomme, og Instituttet har i løbet af Ikke-infektiøse årsager 1.500 årene været hjemsted for en stor og inter- Infektionssygdomme nationalt anerkendt forskning. Statens Serum 1.000 Institut har i hundrede år været en institution

500 på verdensplan med et helt usædvanligt flot ry, og det har været i stand til at opretholde en be- 0 tydelig produktion og eksport af vacciner og andre biologiske produkter. 1900 1920 1940 1960 1980 År Statens Serum Institut blev startet netop som en ny tid begyndte. De smitsomme sygdomme havde hærget i årtusinder, men nu Figur 3 var der tændt håb om en effektiv forebyggelse I løbet af det århundrede, Statens Serum Institut og behandling, et håb, som er blevet bekræftet har eksisteret, er den årlige dødelighed af samtlige til overmål. Nutidens ungdom vokser op uden årsager næsten halveret. Hvis man deler årsagerne frygt for difteri, kopper, kolera, tyfus og pest, op i infektioner og alle andre årsager, ses det, uden tuberkulose, spedalskhed, knoglemarvs- at bekæmpelsen af infektionssygdomme har betændelse, gigtfeber og hjerteklapbetændelse. forårsaget hele faldet. Bemærk spidsen på kurven i Koppesygdommen er udryddet på verdensplan, 1918. Den var forårsaget af den spanske syge. polio, difteri og mæslinger vil formentlig være Kurven viser forholdene i USA. Lignende tal gælder udryddet i løbet af få år. Vi er effektivt beskyttet for Europa. Gengivet efter Armstrong et al. mod en lang række infektionssygdomme via Jama,1999; 281: 61-66. forbedret hygiejne og ernæring. Et omfattende vaccinationsprogram beskytter børn og unge, gamle og svækkede. Epidemiologisk overvåg- ning giver mulighed for opdagelse og bekæm- pelse af epidemier, nationalt og internationalt. Det diagnostiske system fører til hurtig afklaring af infektionssygdommenes årsager, og behandling med antibiotika til hurtig helbredelse. Sygehushygiejnen overvåges, og med-

8 Statens Serum Institut 100 år

Figur 4 Københavns Epidemihospital Blegdamshospitalet ca. 1890. De syge børns forældre venter på besked. Medicinsk-Historisk Museum.

En realistisk skildring i dagspressen af en difteriepidemi i 1890, et besøg på Blegdams- hospitalet af ”Ignotus”. Siden 1950 er der kun forekommet 4 tilfælde af difteri i Danmark, alle importerede. Politiken 15.12.1890

Mellem Dødssyge Tæt ved Lægernes Badeværelse er et stort Rum, hvor de syge Børns Et Besøg ved Midnat Forældre søger Lægerne, der efter smaa medbragte bøger giver Ude bag ved St Johanneskirken, skjult bag høje Mure og indsvøbt de fortvivlede Besked. Når man hører, at der i dette øjeblik ligger i det dybe Mørke står vi foran Porten til det store, lidet kendte 200 Børn på Hospitalet, og at gennemsnitlig 40 Børn af 100 bliver Hospital. Ved denne Tærskel er det, at Mødrene nu, da Difteritisen baaret bort som Lig, saa forstaar man, hvilke hjærteskærende foruroligende griber om sig, hver Dag overgiver deres Børn i frem- Scener, der fra Dag til Dag foregaar mellem disse Mure. Alle mede Hænder og med forgrædte Øjne taber dem af syne. Selv maa ængstelige Ansigter retter sig mod Lægen, naar han træder ind. de ikke komme længere end til Porten. De kunde ellers bringe det I Munden paa hverandre spørger Mødrene om deres Børn. Det forfærdelige Smitstof med sig hjem. regner ned med Spørgsmaal, og Enhver gruer for det korte Svar.

Statens Serum Institut 100 år 9 fødte sygdomme diagnosticeres og forebygges 5-års alderen. Vi er så privilegerede, at vi end i stigende grad. Vi er rustet til at hjælpe udvik- ikke tænker på, at infektionssygdommene lingslandene med at bekæmpe deres sundheds- kan vende tilbage, at det er en dynamisk ba- mæssige problemer, og nyopdukkede infek- lance, hvor de nuværende gunstige forhold er tionssygdomme som HIV kan begrænses og betinget af en konstant overvågning, forskning bekæmpes. Kort sagt en utrolig succeshistorie. og udvikling. Historien om baggrunden for oprettel- Med andre ord: Vi er ved at miste motiva- sen af Statens Serum Institut er fortalt i fest- tionen for en fortsat indsats mod infektionssyg- skriftet ved Instituttets åbning, og Instituttets dommene. Det er håbet, at denne jubilæums- historie er fortalt i anledning af 10-års jublæet, bog kan bidrage til at forstærke motivationen. 25-års jubilæet, 50-års jubilæet og endog 90- Der er skabt viden og teknologi til at be- års jubilæet, som om man havde bekymring kæmpe infektionssygdommene hos det enkelte for, om den gamle dame nåede 100-års privilegerede menneske i de udviklede lande. fødselsdagen! Dermed er Instituttets historie Hvis vi ønsker en fortsat gunstig udvikling, må fortalt, hvad angår bygninger, begivenheder og vi ud og bekæmpe infektionerne hvor de stadig personer. findes: I udviklingslandene, under sult, tørke, Ved 100-års jubilæet skal historien krig og naturkatastrofer, i overbefolkede om- fortælles på en anden måde: Hvordan lykkedes råder, blandt flygtninge og fattige. Mikro- det at opklare, forebygge, behandle og bekæm- organismer kender ingen grænser. Så længe pe infektionssygdommene? For hver enkelt af infektionssygdommene findes disse steder, de store infektionssygdomme skal historien udgør de den alvorligste trussel for befolk- fortælles fra Instituttets start til nutiden, og ningen, hindrer udvikling og fremskridt og er fremtidsperspektiverne skal omtales. Det er som en ulmende ild, der hurtigt kan spredes håbet, at historien dermed bliver levende og til vores del af verden. fængslende, så at nutidens læsere kan blive Målet for Statens Serum Institut for de optændt af kampens glød og af den frygtelige næste 100 år må være at medvirke til, at vi kan fjendes hærgen og derved bringes til at forstå nå lige så langt på globalt plan, som vi nu er den sejrrige kamp. nået på lokalt plan. Vi er privilegerede i forhold til for hundrede år siden, hvor infektionssygdomme og død og frygt for epidemier hørte hverdagen til, og hvor hvert andet barn døde som følge af infektionssygdomme, inden det nåede

10 Statens Serum Institut 100 år

Baggrunden for oprettelsen af Statens Serum Institut Han kom! – og han tyded Den ulæste Skrift, Og øved med Vælde Tiden var moden Bedrift på Bedrift. Han dyrked og høsted Det brogede Flor, Der myldrer usynligt I Blod som i Jord.

Bakteriologiens guldalder Saa lyned de Tanker Perioden fra ca. 1860 til 1900 kaldes med rette Fra Mesterens Sind, bakteriologiens guldalder. Vel havde Antoni Så sprængtes de Skranker van Leeuwenhoek fra Delft allerede omkring Som Taage for Vind; 1660 opfundet mikroskopet og set, at naturen De pestsvangre Kolber myldrede med mikroskopiske organismer, Fra nær og fra fjern men han satte ikke disse i relation til sygdom- Dem vendte hans Snille me. Italieneren Lazzaro Spallanzani viste Til Fæste og Værn! hundrede år senere (ca. 1760), at alle disse usynlige småkravl ikke opstod af sig selv, men at alt liv kom fra levende organismer, der var Og ildfulde Svende i stand til at formere sig. De fulgte hans Bud; Ret aldrig får Ende Den Hær, som drog ud Ved indvielsen af Statens Serum Institut havde At plukke i Kampen Professor Carl Julius Salomonsen Den lægende Frugt skrevet en kantate, hvori han hyldede Pasteur. Og forske ved Lampen, Som aldrig blir slukt.

Figur 5 Pasteur i sit laboratorium. Malet 1885 af Albert Edelfeldt. Paris, Sorbonne.

Statens Serum Institut 100 år 11 Figur 6 Robert Koch i laboratoriet ca. 1890.

Der skulle gå endnu hundrede år, før det som forårsager nedbrydningsprocesserne. store videnskabelige gennembrud fandt sted. Dette inspirerede den skotske kirurg Joseph Det skyldtes den franske kemiker Louis Lister til opdagelsen af antiseptikken (1887), Pasteur, som udarbejdede den mikrobiologiske hvormed man kunne forebygge sårinfektioner, teknik, hvormed han kunne påvise, at mikro- vel nok det hidtil største fremskridt inden for organismer var involveret i så betydningsfulde kirurgien. processer som alkoholforgæring og vinproduk- Pasteur forudsage, at man nu ville kunne tion og i silkeormenes sygdom pebrine. I 1863 forebygge eller helbrede alle de sygdomme hos lykkedes det Pasteur endeligt at modbevise mennesker og dyr, som skyldtes mikroorganis- teorien om den spontane generation, at liv kan mer, men endnu havde han ingen beviser på, opstå spontant. Dette arbejde førte til anvendel- at denne spådom kunne gå i opfyldelse. På sen af sterile substrater og til dyrkning af samme tid spændte de russiske moujikker mikroorganismer. Pasteur studerede forråd- stadig fire enker for en plov og jog de arme nelsesprocessen og viste, at forrådnelse kan kvinder til at trække en plovfure ved midnats- forebygges ved at dræbe de mikroorganismer, tid rundt om landsbyen for at standse epidemierne. Robert Koch, landsbylægen fra Wollstein i Østpreussen, var den første, som førte bevis for, at mikroorganismer forårsagede sygdomme hos dyr og mennesker, og at sygdommene smittede ved, at mikroberne overførtes fra de syge til de sunde individer. I 1876 påviste han, at en stavformet bacille var årsagen til miltbrand, og at den i de døde dyrekroppe dannede særligt modstandsdygtige sporer, som kunne overleve under indtørring og smitte andre dyr og mennesker. Han viste, hvorledes denne frygtelige og udbredte sygdom kunne forebygges ved at brænde eller begrave de døde dyr.

Figur 7 Koleraen i Firenze. Medicinsk-Historisk Museum.

12 Statens Serum Institut 100 år Robert Koch blev hurtigt anerkendt for sin indsats. Han fik et laboratorium og assistenter og gik i gang med yderligere at udvikle den bakteriologiske teknik. Han lærte at dyrke og rendyrke mikroorganismer, og han opdagede farvemetoder, hvormed han kunne se mikroorganismerne i mikroskop. Nu var grundlaget lagt for opdagelsen af de forskellige infektions- sygdommes årsager. Koch selv påviste tuberkelbakterien i 1882 og kolerabakterien i 1883 i tilslutning til den frygtelige epidemi, som lagde Alexandrias og Cairos gader øde. Hans assistent Friedrich Loeffler påviste difteribakterien i 1884, og i løbet af de næste få år påviste man den ene bakterie efter den anden som årsag til de forskellige infektionssygdomme. Friederich Loeffler og Paul Frosch fandt mund- og klovsygevirus i 1898. Inden århun- dredskiftet havde man også påvist virus som årsag til en række andre sygdomme. Rickettsier var påvist som årsag til blandt andet plettyfus, Figur 8 og parasitter var fundet som årsag til blandt Koleralejren på ”Glaciet” mellem Vester- og Nørreport, andet malaria og sovesyge. København 1853. Medicinsk-Historisk Museum. Pasteur påviste, at man ved at indpode smitstoffer, som man på forskellig måde havde afsvækket, kunne skabe immunitet mod de pågældende sygdomme. Han udviklede vaccine mod hønsekolera (1880), miltbrand (1881) og Kochs medarbejdere Schibasaburo Kitasato og hundegalskab (1885). Emil von Behring om fremstillingen af difteri- Pasteurs medarbejdere Èmile Roux og og tetanusantitoksin (tetanus stivkrampe, anti- Alexandre Yersin påviste i 1889 difteritoksinet, toksin modgift) og om disse antitoksiners og danskeren Knud Faber påviste stivkram- beskyttende virkning over for sygdommen petoksinet. Allerede året efter berettede Robert difteri.

Statens Serum Institut 100 år 13 Figur 9 Pesten i Rusland 1879 var bragt dertil med kosakker fra den transkaukasiske krig. 18.000 soldater var udkommanderet til at opretholde karantænen. Medicinsk-Historisk Museum.

Udpluk fra dagspressens omtale af epidemier 1870 til 1890.

Politiken 15.11.1887

Mæslingeepidemien i Kjøbenhavn Berlingske Tidende Mæslingeepidemien er nu 26.07.1883 i Aftagende. Ialt er der siden Berlingske Tidende Epidemiens Begyndelse 14.01.1879 Choleraen i orienten først i Juni anmeldt 9.351 Ifølge Telegrammer til Tilfælde samt 453 Dødsfald. Pesten i Rusland ”Times” er der hidtil ialt De ﬂeste Dødsfald træffer Pest i Astrakhan, 95% død i følgende Byer: I Cairo Aldersklassen 1-5 Aar. Dødelighed, Gaderne over- (368.000 Indbyggere) Berlingske Tidende saaet med Lig, som ingen 1.800 Mennesker, Damiette 07.01.1870 tør komme nær. Pesten er (34.000 indbyggere) 1.800. Politiken bragt dertil med Kosakker Ialt er der i Ægypten død 09.02.1888 Koppeepidemi fra den transkaukasiske 6.566 Personer. 80 Tilfælde af Kopper i Krig. Der er indført streng Khediven Tewﬁk Pascha Diphteritisepidemien Taarbæk, Brede, Lundtofte Karantæne, 18.000 Soldater besøgte Kaserner og Hos- Diphteritis tiltager i og Virum. Det drejer sig er udkommanderet til at af- pitaler og talte opmuntrende Kjøbenhavn, Blegdams- om milde Tilfælde. spærre Omraadet. Ord til Cholerapatienterne. hospitalet er overfyldt.

14 Statens Serum Institut 100 år De store epidemier Som det fremgår af det lille udpluk af avis- artikler fra 1870 til 1895 fortsatte epidemiernes Nu havde man for første gang viden om infek- hærgen. I disse år tiltog især difteri i heftighed tionssygdommenes årsager og smittemåder, og optrådte med en dødelighed på op imod om forebyggelse ved vaccination og om 50%. Det var difterien, som indirekte gav stødet behandling med antitoksinholdigt serum. til etableringen af Statens Serum Institut. Pasteurs optimistiske udsagn om en fremtid Denne sygdoms historie er uløseligt knyttet til med effektiv bekæmpelse af infektionssygdom- dette institut og skal derfor fortælles samtidig me syntes at være inden for rækkevidde. med beretningen om Instituttets første tid. Samtidig hærgede frygtelige epidemier, værst var vel her i Danmark koleraepidemien i København i 1853. I løbet af 16 uger blev 7.219 personer angrebet, 4.737 døde. Denne epidemi førte til en gennemgribende sanering af de hygiejniske forhold i København, byen blev udbygget uden for voldene, og epidemien var den indirekte anledning til opførelsen af Kommunehospitalet i 1859-63. Kommune- hospitalet skulle også fungere som epidemihospital, men viste sig under tyfusepidemien i 1871 hurtigt at være alt for lille til dette formål, hvorfor Københavns kommune opførte ”Epide- mihospitalet Blegdamshospitalet”, som stod fær- dig 1879. Blegdamshospitalets historie er uløseligt knyttet til Statens Serum Instituts historie, og dette hospital vil blive omtalt flere gange, først i tilslutning til difteriepidemien i 1890 (se side 18).

Figur 10 Epidemihospitalet Blegdamshospitalet, opført 1879 på Blegdamsfælleden i København. Medicinsk-Historisk Museum.

Statens Serum Institut 100 år 15 16 Statens Serum Institut 100 år

Fra hesteserum til molekylærbiologi

Statens Serum Institut 100 år 17

Statens Serum Instituts tilblivelse Difteri

Difteri er en af menneskehedens ældste svøber. oder er det en ondartet sygdom, som optræder i Hippokrates beskrev 400 år f.Kr. de karakte- epidemier med op til 60 procents dødelighed. ristiske symptomer ved difteri i form af dannel- Den ondartede difteri følges ofte af lammelser se af læderagtige membraner i svælget og stru- af musklerne og beskadigelse af hjertemusk- Et besøg på Blegdams- ben, som kan forårsage kvælning. Difteri varie- len, som kan føre til pludselig død. Disse symp- hospitalet under difteri- rer imidlertid i sværhedsgrad. I perioder fore- tomer forårsages af difteribakteriernes giftstof epidemien beskrevet kommer kun lette tilfælde, mange er sunde (difteritoksin) og optræder som regel 1-3 uger af ”Ignotus”. Fortsat smittebærere, og symptomerne kan ikke skel- efter, at den akutte svælgdifteri er overstået. fra side 9. nes fra almindelig halsbetændelse. I andre peri- En sådan difteriepidemi optrådte i København i 1890. Uddrag fra Politiken (side 9 og denne side) beskriver denne epidemi, som den blev oplevet ved et besøg på Blegdams- Politiken hospitalet. 15.12.1890

Mellem Dødssyge Loeffler dyrker difteribakterien Et Besøg ved Midnat … Under en tilsvarende epidemi i Berlin lykkedes Fra denne Stue gaar vi nu ind i Haven, en stor Park, der om Som- det i 1884 for Robert Kochs medarbejder meren indbydende breder sig med Blomsterbede og Budskads. Spredt rundt om i denne Park ﬁnder vi de 15 Pavilloner,hvor i de smaa Senge Barn ved Barn kæmper deres svare Kamp. Vi træder ind. Dæmpede Gasblus brænder over Sengene, mellem der aander gennem Sølvrøret, kan vel bevæge Læberne, men ikke hvilke Vaagekonen, der har rejst sig, kommer os imøde. Som alt andet frembringe nogen Lyd. Kun gennem bevægelse med de smaa Hænder i dette Rum, forekommer det os, at hun bærer Dødens Mærke. viser Børnene, at Halsen sammensnøres. Da iler Vågekonen til,Træk- Stilfærdigt viser hun os om fra Seng til Seng. ker Røret op og stikker Gåsefjeren ned for derved at befri Luftrøret Hvad vi ser her,kan ikke skildres: Småbørn, der med Sølvrøret for dets hvide Slim. stukket ned igennem Struben stirrer op imod os, eller over os med Vi går fra Hus til Hus. Overalt det samme Syn: Arme Børn, der store gennemsigtige Glasøjne. Ansigter,hvor de barnlige Træk for- kæmper mod den stærke Død. inden Døden faar et oldingeagtigt Udseende. Runde, hvide Hoveder, Og vi forstaar Mødrenes Skræk for denne rædselsfulde Syg- der kastes hid og did paa Lejet. Barnelegemer krympende sig i dom, der snart dræber straks, snart dræber under Barnets Recon- Smærte, en Smærte, der ikke kan lindres gennem Klage, thi Barnet, valescens. Efter Difteritis følger næsten altid Lamhed i Ganen eller Hjærtet. Naar man tror et lille Barn er helbredet, overraskes det pludseligt af Hjærtelamhed, tumler om paa gulvet i sin Leg, død.

18 Statens Serum Institut 100 år

Figur 11 Der fjernes difterimembraner. Medicinsk-Historisk Museum.

Friederich Loeffler at dyrke en stavformet bakterie fra membraner, som han hentede op fra de døde børns struber. Loeffler havde selv opfundet det substrat til dyrkning af difteribakterier (koaguleret kalveserum), som anvendes den dag i dag. Han kunne imidlertid ikke påvise denne bakterie andre steder, specielt ikke i de syges blod. Loeffler fremsatte derfor den formodning, at sygdommen skyldes et kraftigt giftstof, som dannes af difteribakterierne. Denne formodning lykkedes det ikke for Loeffler at bevise. havde dyrket difteribakterier i. Med difteritoksinet kunne han hos forsøgsdyr fremkalde de samme symptomer som ved difteri. Roux Émile Roux påviser difteritoksinet anvendte et keramisk filter opfundet af en anden af Pasteurs medarbejdere, Charles Det lykkedes derimod for en af Pasteurs medar- Chamberland. Det var dette bakterietætte bejdere, den da 30-årige Èmile Roux, som ”Chamberland-filter”, der muliggjorde påvis- arbejdede ihærdigt videre med Loefflers teori. ningen af en række bakterielle toksiner, der ud- Roux påviste et kraftigt giftstof (difteritoksinet) skilles til omgivelserne af bakterierne, således i et bakteriefrit filtrat af den bouillon, som han stivkrampetoksinet og koleratoksinet. Figur 14 Et kig ned i svælget hos et barn med svælgdifteri. Man ser Figur 12 belægningerne på de opsvulmede, Friederich Loeffler,Robert Kochs medarbejder,som påviste difteribak- betændte slimhinder.Difteri er ofte terierne i 1884. Som dr.Paul de Kruif skriver i Mikrobejægere”, ledsaget af voldsomme smerter i havde Loeffler et så martialsk overskæg, at det var i vejen, når han svælget og kvælningstilfælde. skulle mikroskopere. Medicinsk-Historisk Museum.

Figur 13 Émile Roux, Pasteurs medarbejder, som påviste difteritoksinet i 1889. Medicinsk-Historisk Museum.

Statens Serum Institut 100 år 19

Figur 15 Emil von Behrings monograﬁ om difteriantitoksin fra 1894. Bemærk den danske nobelpristager Johannes Fibigers stempel på forsiden.

kemiske midler, han forsøgte sig med, var lige så giftige for forsøgsdyrene som de kulturer af difteribakterier, som han indpodede i dem. Ganske enkelte af forsøgsdyrene overlevede dog forsøgene, og disse forsøgsdyr viste sig da at være uimodtagelige for fornyet indpodning. Behring viste, at der i dyrene var dannet en modgift (et antitoksin), som var i stand til helt at neutralisere difteritoksinets giftvirkning.

Antitoksiner: De første ugiftige lægemidler med virkning direkte på sygdommens årsag

Emil von Behring og hans medarbejder ja- paneren Shibasaburo Kitasato, der arbejdede med stivkrampetoksinet, beskrev de antitoksiske sera i 1890. Antitoksinerne, som de påviste i de immune dyrs serum, kunne efter ind- sprøjtning i andre dyr beskytte disse dyr mod henholdsvis difteri og stivkrampe. Hvis det Emil von Behring påviser antitoksiske serum blev tilført inden indpod- difteriantitoksinet ningen med difteri eller tetanus, var beskyttel- sen absolut. Blev det givet tidligt under Der herskede på denne tid en kappestrid mel- infektionen kunne det afbøde symptomerne og lem Pasteurs institut i Paris, og Robert Kochs afkorte sygdommene. De antitoksiske sera institut i Berlin. Meget forståeligt på baggrund virkede på forsøgsdyr, men resultaterne af gen- af den bitterhed, som krigen i 1870 havde efter- nemprøvningen på mennesker lod vente på sig, ladt mellem de to lande. En af Kochs unge med- fordi offentligheden var skeptisk efter Robert arbejdere, Emil August von Behring, arbejdede Kochs forhastede meddelelse om en hel- på opfordring af Koch med at finde et læge- bredende behandling af tuberkulose (se side middel mod difteri. Det viste sig, at alle de 97). Yderligere blev udviklingen hæmmet af

20 Statens Serum Institut 100 år

Figur 16 Emil von Behring, Robert Kochs indædt modstand fra én af samtidens aner- I 1894 berettede Émile Roux fra Pasteur- medarbejder, kendte videnskabsmænd, patologen Rudolf instituttet om de udmærkede resultater, som som påviste Virchow. serumbehandlingen havde givet på et af Paris’ difteriantitoksinet Imidlertid lykkedes det at fremstille difterihospitaler. På Pasteurinstituttet anvendte i 1890. stadig mere potente sera, især som følge af Paul man heste til produktion af difteriserum. Ehrlichs systematiske undersøgelser af immuni- Hermed var det muligt at fremstille serum i seringsprocessen og hans metode til måling af stor mængde og også serum med større ind- antitoksinindholdet (se side 66). Med dette forhold af antitoksin. Difteriserum blev udleveret bedrede serum opnåedes overbevisende resul- gratis til de franske læger, som rapporterede til- tater (se uddrag fra Berlingske Aften nedenfor). bage om virkninger og bivirkninger.

Omtale i Berlingske Aften 28.09.1894 af gennemprøvningen af difteriserum på mennesker.Udtalelser af Behring og Ehrlich. Berlingske Aften 28.09.1894

Diphteritis havde allerede fra den Tid, da havde store Resultater at op- patienter,der ikke behandledes Megen Opsigt have tvende Fore- Prof. Robert Koch foretog sine vise. Hovedvanskeligheden ved med Serum, døde 25; af 78, der drag vakt, som for faa Dage Forsøg, gaaende ud paa Anvendelse hos Mennesker i Sygdommens to første Dage siden ere blevne holdte i Wien i den levende Organisme at havde i Begyndelsen været at behandledes med Serum, døde af Professorerne Behring og dræbe Bakterier,foretaget tilvejebringe Midlet saaledes, at derimod kun 2 … Ehrlich. … andre, der nærmest gik ud paa det havde tilstrækkelig Læge- Naar Serum anvendes, Prof. Behring fra Halle tog at bekjæmpe de Fremtoninger, kraft. Det var lykkedes Dr. synker Temperaturen strax og først Ordet og bemærkede bl.a., der vare en Følge af Wassermann i Berlin at ved friske Tilfælde opnaaes at Blodserum-Therapien var Bacteriegiften … opnaa dette. I Berlin var der normal Puls allerede den første kaldet til at udfylde en Lacune i Prof. Ehrlich (Berlin) ud- blevet gjort Forsøg på 5 Dag. den medicinske Videnskab. Han talte, at den Behringske Therapi Hospitaler. Af 72 Diphteritis-

Statens Serum Institut 100 år 21

De første forsøg med difteriserum i Danmark

Carl Julius Salomonsen, rum i Danmark og til oplæring af et par yngre den rette mand på det rette tidspunkt medarbejdere i den nye serologiske teknik. Ansøgningen blev imødekommet og beløbet Professor ved Københavns Universitet Carl stillet til rådighed på finansloven for 1895-96. Julius Salomonsen, som var leder af Univer- sitetets Laboratorium for Medicinsk Bakte- riologi, var en internationalt anerkendt pioner Dr. Madsen bliver ansat som assistent inden for mikrobiologien og derudover en usædvanlig handlingens mand. Opmuntret af Allerede i november måned 1894 oprettede Roux’ gunstige resultater drog han i september Salomonsen en seroterapeutisk afdeling af 1894 til Pasteurinstituttet for at studere det nye Universitetets Laboratorium for Medicinsk vidundermiddel. Salomonsen anfører selv, at Bakteriologi i Ny Vestergade 11. Han ansatte han på Pasteurinstituttet fik lejlighed til at den da 24-årige nybagte læge Thorvald Madsen sætte sig ind i alle detaljer vedrørende frem- som assistent. Thorvald Madsen og hans lille- stillingen af antitoksisk serum. På dette tids- søster havde haft difteri i 1889; han blev indlagt punkt var man i gang med at sætte en produkti- på Blegdamshospitalet, men hans lillesøster var on op mange andre steder i Europa og Amerika, for medtaget til at flytte, og hun døde i hjemmet og alle vogtede på deres hemmeligheder, hvori- få dage efter. Formodentlig var det denne ulyk- mod Pasteur og hans medarbejdere udviste en kelige hændelse, der fik Thorvald Madsen til at prisværdig videnskabelig åbenhed om deres hellige sig interessen for difteriantitoksin. Han metoder. meldte sig til et kursus i klinisk bakteriologi Efter sin hjemkomst ansøgte Salomon- hos professor Salomonsen, og herfra rekrut- sen undervisningsministeriet om en bevilling terede Salomonsen ham til opgaven med at på 10.000 kr. til fremstilling af antidifterisk se- fremstille difteriserum. Der blev indrettet et laboratorium i to mindre portværelser i Universitetets Laborato- rium for Medicinsk Bakteriologi i Ny Vester- gade og indkøbt heste, som blev opstaldet på Figur 17 landbohøjskolen. Det viste sig, at der var mange Dr.med.Th. Madsen vanskeligheder forbundet med at fremstille aftapper serum. serum med tilstrækkeligt højt antistofindhold. Tegning fra Politiken De anvendte difteribakterier gav en meget lune- d. 12.02.1897. fuld toksinproduktion. Hestene varierede i

22 Statens Serum Institut 100 år

Figur 18 Professor Carl Julius Salomonsen afholder kursus i medicinsk mikrobiologi i universitetets institut i Ny Vestergade. Det var det første kursus af sin art i verden.Til højre bag laboratoriebordet professor Salomonsen, stående Johannes Fibiger og Knud Faber. Maleri af T. Jessen 1895. Det Nationalhistoriske Museum på Frederiksborg, Hillerød.

Statens Serum Institut 100 år 23

følsomhed for toksinet, og antitoksinproduktio- Arrhenius vedrørende den fysisk-kemiske bag- nen viste store individuelle variationer fra den grund for antitoksinernes binding til toksin. ene hest til den anden. Thorvald Madsen gen- Under et ophold i Berlin hos Poul Ehrlich nemførte på rekordtid en serie forsøg med at lærte Thorvald Madsen om målemetoder for klarlægge de optimale betingelser for produk- antitoksin. Det blev grundlaget for hans senere tion af antiserum. Han forsvarede allerede i store interesse for fremstilling af internatio- 1896 sin disputats ”Experimentelle Under- nale standarder for biologiske præparater (se søgelser over Difterigiften” og indledte et sam- side 68). arbejde med den svenske biokemiker Svante

Figur 19 Serumaftapning i den nyindrettede seroterapeutiske afdeling i Universitetets Laboratorium for Medicinsk Bakteriologi i Ny Vestergade 11. Dr.Thorvald Madsen, underassistent Frk. Louise Høeg og laboratoriekarl N. Rasmussen.

24 Statens Serum Institut 100 år

Dansk difteriserum gennemprøves på Blegdamshospitalet

Allerede i juni 1895 blev de første portioner antidifterisk serum sendt til afprøvning på Blegdamshospitalet (se uddrag fra Politiken d. 23. oktober 1894 og 12. februar 1897 side 26). Efter de preliminære forsøg gennemførte Johannes Fibiger en stor sammenlignende undersøgelse over effekten af difteriantitoksin.

Figur 20 Svante Arrhenius og Thorvald Madsen i gården til Universitetets Laboratorium for Medicinsk Bakteriologi i Ny Vestergade 11. Den svenske kemiker Svante Arrhenius tildeltes Nobelprisen i kemi i 1903.

Figur 21 Frokost i laboratoriet. Dr. G. Dreyer og dr.Th. Madsen.

Statens Serum Institut 100 år 25

Patienter, som blev indlagt på lige dato, fik den sædvanlige bedst mulige standardbehandling, medens patienter, indlagt på ulige dato, desuden blev behandlet med serum. Under- søgelsen løb fra 13. maj 1896 til 13. maj 1897. Politiken I alt indgik 484 patienter med bakteriologisk 23.10.1894 påvist difteri i undersøgelsen; af 239 patienter, der blev behandlet med serum, døde 8, af 245 Difteriserum’et paa patienter i kontrolgruppen døde 30. Blegdamshospitalet Denne undersøgelse er senere blevet Som af Borgmester Borup Politiken internationalt anerkendt som den første ran- oplyst ved Borgerrepræsen- 12.02.1897 domiserede og kontrollerede kliniske under- tationens Gaarsmøde, har man søgelse. Den blev gennemført, inden statistiske været saa heldig at komme i Samtale med Professor metoder var blevet indført, og er siden blevet Besiddelse af nogle Portioner Søren Th. Sørensen kritiseret af G. Rasch i 1951. Rasch var i en lang af det tyske Difteriserum, med Blegdamshospitalet årrække biostatistiker ved Statens Serum hvilket der i de seneste Dage ”Efter mange Forsøg, som vi Institut. Han betvivlede resultatet, men en er anstillet Forsøg på Bleg- har gjort, og efter at vi daglig nylig analyse foretaget af Nordic Cochrane damshospitalet. Foreløbig fore- har anvendt Midlet i godt to Centre i anledning af 100-året for undersøgel- ligger kun ﬁre Forsøg, der Aar,synes Serum efter min sen rehabiliterer Fibigers forsøg. desværre ikke er faldet saa Mening med Fordel at kunne Der er ingen tvivl om, at serumbehand- heldig ud, som man efter anvendes i visse Klasser af lingen var en kæmpe succes, dels fordi man her Beretningerne fra Udlandet Tilfælde og navnlig paa visse havde det første virksomme lægemiddel mod havde kunnet haabe, idet tre Stadier i Sygdommen. Selv en frygtelig sygdom, dels fordi anvendelsen af af ﬁre Patienter døde, medens om kun dette skulle være Til- serum faldt sammen med en betydelig afsvæk- den fjerde kom sig. fældet, fremgår,at Lægemidlet kelse af difterisygdommen. En sådan aftagende kan faa en stor Betydning, og det er mig en Tilfredsstillelse at kunne fremhæve, at vore bedste Resultater er opnaaede Den første presseomtale i det sidste halve Aar under af forsøg med difteri- Anvendelsen af dansk Serum.” serum i Danmark.

26 Statens Serum Institut 100 år

virulens (evne til fremkaldelse af sygdomssymp- uden støtte fra de højere politiske magter. tomer) ses efter store epidemier. Men de milde Allerede i 1898 havde de udset sig et areal tilfælde af difteri blev af befolkningen og læ- tilhørende 2. artilleriregiments kaserne på gerne taget til indtægt for det antitoksiske Amager Fælled som velegnet til placering for et serums virkning. Efterspørgslen efter serum serumterapeutisk institut. Det lægevidenskabe- steg og steg, og produktionen kunne dårligt lige falkultet drøftede planerne. Man mente følge med. I 1900 produceredes 5.036 doser, og ikke, at universitetets laboratorium skulle være i 1901 6.305 doser, hvilket er en flot bedrift en fabrik for lægemidler! Man var bange for, at under de primitive forhold, men langt fra nok det ville gå ud over studenterundervisningen. til at dække behovet i Danmark. Derimod fandt man det hensigtsmæssigt, at produktionen skulle være en statsopgave og henlægges under sundhedsvæsenet, som den- Krav om forøgelse af produktionen gang sorterede under justitsministeriet.

Danske sygehuslæger med dr.med. O. Bruun fra Esbjerg i spidsen opfordrede til en udvidelse af det seroterapeutiske laboratorium, så alle landets læger kunne blive forsynet med gratis difteriserum. Dette initiativ blev fulgt op af professor Salomonsen, som havde betydelige politiske forbindelser, og hans assistent, den unge dr. Madsen, som ikke alene var en talent- fuld forsker, men som søn af den daværende krigsminister V.H.O. Madsen heller ikke var

Figur 22 Professor Johannes Fibiger,som gennemprøvede det danske difteriserum på Blegdamshospitalet hos professor Søren Th. Sørensen. Fibiger ﬁk i 1926 tildelt Nobelprisen i medicin for sin kræftforskning. Den anden person på billedet (i forgrunden) er professor Knud Faber, som opdagede tetanustoksinet. Medicinsk-Historisk-Museum.

Statens Serum Institut 100 år 27

Figur 23 Andet Artilleriregiments artilleriskole Professor Salomonsen plæderede for, at et nyt på Amager Fælled ca. 1890. institut skulle bevare en tilknytning til universitetet, således at det righoldige biologiske materiale, som et sådant institut ville komme i besiddelse af, også kunne anvendes i undervis- ningen af studenter og læger. Tillige gjorde Figur 24 Salomonsen gældende, at det nye institut ikke Enveloppevej, ”den dækkede vej”, som senere blev til alene skulle producere difteriserum, men også Amager Boulevard. 10.000 kvadratalen af grunden til højre forestå udforskning og produktion af andre for lygtepælen blev overdraget til bygning af det nye bakteriegifte og deres modgifte for det danske ”Institut for Tilvejebringelse af antidifterisk Serum”. sundhedsvæsen. Der blev nedsat et folketingsudvalg til behandling af sagen. Formand for udvalget var stabslæge Rørdam, og blandt medlemmerne fandtes I.C. Christensen og Alberti. Krigsministeriet ved general Tuxen gav tilsagn om et areal på 10.000 kvadratalen af ar- tillerikasernens grund ved ”Enveloppevej” (nu Amager Boulevard).

Statens Serum Institut oprettes

Ved lov af 20. marts 1901 vedtoges oprettelsen af et institut for tilvejebringelse af antidifterisk

28 Statens Serum Institut 100 år

Figur 25 Lov af 20. marts 1901 om oprettelsen af et institut for tilvejebringelse af antidifterisk serum.

serum. Til opførelsen af en laboratoriebygning, en staldbygning og et mindre dyrehus bevil- ligedes 172.800 kr. Selv om beløbet i dag synes meget beskedent, lykkedes det for arkitekt A. Clemmensen og Ingeniør A. Karsten at op- føre et smukt, funktionelt og velindrettet byg- ningskompleks. Hovedbygningen er i palæstil og er i dag efter 100 år stadig velfungerende som laboratoriebygning. I tilgift er det en arki- tektonisk perle, som pryder København, og som via Instituttets bomærke er kendt over hele jorden. Det var i loven besluttet, at Instituttet skulle drives af staten, sortere under justitsministeriet og ledes af en af justitsministeriet udnævnt direktør. Som direktør udnævntes Professor Carl Julius Salomonsen, en stilling, som han bestred indtil 1909. Det er karakteristisk for Salomonsen, at han gik ind for sine planer og fik dem gennemført i en fart; først fik han oprettet Universitetets Laboratorium for Medicinsk Bakteriologi i 1886, dernæst ”Serotherapeutisk Laboratorium”, så Statens Serum Institut, og ikke så snart var dette i god gænge, før han kastede sig over sit egentlige hovedværk, indførelsen af faget almindelig pathologi ved Københavns Universitet, og op- danne yngre medarbejdere i den dertil hørende førelsen af ”Institut for Almindelig Pathologi” teknik. Også denne opgave lykkedes, idet i tilslutning til det nye Rigshospital (1910). det blev den unge dr.med. Thorvald Madsen, Til at forestå Instituttets daglige ledelse der blev laboratoriedirektør. Fra 1909 blev ansattes ved kongelig udnævnelse en labora- Thorvald Madsen enedirektør og ledede og toriedirektør. Det var pålagt Salomonsen at udbyggede Instituttet, indtil han trak sig tilbage producere antidifterisk serum og tillige ud- som 70-årig.

Statens Serum Institut 100 år 29

Avisomtaler af indvielsen af Statens Serum Institut. Artiklen fra ”Socialdemokraten” har bestemt ikke huet dr.Thorvald Madsens far krigsminister,general V.H.O. Madsen, som var til stede ved festen. Ingen havde sikkert forestillet sig, at Statens Serum Institut ville ”erobre” både Artillerikasernen og Faste Batteri.

Socialdemokraten Indvielsen 09.09.1902 Statens Serum Institut blev indviet d. 9. septem- Serum-Anstalten indvies ber 1902 og blev straks taget i brug efter en ind- i Dag vielsesfest, hvori der deltog talrige fremragende Midlet mod Difteritis forskere, heriblandt Paul Ehrlich, som var Københavns Befæstning gør i Salomonsens gode ven, og som havde hjulpet Dag et mægtigt Skridt fremad. med måling af toksin og antitoksin. Ved indviel- Ude på Amager ved Voldgraven sen forelå der et festskrift udgivet af Carls- og den saakaldte dækkede Vej, bergfondet under redaktion af Carl Julius midt ind imellem den ufrugt- Salomonsen. I sit forord skriver Salomonsen: bare Militarismes unyttige skrammel har Kulturen skudt Statens Serum Institut er en Aflægger Vort Land en af sine Forposter frem: 10.09.1902 Statens Serumanstalt, der ind- af Universitetets Laboratorium vies i Eftermiddag Kl. 13. Indvielsesfesten paa Her,flankeret af Gevær- for Medicinsk Bakteriologi. den dækkede Vej fabrikken, Skydeskolen, Artilleri- Naar den nye Langebro bliver kasernen og Faste Batteri, hvor færdig er den dækkede vejs de tunge Kanoner rasler forbi Gjennem dette Festskrift Dage talte som Vej betragtet, og uniformerede Mennesker men endnu er den en fredelig bevæger sig i tom Travlhed. Her sender Moder Laboratoriet Voldidyl, der kun af og til har Fremskridtet rejst et Fort skræmmes op af et raslende til Forsvar for By og Land. Og sin Hilsen til det nye Institut Artilleriforspand. dersom vi gjorde flere af den I Gaar fik Stedet imidler- Slags ”Spadestik” kunne der med de bedste Ønsker for tid en Forsmag paa det Stor- endelig med Tiden blive Tale om dets fremtidige Virksomhed i stadsliv, der nærmer sig. Ved et befæstet København. Ettiden strømmede nemlig Serum-Anstalten er rejst Videnskabens og en Mængde honorable Folk mod en af vore værste Fjender: ud for at åbne det nye Statens Difterien … Lægekunstens Tjeneste. Serum Institut …

30 Statens Serum Institut 100 år

Festskriftet indeholdt blandt andet artikler af Thorvald Madsen og Svante Arrhenius om toksin-antitoksin-reaktionens fysisk-kemiske natur og difteritoksinets molekylvægt; arbejder, som må anses for at være pionerarbejder inden for immunkemien. I sin indvielsestale fremhævede Salomon- sen betydningen af, at staten gennem sin ind-

Figur 26 Festskrift i anledning af indvielsen. Figur 27 sats sikrede forsyningen med difteriserum til Samtidigt billede fra befolkningen i Danmark og Sønderjylland, på Artilleriskolens ekcercerplads. Island, Grønland og Færøerne samt i de danske Man genkender let kolonier. Salomonsen fremhævede også, at Statens Serum Instituts man ved oprettelsen af Statens Serum Institut parkeringsplads. ville muliggøre, at der udvikledes en dansk eks- Københavns Bymuseum. pertise og forskning inden for serumbehandling, mikrobiologi og immunologi. Han for- udså en eksplosiv udvikling inden for diagnostik og behandling af infektionssygdomme. I stedet for passivt at finansiere de udenlandske medicinalfirmaer ved køb af deres produkter, ville vi nu selv blive i stand til at forbedre difteriserum og udvikle nye produkter. Denne udtalelse må ses på baggrund af hans erfaringer med hemmelighedskræmmeri og dyre og upålidelige sera fra de tyske medicinalfabrikker.

Statens Serum Institut 100 år 31

Figur 28 Fra indvielsen af Statens Serum Institut 09.09.1902. De indbudte gæster samlet i et telt i haven. Blandt gæsterne ses Paul Ehrlich (2).

Efter Salomonsens festtale beså man det nye laboratoriebygningen. Set med nutidens øjne institut og beundrede især den smukke rene forekommer privatboligen noget ekstravagant. hestestald, hvor hestene stod på halmmåtter Et indtryk, som i endnu højere grad kom til og bar gyldenbrune dækkener forsynet med at gælde den nye direktørbolig, som blev instituttets segl. bygget ved Instituttets første store udvidelse Efter besigtigelsen spredtes forsamlin- i 1909-10, da man fik brug for anden sal i gen, man aflagde sig formiddagsdragten, som hovedbygningen til laboratorier. Imidlertid blev var høj hat og jaket, iførte sig kjole og hvidt og privatboligen centrum for en stor internatio- mødtes om aftenen til festmiddag på Den nal repræsentationsvirksomhed, som blev af Kongelige Skydebane. uvurderlig betydning for Instituttets internatio- Næste dag samlede dr. Thorvald Madsen nale renommé. kolleger og udenlandske videnskabsmænd til indvielsesfest i embedsboligen på anden sal i

32 Statens Serum Institut 100 år

Figur 29 Den ﬂotte nye hestetald i 1902. I dag benyttes bygningen til frokoststue og mødelokale for ”Polymorﬁen”. Ovenfor: Instituttets segl fra hestenes dækken.

Figur 30 Indbydelsen og adgangs- kortet til festen.

Statens Serum Institut 100 år 33 Så gik man i gang med at producere verdens reneste og stærkeste difteriantitoksin

”Serumfremstillingen er endnu den dag i dag en meget vanskelig og usikker sag.” Således skrev Thorvald Madsen i sin beretning over Instituttets drift 1903-1908, et udsagn, som gentages næsten uforandret i beretningen fra 1940. Det var vanskeligt at fremstille difteritoksin til immunisering af hestene, udbyttet af toksin varierede på lunefuld måde fra gang til gang, man dyrkede den samme difteribakterie, og kun to ud af ti heste gav et tilstrækkeligt antistofsvar på immuniseringen. Trods disse vanskeligheder lykkedes det allerede i 1903 at producere 8.800 doser, hver indeholdende 4.000 enheder antitoksin. Prisen var fastsat af ministeriet til 25 øre pr. dosis. Den tilsvarende Figur 31 pris for serum købt fra de tyske fabrikker var Åreladning af en ”difterihest” 1904. Bortset fra direktøren 6 kr. og 23 øre. Den lave pris og den rigelige er Instituttets samlede stab til stede: Staldmester Høg, forsyning til det danske marked muliggjorde, at frk. Louise Høeg, assistent L.E. Walbum og vagtmester Sørensen. man efterhånden anvendte større doser, og ved Ved en åreladning ”tappes gerne 8 potter blod”, dvs. ca. 8 liter. at oprette depoter på hospitalerne var man Åreladningen har ingen umiddelbar effekt på hesten, og de i stand til at anvende serum på et tidligere følgende dage er hestene som regel livligere og mere kåde. stadium af sygdommen. Dette medførte bedre

Efter ca. 11/2 måned kan hesten årelades igen. kliniske resultater og øgede efterspørgslen. Produktionen af difteriserum udløste en omfattende videnskabelig aktivitet, og der blev hurtigt brug for flere videnskabelige assistenter. Udenlandske forskere strømmede til, og snart var der opbygget et frodigt forskningsmiljø. Thorvald Madsen og Arrhenius undersøgte

34 Statens Serum Institut 100 år reaktionshastigheden mellem toksin og antitoksin og fandt store forskelle mellem de forskellige sera. Dette var den første beskrivelse af aviditetsbegrebet (antistoffernes reaktionsevne), som senere blev udbygget af Nils Jerne. Forståelsen af antistoffernes varierende aviditet var en vigtig forudsætning for formuleringen af klon-selektionsteorien (se side 77).

Statens Serum Institut må udvides

Det blev hurtigt klart, at Instituttet måtte udvides for at muliggøre den stigende produktion af difteriserum og for at opfylde de mange nye opgaver, som udviklingen medførte. Allerede ved etableringen var det blevet pålagt Statens Serum Institut at foretage diagnostiske under- søgelser for pest og kolera. Det blev snart klart, at det var for risikabelt at foretage disse under- søgelser så tæt på produktionen af difteriserum. Derfor opførte man ”pest og kolerahuset”, en lille isoleret bygning, hvor dette arbejde kunne udføres under betryggende forhold. Denne bygning blev i øvrigt i 1922 indrettet til serumproduktion.

Figur 32 Der aftappes difteriserum. For at øge holdbarheden tappes serum på glasampuller, som tilsmeltes.

Statens Serum Institut 100 år 35

Samtidig med produktionen af terapeutiske væsenet. Udvidelsen blev også begrundet med sera udvikledes den serologiske diagnostik, planerne om at overføre ”Den Kongelige hvor man ved at måle blodets indhold af anti- Vaccinationsanstalt” hertil. Det skete dog først stoffer kunne diagnosticere forskellige infek- i 1931 og blev anvendt som argument for tionssygdomme, således tyfus (Widal-reak- endnu en udvidelse. tionen) og syfilis (Wassermann-reaktionen), se I 1910 blev der opført en administrations- side 162. Da man på Instituttet mestrede teknik- bygning med kontor, portnerbolig, bibliotek og ken til måling af antistoffer, var det naturligt, at direktørbolig. Den hidtidige direktørbolig på den serodiagnostiske virksomhed blev henlagt første sal i hovedbygningen blev indrettet til hertil. Den netop nedsatte ”medicinalkommis- laboratorier, personalet blev forøget og stald- sion”, som skulle ordne statens civile sundheds- forholdene udvidet. væsen, anbefalede at udvide Statens Serum Professor Carl Julius Salomonsen trak Institut, som samtidig blev anerkendt som cen- sig tilbage som direktør for at hellige sig sit trallaboratorium for epidemiologiske og sero- nye arbejde som rektor for Københavns logiske undersøgelser til støtte for medicinal- Universitet og opbygningen af ”Universitetets Institut for Almindelig Pathologi” på Juliane Mariesvej ved Rigshospitalet. Dr. Thorvald Madsen blev enedirektør med store beføjelser. Statens Serum Institut blev underlagt den nyligt oprettede Sundhedsstyrelse, men det blev samtidig fastslået, at ledelsen af Instituttet i videnskabelig og teknisk henseende udelukkende tilkom direktøren.

Figur 33 Instituttets ydelser bør være gratis Statens Serum Institut blev snart efter oprettelsen et Medicinalkomissionen fremhævede, ”at Insti- samlingssted for internationale tuttet er oprettet som en human og social nyttig forskere. Her ses Elia institution, og at den følgelig må anse enhver Metchnikoff sammen med bestræbelse for at gøre denne til et for staten Thorvald Madsen. direkte rentabelt foretagende som i høj grad uheldig.” Kommissionen anførte tillige, at

36 Statens Serum Institut 100 år Figur 34 Den nye administrationsbygning 1910.

Figur 35 ”samfundet ved formindskelse af hospitals- Besøgende til barn indlagt udgifter, af epidemiudgifter, samt af de tab i på Blegdamshospitalet. handel og trafik, som de smitsomme sygdom- De besøgende måtte af me volder, vil opnå langt mere erstatning for de hensyn til smittefaren ikke udgifter, som vil medgå til instituttets drift.” komme ind på sygestuerne, Det er bemærkelsesværdigt, hvor fremsynede men var henvist til træ- medicinalkommissionens betragtninger var. skamler anbragt uden for Man kunne næsten ønske sig denne medicinal- vinduerne. Når man tænker kommission tilbage i dag. på, at indlæggelsen meget Udvidelsen af Instituttet nødvendiggjorde vel kunne vare 3-4 uger, var en opdeling i to afdelinger: den seroterapeu- det jo en sparsom kontakt, tiske afdeling med cand.pharm. L.E. Walbum som man næppe ville som afdelingsforstander og den diagnostiske acceptere i dag. Medicinsk- afdeling med dr.med. Oluf Thomsen som leder. Historisk Museum. Walbum var ansat allerede i 1903 som den første videnskabelige assistent ved Instituttet. Overlægen, professor Valdemar Bie, var en varm fortaler for antitoksinbehandlingen. Han Stadig store difteriepidemier anvendte store doser tidligt i sygdomsforløbet, og dødeligheden faldt til ca. 1%. Der er imidler- Difterien optrådte stadig i epidemier. En særlig tid ikke tvivl om, at sygdommen difteri på dette stor epidemi ramte landet i 1920 og 1921 med tidspunkt havde ændret karakter i forhold til op imod 14.000 tilfælde pr. år. Produktionen epidemierne i slutningen af 1800-tallet. Syg- af difteriserum måtte derfor udvides til mere domsforløbet var langt mildere med færre end 80.000 doser pr. år. tilfælde af strubehoste (croup) og færre toksiske Epidemihospitalet Blegdamshospitalet følgesygdomme. var som sædvanlig i epidemitider fuldt belagt.

Statens Serum Institut 100 år 37 Profylaktisk anvendelse af difteriserum toksinet. Dette arbejde blev udført af L.E. Walbum, J.R. Mørch, Svend Schmidt og Albert Ved at anvende difteriserum i inkubations- Hansen. Alle fire var cand.pharmer, de blev tiden, inden sygdommen brød ud, eller endog ansat som videnskabelige assistenter, skrev inden smitten, for eksempel til søskende i en disputats om produktion og oprensning af børneflok, hvor der var konstateret et difteri- toksiner og antitoksiner og endte som afde- tilfælde, kunne man helt forhindre sygdoms- lingsforstandere ved Statens Serum Institut. udbruddet og stoppe forventede epidemier for Det var disse fire eminente forskere, der førte eksempel i skoler. Instituttet frem til en international førerposi- Da det imidlertid drejer sig om en passiv tion inden for dette felt og lagde grunden til immunitet, hvor de tilførte hesteantistoffer vaccineproduktionen. nedbrydes i løbet af 3-4 uger, var man af og til Selv om det lykkedes i vidtgående grad at tvunget til at gentage indgiften af serum. Det oprense og koncentrere det antitoksinholdige var man også tvunget til ved alvorlige difteri- immunglobulin fra hesteserum, var anven- tilfælde. Når man gentager indgiften af heste- delsen stadig ledsaget af overfølsomhedsreak- serum, er risikoen for alvorlige reaktioner som tioner som serumsyge og i sjældne tilfælde følge af overfølsomhed stor, fordi der dannes overfølsomheds-shock. Dette i forbindelse med antistoffer mod hesteprotein i patienten, som den korte varighed af den passive immunitet så reagerer særlig voldsomt mod hesteproteinet begrænsede de kliniske resultater af serum- ved næste indgift. behandlingen ved difteri.

Kan man udgå overfølsomhedsreaktioner Kan man få heste til at danne over for dyreserum? antitoksiner, kan man også få børn til det!

Man kan forebygge overfølsomhedsreaktioner For at få heste til at danne difteriantitoksin vac- ved gentagen serumindgift ved at anvende cinerer man hestene ved indgift af difteritoksin serum fra andre dyrearter, for eksempel får i så små mængder, at hestene ikke bliver syge. eller geder, til den anden indgift. Det viste sig Efterhånden, som der dannes antitoksin, tåler imidlertid, at disse dyr kun danner svagt anti- hestene større og større doser. Mennesket er toksin og i små mængder. I stedet forsøgte man imidlertid så følsomt over for difteritoksin, at ved en rensning af serum at fjerne den del, en tilsvarende vaccinationsmåde fører til alt for der gav anledning til overfølsomhed, fra anti- voldsomme reaktioner.

38 Statens Serum Institut 100 år Allerede i 1913 havde Behring foreslået, at man Figur 36 kunne anvende en blanding af difteritoksin og Gaston Ramon, direktør for Pasteurinstituttet i Paris. Han påviste antitoksin fra heste til vaccination af menne- difterianatoksinet i 1924 og ses her i selskab med Thorvald sker. Man forsøgte denne vaccinationsmetode, Madsen i 1948. Når man betænker difterivaccinens succes, som men fandt, at bindingen mellem toksin og anti- var evident allerede i 1948, har de to forskere sandelig grund til at toksin i vaccineblandingen ikke var pålidelig. være glade. © Scanpix Nordfoto / Hakon Nielsen. I et stort amerikansk vaccinationsprojekt med denne vaccine sås flere alvorlige reaktioner og endog enkelte dødsfald. På ny var det en forsker fra Pasteur- instituttet i Paris, Gaston Ramon, som skabte være en sikker og effektiv vaccine mod difteri. det videnskabelige gennembrud, der førte til Det samme princip viste sig at gælde for en lang fremstilling af effektive og sikre antitoksiske række andre bakterielle toksiner, og toksoid- vacciner. Ramon tilsatte formalin til difteritok- vacciner anvendes i flere forskellige vacciner sinet for at konservere det. Herved opdagede i dag (bl.a. stivkrampevaccinen og kighoste- han, at toksinet mistede sin giftighed for for- vaccinen). søgsdyr. Imidlertid udløste det en lige så kraftig eller endog kraftigere antitoksindannelse i dyrene. Ved forsigtig formalinbehandling og samti- Verdens reneste difterivaccine dig opvarmning lykkedes det for Ramon at fremstille stabile, ugiftige toksiner, som han Allerede året efter Ramons opdagelse var kaldte anatoksiner (i dag anvendes betegnelsen Serumafdelingen i stand til at stille den første toksoider). Difterianatoksin viste sig snart at difterivaccine til rådighed for de danske læger,

Statens Serum Institut 100 år 39 og i løbet af et par år havde man fremstillet det Difteriepidemien under anden verdenskrig: hidtil reneste difteritoxoid. Denne fremstilling Massevaccination mod difteri beror på en opdagelse gjort af kemikeren professor dr.phil. K. Linderstrøm-Lang fra Carls- Som følge af overflyttelsen af Den Kongelige berglaboratoriet i samarbejde med Svend Vaccinationsanstalt til Statens Serum Institut Schmidt fra Statens Serum Institut. De viste, at og det stærkt stigende omfang af Instituttets bakterielle toksiner adsorberes af aluminium- vaccineproduktion udskiltes i 1931 Vaccine- hydroxid. Oprindelig var det meningen at afdelingen fra Diagnoseafdelingen med Jeppe oprense toksinet ved at fælde det ud med Ørskov som chef. Jeppe Ørskov havde været aluminiumhydroxid og derved skille det fra alle ansat i Diagnoseafdelingen siden 1920 og over- de uvedkommende bestanddele i ”råtoksinet”, tog nu den nye vaccineafdeling, som han men det viste sig, at toksinet var så stabilt og opbyggede, indtil han i 1940 blev udnævnt til fast bundet til aluminiumhydroxidet, at man direktør efter Thorvald Madsen. kunne anvende en opslemning af aluminium- I løbet af 1930’erne var forekomsten af hydroxid med bundet toksin direkte som vaccine difteri her i landet faldet til under 1.000 tilfælde efter forudgående omdannelse af toksinet til om året, og difteritilfældene var meget milde det ugiftige toksoid. med en dødelighed lige under 1%. Det gik Denne metode blev i de kommende år derfor noget langsomt med at introducere videreudviklet og overført til produktionen af difterivaccinationen for befolkningen. Også flere andre vacciner (stivkrampevaccine og dengang fandtes der indædte modstandere mund- og klovsygevaccine). Albert Hansen mod vaccinationer. fandt frem til en fremstillingsmetode, hvorved Imidlertid gennemførte professor Valde- aluminiumhydroxid fremstod som en meget mar Bie på Epidemihospitalet Blegdams- stabil og finkornet opslemning, der er meget hospitalet i samarbejde med dr. Claus Jensen, velegnet til vaccinebrug (aluminiumoxidhydrat). Epidemiologisk Afdeling ved Statens Serum Produktionen af dette præparat er overladt til Institut, difterivaccination af sygeplejeelever. Superfoss, der i dag er eneleverandør til ver- Resultatet var overbevisende godt bedømt ud densmarkedet. fra antistofdannelsen, som blev målt ved Ramons test, en såkaldt flocculationstest, hvor antitoksin i en serumprøve fælder ud som fnug ved tilsætning af toksin. Man anvendte også Schicks test, hvor man indsprøjter en lille mængde toksin i huden på underarmen. Hvis

40 Statens Serum Institut 100 år personen har antitoksiske antistoffer, kommer Flygtninge fra Østeuropa strømmede til landet der ingen reaktion som tegn på immunitet. medførende alvorlige smitsomme sygdomme, Ved manglende immunitet kommer der rødme blandt andet difteri. Man gennemførte difteri- og hævelse som følge af toksinets giftvirkning. vaccination af 70.000 flygtninge og undgik der- Dette er formentlig et af de første sero- med en truende epidemi. epidemiologiske studier, til kontrol af effekten I 1940 var vaccineafdelingens mange- af vaccination. Det er bemærkelsesværdigt, at årige leder, Jeppe Ørskov, blevet udnævnt til de første forsøg med difterivaccination bestod Thorvald Madsens efterfølger som direktør for af en indsprøjtning af vaccine efterfulgt af Statens Serum Institut. Det var et vanskeligt inddrypning af vaccine i næsen, en metode, og ansvarsfuldt job, men vaccinationskampag- som blev indført af dr. Claus Jensen i 1925. nen mod difteri afslørede hurtigt Ørskovs frem- Først 35 år senere opdagede man det sek- ragende lederegenskaber og hans faglige kom- retoriske immunsystem, som stimuleres via petence. Han var eksperten, som befolkningen slimhinderne. stolede på, og som uden at ryste på hånden I tilslutning til mindre epidemier gen- gennemførte den hidtil mest omfattende nemførte Statens Serum Instituts epidemiolog vaccinationskampagne. I 1955 havde han på ny i samarbejde med de stedlige embedslæger ansvaret for en omfattende vaccinations- vaccinationskampagner talrige steder i landet. kampagne, denne gang mod polio (se side 151). For eksempel vaccineredes hele børnebefolk- Opmuntret af de gode resultater i krigs- ningen i Bogense i 1937, i Holbæk i 1938 og i årene gennemførte man nu vaccination af alle Horsens, Åbenrå og Esbjerg i 1939. Under disse børn mod difteri. I løbet af et par år blev difteri kampagner vaccinerede man 1.500 børn pr. dag. en sjælden sygdom, og siden 1955 har vi kun Under anden verdenskrig bredte difte- set 4 tilfælde her i landet, alle stammende fra rien sig på ny, idet den ondartede gravis-stam- smitte i udlandet. Dette blev starten til det me trængte ind i landet og forårsagede 3.000- danske børnevaccinationsprogram. 4.000 tilfælde pr. år. Dødeligheden steg foruroligende, og i 1942 og 1943 gennemførte man derfor massevaccination af befolkningen, først af børn, men efterhånden som der opstod flere og flere tilfælde blandt unge og voksne, ud- videde man vaccinationstilbudet, således at ca. 50% af befolkningen og næsten alle børn var vaccineret ved krigens afslutning.

Statens Serum Institut 100 år 41

Figur 37 Difterivaccination i København 1943. Kø ved Statens Serum Institut.

42 Statens Serum Institut 100 år Statens Serum Institut 100 år 43 Hvorfor forsvandt sygdommen difteri? tiske kode for dannelsen af difteritoksin (se figur 41 side 46). Når difteribakterierne angriber den Difterivaccinen fører til dannelse af difteri- menneskelige værtsorganisme, er det en fordel antitoksin. Antitoksinet har ingen virkning på for dem at danne toksin, som ødelægger slim- selve difteribakterierne, men modvirker alene hinderne og danner en god grobund for bak- difteritoksinets virkning på værtsorganismens terierne. Hvis imidlertid et flertal af værtsorga- celler. Hvordan kan det da være, at difteribak- nismerne er vaccinerede og derfor har anti- terierne forsvinder fra områder, hvor befolk- toksin, har difteribakterierne ikke nogen fordel ningen er vaccineret? Dette har været en stor af at producere toksin, tværtimod går der gåde, som man først inden for de sidste 10 år mange ressourcer til spilde ved at producere har fået en god forklaring på. Det har nemlig unyttigt toksin. De difteribakterier, der slæber vist sig, at evnen til at danne difteritoksin skyl- rundt på et helt unyttigt gen (bakteriofag- des en bakteriofag (et bakterievirus), som angri- genet), som koder for toksindannelse, formerer ber difteribakterierne og tilfører dem den gene- sig langsommere og dør efterhånden ud til for-

Antal tilfælde

15.000

12.000

9.000

1943 vaccination mod difteri D 6.000

3.000 Figur 38 0 0 Forekomsten af difteri i Danmark 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1901-2001.

44 Statens Serum Institut 100 år Nukleosid- trifosfater del for de ”raske” difteribakterier uden bakte- Udbruddene begyndte gerne med en øget fore- riofag. Dette stemmer med de virkelige forhold. komst af ikke-toksiske difteribakterier, efter- Der er masser af ikke-toksindannende difteri- fulgt af toksinproducerende bakterier og bakterier blandt os. De optræder som en del af efterhånden af de stærkt toksinproducerende vores normalflora uden at forårsage sygdom. gravis-stammer. Situationen er nu under kontrol. Den demonstrerede, at vores eneste værn mod syg- Kan vi så holde op med at domme som difteri består i opretholdelse af en vaccinere mod difteri? tilstrækkelig immunitet i befolkningen. Selv om penicillin er i stand til at dræbe difteri- I 1988 dukkede epidemisk difteri op i Rusland bakterierne og helbrede den lokale infektion, og spredte sig i løbet af de følgende år til de nye kan penicillin ikke forhindre difteritoksinets uafhængige lande. Epidemien kulminerede i virkning. Den tilsyneladende helbredelse følges 1994, og er siden 1995 bragt under kontrol gen- i mange tilfælde af muskellammelser og hjerte- nem en ihærdig indsats iværksat af WHO i sygdom. Epidemien viste, at selv om sygdom- samarbejde andre nationale og internationale men tilsyneladende er forsvundet, vil den om- sundhedsorganisationer, heriblandt Statens gående dukke op, hvis vi svækker på vaccinations- Serum Institut. Årsagen til denne opblussen er intensiteten. Det er derfor vigtigt, at immu- kompleks. For det første var vaccinations- niteten i befolkningen til stadighed overvåges. dækningen gradvist blevet forringet gennem Også her i landet lærte vi en lektion: flere års sløseri, fordi man var lullet i søvn ved Immuniteten i vores egen befolkning viste mange år uden sygdommen. Både sundheds- sig at være mangelfuld, en fejl, der nu rådes myndigheder og forældre havde mistet erin- bod på ved indførelsen af boostervaccinationer dringen om denne frygtelige sygdom, og vold- (booste – genopfriske) ved begyndelsen og slut- somme antivaccinationskampagner havde på- ningen af skolealderen. virket holdningen. Vaccineforsyningen havde i Den filosofi, som dannede grundlaget for perioder været utilstrækkelig, og de store Statens Serum Institut for 100 år siden, viste bevægelser i befolkningen havde spredt smitte sig stadig at holde stik. Instituttet havde den fra syd, især fra Afganistan, ud til den tidligere fornødne ekspertise og det fornødne beredskab Sovjetunion og dens nabolande. samt verdens bedste vaccine. Denne gang De seroepidemiologiske studier viste, at kunne vi ikke alene hjælpe os selv, men også vaccinationsdækningen var mangelfuld, især vores nabolande. blandt børn under 10 år og blandt ældre voksne.

Statens Serum Institut 100 år 45 Figur 39 Difteritoksinets virkning på værtsoganismens celler. Man kender i dag den molekylærbiologiske mekanisme, som vist på tegningen.

Difteribakterierne vokser på slimhinden i svælget uden at trænge ind i værtsorganismen

Difteribakterierne danner et toksin, som udskilles til omgivelserne (eksotoksin)

Difteritoksinet består af to dele: A = blå, B= rød

A binder sig til overfladen af værts- organismens celler og udløser en indkrængning af cellevæggen

Her frigøres del B, som er selve toksinet

Nydannet Det frigjorte toksin befinder sig nu polypeptidkæde inde i værtsoganismens celler

mRNA

Toksinet binder sig til ribosomerne, hvor proteinsyntesen finder sted. Toksinet Ribosom inaktiverer ”elongation factor”, hvorved proteinsyntesen går i stå, og cellen dør

tRNA

46 Statens Serum Institut 100 år Figur 40 Difteriantitoksinets virkemåde.

Difteribakterie

Difteritoksin

Difteriantitoksin (antistof mod difteritoksinet)

Antitoksinet binder sig til difteritoksinet og forhindrer derved bindingen til cellernes overflade

Nukleosid- trifosfater

Toksinet kan derfor ikke trænge ind i cellerne. Antitoksinet beskytter således cellerne mod toksinet

Statens Serum Institut 100 år 47

Figur 41 Difteribakteriofagen.

En bbakteriofagakteriofag er er etet vvirus,irus, som som angriberangriber bbakterier.akterier. B Bakteriofagerakteriofager erer specspeciﬁkke,ifikke, dvs. dvs. at at dede kunkun kankan angribeangribe énén b bestemtestemt slags slags b bakterier.akterier. Dette er enen difdifteri-bakteriofag.teri-bakteriofag.

BBakteriofagenakteriofagen hæhæfterfter sigsig tiltil ovoverﬂadenerfladen afaf enen difdifteri-bakterie.teri-bakterie.

BBakteakterriensiens genomgenom (blåt)(blåt) indehindeholderolder bbakteriensakteriens gengenetiskeetiske kodkode.e. BBakteriofagensakteriofagens genom (rødt)(rødt) indehindeholderolder bbakteriofagensakteriofagens gengenetiskeetiske kodkode.e.

BBakteakterriofageniofagen dannerdanner etet hulhul ii bbakteriensakteriens ccellevægellevæg ogog indfø indførerrer sitsit genomgenom ii bbakterien.akterien.

BBakteakterriofagensiofagens genomgenom erer nunu indeinde ii bbakterienakterien ogog sty styrerrer b bakteriensakteriens pproteinsynteseroteinsyntese sammensammen medmed bbakteriensakteriens egeteget genom.genom.

BBakteriofagensakteriofagens genom erer nunu indlemmetindlemmet ii bbakteriensakteriens genogenom.m. II detdettete tilftilfældeælde ininstruererstruerer bbakteriofagensakteriofagens genomgenom bbakterienakterien tiltil at at pproducereroducere difdifteritoksin.teritoksin.

Når bbakterienakterien deldelerer sisig,g, får får hverhver afaf dede nye nye b bakterierakterier ide identiskentiske genomer. De De nyenye bbakterierakterier pproducererroducerer derderforfor stastadigdig difdifteritoksin.teritoksin.

II enen væværtsorganisme,rtsorganisme, der der erer immunimmun overover forfor dif difteritoksinet,teritoksinet, er er det ikkeikke nogennogen forfordeldel forfor difdifteribakterienteribakterien atat pproducereroducere toksi toksin,n, tvætværtimodrtimod er detdet spspildild afaf ressourcer.ressourcer. Den Den udkoudkonkurreresnkurreres der derforfor af difdifteribakterier,teribakterier, som som ikkeikke dannerdanner toksitoksin,n, dvs. dvs. ude udenn b bakteriofager.akteriofager.

48 Statens Serum Institut 100 år Stivkrampe

Stivkrampe (tetanus) er en anden klassisk hovedsymptomet, som består i muskelkramper. infektionssygdom, der i lighed med difteri er Kramperne er toniske, det vil sige konstante blevet bekæmpet effektivt ved anvendelse af sammentrækninger, ikke rykvise. De begynder antitoksin og vaccination med toksoid. Også for som regel i ansigtsmusklerne (risus sardonicus) stivkrampens vedkommende har bekæmpelsen og tyggemusklerne (trismus). De kan brede sig både nationalt og internationalt været præget af til alle muskler i kroppen inklusive respirations- Statens Serum Institut. musklerne, svælgmusklerne og musklerne i struben. De udløses af udefrakommende sti- Figur 43 mulation af nervesystemet, for eksempel lyd- Patient med tetanus i tidligt eller lysindtryk eller berøring, idet tetanus- stadie. Munden er strammet toksinet (tetanospasmin) ophæver den normale i et stift smil (risus sardonicus) hæmningsmekanisme af de motoriske reflek- på grund af tetanisk spasme i ser. Ved en normal muskelsammentrækning muskulaturen i ansigtet. skiftes muskelfibrene til at trække sig sammen. Det er derfor kun en lille brøkdel, der trækker sig sammen på én gang. Ved tetanus trækker alle muskelfibre i en muskel sig sammen på én gang. Sammentrækningen bliver derfor maksi- Figur 42 mal og er så stærk, at musklerne river senerne Soldat med stivkrampe.Tegning fra C. Bell, London 1824. ud fra knogletilhæftningen, og knoglerne for Patienten ligger i den karakteristiske bagoverbøjede stilling eksempel i rygraden knuses. Patienten bevarer (opistotonus), fordi rygmusklerne er så stærke, at de helt bevidstheden, og smerterne er frygtelige. Sam- opvejer spændingen i de modsatrettede muskler. tidig er der sammentrækninger i struben og Medicinsk-Historisk Museum. i åndedrætsmuskulaturen, hvilket giver kvæl- ningstilfælde. Kramperne klinger først af, når der indtræder iltmangel i musklerne. På det Alle kender navnet, tidspunkt er patienten som regel gledet ind kun få kender sygdommen i bevidstløsheden på grund af iltmangel i hjernen. Sygdommen har ubehandlet en døde- Stivkrampe har været kendt og frygtet siden lighed på ca. 80%. I de alvorlige tilfælde ind- oldtiden på grund af de dramatiske symptomer, træder døden allerede efter få krampeanfald, i som fører til den mest pinefulde død, man mildere tilfælde kan sygdommen trække ud kan forestille sig. Stivkrampe har sit navn efter i flere uger, før den langsomt klinger af.

Statens Serum Institut 100 år 49 Figur 44 Stivkrampebakterier (Clostridium tetani) i sårsekret. Læg mærke til sporerne inde i bakterierne. Disse sporer er bakteriens overlevelsesformer. De kan tåle udtørring og overleve i årevis i jord. De tåler de ﬂeste desinfektionsmidler og kogning ved 100 grader celcius.

Patienterne behandles med pilegift fremkalde en sygdom, der lignede stivkrampe. Han fandt en sporebærende grampositiv stav- At kun få kender sygdommen, skyldes dels den bakterie i musene og den samme bakterie i effektive forebyggelse, dels den effektive be- sårsekret fra patienter med stivkrampe. Det lyk- handling af symptomerne. Denne behandling kedes ikke for Nicolaier at rendyrke bakterien, blev indført som det første sted i verden på fordi han ikke beherskede den anaerobe teknik Blegdamshospitalet i foråret 1952 af Mogens (dyrkning i en atmosfære uden ilt). Det var den Bjørneboe og Bjørn Ibsen. Bjørneboe havde set japanske bakteriolog Shibasaburo Kitasato, den muskellammende virkning af curare (de som arbejdede sammen med Emil von Behring sydamerikanske indianeres pilegift), og han i Robert Kochs institut, for hvem det lykkedes forsøgte derfor at behandle en lille dreng med at rendyrke tetanusbakterien i 1889. Allerede stivkrampe med dette middel. Det medførte en samme år påviste Knud Faber, som arbejdede effektiv afslapning af muskelspasmerne, men i Salomonsens laboratorium i Ny Vestergade, anvendelsen forudsatte, at man var i stand til at tetanustoksinet i dyrkningsmediet. Året efter trække vejret for patienten. Bjørn Ibsen, der kunne Kitasato påvise dannelsen af tetanus- netop i USA havde studeret teknikken ved over- antitoksin i forsøgsdyr, som var immuniserede tryksventilation (indblæsning af luft i lungerne med tetanustoksin. gennem et hul i luftrøret), blev tilkaldt fra Symptomerne skyldes et eksotoksin (teta- Kommunehospitalet og gennemførte respira- nospasmin). Et eksotoksin er et toksin, som tionsbehandlingen gennem tre uger, indtil udskilles af bakterien under dens vækst. man kunne ophøre med curare-behandlingen. Tetanusbakterien kan ikke selv forårsage infek- Dette var ikke alene en pionerbedrift, hvad tion, men den kan vokse i dødt væv, omkring angår behandlingen af tetanus, men også for- fremmedlegemer og i blodansamlinger, hvor billedet for respiratorbehandlingen af polio- der er meget lidt ilt, særlig når der er blan- ramte et halvt år senere (se side 149-150). dingsinfektion med bakterier, der forbruger ilten. Tetanus ses derfor sekundært til krigs- læsioner, trafiklæsioner og andre læsioner, som 1 g tetanustoksin kan dræbe er forurenet med jord. Tetanusbakterierne 10 millioner mennesker forekommer naturligt i tarmkanalen hos en række dyr, særligt heste, og findes derfor især Årsagen til sygdommen blev påvist i 1885 af dr. i gødet jord. Nicolaier, en tysk bakteriolog fra Göttingen. Ved indsprøjtning af havejord i mus kunne han

50 Statens Serum Institut 100 år Hellere amputation end stivkrampe

Af de anførte grunde er det indlysende, at tetanus er særlig hyppigt i krige, især skyttegravs- krige, hvor jorden blandes op med heste- gødning og hestekadavere og forurener sår og trænger ind med granatsplinter. Indtil ca. 1900 var amputation den eneste måde, på hvilken man kunne forebygge stivkrampe efter læsio- ner. Heller ikke civile undgik tetanus. Især ved brandsår er tetanus en frygtet og ikke helt sin skal konkurrere med den langt fastere bin- Figur 45 sjælden komplikation. I USA blev tetanus en ding af toksin til nervevæv. Under 1. verdenskrig producerede overgang kaldt ”4th of July disease”, fordi den Instituttet stivkrampeserum optrådte som komplikation til de mange brand- til de krigsførende magter. Op til sår, som fejringen af den amerikanske natio- Statens Serum Institut 100 heste ad gangen leverede naldag gav anledning til. Kort efter udbruddet producerer tetanusantitoksin serum. Det var vigtigt, at hestene af den første verdenskrig viste tetanus sig som dagligt blev rørt, som her i et formidabelt problem. 3-4% af de sårede fik Forsøg med tysk stivkrampeserum på Bleg- hestefolden bag hovedbygningen. tetanus, og dødeligheden var trods serum- damshospitalet, som blev omtalt i Carl Permins behandling mere end 50%. Bedst virkede disputats fra 1912, viste en effekt, idet dødelig- stivkrampeserum (tetanus-antitoksin), når det heden blandt 199 patienter med tetanus var blev givet profylaktisk, dvs. hurtigst muligt 79%, medens den var 58% blandt 189 serum- efter læsionen. Stivkrampe har en inkuba- behandlede patienter. Man gik derfor i gang tionstid på 1-3 uger, det vil sige den tid, det med at producere tetanus-antitoksin. Det var tager, fra læsionen opstår, til stivkrampe- ikke så let at immunisere hestene, fordi tetanusbakterierne har dannet toksin i såret, og til tok- toksinet var langt mere labilt end difteritoksi- sinet er blevet bundet til nervevævet. Hvis man net, og fordi hestene derfor kun kunne tåle når at give serum på et tidligt tidspunkt, bliver meget små doser til at begynde med. toksinet bundet til antitoksin og når slet ikke Ved krigsudbruddet i 1914 havde man frem til nervesystemet. Hvis man først på et dog to ”tetanus-heste”, som producerede et ud- senere tidspunkt giver serum som behandling mærket tetanusantitoksin. I løbet af de første for tetanus i udbrud (terapeutisk), er effekten måneder af 1. verdenskrig viste behovet for teta- langt ringere, fordi bindingen af antistof til tok- nusantitoksin sig at være meget stort, og det

Statens Serum Institut 100 år 51 Figur 46 Hyppigheden af tetanus blandt Forekomst af tetanus pr. 1.000 sårede sårede britiske soldater behandlet i hjemlige hospitaler 1914-18. 30 Tetanusantitoksin blev taget i brug oktober 1914. Fra Topley og Wilson, at dække landets eget behov, og ministeriet Principles of Bacteriology, 25 var ikke til sinds at investere i en forøgelse af Virology and Immunity, produktionen. Thorvald Madsen fik dog frie 6. udg. Edvard Arnold, 1975. hænder til selv at forsøge at løse problemet. For egne penge (som han formentlig 20 måtte låne) sendte han staldmester Møller landet rundt for at indkøbe heste. Værkfører Frederik Pedersen lagde tag mellem heste-

15 stalden fra 1910 og et plankeværk og skaffede derved staldplads til 46 heste, som man begyndte at immunisere med tetanustoksin.

10 Dansk tetanusantitoksin redder tusindvis af soldater 5 Produktionen lykkedes over al forventning. Allerede i november måned 1914 kunne man begynde at levere stivkrampeserum. Instituttet 0 fremstillede i løbet af krigsårene 1914-18 flere ...... R J R J T G G C C C V V W P T B P T B P R R L L N N N N A A A A O O O E P E P E U U E K E E K E E K A U U A millioner doserU tetanusantitoksin,U både til pro- S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D 1914 1915 1916 fylaktisk og terapeutisk brug. Efterhånden havde Instituttet omkring 100 heste, som var immuniserede med tetanustoksin. Der blev leveret antitoksin til alle fronter og til den danske hærs beredskab. Ved produktionen var der ikke taget sigte på at opnå nogen fortjeneste, men da produk- tionsomkostningerne var så lave, blev der dog kunne slet ikke dækkes af de krigsførende et betydeligt overskud, som dækkede investe- magter, som derfor henvendte sig til Statens ringer og omkostninger samt hele Instituttets Serum Institut i København for hjælp. drift. I 1915 blev der yderligere et overskud på Instituttets produktion var kun tilstrækkelig til 28.956 kr., som indbetaltes til statskassen.

52 Statens Serum Institut 100 år Denne betydelige økonomiske indsprøjtning nus så sent efter traumet, at den profylaktiske medførte en oprustning af Instituttets medar- indgift havde mistet sin beskyttende virkning. bejderstab og tekniske udstyr til stor gavn for de Den passive beskyttelse holder kun i ca. 6 uger. følgende års videnskabelige og udviklingsmæs- Dette nødvendiggjorde gentagne injektioner af sige arbejde. Hjælpeaktionen medførte des- antitoksin med betydelig forøget risiko for uden, at Statens Serum Institut fik både midler svære allergiske reaktioner. I disse tilfælde var og måder til at udøve en omfattende hjælp til man derfor nødt til at anvende antitoksin fra krigsfanger og flygtninge. Herom se side 67-68. andre dyrearter. Under krigen 1914-18 rapporteredes Som anført under difteri lykkedes det i 2.032.142 britiske soldater såret ifølge de efterkrigsårene at rense og koncentrere såvel officielle rapporter. Blandt disse fik 2.385 stiv- difteri- som tetanusantitoksin, således at Statens krampe. Som det ses af figur 46 var hyppig- Serum Instituts antitoksiner betragtedes som heden af stivkrampe langt den højeste i efter- de bedste i verden. året 1914, hvor man endnu ikke rådede over Figur 47 antitoksin i tilstrækkelig mængde. Senere blev Statens Serum Instituts gård alle sårede britiske soldater hurtigst muligt Serumhestene kom på græs ”Hvidesten” i Allerød blev købt behandlet profylaktisk med antitoksin, hvilket i 1939 for at skaffe bedre nedsatte incidensen fra ca. 30 pr. 1.000 til ca. I 1939 anskaffede Statens Serum Institut gård- forhold for forsøgsdyravlen. 1 pr. 1.000. Lignende resultater opnåedes også en Hvidesten i Allerød. Her blev alle serum- ”Serumhestene” på græs. i de andre hære, efterhånden som tetanus- hestene ført ud under bedre og mere naturlige antitoksin blev indført. forhold. Der blev bygget bedre staldfaciliteter, og forsøgsdyrsavlen fik langt bedre vilkår. Samtidig gav det plads for en tiltrængt ud- Tetanusantitoksin til civilt brug videlse af laboratoriefaciliteterne på Instituttet. I 1940 rådede Statens Serum Institut over De gode resultater af den profylaktiske anven- 63 serumheste. delse af tetanusantitoksin under krigen med- Efterhånden har vaccinationer og anti- førte et stigende behov for antitoksin til civilt biotika næsten helt fortrængt anvendelsen af brug. Der viste sig dog at være væsentlige be- antitoksiner. Tetanusantitoksin fremstilles i grænsninger i denne anvendelse. For det første dag fra donorblod med højt indhold af anti- opstod mange tilfælde af tetanus efter traumer, toksin, medens difteriantitoksin fortsat frem- der var så små, at man ikke havde givet antitok- stilles fra hesteblod. sin. For det andet opstod en del tilfælde af teta-

Statens Serum Institut 100 år 53 mAU Figur 48 HPLC-analyse af tetanustoxoider. Statens Serum Instituts toxoider er de Konventionelt frem- 160 stillet tetanustoxoid reneste i verden.

Højt oprenset 120 tetanustoxoid fra Statens Serum Institut

Figur 49 40 Difteri- og tetanustoksinerne fra Statens Serum Institut 0 er oprenset før afgiftningen med formalin. Herved undgår 5 10 15 20 25 30 35 Minutter man, at urenhederne bindes til toksoidet. Ved den konven- tionelle fremstillingsmetode Tetanusvaccine bindes urenhederne så fast til toxoidet ved formalin- Efter Ramons opdagelse af anatoksiner i 1925 behandlingen, at de ikke Nukleosid- gik der ikke lang tid, før man havde fremstillet lader sig fjerne ved den trifosfater tetanusanatoksin til vaccination mod tetanus. efterfølgende oprensning. I første omgang blev vaccinen anvendt af mili- tæret. Under 2. verdenskrig blev alle amerikanske soldater vaccinerede. Blandt de mere end 22 millioner mand i de amerikanske styrker opstod der under hele krigen kun 50 tilfælde af klinisk stivkrampe. Aksemagterne, som ikke anvendte tetanusvaccine, registrerede 50.000 tilfælde. Efter 2. verdenskrig optog Statens Serum Institut produktionen af tetanusanatoksin. I lighed med difterianatoksinet lykkedes det at renfremstille tetanusanatoksinet (toksoidet) og dernæst adsorbere det til aluminiumhydroxid. Den resulterende vaccine viste sig overordentlig effektiv og gav kun få bivirkninger. Fra 1950 fremstillede Statens Serum Institut en blan- HPLC-analyse fremstillet på Statens Serum Institut dingsvaccine mod difteri og tetanus. Denne mAU blandingsvaccine var den første vaccine, som indgik i det danske børnevaccinationsprogram, 160

som startede i 1951. 120

54 Statens Serum Institut 100 år 0

5 10 15 20 2

Figur 50 Gæringstank der anvendes ved udvikling af Instituttets rene difteri- og tetanustoxoider.

Produktion til verdensmarkedet substraterne. Herved er den teoretiske risiko for overførelse af BSE (kogalskab) med disse I de sidste 50 år har Statens Serum Institut for- toxoider totalt elimineret. synet hjemmemarkedet med de to vacciner. Kvaliteten er forbedret meget betydeligt. Mange millioner børn er blevet vaccineret uden alvor- Man kan stadig dø af stivkrampe lige reaktioner, der kan tilskrives de to vacciner. Den gennemførte vaccination har udryddet dif- Efter at vi i Danmark gennem de sidste 50 år teri i Danmark, og hyppigheden af tetanus er har gennemført en meget konsekvent vaccina- faldet til mindre end ét tilfælde pr. år. tionspolitik over for stivkrampe, dels ved børne- I 1992 besluttedes det at bygge en ny pro- vaccinationsprogrammet, dels ved revaccinatio- duktionsenhed til fremstilling af difteritoksoid ner blandt unge og voksne, er der stadig risiko og en tilsvarende til fremstilling af tetanus- for stivkrampe i tilslutning til læsioner. Derfor toksoid. Det var nødvendigt for at kunne eks- anvender man revaccination mod tetanus i portere vaccinerne til EU og USA, og i dag er tilslutning til traumer. Når patienten tidligere begge enheder FDA-godkendte (Federal Drug er vaccineret mod tetanus, reagerer immunap- Administration) og producerer store mængder paratet prompte på en fornyet vaccination vaccine til såvel hjemmemarkedet som til eks- (boostereffekt). Der dannes antitoksiske anti- port. Der produceres desuden toksoid i store stoffer så hurtigt, at de når at neutralisere even- mængder, som leveres til Instituttets amerikan- tuelt tetanustoksin, inden det når at binde sig ske samarbejdspartner (Baxter), som anvender til nervevævet. Antitoksin anvendes stadig i disse toxoider til blandingsvacciner (se i øvrigt tilfælde, hvor patienten ikke vides med sikker- side 141). Senest er det lykkedes for vaccine- hed at være vaccineret. afdelingen at fremstille de to toxoider uden Trods disse foranstaltninger forekommer anvendelse af animalske proteiner i dyrknings- der stadig tetanustilfælde. De forekommer nu

Statens Serum Institut 100 år 55 Antal tilfælde

150

120 Neonatal tetanus

90 Neonatal tetanus 1949 vaccination mod tetanus 60

30 Figur 51 Forekomsten af neonatal 0 tetanus i Danmark 1907-2000.

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

hos gamle mennesker, som aldrig er blevet Tetanus er stadig en trussel for befolknin- vaccinerede, og de forekommer i tilslutning til gen i udviklingslandene mindre traumer, f.eks. en splint under neglen Nukleosid- eller en slåentorn i hånden. I sådanne tilfælde Ved neonatal tetanus forstås tetanus udviklettrifosfater søger patienten ikke læge, eller lægen anser i tilslutning til infektion i navlestumpen. læsionen for at være så ubetydelig, at tetanus- Denne form for tetanus ses ikke mere i de ud- profylaksen undlades. I denne forbindelse er viklede lande, dels fordi vaccineimmuniteten det vigtigt at fastslå,150 at penicillin alene ikke overføres fra moderen til barnet, hvis moderen beskytter mod tetanus. Der ses også tilfælde er velvaccineret; dels fordi god hygiejne i til- blandt narkomaner120 og alkoholikere, og enkelte slutning til fødslen og behandling af navlen alvorlige tilfælde er beskrevet hos patienter med pudring med antiseptisk pudder effektivt med immundefekter,90 for eksempel AIDS. forhindrer denne næsten 100% dødelige sygdom. Imidlertid er neonatal tetanus ligesom tetanus senere i livet stadig en almindeligt fore- 60 kommende sygdom i udviklingslandene. Her er et område, hvor Danmark og Statens Serum 30 Institut fortsat kan yde en indsats. Målet for de kommende år må være at opnå lige så gode 0 resultater ude i verden som i Danmark.

Figur 52 Afrikansk barn med tetanus. Bemærk den kraftige bagudbøjning af kroppen (opistotonus).

56 Statens Serum Institut 100 år Pneumokokinfektioner

Pneumokokken, den store dræber terie har en central placering i vores udforsk- Figur 53 ning af immunsystemet og i vores bestræbelser Pneumokokker i Pneumokokken er årsag til den klassiske lunge- for at forbedre folkesundheden. ekspektorat fra betændelse, men den er også årsag til talrige Pneumokokken blev fundet i 1881 sam- patient med lunge- andre sygdomme, således mellemørebetændel- tidigt af Pasteur i Europa og Sternberg i USA. betændelse. Bemærk se, meningitis, bihulebetændelse, lunge- Pasteur kaldte den for Microbe septicèmique du den lyse opklaring betændelse hos patienter med bronkitis og hos salive, medens Sternberg kaldte den for Micro- omkring bakterierne. gamle eller svækkede patienter (bronchopneu- coccus pasteuri. Den fik dog snart sit nuværende Det er polysaccharid- moni) samt septikæmi (blodforgiftning) og navn, som vi stadig anvender, selv om taksono- kapslen, som ikke betændelse i hjerteklapperne. merne i 1974 besluttede at tildele den det mere farves. Gramfarvning Pneumokokken er den bakterie, der i da- prosaiske navn Streptococcus pneumoniae, som 1.000 x. gens Danmark er årsag til flest sygdoms- gør den til et mere ydmygt medlem af slægten tilfælde, og det er den bakterie, der dræber flest Streptococcaceae. mennesker her i landet. Man kan derfor spørge, hvorfor denne bakterie ikke vækker større bekymring i befolkningen? Hvis du falder i vandet, risikerer Først og fremmest fordi antibiotika er så du at få lungebetændelse og dø! effektive over for pneumokokinfektioner. Der- næst fordi pneumokokkerne optræder meget Denne advarsel ville ikke sige nutidens børn diskret. De tilhører vores normalflora og findes noget, men før penicillinets tid var det en til- i perioder på slimhinderne uden at forårsage strækkelig advarsel til, at man gik lidt væk sygdom. Ofte stiller vi slet ikke diagnosen, fordi fra kanten af Sortedamssøen. Dengang op- symptomerne er ukarakteristiske, og normalt trådte pneumokokkerne med betydelig større opfatter vi ikke pneumokokinfektioner som virulens end nu. Hyppigheden af den klas- smitsomme sygdomme. siske lungebetændelse (croupøs pneumoni) var Vores forsvar over for pneumokokkerne 700 pr. 100.000 yngre voksne, og dødelig- er meget effektivt. Til gengæld er pneumo- heden 25-40%. Ofte optrådte croupøs pneu- kokkerne i stand til at omgå dette forsvar. De moni i epidemier på skoler og kaserner, hvor udnytter enhver mangel eller defekt i immun- mennesker var stuvet tæt sammen. Desuden systemet, optræder i næsten 100 forskellige var det en hyppig følgesygdom til afkøling, forklædninger og har inden for de seneste år stress og graviditet. Hos minearbejdere var vist sig i stand til at udvikle resistens over for det en erhvervssygdom, og den hærgede vold- antibiotika. Det er ikke mærkeligt, at denne bak- somt blandt fattige og fejlernærede mennesker,

Statens Serum Institut 100 år 57 Figur 55 Den væsentligste del af vores forsvar mod pneumokokker skyldes de hvide blodlegemers optagelse og drab af pneumokokkerne (fagocytose). Fagocytosen fungerer kun godt, når der er fagocytosefremmende antistoffer til stede (opsoniner).

og som følgesygdom til såvel akut som kronisk Hvidt blodlegeme, alkoholintoksikation. som har bundet en pneumokok til sin overflade. Serumbehandling har helbredende effekt

Ved forsøg på dyr fandt man allerede omkring 1890 frem til, at behandling med serum fra immune dyr havde en omgående og overbevisende effekt, både anvendt profylaktisk, men Det hvide blodlegeme også som behandling. Neufeld og Rimpeau omklamrer pneumokokken. Granula undersøgte mekanismen ved denne immunitet begynder at samle sig og fandt i 1909, at antistoffer imod kapslen i nærheden. gjorde pneumokokkerne til et let bytte for de hvide blodlegemer. De kaldte denne effekt for opsonisering og antistofferne for opsoniserende (fagocytosefremmende) antistoffer. Neufeld

viste, at der var flere forskellige typer af pneu- Pneumokokken er mokokker, og at det kun var antistof over for nu blevet optaget den samme type, som virkede. Man forsøgte i et fagosom, og det hvide blodlegeme også at vaccinere mod pneumokokker. I nogle tømmer granula ud i fagosomet. Pneumokokken begynder at opløses.

Figur 54 Pneumokokken Neufelds kapselsvulstreaktion. er nu helt opløst, Pneumokokkerne i venstre fagosomet tømmes ud af det hvide del af feltet har den normale blodlegeme og form og størrelse. I højre side granula gendannes. af feltet er der tilsat det typespeciﬁkke antiserum. Bakterierne her er opsvulmede.

58 Statens Serum Institut 100 år forsøg virkede vaccinen fortrinligt, i andre for- afskediget på grund af jødeforfølgelserne. Han søg var den helt uden beskyttende effekt. Alt søgte til Danmark, og blev omgående ansat afhang af, om antistofferne var rettet mod som lægeassistent i Instituttets diagnose- samme type pneumokokker, som forårsagede afdeling. Allerede på Robert Koch-Instituttet infektionen. havde Kauffmann arbejdet med typebestem- Under indtryk af den høje dødelighed melse af pneumokokker ved hjælp af Neufelds (42%) ved et udbrud af pneumokokpneumoni kapselsvulstreaktion (se figur 54). Dette arbejde i 1934-35 tog overlæge H.C. Gram på Sundby fortsatte han i Diagnoseafdelingen sammen hospital i København initiativet til at forsøge at med Mogens Bjørneboe, som fulgte med til den behandle pneumokokpneumoni med impor- nye pneumokokafdeling. Det var et par meget teret amerikansk serum. Det kliniske forsøg kompetente medarbejdere, der fik overdraget blev udført af N.I. Nissen i samarbejde med denne nye afdeling, og i løbet af få måneder var dr. Vammen fra Statens Serum Instituts diag- de første portioner kaninserum mod pneumo- noseafdeling, som foretog typebestemmelsen kokker type 1 klar til klinisk anvendelse. På det af de fundne pneumokokker. Resultatet af tidspunkt var type 1 den helt dominerende type denne undersøgelse viste fremragende effekt af i Danmark. I USA havde man påvist 30 forskellige typespecifikt serum. Samtidig kom Instituttets pneumokoktyper. Pneumokokafdelingen mod- direktør dr. Thorvald Madsen hjem fra en tog testsera og pneumokokker af de forskellige studierejse i USA, hvor han hos dr. Horsfall på typer, og man gik straks i gang med at fremstille Rockefellerinstituttet havde lært om anvendel- typespecifikke kaninsera mod alle typer. sen af immunserum fra kaniner. For at få plads til de mange kaniner blev serumhestene opstaldet uden for Instituttet, og hestestalden blev indrettet til kaniner. Statens Serum Institut opretter Denne disposition var i øvrigt medvirkende til pneumokokafdeling at Instituttet anskaffede gården Hvidesten (se side 53). Thorvald Madsen tog straks initiativet til oprettelse af en pneumokokafdeling med henblik på typebestemmelse af pneumokokker og 50 pneumokoktyper og 3.000 kaniner fremstilling af typespecifikke kaninsera. Som leder af denne afdeling ansattes dr. Fritz Arbejdet blev i nogen grad besværliggjort, fordi Kauffmann, der havde arbejdet på Robert Koch- der stadig dukkede nye pneumokoktyper op. Instituttet i Berlin indtil 1933, hvor han blev I løbet af kort tid havde man i det fra lægerne

Statens Serum Institut 100 år 59 tilsendte materiale fundet 20 nye pneumokok- del tilfælde kunne man også typebestemme typer, som man var nødt til at fremstille serum pneumokokkerne ved kapselsvulstreaktionen imod, både til typebestemmelse og til behand- direkte på opspyttet. I de fleste tilfælde måtte ling. Lægerne rundt om i landet var begejstrede man imidlertid pode materialet på mus og på for den nye behandling, og behovet for type- substrater for at opnå en renkultur til identifika- bestemmelse af pneumokokker og for terapeu- tion og typebestemmelse af patientens pneumo- tisk serum steg og steg. Efterhånden havde kokker. Først herefter kunne man starte serum- man 3.000 kaniner i produktionen af serum og behandlingen. Det hele skulle foregå inden for behandlede i løbet af 1938 og 1939 i alt 2.700 et døgn. Der blev derfor udlagt depoter af type- patienter. serum og terapeutisk serum forskellige steder i Det var en ret kompliceret sag at behand- landet, og hospitalslæger blev uddannet til at le med pneumokokserum. Først skulle diagno- foretage artsdiagnose og typebestemmelse. Figur 56 sen stilles og pneumokokkerne påvises i opspyt Kaninstalden på fra patienterne. Dette kunne i mange tilfælde Statens Serum Institut. gøres hurtigt ved mikroskopi af opspyttet. I en Et fantastisk samarbejde med store konsekvenser

Pneumokokafdelingens stab måtte hurtigt udvides for at bestride opgaven. Afdelingen blev delt i en pneumokokserum-afdeling og en pneumokoktype-afdeling. Der undersøgtes årligt ca. 10.000 prøver. Der var døgnet rundt kontakt mellem talrige læger rundt om i landet og pneumokokafdelingens læger. På denne måde opbyggedes et samarbejde og tillidsforhold mellem Institut- tets læger og de klinisk arbejdende læger. Kli- nikerne fik god hjælp af Instituttets læger, som på deres side opbyggede en stor klinisk viden. De imponerende kliniske resultater virkede selvfølgelig befordrende på dette samarbejde. Selv om Pneumokokafdelingen for længst er nedlagt og serumbehandlingen erstattet med

60 Statens Serum Institut 100 år Figur 57 Det mikroskop, som man anvendte på Blegdamshospitalet til at påvise og typebestemme pneumokokker. Foto: Ole Woldbye.

af vanskelighederne med produktionen blev det først tilgængeligt i stor stil i USA og Stor- britannien fra 1942. Det var i begyndelsen for- beholdt sårede soldater. I Danmark blev penicillin taget i brug til behandling af patienter i 1943 (se side 211). I begyndelsen kun til få og udvalgte tilfælde, men fra 1945 blev penicillin anvendt i stigende omfang og med fantastiske resultater. Pneumokokinfektioner var blandt de mest penicillinfølsomme infektioner, feberen forsvandt i løbet af 1-2 dage, og almentilstanden bedredes samtidig. Dette medførte selvfølgelig, at behandlingen med pneumokokserum hurtigt ophørte. Længst vedblev man med serumbehandling af pneumokokmeningitis, pneu- mokokblodforgiftning og endocarditis (hjerte- klapbetændelse), men også til dette formål antibiotika, synes det, som om samarbejdet er ophørte serumbehandlingen 1966. fortsat i den gode ånd fra dengang. Efter fremkomsten af penicillin og andre antibiotika svækkedes interessen for typebestem-

Sulfonamid og penicillin aﬂøste serumbehandlingen

Sulfonamiderne blev markedsført i 1935. De havde nogen effekt på pneumokokinfektioner, men der var en betydelig bedre effekt, når man sam- Figur 58 tidig anvendte serumbehandling. Dødelighe- Pneumokokker i spinalvæske hos den ved en sygdom som pneumokokmeningitis patient med pneumokokmeningitis. (hjernehindebetændelse) faldt med denne kom- Denne form for meningitis ses binationsbehandling fra næsten 100% til 25%. hyppigst hos små børn og hos gamle Penicillin var blevet opdaget af Sir Ale- mennesker. Det er den form for xander Fleming allerede i 1929, men på grund meningitis, der har den højeste dødelighed, ca. 20%. Dødeligheden har ikke ændret sig de sidste 50 år.

Statens Serum Institut 100 år 61

Figur 60 De løsrevne blodpropper fra de betændte hjerteklapper sætter sig rundt om i legmet her i tæerne.

vedligeholde pneumokoktype-serologien. Man råder nu over 120 forskellige typesera, og der er fundet næsten 100 forskellige typer. Statens Serum Institut har derfor verdensmonopol på Figur 59 fremstilling af pneumokoksera, og pneumo- Hjerteklapbetændelse forårsaget af koklaboratoriet er internationalt WHO-referen- pneumokokker. Fra hjerteklapperne cecenter for pneumokokker. Instituttet eks- løsriver der sig blodpropper inde- porterer pneumokoksera til verdensmarkedet holdende pneumokokker, der sætter melse af pneumokokkerne. Så længe man og bestemmer typen på tilsendte pneumokok- sig rundt omkring i legemet og giver kunne helbrede infektionerne med penicillin stammer. betændelse og nekrose (vævsdød). var den nøjagtige diagnose jo ligegyldig. Denne form for invasiv pneumokok- Heldigvis var der i Pneumokokafdelingen med- infektion har 80% dødelighed trods arbejdere, som fortsatte med at holde produk- Pneumokokvaccine med problemer intensiv behandling. tionen af typespecifikke sera i gang. Dr.med. Erna Lund (tidligere Erna Mørch) overtog ledel- Man forsøgte i mange år at udvikle en pneu- sen i 1960 og fortsatte med ildhu arbejdet, mokokvaccine først og fremmest for at beskytte vedligeholdt de diagnostiske sera og fandt grupper, som er særligt udsatte for at få livs- stadig nye typer af pneumokokker. I 1976 truende pneumokokinfektioner, for eksempel blev Pneumokokafdelingen indlemmet i Strep- patienter, som har fået fjernet milten eller pati- tokokafdelingen, hvor dr.med. Jørgen Henrich- enter med ”støvlunger”. Det viste sig at være en sen fortsatte arbejdet med samme ildhu og vanskelig opgave, dels fordi den ideelle vaccine trofasthed. I 1991 blev streptokokafdelingen skulle indeholde kapselpolysaccharider fra alle så indlemmet i ”Sektor for Diagnostisk (næsten 100) pneumokoktyper, dels fordi børn Mikrobiologi.” under 2 år reagerer dårligt eller slet ikke på denne vaccine, fordi den udelukkende indeholder renfremstillede kapselpolysaccharider, Men pneumokoklaboratoriet som virker ved at stimulere B-celle-systemet fungerer stadig (den humorale del af immunsystemet, som endnu ikke er tilstrækkeligt udviklet hos børn), Danmark var det eneste europæiske land, der medens T-celle-systemet ikke er inddraget i nåede at fremstille pnumokokserum inden immunresponset. I 1978 udvikledes en vaccine penicillinet. Statens Serum Institut var det indeholdende kapselpolysaccharid fra 14 for- eneste sted i verden, hvor man fortsatte med at skellige typer. Den blev i 1983 udvidet til at

62 Statens Serum Institut 100 år omfatte 23 typer udvalgt blandt de hyppigst konjugatvacciner med 9 og 11 polysaccharider. forekommende typer vejledt af en WHO-støttet Vaccineudviklingen er baseret på, at Statens dansk undersøgelse. Denne vaccine har vist en Serum Institut har formået at udvikle og stadig beskyttende effekt på ca. 60-70% over for alvor- vedligeholder pneumokoktypesystemet, således lige pneumokokinfektioner i de særligt dispo- at vi er i stand til at overvåge forekomsten af nerede befolkningsgrupper. Den anbefales her de forskellige pneumokoktyper. Denne over- i landet desuden til ældre mennesker i forbin- vågning er her hjemme baseret på et nært sam- delse med vaccination mod influenza. arbejde med de klinisk-mikrobiologiske afde- Man har diskuteret cost-benefit for en linger, som rapporterer om forekomsten af sådan vaccine. Hos os, hvor vi har meget få fejl- alvorlige pneumokokinfektioner og indsamler ernærede og underernærede mennesker, få pneumokokker fra disse tilfælde til typebestem- med støvlunger og endnu færre, som har fået melse. fjernet milten, og hvor der er gode boligforhold, En lignende overvågning finder sted på let adgang til lægehjælp og rigelig råd til peni- verdensplan koordineret og kontrolleret af cillinbehandling, er behovet ikke stort. WHO-referencecenteret for pneumokokker på Men på verdensplan er pneumokokken Statens Serum Institut. Denne overvågning stadig den store dræber. Samtidig er fremtids- giver oplysning om, hvilke pneumokoktyper udsigterne ikke lyse, fordi pneumokokkerne der er de fremherskende i forskellige alders- har vist sig i stand til at udvikle resistens mod grupper og befolkningsgrupper, hvilke pneu- penicillin og flere andre antibiotika, og resi- mokoktyper der findes ved de forskellige pneu- stente pneumokokker, som også er mere viru- mokokinfektioner, hvilke der er resistente for lente, har bredt sig epidemisk i mange egne i antibiotika, og sidst men ikke mindst hvilke verden. typer der findes hos raske bærere af pneumo- Vi behøver derfor en bedre pneumokokker. kokvaccine, én som også kan beskytte børn. En Herved sikrer man sig, at vaccinen i sådan vaccine er udviklet i USA. Det drejer sig størst mulig grad beskytter mod de fremher- om en såkaldt konjugatvaccine, hvor polysac- skende typer, og at vaccinationen ikke skæv- chariderne er koblet til et bærerprotein, således vrider den epidemiologiske situation, således at at vaccinen stimulerer såvel den humorale som den naturlige immuniseringsproces svigter. den cellulære del af immunsystemet og derfor også kan anvendes til børn under 2 år. Man har allerede fremstillet en konjugatvaccine med 7 polysaccharider og er i gang med at udvikle

Statens Serum Institut 100 år 63 64 Statens Serum Institut 100 år

Biologisk standardisering, immunologisk grundforskning, epidemibekæmpelse og epidemiologisk forskning

Statens Serum Institut 100 år 65

Biologisk standardisering

Som at sælge elastik i metermål stor forskel på serums evne til at neutralisere toksin. Nogle heste producerede dårligt antitok- Så snart produktionen af difteri- og stivkrampe- sin, mens andre producerede fortræffeligt antiserum blev taget op af flere forskellige labora- toksin. De indførte betegnelsen aviditet om torier, meldte problemet om de forskellige præ- antitoksinets evne til at neutralisere toksin. paraters indbyrdes styrkeforhold sig. Det var Man anmodede dengang Paul Ehrlich nødvendigt for lægerne at vide, hvor mange om hjælp til at løse problemet. I 1897 fremkom enheder eller ml serum, der skulle gives til den han med en genial løsning. Han havde frem- enkelte patient. Var det tysk, fransk eller dansk stillet en større portion difteriantitoksin. For at serum? Statens Serum Institut udleverede bevare dens aktivitet uforandret i lang tid havde serum gratis til lægerne, men andre produ- han indtørret den, hvorefter den blev opbevaret center solgte serum. Hvad skulle serum koste? i mørke ved lav temperatur og uden luftens Skulle prisen angives pr. ml eller i forhold til aktiviteten? Dette blev straks et stridsspørgs- Figur 61 mål, og reklamer lovpriste de enkelte serum- Reklame for antitoksin og præparaters gode egenskaber. vaccine fra ca. 1910. Man havde straks forsøgt at indføre På det tidspunkt var man ikke ”enheder”. En enhed af toksin var den mindste enige om, hvorledes de mængde, der kunne dræbe en mus eller et mar- biologiske produkter skulle svin, og en enhed af antitoksin var den mindste styrkebestemmes. mængde, som kunne neutralisere én enhed tok- For eksempel svarede én tysk sin. Det viste sig snart, at der var stor forskel på enhed af tetanusantitoksin til forsøgsdyrenes følsomhed. Tyskerne anvendte 3.750 franske enheder og nogle meget følsomme mus, de franske mus 65-70 amerikanske enheder. var kernesunde og vanskelige at slå ihjel, medens de engelske mus var de rene skravl. Derfor var de franske antitoksinenheder større end de tyske, som igen var større end de engelske. Dette førte til, at British Health Council, som gennemprøvede difteriserum, kom til den konklusion, at det ikke virkede. Thorvald Madsen og Svante Arrhenius havde allerede i halvfemserne påvist, at der var

Figur 62 Brev fra Paul Ehrlich til vennen Thorvald Madsen angående styrkebestemmelse af tetanusantitoksin. 66 Statens Serum Institut 100 år

adgang. Dette, erklærede han, var antitoksin- Han vendte tilbage til Rusland tre gange under Figur 63 standarden, som han udleverede til alle labora- verdenskrigen udsendt af Dansk Røde Kors for Dr.Thorvald Madsen i torier, der fremstillede difteriserum. De kunne at afhjælpe den rædselsfulde nød i krigsfange- Rusland i 1916 som således måle styrken af deres eget præparat ved lejrene. Man regner med, at der var omkring tre Røde Kors-delegeret til at sammenligne med standardpræparatet. På millioner tyske-, østrig-ungarske og bulgarske fangelejre i Kaukasus og denne måde blev styrkebestemmelsen helt uaf- krigsfanger i Rusland og Sibirien og et til- Turkestan. Medicinsk- hængig af alle de variable forhold, som ellers svarende antal russiske krigsfanger i Tyskland. Historisk Museum. påvirkede måleresultaterne. Ehrlichs standard Krigsfangerne var i bedste fald indkvarteret i blev anerkendt som international standard og utætte træbarakker uden mulighed for opvarm- anvendt indtil 1914. Ehrlichs løsning på proble- ning. Om vinteren lod man dem sne til, så sneen met blev retningsgivende for al senere standar- dækkede op over vinduerne. Dette lunede noget, disering af biologiske præparater lige fra tok- men gav gode muligheder for spredning af lus siner og antitoksiner til insulin og penicillin. og rotter og med dem pest, plettyfus, kolera, tyfus og tuberkulose. Initiativet til at bede Dansk Røde Kors om Fra 1. verdenskrigs rædsler til hjælp udgik fra Christian IX’s datter enkekejser- Folkeforbundet i Geneve inde Dagmar. Det medførte, at præsidenten for det russiske Røde Kors, fyrst Oldenburg, hen- Allerede i 1908 havde Thorvald Madsen besøgt vendte sig til Dansk Røde Kors med anmodning St. Peterborg udsendt af ”Statskontoret for om hjælp. Hjælpen var omfattende, men kun som Sundhedsvæsen” for at studere kolera og pest. en dråbe i havet i forhold til den udbredte nød.

Statens Serum Institut 100 år 67

Figur 64 Thorvald Madsen udvirkede, at der blev sendt noget at gøre med tyskerne, især Calmette var ”Palais des Nations”, Folke- lægehold afsted for at forbedre hygiejnen stejl, fordi hans kone var blevet taget til fange forbundets bygning i Geneve. og vaccinere krigsfangerne. Statens Serum i Lille af tyskerne under krigen. Amerikanerne Her havde Folkeforbundets Institut fremstillede store mængder tyfus- og var ikke medlem af folkeforbundet og var der- Hygiejnekomité til huse i mellem- koleravaccine til dette formål. for passive. Thorvald Madsen åbnede mødet og krigsårene. Fra 1921 til 1937 Denne humanitære indsats fortsatte efter forhandlede på engelsk, fransk, italiensk og var Thorvald Madsen præsident våbenhvilen, og Statens Serum Institut og især tysk. Han var beleven og kendte næsten alle for hygiejnekomitéen. Under Thorvald Madsen vandt internationalt ry. hans ledelse kom hygiejne- Da Folkeforbundet (forløberen for FN) komitéen til at fungere så godt, blev etableret i 1919 var én af de første opgaver Figur 65 at den dannede grundlaget for at oprette en ”Provisional Health Committee” Internationale standardpræparater. Ampuller etablering af World Health med henblik på alle de sundhedsmæssige pro- med tørrede antitoksiner og andre biologiske Organization efter 2. verdens- blemer, der fulgte i verdenskrigens spor. Dr. præparater, udsendt fra Statens Serum Institut, krig. © Scanpix Nordfoto Thorvald Madsen blev valgt som præsident for anvendes af serum- og vaccineinstitutter overalt denne komité, som i 1924 blev omdannet til i verden til styrkebestemmelse af deres egne ”Folkeforbundets Hygiejnekomité”. Thorvald præparater. Madsen blev genvalgt i flere perioder og var præsident indtil 1937. På det andet møde i Provisional Health Committee forslog han, at spørgsmålet om standardisering af biologiske produkter blev taget op på internationalt plan. Der blev afholdt et videnskabeligt møde i London om sagen. Det var vanskeligt at nå til enighed. De franske repræsentanter, Roux, Louis Martin og Cal- mette, ville under ingen omstændigheder have

68 Statens Serum Institut 100 år

deltagerne personligt, og det lykkedes at få nedsat en international standardiseringsgruppe. Til at begynde med var 14 laboratorier til- sluttet samarbejdsgruppen. Man startede med at sammenligne de forskellige standardpræpa- rater af difteriantitoksin og fandt, at de alle var næsten identiske med Paul Ehrlichs originale antitoksinstandard.

Statens Serum Institut i spidsen for standardiseringsarbejdet

Til samarbejdspartnere havde Thorvald Madsen den polske bakteriolog Ludwik Rajchman, som blev direktør for og daglig leder af hygiejne- komitéen, og Sir Henry Dale, acethylcholinets opdager, som blev leder af standardiserings- komitéens afdeling for hormoner og vitaminer, der kom til at høre under National Institute for Medical Research i London. Den internationale standardiseringsafdeling for immunologiske produkter blev underlagt Statens Serum Institut, som i 1935 oprettede en standardiserings- Figur 66 afdeling med dr.med. Claus Jensen som leder. Thorvald Madsen sammen med Om vanskelighederne i forbindelse med Henry Dale og Ludwik Rajchman det internationale standardiseringsarbejde skrev i Geneve; de tre drivende kræfter Rajchman i et brev til Thorvald Madsen i 1934, at i den internationale standardi- Louis Martin fra Frankrig udviste høflig fjendt- seringskomité. Dale ﬁk Nobelprisen lighed, McCoy fra USA indifferent uenighed i 1936. Rajchman kom til at spille og Kolle fra Tyskland hysterisk ineffektivitet. en stor rolle som organisator af Trods disse vanskeligheder lykkedes det det humanitære nødhjælpsarbejde for Thorvald Madsen at skabe enighed om 14 for- efter 2. verdenskrig.

Statens Serum Institut 100 år 69

skellige internationale immunologiske standard- udvikledes en betydelig ekspertise, såvel hvad præparater. Det blev pålagt Instituttet at pro- angår problemerne vedrørende stabilisering ducere disse standardpræparater, som blev op- af standardpræparaterne, så de kan holde sig bevaret nedfrosset og i tørret tilstand. To gange længst muligt uden at ændre styrke, som ved- om året blev en prøve af disse standardpræpa- rørende biologiske målemetoder. rater efter nøje undersøgelser udsendt til de 75 Afdelingen blev bestandigt spurgt til institutter, der var med i samarbejdet, samt til råds, og forskere fra udenlandske laboratorier Medical Research Councils institut i London, der opsøgte afdelingen. Der blev arrangeret kurser distribuerede standardpræparaterne til de bri- og laboratoriekonferencer, hvor fremmede tiske laboratorier. Dette betydelige arbejde blev forskere i fællesskab udførte de forskellige finansieret af Folkeforbundets Hygiejnekomité. immunologiske prøver. Thorvald Madsen og Standardiseringsafdelingen udviklede sig Claus Jensen havde begge betydelig erfaring i hurtigt til et internationalt videnskabeligt cen- immunologiske målemetoder og i de statistiske trum. Produktionen af de internationale stan- problemer i forbindelse med resultaternes dardpræparater medførte, at der i afdelingen bearbejdelse. Allerede i slutningen af tyverne

70 Statens Serum Institut 100 år

Figur 67 Kort over Standardiserings- afdelingens internationale forbindelser.

havde Thorvald Madsen knyttet Georg Rasch, en ung matematiker og statistiker, til Instituttet. Til at hjælpe Claus Jensen med den kæmpe- mæssige internationale standardiseringsop- gave blev Johannes Ipsen i 1935 ansat som assistent. Da Claus Jensen i 1938 døde som følge af en trafikulykke, blev det Johannes Ipsen, som måtte føre Standardiseringsafdelingen videre.

Disputats med usædvanlig udbredelse

Under 2. verdenskrig blev alle de internationale standarder omhyggeligt gemt af vejen på sikre steder, først og fremmest på Statens Serum Institut. Standardiseringsarbejdet fortsatte den blev derfor omgående mikrofotograferet og Figur 68 imidlertid med forberedelse af nye standard- fordelt til samtlige universiteter i USA. Dr.med. Claus Jensen, præparater. Efter krigen blev Johannes Ipsen af Statens Serum Johannes Ipsen skrev sin disputats om Rockefeller Foundation inviteret til Washington Instituts epidemiolog biologisk standardisering, som han forsvarede for at tilrettelægge det fremtidige standardise- og første afdelings- i 1941. Denne disputats var årsag til en ejen- ringsarbejde med amerikanske kolleger. Dette forstander for dommelig tildragelse under krigen: bidrog stærkt til, at Statens Serum Institut fort- Standardiserings- En dag fandt amerikanerne en mystisk satte sin ledende rolle inden for dette felt, efter afdelingen. bog på en tysk krigsfange i Canada. Da den at World Health Organization overtog arbejdet vakte mistanke hos censuren, blev den sendt efter Folkeforbundets Hygiejnekomité. til undersøgelse i USA, hvor eksperterne af- Under krigen tiltrak Johannes Ipsen to unge slørede, at det ikke var en hemmelig kodemed- medarbejdere til afdelingen: Niels Jerne, den delelse, men dr. Ipsens disputats. Amerikanerne senere nobelpristager, og Ole Maaløe, senere pro- var straks klar over bogens store betydning for fessor i mikrobiologi ved Københavns Universitet det internationale standardiseringsarbejde, og og én af molekylærbiologiens foregangsmænd.

Statens Serum Institut 100 år 71

Vi standardiserer om mandagen! ligning med de internationale standardpræ- parater. Denne bemærkning, fremsagt i spøg af den Men når omstændighederne bringer nogle unge Niels Jerne, som i slutningen af 2. ver- begavede forskere sammen, sker det af og til, at denskrig var blevet ansat som halvtidsassistent der opstår et frugtbart videnskabeligt miljø, hvor i Standardiseringsafdelingen, var meget karak- samtalerne over formiddagskaffen, i sene efter- teristisk for den udvikling, der fandt sted i af- middagstimer og af og til om natten over et glas delingen. Det er indlysende, at afdelingen, der øl eller vin antager en kreativ form, hvor intel- var den internationale central for standardise- lektet lyner, og idéerne springer fra den ene ring af biologiske præparater, først under til den anden. Et sådant produktivt videnskabe- Folkeforbundets Hygiejnekomité og senere ligt miljø opstod i Standardiseringsafdelingen under World Health Organization, havde en omkring Johannes Ipsen, Ole Maaløe, Georg meget stor arbejdsbyrde i form af fremstilling Rasch og Niels Jerne. og udsendelse af standardpræparater og måling Afdelingen fik efterhånden besøg af af tilsendte biologiske præparater og sammen- mange udenlandske forskere, der skulle lære grundlaget for styrkebestemmelse af biologiske præparater (toksiner, antistoffer, hormoner). Hver for sig bidrog disse gæsteforskere til udviklingen af forskningsmiljøet. I denne forbindelse skal især nævnes James D. Watson, som forskede i Standardiseringsafdelingen, og som et par år senere i samarbejde med Francis Crick klarlagde genernes struktur i form af dobbelt- spiralen, et arbejde, de fik Nobelprisen for.

Figur 69 Det videnskabelige miljø i Standardiserings- afdelingen. På billedet ses fra venstre Gunther Stent, en uidentiﬁceret laborant, Ole Maaløe, Jens Ole Rostock, Niels Jerne og James D. Watson. De to sidstnævnte ﬁk Nobelprisen.

Immunologisk grundforskning Figur 70 Substratafdelingen. Statens Seruminstituts serviceafdelinger dannede basis for den videnskabelige udvikling.

Fra Poul Ehrlichs sidekædeteori til klon-selektionsteorien

Fra ca. 1950 skete der en revolutionerende international udvikling inden for immunologi, genetik og molekylærbiologi. Det er ikke muligt at analysere, hvor stor en andel de enkelte forskere og Statens Serum Institut har haft i denne udvikling. Det er dog bemærkelses- værdigt, at flere af de videnskabelige hoved- aktører startede deres forskning i Standardise- ringsafdelingen, hvor kimen til de store fremskridt fandtes. Først og fremmest havde Thorvald Mad- sen, Svante Arrhenius og Claus Jensen deltaget i den grundliggende forskning vedrørende antistoffernes natur. Desuden havde Thorvald Madsen en evne til at rekruttere unge dygtige forskere, og endelig var der på Statens Serum Institut opbygget en uovertruffen servicefunk- tion, som forsynede de videnskabelige medarbejdere med bakteriologiske substrater, for- intet om disse antistoffers kemiske natur, deres søgsdyr og teknisk assistance. dannelse og funktion. Man fandt hurtigt ud af, Maaløe og Niels Jerne havde begge arbej- at det var proteinstoffer (æggehvidestoffer), at det som gæsteforskere på ”Caltech” (California de opstod i serum efter indsprøjtning af arts- Institute of Technology), en kæmpe institution fremmede stoffer fra dyr eller planter (anti- med flere hundrede højt kvalificerede forskere. gener), og at de var specifikke, det vil sige, at de De anfører begge, at de var helt fortabte i be- kun kunne neutralisere eller på anden måde gyndelsen, når de anmodede om sterile glas- reagere med det antigen, der havde udløst deres varer, substrater eller forsøgsdyr og fik svaret: dannelse. ”help yourself”. Paul Ehrlich var den første, som opstillede Da man i 1890’erne begyndte at fremstille en plausibel teori for antistoffernes dannelse, antistoffer mod difteri og tetanus, anede man den såkaldte ”sidekædeteori”. Han mente, at

Statens Serum Institut 100 år 73

Figur 71 Poul Ehrlichs sidekædeteori. ©Royal Society of London.

sidekæder fortsat blev blokeret af bakterie- giften, producerede cellen så mange sidekæder, at de blev løsrevet fra celleoverfladen og således kunne beskytte cellen på afstand (se figur 71). Hvis man erstatter betegnelsen sidekæde med den moderne betegnelse ”overfladerecep- tor” passer sidekædeteorien egentlig meget godt til vores nuværende viden. Det var på baggrund af sidekædeteorien, at Thorvald Madsen og Svante Arrhenius, som beskrevet side 34-35, foretog deres undersøgelser over difteriantistoffets natur. De kom frem til, at de først dannede antistoffer reagerede sva- gere med antigenet end de antistoffer, der blev dannet senere efter gentagne indsprøjtninger af antigen. Det var, som om antistofferne i løbet af immuniseringsprocessen blev bedre og bedre. Dette passede ikke med sidekædeteorien, og Madsen og Arrhenius troede ikke på dens rigtighed, men havde ikke selv noget bedre alternativ. Efterhånden som man opdagede, hvor cellerne i den levende organisme var beklædt utrolig mange forskellige antigener, der fandtes på overfladen med udløbere, såkaldte side- i denne verden, blev det mere og mere usand- kæder, hvis funktion var at føre næringsstoffer synligt, at cellerne kunne have så mange for- og kemiske signaler fra overfladen af cellerne skellige sidekæder på overfladen. I 1935 frem- gennem cellevæggen ind i cellernes indre. Hvis satte Haurowitz og medarbejdere den såkaldte udefrakommende stoffer, for eksempel bakterie- ”templateteori”, ifølge hvilken cellerne benyttede gifte, tilfældigvis passede til en bestemt side- antigenerne som en slags støbeform for kæde og derfor bandt sig fast til denne, kom produktionen af antistoffer. Cellerne indstillede cellen til at mangle den pågældende sidekæde således deres produktion af antistoffer, så de til sin normale funktion. Den startede derfor en blev komplementære til de tilførte antigener. ny produktion af sidekæden, og hvis de nye Denne teori stred imidlertid mod den nye viden

74 Statens Serum Institut 100 år

Figur 72 om genetik. Man havde svært ved at forklare, at En bakteriofag angriber en antistofferne var den eneste undtagelse fra reg- bakterie og indfører sit len om, at proteinstoffernes struktur var gene- genom i bakterien, hvor det tisk bestemt. koder bakterien til produk- Den kendte kemiker Linus Pauling tion af nye bakteriofager. opstillede i 1940 en ny hypotese for antistofdannelsen, som ikke stred mod Darwins lære. Pauling mente, at antistoffernes grundstruktur, det vil sige rækkefølgen af aminosyrer (amino- syresekvensen) i de aminosyrekæder, som antistofferne er opbygget af, er genetisk bestemt; hvorimod den sekundære og tertiære struktur opstår ved, at aminosyrekæderne bliver foldet og viklet op omkring antigenerne. Herved kunne man forklare de uendeligt mange forskellige antistoffer, der hver især var i stand til at binde sig specifikt til de antigenmolekyler, de havde I 1951 havde han forsvaret sin disputats om taget form af. Med andre ord skulle der ifølge aviditetsproblemet i relation til styrkebestem- Paulings teori kun være ganske få forskellige, melse af difteriserum. Nukleosid- genetisk bestemte grundelementer i antistof- For at måle difteriantistoffernes evne trifosfater ferne. Antistoffernes mangfoldighed fremstod til at neutralisere difterigiften, anvendte han ved den måde, disse grundelementer var foldet kaninhudsmetoden. Når man sprøjter difteri- sammen på. toksin ind i maveskindet på en kanin, frem- Det var stort set de teorier vedrørende kommer der en betændelsesreaktion i form af antistofdannelsen, der var gældende, da Niels hævelse og rødme. Størrelsen af denne reaktion Jerne begyndte at tumle med disse problemer. er et mål for mængden af difterigift. Ved at

Figur 73 Elektronmikroskopisk billede af bakteriofager.

Statens Serum Institut 100 år 75

Figur 74 Plaque assay med bakteriofager. Figuren viser en sammenﬂydende bakteriekultur, på hvilken man har dryppet en opslemning af bakteriofager. I dråbe 1-4 er der så mange bakteriofager, at man ikke kan tælle dem. I 5 og 6 er opslemningen så fortyndet, at man kan tælle de plaques, der er dannet af enkelte bakteriofager.

sprænger bakteriecellen og angriber nye bakterier. Når man sætter bakteriofager til en bakteriekultur, fremkommer der huller (plaques) i kulturen, hvor fagerne har opløst bakterierne. Man kan derfor påvise bakteriofager næsten lige så let som bakterier, og antallet af bak- indsprøjte en blanding af difteritoksin og anti- teriofager kan måles ved at tælle plaques. Man toksin kan man på denne måde måle antitok- kan relativt let fremstille antistof mod bak- sinets neutraliserende evne over for toksinet. teriofager, og man kan påvise disse antistoffer Dette er en unøjagtig og besværlig måde at ved deres evne til at neutralisere plaque-dan- undersøge antistoffer på. nelsen. Imidlertid havde Ole Maaløe på dette Jerne kiggede over skulderen på Maaløe tidspunkt kastet sig over bakteriofag-forskningen. og indså snart, at her havde han et system Bakteriofager er virus, som kan trænge ind i bak- til studiet af antistoffer, som var langt lettere terieceller og udnytte bakteriernes stofskifte- og mere nøjagtigt end kaninhudsmetoden, som apparat til at danne nye bakteriofager, der så ikke krævede forsøgsdyr, og som var billigere at

Figur 75 Broen over stadsgraven tegnet af Des Amundsen.

76 Statens Serum Institut 100 år

arbejde med. Medens Maaløe interesserede sig for bakteriofagerne, interesserede Jerne sig for bakteriofagantistofferne. Han gentog og ud- videde sine aviditetsforsøg ved anvendelse af bakteriofagmodellen, og fik herved bekræftet, at antistofferne ændrede karakter under immuniseringsprocessen. Der dannedes åbenbart forskellige slags antistoffer mod det samme antigen, nogle reagerede langsomt og svagt, andre reagerede kraftigt og hurtigt.

En sommeraften på Knippelsbro

En sommeraften i 1954 gik Jerne sent fra Insti- tuttet. Han spadserede gennem Christianshavn og over Knippelsbro til hjemmet i Amaliegade. Det gjorde han tit, når vejret var til det. Det gav ham lejlighed til i fred og ro at tumle med problemerne. Netop den dag fik han idéen til den teori for antistofdannelsen, der lagde grundlaget til klon-selektionsteorien og hele opklaringen af immunsystemets funktion. Han fortæl- ler selv, at idéen slog ned i ham, mens han passerede Knippelsbro. De følgende dage gennem- tænkte han teorien, som han fra første færd fandt indlysende rigtig. Han var klar over, at der Figur 76 var tale om en meget frugtbar idé. Han skyndte Niels Jerne. sig derfor at nedfælde teorien skriftligt, inden han begyndte at diskutere den med andre. Dette var vigtigt for ham, fordi han stod over for et års ophold hos den berømte bakteriofag- forsker Max Delbrück ved Caltech i Pasadena.

Statens Serum Institut 100 år 77

Han ville gerne beholde prioriteten for denne Ved Max Delbrücks hjælp blev Jernes artikel opdagelse for sig selv. om selektionsteorien sendt til ”Proceedings of I korthed gik teorien ud på, at alle de for- the National Academy of Sciences”, og med ét skellige antistoffer forekommer normalt i orga- slag var Niels Jerne fra Statens Serum Institut nismen i form af globulinmolekyler. De dannes en af de helt store, internationalt anerkendte ikke på grund af påvirkning med antigener, immunologer. Ganske vist var Jerne meget men når et antigen kommer ind i kroppen, vil skuffet over den kølige modtagelse, hans teori der altid være en del globulinmolekyler, der fik, især da han forelagde den i ”Polymorfien” tilfældigt har en struktur, der passer til antige- (Statens Serum Instituts foredragsforening, net, og som derfor bindes mere eller mindre også kaldet ”lyseslukkerklubben”). fast til antigenet. Det vil med andre ord sige, at Internationalt blev Jernes selektionsteori antistofferne findes i forvejen, men selekteres for antistofdannelse meget positivt modtaget, af antigenerne. Når et antigen således har når man ser bort fra Haurowich, som fik sin selekteret og bundet et antistof til sig, vil det instruktionshypotese for antistofdannelse kas- ifølge teorien udløse en forøget dannelse af seret. Det svage punkt i Jernes teori var proble- netop det antistof. Den nærmere mekanisme met med forstærkelsen af det immunologiske ved denne dannelse var endnu ukendt, men på signal; hvordan kunne ét antistofmolekyle blive en eller anden måde måtte komplekset af anti- til mange millioner nye antistofmolekyler. gen og antistof kunne nå tilbage til den celle, Molekyler er jo ikke i stand til at formere sig. som netop producerede antistoffet, og stimu- Dette problem blev løst af den australske lere den til forøget produktion. immunolog og cellebiolog MacFarlane Burnet, Jernes selektionsteori for antistofdannel- som i 1958 fremsatte klon-selektionsteorien for sen var i fuld overensstemmelse med den dar- antistofdannelse. Ifølge denne teori er der et winistiske lære. Jo bedre et antistof tilfældigvis meget stort antal antistofdannende celler. Helt passede til et antigen, des større var mulig- i overensstemmelse med Jernes teori danner de Figur 77 heden for, at dette antistof blev selekteret af millioner af forskellige antistofmolekyler rettet Sir MacFarlane Burnet, antigenet og reproduceret i stor mængde. Det mod alverdens forskellige antigener. Cellerne som fremsatte klon- var også let at forestille sig, at ganske få gener danner alle disse antistoffer helt i overensstem- selektionsteorien for kunne kode for det enormt store repertoire af melse med den genetiske information, som er antistofdannelse på forskellige antistoffer, som måtte findes nor- nedlagt i deres genom, men hver celle produ- baggrund af Niels Jernes malt i kroppen, på samme måde som nogle få cerer kun ét slags antistof. Når et antigen træn- selektionsteori. bogstaver ved indbyrdes kombination kan sam- ger ind i kroppen, sker der ikke alene en selek- mensættes til millioner af ord. tion af det antistof, der tilfældigvis passer til

78 Statens Serum Institut 100 år

Figur 78 Princippet i Jernes hæmolytiske plaque assay.

hel klon af celler, der alle producerer det samme

Agargel med antistof. (En klon er en samling af ens celler, fåreblodlegemer som alle sammen nedstammer fra samme modercelle). Agargel med miltceller fra mus, der er immuniseret Burnets klon-selektionsteori kunne for- mod fåreblodlegemer klare gåden om dannelsen af antistoffer, som reagerer specifikt med de antigener, der har udløst dannelsen. Klon-selektionsteorien kunne Celle, som danner også forklare aviditetsfænomenet: Imod et anti- antistof imod Fåreblodlegemer fåreblodlegemer. gen findes der flere forskellige naturligt fore- Antistoffet har kommende antistoffer, som passer mere eller opløst blodlegemerne omkring cellen mindre godt til antigenet. Ved fortsat antigen- stimulation udvælges de celler, som producerer antistoffer med størst bindingsevne, det vil sige med størst aviditet. Nukleosid- trifosfater Rammerne sprænges

Den videnskabelige success var så stor, at der blev efterspørgsel efter forskerne. I 1956 forlod Jerne Seruminstituttet til fordel for et mere vellønnet job ved WHO i Geneve, Maaløe blev professor i mikrobiologi ved Københavns Universitets naturvidenskabelige fakultet og Johannes Ipsen søgte til USA, hvor han fik an- sættelse som professor ved Harvard University, antigenet, men der sker en selektion af den School of Public Health. celle, der producerer det pågældende antistof. Hver især kom disse tre forskere til at Selektionen forgår ikke ude i ”suppen” af anti- præge den internationale udvikling inden for de- stoffer, men sker på overfladen af den celle, res område. Jerne blev én af foregangsmænde- som producerer antistof. Derved stimuleres ne ved etableringen af immunologi som et selv- denne celle til deling, hvorved der dannes en stændigt fag på verdensplan. Han fortsatte sit

Statens Serum Institut 100 år 79

videnskabelige arbejde som professor i immu- dardisering af biologiske præparater i endnu nologi ved universitetet i Pittsburg i USA, senere nogle år; men i slutningen af 1980’erne ned- som leder af Poul Ehrlich-Instituttet i Frankfurt lagde man denne glorværdige afdeling og over- am Main og endelig som leder af Hoffmann la førte aktiviteterne til NIBS (National Institute Roches internationale forskningsinstitut for of Biological Standardisation) i London. immunologi i Basel. I Pittsburg udviklede han Nedlæggelsen var forårsaget af utilstrækkelig ”The Jerne Plaque Assay” (se figur 78), som finansiering fra WHO’s side af de store om- blev et hovedværktøj i udforskningen af im- kostninger og gentagne ”sparerunder” fra munsystemet. Han fremsatte yderligere to dansk side. hypoteser vedrørende immunsystemets funk- Man kan beklage, at Statens Serum tion, én vedrørende udvælgelsen af lymfocytter Institut af økonomiske grunde måtte ophøre i thymus og endelig ”den ideotypiske netværks- med en så vigtig international funktion, som teori”. I 1988 fik Jerne nobelprisen for sin ind- Instituttet havde vundet internationalt ry ved at sats inden for immunologien. initiere og drive i mere end 50 år. Samtidig må Maaløe forlod bakteriofagforskningen til man erkende, at den biologiske standardisering fordel for studiet af bakteriernes genetik. Han efterhånden har udspillet sin rolle. fandt frem til en metode til at synkronisere bak- Man må også erkende, at et institut som teriernes deling, således at samtlige bakterier Statens Serum Institut ikke kan overleve på i en kultur på et hvilket som helst tidspunkt basis af sit fordums ry og tidligere forskeres befinder sig i samme delingsfase. Han blev fremragende indsats. En fortsat beståen kræver foregangsmand inden for faget molekylær- dynamik. Der skal hele tiden skabes nye forsk- biologi. ningsmiljøer og uddannes unge forskere. Det Johannes Ipsen blev foregangsmand in- sker ikke i skyggen af visne grene, men bedst den for epidemiologisk forskning, blev profes- som friske skud efter beskæring. sor i anvendt statistik ved Harvard Universitetet og senere ved Yale University og universitetet i Pittsburg og vendte tilbage til Danmark i 1973 som professor i epidemiologi og biostatistik ved Aarhus Universitet. Hans forskning var forbillede ved etableringen af ”Afdelingen for Epide- miologisk Forskning” i 1992. Standardiseringsafdelingen fortsatte sin ledende rolle som internationalt center for stan-

80 Statens Serum Institut 100 år

Figur 79 Statens Serum Instituts Epidemiologi epidemiolog Claus Jensen.

Afdelingen for Epidemiologisk Forskning. Det friske skud på stammen

I 1992 oprettedes ”Afdelingen for Epidemio- Figur 80 logisk Forskning”. En ny afdeling ved Statens Thorvald Madsen på rejse Serum Institut, hvor der hurtigt blev skabt et i stor åben vogn meget aktivt forskningsmiljø med talrige (model Hudson 1920). gæsteforskere fra både ind- og udland og med mange internationale forbindelser. Inden denne afdeling omtales nærmere, skal den historiske baggrund beskrives. Siden 1926 har der været en epidemiologisk afdeling, hvis opgave har været at overvåge og registrere forekomsten af infektionssygdomme, bekæmpe epidemier og overvåge vaccinationsstatus i befolkningen. Denne afdeling fungerer stadig i bedste velgående, og dens historie skal omtales først.

Thorvald Madsen holdt meget af at rejse, gerne Epidemibekæmpelsen i store biler og helst i åben vogn, en lidenskab, som ikke blev værdsat af bagsædepassagererne, Statens Serum Instituts direktør var fra opret- som frøs, så det knagede. Han kom på den telsen i 1902 samtidig Sundhedsstyrelsens måde rundt i landet i tilslutning til epidemier konsulent i epidemiske sygdomme. Det betød, og skaffede personlige kontakter til embeds- at Instituttet fik meget nære relationer til læger og sygehuslæger. Han fik den tanke, at embedslægevæsenet og blev taget med på råd hele Danmark kunne blive ét stort epidemiolo- ved udbrud af epidemier. Denne funktion var gisk laboratorium på baggrund af en landsdæk- selvforstærkende: Igennem den diagnostiske kende registrering af infektionssygdommene, virksomhed fik Instituttet kendskab til infek- kombineret med studier i marken af epide- tionssygdommenes udbredelse i Danmark, og miernes udbredelse og årsager. gennem rådgivning ved epidemier fik direk- Disse tanker fremførte han i en ansøg- tøren kendskab til de epidemiologiske forhold. ning til Rockefeller Foundation og opnåede

Statens Serum Institut 100 år 81

Figur 81-83 Kampagne 1928 med henblik på forebyggelse af mælkeepidemier.

gennem en årrække tilskud, som muliggjorde oprettelsen af en epidemiologisk afdeling i 1926.

Mælkeepidemier med tusindvis af angrebne

Afdelingens første chef var Ahrend Larsen, som på det tidspunkt var beskæftiget med de store mælkeepidemier, som hærgede landet. Det drejede sig først og fremmest om epidemier af streptokokangina og skarlagensfeber, men også om epidemier af tyfus, paratyfus og dysenteri. Ved at opklare disse epidemier opnåedes et stort kendskab til årsagerne. Som det fremgår af figurene 81 til 83, som stammer fra en kampagne fra 1928 for forbedring af mælkehygiejnen, var der rige muligheder for smitte, væsentligst fra mennesker, men også fra kvæget (tuberkulose og kalvekastning, se side 103 og 186). Ahrend Larsen skrev en fortræffe- lig disputats om mælkeepidemier i 1933. Han forlod snart efter Instituttet for at blive ”sani- tetslæge” og siden ”stadslæge” i København. Omkring 1935 indførtes pasteurisering af mælk. Hermed aftog mælkeepidemierne hurtigt, men selv efter pasteuriseringens indførelse forekom der alvorlige mælkeepidemier, for eksempel ”Gladsaxeepidemien” i 1941, hvor 2.500 blev smittet med en ondartet streptokok, der stammede fra en ”bulden finger” hos en malkepige. Disse epidemier var ofte særligt

82 Statens Serum Institut 100 år

hindre smitte. Ofte blev barnet under ind- læggelsen smittet af de andre børn i afdelingen med andre typer streptokokker. Ondartet mel- lemørebetændelse med efterfølgende tung- hørhed eller døvhed eller streptokokmeningitis var almindelige følgesygdomme. Forfatteren oplevede, at skolekammaraterne var sygemeldte på grund af skarlagensfeber i et par måneder, og ikke sjældent skete det, at de aldrig dukkede op igen i skolen. Langt op i 1950’erne var kroniske hjerte- klapforandringer efter streptokokinfektioner stadig den hyppigste hjertesygdom, og den forårsagede flere dødsfald end alle de øvrige Figur 84 alvorlige, fordi det drejede sig om smitte fra hjertesygdomme tilsammen, og vel og mærke Hæmolytiske streptokokker mennesker med ondartede hæmolytiske strep- blandt yngre mennesker. tokokker, der forårsagede halsbetændelse (angina) og skarlagensfeber. Under Gladsaxe- epidemien døde 24 mennesker i direkte tilslut- Forebyggelse af epidemier ning til infektionen. Derudover anslås det, at kan afsvække en sygdom ca. 500 fik følgesygdomme i form af gigtfeber og hjerteklapbetændelse. Bekæmpelsen af mælkeepidemierne var et pionerarbejde, hvor Statens Serum Instituts epidemiologiske afdeling spillede en stor rolle. Skolekammeraterne døde En væsentlig forudsætning for dette arbejde af skarlagensfeber var gruppe- og typebestemmelsen af streptokokkerne, som blev indført efter engelsk for- I 1930’erne optrådte streptokokkerne på meget billede i 1936. ubehagelig vis. Streptokokinfektionerne var Efter 1945 aftog streptokokinfektionerne dengang langvarige, og man havde ikke nogen væsentligt i hyppighed og alvor. Selv om effektiv behandling. Et barn med skarlagens- streptokokinfektioner stadig hører til de hyp- feber havde feber i ca. 14 dage og skulle være pigste infektioner, er det sjældent, at de forår- isoleret i 6 uger på epidemihospital for at for- sager dødsfald. Hyppigheden af streptokok-

84 Statens Serum Institut 100 år

Figur 85 Barn med skarlagensfeber, hindbærtunge.

følgesygdommene gigtfeber, hjerteklapbetæn- delse og nyrebetændelse er nu nede på så lavt et niveau, at de i praksis må betegnes som udryddede her i landet. Denne gunstige udvikling er sket efter indførelsen af penicillinbehandlingen i slutningen af 1940’erne. Når man behandler en patient med penicillin, udrydder man sædvanligvis streptokokkerne fra patienten. Herved stopper man smittekæden. Faldet i streptokokkernes evne til at fremkalde alvorlige sygdomme må dog Tyfusbakterier så store også i høj grad tilskrives bekæmpelsen af epi- som en tommelﬁngernegl demier, særligt mælkeepidemierne, forbedrede boligforhold og forbedret hygiejne. Blandt de talrige epidemier, som afdelingen Når bakterierne vandrer fra patient til pa- har været med til at opklare, skal blot nogle få tient i en såkaldt smittekæde, udvælges de mest spektakulære omtales her. ondartede bakterier, som bedst formår at mod- I 1927 var der tyfusepidemi på Grønland. stå værtsorganismens forsvarssystem. Under K.A. Jensen, som alligevel gik og ventede på epidemier ser man derfor, at bakterierne bliver bedømmelsen af sin doktordisputats, blev mere og mere ondskabsfulde, og at sygdoms- sendt af sted for at opklare epidemien. Figur 86 tilfældene bliver mere og mere alvorlige. Ved Kolonibestyreren kunne berette, at man der på Barn med skarlagensfeber. konsekvent epidemibekæmpelse opnår man stedet havde tyfusbakterier så store som neglen Afskalning af huden på det modsatte: Bakterierne taber deres evne til at på en tommelfinger. Da de blev hjembragt til hænderne. forårsage alvorlige infektioner; man siger at de Statens Serum Institut, viste det sig, at de mister deres virulens. havde samme størrelse som sædvanlige tyfus- Statens Serum Institut holder fortsat et bakterier. Epidemiologen lærte i øvrigt at lukke vågent øje med streptokokinfektionerne. Af og lemmen under toiletsædet, efter at han et par til ser man stadig udbrud af alvorlige strepto- gange var blevet slikket i bagen af slædehundene, kokinfektioner med høj dødelighed, de såkaldte som ellers først skulle lukkes ind, efter at man ”dræberstreptokokker”. Ved at typebestemme havde forladt toiletskuret. Effektiv renovation, de indsamlede streptokokstammer kan man men ikke helt tyfussikker. hurtigt opklare smittevejene, opspore smitte- I 1930 måtte epidemiologen til Færøerne kilderne og derved stoppe epidemierne. i anledning af en tyfusepidemi på Suderø.

Statens Serum Institut 100 år 85

Figur 87 Avisomtale af den omfattende indsats for at bekæmpe de frygtelige epidemier, som fulgte i 2. verdenskrigs spor.

Antal tilfælde Antal tilfælde

100.000 100.000 1987: Vaccination mod 1987: Mæslinger mæslinger, fåresyge og røde hunde Mæslinger 80.000 80.000 Vaccination mod mæslinger Fåresyge Fåresyge fåresyge og røde hunde 60.000 Røde hunde 60.000 Røde hunde

40.000 40.000

20.000 20.000

0 0

1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000 186018801900 1920 1927 1943 1959 1975 2001 Mæslinger År Antal m hund får 1000009830098400985009860098700988009890099000991009920099300994009950099600997009980099900 1862 7755 2686 94000941009420094300944009450094600947009480094900950009510095200953009540095500956009570095800959009600096100962009630096400965009660096700968009690097000971009720097300974009750097600977009780097900980009810098200 1863 5022 3068 9140091500916009170091800919009200092100922009230092400925009260092700928009290093000931009320093300934009350093600937009380093900 1864 7483 2926 I 1937 var der på ny brug for epidemiologen på Meldesystemet 872008730087400875008760087700878008790088000881008820088300884008850088600887008880088900890008910089200893008940089500896008970089800899009000090100902009030090400905009060090700908009090091000911009120091300for smitsomme sygdomme Figur 88 8370083800839008400084100842008430084400845008460084700848008490085000851008520085300854008550085600857008580085900860008610086200863008640086500866008670086800869008700087100 1865 2988 2992 Færøerne, idet der var paratyfusepidemi med 80900810008110081200813008140081500816008170081800819008200082100822008230082400825008260082700828008290083000831008320083300834008350083600 Kurve over forekomsten af 770007710077200773007740077500776007770077800779007800078100782007830078400785007860078700788007890079000791007920079300794007950079600797007980079900800008010080200803008040080500806008070080800 1866 6322 4540 7380073900740007410074200743007440074500746007470074800749007500075100752007530075400755007560075700758007590076000761007620076300764007650076600767007680076900 Nukleosid- 80 tilfælde. Smitten stammede fra forurenet Siden 1980 har Epidemiologisk6970069800699007000070100702007030070400705007060070700708007090071000711007120071300714007150071600717007180071900720007210072200723007240072500726007270072800729007300073100732007330073400735007360073700 Afdeling admi- mæslinger, fåresyge og røde 1867 3830 2805 664006650066600667006680066900670006710067200673006740067500676006770067800679006800068100682006830068400685006860068700688006890069000691006920069300694006950069600 trifosfater 1868 2984 2504 grindekød. I 1933-35 var der store polioepide- nistreret meldesystemet6320063300634006350063600637006380063900640006410064200643006440064500646006470064800649006500065100652006530065400655006560065700658006590066000661006620066300 for smitsomme syg- hunde i Danmark 1862-2001. 59500596005970059800599006000060100602006030060400605006060060700608006090061000611006120061300614006150061600617006180061900620006210062200623006240062500626006270062800629006300063100 1869 11557 3735 mier i Sønderjylland og på Fyn (se side 147-48). domme for Sundhedsstyrelsen.5600056100562005630056400565005660056700568005690057000571005720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400 Som et væsent- 5160051700518005190052000521005220052300524005250052600527005280052900530005310053200533005340053500536005370053800539005400054100542005430054400545005460054700548005490055000551005520055300554005550055600557005580055900 Vaccination mod mæslinger, mæslinger 1870 6042 4215 486004870048800489004900049100492004930049400495004960049700498004990050000501005020050300504005050050600507005080050900510005110051200513005140051500 1862-2001 1871 2044 3358 Embedslægerne var så tilfredse med den ligt led i dette arbejde44600447004480044900450004510045200453004540045500456004570045800459004600046100462004630046400465004660046700468004690047000471004720047300474004750047600477004780047900480004810048200483004840048500 udgiver Epidemiologisk fåresyge og røde hunde (MFR) 401004020040300404004050040600407004080040900410004110041200413004140041500416004170041800419004200042100422004230042400425004260042700428004290043000431004320043300434004350043600437004380043900440004410044200443004440044500 1872 3529 5079 hjælp, de fik fra Instituttet, at det i 1932 blev Afdeling EPI-NYT,3690037000371003720037300374003750037600377003780037900380003810038200383003840038500386003870038800389003900039100392003930039400395003960039700398003990040000 som udsendes ugentligt indgår i det danske børnevacci- 1873 11617 3327 3220032300324003250032600327003280032900330003310033200333003340033500336003370033800339003400034100342003430034400345003460034700348003490035000351003520035300354003550035600357003580035900360003610036200363003640036500366003670036800 aftalt, at epidemiologen skulle være tilknyttet til lægerne og andre286002870028800289002900029100292002930029400295002960029700298002990030000301003020030300304003050030600307003080030900310003110031200313003140031500316003170031800319003200032100 interesserede personer. EPI- nationsprogram, som desuden 1874 10928 4093 25800259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200283002840028500 1875 8417 4111 såvel Sundhedsstyrelsen som Statens Serum NYT er et værdifuldt2230022400225002260022700228002290023000231002320023300234002350023600237002380023900240002410024200243002440024500246002470024800249002500025100252002530025400255002560025700 bindeled til landets læger og 193001940019500196001970019800199002000020100202002030020400205002060020700208002090021000211002120021300214002150021600217002180021900220002210022200 omfatter vaccination mod difteri, 1876 1502 6342 1460014700148001490015000151001520015300154001550015600157001580015900160001610016200163001640016500166001670016800169001700017100172001730017400175001760017700178001790018000181001820018300184001850018600187001880018900190001910019200 Institut. fortsætter den tradition,10300104001050010600107001080010900110001110011200113001140011500116001170011800119001200012100122001230012400125001260012700128001290013000131001320013300134001350013600137001380013900140001410014200143001440014500 som Thorvald Madsen tetanus, kighoste, polio og 1877 1002 11609 10000101001020071007200730074007500760077007800790080008100820083008400850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900 1878 4648 4698 Fra 1935 blev denne funktion varetaget af startede i 1920’erne.380039004000410042004300440045004600470048004900500051005200530054005500560057005800590060006100620063006400650066006700680069007000 Ganske vist er den person- Haemophilus inﬂuenza type b. 10001100120013001400150016001700180019002000210022002300240025002600270028002900300031003200330034003500360037001002003004005006007008009000 1879 21719 1437 E. Juel Henningsen, som senere blev overlæge lige kontakt, som skabtes ved epidemiologens 1880 1668 4053 i Sundhedsstyrelsen. Det var Juel Henningsen, talrige rejser rundt i Danmark, gået tabt, men de 1881 2491 4773 1882 28604 7503 som forestod arbejdet med at kontrollere de ugentlige informationer1000009920099300994009950099600997009980099900 fra Epidemiologisk 1883 2845 3293 9450094600947009480094900950009510095200953009540095500956009570095800959009600096100962009630096400965009660096700968009690097000971009720097300974009750097600977009780097900980009810098200983009840098500986009870098800989009900099100 talrige epidemier, som opstod under og efter Afdeling har medført,89900900009010090200903009040090500906009070090800909009100091100912009130091400915009160091700918009190092000921009220092300924009250092600927009280092900930009310093200933009340093500936009370093800939009400094100942009430094400 at de fleste danske læger 1884 9654 3941 86800869008700087100872008730087400875008760087700878008790088000881008820088300884008850088600887008880088900890008910089200893008940089500896008970089800 1885 10448 3174 2. verdenskrig i forbindelse med de tyske stadig betragter Statens8240082500826008270082800829008300083100832008330083400835008360083700838008390084000841008420084300844008450084600847008480084900850008510085200853008540085500856008570085800859008600086100862008630086400865008660086700 Serum Institut som den 779007800078100782007830078400785007860078700788007890079000791007920079300794007950079600797007980079900800008010080200803008040080500806008070080800809008100081100812008130081400815008160081700818008190082000821008220082300 1886 4801 1669 besættelsestropper, de hjemvendende koncen- omsorgsfulde ”Tanten7500075100752007530075400755007560075700758007590076000761007620076300764007650076600767007680076900770007710077200773007740077500776007770077800 på Amager”, der holder 1887 27711 5922 7030070400705007060070700708007090071000711007120071300714007150071600717007180071900720007210072200723007240072500726007270072800729007300073100732007330073400735007360073700738007390074000741007420074300744007450074600747007480074900 trationslejrfanger, flygtningestrømmen fra Øst- os informerede om6680066900670006710067200673006740067500676006770067800679006800068100682006830068400685006860068700688006890069000691006920069300694006950069600697006980069900700007010070200 den epidemiologiske situa- 1888 23798 7239 64000641006420064300644006450064600647006480064900650006510065200653006540065500656006570065800659006600066100662006630066400665006660066700 fåresyge 1901-2001 595005960059700598005990060000601006020060300604006050060600607006080060900610006110061200613006140061500616006170061800619006200062100622006230062400625006260062700628006290063000631006320063300634006350063600637006380063900 1889 2481 6797 europa og det danske humanitære hjælpe- tion og straks er 5660056700568005690057000571005720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400på pletten med gode råd og 1890 12009 18191 5190052000521005220052300524005250052600527005280052900530005310053200533005340053500536005370053800539005400054100542005430054400545005460054700548005490055000551005520055300554005550055600557005580055900560005610056200563005640056500 arbejde i de krigshærgede lande. hjælp, når smitsomme474004750047600477004780047900480004810048200483004840048500486004870048800489004900049100492004930049400495004960049700498004990050000501005020050300504005050050600507005080050900510005110051200513005140051500516005170051800 sygdomme truer os. Der 1891 12630 14262 4450044600447004480044900450004510045200453004540045500456004570045800459004600046100462004630046400465004660046700468004690047000471004720047300 1892 12881 3438 er ingen grund til412004130041400415004160041700418004190042000421004220042300424004250042600427004280042900430004310043200433004340043500436004370043800439004400044100442004430044400 her at opremse afdelingens 382003830038400385003860038700388003890039000391003920039300394003950039600397003980039900400004010040200403004040040500406004070040800409004100041100 1893 8794 2123 3350033600337003380033900340003410034200343003440034500346003470034800349003500035100352003530035400355003560035700358003590036000361003620036300364003650036600367003680036900370003710037200373003740037500376003770037800379003800038100 fortjenester. De fremgår28900290002910029200293002940029500296002970029800299003000030100302003030030400305003060030700308003090031000311003120031300314003150031600317003180031900320003210032200323003240032500326003270032800329003300033100332003330033400 af EPI-NYT. 1894 10337 5214 259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200283002840028500286002870028800 1895 13558 7662 2120021300214002150021600217002180021900220002210022200223002240022500226002270022800229002300023100232002330023400235002360023700238002390024000241002420024300244002450024600247002480024900250002510025200253002540025500256002570025800 1650016600167001680016900170001710017200173001740017500176001770017800179001800018100182001830018400185001860018700188001890019000191001920019300194001950019600197001980019900200002010020200203002040020500206002070020800209002100021100 1896 15313 7164 132001330013400135001360013700138001390014000141001420014300144001450014600147001480014900150001510015200153001540015500156001570015800159001600016100162001630016400 1897 14920 7666 1000010100102001030010400105001060010700108001090011000111001120011300114001150011600117001180011900120001210012200123001240012500126001270012800129001300013100850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900 38003900400041004200430044004500460047004800490050005100520053005400550056005700580059006000610062006300640065006600670068006900700071007200730074007500760077007800790080008100820083008400 1898 6876 10626 10001100120013001400150016001700180019002000210022002300240025002600270028002900300031003200330034003500360037001002003004005006007008009000 1899 10462 4673 1900 5700 2097 Statens Serum Institut 100 år 87 1901 23284 1670 1902 13375 22573 1903 8088 61571 1904 10908 3732 100000985009860098700988009890099000991009920099300994009950099600997009980099900 1905 19752 1310 9380093900940009410094200943009440094500946009470094800949009500095100952009530095400955009560095700958009590096000961009620096300964009650096600967009680096900970009710097200973009740097500976009770097800979009800098100982009830098400 893008940089500896008970089800899009000090100902009030090400905009060090700908009090091000911009120091300914009150091600917009180091900920009210092200923009240092500926009270092800929009300093100932009330093400935009360093700 1906 13468 1292 863008640086500866008670086800869008700087100872008730087400875008760087700878008790088000881008820088300884008850088600887008880088900890008910089200 1907 20580 13733 8160081700818008190082000821008220082300824008250082600827008280082900830008310083200833008340083500836008370083800839008400084100842008430084400845008460084700848008490085000851008520085300854008550085600857008580085900860008610086200 771007720077300774007750077600777007780077900780007810078200783007840078500786007870078800789007900079100792007930079400795007960079700798007990080000801008020080300804008050080600807008080080900810008110081200813008140081500 1908 17548 28603 7420074300744007450074600747007480074900750007510075200753007540075500756007570075800759007600076100762007630076400765007660076700768007690077000 1909 10354 14646 6950069600697006980069900700007010070200703007040070500706007070070800709007100071100712007130071400715007160071700718007190072000721007220072300724007250072600727007280072900730007310073200733007340073500736007370073800739007400074100 64900650006510065200653006540065500656006570065800659006600066100662006630066400665006660066700668006690067000671006720067300674006750067600677006780067900680006810068200683006840068500686006870068800689006900069100692006930069400 1910 10264 14749 619006200062100622006230062400625006260062700628006290063000631006320063300634006350063600637006380063900640006410064200643006440064500646006470064800 1911 22927 19226 5720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400595005960059700598005990060000601006020060300604006050060600607006080060900610006110061200613006140061500616006170061800 52600527005280052900530005310053200533005340053500536005370053800539005400054100542005430054400545005460054700548005490055000551005520055300554005550055600557005580055900560005610056200563005640056500566005670056800569005700057100 1912 12103 20629 49500496004970049800499005000050100502005030050400505005060050700508005090051000511005120051300514005150051600517005180051900520005210052200523005240052500 1913 13788 19472 4480044900450004510045200453004540045500456004570045800459004600046100462004630046400465004660046700468004690047000471004720047300474004750047600477004780047900480004810048200483004840048500486004870048800489004900049100492004930049400 4010040200403004040040500406004070040800409004100041100412004130041400415004160041700418004190042000421004220042300424004250042600427004280042900430004310043200433004340043500436004370043800439004400044100442004430044400445004460044700 1914 18256 16986 3660036700368003690037000371003720037300374003750037600377003780037900380003810038200383003840038500386003870038800389003900039100392003930039400395003960039700398003990040000 1915 11841 18935 32900330003310033200333003340033500336003370033800339003400034100342003430034400345003460034700348003490035000351003520035300354003550035600357003580035900360003610036200363003640036500 røde hunde 1938-1997 28300284002850028600287002880028900290002910029200293002940029500296002970029800299003000030100302003030030400305003060030700308003090031000311003120031300314003150031600317003180031900320003210032200323003240032500326003270032800 1916 22103 17489 253002540025500256002570025800259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200 1917 14088 30954 2060020700208002090021000211002120021300214002150021600217002180021900220002210022200223002240022500226002270022800229002300023100232002330023400235002360023700238002390024000241002420024300244002450024600247002480024900250002510025200 16000161001620016300164001650016600167001680016900170001710017200173001740017500176001770017800179001800018100182001830018400185001860018700188001890019000191001920019300194001950019600197001980019900200002010020200203002040020500 1918 9075 24456 12900130001310013200133001340013500136001370013800139001400014100142001430014400145001460014700148001490015000151001520015300154001550015600157001580015900 1919 22157 9673 1000010100102001030010400105001060010700108001090011000111001120011300114001150011600117001180011900120001210012200123001240012500126001270012800820083008400850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900 35003600370038003900400041004200430044004500460047004800490050005100520053005400550056005700580059006000610062006300640065006600670068006900700071007200730074007500760077007800790080008100 1920 27758 9468 10001100120013001400150016001700180019002000210022002300240025002600270028002900300031003200330034001002003004005006007008009000 1921 5181 12847 1922 9596 42535 1923 32166 26264 1924 33856 11865 1925 12792 19795 1926 18443 24859 1927 35258 18864 1928 34877 23930 1929 4613 27029 1930 18792 18535 1931 20567 18999 1932 24192 39784 1933 9150 31665 1934 7498 6023 1935 87839 30051 1936 3595 57137 1937 4736 5891 1938 43978 2929 5306 1939 12820 2008 38875 1940 31174 7862 67135 1941 43251 27125 13874 1942 23841 6703 5227 1943 35733 4362 25566 1944 25544 7496 31253 1945 33778 20153 6404 1946 45497 19054 2526 1947 21327 4853 14315 1948 70917 5140 26252 1949 24370 5026 1211 1950 63745 6066 564 1951 34954 6776 341 1952 50996 6570 313 1953 40926 22801 188 1954 61110 24715 148 1955 28520 54815 26 1956 45420 9000 13 1957 57371 10668 40 1958 24661 6201 29 1959 43608 7166 21 1960 64858 9732 20 1961 10494 9164 35 1962 66325 12151 15 1963 40089 12395 2686 1964 22350 41997 3068 1965 73322 27980 2926 1966 6411 10847 2992 1967 80162 11774 4540 1968 35928 11190 2805 1969 26041 46270 2504 1970 64934 13933 3735 1971 24397 12286 4215 1972 56909 22728 3358 1973 33234 50624 5079 1974 54581 13510 3327 1975 14167 15842 4093 1976 57756 31385 4111 1977 52308 44347 6342 1978 18593 13592 11609 1979 66493 21952 4698 1980 27612 24924 1437 1981 35651 6615 4053 1982 15656 4263 4773 1983 33242 3771 7503 1984 21188 13521 3293 1985 13187 50 3941 1986 23490 21 3174 1987 6295 14 1669 1988 622 1 5922 1989 404 1 7239 1990 180 6797 1991 162 18191 1992 129 1 14262 1993 115 1 3438 1994 36 3 2123 1995 20 3 5214 1996 119 8 7662 1997 61 1 7164 1998 28 7666 1999 6 10626 2000 14 4673 2001 11 2097

Figur 89 Guinea-Bissau.

Epidemiologisk forskning i eksplosiv udvikling

Afdelingen for Epidemiologisk Forskning blev grundlagt i 1992 i forbindelse med tildelingen af et forskningsprofessorat i infektions- og can- cerepidemiologi til dr.med. Mads Melby. Fra Guinea-Bissau starten tilknyttedes endvidere antropologen Peter Aaby og hans mangeårige forsknings- aktiviteter i Guinea-Bissau til afdelingen. Peter Aaby er siden blevet tildelt et forsknings- ATLANTERHAVET professorat i international sundhed. I løbet af mindre end ti år har denne afdeling udviklet sig eksplosivt, således at der nu er ca. 50 medarbejdere i Danmark og et lignende antal medarbejdere ved forskningsstationen i Guinea-Bissau. Der er indtil nu publiceret Nukleosid- mere end 550 videnskabelige artikler og udgået trifosfater 20 ph.d.- og dr.med.-grader fra afdelingen. Der er dannet et forskningsnetværk i samarbejde Epidemiologisk Afdeling overvåger det danske med Aarhus Universitets Institut for Epidemio- børnevaccinationsprogram, der i dag er det logi og Socialmedicin og Institut for Sygdoms- mest udbyggede vaccinationsprogram i verden. forebyggelse, Hovedstadens Sygehusfælles- Blandt andet overvåges vaccinationsdækningen skab. Forskningsnetværket er finansieret af en og forekomsten af de sygdomme, der vaccine- stor bevilling fra Grundforskningsfonden. res mod. Inden for dette samarbejde opbygges i disse år På internationalt plan deltager Epidemio- projektet ”Bedre Sundhed for Mor og Barn”, logisk Afdeling i den verdensomspændende der er en undersøgelse af 100.000 gravide overvågning af smitsomme sygdomme. Afde- kvinder og deres børn. lingen har også betydelige undervisnings- og Foruden forskningsstationen i Guinea- uddannelsesopgaver, især i de baltiske lande, Bissau har afdelingen en forskningsstation i hvor man søger at indføre overvågnings- Sisimiut i Grønland. systemer som det danske.

88 Statens Serum Institut 100 år

Figur 90 Udpluk fra EPI-NYT.

En guldgrube af registre

Epidemiologisk Forskningsafdeling udnytter de talrige registre og datasamlinger, som er indsamlet gennem årene, for eksempel Cancer- registeret, Landspatientregisteret, Det Medicin- ske Fødselsregister, Dødsårsagsregisteret og registre over forskellige sygdommes forekomst. Danmark er et af de lande i verden, hvor befolkningen er bedst registreret, og hvor man kan finde folk og kender deres civilstand og slægt- skabsforhold med mere. Registrene har indbygget sikkerhedssystemer, så personidentifi- cerbare data ikke kan slippe ud. Det har kostet samfundet milliarder af kroner at oparbejde og vedligeholde disse registre. I denne forbindelse skal det nævnes, at talrige fonde, store som små, bidrager på væsentlig måde til hele dette projekts finansiering. Såvel fonde som stat kan være tilfredse med deres investeringer. Ved hjælp af CPR-nummeret kan man samkøre registrene og koble oplysningerne til resultaterne fra befolkningsundersøgelser mv. Herved kan man ved hjælp af epidemiologiske metoder belyse årsagsforholdene ved flere forskellige såvel medfødte, som erhvervede sygdomme. De vigtigste områder har hidtil været infektionssygdomme, cancer og allergiske sygdomme; men kun fantasien sætter en grænse for de fremtidige muligheder. Ved at knytte projekterne i Guinea- Bissau og Grønland til afdelingen har man fået mulighed for at anvende de samme epidemio-

Statens Serum Institut 100 år 89

Figur 91 Afdelingen for Epidemio- logisk Forskning. Den gamle artillerikaserne med den nye afdeling. Foto: Bjørn Wennerwald.

logiske metoder og redskaber på data indsamlet nende epidemiologiske undersøgelser i lande, under helt andre forhold. Dette har givet over- hvor man kun har et sparsomt forhåndskend- raskende resultater, som dels har stor direkte skab til sygdomsårsager og -sammenhænge. betydning for sundhedsprogrammerne i udviklingslandene, dels anvendes til uddannelse af befolkningerne i disse lande til selvstændig Værdipapirer i biobanken indsamling og bearbejdning af sundheds- relaterede data. Der kommer en ny videnskabelig publikation Når epidemiologisk bearbejdning af data- fra Epidemiologisk Forskningsafdeling en gang baser i et land som Danmark kan give så om ugen, og det er derfor ikke muligt her at mange og vigtige informationer, som det alle- give en oversigt over emnerne for denne forsk- rede nu har vist sig at være tilfældet, kan man ning. Et par eksempler kan imidlertid anskue- let forestille sig den enorme rækkevidde af lig- liggøre, hvad det drejer sig om.

90 Statens Serum Institut 100 år

I Danmark undersøges alle nyfødte børn for en og muligt at undersøge for andre ting. Man har række alvorlige medfødte sygdomme som for nu ca. 1.500.000 blodprøver stammende fra alle eksempel Føllings sygdom (se side 281). Når bør- danske børn født efter 1980. Ønsker man nu at nene er 5-7 dage gamle, tages der fra et lille prik vide, om for eksempel et nyligt opdaget virus i hælen tre bloddråber, som suges op på et stykke giver anledning til medfødte sygdomme eller filtrerpapir. Når bloddråberne er tørret ind, sygdomme hos moderen, kan man udvælge et sendes filtrerpapiret til Statens Serum Institut stort antal blodpletter og klippe en 3 mm stor med henblik på biokemisk undersøgelse. skive ud af hver. En sådan skive filtrerpapir giver På disse stykker filtrerpapir kan blodets rigeligt blod til, at man kan undersøge for anti- bestanddele i indtørret stand holde sig næsten stoffer over for flere forskellige virus. På denne ubegrænset. Man opbevarer derfor disse ind- måde kan man finde frem til de børn, der havde tørrede blodpletter i en biobank med henblik på, antistoffer ved fødslen og således var smittede om det på et senere tidspunkt kan blive aktuelt under fostertilværelsen med det pågældende

Statens Serum Institut 100 år 91

eller hormonel karakter i fostertilstanden. Det gælder såvel infektionssygdomme som allergiske sygdomme og kræftsygdomme. Som eksempel på den ulandsrelaterede forskning i Guinea-Bissau kan nævnes, at man har fundet helt uforudsete virkninger af mæslingevaccinationen, heldigvis af positiv karakter, idet det har vist sig, at mæslinge- vaccinationen er forbundet med en reduktion i børnedødeligheden på 30-40%, hvilket er langt mere, end hvad der kan forklares ved en beskyttelse alene mod mæslinger. Studierne i Guinea-Bissau har på flere Figur 92 virus. Herved får man også oplysning, om mode- måder vist, hvor spinkelt grundlaget for mange Værdipapirer i ren var blevet smittet under graviditeten. Ved at af vores interventioner i udviklingslandene er. Biobanken. koble disse informationer med oplysninger fra Man kan ikke slutte fra undersøgelser foretaget fødselsregisteret, CPR-registeret, abortregisteret, i andre lande med andre kulturelle, socio- landspatientregisteret, boligregisteret, indkom- økonomiske og klimamæssige forhold. Det er stregisteret og uddannelsesregisteret med flere, nødvendigt at studere interventionerne inden kan man skaffe oplysninger om dette virus’ for sundhedsområdet på stedet. eventuelle relation til forekomsten af sygdomme hos moder eller barn. På denne måde har man med stor sikkerhed kunnet påvise, at parvovirus B19, der er årsag til ”lussingesyge”, en relativt harmløs børnesygdom, ikke giver anledning til fosterskader i måleligt omfang og heller ikke til eventuel senere sygdom hos barnet. Der er således ikke belæg for, at gravide, der arbejder med børn, sygemeldes eller overgår til andet arbejde af denne grund. På tilsvarende vis er man i stand til at undersøge mange forskellige sygdommes kob- ling til påvirkninger af infektiøs, immunologisk

92 Statens Serum Institut 100 år

Figur 93 I forbindelse med sundheds- overvågning i Guinea-Bissau måles barnets vækst. Foto: Kåre Mølbak.

Statens Serum Institut 100 år 93 94 Statens Serum Institut 100 år

En målrettet indsats i bekæmpelsen af en folkesygdom 3

Statens Serum Institut 100 år 95

Den internationale hjælpeindsats Tuberkulosens bekæmpelse

Mumier med tuberkulose stans, som skyer alle farvevæsker. Med en koncentreret alkalisk opløsning af methylenblåt og Man har fundet rester af knogletuberkulose i lang farvetid lykkedes det ham at farve bakte- mumier, og sygdommen er beskrevet i skrifter rierne, men så var alting farvet, både væv og fra Kina, Indien og Grækenland før vor tidsreg- celler. Ligesom det er vanskeligt at få farven til ning. Franskmanden J.A. Villemin publicerede at fæstne til tuberkelbakterierne, ligeså vanske- i 1868 sit berømte epidemiologiske studie, i ligt er det at affarve dem igen. Efter ihærdig hvilket han beskrev overførelsen af tuberkulose affarvning fremstod tuberkelbakterierne derfor fra mennesker til forsøgsdyr ved indpodning af stadig farvede, men nu på en ufarvet baggrund. opspyt fra patienter. Man havde nu beviset på, Med denne farvemetode kunne Koch i mikro- at tuberkulose var en smitsom sygdom, og der- skopet iagttage myriader af tynde, stavformede Figur 94 med var grundlaget lagt for bekæmpelse af syg- bakterier, der lå i knipper i opspyt fra patienter Kolonier af tuberkel- dommen. med tuberkulose og i det osteagtige pus i de bakterier på overﬂaden af tuberkuløse betændelsesprocesser både hos et ﬂydende substrat. mennesker og dyr. Robert Kochs opdagelse

Robert Koch påviste i 1882 tuberkelbakterien som årsagen til tuberkulose. Han havde netop afsluttet sit banebrydende arbejde om årsagen til anthrax (miltbrand), var blevet anerkendt og havde fået sit eget institut i Berlin med gode arbejdsmuligheder. Robert Kochs tuberkulose- arbejde er ved sin grundighed og systematik blevet et forbillede for eftertidens udforskning af sygdomsårsager. Tuberkelbakterien kunne ikke ses i mikroskop og ikke dyrkes, men syg- domslæsionerne såvel hos mennesker som dyr var velkendte. Robert Koch eksperimenterede med alle mulige forskellige farvemetoder og fandt omsider frem til en metode, der i princippet ligner den, vi bruger i dag. Tuberkel- bakterierne er omgivet af en voksagtig sub-

Figur 95 Tuberkelbakterier i opspyt fra patient med lungetuberkulose. Farvet med Ziehl-Neelsen-farvning, som er en 96 Statens Serum Institut 100 år videreudvikling af Robert Kocks farvemetode.

Det næste problem var at dyrke tuberkelbakterierne. De voksede ikke på nogen af de kendte substrater, men når de kunne vokse i den dyriske organisme, måtte de også kunne vokse i serum. Som tænkt, så gjort. Koch fremstillede et substrat ved varmekoagulation af serum fra nyfødte kalve. Herpå voksede tuberkelbakterierne ud som gråhvide kolonier, hvorfra han kunne rendyrke bakterierne og vise, at de kunne forårsage karakteristiske tuberkuløse processer ved indpodning i forsøgsdyr. I sin have Figur 96 foretog han et heroisk eksperiment. Han lod Robert Koch marsvin indånde en forstøvet kultur af tuberkel- demonstrerer sin bakterier. Marsvinene udviklede lungetuberku- Politiken kur mod tuber- lose. Herved viste han, at tuberkulose smittede 30.10.1890 kulose ved den ved indånding af tuberkelbakterier. Koch und- 10. lægekongres gik selv at få tuberkulose, men udviklede en for- Lægemiddel mod Tuberkulosen i Berlin 1890. giftning af det sublimatvand, som han anvendte Som kortelig meddelt i vort Gaarsnummer, skal det til desinfektion af sine hænder. (Sublimatvand nu være lykkedes Professor Koch i Berlin at ﬁnde er en opløsning af kviksølvklorid. Man anven- et Middel til Tuberkulosens Helbredelse. der det ikke mere som desinfektionsmiddel, De Meddelelser, skriver Berliner Tageblatt, som fordi det er så giftigt.) Professor Koch er fremkommet med paa de sidste internationale medicinske Kongresser angaaende Midler til Bekæmpelse af Tuberkulosen, har vakt Storhed og fald levende Opmærksomhed og Interesse i hele den civiliserede Verden.Tuberkelbacillens navnkundige Robert Kochs ry gik nu med rette verden rundt. Opdager maatte ganske naturligt komme til den Opklaringen af tuberkulosens årsag tændte Antagelse, at det ikke var udelukket at ﬁnde Vaaben håbet om forebyggelse og helbredelse af denne ved hvis Hjælp denne frygtelige Sygdom kunde frygtelige sygdom. På den 10. internationale standses og overvindes … lægekongres i Berlin i 1890 berettede Robert Koch om et nyt lægemiddel mod tuberkulose: ”tuberkulin”, som var fremstillet ved ekstrak-

Statens Serum Institut 100 år 97

Figur 97 Positiv tuberkulinreaktion. Denne reaktion, som fremkommer, når man sprøjter et ekstrakt af dræbte tuberkelbakterier ind i huden, er udtryk for overfølsomhed over for tuberkelbakterien. Den afspejler også en vis grad af immunitet mod tuberkulose.

tion af tuberkelbakterier. På det tidspunkt havde Pasteur i Paris netop fejret sin store triumf med vaccinen mod hundegalskab. Nu ønskede den tyske kejser at overgå fransk- mændene. Det blev derfor krævet af Robert Koch, at han skulle publicere sin sidste nye opdagelse: En kur mod tuberkulose. Han var endnu ikke selv sikker, men bøjede sig for noget, som næsten lignede en ordre. Desværre viste det sig, at indsprøjtning af tuberkulin kun gav en forbigående bedring af symptomerne, det påvirkede ikke sygdommen tuberkulose, som skred ubønhørligt frem. Det, der kunne være blevet til endnu en triumf for den store forsker, blev en bitter skandale. Tuberkulinet viste sig imidlertid at blive Den hvide død et uvurderligt middel i kampen mod tuberkulosen. Indsprøjtet i huden giver tuberkulin an- Tuberkulose har hærget i alle dele af verden. ledning til en reaktion med rødme og hævelse, Den angriber mennesker og mange dyrearter. som optræder 2-3 dage efter indsprøjtningen, Der er ikke ét organ, som ikke kan være sæde en positiv tuberkulinreaktion. Denne reaktion for tuberkulose. Den optræder i alle aldersklas- er tegn på nuværende eller tidligere infektion ser, men er hyppigst blandt yngre voksne. med tuberkelbakterier. Tuberkulinreaktionen Tuberkulose kan forløbe akut med 4-6 uger fra er en immunreaktion, som skyldes det cellulære første symptom til døden. Som regel er det dog immunsystem. I det cellulære system formidles en kronisk sygdom, der tilsyneladende kan hel- immuniteten af celler i modsætning til det bredes, men siden kan blusse op igen på et humorale system, hvor immuniteten formidles hvilket som helst tidspunkt, ofte mange år efter af antistoffer. Se i øvrigt side 268. den initiale infektion. Man inddeler tuberkulosen i lungetuberkulose og kirurgisk tuberkulose. Lungetuber- kulose, som er den hyppigste form, opstår efter indånding af tuberkelbakterier. Kirurgisk tuberkulose opstår som regel efter smitte gennem

98 Statens Serum Institut 100 år

mave-tarm-kanalen eller ved sekundær spred- blev senere udvidet til behandling af patienter ning med blodet fra lungetuberkulose. Denne med knogle- og ledtuberkulose. Finseninsti- form kan angribe et hvilket som helst organ, tuttet i København blev oprettet i 1895 på hyppigst knogler, led, lymfekirtler, mave-tarm- grundlag af Niels Ryberg Finsens opdagelse af kanal, nyrer, kønsorganer og centralnerve- lysets helbredende virkning på hudtuberkulose system. (lupus). I 1902 oprettede Lægeforeningen på Tuberkulose kan også vise sig som en blodforgiftning med udsæd af tuberkelbakterier overalt i legemet (miliærtuberkulose) og endelig som hudtuberkulose (lupus). Tuberkulosen bredte sig voldsomt i be- Berlingske Tidende gyndelsen af industrialiseringsperioden. I det 11.05.1901 Nationalforeningen til 19. århundrede forårsagede tuberkulose 1/4 af Tuberkulosens Bekæmpelse alle dødsfald i Europa. Den hærgede særligt i Opraab til det danske Folk blev oprettet i 1901. fattigkvarterer og blandt minearbejdere. Man Fra Nationalforeningen til anså tuberkulose for uhelbredelig. Forløbet Tuberkulosens Bekæmpelse strakte sig ofte over flere år med gode perioder afløst af dårlige perioder med hoste, opspytning Tuberkulosen er Danmarks far- Det er paa høje Tid, at hele af blod (hæmoptyser) og afmagring (svindsot). ligste og mest udbredte Sygdom; vort Folk slutter sig sammen i Betegnelsen ”den hvide død” henviser til, at det er den store Dødbringer, Endrægtighed og danner et ofrene forblødte fra lungerne og fik svær blod- der trænger ind i alle Hjem, fælles Værn mod den fælles mangel (ligene var hvide). rige og fattige. Årligt kræver Fjende. I næsten alle civilice- den 6.000 Menneskeliv og ram- rede Stater er Kampen rejst på mer særligt den kraftigste samme Maade, og Resultatet Tuberkulosesanatorierne Alder, hvor Erhvervsevnen er af Bestræbelserne har overalt størst. I Alderen fra 15-60 år vist sig i en stærk Tilbagegang Danmark har været et foregangsland i tuber- er hvert tredie Dødsfald foraar- af sygdommen. kulosebekæmpelsen. Den danske læge Sophus saget af Tuberkulosen.Tusinder Vi rejser nu Kampen i vort Engelsted gik i sin disputats fra midten af og atter Tusinder gjøres ved Land, og i denne Kamp maa 1800-tallet imod doktrinen om tuberkulosens denne Sygdom uarbejdsdygtige alle staa sammen ved at slutte uhelbredelighed. Han oprettede i 1875 Kyst- og til Invalider. sig til Nationalforeningen … hospitalet i Refsnæs til behandling af børn med scrofulose (kirteltuberkulose). Kysthospitalet

Statens Serum Institut 100 år 99

Figur 98 Vejlefjord tuberkulosesanatorium, som blev åbnet i 1902 samtidig med Statens Serum Institut. Behandlingen af lungetuberkulose bestod i hvile, god ernæring, frisk luft og sollys. Desuden anvendtes forskellige former for lokalbehandling, hvorved man søgte at klappe den angrebne lunge- del sammen og immobilisere den (pneumothorax). ”Vejlefjord” blev nedlagt som tuberkulosesanatorium i 1957 og fungerer nu som center for rehabilitering af patienter med hjerneskader. Foto: Vejlefjord.

initiativ af dr. Chr. Saugman og med økono- var det første i verden. Ideen har siden bredt misk støtte fra en kreds af ”indflydelsesrige per- sig til talrige andre lande. I 1911 stillede Jule- soner” Vejlefjord Sanatorium. I 1901 stiftedes mærkekomiteen midler til rådighed til oprettel- ”Nationalforeningen til Tuberkulosens Bekæm- se af det første julemærkesanatorium ”Kol- pelse” med det formål at undervise be- dingfjord”. Snart var landets behov for tuber- folkningen i god hygiejne, oprette sanatorier, kulosesanatorier og -hospitaler dækket. I 1948 hvor patienter med tuberkulose kunne blive be- nåede man op på 4.400 sengepladser fordelt på handlet gratis, og yde økonomisk støtte til tuber- 69 institutioner. Siden da har man været i kulosepatienter og deres familier (se omtale fra stand til at nedlægge næsten alle disse institutio- Berlingske Tidende, side 99). ner, efterhånden som tuberkulosen er aftaget Allerede i 1903 åbnede Nationalforenin- her i landet. gen tre nye sanatorier, to i Jylland og ét på Denne intensive fase af kampen mod Sjælland. I 1904 indstiftede postmester Einar tuberkulose faldt tidsmæssigt sammen med Holbøll det første julemærke. Indtægterne ved oprettelsen af Statens Serum Institut. Sanatorie- salget anvendtes til behandling og hjælp til behandlingen var uden tvivl effektiv i de fleste børn med tuberkulose. Det danske julemærke tilfælde af primær lungetuberkulose, men kroniske tilfælde med kaverner (hulrum som følge af henfald af de tuberkuløse betændelses- processer i lungerne) havde et alvorligere forløb med stadige tilbagefald og høj dødelighed. Sanatoriebehandlingen bidrog også til Figur 99 faldet i tuberkuloseforekomsten ved at med- Gode råd vedrørende virke til forebyggelse af smitte. Patienterne blev forebyggelse af fjernet fra overbefolkede boliger med dårlige tuberkulose ca. 1890. hygiejniske forhold og uden muligheder for

100 Statens Serum Institut 100 år

Figur 100 Stadslægens kort over tuberkulosetilfælde i det indre København. Kortet viser den store hyppighed i de tæt befolkede og fattige kvarterer. Der er således 10 gange større hyppighed på Christians- havn end i Vanløse.

vask af tøj og rengøring. De blev indlagt under I 1920 deltog K.A. Jensen, der blev Danmarks Figur 101 gode hygiejniske forhold og blev oplært i at tage store tuberkuloseforsker, som medicinsk stu- Skilte med ”Spyt ikke vare på deres opspyt, som var den hovedsagelige dent i et bakteriologisk kursus hos professor på fortovet” blev sat op smittekilde ved lungetuberkulose. Carl Julius Salomonsen i det nye ”Institut for rundt om i byerne som Almindelig Pathologi”. Han beretter selv, hvor led i Nationalforeningens begejstret han blev for bakteriologien på grund kampagne mod tb-smitte. Det er vigtigt at kunne af Salomonsens inspirerende undervisning. I Dengang var det helt opspore smittekilder 1922 begyndte han under ansættelse som reser- almindeligt og accep- velæge på Marinehospitalet at forsøge med tabelt at spytte. Man I 1910 overtog Statens Serum Institut under- dyrkning af tuberkelbakterier under meget pri- mente, at opspyttet var søgelser for tuberkelbakterier i ekspektorat mitive laboratorieforhold. Det lykkedes ikke, giftigt og ikke burde (opspyt), først for ”Sjællands nordre Land- men han fik ”foretræde” hos Thorvald Madsen synkes. Der var spytte- fysikat”, senere også for det søndre. Under- og blev ansat som frivillig (ulønnet) assistent i bakker i ventesale, søgelserne foregik i Diagnoseafdelingen, som Diagnoseafdelingen. Han skulle hjælpe dr. forretninger og restau- netop var oprettet (se side 163). I årene 1910 til Sophus Bagger med at mikroskopere ekspektorat ranter, men træfsikker- 1913 modtog man 1.648 prøver, heraf var 347 for tuberkelbakterier. Han forbedrede den da heden stod ikke mål positive, hvilket viser, hvor udbredt den smitte- anvendte Ziehl-Neelsen farvemetode, således at med øvelsen. Danmarks farlige lungetuberkulose var på det tidspunkt. det blev muligt at se tuberkelbakterier, der lå Lungeforening.

Statens Serum Institut 100 år 101

inde i cellerne. I 1923 blev han ansat som halv- de anvender man ventrikelskyllevand. Man dagsassistent under Martin Kristensen, der var fører en gummislange ned i mavesækken tid- chef for Diagnoseafdelingen, for den fyrstelige ligt om morgenen og skyller mavesækken med gage af 200 kr. om måneden. Han fik overladt vand, som hentes op og undersøges ved mikro- hele tuberkulosediagnostikken, som nu også skopi og dyrkning. I ventrikelskyllevandet fin- omfattede undersøgelse af urin, pus, pleura- des det slim fra lungerne, som patienten i løbet væske (væske fra lungesækken), spinalvæske af natten har sunket. (væske omkring rygmarven) og ”ventrikelskyl- For at påvise tuberkelbakterier i prøverne, levand”. I mange tilfælde er det vanskeligt at få hvor der som regel kun er meget få, var Figur 102 opspyt fra patienter, især børn. I sådanne tilfæl- det nødvendigt at dyrke tuberkelbakterierne. Den nye laboratorie- Dette lykkedes allerede i 1923 i samarbejde bygning opført 1927. med Martin Kristensen. Med den nye dyrkningsteknik havde man nu mulighed for ikke alene at fastslå diagnosen tuberkulose, men også for at undersøge, om patienten under behandlingen ophørte med at udskille tuberkelbakterier og således ikke mere var smittefarlig.

Statens Serum Institut opretter en tuberkuloseafdeling

Hele dette udviklingsarbejde forgik i trange lokaler i Diagnoseafdelingen i forværelset til dr. Jeppe Ørskovs laboratorium. Ørskov var dengang assistent i Diagnoseafdelingen. Ved Insti- tuttets store udvidelse i 1927 flyttede laboratoriet til bedre lokaler i kælderen til den nye laboratoriebygning. I 1930 blev Tuberkuloseafdelingen en selvstændig afdeling med K.A. Jensen som afdelingsforstander, og afdelingen rykkede op på 1. sal i den nye laboratoriebygning.

102 Statens Serum Institut 100 år

Standardisering og rensning af tuberkulin En pot sød, en pægl ﬂøde og 1.000.000 tuberkelbakterier Det tuberkulin, der anvendtes rundt om i verden, viste sig at være af højst varierende styrke Når forfatteren som 5-årig i 1932 blev sendt Figur 103 og kvalitet. Thorvald Madsen havde på vegne i byen for at købe mælk og fløde, blev jeg ud- K.A. Jensen. af Folkeforbundets Hygiejnekomite påtaget sig styret med en lille blå spand og begav mig til at standardisere tuberkulinet. Denne opgave det stedlige ismejeri, hvor spanden blev fyldt overdrog han K.A. Jensen, som i 1927 sammen- med en øse fra en mælkejunge. Lidet anede jeg, lignede de forskellige præparater af såkaldt at jeg samtidig fik en ordentlig portion tuber- alttuberkulin og fremstillede en større portion af kelbakterier. Dengang var der tuberkelbakterier dette præparat, som blev antaget som interna- i al københavnsk handelsmælk. Det drejede sig tional standard i 1927. Alttuberkulin er et råt om kvægets tuberkelbakterie (Mycobacterium ekstrakt af varmedræbte tuberkelbakterier. bovis), ikke om menneskets tuberkelbakterie Senere lykkedes det også at fremstille et høj- (Mycobacterium humanum). Den danske veteri- renset tuberkulin, som ligeledes blev antaget nær Bernhard Bang havde allerede i 1884 påvist som international standard, dog først efter 2. disse bovine tuberkelbakterier i mælken. De verdenskrigs afslutning. Med renset standard- stammede fra yveret på malkekøer med yver- tuberkulin blev de forskellige metoder til tuber- tuberkulose. Bernhard Bang var allerede i 1889 kulintestning ligeledes sammenlignet og stan- gået i gang med at tuberkulinprøve kvæget for dardiseret internationalt. Det blev herved mu- at finde de køer, som havde yvertuberkulose. ligt at udføre tuberkulintestning med sammen- Ved at slagte dem, isolere kalvene og opfodre lignelige resultater. På foranledning af WHO dem med mælk fra tuberkulinnegative køer og UNICEF fremstillede Statens Serum Institut kunne man bekæmpe kvægtuberkulosen i midten af 1950’erne 670 gram renset tuber- (Bangs metode). Han viste også, at man kunne kulin, som blev det internationale standard- forhindre, at besætningerne blev smittet via præparat, der blev anvendt til de store tuber- den mælk, som blev returneret fra mejerierne, kulosekampagner overalt i verden. 670 gram hvis man opvarmede den til 85 grader (pasteu- lyder ikke af meget, men der var tuberkulin nok risering). Pasteurisering af mælk til mennesker til flere milliarder tuberkulinprøver, og dette blev indført ved lov i 1935. standardpræparat anvendes stadig. Herved var Man havde gennem årene diskuteret, om grunden lagt til produktion af tuberkulin på de bovine tuberkelbakterier kunne forårsage Statens Serum Institut, der nu er næsten ene- tuberkulose hos mennesket, og om de humane rådende på verdensmarkedet. tuberkelbakterier kunne smitte kvæget. Robert

Statens Serum Institut 100 år 103

Uddrag af interview i Politiken med professor Carl Julius Salomonsen Figur 104 Koch mente ikke, at dette kunne lade sig gøre i anledning af Robert Kochs Mælkevogn undtagen i sjældne tilfælde. Dette standpunkt Politiken foredrag om kvægets fra København forårsagede stor diskussion og opstandelse. 03.08.1901 tuberkulose ved læge- 1928. kongressen i Berlin 1901. Professor Koch og Kvægtuberkulosens udryddelse Tuberkulosen Et Interview med Profes- Bernhard Bang fortsatte ihærdigt sin kampagne sor Carl Salomonsen mod kvægtuberkulosen, men havde stadig ringe tilslutning blandt landmændene, væsent- … Altsaa stillede vi i Gaar - Professor Salomonsen ligst fordi den kroniske yvertuberkulose kun i Professor Salomonsen svarede: ringe grad reducerede mælkemængden. I 1906 følgende Spørgsmaal: Der er ingen Tvivl om, sandsynliggjorde J. Fibiger og C.O. Jensen, at - Hvad er det med at min Ven Professor tarmtuberkulose hos børn skyldtes smitte via Professor Koch? Har han Koch har begået en stor mælken med kvægets tuberkelbakterie. Heller Ret naar han siger, at uforsigtighed. Med en lidt ikke dette formåede at sætte fart i bekæmpelsen Tuberkulose ikke kan gammel Aandrighed turde af kvægtuberkulosen. smitte fra Kvæg til Men- jeg maaske sige, at der i Spørgsmålet om kvægtuberkulosens be- nesker, eller er det, hvad hans Foredrag var meget tydning for den tuberkuløse infektion hos men- han har sagt, kun tomt nyt og meget godt, men nesker blev først endelig afklaret i 1930-35 ved Mundsvejr, Vigtigmageri det nye var ikke godt, og en stor epidemiologisk undersøgelse foretaget og Tant? det gode var ikke nyt … af K.A. Jensen og medarbejdere fra Statens

104 Statens Serum Institut 100 år

Serum Instituts tuberkuloseafdeling med støtte idet glycerinprocenten i en tidsskriftsartikel fejl- Figur 105 3 fra Rockefeller Foundation. Denne undersøgelse agtigt var angivet til /4% i stedet for 5%. Löwenstein-Jensen-substrat viste, at ca. en fjerdedel af landets tuberkulose- Nu da man med sikkerhed vidste, at med tuberkelbakterier. På tilfælde var forårsaget af kvægets tuberkelbak- kvægtuberkulosen kunne smitte mennesker, dette substrat kan man se terie, at denne smitte afspejlede den geografiske kom der fart i bekæmpelsesarbejdet. Med forskel på menneskets og forekomst af kvægtuberkulosen, og at den var ”Bangs metode” lykkedes det at udrydde kvæg- kvægets tuberkelbakterier. særlig hyppig ved halskirteltuberkulose og tarm- tuberkulosen, og i 1952 kunne Danmark som Foto: Bjørn Wennerwald. tuberkulose, som skyldtes smitte via mælk. det første land i verden erklære kvægtuberkulo- Undersøgelsen blev muliggjort ved indførelsen sen for udryddet. af et nyt substrat til dyrkning af tuberkelbakterier (Löwenstein-Jensen-substratet). Ved dyrkning på dette substrat var man i stand til tydeligt at kende forskel på menneskets og kvægets tuberkelbakterier. Dette substrat har en ejendommelig historie bag sig: Den østrigske tuberkuloseforsker Löwenstein hævdede, at han var i stand til at dyrke tuberkelbakterier fra blodet hos patienter med tuberkulose, noget, som ingen andre forskere kunne gøre ham efter. Folkeforbundets Hygiejnekomite iværksatte en undersøgelse, og K.A. Jensen blev bedt om at undersøge Löwen- steins dyrkningsmetoder. Det viste sig hurtigt, at en ældre laboratoriemedarbejder var så på- virket af Löwensteins voldsomme tempera- ment, at han satte tuberkelbakterier til blod- prøverne for ikke at skuffe mesteren. I tilslutning til denne episode forsøgte K.A. Jensen at fremstille Löwensteins substrat. Han modificerede det på flere punkter og nåede herved frem til det substrat, der anvendes den dag i dag. I sine erindringer skriver K.A. Jensen, at denne vigtige opdagelse skyldtes en trykfejl,

Statens Serum Institut 100 år 105

BCG-vaccinen – en målrettet forsknings- trænge ind i cellerne og stimulere den cellulære indsats med vidtrækkende konsekvenser immunitet. Problemet var derfor at svække bakterierne så meget, at de ikke kunne forårsage Ikke så snart havde Robert Koch påvist tuber- tuberkulose, men stadig kunne trænge ind i værts- kelbakterierne, før man i de førende laboratorier organismens celler og udløse en immunitet. kastede sig over fremstillingen af en vaccine til I 1908 meddelte de to franske forskere forbyggelse af tuberkulose. Det viste sig imid- Calmette og Guérin fra Pasteurinstituttet, at de lertid at være meget vanskeligt, og selv i dag ved at dyrke en bovin tuberkelbakterie på et sub- efter mere end 100 års forskning råder vi ikke strat bestående af oksegalde, glycerin og kartoffel- over den perfekte vaccine, som uden væsentlige stykker kunne ændre bakteriekoloniernes udseende. bivirkninger kan give en 100% beskyttelse. Når de blev ved med at omså bakterierne hver 14. Det viste sig hurtigt, at man ikke kunne dag på friskt substrat, mistede de efterhånden anvende en sædvanlig vaccine bestående af evnen til at forårsage infektioner i forsøgsdyr. dræbte bakterier eller bakteriegifte, fordi tuber- I 1913 efter 120 passager forsøgte de at kelbakterierne formerer sig inde i værtsorganis- vaccinere kalve. Alle 8 vaccinerede kalve over- mernes celler, og her kan antistofferne ikke levede en følgende indsprøjtning af virulente trænge ind. Man var nødt til at anvende en vac- tuberkelbakterier uden at blive syge, medens de cine bestående af levende bakterier, som kan uvaccinerede kontroldyr døde.

Hyppigheden af tuberkulose blandt slagtekreaturer 50% 50

40% 40

30% 30 1925 29 1926 34 20% 1927 28 20 1928 27 1929 28 10% Figur 106 1930 32 10 Diagram over kvægtuberkulosens 1931 31 1932 30 bekæmpelse i Danmark. 0% 1933 31 1934 35 0 1935 37 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1952 1936 41 1937 34 1938 29 106 Statens Serum Institut 100 år 1939 28 1940 22 1941 20 1942 21 1943 17 Nukleosid- 1944 12 trifosfater 1945 10 1946 5 1947 2 1948 1 1949 1 1950 1 1951 0 1952 0

Figur 107 Camille Guerin (stående) og Albert Calmette.

I 1921 efter i alt 230 passager og talrige vellykkede vaccinationsforsøg på forskellige forsøgs- dyr inklusive aber, vaccinerede man med for- ældrenes accept nyfødte børn fra tuberkuløse mødre. Også dette vaccinationsforsøg forløb uden gener for børnene og med efterfølgende god immunitet. I 1924, efter at man yderligere havde sikret sig, at vaccinestammen ikke vendte tilbage til sin oprindelige virulens (evne til at forår- sage sygdom), når man dyrkede den på almindelige substrater, publicerede man de sam- som blev dyrket i det samme laboratorium. lede resultater og frigav vaccinen under beteg- Vaccinestammer fra den samme stamkultur fra nelsen ”BCG” (Bacille Calmette Guérin) til vac- Pasteurinstituttet var anvendt i andre vaccine- cination af børn af tuberkuløse forældre. Vac- producerende laboratorier uden uheld. cinestammen udsendtes til andre laboratorier Katastrofen førte til et voldsomt tilbage- efter ønske, heriblandt også til Statens Serum slag i anvendelsen af BCG-vaccinen og i Institut. Tyskland til et direkte forbud mod BCG. Den I de følgende år vaccineredes mange medførte også en væsentlig skærpelse af for- tusinde børn og unge over store dele af verden holdsreglerne ved vaccineproduktionen. uden alvorlige reaktioner.

Statens Serum Institut Lübeck-katastrofen 1929 genopliver BCG-vaccinen

I Lübeck var man i 1929 med stadslægens sam- I 1927 modtog Statens Serum Institut en BCG- tykke begyndt at vaccinere spædbørn med en stamme fra Pasteurinstituttet og begyndte vaccine fremstillet på laboratoriet på det lokale fremstillingen af BCG-vaccine. Allerede i 1929 sygehus. Af 251 vaccinerede børn døde 72 af vaccineredes de første børn, men det viste tuberkulose. En påfølgende grundig under- sig snart, at nogle af de vaccinerede udviklede søgelse afslørede, at vaccinestammen ved et bylder på vaccinationsstedet forårsaget af uheld var blevet forurenet med en virulent vaccinestammen. Dette førte til et omfattende (stærkt sygdomsfremkaldende) tuberkelbakterie, arbejde med at måle BCG-stammens virulens

Statens Serum Institut 100 år 107

Figur 108 Folketuberkuloseundersøgelsen.

(evne til at fremkalde infektion), og det lyk- smitte med kvægets tuberkelbakterier via kedes at udarbejde en metode til at indstille mælken havde virket som en naturlig vaccina- virulensen i forhold til den anvendte vaccine- tion mod den langt alvorligere lungetuberkulose dosis, så man kunne undgå for voldsomme vac- forårsaget af menneskets tuberkelbakterier. cinereaktioner og samtidig sikre en varig Unge bornholmere, som drog til København immunitet. De gode resultater med den danske for at uddanne sig, var derfor tuberkulinnegative vaccine førte til en stadig stigende anvendelse og fik ofte tuberkulose, når de mødte det tuber- først til spædbørn fra tuberkuløst miljø, kuløse miljø i København. senere også til tuberkulinnegative skolebørn Kvægtuberkulosens bekæmpelse havde og fra 1935 som led i folketuberkuloseunder- således efterladt et immunologisk tomrum, og søgelserne. der var et stort behov for en vaccination mod tuberkulose. Tuberkuloseafdelingen ved Statens Serum Institut havde som allerede nævnt star- Bornholm blev et lysende eksempel tet en større epidemiologisk undersøgelse over tuberkulosens udbredelse i Danmark i 1930 På Bornholm lykkedes det allerede i begyndel- til 35. Man fandt herved, at antallet af tuberku- sen af trediverne at udrydde kvægtuberkulosen. linnegative børn og unge var særlig højt på Som følge heraf forblev et stigende antal børn Bornholm. I samarbejde mellem Statens og unge tuberkulinnegative, hvor de tidligere Serum Institut og den stedlige tuberkulose- næsten alle var blevet positive. Dette viste, at station gennemførte man en storstilet folke-

108 Statens Serum Institut 100 år

undersøgelse på Bornholm, hvor man fra 1936 de modtagelige med en pålidelig BCG-vaccine, til 1941 tuberkulinprøvede udvalgte befolk- og man havde klarlagt epidemiologien ved ningsgrupper og tilbød BCG-vaccination til de store befolkningsundersøgelser. Figur 109 tuberkulinnegative. Senere fulgte man disse Initiativet til denne bemærkelsesværdige Thorvald Madsen befolkningsgrupper ved årlige tuberkulose- indsats var Thorvald Madsens. Han trådte i malet af Herman undersøgelser. En meget stor del af øens 1940 tilbage fra direktørposten som 70-årig. Vedel. Det National- befolkning blev på denne måde fulgt fra 1934 K.A. Jensen havde forestået dette arbejde historiske Museum til 1946. Resultaterne blev samlet og opgjort og uddannet en stab af dygtige medarbejdere, på Frederiksborg, af dr. Erling Nielsen i dennes disputats fra som kunne fortsætte arbejdet. Selv overtog han Hillerød. 1952. Erling Nielsen var i denne periode reser- i 1941 stillingen som professor i almindelig velæge på Bornholms amts tuberkulosestation. patologi ved Københavns Universitet og overlod Undersøgelsen viste, at tuberkulosesygelig- stillingen som afdelingsforstander ved Tuberku- heden (antal tilfælde pr. 10.000 pr. år) var ca. loseafdelingen til én af sine nærmeste med- 2,5 gange større og tuberkulosedødeligheden arbejdere, dr.med. Johannes Holm. Omtrent (antal døde pr. 10.000 personer pr. år) ca. 4 samtidig blev dr.med. Jeppe Ørskov Instituttets gange større blandt de tuberkulinnegative sam- direktør efter Thorvald Madsen. menlignet med de BCG-vaccinerede. Ørskov og Holm udgjorde et handlekraf- Denne såkaldte ”bornholmerundersøgelse” tigt team med fremragende organisatoriske er senere blevet verdenskendt som et vægtigt evner. De udnyttede de opnåede resultater på bevis på BCG-vaccinens effektivitet. enestående måde, som det vil fremgå af det følgende.

Nu var man klar til de store tuberkulosekampagner Tuberkulosekampagnen i Danmark

I løbet af knap 15 år var det således lykkedes for Nationalforeningen til Tuberkulosens Bekæm- Statens Serum Institut at skabe forudsætnin- pelse havde gennem sin propaganda for smitte- gerne for den hidtil største internationale kam- forebyggelse og gennem den målrettede op- pagne mod tuberkulose. Man kunne ved dyrk- bygning af isolations- og behandlingsmulig- ning stille en pålidelig diagnose og artsbestem- hederne i samarbejde med det øvrige sund- me tuberkelbakterierne, man kunnne under- hedsvæsen vist vejen til en effektiv bekæmpelse søge modtagelighed og immunstatus med ren- af tuberkulosen. De epidemiologiske undersøgel- set standard-tuberkulin, man kunne vaccinere ser, som Statens Serum Institut tog initiativet

Statens Serum Institut 100 år 109

Figur 110 De hvide busser. Hjemtransporten af de norske og danske koncentra- tionslejerfanger, vinteren 1944-45. Medicinsk-Historisk Museum.

til, vakte opsigt i hele verden. De blev blandt andet støttet ved to store donationer fra Rocke- feller Foundation i 1925 og 1927, som muliggjorde betydelige udvidelser af Instituttet. Bornholmerundersøgelsen havde vist nytten af systematisk tuberkulintestning af børn og unge med påfølgende BCG-vaccination af de tuberkulinnegative og diagnostisk udredning med blandt andet røntgenundersøgelse af lungerne af de tuberkulinpositive. Herved kunne man ikke alene opspore og isolere smittekilderne, men også iværksætte en behandling af de syge på så tidligt et tidspunkt, at behandlingsresul- taterne bedredes betydeligt. Disse gunstige resultater førte til en landsomfattende tuberkulosekampagne. Der blev opbygget et netværk af tuberkulosestationer, kuloseundersøgelser, der efterhånden omfattede hvor man kunne foretage undersøgelserne og næsten alle børn og unge og en meget stor del BCG-vaccinationen. Den første tuberkulose- af hele den voksne befolkning. Allerede i 1949 station blev oprettet i København i 1907. I 1927 havde denne kampagne ført til, at Danmark begyndte staten at oprette tuberkulosestationer havde den laveste tuberkulosedødelighed og i 1944 var hele landet dækket, med mindst blandt samtlige lande i verden (19 pr. 100.000 én station i hvert amt. I tilslutning hertil rådede indbyggere pr. år). man over 8 mobile enheder, de såkaldte røntgenbusser. Tuberkulosekampagnen, som fik kraftig Humanitær hjælp efter 2. verdenskrig støtte af medicinaldirektør Johannes Frandsen, omfattede først personer i tuberkuløst miljø, Tuberkuloseafdelingens chef, Johannes Holm, sygeplejeelever og medicinstuderende samt havde sammen med flere andre ansatte ved andet hospitalspersonale, men blev efter- Statens Serum Institut spillet en meget betyde- hånden udvidet til at omfatte skolebørn og stu- lig rolle ved organiseringen og den praktiske derende, og endelig blev den udvidet med grup- udførelse af hjemtransporten af de norske og peundersøgelser og systematiske folketuber- danske koncentrationslejrfanger. Denne aktion

110 Statens Serum Institut 100 år

startede på norsk og dansk initiativ og blev bakket op af kommandør Hammerich og departementschef H.H. Koch. Senere blev den tilslut- tet den svenske aktion under ledelse af grev Folke Bernadotte som repræsentant for Svensk Røde Kors. Det fører for vidt her at beskrive denne aktion nærmere. Den er beskrevet på fremragende måde andre steder, senest af Jørgen Kieler i hans erindringer fra besættelsestiden ”Hvorfor gjorde I det”. Her er det nok at nævne, at Johannes Holm viste fremragende organisa- tionstalent og stort personligt mod. Forvalter hjælpeorganisationer og socialministeriet med Figur 112 Bjarne Jensen, ligeledes fra Statens Serum departementschef H.H. Koch i spidsen dannede Røntgenbussen blev bygget Institut, stod for transporternes udrustning, en et samarbejdsudvalg vedrørende det interna- på Statens Serum Institut. opgave han løste på beundringsværdig måde. tionale hjælpearbejde. Man benyttede en ny teknik: På grundlag af erfaringerne fra første ver- I begyndelsen drejede det sig væsentligst Skærmbilledfoto, hvor man denskrig tog man allerede i sommeren 1944 om fødevarehjælp til de hårdest ramte lande. fotograferede billedet på den skridt til at organisere den humanitære hjælp På grund at de meget store beløb, som staten røntgenfølsomme skærm til de krigshærgede nationer og til de mange stillede til rådighed, og de betydelige beløb, der med et almindeligt små- flygtninge, der allerede var begyndt at strømme blev indsamlet til formålet, fik den danske billedkamera. Dette sparede ind over landets grænser. De humanitære hjælp i de første to efterkrigsår et meget be- plads og penge. tydeligt omfang.

Bekæmpelsen af tuberkulose i Europa

Johannes Holm havde under sine rejser set, hvorledes tuberkulosen bredte sig med rivende hast i krigens fodspor især blandt civilbefolk- ningen og blandt flygtninge og krigsfanger. Tuberkulosen blev befordret af dårlig ernæ- ringstilstand, sammenstuvning i lejre og dårlige

Figur 111 Bjarne Jensen organiserer nødhjælpen. Statens Serum Institut 100 år 111

Figur 113 Dakotaﬂy lastes med udstyr til Dansk Røde Kors’ internationale tuberkulosekampagne. BCG-vaccinen var ikke så holdbar. Den skulle transporteres i kølekasser.

de nødlidende landes regeringer og skulle sup- pleres med uddannelse af landenes eget medici- nalpersonale til selv at fortsætte vaccinationerne og eventuelt også senere producere calmettevaccine. Planen blev vel modtaget af Dansk Røde Kors, Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut. Der blev nedsat et kampagneudvalg, og kampagnen startede allerede i vinteren 1946/47. Den fik straks støtte fra den danske regering, som så en stor fordel i en hjælpeaktion, der ikke gik ud over landets valutaindtægter i så høj grad som fødemiddelhjælpen. Kampagnen fik hurtigt et stort omfang, og i 1948 havde man ved kampagner i Polen, Figur 114 boliger under elendige hygiejniske forhold og Ungarn, Tjekkoslovakiet, Tyskland, Italien og 1 Dansk Røde Kors’ en veritabel folkevandring, hvorved smitte- Grækenland tuberkulinprøvet godt 1 /2 million kampagne mod tuberkulose. farlige personer, der hidtil havde levet relativt børn og unge og calmettevaccineret 430.000 isoleret, blev blandet op med mange modtage- heraf. Der deltog 16 vaccinationshold, i alt lige mennesker. bestående af 60 personer. På denne baggrund forelagde han en plan om at udbrede den danske tuberkulosekampagne til de nødlidende befolkninger i Den skandinaviske tuberkulosekampagne Europa. Ganske vist kunne man ikke opbygge et behandlingssystem, der kunne tage vare på I løbet af sommeren 1948 blev kampagnen de patienter, som allerede var smittede, men udvidet betydeligt, idet norsk og svensk Røde ved tuberkulinprøvning og calmettevaccination Kors sluttede sig til den. Det var vigtigt, at af de tuberkulinnegative børn og unge kunne Sverige som neutral nation kom med. Dette man måske stoppe epidemien. Vaccinations- styrkede især kampagnen i Finland, Tyskland kampagnen skulle gennemføres med accept fra og Østrig. Det var en forudsætning, at den

112 Statens Serum Institut 100 år

svenskledede del af kampagnen skulle anvende udvidet til lande uden for Europa, så det blev en svensk vaccine. Det blev dog Statens Serum sand international kampagne. WHO’s hoved- Institut, som leverede tuberkulin og vaccine til kontor i Geneve fik den overordnede ledelse, og størstedelen af kampagnen. I alt deltog op til UNICEF overtog de skandinaviske Røde Kors- 60 skandinaviske vaccinationshold i kampag- selskabers andel i kampagnen. Hovedkontoret nen, som afsluttedes i 1952. På dette tidspunkt forblev i København, og kampagnen førtes videre havde de vaccineret 24 millioner børn i 10 euro- efter de samme retningslinier. pæiske lande.

Tre små kinesere på Platanvej Den internationale tuberkulosekampagne En vigtig del af tuberkulosekampagnen bestod Når kampagnen fik så godt et forløb, skyldes det i at sætte modtagerlandene i stand til selv at ikke mindst Johannes Holm og den effektive videreføre tuberkulosebekæmpelsen. Til dette og sikre calmettevaccine fra Statens Serum formål indrettede Dansk Røde Kors i 1947 et Institut. Holm var efter eget ønske ikke medlem kollegium for udenlandske læger på Platanvej af kampagneledelsen, men betragtede sig selv i København. Der blev afholdt 6 kurser for i som teknisk rådgiver. Hver gang der var pro- alt 91 læger fra 20 lande. blemer, rejste han ud og bidrog til deres løsning. Den kolossale betydning, som denne I 1947 oprettede WHO den internatio- relativt begrænsede indsats fik, kan bedst illu- nale tuberkuloseekspertkomité. Johannes Holm streres ved et selvoplevet eksempel: I kursus blev valgt til formand for komitéen. Dette skaf- deltog tre kinesiske læger. To af disse forlæn- fede Holm international prestige og sikrede gede opholdet for at studere tuberkuloseimmu- amerikansk støtte til den europæiske vaccina- nitet og fremstillingen af BCG-vaccine nøjere. tionskampagne. Såvel WHO som den interna- I oktober 1949 overtog Mao Tse-tung magten i tionale børnehjælpsfond UNICEF, som blev op- Kina, og Chiang Kai-shek blev fordrevet til rettet i 1947, ønskede at deltage i kampagnen, Formosa. Dette satte de to kinesere i en vanske- og efter en del forhandlinger etableredes ITC lig situation: Turde de vende hjem til Kina, og (International Tuberculosis Campaign) med hvordan skulle de få finansieret deres for- hovedkontor i København. længede ophold i Danmark. Min far, professor Nu blev der tilført betydelige midler i K.A. Jensen, hos hvem de havde studeret under ”hård valuta”, som muliggjorde anskaffelse af den sidste tid af opholdet i Danmark, tilbød, at moderne udrustning. Samtidig blev kampagnen de kunne bo hos os i embedsboligen på Juliane

Statens Serum Institut 100 år 113

Figur 115 Direktør Chen Jen-Chen, National Vaccine and Serum Institute, Beijing, China. Dr. Chen (i midten) åbner et kursus i Sino-Danish Postgraduate Biomedical Training Centre, etableret af Danida og det kinesiske sundhedsministerium 1982.

krig, kulturrevolution og politiske kriser opbygget produktionsenheder, som gennem årene havde produceret calmettevaccine til vaccination af 500 millioner kinesiske børn og unge. De havde med stor omhu vedligeholdt Statens Serum Instituts vaccinestamme i de mellemlig- gende 33 år uden målelige ændringer i vaccinens egenskaber.

200 millioner vaccineres med dansk BCG-vaccine

I 1951 overtog WHO/UNICEF tuberkulosekampagnen, hvorefter ITC blev nedlagt. I de Maries vej. På det tidspunkt studerede jeg følgende år fortsattes calmettevaccinationerne medicin og lærte de ”to små kinesere”, som i stort omfang. Det anslås, at ca. 200 millioner min mor kaldte dem, nærmere at kende ved børn og unge blev calmettevaccinerede væsent- middagsbordet og aftenkaffen. ligst med Statens Serum Instituts vaccine. Kineserne valgte til sidst at tage hjem, og Denne storslåede indsats havde også siden hørte vi ikke fra dem. I 1982 blev jeg andre konsekvenser for Danmark og for Statens ansat af Danida (Danish International Develop- Serum Institut. WHO’s europæiske hoved- ment Agency) som projektadministrator for kontor fik sæde i København, idet det overtog ”Sino-Danish postgraduate biomedical training ITC’s bygning på Scherfigsvej. ITC’s lager blev program”. Da jeg drog til Kina lovede jeg min overtaget af UNICEF og blev til UNICEF’s ver- da 88-årige mor at hilse de to små kinesere, denslager i Københavns frihavn, og det danske hvis jeg kunne finde dem. Det var let: Dr. Chen personale fortsatte for en stor dels vedkom- Jen-Chen var direktør for ”National Vaccine mende i WHO: Cheflæge Herbert Møller blev and Serum Institute” i Beijing, og dr. Chi Hua- afdelingschef i WHO’s regionalkontor for Wei var direktør for ”Sichuan Vaccine and Europa og dr. Halfdan Mahler, som styrede Serum Institute” i Chengdu. De havde begge kampagnen i Tyskland, blev, efter at have været ved hjemkomsten fået til opgave at producere chef for WHO’s tb-afdeling i Geneve, udpeget calmettevaccine og havde uanfægtet af borger- som generaldirektør for WHO i perioden fra

114 Statens Serum Institut 100 år

Figur 117 Johannes Holm omsår kulturer til vaccinefremstilling.

1973-1988. Johannes Holm blev chef for Produktion til verdensmarkedet WHO’s tuberkulosesektion og fra 1961 til sin pensionering i 1972 tillige direktør for den inter- Den store internationale kampagne havde nationale tuberkuloseunion. Han kom således skabt stor tillid til dansk tuberkulin og calmet- til at lede den fortsatte globale tuberkulose- tevaccine, og efterspørgslen steg i løbet af bekæmpelse. 1950’erne så voldsomt, at der måtte indrettes For Statens Serum Institut betød kam- nye produktionsfaciliteter. Tuberkulinlabora- pagnen, at man fik et vægtigt bevis på vac- toriet blev en selvstændig afdeling under cinens ufarlighed, og at produktionsforholdene cand.pharm. Poul Lind. Lind, som har pro- for både tuberkulin og BCG-vaccine forbedre- duceret flere milliarder doser tuberkulin, blev des betydeligt. kaldt for ”Lindeblomsten”, fordi han var så overfølsom for tuberkulin, at han ifølge medarbejderne fik feber, når han passerede

Figur 116 Dr.Tolderlund tilsår kolber med BCG til vaccineproduktion.Tolderlund producerede ﬂere hundrede millioner doser calmettevaccine. Et enormt ansvar, som var en tung byrde, der ikke blev lettere i betragtning af, at ”tolderen” var så forsigtig, at han også ﬂamberede skaftet på ”Kolles” podenåle.

Statens Serum Institut 100 år 115

Langebro om morgenen på vej til Instituttet. lagring, måtte man fremstille en mere holdbar Calmettelaboratoriet udskiltes fra Tuberkulose- vaccine. Dette lykkedes ved frysetørring af vac- afdelingen og blev en selvstændig afdeling cinen. Ved opbevaring i røde, tilsmeltede (BCG-afdelingen) under ledelse af dr.med. ampuller og ved forsendelse i kølekasser for- Knud Tolderlund. bedrede man vaccinens holdbarhed så meget, Tuberkulinafdelingen og BCG-afdelin- at man også kunne fremstille større portioner gen flyttede til adskilte bygninger for at imøde- ad gangen og lagre dem i tilstrækkelig lang tid komme WHO’s krav til vaccinesikkerheden. Da til at gøre det muligt at gennemføre en mere calmettevaccinen jo er en levende vaccine, var gennemgribende kontrolundersøgelse, inden det helt afgørende at eliminere enhver mulig- vaccineportionerne blev frigivet til brug. På for- hed for forurening med virulente (infektions- anledning af WHO blev Statens Serum Insti- farlige) tuberkelbakterier. Samtidig med for- tuts BCG-afdeling i 1961 internationalt refe- øgelse af produktionen skete der også væsent- rencelaboratorium. Man studerede BCG-vacci- lige forbedringer af vaccinen. Nu skulle den ne fra forskellige producenter for at sikre ens- anvendes i fjerne afkroge af verden under ek- artede vacciner. Man havde mistanke om, at streme klimaforhold. Da bakterierne i vaccinen BCG ændrede egenskaber under fortsat dyrk- dræbes af sollys og varme og aftager i antal ved ning under mindre kontrollerede forhold. Man

Figur 118 Moderne produktionsfaciliteter for BCG-vaccine på Statens Serum Institut 2002. Vaccinen produceres i såkaldte biomoduler. Foto: Bjørn Wennerwald.

116 Statens Serum Institut 100 år

studerede derfor en nyt system, ”seed lot syste- Kemoterapi mod tuberkulose, met”, hvor man i stedet for at videreføre BCG- falske forhåbninger stammen i en kæde fra den ene produktion til den næste, én gang for alle producerede en stor I kampen mod tuberkulose er der flere gange portion frysetørrede bakterier, som var vel- fremkommet forhastede meddelelser om kontrollerede, og som opbevaredes under for- midler, som kunne helbrede tuberkulose. hold, der sikrede mod degeneration af bak- Som regel blev håbet hurtigt slukket, men i terierne. Små portioner af denne ”seed lot” 1924 meddelte professor Holger Mølgård i Det kunne så udsendes til producenterne og anven- Medicinske Selskab i København for ca. 400 des, hver gang de skulle anlægge kultur til en læger, at et guldsalt (sanocrysin) kunne hel- ny portion vaccine. brede tuberkulose. Han havde prøvet virknin- I perioden fra 1968 til 1997 fungerede gen på kalve, som han inficerede med tuberkel- BCG-kontrollaboratoriet som WHO’s interna- bakterier. Alle de ubehandlede kontroldyr døde tionale referencecenter for kontrol af BCG-vac- af tuberkulose. De sanocrysinbehandlede dyr cine og seed lots. var blevet klinisk helbredt. Ganske vist døde dyrene efter ophør af sanocrysinbehandlingen af en akut shocklignende tilstand. Mølgård I dag producerer BCG-afdelingen årligt mente, at de var døde af giftstoffer fra de sano- mere end 100 millioner doser crysindræbte tuberkelbakterier og fremstillede calmettevaccine til verdensmarkedet et serum imod disse giftstoffer. Han nåede at danne et ”Dansk Kemoterapeutisk Selskab” Figur 119 Indførelsen af den forbedrede frysetørrede vac- (kemoterapeutisk af kemo- vedrørende kemi Cand.pharm. Poul Lind producerede cine i 1971 skabte store muligheder for eksport og terapi behandling, dvs. behandling med renset tuberkulin til dækning af hele af calmettevaccine til store dele af verden, en kemiske stoffer), som skulle fremstille sano- verdens forbrug i mange år. eksport, som stadig er vokset. Den nuværende crysin. Et par hundrede patienter med tuber- BCG-fabrik, som er indrettet i såkaldte bio- kulose blev behandlet med sanocrysin uden moduler, har en årlig produktionskapacitet på overbevisende effekt og af og til med alvorlige 5,5 millioner ampuller á 20 doser. bivirkninger. Produktionen foregår totalt isoleret fra Den kendte veterinær Oluf Bang (søn af omverdenen under kontrollerede klimatiske Bernhard Bang) tvivlede på Mølgårds resultater forhold og er godkendt i henhold til internatio- og anstillede kontrolforsøg, som faldt negative nale regler for GMP (Good Manufacturing ud. Mølgård nægtede at acceptere disse resul- Procedures). tater, og først i 1927 lykkedes det ved et sam-

Statens Serum Institut 100 år 117

arbejde mellem Oluf Bang og Statens Serum mann fik Nobelprisen, den medicinske stu- Institut på overbevisende måde at vise, at sano- dent, som havde udført arbejdet, fik tilkendt crysin ingen virkning har på tuberkelbakterier, licensen). men derimod hæmmer værtsorganismens De første tuberkulosepatienter, der blev immunreaktioner. behandlet med streptomycin, blev hurtigt bedre, og tuberkelbakterierne forsvandt fra opspyttet, men i løbet af 2-3 måneder blev de Kemoterapi mod tuberkulose, på ny dårligere og begyndte at udskille tuber- indfriede forventninger kelbakterier. Disse tuberkelbakterier og deres efterkommere var nu helt modstandsdygtige Penicillin har kun en meget svag virkning på (resistente) over for streptomycin. Det samme tuberkelbakterier, men i 1944 opdagede den gentog sig, da man prøvede at behandle med amerikanske forsker Selmann A. Waxmann et PAS (paraaminosalicylsyre). K.A. Jensen, som nyt antibiotikum: Streptomycin, som virker fortsat forskede i tuberkulose, viste imidlertid, kraftigt dræbende på tuberkelbakterier. (Wax- at en samtidig behandling med begge stoffer

Antal tilfælde pr. år Figur 120 6.000 Forekomst af tuberkulose i Danmark i det 20. århundrede. 4.800

3.600

2.400

1.200

1906 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2001

TB 1906 4.772 1907 5.134 1908 4.761 118 Statens Serum Institut 100 år 1909 4.191 1910 4.336 Nukleosid- 1911 3.972 trifosfater 1912 3.504 1913 3.626 1914 3.286 1915 3.054 1916 3.689 1917 4.262 6000 1918 3.353 1919 3.071 1920 2.962 4800 1921 5.318 1922 4.960 1923 4.566 3600 1924 4.776 1925 4.670 1926 4.279 2400 1927 4.030 1928 3.878 1929 4.063 1930 3.889 1200 1931 3.926 1932 3.934 1933 3.455 0 1934 3.350 1935 3.272 1936 3.370 1937 3.500 1938 3.040 1939 2.806 1940 2.687 1941 3.286 1942 3.248 1943 3.348 1944 3.343 1945 3.460 1946 4.122 1947 3.522 1948 3.351 1949 2.906 1950 2.514 1951 2.575 1952 2.280 1953 1.983 1954 1.750 1955 1.430 1956 1.288 1957 1.303 1958 1.229 1959 1.184 1960 1.130 1961 1.039 1962 953 1963 880 1964 854 1965 770 1966 732 1967 705 1968 675 1969 726 1970 857 1971 791 1972 808 1973 776 1974 699 1975 641 1976 564 1977 533 1978 438 1979 459 1980 430 1981 394 1982 378 1983 348 1984 302 1985 312 1986 299 1987 322 1988 304 1989 328 1990 341 1991 331 1992 349 1993 407 1994 489 1995 444 1996 474 1997 542 1998 523 1999 535 2000 548 2001 487

kunne forsinke resistensudviklingen så meget, betale sig at foretage screeningsundersøgelser at patienterne kunne nå at komme sig, hvis for tuberkulose. Københavns kommunes tuber- behandlingen blev sat tidligt nok ind. Senere kulosestation i Ingerslevgade blev som den fremkom andre midler med virkning mod sidste nedlagt i 1983. Man ophørte også med tuberkelbakterier: isoniazid i 1952 og rifampi- calmettevaccinationen omkring 1975, lidt varie- cin i 1970. Hvis man behandlede med tre stof- rende fra amt til amt. Nu vaccineres kun børn fer samtidig, kunne man som regel undgå resi- fra tuberkuløst miljø. stensudvikling og helbrede langt de fleste patienter. Siden hen er der fremkommet en halv snes virksomme tuberkulosemidler, og man Tuberkulosen blusser op på ny kan nu helbrede praktisk taget alle patienter med en 6 måneders behandling, hvor man de I 1982 begyndte den verdensomspændende første tre måneder giver kombinationsbehand- epidemi forårsaget af HIV (Humant Immun- ling med fire forskellige stoffer efterfulgt af tre defekt Virus). HIV ødelægger det cellulære måneders behandling med to stoffer. Korrekt immunsystem, som normalt beskytter os mod gennemført giver denne behandling ikke an- mikroorganismer, der formerer sig inde i ledning til resistensudvikling, og patienterne vores celler (se side 201). Det gælder især bliver smittefrie efter 4-6 uger. tuberkelbakterier, og én af de hyppigste følge- Det betyder, at man kan behandle patien- sygdomme til HIV-infektion er netop tuberku- terne i hjemmet efter en kortvarig indlæggelse, lose. Når man behandler tuberkulose hos pati- hvor man sikrer sig, at patienterne kan tåle enter med dårligt fungerende immunsystem, behandlingen, og kontrollerer, at de bliver smit- er risikoen for resistensudvikling blandt tefrie. tuberkelbakterierne meget større end ved behandling af tuberkulosepatienter med normal immunitet. Konsekvensen er derfor blevet Nu behøver vi ikke at passe på længere! en opblussen af tuberkulose forårsaget af tuberkelbakterier, der er resistente over for alle Som det ses af kurven figur 120, nåede tuberku- de vigtigste tuberkulosemidler. Dette er først losen sit hidtil laveste niveau i Danmark i 1985. og fremmest sket i fattige dele af verden, hvor Det samme skete i USA og flere europæiske man ikke har mulighed for at gennemføre en lande. Allerede omkring 1975 vurderede sund- regelret behandling med tre eller fire stoffer hedsmyndighederne i Danmark, at tuberkulose samtidig. De multiresistente tuberkelbakterier nu var så sjælden en sygdom, at det ikke kunne kender ingen grænser, de har således spredt

Statens Serum Institut 100 år 119

sig blandt andet i USA, hvor de har forårsaget undersøgelse fandt man 6 tilfælde pr. 1.000 sygehusepidemier og har smittet i forvejen undersøgte. I sommeren 2000 lånte man en raske personer blandt personalet. røntgenbus fra Norge og gennemførte en lig- Udvikling af resistente tuberkelbakterier nende undersøgelse. Denne gang fandt man 11 er også set i lande med et sundhedsvæsen i øko- tilfælde af behandlingskrævende lungetuber- nomisk krise, eller i situationer med krig eller kulose, det vil sige 6 pr. 1.000 undersøgte i indre uroligheder. Her vil man ofte mangle de dette belastede miljø. nødvendige lægemidler, således at man tyr til I Grønland er hyppigheden af tuberku- behandling med kun ét eller to midler. Når lose stadig ca. 200 tilfælde pr. år pr. 100.000, hertil kommer, at man ofte savner ressourcer hvilket vil sige ca. 100 tilfælde pr. år. til påvisning af tuberkelbakterier, at befolkningen ofte er underernæret, og at mange mennesker er sammenstuvet i dårlige boliger eller Når man begiver sig ud på tynd is, flygtningelejre, er mulighederne for resistens- risikerer man at falde igennem udvikling og spredning af multiresistente tuberkelbakterier store. Vi behøver ikke at gå Man får ingen advarsel og nøjes ikke med en våd længere væk end til Rusland og landene på sok, nej! Hele personen kommer ned i det kolde Balkan for at finde sådanne tilstande. vand, og det er meget svært at komme op igen. Man har også set en stigning i antallet af Vi befinder os i dag på temmelig tynd is, tuberkulosetilfælde blandt indvandrere og flygt- når det gælder tuberkulosebekæmpelsen. Nok ninge, som har bragt smitten med sig fra hjem- er tallene ikke særligt foruroligende, bortset fra landet. Hidtil har denne opblussen af tuber- de grønlandske tal, og man kan da heldigvis kulose kun ramt Danmark i beskedent omfang. stadig helbrede langt de fleste patienter. Men Vi har dog set en stigning fra 349 tilfælde i der er en væsentlig forskel på situationen i dag 1990 til 548 tilfælde i 2000. (Det er det totale sammenlignet med for 25 år siden, hvor man antal nyopdagede tilfælde pr. år hos såvel ophørte med calmettevaccinationen. Der findes danskere som indvandrere). nu 25 årgange af børn og unge, som er tuber- Den sidste røntgenbus blev kondemneret kulinnegative og derfor stærkt modtagelige for i 1996. Røntgenbusserne blev anvendt til smitte, deriblandt hospitalspersonale og for- opsøgende arbejde i institutioner og på steder sorgspersonale. Man regner med, at en patient som for eksempel Christiania, hvor tuberku- med lungetuberkulose, hvor man kan finde lose var hyppigt forekommende. Den sidste tuberkelbakterier i opspyttet ved mikroskopisk undersøgelse fandt sted i 1994-95. Ved denne undersøgelse, i gennemsnit smitter 10 i løbet af

120 Statens Serum Institut 100 år

ét år. Man kan let forestille sig, at det smitte- gative på smittetidspunktet? Og hvad ville der farlige tilfælde er forårsaget af multiresistente være sket, hvis det havde drejet sig om multi- Figur 121 tuberkelbakterier. Man kan også let forestille resistente tuberkelbakterier? ”Gertrud Rask forlader sig, at smitten finder sted for eksempel i en Jacobshavn 1924”. skole. Ved Aurehøjepidemien i 1942 blev 305 Maleri af Grønlandsmaleren elever udsat for smitte fra én person med lunge- Det er ikke kun de andres problem. Emanuel A. Pedersen. tuberkulose. Blandt de 94, som på smittetids- Det er også vores Bekæmpelsen af infektions- punktet var tuberkulinnegative, fik 37 lunge- sygdomme i Grønland har tuberkulose. Blandt de 106 elever, som var Nu ved vi, hvordan tuberkulose smitter, og vi været præget af de vanskelige calmettevaccinerede fik 2 lungetuberkulose, og har indført effektive epidemiologiske over- samfærdsforhold. Da Statens blandt de 105 elever, som i forvejen var tuber- vågningsmetoder. Vi kan forbygge tuberkulose Serum Instituts epidemiolog kulinpositive, formentlig på grund af tidligere ved calmettevaccination, og vi kan behandle skulle til Grønland i 1927 udsættelse for tuberkelbakterier i mælken, fik sygdommen med antituberkuløs kemoterapi. tilbragte han en månedstid 4 lungetuberkulose. Hvordan var det gået i dag, Trods dette opstår der årligt 8 millioner nye på ”Gertrud Rask” hvor ca. 100% ville have været tuberkulinne- tilfælde af tuberkulose i verden, og 3 millioner på grund af modvind.

Statens Serum Institut 100 år 121

Figur 122 Typebestemmelse af tuberkelbakterier med moderne genteknologiske metoder giver mulighed for hurtig opsporing af smittekilder.

mennesker dør af tuberkulose hvert år. På Opfordrer denne situation til at ophøre med en verdensplan er tuberkulose stadig den alvorlig- national dansk indsats på dette område? ste af alle infektionssygdomme. Spørgsmålet må besvares med et klart ”nej”! I de udviklede lande har vores bestræbel- Statens Serum Institut har udviklet og ser medført, at tuberkulosen er blevet en yderst styret en væsentlig del af tuberkulosebekæm- sjælden sygdom. Blandt danskere ses således pelsen i verden og har været et lysende interna- kun 4 tilfælde pr. 100.000 indbyggere pr. år. tionalt eksempel. Vi har inden for egne Hos vores indvandrere er forekomsten 92 til- grænser vist, at det kan lade sig gøre at bekæm- fælde pr. 100.000 pr. år. Tuberkulosedøde- pe tuberkulosen, og vi har ydet en stor indsats ligheden er næsten nul. internationalt ved at gå i spidsen for de store

122 Statens Serum Institut 100 år

kampagner. Det havde vi råd til i 1945 efter nyopdagede såkaldte atypiske mykobakterier, besættelsesårenes udplyndring. Ingen kan der angriber patienter med svækket immunitet, hævde, at vi ikke har råd til at fortsætte denne som f.eks. patienter med HIV-infektion (se side indsats i dag. 199). Ved anvendelse af genforstærknings- teknik er man nu i stand til at nedsætte den tid, Statens Serum Institut vedligeholder det tager at dyrke og resistensbestemme tuber- og udbygger beredskabet kelbakterierne fra patientprøver. Endelig kan tuberkelbakterierne typebestemmes ved hjælp Som omtalt produceres der fortsat tuberkulin af DNA/RNA-hybridisering (se side 194) således, og BCG-vaccine til verdensmarkedet, og inden at man nu ofte kan opspore smittekilden og for tuberkuloseforskningen er Instituttet helt i udrede de epidemiologiske forhold. front. Tuberkuloseimmunologisk Afdeling på Disse nye metoder muliggør en langt Instituttet har kortlagt tuberkelbakteriernes mere præcis kortlægning af smittekilder og arveanlæg og har fundet frem til de bestanddele smitteveje. Laboratoriet har således vist, at i af tuberkelbakterierne, som i særlig grad vil Danmark er risikoen for smitte fra en indvan- være egnede til en ny vaccine. En vaccine, der drer eller flygtning til en dansker snarere min- ved hjælp af rekombinant-teknikken (genetisk dre, end den anden vej. manipulation med et værdiladet ord) kan frem- Instituttets placering som det centrale, stilles uden at anvende levende tuberkelbak- nationale laboratorium for diagnostik af denne terier og uden at indeholde levende bakterier. i Danmark relativt sjældne sygdom giver mulig- Denne vaccine er allerede på gennemprøv- hed for at opretholde en høj grad af faglig eks- ningsstadiet i dag. pertise på området og sikrer samtidig den nød- Statens Serum Instituts glorværdige vendige overvågning af udviklingen. tuberkuloseafdeling, som i dag videreføres under den mere ydmyge betegnelse ”Mykobak- terielaboratoriet”, der er en del af Sektor for Diagnostik, er stadig ledende på internationalt plan, og laboratoriet varetager referenceopgaver for flere lande, blandt andet Island og Litauen. Her udvikles og anvendes de nyeste diagnostiske metoder. Således klassificeres de forskellige mykobakterier, heriblandt en sværm af

Statens Serum Institut 100 år 123 124 Statens Serum Institut 100 år 4

Kan man udrydde infektionssygdomme?

Statens Serum Institut 100 år 125 Vacciner og vaccination

I 1931 overførtes Den Kongelige Vaccinations- anstalt, som den nu kaldtes, til Statens Serum Institut, og Vaccineafdelingen blev udskilt fra Diagnoseafdelingen som en selvstændig afdeling under ledelse af Jeppe Ørskov. Siden har forskning, udvikling og produktion af vacciner spillet en fremtrædende rolle i Instituttets virksomhed, som i det følgende vil blive beskrevet i tilslutning til de forskellige sygdomme og deres vacciner. Men først skal baggrunden for vaccinetilvirkning og vaccination før etableringen af Statens Serum Instituts beskrives.

Figur 123 Statens Serum Institut burde egentlig hedde Den Kongelige Kokoppe- ”Statens Vaccine og Serum Institut”. Vaccine indpodningsanstalt i blev indført 100 år før serum, og vaccineudvik- Fredericiagade, oprettet ling og -produktion er en af Instituttets hoved- i 1802, hundrede år før opgaver i dag. Statens Serum Institut. Allerede i 1796 opdagede Edward Jenner koppevaccinen. I Danmark blev Den Kongelige Kokoppeindpodningsanstalt oprettet i 1802, hundrede år før etableringen af Statens Serum Figur 124 Institut. Vaccinehuset på Statens Serum Instituttet blev etableret på idéen om at Institut. Bygget i 1931 til produktion vaccinere dyr og derefter anvende deres serum til af koppevaccine og til vaccination at beskytte mennesker mod sygdomme. Det er jo af Københavns befolkning mod ret beset kun en overgangsforanstaltning, indtil kopper. I mange år anvendt til den man har gennemført en effektiv vaccination. såkaldte ”udlandsvaccination”.

126 Statens Serum Institut 100 år Forebyggelse ved naturmetoden Sygdommen kopper viser sig ofte i en meget Figur 125 mild form med en dødelighed på omkring 1% Patienter med Immunis er latin og betyder ”fritaget”. Ordet (alastrim, hvide kopper). Under epidemier variola major blev anvendt om patriciersønnerne i Rom, som optræder den ondartede form med en dødelig- (ondartede kopper). var fritaget for militærtjeneste og andre ube- hed på 50% (variola major, sorte kopper). Man Fra en epidemi hagelige pligter. Immunitet blev siden hen be- indpodede derfor lymfe fra koppepustlerne fra på de Dansk tegnelsen for den uimodtagelighed, som opstår milde tilfælde i huden på raske børn, i håb om Vestindiske Øer. efter infektionssygdomme. Man kan kun få pest at de også fik et mildt tilfælde og derefter var én gang. De, der havde overlevet pesten, kunne beskyttede mod ondartede kopper resten af derfor hjælpe de syge og fungere som ligbære- livet. Denne procedure kaldte man variolation re ved senere pestepidemier, men de var ikke (variola er det latinske navn for kopper). immune over for andre smitsomme sygdomme Variolationen efterlod kun et enkelt koppear som for eksempel kopper. Immuniteten er så- i modsætning til den naturlige sygdoms hun- ledes specifik og erhvervet. I dag anvender man dreder af kopar. derfor betegnelsen ”specifik erhvervet immu- Som regel gik det godt, men når det gik nitet” om denne form for beskyttelse i mod- galt, gik det rigtig galt, både for den variolerede sætning til ”naturlig immunitet”, der ikke er og variolatøren. Denne blev straffet alt efter betinget af tidligere kontakt med mikroorga- forbrydelsens størrelse. Var det en fyrstesøn, nismer og ikke er specifik, men beskytter os som omkom, var straffen døden, var det en per- mod infektionssygdomme i almindelighed. son af ringere stand, var straffen mindre. Det Den tanke, at man kunne erhverve samme var honoraret. immunitet uden først at blive syg, eller i det Variolation var anvendt i Kina i det mindste uden at blive alvorligt syg, var derfor 7. århundrede. Idéen blev ført fra Orienten til nærliggende. Europa af Lady Montague, som var gift med

Statens Serum Institut 100 år 127 Avisomtale af koppeepidemier i det nittende århundrede.

den engelske gesandt i Konstantinopel. Hun beskrev i sine berømte ”Turkish Letters”, hvor- Berlingske Tidende ledes hun fik sin 6-årige søn varioleret. Da hun 18.05.1872 kom hjem til London i 1721 rasede der en Figur 126 koppeepidemi. Hun fik nu varioleret sin datter, Koppeepidemien i Kjøbenhavn 1871-72 Edward Jenner. hvorefter metoden hurtigt spredtes. Under denne Overskrift har Dr. F.Trier i ”Ugeskrift I Danmark blev variolationen indført af for Læger” meddelt en interessant Afhandling, af livlægen Johan Just von Berger. Kronprins hvilken vi tillade os at meddele følgende Uddrag: Christian, den senere Christian VII, blev vario- Det er for Tiden ottende Gang, siden tvungen Koppe- leret i 1760, og Struense oprettede en variola- indpodning blev indført (1810), at Kopperne hjem- tionsanstalt på gården Solitude uden for søge Kjøbenhavn i Form af en større Epidemi. Om Nørreport. Her kunne man variolere seks børn de tidligere Epidemiers Omfang og Dødelighed gives ad gangen. Børnene var sengeliggende, indtil der en Række udførlige Oplysninger, af hvilke vi feberen var overstået. Det var en barsk affære. maae indskrænke os til at anføre følgende Resultater: Dødeligheden ved variolation var én ud af tusinde. Det må imidlertid ses på baggrund af December 1823 til 1825: 401 Syge, 40 Døde. den gennemsnitlige dødelighed af koppe- Nov. 1825 til Juli 1827: 623 Syge, 35 Døde. sygdommen, som var én ud af ti. September 1828 til Juli 1830: 537 Syge, 30 Døde. Aug. 1832 til Maj 1837: 11-12.000 Syge, 561 Døde. Februar 1842 til Maj 1845: 3.500 Syge, 236 Døde. Juni 1859 til September 1860: 1.444 Syge, 155 Døde. Figur 127 Juni 1863 til August 1867: 1.846 Syge, 157 Døde. Koppevaccinationssæt fra ca. 1830. Bemærk I det første Halvaar af den nu herskende Epidemi kapslen til opbevaring fra 1. Novbr. 1871 til 30. April 1872 er der ialt an- af vaccinationslymfen meldt 1.481 Koppesyge og 104 Dødsfald af Kopper. og vaccinations- Hvorvidt den Dalen i de Koppesyges Tal, som i lancetten (nålen). de sidste Uger har vist sig, er et Forbud på, at Medicinsk-Historisk Epidemien snart vil kunne betragtes som ophørt, er Museum. det umuligt at besvare med Sikkerhed …

128 Statens Serum Institut 100 år Malkepiger uden skæmmende kopar Det var den engelske læge Edward Jenner, som i 1796 beskrev proceduren og beviste dens I England havde landbefolkningen iagttaget, at effekt. Han indpodede pustelindhold fra hån- malkepiger, der havde fået pustler på hænder- den af en malkepige med kokopper i huden på ne, fordi de var smittede fra køer med kokopper en lille dreng. Drengen fik en pustel på ind- på yveret, ikke senere kunne få kopper. Under podningsstedet, og da den var afløbet, blev en koppeepidemi i 1774 indpodede en forpagter drengen lagt i seng sammen med koppesyge fra Dorsetshire, Benjamin Jesty, sin kone og patienter uden at få kopper, heller ikke en to børn med kokopper. De fik en pustel på påfølgende variolation slog an, han var blevet indpodningsstedet, men undgik at få kopper. immun. Jenner kaldte proceduren for vaccina- Det var en rigelig belønning for mr. Jesty! tion (vacca betyder ko på latin).

Figur 128 Jenners vaccination, karikatur.

Statens Serum Institut 100 år 129 Figur 129 Der vaccineres i Den Kongelige Kokoppe- indpodningsanstalt i Fredereciagade. Bemærk hattene!

Jenners vaccination blev hurtig accepteret, især efter at man begyndte at anvende materiale fra vaccinationspustler fra vaccinerede børn, såkaldt Figur 130 ”humaniseret lymfe”, idet man anså det for risi- Vaccinationsattest fra 1828. kabelt og uæstetisk at anvende materiale fra køer.

til de, der mødte til vaccination. Dette indebar Figur 131 Må jeg se din dåbsattest en stor risiko for overførelse af andre sygdom- Koppeeftersyn. For at være og koppevaccinationsattest! me. Man gik derfor i 1886 over til vaccine frem- sikker på, at vaccinationen stillet på landbohøjskolen. Som vaccine an- var slået an, måtte barnet I Danmark indførte Frederik Christian Winds- vendtes lymfe fra kalve podet med kokopper fremstilles til eftersyn løw koppevaccinationen i 1801 med vaccine, (se figur 132 og 133). 7-9 dage efter vaccinationen. som han havde fået tilsendt af Jenner. I 1802 I 1909 besluttede regeringens medicinal- Ved positivt anslag kunne oprettedes Den Kongelige Kokoppeindpod- kommission at overflytte Den Kongelige Ko- vaccinationsattesten udstedes. ningsanstalt, og i 1810 blev koppevaccination koppeindpodningsanstalt til Statens Serum lovbefalet i Danmark. Inden skolegangen be- Institut fordi: ”De nuværende lokaliteter måtte gyndte, skulle alle børn have en koppevaccina- anses for i høj grad utilfredsstillende og uegne- tionsattest, som viste, at barnet var vaccineret de.” Det blev de dog ved med at være i de næste med anslag (udvikling af en koppepustel på 22 år, for overflytningen fandt først sted i 1931. vaccinationsstedet) subsidiært, at barnet af læge- Vaccineafdelingen blev udskilt fra Diagnose- lige grunde var fritaget for koppevaccination. afdelingen, og der blev bygget en ny bygning, I begyndelsen anvendte man ”humani- som skulle huse stalde og laboratorium samt seret lymfe”, idet man podede direkte fra de lokaler til den offentlige koppevaccination i børn, der mødte til eftersyn efter vaccinationen, København.

130 Statens Serum Institut 100 år Kopper (variola)

Kopper er én af de mest smitsomme sygdomme, der kendes. Den smitter ved direkte kontakt og indirekte kontakt via klæder, legetøj og lignende. Desuden smitter kopper via indåndingsluften. Kopper smitter således ”i hele huset”, og under koppeepidemier har man set kopper smitte til boliger i læsiden af koppe- hospitaler. Sygdommen er forårsaget af virus. Som omtalt findes der to typer koppevirus, der udelukkende angriber mennesker. Derudover findes kokoppevirus (vacciniavirus), der angriber køer og en lang række andre dyrearter. De forskellige arter af koppevirus efterlader immunitet over for de andre arter. Den voldsomme smittefarlighed og den massive immunitet bevirker, at sygdommen forekommer i epidemier, ofte med 10-20 års mellemrum. Når der er født tilstrækkelig Figur 132 mange årgange af børn til at nære en epidemi, Fremstilling af koppevaccine på Landbohøjskolen. bryder den ud, så snart smitte bringes ind ude- Sunde kalve anbringes på et vippebord og pelsen barberes af fra. Jo flere årgange, jo større og voldsommere på bugen, hvor kokoppevirus indpodes i lange ridser. epidemi. Det menes at have været en epidemi af kopper, som udryddede mere end halvdelen af Inka-indianerne, da de først kom i kontakt med de spanske conquistadorer. Dette i kombination med spaniernes ildvåben førte til, at et Figur 133 fåtal spaniere kunne underlægge sig denne Efter ca. en uge kan stærke kultur. kokoppevirus høstes Sygdommen viser sig efter en inkuba- fra blærene i tionstid (tiden fra smitte til sygdomsudbrud) på kalvens hud. 12 dage. Derefter kommer der pludseligt ind- sættende kulderystelser og høj feber. Efter 3-4 dage kommer der udbrud af udslæt overalt på

Statens Serum Institut 100 år 131 Figur 134 Isolationstelte på Blegdams- hospitalet.Teltene var omgivet af en 10 meter bred sikkerhedszone, som ingen måtte overskride. Portørerne, som bragte forsyninger, stillede dem uden for sikkerhedszonen og ﬂøjtede i en ﬂøjte, så de internerede selv kunne hente forsyningerne, når portøren havde fjernet sig.

kroppen, men tættest i ansigtet og på ekstre- men endnu i nogle år, og af og til opstod der miteterne, også i håndflader og fodsåler. Ud- småudbrud omkring importerede tilfælde i den slættet udvikler sig hurtigt til ærtstore blærer, øvrige del af verden. som siden fyldes med pus og i løbet af en uges tid tørrer ind til skorper, der efterhånden falder af, efterladende indsænkede ar, som består res- Det sidste koppetilfælde i Danmark i 1970 ten af livet. Under alvorlige epidemier kunne dødeligheden være næsten 50%. Da det var reg- Det sidste tilfælde af kopper i Danmark opstod len, at alle blev angrebet af kopper mindst i 1970 hos en norsk student, der var vendt hjem én gang i livet, forstår man, at forældrene lod efter en rejse til Nepal. Under hjemrejsen blev deres børn variolere trods risikoen ved denne han indlagt i Kabul på grund af kolera. Han er metode. Man forstår også de drastiske for- formentlig blevet smittet med kopper på dette holdsregler med tvungen koppevaccination og hospital. Ved hjemkomsten til Danmark blev de skrappe karantæneforanstaltninger. han på ny syg og blev indlagt på Blegdams- Efter indførelsen af tvungen koppevacci- hospitalet med tyfus. Tre dage efter indlæg- nation forsvandt sygdommen snart fra det gelsen fik han et voldsomt udbrud af kopper. meste af Europa og Amerika. Det var den mest ondartede form, hvor der I Afrika, Sydamerika og Sydøstasien var er så mange kopper på huden, at de flyder sam- det vanskeligt at nå befolkningerne med almen men. Det lykkedes ikke at redde hans liv, han koppevaccination. Her fortsatte koppesygdom- døde efter 14 dages indlæggelse. Patienten til-

132 Statens Serum Institut 100 år hørte en religiøs gruppe, der var imod vaccina- WHO erklærer tion. Han, såvel som mange af hans bekendte, koppesygdommen for var derfor uvaccinerede. Det lykkedes at opspo- udryddet i 1980 re og isolere alle kontakter, som blev vaccinerede og behandlet. I alt blev 600 personer indlagt I 1967 startede WHO en verdensomspæn- Figur 136 i mindst 14 dage, isoleret og observeret for kop- dende kampagne for at udrydde sygdommen. I anledning af at WHO i 1980 per. Heldigvis lykkedes det at forebygge Det skete ved opsporing af sygdomstilfælde, erklærede koppesygdommen sekundære tilfælde. isolation og vaccination. I 1977 påviste man for udryddet, blev der frem- I Danmark ophørte den obligatoriske det sidste tilfælde af kopper i Somalia, og i stillet en badge til minde om koppevaccination i 1976. 1980 erklærede WHO koppesygdommen for begivenheden. udryddet. I 1978 opstod der en laboratorieinfektion med dødelig udgang i England. Siden er det blevet forbudt at arbejde med og opbevare levende koppevirus. Det er planen at destruere al koppevirus, så snart det er lykkedes at kortlægge den genetiske kode (DNA-sekvensen) for virus. Udryddelsen af koppesygdommen og op- høret med koppevaccinationen er den ultima- tive triumf for vaccinationskampagnen. Det er kun lykkedes:

• fordi koppevirus kun angriber mennesker. • fordi der ikke findes sunde smittebærere. • fordi vaccinen var meget effektiv.

Figur 135 Den sidste patient med kopper i Danmark blev indlagt i september 1970. På det tidspunkt var man begyndt at nedrive Blegdamshospitalet. Det var ikke uden skadefryd, da personalet kunne stoppe dette arbejde og udnytte byggegrunden til isololationstelte.

Statens Serum Institut 100 år 133 Figur 137 Vaccinia gangrænosum, koppevaccinationskomplikation.

Koppevirus som terrorvåben. Statens skab. Instituttet har et lager på mindst 5 millio- Serum Institut opretholder beredskabet ner doser vaccine, nok til at gennemføre en landsomfattende vaccination. Vaccinen er testet I 1977 kunne man ikke true verdensbefolk- for holdbarhed og kan sendes ud med få dages ningen med et terrorvåben, der spredte koppe- varsel. virus. Det ville ikke have større effekt i en gen- Allerede i 1970 kunne man forudsige, at nemvaccineret befolkning. I dag 25 år senere, koppevaccinen ville overflødiggøre sig selv. hvor verdensbefolkningen stort set har mistet Man har derfor ikke videreudviklet vaccinen i immuniteten, er koppevirus et af de frygteligste overensstemmelse med det nuværende tek- potentielle terrorvåben, så frygteligt, at selv niske niveau. Dette er man nu i gang med at terrorister burde føle sig afskrækkede. råde bod på. Da man ikke med sikkerhed ved, om Et fremtidigt beredskabslager af vaccine terrororganisationer og de stater, der støtter vil komme til at bestå af virus dyrket på celle- terror, ligger inde med levende koppevirus, er kulturer uden risiko for forurening med andre man tvunget til at opretholde et beredskab til mikroorganismer. Der er også mulighed for genoptagelse af koppevaccinationen. Statens at fremstille en vaccine, der ikke indeholder Serum Institut opretholder et sådant bered- levende virus, men kun virusbestanddele fremstillet af gærceller eller kolibakterier, som ved genetisk manipulation har fået tilført de gener, som koder for sådanne bestanddele af vaccinevirus (se side 136). Den tidlige barnealder er det bedste vac- cinationstidspunkt. Hvis man i tilslutning til en terroraktion skal til at vaccinere voksne, som ikke er vaccineret tidligere, er hyppigheden af alvorlige komplikationer til vaccinationen Figur 138 betydeligt større (1 pr. 1.000). Dette søger man Vacciniavirus. at imødegå ved at fremstille et lager af immun- Virus måler globulin (antistoffer) udvundet fra serum fra fri- ca. 200x300 nm. villige donorer, der som led i militærtjenesten Forstørrelse: for nylig er blevet koppevaccineret. Et sådant 250.000 x. immunglobulin kan afbøde alvorlige vaccina- tionsreaktioner.

134 Statens Serum Institut 100 år Levende eller dræbte vacciner

Vaccine anvendes nu som fællesbetegnelse for alle de forskellige produkter, som man anvender til stimulation af immunsystemet med henblik på at fremkalde immunitet over for infektionssygdomme. Da man indførte koppevaccinationen vidste man intet om mikroorganismer og deres årsagsforhold til infektionssygdomme.

Nu kender man de mikroorganismer, der Bakterie,Bakterie, f.eks. f.eks.Salmonella Salmonella typhus typhus er årsag til næsten alle de kendte infektionssygdomme. Man kender også immunsystemets funktion og opbygning i alle væsentlige detal- Svingtråd jer. Endelig kender man til opbygningen af de højmolekylære stoffer, som stimulerer immunsystemet (antigener), og med forskellige mole- kylærbiologiske metoder kan man modificere såvel mikroorganismernes angrebsvåben, som værtsorganismens forsvarssystem. Denne fantastiske udvikling har fundet sted under Statens Serum Instituts funktions- Membranproteiner periode. Den har ført til, at man nu praktisk taget kan ”konstruere” nye vacciner. Man skelner mellem levende og dræbte vacciner. I levende vacciner anvender man levende mikroorganismer, som man har udvalgt såle- des, at de kan fremkalde en god immunitet uden at forårsage sygdom. Som eksempel på levende vacciner er allerede beskrevet koppevaccinen, Antistof som er en naturligt forekommende mikroorga- Antigen f.eks. Epitoper på De lange kæder er blå Salmonella H antigen antigenet nisme (virus), der fra naturens hånd er dyre- De korte kæder røde patogen (i stand til at angribe dyr), men kun forår- sager en mild sygdom hos mennesket. Alligevel efterlader den en langvarig immunitet mod kop- Figur 139 pesygdommen. BCG-vaccinen er et andet eksem- Antigener og epitoper. Antistoffets speciﬁkke antigenbindende dele er rettet mod epitoperne, som er særligt fremstående dele af antigenet. De omkringliggende dele af antigenet bindes mindre speciﬁkt til de nærliggende variable dele af både den korte og den lange kæde.

Statens Serum Institut 100 år 135 Polio Kighoste Vaccine-antigen Virus eller bakterie Genom Figur 140 Gen, som koder for vaccine-antigen Konstrueret rekombinant vaccine. Bakterie eller virus, som ved genetisk manipulation har Influenza fået overført gener fra forskellige mikroorganismer. Generne koder for de antigener (for eksempel giftstoffer), som man ønsker at vaccinere imod. Som bærer har man valgt en harmløs mikroorganisme, som præsenterer vaccineantigenerne på sin overﬂade.

Difteri Tetanus

pel på en levende vaccine. BCG er en levende eksempel ved varmebehandling eller ved såkaldt attenueret mikroorganisme (attenuere behandling med bakteriedræbende stoffer for betyder fortynde eller svække). BCG har man atten- eksempel formalin. De kan også bestå af dele af ueret ved at dyrke den på et kunstigt substrat. mikroorganismer, for eksempel afgiftede toksi- Man kan også attenuere mikroorganismer ved at ner (anatoksiner eller toksoider), som det er dyrke dem ved lav temperatur eller ved at udvæl- tilfældet ved difteri- og tetanusvaccinen. ge genetiske varianter, der har mistet en del af Dræbte vacciner har den store fordel, at virulensen (evnen til at forårsage infektion). de kan steriliseres inden anvendelsen. De er Levende vacciner har den fordel, at man som regel meget holdbare og tåler lagring og kun behøver at give en enkelt dosis for at frem- transport. De kan ikke smitte uvaccinerede, og kalde en langvarig immunitet. Desuden ligner de kan ikke genvinde deres virulens og for- immuniteten den, som forekommer efter selve årsage infektioner. sygdommen. Til gengæld er de som regel mindre ef- Levende vacciner har den betydelige ulem- fektive end de levende vacciner. Man må gentage pe, at man ikke kan sterilisere dem. Man kan vaccinationen flere gange, og immuniteten hol- derfor risikere, at uvedkommende mikroorganis- der sig ikke så længe. mer forurener vaccinen. Man kan også risikere, Efter denne oversigt over grundprincip- at vaccinestammen ved at smitte fra den vacci- perne i vacciner og vaccination, skal nogle af de nerede til andre ikke vaccinerede vender tilbage vacciner omtales, som Statens Serum Institut til sin oprindelige sygdomsfremkaldende form. har udviklet og produceret gennem årene. Dræbte vacciner indeholder ingen leven- Difteri-, tetanus-, pneumokok-, tuberkulose- og de mikroorganismer. De består enten af hele koppevaccinerne er allerede omtalt. mikroorganismer, som man har dræbt for

136 Statens Serum Institut 100 år A Figur 141 Antistoffernes opbygning: A viser et antistof, som ﬁndes i blod, og B viser et tilsvarende Antigen ”antistof”, som er ansvarlig for den cellulære immunitet. Det er Antigenbindende region bundet til lymfocytterne og kaldes for en T-celle receptor.

Variabel region (rød)

Konstant region (blå) Kort kæde

Kulhydrat

Disulfidbindinger (Grønne) Lang kæde

Fc-del

Antigen Antigenbindende region

Variabel region (rød)

Betakæde Alfakæde

Konstant region (blå) Disulfid- bindinger Kulhydrat

T-lymfocyttens cellevæg

Statens Serum Institut 100 år 137 Tyfus, paratyfus, dysenteri og kolera Disse vacciner var ret lette at fremstille og anvendtes til bekæmpelse af epidemier samt til anvendel- Medens Pasteur fremstillede sine vacciner af se i katastrofe- og krigssituationer. Til dette formål svækkede kulturer af mikroorganismer, for- betød det mindre, at immuniteten kun var af kort søgte de amerikanske forskere Daniel Salmon varighed (få måneder). Man kunne også acceptere og Theobald Smith at anvende dræbte bakte- de ubehagelige bivirkninger. rier til immunisering. Denne anvendelse var selvfølgelig betinget af injektionsnålens op- findelse. Ved at anvende store doser og gen- Vaccine til nødhjælp tagne injektioner lykkedes det at fremkalde immunitet, men de store mængder dræbte bak- Statens Serum Institut fremstillede de nævnte terier (10.000.000.000 pr. dosis) fremkaldte vacciner allerede før 1. verdenskrig, dels til anven- betydelige bivirkninger i form af smerter, delse her i landet ved epidemier, dels i meget stor hævelse, feber og utilpashed. Med denne tek- stil til nødhjælpskampagner blandt krigsfanger nik fremstillede Richard Pfeiffer, Wilhelm og flygtninge (se side 67-68). Også under og efter Kolle og Almroth Wright vaccine mod tyfus og 2. verdenskrig blev der produceret store mæng- paratyfus, og Waldemar Haffkine mod kolera der af disse vacciner til særligt udsatte befolk- og pest. ningsgrupper, herunder til personalet i nødhjælps- organisationerne og til anvendelse blandt de mange krigsflygtninge fra Østeuropa og Tyskland. På grund af den kortvarige immunitet har man ikke kunnet anvende disse vacciner i større stil til generel forebyggelse af de pågældende sygdomme. Hertil har forbedring af levnedsmiddelhygiejne og vandhygiejne bidraget langt væsent- ligere. De produceres nu ikke mere, men er afløst af nye og mere effektive vacciner.

Figur 142 Russiske krigsfanger tilfangetaget af tyskerne under 1. verdenskrig. © Scanpix/Corbis/Bettmann. Kighoste

Kighoste eller pertussis, som sygdommen også Man regner med, at der stadig forekommer 50 kaldes (af per voldsom og tussis hoste), har været millioner tilfælde i verden pr. år, og at der årligt kendt og frygtet i flere hundrede år. Navnet er dør 600.000 børn af sygdommen (1995). afledt af de karakteristiske hosteanfald, som Sygdommen forekommer i epidemier med 5-6 starter med mange hurtige, tørre, gøende hoste- års mellemrum. Så snart der er tilstrækkelig stød, hvorunder al luften udåndes, og struben mange børn, som endnu ikke er immune, kom- lukkes for indånding. Herefter følger en kram- mer der en ny epidemi. pagtig indånding gennem en delvist lukket stemmespalte. Indåndingen foregår med en karakteristisk ”kigende” lyd, bedst karakteriseret En problematisk vaccine ved det engelske ord for sygdommen (whooping cough). Før lungerne er blevet rigtig fyldt med Statens Serum Institut optog i årene 1916-1918 luft, og medens barnet endnu har voldsom luft- studiet af kighoste. Efter indførelsen af serum- hunger, følger et nyt hosteanfald, og hoste- behandlingen af difteri, var kighoste den børne- anfaldene kan blive ved i lang tid, så børnene sygdom, som havde den højeste dødelighed. kan føle, at de er ved at blive kvalt. Efterhånden Det blev bekræftet, at sygdommen var fyldes struben og svælget med sejt slim, og forårsaget af den ”Bordetske bacil” (Bordetella anfaldene ledsages ofte af opkastninger. pertussis), som i 1900 var blevet beskrevet af Sygdommen starter med et stadie, der Jules Bordet fra Pasteurinstituttet i Paris. Det ligner almindelig forkølelse. Der er moderat lykkedes at udvikle en let og hurtig metode til at feber og efter nogle dage begynder de karakte- stille den bakteriologiske diagnose. ristiske hosteanfald, der ofte varer i adskillige Allerede i 1916 havde man en varme- uger, om end med aftagende hyppighed. dræbt vaccine klar og kunne begynde at vacci- Kineserne kalder sygdommen ”hundrede dages nere børn, som havde været udsat for kighoste”. hostesmitte. Det viste sig, at vaccinen kunne Kighoste er en børnesygdom, som er hyp- forebygge kighoste, hvis den blev givet inden pigst i alderen fra 6 måneder til 6 år. Den smit- den formodede smitte. Hvis man vaccinerede ter ved indånding og efterlader immunitet, som meget tidligt i inkubationsperioden, som sæd- holder sig i 12 år eller mere. Spædbørn er vanligvis er ca. 3 uger, kunne man afsvække beskyttede af immunitet overført fra moderen. sygdommen. Sygdommen kan komme igen flere gange i Det viste sig hurtigt, at vaccinen hyppigt løbet af livet, men er ikke nær så voldsom hos forårsagede bivirkninger i form af høj feber, af større børn og voksne. og til med feberkramper og neurologiske symp-

Statens Serum Institut 100 år 139 tomer. Det tog derfor relativt lang tid, før befolkningen er vaccineret, er der ikke nok vaccinen blev anvendt i større stil. Det var modtagelige individer tilbage til at vedligeholde først omkring 1950, at vaccinen blev benyttet til en smittekæde. Den pågældende mikroorga- rutinemæssig børnevaccination. Den indgik i det nisme, i dette tilfælde kighostebakterierne, dør danske børnevaccinationsprogram fra 1960. derfor ud. Det vil sige, at de uvaccinerede er Der anvendtes en dræbt helcellevaccine indtil beskyttede af de vaccinerede. Det er således en 1997. fordel for et barn at være uvaccineret og derfor fri for vaccinationens ulemper og bivirkninger, så længe et flertal af de andre børn er vacci- Én for alle, alle for én nerede. Figur 143 Hvem skal så fritages for vaccination? Jeppe Ørskov. Statens En vaccine, som er behæftet med bivirkninger, Skal det være de børn, der har den højeste Serum Instituts direktør får let et dårligt ry. Det dårlige ry virker selvfor- risiko for vaccinekomplikationer, eller skal det fra 1940. stærkende, idet alle dårligdomme og ulykker, være børn af bekymrede forældre, eller af foræl- som opstår i tilslutning til vaccinationen, vil dre, der ved bedre, eller forældre, der slet ikke blive tillagt denne. Kighostebakterier har den er informeret om vaccinationen. egenskab, at de virker uspecifikt stimulerende Disse forhold omtales her, fordi netop på immunsystemet. Dette giver anledning til, at kighostevaccinationen gav anledning til en infektioner som for eksempel forkølelse, der offentlig debat om spørgsmålet. Resultatet af optræder samtidig med vaccinationen, ofte for- denne debat blev først og fremmest en intensiv stærkes og giver voldsommere symptomer end forskning med henblik på at fremstille en mere normalt. Den helcellevaccine, som man benyt- sikker vaccine. Denne opgave er lykkedes over tede indtil 1997, gav i sjældne tilfælde anled- alle forventninger med den nye kombinations- ning til neurologiske symptomer, som kunne vaccine, som omtales i det følgende. Det andet være af blivende karakter. Man opstillede derfor resultat var, at man nåede til enighed om, at en liste over sygdomme og tilstande, som ansvaret for de vaccinationer, som anbefales af udelukkede vaccination mod kighoste (kontra- sundhedsmyndighederne, er kollektivt, hvilket indikationer). Det gjaldt således en række neu- blandt andet vil sige, at erstatningen for alvor- rologiske sygdomme og tidligere anfald af lige følger efter vaccination påhviler det offent- feberkramper. lige. Debatten medførte endvidere, at der ind- Når man vaccinerer en hel befolknings- førtes en anmeldelsespligt og en registrering af gruppe, oparbejder man en flokimmunitet vaccinebivirkninger. (herd immunity). Når en stor procentdel af

140 Statens Serum Institut 100 år Antal tilfælde pr. år

100.000

80.000

60.000

40.000

Vaccination mod kighoste 1961 20.000

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Figur 144 Statens Serum Institut på ny først i mål stillet af Statens Serum Institut, samt pertussis- Forekomst af kighoste toxoid fremstillet af Amvax (nu Baxter). i Danmark 1900-2000. I 1992 lykkedes det at renfremstille petussis- Tetanustoxoidet fungerer som et såkaldt toxoid (et afgiftet toksin fra kighostebakterier). ”bærer-protein”. Det bevirker, at immunsyste- Det viste sig, at vaccination med dette toxoid mets receptorfunktioner stimuleres over for gav en god og langvarig beskyttelse mod kig- alle komponenterne i vaccinen. hoste med meget få bivirkninger. Dette renfremstillede toxoid anvendes i Statens Serum Instituts DI-TE-KI-POL-vaccine. Dette er den første vaccine af sin art i verden. Den er anvendt i det danske børnevaccinationspro- gram siden 1997. Vaccinen indeholder difteri- og tetanustoxoid og inaktiveret poliovirus frem-

Statens Serum Institut 100 år 141 Mund- og klovsyge

Mund- og klovsyge er en dyresygdom, som Mund- og klovsygeepidemi angriber klovbærende husdyr især køer, men standset ved grænsen også geder, får og svin. Den er meget smittefarlig og kan således smitte via smådråber båret I 1938 berettede den tyske mund- og klovsyge- over lange afstande i tåget vejr. Den smitter dog station på øen Riems om gode resultater på især ved direkte kontakt. Det er en virus- kvæg med en vaccine, som de havde fremstillet sygdom, som viser sig ved blærer, der senere ud fra de danske meddelelser. Dr. Thorvald udvikles til sår. Blærerne er lokaliseret til Madsen og Svend Schmidt drog til Riems og munddelene og mellemrummet mellem klove- studerede de tyske resultater. Ved hjemkom- ne samt yveret. Sygdommen er ledsaget af feber sten drøftedes sagen med landbrugsministe- og har en dødelighed på ca. 1%. Det, som gør riet, der viste stor interesse. Man enedes om sygdommen så frygtet, er eftervirkningerne, at udbygge statens forsøgsstation på øen - idet dyrene trives dårligt, og mælkeydelsen ned- Lindholm med isolationsstald til 600 køer, sættes betydeligt. Det var derfor et stort frem- slagtehus, havneanlæg og en bedre færge. Der skridt, da man i trediverne fremstillede en skulle produktionen af mund- og klovsygevirus effektiv vaccine mod denne sygdom. Statens foregå. Serum Institut spillede en væsentlig rolle i På Statens Serum Institut blev der i udvikling og fremstilling af denne vaccine på rekordtempo opført en bygning til produktion europæisk plan. af den færdige vaccine. Virus blev i særligt sik- Svend Schmidt, som havde forbedret rede biler transporteret fra Kalvehave til det nye difterivaccinen ved adsorption på aluminium- viruslaboratorium på Statens Serum Institut. hydroxid (se side 140), forsøgte i 1935 i sam- Svend Schmidt blev udnævnt til afdelingsfor- arbejde med Albert Hansen og H.O. Schmit- stander med Albert Hansen som medhjælp. Jensen fra Landbohøjskolen at fremstille en til- Allerede i november 1938 blev den første vac- svarende aluminiumhydroxid-adsorberet mund- cine udsendt, lige tidsnok til at standse en og klovsygevaccine. Denne vaccine viste sig ved voldsom epidemi, som rykkede nordpå fra forsøg på marsvin at give en god immunitet. Tyskland. Der blev bevilliget midler til at fortsætte under- søgelserne, og Svend Schmidt fik stillet en isoleret bygning (”det gamle marsvinehus”) til Vaccinen overﬂødiggjorde sig selv rådighed til de fortsatte forsøg. Vaccinen var meget effektiv, og der produceredes omkring 20 tons vaccine pr. år. På denne

142 Statens Serum Institut 100 år Figur 145 Det nye mund- og klovsygelaboratorium (1939).

Statens Serum Institut 100 år 143 Figur 146 Den veterinære forsøgsstation på Lindholm. For at forhindre smitte fra forsøgsdyrene anbragte man forsøgsstationen på en ø i Smålandsfarvandet.

måde lykkedes det at begrænse mund- og klovsygen i Europa så meget, at der kun forekom enkelte sjældne udbrud. bekæmpelsesmiddel: isolation og nedslagtning Efterhånden som sygdomsforekomsten af smittede besætninger. aftog, viste det sig, at der af og til fulgte nye I det europæiske fællesmarked har man udbrud i kølvandet på vaccinationskampagner. valgt at anvende denne metode. Man kan derfor Dette skyldes formentlig, at vaccinerede dyr, ikke samtidig anvende vaccinen. I tilslutning til der udsættes for smitte, ikke bliver syge, men af det seneste udbrud i Europa i 2001, hvor man og til bliver sunde smittebærere. For at komme i England var nødt til at slagte og destruere sygdommen helt til livs var man derfor nødt til mere end 2 millioner husdyr, er man på ny at bekæmpe den med det klassiske veterinære begyndt at overveje vaccination. Der arbejdes derfor på at fremstille en rekombinant vaccine, hvilket vil sige en vaccine bestående af ét eller flere virusantigener fremstillet ved hjælp af gærceller eller andre mikroorganismer, som ved genetisk manipulation har fået overført de gener, der koder for disse vaccinebestanddele. Det sidste udbrud skyldtes formentlig import fra Østen af billigt, ukontrolleret kød. Der er således ikke tale om, at sygdommen er kommet til Europa ved naturlig smitte. At det faktisk har været muligt at holde Europa fri for smitte i mere end tyve år, tyder på, at det vil kunne lykkes helt at udrydde mund- og klovsyge.

Figur 147 Ko med mund- og klovsyge. Bemærk betændelsesprocesser med blødninger på tungen.

144 Statens Serum Institut 100 år Poliomyelitis, børnelammelse

Polios betyder grå, myelitis betyder betændelse i rygmarven. Poliomyelitis er den latinske beteg- Figur 148 nelse for en virussygdom, der angriber de grå Billedtavle fra Rhamses d. II.’s nerveceller i rygmarven og i hjernestammen. grav, der viser en offerscene, Den danske betegnelse henviser til, at sygdom- hvor præsten Ruma har følge- men især angriber børn og medfører lammelser. virkninger af polio i form af Som det vil fremgå af det følgende, er begge muskelsvind og spidsfodsstilling. betegnelser misvisende. Derfor bruges nu den Ny Carlsberg Glyptoteket, neutrale forkortelse ”polio” for sygdommen. København.

Polio var kendt i det antikke Ægypten

Muskellammelserne ved polio er slappe. Der Man får polio af at kommer slet ikke nerveimpulser fra de angreb- spise blomsten på æbler! ne celler i centralnervesystemet frem til musklerne i det angrebne område. Dette medfører I begyndelsen af det 20. århundrede opstod der efterhånden, at de angrebne muskler svinder stadig større og større epidemier. I Danmark var ind (atrofierer) og forkortes, hvorved der kom- der således epidemier i 1933, 1934, 1937, 1952 og mer fastlåste fejlstillinger i de tilstødende led 1961. Samtidig ændrede aldersfordelingen sig: (kontrakturer), for eksempel spidsfodsstilling, Først var det mest børn under 5 år, men i de som det ses på figur 148. senere epidemier ramte sygdommen skolebørn Selv om man således havde bevis for, at og unge, og i de seneste epidemier sås også sygdommen forekom i oldtiden, blev den først tilfælde blandt voksne. Allerede omkring 1910 beskrevet mere indgående i slutningen af det havde man i USA vist, at sygdommen kunne nittende århundrede. Dette skyldtes, at der kun overføres til aber med rygmarvsvæske fra pati- forekom sjældne og spredte tilfælde. Men i slut- enter med polio. Det var således åbenbart, at det ningen af det nittende århundrede opstod der var en infektionssygdom, men man anede ikke, enkelte mindre epidemier af sygdommen især i hvordan den smittede. Nogle mente, at man Skandinavien og senere også i USA. Det var kunne få polio af at spise æbler uden at skrælle den svenske børnelæge Karl Oskar Medin, som dem og uden at fjerne blomsten; andre mente, først beskrev sygdommen i tilslutning til en at smitten overførtes med myg og fluer. epidemi i Sverige i 1890. Epidemierne startede altid i sensommertiden.

Statens Serum Institut 100 år 145 Figur 149 Sukkertoppen, Maniitsoq. I dette isolerede samfund havde man polioepidemi i 1914 og 1932. Den ældste, der ﬁk polio i 1932, var født ét år efter 1914-epidemien. © Scanpix

Polio smitter gennem afføringen immuniteten var ikke perfekt, idet virus kunne formere sig i slimhinden i tarmkanalen og Den amerikanske forsker John Enders havde i udskiltes med spædbarnets afføring. 1948 vist, at man kunne dyrke poliovirus på celler, der ikke tilhørte nervesystemet. Senere Figur 150 viste det sig, at man kunne påvise virus i blodet Polio i Sukkertoppen (Maniitsoq) Poliovirus tidligt i sygdommen, inden lammelserne (skanning-elektron fotograﬁ). begyndte. Endelig fandt man poliovirus i af- I 1914 optrådte der en polioepidemi i Sukker- føringen, ikke blot hos de syge, men også hos toppen på Grønland. Af 700 indbyggere døde tilsyneladende raske personer i omgivelserne. 37. I 1932 opstod der en ny polioepidemi i Særligt store mængder kunne man finde i Sukkertoppen. Af 2.500 indbyggere døde 20. afføringen hos spædbørn, som var blevet smit- Ingen af de indbyggere, der havde opholdt sig i tede i tilslutning til eller kort efter fødslen. De Sukkertoppen under epidemien i 1914, fik var immune over for sygdommen på grund af polio i 1932. Den ældste, der fik polio i 1932, var antistoffer overført fra moderen gennem navle- født ét år efter epidemien i 1914. Dette viser strengen. Virus kunne derfor ikke trænge ind i helt klart, at alle modtagelige smittes, og at blodet og over i centralnervesystemet; men smitten efterlader en langvarig immunitet.

146 Statens Serum Institut 100 år blodet og derfra til centralnervesystemet og forårsage sygdommen polio. Efterhånden som hygiejnen forbedredes ved indførelsen af toiletter, kloakering, bedre vandforsyning og bedre levnedsmiddelhygiejne, var der flere og flere, der voksede op uden at blive immune. Når der var tilstrækkelig mange, som ikke var immune, var der mulighed for udbrud af epidemier.

Alle får polio, men kun få får lammelse

I august 1933 var der polioepidemi omkring Skive og Holstebro. I 1934 var der en voldsom epidemi i Sønderjylland (se figur 151), som bredte Polio er en civilisationssygdom sig op igennem Jylland. I 1935 var epidemien flyttet til Fyn. I 1936 var der ingen epidemi, Vi ved nu, at poliovirus tidligere forekom men i 1937 passerede den Storebælt og bredte meget udbredt. Kombineret med det, vi kalder sig til Sjælland og København. Disse epidemier dårlig hygiejne, betød det, at alle nyfødte blev viste, at epidemierne hele tiden vandrede til nye smittet med poliovirus straks efter eller endog områder, hvor der ikke var udviklet immunitet under fødslen. I denne tidlige periode af livet i befolkningen. De viste også, at der var mange var de beskyttede mod sygdommen på grund sygdomstilfælde, som ikke udviklede sig til af antistoffer overført fra moderen gennem pla- typisk polio med lammelser. En del viste sig centa (moderkagen). De udviklede selv immu- ved forbigående ”rygstivhed”, og mange fik kun nitet, der blev opfrisket med mellemrum ved en forbigående influenzalignende sygdom. fornyet smitte, og som holdt sig hele livet. Man fik derfor den tanke, at mange menne- Kun i sjældne tilfælde kunne enkelte sker, måske alle, blev smittede, men at kun få individer undgå smitte som nyfødte. Når de udviklede sygdommen, medens flertallet blev så senere blev smittede, havde de mistet immu- immune uden at have været syge. niteten fra moderen. Derfor skete det, at virus kunne brede sig fra tarmkanalen til

Statens Serum Institut 100 år 147 Figur 151 Avisernes omtale af polioepidemien i 1934. 148 Statens Serum Institut 100 år Figur 152 Manuel ventilation af poliopatient, Blegdamshospitalet 1952. Medicinsk-Historisk Museum.

Forsøg med rekonvalescentserum mod polio

Dr. Claus Jensen, som på det tidspunkt var Statens Serum Instituts epidemiolog, havde allerede i tilslutning til polioepidemien i 1933 samlet en stor portion serum udvundet af blod fra patienter med overstået polio, såkaldt rekonvalescentserum. Nu prøvede man, om dette serum kunne beskytte børn mod polio. Resul- taterne var positive, men ikke overbevisende. senge i epidemisk afdeling belagt, hvorefter Hvis man gav serum tidligt under sygdommen, den medicinske afdeling blev inddraget. Senere og denne ikke udviklede sig yderligere, kunne blev der inddraget sengepladser på adskillige det jo blot være et mildt tilfælde. Man gik videre andre københavnske hospitaler. Epidemien slut- med idéen og tappede blod fra mødrene og gav tede først i januar 1953. På det tidspunkt havde det heraf udvundne serum til børnene. 2.450 patienter fået blivende lammelser, heraf Under 2. verdenskrig fremstillede man i var 262 døde. Alene på Blegdamshospitalet var USA såkaldt gammaglobulin, som var en særlig der indlagt 2.722 patienter med polio, heraf oprenset del af serum, der indeholdt antistof- 866 med lammelser. ferne i koncentreret form. Store forsøg viste, at Der havde jo i de foregående år været gammaglobulin havde en beskyttende effekt, enkelte småudbrud af polio. Man var derfor for- når det blev givet tidligt i inkubationstiden, beredt på sygdommen og rådede blandt andet men den beskyttende virkning var kun kort- over en tankrespirator (jernlunge, se figur 153). varig. Det fik derfor aldrig nogen større anven- Det viste sig hurtigt, at et stort antal patienter delse i forebyggelsen af polio. udviklede lammelser af respirationsmusklerne.

Polioepidemien i 1952. Den hidtil største Figur 153 og voldsomste epidemi i Europa Jernlunge på Blegdamshospitalet. Ved at pumpe luft ud og ind af tanken skiftevis udvider og sammenpresser Den 24. juli 1952 blev den første patient med man patientens brystkasse og underliv. Dette fører til en polio indlagt på Blegdamshospitalet i Køben- passiv ventilation af patientens lunger. Medicinsk- havn, og allerede i august var samtlige 380 Historisk Museum.

Statens Serum Institut 100 år 149 Figur 154 Professor H.C.A. Lassen foran epidemikortet.

Figur 155 Dr. Jonas Salk, skaberen af den inaktiverede poliovaccine.

Afdelingens chef, professor H.C.A. Lassen ind- Jonas Salks poliovaccine frigivet førte i samarbejde med Bjørn Ibsen, Mogens til anvendelse i USA i 1955 Bjørneboe og Fritz Neukirch overtryksrespira- tionen og den intensive behandling af patienter På grundlag af John Enders dyrkning af polio- med lammelser. Gennem en åbning til luft- virus på vævskultur, blev det nu muligt at stu- røret på halsens forside (en trakeostomi) blæste dere virus nærmere. Det viste sig, at der var tre man luft ned i patientens lunger. Man ansatte forskellige typer (I, II og III). Dr. Jonas Salk og uddannede 200 medicinske studenter til på i Pittsburg fremstillede en vaccine, som inde- denne måde at trække vejret for patienterne. De holdt inaktiveret (dræbt) virus fra alle tre typer. arbejdede i skift døgnet rundt. I de travleste Salks vaccine blev afprøvet i 1954 ved et kæmpe perioder måtte man ventilere op til 70 patienter klinisk forsøg i USA, hvori 1,8 millioner børn ad gangen. Adskillige patienter måtte på denne deltog. Heraf blev 500.000 vaccineret. Opgørel- måde ventileres i mange uger. Hos talrige pati- sen viste, at beskyttelsseeffekten var ca. 80%. enter bestod lammelserne resten af livet, hvil- Vaccinen havde ikke vist nævneværdige bivirk- ket lænkede patienterne til en respirator. ninger og blev derfor frigivet til brug 12. april Det var en dramatisk tid, alle forældre var 1955. Der var indtil videre ikke vaccine nok til rædselsslagne ved tanken om, at deres børn brug uden for USA skulle få sygdommen, og sundhedspersonalet arbejdede under et voldsomt pres. På Epidemi- hospitalet Blegdamshospitalet blev der med Statens Serum Institut er med udviklingen af overtryksventilation udført en dåd, som blev berømmet over hele verden. Her Under 2. verdenskrig var Statens Serum Insti- blev der taget et kæmpe skridt i udviklingen af tut afskåret fra den øvrige verden, både hvad moderne intensiv terapi. angår informationer og materialer. Dette var

150 Statens Serum Institut 100 år Figur 157 Det nye poliohus. gået ud over virusforskningen. To af instituttets hun fået adgang til at studere vaccineprodukti- unge medarbejdere studerede derfor i udlandet onen i detaljer. Dr. Salk besøgte Statens Serum de nye metoder inden for virusforskningen: Institut og medbragte selv vaccinestammerne. Preben von Magnus, som havde været ansat Preben von Magnus hjalp med at udvikle ved Instituttet siden 1941, arbejdede med influ- de nødvendige cellekulturer og medier. enzavirus hos den kendte svenske virolog Ved en koncentreret indsats lykkedes det Svend Gard, og Herdis von Magnus, som havde at fremstille en dansk poliovaccine mage til været ansat ved Instituttet siden 1944, stude- Salks vaccine. Da den amerikanske vaccine rede enterovirus, herunder poliovirus, hos John blev godkendt til brug, havde man på Statens Enders og poliovaccine hos Jonas Salk. Serum Institut fremstillet et lager af vaccine, Instituttets direktør Jeppe Ørskov var en som var tilstrækkeligt til at vaccinere én årgang ivrig forkæmper for vaccination. Under indfly- børn i Danmark. Statens Serum Instituts vac- delse af den store polioepidemi i 1952 oprettede cine blev frigivet til brug d. 27. april 1955, 14 han et interimistisk poliolaboratorium med dage efter den amerikanske. Ingen andre Herdis von Magnus som leder. Hos Salk havde lande var i stand til at producere poliovaccine på dette tidspunkt. For at strække vaccinen anvendte man i Danmark to indsprøjtninger i huden (intraku- tant) af 0,1 ml hver i stedet for 1 ml under huden (subkutant), som oprindelig planlagt. Man kunne herved strække vaccinen, således at man som det første land i verden kunne tilbyde en gratis poliovaccination til alle børn i de fem første skoleklasser. Kampagnen blev startet 1. maj 1955 og blev gennemført uden uheld.

Den amerikanske vaccine trækkes midlertidigt tilbage

Så snart Salks vaccine var frigivet i USA, tog flere private firmaer produktionen op. Det viste sig snart, at der i tilslutning til anvendelsen af

Figur 156 Statens Serum Instituts direktør Jeppe Ørskov var en ivrig forkæmper for vaccination. Han deltog også med glæde i det praktiske arbejde. Statens Serum Institut 100 år 151 Figur 158 Avisomtale af poliovaccinen, og den danske hjælp til USA. 152 Statens Serum Institut 100 år Statens Serum Institut 100 år 153 Antal tilfælde pr. år

2.500

2.000 1955: Vaccination 1966: Vaccination mod polio (injektion) mod polio (sukker)

1.500

1.000

500

Figur 159 0 Forekomst af polio 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 i Danmark.

vaccinen fra ”Cutter laboratories” i Californien hjulpet så beredvilligt med igangsættelse af den opstod 204 tilfælde af polio, heraf 11 med døde- danske vaccineproduktion, anmodede nu lig udgang. Vaccinationskampagnen blev straks Herdis von Magnus om at komme til USA standset i USA, og planlagte kampagner i Eng- for at rådgive vedrørende kontrolsystemet og land og Sverige blev ligeledes stoppet. Det viste vaccinationsprocedurerne. Efter få måneder sig, at der var levende poliovirus type 1 i den kom vaccinationerne igen i gang i USA, men i pågældende vaccineportion. Inaktiveringen den øvrige verden havde episoden skræmt så havde ikke været tilstrækkelig, og kontrollen af meget, at poliovaccinationen blev udskudt i den færdige vaccine havde svigtet. flere år. I 1957 og 1958 var der omfattende I Danmark var vaccinationskampagnen polioepidemier i flere europæiske lande. I godt i gang, og Jeppe Ørskov og Herdis von Danmark havde man forventet en stor epidemi, Magnus forsikrede offentligheden om, at den men der opstod kun 66 tilfælde, de fleste blandt danske vaccine var helt sikker. Vaccinations- uvaccinerede eller kun halvt vaccinerede. kampagnen fortsatte derfor uden uheld. I løbet af 1956 lykkedes det at udvide vaccineproduktionen så meget, at man kunne tilbyde gratis vaccination til alle mellem 5 måne- USA anmoder Statens Serum Institut der og 40 år. Det blev også muligt at øge vaccine- om hjælp dosis, således at man nu anbefalede 3 doser. Fra 1959 gik man over til at vaccinere med 1 ml Danmark var nu det eneste land i verden, der vaccine subkutant (under huden) 3 gange. vaccinerede mod polio. Dr. Salk, der havde

154 Statens Serum Institut 100 år Figur 160 Herdis von Magnus.

Modstand mod poliovaccinationen

Trods rædslerne under de foregående års store epidemier var der betydelig modstand mod poliovaccinen de første par år. Modstanden var forståelig set i lyset af den amerikanske vaccine- ulykke. Dyrebeskyttelsesorganisationerne for- søgte at blokere for anvendelsen af abenyreceller i vaccineproduktionen, og vaccinationsmod- standerne mente ikke, at fordelene ved vaccinationen stod mål med de ukendte farer, som en vaccination kunne indebære. Modstanden må også ses i lyset af det faktum, at der endnu ikke Figur 162 forelå sikre beviser på vaccinens effekt og ufar- Inger Petersen i lighed. laboratoriet. I denne situation optrådte Statens Serum Instituts direktør Jeppe Ørskov med stor klog- skab og autoritet. Fra den store vaccinationskampagne mod difteri i krigsårene var han kendt for sin sikre og tillidsvækkende optræ- den. Befolkningen havde derfor på forhånd stor tiltro til hans ord. Nu optrådte han igen offent- ligt som en varm fortaler for vaccinationen, og han bakkede sine medarbejdere op – først og fremmest Herdis von Magnus. Da det i løbet af de følgende år viste sig, at poliovaccinationen var meget effektiv, og at der ikke var alvorlige bivirkninger forbundet med vaccinen, fik Staten Serum Institut og dets direktør en meget stor prestige. Dette er sikkert Figur 161 en væsentlig årsag til, at det omfattende danske Preben von Magnus. børnevaccinationsprogram har kunnet gennem- føres med stor tilslutning og dermed stor effekt.

Statens Serum Institut 100 år 155 Figur 163 Sabins levende, afsvækkede poliovaccine ner mennesker uden bivirkninger og med stor Den nye bygning til (”sukkervaccinen”) effekt. Polio forsvandt simpelthen som dug for produktion af IPV solen i områder, hvor OPV blev anvendt. Da (inaktiveret polio vaccine) Dr. Albert Sabin havde i Cincinnati, USA vaccinen var billigere og lettere at anvende, til verdensmarkedet. udviklet en vaccine bestående af afsvækkede afløste den hurtigt IPV i de fleste lande. Foto: Bjørn Wennerwald. stammer af de tre forskellige typer poliovirus. Denne vaccine kunne gives gennem munden, for eksempel opsuget på et stykke sukker. OPV I Danmark bliver man ved (oral polio vaccine) er den betegnelse, man med at anvende IPV anvender nu. Salks vaccine benævnes IPV (inaktiveret polio vaccine). På grundlag af den vellykkede vaccination med OPV formerer sig i tarmkanalens slim- den danske IPV fortsatte man med at anvende hinder, hvor den dels udløser en lokal slim- denne i Danmark. I 1961 var der imidlertid en hindeimmunitet, dels antistoffer i blodet. mindre epidemi med 141 tilfælde forårsaget af Slimhindeimmuniteten forhindrer poliovirus’ type 1 og 3. Man besluttede derfor at supplere den indtrængen i værtsorganismen. Vaccinevirus første vaccinationsrunde med større vaccinedoser. udskilles med afføringen og kan smitte uvacci- I 1963 begyndte man at anvende OPV i nerede personer i omgivelserne. Herved øges Danmark. Da man havde kendskab til, at OPV i flokimmuniteten, men det betyder også, at meget sjældne tilfælde kunne give polio med vaccinevirus kommer i menneskepassager lammelser, valgte man at fortsætte med IPV og (spredes fra menneske til menneske). Dette supplere med OPV, først med type 1, siden med muliggør, at vaccinevirus ved tilbage-mutation type 3 og sidst med type 2. Senere gik man over (ændring af arveanlæggene) til den oprindelige til at anvende en OPV indeholdende alle tre typer. ”vilde” stamme, kan generhverve sin tabte viru- Denne kombination gav en meget sikker og lang- lens (evne til at forårsage infektion). OPV var varig immunitet og beskyttede mod de sjældne gennemprøvet meget omhyggeligt, og i slutnin- tilfælde af polio forårsaget af den levende vaccine. gen af 1950’erne var OPV givet til flere millio- IPV blev derfor fra 1959 en fast del af det dan-

156 Statens Serum Institut 100 år ske børnevaccinationsprogram, i 1970 blev den Så længe man ikke har absolut sikkerhed for, at en del af kombinationsvaccinen DI-TE-POL virus er udryddet, er man derfor nødt til i en (difteri-tetanus-polio), og fra 1997 blev den nye årrække at anvende IPV. kighostevaccine føjet til, så vi nu anvender Sta- tens Serum Instituts DI-TE-KI-POL, der var den første vaccine i verden med fire kom- Dansk poliovaccine til verdensmarkedet ponenter. Det danske vaccinationsprogram har været I Danmark er man nu i jubilæumsåret ophørt meget effektivt. Der har kun været to tilfælde af med at anvende OPV. Herefter anvendes ude- polio siden 1961, ét i 1969 og ét i 1976. lukkende Statens Serum Instituts IPV, som har IPV-komponenten har sikret mod de været anvendt uafbrudt i 47 år uden uheld. sjældne tilfælde af OPV-forårsaget polio, og Længere end nogen anden poliovaccine. OPV har givet slimhindeimmunitet i tarm- Der er sket en stadig forbedring af vac- kanalen og har derfor blokeret for import og cinefremstillingen. Nu producerer man en spredning af vildt poliovirus fra udlandet. vaccine, som er totalt fri for animalske proteinstoffer. Risikoen for allergiske bivirkninger er derfor minimal, og den kan ikke overføre andre Kan polio udryddes smitsomme sygdomme som for eksempel kogalskab. I løbet af 2002 tager Instituttet en Det danske program har været ret upåagtet i ny fabrik i brug. Den skal fremstille IPV til mange år. Det er kun blevet anvendt i visse dele Danmark og til eksport. af Canada og i Israel. I erkendelsen af, at der endnu i 1990 var 100.000 tilfælde af polio med lammelser og formentlig 10.000.000 tilfælde uden lammelser i verden, har WHO og UNICEF iværksat en international kampagne med henblik på en total udryddelse af poliovirus. Efterhånden som det ene land efter det andet bliver fri for vilde poliovirus, bliver de sjældne tilfælde af polio i Figur 164 tilslutning til anvendelsen af OPV mere synlige. Dr. Sabin. For helt at udrydde poliovirus er man derfor nødt til at ophøre med anvendelsen af OPV.

Statens Serum Institut 100 år 157 158 Statens Serum Institut 100 år

Fra Wassermann, Weil og Widal 5 til Elisa, PCR og hybridisering Den diagnostiske virksomhed ved Statens Serum Institut

Statens Serum Institut 100 år 159

Syﬁlis

Universitetets Laboratorium for Medicinsk Bakteriologi i Ny Vestergade til et afsides rum i ”Serumanstalten”, som man dengang kaldte Statens Serum Institut. Nu, hvor truslen fra disse epidemier var rykket så nær til landets grænser (2 døgn med dampskib fra St. Petersborg til København), sendte Justitsministeriet dr. Thorvald Madsen på en ekspedition til St. Petersborg for at studere epidemierne på stedet og planlægge det danske beredskab. Ved hans hjemkomst besluttede ”Stats- kontoret for Sundhedsvæsen” at opføre en afsides liggende bygning øst for Instituttet til at diagnosticere disse farlige sygdomme. I 1910 opførtes ”Diagnosestationen til Farlige Epide- miske Sygdomme”, almindeligvis kaldet ”Pest- og Kolerahuset”. I 1922 blev dette hus indrettet til oprensning af serum og blev nu til ”Serumhuset”. Det er en smuk og harmonisk Figur 165 Kolera og pest i St. Petersborg bygning, som af denne grund og på grund af ”Diagnosestationen til Farlige sin centrale beliggenhed i det nuværende Epidemiske Sygdomme”, også Kolera hærgede i 1908-1909 St. Petersborg i en Institut kaldes for ”Juvelen”. kaldet ”Pest- og Kolerahuset”, frygtelig epidemi med 15.871 angrebne, hvoraf opført i 1910 på et ”afsides 6.130 døde. Epidemien var forårsaget af foru- liggende areal” øst for renet drikkevand fra floden Neva. Diagnoseafdelingens baggrund Instituttet. I 1909 var der en stor epidemi af pest, som man mente var ført fra Manchuriet til St. Ved Statens Serum Instituts etablering havde Petersborg med rotter via den transsibiriske man ikke beregnet plads til diagnostisk virk- jernbane (fuldført i 1904). somhed. Dette var ikke nogen forglemmelse; Allerede ved Statens Serum Instituts men skyldtes simpelthen, at der i 1902 ikke etablering havde man overført den diagnostiske fandtes nogen mikrobiologisk diagnostik af virksomhed vedrørende disse to sygdomme fra infektionssygdomme. Man kunne kun dyrke

160 Statens Serum Institut 100 år

Figur 166 Paul Ehrlich, en lille mand, altid rygende på en stor cigar; men én af de største videnskabsmænd inden for kemoterapi, immunologi og bakteriologi. ganske få bakteriearter, og den bakteriologiske teknik var uden terapeutisk betydning, da man jo ikke havde nogen effektiv behandling. Den sparsomme diagnostiske virksomhed havde udelukkende epidemiologisk interesse. Det var selvfølgelig vigtigt, at man kunne stille den bakteriologiske diagnose på karan- har antistoffer i blodet mod tyfusbakterier, vil tænesygdommene pest og kolera, så man havde disse klumpe sig sammen til synlige klumper, en mulighed for at hindre deres indtrængen i de agglutinerer. Ved at foretage undersøgelsen landet. Det var også vigtigt, at man kunne på- med fortyndet serum kan man af fortyndings- vise tyfus, paratyfus og dysenteri, så man graden få et udtryk for, hvor meget antistof der kunne isolere patienterne og forhindre smitte, er i serum (antistoftiteren). og så man kunne opspore smittekilderne ved Det er klart, at hvis man har et antistof epidemiske udbrud af disse sygdomme. mod en kendt bakterie, kan man anvende den Allerede i 1910 havde situationen ændret samme reaktion til at bestemme, om en ukendt sig helt: Nu kunne man behandle difteri og stiv- bakterie er af samme art. krampe med serum, og Paul Ehrlich havde i En tilsvarende serologisk reaktion er 1906 fremstillet salvarsan, en arsenholdig precipitationsreaktionen eller flocculationsreaktio- kemisk forbindelse, som kunne helbrede sy- nen. Ved denne reaktion kan man påvise et filis. Salvarsan var det første stof, som man opløst antigen, for eksempel et bakterietoksin. kunne kalde et kemoterapeutikum, det vil sige Når man sætter toksin til serum indeholdende et stof, som kunne dræbe bakterierne inde i antistof imod toksinet, sker der en udfældning patienten uden at skade patienten alvorligt. af det uopløselige toksin-antitoksin-kompleks. Man havde også udarbejdet metoder til påvisning af antistoffer i blodprøver. Herved var man blevet i stand til at påvise, hvilken bak- Figur 167 terieart der var årsag til en sygdom (serologisk Agglutinationsreaktionen. Den diagnostik). tidligste serologiske reaktion, Den første serologiske undersøgelse, udarbejdet samtidigt af den man anvendte på Statens Serum Institut, var engelske bakteriolog Edward Widal-reaktionen. Ved denne reaktion sætter Durham og den østriske bakte- man en dråbe serum fra patienten til en riolog von Gruber i 1896. opslemning af tyfusbakterier. Hvis patienten

Statens Serum Institut 100 år 161

Samtidig mister toksinet sin giftighed, det neu- transfusion, dels som det ses hos stiknarkoma- traliseres. Det var denne reaktion Arrhenius og ner, der deler sprøjte. Syfilis ses derfor væsent- Madsen studerede (se side 134-35). ligst som en seksuelt overført sygdom (STD = sexual transmitted disease) eller som en medfødt sygdom. Figur 168 Wassermann-reaktionen og syfilis Uden behandling er syfilis en kronisk Syfilisbakterier er så tynde, at sygdom med en dødelighed på ca. 25%. de ikke kan ses ved sædvanlig Syfilis var langt ind i det tyvende århundrede en Sygdommen optræder i tre stadier. Første sta- mikroskopi, men kun ved mørke- udbredt sygdom, der forårsagede store menne- die viser sig 3 uger til 3 måneder efter smitten feltsmikroskopi, hvor lyset kastes skelige lidelser, psykiske og sociale tragedier, ved et sår på indgangsstedet for smitten, oftest ind fra siden og reflekteres af kroniske invaliderende tilstande og talrige på genitalorganerne eller i mundhulen. Såret bakterierne, så de ses som lysen- dødsfald. forsvinder i løbet af 1-2 måneder, og sygdom- de legemer på sort baggrund. Syfilis er først beskrevet i slutningen af men går derefter over i andet stadie, hvor der er det femtende århundrede, måske ført til Europa hævede lymfeknuder og hududslæt. Disse fra Amerika sammen med tobak og kartofler af symptomer kan forsvinde, hvorefter der kan gå de spanske søfolk, som vendte hjem sammen ti år eller mere, før sygdommen bryder ud igen med Columbus. Mere sandsynligt er det, at i det tredje stadie. Tilstanden uden symptomer syfilis også har eksisteret i andre dele af verden, kaldes latent (hvilende) syfilis. men i en mere afdæmpet form med epide- I tredje stadie er der tale om lokaliserede, misk opblussen i tilslutning til krige, nød og kroniske infektioner, enten i centralnervesyste- elendighed. met, hjertet, legemspulsåren eller i hud- og Det var den tyske bakteriolog Fritz bindevæv. I centralnervesystemet angribes Schaudinn, som i 1905 påviste, at syfilis var fremkaldt af en skrueformet bakterie, Trepo- nema pallidum. Den kan ikke dyrkes og kan kun Figur 169 ses i mikroskop med anvendelse af en speciel Medfødt syfilis. teknik. Syfilisbakterierne kan ikke tåle ind- tørring eller afkøling. De kan derfor kun over- føres ved direkte kontakt via varme og fugtige slimhinder eller fra moder til foster gennem placenta (moderkagen). Endelig kan de over- føres med blod dels som komplikation til blod-

162 Statens Serum Institut 100 år

selve hjernen. Dette fører til demens ofte led- Denne korte oversigt over sygdommen skal Figur 170 saget af hallucinationer (vrangforestillinger) og erindre om, hvor rædselsfuld en sygdom det Oluf Thomsen i laboratoriet psykotiske symptomer, for eksempel storheds- var på den tid, da Statens Serum Institut blev 1910. Han var den første vanvid (dementia paralytika). Der kan også være etableret. Man havde ingen effektiv behand- afdelingsforstander for lammelser og voldsomme smerter i benene ling, og man kunne ikke stille diagnosen med Diagnoseafdelingen. I 1920 (tabes dorsalis). sikkerhed. efterfulgte han Carl Julius Syfilis smitter fra mor til barn i foster- Det var derfor et vendepunkt, da den Salomonsen som professor stadiet. Dette kan resultere i abort eller fødsel af tyske bakteriolog August von Wassermann i i almindelig pathologi ved et dødfødt barn eller et barn med svære defek- 1906 beskrev en metode til at påvise antistoffer Københavns Universitet. ter. Men barnet kan også tilsyneladende være i blodet hos patienter med aktiv eller hvilende helt normalt ved fødslen, for så senere at udvik- syfilis. Denne reaktion kaldes for Wassermann- le syfilis, der ofte viser sig ved døvhed og for- reaktionen eller WR og har været en væsentlig sinket mental udvikling. årsag til, at det er lykkedes at bekæmpe syfilis. Indtil fremkomsten af salvarsan, udviklet i 1908 af Paul Ehrlich, og senere fremkomsten af penicillin i 1943, behandlede man med gif- Diagnoseafdelingen oprettes i 1910 tige kviksølvpræparater, der medførte kronisk kviksølvforgiftning med blandt andet hjerne- I 1908 havde dr. Harald Boas vist nytten af skade, hårtab og tandudfald til følge. Selv efter Wassermann-reaktionen (WR) ved påvisning af behandling fik syfilispatienter derfor ofte en syfilis. Han indførte metoden på Statens Serum tragisk skæbne, og der var mange af dem! Institut, og i løbet af kort tid strømmede det ind

Statens Serum Institut 100 år 163

Figur 171 August von Wassermann, Robert Kochs medarbejder, som i 1906 beskrev en metode til påvisning af syﬁlisantistoffer i blodet, Wassermann-reaktionen (WR).

med blodprøver fra hospitaler og læger. Dette Schmidt i hans disputatsarbejde. Den anvendes var stærkt medvirkende til, at Medicinal- til den første undersøgelse af blodprøver. Ved fund komissionen af 1908 besluttede dels at udvide af positiv reaktion anvendes nyere immun- Instituttet (se side 36), dels at anerkende dets kemiske metoder (ELISA, se side 192 og 265). funktion som landets centrallaboratorium for Diagnoseafdelingen viste sig at være en epidemiologiske og serologiske undersøgelser. livskraftig størrelse, som formerede sig uhæm- Som en konsekvens heraf oprettedes i met ved knopskydning. Nyligt opdagede syg- 1910 den såkaldte Diagnoseafdeling med domme og diagnostiske metoder førte til opret- dr.med. Oluf Thomsen som leder. Oluf telse af laboratorier, der siden blev til selvstæn- Thomsen havde sammen med Boas og J.R. dige afdelinger. Wassermann-reaktionen blev Mørch forbedret teknikken ved Wassermann- en standardundersøgelse, som man foretog på reaktionen og gjort den til en meget specifik og alle patienter, gravide og bloddonorer. Det blev pålidelig reaktion. Den reaktion, som anvendes den mest anvendte blodundersøgelse i det 20. i dag, er udarbejdet i 1950’erne af Henning århundrede, og i en lang årrække Instituttets største laboratorieaktivitet. Den blev derfor over- ført til en selvstændig ”Wassermann-afdeling”. Siden kom der en tuberkuloseafdeling, en sal- monellaafdeling (tyfus og paratyfus), en gono- kokafdeling, en leptospiroseafdeling (Weils sygdom), en pneumokokafdeling, en streptokokafdeling, en koliafdeling og mange flere. Inden denne knopskydning omtales nær- mere, skal den fortsatte bekæmpelse af syfilis beskrives.

Figur 172 Behandling af patient med syﬁlis med kviksølvsdampe, ca. 1600. Kuren førte til kronisk kviksølvforgiftning med tab af hår og tænder. Kuren var ofte værre end sygdommen.

164 Statens Serum Institut 100 år

Antal tilfælde

4.500

3.500

2.500

Kan syﬁlis udryddes? 1.500

500 Teoretisk set skulle det være muligt at udrydde 0 sygdommen syfilis. Syfilisbakterierne har ikke noget kendt tilholdssted uden for den men- 1870 1890 1910 1930 1950 1970 1990 2001 neskelige organisme, og syfilis kan med sikkerhed helbredes med penicillin og andre antibiotika. Der findes ingen sunde smitte- Figur 173 bærere, men sygdommen kan i lange perioder Forekomsten af syfilis i Danmark fra 1877 til i dag. Denne kurve er alene på grund af være næsten symptomløs og dog kunne smit- sin lange observationstid enestående i verden. En pålidelig diagnostik og en omhyggelig te. Det følger heraf, at hele bekæmpelsen af- registrering er forudsætningen for, at det er lykkedes at bekæmpe syfilis. hænger af, om man har en pålidelig diagnostisk reaktion. Den omtalte Wassermann-reaktion (WR) er en sådan reaktion. Den bliver positiv hos alle Nukleosid- patienter med syfilis og holder sig positiv et trifosfater stykke tid efter, at sygdommen er helbredt. Antal tilfælde Man blev hurtigt klar over disse muligheder, og Statens Serum Institut registrerede 250 derfor fra 1919 alle patienter med positiv WR 200 i et kartotek. Dette kartotek er siden blevet 150 videreført og har været af uvurderlig betydning 100 for behandling og forebyggelse af denne frygtelige sygdom. Man har kunnet opspore smitte- 50 kilder og kontrollere, om patienterne var blevet 0 endeligt helbredte, og man har kunnet begræn- se behandlingen, således, at man ikke behand- 1870 1890 1910 1930 1950 1970 1990 2001 lede patienter med ”ar i blodet”, det vil sige patienter, som stadig var WR-positive trods overs- Figur 174 tået sygdom. Dette kartotek har fra indførelsen Kurve over antallet af børn med medfødt syfilis i Danmark fra 1877 til nu. Ifølge lov været ført på en sådan måde, at det var let at fra 1946 om bekæmpelse af veneriske sygdomme, fik alle gravide kvinder foretaget imødekomme den langt senere indførte regis- WR-undersøgelse, og de WR-positive blev behandlet med penicillin. Dette førte til, at terlovgivnings krav om anonymitet. medfødt syfilis nu er udryddet her i landet bortset fra enkelte importerede tilfælde.

Nukleosid- Statens Serum Institut 100 år 165 trifosfater

Figur 175 Krydset immunelektroforese. Dr.med. Niels Axelsen fra Københavns Universitets proteinlabo- ratorium blev ansat ved Statens Serum Institut i 1977. Han indførte moderne immunkemiske metoder blandt andet inden for syﬁlisserologien.

Allerede inden WR blev indført, havde man lig diagnose med opsporing og behandling af registreret syfilistilfælde på grundlag af den kli- smittede personer faldt antallet af tilfælde til et niske diagnose. Dette gælder såvel erhvervede minimum omkring 1940. Under 2. verdens- tilfælde som medfødte tilfælde. Man har derfor krig steg tallet på ny til næsten samme niveau, pålidelige oplysninger om forekomsten af syfilis som før bekæmpelsen startede. Efter krigen i Danmark siden 1877 (se figur 173 og 174). lykkedes det omkring 1960 at nå ned på et Som det fremgår af kurverne stiger antal- meget lavt niveau, så man nu øjnede mulig- let af tilfælde af let forståelige grunde i relation heden for, at sygdommen lod sig udrydde. til krige. Siden indførelsen i 1910 af en pålide-

166 Statens Serum Institut 100 år

Figur 176 Princippet i krydset gelelektroforese.

Den menneskelige natur er svag

I 1960’erne oplevede man en seksuel ”frigørel- se”, der førte til en stigning i antallet af syfilis- tilfælde forårsaget af såvel hetero- som homo- seksuel smitte. Man var ikke mere bange for Nukleosid- kønssygdomme og uønskede graviditeter, og trifosfater Tjæreborg og Spies gjorde det muligt at rejse til varmere himmelstrøg og slå sig løs. Samtidig blev kondomer afløst af p-piller, der jo ikke beskytter mod seksuelt overførte sygdomme. Det lykkedes at diagnosticere og behandle de smittede, og den lovpligtige Wassermann-reaktion, som siden 1946 blev foretaget på alle gravide kvinder, hindrede, at denne opblussen førte til et større antal tilfælde af medfødt syfilis med de dermed forbundne frygtelige menneskelige og sociale omkostninger. data fra syfilisregisteret turde man i 1983 ophøre Intet er så galt, at det ikke er godt for noget! i Danmark med at undersøge bloddonorer (ca. AIDS/HIV-epidemien, som her i landet begynd- 400.000 prøver pr. år). Norge fulgte uden videre te i 1982, medførte en betydelig ængstelse i Danmarks eksempel, men ingen andre lande har befolkningen for seksuelt overførte sygdomme så pålidelige data, at de har turdet følge vores med en deraf følgende propaganda og vejledning eksempel. Dette viser betydningen af en pålidelig i ”sikker sex”. Dette har resulteret i et stærkt fald centraliseret laboratorievirksomhed, når der skal i antallet af syfilistilfælde her i landet. På basis af foretages besparelser på et rationelt grundlag.

Statens Serum Institut 100 år 167

Hvem skal gøre arbejdet, men er desuden internationalt samarbejds-, og hvem skal tjene pengene? reference- og forskningscenter under WHO. På denne måde udnyttes det helt enestående dan- Der findes i dag flere forskellige ”diagnostiske ske erfaringsmateriale i den internationale kits” til serologisk diagnose af syfilis. De frem- kamp mod syfilis. stilles kommercielt og tilbydes hospitaler og Syfilis er på internationalt plan stadig et laboratorier til konkurrencedygtige priser. kæmpe problem. Dette gælder især udviklings- Disse ”kits” er af varierende kvalitet, men landene; men betydelige udbrud af sygdom- som regel lette at anvende. Da der på verdens- men er også for nyligt set i USA. Et særligt pro- plan foretages så mange tests, er det en god blem udgør landene i den forhenværende Sov- forretning at fremstille sådanne ”gør det selv”- jetunion, hvor sygdommen har bredt sig i foru- prøver. roligende grad som følge af samfundsomvælt- Det er relativt let at foretage en screening; ningen og det stærkt forøgede samkvem efter men problemerne er knyttet til kontrol og re- murens fald. Vi har således endnu en gang fået gistrering. Der findes en del såkaldte falsk-posi- syfilis i stort omfang tæt på Danmarks grænser. tive reaktioner, som skyldes andre sygdomme. I de sidste år er der registreret en stigning i At afkræfte sådanne falsk-positive resultater antallet af syfilistilfælde i Danmark, væsentligst kræver omstændelige undersøgelser og gen- forårsaget af importerede tilfælde. Stigningen tagne kontroller. Dette betyder, at det er en god er dog stadig ganske lav og overvåges nøje. forretning at foretage screeningsundersøgelser, Udviklingen har således vist, at det ikke jo flere, des bedre forretning; men dermed fin- er nok at bekæmpe de smitsomme sygdomme des flere positive resultater, der kræver kontrol inden for landets egne grænser. Både af hensyn og udredning. En decentralisering af syfilis- til os selv og befolkningen i de fattige lande har diagnostikken vil derfor let føre til den para- vi en forpligtigelse til at føre kampen videre. doksale situation, at de decentrale laboratorier Statens Serum Institut har en førerposi- tjener pengene, medens de centrale reference- tion på dette område. Den bør udnyttes til gavn laboratorier bærer omkostningerne. for de fattige lande og ikke sættes over styr som Syfilisdiagnostikken og den tilhørende følge af en decentralisering af diagnostikken. kliniske rådgivning udføres her i landet stort set kun af Statens Serum Instituts syfilislabora- torium, som er en del af den klinisk-biokemiske afdeling. Afdelingen er ikke blot ansvarlig for den nationale bekæmpelse af sygdommen,

168 Statens Serum Institut 100 år

Diarésygdomme og levnedsmiddelepidemier

Statens Serum Institut bliver til landets centrallaboratorium for diagnostik af infektionssygdomme

Den ene aktivitet fører den anden med sig! Til produktion af serum hører en dyreafdeling, bakteriologisk dyrkningsteknik, en nærings- middelafdeling, som kan producere gode sub- Figur 177 strater til dyrkning af mikroorganismer, og Udenlandsk immunologisk teknik, så man kan måle toksi- gæsteforsker. ner og antitoksiner. Alle disse forudsætninger Dr. Hideyo var tilvejebragt på Statens Serum Institut. Ud Nogouchi over ”Universitetets Laboratorium for Medicinsk fra Japan ses her Bakteriologi” i Ny Vestergade var Statens Se- sammen med rum Institut det eneste sted i landet, hvor man Thorvald Madsen. beherskede den nye mikrobiologiske teknik. Instituttets grundlægger, professor Carl Julius Salomonsen, var en usædvanlig inspirerende personlighed. Hans kursus i medicinsk mikrobiologi tiltrak mange af tidens mest frem- arbejdsopgaver, gode arbejdsforhold og megen ragende læger, som siden søgte ud på ”Amager hjælp. Pladsforholdene og lønnen var ringe Instituttet” for at arbejde inden for den nye til at begynde med, men det videnskabelige videnskab. Dette resulterede som regel i en miljø og det indbyrdes samarbejde var ene- doktordisputats, der kvalificerede til en ledende stående. Det var også Thorvald Madsen, som hospitalsstilling. Tilbage i det kliniske arbejde tiltrak udenlandske forskere, hvilket i høj grad virkede disse læger som Instituttets ambas- befrugtede det videnskabelige miljø. sadører inden for sundhedsvæsenet. De rekrut- Disse forhold medførte, at de videnskabe- terede nye medarbejdere til Instituttet, bragte lige resultater myldrede frem fra Instituttet. kliniske problemer tilbage til Instituttet og for- Doktordisputatserne raslede ned som modne midlede Instituttets kontakt med klinikerne. æbler, når man ryster et frugttræ. Dette udtryk Det var Salomonsen, som udløste dette selvfor- anvendte Finansministeriets tilsynsførende ved stærkende samarbejde, men det var dr. Statens Serum Institut, departementschef K.H. Thorvald Madsen, som altid sørgede for gode Kofoed ved sin tiltræden i 1931. Sikkert ikke i

Statens Serum Institut 100 år 169

nogen positiv betydning. Han havde regnet ud, at en disputats gennemsnitligt kostede staten 2.000 kroner. Han pålagde Thorvald Madsen at dæmpe denne forskningstrang, et pålæg, som fik den stik modsatte effekt. K.H. Kofoed virkede som tilsynsførende ved Statens Serum Institut i mange år. Han blev efterhånden en god ven af Thorvald Madsen, en varm støtte for Instituttet i ministeriet og en ivrig fortaler for den videnskabelige aktivitet, specielt når denne blev finansieret af fondsmidler, som Thorvald Madsen skaffede til Instituttet i en lind strøm. Én af Diagnoseafdelingens første opgaver var at opklare årsagen til de store epidemier af diarésygdomme, som hærgede landet. I tilslutning hertil påviste C.O. Sonne (senere professor i intern medicin) de giftfattige dysenteri- bakterier, paradysenteribakterierne, som siden kom til at bære hans navn (Shigella sonnei). Under den første verdenskrig blev sik- ringsstyrken indkaldt, og unge mænd fra hele landet blev stuvet sammen i elendige midler- tidige kaserner. En uundgåelig følge heraf blev epidemier af ondartet meningitis. Diagnose- afdelingen optog studiet af meningokokkerne, som var årsag til sygdommen, og der blev fremstillet et meningokokserum, som blev anvendt til forebyggelse af meningitis under udbrud Figur 178 i skoler, kaserner og i flådens skibe. Udenlandsk gæsteforsker i Efter at difteri var aftaget i hyppighed, var laboratoriet. Dr.Thalquist kighoste blevet den børnesygdom, som forår- fra Finland. sagede flest dødsfald. Det lykkedes at bekræfte,

170 Statens Serum Institut 100 år

at den bakterie, som var fundet få år tidligere af første ofre for sygdommen. Influenzavirus blev Jules Bordet fra Pasteurinstituttet, var årsag til først opdaget i 1933, men den tyske bakteriolog sygdommen. Diagnoseafdelingen udarbejdede Pfeiffer havde i 1882 påvist en lille stavformet som det første laboratorium i verden en diag- bakterie i svælget hos patienter med influenza. nostisk metode til påvisning af denne bakterie Han kaldte den for influenzabacillen, nu hed- Et arbejde, som førte til udviklingen af kig- der den Haemophilus influenzae. Den findes hostevaccinen. regelmæssigt hos patienter med influenza, men er kun en ledsagebakterie. Det samme gælder pneumokokker, streptokokker og sta- Den spanske syge og dens konsekvenser fylokokker. De nævnte bakterier bidrog imidlertid til den høje dødelighed under epidemien. Da den første verdenskrig sluttede ved våben- For Statens Serum Institut betød epide- stilstanden d. 11. november 1918, og soldater og mien et stigende antal henvendelser fra læger krigsfanger begyndte at vende hjem, anede ingen, at endnu værre prøvelser og rædsler ventede forude. Allerede i efteråret 1918 havde der været udbrud af influenza blandt soldater i en Figur 179 overfyldt militærforlægning i Kansas i USA. I Lille pige med meningokokinfektion, som er en af de vold- vinteren 1918-1919 udbrød der imidlertid en ver- somste infektioner, man kender. 18 timer før dette billede blev densomspændende influenzaepidemi. Den døde taget, var den lille pige helt rask. Heldigvis kan sygdommen nu hen i løbet af sommeren 1919, men blussede behandles med antibiotika, men diagnosen skal stilles hurtigt. på ny op i vinteren 1919-20. I alt døde der ca. 27 millioner mennesker. Dødeligheden var højest blandt unge voksne og blandt ældre mennesker. Særlig voldsom var sygdommen i de store mili- tærforlægninger, hvor soldaterne ventede på hjemsendelsen. I en enkelt amerikansk mili- tærforlægning døde der i løbet af én måned flere soldater af influenza, end der faldt i slaget ved Pashendale, som var et af krigens blodigste slag. Epidemien blev kaldt ”den spanske syge”, ikke fordi den stammede fra Spanien, men fordi den spanske konge døde som et af de

Statens Serum Institut 100 år 171

og hospitaler om hjælp. Man havde dog ingen ørebetændelse, og en særlig type af Haemo- hjælp at tilbyde. Man kunne påvise de nævnte philus influenzae (type b) forårsagede menin- ledsagebakterier, men påvisningen fik ingen gitis og strubelågsbetændelse med meget høj behandlingsmæssige konsekvenser. Derimod dødelighed. rettedes opmærksomheden i stigende grad Det var, som om verdenskrigen og den mod epidemiologiske problemer. spanske syge havde medført en almen svækkel- I mellemkrigsårene oplevede man alvor- se af befolkningen og en øget evne hos en del lige epidemier af streptokokinfektioner, først mikroorganismer til at forårsage alvorligere og fremmest skarlagensfeber, men også af infektioner. Det var en frustrerende situation, følgesygdommene gigtfeber og glomerulonefritis fordi man ikke havde nogen effektiv behand- Figur 180 (nyrebetændelse). Tyfus, paratyfus og dysenteri ling. Man kastede sig derfor over forebyggel- Opspyt fra patient samt mildere former for mave-tarm-infektioner sen, dels ved vaccination og serumbehandling, med lungebetændelse gav med jævne mellemrum anledning til epide- dels ved smitteopsporing og forbedret hygiejne. forårsaget af Haemo- mier. ”Pfeiffers bakterie” (Haemophilus influen- Dette krævede en stor indsats fra Statens philus inﬂuenzae. zae), som ganske vist ikke var årsag til influen- Serum Institut. Man måtte være i stand til at Denne bakterie er meget za, var sammen med pneumokokker og strep- stille en nøjagtig bakteriologisk diagnose og til lille og vanskelig at tokokker årsag til luftvejsinfektioner og mellem- at finde kendetegn ved de enkelte bakterie- dyrke. Derfor overses stammer, således at man kunne følge deres vej den ofte. fra smittekilden til patienterne.

Typebestemmelse blev vejen til epidemibekæmpelse

Ved Robert Koch-Instituttet i Berlin arbejdede der en usædvanlig begavet og ihærdig videnskabsmand, dr. Fritz Kauffmann. Han havde studeret salmonellabakteriernes indbyrdes slægtskabsforhold. Salmonellabakterierne kaldes også for de patogene tarmbakterier. De ligner de normale tarmbakterier, men forårsager ofte infektioner som tyfus, paratyfus og mave- tarm-infektioner (musetyfus). Kauffmann

172 Statens Serum Institut 100 år

Figur 181 Fritz Kauffmann i laboratoriet.

havde i 1933 sammen med englænderen Bruce landflygtige læger og videnskabsmænd kunne White opstillet et skema for identifikation og blive ansat i det kinesiske sundhedsvæsen. underinddeling af salmonellabakterierne i arter Kauffmann var på det tidspunkt rejst til Davos i og typer, det såkaldte Kauffmann-White-skema. Schweiz for at blive behandlet for lungetuber- På grund af sin jødiske afstamning blev kulose. Da der heldigvis ikke var nogen ledig han afskediget fra Robert Koch-Instituttet. På stilling i Kina, blev han ansat som assistent i det tidspunkt havde Thorvald Madsen ved selv- Diagnoseafdelingen. Han kom omgående til syn set, hvorledes fattigdom og arbejdsløshed i København, hvor han fortsatte sit arbejde med Tyskland efterhånden førte til den nazistiske inddeling af salmonellagruppens bakterier og magtovertagelse og de organiserede jødeforføl- hurtigt blev leder af Salmonellalaboratoriet. gelser. Han var derfor aktiv i den danske komi- Allerede i 1906 var man på Instituttet té til hjælp for landflygtige åndsarbejdere. begyndt at undersøge afføringsprøver for tyfus- Kauffmann skrev derfor til Thorvald Madsen for og paratyfusbakterier og blodprøver for anti- at ansøge om en stilling ved Statens Serum stoffer over for disse bakterier ved hjælp af den Institut. Stor var hans forundring, da han fik det såkaldte Widal-reaktion. Man kunne herved svar, at der desværre ikke var nogen ledig stil- bekræfte, at epidemier af disse sygdomme ofte ling ved Instituttet; men om han var interesseret udgik fra sunde smittebærere, der efter selv at i en professorstilling i Kina. Thorvald Madsen have overstået sygdommen fortsatte med at havde i 1930 besøgt Kina efter anmodning fra udskille de pågældende bakterier i afføringen i de kinesiske sundhedsmyndigheder med hen- årevis. blik på at hjælpe med reorganisering af det kine- Det er let at forestille sig, at for eksempel siske sundhedsvæsen. Han havde sammen med en mejerist eller en kogekone ved uforsigtighed Rajchmann fra ”Folkeforbundet” foreslået, at kunne overføre bakterierne fra deres egen

Statens Serum Institut 100 år 173

Figur 182 Instituttets tilsynsførende, departementchef K.H. Kofoed og Thorvald Madsen. Kofoed mente, at der kom for mange kostbare disputatser fra Instituttet; men som det fremgår af billedet, kom han på bedre tanker!

erhverv, som kunne indebære risiko for udbredelse af smitte. De blev undervist i streng personlig hygiejne og måtte kun anvende deres eget toilet. Det er klart, at disse foranstaltninger blev langt mere effektive, da det lykkedes Kauff- mann at inddele salmonellabakterierne i talrige typer, således at man med stor sikkerhed kunne udpege smittekilden og opklare smittevejen. Alene ved denne foranstaltning lykkedes det i Danmark at bekæmpe tyfus og paratyfus, som i 1910 var årsag til adskillige tusinde tilfæl- de årligt, medens det i 1938 kun var årsag til 35 tilfælde. Efter fremkomsten af antibiotika med virkning på salmonellabakterier lykkedes det i 1970’erne at udrydde bakterierne fra bacil- bærerne, som herefter slap for de belastende re- striktioner. Man kan nu behandle patienter med tyfus og paratyfus uden større risiko for at de bli- tarmkanal til madvarer og derigennem forårsa- ver bacilbærere. Siden midten af 1970’erne er ge en epidemi. Konsekvensen af dette blev, at der kun set importerede tilfælde her i landet, man oprettede et kartotek over smittebærere. I men sygdommen er stadig udbredt i mange tilslutning til epidemier forsøgte man at opspo- udviklingslande, og stigende forekomst af resi- re smittekilden. Alle de smittede blev kontrolle- stens over for antibiotika truer med at gøre rede efter overstået sygdom for at se, om de behandlingen ineffektiv. fortsatte med at udskille bakterierne og derfor måtte betegnes som sunde smittebærere. Dette arbejde blev ledet af Sundhedsstyrelsens epide- To tusinde forskellige typer miolog, som samtidig var ansat ved Statens salmonellabakterier Serum Institut. Epidemiologen sørgede for, at smittebærerne fik påbud om ikke at beskæftige Salmonellagruppens bakterier deles i to grup- sig med tilberedning af madvarer eller andre per på grundlag af de sygdomme, de forvolder.

174 Statens Serum Institut 100 år

Tyfus og paratyfus udgør den ene gruppe. Det det sted, hvor epidemien først optrådte (f.eks. er primært menneskesygdomme, og smitte- Salmonella ballerup, Salmonella dublin, Salmo- kilden er mennesker. Den anden store gruppe nella montevideo). Kauffman berettede om fun- udgøres af de zoonotiske salmonellainfektioner, dene til de internationale tidsskrifter og Salmo- der som navnet antyder, primært er dyresyg- nellaafdelingen udsendte antistoffer og type- domme, der kun lejlighedsvis smitter menne- stammer til interesserede laboratorier, som så sker via fødemidler. Tyfus og paratyfus er almen- selv kunne foretage typebestemmelse af deres infektioner, der angriber hele legemet, og hvor egne stammer. Salmonellaafdelingen var også bakterierne findes i blodet, medens de zoonoti- behjælpelig med at typebestemme tilsendte ske salmonellainfektioner som regel kun forår- stammer fra andre laboratorier. sager mave-tarm-infektioner med kvalme, opkastning og diaré (gastroenteritis). Medens bekæmpelsen af tyfus og paraty- Den Internationale Salmonellacentral fus lykkedes relativt hurtigt, var det langt vanskeligere at bekæmpe de zoonotiske salmo- Dette arbejde blev hurtigt meget omfattende og nellainfektioner. Disse infektioner optræder økonomisk belastende for Instituttet. Det lykke- som regel som fødemiddelepidemier. Der skal des for Thorvald Madsen at skaffe midler fra mange bakterier til, før de kan forårsage syg- ”The Commonwealth Fund”, som var oprettet i dom hos mennesker. Derfor går smittevejen fra 1918 af Mrs. Stephen V. Harkness ”to do dyr via fødemidler som æg og kød. Hvis føde- something for the welfare of mankind.” På midlerne ikke opvarmes tilstrækkeligt, kan bak- grundlag heraf kunne man modtage opfordrin- terierne overleve tilberedningen, og hvis føde- gen fra ”The Salmonella Subcommittee of the midlet dernæst opbevares uhensigtsmæssigt International Association of Microbiologists” (uden tilstrækkelig afkøling), kan de formere til at oprette den internationale salmonellacen- sig, således at de nu optræder i en mængde, tral ved Statens Serum Institut. Dette skete som vil forårsage sygdom hos de fleste. i 1938 med godkendelse af Folkeforbundets Ved alvorlige fødemiddelepidemier blev Hygiejnekomité. Kauffmann blev leder af der sendt prøver til Diagnoseafdelingen, og centrallaboratoriet, og allerede i 1939 blev der hvis der blev fundet salmonellabakterier blev udsendt over 4.000 teststammer og 2.000 por- disse typebestemt i Kauffmanns afdeling. Det tioner diagnostisk antiserum til laboratorier viste sig hurtigt, at der var et overvældende over hele verden. antal forskellige typer. I dag kendes ca. 2.000 forskellige typer. Hver type blev opkaldt efter

Statens Serum Institut 100 år 175

Disputatsfabrikken supplere de sparsomme rationer ved at drage ud på landet og købe kød ved stalddøren. Det var Fritz Kauffmann havde en enorm arbejdsevne ganske vist forbudt. Der var razziaer i toge og og stillede de samme strenge krav til andre, busser, hvor man halede folk, der var belæssede som til sig selv. Han fik hurtigt sat sine medmed landbrugsprodukter, ud og konfiskerede arbejdere i gang med videnskabeligt arbejde. de gode ting. Men det var ingen hindring, man Snart blev Salmonellaafdelingen kaldt for kunne jo sagtens have en halv gris på cyklen. ”disputatsfabrikken”. I september 1943 måtte Hjemme blev kødet og æggene konserveret, han endnu engang flygte for nazisterne. Denne men metoderne var ikke altid helt betryggende, gang til Sverige, hvor han omgående blev ansat og så fik familie, slægt og venner salmonella- hos professor Arvid Lindau ved Lunds Univer- infektioner. Denne situation afspejler sig i de sitet. mange danske navne på salmonellabakterierne Dette betød på ingen måde, at arbejdet (Salmonella give, glostrup, nyborg, amager). blev afbrudt, snarere tværtimod. Trods afbrydel- Heller ikke Kauffman lå på den lade side. sen af forbindelsen til Hygiejnekomitéen i Han tiltrak straks unge svenske bakteriologer, Geneve fortsatte Salmonellacentralen sin virk- som blev sat til at skrive disputatser (Sjösted, somhed på Statens Serum Institut. Der var jo Möller og Vahlne), alle om kolibakteriernes nok af levnedsmiddelinfektioner under ratione- struktur og inddeling. Figur 183 ringen i det besatte Danmark. Folk forsøgte at Efter krigens afslutning vendte Kauff- Salmonellaplade. mann tilbage til Statens Serum Institut. Det lykkedes for Jeppe Ørskov, som nu var direktør for Instituttet, og som videreførte Thorvald Madsens internationale arbejde, at få overført Den Internationale Salmonellacentral fra Folkeforbundets regi til WHO-regi i 1948. I denne forbindelse er det værd at bemærke, at Folkeforbundets Hygiejnekomité var den eneste del af Folkeforbundet, som overlevede 2. verdenskrig, og som via den såkaldte ”Interim Komité” dannede kimen til World Health Organization (WHO). I 1951 blev Den Internationale Salmonellacentral udvidet til også at omfatte kolibakterierne.

176 Statens Serum Institut 100 år

Figur 184 Kolibakterie med adhæsionsﬁmbriae hæfter sig til oversiden af en urinvejsepitelcelle og opløser cellevæggen med enzymer.

Adhæsion – en forudsætning for infektion

I 1950 lykkedes det Kauffmann at interessere to unge læger i spørgsmålet om serologisk type- En kolibakterie bestemmelse af andre tarmbakterier: Ida adhærerer til overfladen af Ørskov blev først ansat med den opgave at type- en epitelcelle bestemme klebsiellabakterierne efter samme fra urinblæren retningslinier som salmonellabakterierne. Hendes mand, Fritz Ørskov, som var søn af direktøren, var fast besluttet på ikke at blive bakteriolog og under ingen omstændigheder at blive ansat på Statens Serum Institut. Kauffmann ville det anderledes, og i løbet af kort tid var også Fritz ansat i afdelingen og i Adhæsionen sker med pili fra baterien. I gang med typeinddeling af kolibakterierne. mellemrummet Begge skrev disputats, Idas disputats om kleb- (glykokalyx) udskiller bakterien toksiner, der siella blev antaget og forsvaret i 1956, én uge før ødelægger cellevæggen Fritz’ om kolibakterierne. Det viste sig snart, at der ikke blot var tale om to nye disputatser i den lange række, men at to fremragende unge forskere var blev knyttet til Instituttet. De virkede i en menneskeal- der (indtil 1992) og satte deres præg på udviklingen. Typebestemmelse var ikke blot et red- Nukleosid- trifosfater skab til den systematiske inddeling af bakterier; men blev i deres hænder et redskab til opkla- Receptorprotein ring af vigtige sygdommes årsager, smittemå- i cellevæggen der og smitteveje og dermed forebyggelse og Adhæsiner på bekæmpelse. bakteriens pili Under arbejdet med typebestemmelse af klebsiellabakterierne bemærkede Ida Ørskov, at Toksin fra bakterien der i mange hospitalsafdelinger fandtes en (enzymet ophobning af samme type klebsiella. Dette fosfolipase) Cellemembranen (fosfolipid)

Statens Serum Institut 100 år 177

tydede på, at der skete smitte i afdelingen med disse bakterier. Nærmere undersøgelser viste, at hospitalsinfektioner med klebsiella var et ud- E. coli uden bredt problem, som i høj grad skyldtes dårlig adhæsionspili hospitalshygiejne. Ved typebestemmelse af klebsiella lykkedes det at opklare smittevejene ved udbrud af urinvejsinfektioner og luftvejsinfektioner, og på basis heraf kunne man gå i gang med en rationel bekæmpelse af disse infek- E. coli med tioner. Dette arbejde må i dag betragtes som et adhæsionspili, pionerarbejde inden for bekæmpelsen af hos- som gør bakterien i stand til at pitalsinfektionerne. hæfte sig til cellen Senere lykkedes det Ida Ørskov at påvise de såkaldte adhæsionsfimbriae på kolibakterier. Adhæsionsfimbriae er tynde rørformede dan- nelser på bakteriernes overflade, som gør dem i stand til at hæfte sig til cellerne i slimhindernes E. coli med adhæsionspili, overflade. Denne tilhæftning er af afgørende som er dækket betydning for bakteriernes evne til at forårsage af antistoffer. infektion. Tilhæftningen er herved hindret Denne vigtige opdagelse var også afledt af arbejdet med typebestemmelse af koli- og Nukleosid- trifosfater klebsiellabakterierne. Landbohøjskolen havde et problem med diarésygdom hos smågrise. Fra de syge grise kunne man regelmæssigt dyrke kolibakterier, som blev sendt til den interna- Figur 185 tionale koli-klebsiella-central på Statens Serum Betydningen af adhæsion for udviklingen Institut. Her fandt Ida Ørskov en ny overflade- af urinvejsinfektioner. Når der er anti- struktur som benævntes K88 i rækken af de så- stoffer tilstede i urinen mod bakteriens kaldte K-antigener, som anvendes til type- adhæsionspili, kan den ikke hæfte sig bestemmelse af kolibakterierne. Ida Ørskov fast til cellerne i slimhinden. viste, at K88-antigenet var lokaliseret på koli- bakteriens fimbriae, og at antistoffer mod K88

178 Statens Serum Institut 100 år

kunne hindre kolibakteriernes tilhæftning til organisme som årsag til disse epidemier, men slimhinden og dermed ophæve deres evne til at man fik på et tidligt tidspunkt mistanke om, at fremkalde sygdom. visse kolibakterier kunne spille en rolle. Langt senere påviste den svenske forsker Da Kauffmann i samarbejde med Knip- Svanborg Edén, at lignende adhæsionspili schildt, Ewertsen og Vahlne, som alle tre skrev fandtes hos kolibakterier, der forårsagede urin- disputatser om emnet, havde udarbejdet en vejsinfektioner hos børn. På det tidspunkt var nogenlunde pålidelig serologisk typebestem- man blevet klar over den lokale slimhindeim- melse af kolibakterierne, var det derfor nærlig- munitets store betydning som organismens gende at undersøge om de kolibakterier man første forsvarslinie. Der blev påvist sekretoriske kunne dyrke fra børn med diaré, tilhørte be- antistoffer, det vil sige antistoffer, som udskil- stemte typer. Annelise Dupont havde beskrevet les med blandt andet modermælk, urin, spyt, en voldsom epidemi i en københavnsk institu- tarmsaft og tårevæske. Disse antistoffer forhin- tion med 400 tilfælde af spædbarnsdiaré, hvor- drer bakteriernes adhæsion til slimhinderne og af halvdelen døde. Det blev vist, at tilfældene dermed deres evne til at fremkalde sygdom, var forårsaget af kolibakterier af samme type først og fremmest spædbarnsdiaré. Ida Ørskovs (O111). opdagelse af adhæsionspili var således det Fritz Ørskov videreudviklede typeindde- første skridt til den revolutionerende erkendel- lingen af kolibakterierne og påviste andre typer, se af modermælkens store betydning for fore- som også kunne forårsage spædbarnsdiaré byggelsen af infektionssygdomme hos spæd- (O55 og O26). Dette satte i høj grad fokus på børn. En erkendelse, som har haft stor betyd- typebestemmelsen af kolibakterierne. Kliniker- ning i udviklingslandene, hvor modermælkser- ne gik på jagt efter netop de kolibakterier, som statning i mange tilfælde førte til velnærede kunne forårsage spædbarnsdiaré (de enteropato- spædbørn, der så til gengæld døde af diarésyg- gene kolibakterier) Man undersøgte afførings- domme. prøver for disse bakterier, isolerede de angrebne børn, indtil udskillelsen ophørte, isolerede smittebærere og gennemførte en forbedret Spædbarnsdiaré med 50% dødelighed hygiejne i institutionerne. Denne kampagne resulterede i, at disse infektioner blev bragt I børneinstitutioner og hospitaler forekom af under kontrol. Samtidig lykkedes det at forbed- og til epidemier af diaré af en særlig voldsom re behandlingen ved hurtig og effektiv tilførsel karakter, ofte med en dødelighed på 50%. af vand og salte. herved lykkedes det at redu- Man kunne ikke påvise nogen patogen mikro- cere dødeligheden til næsten 0.

Statens Serum Institut 100 år 179

Den meget store praktiske nytte af typebestem- studier af koliantigenernes genetik og over- melsen af koli og klebsiella medførte oprettel- førbarheden med plasmider af det tidligere sen af selvstændige afdelinger, hvor Ida og omtalte fimbria-antigen K88. Fritz Ørskov som ledere fortsatte deres arbejde. I samarbejde med forskere fra Max Planck-Instituttet i Heidelberg lykkedes det at Ris a la mande til 1000 mennesker påvise det biokemiske grundlag for den serologiske typeinddeling og identificere de polysac- Inden for de seneste år er der sket en øgning i charider og lipopolysaccharider, der udgør koli- antallet af levnedsmiddelbårne infektioner i bakteriernes overfladestrukturer og dermed de Danmark. Dette skyldes mange faktorer hvoraf forskellige antigener. kun de vigtigste skal omtales her: I 1957-58 arbejdede Ida og Frits Ørskov Som omtalt forårsager de zoonotiske sal- hos nobelprismodtageren Joshua Lederberg i monellabakterier som regel kun familieepide- USA. Dette samarbejde førte til de følgende års mier, fordi det kræver så mange bakterier at

Figur 186 Legionellabakterier, som er synliggjort i mikroskopet efter behandling med legionellaantistof bundet til et grønt ﬂuorescerende farvestof. Fluorescensmikroskopi se side 264.

180 Statens Serum Institut 100 år

fremkalde en infektion, at bakterierne skal formere sig i maden efter tilberedning. Moderne massetilvirkning af fødemidler kan gøre sådan- ne epidemier meget udbredte, som da kokken på Hovedbanegårdens restaurant ved juletid fremstillede en meget delikat ris a la mande. Den var fremstillet af prima råvarer, men for at gøre den ekstra delikat, havde kokken en bøtte med flækkede mandler, som han meget rund- håndet dryssede ud over portionerne inden ser- linger, andebryster og kalkunlår kommer til at Figur 187 veringen. At mandlerne strakte til et par uger, indeholde enkelte frigofile bakterier. Dette gør Campylobacter, en bakterieart, og at den runde hånd ikke var helt ren, førte ingen ting; der er så få bakterier, og vi spiser jo som forårsager mange tilfælde selvsagt til, at der hurtigt blev tale om et ordent- ikke rå kalkunlår. Når vi så tilbereder mad- af levnedsmiddelinfektion. ligt bakteriedrys. De mange tilfælde førte til en varerne i mikrobølgeovnen risikerer vi meget undersøgelse, som hurtigt pegede på ris a la let, at det ydre bliver ristet og lækkert, medens manden, som alle havde spist. Undersøgelsen der stadig er iskrystaller i marven af knoglerne. viste dog upåklagelige forhold i køkkenet, og Dette gør heller ingen ting, men når vi så gem- prøver af ris a la manden viste, at denne var fri mer resterne i køleskabet, begynder de over- for bakterier. Først en nærmere undersøgelse levende frigofile bakterier at formere sig, og når afslørede bøtten med mandeldrys. man så spiser den kolde and 2. juledag, skal der et stærkt helbred til for at undgå at blive syg.

Dybfrysere, køleskabe og mikrobølgeovne Vagtelæg, postejer, lucernespirer Disse moderne hjælpemidler skulle hjælpe den og hjemvendte turister travle husmoder til hurtigt at servere friske madvarer og skulle nedsætte risikoen for mave- Industrielle produktionsmetoder, international tarm-infektioner. Dette sker da også i langt de handel med fødevarer, hurtige transportmidler fleste tilfælde, men nogle bakterier (for eksem- og fjerne rejsemål er eksempler på nye faktorer, pel Campylobacter og Listeria) er frigofile. Det som i høj grad har ændret den epidemiologiske vil sige, at de trives fint ved lave temperaturer. situation og vanskeliggjort diagnostikken af Under slagtning og fabriksmæssig tilberedning mave-tarm-infektioner og dermed også fore- kan det vanskeligt undgås, at de dybfrosne kyl- byggelsen og behandlingen. Det har betydet, at

Statens Serum Institut 100 år 181

man til enhver tid må regne med, at et tilfælde Også et problem for landbrugseksporten af akut diaré i Herstedvester kan være kolera erhvervet dagen før i Bangladesh, at en hus- Der findes ca. 2,5 millioner køer, 15 millioner standsepidemi i Valby kan være forårsaget af grise, 5 millioner æglæggende høns og 14 milli- vagtelæg fra Italien eller luzernespirer fra oner slagtekyllinger i Danmark. Det er vigtigt, Ungarn. Man skal være forberedt på mange at holde dette store husdyrhold fri for zoono- flere forskellige diagnostiske muligheder, og tiske infektioner, der kan overføres til menne- smittevejene kan være meget krogede og svære sker med fødemidler. Plantedirektoratet kon- at gennemskue. trollerer foderstoffer, Veterinærdirektoratet Hertil kommer, at bakterier som salmo- kontrollerer husdyrholdet og slagterierne og nella, koli og enterokokker kan være multi- Fødevaredirektoratet kontrollerer fødemiddel- resistente (det vil sige resistente over for alle produktionen (fra ”gris til gaffel”). eller næsten alle antibiotika). Resistensen kan Det fremgår heraf, at bekæmpelsen af skyldes plasmider (små stykker af bakteriernes levnedsmiddelbårne infektioner i stigende grad arvemateriale), som kan overføres til bakterier i er blevet en international opgave. I Danmark vore hjemlige husdyrs tarmkanal, for eksempel er bekæmpelsen af disse infektioner blevet gennem importeret foder. Multiresistente samlet i Dansk Zoonosecenter, der er etableret bakterier kan opstå og spredes i et miljø med i et samarbejde mellem Statens Serum Institut, misbrug af antibiotika som tilsætning til dyre- Statens Veterinære Serumlaboratorium og foder (se side 235-237). Veterinær- og Fødemiddeldirektoratet. Dette For at påvise smittekilden og smittevejen samarbejde lever fuldt ud op til EU-kommis- er det ikke mere tilstrækkeligt at anvende den sionens regulativer og beskrives i det euro- traditionelle serologiske og biokemiske type- pæiske samarbejde som ”The Danish Plan”. inddeling. Der kræves nu en langt mere detal- Dansk Zoonosecenter har inden for de jeret typebestemmelse, som ikke kun omfatter sidste 5 år påvist og bekæmpet adskillige arvelige egenskaber styret af bakteriens genom, udbrud af levnedsmiddelbårne infektioner men også erhvervede egenskaber betinget af hurtigt og effektivt. plasmider. Som en konsekvens heraf er man nu i stort omfang begyndt at typebestemme bakterierne i henhold til strukturen af deres genetiske materiale, såvel det, der findes i bakteriernes genom, som det, der findes på plasmider (DNA-typning, ribotypning).

182 Statens Serum Institut 100 år

Ornithose, brucellose og toksoplasmose

Papegøjesyge

Første februar 1930 ankom M/S Luisiana til København fra Bahia i Sydamerika. På Køben- havns Red blev skibet bordet af karantæne- lægen. Mandskabet havde købt 30 papegøjer i Brasilien med henblik på at sælge dem i Danmark med en god fortjeneste. Imidlertid var seks af besætningsmedlemmerne blevet alvorligt syge på sejlturen og måtte indlægges med papegøjesyge på Øresundshospitalet, som dengang var Københavns karantænehospital. Fem af papegøjerne blev sendt til Statens Serum Institut, for at man kunne stille diagnosen. På det tidspunkt kendte man ikke meget til denne sygdom i Danmark. Den var beskrevet i tilslutning til et udbrud i Schweiz i 1880. Den angreb især papegøjer og beslægtede fugle, deraf navnet psittacosis (psittacos er græsk og betyder papegøje). I enkelte tilfælde smittede den mennesker og forårsagede lungebetændel- se og af og til en tyfuslignende sygdom med ret Kristensen og tre af hans medarbejdere syge. Figur 188 høj dødelighed. Man kunne ikke dyrke mikro- Martin Kristensen blev indlagt på Blegdams- Overlæge dr.med. organismen. Dette lykkedes først i 1930 for den hospitalet og svævede mellem liv og død i et Martin Kristensen, engelske bakteriolog S.P. Bedson, som påviste, stykke tid. Dette gjorde selvfølgelig et stort ind- som var leder af at sygdommen var forårsaget af en mikroorga- tryk på Instituttets personale, ikke mindst på Diagnoseafdelingen nisme, som kun kunne formere sig inde i Thorvald Madsen. Hans forskrækkelse blev fra 1922 til 1958. levende celler. Bedson dyrkede den på vævs- ikke mindre en dag, da han i sit arbejdsværelse kultur. Det viste sig at være en bakterie, som blev forstyrret af to drenge: hans yngste søn, blev opkaldt efter ham (Bedsonia). Steen, og dennes legekammerat Viggo. De kom I tilslutning til undersøgelsen af pape- ind hujende som indianere og svingede med gøjerne på Statens Serum Institut, blev afde- spraglede papegøjefjer. De havde fundet en død lingsforstanderen i Diagnoseafdelingen Martin papegøje i en autoklavespand i Instituttets

Statens Serum Institut 100 år 183

Figur 189 kælder. Formentlig har papegøjen været auto- Papegøjesygen på Færøerne Fuglefjeld på Færøerne. klaveret på det tidspunkt. Indianerne slap uden ©BAM/Per Folkver. men. Steen Madsen blev siden medicinsk over- Et par år senere beskrev dr. Arthur Rasmussen læge på Centralsygehuset i Næstved, og Viggo på Færøerne en epidemisk optrædende lunge- Faber blev overlæge og professor i epidemiske betændelse. Den optrådte hvert år i september sygdomme på Blegdamshospitalet. måned og angreb fortrinsvis voksne kvinder.

184 Statens Serum Institut 100 år

Det var en alvorlig sygdom med 20-30% døde- lighed. Dr. R.K. Rasmussen i Eide fik mistanke om, at sygdommen kunne være den omtalte psittacose. Hvert år i august måned forlader stormfugleungerne fuglefjeldet. De er endnu ikke flyvefærdige og opholder sig i den følgende tid på havet, hvor de fanges. Det er mændenes arbejde at fange dem; men det er kvinderne, Figur 190 som siden renser og plukker dem. Under dette Chlamydia trachomatis i arbejde smittes de ved indånding af støv fra fjer en vævskultur. Denne og ekskrementer. Dr. Rasmussen i Eide ind- mikroorganisme kan kun samlede stormfugleunger og prøver af blod fra formere sig inde i levende de syge kvinder. Dette materiale blev på for- celler. anledning af Statens Serum Institut sendt til betændelse). Denne sygdom kan være forårsa- Robert Koch-Instituttet i Berlin, hvor det lykke- get af flere andre mikroorganismer, blandt des at påvise psittacose-”virus” i fuglenes andet legionellabakterier og mykoplasma og organer og i de syge kvinders blod. Man fandt kan behandles effektivt med andre antibiotika. tilsvarende antistoffer i blodet hos rekonvale- Statens Serum Institut har spillet en stor scenterne efter sygdommen. rolle i opklaringen af ornithose. Det har vist sig, Stormfuglene på Færøerne er måger at sygdomsårsagen ikke er et virus, men en bak- (Fulmarus glacialis) og ikke papegøjer. Efterhån- terie, som kun kan vokse inde i levende celler. den blev man derfor klar over, at sygdommen Man kalder nu disse mikroorganismer for forekom meget udbredt blandt vilde fugle, stue- klamydier. Chlamydia psittaci var den første, der fugle, høns, ænder og kalkuner. Sygdommen blev beskrevet. Siden har man fundet flere hos mennesker er derfor blevet omdøbt til beslægtede arter, som forårsager udbredte syg- ornithosis (ornithos er græsk og betyder fugl). domme, som for eksempel den ægyptiske øjen- Medens de første epidemier havde en høj døde- sygdom (trakom), der er årsag til mange millio- lighed er ornithose i dag som regel en mindre ner tilfælde af blindhed, og den meget udbredte alvorlig sygdom, som oftest viser sig i form af kønssygdom (klamydia urethritis), som i dag er lungebetændelse. Som regel får man mistanke en af de vigtigste årsager til barnløshed. For om ornithose, når penicillinbehandling ikke ganske nylig har man fundet, at klamydier for- har nogen effekt. Så kalder man sygdommen årsager betændelse i blodkarrene og formentlig for primær atypisk pneumoni (kold lunge- er en væsentlig årsag til hjertekarsygdomme.

Statens Serum Institut 100 år 185

Det var farligt at være bakteriolog gen blev udryddet. I mange år har man kun set brucellose som en sjælden importeret sygdom I dag anser man det ikke for specielt risikabelt her i landet. at arbejde med mikroorganismer i laboratoriet, Weils sygdom er en meget alvorlig syg- når blot man overholder de gældende sikker- dom med høj dødelighed. Den angriber især hedsforskrifter. I de første mange år af Statens lever og nyrer og overføres fra rotter til menne- Serum Instituts eksistens blev der imidlertid sker. Borg-Petersen viste, at lignende sygdom- udført et pionerarbejde, som var forbundet med me også forekommer i Danmark. Foruden den betydelig risiko, fordi man ikke kendte syg- bakterie (Leptospira icterohaemorrhagiae), som domsårsagerne og mikroorganismernes smit- forårsager den egentlige Weils sygdom, påviste temåder og smitteveje. Her skal kun omtales han lignende bakterier (Leptospira sejrø), som Martin Kristensens påvisning af kalvekast- overføres med mus. Takket være Borg- ningsfeberens betydning for sygdommen bru- Petersens konsekvente opsporing af disse syg- cellose (svingfeber) blandt mennesker og Borg- domme forekommer de nu sjældent her i lan- Petersens undersøgelser vedrørende Weils syg- det. Der ses kun enkelte importerede tilfælde dom. Begge sygdomme er meget smitsomme og tilfælde blandt mennesker beskæftiget med også under laboratorieforhold, og har forår- dambrug. saget mange laboratorieinfektioner, en del med dødelig udgang, fordi disse bakterier kan trænge gennem intakt hud. Kalvekastnings- Toksoplasmose feber er primært en sygdom blandt køer forår- saget af Brucella abortus bang (opkaldt efter den Toksoplasmose er en sygdom forårsaget af en danske veterinær Bernhard Bang). Den for- éncellet parasit, Toxoplasma gondii. Parasitten årsager abort (kastning) hos kvæget og kan blev påvist hos dyr i 1908. I 1923 påviste man smitte dyrlæger ved direkte kontakt med sekret den som årsag til medfødt betændelse i nethin- fra de syge køer. Martin Kristensen viste, at syg- den hos et barn, og i de følgende år fandt man dommen også kunne overføres med mælken, en del tilfælde hos nyfødte som tegn på smitte og at den var langt hyppigere hos mennesker fra moderen under graviditeten. Det var imid- end tidligere antaget. Han indførte rutinemæs- lertid vanskeligt at stille diagnosen, indtil de sig undersøgelse for denne infektion i tilslut- amerikanske forskere Albert Sabin og Harry ning til Widal-reaktionen for tyfus og paratyfus. Feldman i 1948 beskrev den såkaldte ”dye test”. Martin Kristensens og Bangs indsats førte til, at Princippet i denne test beror på, at parasitten Danmark var det første land, hvor kalvekastnin- mister sin modtagelighed for et farvestof, når

186 Statens Serum Institut 100 år

den er påvirket af antistof. I 1961 beskrev dr. J. Chr. Siim i sin disputats erhvervet toksoplasmose hos voksne. Siim havde siden 1943 været assistent og senere ”laborator” i Diagnoseafdelingen, hvor han arbejdede med diagnostik af virussygdomme, blandt andet Paul-Bunnels test til påvisning af mononukleose (populært kaldet kyssesyge). Mononukleose viser sig ved feber og svulst af mandlerne og lymfekirtlerne på halsen. Siim fik den tanke, at der kunne være tilfælde af toksoplasmose blandt de patienter, som man mis- tænkte for mononukleose. Han undersøgte derfor de blodprøver, som var indsendt til under- søgelse for mononukleose, men hvor Paul- Bunnel-reaktionen var negativ. Han fandt herved syv tilfælde af toksoplasmose. Siim beskrev den erhvervede form for toksoplasmose (Siims disease), som hidtil havde været ret upåagtet. I 1958 oprettedes Toksoplasmoseafdelin- Figur 191 gen med J. Chr. Siim som overlæge. I denne J. Chr. Siim, overlæge afdeling blev der i de følgende år gjort flere vig- ved Toksoplamose- tige opdagelser vedrørende toksoplasmose. Dr. Hermed nåede man frem til en afklaring af afdelingen fra 1958 Knud Aagaard videreudviklede og standardise- toksoplasmosens epidemiologi. Mennesket til 1985. Faglig direktør rede Sabin-Feldman-testen, og i 1969 påviste smittes af katten via dennes afføring eller ved at for Statens Serum William Hutchison og Kresten Worck oocysten spise utilstrækkeligt opvarmet kød fra dyr, som Institut 1976 til 1985. af Toxoplasma gondii. En oocyste er resultatet af er mellemværter (hyppigst får). Smitten er en kønnet formering. Den kønnede formering udbredt i hele verden. I visse tropiske og sub- foregår i kattens tarm (katten er hovedværten), tropiske lande smittes op til 60% af børnene, og oocysten, som indeholder talrige parasitter, på vore breddegrader kun 20-30%. Langt de udskilles med kattens afføring. Den optages af fleste tilfælde forløber symptomløst, i enkelte mus eller fugle, som er mellemværter for para- tilfælde forekommer feber og lymfeknude- sitten, og katten smittes ved at æde mus. svulst som beskrevet. I Danmark har 27% af de

Statens Serum Institut 100 år 187

Figur 192 Toksoplasmose i hjernen hos patient med HIV-infektion.

gravide kvinder haft toksoplasmose inden gra- med 46 deltagende europæiske laboratorier viditeten. De er således immune. Hvis kvinder med henblik på diagnostik og forebyggelse af smittes under graviditeten, kan parasitten træn- medfødt toksoplasmose. Som et foreløbigt ge over i fosteret og give anledning til medfødt resultat af denne forskning har man, som om- toksoplasmose, som er en alvorlig sygdom, der talt side 284, startet rutinemæssig screening af kan føre til dødfødsel eller alvorligt misdannede gravide og nyfødte for toksoplasmose. fostre. I de fleste tilfælde er børnene dog tilsy- Under Siims ledelse fra 1958-1985 blev neladende raske ved fødslen, men udvikler alvor- Toksoplasmoseafdelingen ”FAO/WHO Centre lig sygdom (blandt andet nethindebetændelse), for Reference and Research on Toxoplasmosis” hvis de ikke behandles. og ”WHO National Malaria Diagnostic Centre”. Inden for de seneste år har toksoplasmose I Toksoplasmoseafdelingen foretager fået yderligere aktualitet, idet det har vist sig, at man også andre parasitologiske undersøgelser parasitter, der har overlevet i den immune og afdelingen er nu slået sammen med parasi- værtsorganisme, kan aktiveres i tilfælde af svig- tologisk laboratorium. Der foregår nu et inten- tende immunitet, særlig i tilslutning til HIV- sivt forsknings- og udviklingsarbejde omkring infektion (se side 199). Dette kan medføre udvikling af en vaccine mod malaria. Dette er alvorlige symptomer fra centralnervesystemet imidlertid nutid og skal ikke omtales nærmere og øjnene. i historisk sammenhæng. I 1990’erne iværksatte Statens Serum Institut et EU-finansieret netværkssamarbejde

188 Statens Serum Institut 100 år

Virussygdomme

Påvisning af virus blev først muligt i 1940’erne. stoffer. Ved påvisning af disse antistoffer kan Man kunne da dyrke en del virus på cellekultur man stille den serologiske diagnose, men også eller på befrugtede hønseæg. Medens det som til dette formål er det nødvendigt at kunne regel kun tager 1-2 dage at dyrke bakterier, dyrke virus for at få antigen til reaktionerne. tager det ofte 14 dage at dyrke virus. Man har Da man indtil 1970’erne ikke havde ikke nogen universel anvendelig dyrknings- nogen specifik behandling af virussygdomme, metode for virus. Det vil sige, at man på for- og da man først kunne få den virologiske diag- hånd skal vide, hvilket virus man leder efter, for nose 14 dage henne i sygdommen, er det klart, at kunne anvende den rette dyrkningsmetode. at virologisk diagnostik ikke blev anvendt De cellekulturer, man anvender, er dyre og be- rutinemæssigt, men kun i tilfælde hvor det sværlige at vedligeholde, og det kræver ofte havde epidemiologisk betydning eller tjente til flere dyrkninger med tilsætning af virusantistof udforskning af nye sygdomme. til kulturen (neutralisationsreaktioner) for at bestemme, hvilket virus man har med at gøre. I de fleste tilfælde måtte man derfor Inﬂuenza nøjes med den kliniske diagnose, hvilket for mange af virussygdommene er let, fordi de har Det var så langt, man var nået i efterkrigsårene, et karakteristisk symptombillede, for eksempel da Preben von Magnus vendte hjem efter at mæslinger og skoldkopper. have studeret virologi hos den svenske virolog Nøjagtigt som bakterieinfektioner giver Svend Gard. Det var nu hensigten at udvikle en virusinfektioner anledning til dannelse af anti- vaccine mod influenza på samme måde som

Figur 193 Til venstre: Vævskultur af humane fibroblaster inficeret med virus, som har ødelagt enkelte af cellerne. Til højre: Samme cellekultur efter immunfluorescensfarvning med fluorescerende antistof mod virus.

Statens Serum Institut 100 år 189

Det lykkedes for Preben von Magnus at udvikle en influenzavaccine bestående af inaktiveret influenzavirus dyrket på befrugtede hønseæg. Denne vaccine var imidlertid ikke særlig effektiv, fordi influenzavirus i mellemtiden havde ændret karakter, og fordi vaccinen forårsagede mange tilfælde af overfølsomhedsreaktioner over for hønseæg. Imidlertid førte studiet af influenzavirus til opdagelsen af dette virus’ specielle karakter: På overfladen af influenzavirus findes såkaldte receptorer, der kan binde sig til overfladen af værtsorganismens celler. Denne binding er en Figur 194 poliovaccinen. Preben von Magnus startede forudsætning for at virus kan trænge ind i cel- Dyrkning af inﬂuenzavirus med at påvise influenzavirus. Det kunne dels lerne og formere sig. Værtsorganismen danner på hønseæg. gøres ved at dyrke virus på befrugtede hønseæg, antistoffer mod disse receptorer og forhindrer dels ved den såkaldte hæmagglutinationsreak- derved bindingen af virus til cellerne. Dette er tion. Influenzavirus binder sig til røde blodlege- til fordel for værtsorganismen, men til ulempe mer og får dem til at klumpe sammen (agglu- for virus. Imidlertid sker der fra tid til anden tinere). Det var ulige lettere at måle antallet af ændringer i strukturen af receptorerne på influ- viruspartikler ved at foretage hæmagglutinati- enzavirus. Man taler om antigenic drift, som onsreaktion (se figur 196), end ved at dyrke virus betegner små ændringer, og antigenic shift, som på hønseæg, men von Magnus kunne ikke få betegner fundamentale ændringer. resultaterne til at stemme. Når han målte virus- Ved små ændringer som følge af anti- mængden ved hæmagglutination, fik han et genic drift kan virus angribe trods tidligere meget større antal, end når han målte antallet immunitet, men angrebene er ikke så omfatten- ved dyrkning på hønseæg. Dette viste sig at bero de, sygdommen relativt mild, og ny immunitet i på dannelsen af inkomplette virus, som vel var befolkningen bygges hurtigt op. Dette er årsag i stand til at binde sig til røde blodlegemer, men til de tilbagevendende mindre influenzaepide- ikke var i stand til at formere sig i befrugtede mier som optræder med nogle års mellemrum. hønseæg. Dette fænomen kaldes for ”Magnus- Ved antigenic shift er der tale om så radikale effekten” og viste sig at være en opdagelse af ændringer i virus’ overfladestruktur, at det kan stor teoretisk betydning for virusforskningen. angribe uden hensyn til tidligere immunitet.

190 Statens Serum Institut 100 år

N H

Figur 195 Skematisk tegning af inﬂuenzavirus. På overﬂaden af virus er der to forskellige såkaldte receptorer (N og H), som betinger virus’ evne til at binde sig til værtsorganis- mens celler og trænge ind i dem.

Så er der mulighed for voldsomme, verdens- omspændende epidemier, som kan være led- Nukleosid- trifosfater saget af meget betydelig dødelighed. Den spanske syge i 1919 og den asiatiske influenza i 1957 er eksempler på sådanne epidemier. Den influenzavaccine, man anvender i dag, indeholder antigener fra de forskellige virusstammer, der har forårsaget udbrud inden for de sidste år. WHO har etableret et verdens- omspændende netværk af laboratorier, som til stadighed holder øje med, hvilke influenzavirus der er fremherskende. Statens Serum Institut har i mange år huset et af WHO’s reference- laboratorier. Influenzavirus angriber ikke blot mennesker, men også en række dyr, først og fremmest Røde blodlegemer Influenzavirus hønsefugle og svin. Man mener, at virus kan ændre antigene egenskaber i tilslutning til Figur xx. epidemier blandt husdyr og derfra pludselig FigurHæmagglutination, 196 virusbetinget. Influenzavirus har specifikke receptorer, der betinger, at virus kan binde sig fast til springe over til mennesker. Når dette sker, er Vrødeirusbeti blodlegemer.nget hæmagglutination. Som vist på tegningen Influenzavirus kan dette har få specifikke de receptorer, der betinger, at virus kan Nukleosid- trifosfater det et spørgsmål, om man kan nå at påvise birødende blodlegemer sig fast til røde til at blodlegemer. klumpe sammen Som (agglutinere).vist på tegningen kan dette få de røde blodlegemer til at Denne hæmagglutinationsreaktion kan anvendes til påvis- virus i tide og fremstille en effektiv vaccine og klumpening af influenzavirus.sammen (agglu Reaktionentinere). Denne hæmmes hæmagglutinationsreaktion af antistoffer kan anvendes til påvisning af vaccinere hundreder af millioner mennesker imodnfluenzav influenzavirusirus. Reaktionen (hæmagglitinationsinhibition). hæmmes af antistoffer mod influenzavirus (hæmagglitinationsinhibition).

Statens Serum Institut 100 år 191

i løbet af kort tid. Dette problem er endnu uløst, Det, som har vanskeliggjort udforskningen af men Statens Serum Institut er med i det virus, er deres ringe størrelse, som gør, at kun verdensomspændende beredskab. de største viruspartikler kan ses ved almindelig mikroskopi. Ved elektronmikroskopi kan man se virus direkte, for eksempel i afføringsprøver Nye immunologiske metoder (se figur 197). til virologisk diagnostik Ved fluorescensmikroskopi (se side 264) anvender man antistoffer imod virus. Disse anti- I løbet af de sidste 30 år er der fremkommet stoffer har man koblet til et fluorescerende farve- flere nye metoder, som har betydet store frem- stof, så man kan se dem i ultraviolet belysning. skridt inden for virusdiagnostikken og virus- Når organismens celler inficeres med virus, forskningen. overtager viruspartiklens genom styringen af cellen, således at den virusinficerede celle giver sig til at producere tusindvis af kopier af virus. En celle, der producerer virus, vil binde sådanne Figur 197 antistoffer og blive fluorescerende (selvlysende), Ved elektronmikroskopi kan så den kan ses ved fluorescensmikroskopi. man se viruspartiklerne direkte. Metoden anvendes til direkte påvisning af virus- Billedet viser Calicivirus (den inficerede celler i luftvejssekret. gruppe virus, som er årsag til Ved ELISA (se side 265) anvender man en Roskildesyge) i en afførings- tilsvarende teknik. I stedet for at synliggøre anti- prøve. Metoden er tidsrøvende, stof med et fluorescerende farvestof binder man men benyttes i tilfælde, hvor et enzym til antistoffet. Man har valgt et enzym, andre metoder svigter. som omdanner en ufarvet forbindelse til en far- Roskildesyge har i de seneste år vet forbindelse. Ved ELISA anvender man ikke optrådt i store udbrud blandt mikroskop, men en ELISA-reader, som er et både patienter og personale på instrument, der måler intensiteten af farven. sygehuse. På billedet ses også Denne intensitet er et mål for antistofmængden. nogle bakteriofager (partikerne ELISA har den store fordel, at metoden med hale). kan automatiseres, så man hurtigt kan under- søge mange prøver. Den anden store fordel er, at metoden giver et kvantitativt resultat. Det vil sige, at mængden af antistof udtrykkes i tal.

192 Statens Serum Institut 100 år

Figur 198 Princippet i PCR (polymerase chain reaction).

A A A At lede Atefter lede et efterstykke et DNA, stykke f.eks DNA, fra f.eksen fra en mikroorganismesmikroorganismes genom, ergenom, som at er ledesom at lede efter en eftenål ri enen nålhøstak. i en Herhøstak. er ”nålen”. Her er ”nålen”. B B B Ved varmebehandlingVed varmebehandling skilles skilles DNA-strengeneDNA-strengene ad. ad. C C C Når manNår derefter man d afkøler,erefter afkøler,kan strengene kan strengene igen bindesigen til bindes hinanden, til hinanden, men hvis men man hvis man Primere har tilsathar stort tilsat overskud stort overskud af ”primere”, af ”primere ”, der er korteder er stykker korte enkeltstrengetstykker enkeltstrenget DNA, DNA, er det disse,er det der disse, bindes der til bindes de tilsvarende til de tilsvarende sekvensersekvenser på hver påderes hver streng. deres streng. D D Nu tilsættesD polymerease, et enzym, som Nu tilsættes polymerease, et enzym, som Nukleosid- kan forlænge DNA-strenge. Enzymet kan forlænge DNA-strenge. Enzymet trifosfater Polymerase anvender de originale strenge som model for forlængelsen.anvender de originale strenge som model for forlængelsen. Nukleosid- trifosfater E E E Herved Heer enrved DNA-dobbeltstreng er en DNA-dobbeltstreng blevet blevet til to identisketil to identiske DNA-dobbeltstrenge. DNA-dobbeltstrenge. En En sådan cyklussådan varer cyklus ca. v are5 min.r ca. og5 gentagesmin. og gentages 20 til 3020 gange. til 30 Resustatet gange. Resultatet bliver ca. bliver ca. 1.000.000.0001.000.000.000 kopier. kopier.

Ved PCR starter man med at lede efter en nål i en høstak, og ender med at have en høstak af nåle.

Statens Serum Institut 100 år 193

Primere

Nukleosid- trifosfater Polymerase

Ved PCR starter man med at lede efter en nål i en høstak, og ender med at have en høstak af nåle.

Probe bestående af et stykke DNA fra et kendt virus. Enkelt DNA-streng fra ukendt virus Proben er mærket med en radioaktiv markør eller med et fluorescerende farvestof eller med et enzym

Her passer proben til det ukendte virus. Proben binder sig fast til DNA-strengen som tegn på identitet mellem probens DNA og det ukendte DNA

Nukleosid- trifosfater

Figur 199 Princippet i DNA- hybridisering. Her passer proben ikke, ingen binding, ingen identitet

Figur 200 ELISA for herpes simplex antigen. Hver prøve anbringes i ﬁre brønde. De to øver- ste indeholder kontrolantistoffer. De to nederste antistof mod herpes simplex virus. Den gulbrune farve viser, at der har været virus i prøven.

194 Statens Serum Institut 100 år

Med ELISA kan man påvise antistoffer over for Molekylærbiologiske metoder et kendt virus i patientserum. Man kan også til diagnostik af virussygdomme påvise virus, hvis man har fremstillet et antistof mod det pågældende virus. Med PCR (Polymerase Chain Reaction, se figur ELISA er for tiden den helt dominerende 199) er man inden for de sidste 15 år blevet i metode inden for diagnostikken af virus- stand til at påvise nukleinsyre (DNA eller RNA), sygdomme. det vil sige selve arvematerialet. I virkeligheden RIA (Radio Immuno Assay, se side 266) er påviser man ikke hele det store genom, men en tilsvarende teknik, hvor man mærker anti- kun ganske korte stykker af genomet. Med PCR stofferne med en radioaktiv isotop, som man efterligner man cellernes egen måde til opbyg- siden kan spore med meget følsomt måle- ning af nyt arvemateriale, som er en tro kopi af udstyr. RIA har tidligere været anvendt en del, det allerede eksisterende materiale. Man har blot men på grund af ulemperne ved at arbejde med forøget hastigheden af denne replikation (kopie- radioaktive isotoper har man nu næsten forladt ring), således at man ud fra en enkelt kopi kan denne metode. fremstille millioner af kopier i løbet af få timer. Har man antistoffer, kan man påvise Med PCR kan man således påvise en virus; har man virus, kan man påvise anti- enkelt eller ganske få viruspartikler i for eksem- stoffer. Herved er virologerne kommet i besid- pel blod eller afføring. Ved at anvende i for- delse af en selvforstærkende teknik. Når man vejen kendte stykker af et virusgenom som oven i købet nu kan fremstille monoklonale probe (model for replikationen) kan man antistoffer (se side 272) mod virus, kan man bestemme, hvilket virus man vil søge efter. yderligere gøre denne teknik specifik og Ved hjælp af PCR kan man fremstille følsom, idet man derved kan nå frem til at stu- små stykker arvemateriale, som man kan dere specifikke dele af virus, for eksempel over- anvende til hybridisering (sammenkobling). fladereceptorerne, der betinger virus’ evne til at Arvematerialet findes som en såkaldt dobbelt- angribe bestemte celler. Man er efterhånden i spiral bestående af to strenge. Når cellen dan- besiddelse af antistoffer og tilsvarende virus- ner nyt arvemateriale spaltes de to strenge fra antigener, hvormed man kan diagnosticere hinanden, og på hver af de enkelte strenge praktisk taget alle de kendte virussygdomme. opbygges en ny streng, som er komplementær (passer sammen) til den oprindelige. Ved hybridisering prøver man om et stykke arvemateriale (en probe) fra et kendt virus passer til et stykke arvemateriale af et ukendt virus. Med en sådan

Statens Serum Institut 100 år 195

Figur 201 Danidas og Statens Serum Instituts biomedicinske projekt i Kina. Forfatteren underviser en gruppe kinesiske læger i laboratorieteknik. Den kvindelige læge i forgrunden er dr. She Bao-lan, som i Danidas laboratorium i Harbin fandt Shanghai-epidemiens årsag.

kendt probe kan man identificere et ukendt domsgruppes årsager har været et immunolo- virus. Man har efterhånden opbygget et arsenal gisk og molekylærbiologisk mesterstykke. af prober, som passer til de forskellige virus- Smitsom gulsot, som nu betegnes hepa- arter (og andre mikroorganismer). titis A, har været kendt og beskrevet siden old- Arveanlæggene er bygget op af lange tiden. Sygdommen optræder i epidemier, især kæder bestående af fire forskellige grund- under krigsforhold og efter naturkatastrofer. elementer, som man kalder nukleotider eller Den rammer især børn og unge og efterlader baser. Den indbyrdes rækkefølge af disse baser livsvarig immunitet. Her i landet var der store bestemmer en levende organismes opbygning udbrud under og efter anden verdenskrig, og og funktion. Ved sekventering er man nu i næsten alle, der har oplevet krigstiden, er stadig stand til at bestemme rækkefølgen af baser immune. Sygdommen smitter gennem vand (basesekvensen) i en mikroorganismes genom. og fødemidler, som er fækalt forurenet. Den Man behøver således ikke mere at gå vejen via smitter i øvrigt kun fra syge til sunde ved intim immunologisk bestemmelse af mikroorganis- kontakt. Sygdommen er selvbegrænsende og mernes bestanddele, men kan ved sekventering fører ikke til vedvarende leverskader. Der fore- få indblik i det, vi kalder genbiblioteket (geno- kommer kun få tilfælde her i landet, og de fle- met), det vil sige en genetisk konstruktionsteg- ste af disse er importerede. Sygdommens fore- ning til hele mikroorganismen. komst her i landet overvåges af Epidemiologisk Sekventering kan i dag udføres fuldauto- Afdeling. Sygdommen er umådeligt udbredt i matisk, og ud fra genbiblioteket kan man få at verden. I Middelhavslandene og Mellemøsten vide, hvilket virus man har med at gøre, hvilken har næsten hundrede procent af den voksne type det har, og hvordan resistensforholdene er befolkning antistoffer. Der findes en vaccine over for antivirale kemoterapeutika. bestående af inaktiveret virus. Den giver god Hele denne analyse kan udføres i løbet af beskyttelse og anbefales til rejsende i områder 4-5 timer og på få genmolekyler af virus’ med dårlig vand- og levnedsmiddelhygiejne. nukleinsyre (DNA eller RNA). Man behøver Diagnosen stilles ved påvisning af antistoffer i ikke engang det intakte virus. blodet og virus i afføringen. Til opklaring af epidemier anvender Instituttet de ovenfor omtalte molekylærbiologiske metoder. Det er nødven- Leverbetændelse, smitsom gulsot digt med et nationalt beredskab. Efterhånden som en større og større del af befolkningen vok- Leverbetændelse (hepatitis) er forårsaget af flere ser op uden kontakt med sygdommen, stiger forskellige virus, og opklaringen af denne syg- risikoen for alvorlige epidemier.

196 Statens Serum Institut 100 år

I slutningen af 1980’erne var der en stor epidemi som molekylærbiologisk diagnostik af virussyg- 1 i Shanghai med over /2 million tilfælde. Denne domme, først og fremmest hepatitis. epidemi blev opklaret af Danidas laboratorium i Disse eksempler viser nytten af dansk Harbin, Kina af dr. Shi Bao-lan, som ses på figur ulandsbistand inden for epidemibekæmpel- 201, og den serologiske diagnose stilles nu i Kina sens område. med et diagnostisk kit fremstillet af dr. Wang Ke-quian, som har studeret metoden hos dr. Bent Faber Vestergaard på Statens Serum Institut. Australia-antigen Dette kit fremstilles på ”Sino-Danish Biomedical Training Centre” i Beijing (se side 288). Hepatitis B adskiller sig fra den oven for be- Denne epidemi stammende fra muslin- skrevne hepatitis A. Den smitter kun gennem ger, som blev avlet i havvand forurenet med blod og serum og kan smitte ved samleje og fra spildevand. Der var mange sekundære tilfælde mor til barn i tilslutning til fødslen. langs de kinesiske jernbaner, som førte flygt- Denne form for leverbetændelse blev ninge fra epidemien bort fra Shanghai. Disse først beskrevet i Bremen i 1833. Sygdommen tilfælde skyldtes smitte fra togtoiletternes afløb. brød ud blandt en stor gruppe skibsværftsarbej- Siden 1994 har Statens Serum Institut i dere, som var blevet koppevaccineret. Til kop- samarbejde med Kemisk Institut, Syddansk pevaccine brugte man dengang ”humaniseret Universitet i Odense opbygget et hepatitis- lymfe”. I stedet for at få vaccinelymfen fra kalve laboratorium og et hepatitisprojekt i Ægypten. med kokopper anvendte man lymfen fra vacci- Dette projekt er sponsoreret af Danida. Labora- nepustler fra mennesker, som var vaccinerede toriet råder over udstyr til såvel immunologisk (se side 130).

Statens Serum Institut 100 år 197

Denne humaniserede lymfe var tappet fra en Nu kunne man stille diagnosen på hepatitis B, person, som lang tid i forvejen havde haft og herved opklaredes smittemåder og smitteve- gulsot. Senere fandt man flere udbrud af en je. Det viste sig, at Australia-antigen er små lignende sygdom i tilfælde, hvor man havde stykker af hepatitis B-virus’ kapsid, som lever- anvendt serum eller blod fra mennesker, for cellerne vedbliver at producere i stor mængde eksempel i form af rekonvalescentserum eller efter infektion med hepatitis B-virus. Nu kalder ved blodtransfusioner, deraf navnet ”serum- man australia-antigen for hepatitis B-surface hepatitis” eller ”blodoverført hepatitis”. antigen (HBsAg) Senere har man påvist andre Alle forsøg på at påvise årsagen til denne antigener fra hepatitis B-virus, således HBcAg sygdom var forgæves. Den kunne ikke over- (kerne antigen) og HBeAg. Disse antigener og føres til forsøgsdyr, og virus kunne ikke dyrkes deres tilsvarende antistoffer kan med ELISA og og ikke ses. Det store gennembrud skete i 1965, PCR påvises i løbet af få timer. Dermed kan da Blumberg og kolleger i Australien fandt, at diagnosen stilles og sygdomsforløbet og serum fra en patient med blødersygdom, som behandlingseffekten følges. Med disse metoder havde fået mange blodtransfusioner, indeholdt screener man også alt donorblod inden anven- et antistof, som reagerede ved gelprecipitation delse. med serum fra en indfødt australier. Det viste Australia-antigenet er stadig aktuelt. Da sig, at der i australierens serum fandtes et det er en del af virus’ ydre overfladestruktur, Figur 202 særligt antigen, og de følgende undersøgelser kan det anvendes til vaccination mod hepatitis Statens Serum Instituts viste, at patienter, som havde fået mange trans- B. Tidligere anvendte man antigenet oprenset HIV-laboratorium, fusioner, eller som havde haft serumhepatitis, opført på rekordtid alle reagerede med dette antigen. Det blev kaldt og indviet 1986. ”Australia-antigen”. Foto: Bjørn Wennerwald.

direkte fra serum fra patienter med kronisk med brikkerne til et af verdens største hepatitis B-virusinfektion. Nu anvender man puslespil. Med anvendelse af gigantisk compu- Australia-antigen, som man ved genetisk terkraft er det nu lykkedes at beskrive den rekombination har fået gærceller til at produce- ukendte viruspartikels genom. Ud fra genomet re. Derved har man fået en effektiv vaccine mod har man siden konstrueret viruspartiklens hepatitis B, som i Danmark anvendes til at strukturer. Selv om man aldrig har set det, ved beskytte særligt udsatte, for eksempel visse man nu, hvordan dette virus ser ud. Man har kategorier af hospitalspersonale. I lande med dets konstruktionstegninger i alle detaljer, kan høj forekomst af hepatitis B kan vaccinen med producere dets antigener, hvormed man nu fordel anvendes mere generelt. kan stille diagnosen serologisk, og man kan påvise virus ved hybridisering med konstrue- rede prober. Konstruktionstegning til et ukendt virus Dette virus har fået betegnelsen hepatitis C-virus. Man forsøger at udvikle en vaccine til Med kendskab til hepatitis A og B og mulighed anvendelse i lande, hvor dette virus er meget for at diagnosticere disse infektioner fandt man udbredt, og hvor levercellekræft forekommer ud af, at der i tilslutning til blodtransfusioner med en hyppighed, som er 300-400 gange og anden smitte via blod forekommer en hepa- større end her i landet. titisform, som man kalder for ”non A non B Siden hen er der påvist flere andre hepa- hepatitis”. Det er en langt alvorligere form, titisvirus, og med den moderne teknologi fordi den ofte giver anledning til kronisk lever- beskrives nye virus og nye infektioner med en betændelse, skrumpelever og levercellekræft. hastighed, som tager vejret fra en ældre mikro- Man kan ikke dyrke dette virus, man har biolog! aldrig set det, det kan ikke overføres til dyr, og da man ikke har virusantigen, kan man ikke påvise antistoffer. Men man kendte sygdom- AIDS og HIV men og vidste, at den kunne overføres med blod. Et par store amerikanske bioteknologi- I løbet af foråret og sommeren 1981 bemær- firmaer gik sammen om at gennemsøge kede man en besynderlig ophobning af Kaposis serum fra patienter for stykker af DNA eller sarkom (en sjælden kræftform) og lungebe- RNA, som var fremmede for det menneskelige tændelse med Pneumocystis carinii (en sjælden genom. Efter millioner af undersøgelser med form for kronisk lungebetændelse forårsaget PCR, sekventering og hybridisering stod man af en svamp) blandt yngre homoseksuelle

Statens Serum Institut 100 år 199

mænd i New York, Los Angeles og San Fran- mindre end et år havde han udviklet ELISA- sisco. Man fandt frem til, at alle patienterne metoden til påvisning af såvel virus som anti- som fællestræk havde voldsomt nedsat immu- stoffer hos patienterne. Arbejdet startede i nitet. Senere på året fandt man lignende til- Tuberkuloseafdelingen, hvor man rådede over fælde blandt patienter med blødersygdom, laboratoriefaciliteter, der muliggjorde arbejde som havde modtaget mange blodtransfusioner. med farlige mikroorganismer. Allerede i 1985 Man blev således klar over, at det var en smit- indførte den nye afdeling en såkaldt konfir- som sygdom, som kunne overføres med blod matorisk test (konfirmere = bekræfte), med og ved seksuel kontakt. Sygdommen blev hvilken man kunne fastslå diagnosen HIV- Figur 203 derfor benævnt AIDS (Acquired Immuno- infektion med fuldstændig sikkerhed i tilfælde, Arbejde med HIV i deficiency Syndrome). Snart efter fandt man de hvor screeningsmetoden havde givet positivt klasse III laboratoriet. første patienter uden for USA, i Danmark i resultat. Tidligt på året 1986 var der etableret et sommeren 1982. Det stod derfor klart, at det fuldt monteret sikkerhedsklasse III laboratorium var en udbredt sygdom, og at man stod lige ved i en ny selvstændig bygning, hvor man kunne begyndelsen af en epidemi. arbejde på forsvarlig vis med dette nye virus. Man kendte ikke sygdommens årsag, Når disse forhold fremhæves her, er det, men da det var en smitsom sygdom, som på fordi de viser, hvor væsentligt det er at have et daværende tidspunkt var 100% dødelig, satte nationalt beredskab i form af et aktivt for- man alt ind på at påvise årsagen, og allerede i skende institut med veluddannede medarbejdere. 1984 påviste en amerikansk og en fransk for- Danmark er af denne grund blandt de lande, skergruppe uafhængigt af hinanden det virus, hvor man først kom i gang med at stille diag- som er årsag til sygdommen. Virus er et såkaldt nosen og opbygge en strategi til bekæmpelse af retrovirus, som anvender RNA (ribonukleinsyre) i sygdommen. sit genom i stedet for DNA (deoxyribonukleinsyre), som udgør genomet i alle celler. Derefter tog det kun godt et årstid at En verdensomspændende epidemi udvikle diagnostiske metoder til påvisning af virus og antistoffer. Virus blev benævnt HIV HIV er kun i stand til at trænge ind i og for- (Human Immunodeficiency Virus). mere sig i de såkaldte CD4-celler, også kaldet På Statens Serum Institut reagerede man T-hjælper celler. Det er celler, som er af af- meget hurtigt. Overlæge Bent Faber Vestergaard gørende betydning for immunsystemets funkti- tog til CDC (Centers for Disease Control) i on, særlig den del af immunsystemet, der Atlanta, USA, og hjembragte virus. I løbet af beskytter os mod infektioner med mikroorga-

200 Statens Serum Institut 100 år

Overfladereceptorer Enkelstrenget (glykoprotein) RNA(genom) Revers transkriptase

Rester af værtscellens Virus ”core” overfladeprotein proteiner Figur 204 Humant immundefekt virus, Ydre lipid- membran dannet Nukleokapsid HIV. Skematisk tegning, Virus struktur- af værtscellen proteiner proteiner som viser virus opbygning.

nismer, som formerer sig inde i vores celler, for bredt sig over hele verden. Dens epidemiologi eksempel tuberkelbakterier og virus. Infektio- har ændret sig, idet der nu i flertallet af tilfælde nen har et akut stadie med influenzalignende er tale om smitte ved heteroseksuel kontakt. Nukleosid- ssymptomer. Derefter kan der gå måneder til Der er nu på verdensplan mere end hundrede trifosfater år, før sygdommen på ny bryder ud. I hele millioner tilfælde, og epidemien breder sig sta- denne periode formerer virus sig stadig, og dig, særligt i landene syd for Sahara i Afrika, patienten er hele tiden smittefarlig. På et tids- i Sydamerika og i Fjernøsten. Den har nu taget punkt er der ødelagt så mange CD4-celler, at karakter af en klassisk epidemi, idet den for- immunsystemet bryder sammen, og patienten trinsvis angriber fattige og i forvejen nød- bukker under for sekundære infektioner og for- lidende befolkningsgrupper. skellige kræftformer. I de hårdest angrebne områder bryder Sygdommen er ikke særlig smitsom. økonomien sammen, dermed fødevarepro- Den smitter kun via blod og ved specielle for- duktionen, sundhedsvæsenet og uddannelses- mer for seksuel kontakt samt ved overførsel fra systemet. På den måde bliver epidemien selv- mor til barn i tilslutning til fødsel og amning. forstærkende. Sammen med HIV-epidemien Derfor troede man, at det var muligt at be- breder sygdomme som tuberkulose og tyfus grænse udbredelsen ved oplysningskampagner sig. Hvor disse sygdomme tidligere var bragt og ved at forhindre overførslen via blod. Denne under en vis kontrol, breder de sig nu på ny. strategi har vist sig effektiv i velfungerende samfund som Danmark. Men strategien har ikke været effektiv i udviklingslandene. I løbet af de tyve år, man har kendt HIV-infektionen, har sygdommen

Statens Serum Institut 100 år 201

Kan HIV-epidemien bekæmpes? for de kemoterapeutiske midler. Denne under- søgelse kan gennemføres på få timer, og pro- De klassiske metoder til bekæmpelse af epide- cessen er automatiseret. Med denne diagno- mier består i at begrænse smitten, opspore og stiske procedure er man i samarbejde med kli- isolere smittebærere, behandle sygdommen og nikere og epidemiologer her i landet og i udlan- vaccinere befolkningen. det i gang med at finde frem til den optimale Begrænsning af smitten kræver oplysning behandlingsstrategi. Det sker i kapløb med og bistand på alle områder. Det er en formidabel tiden, idet ukontrolleret behandling fører til opgave, som i bedste fald vil tage mange år at resistensudvikling, og resistente virusstammer gennemføre. Isolation af smittekilder er en van- hurtigt kan spredes og ødelægge de fremtidige skelig opgave. Selv om man kan stille diagnosen forhåbninger til behandlingen. og påvise smittebærerne, kan man ikke isolere Det har været vanskeligt at fremstille en disse. Det ville betyde at isolere mennesker effektiv vaccine over for HIV. Alle de sædvan- resten af deres tilværelse. Imidlertid kan man nå lige metoder til vaccinefremstilling har været langt ved oplysning om sikker seksuel adfærd. resultatløse. Man er nu flere steder i verden ved Allerede i slutningen af firserne lykkedes at gennemføre klinisk afprøvning af nye vacci- det at fremstille flere kemoterapeutiske midler ner. Resultaterne er lovende, men gennemprøv- med virkning på HIV. Det viste sig imidlertid ning med henblik på sikkerhed og effekt vil hurtigt, at virus ligesom bakterier kan blive resi- tage lang tid. Også på dette område deltager stente. Ved at kombinere flere forskellige midler Statens Serum Institut i udviklingen. I samar- kan man imidlertid forhindre resistensudviklin- bejde med Københavns Universitet, Danmarks gen og om ikke helbrede patienterne så i hvert Tekniske Universitet og det private firma tilfælde holde dem symptomfri og nedsætte smit- Bavarian Nordic arbejder man på at fremstille Figur 205 tefaren meget betydeligt. Denne strategi har vist en HIV-vaccine. Sukkerstykke med indstøbt sig meget effektiv i lande som Danmark, hvor Selv om vi står midt i en af de frygteligste glasrør med miltbrand man har råd til at gennemføre behandlingen, er i katastrofer, som infektionssygdomme hidtil og snive, et af de første stand til at kontrollere den og kan motivere eksempler på biologisk terror. befolkningen til smitteopsporing og behandling. Tilsvarende sukkerstykker Statens Serum Institut har i denne for- skulle gives til heste og dermed bindelse en stor international forpligtelse som lamme den russiske krigsmaskine et af de relativt få steder i verden, hvor man nu under første verdenskrig. er i stand til ved molekylærbiologiske metoder at påvise HIV og bestemme følsomheden over

202 Statens Serum Institut 100 år

har forårsaget, er der grund til optimisme. HIV-epidemien har medvirket til en oprust- Figur 206 ning inden for den mikrobiologiske teknologi, Patient med miltbrand. som vil kunne hjælpe os ved fremtidige Patienten var indlagt på udfordringer fra såvel kendte som hidtil ukend- Blegdamshospitalet i te infektionssygdomme. truslen er meget reel, viste den bevidste spred- begyndelsen af 1960’erne. ning i USA i 2001 af miltbrand gennem breve Hun havde pådraget indeholdende miltbrandsporer. sig smitten ved at vaske Biologisk krigsførelse og -terror For at imødegå denne form for terror er sin mands skødeskind det nødvendigt at opbygge et effektivt forsvar. (han var skomager, og Under første verdenskrig foretog Serum- Hertil er den moderne bioteknologi af stor miltbrandsporer kan instituttets direktør dr. Thorvald Madsen flere værdi, fordi man hurtigt kan identificere syg- ﬁndes i importerede rejser til Rusland for Røde Kors. Fra én af disse domsfremkaldende mikroorganismer, resis- dyreskind). Diagnosen rejser hjembragte han materiale, som bevis på tensbestemme dem og typebestemme dem. blev stillet, patienten et af de tidligste forsøg på biologisk terror. I Dette kan gøres uden at opformere mikroorga- behandlet og helbredt, Røde Kors pakker fra Tyskland til tyske krigs- nismerne. Man kan foretage undersøgelsen og ingen andre blev fanger i Rusland blev der fundet uskyldigt med genteknologiske metoder på materiale, smittet. udseende sukkerstykker, som viste sig at inde- som man i forvejen har inaktiveret, for eksem- holde tilsmeltede glasrør med miltbrandsporer pel ved autoklavering. Typebestemmelsen kan og snivebakterier. Snive er en pestlignende foretages med så stor nøjagtighed, at man vil sygdom, der især angriber heste. Hensigten kunne opspore spredningskilden. var, at krigsfangerne skulle give sukkeret til Regeringen har pålagt Statens Serum heste og derved sprede en epidemi blandt Institut at opbygge et beredskab mod biologisk heste og kvæg, som kunne lamme den russiske terror, en opgave, som for øjeblikket er ved at krigsførelse. Af ukendte grunde mislykkedes blive udført. anslaget. Det bedste beredskab består dog i det net Siden har der været gjort mange forsøg af veluddannet personale, som er spredt ud på at sprede sygdomsfremkaldende mikroorga- over landet: Læger, sygeplejersker, mikrobio- nismer for at svække modstanderen under krige. loger og laboratorieteknikere. Dette net har vist Der er udviklet de frygteligste mikroorganis- sig at kunne håndtere de farligste sygdoms- mer med denne hensigt, og der er stadig natio- fremkaldende mikroorganismer, som naturen ner, som har sådanne biologiske våben på har kunnet frembringe. Naturen er i denne lager, og som kan tænke sig at anvende dem. At henseende en dreven terrorist.

Statens Serum Institut 100 år 203 204 Statens Serum Institut 100 år

Fra penicillin til plasmider Den danske model

Statens Serum Institut 100 år 205

Det klinisk mikrobiologiske speciale under udvikling

Infektionssygdommene raske personer, som regel børn og unge, som har ændret karakter endnu ikke havde haft sygdommene, og som derfor ikke var blevet immune. Figur 207 Inden for de hundrede år, hvor Statens Serum De infektionssygdomme, som er frem- H.C. Andersen læser Institut har eksisteret, har infektionssygdom- herskende i dag, er ofte forårsaget af mikro- eventyr for en syg pige. mene ændret karakter. Dette er sket gradvist og organismer, som tilhører vores egen flora. Det De ﬂeste infektionssyg- umærkeligt; men ændringen er af fundamental vil sige mikroorganismer, som normalt findes domme i barnealderen er karakter og tæt forbundet med vores anstren- på vores hud og slimhinder samt i tarmkana- i dag lette virussygdom- gelser for at bekæmpe infektionssygdommene. len. De er ikke i stand til at angribe den raske me, som er overstået på De infektionssygdomme, som var frem- værtsorganisme; men kan kun forårsage infek- få dage. For disse syg- herskende omkring 1900-tallet, som for eksem- tioner hos den svækkede værtsorganisme, eller dommes vedkommende pel difteri, tyfus og tuberkulose, var forårsaget hvis de indføres på steder i organismen, hvor er eventyr bedre end af smitte med sygdomsfremkaldende (patogene) de ikke findes normalt, for eksempel i opera- antibiotika. Malet af mikroorganismer. Smitten stammede fra andre tionssår eller i urinvejene. De er som regel resi- E. Jerichau-Baumann. mennesker, og sygdommene angreb i forvejen stente over for et eller flere antibiotika og optræder ofte som hospitalsinfektioner. Ændringen i infektionsmønsteret har fundet sted over alt i verden, men først og mest udtalt i de udviklede lande og senest og endnu ikke så udtalt i de underudviklede og fattigste lande. Det er en ændring på godt og ondt, hvor den gode side heldigvis er den helt overvejende.

Lad os se på den gode side først!

Bekæmpelsen af infektionssygdommene, som er Statens Serum Instituts hovedopgave, og som er temaet for denne bog, har som nævnt i indledningen medført en voldsom reduktion i forekomsten af de klassiske infektionssygdomme. Der er al mulig grund til at tro, at

206 Statens Serum Institut 100 år

abcd

Figur 208 denne udvikling vil fortsætte. Bedre vacciner, Imidlertid sker det ikke så sjældent, at bakteri- Sygdomme, som nu er mere effektive vaccinationsmetoder og bedre erne bliver resistente (modstandsdygtige) over sjældne, og som for- muligheder for vaccination af befolkning- for antibiotika. De resistente bakterier bliver mentlig vil forsvinde erne i de fattige lande, bedre vand- og levneds- ikke udryddet under behandlingen, men har helt i løbet af få år som middelhygiejne, bedre ernæring, bedre bolig- større chancer for at overleve og sprede sig til følge af vaccination: forhold og bedre uddannelse er faktorer, som andre mennesker. (a) fåresyge vil forstærke hinanden og formentlig føre til en Når vi anvender antibiotika, har de resi- (b) mæslinger effektiv bekæmpelse af de klassiske infektions- stente bakterier et særligt fortrin frem for de (c) skoldkopper sygdomme også på verdensplan. følsomme: de selekteres (udvælges). Med anti- (d) røde hunde biotika har vi således gode midler til at behandle patienterne, men desværre også store mulig- Så kommer vi til den dårlige side! heder for at påvirke mikroorganismerne i uheldig retning. Jo større mængder og jo flere for- Problemerne er tæt forbundet med indførelsen skellige antibiotika vi anvender, des mere be- af antibiotika i behandlingen af infektionssyg- gunstiger vi de resistente mikroorganismer, domme. I langt de fleste tilfælde er behandling som breder sig på de følsommes bekostning. med antibiotika vellykket. Behandlingen fører Det er galt nok, at vi på denne måde gør til hurtig helbredelse og nedsætter risikoen for mikroorganismerne mere og mere resistente. udbredelse af smitten til andre. Men værre er det, at vi også gør dem mere og

Figur 209 Sårinfektion i skinnebenssår hos patient med sukkersyge. Patienten har en alvorlig grundsygdom, som let fører til infektion, ofte med resistente bakterier.Typisk eksempel på et nutidigt infektionsproblem. (Efter god behandling af sukkersygen, antibiotisk behandling og hudtransplantion kom patienten sig.)

Statens Serum Institut 100 år 207

mere ondartede. Da vi fortrinsvis behandler de Penicillin er ikke noget for patienter, der er mest syge, selekterer vi de re- Statens Serum Institut! sistente bakterier blandt de mest ondartede. Hvor ondartet en mikroorganisme er i Flere forskere, deriblandt Pasteur, Dubos og forhold til værtsorganismen, er et sammensat Salomonsen, havde bemærket, at mikro-orga- begreb, som vi benævner virulens. Virulensen nismerne ofte bekæmper hinanden med så- kan for eksempel bestå i dannelsen af toksin, kaldte antibiotiske midler, ofte i form af enzy- evnen til at undgå de hvide blodlegemer eller mer, som opløser de andre bakteriers cellevæg evnen til at formere sig særlig hurtigt. I et sene- eller forhindrer deres vækst og formering 1900 re kapitel (side 233-234) vil disse mekanismer I 1928 fandt den engelske bakteriolog Figur 210 blive beskrevet nøjere, men på nuværende tids- Alexander Fleming et antibiotikum, som han Infektionssygdommene punkt er det nok at konstatere, at de resistente kaldte penicillin efter den skimmelsvamp, har ændret karakter. bakterier i almindelighed er mere virulente, Penicillium notatum, der danner det. Det var Tidligere var de ﬂeste mere ondartede, end de følsomme. vanskeligt at producere og renfremstille til- infektionssygdomme forår- Hvilken rolle har Statens Serum Institut strækkeligt penicillin til at behandle blot nogle saget af udefra kommende spillet i dette forløb, og hvorledes har det på- få patienter, og det var først efter udbruddet af smitte med sygdomsfrem- virket Instituttet? 2. verdenskrig, at det lykkedes englænderne kaldende mikroorganismer, som ofte angreb i forvejen raske, ikke immune børn og unge.

1900 2000

Nukleosid- trifosfater Nu er de ﬂeste alvorlige

infektioner forårsaget af mikroorganismer, som til- hører vores normale ﬂora, og som kun angriber i forvejen svækkede, ofte ældre mennesker.

208 Statens Serum Institut 100 år 2000

Nukleosid- trifosfater

Figur 212 Flemings særtryk.

Figur 211 Penicillinets opdager, Sir Alexander Fleming i sit laboratorium på St. Marys Hospital, London 1928. og amerikanerne ved et storstilet samarbejde mellem flere medicinalfabrikker at fremstille penicillin i stor målestok. De fantastiske resultater, som man opnåede ved at behandle sårede soldater med penicillin, blev omtalt i krigsbul- letinerne og nævnt i foråret 1942 i udsendelser- ne fra England: ”BBC kalder Danmark”. K.A. Jensen, som er omtalt i afsnittet om tuberkulose, efterfulgte i 1941 Oluf Thomsen som professor i almindelig pathologi og leder af Universitetets Institut for Almindelig Patho- logi, den lærestol og det institut, som Salomon- sen fik oprettet i 1910. Som så mange andre aflyttede K.A. Jensen denne udsendelse og fortalte familien rundt om søndagens frokostbord, at han havde besøgt Fleming i hans laboratorium på Sct. Marys Hospital i 1929. Forfatteren (søn af K.A. Jensen), som dengang var 14 år, fulgte med fra embedsboligen over på Instituttet, hvor K.A. Jensen satte substratskåle op i laboratoriet og lod dem stå åbne i en times tid for at fange de svampesporer, der måtte være i luften. Næste søndag gik vi på ny over i laboratoriet for at se på skålene, som nu havde henstået i termostat i en uge. Der var mange svampekolonier på overfladen af substratet. En af kolonierne var grøn- gul med hvidt ”skæg” (luftmycelie), og i skægget sad der små gullige dråber. K.A. Jensen rendyr- kede de forskellige skimmelsvampe, i alt et par hundrede stykker. Den med de gullige dråber kaldte han ”nummer 1”. Med bemærkningen: ”Lykken er en blomme, den sidder i rumpen på

Statens Serum Institut 100 år 209

Figur 213 K.A. Jensen med penicillinsvamp, 1944. 210 Statens Serum Institut 100 år

somme,” forlod han laboratoriet, så vi kunne nå Da man jo ikke fortsat kunne producere peni- at komme til fodboldkamp. cillin på et universitetsinstitut, henvendte K.A. Det viste sig, at stamme ”nummer 1” pro- Jensen sig til direktør Jeppe Ørskov på Statens Figur 215 ducerede meget store mængder penicillin. Det Serum Institut. Ørskov mente ikke, at det var Resistensbestemmelse fra 1948 var et lykketræf, især i betragtning af at der en opgave for Instituttet, og i øvrigt var det van- med K.A. Jensens lap-metode. senere blev rendyrket adskillige tusinde skim- skeligt under krigen og den tyske besættelse Her har man forbehandlet sub- melsvampe, uden at man fandt en bedre. Det at skaffe råvarer til en produktion. Sundheds- stratpladen med antibiotika var derimod ikke et lykketræf, at K.A. Jensen styrelsen henviste til medicinalindustrien og opsuget på ﬁltrerpapirskiver. og medarbejderne på Institut for Almindelig arrangerede et møde med repræsentanter for Efter henstand i køleskab i et Pathologi var i stand til uden hjælp udefra at de danske medicinalfabrikker. De kunne dog par timer er antibiotika suget producere og oprense tilstrækkeligt penicillin ikke enes om et samarbejde. K.A. Jensen havde ned i pladen, papirskiverne fjer- til at prøve det, først på substratplader med bak- i forvejen et samarbejde med Løvens Kemiske nes, og pladen tilsås med prøve- terier, så på forsøgsdyr og dernæst på raske for- Fabrik vedrørende gennemprøvning af stoffer materiale, i dette tilfælde pus søgspersoner. Herefter blev de første patienter mod tuberkelbakterier. Nu trådte fabrikant fra en byld. Efter 12 timers i foråret 1943 behandlet med det danske peni- Knud Abildgård fra ”Løven” til, han stillede dyrkning kan man aﬂæse resul- cillin. fabrikkens ressourcer til rådighed, og ved kri- tatet. Såvel hvilke bakterier der er vokset frem, som deres resistens.

Figur 214 Telegraﬁsk anmodning om penicillin til en 29-årig kvinde med stafylokok- blodforgiftning, november 1944.

Statens Serum Institut 100 år 211

gens afslutning produceredes dansk penicillin For at kunne styre behandlingen var det nød- i tilstrækkelig mængde til at dække hjemme- vendigt at kunne stille den bakteriologiske dia- markedet. Danmark var det eneste land uden gnose og bestemme, om de fundne bakterier for England og Amerika, der producerede peni- var følsomme over for de forskellige midler. cillin ved krigens afslutning. Den danske pro- Det var dengang reglen, at langt de fleste bak- duktion var konkurrencedygtig, og efter nogle terier var følsomme. Det, man var på jagt efter, få år dækkede Løvens Kemiske Fabrik en stor var de resistente bakterier, som fremkom med del af verdensmarkedet. stigende hyppighed. Derfor kom bestemmelsen af følsomheden over for antibiotika til at hedde ”resistensbestemmelse” (sensitivity testing Spiren til klinisk mikrobiologi på engelsk). Allerede i 1943 havde K.A. Jensen udarbejdet en metode til hurtig resistens- Fra første færd var det K.A. Jensen, der fordelte bestemmelse af bakterierne over for penicillin. de sparsomme mængder penicillin, der var til Denne blev nu udvidet til også at omfatte de rådighed. Det var vigtigt, at der kun blev an- nye antibiotika. vendt penicillin til de alvorligste infektioner, Der samledes snart en flok unge læger på der ikke kunne behandles på anden måde, for universitetsinstituttet, som skrev doktorafhand- eksempel meningitis og blodforgiftning. Var linger om den kliniske anvendelse af penicillin, der mangel på penicillin fik børn fortrinsret, og om optagelse, fordeling i organismen, udskil- man søgte at behandle med mindst mulige lelse, doseringsskemaer og virkning på en lang doser og i kortest mulig tid. række infektionssygdomme. Det var her, kli- At Danmark selv kunne producere peni- nikerne kunne få hurtig hjælp og gode råd ved- cillin betød, at vi på et tidligt tidspunkt efter rørende antibiotikabehandling, og det var her- krigen fik tildelt ret store rationer af de øvrige til, at de sendte prøverne fra patienterne. antibiotika, der kom frem på dette tidspunkt: Statens Serum Institut mistede hurtigt streptomycin, aureomycin og chloromycetin. terræn på hele dette område, hvilket af let for- Da K.A. Jensen og hans medarbejdere på In- ståelige grunde gav anledning til misstemning. stitut for Almindelig Pathologi havde erhvervet På Institut for Almindelig Pathologi oprettedes betydelige erfaringer i penicillinbehandling, en klinisk mikrobiologisk afdeling med lektor anmodede Sundhedsstyrelsen K.A. Jensen om Knud Riewerts Eriksen som leder. Afdelingen at forestå fordelingen af antibiotika i de første modtog primært prøver fra Rigshospitalet, men efterkrigsår og om at udarbejde retnings- efterhånden også fra hospitaler i hele landet. linierne for antibiotisk behandling. Lokale bakteriologiske laboratorier, som allerede

212 Statens Serum Institut 100 år

Figur 216 Preben von Magnus, Statens Serum Instituts direktør fra 1959-1973, gennemførte decentraliseringen af den kliniske mikrobiologi under Instituttets kontrol.

fandtes i tilslutning til epidemiafdelingerne på Statens Serum Institut opretter Marselisborg, Odense og Frederiksberg hospi- klinisk mikrobiologiske regionalafdelinger tal samt på Blegdamshospitalet begyndte at undersøge kliniske prøver og udføre resistens- Direktør Jeppe Ørskov var modstander af at bestemmelser. decentralisere den mikrobiologiske diagno- Fra Statens Serum Institut hævdedes det, stisk. Han var bange for, at man ville miste det at det klinisk mikrobiologiske arbejde udførtes epidemiologiske overblik, og at man ville af amatører uden bakteriologisk skoling, at me- sænke standarden af undersøgelserne og toderne var primitive og svarene upålidelige. hæmme forskning og udvikling på området. Man undersøgte kun prøverne for enkelte bak- Udviklingen af lokale laboratorier lod sig dog teriearter, og man foretog ikke en korrekt iden- ikke standse. Preben von Magnus, som afløste tifikation af de fundne bakterier. Ørskov som direktør i 1959, indså, at der kun Fra klinikernes side hævdedes det, at var ét at gøre: Den kliniske mikrobiologi måtte undersøgelsen af prøver på Statens Serum udbygges, men udbygningen måtte foregå på Institut tog for lang tid, man undersøgte alle kontrolleret måde og foretages af Statens bakterier i prøven, også dem, som man anså for Serum Institut. forureninger, man foretog ikke resistens- På initiativ af Preben von Magnus, over- bestemmelse, og man havde mistet den tid- læge Juel Henningsen fra Sundhedsstyrelsen ligere så gode kontakt til klinikken. og overlæge Hans Lautrop fra Instituttets

Figur 217 Aksel Stenderup, Aarhus Universitet, Hans Lautrop, Statens Serum Insitut, og Knud Riwerts Eriksen, Rigshospitalet, ved en mikrobiologkongres i 1964. Tre pionerer, som spillede en væstenlig rolle ved oprettelsen af specialet klinisk mikrobiologi.

Statens Serum Institut 100 år 213

Diagnoseafdeling besluttede man i 1962 med rotationsstillinger ved Statens Serum Institut, tilslutning fra Finansudvalget og Folketingets hvor de nye kliniske mikrobiologer kunne gen- tilsynsførende ved Instituttet at oprette mikro- nemgå en postgraduat uddannelse i Instituttets biologiske regionalafdelinger i Odense, Århus forskellige afdelinger. og Ålborg og ved enkelte hospitaler i Køben- Instituttets tekniske afdelinger bistod ved havn: Blegdamshospitalet, Bispebjerg hospital indretning af regional-afdelingerne, indkøbs- Figur 218 og Frederiksberg hospital. afdelingen og bogholderiet sørgede for hjælp til Mikroskopi er et væsentligt Efterhånden blev der også oprettet afde nybagte overlæger, og substratafdelingen og hjælpemiddel til hurtig delinger i flere amter, således i Vestsjællands dyreafdelingen forsynede afdelingerne med diagnostik. Her underviser Amt, Storstrøms Amt, Vejle Amt og Ring- ensartede substrater af høj og kontrolleret kva- forfatteren i mikroskopisk købing Amt. Oprettelsen af regionalafdelinger litet. undersøgelse for tuberkel- skete så hurtigt, som det var muligt at skaffe Kort sagt fik de nye regionalafdelinger bakterier i Habin i Nordkina. veluddannede speciallæger, og så hurtigt, som optimale forhold i Statens Serum Instituts regi. Direkte mikroskopi af opspyt man kunne skaffe lokaler og økonomiske res- Flere af de kliniske mikrobiologer (blandt andet er den hurtigste og billigste sourcer. forfatteren) var fra begyndelsen skeptiske over metode til opsporing af Lautrop afholdt 3-ugers kurser i diagno- for tanken om Statens Serum Institut som smittefarlige patienter. stisk bakteriologi og der blev oprettet såkaldte moderorganisation for klinisk mikrobiologi,

214 Statens Serum Institut 100 år

Figur 219 Direkte mikroskopi af patientprøver kræver, at mikrobiologen har kontakt til de kliniske læger og er informeret om problemstillingen. Metoden er tidsrøvende og egner sig ikke til centralisering af prøvebehandlingen.Til gengæld resulterer den ofte i, at man umiddelbart kan stille en diagnose og starte en behandling, som ofte haster meget. Her to eksempler: Øverst malariaparasit i udstrygningspræparat, nederst dysenteri-amøbe i afføring.

styrelsens bekendtgørelse om uddannelse af speciallæger. Inden da var en del af de mikrobiologer, som havde beskæftiget sig med specialet, blevet speciallæger på en overgangs- ordning. En væsentlig del af speciallægeuddan- nelsen består i en teoretisk og praktisk uddannelse under en to-årig ansættelse i en ud- dannelsesstilling ved Statens Serum Institut. Der ansættes hvert år 3-4 uddannelsessøgende læger i disse stillinger. Stillingerne er forbundet med en intens undervisningsaktivitet og kun få rutinemæssige forpligtelser. Denne ordning har været til gensidig fordel. Statens Serum Institut har bevaret sin ekspertise inden for det klinisk mikrobiologiske men den hjertelige modtagelse, vi fik, og den område, på trods af at Instituttet nu kun store hjælpsomhed og imødekommenhed, udfører klinisk mikrobiologiske analyser for vi mødte, gjorde os hurtigt til loyale ”serum- Roskilde og Bornholms amter. Via de uddan- institutfolk”, og sådan betragter vi stadig os nede speciallæger har Instituttet fået opbygget selv, takket være først og fremmest Preben von et netværk, der sikrer tæt kontakt med klinik- Magnus og Hans Lautrop. ken og de kliniske problemer. Københavns Amt og senere Frederiks- Ordningen betyder, at de kliniske mikro- borg Amt valgte selv at udbygge den kliniske biologer, på trods af at de ofte er fagligt isoleret mikrobiologi uden tilknytning til Statens i deres afdelinger, har et moderinstitut, hvor de Serum Institut. kan hente hjælp og få opbakning i vanskelige situationer. De kan få opdateret deres uddannelse, og Instituttet kan formidle samarbejde Klinisk mikrobiologi bliver anerkendt ved løsning af fælles opgaver. som lægevidenskabeligt speciale For sundhedsvæsenet betyder ordningen en ensartet høj service, standardiserede mikro- Specialet klinisk mikrobiologi blev formelt biologiske metoder og et velfungerende sam- oprettet i 1966 ved en bekendtgørelse fra arbejde i den epidemiologiske overvågning af Indenrigsministeriet. Året efter kom Sundheds- infektionssygdommene.

Statens Serum Institut 100 år 215

Efter centralisering Sygehusene overtog laboratorierne og personalet følger decentralisering og fortsatte driften og udbygningen af specialet. Kort sagt: Statens Serum Institut havde Det var meget betydelige ressourcer, som blev erkendt behovet for decentralisering af den overført fra moderinstituttet til de klinisk kliniske mikrobiologi. Instituttet havde så at mikrobiologiske regionalafdelinger. Den store sige ”løbet specialet i gang”. Nu måtte specialet vækst i regionalafdelingernes personale med- klare sig selv. førte en drænering af moderinstituttet. Det var De skiftende administrative tilhørsfor- inden for den kliniske mikrobiologi, at frem- hold har selvfølgelig næret både utilfredshed og tidsudsigterne var lysest, det var her forsknin- lokal pavementalitet. Dette har dog ikke hindret gen foregik, og det var her, man hurtigt kunne få en harmonisk udvikling af specialet, som nu en fast stilling inden for et interessant område. med 15 afdelinger dækker landet. Formålet med Selv om samarbejdet mellem hospitaler- regionalafdelingsmodellen var at sikre kvali- ne og Statens Serum Institut de fleste steder teten af det klinisk-mikrobiologiske arbejde, at forløb gnidningsløst, var det dog en besværlig skabe et godt samarbejde mellem afdelingerne ordning at administrere. Det var en forudsæt- indbyrdes og med moderinstituttet, og endelig ning, at prøverne skulle koste det samme, hvad at sørge for en effektiv epidemiologisk overvåg- enten de blev udført af moderinstituttet eller af ning. Disse mål har specialet formået at bevare regionalafdelingerne. Moderinstituttet skulle og udvikle trods decentraliseringen i amtskom- betale for leje af lokaler, rengøring og teknisk munalt regi. service. Personalet i regionalafdelingerne var Ved at opretholde en klinisk mikrobiolo- ansat og lønnet af Statens Serum Institut. De gisk afdeling på Statens Serum Institut med et kliniske mikrobiologers deltagelse i det kliniske lokalt serviceområde (Roskilde og Bornholms arbejde i form af tilsyn til patienter og deltagel- amter) har man sikret Instituttets fortsatte eks- se i konferencer og undervisning af det kliniske pertise inden for den kliniske mikrobiologi. personale var gratis serviceydelser. Det var en Dermed har man også bevaret muligheden for forudsætning, at en lang række undersøgelser undervisning af de kommende klinisk-mikro- skulle forblive på moderinstituttet af hensyn til biologiske speciallæger. den centrale epidemiologiske overvågning og af hensyn til såkaldte stordriftsfordele. Efter en del diskussion enedes man derfor i 1984 om at overføre de klinisk-mikrobiologiske afdelinger til amtskommunalt regi.

216 Statens Serum Institut 100 år

Hospitalsinfektioner og skærpet sygehushygiejne

Stafylokokkerne breder sig

I 1947 beskrev Mary Barber et udbrud af stafylokokinfektioner blandt sygehuspatienter i Australien. Det var forårsaget af stafylokokker, Figur 220 som var resistente over for begge de to anti- Substratplade med biotika, som man ellers havde anvendt med så Staphylococcus aureus. stor succes til forebyggelse og behandling af kirurgiske sårinfektioner: penicillin og streptomycin. Resistensen over for penicillin var af en besynderlig art, idet de resistente stafylokokker producerede et enzym (penicillinase), som nedbrød penicillinet til uvirksomme bestanddele. verden. Nu antager man, at disse resistente sta- I løbet af få år forekom der udbrud på fylokokker opstod samtidigt flere forskellige hospitaler over alt i verden med samme slags steder, og at det var anvendelsen af strepto- stafylokokker. Det anslås, at ca. 50 millioner mycin og penicillin, der inducerede denne patienter verden over blev smittet med denne udvikling. stafylokok. Det var, som om anvendelsen af antibiotika havde vækket en slumrende drage. Man antog dengang, at det var den samme bak- Hospitalsbakterier og hospitalsinfektioner teriestamme, der bredte sig til hospitaler i hele Omkring 1950 bredte de resistente stafylokokker sig også her i landet, og man blev snart klar over, at man stod over for et stort og kompliceret problem. I medierne blev infektionerne be- tegnet som ”byldepesten”, og bakterierne blev hurtigt kendt som ”hospitalsstafylokokkerne”. Der var tale om stafylokokker med speciel evne til at forårsage hudinfektioner i form af bylder (furunkulose) og sårinfektioner, dels i form af infektioner i operationssår, dels i form af ligge- sår. Infektionerne var overordentlig smittefarlige. Så snart patienterne blev indlagt på et

Figur 221. Hudinfektion med stafylokokker (furunkulose). Meget smitsom infektion med udbrud af bylder i huden. Sygdommen kunne vare i måneder med udbrud af talrige bylder. Statens Serum Institut 100 år 217

Figur 222 hospital kunne man påvise hospitalsstafylo- Bakterierne var farlige Den antibiotiske paraply viste kokkerne på næseslimhinden. De fandtes i sig at have den stik modsatte hospitalsstøvet og etablerede sig derfor først i De resistente stafylokokker var farlige bakterier. virkning, idet den berøvede næsen. Man kaldte personer med hospitalssta- Ganske vist angreb de især patienter, som i for- patienterne den beskyttelse, fylokokker i næsen for ”næsebærere”. Såvel vejen var svækkede, for eksempel operations- som den normale ﬂora på hud patienter som personale kunne blive næse- patienter og patienter med sukkersyge, men de og slimhinder gav, og derved bærere. Det gjaldt især de, som blev behandlet angreb også af og til helt raske personer, som åbnede op for infektioner med med antibiotika, der jo udryddede de skikkelige for eksempel hospitalspersonalet. resistente bakterier. Antibio- bakterier, som vi normalt huser på næsens Hud- og sårinfektionerne var ubehage- tikaparaplyen er et gammelt slimhinder. Næsebærerne var farlige smitte- lige og langvarige. Det tog ofte mere end en lysbillede, som Knud Riewerts spredere. Hospitalspersonalet kunne let smitte måned, før sårene helede. Værst var det, at de Eriksen brugte i sin undervis- patienterne, og patienterne kunne let smitte sig ofte gav anledning til dybe infektioner i form af ning af de medicinske studen- selv, når de skiftevis pillede næse og fumlede lungebetændelse og blodforgiftning (septi- ter. Det har sikkert i høj grad under forbindingerne, eller kradsede sig på kæmi) eller infektioner i hjerteklapperne. Så- medvirket til den restriktive huden. danne infektioner var næsten altid dødelige, og antibiotikapolitik, specielt hvad først i begyndelsen af 1960’erne fremkom der angår anvendelsen af antibio- antibiotika, som havde en vis virkning på disse tika til profylaktiske formål. infektioner.

Hospitalshygiejnen var ringe

Hospitalsinfektioner har eksisteret, så længe der har været hospitaler, som en naturlig konsekvens af det faktum, at man her samlede de mest smittefarlige patienter under samme tag som de mest modtagelige, ofte under meget uhygiejniske forhold. Fødselslægen Semmel- weiss påviste i 1847, at barselfeber blev overført via personalets hænder, og kirurgen Joseph Lister påviste, at mikroorganismerne var alle steder, og at sårinfektioner kun kunne undgås ved desinfektion af linned, luft og instrumenter

218 Statens Serum Institut 100 år

Figur 223 Stafylokokendokarditis. Betændelse på hjerteklapperne. Til venstre ses betændelsesprocesserne på indersiden af hjertet. Til højre ses et mikroskopisk billede af en sådan betændelsesproces med en hel koloni af stafylokokker. Sygdommen har meget høj dødelighed.

samt patientens hud og kirurgens hænder Resultatet var skræmmende inden operationen. I slutningen af 1800-tallet havde man opbygget et system af antiseptik Således gik det i begyndelsen af halvtredserne. (desinfektion med kemiske midler som klor og Stafylokokkerne viste vejen: Hver fjerde opera- fenol) og aseptik (anvendelse af i forvejen steri- tionspatient fik sårinfektioner. De nyfødte liserede instrumenter, linned og forbindinger). spædbørn fik bylder og deres mødre fik bryst- Med den viden, man samtidig fik om infekti- betændelse. De medicinske afdelinger blev hur- onssygdommenes årsager og smitteveje, udvik- tigt overfyldt med gamle patienter med ligge- ledes sygehushygiejnen til et højt stade. sår, lungebetændelse og septikæmi. Hospi- Smittefarlige patienter blev isolerede i særlige talspersonale blev sendt hjem, når de fik bylder sygestuer eller på epidemihospitaler og hospi- eller blev ”næsebærere”, og nogle af dem døde. talsrengøringen blev effektiv. Personalet an- Fra udlandet strømmede det ind med beretnin- vendte huer, masker og overtrækskitler, og ger om ”hospitalspesten”, og befolkningen var håndvask og hånddesinfektion blev faste ritua- opskræmt og turde ikke lade sig indlægge. ler. Lugten af karbol blev karakteristisk for I denne situation handlede man, som hospitalerne og kunne få sarte personer til at man var vant til fra tidligere tiders epidemi- besvime allerede i porten. bekæmpelse. Sundhedsstyrelsens epidemiolog, I 1940’erne og 50’erne var infektionerne overlæge E. Juel Henningsen, rådførte sig med kommet så meget på afstand, at man efter- Statens Serum Institut, og der blev udstedt en hånden mistede respekten for dem. Skulle pati- række rekommandationer for skærpet hos- enterne få en sårinfektion, kunne man jo blot pitalshygiejne og nedsat ekspertkomiteer til behandle med antibiotika – ja man kunne bekæmpelse af hospitalsinfektioner. Sygehus- endog udstyre patienterne med ”en antibiotisk foreningens fremsynede formand Povl Ander- paraply”, idet man gav alle operationspatienter sen-Rosendal tog initiativet til oprettelsen af en en forebyggende behandling med antibiotika. afdeling for sygehushygiejne med dr. Kirsten Dette førte til en voldsom forringelse af Rosendal fra Statens Serum Institut, dr. Knud hospitalshygiejnen. Man glemte at vaske hæn- Riewerts Eriksen fra Institut for Almindelig der, gøre rent, skifte kittel og holde kæft på ope- Pathologi og dr. Axel Stenderup fra Aarhus rationsstuerne. Karbolduften forsvandt og blev Universitet samt en sygeplejerske som rådgive- erstattet af mados. re. Københavns Kommunes Hospitalsdirektorat oprettede et ”Centraludvalg til Bekæmpelse af Hospitalsinfektioner” med professor H.C.A. Lassen som formand og Klaus Jensen og senere

Statens Serum Institut 100 år 219

Figur 224 Den skotske kirurg Joseph Lister opererer under antiseptisk dække af en dampdrevet spray af bakterie- dræbende karboldamp. Lister indførte denne teknik i 1867.

Knud Siboni som faglige sekretærer. På Bleg- for et helt batteri af forskellige bakteriofager damshospitalet omdannedes skarlatinaafde- bestemmer man ”fagtypen”. lingen (skarlatina = skarlagensfeber) til en afde- I 1956 begyndte Kirsten Rosendal at type- ling for behandling af stafylokokinfektioner bestemme stafylokokkerne. I begyndelsen type- med op til 80 sengepladser. bestemtes kun udvalgte stammer; men snart viste typebestemmelsen sig at være et vigtigt redskab til belysning af de epidemiologiske for- Typebestemmelse er nødvendig hold. Fra slutningen af 1950’erne og indtil nu har Instituttets stafylokoklaboratorium fagtype- Med henblik på at belyse smittemåder og smit- bestemt et repræsentativt udvalg af stafylokok- teveje var det nødvendigt at kunne typebestem- ker fra hele landet, blandt andet samtlige stamme stafylokokkerne. Dr. Kirsten Rosendal fra mer isoleret fra bloddyrkninger, det vil sige de Instituttets Streptokokafdeling blev derfor i stafylokokker, som har forårsaget de alvorligste 1954 sendt til ”Central Public Health Labo- infektioner. Foruden fagtypen registreres resi- ratory” i Colindale i England for at lære fagtype- stensen over for antibiotika og andre egenska- bestemmelse af stafylokokkerne. Fagtypebe- ber knyttet til stafylokokkerne. Desuden regi- stemmelsen beror på, at de virus (bakteriofa- streres kliniske data vedrørende oprindelses- ger), der angriber og opløser stafylokokkerne, sted, sygdommens art og forløb med mere. er meget selektive. Hver bakteriofagstamme Stafylokoklaboratoriet blev hurtigt om- kan kun angribe enkelte typer af stafylokokker. dannet til en selvstændig afdeling for sygehus- Ved at undersøge stafylokokkernes følsomhed infektioner med Kirsten Rosendal som leder.

220 Statens Serum Institut 100 år

Figur 225 Fagtypebestemmelse af stafylokokker. En plade med fast substrat (agar) er tilsået med en stafylokok. Derefter har man dryppet op- slæmninger af forskellige bakterio- Kirsten Rosendal trak sig tilbage i 1984. fager på pladen. Efter dyrkning Fagtypeinddelingen og stafylokokregisteret ser man huller i den sammen- blev videreført af dr.med. Vibeke Thamdrup ﬂydende stafylokokkultur, hvor Rosdahl, og registeret er i dag verdenskendt. der er påført bakteriofager, som Det er det register, som er ført igennem længst har været i stand til at opløse den tid, og det er det mest konsekvente. Data fra sta- pågældende stafylokok. fylokokregistret danner sammen med de opbe- varede stafylokokstammer fundamentet for en stor og stadig aktuel forskning, som har bidraget afgørende til vor nuværende viden om hospitalsinfektioner og resistensudvikling. Figur 226 Registeret har fået fornyet aktualitet i forbindel- Kirsten Rosendal, Statens Serum Institut, og Per Bülow, Århus Kommunehospital, se med ”The Copenhagen Recommendations” fotograferet i Stafylokokafdelingen 1965. Kirsten Rosendal og Stafylokokafde- (se side 237). Kirsten Rosendals omhyggelige lingen var samlingspunkt for de unge mikrobiologer under uddannelse på og fremsynede arbejde har således båret frugt Instituttet. Per Bülow var den første, som kunne dokumentere en klar sammen- til gavn for de næste generationer. hæng mellem antibiotikaforbrug og forekomsten af resistente bakterier.

Resistensbestemmelse af bakterier og måling af antibiotika

Med henblik på at kontrollere og standardisere bestemmelsen af bakteriernes følsomhed over for antibiotika, oprettedes i midten af 1950’erne en antibiotikaafdeling. Erna Lund havde allerede gennem nogle år i samarbejde med firmaet ”Rosco” udarbejdet en praktisk metode til resistensbestemmelse. Denne metode beror på sær- lige tabletter med indhold af antibiotika, som anbringes på overfladen af plader med fast næringssubstrat. Pladerne er i forvejen blevet tilsået med den bakterie, som man ønsker at undersøge. Bakteriens følsomhed kan aflæses af

Statens Serum Institut 100 år 221

Figur 227 Apparat til pådrypning af et sæt af 25 forskellige bakteriofager på pladen med stafylokokkultur med henblik på typebestemmelse.

størrelsen af hæmningszonerne omkring tab- Antibiotikaafdelingen påtog sig at standardisere letterne. (Hæmningszonen er den zone om- metoderne ved udsendelse af teststammer og kring tabletten, hvor bakterierne ikke kan gro.) testsera til de forskellige laboratorier. Dr. Villy Denne metode, kaldet tabletmetoden, konkur- Frølund Thomsen og dr. Jørgen Bang udarbej- rerede med lapmetoden oprindeligt indført af dede standardmetoder til resistensbestemmelse K.A. Jensen. Hver metode havde sine fordele. og til måling af antibiotika i legemsvæsker samt Lapmetoden anvendte filtrerpapirskiver, som til vurdering af aktiviteten af nye antibiotika. man pådryppede antibiotika (se figur 215, side Dette arbejde er nu overtaget af ”European 211). Den var mere nøjagtig; medens tablet- Quality Control Group”, således at resultaterne metoden var meget lettere, og tabletterne langt bliver internationalt sammenlignelige. mere holdbare. Nogle laboratorier anvendte Det er også vigtigt, at målemetoderne er lapmetoden, andre, især regionalafdelingerne, uafhængige af de firmaer, der producerer anti- anvendte tabletmetoden. Efterhånden kom der biotika. Det har især været vanskeligt at enes udenlandske metoder på markedet, og resul- om ensartede grænseværdier for følsomheden taterne med de forskellige metoder var ikke af bakterier, der betegnes som henholdsvis overensstemmende. følsomme eller resistente.

222 Statens Serum Institut 100 år

Antibiotikaafdelingen indgår nu i Mikrobiolo- hospitaler og give anledning til hospitalsinfek- gisk Udviklingsafdeling og har fået vigtige tioner. Det var helt klart, at det især var bak- internationale opgaver i forbindelse med ”The terier, som havde udviklet resistens over for Copenhagen Recommendations”. antibiotika, som forårsagede hospitalsinfektioner. Samtidig med, at bakterierne blev mere og mere resistente, skete der også forandringer Hospitalsinfektionerne, i hospitalsmiljøet, som begunstigede udviklin- et kompliceret problem gen af hospitalsinfektioner: Med nye behandlingsmetoder lykkedes det at holde liv i et til- Umiddelbart hjalp det at indføre en skærpet tagende antal patienter, som tidligere ville være hospitalshygiejne. Stafylokokinfektionerne af- døde. Disse patienter udgør nu et stigende tog i hyppighed, og man lærte at behandle dem. reservoir af svækkede og dermed modtagelige Det viste sig dog snart, at det var et langt mere patienter, som let får hospitalsinfektioner. kompliceret problem end de epidemier, man Forbruget af antibiotika steg kraftigt og dermed tidligere havde stået over for. Allerede i slutnin- også antallet af patienter, som netop på grund gen af 1950’erne havde Ida Ørskov vist, at urinvejsinfektioner på hospitaler ofte var forårsaget af klebsiellabakterier (se side 178), som var sær- egne for hospitalsmiljøet. Disse bakterier var dels resistente over for antibiotika, men de besad også virulensegenskaber i form af ad- hæsionsfimbriae, som gjorde dem i stand til at hæfte sig til slimhinden i urinvejene. Fritz Ørskov viste, at der forekom udbrud af spædbarnsdiaré forårsaget af særlige typer af kolibakterier blandt andet i børneafdelinger. Ove Jessen, som var ansat i Diagnoseafdelingen viste, at pseudomonasbakterien kunne forårsage infek- Figur 228 tioner i sår, og at disse infektioner ofte skyldtes Resistensbestemmelse med tabletmetoden. På substratpladen er der udsået en bakterie, smitte på hospitaler. som skal resistensbestemmes. Derefter er der lagt tabletter, som indeholder de forskellige Hospitalsinfektionerne var således ikke antibiotika på pladen. Efter 12 timers dyrkning ved 35 grader kan man tydeligt se kun forårsaget af stafylokokker, men andre bak- hæmningszoner omkring tabletterne.Til venstre: I dette tilfælde er det en følsom terier var også i stand til at kunne smitte på bakterie, som viser hæmningszoner over for næsten alle antibiotika.Til højre: I dette tilfælde er det en meget resistent bakterie, som kun har en lille hæmningszone over for ét af de anvendte antibiotika.

Statens Serum Institut 100 år 223

Figur 229 Hospitalsinfektionernes årsager kan inddeles i fem kategorier: • Smittekilderne er talrige og vanskelige at erkende. • Mikroorganismerne tilhører vores normalﬂora og er ofte resistente og mere ondartede. • Smittevejene er ofte mere komplicerede ofte via medicinsk udstyr. • Personalet har mistet respekten for infektionssygdomme. • Modtagelige patienter ﬁndes i stigende antal som en konsekvens af behandlinger, der holder dem i live trods alvorlige sygdomme. af antibiotisk behandling var særligt modtagelige for resistente bakterier. De mange nye behandlingsmetoder indebar i sig selv en infek- tionsrisiko, og indførelsen af nye materialer gav problemer med de hidtil anvendte sterilise- Mikroorganismer rings- og desinfektionsmetoder. Af de ovennævnte grunde blev det i løbet af 1960’erne klart, at hospitalsinfektionerne Modtagelige ikke var et forbigående fænomen, men at de Smittekilder Smitteveje patienter måtte betragtes som et varigt problem, som krævede en stadig overvågning og bekæmpelse. Der måtte en ny strategi til for at begrænse Personalet dem. Denne strategi består af tre elementer:

• En stadig forbedring og tilpasning af hospitalshygiejnen. • En forstærket undervisningsindsats over for alle kategorier af hospitalspersonale med henblik på god hospitalshygiejne og Patient med infektion rationel anvendelse af antibiotika. • Begrænsning af antibiotikaforbruget Invasion såvel til human som til veterinær brug og overvågning af resistensudviklingen. Koloni- Nedsættelse sation af patientens resistens Disse tre elementer er blevet taget op af Statens Serum Institut, de kliniske mikrobiologer og Smitte Ødelæggelse af normalfloraen hygiejnesygeplejerskerne i samarbejde med det Nukleosid- med antibiotika Rask øvrige sundhedsvæsen. I det følgende skal disse trifosfater person Dårlig tre elementer beskrives særskilt, selv om de er hygiejne integrerede dele af et hele.

Figur 230 Der skal ofte tre trin til at starte en hospitalsinfektion.

224 Statens Serum Institut 100 år

Nukleosid- trifosfater

Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne

Som følge af kommunalreformen i 1970 blev Figur 231 Sygehusforeningen nedlagt, og infektions- Methicillinresistent bekæmpelsen overgik til Amtsrådsforeningen, for Sygehushygiejne” (CAS) oprettet, og dr. Staphylococcus aureus hvor de lægelige og sygeplejefaglige konsulen- med. Ole Bent Jepsen ansat som afdelingens (MRSA) er resistent over for ter fortsatte deres arbejde. Det blev nu udvidet leder. Til sin hjælp havde han en sekretær. Med næsten samtlige anvendelige til at omfatte besøg på de tilsluttede sygehuse disse begrænsede ressourcer var det en stor antibiotika. I stedet for den med efterfølgende udarbejdelse af en rådgiven- opgave at reorganisere og overvåge hygiejnen, viste teknik har Statens de rapport vedrørende hygiejnestatus. Til- ikke alene ved landets sygehuse, men efter- Serum Institut udarbejdet en svarende ordninger blev gennemført i Køben- hånden også på plejehjem og tilsvarende insti- metode til hurtig og direkte havns og Frederiksbergs kommune og ved tutioner. påvisning af det gen, som Universitetshospitalerne, hvor der blev oprettet Afdelingens opgaver var ifølge Sund- koder for resistens (Evigene®). lokale- og centrale hygiejneudvalg. hedsstyrelsens notat at registrere hospitalsin- I 1975 nedlagde Amtsrådsforeningen fektioner, afprøve metoder, midler og appara- afdelingen for sygehushygiejne i erkendelse af, tur, rykke ud ved hospitalsepidemier, under- at problemet med sygehusinfektioner var så vise, informere, varetage den internationale stort, at det krævede en større fælles indsats. kontakt på området og den konsultative virk- Sundhedsstyrelsen fastslog, at koordineringen somhed for Sundhedsstyrelsen. I den tid, der af det sygehushygiejniske arbejde var en stats- blev til overs, skulle der udføres forsknings- og lig opgave. I en direkte henvendelse til udviklingsarbejde. Det var en ordentlig mund- Sundhedsstyrelsen foreslog dr. Alice Reyn, der fuld, men heldigvis var Jepsen ikke alene: Han på det tidspunkt var konstitueret direktør for kunne i høj grad udnytte de klinisk-mikrobio- Instituttet, at opgaven blev overdraget til logiske afdelinger, som efterhånden fandtes i Statens Serum Institut. Idéen blev bakket op alle amter. Sygehusene har som omtalt oprettet fra Sundhedsstyrelsen, Amtsrådsforeningen og lokale og amtslige hygiejnekomitéer, som tager J. Chr. Siim, som netop var udnævnt til faglig sig af de lokale problemer, og som samarbejder direktør i Instituttets nye todelte direktion. med Den Centrale Afdeling for Sygehus- Nu kunne man ikke som i Thorvald hygiejne. Der findes i dag et tæt landsdækken- Madsens tid oprette en ny afdeling med et pen- de netværk, som forebygger og bekæmper syge- nestrøg. Diverse råd, udvalg og nævn måtte husinfektioner. De vigtigste centrale dele af høres, men i 1978 blev ”Den Centrale Afdeling dette netværk skal kort beskrives.

Statens Serum Institut 100 år 225

Figur 232

Det Faglige Forum for Sygehushygiejne per, som i særlig grad har berøring med problemerne, for eksempel administratorer, syge- Samtidig med, at man etablerede CAS (Den husapotekere, maskinmestre og personale fra Centrale Afdeling for Sygehushygiejne) opret- steriliseringscentraler. tede man ”Det Faglige Forum for Sygehus- Møderne organiseres og styres af CAS, hygiejne”, hvor man kunne mødes og drøfte og der udsendes et udførligt referat. I tiden infektionshygiejniske spørgsmål. Dette forum mellem de årlige møder arbejder underudvalg blev oprettet i 1977, og har siden mødtes hvert med udvalgte emner og rapporterer til de årlige forår på Statens Serum Institut for at drøfte fæl- møder. Af og til går bølgerne højt, særlig når les emner og aktuelle problemer. Mødet er et man diskuterer undervandsfødsler! Men mø- heldagsmøde og er så vel besøgt, at man fra derne er i øvrigt præget af et usædvanligt kon- starten har måttet begrænse deltagerantallet til struktivt samarbejde og en hyggelig atmosfære, ca. 100. I møderne deltager repræsentanter fra og der træffes mange vigtige beslutninger. de amtslige hygiejnekomitéer, Sundheds- Ved det sidste møde var hovedemnet styrelsen, og Amtsrådsforeningen, de kliniske MRSA (methicillinresistent Staphylococcus aure- mikrobiologer og hygiejnesygeplejerskerne. I us), en særlig stafylokok, som udmærker sig møderne er der repræsentanter for de faggrup- ved at være resistent over for næsten alle de

226 Statens Serum Institut 100 år

antibiotika, man råder over. Den har stor evne tion af smittefarlige patienter, dels mere speci- til at sprede sig i hospitalsmiljøet og forårsager fikke, for eksempel om sengetøjsdesinfektion alvorlige, ofte langvarige infektioner, som er og snavsetøj fra sygehuse. meget vanskelige at behandle. Den er umådelig I 1982 udgav afdelingen ”Håndbog i udbredt over alt i verden. Omkring 1970 var Sygehushygiejne” forfattet af overlæge dr.med. den også hyppig i Danmark, men ved en inten- Klaus Jensen, overlæge dr.med. Ole Bent siv indsats lykkedes det næsten at udrydde den Jepsen og professor dr.med. Knud Siboni. i Danmark, og siden har vi været i stand til at Med henblik på kvalitetsstyring i syge- holde den ude af vore hospitaler bortset fra husvæsenet i henhold til ISO 9000 har afde- sjældne importerede tilfælde. Nu er den så lingen netop i samarbejde med Dansk Stan- begyndt at dukke op i befolkningen uden for dard udsendt en ”Dansk Hygiejnestandard”. hospitalerne, hvor den har vist sig at smitte, Det er den første formelle standard inden for især fra patienter med hudinfektioner. Derfor sygehusområdet i Europa. er man nu i den paradoksale situation, at man må beskytte hospitalspatienterne for smitte udefra, hvor man tidligere måtte beskytte om- Hygiejnesygeplejerskerne givelserne imod smitte fra hospitalspatienterne. Hospitalshygiejne blev indført både i sygepleje- praksis og som fag i sygeplejeundervisningen CAS-NYT og andet nyt af Florence Nightingale i 1856. Hun indså allerede dengang, at det er en af sygeplejerskernes Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne ud- hovedopgaver at beskytte patienterne mod sender fire gange om året et meddelelses- smitte. Sygehusforeningen ansatte en syge- blad, hvor afdelingen kan informere om aktu- plejerske i den sygehushygiejniske afdeling. elle problemer og rapportere om status ved- Stillingen blev som omtalt overført til Amts- rørende hospitalsinfektioner. Det informerer og- rådsforeningens regi, da Sygehusforeningen så om nye tiltag, gennemprøvningsresultater blev nedlagt. Efterhånden blev der ansat flere med mere. sygeplejersker med tilknytning til de amtskom- ”Råd og anvisninger” og ”Informations- munale hygiejneudvalg. Disse første hygiejne- materiale” er to andre udsendelsesformer, sygeplejersker havde ikke nogen speciel efter- hvori afdelingen rådgiver om vigtige emner uddannelse, men var selvlærte og havde i forinden for sygehushygiejnen, dels generelle bindelse med deres arbejde tilegnet sig en be- emner som f.eks. kemisk desinfektion og isola- tydelig ekspertise.

Statens Serum Institut 100 år 227

Allerede kort efter etableringen af Den Centrale infektionshygiejniske netværk fungerer. Over- Afdeling for Sygehushygiejne begyndte man at læge Ole Heltberg fra klinisk mikrobiologisk planlægge en specialuddannelse for hygiejne- afdeling ved Centralsygehuset i Næstved sygeplejersker i overensstemmelse med den briti- observerede et tilfælde, hvor en relativt sjælden ske model (infection control nurses). Det blev over- bakterie fandtes i blodet hos en patient. Det var draget til afdelingen at forestå denne uddannelse. en bakterie, som findes udbredt i naturen, Der har siden været afholdt 4 kurser, og der er særligt i vand. Den forårsager kun undtagelses- uddannet i alt ca. 60 hygiejnesygeplejersker. vist infektioner hos mennesker. Som klinisk Der er nu ansat hygiejnesygeplejersker i mikrobiolog gik han op på afdelingen for at se alle amter, i centralafdelingen og ved universi- til patienten. Patienten var opereret nogle dage tetssygehusene. De spiller en central rolle i be- forinden og havde dagen efter operationen haft kæmpelsen af hospitalsinfektioner. De deltager lidt feber. Det var derfor, man havde foretaget aktivt i hygiejneudvalgenes arbejde, registrerer en bloddyrkning. Nu var patienten rask og hospitalsinfektioner, overvåger hygiejnen i skulle snart udskrives. Man havde gemt trans- hospitalerne, underviser det øvrige hospitals- fusionssættet, og i det såkaldte pilotglas (et lille personale og deltager i opklaringsarbejdet ved reagensglas med blod til forligelighedsprøve) udbrud af hospitalsinfektioner. fandt man den samme bakterie. Elleve dage senere fandt dr. Heltberg den samme bakterieart i en bloddyrkning fra en anden patient. Nu Blodposer med bakterier var mistanken om en hospitalsinfektion vakt. Patienterne lå på to forskellige afdelinger, den Hospitalsinfektioner i forbindelse med anven- ene var blevet opereret, den anden lå på delsen af medicinske utensilier, det vil sige en medicinsk afdeling. Det eneste, som de to hospitalsudstyr som for eksempel blodtrans- patienter havde til fælles, var, at de begge havde fusionsudstyr, anæstesiapparatur, sprøjter, fået blodtransfusion; men blodet var tappet i medicin og instrumenter, er et vigtigt problem, to forskellige blodbanker. Dr. Heltberg ringede fordi udbruddene kan nå at få et stort omfang til nogle af sine kolleger på andre klinisk- på kort tid. Sådanne udbrud er ofte vanskelige mikrobiologiske afdelinger for at spørge, om de at opdage, fordi de forekommer spredt på flere havde observeret noget lignende. På Hvidovre afdelinger eller flere hospitaler, og de kan være Hospital havde man netop én lignende infek- spredt ud over en længere tidsperiode. tion. Alle tre patienter havde fået blodtrans- Her skal kort berettes om et sådant fusion, og af transfusionsjournalerne fremgik, udbrud, fordi det illustrerer, hvordan hele det at alle tre transfusioner var givet med samme

228 Statens Serum Institut 100 år

type transfusionsudstyr og med samme batch- netværk af klinisk-mikrobiologiske afdelinger nummer. som samarbejder med den centrale organisation Mistanken om en sammenhæng var vakt på Statens Serum Institut. en lørdag formiddag. Om eftermiddagen var Episoden blev så vel klarlagt, at der var samtlige klinisk-mikrobiologiske afdelinger på grundlag for at ændre proceduren for fremstil- jagt efter tilsvarende tilfælde. Med hjælp fra ling og sterilisering af medicinsk engangsudstyr. de kliniske mikrobiologer, hygiejnesygeplejer- Der kunne berettes om flere lignende skerne og blodbankerne fandt man otte blod- episoder, hvor det infektionshygiejniske net- portioner, som indeholdt samme bakterie, men værk hurtigt og effektivt har stoppet udbrud af som endnu ikke var givet til patienter. Den hospitalsinfektioner med international udbre- Centrale Afdeling for Sygehushygiejne oprettede delse og opklaret årsagssammenhængen. en central, hvor alle resultater blev samlet, og bakterierne typebestemt. Sundhedsstyrelsen og sygehusadministrationerne blev informeret, og Sterilitetskontrol, procedurekontrol og man inddrog de blodportioner, der allerede var produktkontrol tappet med det pågældende udstyr. De internationale sundhedsmyndigheder og producenten Allerede i 1907 begyndte man på Statens af det pågældende transfusionsudstyr blev om- Serum Institut at interessere sig for sterilitets- gående underrettet. Efterfølgende fandt man kontrol i forbindelse med vaccine- og serum- flere steder i Europa den samme bakterie i blod- produktionen. Afdelingsforstander i Diagnose- poser af samme fabrikat og batch-nummer. afdelingen dr.med. Martin Kristensen interesse- Alle de fundne bakterier blev typebestemt af rede sig for bakteriernes følsomhed for varme Statens Serum Institut. De var af samme ribotype og fandt nogle sporedannende bakterier, som (typebestemmelse foretaget ved undersøgelse var specielt modstandsdygtige over for de for- af bakteriernes arvemateriale). I alt rapportere- skellige sterilisationsprocedurer. I 1940’erne des om talrige inficerede blodposer og en del indførte han de såkaldte sporeprøver til kon- patienter spredt over hele Europa. Udstyr for trol af sterilisering med tør varme og autoklave- millionbeløb måtte destrueres, og det endte med, ring. at den pågældende fabrik måtte lukke. Hel- I stedet for at foretage sterilitetskontrol, digvis blev der ikke rapporteret om dødsfald. hvor man udtog stikprøver af det steriliserede Når dette udbrud omtales, er det fordi, gods og undersøgte det for sterilitet, gik man nu det viser, hvor effektivt det danske system fun- over til at udføre procedurekontrol. Ved at lægge gerer. Det er en stor fordel at have et decentralt sporeprøver ind i steriliseringsovnene og efter-

Statens Serum Institut 100 år 229

følgende kontrollere, om alle sporerne er dræbt, denne dosis er tilstrækkelig til at sterilisere god- får man en langt sikrere kontrol. Sporerne er de set, afhænger af, hvilke og hvor mange mikro- mest varmeresistente mikroorganismer, som fin- organismer det er forurenet med. For at be- des, og i sporeprøverne er der en meget stor stemme den nødvendige dosis må man derfor mængde sporer. Kan steriliseringsprocessen kontrollere kimindholdet i godset inden stråle- klare denne belastning, kan man med stor sikker- steriliseringen. Der er således tale om en biolo- hed regne med, at godset er sterilt. gisk produktkontrol. Dette arbejde blev en vig- Instituttet forsynede hurtigt landets syge- tig del af grundlaget for det internationale huse og andre, som anvendte varmesterilise- atomenergiagenturs første ”Code of Practice Figur 233 ring, med sporeprøver og tilbød at kontrollere for Radiation Sterilization of Medical Products”. Biologisk indikator steriliseringsprocedurerne. Man udarbejdede Instituttets kontrolafdeling fik snart til- (sporeprøve) an- også metoder til kontrol af desinfektionsproce- lagt vigtige opgaver i forbindelse med udarbej- bringes i autoklaven durer, såvel ved varme, som kemisk desinfek- delsen af internationale standarder for sterili- før sterilisering tion. Efter 2. verdenskrig indførtes strålesterili- seringsprocedurer og deres kontrol. sering (sterilisering med ioniserende stråling), Efter Instituttets sektoropdeling i 1991 som er vanskelig at kontrollere. Strålesterilise- blev Kontrolafdelingens funktioner videreført ring er særlig velegnet til sterilisering af medi- i Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne. cinsk engangsudstyr som for eksempel injek- Ovenstående historie om ”blodposeaffæren” tionssprøjter, katetre og andre plastprodukter, viser betydningen af en effektiv kontrol af hygi- som dårligt tåler varme. Foruden strålesterilise- ejnen vedrørende produktion, håndtering og ring indførtes kemisk sterilisering med gas, en anvendelse af sterile produkter til medicinsk metode, som især blev optaget af industrien. anvendelse. Der udvikles hele tiden nye pro- Denne udvikling medførte, at hele området dukter og procedurer med nye faldgruber. Det blev kompliceret og uoverskueligt. kræver en central afdeling med stor ekspertise Statens Serum Institut kom til at spille at følge denne udvikling. At afdelingen sam- en central rolle i denne udvikling. I 1965 blev tidig skal tage sig af sygehushygiejnen, skulle der oprettet en egentlig kontrolafdeling med dr. indebære en endnu bedre kontrol. Ebbe Christensen som chef. Han gennemførte et banebrydende arbejde i samarbejde med Risø vedrørende kontrol af strålesterilisering. Ved strålesterilisering kan man med sikkerhed kontrollere, at godset er blevet bestrålet, og hvor stor en dosis det har modtaget. Om

230 Statens Serum Institut 100 år

Resistensproblemer og begrænsning af antibiotikaforbruget

Hvordan kan man hindre resistensudvikling? Følsom kultur Figur 234 med resistent Da man begyndte at behandle tuberkulose mutant Resistensudvikling med antibiotika (streptomycin) omkring 1944 ved selektion af blev man meget skuffet. Streptomycinet virke- resistente mutanter. de glimrende; men efter ca. 1 måneds behandling var bakterierne blevet resistente, og så svigtede behandlingen (se side 118). Da penicillinet blev indført, var det et held, at det var K.A. Jensen, som havde så store erfaringer inden for tuberkulosebehandlingen, der udformede retningslinierne for anvendelsen af penicillin og kort efter for de nye antibiotika. Han mane- Antibiotika de fra første færd til en restriktiv anvendelse af antibiotika og formulerede i 1945 nogle grund- Selektion principper for undgåelse af resistensudvikling. Dr. Knud Riewerts Eriksen, som var lektor i almindelig pathologi hos K.A. Jensen, var hans tro væbner på dette felt. De oplærte en hel Resistent kultur med generation af læger til restriktiv antibiotika- følsom mutant politik. Nukleosid- Dette var en atypisk situation. I de fleste trifosfater andre lande var det medicinalindustrien, der styrede udviklingen på dette område, og man fornærmer sikkert ingen ved at hævde, at medi- Spørgsmålet, om resistens og virulens er to uaf- cinalindustrien var alt andet end restriktiv i sin hængige egenskaber hos bakterierne, eller om holdning til anvendelsen af antibiotika. de er koblet til hinanden, således at anvendel- K.A. Jensen trak sig tilbage som profes- sen af antibiotika ikke blot fører til resistens- sor i 1964, men på det tidspunkt var det helt udvikling, men også til udvikling af mere viru- evident, at misbrug af antibiotika fører til alvor- lente bakterier, fandt sin løsning i slutningen af lige problemer med resistensudvikling og hos- 1960’erne med opdagelsen af plasmider (se pitalsinfektioner med resistente bakterier. nedenfor).

Statens Serum Institut 100 år 231

TRANSFORMATION

Donorbakterien Bakterien opløses, og små DNA- DNA-fragmenterne trænger fragmenter frigøres ind i recipienten og kan indgå i dennes genom

TRANSDUKTION

Et bakteriofag-virus angriber Bakteriofagen formerer sig og sprænger Når bakteriofagerne angriber donorbakterien cellen medførende dele af donorbakteriens nye bakterier, kan de føre stykker genom af donorbakteriens genom ind i recipientens genom

KONJUGATION

Nukleosid- trifosfater

Et stykke af donorbakteriens genom Plasmidet krydser gennem en løsrives og danner et plasmid cytoplasmabro over i recipientens cytoplasma og kan blive indbygget i recipientens genom

Figur 235 Bakterier kan udveksle gener filtreret kultur fra en anden type. Typeskiftet Transformation, transduktion blev forklaret i 1944 af den amerikanske biolog og konjugation. Bakteriernes Bakterierne har ingen kønnet formering, men Avery, som viste, at transformationen skyldtes, metoder til udveksling af formerer sig ved simpel tværdeling. Denne for- at små stykker af de kogte pneumokokkers arvelige egenskaber. meringsmåde rummer derfor kun få mulighe- DNA (arvemateriale) under særlige forhold kan der for den variation i arveegenskaberne, som trænge gennem de levende pneumokokkers er en forudsætning for enhver udvikling. I 1928 cellevæg og ind i deres kerne, hvor de kan ind- opdagede den engelske bakteriolog Griffith, at træde i genomet (bakteriens gener). Man kalder pneumokokker kunne ændre type, når man be- denne proces for transformation. handlede pneumokokker af én type med kogt,

232 Statens Serum Institut 100 år

I 1952 opdagede man, at bakteriofager kunne til med molekylærbiologisk teknik at påvise, overføre stykker af DNA fra den ene bakterie til hvilke egenskaber et plasmid koder for. Det har den anden. Man kalder denne proces for trans- vist sig, at et typisk plasmid koder for resistens duktion. over for flere forskellige antibiotika og samtidig Ligeledes i 1952 opdagede amerikaneren koder for flere virulensegenskaber. Et par Joshua Lederberg, at bakterier er i stand til at eksempler viser den store betydning af dette overføre større dele af deres genom til andre fænomen. bakterier ved en proces, der på mange måder I løbet af de sidste 25 år, har man regi- ligner en kønnet formering. Denne proces kal- streret en betydelig stigning i antallet af alvor- Figur 236 des for konjugation (se figur 235). På bakteriens lige infektioner forårsaget af en bakterie, som Et plasmid er en selv- overflade sidder der små hår. Med dem kan kaldes Staphylococcus epidermidis. Det var tidli- stændig, overførbar del bakterien hæfte sig til en anden bakterie og gere en helt harmløs bakterie, som voksede på af en bakteries arve- danne en rørformet forbindelse, som kaldes for huden som en del af vores normale flora. Nu materiale. M, I og F er en sex-pilus. Herigennem kan den overføre et giver den anledning til hyppige tilfælde af sep- genetiske faktorer, som stykke af sit genom. Et stykke af genomet, som tikæmi (blodforgiftning) i tilslutning til anven- koder for plasmidets ligger frit i bakteriens cellevæske, og som kan delsen af plastkatetre i blodårerne. Det er én af formering, overførsel til overføres til andre bakterier kaldes for et de bakterier, som har udviklet resistens over for andre bakterier og ind- plasmid. flest antibiotika, hvorfor infektionerne er meget trængen i bakteriens vanskelige at behandle. Undersøgelser har vist, genom. R1 til R5 er at den indeholder et plasmid, der koder for resi- gener, som koder for Plasmider er bakteriernes våbenarsenal stens over for mindst 8 forskellige antibiotika, resistens. V1 til V5 er og derudover for en speciel virulensegenskab: gener, som koder for Overførelsen af plasmider fra én bakterie til en Den hæfter sig meget fast til plastoverflader. virulensegenskaber. anden forklarer, hvordan bakterier pludselig kan ændre sine arvelige egenskaber. Plasmider kan indgå i bakteriernes genom og forlade det M igen. Under denne proces kan plasmidet efter- I lade nogle af sine medbragte gener og optage F nogle andre, som så kan befordres videre til V1 andre bakterier. R1 Man ved nu, at de egenskaber, der bevir- V2 R2 ker antibiotikaresistens hos bakterierne, ofte V3 R3 overføres med plasmider. Man er også i stand V4 R4 R5 V5

Statens Serum Institut 100 år 233

Nukleosid- trifosfater

Bakterier med Urinvejsinfektioner udgør en væsentlig del af Cirkus Siboni plasmid, som hospitalsinfektionerne. De er ofte forårsaget af koder for resistens og bakterier, som er meget resistente. Analyse af Efter K.A. Jensen tog næste generation over i Bakterier med virulens (rød) plasmid, som plasmider fra disse bakterier viser, at de koder bestræbelserne for en restriktiv og rationel anti- formerer sig koder for langsommere for resistens over for mange antibiotika, men biotikapolitik. I 1965 afholdt Lægeforeningen et resistens og end bakterier også for flere virulensfaktorer, således de tidlig- tværfagligt kursus i klinisk mikrobiologi. Man virulens (rød) uden plasmider (blå) formerer sig ere omtalte adhæsionspili, som hæfter bakte- ønskede på det tidspunkt at lære om anvendel- langsommere rierne fast til slimhinden i urinvejene (se side sen af antibiotika. Dette kursus blev en stor suc- end bakterier uden plasmider (blå) 178), og toksiner, der ødelægger slimhinden. ces, og snart ønskede kredsforeningerne at Det er ikke uden omkostninger for en arrangere lignende kurser rundt om i landet. Antibiotika bakterie at være resistent over for antibiotika. Klinikerne havde den opfattelse, at de kliniske Der skal produceres en række forskellige enzy- mikrobiologer var uenige om behandlingen. mer, der ødelægger antibiotika. Derfor bliver de Resultatet blev, at der blev udarbejdet en række resistente bakterier hurtigt udkonkurrerede af sygehistorier, som mikrobiologerne så diskute- følsomme bakterier, så snart der ikke er anti- rede med klinikerne. Det var Klaus Jensen fra biotika til stede. De smider deres plasmider, Statens Serum Instituts regionalafdeling ved nøjagtigt som soldater smider deres udrust- Blegdamshospitalet, Knud Siboni fra Institut- Antibiotika ning, når man holder op med at skyde på dem. tets regionalafdeling i Odense og René Vejls- Hvis man derimod fortsætter beskydningen gård fra Institut for Medicinsk Mikrobiologi, med antibiotika, måske endog med nye og hid- som gennemførte disse kurser. Vi var uenige til uovertrufne antibiotika, så har bakterierne om mange spørgsmål, men rørende enige om deres forsvar parat i form af resistensplasmi- restriktiv anvendelse af antibiotika. Det førte til der, ligesom soldaterne har våbnene parat i nogle meget livlige og populære weekendkur- arsenalerne. ser, som Vejlsgård døbte ”Cirkus Siboni”. De Antibiotika blev afholdt i samtlige lægekredse inklusive Grønland og Færøerne og gentaget flere gange. Senere blev disse kurser kanoniseret af Sundhedsstyrelsen som integrerede uddannel- seskurser i den postgraduate speciallæge- uddannelse. Endnu en generation af undervise- re har taget over, men den nationale enighed om restriktiv antibiotikapolitik holdes stadig i Figur 237 hævd. Uden angreb fra antibiotika mister bakterierne deres plasmider.

234 Statens Serum Institut 100 år

Figur 238 I 1978 gæstede Cirkus Siboni (Klaus Jensen, Knud Siboni og René Vejlsgård) sygehusene på Grønlands vestkyst. Her det daværende sygehus i Jacobshavn, hvor vi holdt det nordligste kursus i mikrobiologi. Der var 18 deltagere. Figur 240 ”The Copenhagen Recommendations”.

Jamen penicillin bruger DANMAP man da ikke mere! Den stigende forekomst af multiresistente bak- Det var svaret, når man søgte optagelse af artik- terier som årsag til fødemiddel-infektioner har ler om behandling af luftvejsinfektioner i imidlertid medført, at Statens Serum Institut i internationale tidsskrifter. Det var også et argu- 1994 indgik i samarbejde med Veterinærdirek- ment, som repræsentanterne fra medicinal- toratet, Levnedsmiddelstyrelsen og Lægemid- firmaerne anvendte, når de reklamerede for delstyrelsen. Samarbejdet, som har fået beteg- nye, bredspektrede antibiotika. Konsensus og nelsen DANMAP, finansieres af Fødevaremini- evidensbaseret behandling var andre begreber, steriet og Sundhedsministeriet i fællesskab. som truede den restriktive antibiotikapolitik. Formålet med samarbejdet er, at indsamle infor- Det er jo let at opnå konsensus om anvendelse mation om antibiotikaresistens og antibiotika- af nye, bredspektrede antibiotika, når de forbrug. Registreringen af antibiotikaforbruget afprøves i lande, hvor restriktiv antibiotikapoli- omfatter såvel anvendelsen til behandling af tik aldrig har været anvendt, og hvor en stor del mennesker som den veterinære anvendelse til af bakterierne er multiresistente. behandling og forebyggelse af sygdomme blandt husdyr. Endvidere omfatter registreringen anvendelsen af antibiotika som tilsætning til dyrefoder. Antibiotika som tilsætning til dyrefoder går under den meget besnærende betegnelse ”vækstfremmere”. Som vækstfremmere anvendes antibiotika, som ifølge producenterne ikke anvendes til behandling af mennesker. Det har imidlertid vist sig, at vækstfremmerne er så nært beslægtede med antibiotika til human brug, at der er krydsresistens. Bakterier, som udvikler resistens over for vækstfremmeren avoparcin, bliver samtidig resistente over for vancomycin, som er et af de sidste midler, der kan anvendes til behandling af mennesker infi- Figur 239 ceret med bakterier, der er resistente over for Knud Siboni, fru Klaus Jensen og Rene samtlige andre antibiotika. Vejlsgård i Torshavn i 1977, hvor vi holdt kursus i klinisk mikrobiologi på Dronning Alexandrines Sygehus.

Statens Serum Institut 100 år 235

Kg aktivt stof

250.000

Vækstfremmer 200.000 Terapeutisk brug Figur 241 150.000 Total Anvendelsen af antibiotika som vækstfremmere og til behandling

100.000 i husdyrbruget i Danmark. Kurven viser, at anvendelsen af antibiotika som vækstfremmere er ophørt. 50.000 Det samlede forbrug af antibiotika i den veterinære sektor er i 0 løbet af de sidste fem år faldet til mindre end en tredjedel af forbru- 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 get i 1994.Fra DANMAP 2000

Det har været hævdet, at den veterinære anven- sikker effekt på forekomsten af resistente bak- Nukleosid- delse af antibiotika og anvendelsen af vækst- terier (se figur 241 og 242). trifosfater fremmere ikke har konsekvenser for anvendelsen til mennesker, fordi resistente bakterier fra dyr sædvanligvis ikke forårsager infektioner Den danske model hos mennesker. Dette er imidlertid helt forkert, men hvad værre er: Resistensen er som omtalt Opmuntret af resultaterne fra DANMAP-pro- betinget af plasmider, og plasmider kender jektet tog daværende medicinaldirektør Einar ingen artsgrænser. Plasmider, der koder for Krag initiativ til en EU-konference med emnet resistens, kan overføres fra tarmbakterier hos ”The Microbial Threat” – truslen fra resistente grise til tyfusbakterier hos mennesker. Det er mikroorganismer. Det blev overdraget Statens nøjagtigt lige som våben, der kan anvendes Serum Institut med Vibeke Thamdrup Rosdahl hvor som helst og til hvad som helst, uanset og Niels Frimodt Møller i spidsen at organisere hvor de er fremstillet. Plasmider, der koder for denne konference. Einar Krag havde i 1997 del- resistens, er nødvendige for bakterier, der taget i et møde i Luxembourg blandt ”Chief angribes med antibiotika. Om de stammer fra Medical Officers” (det der svarer til den danske grise eller forkølede småbørn spiller ingen betegnelse medicinaldirektør). På dette møde rolle. havde man besluttet at rette opmærksomheden DANMAP-undersøgelserne førte til, at mod den stigende forekomst af resistente bak- anvendelsen af vækstfremmere ophørte i terier. Danmark og senere i resten af EU. De efterføl- Konferencen blev sponsoreret af Sund- gende årsopgørelser har vist, at det har haft en hedsministeriet og Ministeriet for landbrug og

236 Statens Serum Institut 100 år

Kg aktivt stof % resistente bakterier 30.000 100 50 Avoparcin 25.000 80 Kyllinger 40 20.000 Kyllingekød 60 30 15.000 1925 29 1926 34 40 1927 28 20 10.000 1928 27 1929 28 20 5.000 1930 32 10 1931 31 1932 30 0 0 1933 31 1934 35 0 1935 37 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1936 41 1937 34 1938 29 1939 28 1940 22 1941 20 1942 21 fødevarer i fællesskab. Den fandt sted i septem- bedre at kunne bekæmpe dem, må man skaffe Figur 242 1943 17 Nukleosid- ber 1998. I konferencen deltog inviterede re- oplysninger om såvel hyppigheden af resisten- Anvendelsen af vækst- 1944 12 trifosfater 1945 10 præsentanter fra alle EU-landene og de øvrige te bakterier som forbruget af antibiotika i de fremmeren avoparcin 1946 5 europæiske lande, WHO samt diverse organi- enkelte lande. Medlemsstaterne opfordredes til og forekomsten af 1947 2 sationer involveret i emnet. at indføre en restriktiv anvendelse af antibiotika 1948 1 avoparcinresistente 1949 1 Ved konferencen diskuterede man fem og undgå misbrug. Endelig enedes man om at Enterococcus faecium 1950 1 1951 0 væsentlige emner vedrørende bekæmpelsen af mødes igen med mellemrum for at følge pro- i kyllinger og i kyllinge- 1952 0 resistente bakterier. Resultaterne blev sam- blemerne op, efterhånden som resultaterne af kød. Kurven viser den menfattet med stor europæisk tilslutning og registreringen indløber. næsten omgående effekt, publiceret i form af en rapport, ”The Copen- Den danske model har ført til, at som ophøret i anvendel- hagen Recommendations” redigeret af Vibeke Danmark har verdens laveste forbrug af anti- sen af avoparcin har Thamdrup Rosdahl fra Statens Serum Institut biotika og den laveste forekomst af resistente haft på forekomsten af og Knud Børge Pedersen fra Statens Veteri- bakterier. Restriktiv antibiotikapolitik, god avoparcinresistente nære Serumlaboratorium. hospitalshygiejne og central overvågning har bakterier. Helt tilsvarende medført, at den gennemsnitlige prævalens resultater er fundet (hyppighed på et givet tidspunkt) af hospitals- i tilslutning til ophør The Copenhagen Recommendations infektioner i Danmark er faldet fra 22% i 1960 med andre typer af til 8% i 2001. Hermed er prævalensen i Dan- vækstfremmere. Fra Man enedes om, at resistensudvikling og spred- mark blandt de laveste i de lande, hvor man DANMAP 2000. ning af resistente bakterier er et væsentligt pro- registrerer den. blem, som landene må løse i fællesskab. De resistente bakterier kender ingen grænser. For

Statens Serum Institut 100 år 237 238 Statens Serum Institut 100 år

Fra spejderblod til højtrensede plasmaprodukter 7 Klinisk immunologi

Statens Serum Institut 100 år 239

Blodtypeserologi og blodtransfusion

Figur 243 Karl Landsteiner sammen med Thorvald Madsen under et besøg på Statens Serum Institut i 1925. Landsteiner opdagede AB0-blodtypesystemet i 1901.

Bakteriologiens guldalder i slutningen af det at agglutinere (hæmagglutination) og opløses nittende århundrede var også immunologiens (hæmolysere) og det artsfremmede plasma til at guldalder. Det var i stor udstrækning de samme precipitere. forskere, som beskæftigede sig med de to Man betragtede disse fænomener som videnskaber, og de fænomener, man iagttog, kunstige, fremkaldt ved indsprøjtning af arts- var meget lig hinanden. Når bakterier blev fremmed blod. Paul Ehrlich studerede fæno- udsat for antistoffer, kunne de klumpe sam- menerne og opstillede i 1897 sin sidekædeteori men (agglutinere) eller opløses (lysere), og arts- for antistofdannelsen (se side 73). fremmede højmolekylære stoffer (antigener) Medens Statens Serum Institut blev ind- kunne udfælde (precipitere), hvis de fandtes i viet i september 1902 sejlede den franske fysio- opløst form. Når man indsprøjter artsfremmed log Charles Richet rundt i Middelhavet som gæst blod i et forsøgsdyr, dannes der antistoffer mod på Prins Albert af Monacos lystyacht. Richet blodlegemerne og blodplasmaet. Disse anti- studerede giftstoffet fra ”den portugisiske orlogs- stoffer får de artsfremmede blodlegemer til mand”, en giftig blæregople (brandmand).

240 Statens Serum Institut 100 år

Figur 244 Hæmagglutination.

Han sprøjtede giften ind i hunde for at under- søge, om han kunne vaccinere hundene imod de giftige blæregopler. Han bemærkede til sin overraskelse, at der ikke skete noget med hundene ved første indsprøjtning; men når han gentog indsprøjtningen efter nogen tid, blev hundene akut syge og døde. Dette fænomen beskrev han under betegnelsen anafylaksi (ana = uden, phylaxis = beskyttelse) Nu anvendes ordet som betegnelse for en akut overfølsom- hedsreaktion. Normale, ikke agglutinerede røde blodlegemer Året efter viste Maurice Arthus, at ind- sprøjtning af artsfremmed antigen i huden fremkaldte en akut betændelsesreaktion, hvis individet var gjort overfølsom ved forudgående indsprøjtning af det samme antigen i blodet (Arthus fænomen). Han hævdede, at anafylaksi var et alment fænomen, som skyldtes antistoffer. I 1903 viste Clemens von Pirquet, at enkelte antigener, når de blev indsprøjtet i Agglutinerede røde blodlegemer huden, gav anledning til en forsinket hudreak- tion med ansamling af lymfocytter (en under- Nukleosid- gruppe af hvide blodlegemer). Dette gjaldt så- trifosfater ledes tuberkulin, som er antigen fra tuberkelbakterier (Pirquets reaktion). Han sammenfat- tede både de akutte og de forsinkede reaktioner under betegnelsen allergi (overfølsomhed), det vil sige immunreaktioner, som tilsyneladende Blodtypeantigen Blodtypeantistof ikke er til fordel for værtsorganismen. Medens man planlagde indvielsen af insti- Agglutinationen er forårsaget af antistoffer mod tuttet på Amager, opdagede den østrigske forsker blodtypeantigen, som binder blodlegemerne sammen Karl Landsteiner i 1901 menneskets blodtype- system. Landsteiner fik Nobelprisen i 1930.

Statens Serum Institut 100 år 241

Blodtransfusion med forhindringer vider med type B-blodlegemer har antistoffer mod type A. Type 0 har antistoffer både mod A Landsteiner og hans medarbejdere opdagede, og B, og type AB har ingen antistoffer hverken at mennesker har fire forskellige blodtyper: A, mod A eller B. B, AB og 0. Det blev senere vist, at disse blodty- Dette var forklaringen på, at man ikke per skyldes arvelige forskelle i de røde blod- uden videre kunne overføre blod fra det ene legemers cellevæg (blodtypeantigener). Land- menneske til det andet. Det havde man ellers steiner viste også, at der i blodet findes anti- forsøgt i mange år. Den første blodoverføring stoffer imod disse blodtypeantigener. Blodtype- fra menneske til menneske fandt sted i 1818. antistofferne kaldes isoantistoffer, fordi de er ret- Man tømte blodet fra donor ud i en skål og der- tet mod antigener fra samme art, nemlig men- fra med en sprøjte ind i modtageren. Problemet nesket. Isoantistofferne findes normalt i blodet, ved denne fremgangsmåde var dog, at blodet således at individer med type A-blodlegemer koagulerede, så man kun kunne nå at overføre har antistoffer mod type B-blodlegemer, og indi- ganske lidt. Man forsøgte derfor at lade blodet koagulere og dernæst fjerne koaglet. Herved fik man såkaldt defibrineret blod (se side 253). Den første transfusion fra menneske til menneske med defibrineret blod blev udført i 1847 i København på ”Almindeligt Hospital” af over- kirurg Søren Eskildsen Larsen efter samråd

Figur 245 Transfusion fra lam. Medicinsk-Historisk Museum.

242 Statens Serum Institut 100 år

Figur 246 Blodtapning på Statens Serum Institut ca. 1950.

donorblod af samme type som patientens. I 1914 opdagede man, at tilsætning af natrium- citrat til donorblodet kunne forhindre, at det koagulerede, og i 1916 fandt man yderligere ud af, at donorblodlegemernes holdbarhed kunne forlænges betydeligt ved tilsætning af salt og glukose til donorblodet. Nu kunne man opbevare donorblodet i op til 26 dage inden anvendelsen. Dette muliggjorde oprettelsen i 1917 af den første mobile blodbank i den bri- med fysiologen Peter Ludvig Panum. Metoden tiske hær på slagmarken i Frankrig. Den første var dog ikke anbefalelsesværdig. I 1864 op- rigtige hospitalsblodbank blev oprettet i 1937 på gjorde Panum, at der i alt var foretaget 13 trans- ”Cook County Hospital” i Chicago. fusioner i hele Europa med defibrineret blod, alle 13 patienter var døde; men, som Panum anfører, var de meget syge, inden man gav dem Et Seruminstitut må også kunne blodtransfusion. fremstille serum til blodtypebestemmelse

I 1919 fremkom der i ”Hospitals Tidende” en Lammeblod er godt, serie på 8 artikler med titlen ”Moderne Metoder men saltvand er bedre! til Blodtypebestemmelse”. Artiklerne var skrevet af Otto Aagaard, som var 1. reservelæge hos pro- I 1873 begyndte man at anvende lammeblod til fessor Rovsing på Rigshospitalets kirurgiske transfusion. Det gik tilsyneladende noget afdeling C. Aagaard redegjorde for de store bedre, formentlig fordi man aldrig nåede at fremskridt, der var opnået i udlandet inden for give ret meget, og fordi man kun gav en enkelt dette område, specielt under verdenskrigens transfusion, så man ikke nåede at få dannet sidste år, hvor tusindvis af soldaters liv var ble- antistoffer imod fåreblod. Imidlertid fandt man vet reddet ved blodtransfusion. Dette satte fart i i 1879 ud af, at en fysiologisk kogsaltopløsning anvendelsen af blodtransfusioner i Danmark. I var en god erstatning for blod. Herefter ophørte 1926 blev der holdt et møde i Det Medicinske man indtil videre med blodtransfusion. Selskab i København, hvor Otto Aagaard rede- Efter Landsteiners opdagelse begyndte gjorde for teknikken og de hidtidige danske man på ny at udføre blodtransfusioner, nu med erfaringer. Lægerne henvendte sig nu til Statens

Statens Serum Institut 100 år 243

Figur 247 Donorcentralen på Statens Serum Institut ca. 1950.

Serum Institut med henblik på at få hjælp til at I 1931 havde den danske spejderleder, lands- fremskaffe serum til blodtypebestemmelse og retssagfører Tage Carstensen under et ophold i til at udføre typebestemmelse. Denne opgave England lært om de engelske donorkorps. Han blev overladt til dr. Ib Freuchen, der var assi- fik tanken at overføre denne idé til Danmark og stent i Diagnoseafdelingen. allierede sig med Statens Serum Instituts direk- Blodtypeafdelingen blev oprettet i 1928. tør dr. Thorvald Madsen og kirurgen Jens Indtil 2. verdenskrig var afdelingens væsentlig- Foged på Bispebjerg hospital. Sammen stiftede ste opgave at fremstille og udsende anti-A- og de i 1932 ”Spejdernes og Væbnernes Frivillige anti-B-serum til blodtypebestemmelse. Disse Bloddonorkorps”. Donorkorpset forlangte ano- testsera blev udsendt i tilsmeltede kapillærrør, nymitet mellem donor og patient, samt at der henholdsvis brune og ufarvede. Hvert rør inde- ikke måtte ydes betaling til donorer. holdt 2-3 dråber serum til typebestemmelse af Det første donoralarmeringskontor opret- blodlegemerne ved agglutination på objektglas. tedes i København på Statens Serum Instituts Arbejdet i blodtypeafdelingen tiltog hur- blodtypeafdeling, hvorfra der på alle tider af tigt. Det første år efter afdelingens oprettelse døgnet kunne rekvireres donorer med den rette udsendtes ca. 2.500 rør og allerede ti år senere blodtype. Bloddonorerne blev så afhentet af Falck i 1939 udsendtes ca. 20.000 rør. og tappet på hospitalsafdelingerne. Blodtype- afdelingen sørgede for blodtypebestemmelse af donorerne og udstedte blodtypekort på basis af Spejdernes og Væbnernes Frivillige to samstemmende blodtypebestemmelser. Det Bloddonorkorps var også blodtypeafdelingen, som stod for de årlige lægeundersøgelser af bloddonorerne. Det hastigt stigende behov for blodtransfusio- Ude i landet oprettedes lignende blod- ner gjorde det vanskeligere at skaffe tilstrække- donorkorps med egen lokalbestyrelse. Til koor- ligt blod og skaffe det tilstrækkeligt hurtigt. dination oprettedes en landskomité med Tage Man var henvist til at tappe patienternes fami- Carstensen som mangeårig landsformand. lie og bekendte, og i nødsituationer var det et Bloddonorkorpset, som nu betegnes ”Blod- problem at finde donorer med samme blodtype donorerne i Danmark” (BID) har i dag ca. som patienten. Så tappede man donorer blandt 260.000 medlemmer. hospitalspersonalet.

244 Statens Serum Institut 100 år

Figur 248 Det civile transfusionsberedskab Fremstilling af tørserum under 2. verdenskrig. Under 2. verdenskrig blev der truffet foranstaltninger til et civilt transfusionsberedskab, dels ved at fremstille og oplagre udstyr til tapning af blod fra bloddonorer, dels ved at Instituttet fremstillede humant tørserum. Tørserum blev leveret i sterile flasker beregnet til intravenøs tilførsel efter opløsning i sterilt vand. Tørserum blev anvendt som erstatning for blodtransfusion ved akut blodtab, hvor det ikke kunne lade sig gøre at fremskaffe forligeligt donorblod Figur 249 hurtigt nok. Denne produktion begyndte i 1944 Beredskabslager af serum. på et dansk fremstillet forstøvningsanlæg. Efter den indledende forstøvningstørring skete der en eftertørring i vakuum. Denne tørserumpro- duktion blev varetaget af maskinmester Rubin i samarbejde med dr. Hjalmar Larsen. Det blev begyndelsen til Blodfraktioneringsafdelingen, som siden 1964 har forsynet det danske marked med en række vigtige lægemidler udvundet af blodplasma fra donorblod (se side 252). Som led i katastrofeberedskabet type- bestemtes et meget stort antal potentielle bloddonorer såvel af Instituttet som af blodtype- centeret ved Århus Kommunehospital.

Rhesusblodtypen årsag til fosterdød

I 1940 opdagede Wiener og Levin en ny blod- Figur 250 type, som de kaldte for Rhesustypen, fordi man Serum til fremstilling først fandt dette blodtypeantigen på blodlege- af tørserum ca. 1944.

Statens Serum Institut 100 år 245

Figur 251 Erythroblastosis foetalis og forebyggelse af denne.

1. GRAVIDITET OG FØDSEL 2. GRAVIDITET OG FØDSEL

Rh-negativ moder Ved fødslen passerer Rhesus- Rhesus-antistof Ved næste graviditet med Rh-positivt barn bodlegemer antistof i moderens blod vil antistof reagere fra barn til moder dannes og desturere barnets Rh-positive celler

Rhesus D Nukleosid- immunglobulin trifosfater

Modler Rh-negativ

Barn Rh-positiv

Rh D immunglobulin Dannelse af Ingen antistoffer Fosteret udvikles indgives inden 72 timer efter antistof i moderens blod normalt fødsel eller abort forhindres

246 Statens Serum Institut 100 år

mer fra Rhesusaben. Det viste sig, at ca. 85% af befolkningen var Rhesuspositive, medens 15% var Rhesusnegative. Ved transfusion af Rhesus- positivt blod til en Rhesusnegativ person, danner denne antistof mod Rhesusantigenet. Ved gentagne transfusioner af Rhesuspositivt blod kan disse antistoffer forårsage alvorlige trans- fusionsreaktioner. En Rhesusnegativ kvinde kan sammen med en Rhesuspositiv mand give ophav til et Rhesuspositivt foster. Herved sker det, at kvin- den danner antistof mod barnets blodlegemer. Dette skyldes, at der under svangerskabet kan trænge nogle få Rhesuspositive blodlegemer fra barnet over i moderens kredsløb. En sådan foetomaternel blødning (fra foster til moder) forekommer især i tilslutning til fødslen. I tilslutning til den første graviditet fører dette ikke til symptomer hverken hos moderen eller barnet; Figur 252 men ved følgende graviditeter vil moderen alle- Erik Freisleben fotograferet under sit ophold i USA. rede fra svangerskabets begyndelse have anti- Her sammen med Erik Husfelt. stof mod barnets røde blodlegemer, hvis barn nr. 2 også er Rhesuspositiv. Disse antistoffer passerer via placenta over i barnet og ødelægger de røde blodlegemer. Herved opstår sygdom- legemer (erythroblaster) i barnets blod, deraf men erythroblastosis foetalis, der er en alvorlig navnet på sygdommen. sygdom, som ofte fører til fosterdød eller i min- Da meddelelsen om opdagelsen af dre alvorlige tilfælde til medfødt blodmangel Rhesusblodtypen under krigen nåede Blod- med gulsot, lever- og miltsvulst. Da barnets blo- typeafdelingen, gik man straks i gang med at dlegemer ødelægges af Rhesusantistofferne, så skaffe antistofholdige sera til Rhesustype- snart de dannes, sker produktionen af nye blod- bestemmelse, dels fra Sverige, dels ved at legemer på højtryk. Dette bevirker, at der fore- immunisere nogle kaniner med blodlegemer kommer mange umodne, store og blege blod- fra Instituttets Rhesusaber.

Statens Serum Institut 100 år 247

Erik Freiesleben blev i 1945 ansat som heldags- sammen med reservelæge Mogens Ingerslev på assistent og gik straks i gang med at opbygge Rigshospitalets fødeafdeling B den første Blodtypeafdelingens Rhesuslaboratorium. Han udskiftningstransfusion på et nyfødt barn med blev sendt på studierejser til Sverige og USA for erythroblastosis foetalis. Ved en udskiftnings- at studere Rhesusproblemet, moderne blodtransfusion udskifter man 90-95% af barnets typeserologi og opbygningen af blodbanker. Da eget blod med donorblod fra en Rhesusnegativ han kom hjem, opbyggede han med stor voksen. Herved kan man fjerne de skadelige dygtighed et moderne blodtypelaboratorium. antistoffer og de angrebne blodlegemer og Alle bloddonorer blev Rhesustypebestemt. Han næsten øjeblikkeligt bedre barnets kritiske indførte flere nye metoder og foretog i 1949 tilstand.

1 Blod 2

4-vejs hane Kateter i navlesnorsvene

Figur 253 Udskiftningstransfusion. Affaldspose

3 4

Nukleosid- trifosfater

248 Statens Serum Institut 100 år

Agglutination Ingen agglutination

Antistof

Anti- human Ig

Rødt blod- I adskillige år var Freiesleben og Ingerslev til legeme stede ved udskiftningstransfusionerne sammen med en erfaren laborant fra Blodtype- afdelingen, som også instruerede ved udskift- ningstransfusioner andre steder i landet. De påviste i deres publikationer en betydelig ned- sættelse af dødeligheden hos levendefødte ”Rhesusbørn”. Freieslebens doktorafhandling om erythroblastosis foetalis blev meget berømmet, og snart blev Blodtypeafdelingen et kendt internationalt center med talrige udenlandske gæster og center for uddannelse af danske blodtype- specialister. Da Poul Marcussen trak sig tilbage, Figur 254 Nukleosid- var det meningen, at Freiesleben skulle efter- Coombs test. trifosfater følge ham som afdelingsforstander for Blod- typeafdelingen; men Rigshospitalet kom Insti- tuttet i forkøbet og oprettede landets første blodbank i 1954 med Freiesleben som overlæge. svangerskabsundersøgelserne. De Rhesusnega- tive kvinder fik foretaget undersøgelse med henblik på, om de havde dannet antistoffer mod Forebyggelse af Rhesussygdommen Rhesusantigen, og de blev fulgt med antistof- undersøgelser ved følgende graviditeter. Der Freiesleben fortsatte som konsulent ved Statens blev indført en teknik (Coombs test), ved hjælp Serum Instituts blodtypeafdeling, væsentligst af hvilken man kunne undersøge, om det ny- med det formål, at udbygge Rhesus- fødte barn havde bundet antistoffer fra moderen undersøgelserne, således at man i videst muligt til blodlegemerne som tegn på Rhesussygdom. omfang kunne undgå, at Rhesusnegative kvin- Man fandt senere frem til en metode, der blev sensibiliseret (gjort overfølsomme) hvormed man kan forhindre, at Rhesusnega- med Rhesuspositive blodlegemer. Dette førte til, tive kvinder danner antistoffer over for Rhesus- at man i 1958 ved et cirkulære fra Sundheds- antigen. Som nævnt sker antistofdannelsen, styrelsen indførte forebyggende Rhesusunder- når Rhesuspositive blodlegemer fra barnet ved søgelse af alle gravide kvinder i tilslutning til en foetomaternel blødning trænger over i

Statens Serum Institut 100 år 249

moderen. Hvis man på dette tidspunkt tilfører Rhesussystemet, er overordentligt komplice- Rhesusantistof (humant anti-D-globulin) til rede. Det har desuden vist sig, at der kan udvik- moderen, vil dette bindes til eventuelle Rhesus- les antistoffer over for både hvide blodlegemer positive blodlegemer overført fra barnet. Der- og blodplader, som kan forårsage sygdom hos ved forhindrer man moderen i selv at danne modtageren af blodet. Man har udviklet nye antistoffer. Man giver en sådan Rhesuspro- beholdere til det tappede blod, som muliggør fylakse til Rhesusnegative mødre i tilslutning til opdeling af blodportionerne i flere fraktioner fødsel af et Rhesuspositivt barn. Takket være alt efter behovet hos den enkelte patient (plasma, disse foranstaltninger er Rhesussygdommen i blodlegemekoncentrat, blodpladerigt plasma dag meget sjælden. I de sjældne tilfælde, hvor med flere). den forekommer, er man nu i stand til at fore- Fremstillingen af testsera til blodtype- tage udskiftningstransfusion på fosteret i sidste bestemmelse og fremstillingen af blodtrans- del af graviditeten og derved redde barnet. fusionsudstyr er blevet overtaget af kommer- cielle firmaer. Hele denne udvikling har medført, at Blodtypeserologien decentraliseres Statens Serum Instituts blodbank er blevet overflødig. Den blev nedlagt i 1998, og det kli- Udviklingen inden for blodtypeserologien med- nisk immunologiske område blev videreført i førte oprettelse af blodbanker ved de større ”Autoimmunafdelingen” (se side 267). sygehuse. En række lægeassistenter ansat ved Udviklingen inden for blodtypeområdet i Blodtypeafdelingen i 1940’erne og 1950’erne Danmark blev startet af Statens Serum Institut, blev efterhånden blodbanksoverlæger: Flem- som hurtigt fik en ledende international posi- ming Kissmeyer-Nielsen blev blodbanksover- tion takket være en stor forskningsindsats læge i Århus, G. Munk Andersen i Odense og på området. Instituttet har så at sige løbet blod- Jørgen Andersen blev i 1961 overlæge ved den typeserologien – og senere den kliniske immu- nyoprettede blodbank ved Statens Serum nologi – i gang i Danmark, således at vi i dag har Institut. Endvidere blev M. Grove-Rasmussen en veludbygget klinisk immunologisk service. blodbankchef i Boston. I 1963 blev Statens Serum Instituts blodtypeafdeling og blodbanken slået sammen og senere omdøbt til ”Klinisk Immunologisk Afdeling” med Jørgen Andersen som overlæge. Det har vist sig, at blodtypesystemerne, især

250 Statens Serum Institut 100 år

Blodprodukter

Rekonvalescentserum rekonvalescentserum fra Instituttet. Rekon- valescentserum blev givet som indsprøjtning i Under de store epidemier af polio i 1933-35 musklen, oftest på låret. Det gjorde nederdræg- havde Statens Serum Instituts daværende epi- tigt ondt, og de følgende dage humpede man demiolog, Claus Jensen, under sine rejser rundt med et ømt lår. Blandt børnene var denne rundt i landet indsamlet store mængder rekon- behandling ikke populær. Som ved al anden valescentserum. forebyggende behandling kunne man jo ikke Rekonvalescentserum udvindes af blod registrere alle de trængsler, man blev befriet for. fra frivillige, raske donorer, som nyligt har over- stået en infektionssygdom, og som derfor må formodes at have antistoffer i stor mængde mod Efter ordre fra Forsvarsministeriet den pågældende mikroorganisme. I lighed med serumbehandling af difteri og stivkrampe havde Under krigsforhold har man brug for hurtigt at man store forventninger til behandling af andre kunne give blodtransfusion til sårede med stort infektionssygdomme som for eksempel polio blodtab. Selv om englænderne allerede under 1. med serum. Da man på daværende tidspunkt verdenskrig havde oprettet mobile blodbanker ikke havde kendskab til de mikroorganismer, ved fronterne, kom man ofte for sent med som forårsagede sygdommene, kunne man jo denne behandling. Når de sårede nåede frem til ikke immunisere forsøgsdyr med henblik på forbindingspladser og feltlazaretter var blød- fremstilling af terapeutisk serum, og man ningen som regel stoppet, men blodtabet havde kunne heller ikke vaccinere mennesker. ofte forårsaget et shock, som det var vanskeligt Man havde gode erfaringer med at an- at få patienten ud af, og som vanskeliggjorde vende rekonvalescentsera ved en del sygdom- den efterfølgende behandling, hvis patienten me, som for eksempel polio, skarlagensfeber, overlevede så længe. gulsot og mæslinger. Ved indgift tidligt i syg- Under 2. verdenskrig fik dr. Edwin J. Cohn dommen kunne man mildne den og afkorte fra Harvard Universitetet af det amerikanske forløbet. Ved at anvende rekonvalescentserum forsvarsministerium pålagt at fremstille et blod- tidligt i inkubationstiden (tiden fra smitte til erstatningsmiddel ud fra plasma. Det skulle sygdomsudbrud) kunne man ofte helt forhin- kunne gives som intravenøs infusion (indsprøj- dre, at sygdommen brød ud. Serum blev steril- tning i en blodåre) uden forudgående blodtype- filtreret, tilsat et konserveringsmiddel og tappet bestemmelse. Det skulle være sterilt, koncen- i ampuller med 10 ml. I de følgende år blev der treret og holdbart og kunne gives i en fart uden indsamlet og udleveret mange tusinde portioner risiko.

Statens Serum Institut 100 år 251

Figur 255 Det lykkedes for Cohn at fremstille det ønskede Cohn tog ikke patent på sin metode, men publice- Blodfraktionering i Statens præparat på rekordtid. 25% humant albumin rede den i 1946 til almen anvendelse. Med Serum Institut ca. år 2000. havde de ønskede egenskaber. Det var let at enkelte modifikationer er det den metode, der Foto: Bjørn Wennerwald. transportere og kunne anvendes under vanske- anvendes den dag i dag over det meste af verden. lige forhold. Med dette produkt modvirkede man shock og gjorde de sårede transportable, så de ankom i god behold til feltlazaretterne for Blodfraktionering på videre behandling. Statens Serum Institut Ved Cohns fraktioneringsmetode fremstillede han ikke blot albumin, men han adskilte Opdeling af blodet i dets bestanddele kaldes blodplasma i flere andre dele (fraktioner), som viste fraktionering. Bestanddelene benævnes blod- sig at være nyttige plasmaprodukter. komponenter. Hovedkomponenterne af donor-

252 Statens Serum Institut 100 år

blod er blodvæske (plasma) og blodlegemer. fraktioneringsteknik. I 1948 begyndte man at Donorblod er tilsat en væske, der forhindrer producere normalt humant immunglobulin ud størkning (koagulation). Uden denne væske fra donorblod. Immunglobulin er den blod- koagulerer blodet og deler sig derefter i blod- komponent, som indeholder alle antistofferne. kage (koagel) og serum. Koagulationen skyldes, Normalt humant immunglobulin anvendes i at et proteinstof i blodet (fibrinogen) omdannes lighed med rekonvalescentserum til forebyggel- til det uopløselige fibrin. Serum er således se af infektionssygdomme. Da produktet stam- plasma uden fibrin, og det er meget holdbart. mer fra mange donorer og er stærkt koncentre- Under 2. verdenskrig fremstillede Sta- ret, er det i de fleste tilfælde ligeså godt eller tens Serum Institut tørserum med henblik på endog bedre end rekonvalescentserum, som anvendelse i katastrofesituationer, hvor man det efterhånden helt har afløst. ikke kunne fremskaffe donorblod og foretage I 1952 begyndte Instituttet produktion typebestemmelse tilstrækkeligt hurtigt. Der af albumin i opløsning til anvendelse som blev oparbejdet et betydeligt beredskabslager, bloderstatningsmiddel ved blødninger og til som siden anvendtes til katastrofehjælp. behandling af albuminmangel, som ses i Umiddelbart efter krigen sendte Insti- tilslutning til for eksempel leversygdomme og tuttet en medarbejder til USA for at lære Cohns fejlernæring. Udgangsmaterialet til denne pro-

Figur 256 Blodfraktionering. Billedet viser ﬁltre til fraﬁltrering af mikroorganismer. Foto: Bjørn Wennerwald.

Statens Serum Institut 100 år 253

Plasma

Blodplader og hvide blodlegemer Røde blodlegemer Tom plasmapose duktion var uddateret donorblod og blodplasma fra landets blodbanker. I 1964 oprettede Statens Serum Institut en blodfraktioneringsafdeling under ledelse af overlæge dr.med. Poul Hansen. Det hidtidige arbejde var foregået under snævre forhold i en gammel træbarak fra besættelsestiden. Nu blev

Erstatningsvæske Fraktioneringsafdelingen indrettet i tidssva- rende lokaler med moderne udrustning.

Blodplasma, en værdifuld gave Blodplader og hvide Efterhånden er man gået over til at anvende Nukleosid- trifosfater blodlegemer blodkomponenter i stedet for fuldblod til trans- Plasma fusionsbehandling. I almindelighed anvendes en opslemning af røde blodlegemer i en særlig væske, der forlænger blodlegemernes holdbarhed. Herved undgår man en del komplikationer, der er forbundet med transfusion af hvide blodlegemer og blodplader. Ved denne metode bliver der en del plasma til overs. Dette plasma opsamles, fryses og sendes til Statens Serum Røde blodlegemer Institut til videre forarbejdning med henblik på og erstatningsvæske fremstilling af de enkelte plasmakomponenter. Blodplasma er en gave fra bloddonorerne i Danmark til behandling af danske patienter. Denne gave må ikke udnyttes kommercielt, og Figur 257 de deraf fremstillede lægemidler skal stilles til Blodposesystemet. Blodet fra donor opsamles i en steril rådighed for danske sygehuse og patienter for plastpose, som er forbundet med to andre poser som fremstillingsprisen. Der tilføres årligt ca. 85 tons vist på tegningen. Efter centrifugering klemmes plasma plasma fra danske bloddonorer. Dette plasma over i den højre pose og de røde blodlegemer ned i den opfylder en række krav til sikkerhed og renhed. venstre pose. Herefter smeltes plastslangerne over og poserne adskilles.

254 Statens Serum Institut 100 år

Først og fremmest stammer det fra ubetalte I Danmark oprettedes i 1980’erne et ”Perma- raske og velkontrollerede bloddonorer. Det er nent Blodproduktudvalg” under Sundheds- efter tapningen kontrolleret for indhold af virus, styrelsen med henblik på at sikre dansk selvfor- blandt andet forskellige former for hepatitis- syning med blod og blodprodukter og fordele virus og HIV. Endvidere indeholder dette plas- dansk plasma til landets producenter af plasma til enhver tid antistoffer mod netop de syg- mabaserede lægemidler og prissætte disse. domme, som er fremtrædende i det danske samfund, hvilket betyder, at det deraf fremstillede normale humane immunglobulin indehol- Hvad bruger man plasma til? der de for danske forhold relevante antistoffer. Det er allerede omtalt, at plasma anvendes til fremstilling af albumin og normalt humant National selvforsyning med blodprodukter immunglobulin. Til behandling af de forskellige former for blødersygdom fremstilles antihæmo- Cohn og medarbejdere offentliggjorde som filifaktorer, således Faktor VIII og Faktor IX. nævnt deres banebrydende metode uden paten- Af fibrinogen (forstadiet til fibrin) fremstilles tering. Den samme holdning var dominerende vævslim til sammenføjning af sår. Af plasma i de følgende 30 år både i USA og Europa, men fra udvalgte donorer med særligt højt antistof- efterhånden er fremstillingen af plasmapro- indhold over for specifikke antigener, for dukter blevet kommercialiseret og belagt med eksempel Rhesus D-antigen, eller infektions- patenter, således at en stor del af produktionen sygdomme, for eksempel skoldkopper og i dag finder sted på licensbasis. hepatitis B, fremstilles specifikke immunglo- Siden 1972 har Statens Serum Institut buliner. deltaget i ”European Plasma Fractionation Til fremstillingen af bløderpræparaterne Association”, et samarbejde med det formål at knytter der sig særlige problemer. Disse fakto- styrke ”not for profit”-fraktionering af plasma rer er meget labile (uholdbare), og man frem- og sikre national selvforsyning. Efter flere epi- stiller dem derfor af plasma, som er frosset soder, hvor plasma fra betalte og dårligt kon- umiddelbart efter blodtapningen, såkaldt ”frisk trollerede donorer er anvendt til produktion af frosset plasma”. plasmafraktioner, og hvor dette har forårsaget Ved en tilfældighed opdagede man en smitte med blandt andet hepatitis og HIV, effektiv metode til at opkoncentrere disse fakto- anbefaler WHO og EU nu national selvfor- rer, som kun findes i meget små mængder i syning med blodprodukter. plasma. Japanerne leverede i 1956 en stor porti-

Statens Serum Institut 100 år 255

on frisk frosset plasma til USA, hvor man på det mange hundrede modtagere af plasmaproduktet. tidspunkt havde mangel på dette produkt. Da Heldigvis indebærer Cohns fraktionerings- man optøede plasmaet, opdagede man, at det metode en udfældning med alkohol ved lav slet ikke indeholdt antihæmofilifaktorer. Dette temperatur. Denne behandling er der meget få affødte vrede beskyldninger for snyderi og store mikroorganismer, som kan overleve. Da man i erstatningskrav. Heldigvis var der en vaks med- 1970’erne fandt hepatitis B-virus (årsagen til arbejder i USA, Judith Pool, som bemærkede, at den form for leverbetændelse, som overføres det optøede plasma indeholdt noget bundfald. med blod, ”serumhepatitis”), blev man klar Dette bundfald havde man centrifugeret fra, men over, at der var en mulighed for, at dette virus Judith Pool undersøgte det, inden hun skyllede og formentlig andre virus kunne overføres med det ud i vasken. Hun fandt, at bundfaldet kunne plasmaprodukter. opløses ved opvarmning og fældede ud igen ved Blodfraktioneringsafdelingen havde siden afkøling til lige over frysepunktet. Dette bund- 1965 fremstillet blødermedicin. For at begrænse fald indeholdt al aktiviteten, som var forsvundet muligheden for smitte var hver portion frem- fra plasma. Herved havde hun fundet en let stillet ud fra kun 4 portioner donorblod. Visse metode til at udvinde antihæmofilifaktorer fra steder i udlandet benyttede man store mæng- plasma. Bundfaldet kaldes for kryoprecipitat der plasma samlet fra talrige donorer, og ofte (kryo = kulde, precipitat = udfældning). Det inde- fra betalte donorer, heriblandt narkomaner, som holder foruden faktor VIII flere andre værdi- gav blod for at få penge til narko. Dette med- fulde proteiner og anvendes som et koncen- førte mange tilfælde af hepatitis B blandt blø- treret og stabilt udgangsmateriale til fremstil- dere, og det understregede vigtigheden af det ling af blødermedicin. nationale selvforsyningspricip. Da HIV-epidemien startede i 1981 gentog problemerne sig i form af HIV-smitte via blø- Smitteproblemer ved dermedicin. Også denne gang fra blødermedi- anvendelsen af plasma cin fremstillet ud fra plasma af tvivlsom oprin- delse og under anvendelsen af usikre produkti- Man har længe vidst, at en del infektioner kan onsmetoder. overføres med blod. Dette problem bliver Fra 1976 undersøgte Blodfraktionerings- særligt påtrængende, når man fremstiller afdelingen alt plasma for hepatitis B-antigen og plasmaprodukter ud fra plasma fra mange hun- fra 1986 for HIV, og siden har man undersøgt drede donorer. Dette betyder jo i sin alvorligste alt donorblod for en række andre virus. I 1985 konsekvens, at plasma fra én donor kan smitte indførtes ”tør varmebehandling”, og fra 1987

256 Statens Serum Institut 100 år

Figur 258 Ud fra blodplasma fremstilles en række forskellige lægemidler til behandling af alvorlige sygdomme. Disse lægemidler er fremstillet af Statens Serum Institut ud fra de danske bloddonorers gave af plasma af høj kvalitet. Produkterne er kontrollerede for indhold af smitstoffer og stilles til rådighed til behandling af danske patienter for fremstillingsprisen. Foto: Bjørn Wennerwald.

Statens Serum Institut 100 år 257

indførte man kemisk inaktivering af virus i anvendes med større fordel. Efterspørgslen plasmabaserede lægemidler. Siden er der på efter plasma er derfor faldet betydeligt. Da verdensbasis anvendt ca. 10 millioner portio- Blodfraktioneringsafdelingen således i en ner, uden at der er rapporteret et eneste tilfælde overgangsperiode rådede over et overskud af af smitteoverføring. plasma, begyndte man at fremstille andre pro- Det har ikke kunnet undgås, at forekom- dukter ud fra plasma. Dette er sket i samarbej- sten af smitte med hepatitis B og HIV via plas- de med Immunologisk Udviklingsafdeling, maprodukter har kastet en ubehagelig skygge hvor dr.med. Claus Koch og hans medarbejde- over Statens Serum Institut. Det har ført til re har udført et stort forsknings- og udvik- mistænkeliggørelse af Instituttets metoder med lingsarbejde. krav om erstatning og afskedigelser til følge. Lykkeligvis har en grundig dommerunder- søgelse frikendt Instituttet for enhver mistanke IVIG, intravenøst immunglobulin om udbredelse af smitte via plasmaprodukter. Instituttets produktionsmetoder og sik- Normalt humant immunglobulin er et flydende kerhedsforanstaltninger er fundet fuldt forsvar- plasmaprodukt. Det indeholder alle antistofferne, lige. Dette har understreget betydningen af og det har næsten helt erstattet anvendelsen af national selvforsyning på blodproduktområdet rekonvalescentserum til forebyggelse af infekti- ud fra den gave, som bloddonorerne i Danmark onssygdomme. I 1950’erne og 60’erne opdage- stiller til befolkningens anvendelse. de man flere såvel medfødte som erhvervede sygdomme med antistofmangel. Patienter med disse sygdomme bukkede som regel under for Hvad skal man nu anvende plasma til? infektionssygdomme. Ved tilførsel af store mængder human immunglobulin kunne disse Det er nu lykkedes for medicinalindustrien at patienter beskyttes effektivt mod infektioner. fremstille antihæmofilifaktorerne syntetisk. Dette medførte, at de en gang om ugen måtte Det har betydet, at der ikke længere er risiko for have indsprøjtet 10 ml immunglobulinop- overførsel af virus. Man er derfor i Danmark løsning intramuskulært (i musklen) eller sub- stort set gået over til at anvende disse præpara- kutant (under huden). Dette var forbundet med ter i stedet for plasmabaseret blødermedicin. betydelig smerte og efterfølgende ømhed, og en Samtidig er anvendelsen af humant al- del patienter kunne slet ikke tåle denne bumin faldet meget betydeligt, efter at det har behandling på grund af overfølsomhedsreak- vist sig, at syntetiske bloderstatningsmidler kan tioner og blødninger.

258 Statens Serum Institut 100 år

Figur 259 Mananbindende lektin.

Immunglobulinpræparaterne indeholder ag- sygdomme, således kronisk nervebetændelse gregater (sammenklumpninger) af antistof- og betændelse i synsnerven. molekylerne. Dette indebærer, at de ikke kan Inden for de seneste år har man forskel- Nukleosid- trifosfater gives intravenøst. Det betyder også, at aktiviteten lige steder i verden gennemført kliniske forsøg, nedsættes. Det var derfor et stort fremskridt, da som har vist, at humant immunglobulin synes det ved enzymbehandling lykkedes at fremstille at have effekt over for en række sygdomme, immunglobulinpræparater, der kunne gives hvor antistoffer spiller en rolle, således ved intravenøst uden alvorlige bivirkninger. Imid- visse former for abort, astma, dissemineret lertid medførte enzymbehandlingen og den sklerose og myastenia gravis (muskellammelse). efterfølgende oprensning, at væsentlige dele af Immunglobuliner kan ikke fremstilles de naturlige antistoffers biologiske virkninger ved hjælp af rekombinationsteknikken, så inden gik tabt. for dette område er de danske donorers gave til Det er nu lykkedes for Statens Serum patienterne stadig uerstattelig, og behovet synes Institut at udvikle og patentere en ny metode til at vokse med nye anvendelsesområder. fremstilling af immunglobulin til intravenøst brug, IVIG. Dette præparat er meget rent; det er sikret mod smitteoverførsel ved to forskellige MBL, mobiliseringsordren trin i oprensningen. Aktiviteten er meget høj, til immunsystemet og præparatet er holdbart i flydende form, hvilket letter anvendelsen. I 1989 opdagede en gruppe læger på en børne- Der fremstilles nu så store mængder af afdeling i London, at en del børn med hyppige IVIG, at det kan dække det danske marked. Det infektioner havde en defekt i immunsystemet. gennemprøves nu i Danmark i store kliniske Senere undersøgelser viste, at der hos ca. 4% forsøg med henblik på behandling af en række af befolkningen forekommer en medfødt

Statens Serum Institut 100 år 259

mangelsygdom, som viser sig ved alvorlige og De første 4-5 levemåneder er børn med mangel stadig tilbagevendende infektionssygdomme på MBL beskyttede af antistoffer overført fra hos spædbørn og småbørn. Det drejer sig om moderen. Senere i barnealderen og hos voksne luftvejsinfektioner, mellemørebetændelse og aftager infektionerne, efterhånden som der meningitis. Sygdommen skyldes mangel på et dannes flere og bedre antistoffer. Voksne med proteinstof, MBL, som findes normalt i blodet. manglende MBL har dog stadig en større til- MBL er et stort molekyle, som består af bøjelighed til at få infektionssygdomme, så- op til 18 ens grupper på stilke ligesom en ledes HIV-infektion. buket tulipaner. Hver ”tulipan” er i stand til at Immunologisk Udviklingsafdeling har i binde sig til sukkerholdige strukturer, især de sidste ca. 10 år forsket i MBL. Det er lykke- sukkerstoffet mannose, som findes på over- des at udvikle en målemetode ved hjælp af fladen af bakterier og svampe. ”Tulipanerne” monoklonalt antistof (se side 273) over for MBL, er forenet i en fælles stilk, i hvis anden ende således at man nu kan undersøge patienter for der findes en receptor (bindende gruppe), som denne mangelsygdom. Herved kan man under- bindes til makrofager (store ædeceller) Denne søge, hvordan det går disse patienter, og man receptor aktiveres, når ”tulipanerne” binder kan undersøge effekten af det MBL, som det er sig til overfladen af en bakterie. Et sådant lykkedes at fremstille ud fra donorplasma. molekyle med bindende grupper i hver ende Instituttet producerer nu MBL ud fra kaldes en lektin. Det kan lænke bakterier til restproduktet efter plasmafraktioneringen. Det makrofagerne, som herved aktiveres, så de er et højtoprenset, virusinaktiveret produkt, meget lettere kan fagocytere (optage og opløse) som er godkendt til behandling af patienter bakterierne. med mangel på MBL. De hidtidige forsøg har Denne aktiveringsmekanisme er meget vist god effekt af dette præparat. vigtig for vores bekæmpelse af bakterier og Dette er blot et af de plasmaprodukter, svampe, lige når angrebet sætter ind. På det som Immunologisk Udviklingsafdeling for tidspunkt har vi endnu ikke nået at danne anti- tiden har under udforskning, og til hvilke der stoffer, og immunsystemet er ikke mobiliseret. knytter sig store forventninger. Det ser ud, som Det er det mananbindende lektin, som så at om donorernes gave efterhånden udnyttes i så sige udsteder mobiliseringsordren til immun- høj grad, at der kun bliver vandet tilbage. forsvaret. Man betegner denne aktivering som ”den alternative aktivering” til forskel fra den aktivering af immunsystemet, som overtages af antistofferne, efterhånden som de dannes.

260 Statens Serum Institut 100 år

Autoimmunsygdomme og vævstyper

Det er væsentligt at kende ”selv” fra ”ikke selv”

Ifølge Jernes og Burnets teori for dannelsen af antistoffer (se side 77-78) er immunsystemets celler genetisk programmeret til at producere antistoffer imod alle mulige antigener lige fra blæregopler til difteritoksin og hesteserum. Når et antigen kommer ind i organismen, bliver det genkendt af det eller de antistoffer, som det passer til. Denne genkendelse fører til en stimulation af netop de celler, der producerer det pågældende antistof. Det var længe en gåde, hvordan organismen kunne kende forskel på ”selv” og ”ikke selv”. Peter Medawar og medarbejdere udførte omkring 1950 en række transplantationsforsøg, hvorved de viste, at immunkompetente celler i værtsorganismen (lymfocytter) reagerede mod det transplanterede væv, således at transplantatet blev afstødt. Medawar påviste også, at man kan opnå immunologisk tolerance ved at på- virke et forsøgsdyr i fostertilstanden med blod Figur 260 fra et ikke beslægtet dyr. Dette resulterer i, at Hudtransplantation. Et stykke dyret som voksent er blevet tolerant over for det man har forsøgt at bane vejen for en trans- hud fra et menneske er trans- andet dyrs væv. Man kan derfor transplantere plantation ved at undertrykke modtagerens planteret til et andet menneske. fra det ene dyr til det andet, endog på tværs af immunreaktion over for det transplanterede Det øverste billede viser trans- artsbarrieren, uden afstødningsreaktioner. væv. Dette fører til, at immunkompetente celler plantatet få dage senere. Som vist af den danske immunolog i transplantatet i stedet for selv at blive afstødt, Hudstykket er ved at hele ind. Morten Simonsen kan det også ske, at trans- starter en afstødningsreaktion over for værts- Det nederste billede viser transplantatet reagerer over for værtsorganismen. organismen. Ubehandlet ender graft versus plantatet 14 dage senere, hvor Denne reaktion kaldte han for graft versus host- host-reaktionen oftest med, at værtsorganismen det er ved at blive afstødt af reaktionen. Den forekommer i tilfælde, hvor bukker under. værtsorganismens immunforsvar.

Statens Serum Institut 100 år 261

På denne baggrund ved man nu, at der i foster- Hvis vi alligevel forsøger det, er vi nødt til at tilstanden sker en udvælgelsesproces i thymus tage hensyn til denne normale beskyttelses- (brislen), hvorved alle de immunkompetente mekanisme. Ved blodtransfusion må vi, som celler, der reagerer mod organismens egne omtalt, tage hensyn til blodtypeantigenerne og væv, bliver udryddet, således at organismen foretage en blodtypebestemmelse for at kunne efter fødslen ikke er i stand til at reagere immu- transfundere forligeligt blod. Ved organtrans- nologisk mod sig selv. Organismen er blevet plantation, som for eksempel nyretransplan- tolerant over for sig selv. tation, er vi nødt til at foretage en vævstype- bestemmelse af såvel modtager som giver af organet for at sikre vævstypeforligelighed og Vævstypeantigenerne er cellens undgå afstødning af organet. Ved knogle- identiﬁkationskort marvstransplantation, er vævstypeforligelighed dobbelt nødvendigt, fordi man risikerer, at den For at gøre det lettere for immunsystemet at transplanterede knoglemarv afstøder den nye kende ”selv” fra ”ikke selv” er alle celler for- værtsorganisme ved den omtalte graft versus synet med et slags ”identifikationskort” i form host-reaktion. af et sæt af antigener på celleoverfladen, som er helt særegent for det enkelte individ. Man kalder disse antigener for vævstypeantigener. Vævstypebestemmelse Celler fra andre individer, som ikke har den rette antigene kode bliver elimineret af værts- Det blev ikke Statens Serum Institut, der kom organismen. Det samme gælder værtsorganis- til at spille en hovedrolle i vævstypebestemmel- mens egne celler, hvis deres ”kode” er blevet sen her i landet. Flemming Kissmeyer-Nielsen ændret, for eksempel fordi de er beskadiget af var uddannet i Instituttets blodtypeafdeling, virus eller omdannet til kræftceller. Det frem- men flyttede til Århus for at oprette en blod- går heraf, at immunsystemet har en vigtig bank og en klinisk immunologisk afdeling ved funktion ved at beskytte os mod fremmede Århus Kommunehospital. Kissmeyer-Nielsen organismers celler og mod abnorme celler fra skrev disputats om antistoffer mod de hvide vores egen organisme. blodlegemer (leukocytterne). Sådanne antistoffer Det er også denne mekanisme, der for- kunne ved gentagne transfusioner forårsage hindrer os i at overføre celler fra den ene orga- alvorlige transfusionskomplikationer. Det viste nisme til den anden, hvad enten det drejer sig sig, at disse antistoffer var rettet imod vævsty- om blodtransfusion eller organtransplantation. peantigener på leukocytterne. Kissmeyer-

262 Statens Serum Institut 100 år

Nielsen kom således hurtigt i gang med at på- nismens egne væv. Der skulle dog gå mere end vise vævstypeantigener. Omkring 1970 begyndte 50 år, før det blev muligt at bevise denne for- man at foretage nyretransplantationer i Dan- udsigelses rigtighed. Det havde hidtil været mark. Det viste sig da, at der var alt for få organ- vanskeligt at påvise autoantistoffer undtagen donorer og alt for få patienter, til at man kunne mod røde blodlegemer, hvor man kunne iagt- finde gode ”vævstypematcher”. Løsningen på tage disse antistoffers virkning i form af agglu- dette problem var at udvide området, således at tination (sammenklumpning) eller hæmolyse antallet af patienter blev tilstrækkeligt stort til, (opløsning af de røde blodlegemer). Omkring at man som regel kunne finde en organmodta- 1955 havde man renfremstillet humant gamma- ger, der vævstypemæssigt udviste god forlige- globulin (den højmolekylære fraktion af blod- lighed med de få organdonorer. Man oprettede plasma, som indeholder antistofferne). Når derfor organisationen Scandiatransplant, der man sprøjtede gammaglobulin fra mennesker førte kartotek over de potentielle organmodta- ind i forsøgsdyr, for eksempel kaniner, danne- gere i de skandinaviske lande, det vil sige pati- de dyrene antistoffer mod humant gamma- enter, der er i hæmodialysebehandling på globulin, det vil sige antistoffer mod antistoffer. grund af kronisk nyresvigt. Alle disse patienter Med disse anti-antistoffer kan man måle, om var på forhånd vævstypebestemt, således at organismen har dannet autoantistoffer, og om man i kartoteket var i stand til at finde den eller disse autoantistoffer er bundet til cellerne. de personer, hvis vævstype bedst matchede de Coombs test (omtalt side 249) er en sådan få tilgængelige nyrer fra døde donorer, som undersøgelse, hvor man kan måle, om der er regel trafikdræbte personer. Det blev Århus bundet autoantistoffer til de røde blodlegemer i Kommunehospitals klinisk immunologiske tilfælde af Rhesusuforligelighed. afdeling med Kissmeyer i spidsen, som tog I Statens Serum Instituts fysisk-kemiske dette initiativ. afdeling, som blev ledet af den navnkundige dr. phil. Albert Hansen, indførte dr. Palle Eggert Johansen i 1958 den såkaldte ”antihumanglo- Autoimmunsygdomme bulinkonsumptionstest”. Med denne test kan man påvise autoantistoffer rettet mod celle- Horror autoimmunicus (faren for autoimmu- kerner. Sådanne antistoffer forekommer ved en nitet) er et begreb, som omkring 1900 blev af de alvorligste bindevævssygdomme, lupus opstillet af Paul Ehrlich, som allerede dengang erythematosus disseminatus (LED). Man indførte forudsagde, at der kan opstå sygdomme, der også påvisningen af gigtantistoffer (reumatoide skyldes, at immunsystemet reagerer mod orga- faktorer), der forkommer ved ledegigt.

Statens Serum Institut 100 år 263

Omkring 1960 arbejdede dr. Viggo Faber i slutningen af 1950’erne indførte mærkning af Streptokokafdelingen med sin disputats om antistoffer med fluorescein. streptokokantistoffer. Han begyndte at anvende Fluorescein er et fluorescerende farvestof, en ny teknik til påvisning af antistoffer, som der ved ultraviolet bestråling udsender et kraf- viste sig meget velegnet til påvisning af auto- tigt grønt lys. Det er muligt at binde dette farve- antistoffer. Inden dette omtales, skal den stof kraftigt til et antistof uden i øvrigt at ændre grundlæggende teknik beskrives. antistoffets egenskaber. Et enkelt eksempel kan illustrere anvendelsen af denne teknik: Hvis man ønsker at påvise en bestemt mikroorga- Selvlysende antistoffer nisme i en prøve, kan man anvende et reagens bestående af fluorescein-mærket antistof mod Antistoffer kan ikke ses. De kan kun konsta- den pågældende bakterie. Hvis man behandler teres og måles ved deres virkning på deres til- prøven med dette reagens, vil det farvede anti- svarende antigen, for eksempel ved agglutina- stof bindes til bakterien og kun til denne. Når tion af bakterier eller røde blodlegemer eller man så belyser prøven med ultraviolet lys, vil ved neutralisering af toksiner. Det må derfor bakterien fremstå som et lysende grønt legeme betragtes som et af de mest skelsættende frem- på sort baggrund (se figur 261 og 265). Da de skridt inden for den moderne immunologi, da fleste bakterier ligner hinanden i form og stør- Albert Coons fra Harvard University i USA i relse, er det klart, at en farvning med et kraftigt farvestof, som kun farver netop den bakterieart,

Synligt grønt lys som man leder efter, er et storartet diagnostisk hjælpemiddel. Man foretager undersøgelsen ved hjælp at et mikroskop, hvor man anvender ultraviolet lys til belysning af præparatet.

Usynligt ultraviolet lys

Immunﬂuorescensmikroskopi

Fluorescein bundet til antistof Man kalder teknikken for immunfluorescens- Figur 261 mikroskopi. Der findes i dag mange forskellige Antistof Immunﬂuorescens, raffinementer til denne teknik. I stedet for at Epitop anvende det grønt fluorescerende fluorescein Celle direkte metode. kan man anvende et rødt eller gult fluore- Objektglas

264 Statens Serum Institut 100 år

Kære Dorte Ved en fejltagelse sendte jeg 246, det var en kladde, slet den og anvend vedføjede 247 NB! Du kan selvfølgelig lave om på farverne i henhold til dit design, men den grønne farve skal være som den på immunfluorescens fotografierne, som du nu skulle have fået fra Liza. Den lysebrune farve på ELISA skal være mage til den indikatorfarve, der findes på foto af ELISA, som jeg sender senere M.V.H. Klaus

Tilbagekastet grønt lys

Ultraviolet bestrålning scerende farvestof, eller man kan anvende flere Fluorescerende farvestoffer samtidigt, således at forskellige farvestof bundet til antistof strukturer farves med hver sin farve. Ofte anvender man en såkaldt sandwich- Antistof rettet teknik: I stedet for at fremstille fluoresceren- mod kanin-antistof de antistoffer mod for eksempel forskellige Kaninantistof bakterier, anvender man ét enkelt fluorescein- mod celle mærket anti-antistof, som er rettet mod de anti- Epitop Figur 262 Celle stoffer, man benytter. Det kan således være et Immunﬂuorescens, Glasplade anti-kanin antistof. Man kan på denne måde sandwichteknikken. fremstille særligt velegnede anti-antistoffer, som er stærkt fluorescerende og har stor bindingsevne (se figur 262).

Autoimmunlaboratoriet etableres Disse analyser blev videreført, efter at Viggo Faber forlod Instituttet. Undersøgelserne blev Viggo Faber havde været på et studieophold hos overført til Klinisk Immunologisk Afdeling, immunologen Ivan Roitt i London og havde her hvor de sammen med Rheumalaboratoriet i lært immunfluorescensteknikken. Han var ble- 1975 blev samlet i Autoimmunlaboratoriet med vet opmærksom på forekomsten af autoanti- cand.pharm. Mimi Høier-Madsen som labora- stoffer ved en række bindevævssygdomme. toriets leder. Han fluorescein-mærkede et anti-humant globulin, og med dette kunne han påvise autoantistoffer mod en række forskellige vævsbestand- ELISA er ikke ”My Fair Lady” dele, således antistoffer mod cellekerner (ANF, anti-nukleær faktor) og mod mitokondrier (cel- ELISA betyder Enzymelinked Immunosorbent lernes energiproducerende centre). Antistoffer Assay. Det er en metode til påvisning af anti- mod skjoldbruskkirtlen, mavesækkens syrepro- stoffer i opløsning. Ved immunfluorescens ducerende celler, mod binyrebarken, mod spyt- visualiserer (synliggør) man antistof ved at kirtlerne og mod muskler. Hvert af disse auto- binde det til et farvestof. Ved ELISA visualise- antistoffer er forbundet med sin specielle auto- rer man antistof ved at koble det til et enzym. immunsygdom. Man anvender et enzym, der kan omdanne et

Statens Serum Institut 100 år 265

Plastbeholder

Væske med ufarvet indikator

Indikatoren er af enzymet blevet spaltet til en farvet forbindelse

Enzym bundet til antistof

ufarvet substrat til en farvet forbindelse. ELISA Antistof mod virus foretages i små fordybninger i plastikplader (se figur 263). Man udnytter, at visse plastik-

Virus bundet til plastoverﬂaden overflader kan binde antigener meget kraftigt (adsorbere, heraf: sorbent). ELISA har den store praktiske fordel, at testen kan automatiseres, og at den kan gøres Figur 263 umådelig følsom. ELISA. Endelig har man i afdelingen optaget RIA (Radio Immuno Assay), hvor man binder antistof til en radioaktiv isotop, som man så kan følge og måle med strålingsfølsomt apparatur. Med disse og enkelte andre meget følsom- Figur 264 me og specifikke metoder har Nukleosid-man udvidet afde- trifosfater Radioimmunoassay. lingens undersøgelsesprogram til at omfatte ca. 150 forskellige analyser for autoantistoffer.

Instrument til måling af stråling Dr.Wiik fra Fabers ”Tissekælder”

Da Viggo Faber forlod Statens Serum Institut for at blive overlæge på Københavns Kommune- Radioaktiv hospital, mistede han ikke interessen for auto- isotop bundet immunsygdommene. Han indrettede et labora- til antistof torium i kælderetagen under 7. afdeling, popu-

Antistof lært kaldet ”Tissekælderen”. Her arbejdede en ung læge, Allan Wiik, med påvisning af autoim- Epitop Celle munantistoffer. Da Viggo Faber blev professor ved Blegdamshospitalet efter professor H.C.A. Glas Lassen, flyttede laboratoriet med til Blegdams-

266 Statens Serum Institut 100 år

Nukleosid- trifosfater

A B C D

hospitalet. Her fortsatte Allan Wiik sit dispu- lingen indførte som den første i verden ANCA- Figur 265 tatsarbejde vedrørende autoantistoffer mod celle- testen som diagnostisk metode ved Wegeners Immunfluorescens under- kerner. Ved Blegdamshospitalets nedlæggelse i granulomatose. søgelse for autoantistoffer 1975 flyttede han til Rigshospitalets epidemi- Mange af de autoimmunsygdomme, som mod cellekerner.Til påvis- afdeling M. Efter en omfattende uddannelse som man nu kan diagnosticere, er alvorlige, ofte ningen anvendes kræftceller, klinisk rheumatolog (specialist i gigtsygdomme) dødelige sygdomme; men kan diagnosen stilles som man har dyrket i en kom Wiik i 1985 til Autoimmunlaboratoriet på et tidligt tidspunkt, kan de ofte behandles cellekultur. Man sætter som klinisk konsulent. Da Klinisk Immuno- effektivt med binyrebarkhormoner og medika- patientserum til cellerne. logisk Afdeling (blodbanken og blodtypeafdelin- menter, der kan stoppe de uhensigtsmæssige Hvis der er antistoffer mod gen) blev nedlagt, fortsatte Autoimmunlaborato- immunreaktioner. Måling af autoantistoffer cellekerner i serum, binder riet med Mimi Højer Madsen som leder. I 1990 kan betragtes som et fingeraftryk af hver enkelt de sig til cellekernerne i blev laboratoriet til en selvstændig autoimmun- patients sygdom og er tillige vejledende for kræftcellerne. Derefter afdeling med Allan Wiik som chef. vurderingen af sygdommenes aktivitet. vasker man det ikke bundne Kombinationen af en dygtig laboratorie- I 1988 enedes man om at anvende antistof væk og tilsætter et chef, som behersker alle de moderne immuno- Statens Serum Instituts metode som internatio- fluorescerende antistof mod logiske teknikker, og en kliniker med rige erfa- nal standardmetode. Efter opfordring fra den menneske-antistof. Ved på- ringer inden for bindevævssygdommenes kli- internationale standardiseringskomité fungerer følgende mikroskopi i ultra- nik, viste sig at være en god idé. Det er lykkedes afdelingen nu som WHO-center for udvikling violet lys kan man se, om at påvise flere nye autoantistoffer, heriblandt af referencesera til brug for diagnostik af auto- der har været autoantistof- skal særlig fremhæves ANCA (Anti-neutrofil immunsygdomme. Afdelingen deltager med fer mod cellekerner i pati- cytoplasma-antistof), der, som navnet siger, er støtte fra EU-kommissionen sammen med labo- entens serum. A, B, C og D rettet mod de hvide blodlegemer. ANCA fore- ratorier i England, Tyskland, Frankrig og Italien viser fire patientsera, som kommer ved en række forskellige betændelses- i et projekt til vurdering af de diagnostiske har indeholdt antistoffer tilstande i karrene, sygdomme, der er alvorlige metoder på et stort patientmateriale indsamlet mod forskellige dele af og ofte dødelige. De kan angribe næsten alle fra talrige kliniske centre inden for EU. cellekernen. kroppens organer, hyppigt nyrer, lunger, tarm, næse, ører og hals. Disse sygdomme sammen- fattes under betegnelsen småkarsvaskulitter (betændelse i de små blodkar). Wegeners granulomatose er den mest kendte af disse. Afde-

Statens Serum Institut 100 år 267

Infektionsimmunologi

Er immuniteten betinget af Tuberkuloseforskningen viser antistoffer eller celler? betydningen af cellulær immunitet

Dette var det store videnskabelige stridspunkt i I 1903 beskrev, som allerede nævnt, den austral- slutningen af 1890’erne. Den højtbegavede og ske børnelæge Clemens von Pirquet reaktionen meget iltre russiske zoolog Elia Metchnikoff efter indsprøjtning af tuberkulin i huden. havde under sine studier på Sicilien beskrevet Reaktionen er tegn på, at personen har eller har vandreceller i de gennemsigtige søstjerne- haft tuberkulose. Men er den blot et tegn på larver, celler, som angreb og opløste fremmed- overfølsomhed over for tuberkelbakterierne, eller legemer. Han kaldte denne proces for fagocytose er den også et tegn på immunitet? Dette spørgs- og cellerne for fagocytter (ædeceller). Han fandt mål var af den største betydning for anvendel- fagocyterende celler i alle dyr og mennesker, og sen af BCG-vaccinen. De, som bliver vaccineret mente, at immuniteten over for infektioner med BCG, bliver tuberkulin-positive (Pirquet- skyldtes disse celler (cellulær immunitet). positive). Det er ikke så heldigt, for så mister Hans argeste modstander var Paul Ehrlich, man jo et godt diagnostisk middel til at påvise som hævdede, at immuniteten beroede på anti- smitte med tuberkulose. Særlig fra amerikansk stoffer i serum (humoral immunitet), et syns- side blev dette anvendt som et argument mod punkt, som blev bekræftet ved opdagelsen af de at BCG-vaccinere alle unge. Yderligere havde antitoksiske antistoffer. De havde begge to lige man mistanke om, at den positive reaktion var meget ret og måtte i 1908 dele Nobelprisen i tegn på overfølsomhed over for tuberkelbakteri- fysiologi og medicin. erne, en overfølsomhed, der kunne forværre At et seruminstitut væsentligst beskæfti- den tuberkuløse infektion. Figur 266 gede sig med den humorale immunologi lå jo i Man havde endog eksperimentelle data, Elia Metchnikoff selve navnet, og i de første 50 år beskæftigede der viste dette. Når man havde to grupper mar- under et besøg på man sig kun lidt med den cellulære immuno- svin, hvor man havde BCG-vaccineret den ene Statens Serum Institut. logi. At fagocytosen var en væsentlig del af immu- gruppe og ikke den anden gruppe, og sprøjtede niteten erkendte man, men den var jo trods alt tuberkelbakterier ind i begge grupper, udvik- i høj grad betinget af fagocytosefremmende lede de BCG-vaccinerede både hurtigere og vold- antistoffer (opsoniner), som binder sig til over- sommere tuberkulose. fladen af mikroorganismer og hjælper de fago- Disse forsøg passede slet ikke med de cyterende celler med at optage og dræbe dem. kliniske resultater, der viste god beskyttelse af BCG-vaccinen (se side 109). På Statens Serum Instituts tuberkuloseafdeling arbejdede K.A.

268 Statens Serum Institut 100 år

Figur 267 Inhalationsapparatet til studiet af den tuberkuløse infektion hos vaccinerede marsvin, som man smittede med tuberkulose ved indånding af tuberkelbakterier.

overfølsomhedsreaktioner med vævsdød (nekrose) til følge. De beskyttende makrofager (store ædeceller) kunne slet ikke trænge ind i det nekrotiske væv, hvor tuberkelbakterierne formerede sig uhæmmet og i løbet af kort tid gjorde det af med dyrene. K.A. Jensen undersøgte imidlertid den naturlige infektion. Han fik Instituttets maskin- afdeling til at konstruere et apparat, med hvilket han kunne inficere marsvinene ved at lade dem indånde en forstøvet opslemning af tuberkelbakterier. En ikke helt ufarlig procedure; men med mange sikkerhedsforanstaltninger gik det godt. Marsvinene blev inficeret med ganske få tuberkelbakterier gennem lungerne. Med få dages mellemrum blev de så aflivet, og lungerne undersøgt mikroskopisk for at se, hvad der skete. Efter mikroskopi af tusindvis af tynde snit dannede han sig et billede af den naturlige tuberkuløse infektion. Det første, der skete, var, at tuberkelbakterierne blev optaget af makrofager og inden i disse makrofager transporteret ind i lunge- Jensen og hans medarbejdere på at adskille vævet. Tuberkelbakterierne formerede sig tuberkuloseallergi fra tuberkuloseimmunitet. uhæmmet inde i makrofagerne og endte med Det lykkedes ikke. Det så ud som om, det var to at sprænge dem og trænge ud i vævet i stort tal. sider af samme sag. Men den langvarige og Her blev de så fagocyteret af nye makrofager, intensive udforskning af den tuberkuløse infek- og processen gentog sig, indtil organismen tion bragte nogle meget vigtige resultater. udviklede allergi og immunitet. Dette skete Når man skulle undersøge immuniteten øjensynlig samtidigt. Allergien bevirkede, at efter BCG-vaccination af forsøgsdyr, sprøjtede der opstod nekroser omkring tuberkelbakte- man meget store doser af tuberkelbakterier ind rierne, og immuniteten bevirkede, at der myl- i dyrene. Dette resulterede i voldsomme drede lymfocytter og makrofager til. Men nu

Statens Serum Institut 100 år 269

Tuberculosis Immunization Research Centre

UNAC (United Nation Appeal for Children) var navnet på en verdensomspændende indsamling i efterkrigsårene, som på norsk foranledning blev iværksat for at skaffe midler til UNICEF og den internationale tuberkulosekampagne (se side 113). Danmark tilsluttede sig Figur 268 var makrofagerne helt anderledes. De var indsamlingen, men vores finansminister K.A. Jensens håndtegnede meget mere aktive, og de tuberkelbakterier, Torkild Kristensen (”Torkild Livrem”) var be- planche som viser som de optog i sig, formerede sig ikke, men tænkelig på grund af drænet i den slunkne forløbet af den naturlige blev opløst. valutakasse. Danmark startede derfor med at tuberkuloseinfektion. Hvis allergien og immuniteten indtrådte, skænke 10.000 heste og et parti fisk. Senere før der var dannet for mange tuberkelbakterier, blev der indsamlet meget betydelige beløb, og helede betændelsesprocessen op, og dyret kom da den internationale tuberkulosekampagne sig. Hvis der allerede var dannet for mange tuber- ophørte i 1951, var der et betydeligt beløb til kelbakterier, blev overfølsomhedsreaktionen så overs. FN’s generalsekretær Tryggve Lie fore- stærk, at der opstod store nekroser, og dyret slog den danske regering, at beløbet skulle an- døde. Hvis dyrene på forhånd var BCG-vaccine- vendes til et internationalt laboratorium, som rede, var makrofagerne fra første færd i stand til kunne forske i tuberkulolseimmuniteten. TIRC, at dræbe tuberkelbakterierne, og dyrene fik slet som centeret kaldtes, blev etableret på Statens ikke nogen infektion. Serum Institut efter aftale med direktør Jeppe Dette var den første beskrivelse af meka- Ørskov og medicinaldirektør Johannes Frandsen. nismen ved den cellulære immunitet. Resulta- Centeret skulle ledes af den schweiziske for- terne blev publiceret lige før 2. verdenskrig. sker Hubert Bloch og fungere i samarbejde K.A. Jensen blev professor i 1941 og fik travlt med WHO’s Tuberculosis Research Office med sit penicillinarbejde. Den cellulære immu- ledet af dr. C.E. Palmer fra New York. nitets naturhistorie blev først udforsket nærmere Centeret blev indrettet i en ny bygning og i slutningen af halvtredserne, og den immune blev indviet i 1952. Der blev rekrutteret en række organismes ivrige makrofager blev berømte udenlandske forskere, således den schweiziske under øgenavnet ”Angry Macrophages” (vrede kemiker og immunolog Ernst Sorkin og den makrofager). engelske veterinær og immunolog Stephen

270 Statens Serum Institut 100 år

Figur 270 Ernst Sorkin (til højre) og Jørgen V. Spärck. Figur 269 Stephen Boyden.

Boyden, som først og fremmest skulle arbejde ingen særlig interesse for dette område på Insti- med at søge efter antigener i tuberkelbakterien, tuttet. Man må huske på, at man endnu ikke som kunne anvendes til en ny og bedre vaccine. havde kendskab til immunologiens grundbe- I dette arbejde deltog også dr.phil. J.V. Spärck greber, specielt ikke til den cellulære baggrund. og dr. Joan Rhodes. Det er tankevækkende, at Ernst Sorkin og TIRC blev nedlagt i 1962. Det var ikke Stephen Boyden i TIRC arbejdede med den cel- lykkedes at finde frem til en ny og bedre tuber- lulære immunitet, samtidig med at Niels Jerne kulosevaccine. Det skulle tage yderligere 40 år i Standardiseringsafdelingen arbejdede med (se side 123). Imidlertid blev der ydet et frem- humoral immunitet og sin selektionsteori for ragende forskningsarbejde på laboratoriet. Man antistofdannelsen. Vi ved nu, at cellulær og fastslog, at cirkulerende antistoffer mod tuber- humoral immunitet er integrerede fænomener kelbakteriens bestanddele ikke havde nogen inden for immunologien, og at man ikke kan beskyttende effekt over for tuberkulose. forstå den ene del uden kendskab til den anden Herefter kastede man sig over studiet af del. Tænk hvis disse forskere havde aflagt besøg den cellulære immunitet og studiet af makro- i hinandens laboratorier og havde fået lejlighed fagerne. Man opnåede en række vigtige resul- til at arbejde sammen. I stedet blev de spredt, tater. Således opdagede man de cytofile anti- Jerne til WHO i Geneve, Boyden til Canberra i stoffer, der bindes til makrofager, den passive Canada og Sorkin til Davos i Schweitz. hæmagglutinationsmetode til påvisning af anti- En vigtig forklaring er nok, at man på stoffer og ”Boyden-kammeret” til studiet af Statens Serum Institut på det tidspunkt var dybt makrofagernes vandring. Der var imidlertid engageret i de store vaccinationskampagner.

Statens Serum Institut 100 år 271

Den immunologiske grundforskning måtte lede en betydelig ekspertise i produktion af derfor nøjes med en meget lille del af opmærk- antistoffer både til eget brug og til salg til andre somheden og ressourcerne. laboratorier her i landet og til eksport. Nu var Ved nedlæggelsen af TIRC fortsatte Joan det kaniner og marsvin, som måtte holde for. Rhodes med studiet af makrofager. Hun opret- Forsøgsdyrafdelingen flyttede til gården Hvide- tede et makrofaglaboratorium med tilknytning sten, hvor forsøgsdyrholdet blev mønster- til Koliafdelingen og opnåede væsentlige resul- værdigt. tater for forståelsen af makrofagernes rolle ved Efterhånden som immunologiske meto- infektionssygdomme. der blev anvendt i stedse større udstrækning, og J.V. Spärck blev knyttet til Virusafdelin- brugen blev decentraliseret til hospitalslaborato- gen; men fik fra 1964 sit eget immunologiske rier, praktiserende læger og endog til ”gør det laboratorium, hvor han fortsatte studierne af selv-prøver” (graviditetsprøver), blev produktio- transplantations- og tumorimmunologi ved nen af diagnostiske antistoffer en rentabel sag, transplantation på indavlede musestammer. Han som efterhånden er blevet taget op af kommer- påviste, at værtsorganismens immunrespons cielle firmaer. Dette gælder dog ikke sera til over for transplanterede tumorer i en del til- typebestemmelse, som Instituttet stadig frem- fælde virker fremmende på tumorvæksten. stiller. Omkring 1980 lykkedes det for Georg Köhler og Cesar Millstein at få antistofproduce- Kaniner og gulerødder aﬂøses rende celler (plasmaceller) til at producere anti- af cellekulturer stoffer i cellekulturer. Det er dog ikke helt lige til, idet plasmacellerne hurtigt ophører med at At producere antistoffer har fra starten været formere sig, når de dyrkes i kulturmedium. Statens Serum Instituts hovedopgave. Først Imidlertid findes der svulster bestående af drejede det sig om antistoffer til terapeutisk plasmaceller. Celler fra sådanne svulster er i brug, for eksempel difteriantitoksin. Efter- stand til at vedblive med at formere sig i talrige hånden som behandlingen med antistoffer generationer, men de danner ikke antistoffer. (serumbehandlingen) blev afløst af vaccination, Med molekylærbiologisk teknik er det muligt at hvor antistofdannelsen overlades til den men- hybridisere (sammensmelte) tumorceller med neskelige organisme, blev mange af ”serum- antistofproducerende celler udtaget fra milten hestene” overflødige. Det viste sig dog hurtigt, af mus, som man har sprøjtet med et antigen. at behovet for antistoffer til diagnostiske formål Vævskulturer af sådanne celler har derfor voksede med rivende hast, og Instituttet udvik- udødeligheden fra tumorcellerne og antistof-

272 Statens Serum Institut 100 år

produktionen fra de normale miltceller. antigen. Når man tager milten fra en immuni- Sådanne vævskulturer bestående af hybrider seret mus, indeholder den mange tusinde for- (krydsninger) kaldes for hybridomer og antistof- skellige antistofproducerende celler. Ved en ferne for hybridomantistoffer. Man anvender ofte speciel udvælgelsesprocedure kan man vælge betegnelsen monoklonale antistoffer, fordi de netop den celle blandt tusinder, som produce- antistofdannende cellerne udgør en klon af rer antistof mod den epitop, man har brug for. celler, der alle stammer fra én modercelle. J.V. Spärcks gruppe var den første på Instituttet, som tog hybridomteknikken op. Statens Serum Institut opretter Den viste sig at være helt fantastisk nyttig til et hybridomlaboratorium mange formål, og den blev hurtig taget op og videreudviklet af flere andre grupper på Hybridomteknikken har mange fordele. Der Instituttet, heriblandt af Claus Kochs gruppe i anvendes kun mus som forsøgsdyr og kun i Vaccineafdelingen og af Bennedsens gruppe i den indledende fase, hvor man blot behøver Mykobakterieafdelingen. Man blev hurtigt klar nogle få mus. Derefter behøver man ikke at over, at dette var spild af kræfter, og i 1982 over- anvende forsøgsdyr til den fortsatte antistof- førte man al hybridomteknikken til et specielt produktion. ”hybridomlaboratorium”, som yder service til Antistoffer, som produceres ved at alle, der ønsker hjælp med denne specielle tek- immunisere dyr på traditionel vis, såkaldte nik, eller som ønsker at få fremstillet monoklo- polyklonale antistoffer, indeholder en blanding af nale antistoffer. mange forskellige antistofmolekyler, som pas- På ny viste Instituttet styrken ved denne ser til forskellige dele (epitoper) af det antigen, dynamiske udnyttelse af kræfterne på nye som man har immuniseret dyret med. Hvis områder. Hybridomlaboratoriet producerer man for eksempel har anvendt bakterier som monoklonale antistoffer til Instituttets eget antigen, dannes der antistoffer både mod brug og på kontraktbasis til talrige private svingtråde, kapsel, forskellige overfladeantige- firmaer inden for bioteknologibranchen. ner og stofskifteprodukter, ofte flere hundrede Der er endnu mange muligheder inden forskellige antistoffer. Man er derfor nødt til for dette område, og forskningen virker selvfor- påfølgende at oprense de forskellige antistoffer stærkende. Statens Serum Institut er stadig ved besværlige procedurer. med helt i front, når det gælder fremstillingen Monoklonale antistoffer består af identiske af antistoffer. antistofmolekyler, som kun reagerer med ét antigen og kun med én bestemt epitop på dette

Statens Serum Institut 100 år 273 274 Statens Serum Institut 100 år

8 Fra Aschheim-Zondeks gravidtetstest til prænatal diagnostik og genetisk kortlægning

Statens Serum Institut 100 år 275

Hormoner og stofskiftesygdomme

Svangerskabsprøver – det haster doktor! Friedman-Schneiders reaktion. Denne reaktion kan aflæses allerede 1 døgn efter indsprøjtning Aschheim-Zondeks svangerskabsprøve tog 7 af urin fra gravide kvinder i voksne kaniner. dage, Friedman-Schneiders prøve tog 3 dage, Nu ansatte man en specialist som afdelings- bufotesten tog 1 dag, og nu kan man aflæse leder, det var Christian Hamburger, som kom resultatet af en ”gør det selv”-prøve på 10 fra Universitetets Institut for Almindelig minutter hjemme i sin egen stue. Pathologi, hvor han havde skrevet en bane- I 1927 opdagede Selmar Aschheim og brydende disputats om gonadotropinernes natur. Bernhardt Zondek, at urin fra gravide kvinder Gonadotropiner er hormoner af proteinnatur, ved indsprøjtning i infantile hunmus frem- som produceres, dels fra hypofysen, dels fra kalder vækst af deres æggestokke med ændrin- chorion, som er den yderste fosterhinde i placenta ger som ved kønsmodning. De udarbejdede (moderkagen). Gonadotropinerne stimulerer metoden til brug som svangerskabsreaktion, og kønskirtlerne og de hormoner, som dannes i 1929 indførtes denne metode i Diagnose- der. Så snart det befrugtede æg trænger ind i afdelingen på Statens Serum Institut. Det var livmoderens slimhinde, begynder dannelsen af Thorvald Madsen, som tog initiativet. Han choriongonadotropin, som er det hormon, man begrundede det med, at der jo skulle benyttes påviser ved svangerskabsprøverne. Chorion- forsøgsdyr til prøven, og forsøgsdyr og forsøgs- gonadotropin stimulerer både de hunlige og de dyrteknik var man specialister i på Instituttet. hanlige kønskirtler, en egenskab, som man ud- I øvrigt kunne Instituttet tjene penge på nytter ved den såkaldte ”buforeaktion”. Ved prøven, og de mange disputatsarbejder skulle denne prøve indsprøjter man urinprøven på jo finansieres. I 1929 var den unge læge H.C.A. voksne hantudser, som reagerer i løbet to timer Lassen netop i gang med at undersøge forløbet med udtømmelse af spermatozoer, hvis prøven af paratyfusinfektionen hos rotter med A-vita- indeholder tilstrækkeligt med choriongonado- minmangel. Han fik derfor som bibeskæftigelse tropin. at foretage svangerskabsprøverne, en forret- Bufotesten var meget hurtigere og billigere ning, som hurtigt tiltog i omfang. Lassen blev at udføre. Tudserne kunne bruges flere gange dr.med. i 1931 og overgik snart til klinisk efter en hvilepause, og de var billige at have arbejde. Han blev i 1939 overlæge ved Epi- på kost (melorm). Det var blot vigtigt, at demihospitalet Blegdamshospitalet. holde huntudserne ude fra burene. Bufotesten I 1934 var man oppe på at foretage indførtes i 1951, efter at J.V. Thorborg havde 150 svangerskabsreaktioner pr. måned. Lassen undersøgt dens pålidelighed i sit disputats- var begyndt på at indføre den hurtigere arbejde.

276 Statens Serum Institut 100 år

Figur 271 Kejser Haile Selasie fra Abessinien (nu Etiopien) på besøg på Statens Serum Institut. Overlæge Chr. Engbæk fra Tuberkuloseafdelingen viser tuberkelbakterier.

Hormoner og antihormoner

Choriongonadotropin er som omtalt et proteinstof. Ved at sprøjte det ind i forsøgsdyr, som for eksempel kaniner, kan man få dem til at danne antihormon, det vil sige antistof imod hormonet. Som omtalt side 271 havde Boyden i ”Tuber- culosis Imunity Research Center” udarbejdet en meget følsom hæmagglutinationsmetode til påvisning af antistoffer. Ved denne metode behandler man røde blodlegemer med garve- syre. Herved bliver de i stand til at binde proteinstoffer, som for eksempel choriongonadotropin, til deres overflade. Ved tilsætning af antihormon vil de klumpe sammen (agglutinere), og ved tilsætning af hormon hæmmer man denne agglutination (hæmagglutinationsinhibi- tion). Man har nu en følsom immunologisk test til påvisning af hormoner. Denne test (HSR = hormonal svangerskabsreaktion) blev indført i 1963. Det betød en kæmpe lettelse for afdelingen, som på det tidspunkt foretog 20.000 bio- Hormonanalyserne udvides logiske svangerskabsprøver om året. Det betød også, at udførelsen af testen kunne decentra- Med ansættelsen af Christian Hamburger i liseres til hospitalslaboratorier og private 1934 kom der fart i udviklingen af hormonana- laboratorier. lyserne. Han indførte metoder til kvantitativ Det næste skridt blev fremstilling af bestemmelse af kønshormonerne og hypo- monoklonale antistoffer imod choriongonado- fysens overordnede kønskirtelstimulerende tropin. Ved hjælp af sådanne antistoffer er der hormoner. I de første år var hormonbestem- nu fremstillet et ”gør det selv”-kit, med hvilket melserne udelukkende biologiske, det vil sige man kan fortage svangerskabsreaktionen på med måling af effekten på forsøgsdyr. køkkenbordet. Spørgsmålet om biologisk standardisering og fremstilling af standardpræparater var jo et

Statens Serum Institut 100 år 277

Figur 272 Kejser, Konge og direktør! Kejser Haile Selasie, Kong Frederik d. 9. og direktør Jeppe Ørskov. Statens Serum Institut har altid været værd at vise frem, her i 1953.

278 Statens Serum Institut 100 år

område, hvor man på Instituttet havde store og hormonmangelsygdomme og til at styre og erfaringer. Hormonafdelingen kom derfor til kontrollere hormonbehandlingen af en lang at spille en stor rolle såvel nationalt som inter- række sygdomme. Samarbejdet med de klinisk nationalt i standardiseringen af hormonpræ- arbejdende læger blev yderligere udbygget ved parater. Efterhånden som disse præparater kom et omfattende rådgivningsarbejde og ved post- i handelen til patientbehandling, fik hormon- graduat undervisning. afdelingen overdraget Sundhedsstyrelsens kon- trolundersøgelser. Ved opdagelsen af binyrebarkhormonerne Nye analysemetoder muliggjorde (kortison) og det binyrebarkstimulerende hor- decentralisering af hormonanalyserne mon (ACTH) i 1940’erne begyndte man at kunne foretage kemiske målinger af hormonerne og I 1960’erne udvikledes en række immunolo- deres nedbrydningsprodukter, for eksempel giske metoder, som revolutionerede hormon- måling af 17-ketosteroider i urin. Hvor det hid- analyserne. Først indførte man hæmagglutina- tidige argument for at foretage hormonanalyser tionsmetoden som omtalt side 277, siden ind- på Statens Serum Institut var anvendelsen af førtes radioimmunoassay (RIA), hvor man forsøgsdyr, blev monopolet nu i praksis opret- har koplet radioaktive isotoper til antistofferne, holdt, fordi man ved de kemiske målinger ar- senere tilkom ELISA (se side 266) og flere bejdede med giftige og eksplosionsfarlige kemi- andre metoder, som egner sig til anvendelse i kalier, der krævede eksplosionssikre rum og mindre laboratorier. Med udviklingen af disse centrifuger og særlige beskyttelsesforanstalt- metoder blev der også i stigende grad markeds- ninger, som man ikke uden videre kunne eta- ført analysekits. blere i hospitalslaboratorierne. Hormonafdelingen har haft en betydelig En anden årsag til, at hormonanalyserne andel i udviklingen af disse metoder, og en del forblev centraliserede på Instituttet, var den af analysearbejdet er efterhånden overgået til specialviden, som blev opbygget i afdelingen, hospitalslaboratorierne og private laboratorier; specielt inden for forplantningssystemets hor- medens kun de meget komplicerede analyser moner. Hamburger var chef for afdelingen i 40 fortsat udføres i Hormonafdelingen. år og udførte sammen med sine medarbejdere Som det er beskrevet i tilslutning til andre og sammen med kliniske samarbejdspartnere aktiviteter på Instituttet betyder en nedlæggelse et betydningsfuldt udviklings- og forsknings- af aktiviteter ofte en frigørelse af energi og ini- arbejde. Hormonanalyser blev udviklet til at tiativ på en højst uventet måde. Da Hamburger diagnosticere hormonproducerende tumorer trak sig tilbage som afdelingsforstander i 1973,

Statens Serum Institut 100 år 279

Figur 273 overtog Svend G. Johnsen ledelsen af afdelin- Overlæge dr.med. J. Chr. Siim gen. Han havde betydelige kliniske erfaringer malet af Niels Strøbek. fra Rigshospitalets endokrinologiske klinik, Siim var faglig direktør for professor Eggert Møllers ”endokrinologiske Statens Serum Institut raritetskabinet”, som vi kaldte den daværende 1976-1985. afdeling P. Svend G. Johnsen var en meget Foto: Peter Danstrøm. dynamisk og karismatisk person og en dygtig videnskabsmand. Han bekymrede sig meget over Statens Serum Instituts dalende videnskabelige indsats.

Statens Serum Institut i krise

Det var i begyndelsen af 1970’erne. Statens Serum Institut havde forestået decentraliseringen af den kliniske mikrobiologi med opbygning af adskillige regionale afdelinger. Dette havde tæret på Instituttets ressourcer både økonomisk og personalemæssigt. Mange gode medarbejdere forlod Instituttet til fordel for en karriere inden for klinisk mikrobiologi. Preben von Magnus havde været primus motor i denne decentralisering og samtidig planlagt og gennemført det store nybygningsprogram, der skulle forny Instituttet. Dette byggeri blev allerede i plan- lægningsfasen forsinket, og fra første færd gik byggeriet skævt med overskridelser af budgettet, store forsinkelser og byggesjusk. Preben von Magnus havde ydet en kæmpeindsats, men blev alligevel, og helt uden grund, inddraget i det, der blev kaldt for Seruminstituttets bygge- skandale.

280 Statens Serum Institut 100 år

Da von Magnus døde i 1973, var der stor uro om og hospitaler, gik den nu den modsatte vej. Instituttets fortsatte struktur og ledelse. Der blev Siim var konstant ude med snøren. Havde han ikke ansat nogen ny direktør, men først blev hørt et godt videnskabeligt foredrag, ventede dr.med. Peter Kragh fra Standardiserings- han ved udgangen fra auditoriet og tilbød en afdelingen og siden dr.med Alice Reyn fra stilling på Instituttet. Neisseriaafdelingen konstitueret som direk- tører. De videnskabelige medarbejdere nedsatte De unge løver i 1972 et lokalt forskningsråd, hvor man diskuterede den nedadgående tendens i forsk- Nils Axelsen, Ivar Heron, Claus Koch, Lars Inge ningsaktiviteten. Som formand for forsknings- Larsson, Bent Faber Vestergaard, Bent Nørgaard- rådet gav Svend G. Johnsen os alle en opsang: Pedersen, Nils Strandberg Pedersen og Jens ”Det kunne ikke nytte noget at jamre. Vi var Vuust blev alle rekrutteret udefra. De indførte ikke dygtige nok og havde ikke fulgt med i den nye teknikker, som hurtigt fornyede Instituttets internationale udvikling. Vi skulle se til univer- arbejde og satte fart i udviklingen. sitetsinstitutterne og de private firmaer, dér De er ikke så unge mere; men der kom- anvendte man den nye teknik. Man kunne ikke mer heldigvis stadig nye løver og løveunger til. forske fra 9-17! Hvor var alle de såkaldte viden- De nævnte viste imidlertid, at det kunne lade skabsfolk om aftenen og natten? Der var aldrig sig gøre at forny Instituttet og bringe det ud af lys i Instituttets vinduer om natten!” krisen. Blandt de, der lyttede til Johnsen, var Instituttets kommende faglige direktør J. Chr. Siim. Som en konsekvens af den megen dis- Föllings sygdom kussion om Statens Serum Instituts ledelse ansatte man nu to direktører, en faglig og en I 1934 henvendte en ulykkelig mor sig til dr. administrativ. Det blev det ikke dobbelt så godt af! Asbjørn Følling i Oslo. Hendes to børn på 4 og Siim var faglig direktør fra 1976 til 1985. 7 år var mentalt underudviklede, kunne ikke tale Han tog konsekvensen af den videnskabelige eller gå og havde anfald, hvor de græd og ham- afmatning og rekrutterede adskillige unge dyg- rede hovedet imod gulv og vægge. Moderen tige medarbejdere fra universitetsinstitutterne havde bemærket, at børnenes urin havde en og fra private institutioner. Hvor strømmen af ejendommelig moskusagtig lugt. Dr. Følling videnskabelige medarbejdere i mange år var forfulgte sagen og fandt frem til, at lugten gået fra Statens Serum Institut til universiteter skyldtes forekomst i urinen af et abnormt stof-

Statens Serum Institut 100 år 281

skifteprodukt, fenylpyrodruesyre. Følling under- Guthries test søgte urinen fra et par hundrede børn med alvorlig mental underudvikling og fandt 8 med Det næste store skridt fremad skete i 1961, da forekomst af det samme ejendommelige stof- den amerikanske bakteriolog dr. Robert Guthrie skifteprodukt i urinen. udviklede en metode, hvormed man kunne Senere påviste dr. Georg Jervis fra New påvise forøget indhold af fenylalanin i blodet. York, at sygdommen skyldes en arvelig mangel Som bakteriolog kendte Guthrie en metode til på et enzym, som normalt omdanner den måling af penicillin. Når man suger en penicillin- livsvigtige aminosyre fenylalanin til tyrosin, der opløsning op på en lille filtrerpapirskive og kan anvendes til opbygning af kroppens ægge- anbringer den på overfladen af et næringssub- hvidestoffer. Hos patienter med denne enzym- strat, vil penicillinet hæmme væksten af føl- mangel ophobes fenylalanin i kroppen og ud- somme bakterier i omgivelserne; der fremkom- skilles gennem nyrerne som fenylpyrodrue- mer en cirkulær hæmningszone uden om syre. Jervis udviklede en kemisk metode til på- papirskiven. Jo mere penicillin, der er i papir- visning af fenylpyrodruesyre (fenylketon) i uri- skiven, jo større bliver hæmningszonen. nen, så man hurtigt kunne påvise sygdommen. Til måling af fenylalanin benyttede han Det store gennembrud kom imidlertid en bakteriekultur, som ikke kunne vokse på først i 1951, da den tyske læge, dr. Horst Bickel, overfladen af et specielt udviklet nærings- som arbejdede på Childrens Hospital i substrat, undtagen der var fenylalanin til stede. Birmingham, viste, at børn med denne sygdom På dette substrat anbragte han filtrerpapir- kunne behandles med en diæt med så lidt skiver, som havde opsuget blod fra patienter. fenylalanin, at der kun var lige nok til at dække Hvis der var forhøjet indhold af fenylalanin i en det naturlige behov. Hvis denne diæt bliver blodprøve voksede bakterien ud omkring startet inden for de første tre uger efter fødslen, filtrerpapiret med den pågældende blodprøve. vil børnene udvikle sig helt normalt. Robert Guthrie havde selv en søn med Føllings sygdom, og det viste sig, at der var flere børn i slægten med den samme sygdom. Enkelte nåede at blive behandlet i tide og udviklede sig normalt, andre, deriblandt hans egen søn nåede ikke at komme i behandling tidsnok. Guthrie viede sit liv til at forebygge mental retardering ved tidlig diagnosticering og behandling af de tilgrundliggende stofskifte-

282 Statens Serum Institut 100 år

sygdomme. Inspireret af sine forsøg med måling af fenylalanin på blod opsuget på filtrerpapirskiver, udarbejdede han en screenings- metode, hvor han fik blodprøver fra nyfødte børn sendt som blodpletter på filtrerpapir. Når først blodet var tørret ind på filtrerpapiret, viste det sig at være meget holdbart. Det tålte forsendelse og opbevaring. På papiret kunne man notere de nødvendige data, og på senere tidspunkter kunne man stanse små skiver ud af filtrerpapiret Figur 274 og analysere for andre medfødte defekter i stof- Guthrie-test. skiftet. Guthrie rejste jorden rundt og propa- ganderede med stor ihærdighed for screening af alle nyfødte for Føllings sygdom, eller som den nu kaldes PKU (phenyl-keton-uri). I sit laboratorium udviklede Guthrie metoder til afsløring af andre medfødte sygdomme, som forårsager mental retardering. Han endte med at kunne analysere for ca. 30 forskellige sygdomme. Selv om hver af disse arvelige stofskiftesygdomme kun forekommer relativt sjældent (PKU med en frekvens af ca. 1-4 pr. 10.000 nyfødte), forekommer de tilsammen med en sådan hyppighed, at screeningen har betydet en væsentlig reduktion i antallet af mentalt retarderede personer. Når man betæn- ker, at disse sygdomme, hvis ikke de behandles i tide, er livsvarige, at de indebærer store lidelser for patienterne og deres pårørende og store omkostninger for samfundet, forstår man betydningen af Robert Guthries indsats.

Statens Serum Institut 100 år 283

Neonatal screening for talrige sygdomme

I 1962 indførtes Guthrie-testen på Statens Serum Institut. Da den udførtes på bakterie- kulturer, blev den henlagt til Streptokokafde- lingen, hvor dr.med. Erna Lund i forvejen arbejdede med måling af penicillin på filtrerpapirski- Johnsen fratrådte i 1984, og dr.med. Bent ver. Allerede det første år udførtes 12.000 ana- Nørgaard-Pedersen, som i adskillige år havde lyser for PKU og 3 andre arvelige enzymdefekter. beskæftiget sig med prænatal screening, specielt Denne screening, som udførtes i samarbejde for medfødte misdannelser, blev hentet til afde- med Kennedy Instituttet, blev i 1983 overført til lingen. Prænatal screening foretages på blod- Hormonafdelingen, hvor man i forvejen i sam- prøver fra moderen taget under graviditeten. arbejde med Rigshospitalet undersøgte blod fra Blodprøverne undersøges for et særligt protein- nyfødte for TSH (thyreoideastimulerende hormon). stof, AFP (alfaføtoprotein), som er forhøjet ved TSH er et hormon, der dannes i hypo- misdannelser hos fosteret og ved Downs syn- fysen, og som stimulerer skjoldbruskkirtlen drom (mongolisme). Nørgaard-Pedersen forbed- (thyreoidea). TSH er forhøjet i tilfælde, hvor rede teknikken og indførte nye undersøgelses- skjoldbruskkirtlen ikke er anlagt eller ikke fun- metoder. gerer, såkaldt medfødt myksødem. Ved med- I 1999 indførtes screening for medfødt født myksødem udvikles barnet meget lang- toksoplasmose (se side 188). Toksoplasmose kan somt både fysisk og intellektuelt, og ubehandlet overføres fra moderen til fosteret. Ved fødslen fører sygdommen til dyb demens. Hvis syg- kan barnet være tilsyneladende rask, men sygdommen behandles tidligt med thyreoidea- dommen kan senere udvikle sig og føre til hormon, bliver børnene helt normale. Jo senere alvorlige handicap. Med neonatal screening behandlingen sættes ind, des alvorligere bliver kan man påvise sygdommen og behandle den barnets handicap. Sygdommen forekommer tidsnok til helt at forhindre sygdommen i at med en hyppighed af 2 pr. 10.000 Det er van- udvikle sig. skeligt at stille diagnosen ved fødslen. For at Som en konsekvens af denne udvikling sikre behandling i tide, har man derfor siden ændrede Hormonafdelingen i 1989 navn til 1981 valgt at screene alle nyfødte. ”Klinisk Biokemisk Afdeling”, og Nørgaard- Siden 1983 har Hormonafdelingen såle- Pedersen fik tildelt et forskningsprofessorat. des fungeret som landets center for neonatal Siden har man forbedret metoderne og er ved screening. at indføre en helt ny teknik (tandemmassespek-

284 Statens Serum Institut 100 år

Figur 275 Tandemmassespektrometri.

Sektor for Bioteknologi

Som følge af den udvikling, der blev sat i gang af J. Chr. Siim og videreført af Nils Axelsen og Nils Strandberg Pedersen, og som betød rekrutte- ring af forskere udefra, indførtes der adskillige trometri), hvormed man kan analysere blod- nye bioteknologiske metoder på Instituttet. prøver for 30 forskellige stoffer, hvis tilstede- Hvor Instituttets afdelinger tidligere var værelse hver for sig afslører en medfødt stof- opbygget i henhold til bekæmpelsen af bestemte skiftesygdom. Denne undersøgelse kan også mikroorganismer eller sygdomme (for eksem- udføres på en blodplet på filtrerpapir. Man kan pel tuberkuloseafdelingen, salmonellaafdelin- således anvende den samme blodprøve fra gen og hormonafdelingen), blev det nu de nye nyfødte, som i forvejen anvendes til screening biologiske teknikker, der blev udgangspunkt for PKU, medfødt myksødem og toksoplasmose. for nye initiativer og samlingspunkt i nye afde- Man udstanser en lille skive på få millimeter i lingsstrukturer. diameter til analysen, som er fuldautomatisk. Immunologien overgik fra et forsk- Man har prøvekørt metoden på blodprøver fra ningsområde i sig selv til at blive et redskab, der Instituttets biobank. Den har vist sig at være kan anvendes til udforskning af bakterier, virus, meget sikker. De 30 forskellige sygdomme, parasitter, vævstyper, hormoner og tumorer. som kan afsløres på denne måde, er hver især Monoklonale antistoffer produceret af celler i sjældne, men tilsammen er hyppigheden vævskultur er blevet et værktøj til at påvise og betydelig. renfremstille antigener fra mikroorganismer De fleste af disse sygdomme kan behand- og tumorceller. les effektivt, hvis man kan starte behandlingen Mikrobiologien førte til studiet af bakterie- straks efter fødslen. Ubehandlet fører de til livs- genetik, og via udforskning af plasmider og varige ubodelige sygdomme, som regel med bakteriofager førte det til opklaring af genernes alvorlige mentale handicap til følge. Det er såle- opbygning og funktion. Dette førte til udviklingen des vældige summer af menneskelig lidelse og af den molekylære biologi, der nu er blevet et sorg, som kan undgås, og store menneskelige redskab i sig selv, hvormed man kan påvise en og økonomiske ressourcer, der kan spares. enkelt stump af en levende celles genom, opformere den ved PCR (se side 193) og bestemme rækkefølgen af nukleotider (de ”bogstaver”, som generne er opbygget af). Man kan splitte en

Statens Serum Institut 100 år 285

mikroorganismes genom og fremstille hybrider, adskillige arvelige sygdomme, som for eksem- der kan anvendes som prober til identifikation pel lungesygdommen cystisk fibrose og flere af ukendte mikroorganismer. Ved hjælp af plas- alvorlige hjertesygdomme. Det drejer sig oftest mider (se side 233) kan man indføre genetisk om recessivt arvelige sygdomme. Det vil sige materiale i mikroorganismer og få disse til at pro- sygdomme, som kræver et defekt gen fra såvel ducere de produkter, som generne bestemmer. faderen som moderen for at slå igennem. Hvis Således kan man få kolibakterier til at producere man har et normalt gen og et defekt gen, er humant insulin og gærceller til at producere man anlægsbærer, men har ikke sygdommen. væksthormon. Man kalder denne teknik for Hvis begge forældre er anlægsbærere, er risikoen rekombinantteknik. Den kan anvendes til at for at få et barn, der har sygdommen, ca. 25%. fremstille antigener til vaccinebrug fra mikro- Kan man screene blodprøverne fra Guthrie- organismer, der er vanskelige at dyrke, for testen for sådanne defekte gener, kan man ved eksempel malariaparasitter, eller farlige at have genetisk rådgivning undgå, at anlægsbærere med at gøre, for eksempel tuberkelbakterier. føder børn med den pågældende sygdom. Rekombinantteknikken kan også anvendes til Som omtalt side 195-196 anvendes fremstilling af mikroorganismer, som egner sig genteknologiske metoder nu til diagnostik som bærere af vaccineantigener, såkaldte inden for mikrobiologien. Dette har gjort det rekombinantvacciner (se side 136). muligt at arts- og typebestemme mikroorganismer og bestemme deres følsomhed over for antibiotika og antivirale kemoterapeutik, alt i Molekylærbiologisk Forskningsafdeling løbet af 4-5 timer, hvor det tidligere tog op til 6 uger. Man undgår også den langt mere risi- Udviklingen inden for molekylærbiologien kable dyrkningsteknik, hvor man opformerer medførte, at Instituttet i 1992 oprettede en farlige mikroorganismer. molekylærbiologisk forskningsafdeling med dr. phil. Jens Vuust som leder. Afdelingen har medvirket til at føre molekylærbiologien frem til et stadie, hvor den i lighed med immunologien kan anvendes som et redskab inden for alle Instituttets forsknings- og udviklingsom- råder. Ligesom det er lykkedes at screene for medfødte stofskiftesygdomme, er det nu muligt at screene for en række gener, som er knyttet til

286 Statens Serum Institut 100 år

Epilog

En personlig erindring

En sommersøndag i 1932 tog min far, K.A. Jensen mig med på Statens Serum Institut. Han skulle efterse nogle tuberkulosekulturer. Jeg var 5 år og blev efterladt i forhallen til den nye laboratoriebygning. Jeg kunne jo ikke komme med op i laboratoriet til tuberkelbakterierne. Mens jeg stod der og ventede, kom der en rar herre, som ville vide, hvad jeg bestilte der. ”Nå, så er du KA’s søn! Nu skal jeg vise dig en blæksprutte!” Så viste han mig de flotte ortho- ceratitter i marmorgelænderet. De er der stadig! Det var Thorvald Madsen, som skulle op og tale med far. Jeg fik lov til at vente i haven til direktør- boligen og blev budt på saftevand af en rar Da jeg var oppe til 2. del A i mikrobiologi, blev dame, Thorvalds hustru, Misse Madsen. På vejen jeg eksamineret af Knud Riewerts Eriksen. Figur 277 hjem købte far flødeskumskager hos ”Au Petit Thorvald Madsen og Martin Kristensen var Graf Zeppelin over Four”, det fine konditori på Østerbrogade ved censorer. København 1932. Sortedamssøen. Da vi kom ud derfra, så vi luft- Ved min disputats var Martin Kristensen ©Scanpix Nordfoto skibet ”Graf Zeppelin” flyve hen over Køben- første opponent. Han startede med at eksami- havn. Derfor kan jeg huske, at det var i 1932. nere mig i græsk og latin og binominal nomen- klatur. Min kone, som havde renskrevet dispu- tatsen fik røde ører; hun havde heller ikke observeret, at jeg havde stavet Staphylococcus aureus på 6 forskellige måder, og ingen af dem var den korrekte. Senere under handlingen kaldte Martin Kristensen mig for en ”drops- koger”. Det var ment som en kompliment. Jeg havde ikke sat en ny streg på Bismarks- klumpen, men produceret et helt nyt bolche. Vores 7-årige søn var skuffet over, at han aldrig fik lov at smage det.

Figur 276 Haven til direktørboligen.

Statens Serum Institut 100 år 287

Figur 278 Professor H.C.A. Lassen var anden opponent. ”Sino-Danish Postgraduate Biomedical Training Centre” (PTC) i Beijing. På initiativ Han var min chef på Blegdamshospitalet i de af daværende direktør J. Chr. Siim indledtes i 1982 et samarbejde inden for det følgende 17 år. Frygtindgydende, charmerende biomedicinske område mellem Kina og Danmark, sponsoreret af Danida og Statens og varmhjertet. Jeg opnåede at stifte et varmt Serum Institut. Forfatteren har forestået opbygning og drift af dette center, hvor der personligt venskab med ”H.C.A.” indtil nu har været afholdt mere end 50 forskellige kurser for kinesiske læger. Kurserne Da Blegdamshospitatet blev nedlagt i 1975 har været af 2-3 ugers varighed, og har ofte været gentaget to gange hver. Deltager- flyttede jeg med Statens Serum Instituts afdeling antal pr. kursus ca. 35. Centret føres nu videre af det kinesiske sundhedsvæsen. for klinisk mikrobiologi til Hvidovre Hospital. Selv om jeg således har været ansat ved Statens Serum Institut i 35 år, har jeg i realiteten været i hospitalsvæsenets tjeneste; men som ambassadør for Instituttet. Jeg har på nærmeste hold iagttaget Instituttets gode hjælp i vanskelige situationer og kunnet følge infektionssygdommenes udvikling og bekæmpelse. Dette er nok den væsentligste grund til den tillid, jeg har til Instituttet, og den beundring, jeg nærer for dets indsats.

288 Statens Serum Institut 100 år

Under min ansættelse har jeg arbejdet i ud- uden kendskab til fremtiden. Hvor ville jeg landet: I USA, hvorfra jeg har en del af min ønske, at jeg kunne læse de næste kapitler! uddannelse. I Kina, hvor jeg i en periode på tyve Tak til alle de kolleger og venner, som har år har været leder af Danidas ”Postgraduate hjulpet mig med at skrive denne bog. Især tak Biomedical Training Centre” i Beijing. Endelig til de, der har skældt mig ud! Tak til alle de, der har jeg inden for de seneste år virket som ikke er nævnt, og tak til mine læremestre. underviser ved Instituttets udviklingsprojekter i Litauen og Estland. Disse steder har jeg mødt en nærmest andægtig beundring for Statens Serum Institut. Denne beundring har rødder helt tilbage fra Klaus Jensen før første verdenskrig. I ”National Institute for Control of Biological and Pharmaceutical Figur 279 Products” i Beijing blev jeg budt ned i den ”Husk at anvende Wilhelm Jensen immersionsolie!” jordskælvssikrede kælder under instituttet og Dr. Frimodt-Møller og dr. Frank Espersen fra Statens fik forevist deres samling af Statens Serum Serum Institut underviser ved PTC i Beijing. Instituts internationale biologiske standard- præparater, herunder velbevarede ampuller med standardpræparatet af dysenteritoksin under- skrevet af min far i 1927 (mit fødselsår). Dette blot for at give baggrunden for min adkomst som forfatter til dette jubilæumsskrift. Kan det undre, at jeg betragter Statens Serum Institut med så varme følelser. Det har været en oplevelse at skildre Instituttets historie i tilslutning til bekæmpelsen af infektionssygdomme og medfødte lidelser. Næsten som at genopleve sin egen tilværelse. Jeg nåede at se næsten alle de sygdomme, som er nævnt, og opleve de store fremskridt i diagnostik, forebyggelse og behandling. Mange af de seneste fremskridt har jeg ikke omtalt. Man kan jo ikke berette om nutiden

Statens Serum Institut 100 år 289

A Aurehøjepidemien 121 Bordet, Jules 139, 171 Aaby, Peter 88 Australia-antigen 198 Bordetella pertussis 139 Aagaard, Knud 187 autoimmunsygdomme 263 Borg-Petersen, Christian 186 Aagaard, Otto 243 Avery, O.T. 232 børnevaccinations- Abildgård, Knud 211 aviditet 35, 66 program, det danske 88, 140 Afdelingen for Epidemiologisk Axelsen, Nils 166, 281, 285 bornholmerundersøgelsen 109 Forskning 81, 88 Boyden, Stephen 270 AFP (alfaføtoprotein) 284 B Brucella abortus bang 186 agglutinationsreaktionen 161 Bagger, Sophus 101 brucellose 186 AIDS 200 bakteriofag 48, 75, 76 Bruun, O. 27 alastrim 127 Bang, Bernhard 103, 186 Bülow, Per 221 albumin, humant 252 Bang, Jørgen 222 bufotesten 276 allergi 241 Bang, Oluf 117 Burnet, MacFarlane 78 alttuberkulin 103 Barber, Mary 217 børnelammelse 145 anafylaksi 241 BCG-afdelingen 116 anatoksin 39 BCG-vaccine 106, 116, 123, 268 C ANCA 267 Bedson S.P. 183 Calmette 106 Andersen, G. Munk 250 Behring, Emil von 13, 20 calmettevaccine 117 Andersen Jørgen 250 Bennedsen, Jørgen 273 Campylobacter 181 Andet Artilleriregiment 28 Berger, Johan Just von 128 Carstensen, Tage 244 anti-D-globulin 250 Bernadotte, Folke 111 cellulær immunitet 268 anti-nukleær faktor 265 Bickel, Horst 282 Centrale Afdeling for antigen 135 Bie, Valdemar 37, 40 Sygehushygiejne, den 225 antihæmofilifaktorer 255 biobanken 90 Chamberland, Charles 19 antiseptik 219 biologisk standardisering 66 Chlamydia psittaci 185 antistof 58, 135, 137 Bjørneboe, Mogens 59, 150 choriongonadotropin 276 antitoksin 20 Blegdamshospitalet 9, 15, 37, 132, 149 Christensen, Ebbe 230 Arrhenius Svante 25, 34, 66 Bloch, Hubert 270 Clemmensen, A. 29 Arthus Maurice 241 blodbank 243 Clostridium tetani 50 Aschheim-Zondeks svangerskabs- Bloddonorerne i Danmark 244 Cohn, Edwin J. 251 prøve 276 blodprodukter 251 Coombs test 249 aseptik 219 blodtyper 242 Coons, Albert 264 attenueret mikroorganisme 136 Boas, Harald 163

290 Statens Serum Institut 100 år

Copenhagen Recommendations ELISA (Enzymelinked Immuno- forskningsstationen, 223, 237 sorbent Assay) 192, 265, 266 Guinea-Bissau 88 Crick, Francis 72 Enders, John 146, 150 Fraktioneringsafdelingen 254 cystisk fibrose 286 Engelsted, Sophus 99 Frandsen, Johannes 110, 270 epidemibekæmpelse 81 Freisleben, Erik 247 D Epidemiologisk Afdeling 88 Freuchen, Ib 244 Dale, Sir Henry 69 epitop 135 Friedman-Schneiders graviditets- Danida 114, 197 Eriksen, Knud Riewerts 213, 231 test 276 DANMAP 235 Erythroblastosis foetalis 246 Frosch, Paul 13 Dansk Hygiejnestandard 227 Ewertsen, Harald W. 179 furunkulose 217 Dansk Røde Kors 67, 112 Følling, Asbjørn 281 Dansk Zoonosecenter 182 F Föllings sygdom 281 Delbrück, Max 77, 78 Faber, Knud 13, 23 fåresyge 87 Den Internationale Faber, Viggo 184, 264 Salmonellacentral 176 Fagligt Forum for Sygehushygiejne G Den Kongelige Kokoppe- 226 gammaglobulin 149 indpodningsanstalt 126, 130 fagocytose 58, 268 Gard, Svend 151, 189 DI-TE-KI-POL-vaccine 141, 157 fagtypebestemmelse 220 gigtfeber 85 Diagnoseafdelingen 101, 160, 163, 276 Feldman, Harry 186 Gladsaxeepidemien 82 difteri 18 Fibiger, Johannes 23, 25, 104 gonadotropin 276 difteriantitoksin 34, 47 Finsen, Niels Ryberg 99 graft versus host-reaktionen 261 difteriepidemi 9 Fleming, Alexander 61, 208 Gram, H.C. 59 difteriserum 25 flocculationstest 40 Griffith, F. 232 difteritoksin 46 flokimmunitet 140 Grønland 85 difterivaccination 42 fluorescensmikroskopi 192, 264 Grove-Rasmussen, M. 250 Downs syndrom (mongolisme) 284 Foged, Jens 244 Guérin, Camille 106 dræberstreptokokker 85 Folkeforbundet 67 Guinea-Bissau 92 Dreyer, G. 25 Folkeforbundets Guthrie, Robert 282 dysenteri 138 Hygiejnekomite 68, 103 Guthries test 282 folketuberkuloseundersøgelsen 108, E 110 H Ehrlich, Paul 21, 66, 73, 161, 240, forskningsstationen, Sisimiut, Haemophilus influenzae 171 263, 268 Grønland 88 Haffkine, Waldemar 138

Statens Serum Institut 100 år 291

Hammerich, kommandør Kai 111 I Johansen, Palle Eggert 263 Hansen, Albert 38, 40, 142, 263 Ibsen, Bjørn 150 Johnsen, Svend G. 281 Hansen, Poul 254 ideotypisk netværksteori 80 Haurowitz, Felix 74 immunelektroforese 166 K Heltberg, Ole 228 immunfluorescensmikroskopi 264 Kaposis sarkom 199 Henningsen, Juel 213 immunglobulin, humant 253 kapselsvulstreaktion, Neufelds 58 Henrichsen, Jørgen 62 immunitet 127 Karsten, A. 29 hepatitis A 196 Immunologisk Kauffmann, Fritz 59, 172, 179 hepatitis B 197, 256 Udviklingsafdeling 258 Kieler, Jørgen 111 hepatitis C 199 influenzavirus 190 kighoste 139, 170 Heron, Ivar 281 Ingerslev, Mogens 248 Kissmeyer-Nielsen, HIV 119, 200, 256 Ipsen, Johannes 71, 80 Flemming 250, 262 hjerteklapbetændelse 62 IPV (inaktiveret polio vaccine) 156 Kitasato, Schibasaburo 13 Holm, Johannes 109, 110, 115 isoantistoffer 242 klamydia urethritis 185 Hormonafdelingen 279 ITC (international tuberculosis klebsiella 177 hospitalsinfektioner 217, 224 campaign) 113 Klinisk Biokemisk Afdeling 284 HSR, (hormonal svangerskabs- IVIG (intravenøst immunglobulin) 258 Klinisk Immunologisk Afdeling 250 reaktion) 277 klinisk mikrobiologi 212 humoral immunitet 268 J klon-selektionsteorien 77 Husfelt, Erik 247 Jenner, Edward 126, 128 Knipschildt, Hans Erik 179 Hutchison, William 187 Jensen, Bjarne 111 Koch, Claus 258, 273, 281 hvide busser, de 110 Jensen, C.O. 104 Koch, H.H. 111 hvide død, den 98 Jensen, Claus 40, 69, 81, 149, 251 Koch, Robert 12, 96, 104 Hvidesten 272 Jensen, K.A. 85, 101, 104, 109, 118, Kofoed, K.H. 169 hybridom 273 209, 231, 268 Köhler, Georg 272 hybridisering 195 Jensen, Klaus 227, 234 kolera 138, 160 hybridomlaboratorium 273 Jepsen, Ole Bent 225, 227 kolibakterier 177 hygiejnesygeplejerskerne 227 Jerne Plaque Assay, The 80 Kolle, Wilhelm 138 hæmagglutination 241 Jerne, Niels 71, 72, 75, 77 Kommunehospitalet 15 hæmagglutination, virusbetinget 191 jernlunge 149 konjugation 233 hæmolytisk plaque assay 79 Jervis, Georg 282 koppeepidemi 128 Høeg, Frk. Louise 24, 34 Jessen, Ove 223 kopper (variola)127, 131 Høier-Madsen, Mimi 265 Jesty, Benjamin 129 koppevaccinationskomplikation 134

292 Statens Serum Institut 100 år

koppevaccine 131 Löwenstein-Jensen-substrat 105 mykobakterier 123 Krag, Einar 236 Löwenstein, Ernst 105 mykoplasma 185 Kristensen, Martin 102, 183, 229 mæslinger 87 Kristensen, Torkild 270 M mæslingevaccination 92 kvægtuberkulose 103, 106 Maaløe, Ole 71, 72, 80 Mølgård, Holger 117 Madsen, Steen 184 Møller, Niels Frimodt 236 L Madsen, Thorvald 24, 29, 34, 59, Mørch, J.R. 38 Landbohøjskolen 131 66, 81, 101, 103, 109, 142, 244 Landsteiner, Karl 241 Madsen, V.H.O. 27 N Larsen, Ahrend 82 Magnus, Herdis von 151, 155 Nationalforeningen til Larsen, Hjalmar 245 Magnus, Preben von 151, 155, 189, Tuberkulosens Bekæmpelse Larsen, Søren Eskildsen 242 213, 280 99, 109 Larsson, Lars Inge 281 Marcussen, Poul 249 neonatal tetanus 56 Lassen H.C.A. 150 MBL (mananbindende lektin) Neufeld, F. 58 Lautrop, Hans 213 259, 260 Neukirch, Fritz 150 Lederberg, Joshua 180, 233 Medawar, Peter 261 Nielsen, Erling 109 Leeuwenhoek, Antoni van 11 medfødt myksødem 284 Nightingale, Florence 227 legionellabakterier 185 Medin, Karl Oskar 145 Nissen, N.I. 59 Leptospira icterohaemorrhagiae 186 Melby, Mads 88 Nogouchi, Hideyo 169 levnedsmiddelepidemier 169 meningokokserum 170 Nørgaard-Pedersen, Bent 281, 284 Lie, Tryggve 270 Metchnikoff, Elia 268 Lind, Poul 115, 117 Millstein, Cesar 272 O Lindau, Arvid 176 Molekylærbiologisk Oldenburg, fyrst 67 Linderstrøm-Lang, K. 40 Forskningsafdeling 286 opsoniserende, antistof 58 Lindholm 142, 144 monoklonale antistoffer 273 OPV (oral polio vaccine)156 Lister, Joseph 218 mononukleose 187 ornithosis 185 Listeria 181 Montague, Lady 127 Loeffler, Friederich 13, 19 MRSA (methicillin resistent P Lübeck-katastrofen 107 Staphylococcus aureus) 226 Palais des Nations 68 Lund, Erna 62, 221, 284 mund- og klovsyge 142 Palmer, C.E. 270 lupus erythematosus disse- Mycobacterium bovis 103 Panum, Peter Ludvig 243 minasus 267 Mycobacterium humanum 103 papegøjesyge 183 Løvens Kemiske Fabrik 211 Mykobakterielaboratoriet 123 paratyfus 138, 175

Statens Serum Institut 100 år 293

parvovirus B19 92 Rasch, Georg 71 sanocrysin 117 Pasteur, Louis 11, 138 Rasmussen, Arthur 184 Saugman, Chr. 100 pasteurisering 82, 103 Rasmussen, N. 24 Scandiatransplant 263 Pauling, Linus 75 Rasmussen, R.K. 185 Schaudinn, Fritz 162 Pedersen, Knud Børge 237 rekombinant vaccine 136 Schicks test 40 Pedersen, Nils Strandberg 281, 285 rekombinantteknik 286 Schmidt, Henning 164 penicillin 61, 208 rekonvalescentserum 251 Schmidt, Svend 38, 40, 142 Permanent Blodproduktudvalg 255 resistensudvikling 231 Schmit-Jensen, H.O. 142 pest 138, 160 reumatoide faktorer 263 Sektor for Bioteknologi 285 Petersen, Inger 155 Reyn, Alice 225 Sektor for Diagnostik 123 petussistoxoid 141 Rhesusblodtypen 245 selektionsteori, Jernes 78 Pfeiffer, Richard 138 Rhodes, Joan 271 Semmelweiss, Ignaz Philippe 218 Pirquet, Clemens von 241, 268 RIA (Radio Immuno Assay) Siboni, Knud 220, 227, 234 PKU (phenylketonuri) 283 195, 266 sidekædeteorien 73, 74 plasmid 182, 233 Richet, Charles 240 Siim, J. Chr. 187, 225, 285 Pneumocystis carinii 199 Rockefeller Foundation 105, 110 Simonsen, Morten 261 pneumokokinfektioner 57 Roitt, Ivan 265 skarlagensfeber 84 pneumokokvaccine 62 Rosdahl, Vibeke Thamdrup 221, 236 småkarsvaskulitter 267 polio 145 Rosendal, Kirsten 220 Smith, Theobald 138 polioepidemi 147, 149 Rostock, Jens Ole 72 smittebærere 174 poliovaccine, Sabins 156 Roux, Èmile 13, 19 Solitude 128 poliovaccine, Salks 150, 158 røde hunde 87 Sonne, C.O. 170 poliovirus 146 røntgenbus 110, 120 Sorkin, Ernst 270 PCR (Polymerase Chain Reaction) Sørensen, Søren Th. 26 193, 195, 285 S Spallanzani, Lazzaro 11 Polymorfien 78 Sabin, Albert 156, 157, 186 spanske syge, den 171 Pool, Judith 256 Salk, Jonas 150 Spärck, J.V. 271 primær atypisk pneumoni 185 Salmon, Daniel 138 Spejdernes og Væbnernes psittacosis 183 salmonella 172 Frivillige Bloddonorkorps 244 salmonellainfektion 175, 180 sporeprøver 229 R Salomonsen, Carl Julius stafylokokker 217 Rajchman, Ludwik 69 22, 29, 101, 104, 169 stafylokokregisteret 221 Ramon, Gaston 39 salvarsan 163 Standardiseringsafdelingen 70

294 Statens Serum Institut 100 år

standardpræparater 68 Treponema pallidum 162 Vestergaard, Bent Faber Staphylococcus epidermidis 233 TSH (thyreoideastimulerende 197, 200, 281 Stent, Gunther 72 hormon) 284 Villemin, J.A. 96 steriliseringsprocedurer 230 Tuberculosis Research Office 270 Virchow, Rudolf 21 stivkrampe 49 tuberkelbakterier, resistente 120 virologisk diagnostik 192 stivkrampebakterier 50 tuberkulin 97, 103 Vuust, Jens 281, 286 strålesterilisering 230 Tuberkulinafdelingen 116 vækstfremmere 235 Streptococcus pneumoniae 57 tuberkulose 96 vævstypeantigener 262 streptokokinfektioner 172 tuberkulose, kemoterapi mod 118 vævstypebestemmelse 262 streptokokker, hæmolytiske 84 tuberkuloseimmunitet 269 vævstyper 261 streptomycin 118 Tuberkuloseimmunologisk Struense 128 Afdeling 123 W Substratafdelingen 73 tuberkulosekampagne, Walbum, L.E. 34, 37, 38 Sukkertoppen 146 international 113 Wassermann-reaktionen 162 sulfonamid 61 tuberkulosekampagne, Watson, James D. 72 svangerskabsprøve 276 skandinavisk 112 Waxmann, Selmann A. 118 syfilis 162 tuberkulosestation 110 Wegeners granulomatose 267 tyfus 138, 175 Weils sygdom 186 T tyfusepidemi 85 WHO 113, 157 templateteorien 74 Widal-reaktionen 161 tetanusantitoksin 51 U Wiik, Allan 266 tetanustoksin 50 UNAC 270 Windsløw, Frederik Christian 130 tetanustoxoid 141 UNICEF 113, 157, 270 Worck, Kresten 187 tetanusvaccine 54 Wright, Almroth 138 Thomsen, Oluf 37, 163 V Thomsen, Villy Frølund 222 vaccinehuset 126 Z TIRC 270 vacciner 126, 135 Ziehl-Neelsen-farvning 96, 101 toksoid 39 vacciniavirus 131, 134 toksoplasmose 186, 284 variola major 127 Ø Tolderlund, Knud 115 variolation 127 Ørskov, Fritz 177, 223 trakom 185 Vejlefjord Sanatorium 100 Ørskov, Ida 177, 223 transduktion 233 Vejlsgård, René 234 Ørskov, Jeppe 40, 102, 109, 140, transformation 232 151, 176, 211, 213, 270

Statens Serum Institut 100 år 295

klaus jensen kla n e s us jen

Statens Serum Institut blev etableret for 100 år siden, den mp æ bek

9. september 1902, for at sikre fremstilling og forsyning af

serum til behandling af danske patienter med den dødelige

halsbetændelse difteri. ne in ygdomme s tions else af infek

Siden etableringen har Statens Serum Institut bevist sin

værdi ved løbende at omsætte forskningsbaseret viden til prak-

nostiske produkter.

Instituttets historie er levende og fængslende fortalt af

dr.med. Klaus Jensen med vægt på, hvordan det i de forløbne

100 år er lykkedes at opklare, forebygge, behandle og bekæmpe – infektionssygdommene, og hvilken betydning Statens Serum - 1902 institut serum statens Institut har haft for denne indsats.

Nils Strandberg Pedersen

Adm. direktør, dr.med. Statens Serum Institut 100 år 2002

STATENS SERUM INSTITUT 1902-2002