sign in sign up
<<
Home , Cloricromen, Prostaglandin analogue, Terutroban

XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ KHI DÙNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG VÀ ĐƯỜNG TIÊM

TS. Trần thị Kiều My Trưởng phòng Đông máu-Khoa Huyết học BV Bạch mai

1 NHẮC LẠI CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

• 3 giai đoạn: • Các thành phần tham - Cầm máu ban đầu gia: - Đông máu huyết tương - Thành mạch - Tiêu sợi huyết - Tiểu cầu - Yếu tố đông máu huyết tương - Hệ thống tiêu sợi huyết - Các yếu tố chống đông sinh lý

2 CẦM MÁU BAN ĐẦU

3 CẦM MÁU BAN ĐẦU CHỨC NĂNG TIỂU CẦU . Dính . Nhờ glycoprotein (GP) . Thay đổi hình dạng . Từ dạng đĩa thành dạng amip . Phóng thích các chất . ADP, A2, vWF . Ngưng tập . Nhờ glycoprotein (GP)

4 CẦM MÁU BAN ĐẦU CHỨC NĂNG TIỂU CẦU

. dính vWF GP Ib/IX/V collagen GP Ia/IIa . ngưng tập fibrinogen GP IIb/IIIa

5 Yếu tố Von Willebrand

Ngưng tập

Dính bám

Lớp dưới nội mạc

6 Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

V Va

(Prothrombin) II IIa ()

Fibrinogen Fibrin TIÊU SỢI HUYẾT

8 9 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG VÀ CHỐNG HUYẾT KHỐI

• Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu • Thuốc chống các yếu tố đông máu huyết tương • Thuốc tiêu sợi huyết và huyết khối • Các chất chống đông không phải là thuốc dùng trong xét nghiệm

10 THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

11 Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Đường sử Xét nghiệm theo dõi dụng Nhóm thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa: TM VerifyNow , ROTEM SLTC, Hb, Hct, APTT, Clotting time , ACT, aPTT, TT, and PT

Nhóm ức chế receptor ADP /P2Y12 Uống NTTC, phân tích chức  + năng TC bằng PFA,  ROTEM  VerifyNow   +/ analogs , TM TM+uống ƯC ADP Uống

Nhóm analogue (PGI2): Uống NTTC, phân tích chức , năng TC bằng PFA, ROTEM (Illomedin), Xịt hoặc VerifyNow truyền TM ,

12 Nhóm ức chế COX: Uống NTTC, phân tích Acetylsalicylicacid/#,Carbasalate, chức năng TC bằng calcium, , PFA, ROTEM VerifyNow

Nhóm ức chế Thromboxane: Uống NTTC, phân tích +thromboxane synthase inhibitors chức năng TC bằng (+Aspirin), PFA, ROTEM +receptor antagonist : † VerifyNow

Nhóm ức chế Phosphodiesterase: Uống NTTC, phân tích , Dipyridamole, Triflusal chức năng TC bằng PFA, ROTEM VerifyNow

Nhóm khác: Uống NTTC, phân tích , , chức năng TC bằng PFA, ROTEM VerifyNow

13 THUỐC CHỐNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU HUYẾT TƯƠNG

1. Nhóm thuốc kháng các yếu tố phụ thuộc vitamin K 2. (UH, LMWH) 3. Nhóm thuốc kháng trực tiếp yếu tố IIa, Xa (đường uống mới-NOACs) 4. Các thuốc khác

14

Development of over the past century

Unfractionated : -dependent inhibition of FXa & FIIa in 1:1 ratio

Vitamin K antagonists: indirectly affect synthesis of multiple Low-molecular weight heparin: indirect/direct clotting factors inhibition of FXa > FIIa (2:1 to 4:1)

Direct thrombin inhibitor

Indirect factor Xa inhibitors

Direct thrombin inhibitor

Direct factor Xa inhibitors

1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 2010s

Parenteral Oral Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

V Va

II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa Activated partial thromboplastin time X Xa (APTT) V Va Targets of heparin II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa Activated partial thromboplastin time X Xa (APTT) V Va Targets of heparin II IIa Thrombin time (Thrombin) (TT) Fibrinogen Fibrin Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

V Va Vitamin K dependant factors

II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa Prothrombin time

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

V Va Vitamin K dependant factors

II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Xét nghiệm theo dõi thuốc chống đông cổ điển

Loại thuốc Yếu tố đích Các test dùng theo dõi và hoặc đánh giá hoạt tính heparin không Anti-thrombin activity • APTT phân đoạn(UH) (and to lesser extent anti- • Anti-Xa FXa, FIXa and FXIa • Thrombin time activity)

Kháng Vitamin K Các yếu tố phụ thuộc • PT / INR vitamin K(i.e. II, VII, IX, X)

Favaloro EJ, et al. Pathology 2011;43(7):682-692 Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

Main target of LMWH V Va

II IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Coagulation cascade

Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII VIII VIIIa

X Xa

V Va

II IIa Main target of LMWH (Thrombin) Fibrinogen Fibrin Xét nghiệm theo dõi thuốc chống đông cổ điển

Loại thuốc Yếu tố đích Các test dùng theo dõi và hoặc đánh giá hoạt tính heparin không +ATIII (ức chế XIIa, Xia, • APTT phân đoạn(UH) Ixa, Xa, IIa) • Anti-Xa • Thrombin time

Kháng Vitamin K Các yếu tố phụ thuộc • PT / INR vitamin K(i.e. II, VII, IX, X) LMWH Ức chế trực tiếp Xa (tác • anti-Xa dụng ức chế thrombin ít)

Favaloro EJ, et al. Pathology 2011;43(7):682-692 Xét nghiệm theo dõi thuốc chống đông khác

Loại thuốc/đường Yếu tố đích Các test dùng theo dõi và hoặc dùng đánh giá hoạt tính Ức chế gián tiếp nhưng • Anti-Xa (TDD) chọn lọc FXa qua ATIII () Ức chế trực tiếp • APTT (1.5-2.5 x baseline APTT) (TM) thrombin • ECT

Bivalirudin Ức chế trực tiếp • ACT (oligopeptide of thrombin hirudin) (TM)

Favaloro EJ, et al. Pathology 2011;43(7):682-692 Thuốc kháng đông đường uống mới ( NOACs)

Xa THROMBIN Tests for Dabigatran: Semi- quantitative

 Normal aPTT = no pharmacologically relevant anticoagulation • median peak level ~2-fold that of control after 150mg BID • ~1.5-fold prolongation at trough expected after 150 mg BID aPTT • ~2–3-fold prolongation at trough → higher bleeding risk

May‏ show false prolonged measures in first 2–3 days after surgery

May‏ be prolonged by heparin and its derivatives

 Normal ECT = no pharmacologically relevant anticoagulation ECT  3−4-fold elevation at trough → higher bleeding risk or TT  Normal TT = no clinically relevant activity  May be prone to substantial interlaboratory variability aPTT = activated partial thromboplastin time, ECT = escarin clotting time, TT = thrombin time

Assessment before Surgery & Intervention

• Activated partial thromboplastin time (aPTT) • Thrombin time (TT)

Pernod G, Albaladejo G, et al. 2013 Pernod G, Albaladejo G, et al. 2013 NOACs : General and specific assays

Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Drug dTT Specific Anti-FXa Anti-FXa Anti-FXa Specific ECT aPTT ↑↑↑ ↑ ↑ ↑

PT ↑ ↑↑ ↑ ↑↑

General TT ↑↑↑↑ - - -

Cannot be Cannot be Cannot be Cannot be INR used used used used

aPTT = activated partial thromboplastin time; dTT = diluted thrombin time; ECT = ecarin clotting time; INR = international normalized ratio; FXa = coagulation Factor Xa; PT = prothrombin time; Theo dõi đông máu và các xét nghiệm Labo với NOACs • Không đòi hỏi theo dõi điều trị thường quy • Xét nghiệm về các tác dụng của thuốc khi: – Trước mổ hoặc các thủ thuật xâm nhập – Chấn thương – Nghi ngờ quá liều – tương tác thuốc, suy thận – Bệnh nhân có chảy máu • Chảy máu nặng –Tác dụng quá mức của thuốc • Chảy máu do nồng độ thuốc quá cao hay do lý do khác?

Khi bệnh nhân chảy máu

• Tìm nguyên nhân chảy máu • Kiểm tra đếm tế bào máu, đông máu, chức năng thận, chức năng gan • Thời điểm dùng thuốc cuối cùng - có sự liên quan nào với tác dụng chống đông của NOACs ? • Ngừng ngay loại thuốc NOACs đang dùng. • Xác định vị trí và mức độ chảy máu • Cứu chữa tích cực • Ngăn chặn tác dụng chống đông của thuốc

Loại bỏ NOACs

• Dùng than hoạt tính • Uống than hoạt tính nếu uống thuốc trong vòng 4 giờ • >99% Dabigatran bị hấp phụ trên in vitro • Lọc máu • Dabigatran có thể lọc được vì nó gắn khá lỏng lẻo với protein huyết tương(∼35%) • Mức độ loại bỏ của thuốc trung bình - 62% sau 2 h và 68% sau 4 h • Rivaroxaban/Apixaban – gắn rất mạnh với albumin, KHÔNG lọc được

Am. J. Hematol. 87:S141–S145, 2012 Loại trừ tác dụng của NOACs • Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho các loại thuốc này • Huyết tương, HT tươi đông lạnh, tủa lạnh sẽ không ngăn chặn được NOAC vì nó sẽ ức chế ngay thrombin / yếu tố Xa trong chế phẩm truyền vào. • Chất có tiềm năng để ngăn chặn được là yếu tố VIIa tái tổ hợp, phức hợp prothrombin cô đặc (4Factor PCC) , Feiba. • Chưa có nhiều dữ liệu về hướng dẫn điều trị biến chứng chảy máu của thuốc

Chất có tiềm năng “ngăn chặn”- phức hợp Prothrombin cô đặc 4 yếu tố • Phức hợp Prothrombin cô đặc (PCCs) thường dùng để điều trị chảy máu do thuốc kháng Vitamin K. • Loại 4 yếu tố - có đủ FII, FVII, FIX và FX • Loại 3 yếu tố - nồng độ FVII rất thấp

Rivaroxaban Ở người – Thời gian PT kéo dài đã bị đảo ngược lại và đưa chức năng đông máu trở về bình thường ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Dabigatran Ở người – không có tác dụng ngăn chặn đối với dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh Apixaban Ở người - Thời gian PT kéo dài đã bị đảo ngược lại và đưa chức năng đông máu trở về bình thường ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Am. J. Hematol. 87:S119–S126, 2012

Chất có tiềm năng “ngăn chặn”- FEIBA • FEIBA – Factor Eight Inhibitor Bypassing Agent • Điều chế từ huyết tương với lượng kết hợp đặc biệt các yếu tố đông máu. Cung cấp cả yếu tố II và yếu tố Xa để hoạt hóa nhanh chóng thrombin • FEIBA-NF chứa yếu tố II, IX và X, chủ yếu ở dạng chưa hoạt hóa, và yếu tố VII ở dạng hoạt hóa

Rivaroxaban • Ở người- máu toàn phần – giảm thời gian máu đông xuống 1/3 so với ban đầu trên in vitro

Dabigatran Ở người- máu toàn phần – ngăn chặn tác dụng của thuốc kháng đông trên TEG (in vitro)

• Tuy nhiên, FEIBA có liên quan với tăng nguy cơ huyết khối lớn so với PCCs chưa hoạt hóa

Am. J. Hematol. 87:S119–S126, 2012 Chất có tiềm năng “ngăn chặn”- VIIa

Rivaroxaban • Mới nghiên cứu trên động vật Apixaban • Trên người – Yếu tố FVIIa tái tổ hợp hiệu quả hơn PCC trong việc điều chỉnh thời gian đông máu và các thông số của đàn hồi đồ cục máu Dabigatran • Mới có báo cáo ca bệnh sử dụng trong trường hợp chảy máu trong phẫu thuật

Hết sức chú ý nguy cơ huyết khối

Am. J. Hematol. 87:S119–S126, 2012 Các thuốc giải độc trong tương lai

Dabi-Fab (Phần Fab của kháng thể đơn dòng từ người - Fab BI 655075) • Là một mảnh từ kháng thể của người gắn vào dabigatran • Ức chế hoàn toàn tác dụng của dabigatran in vitro và in vivo r-Antidote (PRT064445) • Là protein tái tổ hợp ở dạng bất hoạt của yếu tố Xa nhưng thiếu phần gắn màng γ-carboxyglutamic acid • Không thể gắn với phức hợp prothrombinase để chuyển hóa thrombin • Vẫn có tác dụng gắn vào tất cả các loại chất ức chế yếu tố Xa • Tùy theo liều mà có thể ngăn chặn tác dụng ức chế yếu tố Xa của các loại thuốc • Dùng cho các chất ức chế FXa và LMWHs và fondaparinux)

Blood 121: 3554–3562 Nat Med 19: 446–451.

Chiến lược điều trị khi có chảy máu trong khi sử dụng NOACs Trung bình Đe dọa Nhẹ đến nặng tính mạng

Điều‏trị‏triệu‏chứng Băng‏ép‏tại‏chỗ‏chảy‏máu  r VIIa Xét nghiệm Can‏thiệp‏phẫu‏thuật‏hoặc‏tia‏xạ Tam dừng liều Bù‏dịch‏và‏hỗ‏trợ‏về‏huyết‏động‏  tiếp theo nếu‏giảm‏thể‏tích‏tuần‏hoàn PCCs Hoặc ngừng hẳn Truyền‏chế‏phẩm‏máu‏(nếu‏mất‏ NOACs máu‏hoặc‏giảm‏tiểu‏cầu‏hoặc‏rối‏ loạn‏đông‏máu) Feiba Cân‏nhắc‏Tranexamic‏acid Uống‏than‏hoạt‏tính Lọc‏máu‏với‏Dabigatran

THANK YOU!