SELÉNIO Interesse Fisiológico E Clínico

ARTIGO DE REVISÃO

ACTA MÉDICA PORTUGUESA 1993; 6: 347-360 SELÉNIO Interesse Fisiológico e Clínico

ALDA PEREIRA DA SILVA Instituto de Química Fisiológica. Faculdade de Medicina de Lisboa.

RESUMO

Desde a sua descoberta em 1817,0 selénio adquire cada vez maior importância biológica, sendo um elemento-chave de protecção celular e a sua ausência causadora de patologia. Neste trabalho de revisão, são abordados aspectos históricos do selénio, suas características, propriedades e obtenção, bem como o seu valor na nutrição, metabolismo, mecanismos fisiopatológicos e bioquímicos humanos e finalmente perspectivas terapêuticas humanas e animais encarando alguns aspectos tradicionais da sua aplicação. SUMMARY Selenlum. Clinical and physiological lnterest

Since its discovery in 1817, Selenium has had great biological importance as a key element of celular protection and in its absence ofpathological symptoms. In thisrevised work, historical aspects ofselenium are considered, its characteristics, properties and source as well as its nutritional value, metabolism, physiopathological and biochemical function in humans and finally its future therapeutical application in humans and animals considering some of the traditional ways of treatment.

INTRODUÇÃO tar estados de oxi-redução idênticos: 2-, 4+, 6+. As varie dades alotrópicas de cada elemento da tríade são nume O selénio é um elemento químico incluído no grupo VI rosas (ver alínea c)1. -A da Tabela Periódica (Quadro). Elementos do grupo VI-A por ordem crescente do número a) História - Em 1817, um químico sueco de nome Jôns atómico: Oxigénio; Enxofre; Selénio; Telúrio; Polónio Jacob Berzelius observou uma substância vermelha nos minérios de sulfetos das minas de Fahlun, Suécia2. Berzelius Based on carbon-1 2 identificou este novo elemento a partir das lamas deposi 18 tadas nas câmaras de chumbo das fábricas de ácido sulfúrico, H He 13 24 15 18 7 ao qual deu o nome de SELENE, que significa LUA em Li Be ,B •C ,N •0 ,F N. grego, dada a analogia com o Telúrio, já conhecido na No M5 AI Si P CI Ar altura e que quer dizer Terra3. Na mitologia grega, SE- 3 4 5 E 7 E E 10 II 2 LENE significa Deusa Lua, filha de Titans e Theia, irmã de K Co Se Ti ‘1 Cr Mn Fe Co Ni Co Z8 o. o. s. Kr Hélios e esposa de Zeus4. Rb Sr Y Zr Nb Me Te Ru Rh Pd Ag Cd lo Sn Sb Te 1 Xc Poucos dias antes de Berzelius fazer a sua comunicação científica sobre este novo elemento, ele descobre um cl Ba Lo ~f ~Fa ,~v ,~. ,~u ,~r ,~‘t ~Lu ,~1g TI Pb Bi Pe At Rn minério com elevado teor de selénio, ao qual chamou Fr 5. iii U.p 8H Um Um 8.. EUCAIRITE, que quer dizer no momento exacto2. A toxicidade do selénio foi reconhecida muito antes do ,Fe ‘r NdIPmISn. .?~l b Dy ~1e ~ Jm Ia” I,~-° estabelecimento das suas propriedades. A importância biológica do selénio foi formalmente declarada em 1957~. .2 Jh ~‘. .? I.~~pI.fu Ao, Cm Bis (f L.~° I,~mI1~dI.!~1eL.~r 1

b) Ocorrência e Distribuição - O selénio é o 69.° O oxigénio é exclusivamente não metálico nas suas elemento por ordem de abundância na Terra4. A sua características, enquanto que o polónio é exclusivamente proporção na crosta terrestre é cerca de 1 0~ a 10.6%, ou seja metálico. Os restantes elementos apresentam ambas as 0,1 partes por milhão, ao passo que na Lua é de 0,8 partes características, a qualidade metálica aumentando com o por milhão2. número atómico. O polónio ainda se distingue dos restan Encontra-se ocasionalmente no estado nativo no México tes pela sua radioactividade natural. A tríade sulfur-selénio e na Califórnia, por vezes junto com o enxofre nativo. Mais -telúrio apresenta forte correlação, dado poderem apresen frequentemente, aparece em estado de combinação com

Recebido para publicaçso: 17 de Novembro de 1992 347 ALDA PEREIRA DA SILVA

metais pesados (feno, cobre, mercúrio, chumbo ou prata) A ALOTROPIA é a característica que o selénio apresenta nalguns minerais e minérios: claustalite (selenieto de chumbo) de se poder encontrar em diferentes estados a que corre na Alemanha (Harz); tiemanite (selenieto de mercúrio) no spondem diferentes propriedades. O enxofre e o fósforo, México; zorgite (minério importante de selénio combinado por exemplo, também apresentam alotropismo. com cobre e chumbo) na Argentina; crookesite (outro Assim, o Se pode existir em várias formas, que podemos minério de selénio combinado com cobre, telúrio e prata) agrupar em dois grandes grupos: A - selénio vermelho, na Suécia (Skrikerum)Z4.~8. Noutro mineral, a naumanite, cujas formas alotrópicas são solúveis no sulfureto de o selénio aparece associado à prata e ao chumbo68. Encontra-se associado com o telúrio e o enxofre, carbono; B - selénio cinzento, cujas formas alotrópicas são peçtencendo os três ao mesmo grupo de elementos9. insolúveis no sulfureto de carbono. E vulgar as pirites conterem selénio que passa aos pós 1. Forma amorfa, lustrosa, opaca, vermelha na das chaminés e aos lodos das câmaras de chumbo das forma de pó, amolece a 50C e, aquecendo rapi fábricas de ácido sulfúrico, bem como ao ácido sulfúrico damente a 220C, torna-se líquido viscoso cas comercial7. tanho—avermelhado. Acima de 60-80C, converte- O selénio existe ainda em pequeníssimas quantidades noutros materiais geoquímicos: GRUPO A -se rapidamente em selénio metálico-cinzento. Variedades a) vítrea, negra, formada pelo arrefecimento rápido do Se fundido; partes por milhão2: é) amorfa, vermelha, formada pela redução Basalto 0,11 do ácido sel~nioso em água ou pela conden Xistos 0,60 sação do vapor de Se. Arenitos 0,05 2. Forma cristalina ou vermelha, cristais transpa Carbonatos 0,08 rentes de cor vermelho-escuro, formados pela Água do mar 1x104 evaporação lenta de solução de selénio e bisulfito de carbono (CS2): forma a; ou por evaporação rápida: forma f~. Pelo aquecimento passam a Se c) Características e Alotropia metálico.

Caraaer(.~ic-as GRUPO B Constitui o grupo do setênio crn.wao ou metá&o, for mado por cristais hexagonais de cor desde cinzenta prateada e lustrosa a negra. Triturado, dá um pó O selénio nativo apresenta as seguintes características: negro. Arde na presença de oxigénio, emitindo uma Símbolo Se chama azul e originando óxido de selénio que tem Cor cinzento um aroma característico a rábano silvestre podre. Brilho metálico Constitui a forma mais estável. É o estado natural do Dureza 2 (escala de selénio. Pode ser obtida a partir de qualquer outro Mohs) estado alotrópico, pelo aquecimento durante algum Gravidade específica (densidade) 4,8 g/cm3 tempo a 200-220~C. É insolúvel na água, no álcool e Forma cristais, muitas muito pouco no bisulfito de carbono. É solúvel no vezes ocos ou em forma de tubo; gotas vidradas éter. Ferve a 688C, dando vapor vermelho-escuro. Fractura-clivagem boa Combina-se com muitos metais para dar selenitos. É Índice de refracção/dados do corte polido.., boa condutora eléctrica. Transforma a corrente alterna. reflectividade; branco cremoso; pleocróico; Quando exposta à luz, a condutividade aumenta até fortemente anisotrópico 1 000x4~79. Sistema de cristalização hexagonal C312 ouC322 Outras propriedades condutor d) Obtenção - O selénio pode ser obtido essencialmente de eléctrico; fragmentos finos transparentes três formas: e vermelhosW 1. A partir das lamas depositadas nas câmaras de chwnbo Temperatura de fundição 217~C17 das fábricas de ácido suiflirico; Temperatura de ebulição 685~C’~7 2. Partindo dos lodos anódicos das refinações de cobre Características atómicas e níquel; Número atómico 34 3. A partir dos minérios de selénio. Peso atómico 78,9 1. Por digestão das lamas com ácido sulfúrico fumante: Raio atómico 1,1 66Ã Se + 2S03 — Se02 + 2S02. O anidrido selenioso (Se02) Raio iónico (cristal) 1,84 Â (2-) reage com a água dando origem ao ácido selenioso (SeO3FI) para valência 6 0,56 Á (6+) que, ao ser reduzido pelo anidrido sulfuroso (S02), dá Electronegatividade (escala de Pauling) 2,55 elemento. Estados de oxidação -2, +4, +6* origem ao Se Outro modo consiste em tratar as Configuração electrónica is2 2s2 2p6 3s2 3p6 lamas com uma solução de cianeto de potássio, no qual o 3d1° 4s2 4p4 (4.° Período e grupo VI Se se dissolve sob a forma de seleniocianeto de potássio. da Tabela Periódica)’ Por adição de ácido clorídrico concentrado, precipita-se o Massa de isótopos estáveis4~7 74, 76, 77, 78, 80, Se sob a forma de pó vermelho: ~ CNK + Se —, SeCNK + C1H —* C1K + CNH + SeZ4.7 O isótopo existente em maior percentagem é o 8068.

* Estes estados podem ser encontrados respectivamente: -2 no 2. Fundindo os lodos com areia e nitrato de sódio, obtém- seleneto de hidrogénio (H2 Se); -+4 no ácido selenioso e nos -se selenito de sódio, solúvel, que se extrai com águas. A selénidos (é o estado mais estável); +6 no ácido selénico (H2 Se solução é tratada com ácido sulfúrico que precipita o 04) e seleniatos11. telúrio, separando-se assim do selénio que é precipitado

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Estados de carência absoluta foram observados em áreas glutatião seleno-dependente são um índice do grau de rurais da China, afectando crianças e mulheres jovens que impregnação celular, sofrendo variações a longo prazo”. morriam com uma cardiomiopatia congestiva (doença de Exceptuam-se certas situações não fisiológicas, como a Keshan) (ver Fisiopatologia)’5. Esta situação não se verifi indução anestésica, em que a administração de mior cava nas áreas endémicas onde se suplementavam os relaxantes despolarizantes origina uma diminuição rápida alimentos com 19 e 13 mg de Se/dia respectivamente para do selénio intra-eritrocitário~. homem e mulher’7. A que se pode dever a carência de selénio? Em doentes submetidos a nutrição parentérica total O 1.° factor de carência é a pobreza do solo cultivado. prolongada, foram relacionados com seleniémia baixa: Esta depende: perda de peso, distrofias musculares, perturbações cardíacas e artrite reumatóid&’. a) da situação geográfica - A Nova Zelândia e a Uma carência de Se pode conduzir a uma ou mais das Finlândia são pobres em selénio por oposição aos Estados seguintes condições (consoante a espécie, a idade e o grau do Wyoming e do Dakota (EUA), que são as terras se de carência): atrasos de crescimento, distrofia muscular, leníferas mais ricas conhecidas actualmente”. Certas áreas degenerescência do miocárdio, lesões neurológicas, ne rurais da China têm o solo também extremamente pobre crose hepática, fibrose pancreática, diátese exsudativa, em selénio’5. Recentemente foi constatada uma pobreza de deposição de pigmento ceróide no tecido adiposo e morte’, selénio na Jugoslávia~, bem como na Tasmânia, Islândia cardiomiopatia, dores musculares’5, artrites, cancro, doenças do Sul~ e Grã-Bretanha21. de pele10, anemia hemolítica, catarata, hipertensão, esteri b) da saturação do solo em culturas - Cultivo extensivo lidade, celulite, envelhecimento prematuro’9. sem deixar o terreno em poisio conduz a uma pobreza em Animais com carência de Se apresentavam paI idez acen Se e Outros minerais por gasto excessivo’9~~°. tuada, bem como degeneração dos músculos esqueléticos com envolvimento ocasional do coração e necrose hepática. c) da utilização de adubos químicos - O seu uso Eram alterações semelhantes às dos animais com carência excessivo ou mal controlado conduz à alteração da com de vitamina E, e podiam ser melhoradas com um suple posição química - bacteriana - dos solos com prejuízo da mento alimentar de aminoácidos com enxofre (metionina sua qualidade’9~2”29’30. e cisteína)~S~.* A concentração de Se nos alimentos é proporcional à sua Muitas situações resultantes de carência de Se respon concentração nos solos. Solos muito ricos em Se conduzem dem favoravelmente à vitamina E, com excepção da fi a uma concentração no grão de bico de 1 mg/gr e na carne brose pancreática’. de 0,2 mg/gr31, sendo o selénio orgânico mais efectivo que A natureza destes fenómenos foi parcialmente explicada o inorgânico32. com a descoberta de uma enzima contendo selénio: a O 2.° factor de carência é o tipo de alimentação humana. peroxidase do glutatião**, cuja actividade antioxidante a O abuso de alimentos refinados, ou submetidos a processos aproxima da vitamina E’5. Nos seres humanos, um déficit de conservação e armazenamento muitas vezes provenien hereditário desta enzima exprime-se clinicamente por anemia tes de processos de cultivação acelerada, o consumo de ali hemolítica, necrose hepática, catarata, perturbações da mentos exóticos que pouco têm a ver com as necessidades agregação plaquetária e tendência para infecções cróni biológicas do consumidor para uma determinada região, e cas”. o processamento alimentar, conduzem à carência de Se’9~’~. Num estudo realizado pelo Departamento Médico dos Ainda o consumo de carne de animais cujas pastagens que Laboratórios des Granions, em Mónaco,concluíu-se que a serviram de base à sua alimentação eram pobres em Se”. população sã estudada apresentava uma carência alimen A ingestão reduzida de proteínas de fonte natural em tar em selénio. O estudo consistiu em determinar a ac crianças e adolescentes está associada também a seleniémias tividade da peroxidase do glutatião plaquetária (também baixas33. seleno-enzima) em indivíduos voluntários saudáveis, tendo- 03.0 factor tem a ver com circunstâncias fisiológicas ou -se concluído que um aporte de 960 mg/dia, durante 15 fisiopatológicas do indivíduo, ou com certos tipos de dias, de selénio na forma coloidal, era necessário para comportamento. Pessoas com dietas muito reduzidas de optimizar a actividade desta enzima~. proteínas (por exemplo, fenilcetonúria)~, bem como pes Os cientistas chineses também levaram a cabo uma soas com problemas de má absorção (por exemplo, kwas experiência nas áreas onde a doença de Keshan era pre hiorkor)’.”, os insuficientes renais submetidos a hemo valente, para determinar a quantidade de selénio requerido diálise iterativa, situações de alimentação parentérica prolon na dieta para optimizar a actividade da peroxidase do gada, conduzem a carência de Se”. Também trabalho glutatiãoplasmática. Para um homem de 60kg de peso, o excessivo, stress, ritmo de vida desfasado do biológico2’. valor obtido foi de 40 mg de selénio/dia’7. o 4.° factor tem a ver com a poluição. A poluição Enquanto que o selénio plasmático reflecte o aporte atmosférica, das águas, dos alimentos, o uso do tabaco, alimentar e sofre variações a curto prazo, o selónio intra álcool, açúcar, café, gorduras sobreaquecidas, certos -entrocitário bem como a actividade da peroxidase do medicamentos, exigem importantes quantidades de vi *A cisteína é um aminoácido semiessencial. Caso não seja taminas e oligoelementos para neutralizar os seus efeitos fornecido na dieta, é sintetizado pela via da cistationa a partir da nocivos’92’2935, nomeadamente o Se pela sua acção antio metionina, aminoácido essencial~. xidante e protectora celular (ver Bioquímica, alínea b). **O glutatião é um tripéptido contendo cisteína, ácido glut~mico e glicina. Pode estarnas formas reduzida e oxidada, e é necessário d) Efeitos Colaterais e Toxicidade - Se a carência em à acção da peroxidase. selénio conduz a doença, o mesmo se verifica em caso de

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pelo anidrido sulfuroso7. O Se acompanha o cobre na Dada a sua toxicidade, só recentemente apareceram refinação deste metal. Cerca de 1,5 kg de Se pode ser fórmulas de selenito de sódio injectáveis (0,0 15 e 0,03 mg/ obtido a partir dei tonelada de cobre fundido. E a principal /ml) e bebíveis (0,03 mg/ml), utilizadas nos hospitais em fonte comercial do selénio2~. doentes submetidos a alimentação parentérica ou entérica 3. Ataca-se o minério com água régia (HOCI), que prolongada1 •11,bem como fórmulas em comprimidos de Se transforma o Se em ácido selénico e os outros metais nos associado ou não a outros componentes, como por exemplo cloretos respectivos. A solução obtida é reduzida pelo 1. selénio orgânico 100 mg/cp + ~3-caroteno + ácido ascórbico anidrido sulfuroso que provoca a precipitação do selénio2’7. + gluconato de zinco + 8—a-tocoferol’4, 2. 100 mg de Sei O Se ainda pode ser obtido a partir dos gases libertados cp + vit. A + vit. C + vit. E, 3.0,35 mg de Se/amp + cloreto pelas pirites ardidas2. de magnésio + lítio + fósforo + vit. E, 4. cápsulas de decahi-drato de selenato de sódio (800 mg de Se inorgânico)’4. O Se é usado em terapêutica também como preparado e) Propriedades Electrofísicas - Os cristais de selénio possuem uma propriedade física relevante: a fotocondu oligoterápico (por exemplo, em ampolas de 1 ml com 40 tividade, isto é, a condutividade eléctrica pode aumentar mg de selenito de sódio, ou grânulos [0,010 mg /10 mais que 1000 vezes pela acção da luz. A luz vermelha é grânulos]), bem como em preparados homeopáticos na mais efectiva que a luz de pequeno cumprimento de onda forma de glóbulos ou gotas a partir da 3.~ trituração na produção deste efeito. decimal (concentração = 10~). Este fenómeno resulta da excitação dos electrões pela E também utilizado em Medicina Veterinária. luz, passando para estados de maior energia (chamados níveis de condução) e permitindo a condução eléctrica. NUTRIÇÃO E METABOLISMO Esta importante característica oferece ao Se numerosas aplicações2. a) Necessidades Diárias - As necessidades diárias de Se dependem da idade e do sexo. Variam com a idade segundo o quadro seguinte, de acordo com o Food and Nurrition J~ Aplicações: Board americano (1983):

1. Em electrónica - As propriedades fotoeléctricas e de fotossensibilidade do Se permitiram uma variedade de Idade (anos) Selénlo (mgldia) inventos capazes de traduzir variações de intensidade luminosa em corrente eléctrica, bem como obter efeitos O - 0,5 0,01 — 0,04 visuais, magnéticos ou mecânicos que oferecem uma vasta 0,5-1 0,02—0,06 aplicação em alarmes, abertura mecânica de portas, sis 1 -3 0,02—0,08 4 -6 0,03—0,12 temas de segurança, televisão, fitas sonoras, xerografia, 1 -10 0,05—0,20 rectificador de corrente em circuitos de rádio e televisão. >11 0,05—0,20 A conversão da corrente alterna em directa foi durante muitos anos possível graças às células fotoeláctricas com Se, que actualmente estão a ser substituídas por materiais de mais fácil obtenção e de maior sensibilidadeZS9. A ingestão diária de Se não deve ultrapassar o valor mais 2. Na indústria - O Se é utilizado como corante para elevado, variando a dose ideal entre os dois parâmetros”5. vidros, esmaltes e vemizes, na fabricação de pigmento As doses recomendadas por dia para adultos saudáveis vermelho de selenieto de cádmio, na vulcanização da variam com o sexo e o peso, estando as ideais compreendi borracha7. das entre os valores seguintes de acordo com os dados - 1991)1617: 3. Emfotografia - Alguns compostos de selénio servem actualizados (U.S. National Research Council para obter certas tonalidades em fotografia7. homens - 40-70 mg (=0,04-0,07 mg) - 4. No diagnóstico cl(nico - Existem diversos isótopos mulheres 45-55 mg (=0,045-0,055 mg) artificiais radioactivos do Se: 70~73,75,79,81,83~85,878. Na alimentação entérica e parentérica, as doses diárias O isótopo 75 é usado no diagnóstico clínico: recomendadas 5ã0’6 - - scanning do pâncreas e paratiróide (selenometionina alimentação entérica 0,05-0,2 mg alimentação parentérica - 0,05-0,lmg

- localização de linfomas malignos (selenometionina Ingestões acima de 500 mg/dia durante longo período 75Se); apresentam risco de toxicidade no homem’8. - cintigrafia das glândulas suprarrenais (selenocoleste rol-75Se); b) Fontes Alimentares - As principais fontes alimen - avaliação da função ileal pela medição da absorção dos tares de selénio são: cereais completos e carnes particu ácidos biliares (ácido tauroselcólico, SeHCAT-75 Se)”-’3. larmente vermelhas. Outras fontes: alho, levedura de cerveja, 5. Em terapêutica - Desde o século XVI que as águas de sementes germinadas, sementes de sésamo, ananás, fígado, LaRoche Posay (França) são conhecidas para o tratamento ovos, atum, tomate, leguminosas”9. das doenças de pele. Estas águas são ricas em Se, que tem Há quem refira o peixe, o marisco e os vegetais20, bem um tropisino queratiniano. E usado em dermatologia na como as cebolas21, os bróculos e o germe de trigo22. forma de champôs e loções de dissulfureto de selónio em situações de dermatoses seborreicas do couro cabeludo e c) Carência - Apesar das ‘necessidades diárias de Se de pitiríase versicolor, tendo actividade antimicótica no serem reduzidas, verificou-se contudo carência neste ele seu agente malassezia-furfur. mento.

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excesso deste elemento. O selénio é um dos nutrientes sivelmente o dobro. As variações da selenémia são rápidas essenciais mais tóxico e a separação entre os níveis tóxicos em relação às variações no eritrocito, e dependem do e os necessários não 6 muito grande. Uma ingestão acima aporte alimentar e da idade, sendo o máximo aos 35 anos, de 500 mg/dia por longo período, pode implicar risco de diminuindo depois gradualmente37. Na hipófise, o selénio toxicidade para o homem18. biologicamente activo decresce na idade avançada, mais A primeira descrição de selenotoxicidade remonta a acentuadamente que noutros órgãos38. Marco Polo em 1295 no Turquestão, que descreveu uma O Se distribui-se a todos os tecidos do organismo: rins, intoxicação crónica de origem alimentar no gado com baço, pâncreas, pulmões, músculos estriados, faneras, queda dos pelos e dos cascos. Em casos de intoxicação fígado”, cérebro39, pituitária’~’8. A sua concentração faz-se aguda, os animais apresentavam necrose hepática, cegueira, principalmente no tecido muscular, fígado, rim3’ e, par hemorragias e morte por asfixia devido a lesões pulmo ticularmente, no miocárdio”~’9. Os ossos e dentes contêm nares”. indícios de Se3. No homem, a exposição ocupacional tem causado sinto O Se pode substituir o enxofre nos aminoácidos sulfura mas como palidez, nervosismo, depressão, hálito e suor dos e a selenite pode ligar-se a aminoácidos sulfurados’~’8. com cheiro a alho, perturbações gastrintestinais, dermatites8. O Se é também incorporado em selenonucleosidos, po Há casos descritos de intoxicação por compostos voláteis dendo estar envolvido na tradução genética’8. de selénio (SeH2 e Se02) conduzindo a sintomatologia O corpo de um indivíduo médio (± 70 kg) contém pulmonar, cardíaca e gastrintestinal”. Uma intoxicação aproximadamente 15 mg de Se’9. Este valor é variável com aguda é caracterizada por dor abdominal, excesso de a área geográfica”. salivação, ranger dos dentes, paralisia e cegueira e, even 3. Metabolização - Ao nível do fígado, os derivados do tualmente, perturbação respiratória e morte1. Se são transformados em selénio metálico, depois em As intoxicações medicamentosas são raras, estão citadas dimetilselénio (CH,)2Se, trimetilselénio (CH3)3Se~ e sele em casos de utilização de champôs e loções de disulfureto nometionina”. de selénio sobre pele inflamada ou escoriada. O primeiro Com Se marcado, verificou-se que a sua permanência no sintoma é um odor aliáceo do hálito e, em função do grau corpo é cerca de 5 vezes maior que o tempo de turnover de intoxicação, atingimento cutâneo ou ocular”. mais prolongado nos tecidos periféricos. Isto reflecte uma Estão citados como efeitos colaterais: queda dos dentes reutilização substancial do Se no organismo36. em crianças com idade inferior a 12 anos, perda de cabelo, A vitamina C (ácido ascórbico) parece ter uma impor unhas quebradiças, fadiga, rash cutâneo, perda de apetite, tante acção na manutenção da homeostasia do Se’°. sabor azedo na boca, malformações congénitas possíveis20, 4. Excreção - Há um controle tanto na absorção como na aumento da frequência de cáries dentárias em situações de excreção do Se. A peroxidase do glutatião é uma seleno absorção alimentar excessiva de selénio”. -enzima adaptativa que aumenta com o stress oxidativo31. A ingestão de água contendo grandes quantidades de A excreção do Se faz-se pelas fezes e urina”8~’~’6. A selénio tem causado intoxicação em seres humanos; con excreção urinária sob a forma de trimetilselénio é quanti tudo, o consumo de vegetais cultivados em solos com alto tativamente a mais importante. A via pulmonar sob a teor de selénio não se revelou prejudicial’6. forma de dimetilselénio é importante somente em caso de Tratamento: sintomático; os sulfatos e a meteonina intoxicação, dando uma halitose característica”. aumentam a eliminação urinária do Se. Substâncias que lantes como o BAL e a penicilamina têm-se mostrado FISIOPATOLOGIA ineficazes”. e) Metabolismo -1. Absorção - O Se é absorvido como O Se está a ganhar cada vez maior importância na selenometionina3t. fisiopatologia humana. A sua absorção faz-se ao nível do intestino [duodeno’.’8], O Se é incorporado em numerosas proteínas do organis mas as suas modalidades são mal conhecidas. A forma mo, as selenoproteínas, que têm um papel importante no como se encontra o Se condiciona o grau de absorção”. transporte do Se, na síntese proteica e, especialmente, na Esta é facilitada pela associação a aminoácidos e vitaminas defesa antioxidante’9. do grupo B21. Encontra-se Se nas proteínas musculares, nas proteínas Num estudo recente com administração de selenome enzimáticas (peroxidase do glutatião, 5-iodotironina-deido- tionina marcada, constatou-se que a absorção se dá ao dinase), na queratina, no ARN de transferência sob a forma longo do tracto gastrintestinal, segue para o grupo fígado de seleno-uridina [o Se pode estar envolvido na tradução -pâncreas,voltaàcirculação entero-hepáticae 6 finalmente genética’8], em citocrómios da cadeia respiratória mito distribuída aos tecidos’6. condrial (nomeadamente ao nível do miocárdio, NADPH O Se pode também ser absorvido pela pele ou pelos dependente)”,no tecido cerebral, fígado, pâncreas onde se pulmões, em circunstâncias patológicas”. continuam a desvendar as suas acções. Tem um papel na 2. Transporte e repartição no organismo - O Se é imunidade estimulando a biossíntese de anticorpos (IgG e transportado no plasma ligado a proteínas a e f~ globulina, IgM). No animal, estimula a biossíntese do C0Q,0, uma e talvez a lipoproteínas3’. ubiquinona da cadeia respiratória”. Desconhece-se se no Estudos realizados com 75Se radioactivo mostraram que, homem terá o mesmo efeito. Tem um papel protector a nível plasmático, o Se se fixa aos grupos tióis das contra a toxicidade de alguns metais como Hg,As e Cd, aos proteínas, sendo transportado pelas a2 e J3 globulinas”. quais se liga mitigando os seus efeitos’6~’8. E necessário A selenémia plasmática situa-se entre 50 e 200 ng/ml, para o crescimento dos fibroblastos humanos em cultura de segundo os países. As taxas eritrocitárias de Se são sen tecidos’6. [ver Oligoterapia, alínea b)].

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As seleno-enzimas intervêm nas reacções de oxirredu bilateral dos rins, O agente causal ainda não foi identifi ção, tendo uma acção antioxidante importante que limita cado. Uma complicação tardia desta nefropatiaé ocarcino as lesões celulaits induzidas pelos radicais livres, nomeada ma das papilas renais15. mente evitando a peroxidação dos lípidos das membranas Um estudo verificou existir uma deficiência muito grande celulares e consequente danificação das mesmas11. [ver em selénio no solo, alimentos e pessoas da Jugoslávia, Bioquímica, alíneas a) e b)J. sendo particularmente relevante nas zonas endémicas, o Numerosas doenças genéticas e adquiridas têm sido que leva a pensar que a baixa ingestão de selénio pode pre relacionadas com a peroxidação dos lípidos, citando como dispor estas pessoas a serem atacadas por outros agentes e alguns exemplos: anemia hemolítica, 13-talassémia, is a desenvolverem a nefrop~tia~. quemia, uremia, inflamação, distrofia muscular, enfarte do f) Doença de Tangier - E uma doença rara, autossómica miocárdio, cirrose hepática, cataratas,arteriosclerose, can recessiva, que se manifesta na adolescência e tem pôr base cro~. uma alteração do metabolismo lipídico. Pode dar como Outras doenças acompanham-se de selenémias baixas: sintomas hipertrofia das amígdalas, adenopatias, esple queimaduras extensas, hepatites, cirroses, esclerose em nomegália, opacidade da cómea, polineuropatias recidi placas, distrofias musculares, cardiomiopatias não obstru vantes, lipofuscinose da pele, formações de nevus, sensi tivas, carcinomas digestivos’1. bilidade aumentada aos xenobióticos cancerígenos. Do Vejamos com um pouco mais de pormenor algumas ponto de vista laboratorial existe diminuição de HDL, doenças nas quais o selénio pode estar implicado. hipocolesterolémia e tromt5bcitopénia. O aumento da concentração sérica de malonil dialdeído (MDA) [ver a) Doença de Keshan - A doença de Keshan consiste numa cardiomiopatiacongestiva, mortal, que afecta princi Bioquímica, alínea a)] revela tratar-se de uma doença palmente crianças e mulheres jovens, e cuja incidência é causada por radicais livres. Com uma terapia antioxidante reduzida com suplementos alimentares de Se. A incidência de selenito de sódio e d-alfa-tocoferol (vitamina E), estes desta doença é grande em certas áreas rurais da China, parâmetros são normalizados’5’~. onde o solo é extremamente pobre em Se’5’7. Formas g) Artrite Reumatóide - Verificou-se que os níveis menos graves traduzem-se por alargamento cardíaco e séricos de Se estão correlacionados com a actividade ar miopatias periféricas em consequência de degeneração ticular da doença, sendo um parâmetro da avaliação da muscular’6. mesma. A actividade da peroxidase do glutatião plasmática não está em geral aumentada em pacientes com artrite b) Morte no Berço (Cot Dead) - A alta incidência de morte no berço de bebés na Tasmânia, na Islândia do Sul reumatóide, excepto nos pacientes a tomar sulfasalazina, e na Nova Zelândia parece estar relacionada com carência em que está elevada45. de selénio da mãe durante a gravidez e pobreza de Se no A artrite reumatóide foi relacionada com deficiência de leite matemo~. selénio em pacientes submetidos a alimentações parentéri Uma suplementação de selénio em alimentação paren cas exclusivas durante longo tempo”. térica a prematuros de baixo peso, revela-se inadequada41. h) Doença de Parkinson - Uma das teorias explicativas Em ratinhos fêmeas, um aporte alimentar permanente de reside num deficiente potencial antioxidante. Foi encon Selénio, para além de reduzir o tempo de gestação, conduz trada uma deficiente actividade da peroxidase do glutatião a um aumento do volume e peso das ninhadas42. eritrocitária em parkinsónicos de longa evolução, com parativamente a parkinsónicos diagnosticados recente c) Miopatia na Alimentação Parentérica - Uma ali mentação parentérica prolongada conduz a uma cardio mente, concluindo-se haver uma correlação entre a peroxi miopatia e disfunção do músculo esquelético, verificando- dase do glutatião e a duração da doença, independente -se uma baixa de concentração de Se nos glóbulos verme mente da idade do paciente46. lhos e uma baixa de actividade da peroxidase do gluta Verificou-se que o factor decrescimento nervoso admi tião’5. nistrado a ratos idosos no ventrículo lateral aumentava a actividade da peroxidase do glutatião seleno-dependente d) Distroíïa Muscular de Duchenne - Dado que a carência de selénio está associada a miopatias e, sendo a em todas as áreas cerebrais estudadas na experiência47. distrofia muscular de Duchenne uma miopatia degenera O que se passa com a peroxidase do glutatião seleno-de tiva em cujos pacientes se detectam substâncias reagentes pendente cerebral num doente parkinsónico? Terá esta enzima, ou mesmo o factor de crescimento nervoso, alguma com o ácido tiobarbitúrico (índice de lipoperoxidação) relação com a doença? elevadas no músculo, em contraste com outras formas de i) Diabetes - Demonstrou-se em ratinhos normais que distrofia, seria de pensar que estes pacientes melhorassem um consumo crónico de glucose causava lesões nos mi com uma administração de selénio. Foi feita administração de selenito de sódio (1 mg/dia) a crovasos. Estas lesões podiam ser evitadas se, simultane estes pacientes. Não se observou melhoria da doença, nem amente à ingestão de glicose, se administrasse um suple diminuição no músculo das substâncias reagentes com o mento de Se48. ácido tiobarbitúrico. Observou-se um aumento da peroxi Noutra experiência verificou-se que em ratinhos cuja dase do glutatião nos glóbulos vermelhos, mas não na alimentação era deficiente em selénio, havia aumento de peroxidase do glutatião muscular43. excreção de corpos cetónicos na urina (acetoacetato e e) Nefropatia Endémica dos Balcãs - E uma doença hidroxibutirato) durante o jejum, comparado com ratinhos adquirida, endémica, restrita a uma pequena região geo normalmente suplementados em selénio. A urina não gráfica onde a Jugoslávia, a Roménia e a Bulgária se mostrava alterações noutros quaisquer parâmetros49. encontram, para formarem a bacia do Danúbio. As lesões Também ratinhos diabéticos tratados com selenato de renais são progressivas, podendo conduzir a uma atrofia sódio (10-15 ~.t mol.kg/dia = 118,4 ~.tg/kg/dia) reduziam a

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ingestão de alimentos, de água, e desciam os valores da relação negativa ~Ignificativa entre o selénio no sangue glicemia. O seu peso também aumentava. O selenato de total e os reagentes com TBA séricos (resultantes de lipo sódio tem uma acção semelhante à da insulina nesta peroxidação). Descida similar se observou com a adminis experiência. O selenato, como o vanádio, parece ter uma tração simultânea de ácido ascórbico e a-tocoferol’4. acção do tipo insulina quando administrado in vivo50. o) Hipertensão Arterial - Numa coarctação da aorta Contudo, uma administração aguda intraperitoneal de suprarrenal experimental em coelhos, verificou-se na parede selénio (1,6 mg/kg ou mais) causa hiperglicemia em ratos da aorta submetida a hipertensão um aumento das defesas saudáveis. Isto deve-se a um aumento dos níveis de corti antioxidantes relacionadas com o glutatião para contraba sona plasmática, sugerindo a possibilidade da neoglu lançar o aumento da produção de radicais livres (detecta cogénese contribuir para esta resposta hiperglicémica. A dos pela presença de elevado número de substâncias reac adrenalectomia bilateral anula esta resposta51. tivas com o ácido tiobarbitúrico)59. Os níveis de selénio sérico não estão relacionados com o Estudos realizados na Finlândia, Kuopio Jschaemic Heart aumento da formação de cálculos pancreáticos e diabetes Disease Risk Factor Siudy, são sugestivos de que subs em doentes pancreáticos crónicos nas regiões tropicais, tâncias antioxidantes alimentares, por exemplo selénio e nem com a maior prevalência de pancreatite crónica nestas ácido ascórbico, poderiam contribuir para evitar o desen regiões52. volvimento de hipertensão arterial,justificando-se estudos ulteriores para confirmar esta hipótese60. j) Dislipidém ias - O selénio é um potente modulador do metabolismo lipídico. Uma deficiência de Se alimentarem p~) Doenças Hepáticas - Baixos níveis de selénio têm ratinhos conduz a uma deficiente oxidação dos ácidos sido implicados na patoge esia dc doenças hepáticas. Os gordos, com uma estimulação da sua esterificação condu níveis de selánio e zinco estão notavelmente reduzidos zindo a um aumento das VLDL (very low density lipopro tanto no soro como no tecido hepático em pacientes com teins), dos triglicéridos e esteres do colesterol53. cirrose61. Por seu turno estes lípidos em situação de szress oxida Foi verificado também que o selénio protege parcialmente tivo aumentam o nível de lipoperoxidação nos vasos ar o hepatocito dos efeitos deletérios do cádmio62. teriais (não se observa este aumento nas HDL - high density q) Alcoolismo - Em doentes alcoólicos com diferentes lipoproteins), activando a actividade da pcroxidasc do glu períodos de abstinência antes do teste, verificou-se uma tatião54. diminuição das concentrações de selénio nos glóbulos

1) Isquemia do Miocárdio - A vulnerabilidade à is vermelhos. O que poderá ter a ver com uma anormalidade quemia miocárdica aumenta em ratinhos com uma dieta dos mecanismos de oxidação/antioxidação63. pobre em selénio, que conduz a uma diminuição da ac Uma ingestão aguda dc etanol conduz a uma diminuição tividade protectora da peroxidase do glutatião do mio do selénio a nível sérico, do fígado e cerebelo de ratos, o cárdio e sérica55. que pode contribuir para um aumento da peroxidação O Se nos ratinhos parece contribuir para a reparação das lipídica no hepatocito e a nível do cerebelo, após uma células cardíacas lesadas na isquemia, e retardar o processo administração dc etanol. Verificou-se que uma adminis de irreversibilidade das lesões56. tração de alopurinol (captador de radicais) prévia à inges Não foi observada relação entre a selenémia e o índice de tão dc etanol, previne o stress oxidativo induzido por este, mortalidade por doença coronária na população humana não se detectando variações do selénio. em quatro regiões europeias estudadas57. Num estudo prévio, não se verificou alteração nos níveis m) Isquemia Cerebral - Pacientes com isquernia cere da peroxidasc do glutatião mitocondrial no cerebelo de bral pequena a moderada foram avaliados em vários períodos ratos, após ingestão aguda de etanol. O selénio presente na da doença ao serem tratados com dois antioxidantes: peroxidase do glutatião do cérebro é apenas 1/5 do selénio acetato de a-tocoferol (vitamina E) e selénio. Verificou-se presente no tecido cerebral. A diminuição do selénio no a nível dos eritrócitos uma diminuição dos dienos-conju cerebelo induzida pelo etanol pode afectar outras seleno gados e malonil-dialdeído (reveladores da pcroxidação proteínas cercbclares diferentes da peroxidase do gluta lipídica), bem como um aumento de actividade da su tião39. peróxido dismutase, catalase, peroxidase do glutatião e r) Cataratas - Várias experiências favorecem a ideia de redutase (grupo de enzimas endógenas dc acção antioxi que a oxidação é um factor importante no desenvolvimento dante). O efeito máximo foi obtido com o uso simultâneo de cataratas na população humana idosa, desconhecendo- da vitamina E e do selénio4258. -se se será um factor inicial, ou dc amadurecimento da catarata. n) Envelhecimento Cerebral - Num estudo realizado numa população de idosos, verificou-se uma melhoria do O glutatião é sintetizado e catabolizado no cristalino, e estado geral e dos sintomas geriátricos bem como uma a peroxidase do glutatião e a catalase aí metabolizam o melhor performance nos testes cognitivos (ainda que ape peróx ido dc hidrogénio (H202). A actividade da peroxidase nas ligeira nalguns), ao ser administrado um coktail anti do glutatião no cristalino diminui com a idade. -oxidante constituído por: 1 comp/dia composto de: 9 rng Quando ratos são alimentados a longo termo com uma de ~3-caroteno, 2 mg de piridoxal-HCI, 90 mg dc ascorbato, dieta deficiente em Se, a actividade da peroxidase do 60 mg de a-tocoferol, 15 mg de zinco, 100 jig de selénio glutatião do cristalino diminui cerca de 85%. Nestas con orgânico, 1 cap./dia de selenato de sódio decahidrato (800 dições, não é observado desenvolvimento de catarata. mg de selénio inorgânico) e 400 mg/dia de cx-tocoferol, Contudo, a segunda geração de ratos seleno-deficientes comparado com o grupo de idosos a tomar placebo. Não se apresenta catarata. observaram efeitos secundários adversos. Estão a ser estudados novos compostos com selénio com Verificou-se simultaneamente uma redução dos peróxidos actividade semelhante à peroxidase do glutatião, que pro lipídicos séricos inicialmente elevados, existindo uma cor- tegem o cristalino do H202M.

353 ALDA PEREIRA DA SILVA

s) Cancro - Experiências animais revelam que um electrões, independentemente da carga ser positiva, nega aporte importante de selénio inibe efectivamente o cresci tiva ou neutra. mento de tumores de origem química ou viral, transplanta E sob a formado radical, contendo electrões desempare dos ou espontâneos”. lhados, que as moléculas reagem entre si. De outro modo, Em hepatocitos de rato, a administração de selénio as moléculas estariam estáveis e inertes. (selenometionina ou selenito de sódio 5 mg/kg) activa A geração de radicais de oxigénio é um processo fisio enzimas envolvidos no metabolismo de xenobióticos como: lógico no organismo, e portanto necessário à vida. Con epóxido-hidrolase, UDP glucoronil-transferase e glutatião tudo, a sua produção excessiva causada por ingestão ou transferase. Doses de 2,5 mg/kg mostraram-se ineficazes65. inalação de substâncias tóxicas, venenos, poluentes, certos O selenito de sódio induz a actividade da ornitina descar medicamentos susceptíveis de intervir em processos de boxilase, com aumento da putrescina, espermidina e esper oxidação-redução, e as radiações ionizantes, podem causar mina no fígado de ratos (poliaminas envolvidas no con numerosos estados patológicos: hemólise por lesão das trole do crescimento celular e na resposta celular aos carci membranas dos glóbulos vermelhos, necrose hepática por nogénicos), o mesmo não acontecendo com outras formas lesão do hepatocito, diabetes por necrose da célula e-pan químicas de selénio~. crcática. O selénio, o ~-caroteno e a vitamina C, isolados ou cm No dia a dia vão-se acumulando pequenos efeitos deletéri combinação têm uma acção inibidora da carcinogénese cos destas reacções, levando à formação de lipofuscina, o pancreática, induzida em ratos pela azaserina67. pigmento da velhice, que ir é mais do que o reflexo do A incidência de cancro mamário induzido expcrimcn envelhecimento e destruição das membranas celulares. talmente em ratinhas, mostrou ser maior em animais ali mentados previamente com uma dieta deficiente tanto em Fosfolípido + 02—~ lipohidroperóxido —* MDA selénio como em vitamina E68. radical decomposição Na mulher, a selenómia não parece estar relacionada superóxido malonil dialdeído com o risco de cancro mamário69. Verificou-se selenémia baixa em pacientes femininos MDA + 2 proteínas ~ precipitação —* pigmentos fluores com carcinoma ovárico, bem como níveis aumentados de MDA + 2 cefalinas ~ centes de lipofuscina77 selénio no tecido tumoral. O mesmo não se verificou em pacientes normais ou com tumores benignos. Haverá uma Formas activas de oxigénio26’77: migração protectora do selónio do sangue para o tecido 02 - anião superóxido (radical): formado em reacções canceroso70? enzimáticas (flavoprotcínas*, xantina oxidase**, oxihemo O papel do selénio na prevenção do cancro humano globina***, citocrómio P450****) e reacções com metais ainda não está estabelecido’6. (Fe2~, Cu~, ADP-Fe2~). Constata-se que o consumo em grande quantidade de H02 - radical peridroxi - deriva do precedente. vegetais e frutas reduz o risco de cancro, particularmente H202 - peróxido de hidrogénio, formado de 0~ ou direc dos epitélios digestivo e respiratório. Esta protecção deve- tamente de 0~. -se aos agentes anticarcinogénicos presentes nestes ali 1-10 - radical hidróxilo altamente reactivo, capaz de mentos, como: carotenóides, vitaminas C e E, selánio, iniciar um lipoperoxidação; forma-se na reacção de Fen fibras, ditioltionas, glucosinolatos, indóis, isotiocianatos, ton, reacção de Haber-Weiss catalizada por metal (ferro). flavonóides, fenóis, inibidores de proteases, esteróis de Ciclo de Haber-Weiss: H20 + Fe2~ HO + H0 + Fe3~ plantas, compostos de alho e limoneno. O cancro pode ser Fe3~ + H ~ W + H0 + ?e2+ reinício do ciclo o resultado de reduzida ingestão de alimentos metaboli RO - rac?Ical alcoxi - radical lipídico camente necessários, uma doença de mal adaptação71. R00 - radical peroxi - formado de hidroperóxido orgânico t) Imunidade - Animais (vacas leiteiras) com uma ROOH, por exemplo lípido, por abstracção de hidrogénio alimentação deficiente em Se têm uma deficiente esti ROOH - hidroperóxido orgânico (por exemplo lípido mulação da proliferação linfocitária do sangue periférico -OOH, timina-OOH) induzida pela concavalina A72. ‘02- oxigénio singleto, forma energizada de oxigénio, 1.0 O Se intensifica a função das células f~ in vilro73. estado excitado u) Distiroidismo - A resposta termogánica ao frio poderá 3R0 - carbonil excitado (tendo dioxietano como interme estar enfraquecida em situações de carência de Se. Esta diário) hipótese é apoiada pela descoberta deque a 5-io-dotironina Todas estas espécies são formas reactivas de oxigénio e deidodinase é uma selcno-enzima7475 [ver Bioquímica, estão implicadas no stress oxidativo. São produzidas no alínea e)]. decorrer das reacções bioquímicas fisiológicas dos seres v) Alterações do Sono - Foi recentemente demonstrado aeróbicos em pequeníssimas quantidades, e imediatamente que 2 compostos de selónio (SeCl4 e Na2SeO3) administra destoxificadas e neutralizadas (ver defesa antioxidante). A dos intracerebralmente no 3.° ventrículo impediam o sono sua acumulação ou a sua produção em quantidades anor em ratinhos. Comprovou-se que este facto resulta da ini mais aumenta o slress oxidativo, conduzindo a lesão celu bição por estes compostos da sintetase da prostaglandina lar: destruição das membranas celulares por alteração da D, um factor endógeno promotor do sono em ratos76.

BIOQUÍMICA * Cadeia de fosforilação oxidativa mitocondrial, ou cadeia rcspiratória. ~ Síntese do ácido úrico. ‘~‘~‘~‘ Oxigenação da a) Os Radicais Livres e o Stress Oxidativo. Indicadores hemoglobina — glóbulos vermclhos. **** Sistema de destoxifi — Um radical livre é uma espécie com número ímpar de cação hepática.

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estrutura dos lípidos - lipoperoxidação, desnaturação de c) Selenoproteínas. Peroxidase do Glutatião. Genética proteínas com inactivação de enzimas, alterações de ami - Existem numerosas proteínas com selénio, como por noácidos, alterações dos ácidos nucleicos. Por exemplo: exemplo: proteínas de transporte, a peroxidase do gluta clivagens cromossómicas, desnaturação, perda e alteração tião (GSH-Px) plasmática, a GSH-Px citoplasmática, a de bases~’~; desacoplamento da cadeia de fosforilação GSI-I-Px mitocondrial, a peroxidase do glutatião dos fosfo oxidativa mitocondrial78. -lípidos hidroperóxidos das membranas celulares (PHGSH Curiosamente, temos uma enzima que cataliza a for -Px), a iodotironina deiodinase7980. Presume-se existirem mação de O~ - a dioxigénio-redutase. Existe no fígado, mais selenoproteínas não dependentes do glutatião, ainda parecendo ser um mediador da acção da insulina, e nos por descobrir39. neutrófios, onde a geração de radicais é necessária para Já vimos a reacção catalizada pelas GSH peroxidases. A matar microrganismos fagocitados”. iodotironina deiodinase cataliza a seguinte reacção: L-tiro Indicadores do estado endógeno antioxidante e da pero xina+2e+W—,3,5,3’tri-iodotironina+180. xidação lipídica: dienos conjugados e malonil dialdeído58. A peroxidase do glutatião foi descoberta em 1957 por Substâncias reagentes com o ácido tiobarbitúrico indicam Mills nos glóbulos vermelhos do boi. Tem uma massa lipoperoxidação. molecular de 84.000 e é constituída por quatro subunida b) A Defesa Antioxidante, Importância - A destoxifi des idênticas. Cada unidade contém um átomo de selénio cação das espécies reactivas de oxigénio é um dos pré-re sob a forma de selenocisteína’1. Só em 1973 é que Rotruck quisitos da vida aeróbica. Dado que não se pode impedir a ei ai. ei Flohé ei ai. des briram que a peroxidase do formação de radicais no decorrer das reacções biológicas, glutatião era uma enzima om selénio~. Admite-se que o é imprescindível neutralizá-los prontamente. Temos múlti selénio seja o verdadeiro centro activo da enzima, sendo o plas linhas de defesa: dador do electrão ao peróxido’1. Pensa-se que a enzima reduzida tem o Se na forma Sistemas biológicos de defesa antioxidante26”9 selenol (SeH), que é prontamente oxidado pelo H202 a ácido selenénico (SeOH), este por sua vez reduzido pelo GSHM. NÃO ENZIMÁTICOS Ao contrário da catalase que reduz especificamente o • a-tocoferol (vitamina E) peróx ido de hidrogénio, a GSH-Px é igualmente capaz de • ascorbato (vitamina C) reduzir numerosos outros peróxidos formados no decurso exógenos • flavonóides (por exemplo: rutina, quercetina, etc.) do metabolismo dos lípidos, dos esteróides, das prostaglandi • ~-caroteno (vitamina A) nas, etc.11 A sua actividade sobe durante a gravidez, • uratos atingindo o máximo no 3.° trimestre, tanto nos eritrocitos • proteínas plasmáticas (por exemplo, como nas plaquetas, independentemente da concentração ceruloplasmina) estável do selénio plasmático81. ENZIMÁTICOS A GSH-Px reduz hidroperóxidos dos ácidos gordos ex • superperóxido dismutases: citoplasmática com tramembrana, após terem sido libertados desta pela fosfoli Cu e Zn, mitocondrial com Mn. Catalizam a pase. Ao nível das membranas celulares, é uma enzima reacção 2W + 20~ —~ H202 + O~ citosólica - a peroxidase do glutatião dos hidroperóxidos • GSH peroxidases: seleno-enzima; não sele- fosfolipídicos (PHGSH-Px) - que está encarregue de re no-enzima. Estão presentes no citoplasma e duzir directamente os hidroperóxidos lipídicos. Esta en na matriz mitocondrial. Catalizam a reacção: zima é uma proteína monomérica com uma massa molecu 2GSH + H~0~ -, 211» + GS-SG • Catalase: enzima hémaca, predomina na ma lar de 2OkDA, que contém selenocisteína no seu centro triz dos peroxisomas, cataliza a reacção: activo; é a segunda seleno-enzima a ser identificada e 2H~0~ —*211» + caracterizada nos mamíferos. A PHGSH-Px reduz ainda os hidrope-róxidos do colesterol, bem como os hidroperóxidos ENZIMAS AUXILIARES • NADPH: quinona oxiredutase lipídicos nas LDL, incluindo os do colesterol esterificado. • Epóxido-hidrolase Os hidroperóxidos do colesterol são metabolizados apenas • Enzimas de conjugação: pela PHGSH-Px~. Uma dieta deficiente em selénio causa mais rapidamente • UDP - glucoronil transferase deplecção de actividade da GSH-Px que da PHGSH~PxM. • Sulfo-transferase A GSH-Px e a PHGSH-Px parecem reduzir hidrope • GSH - S-transferase róxidos em diferentes meios celulares. A GSH-Px na fase aquosa, a PHGSH-Px na fase lipídica (membranar). Isto • OSSO redutase explica-se pela provável diferença de lipofilicidade entre Fornecedores de NADPH: os centros catalíticos e de ligação ao substrato das duas • Glucose-6-fosfato desidrogenase enzimasM. • Desidrogenase do 6-fosfogluconato Tem-se tentado sintetizar compostos com actividade • Desidrogenase isocítrica enzimática GSH-peroxidase. Estes esforços foram estimu • Enzima málica • Trans-hidrogenase ligada à energia lados pela descoberta de que um composto de selénio chamado ebselen tem uma actividade GSH-peroxidase e . Sistemas de transporte: outros efeitos antioxidantes, parecendo também inibir a • Transporte de GSSG actividade da ciclo-oxigenase, sendo considerado um • Transporte de conjugados composto anti-inflamatório. Trabalha com o glutatião. Os fosfolípidos são os seus principais substratos.

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que libertam, entre outras substâncias, o FCDP (ou seja, o O factor de crescimento derivado das plaquetas) que vai promover a proliferação do músculo liso da parede arterial e contribuir para as placas fibrosas da aterosclerose31. e) O selénio na Inflamação - Os neutrófilos destroem as bactérias graças à produção de radicais oxigenados bacteri cidas e moléculas tóxicas, como por exemplo O2~ ‘02, H202 (ver Bioquímica, alínea a), hipocloritos, ioditos, cloraminas, que ao mesmo tempo são lesivos para os Ebselen tecidos sãos quando as defesas antioxidantes são ultrapas sadas. Assim os receptores antigénicos dos linfocitos (grupos Deste modo se sintetizaram dois compostos de selénio tiol = SH) são oxidados, transformados em pontes bisulfito com actividade GSH-peroxidase 10 vezes maior que ebse (S-S) e impedem o reconhecimento por este do antigénio len. Estudos preliminares indicam que culturas de células (bactéria). O Se age sobre a neutralização do excesso de epiteliais de cristalino são protegidas da acção do H2O2por produção de radicais, mantendo também os receptores na estes compostos, que simulam assim a actividade da per forma activa (tiol) pelo seu poder redutor~. oxidase do glutatião. f~ O Selénio e a Defesa Anti-radicalar das Mem branas Celulares - As pri ieiras defesas protectoras dos fosfolípidos poli-insaturados das membranas celulares contra o ataque dos radicais livres de oxigénio, são a vitamina E e o ~-caroteno (vitamina A), captadores de radicais livres Se)2 ~ Se)2 nas membranas. A vitamina C no citoplasma pode rege nerar a vitamina E sob a sua forma reduzida, activa. Quanto à genética, o codão TGA comanda a inserção de selenocisteína nas selenoproteínas (verificado em seres Se este sistema é ultrapassado, existe uma segunda humanos, ratos e bactérias). Na E. Coli, é bem conhecido defesa - a peroxidase do glutatião membranar (PHGSH o mecanismo da síntese da selenocisteína. -Px) - uma seleno-enzima que vai reduzir in silu os ácidos A enzima selenocisteína sintetase é uma enzima que gordos poli-insaturados dos fosfolípidos que foram peroxi contém Piridoxal fosfato (vitamina B6) e cataliza a for dados, voltando as membranas celulares à sua normali mação de seleno-cisteil-tRNA a partir do seril-tRNA, que dade. finalmente é incorporado na selenoproteína como seleno O último mecanismo de defesa implica a fosfolipase A2, cisteína: que cliva o ácido gordo peroxidado na posição 2 do fosfolípido. O ácido gordo peroxidado migra então para o citoplasma, onde é reduzido pela peroxidase do glutatião citoplasmática (GSH-Px, também uma seleno-enzima) e é tRNA (L-serina-I-ATP finalmente reincorporado na membrana. senl-tRNA Se estas três barreiras de defesa são ultrapassadas, dife SerS ~ Aminoacrilil-tRNA rentes fenómenos poderão acontecer: perturbações mem branárias (diminuição dos transportes iónicos), mutações ss do ADN nuclear, acumulação de pigmentos intracelulares R-Se (lipofuscinas)U. Selenocisteil-tRNA g) Métodos de Doseamento do Selénio - O selénio pode SerS= seril-tRNA sintetase ser doseado na água, plantas, tecidos animais, metais. Há SS = selenocisteína sintetase numerosos métodos de doseamento. Os métodos aplicados aos meios biológicos (sangue, urina e líquido céfalo-raquidiano) são: Nos eucariotas ainda não se conhecem por completo 1 - Método por activação neutrónica; todos os compostos intermediários da via da biossíntese 2 - Métodos fluorimétricos; das selenoproteínas e seleno-t.RNA’s80. O aporte alimentar 3 - Métodos por cromatografia gasosa; de selénio não parece afectar a velocidade de transcrição 4 - Métodos por espectrometria de absorção atómica. do gene Se GSH-Px nos núcleos de hepatocitos de ratos82. Mais usados são os iluorimétricos e por espectrometria d) Selénio e Bioquímica de Aterogénese - A carência de absorção atómica”. em Se conduz a uma actividade GSH-Px deficiente e, deste Métodos recentes de espectrometria de massa, Isotope modo, substâncias oxidantes celulares activam a trom dilution mass spectrometry - IDMS, estão a ser empregues boxano-sintetase aumentando a produção de tromboxano na quantificação de diversas formas químicas de selénio A.2 na plaqueta (vasoconstritor e agregante plaquetério) e nas águas83. diminuem a produção de prostaciclina (vasodilatador e antiagregante plaquetário) pelo endotélio vascular~’. A OLIGOTERAPIA carência de peroxidase do glutatião conduz também a um ataque peroxidativo das LDL (low density lipoproleins) a) Considerações Históricas - A oligoterapia é uma que são depois depuradas pelos macrófagos, formando na ciência relativamente nova que consiste em tratar as doenças parede arterial a placa de ateroma (células espumosas)~’. O pela administração de oligoelementos específicos a cada tromboxano A2 vai induzir a desgranulação das plaquetas caso’98~.

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Coindet em 1819, demonstrou que a eficácia das esponjas cimento, mas um regulador dos processos degenerativos calcinadas usadas empiricamente no tratamento do bócio ligados à senescência~. era devida à sua riqueza em iodo30. As doses usadas em Oligoterapia não apresentam toxici Foi um aluno de Pasteur, chamado Raulin, que nos finais dade. Consideram-se as seguintes acções de Selénio85: do século XIX verificou que o zinco era indispensável para estimula todas as trocas metabólicas; acção lítica dos o desenvolvimento do Aspergilius niger; esta constatação tecidos neoformados; antimicótico; protector do aparelho foi seguida pela descoberta da importância do manganês cardiovascular; neutralizador dos radicais livres; anti-se na lacase (oxidase que utiliza o oxigénio atmosférico), em nescente; antioxidante; anti-inflamatório; vasodilatador; 1897, por Gabriel Bertrand~~°. Um aluno deste, o Dr. imuno-estimulante; anti-trombogeno; regulador da PA. Sutter, demonstrou as actividades terapêuticas do man As suas indicações terapêuticas são as seguintes~: doença ganês e do cobre nos estados artríticos e tuberculosos, deKeshan(verFisiopatologia, alínea a); uremia; uricemia; fazendo ainda antes de 1914 a sua aplicação terapêutica em afecções das vias respiratórias (com MnCu); impotência; diluições ionizadas de fracas doses~. frigidez; esterilidade (com CuZn); acne; epidermicoses Posteriormente, em 1938, o Dr. Menétrier apresentou (com enxofre), também em aplicações externas; FITA; uma tese de doutoramento em medicina onde expõe a neoplasias (com CuAuAg). importância dos oligoelementos e o seu papel catalítico*, Posologia recomendada: dando assim nascença à oligoterapia’921. 1 medida = 2 ml 3 x dia, sublingual (2 ml de selenito de Outros nomes se lhe seguiram, como por exemplo o Dr. sódio em veículo glicerinado ~—* 0,002 mg Se 35.86) ou 5 Picard que aprofundou a utilização dos oligoelcmentos na grânulos 2 x dia, sublingu antes das refeições (oligoele patologia osteoarticuIar29~°. mente extraído do alho fresco em grânulos de sacarose e b) Indicações Terapêuticas. Doses - O selénio tem sido lactose -0,0 10 mg de Se por 10 grânulos) ou 1 a 3 ampolas! usado em oligoterapia em situações de risco cardiovascu /dia (selenito de sódio -40 ~ig de Se por ampola de 1 ml). lar: arteriosclerose, acidentes vasculares cerebrais, enfarte do miocárdio, artrites; para evitar o envelhecimento pre SELENIUM EM MEDICINA VETERINÁRIA maturo e melhorar a saúde global’984; em situações de uremia e uricemia (o Se na forma coloidal é diurético, Os sinais de carência nos animais são diversos, depen aumenta a excreção de ureia, ácido úrico e corpos xanto dendo da idade, do grau do défice e da espécie animal. Por -úricos); afecções das vias respiratórias (o Se tem afinidade exemplo nos ratos, o principal sintoma é uma necrose para o pulmão); afecções ligadas às glândulas genitais: im hepática. No frango e no carneiro predominam a necrose potência, frigidez, esterilidade (o Se tem afinidade para as pancreática e as distrofias musculares”. Os sintomas vão glândulas genitais e suprarrenais); nas micoses e no acne~. desde atrasos no crescimento, distrofias musculares, de O selénio é usado ainda nos tumores (as metástases generescência do miocárdio, lesões neurológicas, necrose parecem desenvolver-se mais facilmente em situações de hepática, fibrose pancreática, diátese exsudativa, deposição carência de selénio, e populações que se alimentam de de pigmento ceróide no tecido adiposo, até à morte’. legumes cultivados em terras argilosas ricas em selénio Ingestão inferior a 0,02-0,05 ppm causa sintomas de apresentam menor número de cancerosos’9, apresentando carência em animais domésticos’. As necessidades de Se uma acção lítica nas neoformações3584. Lerich obteve a para os animais domésticos são de 0,1 a 0,2 ppm’~’8. Para reabsorção total e definitiva de um tumor maligno com a prevenir carências em terras pouco seleníferas, a Food and utilização única do catalizador selénio35. Drug Adminisiration preconiza a adição de 0,2 ppm de O selénio melhora a qualidade dos tecidos epidérmicos selenito de sódio à alimentação do gado”. e a elasticidade da pele~. Um estudo conduzido por Beilanger PERSPECTIVAS et ai. em fibroblastos cutâneos humanos mostra que as células submetidas às radiações uliravioletas apresentavam A produção dc radicais livres no organismo é um processo uma maior sobrevivência quando cultivados num meio fisiológico natural, basta pensarmos na cadeia de fosfori enriquecido em selénio (Revista: Dermatologia Prática, lação oxidativa mitocondrial, ou cadeia respiratória, onde Jan. 1991, n.° 66)U. O Se poderá ter acção protectora sobre os radicais são produzidos a cada instante. os mecanismos radicalares ligados às radiações~. As seleno-enzimas são importantes meios de defesa anti O selénio combate a catarata21. Um estudo realizado pelo radicalar dos organismos vivos, existentes em todos os Dr. Threon em 60 pacientes com opacificação do cristalino tecidos do organismo. Um dos mais bem estudados é a durante dois anos, conduziu à estabilização e melhora peroxidase do glutatião, que possui uma poderosa acção mento clínico de um número considerável de pacientes neutralizadora de radicais livres. (estudados por optometria topográfica), ao serem tratados O número de selenoproteínas conhecidas é cada vez com selénio, comparativamente aos não tratados (Visions mais numeroso, estando o selénio envolvido em numero Internationales, 1990,9: 26-7)~’. sas e variadas reacções biológicas vitais e no metabolismo O selénio reduz os efeitos negativos de produtos tóxicos em geral. Encontra-se selénio em todos os tecidos do (álcool, tabaco, café, poluição...)21; não é um antienvelhe organismo, mas particularmente concentrado no tecido muscular, músculo cardíaco, fígado e rim. * O termo catálise foi aplicado pela primeira vez por Berzelius A alimentação moderna pode conduzir a estados caren em 1835 para significar apropriedade que exercem certos corpos ciais de selénio, que ganha importância crescente na saúde sobre outros, decompondo os seus elementos, aos quais per humana. manecem estranhos. Chamarei força catalítica a esta força e Na patologia humana há várias doenças causadas ou catálise à recomposição dos corpos por esta força30. associadas a carências de selénio, ou que são melhoradas

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por este elemento, revelando a sua crescente aplicação 9,10,14,16,17,19,60. terapêutica. 22. SPEIGHT P.: Overcoming rheumatism and arthritis 1984; 46. O limite entre a dose terapêutica e a dose tóxic~ é muito 23. PETERSON F.J., LINDEMANN N.J., DUQUETI’E PH, pequeno, sendo mais tolerada a forma orgânica. E interes HOLTZMAN J.L.: Potentiation of acute acetaminophenlethality sante ainda verificar que nos animais tanto a carência como by selenium and vit. E deficiency in mice. J Nutr 1992; 122: 74- a intoxicação aguda com selénio, podem conduzir à mesma 81. patologia: necrose hepática, lesões neurológicas, diabetes, 24. Laboratoire des Granions - 7, rue de l’Industrie, 98000 tumores. Monaco: Lcttre d’information médicale n.° 1. Oligothérapie - A menor incidência da doença de Keshan (cardiomiopa Sélénium et radicaux libres em médecin, 1992; 1-6. tia congestiva) em áreas geográficas onde se procedeu à 25. EROIAN O.M., ROZANOVA N.B.: Changes in the concen administração de suplementos de selénio, e a constatação tration of microelements in different body media during general de que este elemento no animal estimula a síntese de anesthesia and surgexy in patients with cancer of the stomach and esophagy. Anestesiol Reanimatol (URSS), 1991; 4: 46-9. CoQ10-ubiquinona da cadeia respiratória que melhora os 26. SIES H.: Oxidative stress, 1985; 2-3, 203-17, 283-303. pacientes com insuficiência cardíaca87, conduz a uma 27. MAKSIMOVIC Z.Y.: Selenium deficiency and Ba]kan endemic hipótese: Será que no homem o selénio reforça a acção de nephropathy. Kidney Int Suppl 1991; 34: 5, 12-4. CoQ10? 28. McGLASHAM N.D.: Low selenium status and cot deaths. O selénio é utilizado em terapêutica humana e vete Mcd Hypothesis 1991; 35: 311-4. rinária numa forma convencional e noutras (oligoterapia e 29. 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