MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS and EVALUATION in ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008
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UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 PhD Thesis MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa Tarragona, July 2008 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 Institut Catalá d’Investigació Química Memoria presentada por Dana Madeleine Popa para optar al título de Doctor por la Universitat Rovira i Virgili. Revisada por Dr. Anton Vidal Dr. Miquel A. Pericàs UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 El presente trabajo de investigación ha sido realizado en el Institut Català d`Investigació Química, bajo la dirección de Dr. Anton Vidal y al Dr. Miquel A. Pericàs, a quienes les quiero dar las gracias por la oportunidad que me han ofrecido de formarme como investigadora bajo su supervisión. Quiero agradecer a Dr. Anton Vidal por los consejos y ayuda que me ha ofrecido día a día. Agradezco a Dr. Miquel A. Pericàs por el soporte que me ha proporcionado en todo el momento. Quiero agradecer también a Sergi Rodríguez Escrich por su colaboración en una parte del trabajo de investigación realizado. También agradezco al personal del servicio de rayos-X, doctores Jordi Benet-Buchholz y Eduardo Escudero, al servicio de resonancia Dr. Gabriel Gonzales y a Kerman Gómez, a Dr. Johnatan Barr y a Joan Sales del servicio de espectroscopia de masas por la colaboración que me han ofrecido. Me gustaría agradecer a todos los compañeros de laboratorio con los que he coincidido a lo largo de estos años, a Elena, Eva, Natalia, Sergi, Pineda, Hector, Juan, Xavier (a los dos), Gema, Helmut, Silvia, por el apoyo que me han dado durante todo el tiempo pasado juntos. Le agradezco a Eli por los buenos consejos que me ha dado, por la ayuda cuando me hizo falta y por los ratos divertidos pasados juntas. I want to thank to Ian for being nice and helping me with the english. Gracias ha todos por los buenos momentos que hemos pasado juntos. Con buenos compañeros de laboratorio los momentos difíciles de la investigación han sido un poco más aguantables. Ii multumesc surioarei mele pentru ca m-a ascultat de cate ori m-am plans ei cand nu mai suportam stressul doctoratului, tatalui meu, Mihaelei si bunicutilor mei pentru ca m-au sprijinit in tot acest timp si mi-au dat sfaturi intelepte. Pentru mine inseamna foarte mult ca putem vorbi, ca pot sa am incredere in voi si ca suntem asa de uniti. Ii multumesc lui Luis ca a aparut in viata mea, pentru ca UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 este un om extraordinar, ca m-a suportat in toata acesta perioada dificila, ca este alaturi de mine, pentru rabdarea pe care a avut-o si pentru ca a inteles efortul pe care a trebuit sa il depun, pentru ca niciodata nu s-a plans si m-a ajutat (chiar si cu treaba in casa). Si nu in ultimul rand, ii multumesc Evei pentru ca e o buna prietena, pentru toate momentele deosebite pe care le-am impartasit si pentru ca mi-a redeschis portile spre ceea ce e intr-adevar important, sa crezi in ceea ce esti si sa iti urmezi visele. Fara sprijinul vostru poate ca nu as fi putut sa indur tot (nu mi-a fost usor) si sa termin ceea ce am inceput. El trabajo desarrollado en esta tesis doctoral ha sido posible gracias a la financiación de L’Institut Catalá d’Investigació Química (ICIQ), la Fundacion Ramón Areces, Ministerio de Educación y Ciencia, Agencia de Gestió d’Ajuts Universitaris y de Recerca (AGAUR) y se ha desarrollado en el marco del proyecto Diseño de Catalizadores para una Química Sostenible: Una Aproximación Integrada (INTECAT) (CSD2006-0003) perteneciente al Programa Consolider Ingenio 2010 (CSD2006-0003) DGI-MCYT (Grant No. CTQ2005- 02193/BQU), DURSI (Grant. No. 2005SGR225). UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 ABBREVIATIONS DIOP - ((4R,5R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5- diyl)bis(methylene)bis(diphenylphosphine) PHOX – phosphinooxazoline BOX – bisoxazoline L – ligand ee – enantiomeric excess MW – microwave radiation rt – room temperature THF – tetrahydrofurane iPrOH – iso-propanol MsCl - methanesulfonyl chloride BSA – N,O- bis(trimethylsilyl)acetamide Eu(hcf)3-Europium(III)tris[3-(heptafluoropropylhydroxymethylene)-(+)- camphorate] DMAP – 4-dimethylaminopyridine NMR – Nuclear Magnetic Resonance COSY – Correlation Spectroscopy NOESY – Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy HPLC – High Performance Liquid Chromatography GC – Gas Chromatography DNA - Deoxyribonucleic acid RNA - Ribonucleic acid TS - Transition state SPS - Solvent purification system ESI - Electrospray ionization EI - Electronic impact IR - Infrared Ac - Acetyl DMF - N,N-dimethylformamide Nu - Nucleophile Temp - Temperature Cat - Catalyst UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 Conv - Conversion Boc - (Tert-Butoxy)-carbonyl QUINAP - 1-(2-diphenylphosphino-1-naphthyl)isoquinoline TBAF - Tetra-n-butylammonium fluoride tr - Retention time CLRS - Chiral lanthanide shift reagent CSA - Chiral solvating agent CDA - Chiral derivatizing agent MTPA - (α -methoxy- α -(trifluoromethyl)phenyl-acetic acid CFPA - α-cyano-α-fluorophenylacetic acid CFTA - α-cyano-α-fluoro-p-tolylacetic acid CFNA - α-cyano-α-fluoro-2-naftylacetic acid AFPA - (R)-2-fluorophenylacetic acid ATEA - α-[1-(9-anthryl)-2,2,2-trifluoroethoxy]acetic acid TFLA - Trifluorolactic acid DHQD - bis(9-O-dihydroquinidyl) TMS-trimethyl-silyl UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 CONTENTS Page RESUMEN .....................................................................................................................17 INTRODUCTION AND AIMS....................................................................................25 CHAPTER I- MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES FOR ASYMMETRIC CATALYSIS ...................................................................................................................42 1. INTRODUCTION...................................................................................................45 2. RESULTS AND DISCUSSION .............................................................................53 2.1 Synthesis of the phosphinooxazolines 55, or their precedents 48.....................53 2.1.1. Antecedents for the preparation of the phosphinooxazoline moiety from an amino alcohol. .....................................................................................................53 2.1.2. Synthesis of a family of phosphinooxazolines ..........................................57 2.1.3. Synthesis of phophinooxazoline allyl-palladium complexes ....................64 2.2. Synthesis of precursors of heterogenized phosphinooxazolines ......................66 2.3. Characterization of the phophinooxazoline allyl-palladium complexes ..........72 3. EXPERIMENTAL PROCEDURES .......................................................................87 3.1. General Remarks ..............................................................................................87 3.2. General procedures...........................................................................................90 P1. Microwave assisted epoxide ring opening with aqueous ammonia. Synthesis of amino alcohols 47a-e. .....................................................................................90 P2. Epoxide ring opening with aqueous ammonia. Thermal Conditions. Synthesis of amino alcohols 47 d, f, g.................................................................91 P3. Synthesis of (2-fluoro)phenyl hydroxy amides 53a-g...................................92 P4. Synthesis of (2-fluoro)phenyl oxazolines 48a-g. ..........................................93 P5. Synthesis of the phosphinooxazoline ligands 55a-e. ....................................94 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI MODULAR PHOSPHINOOXAZOLINES: SYNTHESIS AND EVALUATION IN ALLYLIC SUBSTITUTIONS Dana Madeleine Popa ISBN:978-84-691-8862-0/DL:T-1275-2008 CONTENTS P6. Synthesis of the phosphinooxazoline allyl-palladium complexes 49a-f and 62 ........................................................................................................................ 95 3.3. Synthesis and characterization......................................................................... 96 3.3.S1. Synthesis of (2S, 3S)-2-phenyl-3-((prop-2-ynyloxy)methyl)oxirane, 46f ............................................................................................................................ 96 3.3.S2. Synthesis of (2S,3S)-2-((hex-5-ynyloxy)methyl)-3-phenyloxirane, 46g 97 3.3.S3. Synthesis of (1R,2R)-1-amino-1-phenyl-3-(prop-2-ynyloxy)propan-2-ol,