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Complexes As Anticancer Agents and Their Use in Drug Delivery Systems

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Complexes As Anticancer Agents and Their Use in Drug Delivery Systems TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN FAKULTÄT FÜR CHEMIE PROFESSUR FÜR MOLEKULARE KATALYSE Beyond Cisplatin: N-Heterocyclic Carbene Gold(I) Complexes as Anticancer Agents and their Use in Drug Delivery Systems JENS OBERKOFLER Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Chemie der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Prof. Dr. Tom Nilges Prüfer der Dissertation: 1. Prof. Dr. Fritz E. Kühn 2. apl. Prof. Dr. Wolfgang Eisenreich Die Dissertation wurde am 29.07.2020 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Chemie am 29.09.2020 angenommen. Die vorliegende Arbeit wurde am Arbeitskreis für Molekulare Katalyse der Technischen Universität München im Zeitraum von August 2017 bis Juli 2020 angefertigt. Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. Fritz E. Kühn für die unkomplizierte Aufnahme in seine Arbeitsgruppe, für die finanziell sorgenfreie Arbeit in einem äußerst angenehmen Arbeitsumfeld und für die Möglichkeit, mein Forschungsthema frei gestalten und meine Ziele uneingeschränkt verfolgen zu können. Des Weiteren gilt mein besonderer Dank meiner Zweitbetreuerin Frau Prof. Dr. Angela Casini für ihren fachlichen Rat, die vielen guten Ideen und die schöne und fruchtbare Zeit an der Cardiff University. Vielen Dank für die Förderung meiner Interessen und die finanzielle und thematische Unterstützung auf internationalen Konferenzen. I Acknowledgements Ein ganz besonderer Dank geht an Ulla Hifinger. Vielen Dank für Ihre freundliche Art und dass Sie sich immer um alle bürokratischen Angelegenheiten kümmern. Ohne Sie würde die gesamte Arbeitsgruppe im Chaos versinken. Größter Dank gebührt Dr. Robert Reich. Danke, dass du unsere Gruppe zusammenhältst und immer ein offenes Ohr für persönliche und fachliche Probleme hast. Ich schätze es sehr an dir, dass du für alle immer das Beste rausholen willst. Genauso danken möchte ich Dr. Alexander Pöthig für die Aufnahme in seine Arbeitsgruppe und die stets hilfreichen Ratschläge. Mit deiner gelassenen und kompetenten Art bist du ein Mentor, den sich jeder Promovierende nur wünschen kann. Ohne dich wären einige Ergebnisse dieser Arbeit nicht zustande gekommen. Vielen Dank dafür. Für die Hilfestellungen beim Messen von Kristallstrukturen bin ich Dr. Alexander Pöthig, Dr. Felix Kaiser, Dr. Pauline Fischer, Florian Dyckhoff und David Mayer sehr dankbar. Ein wirklich ganz besonderer Dank geht dabei an Dr. Christian Jandl. Ohne deine ständige Hilfsbereitschaft und fachliche Kompetenz beim Messen und Verfeinern der Kristalle wären wahrscheinlich nur die Hälfte meiner Strukturen fertig geworden. Als Kristallograph an unserer Universität ist es sehr beruhigend zu wissen, dass du meistens in ein paar Minuten eine Lösung parat hast, wenn man selbst mal wieder nach zwei Tagen Verfeinern zu keinem Ergebnis gekommen ist. Vielen Dank an Dr. James Platts von der Cardiff University für die Einführung in die Dichtefunktionaltheorie. Vielen Dank an Dr. Julius Hornung und David Mayer für die Hilfestellung bei Problemen. Ganz besonders dir, Julius, möchte ich für die vielen Stunden an DFT Nachhilfe zu jeder Uhrzeit danken. Ohne dich würde ich wahrscheinlich immer noch im falschen Verzeichnis feststecken. Für das Korrekturlesen dieser Arbeit möchte ich mich recht herzlich bei Dr. Lorenz Pardatscher, Dr. Sebastian Hölzl, Patrick Zanon, Dr. Robert Reich und Dr. Julius Hornung bedanken. Ein besonderer Dank geht auch an Maria Matthews, Fabian Schmidt und Benjamin Hofmann für das Messen unzähliger NMR-Spektren, an Ulrike Ammari und Bircan Dilki für das Messen der Elementaranalysen und an Dr. Bruno Dominelli und Christian Jakob für das Messen von Massenspektren. Ganz besonders möchte ich dir, Christian, danken, dass du zu jeder Tages- und Nachtzeit gemessen hast. II Ein großer Dank geht an den gesamten AK Kühn und AK Fischer für die gute Zusammenarbeit und stetige Hilfsbereitschaft. Danke an die Sportcrew mit Anja, Andi, Julius, Pauline, Lorenz, Sebi und Bruno für die Begeisterung beim Bouldern, Laufen und Wandern. Mit euch konnte ich viele meiner Hobbies teilen. Ich bin sehr froh, dass wir uns immer noch zum Sporteln treffen. Danke an die Kaffeecrew mit Lorenz, Sebi und Bruno für das stetige Hochhalten exquisiter Kaffeekultur. Marco, einen wie dich gibt es kein zweites Mal. Ich bin froh, dass du in unseren AK gekommen bist und sich so unsere Wege gekreuzt haben. Bleib, wie du bist. Lilli, dir als meiner dreijährigen Sitznachbarin gebührt ein besonderer Dank. Du hattest immer ein offenes Ohr und sowohl fachlichen als auch persönlichen Rat parat. Am liebsten würde ich dich in jeden Job mitnehmen. Danke auch an die „Wahl-Kühns“ Julius und Konsn, dass ihr immer wieder bei uns vorbeigeschaut habt. Ein Riesendank gebührt meinen Studienfreunden. Es ist wirklich nicht selbstverständlich, dass so eine Gruppe im Bachelor zusammenkommt und bis zum Ende der Promotion zusammen- bleibt. Coole Abende, einzigartige Urlaube und exzellente Subgroups sind nur einige der Erinnerungen, die ich aus dieser Zeit mitnehme. Zani, ich schätze deine objektive Sichtweise der Dinge und deine Fähigkeit, hinter jedes Problem erstmal ein „Warum?“ zu stellen. Danke für die vielen Abende, an denen du uns nicht unserem Spießerleben überlassen, sondern stattdessen lieber noch etwas unternehmen wolltest. Lorenz, du bist einer der gastfreundlichsten und unkompliziertesten Menschen, die ich kenne. Danke, dass du deinen gesamten Hausstand auf den Berg hochschleppst. Mara, danke für deine lustige Art und deine Begeisterung, die du bei Brettspielen an den Tag legst. Fabi, deine Trendsetter Fähigkeiten sind einmalig. Ich weiß nicht, wie du das geschafft hast, aber ich würde mal behaupten, dass 80% aller Running Gags in unserer Gruppe von dir stammen. Danke für die einmaligen Geschichten. Sebi, deine Unternehmungslust und Begeisterungsfähigkeit für die kleinsten Dinge sind immer sehr ansteckend. Die Fähigkeit, aus einem langweiligen Nichts eine mega Geschichte für die Zukunft zu machen, schätze ich sehr an dir. Danke für deine verrückten Ideen und für ein Gratisexemplar deines ersten Buches. Lara, egal was ist, du blickst immer positiv in die Zukunft. Deine fröhliche und positive Art schätze ich sehr. Danke, dass du uns München bei Tag und Nacht zeigst. Kathi, deine liebevolle und fürsorgliche Art ist in unserer Gruppe einmalig. Danke, dass du dich immer um alles kümmerst und immer dafür sorgst, dass es allen gut geht. Michl, ich schätze deine bayrische Gelassenheit sehr. Mit dir als Freund ist man in wirklich jeder Lebenslage gut aufgehoben. Danke für die hervorragende Verwaltung des P11. Mindestens genauso wichtig sind natürlich Gitti, Gerdi, Christina, Anna und Kathie. Ihr seid viel mehr als ein „+1“ und über die Jahre ein wichtiger Bestandteil dieser Gruppe geworden. III Vielen Dank an die Studierenden, die ich während meiner Promotion im Labor betreuen durfte: meine Masterandin Stefanie, meinen Bacheloranden Fabrizio, sowie meine Forschungspraktikanten Sandra, Alexandra, Alina, Samuele und Antonia. Danke für euren großen Einsatz und die großartigen Ergebnisse, die ihr während eurer Zeit erarbeitet habt. Danke an Maria und Konrad, Stefanie und Max, dass ihr mich als „Neigschmeckten“ so herzhaft und unkompliziert aufgenommen habt. Ganz besonders möchte ich meinen Eltern danken für den Rückhalt und das große Vertrauen, das ich seit meiner Kindheit genieße. Ihr habt mir immer jede Freiheit gegeben und mich bei allem unterstützt. Ohne euch wäre das alles nicht möglich gewesen. Danke Benno, dass du immer ein gutes Vorbild für mich warst. Danke an Niki und Franzi, dass ihr unsere Familie vergrößert habt. Liebe Annika, auch dir ein großes Dankeschön dafür, dass du mich nun schon seit über acht Jahren begleitest. Wir geben ein ziemlich gutes Team ab, nicht zuletzt, weil du - zum Glück - Eigenschaften besitzt, die ich nicht gerade zu meinen Stärken zählen würden. Danke, dass du in jeder Lebenslage für mich da warst und bist. Ich freue mich auf alles, was noch auf uns zu kommt. IV Zusammenfassung Im Jahr 2020 ist Krebs immer noch eine der tödlichsten Krankheiten und stellt die Gesundheitssysteme weltweit vor zahlreiche Probleme. In diesem Zusammenhang gehören platinbasierte Metallkomplexe wie Cisplatin zu den am häufigsten verwendeten Krebsmedi- kamenten. Trotz des klinischen Erfolgs führt ihr Einsatz häufig zu unerwünschten Neben- wirkungen oder zur Entwicklung von Resistenzen. Goldkomplexe mit N-heterozyklischen Carben (NHC) Liganden bieten hierbei eine vielversprechende Alternative. Zum einen besitzen Goldverbindungen andere biologische Targets als die bekannten platinbasierten Medika- mente. Daher können sie auch bei der Behandlung von platinresistenten Tumoren eingesetzt werden. Zum anderen sind NHCs ideale Liganden, da sie leicht synthetisiert und hinsichtlich ihrer elektronischen und sterischen Eigenschaften derivatisiert werden können. So können Arzneimittelkandidaten schnell und effizient optimiert werden. Eine weitere Möglichkeit, die Nachteile platinbasierter Medikamente zu überwinden, ist die Verwendung so genannter supramolekularer Koordinationsverbindungen (SCCs) als Drug-Delivery-Systeme. Diese sind an sich nicht zytotoxisch, können aber ein Krebsmedikament, wie zum Beispiel Cisplatin, vor unerwünschter Inaktivierung schützen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden beide Ansätze mit dem Ziel, effizientere und selektivere Krebsmedikamente herzustellen, verfolgt. Die Gruppe um Casini konnte
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