Heineken Lectures 2002

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Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences Heineken Lectures 2002

Heineken Lectures 2002 The Heineken Lectures were presented on 23 September 2002

Roger Y.Tsien, Vrije Universiteit Amsterdam

Aernout Mik, AKI Enschede

Dennis Selkoe, LUMC Leiden

Heinz Schilling, Universiteit Leiden

Lonnie Thompson, Universiteit Utrecht Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences Heineken Lectures 2002

Amsterdam, 2003 The Heineken Prizes: five prizes for outstanding contributions to the arts and sciences

Every two years the Dr H.P. Heineken Foundation and the Alfred Heineken Fondsen Foundation award four prizes – a cash gift of 150.000 USD and a cristal symbol – for outstanding contributions to the sciences and one prize for the performing arts to a Dutch artist (50.000 EUR). The selection of the winners for the Heineken Prizes has been entrusted to the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences. The Academy’s Arts and Sciences Divisions have appointed special committees to carry out this task. The jury of the Dr A.H. Heineken Prize for Art consist of three members of the Academy complemented by experts in the particular artistic field. The Academy also organized the Heineken Lectures 2002. The five laureates were asked to give a lecture about their work for a broad audi- ence at universities across the country.This is the unique publication of those five very diverse lectures given by the prizewinners, every one of them excellent in his or her own discipline. Contents

page 6 Willem J.M. Levelt Preface

9 Roger Y.Tsien

DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS Unlocking Cell Secrets with Light Beams and Molecular Spies

29 Aernout Mik

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART Echt Onecht

49 Dennis J. Selkoe

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE Towards a Remembrance of Things Past

63 Heinz Schilling

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY Europa in der werdenden Neuzeit – oder: ‘Was heißt und zu welchem Ende studiert man europäische Geschichte?’

83 Lonnie G.Thompson

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ENVIRONMENTAL SCIENCES Rapid Climate Change in the Earth System:Past,Present,Future

89 About the winners of the Heineken Prizes 2002

94 List of Prizewinners Preface

The winners of the biennial Heineken Prizes 2002 are Roger Tsien, Aernout Mik, Dennis Selkoe, Heinz Schilling and Lonnie Thompson.What our laureates share is intellectual excellence. It is the primary concern of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences to recognize and to promote such excellence. Our modern society is entirely dependent on intellectual expertise, be it scientific, artistic, moral.What is the constitution of an expert mind? What do our laureates have in common? Great scientists, scholars and artists alike, are highly skilled minds.They all operate in a culture that has accumulated sophisticated intellectual tools, methods, materials, information carrying devices, and so on, which make it possible for a well-trained mind to advance that same culture with new discoveries, new theories, new insights and explanations, new technologies, with a new understanding of its own structure, its own past and future, and with new artistic means of reflecting on its own existence and on the human condition in all its variation. Another hallmark of this elite is its intellectual independence.Although embedded in a rich cultural tradition, scientists, scholars and artists alike operate without recourse to authority,without making intellectual concessions to rulers, to churches, to the market or to the popular press. They all share the great legacy of the Enlightment, which is intellectual integrity and independence. Creativity,whether in the sciences, humanities or the arts, requires its practitioner to set his own intellectual agenda. Also, there exist major commonalities in the creative process itself. One essential ingredient of all creativity is serendipity.Only the skilled mind will immediately recognize the potential of the unexpected, the particular way an experiment happened to fail, the scribbled note in the margin of an historical document, the accidental affordance of an architectural feature for a particular kind of visual projection. Intellectual creativity is hardly ever a deductive, fully planned rational process, whether in the arts or in the sciences. It is rather mostly Darwinian in the sense of capitalizing on the occasional, on the accidental. Closely related to this recognition of potential in the accidental is emotional involvement. That artists are emotional is the stereotype, but believe me, scientists are no better.The mechanism of serendipity is highly exciting.The role of emotion is to alert a person to something significant. An emotion tells you ‘this is potentially important. It deserves your attention’. Importance or significance is obviously determined by the person’s system of values, by the intellectual agenda, by the accumulated professional experience.What is usually called ‘intuition’in both Wissenschaft and Kunst is precisely the

6 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 outcome of this emotionally guided intellectual focussing.The creative process is always emotional and value-driven, whether in the sciences, the arts, or the humanities. Shared among our laureates is also an appreciation of simplicity in complexity. Scientists, scholars and artists alike are problem solvers.They all spend their lives estab- lishing order, structure in complexity.The major problem for the scientist is to discover the underlying mechanisms, be they cognitive, biological, chemical, physical, that govern surface, phenomenal complexity.Ideally,these mechanisms are cast in terms of mathematical equations or computational theories.The scholar, no less, is always in the business of reducing bewildering documental complexity to coherent and verifiable patterns. Similarly,unity in diversity has always been a core notion in theories of artistic experience. The intended effect of visual art, however complex, is the observer’s creation of perceptual order.The artist establishes the conditions for the observer to do the work, namely to discover structure in complexity. Let me finally mention one more commonality among the minds that we honor today. It is respect for their objects of scrutiny and manipulation. It is not remotely possible for great scholars, scientists or artists to say ‘too bad for the data, too bad for the texts, too bad for the materials; I am above that’. Johann Wolfgang von Goethe put it this way: ‘In both art and science it is all important that the objects are conceived in clarity and treated according to their nature.’ In previous years, our laureates gave their Heineken Lectures during the course of a single Academy session at the Trippenhuis in Amsterdam, the headquarters of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences. Last year, on 23 September 2002, the Heineken Lectures were given in the late afternoon at five different locations throughout the Netherlands, drawing more people than ever before. We have once again published the lectures in a single volume.This was certainly more than justified, as it was not possible to attend them all.

Willem J.M. Levelt President of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences

7 PREFACE Heineken Lecture Roger Tsien hoogleraar farmacologie, chemie en biochemie aan de University of California, San Diego winnaar van de Dr. H.P.Heinekenprijs voor de Biochemie en de Biofysica 2002 Unlocking Cell Secrets with Light Beams and Molecular Spies over de methoden om de processen in een cel ‘live’te volgen maandag 23 september 2002, 16.30 uur Vrije Universiteit, zaal KC 137, De Boelelaan 1081,Amsterdam

De lezing is vrij toegankelijk; na afloop is er een borrel. Inlichtingen: Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Amsterdam www.knaw.nl/heinekenprizes [email protected] telefoon 020-5510759

8 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Unlocking Cell Secrets with Light Beams and Molecular Spies

DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS ROGER Y.TSIEN

The Dr H.P.Heineken Prize for Biochemistry and Biophysics 2002 was awarded to Professor Roger Y.Tsien for his extraordinary and unique contribution to the development of a series of methods and techniques for measuring and visualising processes within and between cells.

In some ways, the cells in our bodies are a bit like social communities.The proteins and other molecules inside the cell interact with each other rather like the people of a medium-sized town (Fig.1). I say medium-sized, because the sequencing of the human genome last year indicated that we contain only about 25,000-35,000 genes1, which specify roughly the same number of protein types. Many people were surprised that the number was so finite and that Homo sapiens did not have significantly more genes than other species. A genome sequence is at best a sort of telephone directory or census list of the names of all the citizens: valuable reference information, but not something one would read from cover to cover for fun. It also gives little hint as to how the inhabitants actually live. Like town dwellers, individual protein molecules in a cell are born, get modified or ‘educated’, travel around, and cooperate or compete with each other for partnerships. Some proteins emigrate from the cell. A few have the job of killing other proteins. Eventually all the proteins will die at varying ages and their components will be recycled. Suppose you were an anthropologist from a distant continent, or an alien from outer space.You want to understand how a particular town or other community functions, but you yourself cannot fit inside it, so what would you do? You might well train some appropriately-sized explorers or journalists and infiltrate them over the city walls,

9 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS to spy on events and report back to you. Even better spies might be natives who are born naturally into the society but who nevertheless faithfully keep you informed of their whereabouts, their education, their partnerships, or the prevailing economic climate.You might develop some radio collars or spy cameras to clamp onto particular named individuals and send an alarm whenever that individual comes within close contact of another tagged inhabitant. Finally, after you had learned all you could by passive observation and recording, you might want to try some perturbations to see how your subjects react. For example, you could suddenly dump in a lot of money by remote control and test how the society reacts. Or you could explode the radio collars to assassinate particular individuals and see which social activities continue vs. collapse. At this gory prospect, perhaps my metaphor is becoming too tortured, but the point is that for each of the forms of espionage described above, we have developed probe molecules that perform somewhat analogous tasks inside living cells. We communicate with our probes or spies not with radios but by optical microscopy, which has been the leading technology for observing live cells ever since the pioneering discoveries of Antoni van Leeuwenhoek.2 Initially he and his successors looked at unstained cells, but the lack of contrast in most tissues soon led to the introduction of dyes empirically chosen for their ability to stain various cell structures more or less selec- tively.Usually these dyes would not cross intact cell membranes. Moreover the dyes had to be applied at high concentrations because they bound their intracellular targets with low affinity and could be detected only by absorbance, i.e. their ability to block certain colors of light from passing through.To block a significant fraction of an intense light beam, one needs lots of dye molecules, so many that they would interfere with life itself. Therefore in the 19th century biological microscopy and histology became largely the study of dead, fixed, stained tissues, which inevitably became a rather static discipline. The rebirth of light microscopy began in the 1930s with two developments. One was the introduction of fluorescently labeled antibodies by Coons et al3, which provided the first means to find trace amounts of specific proteins in cells.Antibodies still are the best and most general way to recognize any chosen endogenous protein with high affinity and selectivity.Fluorescence consists of the ability of some dyes not just to absorb light but to re-emit light of a longer wavelength. Only a small percentage of light-absorbing substances have this ability – most just turn the light into heat. If we look through a microscope with color filters that only let through the re-emitted redder wavelengths, then we can see even very low levels of fluorescent glow because the unstained back- ground gives off no light and shows up as black.Therefore fluorescent molecules can be detected with much greater sensitivity than nonfluorescent dyes, and this is why we still rely so heavily on fluorescence. Unfortunately,immunofluorescence was and is still largely restricted to dead, fixed, sliced-up tissue, because antibodies cannot cross cell membranes. Meanwhile people began to start looking at live cells again after

10 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Zernicke invented phase contrast microscopy in the 1930s, a clever physics technique to image small variations in the speed of light through different parts of cells.3 Unfortunately phase contrast has no ability to pick out particular types of molecules. So if I can briefly return to my metaphor of cells as towns, immunofluorescence means that we can freeze all the inhabitants and localize a few specific individuals as corpses; phase contrast lets us see nondestructively where large crowds are massing but not the identities of the participants. Our first significant success with biochemical reporters was a series of buffers and indicators for calcium (Ca2+) ions, which are crucially important messengers inside cells. For a review see note 4. Fluctuations in the concentration of free Ca2+ control the contraction of all forms of muscle, the activation of many enzymes, early steps in our immune responses, and most types of rapid secretion. Secretion mechanisms were the focus of James Rothman’s work and Heineken Award in 2000 for Biochemistry & Biophysics. Perhaps the most important class of secretory responses are at the chemical synapses in the nervous system, where brief and localized puffs of intracellular Ca2+ not only trigger acute release of neurotransmitters but also activate biochemical cascades resulting in memory storage via longer-term changes in synapses, as reviewed by Eric Kandel in his 2000 Heineken Lecture in Medicine. The widespread importance of intracellular Ca2+ has encouraged strenuous efforts to measure and control it4, but there are some major difficulties: 2+ ■ >99% of the total Ca in the cell is bound or sequestered, whereas biochemical reactions are driven by the <1% that is free at any time. (A crude analogy might be an economy where most of the total value is locked up in fixed assets, yet buying and selling rely on a much smaller amount of circulating cash.) Destroying cells to measure the total amount of Ca2+ in them by traditional analytical techniques is rarely informative. 2+ -7 -6 ■ Healthy cells have very little free Ca in them, typically 10 to 10 M, but they contain plenty of similar divalent cations such as ~10-3 M Mg+2, so any reporter molecules must give a big signal only when they see Ca2+. (To continue this economic analogy, our spies must be able to distinguish real currency from counterfeits or other pieces of paper that are much more abundant.) 2+ ■ Cells are bathed in saline solutions containing much more free Ca than present inside, so any damage to the cell membrane tends to cause a massive influx of Ca2+, which perturbs or even kills the cell.Thus the spies must be infiltrated into the cells without making holes in their walls.

One of our solutions to these problems is shown in Fig. 2.We designed molecules such as ‘fura-2’5 that bind Ca2+ very speciﬁcally because their binding pocket is just the right 2+ 2+ 6 2+ - size for Ca and is too big for Mg . Ca twists the N(CH2COO )2 group on the benzo-

11 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS furan and decouples the nitrogen lone pair electrons from the chromophore, decreas- ing the effective length of the chromophore and shifting the fluorescence excitation spectra to shorter wavelengths.The ratio of fluorescences obtained with 340-350 nm vs. 380-385 nm excitation reports the free Ca2+. However, the multiple negative charges necessary to bind the Ca2+ prevent the molecules from crossing membranes easily. Fortunately, these negative charges can be masked by special blocking groups called acetoxymethyl esters, which allow our cloaked indicators to slip through the cell membrane without any damage to the latter.What makes acetoxymethyl esters special is that they are easily cut off by enzymes present in mammalian cells, thus regenerating the negative charges and trapping the indicators in the cell.7 A simple dramatic example of Ca2+ signaling is at fertilization, i.e. the fusion of sperm and egg. Fig. 3 shows computer-processed images of a sea urchin egg containing fura-2 before and for several minutes after addition of sea urchin sperm into the dish.The cold blue pseudocolor in the first image indicates the very low free Ca2+ in the unactivated egg. The first contact with sperm initiates a local increase in Ca2+, shown by the red pseudocolor, which invades the rest of the egg in less than a minute (magenta blush), then subsides over the next few minutes back to a level slightly above the starting level (light greenish blue).The physiological function of the Ca2+ wave is twofold, to trigger secretion of a shell to protect the egg from further sperm, and to start the program of gene expression leading to the subsequent development of the organism.8 Many thousands of papers have been published using such indicators to answer more sophisticated questions about Ca2+ than the one example shown here. We built comparable-sized molecules to measure other intracellular signals such as sodium9 and proton concentrations10, gene expression11, and membrane potential12-14. Fig. 4 shows the principles behind the membrane potential probes.An unusual type of dye, called an oxonol, is negatively charged yet highly hydrophobic. It sits either at the extracellular or intracellular border of the cell’s outer membrane and can rapidly hop back and forth between those two locations.When the inside of the cell is at a negative

12 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 potential, the oxonol is repelled to the extracellular face, whereas when the inside of the cell is positively charged, the oxonol is attracted to the intracellular face of the membrane. Meanwhile a different dye, a coumarin, is stably anchored at just the extracellular border of the same membrane.When the coumarin and oxonol are on the same (extracellular) side of the membrane, they can get close enough to interact by a quantum- mechanical phenomenon known as fluorescence resonance energy transfer (FRET), in which the oxonol steals excited state energy away from the coumarin.The result is that when the membrane potential is inside negative, the coumarin is prevented from glowing blue and the oxonol instead emits red. When the potential is inside positive, the separation between the oxonol and the coumarin reduces FRET and favors blue emission without red. I thought up this basic mechanism as a graduate student in 1975 but was unable to get it to work then. Much later, a postdoctoral fellow named Jesús Gonzalez joined my lab and made it a reality.13,14 Its most important use is in the pharmaceutical industry in high-throughput screens for drugs that activate or inhibit ion channels and other transporters that affect membrane potentials. It is also proving help- ful for basic neurobiological research on small networks of neurons. For example, Tim Cacciatore and Adam Taylor,graduate students working with Profs.William Kristan and David Kleinfeld at UCSD, have used these probes to analyze the connectivity of neurons that modulate swimming in leech ganglia.15 In the mid-1990s we started to put most of our effort into developing genetically encoded macromolecular indicators, which are usually administered not as readymade proteins but as genes, which tell the cell to make the indicators to our specifications. Thus these spies are native-born citizens of the cell or organism, even though they are partially derived from foreign ancestors. The most important forebear is the Green Fluorescent Protein16 from a Pacific Northwest jellyfish, Aequorea victoria (Fig. 5).When the jellyfish is disturbed, it emits a greenish glow by activating a bioluminescent protein called aequorin, which transfers its energy to the Green Fluorescent Protein (GFP). GFP was discovered as a protein by Osamu Shimomura17, the gene was cloned by

13 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS Douglas Prasher18, and that gene was first expressed outside the jellyfish by Martin Chalfie’s and Frederick Tsuji’s labs19,20 (Fig. 6). Currently it remains mysterious how the glow is useful to the jellyfish and why it evolved two participant proteins for this task rather than just one. Nevertheless, GFP has become tremendously useful in many areas of molecular and cell biology because it provided the first means by which a simple gene could give rise to bright visible fluorescence. Whenever scientists want to make a cellular protein fluorescent, their first thought nowadays is to fuse the gene for their favorite protein to the gene for GFP,then put this composite gene back into the cell or organism of interest. If all goes well, the hybrid generates a chimeric protein in which the host component goes about its normal business while the attached GFP fluoresces and reports the presence and position of the pair.16 Dr. Roger Heim in my lab started working in 1992 on the GFP gene provided by Prasher{1579}. We very much wanted to create mutants with brighter fluorescence, because the original GFP was dim, fickle, and spectrally impure.We also wanted different colors to enable FRET, which inherently requires a pair of colors. Heim developed the first mutants in which the spectrum of GFP was simplified and enhanced21; one of these mutations, right next to the chromophore, is at the heart of the optimized GFPs

14 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 now routinely used around the world. Heim also created blue and cyan-emitting mutants, BFPs and CFPs respectively.22,23 Later we helped Prof. Jim Remington’s group solve the x-ray crystallographic structure of GFP (Fig. 7), which immediately suggested a way to push the emission to somewhat longer wavelengths.24 Dr.Andrew Cubitt made the appropriate mutants, whose yellowish appearance led to the name of YFPs. Fig. 8 shows the appearance of these proteins, synthesized within bacteria streaked on a Petri dish and illuminated with ultraviolet light to excite their different glowing colors.25 Currently, the best pair for FRET consists of the cyan and the yellow mutants, CFP and YFP respectively. An early and still exemplary use of CFP and YFP to monitor important intracellular biochemistry is shown in Fig.9. Dr. Atsushi Miyawaki26 made a single composite pro- tein27,28{2741} out of four linked modules: CFP, a famous calcium-binding protein called calmodulin, a calmodulin-binding peptide called M13, and ﬁnally YFP.When Ca2+ concentrations are low, calmodulin does not interact with M13. In this state, FRET from the CFP to the YFP is relatively inefﬁcient.When Ca2+ concentrations are high, Ca2+ binds to calmodulin, which induces calmodulin to wrap around the neighboring M13 peptide, which increases FRET from the CFP to the YFP,which decreases the amount of

15 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS cyan emission while increasing the strength of yellow emission. Dr. Miyawaki dubbed these chimeric creatures ‘cameleons’, because the key Ca2+ sensor is calmodulin, whose standard abbreviation is CaM.The CaM and M13 are like the body and extensible tongue of a real chameleon (Fig. 10), which is famous for retracting its tongue into its body and changing color. Because cameleons are entirely genetically encoded, they can be targeted to specific subcellular locations using the known postal systems that cells normally use to address proteins to given subcellular locations. Such molecular-scale targeting allows genetically encoded indicators to have much finer spatial specificity than could be obtained solely from the imaging resolution of an optical microscope. Genetic targeting also works at a more macroscopic level to place the indicators in prac- tically any tissue or organ of an intact animal. For example, we have prepared transgenic mice in which almost all tissues express cameleons. The mice are healthy, continue expressing cameleons generation after generation, and are essentially indistinguishable from normal mice except for a slight fluorescence, as shown on the left side of Fig. 11. The right hand panels of Fig.11 show a heart muscle cell from such a mouse, at two moments of its spontaneous beating rhythm. The yellow-to-cyan ratios of cameleon fluorescence, reflecting the dynamic calcium levels in the muscle cell, are translated into computer-generated colors ranging from blue to red to represent low to high Ca2+ levels respectively.Waves of red sweep through the cell in synchrony with local twitch- ing of the muscle.The real benefit from such mice will come from interbreeding them with mice that have specific genetic abnormalities relevant to human diseases. Progeny that contain both the abnormality and the cameleon will help reveal the involvement of intracellular Ca2+ in the disease state. We have employed somewhat similar 4-part fusions29,30 to reveal the activity of protein kinases, which are enzymes that add phosphate groups to other proteins. Such phosphate groups are the most important class of dynamic modifications that proteins can undergo.The fusions (Fig.12) consist of CFP,a phosphoaminoacid binding domain, a peptide turned to be a specific substrate for the kinase of interest, and finally YFP.

16 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 If kinase activity is high, it phosphorylates the peptide, which internally binds to the phosphoaminoacid binding domain, which changes the mutual orientation or proximity of the CFP and YFP, which alters the efficiency of FRET. If the activity of the kinase declines relative to that of phosphatases, which are the enzymes that cut phosphate groups off proteins, then all the steps including the final color change are reversed. These reporters are like model pupils that constantly broadcast the efficacy of specific teachers within the civic educational system. Fig. 13 shows two frames from a movie sequence showing the phosphorylation state of a reporter for the epidermal growth factor (EGF) receptor.Before stimulation by EGF (panel a), the reporter is largely nonphosphorylated and FRET is minimal, as shown by the blue-green pseudocolor. Upon stimulation by EGF (panel b), a tide of red spreads from the periphery of the cell towards the center, reflecting activation of the receptor to phosphorylate tyrosines including those of the reporter. Fig. 14 shows two frames from a different movie observing a reporter for a kinase called Abl. Abl is important in many forms of cancer and is the main molecular target of a famous new anti-cancer drug called Glivec.31 In Fig.14, we see two cells gradually undergoing programmed cell death due to with- drawal of growth factors. In their death throes, the cells extrude blister-like blebs where their external membrane becomes detached from their internal cytoskeleton. Interest- ingly,Abl activity seems to be particularly low within each bleb, as shown by the cooler color of each bleb relative to that of the main body of the cell.These particular images represent just two of the many kinase reporters that we and some other groups32,33 have developed. So far all the applications I have described of fluorescent proteins have been based on mutants of the Green Fluorescent Protein from jellyfish. However, Russian workers recently discovered34 that nonbioluminescent corals contain a wide variety of fluorescent proteins somewhat homologous to GFP. Some of these coral proteins fluoresce at much longer wavelengths including red. Fig. 15 shows a few of these corals, and the appearance in ordinary room light of some of the purified proteins is compared with

17 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS that of GFP mutants in Fig.16. Red-fluorescent proteins would be very valuable to provide additional contrast and FRET partners for the blue, cyan, green, and yellow-green colors already available from GFP variants.Also, red wavelengths are more distinct from tissue autofluorescence, penetrate tissue better, and are therefore superior for in vivo imaging. Using mass spectroscopy,we discovered the structure of the chromophore in red fluorescent proteins.35 Fig.17 shows this structure, which is drawn on a petri dish using bacteria expressing the protein as the glowing red ‘ink’. The chromophore is almost identical to that of GFP but contains one extra double bond, which is quantita- tively sufficient by quantum-mechanical calculations to explain the ~80 nm red shift of the spectra35. Unfortunately, the wild-type coral proteins insist on forming tightly bound gangs of four36-38, which has greatly hindered biological application because anything else fused to the coral protein is usually forced to tetramerize as well. Intensive efforts in my lab to re-engineer the protein so that it remains monomeric were eventually successful, though no less than 33 mutations were required.39 This monomeric red fluorescent protein should make possible many new applications of genetically encoded tags and reporters. Despite the wonderful feats that jellyfish and coral fluorescent proteins make possible,

18 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 they do have important limitations.They are at least 220 amino acids in size, so that they are often bigger than the host protein to which they are fused.Their only basic function is fluorescence, whereas artificial small molecule probes encompass a much wider range of useful properties. Ideally one would like to combine the genetic targetability of fluorescent proteins with the versatility and small size of organically synthesized dyes. Fig.18 introduces a way to accomplish this feat.40-42 The protein of interest is tagged with a very small peptide domain, whose essential core is just two cysteines, two spac- er amino acids (optimally proline-glycine), then two more cysteines.This motif can be labeled in living intact cells with membrane-permeant dyes that carry two arsenic atoms along one edge. Each pair of cysteines binds to one of the arsenics, probably causing the peptide to bend into a hairpin conformation.We have synthesized a variety of biarsenical dyes that can fit into the same peptide domain, but the most useful are a green-emitting fluorescein-based dye called FlAsH (for Fluorescein-based Arsenical Hairpin binder) and a red-emitting resorufin-based analog called ReAsH (for Reso- rufin-based Arsenical Hairpin binder). FlAsH and ReAsH are both able to cross mammalian cell membranes.They are delivered pre-bound to an antidote, 1,2 ethanedithiol, that minimizes toxicity by protecting endogenous thiols from the arsenics.The antidote also keeps the dyes relatively nonfluorescent until they find their target tetracysteine domains. A single tetracysteine site can bind either FlAsH or ReAsH, but not both at the same time. Once bound, the dyes remain stably attached for days under normal conditions. Our lead application has been a collaboration43 with the laboratory of Mark Ellisman (UCSD) to label connexin-43, a major constituent of gap junctions. By sequentially applying FlAsH, removing excess free dye, then applying ReAsH a few hours later, we can stain older connexin-43 molecules green and newer molecules red, all in live cells.Within each gap junction, the young red molecules show up as a concentric ring around a central core of old green connexins. The longer the time interval between removal of FlAsH and addition of ReAsH, the greater the percentage of old green-

19 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS stained proteins that have been replaced by red-stained youngsters.This result (Fig.19) shows that new molecules are added at the periphery while old ones are drained away at the center. Furthermore, ReAsH can be visualized by electron microscopy by a process called photoconversion. Photoconversion is achieved by vigorously illuminat- ing ReAsH in the presence of pure oxygen and a chemical called diaminobenzidine. The excited state of ReAsH can convert ordinary oxygen into a short-lived and very reactive form called singlet oxygen, which immediately oxidizes the diaminobenzidine into a localized and fine-grained polymer, which is readily marked with osmium tetroxide (Fig.20).The result is that wherever ReAsH is sufficiently abundant, an electron-dense deposit becomes visible in the electron microscope.This process is genetically targeted, catalytic, and amplifying. Aside from the genetically tagged protein, it uses only small diffusible molecules (ReAsH, O2, diaminobenzidine, osmium tetroxide), which easily penetrate well-fixed tissue, whereas in traditional immunoelectron microscopy, good fixation destroys the antigens and prevents the antibodies from diffusing into the specimen. Thus in Fig. 21, panel A shows the gap junctions by fluorescence in live cells, panel B shows the same gap junctions by low-magnification electron microscopy after fixation and photoconversion. Upon increasing the magnifi-

20 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 cation in panel C, the two juxtaposed plasma membranes densely riveted by connexins can be resolved. By comparison, a high-quality immunoelectron micrograph (panel D) shows much sparser staining, reflecting the low probabiliy of antigen staining and lack of amplification in previous methods. ReAsH undergoes photoconversion far more efficiently than FlAsH. By using the pulsed application of FlAsH and ReAsH and photoconverting only the latter, one can distinguish new and old copies of protein at electron microscopic spatial resolution. Fig.22 confirms by electron microscopy that the new protein congregates at the periphery of the gap junction. In images not shown here, we have also shown that newly synthesized connexin-43 bound for the surface membrane is transported in vesicles of 100-150 nm diameter, whereas old connexin-43 molecules are disposed of in horse- shoe-shaped fragments of double membranes and then fuzzy lysosomal aggregates.43 The red biarsenical dye has one other trick in its repertoire. Dr. Oded Tour has found that strong illumination generates reactive oxygen species that can locally and acutely inactivate the protein to which the dye is attached. Only a few seconds of strong illumination suffice to inactivate connexin-43 (see Fig. 23) and L-type voltage-activated Ca2+ channels.Thus a short genetically encoded motif containing four cysteines can direct photochemical inactivation of proteins44 with higher spatial and temporal resolution than possible with conventional genetic deletions, antisense oligonucleotides, or small interfering RNAs. Returning to our opening analogy, ReAsH is like a radio collar that can either report the spatial location of its wearer, or explode on command to incapac- itate that same host. How can these methods for visualizing intracellular biochemistry and signaling events help improve human health? Aside from the longer-term benefits of increasing our fundamental knowledge of how cells work, there are more immediate pharmaceutical applications. As a result of huge efforts in gene identification and cloning, culminating in the sequencing of the human genome, we have a basic compilation of the proteins that make up our bodies and that are potential targets for drug therapies.

21 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS Even if only 10-20% of the proteins prove to be a suitable target, that constitutes many thousands. Meanwhile new methods in organic chemistry, particularly combinatorial synthesis, are making millions of drug-like candidate molecules relatively available, but only in very small quantities initially.Although structure-based rational drug design is very elegant in principle, it currently only works in special cases and to limited extents, whereas the most robust strategy for finding new drug leads remains high-throughput screening, i.e. testing huge numbers of compounds for biological activity in physio- logically appropriate assays. Mammalian cells are particularly suitable platforms for building such assays because we are mammals and because cells, unlike isolated macromolecules, are complex enough to model most fundamental biological functions (Fig. 24). Cells can be mutagenized, selected for optimal performance, grown in large quantities, and distributed into aliquots, which would not be possible or ethical with whole animals. Fluorescence measurements of membrane potential, protein processing and conformation, and gene expression are among the most versatile ways to build functional assays in live cells. Because these assays work on single cells without killing them, one can rapidly select for the few cells that give the biggest responses to known stimuli, then let those cells multiply into a large homogeneous population.45 This population is then used to test thousands to millions of candidate drugs46-48, each candidate in a separate well of a plate with thousands of such tiny wells (Fig. 25).The small volume of each well, 1 to 2 microliters, minimizes the amount of test compound required and is nicely compatible with fluorescence readings but prevents assays based on radioactivity,aspiration, or filtration. Many of the fluorescence technologies developed in our lab and mentioned in this lecture were commercialized by Aurora Biosciences Corporation, a biotechnology startup company that I helped start in 1994 and that was eventually acquired by Vertex Pharmaceuticals in 2001. Although space and confi- dentiality do not permit disclosure of specific pharmaceutical applications, Fig. 26 is a partial listing of the wide range of companies and nonprofit organizations that have collaborated with or licensed technologies from Aurora.

22 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Here are some general conclusions that I would draw from thirty years of trying to engineering molecules to report cellular events:

■ Deliberate design and synthesis of molecules (both small and macro) can have a signiﬁcant impact on cell biology and drug discovery

■ Cell biology, many aspects of chemistry, and some physics/instrumentation must be closely integrated

■ Small teams of 1-2 postdocs/students in an academic lab of 3-15 can make basic progress in 0.5-5 yrs (huge teams not required)

■ Translation to medical/pharmacological treatments does require industrial participation

■ Most major biochemical signals can now or will soon be visualized in live cells

■ Cells are highly individualistic; spatial organization (microscopic and submicroscopic) and temporal patterning are all-important.

The type of research that we have done is often dismissed as technology development, inferior to pure biology. However, in many cases a relatively modest investment in developing powerful and general methods can solve a wide range of longstanding biological questions or enable translation of biological knowledge into practical clinical advances. One is then reminded of the old aphorism: if you give a hungry man a fish, you feed him for a day; if you teach him how to fish, you feed him for a lifetime. That is why we enjoy devising new lures and nets. Fortunately the sea of potential knowledge is the one ocean that is in no danger of becoming overfished. In all my research, I have been fortunate to enjoy the collaboration of a great many scientists in my lab and around the world. A partial list is appended on page 24. Each Figure also lists the people most directly involved in obtaining the results shown. I only had time to mention a tiny part of our work with small molecule indicators and some more recent results on genetically encoded indicators, whereas I had to omit discussion of caged compounds49,50, permeant esters51, and injectable protein indicators52-54 due to time limitations.

23 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS Small molecule indicators Injectable protein indicators

Timothy Rink,Tullio Pozzan, Stephen Adams, Susan Taylor, Steven Hladky,Vittorio Lew, Paul Sammak, Manfred Schliwa, Grzegorz Grynkiewicz, Akwasi Minta, Brian Bacskai, Eric Kandel, Martin Poenie, Jacopo Meldolesi, Marc Montminy, Judy Meinkoth, Claes Wollheim,Wouter Moolenaar, Allan Selverston, Pierre Vincent Richard Steinhardt,Terry Machen, Paul Negulescu, Fred Fay,Tom Chused, Genetically encoded indicators Tony DeFranco, Geoff Rosenfeld, Jim Allison, Palmer Taylor, Richard Tsien, Roger Heim, Douglas Prasher, Harald Reuter,Toru Kawanishi, Andrew Cubitt, Jim Remington, Geoff Owen, Alec Harootunian, Titia Sixma,Tullio Pozzan, Anne-Marie Schmitt-Verhulst, Rosario Rizzuto,W.E.Moerner, Jim Feramisco, Ed Dennis, Charles Zuker, Juan Llopis, Atsushi Miyawaki, Sten Grillner,Wim Scheenen, Marilyn Farquhar,Albert Grifﬁn, Clotilde Randriamampita, Chris Glass, Oliver Griesbeck, Gregor Zlokarnik, Jesus Gonzalez, Mark Ellisman, Donald Chang, William Kristan, David Kleinfeld, Geoff Baird, Julian Schroeder, Hsiao-Ping Moore,Wolfgang Driever, John Reed, Bill Schafer, Grant Walkup, Steve Lippard Michael Lenardo, Larry Gross, Kim Baldridge, Michael Karin, Caged compounds, permeant esters Wolfgang Dostmann, Alice Ting, Jin Zhang, Alexandra Newton, Grzegorz Grynkiewicz, Joseph Kao, Richard Klemke, David Zacharias, Stephen Adams, Robert Zucker, Robert Campbell, Paul Steinbach, Henry Lester,Alec Harootunian, Oded Tour,Amy Palmer Lew Makings,Varda Lev-Ram, Carsten Schultz, Alexis Traynor-Kaplan, Kim Barrett, Robert Hawkins, Wen-hong Li,Amira Klip, Toshiaki Furuta,Tao Jiang,Timothy Dore, Watt Webb, Ed Callaway,Winfried Denk, Michael Berridge, Martin Bootman, Daniel Storm

24 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 LITERATURE CITED 14 Gonzalez, J.E. & Tsien, R.Y. 1997. Improved indicators 1 International Human Genome Sequencing Consortium. of cell membrane potential that use fluorescence resonance 2001. Initial sequencing and analysis of the human energy transfer. Chem. Biol. 4: 269-277 genome. Nature 409: 860-921 15 Cacciatore,T.W., Brodfuehrer, P.D., Gonzalez, J.E., Jiang,T., 2 Bradbury,S. 1967. The evolution of the microscope, pp. 1-345. Adams, S.R.,Tsien, R.Y., Kristan,W.B., & Kleinfeld, D. 1999. Pergamon Press. Identification of neural circuits by imaging coherent 3 Coons, A.H., Creech, H.J., Jones, R.N., & Berliner, E. 1942. electrical activity with FRET-based dyes. Neuron 23: 449-459 The demonstration of pneumococcal antigen in tissues 16 Tsien, R.Y. 1998.The green fluorescent protein. Ann. Rev. by the use of fluorescent antibody. J. Immunol. 45: 159-170 Biochem. 67: 509-544 4 Tsien, R.Y. 1999. Monitoring Cell Calcium. 17 Shimomura, O., Johnson, F.H., & Saiga,Y. 1962. Extraction, In Calcium as a Cellular Regulator, ed. Carafoli, E. and Klee, purification and properties of Aequorin, a bioluminescent C.pp. 28-54. New York: Oxford University Press. protein from the luminous hydromedusan, Aequorea. 5 Grynkiewicz, G., Poenie, M., & Tsien, R.Y. 1985. A new J. Cell. Comp. Physiol. 59: 223-239 generation of Ca2+ indicators with greatly improved 18 Prasher, D.C., Eckenrode,V.K.,Ward,W.W., Prendergast, fluorescence properties. J. Biol. Chem. 260: 3440-3450 F.G., & Cormier, M.J. 1992. Primary structure of the Aequorea 6 Tsien, R.Y. 1980. New calcium indicators and buffers victoria green-fluorescent protein. Gene 111: 229-233 with high selectivity against magnesium and protons: 19 Chalfie, M.,Tu,Y., Euskirchen, G.,Ward,W.W., & Prasher, design, synthesis, and properties of prototype structures. D.C. 1994. Green fluorescent protein as a marker for gene Biochemistry 19: 2396-2404 expression. Science 263: 802-805 7 Tsien, R.Y. 1981. A non-disruptive technique for loading 20 Inouye, S. & Tsuji, F.I. 1994. Aequorea green fluorescent calcium buffers and indicators into cells. Nature 290: protein: Expression of the gene and fluorescence character- 527-528 istics of the recombinant protein. FEBS Lett. 341: 277-280 8 Poenie, M., Alderton, J., Steinhardt, R., & Tsien, R.Y. 1986. 21 Heim, R., Cubitt, A.B., & Tsien, R.Y. 1995. Improved green Calcium rises abruptly and briefly throughout the cell fluorescence. Nature 373: 663-664 at the onset of anaphase. Science 233: 886-889 22 Heim, R., Prasher, D.C., & Tsien, R.Y. 1994.Wavelength 9 Minta, A. & Tsien, R.Y. 1989. Fluorescent indicators for mutations and post-translational autooxidation of green cytosolic sodium. J. Biol. Chem. 264: 19449-19457 fluorescent protein. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 91: 10 Rink,T.J.,Tsien, R.Y., & Pozzan,T. 1982. Cytoplasmic pH 12501-12504 and free Mg2+ in lymphocytes. J. Cell Biol. 95: 189-196 23 Heim, R. & Tsien, R.Y. 1996. Engineering green fluorescent 11 Zlokarnik, G., Negulescu, P.A.,Knapp,T.E., Mere, L., Burres, protein for improved brightness, longer wavelengths N., Feng, L.,Whitney, M., Roemer, K., & Tsien, R.Y. 1998. and fluorescence energy transfer. Curr. Biol. 6: 178-182 Quantitation of transcription and clonal selection of single 24 Ormö, M., Cubitt, A.B., Kallio, K., Gross, L.A.,Tsien, living cells using b-lactamase as reporter. Science 279: 84-88 R.Y., & Remington, S.J. 1996. Crystal structure 12 Rink,T.J., Montecucco, C., Hesketh,T.R., & Tsien, R.Y. 1980. of the Aequorea victoria green fluorescent protein. Lymphocyte membrane potential assessed with fluorescent Science 273: 1392-1395 probes. Biochim. Biophys.Acta 595: 15-30 25 Tsien, R.Y. & Prasher, D.C. 1998. Molecular biology 13 Gonzalez, J.E. & Tsien, R.Y. 1995.Voltage-sensing by and mutation of GFP.In GFP: Green Fluorescent Protein Strategies fluorescence resonance energy transfer in single cells. and Applications., ed. Chalfie, M. and Kain, S.,Vol. in press, Biophys. J. 69: 1272-1280 New York:Wiley & Sons.

25 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS 26 Miyawaki, A. & Tsien, R.Y. 2000. Monitoring protein 36 Baird, G.S., Zacharias, D.A., & Tsien, R.Y. 2000. conformations and interactions by fluorescence resonance Biochemistry, mutagenesis, and oligomerization of dsRed, energy transfer between mutants of green fluorescent a red fluorescent protein from coral. protein. Methods Enzymol. 327: 472-500 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 97: 11984-11989 27 Miyawaki, A., Llopis, J., Heim, R., McCaffery, J.M., Adams, 37 Wall, M.A., Socolich, M., & Ranganathan, R. 2000. J.A., Ikura, M., & Tsien, R.Y. 1997. Fluorescent indicators for The structural basis for red fluorescence in the tetrameric Ca2+ based on green fluorescent proteins and calmodulin. GFP homolog DsRed. Nature Struct. Biol. 7: 1133-1138 Nature 388: 882-887 38 Yarbrough, D.,Wachter, R.M., Kallio, K., Matz, M.V., 28 Miyawaki, A., Griesbeck, O., Heim, R., & Tsien, R.Y. 1999. & Remington, S.J. 2001. Refined crystal structure of DsRed, Dynamic and quantitative Ca2+ measurements using a red fluorescent protein from coral, at 2.0-A resolution. improved cameleons. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 96: 2135-2140 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 98: 462-467 29 Zhang, J., Ma,Y.,Taylor, S.S., & Tsien, R.Y. 2001. Genetically 39 Campbell, R.E.,Tour, O., Palmer,A.E., Steinbach, P.A., encoded reporters of protein kinase A activity reveal Baird, G.S., Zacharias, D.A., & Tsien, R.Y. 2002. impact of substrate tethering. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 98: A monomeric red fluorescent protein. 14997-15002 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 99: 7877-7882 30 Ting, A.Y., Kain, K.H., Klemke, R.L., & Tsien, R.Y. 2001. 40 Griffin, B.A., Adams, S.R., & Tsien, R.Y. 1998. Specific Genetically encoded fluorescent reporters of protein covalent labeling of recombinant protein molecules inside tyrosine kinase activities in living cells. live cells. Science 281: 269-272 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 98: 15003-15008 41 Griffin, B.A., Adams, S.R., Jones, J., & Tsien, R.Y. 2000. 31 Capdeville, R., Buchdunger, E., Zimmermann, J., & Matter, Fluorescent labeling of recombinant proteins in living cells A. 2002. Glivec (STI571, Imatinib), a rationally developed, with FlAsH. Methods Enzymol. 327: 565-578 targeted anticancer drug. Nature Rev. Drug Discovery 1: 42 Adams, S.R., Campbell, R.E., Gross, L.A., Martin, B.R., 493-502 Walkup, G.K.,Yao,Y., Llopis, J., & Tsien, R.Y. 2002. 32 Kurokawa, K., Mochizuki, N., Ohba,Y., Mizuno, H., New biarsenical ligands and tetracysteine motifs for protein Miyawaki, A., & Matsuda, M. 2001. A pair of FRET-based labeling in vitro and in vivo: synthesis and biological probes for tyrosine phosphorylation of the CrkII adaptor applications. J.Am. Chem. Soc. 124: 6063-6076 protein in vivo. J. Biol. Chem. 276: 31305-31310 43 Gaietta, G., Deerinck,T.J., Adams, S.R., Bouwer, J.,Tour, O., 33 Sato, M., Ozawa,T., Inukai, K., Asano,T., & Umezawa,Y. Laird, D.W., Sosinsky, G.E.,Tsien, R.Y., & Ellisman, 2002. Fluorescent indicators for imaging protein M.H. 2002. Multicolor and electron microscopic imaging phosphorylation in single living cells. Nature Biotechnology of connexin trafficking. Science 296: 503-507 20: 287-294 44 Jay, D.G. & Sakurai,T. 1999. Chromophore-assisted laser 34 Matz, M.V.,Fradkov,A.F., Labas,Y.A., Savitsky,A.P.,Zaraisky, inactivation (CALI) to elucidate cellular mechanisms A.G., Markelov, M.L., & Lukyanov, S.A. 1999. Fluorescent of cancer. Biochim. Biophys.Acta 1424: M39-M48 proteins from nonbioluminescent Anthozoa species. 45 Whitney, M., Rockenstein, E., Cantin, G., Knapp,T., Nature Biotechnology 17: 969-973 Zlokarnik, G., Sanders, P., Durick, K., Craig, F.F., & 35 Gross, L.A., Baird, G.S., Hoffman, R.C., Baldridge, K.K., Negulescu, P.A. 1998. A genome-wide functional assay & Tsien, R.Y. 2000.The structure of the chromophore of signal transduction in living mammalian cells. within DsRed, a red fluorescent protein from coral. Nature Biotechnology 16: 1329-1333 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 97: 11990-11995

26 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 46 Gonzalez, J.E., Oades, K., Leychkis,Y., Harootunian, A., & Negulescu, P.A.1999. Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets. Drug Discovery Today 4: 431-439 47 Mere, L., Bennett,T., Coassin, P., England, P., Hamman, B., Rink,T., Zimmerman, S., & Negulescu, P.1999. Miniaturized FRET assays and microﬂuidics: key components for ultra-high-throughput screening. Drug Discovery Today 4: 363-369 48 Finney, N.S. 1998. Fluorescence assays for screening combinatorial libraries of drug candidates. Current Opinion in Drug Disc. and Dev. 1: 98-105 49 Adams, S.R. & Tsien, R.Y. 1993. Controlling cell chemistry with caged compounds. Annu. Rev. Physiol. 55: 755-784 50 Furuta,T.,Wang, S.S.H., Dantzker, J.L., Dore,T.M., Bybee, W.J., Callaway, E.M., Denk,W., & Tsien, R.Y. 1999. Brominated 7-hydroxycoumarin-4-ylmethyls: Novel photolabile protecting groups with biologically useful cross-sections for two photon photolysis. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 96: 1193-1200 51 Li,W., Llopis, J.,Whitney, M., Zlokarnik, G., & Tsien, R.Y. 1998. Cell-permeant caged InsP3 ester shows that Ca2+ spike frequency can optimize gene expression. Nature 392: 936-941 52 Adams, S.R., Bacskai, B.J.,Taylor, S.S., & Tsien, R.Y. 1993. Optical probes for cyclic AMP.In Fluorescent Probes for Biological Activity of Living Cells - A Practical Guide, ed. Mason, W.T., pp. 133-149. New York:Academic Press. 53 Bacskai, B.J., Hochner, B., Mahaut-Smith, M., Adams, S.R., Kaang, B.-K., Kandel, E.R., & Tsien, R.Y. 1993. Spatially resolved dynamics of cAMP and protein kinase A subunits in Aplysia sensory neurons. Science 260: 222-226 54 Hempel, C.M.,Vincent, P., Adams, S.R.,Tsien, R.Y., & Selverston, A.I. 1996. Spatio-temporal dynamics of cAMP signals in an intact neural circuit. Nature 384: 166-169

27 THE DR H.P. HEINEKEN PRIZE FOR BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS Heineken Lecture Aernout Mik winnaar van de Dr.A.H. Heinekenprijs voor de Kunst 2002 Echt Onecht over de verhouding tussen de realiteit van zijn werk en beelden uit de realiteit en de media maandag 23 september 2002, 16.00 uur AKI, Hallenweg 5, Enschede (terrein campus Universiteit Twente)

28 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Echt Onecht

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART AERNOUT MIK

The Dr A.H.Heineken Prize for Art 2002 was awarded to Aernout Mik for his consistent oeuvre of video installations,in which he uses the medium of video in combination with other artistic resources.His working method has had a major influence on the present generation of ‘video artists’in the Netherlands.

1 Er is een nieuwsuitzending op de televisie. De nieuwslezer opent het bulletin en meldt met een serieus gezicht dat er in stad X in land Y rellen en plunderingen zijn uitgebroken. Er volgen beelden van gemaskerde demonstranten die stenen gooien door ruiten van bankgebouwen en naar politieagenten die dreigend op hen af komen lopen. De oproerpolitie probeert op haar beurt orde op zaken te stellen, verspreidt traan- gasgranaten, spuit met waterkannonnen en schiet met rubberen kogels op de demonstranten. We zien de twee groepen dreigend tegenover elkaar staan, de camera pent erlangs met een soepele beweging. Het volgende moment zie we de demonstranten plotseling en masse wegrennen voor een charge van de agenten, het beeld schokt ons, want we begrijpen dat de cameraman mee moet rennen om niet zelf ook het slachtoffer te worden. Dan verschijnt een demonstrant close-up in beeld met verhit gezicht en bloed stromend over zijn gezicht. Hij wordt van het strijdtoneel weggeleid door een paar van zijn maten.Terwijl op de achtergrond een groepje agenten een andere demonstrant hardhandig arresteert en in de houdgreep in een busje laat verdwijnen, geeft één van hen geëmotioneerd commentaar op de gebeurtenissen en beschuldigt de regering. Met opengesperde ogen drukt hij zijn gezicht de lens in. Er wordt gesneden naar het volgende beeld. Een menigte scandeert, als één man, leuzen en zwaait daarbij ritmisch met de armen in de lucht, spandoeken worden uitgerold en afgebroken uithangborden als trofeeën rondgedragen. Een gebouw, doelwit van de volkswoede, staat in brand, evenals enkele willekeurige auto’s die hulpeloos op hun kant in de brede straat liggen. Een enkele brandweerman probeert tevergeefs de vele brandjes te blussen. Daarna verschijnt een nette onberispelijk geklede man in beeld, heel ergens anders, ver van het geweld, in een wit kantoor met zoemende computers en druk zijnde mensen in de achtergrond. Hij geeft in een paar zinnen een bondige analyse van de achtergronden van de zojuist getoonde situatie. Einde item. De verschillende beelden zijn als ﬂitsen kort en snel achter elkaar gemonteerd. Het ene is nog niet echt tot je doorgedrongen voordat het andere er al weer overheen tuimelt. Een voortdurend reeks van hoogtepunten en ontladingen. Maar elk beeld

29 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART afzonderlijk is ook helder en duidelijk in wat het beoogt te zeggen: híer zijn relletjes, híer wordt de orde weer gehandhaafd, deze mensen zijn boos, dít gebouw staat in brand, enzovoort. En tezamen achter elkaar gemonteerd krijgen ze verband en vormen ze bijna samenhangende zinnen. Ze versterken elkaar in hun boodschap van ‘groepen agressieve mensen doen zus en zo en daarom wordt er hard opgetreden’, enzovoort. De beelden die we voor ons zien zijn nieuw,ze hebben net plaatsgevonden, een paar uur geleden, het is níeuws, maar toch hebben we de indruk dat we ze al kennen van vele andere momenten, van soortgelijke situaties op soortgelijke plekken. We hebben iets dergelijks op andere momenten op de tv gezien, in een nieuwsuitzending, een reportage of in een spannende ﬁctie ﬁlm.We zagen het thuis, op de tv, of bij vrienden, of onderweg, op straat in een etalage van een elektronicazaak, op het station of in het vliegtuig op een transatlantische vlucht, of gewoon in een achtergelaten krant die ergens op de grond lag. De beelden verbinden zich automatisch met deze eerder geziene en collectief in ons geheugen opgeslagen beelden. Aan de ene kant geven ze ons, wanneer we ermee geconfronteerd worden, telkens weer een schok. Door de impact van de agressie en de plotselinge maatschappelijke ontsporing die onze eigen solide status-quo relatief en kwetsbaar lijkt te maken. Aan de andere kant hebben de beelden ook altijd iets vertrouwds en geruststellends omdat ze nooit echt nieuw kunnen zijn, want ze waren er eigenlijk al, we kenden ze al voordat ze ons bereikten. En omdat ze er altijd waren, zullen ze er waarschijnlijk ook altijd zijn, en omdat ze nooit veranderen, zijn we tegelijk ook onkwetsbaar voor ze. Want wat ze afbeelden is niet zozeer een particulier en bedreigend moment als wel een onderdeel van een typologie. Hun werkelijkheid is betrekkelijk.

2 Groepjes mensen trekken door de straten. De meeste in dezelfde richting maar ook een enkeling die precies andersom gaat, alsof hij naar huis gaat voor een boterham of een afspraak. Er is ergens iets gaande maar wát is niet geheel duidelijk; deze mensen zouden evengoed naar een popfestival onderweg kunnen zijn of er juist net vandaan kunnen komen. De mensen die onderweg zijn hebben een lichte haast, of ze bewegen met een bijna verveelde landerige gang. We zien mensen die wat rondhangen en in de verte kijken, en soms stenen gooien of een beetje vernielingen aanrichten of juist helemaal niks speciaals doen. Een net echtpaar van middelbare leeftijd komt aanlopen met glimmende hoekige boodschap- pentassen van dure modezaken in hun handen, zoals je ze op elke willekeurige zater- dagmiddag in de stad aan zou kunnen treffen. Een groepje mensen staat voor een vestiging van de McDonalds. Ieder staat er met zijn lichaam naar toe gericht. Enkelen van hen gooien stenen die door ramen vliegen op de eerste etage. Maar het merendeel van de mensen gooit helemaal niets en staat er wat te staan en af en toe te roepen en te zwaaien.We zien een massa op elkaar gepakte

30 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 ruggen waaruit af en toe een arm steekt of een steen vliegt. Deze laat slechts een kleine gaatje achter in het gebouw. Het gebouw blijft, de ruggen blijven. Het merendeel van de mensen is slechts getuige; deze massa is eerder statisch dan dynamisch. Een groepje relschoppers probeert een bord om te trekken, maar de actie is niet meteen succesvol. De stalen paal buigt wel om maar laat zich niet zomaar afbreken. De groep hangt er onhandig aan en het geheel zwenkt, als in ‘slow motion’, traag de andere kant op. Ook deze actie blijkt niet succesvol. De groep blijft maar als een klont van lichamen verstrengeld met het bord en het uitgeoefende geweld lijkt steeds meer een ‘zacht geweld’ dat maar niet tot een einde kan komen. Uiteindelijk geeft de stang toch toe; hij breekt af en wordt door het groepje triomfantelijk als ware het een prooi weggedragen. Op de voorgrond staat iemand met ontbloot bovenlichaam en een doek voor zijn neus gebonden dreigend in de verte te turen, maar hoe langer je naar hem kijkt, hoe minder dreiging er van hem uitgaat. Hij kijkt afwisselend naar voren en naar achteren en weet kennelijk niet wat hij doen zal. Hij wrijft wat met zijn arm over zijn gezicht alsof hij jeuk heeft, beweegt zijn gewicht ritmisch van z’n ene op z’n andere been en schudt zijn hoofd zijwaarts. Hij weet zich niet goed raad en doet dan ook maar bijna niks, ondanks zijn heldhaftige voorkomen staat hij eigenlijk vrij eenzaam en verdwaald tussen de anderen te dralen. Iemand komt ondertussen voorbij, met ferme tred en een veel te groot kartonnen reclamebord met zich meeslepend. Er staat een gebouw in brand, grote zwarte rookwolken schieten uit het dak omhoog. Een paar mensen staat met hun fietsen in de hand er een beetje bij te kijken, niemand doet iets, een ander komt voorbij zonder dat hij de brand überhaupt lijkt op te merken. Een groepje mensen met rode spandoeken en vlaggen zit in het midden van een straat, als wilden ze de doorgang belemmeren. Alleen, er is geen auto te bekennen die ze zouden kunnen tegenhouden en politie is ook niet te zien. Het waarom van hun zitten is dan ook niet meteen duidelijk. Er staan ook wat mensen in kleine groepjes naast, die wisselen sigaretten uit. Een groepje jonge mannen met bezweet bovenlijf en shirts over hun neus en mond gebonden gooit woest met stenen naar agenten temidden van dampende traangas- wolken. De straat ligt vol met troep, brandende auto’s en er staat een rij mobiele eenheid in gelid met schilden dreigend voor zich. Maar terwijl de actie in volle gang is loopt iemand van hen terug, in de richting van de camera en neemt een flinke teug van zijn sigaret, hij geniet er zichtbaar van. Plotseling rennende mensen, de agenten rukken op. Maar tegelijk rijdt iemand loom een rondje op zijn mountainbike. Her en der brandjes op straat. In het midden van een smeulend vuurtje steekt fier een houten stoel omhoog. Groepjes mensen trekken met een rustige tred door de brede straat, traangas om hen heen. Iemand komt aanlopen met een kratje bier en zet het voor zich neer. Plotseling schieten uit alle hoeken demonstranten op hem af, ze rennen zo

31 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART hard ze kunnen naar het kratje, om vervolgens voldaan weer terug te keren in het bezit van de zo begeerde fles. Er wordt onhandig geklooid om de dop eraf te krijgen. Een groepje mensen op een plein, vlaggen om hun naakte middel geknoopt, flessen drank in de hand, het zouden voetbalsupporters kunnen zijn. In hun midden staat een cameraman met een reusachtige camera op zijn schouder. Samen met een geluidsman wordt een interview afgenomen met twee man uit dit clubje. Zij schreeuwen en gebaren opgewonden de lens in, staan haast schuimbekkend voor de camera. Maar zij zijn anders dan de rest van de groep die niet in beeld is, die houden zich rustiger en kijken wat in het rond. Een enkeling scandeert een leus en slaat met zijn arm in de lucht. De rest zwijgt, rookt een sigaret, of lacht wat schaapachtig. Deze beelden zijn opnames die op bijna dezelfde plek en ongeveer hetzelfde moment zijn gemaakt als de journaalbeelden van de voorgaande, ongetoonde, maar wel beschreven en door ons herinnerde beelden. Ze zijn gemaakt door collega-kun- stenaar Matthijs de Bruijne. Dit is geen kort en flitsend verslag maar het zijn ruwe ongemonteerde beelden die temidden van de demonstrerende en relschoppende menigte zijn opgenomen. Ze geven ons veel meer tijd om ze bestuderen dan de voorgaande beelden. En omdat ze ons meer tijd geven, laten de beelden ook een veel grotere fysieke ruimte zien. Bevonden we ons eerst op een nauwe hectische plek (korte flitsen van heftige relscènes), nu hebben we meer lucht, lange straten waarin we rustig de diepte in kunnen kijken en zwenkende camera’s die hele pleinen aftasten. De camera waarmee deze beelden zijn gemaakt lijkt vaak een beetje afzijdig te staan, alsof hij steeds een beetje naast het geweld zit en de beoogde onderwerpen net niet duidelijk in beeld kan brengen. En soms lijkt hij zelfs heel ergens anders te zijn, eerder in de aanloop of de periferie van het sociale tumult, dan in het betekenisvolle centrum ervan. De camera registreert steeds een ontbreken van iets of juist een veelvoud van dingen. In een weefsel van lange opeenvolgende scènes vormt het tegelijkertijd een verslag van een stad in beroering als van een wonderlijk soort terloopsheid of alledaagsheid. Zeiden de vorige beelden;‘dit én dit is hier aan de hand!’, deze beelden stellen eerder de vraag ‘wát is dit eigenlijk, wat hier allemaal aan de hand is?’ Hoewel het overduidelijk is dat hier een moment gaande is van grote maatschappelijke importantie, zijn alleen af en toe heldere hoogtepunten uit de beelden te destil- leren. De tijd verstrijkt in het algemeen niet wezenlijk anders dan op een normale dag en voortdurend vinden er hele andere, veelal kleine en onbeduidende dingen plaats die de aandacht lijken af te leiden van wat zoveel dramatischer lijkt te zijn. Ondanks dat de lucht zindert van verandering kan dit maar niet weggenomen worden. Men lijkt zich op te houden in een soort parallelle werkelijkheid, een wonderlijk gebied tussen een eindeloos dralen en wachten én plotseling betekenisvol gedrag. Het dralen ziet er nonchalant en bijna ongeïnteresseerd uit. Het voornaamste lijkt het om aanwezig te zijn, óm deel uit te maken van deze menigte. Zij moet een bedwelmend

32 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 effect hebben, ze ontlokt handelingen aan haar deelnemers, maar maakt ook veelal elk handelen overbodig. Zelfs de meest geladen scènes dragen steeds elementen in zich waarin ze al hun lading weer verliezen. Of ditzelfde gebeurt in de tijd, wanneer bijvoorbeeld het gooien van een steen door niets speciaals gevolgd wordt. De steen is gegooid, dat was dat. En wat daarna?

3 Een schoolplein. Maar is het wel een schoolplein? Groepjes kinderen in een geasfal- teerde en ommuurde ruimte, afgezet door een geheel met uitbundige graffiti bedekte lage muur. Overal op het plein ligt rotzooi en er woedt een brandje, de vlammen schieten omhoog en rookwolken trekken zijwaarts.Achter op het plein staat een reusachtige rode vrachtwagen van een totaal andere schaal dan die van de kinderschare die als een zwerm insecten het plein bevolkt. De vrachtwagen lijkt enerzijds op een gigantisch uitvergrote speelgoedauto, maar het geeft anderzijds tezamen met de bonte graffiti de scène een rauwe grootstedelijke toon. Schuin voor het vuurtje ligt een jongen van een jaar of twaalf op zijn zij op de grond, hij speelt verveeld met twee sinaasappels in zijn handen, en laat ze een beetje stuiteren voor zijn gezicht. Om hem heen andere kinderen die met stukken kartonnen dozen zeulen. Groepjes kinderen rennen achter elkaar aan.Anderen slaan of bekogelen elkaar met de kartonnen dozen die overal op het plein verspreid liggen, of rukken ze aan stukken, een verwoest landschap achterlatend, anderen stukken eindigen in het af en toe oplaaiende vuur. De ene keer doen de kinderen alles spelenderwijs, bijna alsof, maar op andere momenten gaat het er steviger aan toe. Iemand die aan het rennen was, bevriest plotseling en blijft in deze bevroren houding staan, het hoofd naar beneden hangend, en de omgeving geheel negerend. Verderop staat er nog zo één als een zwijgende pilaar tussen de onrustige menigte. Een groepje kinderen ligt als een lijk of gewonde op de grond, anderen stappen er frivool overheen. Eén jongen zit in een kartonnen doos als in een te kleine badkuip, zijn benen bungelen over de rand, en zijn hoofd steekt er uit. Hij kijkt nieuwsgierig in het rond. En springt plotseling weer op om zijn weg te vervolgen. Een jongen ligt stil op de grond, een meisje komt op hem toelopen en haalt stukjes brood uit een rugzakje dat ze op haar borst heeft bungelen. Ze steekt haar arm uit en laat versnipperde stukjes van het brood naar beneden dwarrelen over het gezicht van de liggende. Deze reageert verstoord en zwaait afwerend met zijn arm. Een paar meisjes komen voorbij, arm in arm, peuzelend aan een appeltje, terwijl een ander zijn appel woest op de grond aan stukken gooit, of een sinaasappel met een flinke worp laat uiteenspatten op een muurtje. Overal ligt etenswaar, alsof de kinderen hun onvrede hebben afgereageerd op hun lunchpakketten. Twee jongens hangen verveeld rond en drukken een beetje tegen elkaars schouder

33 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART 34 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 35 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART aan alsof ze elkaar uitdagen maar er tegelijkertijd én te stoer én te sloom voor zijn om werkelijk iets te doen. Ze doen een beetje lacherig maar weten zich tegelijkertijd geen houding te geven. Een meisje dwaalt over het schoolplein, een boompje met wortel en kluit met zich meeslepend. Het kale boompje is net iets groter dan het meisje zelf, en de kluit met aarde laat een donker spoor op het asfalt achter. Even verderop lopen ook anderen met een boompje te zeulen, alsof ieder een buit heeft bemachtigd. Een groepje meisjes hangt liggend rond op een zootje platgeslagen dozen en andere rotzooi, net als aan het einde van een verregend popfestival. Met hun ellebogen op de grond richten ze zich iets van de grond en smoezen ze met elkaar, als zijn ze op zomerkamp. Een brandje woedt, de sfeer wordt grimmiger en voor hun leven rennende personen schieten voorbij. Rookwolken trekken voor de vrachtwagen langs, ﬂarden papier waai- en over het plein. In een wirwar van bewegingen en momenten neemt dit beeld voortdurend een ander gedaante aan. Het lijkt alsof we het ene moment gewoon op een schoolplein zijn, met al het gedrag dat we daar kunnen verwachten, maar op het andere moment zijn we plotseling geheel ergens anders. Als in een ﬂits wanen we ons in een gebied met straatrellen, een stuk stad waar de maatschappelijke onrust en anarchie heeft toegeslagen.Waar rotzooi trappende jongeren, eigenlijk voor ons gevoel een stuk ouder dan de hier afgebeelde kinderen, de straat onveilig maken.We zien brandjes, gewonden liggen op straat, mensen rennen weg, relschoppers (zijn het voetbalsupporters?) gooien stenen en richten willekeurige vernielingen aan, of gaan met elkaar op de vuist. Maar even later voelen we weer enkel en alleen de jeugdige en onbezonnen frisheid van de rondklooiende kinderschare. Zien we weer de onbezorgde danspasjes die een rijtje meisjes met elkaar maakt. En het zowel onzekere als onbezonnen prepuberale uitdagen van elkaar.Alsof voortdurend minstens twee elkaar ontkennende gedaantes om de voor- ste plaats vechten. Maar het is duidelijk dat de plek nooit echt transformeert; zij houdt nooit geheel op een schoolplein met kinderen te zijn. Als zij ook andere dingen is, is zij dat altijd gelijktijdig. Nu is er niet één maar zijn er twee camera’s die zich op hetzelfde moment en in hetzelfde gebied ophouden. Beide bewegen ze continu, tasten het plein in een traag en stroperig tempo af zonder zich veel van het opgehitste ritme van de kinderen aan te trekken.Vaak lijken ze zich eigenlijk niet zo erg te bekommeren om de handelingen die de kinderen verrichten, ze hebben hun eigen wereld en daarin zijn de stenen van het plein misschien wel van hetzelfde gewicht als de gezichtsuitdrukking van een vech- tend kind. De twee beelden die naast elkaar te zien zijn, trekken steeds naar elkaar toe of wijken van elkaar, en maken het nog moeilijker om de inhoud van het beeld te

36 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 controleren en te beheersen. Ten eerste zijn de bewegingen van beide camera’s onaf- hankelijk van elkaar en soms tegengesteld en soms in dezelfde richting, als door het toeval bepaald. Het ene moment geven ze scènes weer die in elkaars verlengde liggen, de camera’s staan naast elkaar, en we zien kinderen het ene beeld uitlopen en het andere in komen. Het andere moment zien we dezelfde scène vanuit twee verschillende hoeken en met twee geheel verschillende kaders, de camera’s staan vanuit twee hoeken naar dezelfde plek toe gericht.We weten dat het om hetzelfde gaat maar toch is het moeilijk het allemaal echt bij elkaar te krijgen. Je ziet dezelfde handeling weliswaar op beide plekken, maar de ene achtergrond of omgeving wijkt vaak totaal af van de andere. Op de ene staan mensen die op het andere beeld überhaupt niet aanwezig blijken, terwijl ze toch zo dicht staan op de personen die in beide beelden zo duidelijk zijn afgebeeld. Er wordt dus wel continuïteit en gelijktijdigheid gesuggereerd maar evengoed is desintegratie het leidmotief.

4 Een nachtelijke worsteling tussen demonstranten en mobiele eenheid. We herken- nen het beeld onmiddellijk, we hebben het al vaker en in ontelbare variaties gezien. Een groepje demonstranten, sommigen gekleed in bomberjacks en omhangen met de obligate palestijnensjaal, bezet een stuk weg en de politie sleept hen weg. Een worsteling volgt, van in elkaar graaiende mensen op het asfalt in het donkerte van de nacht, ﬂauw verlicht door de schelle straatverlichting. Demonstranten die zich slap en zwaar maken worden als ledenpoppen weggedragen door de in blauwe uniformen gehulde agenten.Anderen proberen te verhinderen dat ze meegenomen worden en grijpen zich aan elkaar en aan de agenten vast, één onontwarbare kluwen van lichamen vormend. Maar hoe langer we kijken hoe minder eenduidig het is wat we zien. De situatie lijkt maar niet verder te komen. Het tempo ligt ongewoon laag, en alles voltrekt zich op een van alle noodzaak ontdane wijze. Mensen worden weggesleept, maar andere komen er weer voor in de plaats. Ondanks alle inspanningen lijkt het geheel meer op een amorfe taaie en onveranderlijke massa dan op een daadkrachtige actie. Hoe langer we kijken naar deze activiteit, hoe meer zij tot stilstand komt. Begon het beeld in onze ogen zo duidelijk met twee haarscherp van elkaar te onder- scheiden groepen demonstranten en mobiele eenheid, deze structuur blijkt steeds meer uiteen te vallen. Want ook agenten worden weggesleept, andere agenten sjorren hen uit beeld, bijgestaan door demonstranten. Weggesleepten worden soms weer gewoon teruggebracht en als balen stro tussen de zittende en liggende massa gedumpt. Maar zijn het wel agenten? Hun uniformen lijken onvolledig, sommigen van hen zouden ook werklui in een blauwe overall kunnen zijn. De rollen en de richtingen lijken hier voortdurend om te kunnen draaien, jager en gejaagde nemen elkaars rol over, en blijven steken in een vicieuze cirkel. Een agent zit in het midden van het beeld zwijgend op zijn knieën. Hij komt nooit

37 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART van zijn plaats en lijkt zich te onttrekken aan het strijdgewoel. Zijn aanwezigheid lijkt haast de as te zijn waaromheen de steeds traag zoekende camera beweegt, en waar hij steeds weer tot terugkeert. Ook binnen het onophoudelijke en in zich zelf vastgrijpen- de tumult vormt hij een onverstoorbaar rustpunt. Soms helt hij langzaam en onnatuur- lijk naar voren, daarna veert hij weer kalm terug. Zijn lichaam lijkt onderworpen aan andere krachten dan die van de hem omringende massa. Behalve de agent blijken nog enkele anderen zich te ontrekken aan het gewoel en onderheven te zijn aan een geheel eigen ritme. Een op zijn rug op de grond liggende agent steekt van rechts het beeld in en schuift langzaam het beeld verder in of juist het beeld uit. Een oude man met groene jas staat, wat naar achter, steeds op dezelfde plek en slaat geen acht op het tumult. Ook hij veert een beetje naar voren en naar achter. Achter de groep staat een auto op de straat.Af en toe hangen enkele demonstranten languit over de motorkap om uit te rusten. Dan beweegt hij ineens tegengesteld aan de camera en schuiven beide langs elkaar heen in tegengestelde richting. Alles lijkt te bewegen ten opzichte van elkaar en het is moeilijk grip te krijgen op de ruimte; de grens tussen waarnemer en het waargenomen is niet duidelijk te trekken. Dat wat op het eerste gezicht als een bekend beeld overkomt verliest gaandeweg zijn vertrouwdheid. Het leek bekend van vele tv beelden en krantenfoto’s die we ons herinneren van soortgelijke uit de hand gelopen situaties, zoals de antiglobalisten demonstraties in Seattle en Genua, de jaarlijkse Berlijnse 1 mei rellen etcetera. Maar wat

38 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 eerst even documentair leek te zijn gaat steeds meer op een soort onhandige dans lijken. Hoe langer men kijkt hoe minder het een demonstratie is en hoe meer het een aaneen- gesponnen reeks wordt van bijna op zichzelf staande handelingen. Handelingen die steeds meer van hun oorspronkelijke betekenis ontdaan zijn. En daarna komt ook de beweging zelf langzaam tot stilstand en verdicht het beeld zich tot een onveranderlijke foto. Zo is zij uiteindelijk in haar tegendeel omgeslagen. Alsof we ons deze situatie in al haar facetten en veranderingen steeds maar weer proberen te herinneren, maar we in onze herhaaldelijke pogingen tot beschrijving van de reeks gebeurtenissen steeds te kort blijven schieten en om een hernieuwde beschrijving vragen en het beeld zich uiteindelijk en noodlottig verdicht tot één enkelvoudige en onvolledige herinnering.

5 In het verzengend groen van een bijna onwerkelijk bos bevindt zich een compacte groep mensen. Een deel van hen springt maniakaal op en neer, totdat ze er bij neer- vallen, daarna beginnen ze opnieuw.Soms lossen ze elkaar af, dan hitsen ze elkaar weer op in het gespring. Maar wat is dit gespring? Een dansen, een rave, soms lijkt het er even op. Een sporttraining? Een dronkemansgelag, een onbekende bezetenheid of is het enkel en alleen ‘een springen’ en niets dan dat? Ze zijn gekleed in hemdjes, trainingsbroeken, T-shirts, camouﬂagebroeken, bonte overhemden, of ze springen met ontbloot bovenlichaam, besmeurd met modder.

39 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART Stoere jongeren, een man met tatoeages, studenten, enkele Aziaten, een paar vrouwen. Het is onduidelijk waar deze groep als geheel toe behoort. Ze staan te springen bij een zilverkleurige boom in een gelige avondzon. In een park naar het schijnt, op de voorgrond een stuk straat en een muurtje dat het groen begrenst. Op de boom hangt een afﬁche met het gezicht van een jonge man.Alsof één van de gezichten van de springers is losgeraakt en met de boom is verkleefd. Of als een beeld van een verdwenen idool dat de groep bijeenhoudt. De camera beweegt elastisch langs de groep op en neer, en zwenkt van links naar rechts, soms hoog boven de mensen in het groen, daarna onder hun voeten, laag tegen het muurtje. Hij onderzoekt de scène geheel op eigen houtje, voor hem lijkt het stil- staan van de omgeving even belangrijk als de bezwete hectiek van de springende groep. De in elkaar gedrongenheid van de heen en weer bewegende massa vormt het contra- punt van de stilte en de weidse ruimte van de hoog in de lucht reikende bomen. De beweging van de camera heeft echter nog een effect; hij laat de eigenlijk in het groen geïsoleerd opgestelde springers versmelten met hun omgeving. Het instrument dat de scène registreert is zelf onderdeel van de scène geworden; hij is er niet meer los van te koppelen maar is er medeplichtig aan. De groep omvat echter meer dan de springers alleen. Voor hen bevindt zich een ander deel dat wat ouder lijkt en bij elkaar op de grond zit of afzijdig de krant ligt te lezen. En er scharrelen een aantal honden rond, allemaal van een ander soort, die

40 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 zich weinig van de manische drive van de springers aantrekken. Zij lijken een eigen leefwereld te hebben die op dezelfde plek toch geheel naast die van de mensen bestaat. Maar ook voor het groepje mensen op de voorgrond lijkt het gespring niet te bestaan, alsof ze eigenlijk niet hier maar heel ergens anders is. Iemand staat met zijn rug naar de camera en dekt de bezigheden van het groepje gedeeltelijk af, daarom kunnen we niet goed zien wat zij nu eigenlijk aan het doen zijn. Dát ze wat doen is de voornaamste boodschap die we krijgen. We zien gegraai en priemende en draaiende armbewegin- gen, we zien dat iets van hand tot hand wordt gegeven, er wordt ergens over overlegd. Op een gegeven moment zien we een stuk buis en er worden brokken van een apparaat, of iets dergelijks, op de grond geworpen.Allemaal handelingen die we op zichzelf begrijpen maar niet in een zinvol verband geordend krijgen. We komen niet veel verder dan dát er iets is dat hun bezighoudt, dat hun aandacht centreert en naar binnen trekt. Heel anders dan het expansieve en fysiek hysterische van de kluwen springers daarachter. Hoewel de drie groepen springers – de honden en de liggers en de zitters – zich in drie parallelle werelden bevinden, vormen ze toch noodgedwongen één, weliswaar heterogeen, geheel. Ze worden op hun beurt weer één groep temidden van hun omgeving. Doordat hun lichamen op het oog dicht op elkaar gedrukt zijn, door elkaar gevlochten, één levende kluit in een veel grotere groene omgeving, krijgen alle lichamen noodgedwongen met elkaar te maken. Ze worden een in zichzelf verdeeld heterogeen orgaan.

41 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART Hoewel zij op een bepaalde manier toch als vertrouwd overkomt, lijkt er geen mogelijkheid te zijn om deze groep mensen en hun activiteiten onder te brengen in een ons reeds bekend beeld; zij ontloopt iedere poging tot toe-eigening. Zij is veeleer een nabeeld van iets anders, van wellicht vergelijkbare maatschappelijke energieën als de afgebeelde. De exacte reden van hun handelen en de ratio van hun samenscholing blijven echter in het ongewisse. Maar de intensiteit van de activiteiten is zodanig dat haar noodzakelijkheid als vanzelf overtuigt en voor zichzelf bestaansrecht opeist.

6 We denken dat we dit beeld goed kennen. Het is zelfs aan de orde van de dag. Dagelijks zien we dergelijke beelden in de krant of op de televisie; ontreddering op de beurs, handelaren die verstarren bij de aanblik van de koersen of uitgeput inéénzakken, de handen in het gezicht gedrukt. Hoekmannen in identieke pakken, de chaos van briefjes op de vloer, een arena van transacties, alles gehoorzamend aan wetten die van buitenaf niet te doorgronden zijn. Maar waar we hier eigenlijk naar kijken is helemaal geen beursvloer, er wordt niet gehandeld of wat dan ook. De computers staan uit, de telefoons worden niet aan- geraakt. Er is niemand die echt iets onderneemt. Geen transactie wordt gesloten, geen notitie gemaakt. Onderlinge interactie ontbreekt vrijwel geheel. De tijd verstrijkt en hoewel je voortdurend het gevoel hebt dat er wat gaat gebeuren of iets aan de hand is of zojuist aan de hand is geweest, gebeurt er feitelijk helemaal niets, behalve een verlam-

42 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 mend wachten en zo nu en dan een kortstondige en zinloze eruptie van beweging; het ineens wegrennen en weer tot stilstand komen van een paar mannen in pak, of de steeds terugkerende tic van een uit het beeld starende handelaar; een spasme dat onverwacht door zijn lichaam en gezicht schiet. Wat bij de eerste aanblik als echt en overtuigend overkomt, blijkt in tweede instantie een leugenachtige reconstructie te zijn, waarin de meest essentiële delen missen. Als een door amnesie geteisterde herinnering. Hoe komt het dat, ondanks dat het er zo dik bovenop ligt dat dit onecht is, het toch bijna echt en overtuigend overkomt? De situatie komt maar niet verder en koesterden we eerst nog de hoop dat er een wezenlijke verandering in de scenograﬁe zou plaatsvinden, later geven we die op. Geen wisseling van plek in de montage, geen nieuwe fase van het verhaal. En op het moment dat we dat doen, wordt onze waarneming plotseling gedetailleerder, dringen allerlei kleine handelingen en momenten zich meer en meer op de voorgrond, als een ver- grootglas dat langzaam over de scène wordt gelegd. En het nu niet meer één scène, maar het zijn er oneindig veel, tegelijk en allemaal in hetzelfde gebied dat nu voor ons gevoel alsmaar groter en groter wordt. Onderuitgezakt op een van de treden van de ruimte zitten twee bijna identieke personen. Ze hebben een popachtig verstard uiterlijk en lijken vaak elkaars bewegingen te volgen. De ene is een net iets grotere uitvoering van de andere. Bij nadere bestudering rijst het vermoeden dat deze ﬁguur een dummy moet zijn. Ofschoon zijn ogen bewe-

43 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART gen en knipperen, en zijn romp beweegt, zijn het gelaat en de handen te star om echt te zijn. Maar het is onduidelijk of het de dummy is die zijn echte evenbeeld imiteert of dat de reëele persoon het gedrag en voorkomen van de dummy nabootst.Wie imiteert hier wie? Soms voegt ook nog een derde persoon zich bij hen die, in hetzelfde geruite jasje gekleed en met een vergelijkbaar postuur, achter hen gaat zitten en hun indivi- duele begrenzing in de ruimte nog verder laat vervagen. In de draai van een camerabeweging begint ook één van de computertafels plotseling een halve slag te draaien, om vervolgens geheel op zichzelf weer tot stilstand te komen. Niemand die er acht op slaat. Iemand laat zijn jasje vallen, en laat het liggen. Gaat aan het been krabben en steekt een pen in zijn mond. Een man staat licht voorovergebogen tegen de houten leuning aan die de getrapte ruimte doorkruist. Hij beweegt zijn schouders ritmisch op en neer en kijkt naar de grond. De allesbedekkende stortvloed van rondzwervende papiertjes in deze ruimte versterkt aan de ene kant het beeld van ontreddering dat om de hoekmannen heen hangt en aan de andere kant neemt zij de harde en scherpe kanten van de ruimte weg en laat zij de aanwezige lichamen in shocktoestand er haast comfortabel in wegzakken. Lichamen en ruimte versmelten met elkaar tot één universum waarin geen buiten meer lijkt te bestaan.

7 Dit is het laatste beeld dat ik laat zien, wederom een gelijktijdig dubbelbeeld. Zouden we het beeld in een korte ﬂits zien, bijvoorbeeld in een nieuwsuitzending of in een documentaire met een voice-over, dan zagen we waarschijnlijk het volgende:

44 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 een groepje mensen ’s nachts ergens in Azië, economische vluchtelingen of dagloners afkomstig uit de provincie, wachten bij aankomst in de grote stad, samen met hun geiten onder een viaduct, op de dag die aanbreekt. Het beeld ondersteunt een item over migratie, arbeidsverdeling in Azië, de gevolgen van globalisatie of iets dergelijks. Het is een kleurrijke illustratie van dat betoog. Maar omdat ons meer tijd gegund is, zien we dat er toch ook wat anders aan de hand is. De samenstelling van de groep is minder eenduidig dan het leek. De groep bestaat niet alleen uit Aziaten, maar ook uit enkele blanken en arabieren. De geiten die tussen de mensen rondlopen lijken niet bij iemand te horen, maar veel meer toevallig op deze plek aanwezig te zijn. Niemand van de wachtenden slaat enige acht op hen. De ene groep is niet dienend aan de andere, ze delen slechts dezelfde ruimte. De meeste geiten hangen in een groepje rond, elkaars nabijheid voortdurend opzoekend. Slechts een enkeling waagt zich af en toe ergens anders, om vervolgens toch weer snel naar de horde terug te keren. Het groepje verplaatst zich plotseling en impul- sief, om vervolgens een paar meter verder weer tot rust te komen. De pilaar is verweerd en de afvoerpijpen die langszij hangen gebroken, water loopt er in een dun straaltje uit, de wind beweegt lichtjes de struiken aan de zijkant. Maar de gebouwen die in de verte staan lijken wel van bordkarton te zijn en ook het licht heeft een onnatuurlijke gloed. Het slecht onderhouden straatoppervlak daarentegen lijkt weer echt.Waar is dit opgenomen? Het is kunstmatig en echt tegelijk. Een paar mensen speelt zittend op de grond een spel met stenen. Iemand van hen wil opstaan, maar wordt door de anderen met een ferme ruk weer naar beneden getrokken.

45 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART Dit herhaalt zich enkele malen. Totdat de persoon uiteindelijk zonder enig probleem wegwandelt, alsof er geen enkele onderlinge spanning heerste. Het voornaamste wat er hier aan de hand is is een verloren wachten, of het is niet meer dan een ‘de tijd doorbrengen’, wat niet per se hetzelfde is als een wachten. En omdat er maar geen grote gebeurtenis plaatsvindt komen er ook hier allerlei kleine fysieke gebeurtenissen voortdurend aan het oppervlak, gebeurtenissen die onbewust in het lichaam ontwaken. Meer en meer ontvouwt zich een spektakel van het detail. Dit wordt nog versterkt door onze verdubbelde blik, die met heel weinig toch veel werk te doen heeft. Een geeuw,het even trekken met de mondhoek. Het plotseling van stand- been veranderen of een enkele onbeheerste stap opzij zetten. De onbewuste zwaai met het hoofd, het kriebelen aan het been. Het voorbijsnellen van een passant. Het holle staren van een geit. Het te vaak knipperen met de ogen. Het langzame wegvallen van iemands aandacht en de plots weer herstelde alertheid, als moest hij voor een mogelijk gevaar op de hoede blijven. Het tegen elkaar aangedrukte, de behoefte om elkaars fysieke nabijheid zo dicht mogelijk op te zoeken, of juist de plotselinge afkeer van een ander lichaam of een golf van onverklaarbare irritatie om iets onbekends uit de omgeving. Hoe meer dit allemaal naar het oppervlak komt hoe meer de mensen en de geiten hier op elkaar gaan lijken. Hoe minder de mensen in de eerste plaats onderdeel van een verhaal zijn, hoe meer ze vooral overgeleverd zijn aan zichzelf en elkaar.En hoe meer de ene groep lijkt op de andere, hoe meer ze ook samen zijn.Warme ademende lichamen, zich ophoudend in een ruimte.

46 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 EPILOOG ALLE BESCHRIJVINGEN DIE IK IN DEZE LEZING HEB GEGEVEN ZIJN HERINNERINGEN VAN BEELDEN

DIE IK GEZIEN OF GEMAAKT HEB. ZE BESTAAN ALLEMAAL, MAAR IK HAD ZE NIET VOOR ME TOEN IK DEZE

NOTITIES MAAKTE. HET KAN DAN OOK ZIJN DAT IK MOMENTEN HEB BESCHREVEN DIE NOOIT PLAATS

HEBBEN GEVONDEN, OF DAT IK ZE ME VEEL PROZAÏSCHER HEB VOORGESTELD DAN DAT ZE FEITELIJK

WAREN. HET ZAL OOK ZO ZIJN DAT ER NU DINGEN TE ZIEN WAREN DIE IN HET GEHEEL NIET BESCHREVEN

WERDEN. MAAR ZELFS ALS IK DE BEELDEN WEL VOOR ME HAD GEHAD TERWIJL IK ZE BESCHREEF DAN NOG

HAD IK BESLIST IETS ANDERS VERTELD DAN WAT ER TE ZIEN WAS. ZOALS TWEE CAMERA’S BEIDE GERICHT

VANUIT EEN ANDERE HOEK OP DEZELFDE SCENE NOOIT HETZELFDE MOMENTUM KUNNEN VATTEN, ZE

HEBBEN ALTIJD HUN EIGEN WERKELIJKHEID. ZOALS MIJN VERHAAL IN UW OOR EN DE GEPROJECTEERDE

BEELDEN IN UW OOG AFZONDERLIJK HET LICHAAM BINNENDRINGEN.

47 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ART Heineken Lecture Dennis Selkoe hoogleraar neurowetenschappen aan de Harvard Medical School, Boston winnaar van de Dr.A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde 2002 Towards a Remembrance of Things Past over de resultaten van zijn Alzheimeronderzoek maandag 23 september 2002, 17.00 uur Leids Universitair Medisch Centrum, Collegezaal 1, Albinusdreef 2, Leiden

48 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Towards a Remembrance of Things Past

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE DENNIS SELKOE

Professor Dennis J.Selkoe received the Dr A.H.Heineken Prize for Medicine 2002 for his invaluable contribution to the development of the molecular study of diseases of the brain, in particular Alzheimer’s disease.

The question of the dualism of mind and brain has gripped the attention of philoso- phers and scientists for centuries. In recent decades, the debate about dualism has been influenced by enormous progress in the fields of neurobiology and psychology. Emerging knowledge about how the brain functions has seemed to strengthen the position of those who argue that mind versus brain is a false dichotomy.From the perspective of the neurobiologist, the functions of the mind – reasoning, abstraction, intro- spection, creativity and so forth – appear to emerge from the summed properties of millions, or more likely billions, of neurons and their unimaginably complex connec- tions. If it is true, as I believe, that the faculties of the human mind are encoded by the activities of many elaborate sets of neurons, then diseases of the mind should arise directly from altered biochemical function of these neurons.The concept that mental faculties emerged directly from molecular and cellular neurobiology has fascinated me, like so many others, for decades. Indeed, this issue intrigued me long before I became closely familiar with specific disorders of mental function, such a schizophrenia and Alzheimer’s disease. More than any other factor,it was my sense of excitement about the still not fully resolved question of the mind-brain relationship that spurred me into the field of neurology. Among the myriad disorders that can wreak havoc with mental function, the example of Alzheimer’s disease is of special interest to neuroscientists. This is not only because it is the most common of the brain degenerative diseases, but also because it begins with a remarkably pure impairment of cognitive function.Alzheimer’s disease robs its victims of their most human qualities: memory, insight, reasoning, language and emotional homeostasis. Alzheimer patients enter upon their tragic journey by los- ing their ability to encode new memories in the brain, first of trivial and then important details of life.The insidious dissolution of a patient’s ability to learn new information, to store that to which one has been exposed for later retrieval, evolves in an individual whose motor and sensory functions are entirely preserved and who is otherwise neuro- logically intact. Over time, both declarative and non-declarative memory become pro- foundly impaired, and the capacities for other complex mental functions such as

49 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE abstraction and language slip away.But the subtlety and variability of the earliest amnes- tic symptoms, occurring in the absence of any other clinical evidence of brain dysfunction, suggest that something is discretely,perhaps intermittently,interrupting the function of synapses which help encode new declarative memories. Research that my colleagues and I have conducted over more than two decades suggests that this ‘something’ is the amyloid ß-protein (Aß), a hydrophobic 42-amino acid peptide with an ominous tendency to assemble into long-lived aggregates in brain regions important for memory and thinking. My own interest in the Alzheimer process arose during my training in both neurology (a clinical discipline) and neurochemistry (a basic biomedical discipline). I first encountered patients with Alzheimer’s disease as a medical student and then, more intensively,as a neurology resident. But my fascination with the disease arose from laboratory studies I performed on microtubules and neurofilaments in cultured neural cells during my postdoctoral training in biochemistry and neuronal cell biology. Microtubules are critical for the life of the cell and the organism, and I was assigned a project to examine aspects of how tubulin, their subunit protein, polymerizes into intact microtubules.As I began studying this subject and interfacing it with my clinical interest in neurology, I became increasingly aware that microtubules and their constituent proteins could potentially be implicated in one of the two classical brain lesions of Alzheimer’s disease – the neurofibrillary tangle. Because of my strong desire to contribute somehow to the alleviation of neurological disease, I experienced a 180˚ change in scientific direction, from the study of microtubules during the early development of the neuron to researching their role in the degeneration of neurons at the end of life. As it turned out some years later, the microtubule subunit, tubulin, was itself not directly implicated in the formation of neurofibrillary tangles. However, this apparent connection was enough to encourage me to begin to isolate neurofibrillary tangles from the cerebral cortex of patients dying with Alzheimer’s disease and attempt to decipher their biochemical composition. Before describing how these early experiments led me into a career-long quest for the causes and treatments of Alzheimer’s disease, I should mention some of the possible avenues by which a scientist might have approached a complex problem like Alzheimer’s disease in the late 1970’s, when my work began. Both the clinical and neuropathological features of the disease were analyzed in great detail in the decades after the Bavarian psychiatrist,Alois Alzheimer,described his index case, a 53-year-old woman from Frankfurt, in 1906. Clinically,the disease was marked by an inexorable progression of cognitive failure, usually beginning with subtle impairment of recent memory and proceeding to more severe memory difficulty, disorienta- tion, confusion about matters of every day life, word-finding difficulty, problems with mathematical and geographical concepts, and emotional lability.Pathologically,patients

50 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 who died with this syndrome after 10 or more years of progressive symptoms showed the two classical brain lesions Alzheimer had called attention to: the senile (neuritic) plaques and the neurofibrillary tangles. These usually occur in large numbers in the limbic and association cortices of the brain and, to some extent, in certain subcortical neuronal populations that project to the cortex.As one approached the question of how to decipher the cause and mechanism of this syndrome, one could imagine several routes. One was to grind up the patient’s brain and analyze it neurochemically in order to learn which normal constituents were changed in amount and whether some such altered constituents had a credible link to mental function. This avenue was pursued effectively by searching for changes in neurotransmitters. By 1977, several scientists had discovered that there was a profound decrease in the enzymes which synthesize and degrade acetylcholine, (choline acetyltransferase and acetyl cholinesterase), in the hippocampus and cerebral cortex. This knowledge suggested that neurons which use acetylcholine as a neurotransmitter were dying out in the disease, but it did not answer what might be killing them.Another potential approach would be to identify genes that caused inherited forms of Alzheimer’s disease. It was apparent that some cases ran strongly in families, but the methods for rigorous genetic linkage analysis and posi- tional cloning were only beginning to emerge in the 1970’s, and there were not yet large collections of Alzheimer families to approach this problem at the time. A third approach, beyond the neurochemical and the genetic, was to pursue biochemical pathology.By this I mean the attempt to analyze the protein composition, and ultimately the molecular origin, of the classical neuropathological lesions that occur in Alzheimer cases, the amyloid plaques and neurofibrillary tangles.This is the approach that I chose to take around 1978 and later worked on intensively with a number of very talented colleagues. The avenue of biochemical pathology was not without its hazards. Experts in Alzheimer’s disease pointed out that the plaques and tangles were very likely to be ‘tombstones’ of the process and would not lead readily to an accurate understanding of the earliest events in the disorder. While this was certainly possible, it seemed to me more likely that the innumerable neuritic plaques and neurofibrillary tangles that were the hallmarks of all cases of the disease represented a biochemical and cellular reaction to the underlying cause that might well provide a direct window on what that cause was. It was this thinking that encouraged me to isolate first neurofibrillary tangles and then amyloid plaques from the brains of patients dying with Alzheimer’s disease. I began the purification of neurofibrillary tangles shortly after completing a project isolating spinal cord neurons of rabbits that I had treated experimentally with aluminum salts during my postdoctoral fellowship in the laboratory of Michael Shelanski at Harvard Medical School. Using methods similar to those Shelanski had recommended studying the aluminum-induced bundles of filaments in spinal neurons; I tried to

51 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE characterize neurofibrillary tangle-bearing neurons from AD cerebral cortex. In repeat- ed attempts to analyze these biochemically and determine the subunit protein of the abnormal paired helical filaments (PHF) comprising the tangles, I was unable to discern any differences in the protein composition of tangle-rich neuronal fractions versus identically prepared fractions from age-matched normal cortex devoid of tangles. Despite the presence of abundant tangles, it appeared that their subunit protein could not be extracted and displayed on denaturing electrophoretic gels. In particular, I could not confirm an earlier report that the subunit of the tangles was a ~50,000 MW protein. One possible explanation for my inability to detect the proteins comprising the tangles on the gels was that the tangles were highly insoluble and thus not broken down by the denaturing agents [sodium dodecyl sulfate (SDS) and ß-mercaptoethanol (BME)] used in protein gel electrophoresis. Based on this hypothesis, I painstakingly examined the tangle-rich fractions from AD cortex under the electron microscope, both before and after their extraction in the SDS –BME denaturing buffer. I was excited to find that the PHF of the tangles were still present after boiling the sample in the denaturants, and they now appeared enriched and ‘cleaner’ than in the same fraction prior to SDS-BME treatment. During this time, the first scientist to join my formative laboratory from overseas, Yasuo Ihara of Tokyo University, worked closely with my research technician, Fernando Salazar, and me to establish unequivocally that most neurofibrillary tangles in AD brain were resistant to these harsh solvents and remained as insoluble polymers.This explained why we were unable to identify particular protein differences between the tangle-rich and tangle-free brain fractions.The paper that we published (Selkoe, Ihara and Salazar, Science, 1982) provided perhaps the first example of the remarkable insolubility,and thus stability,that pathological aggregates of neuronal proteins have in neurodegenerative diseases.Thereafter, Ihara, research technician Carmela Abraham and I pursued our studies of the unusual chemical properties of neurofibrillary tangles. We developed the first antibodies to such tangles and showed that they did not react with numerous normal brain proteins we probed. This result suggested that the tangles were composed of conformationally altered epitopes of some unidentified brain protein. After Ihara returned to his own laboratory at Tokyo Uni- versity,this work was continued with postdoctoral fellow Kenneth Kosik.We were later observed that the anti-tangle antibodies reacted with an altered form of the microtubule-associated protein, tau.This result and similar observations from other laboratories indicated that tau was the major antigenic component of the paired helical filaments making up the tangles. Subsequent biochemical analyses showed that the tangles were largely if not solely composed of insoluble forms of the tau protein. This work on the biochemical pathology of the neurofibrillary tangle helped me appreciate the remarkable chemical alterations of normal brain proteins that could occur during neurodegeneration.Years later, it became apparent that other age-related

52 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 brain disorders such as Huntington’s and Parkinson’s were also characterized by the progressive insolubilization and accumulation of normally soluble neuronal proteins. Indeed, one of the most exciting lessons that has emerged from the study of these previously obscure diseases is that they seem to share a general mechanism of protein misfolding and aggregation. Insoluble aggregates of proteins can accumulate in neurons in many neurological diseases, although the individual proteins comprising the aggregates are distinct in disorders like Parkinson’s,Alzheimer’s, Huntington’s and ALS. By 1983, I had become increasingly aware that neurofibrillary tangles, while a hallmark of Alzheimer-type brain pathology, were by no means unique to this disorder. Indeed, tangles occurred in a wide range of etiologically distinct neurodegenerative disorders, including for example, subacute sclerosing panencephalitis (SSPE, a late post-measles neurodegeneration) and Kuf’s disease (a lipid storage disorder). This knowledge implied that neurofibrillary tangles could be responsible for injuring neurons but they might arise, in turn, from different kinds of initial insults. During the course of Alzheimer’s disease, an insult arose that was presumably distinct from the causes of other tangle-bearing syndromes, such as SSPE and Kuf’s disease. Based on such considerations, I concluded that the amyloid plaques of Alzheimer’s disease might be a more specific – and perhaps earlier – feature of the disorder than the tangles. Among human neurological disorders, amyloid plaques were known to accumulate primarily in Alzheimer’s disease and Down’s syndrome. Patients with trisomy 21 (Down’s syndrome) invariably develop both the neuritic plaques and neurofibrillary tangles of Alzheimer’s disease, but they generally do so already in their 30’s and 40’s, and this can be accompanied by further intellectual deterioration in these individuals, who are already retarded from birth.The only other circumstance in which substantial numbers of cortical amyloid plaques occur is very late in life in both humans and lower primates. On this basis, Carmela Abraham and I began to develop methods for isolating and purifying the amyloid that made up the cores of the innumerable senile plaques found in limbic and association cortices of AD brains. We found that the amyloid plaques, like the tangles we had studied earlier, were highly insoluble and remained largely intact after treatment in harsh denaturants such as SDS and guanidine hydro- chloride. We took advantage of their insolubility and their roughly spherical shape to use fluorescent-activated cell sorting to purify them from other brain constituents. As we were pursuing this method, I became aware of a paper from George Glenner at the University of California, San Diego, who had taken the approach of isolating not the amyloid plaques but rather the meningovascular amyloid deposits known to occur in most Alzheimer brains. Glenner’s work revealed the subunit protein of the vascular amyloid, which he named the ß-protein, now referred to as amyloid ß-protein (Aß). In my view, Glenner’s original isolation of Aß in 1984 has turned out to be the seminal event in the unraveling of the pathogenesis of Alzheimer’s disease.

53 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE Our analyses indicated that the amino acid composition of purified plaque cores was very similar to that which Glenner had described for the meningovascular amyloid. In 1985, Colin Masters and Konrad Beyreuther published an analysis of their isolated plaque core fractions that came to just this conclusion: amyloid plaque cores solubi- lized in formic acid yielded a protein fragment that was similar if not identical to the ß-protein Glenner had described.We published our purification method shortly thereafter, together with further biochemical and immunochemical characterization of the amyloid plaque cores. A collaboration with Daniel Kirschner at Harvard allowed us to examine the biophysical characteristics of the purified amyloid plaques by X-ray fiber diffraction analyses.These revealed a cross ß-pleated sheet conformation typical of classical amyloid deposits in systemic organs. Shortly thereafter, Kirschner, Abraham and I showed that synthetic peptides made to the partial sequence of Aß could likewise assume stable, cross ß-pleated sheet conformations, providing an initial in vitro model of the Alzheimer amyloid fibril. By the time that we began publishing our analyses of both natural, purified amyloid plaque cores and synthetic Aß assemblies, it had become clear to me that the accumulation of the amyloid protein as an insoluble aggregate represented a reasonable candidate for the etiologic agent of Alzheimer’s disease. In other words, the characteristics that Glenner, Masters, our lab and others were describing for the cerebral amyloid of Alzheimer’s disease were highly reminiscent of those found in various systemic amyloid deposits that occur in distinct human amyloidosis. Because some of these disorders were known to be caused by mutations in the genes encoding the respective amyloid subunit proteins, it appeared reasonable that both familial and sporadic forms of Alzheimer’s disease could begin with accumulation of the amyloid ß-protein in either mutant or wild-type form.The identification of the gene encoding the precursor protein of Aß (amyloid ß-protein precursor, or APP) by 4 laboratories in 1987 led to several exciting insights. One that particularly intrigued me was the fact that the 40-42 amino acid Aß region was a fragment of the large precursor molecule predicted to derive in part from the single transmembrane domain of this receptor-like molecule (Fig. 1).This was highly curious, because it suggested that one of the two putative proteolytic cleavages that released Aß from its precursor must occur within the transmembrane region of the molecule. However, there was no known mechanism by which a proteolytic cleavage within the membrane could occur, as proteolysis of a peptide bond requires water molecules, and these would not be found in the hydrophobic environ- ment of a lipid membrane.This apparent conundrum would occupy much of our attention in the next decade and a half. The other exciting insight that emerged from the cloning of APP was that its gene was found on the long arm of human chromosome 21.This recognition provided an immediate (and as it turns out, correct) hypothesis for why patients with trisomy 21 invari-

54 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Fig. 1 ably develop Alzheimer-type pathology early in life. Some years later, Dr. Cynthia Lemere, a graduate student in my lab, found that early Aß deposits (so-called ‘diffuse’or ‘pre-amyloid’ plaques) could occur in large numbers in the cerebral cortex of Down’s patients as early as age 12, long before mature, amyloid-bearing neuritic plaques or neurofibrillary tangles arose.This work and similar studies in other laboratories strongly suggested that accumulation of the amyloid ß-protein in such early deposits preced- ed the development of other neuropathological features of AD by years or decades, at least in patients with trisomy 21. My laboratory continued to focus strongly on the biology of APP and the way in which Aß arose and accumulated in the brain. We provided the first biochemical description of the heterogeneous polypeptides that comprise the APP gene products in the brain and noted that APP underwent a proteolytic cleavage to yield a ~10 kDa C- terminal fragment (later referred to as C83). We also found that the amyloid deposits that occurred with advanced age in lower primates (e.g., monkeys) and certain other mammals (e.g., dogs) were composed of the same amyloid ß-protein as accumulated in AD. Since these otherwise healthy older animals could not all be considered to have a disease per se, we reasoned that Aß must be produced and accumulate in normal brain tissue over time. Our attention was particularly drawn to the enigma mentioned earlier of how Aß occurred as a free subunit protein in the amyloid deposits when it was initially a portion of the membrane-anchored region of APP.This location of the Aß region was generally interpreted as indicating that some injury to the membrane of a cell (e.g., a neuron in the cerebral cortex) was needed before an unidentified protease could access the Aß region and clip it out of the precursor to release it. If this interpretation were correct, then Aß formation and accumulation represented, at the very least, a sec- ondary event in the pathogenesis of AD, that is, it would follow some prior membrane injury. But my colleagues and I felt that the accumulation of Aß deposits in normal elderly humans, primates and other lower mammals suggested that Aß might be

55 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE PROFESSOR DENNIS J. SELKOE

56 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 formed as a normal metabolic event over time.To this end,we began an intensive search for evidence that Aß could occur in normal biological fluids, for example, in plasma, as was the case for the protein subunits of systemic amyloid deposits (e.g., transthyretin in senile cardiac amyloidosis).This search led to the discovery of normal Aß production by cells throughout life, an observation made by postdoctoral fellows Michael Schloss- macher and Christian Haass in the laboratory.The extensive experiments that Haass, Schlossmacher and other co-workers carried out in late 1991 and early 1992 led us to report the unexpected finding that Aß was a normal product of cellular metabolism and occurred in the extracellular fluids of healthy cells. Similar results were published at the same time by the research groups of Steven Younkin and Dale Schenk, respectively. The discovery of the normal production of soluble Aß throughout life had three immediate implications. First, it would now be possible to study the conversion of APP to Aß dynamically in cultured cells and in animals. Prior to this, Aß had only been observed after painstaking purification of insoluble amyloid deposits from postmortem human brain tissue. But now,it was clear that essentially any cultured cell being studied in the laboratory could be analyzed for its secretion of Aß. Second, the presence of Aß in normal biological fluids, such as cerebrospinal fluid and plasma, suggested that one might ultimately be able to quantify Aß and follow changes in its amount over time and during treatment of Alzheimer’s disease. Indeed, the measurement of Aß42 has subsequently been shown to be useful as a biomarker of Alzheimer’s disease.Third, and perhaps most important, the finding of normal Aß secretion by cells provided cell culture assay systems that could be used to screen large libraries of chemical compounds in order to find those that could lower Aß production without injuring the cell. Each of these three implications of the discovery of soluble Aß has been extensively exploited in the decade since the initial reports. In my own laboratory, postdoctoral fellow Martin Citron found that an APP mutation discovered by geneticists to cause a rare form of early-onset AD in a Swedish family increased the cellular production of Aß about 5-8 fold. This observation and a similar finding from Steve Younkin and colleagues provided the first genotype-to-phenotype relationship in familial Alzheimer’s disease. Our laboratory subsequently examined the mechanisms of other APP mutations, including in skin fibroblasts cultured directly from affected patients.After presenilin (PS) was discovered as an AD-causing gene by Peter St. George Hyslop in 1995, others and we analyzed the effects of various natural mutations in PS1 and PS2 on APP processing. In all cases, we found that genetic mutations causing early-onset familial AD led to an increase in the production of Aß, in particular, the hydrophobic and highly self-aggregating Aß42 species. This evidence for a direct conversion from Alzheimer- causing genotypes to the phenotype of cerebral Aß accumulation remains one of the strongest supports for the ‘amyloid’ hypothesis (more correctly the Aß hypothesis) of Alzheimer’s disease.

57 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE Among the exciting aspects of researching the mechanisms of a disease such as Alzheimer’s are the implications one’s discoveries may have for fundamental biology. For my colleagues and me, this has been particularly well illustrated by work on the presenilin protein and its connection to the unknown protease referred to as g-secretase. The finding of normal Aß production mentioned above meant that two proteolytic activities, nicknamed ß-secretase and g-secretase, must cleave APP at the N- and C-ter- mini of the Aß region, respectively,to liberate small peptides of 39-43 amino acids into intraluminal and extracellular fluids. Because mutations in presenilin cause the most aggressive known form of AD by increasing the generation of Aß42 peptide compared to that of the Aß40 peptide, it appeared that presenilin modified the g-secretase reaction in some way. In other words, presenilin mutations allowed g-secretase to cleave more APP molecules after the 42nd rather than the 40th residue in the Aß sequence, leading to more Aß42, which has a stronger tendency to aggregate into oligomers and polymers. To approach how presenilin alters g-secretase processing of APP, postdoctoral fellow Weiming Xia asked whether the two proteins interact directly. He obtained evidence that APP and PS1 could be co-immunoprecipitated from cells, even at endogenous levels of protein expression.We also performed various subcellular fractionation experiments that convinced us that APP and presenilin were often found in the same vesicular fractions of cells, and they could again be co-precipitated from such vesicles. Indeed, presenilin and APP contacted each other within subcellular vesicles in which we could demonstrate the de novo production of Aß upon incubation at 37°C. My close collaborator, Michael Wolfe, a medicinal chemist by training, pioneered a separate line of investigation. Dr.Wolfe decided to design and synthesize petidomimetic inhibitors of g-secretase that mimicked the Aß40-45 region within APP. By installing difluoro ketone or difluoro alcohol moieties in the P1/P1’ positions of these substrate- based molecules and then collaborating with my lab to show that they inhibited cellular Aß production, he was able to conclude that whatever g-secretase was, it was very likely to be an aspartyl protease, rather than a member of one off the three other classes of protein-cleaving enzymes. As my colleagues and I were obtaining the various lines of evidence just reviewed, Dr. Bart DeStrooper at the Catholic University of Leuven, Belgium, reported the striking observation that deleting the presenilin 1 gene in a mouse caused a sharp decrease (~70%) in Aß production by its neurons. Although this finding was generally interpreted to suggest that PS served as a critical cofactor for the unknown g-secretase, my colleagues and I felt that another plausible interpretation was that presenilin was the actual protease. Much of the evidence we had obtained to date (above) was consistent with this provocative hypothesis, and we pursued it.A close inspection of the presenilin amino acid sequence led Dr. Wolfe to observe two aspartate residues in adjacent transmembrane domains of both presenilin 1 and presenilin 2 (the two human homologues).

58 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 This exciting finding led immediately to our speculating that the two aspartates might serve as the active site of an unprecedented intramembranous aspartyl protease. Sub- sequent mutagenesis of the aspartates in PS1 led to a dramatic drop in cellular Aß production, about to the same extent as knocking out the entire PS1 gene. Moreover, mutating either intramembrane aspartate abrogated the normal endoproteolysis of presenilin into its biologically active heterodimeric form.We interpreted these results to indicate that the two aspartates were the active site of g-secretase and could activate the enzyme by autoproteolysis. It was of great interest that all homologues of presenilin in lower animals (e.g., in C. elegans and Drosophila) also contain these two aspartates. Upon our publication of these data in early 1999, several laboratories confirmed and extended the findings, showing that the aspartate mutations acted in a dominant-negative fashion to markedly decrease the function of presenilin in intact cells. Nonetheless, the hypothesis that presenilin was g-secretase remained controversial. As my colleagues and I pursued our identification of g-secretase, it became increasingly apparent from the work of Iva Greenwald, Raphael Kopan, Bart DeStrooper and others that this unusual protease had a crucial role in the normal development of all multicellular organisms – as a mediator of the Notch signaling pathway.Work in these laboratories showed that C. elegans, Drosophila and mammals all required their presenilin homologues for proper function of Notch. More specifically, a cleavage within the Notch transmembrane domain first described by Kopan and colleagues at Washington University,liberates the Notch cytoplasmic domain to signal in the nucleus, and prese- nilins are required for this processing. It collaborative studies led by Bradley Hyman at the Massachusetts General Hospital, we found that the aspartate mutations in PS1, as well as the APP substrate-based g-secretase inhibitors mentioned earlier, could markedly interfere with Notch nuclear entry and thus decrease Notch signaling.This realization meant that PS was necessary not only for generating the Aß peptide of Alzheimer’s disease, but also for the proper function of Notch in cell fate decisions throughout meta- zoan development. If we wished to inhibit g-secretase (aka presenilin) with compounds such as those that Dr.Wolfe had made, we risked interfering with the normal function of Notch.This function is not restricted to early development but also in cell fate decisions in adulthood, such as during hematopoeisis and turnover of epithelial cells. At this writing, it is not yet clear whether one could safely inhibit presenilin/g-secretase with a small molecule in a way that chronically lowers Aß perhaps 30% or so but does not cause side effects on Notch processing. Moreover, several labs, including ours, have discovered numerous additional substrates of PS/g-secretase, raising questions about other pathways that could be impacted by inhibitors. Nevertheless, it may still be possible to modulate the g-secretase complex in a way that subtly lowers Aß production without serious side effects. This is particularly true in view of recent evidence we obtained that presenilin is the active site member of a four-protein complex which

59 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE includes 3 other membrane proteins, nicastrin, Aph1 and Pen2. While this finding indicates the complexity of g-secretase, it also provides additional potential therapeutic targets. My colleagues and I are also very interested in the consequences of the lifelong Aß production reviewed above. We have been studying for some years the proteases that might normally degrade Aß. Just as heightened production of Aß (e.g., as a result of a presenilin mutation) could cause the chronic elevation of Aß42 that I believe precipi- tates AD, so could decreased degradation of the peptide. Wei Qiao Qui, a postdoctoral fellow in the lab, screened cell lines for potential Aß-degrading proteases and found that the known thiol metalloendopeptidase, insulin-degrading enzyme (IDE), is responsible for a substantial portion of Aß degradation by microglia and other cells. On this basis, we hypothesized that mutations in the IDE gene that decrease its function might underlie some forms of AD in which the cause of chronic Aß elevation is yet unknown. My colleague at Harvard, Dr. Rudy Tanzi, has recently obtained intriguing genetic evidence that suggests this could be the case. However, much work is needed before we will know whether dysfunction of IDE, or another Aß-degrading protease in the brain, can actually lead to the Alzheimer syndrome. Among numerous other aspects of this fascinating riddle in human neurobiology that my laboratory is investigating, growing evidence that small oligomers of Aß, rather than the large amyloid fibrils of the senile plaques, may be the principal neurotoxic form of the peptide intrigues us. In this regard, work led by Dominic Walsh in my lab, in collaboration with Michael Rowan and coworkers at Trinity College, Dublin, has shown that soluble oligomers of Aß – first discovered in cell culture by postdoctoral fellow Marcia Podlisny – can block long-term potentiation (LTP) when injected into the hippocampus of living rats. These experiments therefore suggest that diffusible oligomers of Aß might be responsible for some of the alterations in hippocampal neuronal activity in that presumably underlie memory impairment in AD patients. Finally,like others, I am intrigued by the emerging parallels between the work on the pathobiology of AD summarized here and the attempt to implicate oligomers of mis- folded proteins in the mechanisms of other neurodegenerative diseases. In this regard, postdoctoral fellows Michael Schlossmacher and Hideki Shimura, in collaboration with Kenneth Kosik and myself, have recently observed a special interaction of the two key gene products implicated in familial Parkinson’s disease, a-synuclein and parkin. It appears that parkin, an E3 ubiquitin ligase, can ubiquitinate an O-glycosylated form of a-synuclein that we discovered in human brain, and this process may contribute to the progressive accumulation and aggregation of a-synculein in dopaminergic neurons in Parkinson’s disease. Much additional research is needed before we can learn whether this parkin-a-synuclein interaction carries a similar import for Parkinson’s disease that the presenilin-APP interaction described earlier does for Alzheimer’s disease.

60 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 The application of molecular and cell biological methods to the elucidation of Alzheimer’s disease, with special attention to inherited forms of the disorder, has allowed us to develop and reﬁne a hypothetical model describing how the disease begins, unfolds and eventually produces progressive dementia (Fig. 2). This schema remains a hypothesis; one that we believe has strong experimental support but that can ultimately be validated only in the clinic.The ideas and ﬁndings reviewed in this lecture have helped bring us to the verge of human trials of several Aß-lowering therapeutic agents. If one or more of these turn out to delay the development or slow the course of progressive cognitive failure, then Alzheimer’s disease may turn out to exemplify the power of reductionist science applied to the most complex of biological systems, the human cerebral cortex.

Fig. 2

61 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR MEDICINE Heineken Lecture Heinz Schilling hoogleraar geschiedenis aan de Humboldt-Universität Berlijn winnaar van de Dr.A.H. Heinekenprijs voor de Historische Wetenschap 2002 Europa in der werdenden Neuzeit – oder:‘Was heißt und zu welchem Ende studiert man europäische Geschichte?’ over een vergelijkende geschiedschrijving van Europa in de periode 1250 – 1750 maandag 23 september 2002, 16.00 uur Academiegebouw Universiteit Leiden, Rapenburg 73, Leiden

62 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Europa in der werdenden Neuzeit – oder: ‘Was heißt und zu welchem Ende studiert man europäische Geschichte?’

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY HEINZ SCHILLING

The Dr A.H.Heineken Prize for History 2002 was awarded to Professor Heinz Schilling for his outstanding interdisciplinary research into the history of early modern Europe,in which he reveals the interrelationship between confessionalisation and national identity formation.

1 Ökonomen, Bankiers, Politiker und Journalisten, kurz alle, die primär Gegenwart und Zukunft im Auge haben, sprechen immer seltener von Europa.Was sie interessiert, ist die Globalisierung und die weltweite Vernetzung; die Universalität von Werten und Normen; das Weltklima und die mondiale Prävention von Naturkatastrophen, Epidemien und Terror. Auch unter Historikern werden die Stimmen lauter, die eine ‘Geschichtswissenschaft jenseits des Nationalstaats’ und die Überwindung ‘eines klein- europäischen Geschichtsstudiums’ fordern1, wenn sie nicht gar, wie Bruce Mazlish in nordamerikanischer Perspektive, die Losung ‘Comparing Global History to World History’ verfechten.2 Und in der Tat ist schon das pragmatische Argument für einen solchen geschichtswissenschaftlichen Paradigmawechsel kaum von der Hand zu weisen, daß nämlich die Universitäten in Amerika nicht anders als in den einzelnen Ländern Europas heute ‘Geschichtsstudenten für sich rasch “globalisierende” Berufsfelder ausbil- den, ...für die eine universalgeschichtliche Grundausbildung hilfreich wäre’.3 – In diesem Moment Schillers Jenaer Antrittsvorlesung von 1789 ‘Was heißt und zu welchem Ende studiert man Universalgeschichte?’4 zu variieren und auf die Geschichte Europas zu übertragen, mag daher wie eine romantische Flucht in eine Vergangenheit erscheinen, in der sich Europa noch als Zentrum der Welt begreifen konnte. Einem solchen Eindruck setze ich die These entgegen, daß europäische Geschichte gerade im Angesicht der Globalisierung und der Ausweitung des historischen Interesses auf alle Regionen der Welt not tut, und zwar sowohl in innereuropäischer als auch in globaler oder universalgeschichtlicher Perspektive: Innereuropäisch, und zwar nicht zuletzt im Hinblick auf die historischen Grundlagen der politischen Union, tut europä- ische Geschichte not, weil es gar nicht zutrifft, daß ein ‘kleineuropäisches Geschichts- studium’ überwunden werden müßte – aus dem einfachen Grunde, weil es das so gut wie nirgends in Europa gibt.An den Universitäten und in den Schulen ebenso wie im öffentlichen Geschichtsbewußtsein der einzelnen europäischen Länder herrscht

63 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY weiterhin nahezu unangefochten die nationalgeschichtliche Perspektive. Europa kommt schwerpunktmäßig erst ins Spiel, wenn es um den Europagedanken und um die Europäische Union nach dem Zweiten Weltkrieg geht. Angesichts dieses Sachverhaltes wäre es unseriös, wollte man Kultur- und Wissenschaftspolitikern empfehlen, bei der anstehenden Erneuerung der schulischen oder universitären Curricula die europäische Geschichte gleichsam zu überspringen und von der Geschichte des Nationalstaates gleich in diejenige mondialer Verﬂechtung zu springen. Und wer gar den epochal engführenden Ansatz der erwähnten amerikanischen Globalgeschichte im engeren Sinne favorisieren wollte, die nichts anderes meint als ‘globalumspannende Geschichte als Zeitgeschichte – Geschichte der Gegenwart – unserer mittlerweile nahezu lückenlos vernetzten, gemeinsamen Welt’5, der müßte bereit sein, gerade die genuine Leistung der Geschichtswissenschaft und des historischen Bewußtseins für die Allgemein- bildung über Bord zu werfen – nämlich die Sensibilisierung für die Dignität des je eigengeprägten Gewordenseins von Individuen wie von Kulturen und Zivilisationen; die Hochschätzung von Vielfalt und Differenziertheit der Welt in politischer wie in kultureller Hinsicht; die daraus resultierende Fähigkeit, sich selbst und seine eigene Kultur in der Begegnung mit anderen Zeiten und historisch anderen Welten zu relativieren und das ‘Andere’ als legitime Variante hochzuschätzen; schließlich das Wissen um die Veränderbarkeit aller historischen Lebensumstände, auch der eigenen Gegenwart. Universalgeschichtlich tut europäische Geschichte vor allem aus theoretisch-methodo- logischen Gründen not. Denn ebensowenig wie es heute noch um jene evolutionisti- sche Teleologie der Aufklärung gehen kann, die – wie Schiller in der erwähnten Antrittsvorlesung – das europäische ‘Zeitalter der Vernunft’ zum Maßstab der Welt- geschichte machte, ebsowenig ist uns mit abstrakten Betrachtungen über mondiale Zusammenhänge geholfen. Moderne Universalgeschichte ist vielmehr als Zivilisations- vergleich und interzivilisatorische Beziehungsgeschichte anzulegen.6 Das setzt aber die Erforschung der einzelnen Weltzivilisationen voraus, und damit auch europäische Geschichte als die Geschichte des speziﬁschen europäischen Zivilisationstypus. Kurz – es scheint mir geboten,Ansätze, Methoden und Themenschwerpunkte einer europäische Geschichte zu entwickeln, die sich einerseits nicht mehr dem Primat der Nationalgeschichten unterwirft und andererseits die universalgeschichtliche Perspek- tive eröffnet, deren Notwendigkeit heute niemand mehr in Frage stellt, dem die Geschichte mehr als eine antiquarische Wissenschaft ist. Auf einer solchen Basis ließe sich dann der interzivilisatorische Vergleich mit anderen Typen historischer Zivilisation durchführen und eine Beziehungsgeschichte der Zivilisationen und Kulturen schreiben.

2 Wie ist eine solche Geschichte Europas anzulegen? Auf welchen Raum bezieht sie sich? Wo liegen ihre epochalen Schwerpunkte? Was könnten oder sollten ihre Hauptthemen sein? 7

64 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 1 Methodisch-theoretischer Ansatz Geschichtsschreibung ist außerordentlich ‘gegenwartsfühlig’ – will heißen, sie reagiert in ihren Fragestellungen und Zugehensweisen sehr sensibel auf die sich ändernden Probleme und Befindlichkeiten der Gegenwart: Nachdem in den 1970er und 1980er Jahren die bis dahin dominierende traditionelle Nationalgeschichte durch eine Gesellschafts- und Strukturgeschichte abgelöst worden war, die Europas Weg in die Moderne erforschte und dabei einzelne Staaten und Nationen nicht näher berücksich- tigte, verschoben sich in den 1990er Jahren die geistigen Orientierungsmarken erneut radikal. Das war eine Folge der politischen Umbrüche in Mittel- und Osteuropa, aber auch der mit Macht einsetzenden Globalisierung. In Westeuropa wurde das historische Bewußtsein zutiefst durch das Wiederauftauchen jener mittel- und ostmitteleuropäi- schen Hälfte Europas umgepflügt, von der man sich jahrzehntelang abgewandt hatte. Und da dort eine wahre Renaissance von Nationen und nationalen Kulturen zu beob- achten war, die zuvor von supranationalen Ideologien erdrückt worden waren, kehrte auch die Erkenntnis zurück, daß Einzelstaat, Nation und nationale Kulturen legitime, ja notwendige Kategorien europäischer Geschichte sind. Das historiographische Koor- dinatensystem verschob sich in eine Richtung, die gleichsam wieder mehr den alt- europäischen Wurzeln des modernen Europa Rechnung trug als den abstrakten sozial- wissenschaftlichen Modellen einer strukturell und kulturell konvergierenden Moderne. Zu Beginn des 21. Jahrhunderts billigen die Historiker den einzelnen Staaten und Nationen, ihren Politik- oder Kulturgeschichten wieder einen eigenständigen Wert zu, ohne allerdings die übergreifenden Strukturen und Prozesse, in die sie eingebunden und deren Teil sie waren, aus dem Auge zu verlieren. Das trägt dem in den Umbrüchen der 1990er Jahre neubelebten Wissen Rechnung, daß im Vergleich zu anderen Kontinenten und Kulturen es gerade die politische, kulturelle und mentalitäts-mäßige Gliederung Europas in unterschiedliche Regionen, Staaten und Völker war und ist, die Europa zu Europa machte. Diese Vielfalt des Kontinents war bereits in den ‘nationes’ der mittelalterlichen universitas christianorum angelegt. Seit dem ausgehenden 15. Jahr- hundert trat sie immer deutlicher zutage und bestimmte seit Mitte des 17. Jahrhunderts das Profil Europas. Somit ist der gegenwärtigen Geschichtswissenschaft eine mehrstufi- ge Aufgabe gestellt: Zunächst geht es um die komplementäre Erarbeitung sowohl der europäischen als auch der modernen Nationalgeschichten, und zwar beides in enger Verschränkung und Bezogenheit. Die Geschichte Europas muß die Pluralität der nationalen Kulturen und Staaten samt dem daraus resultierenden Konzert der Mächte als ein wesentliches Strukturmerkmal des neuzeitlichen Europa herausarbeiten, wie andererseits die Kultur- oder Politikgeschichte der einzelnen Länder und Völker nicht mehr als isolierte Nationalgeschichte im Sinne des 19. Jahrhunderts geschrieben werden darf, sondern im europäischen Kontext, also in der Perspektive gemeinsamer Haupt- oder Kardinallinien, die das überstaatliche Profil des neuzeitlichen Europa ausmachten

65 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY und noch ausmachen: Nederlandse cultuur in Europese Context – so lautete ein 1991 einge- richtetes prioriteitsprogramma der Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), das soeben durch fünf große Darstellungsbände abgeschlossen wurde.8 Parallel zu einer solchen Geschichte Europas und seiner Nationen muß es in der eingangs entwickelten universalgeschichtlichen Perspektive dann drittens um den Vergleich und die Beziehungsgeschichte mit den andern Zivilisationen der ‘Wider World’9 gehen. Und schließlich muß dieser Blick auf die Welt oberhalb der Einzelstaaten und der Einzelzivilisation viertens ergänzt werden um den Blick auf die historischen Einheiten unterhalb dieser Ebene, also auf die Regionen und Landschaften. Eine solche Geschich- te der Regionen, die teilweise bereits in vornationalstaatlicher Zeit existierten, und zwar häuﬁg rittlings auf den sich herausbildenden politischen Grenzen, und die erst durch diese zertrennt wurden, ist nicht weniger aktuell als die Universalgeschichte. Denn so wie die Menschen heute gewohnt sind, in globalem Rahmen zu denken und zu leben, so werden für sie komplementär dazu die regionalen Zusammenhänge immer wichtiger. Das zeigen nicht zuletzt die Euro-Regionen, die bereits heute die alten nationalstaatlichen Grenzen mehr oder weniger eingeebnet haben. Für das Kultur- und Geschichtsbewußtsein der dort lebenden Menschen tritt daher die gemeinsame regionale Identität zunehmend in den Vordergrund und überlagert die unterschied- lichen nationalen und nationalstaatlichen Identitäten.10

2 Räumliche Abgrenzung;epochale Schwerpunkte Die Begegnung mit anderen Kulturen ergab sich schon alleine dadurch, daß Europa als Zivilisation geographisch-räumlich stets offen war: In der Antike hatte sich eine Kern- zivilisation beziehungsweise ein ‘älteres Europa’ gebildet, das sich über Jahrhunderte konzentrisch ausweitete und den Norden und Osten als ‘neueres Europa’ integrierte.11 Im äußersten Westen des Kontinents, auf der Iberischen Halbinsel, dehnte sich der europäische Zivilisationstypus sogar erst ausgangs des 15. Jahrhunderts bis an die Grenzen des Kontinents aus, als die Rekonquista die Vertreter der arabisch-islamischen Zivilisation nach Nordafrika vertrieb. – Selbst über die Meere hin war Europa offen, wie am eindrucksvollsten die atlantische Expansion der Portugiesen und Spanier belegt. Nimmt man schließlich die gleitenden Übergänge zum Zwillingskontinent Asien hinzu, so ist offensichtlich, daß ‘Europa’ durch andere als räumlich-geographische Kriterien zu definieren ist. Gehen wir von sachlich-inhaltlichen Unterscheidungskriterien aus, so scheint es mir geboten, von einem römisch-lateinischchristlichen Zivilisationstypus ‘Europa’ zu sprechen, der sich durch spezifische Strukturen und Prozesse konstituierte. Unter diesen kamen dem Römischen Recht, den gemeindlich-genossenschaftlichen Elementen der politischen Organisation sowie den spezifischen Beziehungen zwischen Religion

66 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 und Welt beziehungsweise Kirche und Staat besonderes Gewicht zu. Das ist gleich näher zu beschreiben. Dieser Zivilisationstypus römisches, lateinischchristliches Europa ist abzugrenzen sowohl vom griechisch- beziehungsweise russisch-orthodoxchristlichen Europa als auch von den europäisch-atlantischen Mischzivilisationen, die sich seit dem 16. Jahr- hundert in Amerika herausbildeten. Eine solche Unterscheidung schaltet die normative Eurozentrik aus, die mit Konzepten wie ‘Western Civilization’ oder ‘europäische Expansion’ verbunden war. Denn Rußland ebenso wie die Überseegesellschaften werden nicht als minderentwickelte Randzonen oder Appendizes Europas, sondern als eigenständige Zivilisationen behandelt. Und die Beziehungsgeschichte zwischen ihnen und Europa wäre nicht mehr als Einbahnstraße angelegt, auf der europäische Institutionen wie ‘Staat’,‘kapitalistisch-rationales Wirtschaftssystem’ oder ‘Bürger- und Menschenrechte’ in die Welt gelangten. Im Vordergrund sollen vielmehr die Wechsel- wirkungen und der Austausch mit Rußland oder Übersee stehen, so daß auch der Gewinn deutlicher zutage tritt, den Europa und einzelne seiner nationalen Sub- Kulturen – etwa die bekanntermaßen weltausgreifende niederländische – aus der Welt zogen, und zwar keineswegs nur in materieller Hinsicht, sondern auch und vor allem als Selbsterkenntnis und Bewußtseinserweiterung in der Begegnung mit dem Fremden oder gar als Herausbildung eines die Welt durchdringenden und die eigenen Kräfte weckenden frontier-Geistes, vergleichbar jenem Geist permanenten Aufbruches, den die berühmte These von Frederick Jackson Turner für die Vereinigten Staaten seit dem 19. Jahrhundert in Anspruch nimmt.12 Epochal erscheinen mir angesichts der post-nationalstaatlichen Aufgaben in Gegen- wart und Zukunft aus der europäischen Vergangenheit weniger die Höhepunkte des Nationalismus im 19. und 20. Jahrhundert erhellend als die prä-nationalstaatliche Welt Alteuropas.Vor allem die Zeit zwischen 1250 und 1750 verdient besonderes Interesse. Denn in diesem halben Jahrtausend bildete sich das prä-nationalstaatliche, multikon- fessionelle und politisch plurale Europa der frühen Neuzeit heraus, an das die gemeinsame politische Kultur und Identität eines post-nationalstaatlichen Europas weit eher anknüpfen kann als an die verfestigten und verfeindeten Strukturen der nationalisti- schen Epoche des 19. und 20. Jahrhunderts. Das gilt es im folgenden am Beispiel mir besonders wichtig erscheinender Struk- turen und Prozesse aufzuzeigen, die sich in jener Epoche durchsetzten und die das Proﬁl der ‘Neuen Zeit Europas’ ausmachen. – Ich beginne mit theologie- und kirchen- geschichtlichen Zusammenhängen, die heute nur noch schwer zu vermitteln sind, obgleich sie wie kaum etwas anderes in der zweitausendjährigen Geschichte Europas mit dazu beigetragen haben, Rationalität und Säkularität der europäischen Moderne hervorzubringen.

67 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY PROFESSOR HEINZ SCHILLING

68 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 3 Der religionssoziologische Typus Europa Der Zivilisationstypus Europa beruhte wesentlich auf einem spezifischen religionssoziologischen Profil, das durch zwei Grundstrukturen und einen dadurch bedingten säkularen Fundamentalprozeß gekennzeichnet war. Erstens waren Religion und Gesellschaft, politische und kirchliche Ordnung stets eng miteinander verzahnt. Im modernen Verständnis von Gesellschaft sind Religion und Kirche untergeordnete Teile eines größeren säkularen Systems. Im Gegensatz dazu waren Religion und Kirche bis zur Aufklärung und zur Französischen Revolution tekto- nisch tragende Säulen der gesellschaftlichen Ordnung insgesamt. Es galt die Maxime religio vinculum societatis – Religion ist das einigende Band der Gesellschaft und für ein geordnetes Zusammenleben unverzichtbar. Daher waren in Alteuropa, also in den Jahrhunderten zwischen Antike und Französischer Revolution, Religion und kirchliche Institutionen von eminenter politischer und sozialer Bedeutung, und religiöser Wandel war immer zugleich sozialer Wandel. Zweitens, diese Verzahnung brachte keinen Monismus hervor, der Kirche und Staat ununterscheidbar gemacht hätte, wie das in asiatischen, zu einem gewissen Maße auch in der osteuropäischen, orthodoxen Zivilisation der Fall war, ebenso unter dem religiö- sen Fundamentalismus der Gegenwart. Das lateinische Christentum war vielmehr durch einen Dualismus von Kirche und Welt charakterisiert, in dem beide zwar eng aufeinander bezogen waren, aber stets selbständig blieben, für jeden erkennbar in der kirchlichen und weltlichen Doppelspitze Papst und Kaiser, später dann auch Papst und die nationalen Könige oder Fürsten. Geistliche und weltliche Gewalt waren ausbalan- ciert, und damit die Macht sowohl des Staates als auch der Kirche begrenzt, womit zugleich hohe Barrieren gegen religiösen oder politischen Fundamentalismus errichtet waren. Aus diesem Dualismus ergab sich eine gesellschaftliche, geistige und kulturelle Dynamik, die Kirche und Gesellschaft häufig gegeneinander auftreten ließ, vor allem in den Städten, ohne daß das aber eine grundsätzliche Gegnerschaft bedeutete. Daraus ergibt sich drittens, daß Europa – wie ich thesenhaft formulieren möchte – von vornher- ein auf Säkularisation angelegt war. Diese Säkularisation bedeutete aber nicht einfach, daß Kirche und Welt schrittweise auseinander traten. Es handelte sich vielmehr um einen dialektischen Prozeß, in dessen Verlauf religiöse Energien in die weltlichen Bereiche eingespeist wurden, dort in gewandelter Form fortwirkten und so eine besondere soziale, politische oder kulturelle, ja selbst wirtschaftliche Dynamik freisetzten. Ein einprägsames Beispiel für diese Übertragung ehemals religiöser Legitimation und Emphase auf innerweltliche Zusammenhänge mittels Säkularisation ist die Friedenstaube. Ursprünglich im Alten Testament ein dem Erzvater Noah gegebenes Zeichen für die Versöhnung und den himmlischen Frieden zwischen Gott und den Menschen nach der Sintflut, wurde sie Schritt für Schritt zu einem Symbol des rein

69 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY innerweltlichen Friedens – zunächst noch mit christlich-religiösen Konnotationen, so symbolhaft für den Westfälischen Frieden, schließlich dann in der modernen Frie- denbewegung ganz losgelöst von religiös-theologischen Vorstellungen, aber weiterhin ausgestattet mit der ‘säkularisierten’ Legitimation der Religion und dem ‘Kredit’ christlicher Emphase.

4 Staaten und partizipatorische Politikkulturen Eine zweite Kardinallinie im europäischen Zivilisationsproﬁl sind die politische Kultur und der Staat, verstanden als speziﬁsche Form politischer Ordnung und charakterisiert durch Flächenherrschaft, sachlich-bürokratische Verwaltung, rationales Recht und ordentlichen Gerichtsgang, Institutionalisierung und vor allem durch Autonomie der höchsten Staatsgewalt oder Souveränität. Auch die Entstehung dieses frühmodernen Staates war ein ‘Vorgang der Säkularisation’13, in dessen Verlauf ehemals religiöse Energien auf den Staat übergingen. Doch nicht diese institutionelle Seite, die noch kürzlich von Wim Blockmans und Wolfgang Reinhard eindrucksvoll beschrieben wur- de14, soll uns heute beschäftigen. Vielmehr soll es um die gleichsam kontrapunktisch zur Staatsbildung entstandene politische Kultur gehen, also um das Ringen um die beste und sachgerechte innere Ordnung, das in theoretischen Abhandlungen, aber auch ganz praktisch in zahllosen Aufstands- und Bürgerbewegungen ausgetragen wurde. Auf diesem Weg hatte sich ausgangs des Mittelalters eine partizipatorische Politik- kultur herausgebildet, die für den lateinisch-europäischen Zivilisationstyps nicht weniger charakteristisch war als der Staat. Mit Blick auf die meist vom Adel dominier- ten Stände hat das bereits der Verfassungshistoriker Otto Hintze herausgearbeitet.15 Inzwischen haben Sozial- und Stadthistoriker auf weitere Elemente dieser partizipatori- schen Politikkultur aufmerksam gemacht und zu deren Beschreibung und Analyse die Modelle ‘alteuropäischer Republikanismus’ (Helmut Königsberger),‘Kommunalismus’ (Peter Blickle) und ‘Stadtrepublikanismus’ (Heinz Schilling) entwickelt.16 Damit wird deutlich, daß die alteuropäische Partizipation weit über das meist vom Adel dominier- te Ständewesen hinausreichte und Bürger- oder Nachbarschaftsverbände der Städte ebenso einschloß wie bäuerliche Gemeinden. Es ist zwar richtig, daß im 17. Jahrhundert der absolutistische Machtstaat mit seinen Partizipation beschneidenden autokratischen Strukturen in den Vordergrund trat. Vernichtet wurde die Partizipationskultur jedoch nirgendwo, so daß heute die Histo- riker das Absolutismusmodell längst nicht mehr wörtlich nehmen oder den Begriff ‘Absolutismus’ sogar ganz verwerfen. Vor allem aber ist zu betonen, daß nur ein Teil Europas ‘absolutistisch’ regiert wurde, in der anderen Hälfte aber weiterhin Stände, Bürger- oder Gemeindebeteiligung selbstverständlich waren.Wenn das im Geschichts- bewußtsein der Europäer noch kaum hinreichend präsent ist und libertäre Politik- kulturen wie diejenige der Adelsrepublik Polen oder der Niederländischen Republik

70 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 gelegentlich sogar bespottet werden, dann ist das eine Folge der jahrhundertelangen Verherrlichung des Machtstaates durch Politiker und Historiker. Und es war auch wirklich so, daß sich die absolutistisch regierten Staaten Frank- reich, Preußen, Österreich und Rußland in der Machtkonkurrenz des frühneuzeitlichen Staatensystems besser behaupteten als partizipatorische wie Polen oder die Nieder- lande. Nachdem nun aber die Konfrontation der Mächte der Kooperation der europäi- schen Staaten und Gesellschaften gewichen ist und wir gelernt haben, daß es neben äußerer Machtentfaltung und Selbstbehauptung auch und vor allem auf die innere Integrationskraft eines Gesellschaftssystems ankommt, können wir heute jene partizipatorische Politikkultur wieder unvoreingenommen würdigen und die Vorteile libertär-partizipatorischer Integration gegenüber autokratisch-absolutistischem Zwang erkennen. In bezug auf die Niederländische Republik, die Schweizer Kantone oder die deutschen Reichsstädte ist uns das vertraut. Weniger bekannt ist dagegen und sollte nicht zuletzt mit Blick auf die Osterweiterung der Europäischen Union in Erinnerung geru- fen werden, daß sich ausgangs des Mittelalters in Ostmitteleuropa eine ganz ähnliche Politikkultur herausgebildet hatte: Gefördert durch das Aussterben einheimischer Dynastien und die damit einhergehende generelle Schwächung des Königtums sowie durch einen ausgeprägten Regionalismus – besonders ausgeprägt in der ‘zusammenge- setzten’ Monarchie Böhmen mit den weitgehend selbständigen Kronländern Böhmen, Mähren, Schlesien, Ober- und Niederlausitz – kam es dort zum Ausbau der politischen Freiheiten und Partizipationsrechte und korrelierender Begrenzung des Königs, der in der monarchia mixta fast nur noch primus inter pares war.Von Polen-Litauen über Böhmen bis nach Ungarn-Transsilvanien bestand im 15. und 16. Jahrhundert eine Zone freiheit- licher Rechts- und Politikordnung, die ‘im westlichen Europa nur hier und dort ver- streute Entsprechungen ﬁndet’ (Gottfried Schramm) und konsequenter noch als England eine politische Kultur der Partizipation aufbaute. Gewalt und Zwang haben diese partizipatorisch-libertären Politikkulturen zerstört- mit langfristigen gesellschaftlichen und politischen Konsequenzen für diese Zone Europas. In Böhmen geschah das nach der Niederlage am Weißen Berg 1620 und in Ungarn im späteren 17. Jahrhundert durch den habsburgisch-österreichischen Absolutismus; in Polen erst ausgangs des 18. Jahrhunderts durch das Diktat der Militärmächte Österreich, Preußen und Rußland.

5 Das internationale System unabhängiger Staaten Es käme nun allerdings einer Geschichtsfälschung gleich, den Machtstaat und das von ihm beherrschte internationale Staatensystem als Störfaktoren oder gar Fehlentwick- lung der europäischen Geschichte darzustellen. Im Gegenteil, die Herausbildung eines internationalen Mächtesystems partikularer, autonomer Staaten zwischen 1450 und 1650 ist nicht weniger charakteristisch und folgenreich für Europa als die genannten

71 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY religionssoziologischen und politikkulturellen Zusammenhänge. Aus Zeitgründen kann ich dieses gewaltige kriegerische, aber auch diplomatische und geistige Ringen nicht schildern, das Europa rund zweihundert Jahre verdichteter Gewalt innerhalb und zwischen den Staaten brachte. Das waren gleichermaßen ‘Staatenbildungs- und Staaten- kriege’17, das heißt sie dienten einerseits der Entscheidung über die Machtverteilung innerhalb der noch unfertigen Staaten und andererseits der Formierung einer gesamt- europäischen Politikordnung. Diese Konﬂikte waren nötig geworden, weil sich die mittelalterlichen Herrschaften zu Staaten mit zunehmend egoistischen Staateninteres- sen umbildeten und weil parallel dazu angesichts einer rasanten Verkehrs-, Bevölke- rungs- und Kommunikationsverdichtung die alltäglichen Kontakte zwischen ihnen zunahmen, die friedlichen ebenso wie die konﬂikthaften. Das Verhältnis der Einzel- staaten zueinander ebenso wie die Staatenordnung waren machtpolitisch und konzep- tionell neu zu bestimmen. Seit Mitte des 16. Jahrhunderts kam hinzu, daß viele dieser Kriege als Glaubens- und Konfessionskriege18 ausgetragen wurden, die inneren ebenso wie die äußeren und dort gerade diejenigen, die über die Gestaltung des Mächteeuropa entschieden – wie der ‘tachtigjarige oorlog’ oder der Dreißigjährige Krieg, die beide sowohl gegen einen äußeren Feind, vorrangig gegen Spanien, als auch um des Glaubens und um der inneren Verfassung der Niederländischen Republik beziehungsweise des Heiligen Römischen Reiches willen geführt wurden. Mitte des 17. Jahrhunderts war es dann möglich, die neuzeitliche Staats- und Staatenordnung Europas vertrags- und völkerrechtlich festzuschreiben. Voraussetzung dafür war es, daß drei langfristige Prozesse zu einer Klärung gekommen waren – näm- lich erstens daß sich die Staaten im Innern gefestigt hatten, und zwar nicht zuletzt durch die Kriege – was selbst für die Niederländische Republik gilt! –, zweitens daß die zwischenstaatlichen Machtverhältnisse fürs erste geklärt waren, das heißt konkret die habsburgischen, vor allem spanischen Hegemonialansprüche, die seit Kaiser Karl V.eine plurale Staatenordnung Europas zu blockieren drohten, endgültig niedergerungen waren; und drittens daß der Fundamentalismus der konfessionellen Weltanschauungs- systeme überwunden wurde, der für zwei Generationen die eingangs geschilderte Tendenz des lateinischchristlichen Europa auf Säkularisation blockiert hatte, so daß die Unterscheidung zwischen Politik und Religion, zwischen Interessen des zivilen Gemeinwesens und denjenigen der Kirche beziehungsweise der Kirchen zur Norm werden konnte. In den Friedenschlüssen von Westfalen einschließlich des Vrede van Munster von 164819, von Oliva 1660 zwischen Schweden, Polen, Kaiser und Kurbrandenburg und im Pyrenäenfrieden zwischen Frankreich und Spanien von 1659, die erstmals auf großen, bis heute der Diplomatie als Vorbild dienenden Staatenkongressen ausgehandelt wurden, wurde erstmals und endgültig der säkulare Pluralismus autonomer Staaten

72 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 und die rechtliche Gleichheit aller Mitglieder des Mächteeuropas vertrags- und völker- rechtlich festgelegt. Und die säkulare Autonomie des Politischen war ganz konkret dadurch gesichert worden, daß sich in Münster die Vertragspartner über die Konfes- sionsgrenzen hinweg verpﬂichtet hatten, dem abzusehenden und auch tatsächlich erfolgten Protest des Papstes keinerlei Geltung zu gewähren. Damit hatten auch die katholischen Leitmächte den Anspruch des Papstes, als pater commune die zwischenstaatlichen Verhältnisse regeln zu können, ein für allemal zurückgewiesen. – Davon unbe- rührt, war aber auch diese säkularen Mächteordnung noch christlich befestigt:‘pax sit christiana’ / ‘es sei ein christlicher Friede’, lautet der alle verpﬂichtende Eingangsatz der Westfälischen Friedensinstrumente. Damit war nicht der Ewige Frieden erreicht, wohl aber war der Krieg eingehegt und bestimmten Regeln unterworfen worden, und ein neuer gesamteuropäischer Flächen- brand konnte auf dieser Basis anderthalb Jahrhunderte lang, nämlich bis zu den Fran- zösischen Revolutionskriegen, verhindert werden. Vor allem aber war mit dieser europäischen Mächteordnung, die wenig später das Prinzip der Balance of Power ent- wickelte, eine weitere Barriere gegen Hegemoniebestrebungen nach Art Spaniens unter Philipp II. oder Frankreichs unter Ludwig XIV.errichtet. Neben der Macht relativieren- den, kontrollierenden und ausballancierenden Wirkung des erwähnten Staat-Kirchen- Dualismus war das der zweite Eckstein in der Konstruktion individueller und kollek- tiver Freiheitssicherung, die das europäische Haus stabilisierte. In dieser Tradition konnten im 20. Jahrhundert selbst die faschistischen und kommunistischen Ansprüche auf Beherrschung des Kontinents zurückgewiesen werden. Das in der frühen Neuzeit etablierte System autonomer, aber völker- und vertrags- rechtlich verbundener Partikularstaaten hat Europa nicht Kriege, wohl aber die politisch, ökonomisch und vor allem geistig lähmende Bedrückung durch ein Groß- und Einheitsreich oder eine langjährige Hegemonialmacht erspart.

6 Kulturelle Differenzierung,Migration und Minderheiten Nicht weniger folgenreich als die politisch-staatliche war die kulturelle und geistige Differenzierung und Pluralisierung des Kontinents. Nachdem bereits unter dem Dach der mittelalterlichen Kirche eine beachtliche Vielfalt sozio-religiöser und sozio-kultureller Lebensentwürfe möglich geworden war bis hin zu den bürgerlichen, individuel- len Frömmigkeitsformen der Devotio Moderna, wurde bekanntlich im 16. Jahrhundert die weltanschauliche und institutionell-kirchliche Einheitlichkeit der lateinischen Chris- tenheit endgültig aufgebrochen. Die Historiker haben das traditionell mit Luther, Calvin und der protestantischen Reformation in Verbindung gebracht. Heute wissen wir, daß auch die katholische Kirche an der frühmodernen Differenzierung beteiligt war. Und wir schreiben die Veränderungen eher der sogenannten Konfessionali- sierung20 als der Reformation selbst zu, also der Herausbildung von drei, nimmt man

73 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY den Anglikanismus hinzu, von vier Konfessionskirchen, denen je unterschiedliche, in ihren Strukturen und Funktionen aber durchaus vergleichbare Konfessionsmentalitäten und Konfessionskulturen entsprachen – jede von ihnen gleichermaßen neu und neu- zeitlich, die katholische nicht anders als die lutherische, reformierte oder anglikani- sche, wenn auch jede reklamierte, das alte und ursprüngliche Christentum zu vertreten. Diese Konfessionalisierungen haben in der Verbindung mit Staats- und Nation- enbildung daran mitgewirkt, die frühmodernen Gesellschaften und die Vielfalt von politischen Identitäten hervorzubringen, die Europa seit dem 16. Jahrhundert ausmachen und die jeder Reisende noch heute erleben kann, wenn er von Skandinavien nach Spanien oder Italien oder auch nur von Amsterdam nach Antwerpen reist.21 Vor allem aber haben die seit Mitte des 16. Jahrhunderts voranschreitenden Konfessionali- sierungen der europäischen Staaten und Gesellschaften in einem gleichsam dialektischen Prozeß den weltanschaulichen Pluralismus der Moderne hervorgebracht, der das geistige, rechtliche und soziale Profil der modernen europäischen (und amerikanischen) Gesellschaften ausmacht. Denn die rigorose weltanschauliche, politische, soziale und religiös-kulturelle Integration, Abgrenzung und Feindschaft, die den Konfessionalisierungen eigentümlich waren und sehr häufig in blutiger Gewalt innerhalb und zwischen den Staaten, ja selbst im privaten Leben gipfelten, brachten zugleich die dynamisierende Konkurrenz der Weltbilder und Kulturen hervor sowie – sollte Europa nicht im Chaos der Glaubenskriege untergehen – den Zwang zu politisch oder rechtlich abgesicherter Multikonfessionalität. Auf lange Sicht konnte dann aus dem erzwungenen Nebeneinander der christlichen Konfessionen der Pluralismus der modernen Gesellschaften entstehen, beruhend auf der Forderung nach prinzipieller Akzeptanz des anderen – der anderen, auch der nicht-christlichen Religionen ebenso wie der Nicht-Gläubigen. Das war alles andere als ein von den Konfessionen des 16. und 17. Jahrhunderts gewollter Weg. Und doch gibt es Sinn, wenn Jean Delumeau 1998 den Abschluß der Feierlichkeiten zum vierhundertsten Jahrestag des Edikts von Nantes unter das Motto l’acceptation de l’autre stellte.22 Und es erscheint mir als eine der vordringlichsten Aufgaben der europäischen Geschichte im eingangs skizzierten Sinne, vergleichend die Wege und Wendemarken zu erforschen, auf denen die einzelnen europäischen Gesellschaften aus dem Zwang zur Konfessionalisierung zum Prinzip der Anerkennung des anderen fanden. Dabei wäre der libertären Religionsverfassung der Niederländischen Republik ebenso besondere Aufmerksamkeit zu schenken wie der rechtlichen Einhegung der Konfessionsgegensätze im Augsburger Religionsfrieden von 1555, dessen Jahrestag den Deutschen ins Haus steht.23 Das kann ich heute nicht weiter entfalten. Statt dessen soll abschließend dieser außerordentlich komplexe, häufig widersprüchliche, von Widerständen und Rück- schlägen umgeleitete oder unterbrochene Vorgang an einem Beispiel veranschaulicht werden, und zwar an der transkontinentalen Konfessionsmigration. – Damit berühren

74 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 PROFESSOR HEINZ SCHILLING

75 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY wir zugleich eine weitere Kardinallinie im europäischen Zivilisationsprofil, nämlich die alltäglich Präsenz von Migration und Fremden. Europa war seit der Antike auf die alltägliche ‘kleine’ und die exzeptionelle ‘große’, transkontinentale Migration angewie- sen – man denke nur an die Städte, die ohne Migration gar nicht existieren konnten. Bei den heute zur Debatte stehenden Chancen oder Problemen von Integration oder Segregation von Fremden könnten die europäischen Gesellschaften also durchaus auf jahrhundertealte Erfahrungen zurückgreifen. Zwei Dinge gilt es dabei allerdings zu berücksichtigen – daß es sich heute überwiegend um interkontinentale Wanderungen handelt und auch die quantitative Dimension und die Formen der Migration ganz anders sind als in Alteuropa und daß sich durch eine solche historische Analyse kaum technokratische Instrumentarien für eine möglichst reibungslose Steuerung heutiger Zuwanderungsströme gewinnen lassen, wohl aber ein Gespür für die Bedeutung von Migration und Integration Fremder für die historisch-politische Kultur Europas und damit auch eine Prävention gegen Ängste, die unbegründet sind. Die sogenannte Konfessionsmigration24 des 16. bis 18. Jahrhunderts wurde durch die eben skizzierten Zwangsmaßnahmen der Konfessionalisierungen der einzelnen europäischen Gesellschaften ausgelöst, und auch die Lebensbedingungen in den neuen Heimatorten waren häufig von konfessionellen Gegensätzen bestimmt, besonders deutlich in den katholischen Städten Deutschlands. Insgesamt waren etwa eine drei- viertel Million Menschen betroffen, davon zwischen 100.000 und 150.000 Nieder- länder oder Wallonen, des weiteren Engländer während der katholischen Jahre Mary Tudors, Italiener (vor allem aus Lucca), Österreicher, Böhmen, Hugenotten,Waldenser, Pfälzer und Salzburger auf protestantischer Seite und kleinere Gruppen Katholiken etwa in den 1570er Jahren aus den kurzlebigen calvinistischen Stadtrepubliken der südlichen Niederlande, später aus England, Irland und Skandinavien. Es spricht einiges dafür, auch die Migration der portugiesischen und spanischen Juden als Teil der Konfessions- migration anzusehen, weil – anders als bei der mittelalterlichen Glaubensmigration von Juden – auch ihr Schicksal von der Konfessionalisierung mitbestimmt wurde, die Vertreibung ebenso wie die Aufnahme in den neuen Gastgesellschaften. Zudem waren es häufig dieselben Städte, die sowohl christliche als auch iberisch-jüdische Exulanten aufnahmen – so namentlich Amsterdam und andere holländische Städte, Hamburg oder London. Die Migration erfolgte teils über kürzere, häufig aber auch über lange Distanzen – etwa nach Skandinavien oder ins Baltikum. Die Migranten mußten in ihnen mehr oder weniger fremden Gastgesellschaften eine neue Existenz aufbauen – ökono- misch und sozial, vor allem aber religiös und kulturell. Die Sephardim, die teils über Sekundärmigration immer weiter nach Osten zogen – nach Ungarn, in die Walachei, später nach Polen-Litauen – trugen wesentlich zu Entstehung der neuzeitlichen Kultur der Ostjuden bei. Jede einzelne Welle hatte ihr eigenes Sozial- und Religionsprofil. Die historische

76 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Analyse muß daher an konkreten Beispielen erfolgen, und dazu wähle ich aus nahelie- genden Gründen die niederländischen Exulanten25 aus. Dabei möchte ich nicht die sozio- ökonomischen Zusammenhänge und die daraus resultierenden Integrationsprobleme ins Zentrum rücken, sondern die Rolle, die Religion und kulturelle Identität für die Selbstbehauptung der Refugianten und für ihre Stellung in den Gastgesellschaften spielte. Die niederländischen Exulanten waren dominant reformiert-calvinistisch, die mei- sten Zufluchtsorte dagegen lutherisch, anglikanisch oder katholisch. Auf dem Höhe- punkt des konfessionellen Zeitalters bedeutete aber ‘civitas’,also Bürgerschaft, nach der Definition des Aachener Chronisten Petrus a Beek nicht nur politische und sozial-zivile Eintracht, sondern auch und vor allem ‘eiusdem fidei symbolo’, also durch dieselbe Konfession, verbunden zu sein.26 Folglich mußten sich die calvinistischen Einwanderer in den katholischen Städten und Regionen religiös-kirchlich als Geheim- oder Unter- grundkirchen organisieren, als ‘Kirchen unter dem Kreuz’, wie sie das nannten. In lutherischen Städten lebten sie meist separiert von der Stadtkirche als Minderheiten- und Sondergemeinde. Das galt selbst im dogmatisch verwandten anglikanischen England, weil dort ihre presbyterial-synodale Gemeindeverfassung im Gegensatz zur episkopalen Ordnung der Staatskirche stand. Das hatte zugleich die ‘zivilrechtliche’ Konsequenz, daß die konfessionsverschiedenen Fremden keine vollberechtigte Bürger werden konnten, sei es, daß ihnen bereits das Bürgerrecht vorenthalten wurde, sei es, daß sie keine politischen Ämter bekleiden durften. In dieser Situation wurden Religion und Kirchenzugehörigkeit in den Auseinander- setzungen zwischen Einheimischen und Migranten häufig konfliktleitend und damit entscheidend für den Erfolg oder Mißerfolg der Integration. In den Migrationszentren bestimmte der Mechanismus von Integration nach innen und aggressiver Abgrenzung nach außen, gegenüber den Andersgläubigen über Generationen hin das Zusammen- leben von Einheimischen und Fremden. Diese Spannungen lösten sich erst, als ab Mitte des 17. Jahrhunderts zunehmend Politik und Religion getrennt gedacht wurden. Die Gegensätze schliffen sich auf symbolisch-rituelle Unterschiede ab, wie sie zum Beispiel Goethe in ‘Dichtung und Wahrheit’ mit leichter Ironie für seine Vaterstadt Frankfurt überliefert – zwischen den einheimischen Lutheranern, die zu Fuß gehen ‘dürfen’, nämlich in die nahegelegenen städtische Pfarrkirche, und den zugewanderten Refor- mierten, denen öffentlicher Gottesdienst in der Stadt versagt waren und die sich daher den Luxus erlauben konnten, mit der Kutsche ins nicht weit vor den Toren gelegene Bockenheim zur Kirche zu fahren.27 Auch und gerade für die Migranten selbst spielten Kirchengemeinde und konfessio- nelle Zugehörigkeit oder Identität eine existentielle Rolle – für die Logistik von Aufbruch und Wanderung, für die Orientierung über mögliche Zufluchtsorte, für die Versorgung während der Migration und die erste Unterbringung am Zufluchtsort,

77 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY schließlich für die Selbstbehauptung in den Gastgesellschaften. Die niederländischen Exulanten entwickelten – Heiko Augustinus Oberman spricht sogar von einem eigen- ständigen Typus der ‘Flüchtlingsreformation’ oder der ‘Reformation der Refugiés’28 – eine spezifische ‘Exulantentheologie’, charakterisiert durch Widerstandsrecht, Präde- stination, durch einen spezifischen Kirchenbegriff, der die Einzelgemeinde zur vollgül- tigen Kirche und damit in jeder Situation handlungsfähig macht, schließlich durch ein ausgeprägtes Volk-Gottes-Bewußtsein, das irdisches Dasein als peregrinatio, als In-der- Welt-fremd-Sein, begreift und sich damit zugleich geschützt weiß – unübertreffbar ausgedrückt in dem verbreiteten Schiffchen-Gottes-Symbol, das auf Siegeln, Petschaf- ten, Friesen oder Gemälden die christlichen Gemeinden in einem Sturm umtobten Kahn zeigt, teilweise mit dem Motto ‘in portu navigo’ – ich segle in den Hafen, nämlich der Gottesnähe, hinein.29 Dieser intellektuellen Exulantentheologie entsprach in der gesellschaftlichen Praxis eine alltäglich wirksame Exulantenidentität und Exulanten- kultur, die allen Migranten, gleich welcher sozialen Schicht und welchen intellektuellen Profils, offenstand. Beides zusammen, die Theorie der Exulantentheologie und die sozio-kulturelle Praxis der alltäglichen Exulantenkultur, sorgten für eine bemerkenswerte soziale und emotionale Stabilität der Niederländerkolonien. Darüber hinaus garantierten sie ein kollektives Gedächtnis, das in mannigfaltigen symbolischen Formen über Genera- tionen hinweg die Zugehörigkeit und die Akzeptanz der Minderheitensituation sicher- stellte. Die unbedingte religiöse Bindung, die sie zu Migranten gemacht hatte, war zugleich die notwendige Voraussetzung dafür, daß sie die Existenz als Fremde bewältigten – zur Rettung ihrer Seelen und zur Sicherung des Überlebens, in der Regel aber auch zur Mehrung des Wohlstands der Gastgesellschaften. Im Licht der säkularisierten europäischen Gesellschaften der Gegenwart mag es nicht leicht erscheinen, in der entschiedenen konfessionellen Position der frühneuzeit- lichen Konfessionsmigranten einerseits und der aufnehmenden Gesellschaften andererseits funktionale Elemente gesellschaftlicher und kultureller Ordnung zu sehen. Doch gerade diese historische Verfremdung läßt uns erkennen, welche Bedeutung Religion und religiöse Institutionen für diejenigen Gruppen der gegenwärtigen transkontinentalen Migration hat oder haben kann, die aus nicht-säkularisierten Gesell- schaften kommen und daher den frühneuzeitlichen Konfessionsmigranten näherste- hen als den säkularisierten Gesellschaften des heutigen Europa. Damit sind zugleich die Chancen für die Gastgesellschaften offensichtlich, die Religion und die religiöse Institutionen der Migranten als Brücke für ein kulturelles wie gesellschaftliches und politisches Verstehen der Fremden und Verständnis für die Fremden zu nutzen. Damit eröffnet sich eine Verständigung, die mehr und anderes bedeutet als die schlichte Forderung, die Fremden müßten die besseren Einheimischen werden. Warum sollen wir den heutigen Migranten nicht dasselbe zugestehen, was wir heu-

78 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 te noch als Tugend der niederländischen Exulanten, Hugenotten oder Salzburger feiern, nämlich, sich in der Gastgesellschaft zu behaupten, für sie und mit ihr wirtschaftliche und kulturelle Leistungen zu vollbringen und dennoch die eigene, ganz andere religiö- se und kulturelle Identität zu bewahren und noch Jahrhunderte nach der längst voll- zogenen Integration ein eigenständiges Geschichtsbewußtsein zu besitzen? Voraussetzung ist allerdings, daß die fundamentalistischen Tendenzen von Religion gebändigt werden. Wie die frühneuzeitliche Konfessionsmigration zeigt, läßt sich das aber kaum durch Indifferenz in der religiösen Wahrheitsfrage bewerkstelligen, wie sie für die modernen, agnostischen Gesellschaften Europas typisch ist. Vielmehr scheint mir jene Erfahrung den richtigen Weg zu weisen, die die europäischen Gesellschaften mit ihren eigenen, zum Fundamentalismus neigenden konfessionellen Weltanschau- ungssystemen und deren Paziﬁzierung gemacht haben: Die Integration der Konfes- sionsmigranten in eine anderskonfessionelle Gesellschaft wurde nicht dadurch erreicht, daß man die religiösen Wahrheiten für belanglos erklärte. Die zerstörerische Gewalt des konfessionellen Fundamentalismus konnte nur dadurch überwunden werden, daß die Wahrheitsfrage als unverhandelbar anerkannt, gleichzeitig aber für das alltägliche Zusammenleben ausgeklammert wurde. Erst auf dieser Basis konnten die frühneuzeitlichen Gesellschaften – die ‘großen’ staatlichen ebenso wie die ‘kleinen’ Stadtgesellschaften – die Migration produktiv bewältigen. Nur so haben sie Schritt für Schritt die Freiheit des politischen Handelns unabhängig von den weiterbestehenden konfessionellen Unterschieden wiedergewonnen und soziale, ökonomische und kulturelle Lebensbedingungen hergestellt, die Einheimischen und Eingewanderten gleicher- maßen förderlich waren.

3 Die Ihnen heute an wenigen konkreten Beispielen vor Augen gestellte Geschichte Europas, die sich als Teil eines historischen Zivilisationsvergleiches versteht und damit als Gegenentwurf zu Konzepten von Universalgeschichte als bloße Zeitgeschichte einer global vernetzten Gegenwart, kommt somit in bezug auf die schicksalhafte Frage zukünftigen Zusammenlebens unterschiedlicher Religions- und Zivilisationssysteme zu differenzierteren und auch optimistischeren Ergebnissen als das von dem amerikanischen Politologen Samuel Huntington entworfene Szenario eines unausweichlichen Clashs der Zivilisationen, vor allem der islamischen und der (christlich) westlichen. Denn es ist nicht einzusehen, daß die beschriebene Zähmung und rechtliche Einhe- gung des konfessionellen Fundamentalismus innerhalb des lateinischen Christentums nicht auch als Modell für die gegenwärtigen und zukünftigen Beziehungen zwischen christlicher und islamischer Welt taugen könnten, und zwar innerhalb der europäi- schen Gesellschaften ebenso wie im globalen Zusammenleben.

79 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY LITERATURE CITED 10 Ein solcher Ansatz einer Geschichte der europäischen 1 Jürgen Osterhammel, Geschichtswissenschaft jenseits des Regionen unabhängig von der traditionellen Staaten- und Nationalstaats.Studien zu Beziehungsgeschichte und Nationengeschichte könnte an die Überlegungen von Zivilisationsvergleich, Göttingen 2001, S. 7ff. Alfred H. Heineken zu ‘Eurotopia’ anknüpfen, von denen 2 Bruce Mazlish,‘Comparing Global History to World ich nach meiner Heineken Lecture erfahren habe. Die dort History’, in: The Journal of Interdisciplinary History 28 (1998), vorgenommene Aufteilung Europas in 75 Kleinstaaten S. 385-388. Bruce Mazlish und Ralph Buultjens (eds), folgt allerdings noch weitgehend den politischen Grenzen Conceptualizing Global History,Boulder (Col.) 1993. der Nationalstaaten. Es wäre reizvoll, diesen Entwurf auf 3 Osterhammel, a.a.O., S.7 der Basis der erwähnten staatenübergreifenden Regionen 4 Friedrich Schiller,‘Was heißt... Eine akademische fortzuentwickeln. Antrittsrede’, in: Der Teutsche Merkur 68,Weimar 1789, 11 Unterscheidung ‘Älteres Europa’ / ‘Jüngeres Europa’ nach S. 105-135; Wiederabdruck in: ders., Werke. Peter Moraw,Über Entwicklungsunterschiede und Nationalausgabe, Bd. 17,Weimar 1970, S. 359-376. Entwicklungsausgleich im deutschen und europäischen 5 Wolfgang E. J.Weber, Universalgeschichte, in: Mittelalter, in: ders.,Über König und Reich,Aufsätze zur deutschen Michael Maurer (ed), Aufriß der Historischen Wissenschaften, Verfassungsgeschichte des späten Mittelalters, Sigmaringen 1995, Bd. 2: Räume, Stuttgart 2001, S. 15-98, hier S. 16. S. 293-320 (erstmals 1987). 6 Vgl. den Untertitel des Anm. 1 genannten Buches von 12 Frederick Jackson Turner,The signiﬁcance of the frontier Jürgen Osterhammel.Vgl. auch die Beiträge in: in American History,in: Report of the American Historical Society Hartmut Kaelble und Jürgen Schriewer (eds), Gesellschaften for 1893, S. 199.-227. im Vergleich, Frankfurt a.M. u.a. 1998; dies. (eds), Diskurs 13 Ernst-Walter Böckenförde, Die Entstehung des Staates und Entwicklungspfade.Der Gesellschaftsvergleich in den Geschichts- als Vorgang der Säkularisation, in: ders.,Staat,Gesellschaft, und Sozialwissenschaften, Frankfurt a.M. und York 1999; dies. Freiheit,Frankfurt 1976, S.42-64. (eds) Vergleich und Transfer.Komparatistik in den Sozial-,Geschichts- 14 Wim Blockmans, Geschichte der Macht in Europa,Völker,Staaten, und Kulturwissenschaften, Frankfurt a.M. vorauss. 2002 Märkte, Frankfurt a.M. und New York 1997;Wolfgang 7 Der im folgenden skizzierte Entwurf ist ausgeführt in Heinz Reinhard, Geschichte der Staatsgewalt.Eine vergleichende Schilling, Die Neue Zeit.Vom Christenheitseuropa zum Europa der Verfassungsgeschichte Europas von den Anfängen bis zur Gegenwart, Staaten.1250 bis 1750, Berlin (Siedler) 1999, = Siedler München 1999. Geschichte Europas, Bd. 3. - Ein vergleichbarer Zugang 15 Otto Hintze, Gesammelte Abhandlungen, Bd. I:‘Staat und aus der angelsächsischen Geschichtsschreibung, allerdings Verfassung, 3.A. Göttingen 1970, vor allem der Aufsatz geistesgeschichtlich angelegt und auf das ‘Späte Mittelalter’ ‘Typologie der ständischen Verfassungen des Abendlandes’ begrenzt:Anthony Levi, Renaissance and Reformation. (1930), S. 120-139. The Intellectual Genesis, London und New Haven 2002. 16 Helmut Koenigsberger (ed), Republiken und Republikanismus 8 Nederlandse cultuur in Europese Context, Bd. 1: 1650 - Bevochten im Europa der Frühen Neuzeit, München 1988; Peter Blickle, eendracht; Bd. 2: 1800 - Blauwdrukken voor een Kommunalismus.Skizzen einer gesellschaftlichen Organisationsform, samenleving; Bd. 3: 1900 - Hoogtij van burgerlijke cultuur; 2 Bd., München 2000; Heinz Schilling, Ausgewählte Abhand- Bd. 4: 1950 - Welvaart in zwart-wit, Bd. 5: Rekenschap, lungen zur europäischen Reformations- und Konfessionsgeschichte, Den Haag 1999. hg. v. Luise Schorn-Schütte und Olaf Mörke, Historische 9 J.H. Parry, Europe and a Wider World, 1415-1715, 3. Forschungen, Bd. 75, Berlin: Duncker & Humblot, 2002,Teil II Auﬂ., London 1966. ‘Republikanismus’in Europa, S. 129-232; zuletzt ders.,

80 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Identità repubblicane nell’Europa della prima età moderna. zu den Niederlanden Willem Frijhoff in dem Anm. 22 L’esempio della Germania e dei Paesi Bassi, in: Paolo Prodi genannten Sammelband von Jean Delumeau sowie ders, und Wolfgang Reinhard(eds), Identità colletive tra Medioeva et Religious toleration in the United Provinces, in: R. Po-Chia Età Moderna, Bologna 2002, S. 241-264. Hsia und H.F.K. van Nierop (eds), Calvinism and Religious 17 Burkhardt, Johannes, Die Friedlosigkeit der frühen Neuzeit. Toleration in the Dutch Golden Age, Cambridge 2002, S. 27-52. Grundlegung einer Theorie der Bellizität Europas, in: 24 Heinz Schilling, Confessional Migration as a Distinct Type ZHF 24 (1997), S. 509-574; ders., Der Dreißigjährige Krieg, of Old European Long Distance Migration, in: S. Cavaciocchi Frankfurt a.M., 1992. (ed), Le migrazioni in Europa, Secc. XIII-XVIII, Prato 1994, 18 Schilling, Heinz, Die konfessionellen Glaubenskriege S.175-189; zuletzt ders., Die frühneuzeitliche Konfessions- und die Formierung des frühmodernen Europa, in: migration, in: Klaus J. Bade (ed), Migration in der europäischen Peter Herrmann (ed), Glaubenskriege in Vergangenheit und Geschichte seit dem späten Mittelalter. Deutscher Historikertag Gegenwart, Göttingen 1996, S. 123-137,Veröffentlichungen Halle, 11.-13. Sept. 2002, erscheint vorauss. 2003. der Joachim-Jungius-Gesellschaft e.V.der Wissenschaften 25 Ich kann hier an meine frühen Untersuchungen anknüpfen, Hamburg 83; ders.,War and Peace at the Emergence of namentlich an Heinz Schilling, Niederländische Exulanten im Modernity: Europe between state belligerence, religious war 16.Jahrhundert.Ihre Stellung im Sozialgefüge und im religiösen Leben and the desire for peace, in: Klaus Bußmann, Heinz Schilling deutscher und englischer Städte, Gütersloh 1972, Schriften des (ed), ‘1648 – War and Peace in Europe’, englischsprachige Vereins für Reformationsgeschichte, 187. Ausgabe des Aufsatzbandes I zur Europaratsausstellung zum 26 Petrus a Beek, Aquisgranum,Aachen 1620, S. 250. 350. Jahrestag des Westfälischen Friedens, München 1998, 27 Johann Wolfgang Goethe, Dichtung und Wahrheit S. 13-22. Dichtung und WahrheitTeil IV,17. Buch. 19 Die jüngere Forschung zum Thema zusammenfassend: 28 Heiko A. Oberman, Die Reformation.Von Wittenberg nach Genf, Heinz Duchhardt (ed), Der Westfälische Friede.Diplomatie, Göttingen 1986, XIII Eine Epoche - Drei Reformationen, politische Zäsur,kulturelles Umfeld,Rezeptionsgeschichte, München S. 283-299, vor allem §3 ‘Die Reformation der Refugés’, 1989; Klaus Bußmann und Heinz Schilling (eds), 1648 S. 296-299. (wie Anm. 15). Bd. I und II. 29 So etwa das persönliche Siegel des bekannten polnischen 20 Allgemein zu diesem Paradigma:Wolfgang Reinhard, Exulantentheologen und Exulantenführers Johannes Ausgewählte Abhandlungen, Berlin 1997; Heinz Schilling, a Lascos, abgebildet und erklärt auf dem Vorsatzblatt der Ausgewählte Abhandlungen (wie Anm. 16); ders., Festschrift zu seinem 500. Geburtstag: Christoph Strohm Confessional Europe: Bureaucrats, La Bonne Police, (ed), Johannes a Lasco (1499-1560) - Polnischer Baron, Civilizations, in:Th.A. Brady,H.A. Oberman und J. D.Tracy Humanist und europäischer Reformator,Tübingen 2000, (eds), Handbook of European History 1400 - 1600. Spätmittelalter und Reformation, Nr. 14. Late Middle Ages,Renaissance and Reformation, Bd. II, Leiden 1995, S. 641-681. 21 Heinz Schilling, Urban Architecture and Ritual in Confessional Europe, in: Jose Paiva (ed), Religious Ceremonials and Images:Power and social meaning (1400 – 1750), Coimbra 2002, S. 7-25. 22 Jean Delumeau, L’acceptation de l’autre, Paris 2000 23 Olivier Christin, La paix de religion, Paris 1997;

81 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR HISTORY Heineken Lecture Lonnie Thompson hoogleraar aan het Byrd Polar Research Center, Ohio State University winnaar van de Dr.A.H. Heinekenprijs voor de Milieuwetenschappen 2002 Rapid Climate Change in the Earth System: Past, Present, Future over ijskappen als bron van informatie over klimaatveranderingen maandag 23 september 2002, 16.00 uur Universiteitscentrum De Uithof, Faculteitsgebouw Aardwetenschappen, Grote collegezaal, Budapestlaan 4, Utrecht

82 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Rapid Climate Change in the Earth System: Past, Present, Future

DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ENVIRONMENTAL SCIENCES LONNIE THOMPSON

Professor Lonnie G.Thompson received the Dr A.H.Heineken Prize for Environmental Sciences 2002 for his pioneering work in research into ice cores in the polar regions and the tropics.

Over the last 25 years our principal objective has been the acquisition of a global array of ice cores that can provide high-resolution climatic and environmental histories that will contribute to our understanding of the complex interactions within the Earth’s coupled climatic system. Ice core histories from Africa, Antarctica, Bolivia, China, Greenland, Russia and the United States make it possible to study processes linking the polar regions to the lower latitudes where human activities are concentrated.These ice-core records contribute prominently to the Earth’s paleoclimate record, the ultimate yardstick against which the significance of present and projected anthropogenic effects will be assessed. The histories contained within the Earth’s ice caps, glaciers and ice sheets provide a wealth of information that contributes to a spectrum of critical scientific questions. These issues range from the role of anthropogenic activities in 20th century climate change and the reconstruction of high-resolution climate histories to help explore the oscillatory nature of the climate system, to the role of climate variability in the rise and fall of past civilizations.We use an ever-expanding ice core-derived database of multiple proxy information (e.g. dust, stable isotopes, major and minor element chemistry, precipitation, microorganisms, pollen etc.) that is global in scope and of the highest possible temporal resolution. These data have and will continue to inform and chal- lenge our basic constructs of how the climate system operates now as well as in the past. Unprecedented global and regional-scale climatic, environmental and social changes during the 20th century have heightened our awareness of human vulnerability to the continuation and acceleration of such changes in the coming centuries. One-half of the Earth’s surface area lies between 30˚N and 30˚S and supports roughly 70% of the global population.Thus, temporal and spatial variations in the occurrence and intensity of El Niño and the Monsoons are of global-scale significance, but observational records of such phenomena are scare and of short duration. Fortunately, ice core records are available from the large polar ice sheets, as well as selected high altitude, low-latitude ice caps, and when coupled with high-resolution proxy histories such as those from tree rings, sediment cores, corals, etc., provide an unprecedented view of Earth’s climate history. This lecture provides an overview of these unique archives of past

83 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ENVIRONMENTAL SCIENCES PROFESSOR LONNIE G. THOMPSON

84 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 climate and environmental change, examines the magnitude and rates of change, reviews the recent retreat of glaciers on a global scale under present climate conditions and begins to place the significance of this retreat into a longer term perspective which can only be provided by the paleoclimate records. The Ice Core Paleoclimate Research Group has a 25-year history of achieving its scientific objectives by pushing ice-core research out of the polar regions to the highest tropical and subtropical mountains. This is particularly important, since much of the climatic activity of significance to humanity, such as variations in the occurrence and intensity of the El Niño-Southern Oscillation and Monsoons, is most strongly expressed in the tropics and subtropics. State of the art, one of a kind, light-weight drilling equip- ment has been developed which is necessary to acquire ice cores from remote, logisti- cally challenging ice fields. For the past two decades we have targeted ice cores for reconstructing the climate history of remote areas where meteorological and proxy records are scarce or absent. These records contribute to understanding climate variability and change over decadal- to-centennial time scales and provide insights that have modified conventional wisdom regarding tropical climate variability and its role in forcing the global climate system. More specifically, these ice core records have revealed the nature of climate variability over both glacial and interglacial time scales, with emphasis on the Late Glacial Maxi- mum (20 thousand years before present) to the present. Records from the South American Andes have confirmed:

■ much cooler conditions during the last glacial stage than previously thought;

■ large spatial differences in precipitation minus evaporation (P-E) along the axis of the Andes during the last glacial state;

■ warmer conditions in the Early Holocene followed by a mid-Holocene cooling that culminated in a strong neoglacial cooling (i.e., the Little Ice Age); and

■ marked 20th century warming in the Peruvian Andes.

Information from the Qinghai-Tibetan Plateau show us that:

■ the ice ﬁelds along the northern margin have existed throughout the last glacial stage;

■ stadial and interstadial climate variability during the last glacial stage was likely forced by the tropical hydrological cycle;

■ the ice ﬁelds along the southern margin and in the center of the Qinghai- Tibetan Plateau, which appear to have accumulated over the last 10,000 years, record the variability (strength and timing) of the South Asian Monsoon; and

■ 20th century warming on the Qinghai-Tibetan Plateau is ampliﬁed and is accelerating with increased elevation.

85 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ENVIRONMENTAL SCIENCES Cores collected from Kilimanjaro in 2000 reveal that those ice fields are Holocene in age and contain a detailed 10,000-year history of the hydrology of tropical East Africa (scheduled to appear in Science, October 4th, 2002). In the summer of 2002 we used our portable, lightweight electromechanical and thermal alcohol drill systems to recover a 460-meter core to bedrock on the Bona-Churchill col in the Wrangell Mountains of Alaska. The mechanisms responsible for the current global warming remain a topic of much debate, but the scientific evidence verifies that the Earth’s globally averaged surface temperature is indeed increasing. At the same time, global water resources are at risk, and mountain glaciers and their unique climate histories are disappearing at an ever- increasing rate. In order to preserve these records that are essential for examining how the climate has changed in the past and to predict future changes, we must accelerate the rate at which ice cores are being recovered and focus on those ice fields that are at the greatest risk. Meteorological data from across the world suggest that the Earth’s globally averaged temperature has increased 0.6°C since 1950. Globally averaged temperatures were the warmest on record in 1998 (an El Niño year) while 2001 (a La Niña year) was the second warmest and 2002 (a La Niña year) is on track of becoming the warmest year on record. Permanent ice fields, or glaciers, are built by successive layers of snowfall that densify into ice that contains a preserved record of the chemical and physical characteristics of the atmosphere at the time of deposition. The record warmth of the last two decades has contributed to the widespread melting of these glaciers throughout the tropics and mid-latitudes. During this time, the Ice Core Paleoclimate Research Group at The Ohio State University has been monitoring the accelerating retreat of these ice caps and glaciers in parallel with its global ice core drilling and climate reconstruction program.We are literally watching these unique archives of the Earth’s climate history melt away at an astonishing rate. The OSU group has collected a suite of globally distributed ice core records that reveal that the last decade was the warmest in at least the last 1000 years at most coring sites. In fact, a composite of the decadally averaged oxygen isotopic records from three Andean and three Tibetan ice cores over the last millennium shows a 20th Century isotopic enrichment that suggest that large scale warming is underway in the low latitudes. In concert with this apparent warming, in situ observations reveal that tropical glaciers are currently disappearing. For example, the Qori Kalis Glacier in Peru now retreats 205 meters per year,which is about 44 times faster than it did in 1978. Similarly, the ice on Mount Kilimanjaro, Africa covered 12.1 km2 in 1912, but only 2.6 km2 remain today.If the current rate of retreat continues, the perennial ice on Kilimanjaro will disappear within the next 20 years. The clearest evidence for major climate warming underway today comes from the tropical glaciers, recorded in both the ice core records and in the drastic and accelerating

86 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 retreats of both total area and total ice volume.The rapid retreat of these glaciers causes grave concern for two reasons. First, these glaciers are the world’s ‘water towers’, and their loss threatens water resources necessary for hydroelectric production, crop irrigation, and municipal water supplies for many nations of the world.The ice fields constitute a ‘bank account’that is drawn upon during dry times to feed and energize the people downstream. The current melting is cashing in on that bank account that was built over thousands of years, but is not currently being replenished. Second, these ice fields contain paleoclimate histories that are unattainable elsewhere and, as the ice fields melt, the records preserved therein are lost forever.These records are needed to discern how climate has changed in the past in these regions and to assist in predicting future change.

87 THE DR A.H. HEINEKEN PRIZE FOR ENVIRONMENTAL SCIENCES Dr H.P.Heineken Prize for Biochemistry and Biophysics Roger Y.Tsien

Dr A.H. Heineken Prize for Art Aernout Mik

Dr A.H. Heineken Prize for Medicine Dennis Selkoe

Dr A.H. Heineken Prize for History Heinz Schilling

Dr A.H. Heineken Prize for Environmental Sciences Lonnie Thompson

88 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 About the winners of the Heineken Prizes 2002

Dr H.P.Heineken Prize for Biochemistry and Biophysics 2002 The Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences has awarded the Dr H.P.Heineken Prize for Biochemistry and Biophysics 2002 to Professor Roger Y.Tsien for his extraordinary and unique contribution to the development of a series of methods and techniques for measuring and visualising processes within and between cells. Roger Tsien’s greatest claim to fame in the scientific world comes to him thanks to Aequorea victoria, a jellyfish which glows brightly in the dark. It can do this thanks to the ‘green fluorescent protein’ molecule, or GFP,which Tsien has been a leader in improv- ing and exploiting. His laboratory even managed to create mutants with other colours. Introducing GFP or its variants into a cell has made it possible to follow all kinds of biochemical processes within living cells ‘in real time’: they are literally made visible. Among other things,Tsien’s molecules enable the transmission of signals between cells to be tracked; they can also be used to monitor intracellular acidity and to follow the transmission of sodium and calcium within cells. Carrying out measurements in cell organelles is also possible using GFP.Tsien’s methods are now widely used by other researchers for different purposes, such as searching for the factors which cause the creation of malignant cells.Tsien himself is responsible among other things for laying bare a molecular mechanism involved in the synaptic adaptive capacity of the brain. Roger Y. Tsien was born in New York in 1952. He studied chemistry and physics at Harvard College, graduating summa cum laude in 1972, following which he joined the Physiological Laboratory at the University of Cambridge in the UK with the aid of a Marshall scholarship. After obtaining his Ph.D. there in 1977, Tsien remained as a researcher in Cambridge until 1981. He then returned to America to take up a post at Berkeley,where he ultimately became a professor in the Physiology & Anatomy faculty. Since 1989 he has been attached to the University of California in San Diego, as Professor of Pharmacology and Professor of Chemistry and Biochemistry, and an investigator of the Howard Hughes Medical Institute. Tsien has been receiving prizes for his work since as far back as 1968, including the W.Alden Spencer Award in Neuro- biology from Columbia University (1991) and the Pearse Prize from the Royal Micro- scopical Society (2000). Since 1998 he has been a member of the National Academy of Sciences of the United States.

89 ABOUT THE WINNERS OF THE HEINEKEN PRIZES 2002 Dr A.H.Heineken Prize for Art 2002 The Dr A.H. Heineken Prize for Art 2002 has been awarded to Aernout Mik for his consistent oeuvre of video installations, in which he uses the medium of video in combination with other artistic resources. His working method has had a major inﬂuence on the present generation of ‘video artists’ in the Netherlands. Aernout Mik (b. Groningen, 1962) studied at the Academie Minerva in Groningen from 1983 to 1988, and participated in the Ateliers ’63 alternative art school in Haarlem.The artist has built up an impressive list of exhibitions both in the Netherlands and abroad. He has taken part in a number of important group exhibitions, including in the Stedelijk Museum of Modern Art in Amsterdam (Wild Walls, 1995), the Grazer Kunstverein in Graz (Mise en Scène, 1998) and the National Museum of Modern Art in Kyoto (Still/Moving, 2000), and was represented at the Biennales in Sao Paolo (1991), Venice (1997) and Melbourne (1999). More recently,he has staged large presentations at the Stedelijk Museum Bureau Amsterdam (Reversal Rooms, 2002), the Institute of Contemporary Art in London (3Crowds, 2000), and the Van Abbemuseum in Eind- hoven (Primal gestures, minor roles, 2000), where he presented (virtually) his entire oeuvre in a ‘total installation’. In 1997 Mik received the Sandberg Prize for his videos ‘Lick’ and ‘Fluff’. His work is included in the collections of important Dutch museums, including the Stedelijk Museum of Modern Art in Amsterdam, the Van Abbemuseum in Eindhoven and the Centraal Museum in Utrecht. The Dr A.H. Heineken Prize for Art is this year being awarded to an artist who works in the medium of video. Previous winners have included Guido Geelen for the category ‘ceramics’ and Jan van de Pavert for the category ‘sculpture’. The jury for the Dr A.H. Heineken Prize for Art is awarding the Prize to the visual artist Aernout Mik for his entire oeuvre.

Dr A.H.Heineken Prize for Medicine 2002 The Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences has awarded the Dr A.H. Heineken Prize for Medicine 2002 to Professor Dennis J. Selkoe for his invaluable contribution to the development of the molecular study of diseases of the brain, in particular Alzheimer’s disease. When the brains of Alzheimer’s patients are examined, they are found to contain ‘plaques’, made up largely of ‘amyloid beta’ proteins. For Dennis Selkoe, this formed the starting point for his research at the end of the 1970s. By applying methods drawn from biochemistry and molecular biology he has slowly but surely, and with a great deal of patience, managed to unravel the molecular components of the puzzle which is the complex disorder known as Alzheimer’s disease. What happens in the brain cells? Which substances play a role? What comes ﬁrst, what is a consequence of what?

90 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Progress in finding answers to these questions has now reached the stage where the first patients are currently taking part in a trial with drugs intended to delay or prevent the disease.The social importance of this development is difficult to overestimate. In addition, however, Selkoe’s work has led to unexpected insights into the function- ing of membrane proteins, which have much wider implications for biology. Results are now being achieved thanks to scientists’ better understanding of the ageing processes in the brain and of the onset and progression of Parkinson’s disease. Dennis Selkoe was born in New York in 1943. He obtained his Bachelor’s degree at Colombia University and his Medical Master’s Degree at the University of Virginia School of Medicine in 1969, and from 1975 he was attached to Harvard Medical School in Boston, where he became Professor of Neurology in 1990. In 2000 Selkoe was made ‘Vincent and Stella Coates Professor of Neurologic Diseases’, also at Harvard Medical School. He currently works as a neurologist in the Brigham and Women’s Hospital. Selkoe enjoys an international reputation among his professional colleagues as the best researcher in the field of molecular pathogenesis of Alzheimer’s disease. He is a member of several editorial committees of scientific journals dealing with neurological topics, such as the Annual Review of Neuroscience and Neuron. His scientific articles in Nature, Annual Review of Cell Biology, Annual Review of Neuroscience, Cell and Neuron are highly influential. It was therefore no surprise when Selkoe appeared at number 14 in the list of the ‘Best Brains of the Brain Decade’, which was drawn up by Science Watch on the basis of the 200 most-cited articles on neuroscience in the ten years between 1989 and 1998. Selkoe has to this date received a great many distinctions, including an honorary degree from Harvard University, the ‘Mathilde Solowey Award in the Neurosciences’ from the Foundation for Advanced Education in the Sciences (NIH), the Boerhaave medal from the University of Leiden, and the ‘Pioneer Award’ from the Alzheimer’s Association in the United States.

Dr A.H.Heineken Prize for History 2002 The Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences has awarded the Dr A.H. Heineken Prize for History 2002 to Professor Heinz Schilling for his outstanding interdisciplinary research into the history of early modern Europe, in which he reveals the interrelationship between confessionalisation and national identity formation. The relationship between Church and State; the role of migrants; education; the imposition of norms and values; comparison of developments across Europe: most of the research themes studied by Heinz Schilling could have come straight from the leader columns of today’s newspapers. The difference is that in Schilling’s case it is the relationship between all these themes in the past that is important, and thus the historical origins of key elements of the world in which we now live.

91 ABOUT THE WINNERS OF THE HEINEKEN PRIZES 2002 Schilling is concerned above all with European history in the time of the Reformation and the Counter-Reformation, and his work has brought us a more coherent picture of this period. For many years historians studying early modern Europe (1550-1650), either studied the processes of state formation or religious developments. Schilling, by contrast, studies religious, social and political factors in relation to each other. He has pointed out that both the newly formed Protestant and the Catholic states began working closely with what was generally the only ofﬁcial Church within their region. Schilling makes clear that there is much greater unity in European history than was previously assumed, and he raises that history above the boundaries between countries and religions. Professor Heinz Schilling was born in 1942 in Bergneustadt, Germany. In 1963 he embarked on a study of history, German studies, philosophy and sociology at the universities of Cologne and Freiburg. His dissertation (1971) deals with Dutch emigrants in the 16th century.The topic of his ‘Habilitation’ (a postdoctoral dissertation which is a requirement for those wishing to become a professor at a university in Germany) was the relationship between religious conﬂicts and state formation. From 1980 he was attached successively to the universities of Osnabrück and Giessen, and since 1992 Heinz Schilling has been a professor in the Department of History at Humboldt University in Berlin. He has also been a guest lecturer at the universities of Wisconsin, Madison and Berkeley. Not only is Schilling himself an extremely productive researcher, but his work has also provided a baseline for comparative research by others. Professor Schilling also actively seeks to make his subject accessible to a wider public, and makes regular contributions to radio and television broadcasts, newspapers and exhibitions.At present he is working on the compilation of a permanent exhibition in the German Historical Museum at the ‘Zeughaus’ in Berlin, which will be opening shortly. He is also a member of various societies and editor of several journals and series.

Dr A.H.Heineken Prize for Environmental Sciences 2002 The Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences has awarded the Dr A.H. Heineken Prize for Environmental Sciences 2002 to Professor Lonnie G. Thompson for his pioneering work in research into ice cores in the Polar Regions and the tropics. Lonnie Thompson is convinced that ice forms the best archive of the earth’s climate. And that frozen history is located not only at the North and South Poles, but also in the tropics – for example at the peaks of Mt. Kilimanjaro, where the ice caps are in fact melting rapidly.Thompson was one of the ﬁrst to realise that global warming poses a threat to a number of the world’s ice archives. Partly because of this, gathering data is high on his list of priorities. He has often moved heaven and earth to gain permission to work

92 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 with his drilling team in a particular location. Under the most extreme conditions, at altitudes where even mountaineers can barely survive, he has succeeded in collecting ice cores. His ice samples come from all over the world: from Bolivia, Peru, China and a host of other locations.The freezers in his laboratory, where Thompson analyses the ice, are now full to overflowing. The information on the climate and the atmosphere, which is stored in the ice, can go back 700,000 years.The ice contains a clear record of phenomena such as El Niño and the Asian Monsoon, for example; in a somewhat similar way to tree rings, except that the ice history goes much further back in time and contains much more information. Thompson’s research provides an insight into natural climate change, ultimately making it possible to assess the effects of human beings on the earth’s climate, something which has been a source of heated debate among researchers for many years. Lonnie Thompson was born in 1948 in Huntington,West Virginia and graduated in geology in 1973 from Ohio State University, to which he has remained attached since then. He obtained his doctorate there in 1976 (based on research into micro-particles in ice and the climate), and in 1994 he became a professor in the Department of Geological Sciences.Thompson is also closely involved in the research of the Byrd Polar Research Center at his university. He is very productive, and the results of his research regularly appear in the journals Nature and Science. Thompson also sits on a number of advisory bodies in the field of the climate; he is a member of the editorial team of several journals, a member of a number of international partnerships, and leads one or more research expeditions every year. In 2001 Time Magazine and CNN added his name to the list of ‘America’s Best in Science and Medicine’. Thompson also works hard to ensure that the findings of his research are brought to the attention of politicians and the public at large.

93 ABOUT THE WINNERS OF THE HEINEKEN PRIZES 2002 List of Prizewinners

Dr H.P.Heineken Prize for Biochemistry and Biophysics, since 1964

1964 Erwin Chargaff 1967 Jean L.A. Brachet 1970 Britton Chance 1973 Christian de Duve 1976 Laurens L.M. van Deenen 1979 Aaron Klug 1982 Charles Weissmann 1985 Bela Julesz/Werner E. Reichardt 1988 Thomas R. Cech 1990 Philip Leder 1992 Piet Borst 1994 Michael J. Berridge 1996 Paul M. Nurse 1998 Anthony J. Pawson 2000 James E. Rothman 2002 Roger Y.Tsien

Dr A.H. Heineken Prize for Art, since 1988

1988 Toon Verhoef 1990 Marrie Bot 1992 Carel Visser 1994 Matthijs Röling 1996 Karel Martens 1998 Jan van de Pavert 2000 Guido Geelen 2002 Aernout Mik

94 ROYAL NETHERLANDS ACADEMY OF ARTS AND SCIENCES HEINEKEN LECTURES 2002 Dr A.H. Heineken Prize for Medicine, since 1989

1989 Paul C. Lauterbur 1990 Johannes J. van Rood 1992 Salvador Moncada 1994 Luc Montagnier 1996 David de Wied 1998 Barry J. Marshall 2000 Eric R. Kandel 2002 Dennis J. Selkoe

Dr A.H. Heineken Prize for History, since 1990

1990 Peter Gay 1992 Herman F.A. van der Wee 1994 Peter R.L. Brown 1996 Heiko A. Oberman 1998 Mona Ozouf 2000 Jan de Vries 2002 Heinz Schilling

Dr A.H. Heineken Prize for Environmental Sciences, since 1990

1990 James E. Lovelock 1992 Marko Branica 1994 BirdLife International (Colin J. Bibby) 1996 Herman E. Daly 1998 Paul R. Ehrlich 2000 Poul Harremoës 2002 Lonnie G.Thompson

95 LIST OF PRIZEWINNERS Locations of the Heineken Lectures 2002 Colophon

Roger Tsien ©2003 Royal Netherlands Academy 23 sept. 16.30 uur of Arts and Sciences Heineken Lecture ‘Unlocking Cell Secrets with Light Beams No part of this publication may be and Molecular Spies’ reproduced, stored in a retrieval system Amsterdam,Vrije Universiteit or transmitted in any form Introduction: Professor Van Grondelle or by any means, electronic, mechanical, photo-copying, recording or otherwise, Aernout Mik without the prior written permission of 23 sept. 16.00 uur the publisher. Heineken Lecture ‘Echt Onecht’ Enschede,AKI P.O.Box 19121, Introduction: Professor Kockelkoren 1000 GC Amsterdam, the Netherlands Telephone: 020-5510700 Dennis Selkoe Fax: 020-6204941 23 sept. 17.00 uur E-mail: [email protected] Heineken Lecture ‘Towards a Remembrance of Things Past’ www.knaw.nl Leiden, Leids Universitair Medisch Centrum Introduction: Professor Roos ISBN 90-6984-398-6

Heinz Schilling Website Heineken Prizes: 23 sept. 16.00 uur www.knaw.nl/heinekenprizes Heineken Lecture ‘Europa in der werdenden Neuzeit – oder: ‘Was heißt und zu welchem Ende studiert man europäische Editing Geschichte?’ (Comparative Approaches on European History) Royal Netherlands Academy Leiden,Academiegebouw of Arts and Sciences Introduction: Professor Van der Wall Photography Arno Massee (p. 56) Lonnie Thompson Capital Photo’s (p. 68,75) 23 sept. 16.00 uur Maarten Hartman (p. 84) Heineken Lecture ‘Rapid Climate Change in the Earth System: Graphic design Past, Present, Future’ Design Studio Hans Kentie BNO Utrecht, Universiteitscentrum De Uithof, Faculteitsgebouw Colour separations Aardwetenschappen United Graphics Introduction: Professor Oerlemans Printing Boom Planeta Binding Hexspoor