ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL PROGRESO DE LAS CIENCIAS e Ciencia e CI Invnvestigación Primera revista argentina de información científica / Fundada en enero de 1945

DATURAS Y BRUGMANSIAS. AVANCES EN LA DIFERENCIACIÓN DEL LAS ALIADAS DE LOS BRUJOS CONSUMO TRADICIONAL DE LA HOJA DE COCA DEL CONSUMO ILÍCITO Eduardo Scarlato DE COCAÍNA Nélida Cristina Rubio

NUEVAS DROGAS DE DISEÑO USOS TERAPÉUTICOS DE LOS PSICOACTIVAS (NPS) ESTADO CANNABINOIDES NATURALES Y ACTUAL DEL CONOCIMIENTO SINTÉTICOS: EVIDENCIA MÉDICA Luis A. Ferrari Jairo Téllez Mosquera

TOMO 66 N°2 - 2016

Consumidores de opio (1868) Vasily Vereshchagin (Cherepovets, TOMO 66 Nº2 Rusia, 1842 – Port Arthur, Manchuria, 1904) 2016 Museo de Bellas Artes del Estado. Tashkent, Uzbekistán. El tema de esta pintura proviene de la experiencia del pintor con adictos al opio en todo el Turquestán después de la ocupación EDITOR RESPONSABLE rusa a mediados del siglo XIX. La Asociación Argentina para el adormidera, un tipo de amapola de cuyo fruto se obtiene el opio, es Progreso de las Ciencias (AAPC) originaria del Asia central.

COMITÉ EDITORIAL SUMARIO Editora Dra. Nidia Basso EDITORIAL Editores asociados Caminando por la cornisa de la mano con un enemigo Dr. Gerardo Castro Gerardo D. Castro ...... 3 Dra. Lidia Herrera Dr. Roberto Mercader Dra. Alicia Sarce ARTÍCULOS Dr. Juan R. de Xammar Oro Dr. Norberto Zwirner Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Eduardo Scarlato ...... 6

CIENCIA E Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja INVESTIGACIÓN de coca del consumo ilícito de cocaína Primera Revista Argentina Nélida Cristina Rubio ...... 19 de información científica. Fundada en Enero de 1945. Es el órgano oficial de difusión de Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS). Estado actual del La Asociación Argentina para el conocimiento Progreso de las Ciencias. Luis A. Ferrari ...... 33 A partir de 2012 se publica en dos series, Ciencia e Investigación Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: y Ciencia e Investigación Reseñas. evidencia médica Jairo Téllez Mosquera ...... 59 Av. Alvear 1711, 4º piso, (C1014AAE) Ciudad Autónoma INSTRUCCIONES PARA AUTORES ...... 65 de Buenos Aires, Argentina. Teléfono: (+54) (11) 4811-2998 Registro Nacional de la Propiedad Intelectual Nº 82.657. ISSN-0009-6733.

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Ciencia e Investigación se … La revista aspira a ser un vínculo de unión entre edita on line en la página web los trabajadores científicos que cultivan disciplinas de la Asociación Argentina diversas y órgano de expresión de todos aquellos que para el Progreso de las sientan la inquietud del progreso científico y de su Ciencias (AAPC) aplicación para el bien. www.aargentinapciencias.org Bernardo A. Houssay Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias COLEGIADO DIRECTIVO

Presidente Dr. Miguel Ángel Blesa

Vicepresidente Dr. Eduardo H. Charreau

Secretaria Dra. Alicia Sarce

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AsociaciónMiembros FundadoresArgentina Dr. Bernardo A. Houssay – Dr. Juan Bacigalupo – Ing. Enrique Butty Dr. Horacio Damianovich – Dr. Venancio Deulofeu – Dr. Pedro I. Elizalde Ing. Lorenzo Parodi – Sr. Carlos A. Silva – Dr. Alfredo Sordelli – Dr. Juan C. Vignaux – Dr. Adolfo T. Williams – Dr. Enrique V. Zappi

AAPC para elAvenida ProgresoAlvear 1711 – 4º Piso (C1014AAE) Ciudad Autónoma de Buenos Aires – Argentina www.aargentinapciencias.org de las Ciencias EDITORIAL

CAMINANDO POR LA CORNISA DE LA MANO CON UN ENEMIGO Gerardo D. Castro1,2

1. Centro de Investigaciones Toxicológicas (CEITOX-UNIDEF). CITEDEF. Juan B. de La Salle 4397, Villa Martelli. E-mail: gcas- [email protected] 2. Instituto de Investigación e Ingeniería Ambiental. Universi- dad Nacional de General San Martín. Av. 25 de Mayo y Fran- cia, San Martín. E-mail: [email protected]

“Fueron las drogas. Sólo pensaba en las drogas. Yo creía que era Dios, me sentía como Dios.” Michael G. “Mike” Tyson (1966- ). Boxeador estadounidense, ganador en dos oportunidades del título mundial de los pesos pesados.

“La heroína es la mamá eterna, es como el útero que te protege. Con ella no se jode, por algo es la segunda droga en importancia, la primera es el poder.” Luca G. Prodan (1953-1987). Músico italiano, fundador del grupo argentino de rock Sumo.

“El abuso de las drogas no es una enfermedad, es una decisión, como la decisión de saltar desde un coche en movimiento. No lo llamaría una enfermedad sino un error de juicio.” Philip K. Dick (1928-1982). Escritor y novelista de ciencia-ficción estadouniden- se.

Asociación Argentina “Aprendí mucho tomando drogas, mucho sobre mí mismo y sobre la vida. Dicho todo esto, no aconsejaría a nadie que las tomara. Pero, ¿sabes una cosa? Odio ponerme en plan paternalista. Por más que diga, la gente joven va a seguir tomando drogas porque es una forma de experimentar. Todo depende de lo aventurero que sea uno. Yo he estado en el agujero y sé que es muy difícil salir de él.” David R. Jones, más conocido como David Bowie (1947-2016). Músico y com- positor británico.

¿Inquietante, no? Los testimonios de quienes han consumido drogas parecen vincular siempre dos conceptos: para el Progreso el placer, el bienestar (aunque fueran pasajeros), al mismo tiempo que el miedo y el arrepentimiento por haberlas probado. Esto refleja muy bien el dilema de las drogas de abuso, sustancias que se usan deliberadamente con un propósito de búsqueda de experimentación placentera y que frecuentemente llevan por un camino tortuoso de negación, de arrepentimiento y de recaídas.

La Historia, la Arqueología también, nos muestran que el uso de sustancias químicas como drogas acompaña al hombre desde siempre. La Naturaleza es pródiga en moléculas con efectos psicotrópicos, siendo estas las primeras de las Ciencias utilizadas y algunas, madres de fármacos que todavía hoy se emplean para tratar dolencias de variado tipo. Pero 4 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 cuando el hombre aprendió a manipular las estructuras químicas, no pasó mucho tiempo para que buscara otras que superaran a las naturales en el efecto pretendido. Hoy el abuso de drogas sintéticas constituye una incógnita toxicológica de dimensiones inconmensurables.

La pintura que elegimos para la portada remite a una de las drogas de abuso más antiguas, el opio. Se lo co- noce casi desde el comienzo de la Historia. Registros sumerios, egipcios, griegos y romanos lo mencionan como una medicina analgésica, como eutanásico y también como una droga “social”. Pero no fue sino hasta el siglo diecinueve cuando el opio tomó la relevancia trágica de una droga de abuso masiva y muy adictiva, a raíz de las incursiones colonialistas de algunos países europeos en Asia central y China. Son célebres (tristemente) las guerras del opio en China, confrontando intereses comerciales mezquinos con el drama de miles de adictos. Como puede deducirse, el narcotráfico no es un fenómeno nuevo. El opio como tal sigue consumiéndose todavía hoy. La planta de adormidera de donde se lo obtiene nos provee además los fármacos morfina (un analgésico potente) y codeína (un antitusígeno, sedante y analgésico), e indirectamente por síntesis, la peligrosa heroína.

No todas las drogas de abuso han perdurado en el tiempo. Tal es el caso de la absenta, bebida alcohólica de alta graduación que contenía extractos de hierbas psicoactivos, muy popular entre fines del siglo 19 y principios del veinte. Se convirtió por aquel entonces en la imagen principal del movimiento bohemio parisino. Sin embargo, tal fue su impacto social negativo que provocó que en nuestro país, en 1907 y por iniciativa de Alfredo Palacios, este destilado fuera prohibido y así comenzara a desaparecer de los arrabales porteños. Hoy, si bien está permitida en algunos países y hay quienes, evocando la belle epoque, fabrican su propio ajenjo, la absenta ya no tiene la difusión de antaño.

Es algo intrínseco del hombre la curiosidad, buscar experiencias y sensaciones nuevas, probar los límites. Sin embargo, en el fondo, como somos humanos somos racionales y pretendemos, esperamos, mantener el control sobre esas situaciones. Cuestión que en el tema de las drogas no parece ser fácil. Esta disyuntiva es lo que inspiró el título de nuestro editorial y también el propósito de este número de Ciencia e Investigación: analizar, lo más objetivamente que se pudiera, el problema creciente del abuso de drogas en la sociedad. Poner titulos del articulo 5 DATURAS Y BRUGMANSIAS. LAS ALIADAS DE LOS BRUJOS

Palabras clave: Plantas alucinógenas, adicciones, toxicomanía, Datura, Brugmansia, Chamanismo. Key words: Hallucinogenic plants, addictions, drug addiction, Datura, Brugmansia, Chamanism.

Tanto las Daturas como las Brugmansias son ambas pertenecientes Eduardo Scarlato a la familia de las Solanáceas. Estas plantas poseen una historia rica en cuanto a los usos místicos, sociales, medicinales, adictivos, como pócimas de amor y hasta para usos delictivos, por lo que dentro del Jefe de la División Toxicología. Hospital de mundo del consumo de sustancias psicoactivas, son un ejemplo claro Clínicas “José de San Martín”. Av. Córdoba 2351, 4º piso, Ciudad Autónoma de Buenos del balance que existe entre el peso que poseen por sí mismas y cuánto Aires. hay de la finalidad y la carga que el mismo hombre le atribuye. Se describen a continuación sus características botánicas y sus efectos E-mail: [email protected] sobre el organismo, como así también datos históricos y anecdóticos acerca de su consumo.

Daturas as Brugmansias are both belonging to the Solanaceae family. These plants have a rich history due to their mystics, social, medical, addictive, as love potions and even criminal uses, so in the world of psychoactive substances, they are a clear example of the balance between the weight they have for themselves and how much of the purpose and cargo that man ascribes to it. In this work, botanical characteristics and effects on the body, as well as historical and anecdotal data on consumption are described.

En lo que concierne a la percep- Desde tiempos inmemoriales el Desde los primeros contactos ción del mundo y al proceso de in- hombre fue desarrollando diversas con estas sustancias, el hombre no trospección, el hombre ha buscado técnicas que le permitieran incursio- ha cesado en su búsqueda y en su desde sus albores modificar o incre- nar en estos planos distintos a los co- uso. Muchas veces este camino lo mentar su estado de conciencia. Fue tidianos. En líneas generales pode- condujo a niveles de exaltación, creando así el concepto místico fi- mos decir que existen tres caminos introspección, arrobamiento o re- losófico del estado de éxtasis como para conectarse con ese sentimiento velación; sirviéndole para develar una comunión con el universo que místico de unidad con el universo: misterios, crear cosmogonías y has- lo rodeaba. las prácticas ascéticas, la sexualidad ta conocer dioses. Otras veces, las y las drogas usadas generalmente en mismas drogas pero en distintos Podríamos definir al estado de un contexto sagrado y ritual. Esta úl- continentes o épocas, fueron la per- éxtasis como un estado de pleni- tima alternativa ha tenido la ventaja dición para quienes las probaron. tud máxima, usualmente asociado de servirle a quien las usa, como un Esto nos obliga a reflexionar acerca con un período de lucidez intensa, vehículo o una herramienta poten- de la importancia que tienen los fac- siendo una experiencia de unidad ciadora para poder entrar o salir de tores culturales en relación con los de los sentidos, donde pensar, sentir, mundos distintos. Y buscando herra- efectos que estas sustancias ejercen entender e incluso hacer, se encuen- mientas aptas para cumplir con ese sobre quienes las consumen, más tran armónicamente integrados. El objetivo encontró desde épocas pri- allá de las propiedades que las mis- estado de éxtasis implicaría una des- migenias un apoyo trascendente en mas posean sobre la psiquis. Es así conexión con la realidad objetiva, la propia Naturaleza, que puso a su como en los distintos cruces de los para conectarse con una realidad disposición un sinnúmero de sustan- caminos culturales y biológicos, las mental dirigida hacia sí mismo. La cias químicas con propiedades psi- distintas drogas con propiedades persona que experimenta este esta- cotrópicas, tanto en el reino vegetal tanto psicotrópicas como en el resto do u otro similar a menudo desco- como en el animal, el de los hongos del organismo, no solo exaltan sino necta sus sentidos hacia el exterior o el mineral, hasta que finalmente que a veces también pueden llegar para enfocarlos hacia el interior. En logró sintetizar sus propias drogas a matar. este sentido, el éxtasis es sinónimo de diseño. de mística. Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos 7

Las plantas a las que nos vamos El género Datura tiene flores comienzo, y luego Landenburg y a referir poseen una historia rica en erectas o con una inclinación que Schmidt en 1881 demostraron que cuanto a los usos místicos, sociales, jamás baja de la horizontal, mien- esta Daturina era en realidad una medicinales, adictivos, como póci- tras que en el género Brugmansia mezcla de hiosciamina, y de su isó- mas de amor y hasta para usos de- sus flores son péndulas, colgando mero la atropina, además de la es- lictivos, por lo que son un ejemplo por gravedad casi en línea recta ha- copolamina. claro del balance que existe entre cia abajo. el peso que poseen por sí mismas y Pero atendiendo a todos estos cuánto hay de la finalidad y la carga La Datura es una planta anual componentes químicos, podríamos que el mismo hombre le atribuye. o bianual en contraposición con la decir que el anillo que delimita al Brugmansia que es perenne. mundo de estas plantas psicoactivas,  CARACTERÍSTICAS HISTÓRI- es el anillo del tropano. El tropano CO-BOTÁNICAS. Los frutos de las Daturas, con es un compuesto orgánico nitroge- algunas excepciones, son cápsulas nado de dos ciclos que se encuen- Tanto las Daturas como las redondas y espinosas que se abren tra presente en muchas familias de Brugmansias son ambas pertene- naturalmente; en cambio el fruto de plantas con propiedades psicoacti- cientes a la familia de las Solanáceas, la Brugmansia tiene forma alargada, vas aún fuera de este género, tales familia que actualmente posee 85 nunca tiene espinas y sus bayas son como Erythroxylaceae (coca) o la géneros y 2.800 especies. Aunque siempre lisas. Convolvulaceae (Ipomoema violá- anteriormente las Daturas ya eran cea), además de las que estamos conocidas por los europeos, no fue Pero aunque estas plantas man- describiendo. Estos alcaloides tro- sino hasta el descubrimiento del nue- tienen estas distinciones que justifi- pánicos pueden actuar farmacoló- vo mundo en que las Brugmansias can su diferenciación genérica, po- gicamente como anticolinérgicos o aparecieran en sus documentos para seen el común denominador de sus como estimulantes. Y es con el co- luego poder radicarse en los jardines alcaloides: escopolamina, hioscia- mún denominador de este anillo que del viejo continente. mina, atropina y alcaloides del gru- se entrelazan químicamente plantas po tropano, tales como norescopo- que fueron usadas por los brujos de Inicialmente en 1753 la lamina, aposcopolamina, metelodi- Europa tales como la Belladona, el Brugmansia fue agrupada dentro na, entre otros, son los responsables Beleño y la Mandrágora; como tam- del género Datura por el botánico de los efectos sobre el organismo y bién por los brujos de América a Carl Linneo. Pero luego en 1805 se la psiquis de quien los consume. Y través de la Datura y la Brugmansia, creó el nuevo género Brugmansia, por poseer todos más o menos los del que se debe rescatar entre todos aunque no fue sino hasta 1973 en mismos componentes, los efectos los citados, el alcaloide escopola- que se hizo la división final entre los sobre el organismo son similares. mina, responsable de la mayoría de dos géneros, dada la clara diferen- los efectos sobre quien las consume. ciación de las características de las Como característica general Estas plantas han sido usadas tradi- especies documentadas, por lo que dentro del historial de las plantas cionalmente por la brujería de varios Brugmansia y Datura fueron desde mágicas y dado el efecto narcóti- continentes y siempre relacionadas ese momento dos géneros distin- co de los alcaloides contenidos en con sensaciones de vuelo corporal y tos pertenecientes a la gran familia las Brugmansias y las Daturas, estas visiones de seres espeluznantes. Sin Solanaceae. plantas son conocidas en muchas embargo, el efecto producido en las comunidades como Borracheros, lo brujas europeas las conectó con el Lo que diferencia a las Daturas que muestra su efecto preponderan- diablo, el asesinato de bebés y las de las Brugmansias en líneas genera- te. más aberrantes experiencias, lo que les son las siguientes características: las condenó a la tortura y la hogue- En la búsqueda de los principios ra. En contraposición, los mismos La Datura es una planta herbácea activos que poseían estas plantas, alcaloides en América conectaban que no crece más de dos metros de Geyger en 1841 logró aislar de la con los dioses a quienes lo ingerían altura, en cambio la Brugmansia tie- Datura stramonium una sustan- o bebían en procesos rituales, ele- ne un tallo leñoso y porte arbóreo, cia, que denominó Daturina, y que vándolos al estatus de sacerdotes o pudiendo alcanzar hasta los ocho pensó estaba formada por un solo médicos sanadores. metros de altura. alcaloide; pero von Planta en un 8 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

 MANIFESTACIONES CLÍNICAS de las personas para luego tomar En la actualidad las distintas ventaja de esta situación y poder así Daturas, en especial el Estramonio Tanto los efectos clínicos como robarlas o violarlas. La droga que o Planta del demonio (Datura stra- la intoxicación por su consumo ge- se produce con esta planta es co- monium), son plantas psicoactivas neran síntomas muy variados, pero nocida como la burundanga y hoy presentes en casi todo el mundo y en esencia son similares a los pro- está representada en las flores de la con una intensa historia de relación vocados por la ingestión de un anti- Brugmansia. con el hombre. colinérgico. De hecho, los síntomas centrales y periféricos debidos a la Si bien todavía no se tiene en cla- Tradicionalmente se creyó que el intoxicación con estas plantas son ro como es el mecanismo de afec- Estramonio había formado parte del similares a los producidos por la tación de la voluntad, comprome- repertorio de las plantas mágicas de atropina. Entre los más importantes tiendo el poder de autonomía de la las brujas medievales europeas, aun- se encuentran: taquicardia, aluci- conciencia de la víctima, sabemos que se acabó concluyendo que ello naciones, dolor de cabeza, náusea, que la escopolamina tiene efectos no era factible, en tanto y en cuanto sequedad de las mucosas, sed extre- selectivos en la memoria, dejando el Estramonio es originario del conti- ma, dilatación de las pupilas, pérdi- otras funciones intactas tales como nente americano, por lo que era des- da de la agudeza visual, fotofobia, la planificación y el manejo de in- conocido para los europeos anterio- hipertermia, disminución de la mo- formación. Esto sugiere que las víc- res al descubrimiento. Posiblemente tilidad gastrointestinal, movimientos timas pueden permanecer cognitiva- lo que utilizaron las hechiceras en involuntarios, retención urinaria, mente hábiles aunque entorpecidas, sus untos mágicos fuese la Datura convulsiones y excitación psicomo- y a la vez sin poder retener mucha metel, planta originaria de Eurasia. triz. Dependiendo de que alcaloide información. Es posible que este Para sus aquelarres, las brujas eu- tropánico prepondere en los efectos mecanismo radique en que la esco- ropeas elaboraban sus pócimas má- sobre el individuo que lo consuma, polamina bloquea la acetilcolina, el gicas a base de Estramonio y otros podrá aparecer el síndrome atropíni- neurotransmisor esencial para la me- alcaloides contenidos además de co con todos o algunos de sus com- moria que parece afectar la amígda- la Datura, en hierbas alucinógenas ponentes anticolinérgicos, pudiendo la, la zona del cerebro responsable como la Belladona, el Beleño o la desembocar entonces en un delirio de controlar la agresión y la ansie- Mandrágora, una especie de un- alucinatorio, un estado comatoso o dad. La evidencia de campo sugiere güento semisólido que se aplicaban en otros casos llegar hasta la muer- que las víctimas yacen en un estado por vía tópica tanto en piel como en te. Se dice que el estado psicótico pasivo y confusional sin poder resis- mucosas. que genera el uso reiterado de estas tirse a las órdenes o sugerencias de plantas, puede llegar a ser perma- su asaltante, para luego caer en un La característica del ungüento, nente. sueño profundo o en coma. Una vez a diferencia de la crema que posee recobrada la conciencia, no suelen una base acuosa, es que está con- Desde la época de brujos y recordar lo vivido. feccionada por un sustrato graso, la chamanes, el acercamiento a estas que se conseguía adicionando en la plantas y su diversificación hizo  UN POCO DE HISTORIA preparación manteca o directamen- que actualmente la presencia de te grasa animal, o grasa de bebé, las mismas y consecuentemente su El nombre Datura proviene del como reporta la mala prensa que conocimiento, sea extremadamente veneno denominado Dhât en la han tenido estas “antiguas estudio- frecuente en cualquier rincón tem- India, que se preparaba a partir de sas de la farmacobotánica”. En una plado del mundo por donde han lo- especies locales y que era utilizado cita de una diligencia inquisitorial grado crecer, por lo que su consumo por los miembros de la letal secta de 1470 recogida bajo tormento se ha extendido y generalizado. Thag, integrada por delincuentes por la Inquisición, una bruja confe- que robaban y asesinaban a gran es- saba la forma y proceso de asimilar En la actualidad se ha encontra- cala a los viajeros. Esta mafia operó dichos principios activos: “El vulgo do en la escopolamina otra acción desde la edad media hasta la déca- cree, y las brujas confiesan, que en sobre la psiquis aparte de la de in- da de 1830 y, una vez muertos todos ciertos días y noches untan un palo ducir al vuelo y a las visiones, y es sus integrantes, logró perdurar sólo y lo montan para llegar a un lugar la posibilidad criminal que otorga en la raíz del nombre de estas plan- determinado, o bien se untan ellas su uso sobre una víctima incauta, tas. mismas bajo los brazos, y en otros ya que permite quebrar la voluntad lugares donde crece vello, y a veces Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos 9

Figura 1: Frederick Sandys, “Medea” 1866-1868. La maléfica bruja Medea confeccionando su pócima má- gica. En el detalle se puede reconocer a su aliada, los frutos de la Atropa belladona. Birmingham: Museum and Art Gallery

Figura 2: Félix Parra, “Fray Bartolomé de las Casas. Toloache”. La escena en la que se denuncia la destruc- ción de templos y asesinatos perpetrados por el conquistador español, nos permite constatar en el detalle, el uso ritual de las flores de Brugmansia, las que se encuentran elevadas a nivel sagrado. El monje es el do- minico Bartolomé de las Casas y el cuadro se expuso en la Exposición de la Academia de México de 1875. 10 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 llevan amuletos entre el cabello”.

En el caso de estas brujas, el otro lugar donde crecía el vello era el que estaba en contacto directo con la escoba cuando era montada para el vuelo. El palo de la escoba entonces, se empleaba para frotar o aplicar los untos en zonas que por pudor y recato el inquisidor se resis- tía a nombrar pero que nos muestra que además de la vía percutánea y el cuero cabelludo, la mucosa vagi- nal era la otra vía de absorción, por lo que la escoba en definitiva termi- naba actuando como una especie de juguete sexual químicamente poten- ciado.

Por ser estas plantas amantes de los suelos cargados de nitrógeno, se las solía encontrar en los cemente- rios, lo que justifica que las brujas fueran vistas en los camposantos recolectándolas, lo que invariable- mente las ligó al contacto con los muertos.

De lo antiguo acerca del uso en Europa de la Datura, lo certifican los hallazgos arqueológicos de sus se- millas quemadas que fueron encon- tradas en Hungría y que demostra- ron que ya se venían utilizando en el viejo continente desde hacía miles de años. En uno de los primeros lu- gares en los que creció el Estramonio en la Europa moderna fue en el jar- Figura 3: Las Brugmansias, Floripondio o Trompeta del Ángel se pu- dín del herborista británico John eden encontrar como plantas ornamentales (fotos superiores), en los Gerard, quien sembró unas semi- jardines del Hospital Roffo o de un templo evangélico (fotos cen- llas procedentes de Constantinopla trales), en el Jardín botánico o rodeando al autor (fotos inferiores). a mediados del siglo XVII. En Asia Fotos Dr. Scarlato sus propiedades ya eran conocidas desde tiempos inmemoriales. De hecho, en la India era considerada hojas de datura y luego mezclaban para enamorar o dominar, atrayendo como una planta sagrada y según los excrementos de estos con la co- a la persona amada. el Vamara Purana, el Estramonio mida que posteriormente le daban a o “Locura divina”, rezuma del pe- su pareja. El desdichado infiel aca- Su uso psicoactivo también está cho de Shiva. En Indonesia, según baba perdiendo el juicio siendo pre- documentado en Nepal, en Tanzania la tradición, las mujeres traiciona- sa de la locura como venganza por y en Haití, lugar este último donde das vengaban la infidelidad de sus su infidelidad. Paradójicamente, en se le relaciona con los productos amantes con un insospechado mé- América central aún hoy se utilizan que inducían a los zombis, es decir, todo: alimentaban escarabajos con estas plantas en pócimas de amor a las víctimas que permanecían en Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos 11

Figura 4: Hojas, flores y frutos del Chamico. Fotos Dr. Scarlato 12 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 un estado de muertos vivos, median- Es una hierba robusta que mide tas, son grandes y vistosas, el cáliz te estas sustancias que producirían hasta 1m de altura con un caracte- es un tubo angulado con la base la abolición de la voluntad y un es- rístico olor fétido. Tiene un sólo tallo ligeramente más ancha hasta de 7 tado de latencia similar a la muerte. liso y de color verde y poco ramifi- cm de largo, parecida a un embudo, cado. Sus hojas miden de 5 a 20 cm con un tubo angosto que en el ápice Pero sin duda, donde más impor- de largo, más largas que anchas y se vuelve ancho y termina en 5 vér- tancia y trayectoria ha adquirido tan- con su borde recortado en divisiones tices puntiagudos. to el Estramonio proveniente de las grandes y redondeadas. Sus flores Daturas como de las Brugmansias, pueden ser de color blanco, violá- Y mientras estas plantas fueron es en Sudamérica. El uso de estas ceo o rosa-azulado y se distribuyen perdiendo poder entre la magia y la plantas en rituales mágicos de dis- solitarias y en la bifurcación del ta- superstición, fueron aprovechados tintas culturas americanas es la base llo. Sus frutos maduros son cápsulas sus efectos tanto por la medicina del chamanismo y la cosmogonía de unos 3 a 4 cm de longitud con como por las prácticas recreaciona- de numerosos pueblos sudameri- numerosas espinas fuertes y rígidas les. La primera referencia sobre su canos. Estas plantas que contienen de hasta un centímetro de largo, las utilización con fines medicinales de este elenco de drogas han sido tan semillas son de color pardo oscuro o esta planta se encuentra en el siglo respetadas como temidas, por lo que negruzcas de contorno reniforme y XVI, en la obra de Martín de la Cruz, solo podían ser utilizadas por quie- de unos 3 mm de largo. y el Códice Florentino y el Badiano nes tuviesen aptitudes especiales o proveniente del mismo siglo tam- una severa y hermética iniciación. Los pueblos originarios del ac- bién la mencionan. Vedado al resto de los mortales en tual México la llamaban Toloache, un comienzo, su uso finalmente se que significaba “veneno o narcótico A inicios del siglo XVII, Francisco fue propagando y mientras fue per- divino”. Las flores ubicadas sobre Ximénez repite la información diendo relación con los dioses, fue cortos pedúnculos, solitarias y erec- proporcionada por Francisco cobrando poder en las relaciones interpersonales, recreativas, medici- nales, adictivas y hasta delictuales.

Diferentes tipos del género Datura, tales como Datura innoxia Miller, Datura stramonium L. Datura metel, Datura ferox han sido deno- minadas por los distintos pueblos americanos como toloache, chami- co, hierba del diablo, trompeta de ángel, manzana espinosa, chayotillo blanco, hierba hedionda, toruesca, tlohuaxihuitl y tlapatl. La palabra to- loache proviene de “toloatzin” que en la lengua náhuatl significa “cabe- za inclinada”. En idioma ingles se la conoce como Jimsonweed, devil´s trumpet, devil´s apple, fireweed, mad apple, stinkweed, thorn apple o Jamestown weed.

El Chamico (Datura stramonium o Datura ferox), es una planta sagra- da para muchas culturas de América, principalmente en la zona de Figura 5: El Libellus de medicinalibus indorum herbis (Pequeño libro América intermedia, que compren- sobre las hierbas medicinales de los indios), también conocido como de a México, Ecuador, Colombia y Códice De la Cruz-Badiano. Herbario azteca de 1552. A la izqui- la Amazonia, entre otros. erda, planta de Datura. Biblioteca del Vaticano. Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos 13

Figura 6: Cigarrillos balsámicos del Dr. Andreu. En el detalle se observa que están preparados con plantas solanáceas.

Hernández, médico del rey, quien mencionara en un escrito sus valo- res medicinales, aunque advirtiendo que el uso excesivo podía volver lo- cos a los pacientes, provocando va- rias imaginaciones.

Desde el siglo XVI se han veni- do estableciendo para esta planta distintos usos en la medicación fol- clórica y académica de cada épo- ca. Fue utilizada como analgésico, antiinflamatorio, narcótico, por sus capacidades antiespasmódicas se las empleó para problemas diges- tivos, obstétricos o respiratorios y para algunos problemas de piel o para el tratamiento del asma. Acerca de esta última indicación, los com- puestos anticolinérgicos son proba- blemente las más antiguas drogas usadas para el tratamiento del asma. Ya en el siglo VII, en la India, en el Yogaratnakara, uno de los más re- nombrados tratados de la medicina hindú, se menciona el uso de espe- cies de Datura para esta dolencia. Y una llamativa y paradójica forma farmacéutica para esta prescripción, Figura 7: Cigarrillos balsámicos del Dr. Andreu. Datos de interés: es la que encontramos hasta ya en- Industria Argentina. Venta libre. tradas las dos primeras décadas del siglo XX, donde se utilizaban ciga- rrillos hechos a base de solanáceas en la Argentina. drogas rituales las hicieron merece- para el tratamiento del asma. Estos doras de su status, plantas sagradas “cigarros broncodilatadores” tuvie- Los feroces poderes que confe- y de mucho poder, utilizadas en el ron una amplia difusión en Europa, rían el uso de todas estas plantas, universo indígena con fines princi- llegando a comercializarse también tanto como medicamento como palmente mágico religiosos, pues las 14 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Figura 8: Propaganda de cigarros Joy para el tratamiento del asma. Dato de interés: “…puede ser fumado en forma segura por mujeres y niños”.

Daturas y las Brugmansias son las a las Daturas y las Brugmansias ha Veamos algunos ejemplos. especies más asociadas a la magia sido preponderante. Es que de esta visionaria y a la brujería en el fas- vasta e inagotable gama de recursos Con respecto al Estramonio, el cinante sistema de creencias de las botánicos que han tenido las raíces 28 de Julio de 1908 tuvo lugar en culturas precolombinas. Desde la et- étnicas precolombinas, el Chamico Hanoi, por entonces la capital de nobotánica, su estudio se ha centra- y su familia ha sabido tener un rol la Indochina francesa, un intento de do precisamente en su relación con importantísimo en la cosmogonía recuperación de la ciudad, después el universo mitológico y mágico de de las distintas culturas americanas de reducir la guardia de la misma estos pueblos. al momento de poder comunicarse de una manera poco convencional. con los dioses o los espíritus. Este estado permanecía como un La naturalidad con que eran to- protectorado francés desde 1875. madas las alucinaciones dentro del  LAS PLANTAS COMO ARMAS Los promotores del movimiento re- marco religioso, parece ser una ca- volucionario planearon administrar racterística importante de las cultu- Saliendo del mundo ritual de es- Estramonio a los soldados europeos ras amerindias, una característica tas culturas, y entrando en el plano para así poder asesinarlos durante el que en ningún otro continente al- anecdótico, podemos decir que el período de delirio. Los autores ha- canzó tales dimensiones. Teniendo conocimiento de los efectos de es- bían experimentado previamente en en cuenta que el mundo religioso de tas toxinas naturales llegó también a voluntarios la dosis tóxica necesaria estos pueblos se encuentra plagado ser utilizado con fines bélicos y de para provocar trastornos suficientes de plantas con propiedades psicoac- maneras muy particulares. La histo- y en una dilución tal que no modifi- tivas, tales como el cactus San Pedro ria nos muestra que en referencia al case el sabor de los alimentos. (Tricocereus pachanoi), la ayahuasca uso de sustancias químicas con fines y su uso que todavía pervive junto bélicos, el ingenio de algunos hizo El Estramonio fue administrado con el tabaco entre los curanderos que no solamente se utilizaran sus- en forma de polvos de semillas en de la cuenca amazónica, el hongo- tancias químicas que por su poder decocción en la sopa e incorpo- dios Teonanacatl (Psilocybes cuben- lesivo obraran sobre el enemigo, rado a todos los platos de la tropa. sis), el Ololiuqui (Ipomoea violácea) sino que en algunas circunstancias Nadie notó ningún cambio de sabor que permitía las visiones premo- como en este caso, se aprovechara durante la comida. Sin embargo los nitorias de los mexicas o el Peyote el efecto que poseen algunas plan- primeros síntomas de intoxicación (Lophophora williamsii) de los hui- tas venenosas sobre algún órgano o se hicieron presentes a la media choles; el papel que le ha tocado función para cumplir su cometido. hora después de la cena, cerca de Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos 15 las siete de la tarde, manifestándo- ellos. Hanoi continuaría siendo un cia y buen ánimo. En realidad no se de la siguiente manera, según lo protectorado francés por unos cuan- se hallaban muy limpios, ya que se consignaran los médicos que pos- tos años más, hasta 1954, solo inte- habrían revolcado en sus propios ex- teriormente trataron a las víctimas: rrumpido por los japoneses que la crementos si esto no se hubiera evi- congestión de la cara como después gobernaron entre 1941 y 1945. tado. Llevaban a cabo miles de estos de una comida copiosa, excitación simples trucos, y después de once anormal, discurso incoherente, mi- En el caso de la Datura stramo- días volvieron en sí y no recordaban driasis, alucinaciones y delirio. Los nium, aparte de ser conocida en nada de lo que había sucedido.” registros del caso nos muestran una los Estados Unidos como la “man- escena propia de un loquero. A un zana con espinas”, ha sido desde El uso delictivo que posterior- soldado se lo encontró barriendo el hace mucho tiempo la “yerba de mente se le dio a estas plantas se ha piso alrededor de la cama con insis- Jamestown”, comúnmente acortado registrado desde fines del siglo XIX tencia y en un estado de franca exci- a la “yerba de jimson” (jimsonweed). y con distintas modalidades, tales tación a causa de verlo cubierto de El nombre procede de un incidente como la de algunos malhechores hormigas que subían por el mosqui- que tuvo lugar entre algunos sol- en Francia quienes, para robar a la tero sin que pudiera evitarlo con los dados ingleses que debían sofocar víctima, le ofrecían cigarrillos que escobazos que daba. Otro soldado una rebelión iniciada por el teniente habían sido elaborados con hojas fue hallado subido a un árbol, esca- Bacon, en Jamestown, Virginia, en de Datura stramonium, logrando pando de un tigre imaginario, mien- 1676. Robert Beverly, en su History que los sujetos llegaran a un estado tras otro tomó su fusil para intentar and Present State of Virginia (1750), de inconsciencia, lo que les permi- matar a los mosquitos. describe lo que ocurrió: tía desvalijarlos impunemente. Esta modalidad, tanto para el robo como Ningún rumor de envenenamien- “La yerba de Jamestown (que para abusar de la víctima, ha tenido to había circulado hasta el momen- se parece a la Manzana Espinosa en el tiempo y en las distintas regio- to, por lo que los observadores de del Perú, y yo creo que se trata de nes, períodos en los que se ha pues- semejante cuadro, creyeron ver por esta planta), se supone que es uno to de moda dicha práctica, tal como las calles a soldados en un estado de los más grandes Enfriadores de la estamos padeciendo actualmente. particular de excitación, atribuida a nuestro Mundo. Es una planta an- La víctima incauta que ingirió, be- que habían celebrado alguna fiesta tigua que fue recogida para hacer bió o fumó algún producto al que en el cuartel. ensalada por uno de los soldados subrepticiamente se le agregó algún que se enviaron a pacificar las re- componente de estas plantas, queda La autoridad militar dispuso final- vueltas de Bacon. Algunos soldados a merced del delincuente, y luego mente que todos los soldados fuesen la comieron en grandes cantidades. de despertar del sueño o del coma, acuartelados. Unos experimentaban Su efecto fue una comedia muy descubre haber sido timado aunque un estado anormal, dejándose llevar agradable, pues todos se volvieron no recuerde de qué manera. al cuartel sin dificultad, mientras tontos naturales durante varios días. que otros eran presa de un delirio Uno soplaba una pluma al aire, otro Es por lo recorrido entonces que furioso, no teniendo conciencia ni lanzaba dardos de paja a la pluma podemos decir que en la actualidad, de su estado ni del lugar en que se con gran furia, y otro, completamen- espacios tan disímiles como lo son encontraban. Al período de excita- te desnudo, estaba sentado en una las adicciones, la medicación folcló- ción le siguió el abatimiento físico y esquina, como un mono, riendo y rica, el delito, la magia, la cultura, la torpeza intelectual. haciendo muecas a sus compañeros. el divertimento o la religión se unen Un cuarto cariñosamente besaba y a través de estas sustancias, las que A los afectados se les adminis- manoteaba a sus compañeros, y se bajo una gran paradoja, nos permi- traron vomitivos a los casos más burlaba de sus caras, con un rostro ten entrar a otros mundos, para lue- comprometidos, restableciéndose la más extravagante que cualquier bu- go olvidar lo vivido. mayor parte de las víctimas del pin- fón holandés. toresco atentado hacia las tres de la  BIBLIOGRAFIA madrugada. En esa condición frenética fue- ron confinados a fin de que en su Amberger M. (1985). Narcóticos Finalmente no se registró ningún locura no se lastimasen a sí mismos, en la antigüedad. Med Welt 36: accidente mortal, persistiendo sola- aunque se observó que todas sus 1639. mente algo de cansancio en todos acciones estaban llenas de inocen- 16 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

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Recuperación de tecnologías ancestrales y sustentables en Jujuy La vicuña como modelo de producción sustentable Ciencia e historia se unen para preservar a la vicuña

Cazando vicuñas anduve en los cerros Heridas de bala se escaparon dos. - No caces vicuñas con armas de fuego; Coquena se enoja, - me dijo un pastor.

- ¿Por qué no pillarlas a la usanza vieja, cercando la hoyada con hilo punzó ? - ¿Para qué matarlas, si sólo codicias para tus vestidos el fino vellón ?

Juan Carlos Dávalos, Coquena

Lo primero es pedir permiso a la Pachamama. Porque a ella, en la cosmovisión andina, pertenecen las vicuñas que se extienden por el altiplano de Perú, Bolivia, Chile y Argentina. Una ceremonia ancestral, unida a la ciencia moderna, permite que comunidades y científicos argentinos exploten de manera sustentable un recurso de alto valor económi- co y social. La vicuña es una especie silvestre de camélido sudamericano que habita en la puna. Hasta 1950-1960 estuvo en serio riesgo de extinción debido a la ausencia de planes de manejo y conservación. Desde la llegada de los españoles se comenzó con la caza y exportación de los cueros para la obtención de la fibra, que puede llegar a valer U$S600 por kilo, lo que llevo a la casi desaparición de estos animales. Por ese entonces, la población de vicuñas en América era cercana a los 4 millones de ejemplares, en 1950 no eran más de 10.000. A fines de la década del 70 Argentina, Bolivia, Chile, Perú y Ecuador firmaron un Convenio para la conservación y manejo de la vicuña que permitió recuperar su población hasta contar en la actualidad con más de 76 mil ejemplares en nuestro país. En Santa Catalina, Jujuy, a 3.800 metros sobre el nivel del mar, investigadores de CONICET, junto a comunidades y productores locales, han logrado recuperar una tecnología prehispánica sustentable para la obtención de la fibra de vicuña. Se trata de una ceremonia ancestral y captura mediante la cual se arrean y esquilan las vicuñas silvestres para obtener su fibra. Se denomina chaku y se realizaba en la región antes de la llegada de los conquistadores españoles. Según Bibiana Vilá, investigadora independiente de CONICET y directora del grupo Vicuñas, Camélidos y Ambiente (VICAM) “Hoy podemos pensar en volver a hacer ese chaku prehispánico sumado a técnicas que los científicos apor- tamos para que las vicuñas pasen por toda esa situación sufriendo el menor stress posible. Las vicuñas vuelven a la naturaleza, la fibra queda en la comunidad, y nosotros tomamos un montón de datos científicos.”

El chaku El chaku es una práctica ritual y productiva para la esquila de las vicuñas. Durante el imperio inca, las cacerías reales o chaku eran planificadas por el inca en persona. En esta ceremonia se esquilaba a las vicuñas y se las liberaba nue- vamente a la vida silvestre. La fibra obtenida era utilizada para la confección de prendas de la elite y su obtención estaba regulada por mecanismos políticos, sociales, religiosos y culturales. Se trata de un claro ejemplo de uso sus- tentable de un recurso natural. Hugo Yacobaccio, zooarqueólogo e investigador principal de CONICET, explica que “actualmente el chaku concentra hasta 80 personas, pero durante el imperio inca participaban de a miles. Hoy las comunidades venden esa fibra a acopiadores textiles y obtienen un ingreso que complementa su actividad económica principal, el pastoreo de llamas y ovejas”. El proceso comienza con la reunión de todos los participantes, luego toman una soga con cintas de colores reunidos en semicírculo y arrean lentamente a las vicuñas guiándolas hacia un embudo de red de 1 km de largo que des- emboca en un corral. Cuando los animales están calmados se los esquila manipulándolos con sumo cuidado para reducir el stress y se los libera. Hoy, 1500 años después del primer registro que se tiene de esta ceremonia, la ciencia argentina suma como valor agregado: el bienestar animal y la investigación científica. En tiempo del imperio Inca, el chaku se realizaba cada cuatro años, actualmente se realiza anualmente sin esquilar a los mismos animales “se van rotando las zonas de captura para que los animales renueven la fibra” explica Yacobaccio. Según Vilá “es un proyecto que requiere mucho trabajo pero que demuestra que la sustentabilidad es posible, tenemos un animal vivo al cual esquilamos y al cual devolvemos vivo a la naturaleza. Tiene una cuestión asociada que es la sustentabilidad social ya que la fibra queda en la comunidad para el desarrollo económico de los pobladores locales.” Yanina Arzamendia, bióloga, investigadora asistente de CONICET y miembro del equipo de VICAM, explica que se esquilan sólo ejemplares adultos, se las revisa, se toman datos científicos y se las devuelve a su hábitat natural. Además destaca la importancia de que el chaku se realice como una actividad comunitaria “en este caso fue impulsada por una cooperativa de productores locales que tenían vicuñas en sus campos y querían comercializar la fibra. Además participaron miembros del pueblo originario, estudiantes universitarios y científicos de distintas disciplinas. Lo ideal es que estas experiencias con orientación productiva tengan una base científica.”

Paradojas del éxito. La recuperación de la población de vicuñas produjo cierto malestar entre productores ganaderos de la zona. Muchos empezaron a percibir a la vicuña como competencia para su ganado en un lugar donde las pasturas no son tan abun- dantes. En este aspecto el trabajo de los investigadores de CONICET fue fundamental, según Arzamendia “el chaku trae un cambio de percepción que es ventajoso para las personas y para la conservación de la especie. Generalmente el productor ve a las vicuñas como otro herbívoro que compite con su ganado por el alimento y esto causa prejuicios. Hoy comienzan a ver que es un recurso valioso y ya evalúan tener más vicuñas que ovejas y llamas. Nuestro objetivo es desterrar esos mitos”, concluye. Pedro Navarro es el director de la Cooperativa Agroganadera de Santa Catalina y reconoce los temores que les produjo la recuperación de la especie: “Hace 20 años nosotros teníamos diez, veinte vicuñas y era una fiesta verlas porque habían prácticamente desaparecido. En los últimos años se empezó a notar un incremento y más próximamente en el último tiempo ya ese incremento nos empezó a asustar porque en estas fincas tenemos ovejas y tenemos llamas”.Na - varro identifica la resolución de estos problemas con el trabajo del grupo VICAM: “Yo creo que como me ha tocado a mí tener que ceder en parte y aprender de la vicuña y de VICAM, se puede contagiar al resto de la gente y que deje de ser el bicho malo que nos perjudica y poder ser una fuente más productiva.”

La fibra de camélido Además de camélidos silvestres como la vicuña o el guanaco, existen otros domesticados como la llama cuyo manejo es similar al ganado, para impulsar la producción de estos animales y su fibra, el Estado ha desarrollado dos instru- mentos de fomento. En la actualidad se encuentran en evaluación varios proyectos para generar mejoras en el sector productor de fibra fina de camélidos que serán financiados por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación -Pro ductiva. Se trata de dos Fondos de Innovación Tecnológica Sectorial destinados a la agroindustria y al desarrollo social que otorgarán hasta $35.000.000 y $8.000.000 respectivamente. Los proyectos destinados a la Agroindustria son aso- ciaciones entre empresas y organismos del sector público con el objetivo de mejorar la calidad de la fibra de camélido doméstico a partir del desarrollo de técnicas reproductivas, mejoramiento genético e innovaciones en el manejo de rebaños; incorporar valor a las fibras a partir de mejoras en la materia prima o el producto final; permitir la trazabilidad de los productos para lograr su ingreso en los mercados internacionales y fortalecer la cadena de proveedores y generar empleos calificados. La convocatoria Desarrollo Social tiene como fin atender problemas sociales mediante la incorporación de innovación en acciones productivas, en organización social, en el desarrollo de tecnologías para mejorar la calidad de vida de manera sostenible y fomentar la inclusión social de todos los sectores. Otorgará hasta $8.000.000 por proyecto que mejore las actividades del ciclo productivo de los camélidos domésticos, la obtención y/o el procesamiento de la fibra, el acopio, el diseño y el tejido, el fieltro y la confección de productos. AVANCES EN LA DIFERENCIACIÓN DEL CONSUMO TRADICIONAL DE LA HOJA DE COCA DEL CONSUMO ILÍCITO DE COCAÍNA

Palabras clave: Higrina y cuscohigrina, mascadores de hoja de coca, marcadores cocaína. Key words: Higrine and cuscohigrine, coca chewing, cocaine markers, cocaine abuse.

En la Argentina la práctica de “mascar” hojas de coca o “coquear” Nélida Cristina Rubio no está prohibida y es ampliamente difundida no sólo en la población indígena de nuestro país sino que su uso ha alcanzado todos los Laboratorio de Toxicología. Cipolletti. Río Negro. niveles sociales. La diferenciación del uso ancestral de la hoja de coca del consumo ilegal de cocaína resulta fundamental para el E-mail: [email protected] ámbito forense y laboral. En esta publicación se hace una reseña de los trabajos de investigación que se están desarrollando en orina y pelo y de la propuesta de dos alcaloides de la hoja de coca: higrina y cuscohigrina para diferenciar los mascadores de hoja de coca de los consumidores de cocaína.

In Argentina the practice of chewing coca leaves or “coquear” is not prohibited and it is widespread not only among the indigenous population of our country, its use has reached all levels of society. The differentiation of ancestral use of coca leaf of cocaine abuse is essential for workplace drug and forensic. This publication presents an overview of the research being carried out in urine and hair, the proposed of two alkaloids of coca leaf is made.

 INTRODUCCION suerte a través de la hoja de coca; “Los comuneros, naturalmente, como moneda de cambio y en las conocían la dulce coca. Compraban La hoja de coca ha tenido una ceremonias funerarias en la época las fragantes hojas de color verde historia controversial y como algu- prehispánica como lo han demos- claro en las tiendas de los pueblos nos mencionan tiene dos caras al trado los hallazgos arqueológicos en o alguno incursionaba para adqui- igual que una moneda. 1999 en el noroeste de Salta, cerca rirlas en los valles cálidos donde se del volcán Llullaillaco a 6739 msnm cultivan. Al macerarlas con cal, se El lado benévolo de la hoja de y conocidos como los “Niños del endulzan y producen un sutil ener- coca viene representado por su uso Llullaillaco”. vamiento o una grata excitación. La más conocido el “masticatorio” o el coca es buena para el hambre, para “coqueo” o también por su ingesta El escritor peruano Ciro Alegría la sed, para la fatiga, para el calor, a través de infusiones; el ceremonial (1909-1967) en su novela sobre el para el frío, para el dolor, para la ale- que viene de la época del incana- indio peruano “El Mundo es ancho gría, para todo es buena. Es buena to; su uso medicinal por sus bonda- y ajeno” (Alegría, 2016), hace la si- para la vida. A la coca preguntan los des terapéuticas; el adivinatorio, los guiente consideración de la hoja de brujos y quien desee catipar; con la curanderos siguen presagiando la coca: coca se obsequia a los cerros, laguna 20 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 y ríos encantados; con la coca sanan reemplazo por el bicarbonato que es guida a la boca...” los enfermos; con la coca viven los característico del acullico argentino. vivos; llevando coca entre las manos El coqueo es una práctica toda- se van los muertos. La coca es sabia Esta práctica del acullico se ha vía vigente en el mundo andino e y benéfica”. mantenido sin modificaciones a incluso parece haber un crecimien- través de los siglos, como describía to del consumo entre los integrantes La insalivación de la hoja de Américo Vespucio en 1504: de las diferentes capas sociales de coca o “coqueo” es una práctica la población urbana del Noroeste que algunos consideran anterior al “ …. Su rostro y sus gestos eran argentino, especialmente en las pro- Imperio Incaico (1400 hasta apro- lo más desagradables que se puedan vincias de Salta y Jujuy (Santoni y ximadamente 1533) y que consiste imaginar; todos ellos tenían las me- Torres). en ensalivar el bolo de hojas que se jillas infladas por una hierba verde conforma y se sostiene en los carri- que ellos rumiaban como bestias, Con la llegada de los españoles a llos, durante unas dos o tres horas al punto que apenas podían hablar. América la hoja de coca empezó a aproximadamente, momento en que Cada uno de ellos llevaba colgadas mostrar su otra cara. Fue considera- se procede a eliminar dicho bolo o a su cuello dos calabazas secas que da por la Iglesia Católica una plan- “acullico” para volver a formar otro estaban llenas, una con la planta ta diabólica vinculada a la idolatría con hojas nuevas. Regularmente se que tenían en la boca y la otra con contraria al cristianismo e intentaron emplea una sustancia alcalina lla- una harina blanca que parecía polvo la prohibición de su uso. Al final los mada llicta o yesta o lipta que favo- de huesos reducidos, de tiempo en españoles y la Iglesia terminaron rece la extracción de los alcaloides tiempo, ellos introducían en la hari- aceptando su empleo por su con- de la hoja de coca y mejora el sabor na un palito que antes humedecían veniencia, los primeros porque em- amargo de éstos. Hoy es común su con su saliva y se lo llevaban en se- pleaban indígenas en la explotación

Figura 1: La diferencia entre un hábito cultural y el consumo abusivo de una droga. Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 21 de las minas y el coqueo les permi- o masticación, o a su empleo como existentes en la hoja de coca perder- tía estar varios días trabajando casi infusión, no será considerada como se total o parcialmente en el méto- sin comer ni beber y los segundos tenencia o consumo de estupefa- do ilegal de obtención de cocaína? porque los nativos debían pagar los cientes.” ¿Podrían esos compuestos ser ex- diezmos eclesiásticos que lo hacían traídos durante el coqueo? Estas fue- con hojas de coca que era empleada Sin embargo, el cultivo de la hoja ron algunas de las preguntas que se como una forma de moneda en las de coca, está prohibido en la Argen- plantearon al iniciar la investigación zonas andinas. (Rosasco y Zambra- tina (esta situación es diferente en orientada a diferenciar el mascador no, 2011). países como Bolivia o Perú). de hoja de coca del consumidor de cocaína. La hoja de coca cayó otra vez en En 2007 la Declaración de las desgracia a partir del descubrimien- Naciones Unidas sobre los Derechos La concentración de los alcaloi- to de la cocaína en el siglo XIX por de los Pueblos Indígenas manifiesta des en la hoja de coca es variable, Albert Nieman (1858). Nuevamente que deben respetarse sus tradiciones no se distribuyen homogéneamente la planta sagrada que había sido em- culturales y prácticas medicinales, en la hoja, varían según el tiempo pleada milenariamente por los pue- lo que vuelve a la necesidad de ana- de la cosecha, la edad de la planta blos andinos pasó a ser condenada lizar la prohibición de la práctica y de la hoja, composición del suelo, y maldecida por los efectos nocivos del coqueo establecida por la Con- la especie y variedad de la planta de del empleo de la cocaína que nada vención Única de Estupefacientes coca. Los principales alcaloides re- tienen que ver con el uso tradicional de 1961. portados en la hoja de coca son: co- de la hoja de coca. (Figura 1). caína, cinamoilcocaína, metilecgo- Esta pequeña introducción tie- nina, higrina, cuscohigrina. Otros, En 1953 el Comité de Expertos ne el objetivo de contextualizar el como tropinona y tropococaína, se de la OMS sobre las drogas sujetas significado de la hoja de coca en encuentran en menores concentra- a producir adicción concluye que: la región andina y en nuestro país, ciones. (Johnson y Emche, 1995) “…mascar hojas de coca está cer- mostrar que su uso tradicional ya no (Figura 2) cano a las características de la adic- está sólo circunscrito a los indígenas ción…debe ser definida y tratada o a las clases sociales bajas sino que Higrina [(1-metilpirrolidin-2il)- como una adicción” la costumbre de coquear se ha ex- propan-2-ona)] y cuscohigrina tendido a toda la sociedad. [1,3-bis-(1-metil-pirrolidin-2il)- En marzo de 1961 se firma en propan-2-ona] (Figura 3) no eran Nueva York la Convención Única de  INVESTIGACIONES RECIEN- alcaloides reportados en la biblio- Estupefacientes, cuyo artículo 49 es- TES: grafía en las muestras de secuestros tipula la prohibición de la mastica- de calle de cocaína ni en muestras ción de la hoja de coca dentro de un El laboratorio de toxicología en biológicas positivas a cocaína como plazo de 25 años. Argentina adhiere algunas circunstancias tiene la ne- sangre, orina o pelo. Mientras que a esta convención pero con reservas cesidad de responder si un resultado los restantes alcaloides como meti- a este artículo. positivo a cocaína de una muestra lecgonina (originado también como biológica, orina principalmente, es metabolito de la cocaína), cinamoil- Luego de la resistencia de los como consecuencia de un individuo cocaína, incluso tropinona o tro- legisladores del noroeste argenti- que ha coqueado, tomado una infu- pococaína eran hallados junto a la no en no aceptar que se impusiera sión o bien es un consumidor de co- cocaína. una reforma a una costumbre tradi- caína. Diferencia que resulta impor- cional como el coqueo (Abduca y tante cuando los análisis se hacen La ausencia de higrina y cuscohi- Metaal, 2013), se aprueba en 1989 con fines laborales o forenses. En el grina podría deberse a que no fueran la Ley Federal de Estupefacientes primer caso puede significar ingre- compuestos incluidos en las rutinas 23.737, modificada por la Ley Fede- sar o no a un trabajo o ser echado de búsqueda de los laboratorios de ral 26.052 (2005) que establece en del mismo, en el segundo enfrentar toxicología, por su dificultad para su artículo 15: por ejemplo algún proceso en la Jus- obtenerlos como testigos (no figuran ticia Penal o la pérdida de la custo- en los listados estándares de los ca- “La tenencia y el consumo de dia de un menor en la Justicia Civil. tálogos comerciales), o bien porque hojas de coca en su estado natural, la higrina y cuscohigrina fueran eli- destinado a la práctica del coqueo ¿Podrían algunos compuestos minadas parcial o totalmente en al- 22 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Figura 2: Alcaloides presentes en pecíolos y secciones de hojas de E. coca.

Figura 3: Estructuras de la higrina y la cuscohigrina Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 23 guna de las etapas de la producción destinos con el empleo de hidro- boca a través de la insalivación con clandestina de cocaína. carburos (kerosene, acetona, éter) y o sin el agregado de una sustancia compuestos químicos como ácido alcalina, en un solo paso. Podemos considerar dos procedi- sulfúrico y clorhídrico, cal, perman- mientos de extracción de la hoja de ganato etc., que involucra varias Los métodos publicados para coca. Uno, en los laboratorios clan- etapas y el otro que se realiza en la producir cocaína a partir de hojas

Tabla 1: Áreas de pico relativas (GC-MS) de los alcaloides de la coca determinados para los pasos de ex- tracción de la hoja de coca A, B, C y D.

*. Promedio de cuatro extracciones, relativo a la suma de las áreas de pico de las cinco sustancias; n.d.: no detectada.

Tabla 2: Concentraciones de alcaloides de coca determinadas por LC-MSMS para los pasos de extracción de la hoja de coca A, B y D.

*. Concentración relativa de higrina, calculada como el área del pico dividida por el área del pico EME-d3 y el peso de la muestra. 24 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de coca son el de extracción por sol- pasa de 0,88% en la hoja a 79,6% dores de hoja de coca, voluntarios ventes y la extracción vía ácida, las en la pasta de coca (Rubio y col., del noroeste argentino y la otra, una dos vías conducen a la producción 2015a). Resultados similares fueron población de consumidores de co- de pasta de coca su purificación a obtenidos cuando se empleó la vía caína detenidos por causas penales cocaína base y su conversión a clor- ácida de producción de cocaína en España y Alemania (en Europa no hidrato de cocaína. (Casale y Klein, (Rubio y col., 2015a, 2015b) está permitido el mascado de hojas 1993; UNODC, 2012). de coca) y algunos consumidores de Esta mayor hidrofilicidad y me- Argentina. (Tabla 3). En la Tabla 4 se El análisis cuali y cuantitativo de nor solubilidad de la higrina, cus- describen la edad, sexo, actividad, las distintas etapas en la producción cohigrina y en alguna medida de la años y frecuencia de mascado de de pasta de coca empleando la vía metilecgonina en kerosene pueden los “coqueros” voluntarios. En este de extracción por solventes (Figura ser explicadas por su coeficiente de muestreo poblacional se confirma 4), realizado por cromatografía ga- partición octanol/agua (Pow): 3,08 que el mascado de hoja de coca se seosa con detector de masa (CG-MS) ± 0,38 para cocaína y sólo 0,28 ± sostiene a través de los años y que (Tabla 1) y por cromatografía líquida 0,27, 0,72 ± 0,35 y 0,23 ± 0,37 para ha infiltrado a todas las clases socia- con detector de masa tandem (LC- higrina, cuscohigrina y metilecgoni- les. MSMS) (Tabla 2) muestra que tan- na respectivamente. to higrina como cuscohigrina son Se detectó cualitativamente hi- eliminadas mayoritariamente en la Los estudios realizados previa- grina y cuscohigrina en todas las etapa de extracción con kerosene, mente en muestras biológicas de ori- muestras de orina de los mascado- pasando la higrina y cuscohigrina na y pelo confirman los resultados res de hoja de coca, siendo nega- de 1,1% y 0,41% en la hoja de coca anteriores (Rubio y col., 2013, 2014, tivo el resultado para las orinas de fresca respectivamente a 0,002% en 2015). En estos trabajos se analiza- los consumidores de cocaína. Se la pasta de coca, en tanto la cocaína ron dos poblaciones: una de masca- empleó cromatografía gaseosa-es-

Figura 4: Esquema de la producción ilícita de pasta de coca. Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 25

Tabla 3: Detalle de las muestras analizadas de individuos que mascan hojas de coca y de consumidores de cocaína.

Tabla 4: Descripción de los mascadores de hoja de coca analizados (Int. J. Legal Med. 2015 129: 69). 26 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Tabla 5: Resultados en orina de los alcaloides de la hoja de coca en mascadores de hoja de coca y consu- midores de cocaína (Forensic Sci. Int. 2014, 243: 30).

Figura 5: Muestra de orina de un mascador de hoja de coca. Análisis por GC-MS modo scan. Higrina (RT= 2,527); EME (Metilecgonina) (RT=6,105); Cuscohigrina (RT=7,072); Cocaína (RT=9,236); Cinnamoilcocaína (RT= 10,309). pectrometría de masa previa extrac- que se encontró en proporción alta pre es empleada por los laboratorios ción líquido-líquido de la muestra en la orina de los coqueros y sólo en clandestinos por lo que su hallazgo de orina, con un límite de detección uno de un total de 38 consumidores. en muestras biológicas no es infre- de 100 ng/ml y de 10 ng/ml por La cinamoilcocaína es destruida por cuente. (Rubio y col., 2013). cromatografía líquida masa tándem el uso de permanganato de potasio (LC-MSMS) (Tabla 5 y Figura 5). La en uno de los pasos finales en la pro- El pelo es una matriz aceptada cinamoilcocaína es otro alcaloide ducción de cocaína ilícita, no siem- para el análisis de drogas de abuso Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 27

Tabla 6: Relaciones de concentración alcaloides de coca/cocaína y metabolito de cocaína/cocaína en pelo de mascadores de coca y consumidores de cocaína. Mascadores de coca Consumidores de cocaína ANOVA

Relación de Rango Media Mediana Rango Media Mediana a F Diferencia concentraciones significativa CIN/COC 0,008-0,243 0,087 0,076 0,000-0,034 0,009 0,008 0,000 53,495 Si TRO/COC 0,0004-0,0201 0,0028 0,0015 0,0001-0,0223 0,0042 0,0027 0,218 1,547 No HYG/COC* 0,0002-0,031 0,0090 0,0041 0,000-0,0032 0,0004 0,0002 0,000 26,917 Si CUS/COC 0,002-0614 0,098 0,034 0,000-0,036 0,004 0,002 0,000 15,394 Si NC/COC 0,003-0,037 0,013 0,095 0,001-0,054 0,021 0,019 0,030 4,968 Si BE/COC 0,19-1,45 0,47 0,56 0,00-0,84 0,18 0,26 0,000 13,504 Si EME/COC 0,0097-0,160 0,057 0,048 0,001-0,072 0,0088 0,0066 0,000 46,017 Si CE/COC 0,000-0,722 0,118 0,061 0,000-0,201 0,034 0,080 0,004 9,176 Si *. Para la higrina, el área de pico/mg de cabello se corrigió en relación con el estándar interno EME-d3 uti- lizado para la comparación. Tres casos de mascadores de coca con picos altos de higrina no se incluyeron (relación: 3,02, 1,13 y 0, 144).

Figura 6: Representación gráfica “Box and whiske” de las relaciones de concentración de otros alcaloides de la coca y metabolitos de la cocaína respecto de la cocaína en pelo, comparando entre mascadores de hojas y consumidores de la droga. 28 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 incluido cocaína y sus metabolitos media y mediana de la relación de propuestas se muestran en la Figura como benzoilecgonina y metile- concentración de los metabolitos y 7. Ambos metabolitos fueron detec- cgonina. La investigación de la pre- alcaloides de la hoja de coca con la tados en todas las muestras de pelo sencia de higrina y cuscohigrina en cocaína, de masticadores de hoja de de los mascadores de coca no así en pelo permitió establecer que esta coca y consumidores de cocaína y las muestras de pelo de los consu- matriz resulta útil para diferenciar su nivel de significación. Con excep- midores de cocaína. En las Figuras consumidores de cocaína de masca- ción de la TRO/COC las restantes 8 y 9 se muestran cromatogramas en dores de hoja de coca. (Rubio y col., relaciones muestran diferencias sig- LC-MSMS comparativos. 2015). En el análisis de pelo se in- nificativas, las mayores diferencias vestigaron además de la cocaína sus significativas corresponden a: CIN/  CONCLUSIONES: metabolitos: norcocaína (NC), ben- COC, CUS/COC; HYG/COC y EME/ zoilecgonina (BE), cocaetileno (CE), COC, graficado en el Diagrama Box De los estudios realizados y pu- metilecgonina (EME) (es también and Wisker (Figura 6). La presencia blicados hasta el presente: un alcaloide de la hoja de coca) y de higrina y cuscohigrina en el pelo alcaloides provenientes de la hoja de alguno de los consumidores de 1. La higrina y la cuscohigrina de coca: cuscohigrina (CUS), higri- cocaína y en baja concentración son potencialmente buenos marca- na (HYG), cinamoilcocaína (CIN), corrobora que la higrina y cuscohi- dores para diferenciar mascadores tropococaína (TRO). Se empleó LC- grina se pierde mayoritariamente en de hoja de coca de consumidores MSMS que permitió trabajar con lí- los primeros pasos de la producción de cocaína, ya que se pierden en un mites de detección para los alcaloi- clandestina de cocaína. gran porcentaje en el paso de extrac- des analizados en el rango de 0,02 ción de las hojas de coca (alcalinas) pg/mg a 0,97 pg/mg y con un límite El empleo de cromatografía lí- con kerosene. de cuantificación para cuscohigrina quida masa con tiempo de vuelo de 3 pg/mg. (LC-QTOF-MS) permitió identificar 2. La orina es una muestra apro- dos metabolitos de la cuscohigrina piada para diferenciar mascadores La Tabla 6 detalla el rango, la CUS-1 y CUS-2 cuyas estructuras de hoja de coca de consumidores

Figura 7: Espectros de masa (CID) de los metabolitos CUS-1 y CUS-2, obtenidos por LC-Q-TOF-MS (Int. J Legal Med, 2015). Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 29

Figura 8: Cromatogramas de extractos de pelo de un mascador de hojas de coca (a) y de un consumidor de cocaína (b).

Figura 9: Cromatogramas de un extracto de hojas de coca (a); de una mezcla de sustancias de referencia (b); y de un extracto de pelo de un mascador de hojas de coca (c). 30 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de cocaína recientes a través de la Agradecimientos: a los Dres. Ana 8. Rubio NC, Strano-Rossi S, Taber- búsqueda de higrina y cuscohigrina M. Bermejo (Universidad de Santia- nero MJ, Anzillotti L, Chiarotti y secundariamente, por la presencia go de Compostela-Galicia), Sabina M, Bermejo AM. (2013). Hygri- de cinamoilcocaína. El método pro- Strano Rossi (Universidad de Sacro ne and cuscohygrine as possi- puesto en los trabajos por cromato- Cuore- Roma), Fritz Pragst (Universi- ble markers to distinguish coca grafía gaseosa-masa mencionados dad de Charité-Berlín); Jorge Gonzá- chewing from cocaine abuse in previamente resulta ser sencillo, lez (Médico laboral) workplace drug testing. Forensic rápido y con sensibilidad adecuada Sci. Int. 227: 60-63. para hacer la diferencia entre estas  BIBLIOGRAFÍA dos poblaciones. 9. Rubio NC, Strano-Rossi S, Taber- 1-Abduca R, Metaal P. (2013). Ha- nero MJ, González JL, Anzillot- 3. El pelo sería una muestra ade- cia un mercado legal para la ti L, Chiarotti M, Bermejo AM. cuada para determinar si un indivi- coca: el caso del coqueo ar- (2014). Application of hygri- duo tiene la costumbre de mascar gentino. Transnational Institute. ne and cuscohygrine as possi- hojas de coca, empleando como Serie reforma legislativa en ma- ble markers to distinguish coca criterios preliminares y en forma teria de drogas No. 23. Disponi- chewing from cocaine abuse on conjunta: ble en: https://www.tni.org/files/ WDT and forensic cases. Foren- DLR_23_klein_def2.pdf. sic Sci. Int. 243: 30-34. a.- Las relaciones: CIN/COC > 0,02, CUS/COC > 0,01, EME/COC > 2. Alegría C. Libro: El mundo es an- 10. Rubio NC, Hastedt M, González 0,015 para HYG/COC falta deter- cho y ajeno. J, Pragst F. (2015). Possibilities for minar el rango, los estudios reali- discrimination between chewing zados no contaban con un testigo http://www.portalalba.org/biblio- of coca leaves and abuse of co- certificado de higrina. teca/ALEGRIA%20CIRO.%20 caine by hair analysis including El%20Mundo%20es%20 hygrine, cuscohygrine, cinnamo- b.- Más la presencia de los dos me- Ancho%20y%20Ajeno.pdf. ylcocaine and cocaine metabo- tabolitos de la cuscohigrina CUS- (consulta: enero de 2016). lite/cocaine ratios. Int. J. Legal M1 y CUS-M2. Med. 129: 69-84. 3. Casale JF, Klein RFX. (1993). Illicit c.- Es un requisito para emplear es- Production of Cocaine. Forensic 11. Rubio NC, Thurmann D, Krum- tas relaciones que en el método Sci. Rev. 5: 95-107. biegel F, Pragst F. (2015a). Beha- de preparación de la muestra de vior of hygrine and cuscohygrine pelo no se utilicen sustancias áci- 4. Johnson EL, Emche SD. (1995). in illicit cocaine production es- das o alcalinas que provoquen la Variation of alkaloid content in tablishes their use as markers for hidrólisis de la cocaína. Erythroxylum coca leaves from chewing coca leaves in contrast leaf bud to leaf drop. Ann. Bot. to cocaine abuse. Póster pre- d.- Estos criterios no permiten ex- 73: 645-650. sentado en 53rd TIAFT Meeting cluir si hubo algún consumo de 2015, Florencia, Italia (en pren- cocaína aislado. 5. Ley Federal Argentina Nro. sa). 26.052. Publicada en el Boletín 1. La evaluación de la presencia Oficial en Agosto de 2005. 12. Rubio NC, Márquez C, Confalo- de sustancias de corte de la cocaína nieri A, Castiglione JL. (2015b). o de otras drogas de abuso es un ele- 6. Novák M, Salemink CA, Khan I. La eliminación de la higrina y mento más a evaluar tanto en orina (1984). Biological activity of the cuscohigrina en las primeras como en pelo al momento de anali- alkaloids of Erythroxylum coca etapas de la producción ilícita zar los resultados. and Erythroxylum novogranaten- de cocaína por el método áci- se. J. Ethnopharmacol. 10: 261- do confirma la utilidad de es- 2. Se requiere continuar con es- 274. tos marcadores para diferenciar tos estudios a fin de hallar paráme- mascadores de hoja de coca de tros que permitan establecer cuando 7. Rosasco CCh, Zambrano GB. consumidores de cocaína. Póster el individuo que masca hojas de (2011). Coca La hoja sagrada de presentado en XI Congreso Lati- coca también consume ilegalmente los Incas La Verdadera Historia. noamericano de Toxicología Fo- cocaína. Editorial PIKI E.I.R.L. rense (XI TIAFT 2015), Arequipa, Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína 31

Perú. logico.gov.ar/coca.pdf. (consul- Recommended Methods for the ta: noviembre 2015). Identification and Analysis of Co- 13. Santoni ME, Torres G. La Coca caine in Seized Materials. Vien- (Erythroxylum coca). Masticando 14. United Nations Office on Drugs na. su historia. http://www.antropo- and Crime (UNODC). (2012). NOTA PROVISTA POR EL CONICET

El 98 por ciento de los doctores formados por el CONICET tiene empleo

Según un informe dado a conocer incorporación de doctores no es aún Programa +VALOR.DOC por este organismo científico acerca la esperada, pero está creciendo. La de la inserción de doctores, sólo un 1 inserción en el Estado, si se suma a las Sumar doctores al desarrollo del por ciento de estos ex-becarios no tie- universidades nacionales y ministe- país ne trabajo o no poseen ocupación de- rios, se constituye en el mayor ámbito A través de esta iniciativa nacional, clarada y un 10 por ciento posee re- de actividad. impulsada por el CONICET y organis- muneraciones inferiores a un estipen- Frente a ello, a los fines de avanzar mos del Estado, se amplían las posibili- dio de una beca doctoral. en la inserción en el ámbito publico- dades de inserción laboral de profesio- Asimismo, proyecta que el 89 por privado el CONICET realiza activida- nales con formación doctoral ciento de los encuestados tiene una des políticas de articulación con otros situación favorable en su actividad organismos de CyT, es decir, universi- profesional, pero sobre todo asegura dades, empresas, a través de la Unión El programa +VALOR.DOC bajo que más del 98 por ciento de los cien- Industrial Argentina (UIA), y en parti- el lema “Sumando Doctores al Desa- tíficos salidos del CONICET consigue cular con YPF que requiere personal rrollo de la Argentina”, busca vincular trabajo. altamente capacitado en diferentes los recursos humanos con las necesi- áreas de investigación. dades y oportunidades de desarrollo Los datos surgidos del estudio del país y fomentar la incorporación “Análisis de la inserción laboral de Desde el CONICET se espera que de doctores a la estructura productiva, los ex-becarios Doctorales financia- en la medida que la producción argen- educativa, administrativa y de servi- dos por CONICET”, realizado por la tina requiera más innovación, crecerá cios. Gerencia de Recursos Humanos del la demanda de doctores. Para cuando organismo, involucró 934 casos sobre llegue ese momento el país deberá A partir de una base de datos y he- una población de 6.080 ex-becarios tener los recursos humanos prepara- rramientas informáticas, se aportan re- entre los años 1998 y el 2011. dos para dar respuestas. Es por ello se cursos humanos altamente calificados piensa en doctores para el país y no a la industria, los servicios y la gestión Al respecto, en el mismo se con- solamente doctores para el CONICET. pública. Mediante una página Web, sidera que del número de ex-becarios los doctores cargan sus curriculum vi- consultados, el 52 por ciento (485 ca- tae para que puedan contactarlos por sos), continúa en el CONICET en la perfil de formación y, de esta manera, Carrera del Investigador Científico y generarse los vínculos necesarios. Tecnológico. Con el apoyo del Ministerio de De los que no ingresaron en el Ciencia, Tecnología e Innovación Pro- organismo pero trabajan en el país, ductiva, este programa tiene como ob- sobre 341 casos, el 48 por ciento se jetivo reforzar las capacidades cien- encuentra empleado en universidades tífico-tecnológicas de las empresas, de gestión pública y un 5 por ciento potenciar la gestión y complementar en privadas; el 18 por ciento en em- las acciones de vinculación entre el presas, un 6 por ciento en organismos sector que promueve el conocimiento de Ciencia y Técnica (CyT), un 12 por y el productivo. ciento en la gestión pública y el resto en instituciones y organismos del Es- +VALOR.DOC es una propuesta tado. interinstitucional que promueve y fa- cilita la inserción laboral de doctores En tanto, en el extranjero, sobre que por sus conocimientos impactan 94 casos, el 90 por ciento trabaja en positivamente en la sociedad. universidades, el 7 por ciento en em- presas y el 2 por ciento es autónomo. Para conocer más sobre el progra- ma www.masVALORDoc.conicet.gov. El mismo informe traduce que la ar. demanda del sector privado sobre la NUEVAS DROGAS DE DISEÑO PSICOACTIVAS (NPS) ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO

Palabras clave: drogas de diseño, NPS, cannabimiméticos de síntesis, catinonas, fenetilaminas, benzodiacepinas recreativas, misceláneas, GHB. Key words: design drugs, NPS, synthetic cannabimimetics, cathinones, phenetylamines, recreational benzodiazepines, GHB.

“El siglo más enfermo no es aquel que se apasiona por el Luis A. Ferrari error sino aquel para el que la verdad es indiferente” RF Lamennais-Ensayo sobre la indiferencia. Profesor de Toxicología Avanzada y Química Forense, Facultad de Ciencias Exactas, Univer- sidad Nacional de La Plata y Profesor Titular Desde comienzos del siglo, cuando la Oficina para Drogas y Crimen de Toxicología y Química Forense III y IV en la de Naciones Unidas (UNODC) informó la introducción de nuevos Carrera de Criminalística, Facultad de Derecho y compuestos cannabimiméticos sintéticos, denominados “spice”, las Ciencias Sociales, Universidad de Morón. Revisor Nuevas Sustancias Psicoactivas (NPS) han devenido en una situación de la Oficina para Drogas y Crimen (UNODC), Naciones Unidas. seria e internacionalmente compleja. Durante la última década el panorama mundial se agravó con la aparición continua de nuevos E-mail: [email protected] compuestos en el mercado de drogas recreativas. El informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Drogas (JIFE), de marzo de 2016, señaló 602 compuestos notificados por los estados miembros de las Naciones Unidas. En muchos países, tales compuestos rara vez se incluyen rápidamente en la legislación del control de drogas. Estos compuestos son predominantemente derivados sintéticos y análogos de fármacos controlados ya existentes. La accesibilidad a la información disponible a través de internet ha promovido sitios web que comercializan drogas como ''productos químicos de investigación''. En el último lustro fueron introducidas al mercado de consumo, cientos de sustancias psicoactivas basadas en estructuras químicas primarias diversas (ej: feniletilamina, catinona, triptamina, piperazina, aminoindano, ciclohexilindoles, benzimidazoles). Existen familias con numerosos componentes según el mecanismo que intentan mimetizar. Así, hacia comienzos de 2016, existen más de 230 compuestos sintéticos cannabimiméticos, con acción agonista sobre los receptores cannabinoides CB1 (eventualmente CB2), sea directa o indirectamente mediante modificación enzimática u otro mecanismo celular. Como veremos en la presente revisión, existen estructuras químicas básicas (“core”), con distintos núcleos, generando una larga familia de compuestos. Las denominadas “catinonas” o “sales de baño” constituyen otra familia de NPS cuyo consumo se ha incrementado notablemente en EE.UU. La metilona, la etilona y la MDPV se encuentran hoy entre los estimulantes más utilizados, aunque van siendo desplazadas lentamente por catinonas de segunda generación. Hay noticias que en nuestro país, estos peligrosos compuestos han ingresado por diversos medios. Las fenetilaminas o compuestos “2C”, son un grupo de drogas psicodislépticas entactógenas, que han provocado numerosas muertes en consumidores jóvenes. Las N-BOMe o “Bomba” aparecieron hace aproximadamente tres años en nuestro hemicontinente. Recientemente se incautaron miles de dosis de 2CB o Nexus, denominados equívocamente “cocaína rosa”. Estos peligrosos alucinógenos fueron incluidos en un reciente decreto de actualización del Listado de Sustancias Bajo Control en Argentina. Poco tiempo atrás, apareció en el mercado de drogas, un variado número de benzodiazepinas llamadas “benzodiazepinas de diseño”, como el fenazepam, pyrazolam, diclazepam, etizolam, nifoxipam, entre otras. Algunas de ellas poseen alta potencia, inclusive entre 10 a 12 veces mayor que el diazepam. Estos psicotrópicos son, hoy día, objeto de uso recreacional casi exclusivamente. El consumo de estas sustancias trae aparejado serios problemas toxicológicos. Otras drogas de diseño, que en la presente revisión clasificamos misceláneas, tal como GHB (gammahidroxibutirato) son utilizadas con fines recreacionales, en festivales de música electrónica y en episodios de sumisión química con el objeto de ataques sexuales. La variedad y evolución de estos tipos de drogas han dado lugar a un desafío analítico continuo para la detección, identificación 34 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 y cuantificación en fluidos biológicos. Técnicas cromatográficas instrumentales, tales como HPLC-DAD, GC-MS, LC-MS, UPLC-MS-MS han proporcionado grandes ventajas, aunque subsiste la poca disponibilidad de estándares y el desconocimiento de los metabolitos que podrían generarse in vivo. En esta revisión abordaremos distintos aspectos de cada familia de compuestos de diseño como su aparición, uso, características físicas y químicas, acción farmacológica, toxicológica, métodos de análisis en incautaciones y matrices biológicas, situación legal, conducta de los usuarios y abusadores consuetudinarios, investigación forense y clínica e incorporación de las NPS a los listados de sustancias bajo control nacional e internacional.

Since the beginning of the century, when the United Nations Office for Drugs and Crime (UNODC) reported the introduction of new synthetic cannabimimetic compounds, called "spice", the New Psychoactive Substances (NPS) have become a serious and complex situation internationally. During the last decade the global outlook worsened with the continuous emergence of new compounds on the market for recreational drugs. The report of the International Drug Control Board in March 2016 registered 602 compounds reported by member states of the United Nations. In many countries, such compounds rarely are quickly included in drug control legislation. These compounds are predominantly synthetic derivatives and analogs of existing controlled drugs. Accessibility to information available through Internet has promoted websites where these drugs are commercialized as “research chemicals”. In the last five years, hundreds of psychoactive substances were introduced to the consumer market, based on various primary chemical structures (eg. phenylethylamine, cathinone, tryptamine, piperazine, aminoindane, cyclohexylindoles, benzimidazoles). There are families with many components as the mechanism they try to mimic. Thus, by the beginning of 2016, there are over 230 cannabimimetic synthetic compounds with agonist action on cannabinoid receptors CB1 (and possibly CB2), either directly or indirectly by enzymatic modification or by other cellular mechanism. As we will see in this review, there are basic chemical structures ("core"), with different nuclei, generating a large family of compounds. The so-called "cathinones" or "bath salts" are another family of NPS whose consumption has increased markedly in the US. Methylone, ethylone and MDPV are now among the most used stimulants, but they are slowly being displaced by second generation cathinones. There is information that in our country, these dangerous compounds have already entered by various means. Phenethylamines or compounds "2C" are a group of psicodisleptic entantogenic drugs, which have caused numerous deaths among young consumers. The N-BOMe or "Bomb" appeared about three years ago in South America. Recently, thousands of doses of 2CB or Nexus, misleadingly called "pink cocaine" were seized. These dangerous hallucinogens were included in a recent presidential decree in Argentina. Not long ago, a number of different benzodiazepines called "benzodiazepines design" appeared on the drug market, like phenazepam, pyrazolam, diclazepam, etizolam, nifoxipam, among others. Some of them have high power, including 10 to 12 times higher than diazepam. These psychotropic drugs are now the subject of recreational use almost exclusively. The use of these substances brings with it serious toxicological problems. The variety and evolution of these types of drugs have led to a continuous analytical challenge for detection, identification and quantification in biological fluids. Chromatographic techniques like HPLC-DAD, GC-MS, LC-MS, UPLC-MS-MS have provided great advantages, but remains the limited availability of standards and the lack of metabolites that may be generated in vivo. This review covers various aspects of each family of compounds of design as its appearance, use, physical and chemical characteristics, pharmacological and toxicological action, methods of analysis in samples and biological matrices, legal status, user and customary abuser behavior, forensic and clinical research and the incorporation of the NPS to substances listed under national and international control.

 1. INTRODUCCIÓN. ga de diseño. Basta con incursionar “Una droga de diseño o droga por las grandes bibliotecas libres en de síntesis describe aquel fármaco 1.1 HACIA UNA DEFINICIÓN CLA- internet, tal como Wikipedia, para de síntesis artificial (o comercializa- RA Y CONSENSUADA. percibir que la definición que hace do, si ya existía) de forma clandes- del término resulta, al menos a pri- tina a fin de evitar las disposiciones Hoy día, y a pesar del impre- ma facie, un tanto imprecisa. existentes de las leyes sobre drogas, sionante avance de las ciencias generalmente mediante la prepa- farmacéuticas, químicas y neuro- Nos permitimos reproducir tex- ración de derivados o análogos de biológicas de la última década, es tualmente lo que en ella se consig- fármacos existentes mediante la mo- difícil establecer un criterio único na, dado que es de asiduo acceso dificación de su estructura química; para definir lo que en sí es una dro- por parte del público en general: menos comúnmente se refiere a la Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 35 búsqueda de drogas con estructuras y escaso conocimiento por parte de receptores celulares específicos y químicas diferentes que producen estos grupos a la hora de escoger los centrales, ya sea por acción directa efectos subjetivos similares a las dro- ejemplares químicos más activos, en los mismos o por modificación gas ilícitas, con efectos similares o con nula comprensión sobre su toxi- de reacciones bioquímicas indirec- más potentes, que generalmente se cidad y el peligro que entrañan para tas que propicien su activación, con venden en el mercado gris, debido la vida. el fin de obtener psicoestimulación a la desregularización existente a extraordinaria con modificación en este tipo de sustancias” (Wikipedia, Los primeros compuestos en apa- la percepción de la realidad, produ- 2015). recer en el mercado clandestino, a ciendo cambios de conducta o com- principios del siglo XXI fueron los portamiento y estados emocionales Ante todo, debe señalarse que cannabimiméticos de síntesis, en los atípicos” (definición del autor) toda droga de diseño utilizada con que algunos ejemplares activan di- fines recreativos o adictivos no es un rectamente los receptores cannabi- 1.2 ÚLTIMOS INFORMES SOBRE “fármaco”, es decir una sustancia de noides específicos CB1 y eventual- EL AUMENTO ALARMANTE DE interés clínico, usada para la pre- mente CB2, y otros inhiben enzimas NUEVAS DROGAS DE DISEÑO. vención, diagnóstico, tratamiento, que median reacciones químicas, mitigación o cura de enfermedades anulando su acción y produciendo Durante el mes de marzo de (FDA, 2015). en consecuencia una activación de 2016 la JIFE, dependiente de la esos receptores en forma indirecta Oficina para Drogas y Crimen de La confusión surge, cuando se re- (ejemplo: URB447, URB937, in- Naciones Unidas (UNODC), emitió para en el origen de estos compues- hibidores de la degradación de la un informe sobre el aumento dramá- tos. En efecto, muchos provienen de anandamida (sustancia endógena tico y sin precedente de nuevas dro- ensayos efectuados, lícitamente, por que actúa sobre dichos receptores) gas de diseño lanzadas al mercado investigadores de la industria farma- generando toxicidad por elevación de consumidores. céutica que buscan nuevos “fárma- de la concentración del endocanna- cos” para el tratamiento de diversas binoide. En 2013, el número de drogas dolencias o enfermedades. de diseño reportadas a la UNODC Inclusive, la Oficina de las aumentaba un 41%, respecto de dos Al sintetizar una multitud de es- Naciones Unidas para Drogas y años anteriores a 348, mientras que tructuras, con variantes químicas, Crimen (UNODC) ha definido a el número de países que informaran éstas son tamizadas quedando así las NPS como aquellas drogas no su detección ascendía a 90. un conjunto potencialmente útil de listadas en las convenciones de los otros que no lo son. Aun así, aque- años 1961 para drogas narcóticas y A la fecha de la elaboración de llas estructuras potenciales, quedan 1971 para psicotrópicos. Mostrando esta contribución, marzo de 2016, en camino al descarte debido a in- así que muchas de estas sustancias el número de nuevas sustancias convenientes técnicos o de posibles no son nuevas en el contexto del psicoactivas de diseño (NPS) alcan- efectos secundarios o nocivos, que tiempo sino del uso indebido que zaban a 602 con más de 95 países justifican su exclusión de la inves- se hace de ellas en la actualidad. En afectados. Sin embargo, continúan tigación farmacológica más avan- efecto gran cantidad de estas drogas apareciendo nuevas estructuras zada. Asimismo, éstas van demos- de diseño fueron sintetizadas y abor- mes a mes, evidenciando una glo- trando dicho potencial, a través de dadas por científicos de la industria balización del problema, cuyas ensayos de afinidad por receptores lícita una o varias décadas atrás. consecuencias son imprevisibles del sistema nervioso central o bien (UNODC, 2013, 2014, 2015; JIFE, por modificación de reacciones bio- Podríamos entonces replantear 2016). químicas en la célula nerviosa para la definición de “drogas de diseño”, lograr la eficacia que se persigue. en el contexto de su uso indebido, Comercializadas como “drogas como: “aquellos compuestos no legales” o “drogas de diseño” y ven- Las narco organizaciones han naturales, sintetizados en laborato- didas abiertamente, incluso en inter- lanzado al mercado toda una línea rios, de estructura muy diversa y no net, están superando los esfuerzos abundante de sustancias (inclusive regulada en sus inicios, de limitado para imponer un control internacio- aquellas desechadas por la indus- o nulo potencial terapéutico, admi- nal. Los delincuentes se apresuraron tria lícita por ineficaces) de diseño. nistrados en el hombre para modi- a entrar en este lucrativo mercado. Existe una desconcertante temeridad ficar el funcionamiento normal de Como no están sujetas a controles, 36 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Figura 1: Evolución de las NPS de distinta estructuras químicas y número de países que informaron por pri- mera vez incautaciones en su territorio. resulta fácil ingresarlas a los países, sujetas a control en sus inicios, se con casos de violaciones utilizando inclusive declarándolas con nombre incrementan en forma continua y GHB (gammahidroxibutirato). de insumos químicos habituales en alarmante en todo el mundo. numerosas industrias (Ferrari, 2012). 1.4 COMO OPERAN LOS TRAFI- Además, dado que la toxicidad de la Un aspecto que aporta mayor CANTES DE DROGAS DE DISEÑO mayoría no ha sido hasta hoy ensa- dramatismo a la problemática es yada, su potencial de daño es mu- que un abanico amplio de estas dro- La propagación de una droga de cho mayor que el de algunas drogas gas se vienen utilizando en ataques diseño puede pensarse como una tradicionales. sexuales, es decir como “sumisión serie cíclica de acontecimientos, se- química”, como lo ha denominado gún lo señala la UNODC: 1.3 NUEVOS ENFOQUES SOBRE el profesor español Manuel Repetto LA PROBLEMÁTICA DE LAS DRO- (Repetto, 2007). • Síntesis de una sustancia GAS DE DISEÑO química que se sugiere po- Las víctimas son expuestas a sus- dría actuar de manera similar Aquí cabe la reflexión para quie- tancias que producen pérdida tem- a una sustancia controlada. nes argumentan que la penalización poral de la memoria o de la noción de drogas es en sí misma un motivo espacio-tiempo, quedando sujetas • El producto químico se co- que propicia una mayor comerciali- pasivamente al perpetrador o agre- mercializa entonces como zación y consumo. Paradójicamente, sor sexual, no reteniendo posterior- una alternativa “legal” a una se comprueba que el uso y abuso de mente recuerdo alguno del even- droga ilícita o como una estas drogas de diseño “legales”, no to, como ha sucedido por ejemplo “droga de investigación quí- Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 37

mica, no apta para consumo de sustancias modificadas formes internacionales respecto de humano”. químicamente que difieren los nuevos cannabimiméticos apa- en estructura de aquellas recidos en el mercado europeo du- • Un pequeño número de que están catalogadas como rante varios períodos: 11 nuevos en usuarios que experimentan “sustancias ilegales”, difi- 2010, 23 en 2011, 30 en 2012, 29 con la droga, informa sus ex- cultando su identificación en 2013, 30 en el año 2014, más periencias a través de inter- (UNODC, 2014). de 30 hasta 2016, lo que suma unos net: blogs, foros, videos. Si 230 nuevos cannabimiméticos en el los resultados son positivos,  2. CLASIFICACIÓN Y DESCRIP- último lustro (EMCDDA, 2015; JIFE, cada vez más personas ha- CIÓN DE LAS DROGAS DE DISE- 2016). En Japón, se han incluido 858 cen uso de la misma, ganan- ÑO. cannabimiméticos de síntesis dentro do así popularidad. de sus listas de sustancias bajo con- 2.a. Drogas que imitan la acción de trol (Uchiyama y col, 2015). • Cuando las leyes se actua- los cannabinoides de la Marihuana lizan, y esta nueva droga (cannabimiméticos de diseño). La mayoría detenta un nombre es incluida en la lista de constituido por letras y números. “drogas ilegales” el ciclo Desde hace cinco años se han En algunos, el nombre proviene del comienza nuevamente. incrementado en forma alarmante y científico que las sintetizó por pri- Este tipo de drogas gene- sin precedentes respecto de otro tipo mera vez y el número corresponde a ra un nuevo problema para de drogas objeto de uso indebido. la variante o modificación estructu- controlar su venta y distribu- ral propuesta para diferenciarlas de ción, debido a que se trata Solo basta con observar los in- otros congéneres. Así, JWH proviene

Figura 2: Algunos cannabimiméticos de síntesis informados al 2015 (Isenschmid, 2014; mod. Ferrari, 2015). 38 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de las iniciales del nombre y apelli- de psicosis aguda e inclusive infartos Ø Vómitos y desorientación. do del investigador que lo obtuvo, en adolescentes sin patología car- JW Huffman. Otras designan grupos diaca previa (Mir y col, 2011). En la contribución, los autores musicales, como el recientemente diagnosticaron infarto agudo de descubierto APICA, denominado 2.a.1. Toxicidad. Signos y síntomas. miocardio en base a los datos ema- AKB-48, nombre de una banda pop nados de alteraciones en los electro- musical japonesa, constituida por Uno de los mayores problemas cardiogramas y niveles elevados de 48 jóvenes mujeres. de estas sustancias es la escasa in- troponina. Fue evaluada además, la formación disponible, especialmen- incidencia de la elevación del seg- El término cannabimimético, te su cinética y dinámica en el orga- mento ST en infartos de miocardio parecería a priori más ajustado a nismo humano y su toxicidad. ya que esta circunstancia es rara en la naturaleza de estos compuestos, adolescentes sin patología previa al ya que no comparten la estructura Uno de los pocos estudios dispo- consumo. básica, psicoactiva, del cannabis nibles, efectuado sobre individuos (Ferrari, 2013). El término canna- controlados en la Universidad de Dada esta circunstancia, no es binoide estaría más en línea con Missouri, Estados Unidos, fue reali- exagerado señalar que estos com- aquellos compuestos sintéticos que zado con la mezcla de hierbas K2, puestos de diseño son uno de los poseen el núcleo químico principal que contiene la droga JWH018. Los desafíos más grandes de la última o “core” benzopiránico (ej. Hu) típi- autores informan pérdida de balan- década para los toxicólogos forenses cos de THC (tetrahidrocannabinol) o ce y coordinación motora, aumen- y analíticos del mundo entero. CBD (cannabidiol). Además, alguno to del pulso y la presión sanguínea de estos “miméticos” ni siquiera ac- (Huestis, 2014). En nuestro país, los informes de túan directamente sobre los recepto- diversas Instituciones judiciales y res cannabinoides CB1 o CB2 sino Los efectos fisiológicos y psicoló- policiales tanto nacionales y pro- que proceden inhibiendo enzimas gicos comienzan a los diez minutos vinciales dan cuenta del ingreso de o sistemas bioquímicos endógenos con un pico a los 30 minutos. Los nuevas drogas de diseño en incauta- que afectan los receptores cannabi- usuarios manifestaron experimen- ciones efectuadas en los últimos dos noides o bien producen aumentos tar un efecto similar o mayor al del años (Perkins, 2015). de concentración de endocannabi- fumado de cannabis. Sin embargo, noides (v.g anandamida), lo que a su se han notificado muchos casos de 2.a.2. Métodos de análisis en mate- vez se traduce en un incremento de intoxicación con síntomas severos. riales incautados y matrices biológi- la actividad del receptor CB1 y por cas. ende de sus efectos psicoactivos. Un informe alarmante fue pu- blicado el 7 de Noviembre de De las publicaciones aparecidas La situación internacional resul- 2011 por el equipo del Dr. Colin en los últimos tres años, mencio- ta dramática, según la opinión de la Kane, cardiólogo pediátrico del UT namos y comentamos dos revisio- mayoría de los investigadores más Southwestern & Children’s Medical nes que en opinión del que escribe prestigiosos en el tema, no sólo por Center en Dallas (EE.UU.) respec- contienen referencias interesantes: la continua mutación de los activos to de tres casos de intoxicación en Manual de UNODC de las Naciones agregados en las preparaciones ilíci- adolescentes de 16 años que habían Unidas (ST/NAR/48, UNODC, 2013) tas sino también por la muy escasa consumido la mezcla de hierbas K2 y la revisión de Namera y col, 2015. información toxicológica a corto y (Kane, 2011). En ellos describieron: largo plazo. Muchas de estas sustan-  I. ENSAYOS ORIENTATIVOS cias no poseen datos de su constan- Ø Dolor torácico - Infarto de mio- COLORIMÉTRICOS. te de afinidad al receptor (Ki) y otras cardio tantas difieren ostensiblemente en El ensayo colorimétrico de su Ki según las publicaciones. Por Ø Convulsiones Duquenois-Levine, muy utiliza- otro lado, una situación no menos do en los ensayos de campo para inquietante son los episodios de in- Ø Ataques de ansiedad cannabinoides clásicos como Δ9- toxicación aguda que generaron en tetrahidrocannabinol, resulta ne- varios consumidores, inclusive no Ø Aumento de la frecuencia car- gativo para los cannabimiméticos consuetudinarios. Existen varios in- diaca y la presión sintéticos. El reactivo de Van Urk formes que dan cuenta de episodios para estructuras que contienen in- Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 39

Figura 3: Efectos nocivos de los cannabimiméticos de síntesis (Ferrari, 2015). dol, también es negativo para estos mediante GC-MS. Por lo tanto, la la dificultad analítica del soporte compuestos. La 2,4-dinitrofenilhi- identificación de estos compuestos herbáceo, donde son agregados los drazina, que reacciona con un res- se ve facilitada por comparación CS. Sin embargo, mediando una ex- to cetónico, es capaz de reaccionar de los espectros con bases de datos tracción previa, es decir separado de con cannabimiméticos sintéticos, comerciales y abiertas. En naftoilin- la matriz vegetal, pueden analizarse tales como el naftoilindol, fenilace- doles, se observan típicamente io- sin mayor inconveniente. No obs- tilindol, benzoilindol, y ciclopropil nes de fragmentos causados por una tante, el espectro de estos extractos indol, ya sea en polvo o adsorbido escisión del grupo alquilamino del difiere de aquel obtenido de la sus- en el material vegetal, observándose indol. tancia pura. En general, las técnicas un cambio de amarillo a naranja. El de ATR-FTIR son aptas para el estu- límite de detección no ha sido con- La Oficina para Drogas y Crimen dio de isómeros en aquellos sólidos signado (Namera et al, 2015). de Naciones Unidas ha publicado incautados en procedimientos lega- un manual de acceso libre en inter- les.  II. TÉCNICAS CROMATOGRÁ- net, con una descripción de técnicas FICAS Y ESPECTROMÉTRICAS analíticas instrumentales: GC-FID, 2.a. II. Clasificación. GC-MS, LC-MS-MS y un detallado Los espectros de masa en el procedimiento para la identificación Hasta hoy, la EMCDDA, Unión análisis mediante GC-MS reflejan y cuantificación de CS (UNODC, Europea, la ACMD del Reino Unido aceptablemente las estructuras de 2013). y algunos autores prestigiosos han los cannabinoides sintéticos (CS). comenzado a estudiar más profun- Las vías de fragmentación de naf- En cuanto a técnicas espectros- damente las estructuras químicas de toilindoles han sido bien estudiadas cópicas, como FTIR, éstas presentan estos variados compuestos e inten- 40 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

b. Alquil o aril haloge- nados: AM 2201, JWH 398, JWH 387, JWH 412

c. Benzoxazínicos . WIN55-212-2

d. Oxadiazólicos: BzODZ-EPyr

2.Fenilacetilindoles:

JWH 204, JWH 249, JWH 250, JWH 203, RCS 8 (SR 18), JWH 302, JWH 305, JWH 311, JWH 306, JWH 251, JWH 312, JWH 303, JWH 205, JWH 208, JWH 206, JWH 209, JWH 313, Figura 4: Estructura General: Cannabimimético de síntesis según JWH 209, JWH 248, JWH 201, JWH EMCDDA, 2015. 207, JWH 202 tado una clasificación más ordena- doles” quedó constituido por siete 3. Benzoilindoles: a) Halogenados: da. Inclusive la EMCDDA (2015), ha sub-clases o sub-familias en la que AM694, AM 698, AM 2233 b) No publicado un ábaco que contiene se consignan grupos secundarios halogenados: AM 679, RCS 4 (SR estructuras primarias, denomina- unidos a un enlace puente con el 19), WIN 48-098; das “core”, secundarias, puentes grupo o “core” principal informados y “colas” o uniones de estructuras hasta hoy. Asimismo, se muestran las 4. Adamantoilindoles: AB-01, AM al núcleo principal y que permite estructuras químicas de un ejemplar 1248; nomenclar un compuesto concre- de cada Grupo y sub-familia (ver to (ver Figura 4). Sin embargo, hay Figura 5). Fueron incluidos aquellos 5. Quinolinilacetilindoles: PB 22; 5F algunas sub-clases que no fueron compuestos detectados en muestras PB 22; incluidas, como los ciclohexilfeno- procedentes del mercado ilícito o les, benzoxazinas y las del núcleo aquellos con un relevante potencial 6. Tetrametilciclopropilindoles : UR benzopiránico típicos de los can- para ser incluidos. No se agregaron 144 y el Halogenado de él: XLR 11; nabinoides sintéticos derivados o aquellos que forman parte de series AB 005; muy relacionados estructuralmen- de estudios o investigaciones en la- te con el THC. Algo similar sucede boratorios farmacéuticos o de inves- 7. Indolcarboxamidas alquílicas, con el Informe pormenorizado de la tigación universitaria. arílicas o piperazínicas: APICA, agencia británica (ACMD, 2014): no ADBICA, MIPERAPIM, MN 24, STS fueron incluidos los ciclohexilfeno- 2.a III. Propuesta de nueva clasifica- 135, MDMB-CHMICA. les ni los pirazoles como el reciente ción de cannabimiméticos de sínte- AB-CHFUPYCA (Uchiyama y col, sis (Ferrari, 2016) II. Ciclohexilfenoles: CP 47-497- 2015). C8; CP 47-497; CP 55,940, Análogo I. Indoles con estructura secun- I-IV, VII, IX-XII, XV, XI. El autor ha efectuado una clasifi- daria arílica, alquílica, homocíclica cación que integra esos compuestos o heterocíclica. III. Naftilmetilindanos: JWH 176 que se detallan más abajo. En esa clasificación, se tuvo en cuenta prin- 1. Naftoilindoles IV. Pirroles: a. Naftoilpirroles: cipalmente la estructura primaria o JWH 307, JWH 369, JWH 370, JWH “core” y las secundarias. El puente a. N-alquílicos: JWH 371, JWH 373, JWH 392. y las colas se utilizaron en los casos 018, JWH 073, , JWH 081, JWH que permitiera sub-clasificar dentro 015, JWH 122, JWH 210, JWH 019, b. benzoilpirroles: de la estructura primaria. Por ello JWH 007, AM 1220, JWH 200, JWH URB 447 puede observarse que el Grupo I “in- 211 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 41

V. Indazoles: VI. Benzimidazoles: FUBIMINA y 233, AMG 36, análogos a. indazolcarboxa- X. Misceláneos o de estructuras midas: AKB 48 (APINACA), 5F AKB VII. Benzoxazinas: URB 754 poco comunes: a. ciclohexilcarba- 48; AB PINACA; ADB PINACA; AB- matos: URB-597, URB-602, URB- FUMINACA; ADB-FUBINACA; MMB VIII. Pirazoles: a. pyrazolcarboxa- 937 - CHMINACA, APP-CHMINACA, midas: AB-CHFUPYCA, 5F-AB- 5F-AMB-PINACA. FUPPYCA La clasificación propuesta nos ha permitido incluir compuestos b. naftilindazol: IX. Estructuras clásicas derivadas decomisados, que en otras clasifica- THJ 018 del benzopirano: AM 411 (derivado ciones no fueron incluidos (ACMD, adamantil), Hu 210, AM 087, KM EMCDDA). Además, pudimos agre-

ESTRUCTURAS BÁSICAS 42 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Figura 5: Ejemplares de cannabimiméticos de síntesis de cada familia clasificada. gar nuevos cannabimiméticos detec- números enteros y sencillos cuantas Es el tercer grupo de drogas que tados durante 2016, como BzODZ- veces tiene afinidad la sustancia por más ha crecido entre 2009 y 2015, EPyr, incorporado como subfamilia el receptor CB1, respecto del THC contabilizando más de 50 nue- de oxadiazólicos de la familia de (tetrahidrocannabinol). vos componentes informados por naftoilindoles. los países miembros de Naciones Los valores que calculamos para Unidas. A la fecha de redacción de Esta clasificación también ilus- Φ+ variaron entre 1 (JWH 251) y la presente revisión continúan publi- tra la variedad y complejidad de las 500 (AM 694) y los valores de Φ- en- cándose nuevos productos. sustancias que son lanzadas al mer- tre -1.0 (JWH 371) y -42 (JWH 202). cado de consumo recreativo. Significando el signo positivo mayor Son compuestos sintéticos con afinidad y el negativo menor afini- estructura química relacionada con También, hemos propuesto un dad, siempre en referencia al THC. la catinona, un alcaloide encontra- índice denominado Φ (fi) que expre- do en la planta de khat, con bastante sa una relación entre la constante 2b. Drogas de síntesis relacionadas semejanza a las anfetaminas. de afinidad al receptor (Ki) del com- a la catinona o derivados psicoacti- puesto y la Ki del THC (Ferrari 2016). vos del khat. Según el Informe de NIDA-NIH, Esto nos ha permitido predecir, con el término “sales de baño” que se le

Figura 6: Planta de Kath y estructura del componente principal: catinona. Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 43 da a este tipo de sustancias, se refie- y “Ivory Wave”, “Bloom”, “Cloud 2016 se ha informado la aparición re a una clase nueva de drogas que Nine”, “Lunar Wave”, “Vanilla Sky”, de nuevas catinonas, como α-PVT, contienen una o más sustancias quí- “White Lightning” y “Scarface” en α-PBT y sus análogos bromotienil, micas sintéticas relacionadas con la inglés. 4- F- PV9, entre otras. (Majchrzak M catinona, que se encuentra normal- et al, 2016) mente en la planta del khat. Las catinonas sintéticas que co- múnmente se encuentran en las sa- 2.b.1. Métodos de análisis en mues- Los informes de intoxicación les de baño incluyen la 3,4- metile- tras decomisadas. grave y efectos adversos a la salud nedioxipirovalerona (MDPV), la me- asociados con el uso de las sales de fedrona (“Drone”, “Meph” o “Meow Reacciones de color: El reactivo baño han hecho que estas drogas Meow” en inglés) y la metilona, pero Marquis, que reacciona con aque- se conviertan en un problema gra- hay muchas más. Todavía hay bas- llos compuestos que contienen ni- ve y creciente en las áreas de salud tante que no se conoce sobre como trógeno, resulta negativo para cati- y seguridad pública. Las catinonas estas sustancias afectan al cerebro nona y mefedrona pero es positivo sintéticas pueden producir euforia y humano y las propiedades pueden para los análogos de catinona con un aumento en la sociabilidad y el variar un poco entre una y otra ca- grupo metilendioxi, como MDPV. deseo sexual, pero algunos usuarios tinona. Químicamente se parecen a Los análogos de catinona con un experimentan paranoia, agitación y las anfetaminas (como la metanfe- resto metilendioxi también reaccio- delirio alucinatorio; algunos incluso tamina) así como a la MDMA (éx- nan con el reactivo de Chen, que muestran comportamiento psicótico tasis). Se acepta que la sustitución cambia a naranja en los casos posi- y violento. Se han informado muer- metilendioxi en el anillo aromático tivos. Aunque el límite de detección tes en varios casos. Las sales de baño le confiere a la droga su característi- no se ha informado. suelen tomar la forma de un polvo ca entactógena o empática. cristalino blanco o café y se venden Métodos Instrumentales: Los mé- en bolsas de plástico o paquetes de Una primera generación de ca- todos publicados para el análisis de papel aluminio etiquetados como tinonas sintéticas (ver Figura 8) de- catinonas en materiales biológicos “No apto para el consumo humano” rivan de sustituciones en la estruc- utilizan generalmente una extrac- (ver Figura 7). A veces también se tura de la catinona. Estas sustancias ción sencilla (LLE) para las catinonas venden como fertilizantes o alimen- aún siguen vigentes, especialmente de materiales biológicos. Las condi- to para plantas, o más recientemen- en los Estados Unidos. Sin embar- ciones cromatográficas son también te como limpiador de joyas o lim- go, recientemente aparecieron las sencillas y no suelen requerir una piador de pantalla de teléfonos. Se catinonas de segunda generación, técnica especial. Se han publicado venden en internet y en las tiendas caracterizadas principalmente por varias contribuciones que utilizan de parafernalia de drogas con diver- sustitución de halógenos en las es- como detección LC-MS-MS. La es- sos nombres como “ola de marfil”, tructuras de los compuestos de ge- trategia para la detección de catino- “paloma roja”, “seda azul”, “sépti- neración primaria. nas por LC-MS-MS es casi igual a la mo cielo”, “cielo de vainilla”, “ola de los cannabinoides sintéticos; casi lunar” y “cara cortada”, en español; Durante el primer trimestre de todos los métodos utilizan MRM o

Figura 7: Características de algunos envoltorios y contenido de “sales de baño”. 44 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Figura 8: Primera generación de catinonas sustituidas, por sustitución en R1, R2, R3 y R4 (Huestis, 2014). el modo SRM para la determinación y un aumento de actividad, además, lares a los de otras drogas como la sensible. Del mismo modo, por GC- pueden aumentar la frecuencia car- LSD o MDMA (éxtasis) que elevan MS o también mediante TOF-MS o diaca y la presión arterial. los niveles de la serotonina, otro en tándem MS para estudiar la es- neurotransmisor. Un análisis recien- tructura molecular. La espectrosco- Las sales de baño han sido co- te de los efectos de la mefedrona y pia de RMN, finalmente, se utiliza mercializadas como sustitutos bara- la metilona en ratas demostró que para aclarar la molécula detallada tos y hasta hace poco legales de esos estas drogas aumentan los niveles del compuesto. estimulantes. Un estudio reciente de serotonina de una manera similar encontró que la MDPV (la catinona al éxtasis. Las reacciones comunica- 2.b.1. Acción, síntomas y toxicidad sintética que se encuentra con más das frecuentemente en las personas de las catinonas: Se han informa- frecuencia en la sangre y en la orina que han requerido atención médica do efectos de excitación y a me- de los pacientes que se admiten a después de usar estos compuestos nudo de agitación en las personas las salas de emergencia después de incluyen síntomas cardiacos (taqui- que han consumido sales de baño. haber consumido las sales de baño) cardia, presión arterial alta y dolores Estos efectos son similares a los de aumenta el nivel de dopamina en el en el pecho) y síntomas psiquiátri- otras drogas como las anfetaminas y cerebro de la misma manera que la cos como paranoia, alucinaciones y la cocaína, que elevan el nivel del cocaína, pero es al menos 10 veces ataques de pánico. neurotransmisor dopamina en los más potente (Drugs facts, NIDA- circuitos cerebrales que regulan la NIH, 2013). Los pacientes con el síndrome gratificación y el movimiento. Una conocido como “delirio con excita- oleada de dopamina en estos circui- Los efectos alucinantes que con ción” pueden sufrir deshidratación, tos provoca sentimientos de euforia frecuencia se informan, son simi- deterioro del tejido muscular esque- Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 45 lético e insuficiencia renal. En varias han informado que las drogas des- Además, los consumidores de ocasiones, la intoxicación con va- encadenan antojos intensos (o una drogas que creen estar adquirien- rias de las catinonas sintéticas, in- necesidad compulsiva de consumir do otras drogas como el éxtasis, cluyendo la MDPV, la mefedrona, la nuevamente la droga) y que son al- podrían estar en peligro de recibir metedrona y la butilona ha resultado tamente adictivas. El consumo fre- catinonas sintéticas en su lugar. Por en la muerte. cuente puede resultar en la toleran- ejemplo, se ha encontrado con fre- cia, dependencia, y en fuertes sínto- cuencia que la MDMA ha sido susti- Las catinonas sintéticas tienen un mas del síndrome de abstinencia si tuida con mefedrona en los compri- alto potencial de abuso y de adic- se deja de administrar la droga. midos vendidos como éxtasis en los ción. En un estudio sobre los efec- Países Bajos. tos de gratificación y refuerzo de la Los peligros de las sales de baño MDPV, las ratas mostraron patrones se ven agravados por el hecho de Durante los últimos dos años se de auto-administración y un aumen- que estos productos suelen conte- han detectado en Japón, siete nuevos to de la ingesta de drogas casi idén- ner otros ingredientes, de naturaleza derivados sintéticos de catinona, de- tica a los de la metanfetamina. Los química desconocida, que pueden nominados: MPHP, α-PHPP, α-POP, consumidores de las sales de baño tener sus propios efectos tóxicos. 3,4-dimetoxi-α-PVP, 4-fluoro-α-PVP,

Figura 9: Estructura básica de NBOMe, con indicación de los sustituyentes en diversos sitios de la estructura, dando lugar a las 33 variantes. 46 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

α-etilaminopentiofenona y N-etil-4- Nitrógeno; B: bencil; OMe: oximetil. pectrometría de masas, resonancia metilpentedrona (Uchiyama et al, magnética nuclear y espectrofoto- 2013). En los inicios de 2016 se ha NBOMe Fue descubierta en el año metría infrarroja. comunicado la aparición de nuevas 2003 por el químico Ralf Heim catinonas, como α-PVT, α-PBT y sus en la Universidad Libre de Berlín. 2.c.1. Formas de presentación y ad- análogos bromotienil, 4- F- PV9, Una versión de carbono-11 del ministración entre otras, indicando así que sigue 25I-NBOMe, se sintetizó y se vali- la tendencia a incorporar nuevas dó como un trazador radioactivo Sólo es activo por vía sublingual estructuras o modificaciones de las para la tomografía por emisión de (también sobre labios o encías) o preexistentes con el fin de evitar las positrones (PET) en Copenhague. intranasal (esnifada). Por vía oral no sanciones de las listas oficiales de Siendo el primer agonista completo manifiesta psicoactividad. sustancias bajo control (Majchrzak radioligando del receptor 5-HT2A, et al, 2016). prometiendo ser un marcador más Se comercializan blotters un funcional de estos receptores, que poco más grandes que los utiliza- 2.c. Fenetilaminas psicodislépticas podrían estar implicados en los tras- dos en la comercialización ilícita de tornos mentales como la depresión LSD, conteniendo 0,5-1 miligramo. Pocos años atrás, fue identificado y la esquizofrenia. En el año 2011 También se han incautado en for- en el mercado de drogas recreativas, alcanzó la masividad en Europa y su ma de polvo blanco y cristalino (ver un nuevo grupo de sustancias de distribución mundial. El problema Figura 10). diseño, derivados de feniletilami- que acarrea este tipo de drogas es na (también llamados compuestos que al ser compuestos modificados 2.c.2. Farmacología, efectos psíqui- 2C), denominadas NBOMe, Bomba químicamente, se dificulta la iden- cos y fisiológicos. o smile. Se trata de una familia de tificación por falta de información y potentes alucinógenos que al igual métodos para detectarlos. Es un potente agonista total del que el LSD son agonistas de los re- receptor 5-HT2A: para los neuro- ceptores de serotonina 5HT2A, ac- 2,5-DIMETOXI-N-(2- transmisores endógenos como sero- tuando sobre ellos y exacerbando la METOXIBENCIL) FENILETILAMINA tonina, dopamina y noradrenalina. acción del neurotransmisor seroto- (NBOMe) nina. Entre los efectos que pueden Podemos dividir los efectos psí- observarse encontramos los fisioló- Comúnmente, compuestos quicos y/o fisiológicos de estas dro- gicos como sudoración, taquicardia, “NBOMe”; sus estructuras se repre- gas en tres categorías, sucesivas, hipertensión, efectos psicodélicos, sentan en la Figura 9. Son N- (2-me- desde la incorporación al organismo labilidad afectiva y distorsiones de la toxi) derivados de bencilo de los (36th ECDD, 2014). percepción, alteraciones del sentido compuestos “2C” (2,5-dimetoxife- del tiempo, ilusiones de movimien- netilaminas con diversos sustituyen- I. Efectos positivos (subidón o High) tos y alteraciones del juicio. tes en C-4), con 33 variantes según las sustituciones operadas en la mo- - Ilusiones visuales (alucinaciones) El nombre de “NBOME” deriva lécula. con los ojos abiertos o cerrados de las iniciales de los grupos quími- (caminos, cambios de color, frac- cos que forman parte de la estruc- Pocos de estos 33 derivados han tales, brillo). tura de esta familia de drogas: N: podido ser caracterizados por es-

Figura 10: Formas en que se dispensa las NBOMe en el mercado ilegal (secantes o blotters y polvo). Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 47

- Euforia, incremento del estado de - Cambios en la percepción del - Sentimientos no deseados y abru- ánimo, buen humor, risas. tiempo. madores.

- Estimulación mental y física. - Ligero aumento en la frecuencia Los efectos suelen durar entre 6 y Pensamiento asociativo y creativo; cardiaca. 10 horas si se administra por vía su- mayor conciencia y apreciación. blingual, o entre 4-6 horas si es esni- - Bostezos, especialmente durante fada. La duración depende, además, - Experiencias espirituales: paz inte- la “subida” de la dosis. rior, introspección, éxtasis. - No suprime el apetito. La bajada ocurre entre 1-4 horas - Pensamientos eróticos, sexuales y los efectos residuales pueden per- y sensaciones de amor y empatía III. Efectos negativos (Down- manecer de 1 a 7 días. (entantógeno o empatógeno). bajada-mal viaje). Efecto secundario aumenta a dosis más altas. 2.c.3. Dosis-respuesta y duración de II. Efectos neutrales los efectos positivos y negativos. - Confusión. - Cambio generalizado de la con- Teniendo en cuenta que las dosis ciencia - Looping. son del orden de los microgramos, se torna muy difícil la medición, es- - Dilatación de las pupilas (midria- - Náuseas. pecialmente en forma de polvo. sis) - Insomnio. La “subida” puede demorar dos - Dificultad para concentrarse. horas, el consumidor se encuentra - Pensamiento repetitivo, recursivo sujeto a la tentación de re-dosificar - Sensaciones inusuales en el cuer- y fuera de control. ante la sensación de una falta de po (enrojecimiento facial, piel de efectos. La re-dosificación no se re- gallina, energía corporal). - Paranoia, miedo y pánico. comienda, por el mayor riesgo de toxicidad y muerte. Al tratarse de

Figura 11: Curva dosis–respuesta: NBOMe. En ordenadas: intensidad relativa de los efectos psicodislépticos. 48 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 una sustancia relativamente nueva los métodos más utilizados hasta Se han informado muchos casos y poco estudiada, aún no se conoce hoy (Kyriakou et al, 2015). Las téc- de muerte en personas jóvenes, prin- su dosis letal. nicas de separación cromatográfi- cipalmente en Europa, Australia y cas son las más utilizadas para este Estados Unidos (Kueppers y Cooke, Las dosis habituales de consumo propósito: cromatografía líquida de 2015). son: alta resolución (HPLC) o cromato- grafía líquida de ultra rendimiento En 2013, en Chile, se incautó Umbral: 50-250 µg (UPLC) acoplado a diversos siste- bajo la forma de estampillas o blot- mas de detección: espectrometría ters y dado que los ensayos prelimi- Baja: 200-600 µg de masas (MS-MS) o de espectro- nares para sustancias prohibidas no metría de masas-tiempo de vuelo detectaban LSD en los análisis, sino Mediana: 500-800 µg (HRTOF-MS). Como procedimiento una sustancia que no figuraba en la de extracción, es muy usado el siste- lista, el producto y los traficantes de- Alta: 700-1500 µg ma líquido-líquido (LLE) y la extrac- bieron ser liberados. ción en fase sólida (SPE). Algunos 2.c.4. Metabolismo, tolerancia y de- autores desarrollaron técnicas para En Argentina, las treinta y tres pendencia. la identificación y cuantificación de variantes de NBOMe fueron inclui- 25I-NBOMe y 25C-NBOMe en sue- das en el Decreto Presidencial N° Es metabolizada principalmen- ro de sujetos intoxicados. Las mues- 772 de 2015, por lo que en nuestro te por las enzimas monoaminooxi- tras se extrajeron usando la técnica país es hoy una familia de sustancias dasas, MAO-A y MAO-B, al igual de SPE y 25H NBOMe como están- fiscalizada. Inicialmente, incauta- que la serotonina. Aún no se cono- dar interno. Por otra parte, en nues- ciones procedentes del Noroeste ar- cen sus efectos a largo plazo, pero tro país se ha aplicado con éxito la gentino, indicaban su ingreso al país se sabe que genera una tolerancia cromatografía gaseosa–espectrome- como 25-I-NBOMe, poco tiempo rápida y cruzada con otras drogas, tría de masas (GC-MS) para la iden- después de ser detectada en Chile. como el LSD. El peligro de estas tificación de 25-I-NBOMe. También drogas radica en la pérdida de la no- se ha utilizado, como ensayo de Dada la peligrosidad de estos ción del espacio-tiempo y el riesgo orientación, un sistema en croma- compuestos y el incesante informe de re-consumo en la fase de bajada, tografía en placa delgada utilizando de casos de muerte, principalmente lo que incrementa la posibilidad de revelado secuencial con el reactivo en jóvenes, ellos están siendo conti- intoxicación severa. Fast Black K, desarrollado por el au- nuamente incluidos en las listas de tor para compuestos fenetilamínicos control de la mayoría de los países.

2.c.5. Análisis de laboratorio. (Ferrari, 1989). Se han descripto, además técnicas mediante espec- En cuanto a casos de muerte re- Debido a la naturaleza cambian- troscopía infrarroja (ATR-FTIR), para gistrados: En los últimos congresos te del mercado de droga de diseño, el análisis de blotters incautados mundiales en la materia, se presentó el análisis químico suele ser un de- (Cohelo Neto, 2015). un número considerable de casos safío ante un compuesto nuevo o letales, especialmente procedentes único. La caracterización de estas En cuanto a la manipulación por de Estados Unidos, Australia y al- drogas requiere equipos sofisticados parte de analistas, es necesario que gunos países europeos (52nd TIAFT que pueden no estar disponibles en el personal del laboratorio utilice Meeting, 2014; 53rd TIAFT Meeting, algunos laboratorios. El alto costo y, guantes y barbijos ya que se trata de 2015). A continuación se describen en algunos casos, la falta de están- una droga muy potente y altamente brevemente algunos de los casos dares de referencia suele ser un obs- tóxica. publicados y el tipo de NBOMe uti- táculo en la investigación analítica. lizado: Antes de emitir un informe de labo- 2.e.3. Situación jurídica nacional e ratorio, los datos alcanzados deben internacional actual e informes de 25I-NBOMe. En junio de 2012, compararse con datos generados a casos mortales. dos adolescentes en Grand Forks, partir de un material de referencia Dakota del Norte y East Grand de la misma droga. En el año 2010 se extendió su Forks, Minnesota fallecen por so- uso en Europa, y hoy se encuentra bredosis de 25I-NBOME. En octubre Recientemente se han publicado difundido mundialmente. de 2012, un hombre de 21 años de revisiones en las que se describen edad, de Little Rock, Arkansas, tam- Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 49 bién murió por sobredosis después los operarios, sino también para el general amilo o isobutilo). Por lo de incorporar una gota de líquido de sitio y la vecindad. Muchos produc- que haremos una mención general la droga por vía nasal en un festival tos químicos utilizados son extrema- respecto de este episodio en párra- de música. damente volátiles y explosivos. Los fos siguientes residuos asociados a la fabricación En enero de 2016, en Irlanda, también son contaminantes del me- Los compuestos anfetamínicos cuatro jóvenes de seis que partici- dio ambiente. son estimulantes del sistema nervio- paron en una "party pill" o fiesta de so central. En términos globales, los pastillas fallecieron por consumo de En general los precursores bási- niveles de consumo de metanfetami- este psicodélico. Los otros dos so- cos para las anfetaminas recreacio- na tienden al alza, lo que es motivo brevivientes permanecieron hospita- nales más utilizadas (especialmente de gran preocupación, ya que es una lizados por un tiempo. metanfetamina y MDMA o éxtasis) droga asociada con diversos proble- son: mas graves de salud. 25C-NBOMe. En abril de 2013, dos adolescentes en La efedrina (Ef) y pseudoefedrina El término “anfetaminas cicla- Fredericksburg, Texas, consumieron (PSE) que son convertidas a metan- das” hace referencia a sustancias 25-C-NBOME. Uno de ellos murió, fetamina por los reactivos utilizados sintéticas químicamente relaciona- y el otro fue hospitalizado, pero se para originar la reacción química das con las anfetaminas, pero cuyos recuperó. que modifica ese precursor mole- efectos son algo diferentes. La sus- cular en su estructura. Por ejemplo, tancia más conocida es el éxtasis: 2.d. Anfetamínicos de síntesis : cuando el ácido yodhídrico y fósfo- 3,4-metilenodioxi-metanfetamina Derivados de anillo sustituido. ro rojo se mezclan con el precursor (MDMA), aunque también pueden Ef o PSE, el compuesto resultante es encontrarse otras sustancias análo- En las últimas dos décadas el la metanfetamina. gas como MDA (metilendioxianfeta- consumo y producción de deriva- mina) y MDEA (metilendioxietilan- dos sintéticos de anfetaminas se ha En cuanto al éxtasis o MDMA, fetamina). Estas drogas se conocen incrementado en forma notable, a el safrol, isosafrol y piperonal son a veces como entactógenos, lo que través de todo el mundo. los precursores más utilizados hace referencia a sus efectos, muy (UNODC; 2014) aunque ha co- específicos, de alteración del esta- Los organismos internacionales menzado a observarse el uso de do de ánimo; sensación de “empa- como la UNODC, EMCCDA y na- pre-precursores y otros compuestos tía” o una generación de sensación cionales, como Australian Crime que sirven de base inicial (v.g. P2P, amorosa. Estas sustancias poseen un Commission (Illicit Drug Data MDP2P). potencial adictivo enorme, creando Report, 2015) han informado sobre trastornos neuropsiquiátricos muy los laboratorios clandestinos que Estas cuestiones y otras no me- serios (Infodrogas-La Rioja-España, operan en la fabricación de drogas nos importantes se han suscitado en 2012). de diseño tales como las anfetami- nuestro país, como consecuencia de nas. la intoxicación de diez jóvenes en  ANFETAMINAS DE ANILLO una fiesta de música electrónica en SUSTITUIDO. Estos laboratorios suelen llamar- Buenos Aires, con un saldo, hasta el se “clan lab” y varían en escala y ca- momento de escribir esta revisión, Esta familia de drogas, en la que pacidad de fabricación. En algunos de cinco víctimas fatales. el éxtasis es el de uso más extendido, son aplicadas operaciones improvi- poseería, a diferencia de la cocaína, sadas utilizando procesos simples o Los informes periodísticos preli- efectos afrodisíacos o de excitación bien, operaciones altamente sofisti- minares dieron cuenta que unas pas- sexual extraordinaria. Sin embargo, cadas que utilizan equipos de tecno- tillas de colores llamativos y estam- actualmente, existe disenso entre los logía avanzada y técnicas químicas pados peculiares contendrían éxtasis autores en relación a estos posibles complejas. Independientemente de y otros compuestos anfetamínicos efectos, ya que para algunos puede su tamaño o nivel de sofisticación, relacionados, como la PMMA (pa- producir dificultad en conseguir la la peligrosidad y corrosividad de los rametoximetanfetamina). Además, erección y la eyaculación. productos químicos utilizados en los otras posibles drogas incautadas laboratorios clandestinos plantean fueron GHB (gammahidroxibutira- Estas sustancias, también llama- riesgos significativos no sólo para to), Popper (nitritos de alquilo, en das “anfetaminas de anillo sustitui- 50 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 do” o “metilendioxi-anfetamínicos” pastillas con colores vistosos y fi- En algunos episodios no es fácil han suscitado una inquietud e inte- guras esculpidas en el mismo seno adjudicar, científicamente, el dece- rés relevante, dado que su uso ini- de los comprimidos (véase la Figura so de un consumidor de estos esti- cial restringido a determinados gru- 12). mulantes. pos excéntricos, se extendió luego al consumo recreacional habitual El contenido de MDMA de las Muchas veces no sabemos a o con fines de perpetrar ataques pastillas de éxtasis varía considera- ciencia cierta: sexuales. Las pastillas se consumen blemente según las partidas (incluso frecuentemente en ambientes festi- entre las que llevan el mismo logo- 1° que consumieron y en que do- vos y en compañía de amigos. Suele tipo), tanto dentro como fuera de un sis (si estas son mayores a 100 mg, ingerirse una o más por día, incluso mismo país. En 2004, el contenido especialmente PMMA, el riesgo de simultáneamente con cannabis, al- medio de sustancia activa (MDMA) muerte es probable. cohol y tabaco. Esto supone un gran por pastilla de éxtasis oscilaba entre riesgo, generalmente desconocido 30 y 82 mg %. 2° Si hubo ingesta previa de al- por los jóvenes. Es raro asociarlas cohol. Debemos recordar que el con cocaína, otras anfetaminas o Hacia fines de 2015, debido a va- alcohol alcanza un pico máximo con alucinógenos. rios secuestros operados en diversas en la sangre entre 1 a 2 horas, de- regiones de España, la ONG Energy pendiendo de la incorporación de En general, el creciente éxito de Control informó que los comprimi- alimentos, y tarda entre 6 a 8 horas estas sustancias radica en mitos y dos contenían una anfetamina muy en eliminarse. Por tanto, libaciones creencias erróneas que sobre ellas tóxica: PMMA y en cantidades que previas de alcohol 3 o 4 horas an- se tienen, entre las que están: variaban entre 35.4 – 262 mg, según teriores a la ingesta de pastillas, po- la región de donde provenían. Si te- drían provocar un efecto letal. a. Muchos usuarios ni siquiera nemos en cuenta que dosis de 100 consideran que el éxtasis sea una mg o más constituyen un alto riesgo 3° Si las víctimas son genética- droga y se la cree inocua. de intoxicación. Podemos conjetu- mente susceptibles, de tal modo que rar entonces, la alta probabilidad de pudieran metabolizar más rápido o b. El efecto de auto-confianza, muerte súbita; más aún si coexisten más lento la droga. Por ejemplo la estado de alerta, aumento de resis- otros derivados anfetamínicos en la PMMA se metaboliza a PMA, sien- tencia, mejor rendimiento físico y misma pastilla, dado que las anfeta- do éste un metabolito, también muy efecto anorexígeno. minas poseen efecto sinérgico entre tóxico. sí. c. La duración de su efecto esti- Podríamos agregar una cuarta va- mulante sobre el Sistema Nervioso Además, el consumo con otras riable toxicológica: el grado de pu- Central y fácil disponibilidad. drogas y el alcohol pueden dinami- reza de las drogas activas. Las impu- zar el camino final hacia el colapso rezas provenientes de síntesis quími- Se expenden generalmente en y la muerte. cas ineficientes suelen ser nocivas.

Figura 12: Comprimidos de anfetaminas cicladas (v.g MDMA o éxtasis). Obsérvese el colorido y el relieve de figuras, letras y números. A la derecha, imagen de una pastilla “superman” tal como las halladas en el festival Time Warp de Buenos Aires en abril de 2016. Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 51

Asimismo, existen un conjunto principios activos abandonados por ción o pureza. de reacciones del individuo según el la industria farmacéutica por su falta entorno donde es consumida la dro- de interés y redescubiertos y lanza- El reactivo Fast Black K reacciona ga. Por ejemplo, en individuos bajo dos como sustancias de abuso. con este grupo de estimulantes y en los efectos de anfetaminas cicladas los laboratorios de baja complejidad y derivados metoxilados, el incre- Poseen un alto poder adictivo. Se puede efectuarse una cromatografía mento de la temperatura corporal ha comprobado que en pocos meses en placa delgada (TLC) y revelado (hipertermia) y la del medio ambien- el individuo puede pasar de tomar secuencial según se menciona en te pueden jugar un rol importante una pastilla por noche a incorporar la bibliografía (Ferrari, 1989, 2006). en el desencadenamiento de pato- incluso de seis a ocho, hecho éste También puede estudiarse sin pro- logías graves. Lo mismo si el indi- que lleva a cuadros de intoxicación blemas mediante GC-MS y LC-MS viduo se encuentra hiperactivo con y muerte. (UNODC, 2006) pérdida de agua corporal y ruptura de fibras musculares y consecuente Los métodos analíticos para es-  SIGNOS Y SÍNTOMAS: liberación de proteínas, con conse- tudio de muestras decomisadas y en cuencias serias en el funcionamien- materiales biológicos son similares a En términos generales, los efec- to renal. los de las catinonas. tos de todas estas sustancias son si- milares y directamente relacionados En cuanto a su fabricación es re- El reactivo de Marquis, a dife- con la dosis, frecuencia del uso y vía lativamente sencilla, en laboratorios rencia de las catinonas, arroja re- de administración. Los sujetos con- mínimamente equipados, sin nece- sultados positivos, tanto con anfe- sumidores relatan: sidad de grandes redes de distribu- tamina y metanfetaminas, inclusive ción. la MDMA. La aparición de colores Efectos psíquicos: cambios con- naranja brillante para los dos prime- ductuales como euforia, elevación No obstante ello, no significa ros y púrpura oscuro a negro para el de la autoestima y desinhibición. que en condiciones rudimentarias último, podrían dar una idea para Puede producirse confusión, ansie- de síntesis se obtengan productos discriminar anfetaminas de anillo dad o agresividad. La depresión que puros o de gran rendimiento. El uso sustituido (MDMA) de las que no sobreviene tras su retirada puede ser inadecuado de reactante, sus im- (ANF y MET), siempre que se trate relevante y provocar inclinaciones purezas, las condiciones físico quí- de sustancias más bien puras y no suicidas. micas en las que se lleva a cabo la mezclas. Dado que el reactivo es reacción, inclusive temperatura y muy general y muchas otras drogas Efectos alucinógenos leves. humedad ambiente, pueden variar de abuso podrían dan resultado po- Pueden producir alteraciones del el porcentaje de producto obteni- sitivo con él, debe procederse en color o de la textura, pero no da lu- do y la oclusión de reactantes y de forma prudente cuando se lo preten- gar a la visión de objetos irreales. productos secundarios, que muchas de utilizar para evaluar la calidad de veces son más tóxicos que la droga “lo que se va a consumir” según los Efectos autonómicos: Los deriva- de diseño en sí. defensores de la teoría de la reduc- dos anfetamínicos de síntesis tienen ción de daño. los mismos efectos simpaticomimé- En este sentido, son importantes ticos que las anfetaminas y suelen los trabajos de científicos especia- Además, los colorantes utiliza- dar lugar a una hiperhidrosis, visión lizados, la dura tarea de investiga- dos en la fabricación del comprimi- borrosa, anorexia y elevación de la dores policiales o del Ministerio do suelen interferir con el reactivo. presión arterial y taquicardia. Sin Público Fiscal, tal como en nues- La UNODC (ST/NAR 34, 2006) ha embargo, todos estos efectos pre- tro país, procede la Procuraduría recomendado en estos casos una sentan grandes variaciones interper- de Narcocriminalidad, espigando extracción o dilución previa del co- sonales. a través de fuentes confiables, las lorante utilizando mezclas de disol- tendencias en el mercado ilícito de ventes orgánicos. El éxtasis o MDMA o Adán, XTC, cambios en el uso de precursores X, E, “pastillas”, “pastis”, “pirulas”, y otros materiales reactivos que en En opinión del que escribe, este es la 3,4-metilendioximetanfetami- general proceden de desvíos de ma- reactivo solo tiene valor como des- na. Es la droga de síntesis que ha teria prima para la industria lícita. carte y un positivo no puede expre- incrementado su consumo más que En muchos casos no son más que sar mayores detalles de su composi- ninguna otra en la década de los no- 52 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 venta y que aún hoy sigue vigente. abuso de drogas en los últimos dos datos de experimentación animal de años (Moosmann, 2015). Aunque base, están descritas en la literatura, Es activo en humanos a partir de las benzodiazepinas siempre han junto con muchos otros compuestos los 75 a 100 mg (1mg/kg de peso), y tenido una larga historia de abuso, potencialmente viables. Las formula- comienza a producir efectos en me- algunos autores consideran que la ciones se comercializan en forma de nos de media hora, la mayoría de los aparición de estructuras farmacoló- comprimidos, cápsulas ranuradas o cuales desaparecen entre las cuatro gicamente muy potentes y de uso re- papeles secantes (blotters) en diver- y seis horas, según la tolerancia. creacional, podría ser el comienzo sas dosis, generalmente con vistoso de una nueva oleada benzodiazepí- colorido (ver Figura 14). Además, Sus consumidores pretenden fa- nica o boom de benzodiazepinas de estas drogas son ofrecidas también cilitar la comunicación y las relacio- diseño (Button, 2015). como polvos puros con precios tan nes personales y conseguir una sen- bajos como 5-10 centavos de dólar sación de euforia, disminuyendo el Las primeras benzodiazepinas de por dosis. cansancio, el hambre o la sed. diseño disponibles en internet fue- ron: diclazepam, flubromazepam y 2.e.1. Aspectos analíticos instru- Cuando se consume éxtasis, pyrazolam. Poco tiempo después, mentales. conjuntamente con alcohol, puede otros cinco integrantes se hicieron desencadenarse un cuadro conoci- fácilmente disponibles: clonazolam, Las pruebas inmunoquímicas do como “golpe de calor”, con alto deschloroetizolam, flubromazolam, aplicadas en casos clínicos y de re- riesgo de deshidratación. Se han re- nifoxipam y meclonazepam), ningu- habilitación de drogas detectan la gistrado casos con taquicardia, ma- no de los cuales ha sido aprobado mayoría de las benzodiazepinas de reos, vómitos, calambres, nerviosis- para uso medicinal en ningún país diseño con suficiente sensibilidad. mo, e incluso paranoia. Para reducir (Moosmann & Auwärter, 2015). Las Sin embargo, algunas de estas dro- el riesgo de padecer este síndrome, últimas publicaciones advierten que gas poseen un alto score de reaccio- el consumidor debe ingerir agua. una nueva serie de triazolobenzo- nes cruzadas con otros congéneres, diazepinas de diseño ha sido in- por ejemplo flubromazolam y dicla- Además, suele aparecer una se- troducida en 2015 (ver Figura 13). zepam en suero. La espectrometría rie de efectos residuales, tales como Metizolam, nitrazolam y la más re- de masas resulta necesaria para la insomnio, agotamiento, depresión, ciente, adinazolam aparecieron en confirmación, más aún, debido a irritabilidad, cefalea y dolores mus- el mercado recreacional. Son drogas que la falta de estándares de referen- culares, que desaparecen tras ingerir muy activas, de alto riesgo tóxico. El cia no permitiría cubrir las últimas una nueva dosis. adinazolam ni siquiera fue aproba- benzodiacepinas de diseño que va- do por la FDA como medicamento. yan apareciendo en el mercado re- 2.e. Benzodiazepinas de diseño creacional. Casi todos estos compuestos han Las benzodiazepinas de diseño sido sintetizados como candidatos Otro aspecto que complica la in- se han convertido en una clase de a fármacos por parte de compañías vestigación de estas drogas en san- NPS de rápido crecimiento en el farmacéuticas y su síntesis, así como gre y otras matrices biológicas es el

Figura 13: Últimas benzodiazepinas de diseño aparecidas en el mercado recreacional en 2015 (Moosmann & Auwärter, 2015). Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 53

Figura 14: Benzodiazepinas de diseño: presentaciones habituales en el mercado ilícito (Moosmann y Auwärter, 2015).

Figura 15: Biotransformación de diclazepam y su conversión a lorazepam. metabolismo, que genera benzodia- razepam, benzodiazepina habitual- benzodiazepinas de diseño en varias zepinas convencionales, distintas al mente prescripta como ansiolítico. contribuciones que son referidas en compuesto original o droga madre esta revisión. Hasta hoy, los autores (ver Figura 15). Por ejemplo, el di- Moosmann y colaboradores han encuentran que la combinación de clazepam es biotransformado a lo- publicado métodos de detección de los métodos inmunoquímicos segui- 54 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 dos de confirmación mediante LC- cia y comprimidos a granel y que, sistema nervioso central e hipnó- MS-MS, pueden aportar resultados frecuentemente, varían en el con- tico, no obstante su baja potencia. aceptables (Moosmann et al, 2015). tenido del principio activo lo que A pesar de su escasa aplicación en puede conducir a una sobredosis terapéutica, se lo está utilizando en Otro inconveniente de estas sus- no intencional y también podría ser la actualidad como droga objeto de tancias de diseño radica en su rela- motivo de preocupación en casos de uso indebido. tivamente larga vida media. Esto no sumisión por drogas. La automedi- solo implica un alargamiento de los cación es lo habitual entre los usua- Como droga de abuso es asequi- efectos buscados sino también de rios de estos compuestos. ble en forma sólida o líquida (Figura sus efectos residuales o hang over, 17). A principio de 2000 la comu- que implican un deterioro de las La alta disponibilidad de estas nidad científica comenzó a prestar funciones superiores cognitivas y de sustancias a través de los vendedores atención a esta droga, que se ha po- coordinación. en internet y el bajo precio puede fa- pularizado rápidamente, principal- cilitar el desarrollo de la adicción en mente en Europa y Estados Unidos. En la Figura 16 se observa la ci- esas poblaciones de consumidores. Hasta hoy en nuestro país su consu- nética de absorción y eliminación mo ha sido escasamente informado, en sangre para el pyrazolam. Las Muchas benzodiazepinas clá- hasta su hallazgo en la causa del fes- otras benzodiazepinas mencionadas sicas se enumeran en la Lista 4 de tival Time Warp en Buenos Aires, en poseen también vida media larga, la Convención de las Naciones abril de 2016. casi todas más allá de las 48 horas. Unidas de 1971. También en la Lista IV de las Sustancias Controladas de El GHB es utilizado por físico- Los médicos deben evaluar cui- EE.UU. Lo que no es claro es, si por culturistas como alternativa a los dadosamente los resultados aparen- analogía, las benzodiazepinas de di- esteroides anabólicos con el obje- temente “falsos positivos”. Debido a seño deberían ser incluidas dentro to de aumentar la masa muscular. su alta potencia, compuestos como de las generales de esta Ley. Otros lo utilizan en circunstancias clonazolam o flubromazolam puede recreacionales por los comprobados causar fuerte sedación y amnesia a 2e. Drogas misceláneas. GHB (gam- efectos de euforia, desinhibición y dosis orales tan bajas como 0,5 mg. ma-hidroxibutirato) Su uso recrea- sedación. Tales dosis son muy difíciles de me- cional y en ataques sexuales. dir en los consumidores. Además, El mecanismo de acción no ha hay usuarios que manipulan sustan- Es un eficaz agente depresor del sido dilucidado completamente

Figura 16: Cinética de absorción y eliminación de pyrazolam en suero. Obsérvese que la droga permanece en niveles detectables más allá de dos días (Moosmann & Awärter, 2015). Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 55

ración profusa, incontinencia, dis- turbios visuales, ataxia, bradicardia, hipotensión; respondiendo así a los clásicos efectos colinérgicos. La de- presión respiratoria puede ser severa al igual que el grado de inconscien- cia; que depende de la respuesta particular del individuo.

La combinación con otro depre- sor del SNC puede potenciar el sín- drome colinérgico y derivar en una parálisis respiratoria. En cuanto a los estimulantes, como el éxtasis, pue- den enmascarar los efectos del GHB conduciendo a una re-dosificación Figura 17: Formas en las que se encuentra el GHB en el mercado de este último, incrementando así el ilícito. riesgo de intoxicación.

Las respuestas deletéreas varían según la susceptibilidad del indivi- duo. Hay quienes con dosis de 10 mg/kg presentan amnesia e hipoto- nía; otros requieren mayores dosis. En general la euforia se adquiere con dosis aproximadas a los 25 mg/ kg. Se ha informado que la incorpo- ración de 60 mg/kg o más ha pro- vocado coma e inconsciencia per- manente que aparece a los 30-40 minutos de incorporada la droga.

Los efectos del GHB aparecen en general a los 10 minutos y el pico máximo en plasma aparece entre 20-45 minutos. Los efectos duran entre 2-5 horas aunque dependen de la dosis. Incorporación de con- centraciones altas pueden llevar el efecto a seis horas de duración. Generalmente provocan tolerancia con el uso consuetudinario.

En ocasiones, la sobredosifica- ción puede conducir a vómitos que han resultado en el óbito por aho- gamiento. hasta hoy, sin embargo se sabe que Se acepta que altera la actividad atraviesa rápidamente la barrera he- dopaminérgica, dependiendo de la La UNODC lo ha incluido en el matoencefálica. Algunos investiga- dosis incorporada. último manual sobre drogas utiliza- dores se encuentran estudiando en das en ataques sexuales (UNODC, la actualidad su posible acción neu- La toxicidad del GHB se carac- 2013). Se han publicado varios ca- rotransmisora o neuromoduladora. teriza por nauseas, vómitos, sudo- sos de violaciones en los que las 56 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 víctimas quedaron imposibilitadas of synthetic cannabinoids by its review. Eur Rev Med Pharmacol de resistir. Como puede verse en el structure and affinity to CB1 re- Sci. 19: 3270-3281. siguiente afiche, proveniente de un ceptor. Proposal for a new com- night club europeo, se hace la ad- parative index: F. Sent to 54th 17. Majchrzak M et al. (2016). vertencia respecto de la procedencia TIAFT World Meeting, Brisbane, Identification and characteriza- de los “tragos” consumidos en este Australia, 2016. tion of new designer drug 4-fluo- ambiente y el riesgo de agregado de ro-PV9 and α-PHP in the seized estas drogas sintéticas a los mismos 8. Ferrari LA (2015). Nuevas dro- materials. Forensic Toxicol. 34: con fines de perpetrar la sumisión gas de diseño (NPS). Revisión 115-124. química. actualizada. Conferencia. XI Congreso Latinoamericano de 18. Mir, A; Obafemi, A; Young, A;  REFERENCIAS TIAFT, Universidad Santa María, Kane, C. (2011). Myocardial in- Arequipa, Perú. farction associated with use of 1. Advisor Council of Misuse Drugs the synthetic cannabinoid K2. (2014). Synthetic Cannabinoids, 9. Ferrari LA. (1989). Informe final – Pediatrics 128: e1622–1627. ACMD, UK. Narcotics Drugs, UN, pp. 389. 19. Moosmann B et al. (2015). 2. Australian Crime Commission 10. Ferrari LA. (2006). Manual de Designer benzodiazepines: a (2015). Clandestine Laboratories. Técnicas en el Laboratorio de new challenge. World Psych.14: Illicit Drug Data Report 2013–14 Toxicología y Química Forense. 248. Ferrari LA, Giannuzzi L, Editores. 2. Button J. (2015). New psychoac- Ediciones Praia. 20. Moosmann B, Hutter M, tive substances: The benzodiaze- Huppertz LM, Ferlaino S, pine boom. TIAFT Bull. 45: 7-31. 11. Huestis M. (2014). NPS over- Redlingshöfer L, Auwärter V. view. 52nd TIAFT World Meeting, (2013). Characterization of the 3. Coelho Neto J. (2015). Rapid de- Buenos Aires. designer benzodiazepine pyra- tection of NBOME’s and other zolam and its detectability in hu- NPS on blotter papers by direct 12. Huppertz LM, Bisel P, Westphal man serum and urine. Forensic ATR-FTIR spectrometry. Forensic F, Franz F, Auwärter V, Moosmann Toxicol, 31: 263‐271. Sci Int. 252: 87-92. B. (2015). Characterization of the four designer benzodiazepines 21. Moosmann B, Bisel P, Auwärter 4. FDA: Federal Food, Drug, and clonazolam, deschloroetizolam, V. (2014). Characterization of Cosmetic Act (FD&C Act), revi- flubromazolam, meclonazepam, the designer benzodiazepine di- sed in 2015 http://www.fda.gov/ and identification of their in vi- clazepam and preliminary data regulatoryinformation/legisla- tro metabolites. Forensic Toxicol, on its metabolism and pharma- tion/federalfooddrugandcosmeti- 33: 388-395. cokinetics. Drug Test Anal, 6: cactfdcact/ 757‐763. 13. Junta Internacional de 5. EMCDDA. European Drug Report. Fiscalización de Drogas (JIFE). 22. Moosmann B, Awärter V. Informe Anual (2015). Informe Anual. UNODC, 2016. (2015). Designer benzodiazepi- ne metabolism and detection. http://www.emcdda.europa.eu/ 14. Kane, C. (2011). bit.ly/sIlFaY. http://www.munich2015.com/ system/files/publications/974/ Pediatrics, online November 7. data/uploads/presentations/s4- TDAT15001ESN.pdf. 01-bjoern-moosmann-nps-nov 15. Kueppers VB, Cooke CT. (2015). 2015.pdf Conference Munich. 6. Ferrari LA. (2012). 25I-NBOMe related death in Cannabimiméticos de síntesis. Australia: A case report. Forensic 23. Namera A, Kawamura M, Documento elaborado para la Sci Int. 249: e15-18. Nakamoto A, Saito T, Nagao M. Comisión de Drogodependencia (2015). Comprehensive review of de la Conferencia Episcopal 16. Kyriakou C et al. (2015). the detection methods for synthe- Argentina. NBOMe: new potent hallucino- tic cannabinoids and cathinones. gens – pharmacology, analytical Forensic Toxicol 33: 175–194. 7. Ferrari LA. (2016). Classification methods, toxicities, fatalities: a Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 57

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USOS TERAPÉUTICOS DE LOS CANNABINOIDES NATURALES Y SINTÉTICOS: EVIDENCIA MÉDICA

Palabras clave: cannabis medicinal, cannabinoides, evidencia científica. Key words: medicinal cannabis, cannabinoids, scientific evidence.

Se realizó una revisión sobre las evidencias médicas y experimentales Jairo Téllez Mosquera relacionadas con el uso medicinal de cannabinoides. La mayoría de los cannabinoides usados terapéuticamente buscan activar los efectos Director Grupo de Investigación Sustancias antiinflamatorios, analgésicos, antioxidantes y neuroreparadores. Psicoactivas. Departamento de Toxicología, Uni- versidad Nacional de Colombia. Estos medicamentos se han utilizado con suficiente evidencia médica y limitados efectos secundarios en patologías neurológicas agudas E-mail: [email protected] y crónicas, en dolor crónico neuropático, como antieméticos en vómitos y nauseas de diferente etiología y como estimulante del apetito en trastornos de alimentación. En otras patologías como glaucoma, adicción a drogas, patologías mentales y cáncer, la evidencia no es suficiente actualmente. El uso terapéutico de la planta cannabis sativa tiene limitaciones y su evidencia médica no es suficiente, debido principalmente a sus efectos psicoactivos. Además, cuando la vía de administración es por fumar, su uso no se recomienda por los efectos adversos documentados en el aparato respiratorio y por su asociación con la aparición de patologías psiquiátricas cuando es consumida por adolescentes.

A review of the medical and experimental evidence regarding the medicinal use of cannabinoids is presented here. Therapeutic uses of cannabinoids include antiinflammatory, analgesic, antioxidant and neuroreprotection. These drugs have been used with sufficient medical evidence and limited side effects in acute and chronic neurological disorders, chronic neuropath pain, as well as antiemetics in vomiting and nausea of different etiology and as an appetite stimulant in eating disorders. In other pathologies such as glaucoma, drug addiction, mental diseases and cancer, the evidence is not sufficient today. The therapeutic use of the cannabis sativa plant has limitations and medical evidence is not sufficient, mainly because of its psychoactive effects. Further, when the route of administration is by smoking, its use is not recommended because of the documented adverse effects on respiratory tract and for its association with the occurrence of psychiatric disorders when consumed by teenagers.

 INTRODUCCIÓN de donde se han obtenido diversos cannabis data desde hace apro- principios activos terapéuticos. De ximadamente 12.000 años (Abel, En la historia de la humanidad las la coca se obtuvieron fármacos uti- 1980). El cannabis, ha sido utilizado plantas han sido la principal fuente lizados como anestésicos locales; el a través de la historia como fibra de de obtención de recursos terapéuti- opio es fuente para la obtención de uso manufacturero, como alimento cos para el tratamiento de diversas un grupo de potentes analgésicos de para pequeños animales domésti- enfermedades (Ramos y Fernández, amplio uso y el cannabis ha venido cos, como incienso en ceremonias 2000). Paradójicamente, las plantas siendo objeto de investigación sobre religiosas y por sus propiedades que dan origen a las drogas ilega- sus potenciales usos terapéuticos medicinales (González de Pablo y les naturales más consumidas en (De Petrocellis y Di Marzo, 2009; Martínez, 1989; Escotado, 2009). la actualidad como la cocaína, la Fernández-Ruiz, 2012). Los chinos la llegaron a considerar heroína y la marihuana, también incluso como una planta “liberado- han sido estudiadas como fuentes El conocimiento de cultivos de ra del pecado” (Brailowsky, 2002). 60 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Estas plantaciones fueron introduci- participar en la modulación de la (FAAH) y utilización de inhibidores das en América en el siglo XVII, para actividad neuronal, el control del del transportador de anandamida; ser usadas como fibra de amarre por movimiento, la nocicepción espi- cuando se requiera bloquear o in- los buques españoles. nal y supraespinal, los mecanismos hibir los efectos de los endocanna- inflamatorios e inmunológicos, y la binoides, como estrategia se bus- Las primeras descripciones de regulación del apetito. También se carán fundamentalmente sustancias los usos medicinales del cannabis destaca su papel en los procesos antagonistas de los receptores CB1 se relacionan con el brahmanismo que posibilitan y favorecen los me- y CB2. y el budismo que destacan sus pro- canismos de aprendizaje y memoria piedades como un “agilizador” de la dentro de un sistema de comunica- Los diferentes estudios preclíni- mente, virtudes para la meditación ción cerebral. Adicionalmente se cos y clínicos realizados con canna- y como potenciador sexual; en la considera que estas sustancias po- binoides sintéticos y con preparados cultura china se consideraba que drían ejercer un papel importante naturales de planta cannabis, han tenía potencialidades para facilitar en diferentes patologías, tanto del evidenciado diferentes grados de la comunicación con los espíritus sistema nervioso central como de la potencial terapéutico sobre diversas y aligerar el cuerpo, facilitando la regulación del sistema inmunológi- patologías y sintomatología, dentro meditación y la reflexión; también co (Durán y col., 2004; Tacoronte de las que se encuentran entre otras se invocaba su utilidad en el trata- Morales y col., 2008). las siguientes enfermedades neuro- miento de la tos seca, la fiebre, el in- lógicas y neurodegenerativas como somnio y para mejorar la concentra-  APLICACIONES TERAPÉUTICAS esclerosis múltiple, enfermedad de ción (González de Pablo y Martínez, ESPECÍFICAS Y EVIDENCIA MÉDICA Parkinson y epilepsia; patologías 1989; Gómez, 1991; Brailowsky, neurológicas agudas como trauma 2002). El conocimiento de que los en- cráneo encefálico, traumas de me- docannabinoides participan en la dula espinal, eventos cerebrovascu- En 1964, con la caracterización modulación de la actividad neuro- lares; dolor crónico y neuropático de química de la estructura del delta- nal, así como en la regulación del etiología no establecida; trastornos 9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC), apetito y en los procesos que posi- de los hábitos alimentarios y de la se inició la posibilidad de desarro- bilitan y favorecen los mecanismos nutrición como obesidad, anorexia y llar en el laboratorio modificaciones de aprendizaje y memoria, dentro bulimia; vómito y nauseas inducidos en su estructura, generar moléculas de un sistema de comunicación ce- por tratamientos anticancerosos; pa- sintéticas y variar las propiedades rebral, han permitido fundamentar tologías mentales como psicosis, an- farmacológicas originales y a partir la hipótesis que estas sustancias po- siedad y depresión; asma bronquial de la década de 1980, con el descu- drían ejercer un papel en diferentes y otros cuadros alérgicos; trastornos brimiento del sistema cannabinoide patologías tanto del sistema nervioso del sistema inmunológico, patolo- endógeno y el desarrollo de fárma- central, como de la regulación del gías digestivas como colitis ulcerosa cos sintéticos derivados del canna- sistema inmunológico (Tacoronte y enfermedad de Crohn; glaucoma; bis, los usos médicos tradicionales Morales y col., 2008). trastornos adictivos por sustancias del cannabis natural comenzaron psicoactivas (Martínez y col., 2007; a disminuir (Ramos y Fernández, Tacoronte Morales y otros (2008), Ramos y Fernández, 2009). 2000). postulan como estrategias terapéuti- cas obtener agentes farmacológicos TRASTORNOS NEUROLÓGICOS  SISTEMA CANNABINOIDE EN- que inhiban o estimulen los com- CRÓNICOS Y AGUDOS DÓGENO ponentes del sistema endocanna- binoide, buscando beneficios en el La excitotoxicidad por sobreacti- El sistema cannabinoide endóge- tratamiento de diferentes patologías vación de los receptores de glutama- no es un sistema interno de comu- y reduciendo los efectos secunda- to, influye en la muerte celular en la nicación y regulación celular con- rios: cuando se busque mimetizar neurodegeneración aguda y crónica, formado por tres componentes: los o estimular los efectos de los endo- sobre este mecanismo se ha enfoca- ligandos endógenos, los receptores cannabinoides, como estrategia se do la evaluación de las propiedades cannabinoides y el sistema enzimá- buscarán sustancias agonistas de los neuroprotectoras de los cannabinoi- tico de activación y finalización de receptores CB1 y CB2; utilización des naturales, modificados y sintéti- la respuesta biológica; este sistema de inhibidores de la enzima ami- cos (Ramos y Fernández, 2009). La se caracteriza funcionalmente por do-hidrolasa de los ácidos grasos evidencia experimental en animales Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica 61 y en ensayos clínicos en humanos nesias (Martínez y col., 2007; en dolores de causa inflamatoria, en ha mostrado efectos positivos de Ramos y Fernández, 2009). Dos dolores postraumáticos y en dolor algunos cannabinoides en estos ca- estudios sobre el tema reali- crónico de tipo secundario causado sos (Di Marzo y col., 2000; Iversen, zados en el Reino Unido por por patologías crónicas como cáncer 2003; Oreja-Guevara, 2012). Sieradzan y colaboradores y (Koppel y col., 2014). Se acepta que Carroll y colaboradores, mos- su mecanismo de acción farmacoló- • Enfermedad cerebro-vascular y traron que la nabilona reduce gico está relacionado con la presen- trauma cráneo-encefálico: En el total de levodopa que induce cia de receptores CB1 en las áreas estos eventos, se señala su utili- disquinesia (Ben Amar, 2006). espinal y supraespinal, que partici- dad como agentes neuroprotec- pan en el control de la nocicepción. tores por su acción antioxidante • Enfermedad de Huntington: En Existe evidencia en experimentación y bloqueo de la liberación de estudios experimentales se ob- animal que el sistema endocannabi- aminoácidos y mediadores de servó que en esta enfermedad noide y el sistema opioide endógeno la inflamación. Como neuropro- se presenta una pérdida masiva se encuentran relacionados y tienen tectores se incluyen agonistas y de receptores CB1 en la sustan- efectos sinérgicos, ya que el siste- antagonistas de los receptores cia nigra, lo que parece sugerir ma cannabinoide endógeno tiene CB1 y CB2 así como inhibido- que estos receptores pueden la capacidad de potenciar la acción res de la degradación de endo- jugar un papel importante en analgésica del sistema opiode, me- cannabinoides (Di Marzo y col., la progresión de la enferme- diante la potenciación de los efectos 2000). dad. El THC mostró efectos analgésicos de los opiáceos (Ramos neuroprotectores en algunos de y Fernández, 2009; Fernández-Ruiz, • Esclerosis múltiple: Las eviden- estos estudios experimentales 2012). cias muestran que los agonistas (Martínez y col., 2007; Jankovic de los receptores CB1 desempe- y Shannon, 2008). En experimentos animales se ñan un papel en la modulación evidenció que administrar simultá- de la espasticidad muscular. El • Epilepsia: Se ha postulado el neamente morfina en dosis mínima, delta-9-THC es un agonista del cannabidiol y el ∆9-THC como combinada con delta-9-THC se pro- receptor CB1 y ejerce efectos potenciales fármacos antiepi- ducen potentes efectos analgésicos, antiespasmódicos; el cannabi- lépticos, los efectos secundarios con mínimos efectos adversos se- diol que también se encuentra asociados a su uso, especial- cundarios (Di Marzo y col., 2000). en la planta de cannabis sativa, mente de este último, consis- Se postula el uso de Levonantrolol actúa sinérgicamente con el del- tentes en ataxia y cuadro de en el tratamiento del dolor neuropá- ta 9-THC potenciando sus efec- convulsiones no recomiendan tico y en dolor de tipo inflamatorio. tos clínicos anti-inflamatorios y su utilización en la actualidad de relajación muscular (Mestre como fármaco de primera elec- TRASTORNOS DE LA ALIMENTA- y col., 2006; Oreja-Guevara, ción. Los estudios experimenta- CIÓN Y LA NUTRICIÓN 2012). les y los ensayos clínicos, no han sido concluyentes para refutar o La participación del sistema can- • Enfermedad de Parkinson: Los recomendar el posible uso de nabinoide endógeno en el control síntomas de la enfermedad de cannabinoides como antiepi- del apetito y del metabolismo ener- Parkinson pueden incluir tem- lépticos (Di Marzo y col., 2000; gético ha sido descrita recientemen- blor en las extremidades y los Ramos y Fernández, 2009). te. La leptina es una hormona pro- músculos de la cara, rigidez en ducida en su mayoría por los adipo- los brazos, las piernas y el tron- DOLOR CRÓNICO Y NEUROPÁTICO citos, que actúa como un inhibidor co, lentitud de los movimien- del apetito, produciendo una retroa- tos y problemas de equilibrio y Uno de los campos potencial- limentación negativa al hipotálamo coordinación (INTNAC, 2010). mente terapéuticos de los cannabi- y generando la respuesta de inhi- Basados en las evidencias se noides que más ha sido estudiado bidor de la ingesta (Druker, 2005). postula la posibilidad que can- es su uso como analgésico y antiin- En el hipotálamo hay presencia de nabinoides endógenos puedan flamatorio. Como analgésicos han receptores CB1, 2-araquidonilglice- ser efectivos en la terapia de va- sido utilizados en dolor sin etiología rol y anandamida, y de acuerdo con rios síntomas de esta patología conocida, en dolores dependientes estudios de experimentación animal y especialmente en las disqui- de patologías de nervio periférico, en ratas, se ha observado que ani- 62 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 males obesos presentan niveles dis- receptores CB1 localizados en la re- en el tratamiento de recaída en el minuidos de leptina, mientras que tina, epitelio ciliar y músculo ciliar consumo de cocaína. La administra- los niveles de endocannabinoides (Merritt y col., 1980, 1981; Ramos y ción de cannabinoides antagonistas se encuentran elevados; estos ha- Fernández, 2009). de los receptores CB1 han mostrado llazgos han llevado a formular la reducción en la intensidad del sín- hipótesis de que los cannabinoides NÁUSEAS Y VÓMITO drome de abstinencia a la morfina e endógenos estarían implicados en igualmente a la cocaína y, por últi- el estímulo del apetito a través de Los cannabinoides han sido es- mo, en disminuir la autoadministra- la inhibición de la hormona leptina tudiados como posible tratamiento ción de sustancias como el alcohol (Druker, 2005; Pagotto y col., 2006; para reducir las náuseas y el vómi- y la nicotina, sin embargo faltan más Ramos y Fernández, 2009). to en pacientes con quimioterapia estudios que apoyen estas hipóte- con antineoplásicos. El mecanismo sis (Russo y Guy, 2006; Di Marzo, El THC oral se ha relaciona- de acción parece estar relaciona- 2008; Beardsley y col., 2009). do con el estímulo del apetito y el do con la activación de receptores aumento de peso en pacientes con CB1 presentes en las regiones cere- Estudios en ratas muestran que cuadros de cáncer y VIH sintomáti- brales que participan en el control el cannabidiol reduce el comporta- co (Regelson y col., 1976; Struwe y del vómito. Los cannabinoides más miento de búsqueda bajo señales lu- col., 1993; Beal y col., 1995). utilizados con este propósito son la minosas durante la abstinencia a la nabilona y el dronabinol; como pro- heroína (Wiedemann, 2010). Otros • Asma bronquial blemas secundarios a esta terapia estudios en animales muestran re- están los efectos psicotrópicos y la ducción de los síntomas de absti- Se postula que la presencia de potenciación de los efectos inmuno- nencia a cannabis a dosis bajas de receptores CB1 en las terminales supresores en los pacientes inmuno- agonistas CB1 como el Delta-9-THC axónicas que inervan el músculo suprimidos por efectos de la patolo- (Crippa y col., 2013). Los estudios liso, así como la síntesis de ananda- gía neoplásica y el tratamiento con no son suficientes, ni concluyentes, mida, podría tener un efecto inhibi- quimioterapia (Varvel y col., 2006). hasta el momento son datos preli- torio del broncoespasmo (Ramos y Otros estudios han combinado el minares, y sólo se han considera- Fernández, 2009). uso de THC administrado simultá- do como tratamientos potenciales neamente con antieméticos con- (Varvel y col., 2006; Morgan y col., Se ha observado en experimentos vencionales como proclorperazina, 2013). en ratas, que el ∆9-THC y el cannabi- proclorperazina y clorpromazina, nol reducen la producción de moco obteniendo efectos antieméticos su-  BIBLIOGRAFÍA y los niveles de Inmunoglobulina E. periores a cuando se administran in- Los estudios experimentales han evi- dividualmente (Frytak y col., 1979; Abel EL. (1980) Marihuana, the first denciado que el cannabinol, el can- Herman y col., 1979; Colls y col., twelve thousand years. 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Oreja-Guevara C. (2012) Tratamiento Struwe M, Kaempfer SH, Geiger La nocicepción activa diversas res- de la espasticidad en la esclero- CJ, Pavia AT, Plasse TF, Shepard puestas autonómicas y también pue- sis múltiple: nuevas perspectivas KV, Ries K, Evans TG. (1993) de resultar en una experiencia sub- con el uso de cannabinoides. Effect of dronabinol on nutritio- jetiva de dolor en seres que sienten. Rev Neurol. 55: 421-430. nal status in HIV infection. Ann Las neuronas nociceptivas generan Pharmacother. 27: 827–831. potenciales de acción en respuesta Pagotto U, Marsicano G, Luzt B, a estímulos intensos, y la frecuencia Pasquali R. (2006) The emerging Tacoronte Morales JE, Núñez de disparo determina la intensidad role of the endocannabinoid sys- Figueredo Y, Montalbán M, et al. del dolor. tem in endocrine regulation and (2008) Cannabinoides análogos energy balance. Endocrine Rev. y perspectivas terapéuticas II. Disquinesia: La disquinesia designa 27: 73-100. Rev Cubana Farm. 42(3). una actividad muscular anormal. Esta anomalía provoca movimien- Ramos JA, Fernández J. (2009) Ungerleider JT, Andrysiak T, tos involuntarios de la cabeza, de la Posible utilidad terapéutica Fairbanks L, Goodnight J, Sarna cara y de la lengua pero también de de los derivados del canna- G, Jamison K. (1982) Cannabis los miembros y del tronco. Incluso bis. En: Drogodependencias: and cancer chemotherapy. A puede afectar a la pared del cora- Farmacología, patología, psi- comparison of oral delta-9-THC zón. cología, legislación. Editorial and prochlorperazine. Cancer Panamericana, Madrid 345-358. 50: 636-645.

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Revista CIENCIA E INVESTIGACION Ciencia e Investigación, órgano de difusión de la Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias (AAPC), es una revista de divulgación científica y tecnológica destinada a educadores, estudiantes universitarios, profesionales y público en general. La temática abarcada por sus artículos es amplia y va desde temas básicos hasta bibliográficos: actividades desarrolladas por científicos y tecnólogos, entrevistas, historia de las ciencias, crónicas de actualidad, biografías, obituarios y comentarios bibliográficos. Desde el año 2009 la revista tiene difusión en versión on line (www.aargentinapciencias.org)

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