SUPPORTING INFORMATION
Spatial Cross-Talk Between Oxidative Stress and DNA Replication in Human Fibroblasts
Marko Radulovic,1,2 Noor O Baqader,1 Kai Stoeber,3† and Jasminka Godovac-Zimmermann1*
1Division of Medicine, University College London, Center for Nephrology, Royal Free Campus, Rowland Hill Street, London, NW3 2PF, UK. 2Insitute of Oncology and Radiology, Pasterova 14, 11000 Belgrade, Serbia 3Research Department of Pathology and UCL Cancer Institute, Rockefeller Building, University College London, University Street, London WC1E 6JJ, UK †Present Address: Shionogi Europe, 33 Kingsway, Holborn, London WC2B 6UF, UK
TABLE OF CONTENTS
1. Supplementary Figures 1-14 and Supplementary References. Figure S-1. Network and joint spatial razor plot for 18 enzymes of glycolysis and the pentose phosphate shunt. Figure S-2. Correlation of SILAC ratios between OXS and OAC for proteins assigned to the SAME class. Figure S-3. Overlap matrix (r = 1) for groups of CORUM complexes containing 19 proteins of the 49-set. Figure S-4. Joint spatial razor plots for the Nop56p complex and FIB-associated complex involved in ribosome biogenesis. Figure S-5. Analysis of the response of emerin nuclear envelope complexes to OXS and OAC. Figure S-6. Joint spatial razor plots for the CCT protein folding complex, ATP synthase and V-Type ATPase. Figure S-7. Joint spatial razor plots showing changes in subcellular abundance and compartmental distribution for proteins annotated by GO to nucleocytoplasmic transport (GO:0006913). Figure S-8. Joint spatial razor plots showing changes in subcellular abundance and compartmental distribution for proteins annotated to endocytosis (GO:0006897). Figure S-9. Joint spatial razor plots for 401-set proteins annotated by GO to small GTPase mediated signal transduction (GO:0007264) and/or GTPase activity (GO:0003924). Figure S-10. Overlap matrix with radius = 2 and joint spatial razor plots for integrins, collagens and related proteins contained in the CORUM database. Figure S-11. The overall set of 134,850 binary interaction pairs for the 4048-set of proteins. Figure S-12. Interaction network for 401-set proteins clustered with the ClustNSee T-fit algorithm. Figure S-13. Experimental weighted interaction network for the 401-set proteins for the clusters of the combined data set. Figure S-14. The local STRING-based interaction networks for OXS/OAC around the proteins DNAJA1, GRPEL1, HSPA9 and TIMM44. Supplementary References.
2. Supplementary Text. Methods used for selection of significant proteins. 3. Supplementary Tables Supplementary Table 1. MS data for 4048-set of proteins. Supplementary Table 2. Summary of MS data for 401-set of significant proteins. Supplementary Table 3. CORUM complexes for 401-set proteins. Supplementary Table 4. Nuclear import-export annotation for 401-set proteins. Supplementary Table 5. Vesicle trafficking annotation for 401-set proteins. Supplementary Table 6. Binary interaction data for 401-set proteins.
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!"# $ % & !& ' Supplementary Figure 1. Network and joint spatial razor plot for 18 enzymes of glycolysis and the pentose phosphate shunt. The dominant changes are: OXS: For HK1, increased nuclear abundance, C → N redistribution, little change in total or cytoplasmic abundance. OAC: For HK2, decreased total and cytoplasmic abundance. Both: For TKT, moderate increase in total and cytoplasmic abundance.
There are clear differences in the behaviour of HK1 and HK2 relative to OXS and OAC that may be related to their behavior in cancer cells. For example, HK2 is strongly overexpressed in many cancer cells. Recent work suggests that HK2 is required for the tumorigenicity of human non-small cell lung cancer and breast cancer cells, despite on-going expression of HK1 (Patra et al., 2013). In oncogenic KRas-induced non-small cell lung cancer cells, HK2 is required, in addition to HK1, for nucleotide biosynthesis via the non-oxidative pentose phosphate pathway, for the flow of citrate into the TCA cycle, and for glutamine utilization in the TCA cycle (Patra et al., 2013). Metabolomics studies indicated a decrease in the serine biosynthesis pathway and fatty acid synthesis in the absence of HK2 (Patra et al., 2013). The present results suggest that much of this may be a consequence of a proliferative state that can be interrupted by cell cycle arrest, e.g. OAC interruption of DNA replication substantially reduces HK2 total and cytoplasmic abundance. If so, the low expression of HK2 in most adult tissues, but high expression in cancer cells, may mainly be a reflection of proliferation/cell cycle status. In mammals, the effects of HK1/HK2 on metabolism have mostly been interpreted in terms of entry to glycolysis (above) and the interaction of HK1/HK2 with the mitochondrial outer membrane, with effects on both metabolism and apoptosis (Robey et al., 2005, 2006). In yeast the situation seems to be different. HXK2 is the predominant hexokinase in the presence of glucose, interaction with mitochondria apparently doesn’t occur and HXK2 has (separable) functions both in input to glycolysis and, via phosphorylation-mediated nuclear import, transcriptional activities related to glucose repression and AMPK (Fernández-García, P. et al. (2012). In the absence of HXK2, HXK1 may substitute for HXK2 in some yeast strains (Kummel, A. et al., 2010). There is a little evidence for a similar nuclear role of HK2 in HeLa cells (Neary et al., 2010). We did not detect HK2 in the nucleus, but did detect a strong increase of HK1 nuclear abundance for OXS, which seemingly has not been previously described and is of unknown functional consequences. IMR90 fibroblasts are not cancer cells, but fibroblast metabolism can be important in the cancer microenvironment (Peiris-Pagès et al., 2015).
References: (See Supplementary References)
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Supplementary Figure 2. Correlation of SILAC ratios between OXS and OAC for proteins assigned to the SAME class.
The relatively high correlations and the slopes of approximately one suggest that networks involving these proteins tend to show similar changes in abundance and distribution for both OXS and OAC.
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Supplementary Figure 3. Overlap matrix (r = 1) for groups of CORUM complexes containing 19 proteins of the 49-set. Scanning of all CORUM complexes identified 381 complexes (with 1176 unique proteins) that contained at least one 401-set protein. 196 proteins of the 401-set were included in at least one CORUM complex. 65 of the CORUM complexes (with 447 proteins) contained at least one protein of the experimental 49-set. The 4048-set detected 355 of the 447 proteins and 74 proteins were included in the 401-set. CORUM is partially redundant, i.e. some of the complexes were contained in other, larger complexes or were contained in groups of heavily overlapped complexes. Calculation of the overlap matrix for the 65 complexes led to condensation to the 16 groups of complexes shown. The diagonal elements of the overlap matrix show all proteins in the group. The proteins are encoded by their inclusion in the 49-set, the 401-set or the 4048-set according to the legend at lower left. Off-diagonal elements of the overlap matrix identify proteins that are shared between different groups. Apart from substantial overlap between the ribosome and ribosome biogenesis groups, there are very few proteins shared between the 16 different groups of complexes and each group contains at most a few proteins of the 49-set. This suggests that the 19 proteins of the 49-set dominate cross talk between OXS/OAC of the respective groups of proteins. Of the 19 proteins, 7 were classified as SAME and 12 as MIXED. The behaviour of the individual proteins is shown in the joint spatial razor plots inserted above the diagonal.
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Supplementary Figure 4. Joint spatial razor plots for the Nop56p complex (104 proteins / 96 detected) and FIB-associated complex (6/4) involved in ribosome biogenesis. For the ribosomal proteins that did not show significant changes in compartmental abundance, average positions over the set of proteins are shown (see main text).
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Supplementary Figure 5. Analysis of the response of emerin nuclear envelope complexes to oxidative stress (OXS) and the DNA replication origin activation checkpoint (OAC). (A) Summary of the distribution of detected proteins over emerin complexes 24, 25 and 52. Proteins with significant changes in SILAC ratios are shown in color. (B) – (D). Joint spatial razor plots for emerin complexes 24, 52 and 25.
The nine Emerin complexes compiled in CORUM contain 59 different proteins, of which 44 were detected in our experiments. Significant changes were observed only for complexes containing lamin B1 (LMNB1). No apparent change was observed for Emerin (EMD, star in panel B). These two proteins are included in all three complexes with multiple changes, which have strongly intertwined protein content (panel A). Complex 24, which contains DNA replication licensing factors MCM2,4,6, appears to be mostly sensitive to OAC (panel B). Complex 52 appears to have modest crosstalk between OXS and OAC mediated by increased nuclear abundance of IQGAP1 (Ras GTPase- activating-like protein IQGAP1, panel C). Complex 25 has appreciable changes for OXS in nuclear/cytoplasmic distribution of G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) and substantial crosstalk between OXS and OAC mediated by opposing changes in the nuclear abundance of SSB (Lupus La protein, MIXED, panel D). The opposed changes in nuclear abundance of SSB result from a combination of increased total abundance (SAME) and redistribution between the nucleus and cytoplasm (OAC). For a given protein, its distribution over the different complexes and the functional consequences of changes in its abundance in each complex are under determined. Rebalancing over the abundance of the three complexes as a consequence of changes in total abundance and in compartmental distribution of individual proteins could result in functional intertwining.
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The CCT protein folding complex shows strong C → N redistribution for OXS only that results in strong increase in nuclear abundance with little change in total or cytoplasmic abundance. Ubiquitin- associated protein 2-like (UBAP2L), which shows strong increase in total and nuclear abundance, is involved with the CCT complex in acrosomal membrane fusion processes. Nine different subunits of ATP synthase showed strongly reduced nuclear and total abundance for OXS only. Many subunits of the V1 subcomplex and 2 subunits of the V0 subcomplex of V-type ATPase show increased nuclear abundance for both OXS and OAC. This is achieved by C → N redistribution combined with increased total abundance for OXS and OAC (V0 subunits) or for OXS only (V1 subunits).
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Supplementary Figure 7. Joint spatial razor plots showing changes in subcellular abundance and compartmental distribution for proteins annotated by GO to nucleocytoplasmic transport (GO:0006913). (A) 197 proteins detected in the 4048-set. (B) 16 proteins in the 401-set with at least one significant SILAC ratio pair in OXS or OAC. (C) 5 proteins in the 49-set with at least one SILAC ratio pair significant in both OXS and OAC.
Protein KPNA2 shows SAME behaviour between OAC and OXS consisting of substantial reduction in total, nuclear and cytoplasmic abundance with limited redistribution for OXS. KPNB1 (MIXED) shows trends similar to KPNA2 for total abundance and redistribution with a different balance that predominantly results in substantial reduction in cytoplasmic abundance for both OXS and OAC. SET (MIXED) shows strong increases in total and cytoplasmic abundance for OXS/OAC, accompanied by very strong N → C redistribution predominantly for OAC that results in a substantial decrease in nuclear abundance for OAC. HSPA9 (MIXED) shows strong increase in total abundance for OXS/OAC, but strongly opposite N ↔ C redistribution that results in strong increase in nuclear abundance for OXS and strong increase in cytoplasmic abundance for OAC
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Supplementary Figure 9. Joint spatial razor plots for 401-set proteins annotated by GO to small GTPase mediated signal transduction (GO:0007264) and/or GTPase activity (GO:0003924). (A) Ras-related Rab proteins annotated to both identifiers. (B) Other proteins annotated to both identifiers. (C) Proteins annotated to small GTPase mediated signal transduction. (D) Proteins annotated to GTPase activity.
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SLC25A40
MCAM B4GALT7
PI4K2A
C1GALT1 PCNP TM9SF1 ALCAM AHDC1 B3GALT6
PREP XPC COPZ2 TRIM4 MFGE8
RBM45
QSOX1 KCTD5 PEX11B MFF EFHA1 QSOX2
C7orf59 DCUN1D3 NAE1 TOR1AIP2 GBP1 CPPED1 CMBL INTS3 CSGALNACT2 RPS19BP1
BRD8 CHMP2B SRI RAB24 VPS35 CHMP5 PARP4 HMG20A B3GAT3 SHROOM2 CCDC90A STAM ECHDC1 SNX3 ERAP1 TMEM41B RHOT1LETMD1
KIF14
PRC1 MED15 NR2C2AP LGALS7 GLYR1 NUDT1
GALNT5
ALDH6A1 MRGBP CYB5R1 CCDC109B BMP2K SEC16A COPG1 MED27 NAA10 CCBL2 SELH CPT2 PARVA USP10 SLC25A20 SEC31A AP3S1 VKORC1 TMX4 ETFB ANPEP GLTP POC1B-GALNT4 LSM12 DNTTIP1 MAP7D1 RNF7 NPC2 BASP1
CHPF2 YTHDF2 MYL9 PSAT1 PHC2 BLOC1S2 NME1 ALAD INA ACSL1 PANX1 SUPT4H1 MAP2K4 APEX1 SNAPIN GTF2H2 PTRH2 TMEM14C PBK FAP LOXL2 TMX2 SRGAP1 SLC25A30 RAB5CRBP1 TPP1 APOA1 TRIM23 NPC1 OPA1 UBE2H ATP6V1B2 ERAP2 HMBS INTS5 USP47 OTUD6B GTF2H4 COPE INTS8 TWF1 ITGAV PPFIBP1 CDC34 FRYL ARFIP1 MINPP1 KIAA1033 POLR3C CCNC FAM160B1 EP400 CLPTM1 GTF3C1 STX12 PML GTF2H3 CTHRC1 BID PTGES2 ARPP19 MOB3A UBE2S SAR1A CLINT1 NADKD1 MLEC GTF2H1 CTSC RAB21 RECQL VTI1A ATAD2 POLR2J3 PRCP PPCS RRAGB MED7 FHL3 SLK CEBPB FAM213B STX8 RAP2B INTS12 IKBKG TRAPPC5 DCAF8;PEX19;WDR42A C6orf120 NUP214 CDC42EP3 TOR1B CHP1SURF4 IPO11 SEC62 NUTF2 INO80 PLAA AP1S1 ITGA5 TXNDC17 RBPJ CCNH VAC14 C14orf43 PSMB1 RAN TRIM33 RANBP17 EDIL3 PAPSS2 UBXN7 ASNA1 VAMP4 NUMB ZC3HAV1L CTSB SLC4A7 C1GALT1C1 CCDC43 DPP9 TH1L CCS RETSAT DUT DCK CBFB TBCC BDH2 RAB5B DPP4 XPO1 ARF1 H2AFY2 C1orf174 NPAT LRP1 KIF11 SUDS3 ALKBH5 WDR33 CENPV MOSPD2 VPS37B ECE1 ARFGAP2 MYL12B CCDC90B SRCAP UBE2L6 ACTA2 CFL2 SMC3 SEPT11 GTPBP10 BTAF1 YIF1A CUL4A 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ISOC2 FASTKD2 HLA-G DUSP23 LIMA1 TTLL12 SYCP1 ATL2 AP1G1 PCMT1 LRPPRC GRB2 PRPF31 UTP11L POP7 FDFT1 RPA2 WAPAL ACO1 IGFBP5 ZFHX3 ASH2L TTF1 MPDU1 EXOG NDUFS7 PHLDB1 POTEJ EIF3A ADSS DCTN3 FKBP7 PEX10 RBM42 GNPDA1 MBNL1 ARF5 NUCB1 AURKB PAIP1 ATP5A1 TGOLN2 ASNS ZC3HAV1 PGAM5 MATR3 TLN1 C16orf13 BCAT1 WDR5 COBRA1 SNAP23 AP3M1 MVD FKBP4 BOLA2 DERA GFPT1 RWDD1 DNAJC25 METTL1 GPKOW MYO5A RPL36AL RBMX CRAT SYNM COL4A2 DCTN2 NDUFB4 ERCC3 MRPL46 STARD9 NOMO2 FKBP11 SYNCRIP MRPL14 THOC2 GAA EIF5B CPSF1 SPG7 ACTG1 HSPA5 RANGAP1 COPS7A GNB4 NDUFB10 TRIP10 PRPSAP2 TXNDC9 MACF1 RP2 FAHD2A GIPC1 UQCRH PDCD4 FBLIM1 NOC3L MAPRE2 ARID1A UBE2L3 TMED9 DRG1 ENOPH1 BPGM ANO10 SRSF9 ERLIN1 NCBP1 MAK16 MRPS7 FAM50A GIT2 ASAH1 PDCD6 COMMD8 RSL1D1 COX6B1 GORASP2 CPSF2 RNPEP MCFD2 IDH1 MYH11 HSPA2 EML4 SSH1 PRDX6 NXN CLCN7 MED29 IPO5 GABARAPL2 HMG20B ST13 NEDD8 UFSP2 PLP2 RBM12B SMC6 SCFD1 CLPX LEPREL4 NDEL1 PRR14 GPX8 PFDN5CEBPZ U2AF1 RHOA TBX2 AHCY BCL2L1 NARS RPS26 TMEM65 CYR61 SFN RCN1 GNAQ DNAJB4 MED16 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WDR46 TRAPPC2;TRAPPC2P1 LSS SELENBP1 LUZP1 SLC12A4 ASL MAP4 BUB3 NPM1 STX6 MYO1C COPS7B HDLBP VIMP THOC5 C11orf67 PPM1G CELF1 GOSR2 XRN2 SLC25A32 MRPS15 YWHAZ DCTN5 DDX49 BPTF GNAI1;GNAI3WARS2 NOMO1 CSTF1 ATP5L SND1 DDOST MPG MAX SEC11C G3BP2 TMEM126A MYOF VPS26A TFCP2 SRP72 INPP1 EDC4 SPRYD7 RAB7A DHX16 TCOF1 SMCHD1 ACO2 TST MLL HMGCL SNRPB PRPSAP1 PTMA GK GNAI3 NUP43 PDXK MTPN PDF SFSWAP C18orf21 C9orf114 MLLT4 PITRM1 WDR36 ARCN1 BRCC3 AIFM1 UBL4A TAX1BP3 ARIH1 EEF1A2 TMOD1 MYBBP1A PPP2R2A TTN HADHA EXOSC3 GBF1 MRPS11 RPP40 RABIF AUP1 DLDSUPT6H UBE2T TRIM32 WNT5A MYH14 CCT4 ALG1 ATP2B4 SSR4 ATP13A1 TMED4 PLS3 INCENP GNA13 TBC1D15 WIBG EIF3B SDF2 CLU DHX37 SERPINH1ARF6 RNPS1 MRPL22 MCM6 MRPL4 DFNA5 SMC5 TRIP13 DNAH17 HADHB MAN2A1 RUVBL2 CIAPIN1 GALK1 ECHS1 SRSF1 ATP6AP1 FMNL3 IPO7 SLC25A24 MRPS6 IMPDH1 IDH2 ALDH7A1 SART3 FARSA CPNE1 LARS UGGT2 PRKACA GMPPB POLR1E SEC11A MTX1 NDUFB3 RPL3 SMARCD3 QPCTL RBMX2 YES1 FAF2 UQCC OGDH STAT1 EIF2S3 RPS4X PVR TROVE2 RAP2C CDH13 OCIAD2 RWDD4 LOX LUC7L3 VAPA STUB1 ZW10 NEMF ATP5H BZW2 LXN MRPS27 DNAJB11 ADPGK WDR26 RRP12 LIG3 YPEL5 SPRYD4 SCP2 SRXN1 PSMF1 MRPL15 URB1 EIF3E WDR55 CTNNBL1 DECR1 RPS20 NRD1 CCT3 PSME1 SYNE2 MAT2B PSMD14 PRMT1 PRPS2 SSNA1 DDX42 HNRNPH2 SDCBP EIF3K VBP1 GOLIM4 PPP1R7 FAF1 MIA3 TFAM NUDCD2 NUDT21 RPS16 UQCRFS1 PPP2CA SAP130 PLBD2 EEF1D ABHD12 COL12A1 TMEM70 EWSR1 SNAP29 PRPF19 ARL2BP KIAA0664 POLR2J2 HYOU1 SLC38A2 DBNL PUF60 HOOK3 SLC25A11 HAGH MRPS31 PPP2R1A ZEB1 PGM2 CDC37 RAD21 ALDH16A1 DNAJB14 MRPS28 DSTN PGAM1 HSPE1 SEPT2 SLC4A1AP RANBP3 CYB5R3 ATXN10 APMAP RPS12 NDRG1 KRR1 NDUFB8 SRA1 TOR4A H2AFV CCNT1 WDR44 NUP54 CASP3 BAZ2A SUB1 BSG OAT RPS15A IPO8 SAMM50 CANX SIPA1L3 SLC2A1 NDUFAF2 THBS1 EFTUD1 MPST EIF3H PLIN3 PUS1 MED14 COX5B CCT7 SLC35B2 TRIP12 CCDC53 KDSR ATP6V1H NFKB2 BAG3 HPRT1 LSM3 MED18 CACNA2D1 CPNE3 RPLP2 SNRPD3 HNRNPA1 NDUFA8 SYNJ2BP PDHX SRP19 EIF4H ARMC10 ZMPSTE24 MBD3 SPCS3 GFM1 SBDS CLIC5 ADH5 TBPL1 TUBB3 MTHFD2 GOLGA3 ADK TCP1 MRPL11 ARL6IP5 PURB TRIP6 RAB3D MKI67 MPHOSPH10 RAB11A TAF15 TGM2 PSMB7 DEGS1 PRPF4 REXO2 DENR C11orf30 LYPLA2 MT-ND4 TNS3 MRPS14 HLA-G;HLA-G2.2 BAZ1A SNRPF GBAS H6PD EHMT1 DAB2 POP4 MAP1B DPH5 PIR INPPL1 HRAS NMI RRS1 RNMT ERP29 RAVER1 FXR1 GATAD2A CMPK1 H2AFZ MRPS9 CECR5HNRNPU ERBB2IP ZNF638 PSMA3 COL8A1 TNKS1BP1 LAMC1 PTK7 DCXR GMFB KIAA1967TNS1 CHUK STARD3NL NT5DC2 ORC3 TRPV2 TARS CHAF1B SKIV2L ANXA2 RPL38 THOC1LRRC40 PIN4 FXR2 SOD1 MLST8 HEXB PFKM PHPT1 TBL2 PNKD ATRX THG1L UCHL1 UCHL3 RAB8B HNRNPA3 CIRBP HBG1 RBBP6 BCAS2 CAAP1 TMPO CDH4 MGEA5 SSB INTS6 PIH1D1 ACOT8 SPCS2 PQBP1 PPIG GGH EHMT2 MAP1A CTPS2 RNF20 HIRA ARPC1A SDAD1 TOMM22 KLC2 RPL30 PDLIM1 DNAJC17 FAM82A1 AARSD1;PTGES3L DECR2 BRIX1 MRPL2 LPCAT1 ATP6V1A TGFB1I1 JUND LZTFL1 PSMC2 PELP1 GSR MYO1E NOC4L CUL9 HNRNPF MRPL43 CD47 IDH3B SERPINB9 RPF1 CPSF4 MRPS10 MRPL1 ACTR2 IDH3G NOP2 SRPR CCDC47 SNRPC FILIP1L FAM120A RPL10A TEFM GAR1 P4HA1 MYL12A NONO UAP1L1 TIMM17A SF3B3 KIAA1715 ABCD3 PSMB10 HIST1H2BA STK39 SPC25 MAGED1 SEL1L ATP5B EIF3J MMAB PSMC1 SYNPO MT-ND1 SMC2 SCYL2 CTPS1 CNOT1 ORMDL2 MTA2 PRKG1 RPL14 PPP4C AASDHPPT SRSF11 SMARCE1 BCL2L13 CARS2 HMGCS1 RALB PSMD11 AMPD2UPF2 BUD13 GSPT1 RAB10 SNRPD2 GOLGA4 UAP1 C19orf47 UTP14A UTP3 CDKN2AIP RQCD1 PTDSS1 ZC3H4 ETF1 MRI1 VAMP2 WDR77 DDX27 SNIP1 EXOC3 PPP6C TBC1D10A CCT2 MARCKSL1 XPO7 PDCD5 DKFZp781K1356 HINT1 ILKAP RPLP1 HSPA4 SF3B1 ILF2 RPS29 OSBPL5 FAM96B USO1 TUBB CALM1;CALM2 UNC119B YBX1 CCNY SLC25A4 RAP1A PPIF BIRC6 DNAJC15 BAP18 CD59 MARS AKR1B1TP53I3 WDR3 C11orf54 CUX1 ELMO2 ERGIC3 HM13 YAP1 CDK11B WASL NOP16 ZNF512 NUP37 COL3A1 CDK5RAP3 MSH2 NASP MRPL16 PICALM EIF2B1 MYEF2 RAB14 GSTK1 LARP7 UBA5 EIF3I RPL36A MRPL45 ABCF2 ZCCHC9 YWHAE DHRS7BPSMD2 RASA3 PRPF8 CMAS RPL21 GLRX IWS1 LDHA MECP2 APOL2 DHCR7 TUBB6 TBL3 PITHD1 CAV2 PGRMC2 COMMD5 COX7A2L AATF HMOX1 STX18 CPD IGKC SHC1 MRPS5 AAED1;C9orf21 AKAP17A SNRPA1 ERP44 SDHA PYGL TMED1 DNAJC11 MICAL2 CSDA COG7 EIF4A1 NOP14 LTN1 ATP6V1F CCT5 PSMD6 NFYC KIF4A RDH14 UFM1 C14orf166 WDR12VDAC1 SF3B14 PSMD7 FBXO22 NDUFA4 CDCA5 PC CNP SNRPA NUP88 SLC25A10 RARS2 ITPA NDUFB5 SYNPO2 DAP3 CCDC86 WDR43 SPARC NXF1 SH3BGRL ACOT1 RPS10 PSMB2 RBM4 RBM39 KDM3B CD276 CRK BLVRB GART PDLIM4 DYNLRB1 NAPRT1 TIMP2 NUP133 ACBD5 OXSR1 SH3GLB1 IGF2BP3 FIP1L1 DYNC1I2NIPBL RARS IGFBP7 PSMD13 EPB41L3 DGCR8 CDCA8 CCPG1 PEPD ARGLU1 DNAJC19 PGK1 THOC6 TUSC3 CCDC51 GNG2 SPTBN1 JUP IFI16 ITPR3PIGK SLC25A3 ANXA3 ABCD1 COX15 AHSA1 AFAP1 P4HA2 EIF4E TXNDC12 NRAS MBD2 SCAMP3 PPIB EIF4G2 DHFR YARS2 PDIA4 OLA1 MAFK PTCD3 SMARCD2 BOP1;KM-PA-2 LTA4H TAGLN3 PSMD3 DTD1 CRYAB LIMD2 MRPS18A DDX41 GOLGA2 IFT20 AQR RBMXL1 MAGOHB AFG3L2 FAM162A UHRF1 ENO2 PARP1 SART1 ORC5 ISCU RTN3 EMC10 TMEM167A RRAS2 PNPLA6 STMN1 KRT6B C20orf27 VDAC3 RIF1 DEK KIAA0020 PVRL2 ESYT2 MKI67IP ASMTL ANXA4 SCAMP1 HCFC1 DNAJB1 PSMA4 SAFB ATG3 CWC15 SF3B2 NCLN CTCF DST CBS DPY30 PARN SPG20 CSTF2 HDDC2 LMAN2 ZEB2 SUGP2 SNRNP40 PAWR PGD RTN2 PLXNB2 CIRH1A DDX23 ACBD3 DUSP3 GNB2 CSK NOL8 UTP6 DAZAP1 FOXK1 GLRX5NDUFB9 SF3B4 ADARB1 TRUB2 ENO1 CCT6A ADNP MT-ND5 TBCA BMS1 NHLRC2 TXNL4A SCAF11 MAP1S PMPCA NOP9 TAGLN CAND1 AMY1A UTP15 GNB2L1 PPP6R3 KIAA1279 ALDOA GSTT2 PMM2 SPECC1L NCAPD2 DHX33 COL15A1 EMC4 NDUFAB1 LMNB1 NUP107 TRIOBP NDUFB11 RRAS EPHA2 SMN1 CRIP2 POFUT1 PDLIM5 POP1 AHNAK NDUFB1 BCLAF1 FNBP4 ARPC5 RNF6 BUD31 GPI ENAH OPTN SDPR HINT2 PXDN BAZ1B APIP PFDN1 SPECC1 PPIE HARS NOL9 GNPNAT1 NOL6 TFIP11 NENF EI24 TIMM23B ARPC3 NSA2 TACO1 RBM19 GRWD1 C11orf58 PSMA1 TMEM55B TM7SF2 G6PD CTTN PIGT FBXO38 TMA16 SRSF2 REEP3 DYNC1LI2 DDX52 SREK1 GNL2 DNAJC8 ABHD14B IMP4 RBM6 CRNKL1 UTP23 RBM15B COMMD4 STMN2 GSTM3 PDIA6 COMMD10 TOE1 SCAF1 EIF4G3 GNE IER3IP1 TKT SPRR3 KHDRBS1 SNRPG TMEM109 TPD52L2 SLC25A19 FAM136A GMDS VAT1L LRCH4 FKRP SPRR2A
FAM3C CHCHD6 FAM49B PAICS UFL1 RAB3GAP2 AMY2A PPWD1 NDUFAF4 ETHE1 RBM10 TMEM126B RCN3 EIF3EIP ARPC4RRP15 GOLGB1 EMC6 CDAN1 UGP2
PPIL3 SYF2 HN1 TMED5 LSM2 PPP1R8 MPV17L2 GALM SNTB2 LPCAT2 GPD2 FRMD6 HNRNPA0 NAGK OBSL1 NIPSNAP1 TIGAR UBXN4 ESF1 EIF1AD RBM15
FAM82A2 KIAA1609
FOXF1 TPMT LLPH COMT PTS
NOL11 SPG21
HEBP2 YLPM1 SHOX2 HAT1 POFUT2
GSTM4 TCF25
LYPLA1
DDRGK1
SGCD
Supplementary Figure 11. The overall set of 134,850 binary interaction pairs for the 4048-set of proteins. 49-set proteins are shown in red and 401-set proteins in blue. These latter proteins involve 3472 binary interactions (see main text). That is, although the overall network is enormously complex, a much smaller set of proteins and interactions seems to be adequate for coordination of spatially distributed responses across the cell. Supplementary Figure 12. Interaction network for 401-set proteins clustered with the ClustNSee T-fit algorithm. (A) Combined data set. 382 proteins, 3472 interactions. ! " # $ % & ' ( ) !* !! !" !# !$ !% !& !' !( !) "* "! "" "# "$ "% "& "' "( ") #* #! #" ## #$ #% #& #' #( #) $* $! $" $# $$ $% $& $' $( $) %* %! %" %# %$ %% %& %' %( %) &* &! &" &# &$ &% && &' &( &) '* '! '" '# '$ '% '& '' '( ') (* (! 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ADD1 ALDH18A1 C1QBP CCT2 CCT3 CCT4 CCT5 CCT6A CCT7 +& #"! <=;K;! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #"" <=;K+) !* +& #"# F,/"% +& #"$ F1>0,! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #"% G.>)*;;! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #"& G.>;!; !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* CCT8 DNAJA1 DNAJC9 GLT25D1 GRPEL1 HSP90AA1 HSPA1A HSPA4 HSPA9 +& #"' G.>;$ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #"( G.>;) !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #") G.> +& ##* G.>G! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& ##! ,H=>! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& ##" B1>,!( !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* HSPD1 HSPH1 LONP1 MRPL18 MRPS30 PALLD PMPCA PRDX3 SHMT2 SSB +& ### B1>.#* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& ##$ >;,,< !* +& ##% >B>+; !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& ##& >1 +& ##' .GB/" !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* SUGT1 TCP1 TIMM44 TKT TRAP1 TXLNA UGDH +& ##( ..A +& ##) .-F/! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #$* /+>! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #$! /@BB$$ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #$" /D/ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #$# /1;>! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +& #$$ /?,=; +& #$% -F +' #$& A;F&OA;/# !* +' #$' +H>.# !* !* !* !* +' #$( +H>.$ !* !* +' #$) +H>.& !* !* !* +' #%* +H>.'; !* !* !* !* +' #%! +' #%" F#A>" !* !* !* +' #%# >;A>+! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* CLUSTER 7. BAG6;BAT3 COPS3 COPS4 COPS6 COPS7A DBN1 G3BP2 PABPC1 +' #%$ ><,@B% !* !* !* +' #%% >.B+! !* !* !* +' #%& >.B+" !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #%' >.B+$ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #%( >.B+% !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* PDLIM5 PSMC1 PSMC2 PSMC4 PSMC5 PSMC6 PSMD1 PSMD11 PSMD12 +' #%) >.B+& !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #&* >.B +' #&! >.B +' #&" >.B +' #&# >.B.B<" !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* PSMD13 PSMD2 PSMD3 PSMD5 PSMD6 PSMD7 PSMD8 PSME3 RPS27A +' #&% >.B<# !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #&& >.B<% !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #&' >.B<& !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #&( >.B<' !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #&) >.B<( !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #'* >.B0# !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* SQSTM1 TPM4 UNC45A VCP +' #'! 1>."'; !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #'" .J./B! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #'# />B$ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' #'$ -=+$%; !* !* !* +' #'% I+> !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( #'& 0/G0! +( #'' ,.. +( #'( .0>/!! !* !* +( #') .J1<, !* !* !* +( #(* /./ !* !* !* !* !* CLUSTER 8. ETHE1 LSS SEPT11 SQRDL TST +) #(! ;1,(; !* +) #(" ;1,(A !* !* !* CLUSTER 9. ARL8A ARL8B Supplementary Figure 12. Interaction network for 401-set proteins clustered with the ClustNSee T-fit algorithm. (B) Co-expression data set. 148 proteins, 906 interactions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upplementary Figure 12. Interaction network for 401-set proteins clustered with the ClustNSee T-fit algorithm. (C) Binding data set. 305 proteins, 1627 interactions. ! " # $ % & ' ( ) !* !! !" !# !$ !% !& !' !( !) "* "! "" "# "$ "% "& "' "( ") #* #! #" ## #$ #% #& #' #( #) $* $! $" $# $$ $% $& $' $( $) %* %! %" %# %$ %% %& %' %( %) &* &! &" &# &$ &% && &' &( &) '* '! '" '# '$ '% '& '' '( ') (* (! (" (# ($ (% (& (' (( () )* )! )" )# )$ )% )& )' )( )) !** !*! !*" !*# !*$ !*% !*& !*' !*( !*) !!* !!! !!" !!# !!$ !!% !!& !!' !!( !!) !"* !"! !"" !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !#* !#! !#" !## !#$ !#% !#& !#' !#( !#) !$* !$! !$" !$# !$$ !$% !$& !$' !$( !$) !%* !%! !%" !%# !%$ !%% !%& !%' !%( !%) !&* !&! !&" !&# !&$ !&% !&& !&' !&( !&) !'* !'! !'" !'# !'$ !'% !'& !'' !'( !') !(* !(! !(" !(# !($ !(% !(& !(' !(( !() !)* !)! !)" !)# !)$ !)% !)& !)' !)( !)) "** "*! "*" "*# "*$ "*% "*& "*' "*( "*) "!* "!! "!" "!# "!$ "!% "!& "!' "!( "!) ""* ""! """ ""# ""$ ""% ""& ""' ""( "") "#* "#! "#" "## "#$ "#% "#& "#' "#( "#) "$* "$! "$" "$# "$$ "$% "$& "$' "$( "$) "%* "%! "%" "%# "%$ "%% "%& "%' "%( "%) "&* "&! "&" "&# "&$ "&% "&& "&' "&( "&) "'* "'! 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ABCC1 BSG CALD1 CANX CAV1 CD63 CD9 COL1A1 COL1A2 COL6A1 +" '# @/E>! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +" '$ J1;. +" '% ,;G>! !* !* +" '& ,;G+! !* !* !* !* COL6A2 GIPC1 IGFBP5 ITGA1 ITGA5 ITGB1 KRAS LAMB1 LAMC1 LGALS1 LRP1 +" '' ,E;,.! +" '( ,1=! !* !* !* +" ') ,1=;=! !* +" (* GG=!$ !* !* !* +" (! 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ATP5A1 ATP5B ATP5C1 ATP5D ATP5F1 ATP5H ATP5I ATP5L ATP5O +' ""& ;/=%, !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' ""' ;/=%H !* !* !* !* !* !* !* !* +' ""( ;/=&;=" +' "") ;/=&M*A! !* +' "#* ;/=&M!; !* !* ATP6AP2 ATP6V0D1 ATP6V1A ATP6V1B2 ATP6V1C1 ATP6V1D ATP6V1E1 +' "#! ;/=&M!>" !* !* +' "#" ;/=&M!+! !* !* !* +' "## ;/=&M!A !* !* !* !* +' "#$ ;/=&M!0! !* !* !* !* !* ATP6V1F ATP6V1G1 ATP6V1H ETFA PTCD1 +' "#% ;/=&M!C !* !* !* !* !* !* +' "#& ;/=&M!E! !* !* !* !* !* !* !* +' "#' ;/=&M!F !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "#( 0/C; !* +( "#) =/+A! !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "$* +H=.# !* !* +( "$! +H=.$ !* +( "$" +H=.& !* !* +( "$# +H=.'; !* !* !* +( "$$ <.C +( "$% =.G+! !* !* +( "$& =.G+" !* !* !* !* !* !* +( "$' =.G+$ !* !* !* !* CLUSTER 8. COPS3 COPS4 COPS6 COPS7A NSF PSMC1 PSMC2 PSMC4 PSMC5 +( "$( =.G+% !* !* !* +( "$) =.G+& !* !* !* !* !* !* +( "%* =.GA! !* !* !* !* !* !* +( "%! =.GA!! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* PSMC6 PSMD1 PSMD11 PSMD12 PSMD13 PSMD2 PSMD3 PSMD5 PSMD6 PSMD7 +( "%" =.GA!" !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "%# =.GA!# !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "%$ =.GA" !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "%% =.GA# !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "%& =.GA% !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* PSMD8 PSME3 +( "%' =.GA& !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "%( =.GA' !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +) "%) =.GA( !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +) "&* =.G0# !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +) "&! ;=";! !* +) "&" ;=">! !* !* +) "&# ;=#>! !* +) "&$ ;=#A! !* +) "&% ;=#.! !* !* !* !* CLUSTER 9. AP2A1 AP2B1 AP3B1 AP3D1 AP3S1 ARF4 COPA COPB1 COPG1 +) "&& ;1C$ +) "&' +H=; !* +) "&( +H=>! !* !* !* +) "&) +H=E! !* !* !* +) "'* A<;B;! !* !* DNAJA1 PICALM SACM1L +!* "'! =@+;,G !* +!* "'" .;+G!, !* +!* "'# +D>%> +!* "'$ C/F! !* +!* "'% C/, !* +!* "'& 1;>!$ +!* "'' 1;>!; !* CLUSTER 10. CYB5B FTH1 FTL RAB14 RAB1A RAB1B RAB8A SART3 TFRC +!* "'( 1;>!> !* +!* "') 1;>(; !* !* !* !* +!! "(* .;1/# !* !* +!! "(! /C1+ !* !* !* +!! "(" AD<+!,@" +!! "(# 1;>!!> +!! "($ 1;>%; !* +!! "(% 1;>%> !* !* CLUSTER 11. DYNC1LI2 RAB11B RAB5A RAB5B RAB6A RAB7A +!" "(& 1;>&; +!" "(' 1;>'; !* !* !* !* +!" "(( >+JAF> +!" "() A,A !* +!" ")* A,./ !* +!# ")! HEAF !* !* CLUSTER 12. BCKDHB DLD DLST OGDH PITRM1 +!# ")" =@/1G! !* !* +!# ")# ;+;/! +!$ ")$ F;AF; !* +!$ ")% F;AF> !* CLUSTER 13. ACAT1 HADHA HADHB +!% ")& ;/=";" +!% ")' ;/=">$ !* +!& ")( @EC"1 CLUSTER 14. ATP2A2 ATP2B4 +!& ")) G&=1 !* +!' #** .E+A CLUSTER 15. IGF2R M6PR +!' #*! ." !* +!( #*" @AF#; CLUSTER 16. SGCD SNTB2 +!( #*# ,H<=! !* +!) #*$ ,0=10! CLUSTER 17. IDH3A LONP1 +!) #*% ,0=10,! !* CLUSTER 18. LEPRE1 LEPREL1 Supplementary Figure 12. Interaction network for 401-set proteins clustered with the ClustNSee T-fit algorithm. (D) Binding + co-expression data set. 313 proteins, 1964 interactions. ! " # $ % & ' ( ) !* !! !" !# !$ !% !& !' !( !) "* "! "" "# "$ "% "& "' "( ") #* #! #" ## #$ #% #& #' #( #) $* $! $" $# $$ $% $& $' $( $) %* %! %" %# %$ %% %& %' %( %) &* &! &" &# &$ &% && &' &( &) '* '! '" '# '$ '% '& '' '( ') (* (! (" (# ($ (% (& (' (( () )* )! )" )# )$ )% )& )' )( )) !** !*! !*" !*# !*$ !*% !*& !*' !*( !*) !!* !!! !!" !!# !!$ !!% !!& !!' !!( !!) !"* !"! !"" !"# !"$ !"% !"& !"' !"( !") !#* !#! !#" !## !#$ !#% !#& !#' !#( !#) !$* !$! !$" !$# !$$ !$% !$& !$' !$( !$) !%* !%! !%" !%# !%$ !%% !%& !%' !%( !%) !&* !&! !&" !&# !&$ !&% !&& !&' !&( !&) !'* !'! !'" !'# !'$ !'% !'& !'' !'( !') !(* !(! !(" !(# !($ !(% !(& !(' !(( !() !)* !)! !)" !)# !)$ !)% !)& !)' !)( !)) "** "*! "*" "*# "*$ "*% "*& "*' "*( "*) "!* "!! "!" 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ACAT1 ATP5A1 ATP5B ATP5C1 ATP5D ATP5F1 ATP5H ATP5I ATP5L +% "*& ;/=%I !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +% "*' >+JBH> +% "*( B,B !* !* !* !* +% "*) B,./ !* !* !* +% "!* 0+H.! !* ATP5O BCKDHB DLD DLST ECHS1 ETFA FH GPD2 HADHA HADHB HIBADH +% "!! 0/E; !* !* !* !* +% "!" EH !* !* +% "!# G=B" +% "!$ H;BH; !* +% "!% H;BH> !* !* HSD17B10 MDH2 OGDH PITRM1 PMPCA PMPCB PRDX3 PTCD1 SDHA SDHB +% "!& H@>;BH !* +% "!' H.B!'>!* !* !* !* +% "!( DBH" !* !* !* !* !* !* !* !* +% "!) IGBH !* !* !* !* !* !* !* !* !* SLC25A3 +% ""* =@/1D! +% ""! =D=+; !* !* !* +% """ =D=+> !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +% ""# =1BA# !* +% ""$ =/+B! !* !* !* !* !* !* !* !* !* +% ""% .BH; !* !* !* !* !* !* !* !* !* +% ""& .BH> !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +% ""' .,+"%;# !* !* !* !* !* !* +& ""( +I=.# !* !* !* +& "") +I=.$ !* +& "#* +I=.& !* !* +& "#! +I=.'; !* !* !* +& "#" <.E +& "## =.D+! !* !* +& "#$ =.D+" !* !* !* !* !* !* !* +& "#% =.D+$ !* !* !* !* CLUSTER 6. 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AP2A1 AP2B1 AP3B1 AP3D1 AP3S1 ARF4 ATP6AP2 ATP6V0D1 +' "%' ;/=&K*B! !* +' "%( ;/=&K!; !* !* +' "%) ;/=&K!>" !* !* !* +' "&* ;/=&K!+! !* !* !* +' "&! ;/=&K!B !* !* !* !* ATP6V1A ATP6V1B2 ATP6V1C1 ATP6V1D ATP6V1E1 ATP6V1F ATP6V1G1 +' "&" ;/=&K!0! !* !* !* !* !* +' "&# ;/=&K!E !* !* !* !* !* !* !* +' "&$ ;/=&K!G! !* !* !* !* !* !* !* +' "&% ;/=&K!H !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +' "&& +I=; !* !* ATP6V1H COPA COPB1 COPG1 PICALM SACM1L +' "&' +I=>! !* !* !* +' "&( +I=G! !* !* !* +' "&) =@+;,D !* +' "'* .;+D!, !* +( "'!G;BB$%G@=! +( "'" @+/! !* +( "'# D1=,!! !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "'$ D1=,!' !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "'% D1=,!( !* !* !* !* !* +( "'& D1=,"$ !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* !* +( "'' D1=,#' !* !* !* !* !* !* CLUSTER 8. 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ATP2A2 ATP2B4 RPL12 RPL12 RPL12 RPL12 VAT1 RPS10 VAT1 RPS10 VAT1 RPS10 VAT1 RPS10 NME1 RPLP2 NME1 RPLP2 NME1 RPLP2 NME1 RPLP2 RPS17 RPS17 RPS17 RPS17 RPL21 RPL21 RPL21 RBM14 RBM14 RBM14 RPL21 RPL29 RPL22 RPL29 RPL22 RPL29 RPL22 RBM14 RPL29 RPL22 RPL27A RPL19 RPL17-C18ORF32 RPL27A RPL19 RPL17-C18ORF32 RPL27A RPL19 RPL17-C18ORF32 RPL27A RPL19 RPL17-C18ORF32 CCDC50 RPL13A CCDC50 RPL13A CCDC50 RPL13A RPL15 RPLP0 RPL15 RPLP0 RPL15 RPLP0 CCDC50 RPL13A RPL15 RPLP0 RPL35A RPL18 RPL35A RPL18 RPL35A RPL18 RPL35A RPL18 RPL13 RPL13 RPL11 RPL13 RPL11 RPL11 RPL13 RPL11 RPL6 RPL17 RPL6 RPL17 RPL6 RPL17 RPL6 RPL17 DDX21 DDX21 DDX21 RPL9 RPL34 RPL9 RPL34 DDX21 RPL9 RPL34 RPL9 RPL34 RPL30 RPL30 RPL30 RPS2 TRAP1 RPS2 TRAP1 SSB RPS2 TRAP1 SSB RPL30 SSB LONP1 LONP1 RPS2 TRAP1 SSB LONP1 LONP1 GLT25D1 GLT25D1 GLT25D1 SUGT1 SUGT1 SUGT1 GLT25D1 PRMT1 PRMT1 PRMT1 SUGT1 DDX6 ANP32E MRPL18 DDX6 ANP32E MRPL18 DDX6 ANP32E MRPL18 PRMT1 ANP32E MARCKS MARCKS MARCKS DDX6 MARCKS MRPL18 FIS1 ADD3 FIS1 ADD3 FIS1 ADD3 FIS1 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PRKAR1A CALD1 ERO1L COPG1 RAP2B CNN1 CANX SACM1L SFXN1 SFXN1 SFXN1 STMN1 PGRMC1 CYB5B PGRMC1 CYB5B PGRMC1 CYB5B COPG1 IQGAP1 PTCD3 IQGAP1 PTCD3 IQGAP1 PTCD3 PRKAR1A CALD1 ERO1L SFXN1 FTH1 RAB1B FTH1 RAB1B FTH1 RAB1B PGRMC1 CYB5B IQGAP1 PTCD3 KRAS CDC42 KRAS CDC42 KRAS CDC42 FTL M6PR FTL M6PR FTL M6PR FTH1 RAB1B KRAS CDC42 SPTBN1 BSG SPTBN1 BSG SPTBN1 BSG FTL M6PR BCAP31 LMAN2 BCAP31 LMAN2 BCAP31 LMAN2 SPTBN1 BSG CTNNA1 ANXA2 CTNNA1 ANXA2 CTNNA1 ANXA2 BCAP31 LMAN2 CD9 PSAP CD9 PSAP CD9 PSAP CTNNA1 ANXA2 TJP2 CAV1 TJP2 CAV1 TJP2 CAV1 CD9 PSAP SCARB2 RAB8A SCARB2 RAB8A SCARB2 RAB8A TJP2 CAV1 CTNND1 LEPREL2 CTNND1 LEPREL2 CTNND1 SGCD SCARB2 RAB8A CTSD RAB14 SGCD CTSD RAB14 SGCD CTSD RAB14 CTNND1 PITRM1 UTRN PITRM1 UTRN PITRM1 UTRN SGCD CTSD RAB14 LAMP1 PICALM LAMP1 PICALM LAMP1 PICALM PITRM1 UTRN SERPINE1 VASP SERPINE1 VASP SERPINE1 VASP SNTB2 SNTB2 SNTB2 LAMP1 PICALM CD63 AP2B1 CD63 AP2B1 CD63 AP2B1 RALA SERPINE1 VASP F3 F3 RALA F3 RALA SNTB2 RAB2A CD63 AP2B1 GOLGA3 GOLGA3 RAB2A GOLGA3 RAB2A F3 RALA PTGS1 LRPAP1 PTGS1 LRPAP1 PTGS1 LRPAP1 PGRMC2 SDCBP PGRMC2 PGRMC2 GOLGA3 RAB2A TFRC TFRC SDCBP TFRC SDCBP MGST3 PTGS1 LRPAP1 RAP1A MGST3 RAP1A MGST3 RAP1A PGRMC2 GOLGB1 RAB5A SDCBP GOLGB1 RAB5A GOLGB1 RAB5A TFRC FAM3C LGALS1 ABCC1 FAM3C LGALS1 ABCC1 FAM3C LGALS1 ABCC1 MGST3 RAP1A ECH1 ACAT1 ANXA11 ACADVL GLUD1 ERGIC1 IGF2R ECH1 ACAT1 ECH1 ACAT1 RAB5A ANXA11 ACADVL GLUD1 ERGIC1 IGF2R ANXA11 ACADVL GLUD1 ERGIC1 IGF2R GOLGB1 TAGLN MMP14 ABCC1 GALNT2 ECI2 TXNRD1 NANS TAGLN MMP14 TAGLN MMP14 FAM3C LGALS1 COPA RAB7A GALNT2 ECI2 TXNRD1 NANS GALNT2 ECI2 TXNRD1 NANS COPA RAB7A COPA RAB7A ECH1 ACAT1 ANXA11 ACADVL GLUD1 ERGIC1 IGF2R LEPRE1 LAMB1 HADHB DLST TAGLN COPB1 RAB5B LEPRE1 LAMB1 HADHB DLST LEPRE1 LAMB1 HADHB DLST MMP14 ANXA4 COPB1 RAB5B COPB1 RAB5B GALNT2 ECI2 TXNRD1 NANS ANXA4 ANXA4 COPA RAB7A LEPREL1 LAMC1 DYNC1LI2 HSD17B10 CNDP2 AP3S1 RAB34 LEPREL1 LAMC1 DYNC1LI2 LEPREL1 LAMC1 DYNC1LI2 GNS HSD17B10 CNDP2 AP3S1 RAB34 HSD17B10 CNDP2 AP3S1 RAB34 LEPRE1 LAMB1 HADHB DLST TGFBI ITGB1 ATP5B AP3D1 RAB5C GNS GNS ANXA4 COPB1 RAB5B ATP5C1 TGFBI ITGB1 ATP5B AP3D1 RAB5C TGFBI ITGB1 ATP5B AP3D1 RAB5C ATP5A1 P4HA1 STX12 STX7 ATP5C1 ATP5C1 LEPREL1 LAMC1 DYNC1LI2 COL12A1 COL6A1 ECHS1 DLD VTI1B VAMP3 SNAP23 ATP5A1 P4HA1 STX12 STX7 ATP5A1 P4HA1 STX12 STX7 HSD17B10 CNDP2 AP3S1 RAB34 COL12A1 COL6A1 ECHS1 DLD VTI1B VAMP3 SNAP23 COL12A1 COL6A1 ECHS1 DLD VTI1B VAMP3 SNAP23 COL1A2 COL6A2 GNS COL1A2 COL6A2 COL1A2 COL6A2 TGFBI ITGB1 ATP5B AP3D1 RAB5C SPARC ITGA5 ATP5F1 ATP5O ATP5D ATP5C1 ATP5A1 MFGE8 TIMP1 LRP1 GIPC1 SPARC ITGA5 ATP5F1 ATP5D SPARC ITGA5 ATP5F1 ATP5D P4HA1 STX12 STX7 FH OAT MFGE8 TIMP1 GIPC1 ATP5O MFGE8 TIMP1 GIPC1 ATP5O COL12A1 COL6A1 ECHS1 DLD VTI1B VAMP3 SNAP23 LRP1 FH OAT LRP1 FH OAT PYCR1 COL1A2 COL6A2 PYCR1 PYCR1 ATP5H ATP5L SPARC ITGA5 ATP5F1 ATP5O ATP5D ATP5H ATP5L ATP5H ATP5L MFGE8 TIMP1 LRP1 GIPC1 CSRP1 ATP5I FH OAT ALDH2 PYCR2 ATP5I ATP5I ATP6V1D CSRP1 ALDH2 PYCR2 CSRP1 ALDH2 PYCR2 ATP6V1G1 ATP6V1D ATP6V1D PYCR1 ATP6V1G1 ATP6V1G1 ATP5H ATP5L ATP6V1B2 CSRP1 ATP5I HIBADH SLC25A3 ATP6V1B2 ATP6V1B2 ALDH2 PYCR2 ATP6V1H HIBADH SLC25A3 HIBADH SLC25A3 ATP6V1D TST ATP6V1G1 ATP6V1H TST ATP6V1H TST ATP6V0D1 ATP6V1C1 ATP6V1B2 ATP6V0D1 ATP6V1C1 ATP6V0D1 ATP6V1C1 BCKDHB PMPCB SQRDL HIBADH SLC25A3 LSS SQRDL SQRDL ATP6V1H ATP6V1F BCKDHB PMPCB LSS BCKDHB PMPCB LSS TST ARL8A ATP6V1F ATP6V1F ATP6AP2 ARL8A ARL8A ATP6V0D1 ATP6V1C1 ARL8B ATP6AP2 ATP6AP2 HADHA ATP6V1A HCCS ETHE1 BCKDHB PMPCB SQRDL SEPT11 ARL8B HADHA HCCS ETHE1 ARL8B HADHA HCCS ETHE1 LSS ATP6V1E1 ATP6V1A SEPT11 ATP6V1A SEPT11 ATP6V1F ATP6V1E1 ATP6V1E1 ARL8A ATP6AP2 ETFA CYB5R3 ARL8B ETFA CYB5R3 ETFA CYB5R3 HADHA ATP6V1A HCCS ETHE1 NOMO1 ATP6V1E1 SEPT11 SDHB MDH2 NOMO1 NOMO1 SDHB MDH2 SDHB MDH2 PTCD1 IDH3A GPD2 ETFA CYB5R3 OGDH SDHA PTCD1 IDH3A GPD2 PTCD1 IDH3A GPD2 OGDH SDHA OGDH SDHA NOMO1 SDHB MDH2 PTCD1 IDH3A GPD2 SLC25A22 POR OGDH SDHA SLC25A22 POR SLC25A22 POR !"#$% "#$% SLC25A22 POR ! &'()%*+,+-% Supplementary Figure 13. Experimental weighted interactions for the 401-set proteins for the clusters of the combined A B data set (Table 6). The edges are colored by log2(S *S ) according to the scale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upplementary Figure 14. The local STRING-based interaction networks for OXS/OAC around the proteins DNAJA1, GRPEL1, HSPA9 and TIMM44. A set of 317 binary pair interactions was constructed by identifying a set of 89 additional 401-set proteins with interactions with at least two of the four seed proteins. The STRING interaction pairs were classified into three types as shown in the figure: (a) co-expression, (b) binding, and (c) other interaction pairs, the latter without (a) or (b) and many of which are largely based on text-mining or other experimental correlations. The experimental St data for each pair A-B was then mapped to the STRING co- ! ! expression pairs (!! ∗ !! , upper off diagonal region) while the experimental Sn data was mapped to the ! ! STRING binding pairs (!! ∗ !! , lower off diagonal region). The mechanism(s) underlying the correlation of the other pairs is often ambiguous and these pairs were therefore included symmetrically with mapping to ! ! ! ! !! ∗ !! (upper off-diagonal region) and to !! ∗ !! (lower off-diagonal region). Changes in total abundance for individual proteins (St) were mapped to the diagonal.