GREENBERG DYSPLASIA Italian version Gene name: LBR Lamin B Receptor Localizaon: Cytogenec band: 1q42.12 – (reverse strand)

Protein name: Lamin-B receptor Size: 615 amino acids Molecular mass: 70703 D Protein localizaon: inner core of the membrane and mul-pass protein membrane

The protein is mostly present in the nucleus, in the inner core of the plasma membrane as mul- pass protein membrane. Structure: Q14739

2DG: 62 aa The Tudor domain that may not recognize methylation marks, but rather bind unassembled free histone H3. Descripon and funcon The protein encoded by this gene belongs to the ERG4/ERG24 family. It is located in the nuclear envelope inner membrane and anchors the lamina and the heterochroman to the membrane. It may mediate interacon between chroman and lamin B. Mutaons and disorders: The lamin B receptor (LBR) is an inner nuclear membrane protein with a structural funcon interacng with chroman and lamins, and an enzymac funcon as a sterol reductase. Heterozygous LBR mutaons cause nuclear hyposegmentaon in neutrophils (Pelger anomaly), while homozygous mutaons cause prenatal death with skeletal defects and abnormal sterol metabolism (Greenberg dysplasia). ▪GREENBERG DYSPLASIA: This severe condion is characterized by abnormal bone formaon and is fatal before birth. Research suggest that this condion is caused by the loss of the sterol reductase funcon of the lamin B receptor. Some LBR gene mutaons that cause Greenberg dysplasia change single amino acids in the sterol reductase domain of the lamin B receptor, which leads to the loss of sterol reductase acvity. Other mutaons lead to an abnormally short protein that is likely nonfunconal. Loss of the sterol reductase funcon of the lamin B receptor disrupts the normal synthesis of cholesterol within cells. Absence of this funcon may also allow potenally toxic byproducts of cholesterol synthesis to build up in the body's ssues. Researchers suspect that low cholesterol levels or an accumulaon of other substances disrupt the growth and the development of many parts of the body. It is not known, however, how a disturbance of cholesterol synthesis leads to the specific features of Greenberg dysplasia. Frequency: it is a very rare condion. Approximately ten cases have been reported in the scienfic literature.

‒Embryos dead because of a disorder connected to the LBR gene Paent associaon(England):hp://urddad-foundaon.org.uk/ ▪PELGER-HUËT: Mutaons in the LBR gene can also cause Pelger-Huët anomaly, a condion that affects the shape of the nucleus and the structure of the chroman in certain cells but causes no outward signs or symptoms. The nuclei of blood cells called granulocytes normally have mulple segments (or lobes). In contrast, the nuclei of granulocytes in people with Pelger-Huët anomaly have fewer segments than normal (they are hypolobulated). In addion, the chroman in affected cells appears coarser than usual when viewed under a microscope. Mutaons that cause Pelger-Huët anomaly usually lead to an abnormally short lamin B receptor and reduce the amount of funconal protein. It is thought that impairment of the receptor's DNA-binding domain leads to this condion. The fact that the healthy mother of the fetus showed hypolobulated nuclei in 60% of her granulocytes confirms that classic Pelger-Huët anomaly represents the heterozygous state of 3beta-hydroxysterol delta(14)-reductase deficiency. Incidence and therapies: This condion does not affect the life of the person, so it’s useful a therapy. Moreover we can not make an esmate of the frequency

‒In the picture you can see the granulocytes affected by the the Pelger-huet syndrome. The immune system destroys these abnormal cells.

Paent associaons(Enlgand) hp://urddad-foundaon.org.uk/ DISPLASIA DI GREENBERG

Nome Gene: LBR, Lamin B Receptor

Localizzazione cromosoma 1, 1q42.12, braccio lungo q, regione 42.12.

Nome proteina: Lamin-B receptor.

Accesso Uniprot: Q14739.

Lunghezza: 615 amminoacidi

Peso molecolare: 70703 Da

Localizzazione subcellulare: Membrana interna dell’involucro nucleare

Struttura 3D: da Proteopedia 2DIG

Descrizione e Funzione: LBR (Lamin B Receptor) è un gene che fornisce istruzioni per la sintesi di una proteina chiamata “Lamin B receptor”. Le diverse regioni di questa proteina hanno funzioni distinte. Una porzione della proteina è coinvolta nella produzione del colesterolo (si parla di funzione sterolo-riduttasi); il colesterolo, infatti, oltre ad essere introdotto con la dieta, è prodotto dall’uomo e durante la sua sintesi questa regione della LBR permette di convertire una molecola chiamata lanosterolo in colesterolo. La produzione di colesterolo è essenziale per il normale funzionamento dell’organismo: infatti, prima della nascita il colesterolo interagisce con proteine che controllano lo sviluppo del cervello, dei genitali, degli arti; è inoltre un importante costituente delle membrane cellulari, della mielina (la struttura isolante delle cellule nervose) e serve per la produzione dei sali biliari, importanti per la digestione. Inoltre,il colesterolo è la molecola da cui derivano tutti gli ormoni steroidei. Un’altra regione della proteina LBR si lega alla cromatina, il complesso di DNA e proteine che costituisce i cromosomi. La proteina si trova nella membrana interna dell’involucro nucleare e, legando la lamina B media la corretta interazione tra eterocromatina e l’involucro nucleare,. giocando un importante ruolo in molte attività cellulare, come la duplicazione del DNA, il controllo dell’ attività dei geni e la morte cellulare programmata (apoptosi).

La proteina è importante, inoltre, nella riformazione dell’involucro nucleareal termine della divisione cellulare. (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LBR#summaries https://ghr.nlm.nih.gov/gene/LBR)

Localizzazione cellulare

Il gene è espresso principalmente nel sistema nervoso, nel fegato e nel sangue, mentre in modo minore nei polmoni, nell’intestino e nei muscoli. A livello cellulare, la proteina è localizzata principalmente nella membrana interna dell’involucro nucleare , e in modo minore anche nel reticolo endoplasmatico e nel citosol..

Mutazioni e Patologie:

Le mutazioni in eterozigosi del LBR (‘anomalia di Pelger,) si manifestano con ‘iposegmentazione dei nuclei di neutrofili e eosinofili (che sono bilobati, invece di avere la solita struttura trilobata), mentre le mutazioni in omozigosi (sindrome di Greenberg) causano la morte prenatale per gravi deficienze dello sviluppo scheletrico e un’anormale metabolismo degli steroli. calcificazioni anomale nei tessuti molli, arti anteriori e posteriori più corti. , oltre alla anomala morfologia dei leucociti.

▪DISPLASIA DI GREENBERG: Mutazione: Autosomica recessiva (la patologia si manifesta solo quando entrambi gli alleli sono mutati). Diverse mutazioni del gene LBR sono state associate a questa malattia, che porta ad una formazione anormale delle ossa e alla morte prematura del feto. Ricerche hanno indicato che la malattia è causata dalla mancanza della funzione della sterolo reduttasi della proteina LBR. La perdita della funzione della sterolo-reduttasi interrompe la normale sintesi del colesterolo nella cellula. L’assenza di questa funzione può portare all’accumulo di sostanze tossiche nella cellula e causa effetti come idrope fetali (accumulo di liquidi nei tessuti del feto), nanismo grave con arti corti, anomalie del viso, ipoplasia (ridotto sviluppo) polmonare, polidattilia (presenza di dita sovrannumerarie) e igroma cistico (dilatazione degli spazi linfatici nel tessuto sottocutaneo del collo). Non è noto, tuttavia, il meccanismo mediante cui un disturbo nella sintesi del colesterolo possa portare alla displasia di Greenberg. (https://www.malacards.org/card/greenberg_dysplasia)

Incidenza e terapia: É una malattia molto rara. Approssimativamente sono stati riportati dalla comunità scientifica solo 10 casi. Dato che i soggetti affetti decedono in età fetale, non si è in grado di creare nessuna terapia efficace per curare i sintomi della patologia.

Embrioni morti a causa di una disfunzionalità correlata al gene LBR -Associazioni pazienti(Italia): http://www.fedra.org/

▪ANOMALIA DI PELGER-HUËT: Mutazione: Autosomica (il gene si trova su un cromosoma non sessuale) dominante ( cioè si esprime anche se è presente in singola copia). Le mutazioni del gene LBR possono causare anche l’anomalia di Pelger-Huet, una condizione che riguarda il nucleo e la struttura della cromatina in alcune cellule, ma non porta a sintomi o segni esterni gravi, solo una bassa statura. I nuclei delle cellule del sangue, chiamati granulociti, hanno solitamente diversi segmenti. Al contrario i nuclei dei granulociti nelle persone con Pelger-Huet hanno meno segmenti del normale. In pratica, al microscopio, la cromatina nelle cellule affette appare più ruvida del normale. (https://www.malacards.org/card/pelger_huet_anomaly_with_mild_skeletal_anomalies)

Incidenza e terapie Interessando le singole cellule è impossibile fare una stima. Non avendo ripercussioni sulla vita della persona non servono e non esistono cure.

Granulociti di pazienti affetti dalla sindrome di Pelger-Huet. Quando il sistema immunitario li trova cerca di distruggerli, perché presentano un’anomalia.

-Associazione pazienti(Italia): http://www.soditalia.it/

▪SINDROME DI REYNOLDS: Le specifiche anomalie fibroblastiche (i fibroblasti sono le cellule tipiche e più numerose del tessuto connettivo, in grado di produrre le componenti della matrice extracellulare) osservate suggeriscono che questa particolare mutazione del gene LBR potrebbe avere effetti negativi su specifiche fasce di tessuti, probabilmente attraverso il disturbo delle interazioni o della stabilità della rete proteica dell’involucro nucleare. Sebbene generalmente considerata una malattia autoimmune, sono state suggerite altre cause, inclusa quella genetica.

(https://www.malacards.org/card/reynolds_syndrome)

Incidenza e terapie: Sono stati descritti casi sporadici della sindrome di Reynolds, ma anche rari casi familiari a trasmissione non chiara. Non è disponibile una cura risolutiva per la sindrome di Reynolds e la presa in carico è per lo più sintomatica (ovvero in grado di diminuire i sintomi della malattia stessa). Sintomi collegati alla sindrome di Reynolds. La fine delle dita assume un colore viola a causa dell’assenza di sangue.

-Associazione pazienti(Italia): http://www.associazione-amar.org/