Efecto De La Activación Del Receptor Pparγ/Rxr Como Posible Tratamiento De La Enfermedad De Alzheimer
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FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA PROGRAMA DE DOCTORADO EN FISIOLOGÍA Efecto de la activación del receptor PPARγ/RxR como posible tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Papel de la genisteína. Tesis doctoral presentada por: José Enrique Muñoz Cebriá Dirigida por: Dr. José Viña Ribes Dra. Consuelo Borrás Blasco Dr. Juan Gambini Buchón Valencia, Julio de 2020 Dr. José Viña Ribes, catedrático del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València Dra. Consuelo Borrás Blasco, catedrática del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València Dr. Juan Gambini Buchón, profesor titular del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València CERTIFICAN: Que el Sr. José Enrique Muñoz Cebriá, Licenciado en Farmacia por la Universitat de València y Máster en Fisiología por la misma universidad, ha realizado bajo su dirección la presente Tesis Doctoral titulada: Efecto de la activación del receptor PPARγ/RxR como posible tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Papel de la genisteína. Y para que conste a los efectos oportunos, firman la presente en Valencia, a 23 de Junio de 2020. Dr. José Viña Blasco Dra. Consuelo Borrás Blasco Dr. Juan Gambini Buchón AGRADECIMIENTOS Decía el filósofo Ortega y Gasset: “Yo soy yo y mis circunstancias”. Muchas son las circunstancias que me han traído hasta aquí y muchas las personas que me han ayudado en el camino. A mis directores de tesis, al Dr. José Viña, por aceptarme en su grupo de trabajo, por hacerme partícipe de este enorme proyecto. A la Dra. Consuelo Borrás, por la confianza que depositó en mí. Al Dr. Juan Gambini, por recibirme siempre tan bien y por ayudarme tanto. Ojalá nuestra colaboración no acabe en esta tesis y siga por mucho tiempo. Es un privilegio para mi que hayáis dirigido este trabajo. Al resto del Grupo de Investigación en Envejecimiento y Ejercicio Físico del Departamento de Fisiología de la Universitat de València, en especial a Mar, Marta, Cris, Lucía, Gloria, Cristina, Vicent y Mónica. Al Dr. Francisco Tarazona, geriatra del Hospital La Ribera, por su dedicación en este proyecto. Cuando en 2006 empecé una nueva etapa de mi vida laboral en INCLIVA, Fundación de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valencia solo pensaba en aprender y formarme. Ni siquiera podía pensar que casi tres lustros después seguiría formando parte de esta gran familia de investigación de la que me siento tan orgulloso. Llegué de la mano del Dr. José Magraner. Solo caben palabras de agradecimiento, por su serenidad, bondad y buen juicio. Al Dr. Juan Ezquer, a quién tanto echo de menos, de quién aprendí la meticulosidad para trabajar en un laboratorio y la exigencia máxima. Al Dr. Manuel Alós por haber puesto en nuestras manos todos los recursos disponibles a su alcance para permitir a nuestra Unidad de Ensayos Clínicos crecer de forma exponencial y convertirnos en referencia. Al resto de compañeros del servicio de farmacia del Hospital Clínico Universitario de Valencia, que facilitan día a día la integración de la parte científica con la parte asistencial de la farmacia. A los compañeros de INCLIVA, especialmente a Carlos Ezquer le agradezco que nunca rehuya el debate, su manera de aplicar el método científico a la discusión más banal y su mirada crítica. Muchas gracias por tu amistad y tantas disquisiciones filosóficas en las que rara vez coincidimos, pero al menos nos enriquecen en la forma de observar el mundo. Agradezco a Verónica Guillot la pasión y dedicación que pone en su trabajo. No podría imaginar nadie mejor con quien trabajar. A Luna, Santi y Santiago, porque desde hace mucho tiempo son parte de mi familia. A mi familia, sobre todo a los abuelos, que ya no están, a todos mis tíos, primos y sobrinos. A mis amigos. A mi familia política (Maribel, Jesús, Marta, Isa, Santi y Sofía). A mis padres, Pura y Enrique, a ellos les debo todo lo que soy, para mí son un referente de amor, entrega, dedicación, integridad y esfuerzo. A mi mujer, María, porque este trabajo es tan mío como suyo, por todas las horas que le ha dedicado, por sus correcciones, por sus consejos, por aguantar los malos momentos y por disfrutar conmigo de los éxitos. En definitiva, por todo el camino recorrido y por todo lo que vendrá. Para mi hija Julia. ÍNDICE ÍNDICE 7 ÍNDICE ÍNDICE ABREVIATURAS ................................................................................................... 29 PREFACIO ........................................................................................................... 35 ABSTRACT ........................................................................................................... 37 1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 39 1.1 Enfermedad de Alzheimer como principal tipo de demencia ................... 41 1.1.1 Tipos de demencia ........................................................................... 41 1.2 Enfermedad de Alzheimer ........................................................................ 41 1.2.1 Un residente en el Hospital para Enfermos Mentales y Epilépticos de Frankfurt ................................................................................................... 44 1.2.2 Auguste D., la paciente cero............................................................. 45 1.2.3 Luces y sombras de un siglo de investigación en EA ......................... 48 1.3. Tipos de enfermedad de Alzheimer ......................................................... 50 1.3.1. EA temprana o familiar ................................................................... 50 1.3.2. EA esporádica o tardía .................................................................... 51 1.4 Clínica de la enfermedad de Alzheimer .................................................... 51 1.5 Causas de la enfermedad de Alzheimer .................................................... 55 1.5.1 Hipótesis del aluminio ...................................................................... 55 1.5.2. Hipótesis de acetilcolina .................................................................. 56 1.5.3. Hipótesis del péptido β-amiloide (βA): ............................................. 56 1.5.4. Teoría de la hiperfosforilación de TAU ............................................. 58 1.5.5. Teoría del estrés oxidativo ............................................................... 58 1.6. Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer ........................................ 59 1.6.1 Péptido Beta Amiloide y placas amiloides ........................................ 59 1.6.1.1 Producción de βA .................................................................... 60 1.6.1.1.1 Proteína precursora amiloidea (APP): .............................. 60 9 ÍNDICE 1.6.1.1.2. Entrada en el cerebro de βA a través de la BHE por receptores RAGE ....................................................................................... 68 1.6.1.1.3 βA intraneuronal ............................................................. 69 1.6.1.2 Aclaramiento de βA ................................................................. 71 1.6.1.2.1 Eliminación a través de la BHE por transportador LRP1. ... 71 1.6.1.2.2 Degradación enzimática en el cerebro ............................. 72 1.6.1.2.3 Difusión al LCR donde es retenido por el plexo coroideo . 73 1.6.1.3 ApoE, producción o aclaramiento de βA según genotipo.......... 73 1.6.1.3.1 Mecanismos neuropatológicos de ApoE4 dependiente de βA ............................................................................................................. 79 1.6.1.3.2 Mecanismos neuropatológicos de ApoE4 independiente de βA ............................................................................................................. 80 1.6.1.4 Papel de PPAR y RXR ............................................................... 82 1.6.2 Proteína TAU y patología neurofibrilar ............................................. 90 1.6.2.1 Hiperfosforilación de TAU ........................................................ 93 1.6.3 Inflamación y enfermedad de Alzheimer .......................................... 98 1.6.3.1 Microglía ................................................................................. 99 1.6.3.2 Astrocitos .............................................................................. 102 1.6.3.3 Relación enfermedad de Alzheimer e inflamación .................. 108 1.6.4 Estrés oxidativo y enfermedad de Alzheimer.................................. 111 1.6.4.1 Peroxidación lipídica .............................................................. 112 1.6.4.2 Oxidación de proteínas .......................................................... 113 1.6.4.3 Oxidación de DNA .................................................................. 113 1.6.4.4 Acumulación de hierro y otros metales .................................. 114 1.6.5 Betaamiloidosis microvascular (angiopatía amiloidea) ................... 115 1.7. Envejecimiento y enfermedad de Alzheimer ......................................... 115 10 ÍNDICE 1.7.1. La pirámide poblacional se invierte: el envejecimiento de la población mundial Factores de riesgo de la Enfermedad de Alzheimer .................... 117 1.8. Fases de la enfermedad de Alzheimer ................................................... 119 1.9. Factores de riesgo de la Enfermedad de Alzheimer ............................... 123