max-planck-institut für biochemie max planck institute of biochemistry

MF | 1 Kontakt Contact

Max-Planck-Institut für Biochemie Am Klopferspitz 18 D - 82152 Martinsried Tel.: + 49 (89) 8578 - 0 Fax: + 49 (89) 8578 - 3777

Öffentlichkeitsarbeit Anja Konschak Tel.: + 49 (89) 8578 - 2824 Fax: + 49 (89) 8578 - 2943 E-Mail: [email protected] Inhalt Contents

Forschungsziele Aims of Research 4-5 Daten und Fakten Facts and Figures 6-7 Die Max-Planck-Gesellschaft The Max Planck Society 8-9

Strukturforschung Structural Research 10-11 Molekulare Strukturbiologie Molecular Structural Biology 12-13 Molekulare Mechanismen der DNA-Reparatur Molecular Mechanisms of DNA Repair 14-15 Zelluläre Strukturbiologie Structural Cell Biology 16-17 Modellierung von Proteinkomplexen Modeling of Protein Complexes 18-19 Zelluläre Biochemie Cellular Biochemistry 20-21 Chaperonin-vermittelte Proteinfaltung Chaperonin-Assisted Protein Folding 22-23 Strukturbiologie der Zilien Structural Biology of Cilia 24-25

Zellbiologie, Signal­übertragung Cell Biology, Signal und Regulation Transduction and Regulation 26-27 Molekulare Grundlagen des Proteintransports Molecular Basis of Protein Trafficking 28-29 Molekulare Medizin Molecular Medicine 30-31 Molekulare Mechanotransduktion Molecular Mechanotransduction 32-33 Chromosomale Organisation und Dynamik Chromosome Organization and Dynamics 34-35 Molekulare Zellbiologie Molecular Cell Biology 36-37 Proteinanalytik Protein Analysis 38-39 Proteomics und Signaltransduktion Proteomics and Signal Transduction 40-41 Chromatin-Biologie Chromatin Biology 42-43 Translationale Medizin Translational Medicine 44-45 DNA-Replikation und Genom-Integrität DNA Replication and Genome Integrity 46-47 Angeborene Immunität Innate Immunity 48-49 Molekulare Immunologie und Signaltransduktion Molecular Immunology and Signal Transduction 50-51 Muskeldynamik Muscle Dynamics 52-53 Zelluläre und molekulare Biophysik Cellular and Molecular Biophysics 54-55 Genomische Stabilität Maintenance of Genome Stability 56-57 Molekularbiologie Molecular Biology 58-59 Zelluläre Dynamik und Musterbildung Cellular Dynamics and Cell Patterning 60-61 Molekulare Membran- und Organell-Biologie Molecular Membrane and Organelle Biology 62-63 Biologie der Chromosomen Chromosome Biology 64-65

Emeriti Emeritus Directors 66-67 Max Planck Fellows und Externe Max Planck Fellows and 68-69 Wissenschaftliche Mitglieder External Scientific Members 2 | 3 Vernetzte Forschung Networked Research 70-71 Das Forschen und Leben leichter machen Making Research and Life Easier 72-75 Den Nachwuchs fördern Supporting the Young Generation 76-77 Organisation Organization 78 Impressum Imprint 79

Stand: Frühjahr 2012 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Forschungsziele Spurensuche im molekularen Räderwerk der Zelle

Aims of Research Searching for Clues to the Molecular Mechanisms of the Cell

ebende Zellen sind hochkomplexe Gebilde, in iving cells are highly complex entities in which Ldenen eine Vielzahl von Molekülen zusammen La multitude of molecules work together to arbeitet, damit unser Organismus funktioniert. make our organism function. Without proteins  Ohne Eiweiße (Proteine) wäre dies undenkbar: this would be inconceivable: They coordinate Sie koordinieren das Räderwerk der Zelle, indem the mechanisms of the cell by implementing the Proteine Eiweiße (Proteine) sind sie die in den Genen enthaltenen Informationen information contained in the genes into cellular große Moleküle, die aus in zelluläre Abläufe und Strukturen übersetzen. processes and structures. Proteins give cells their zu Ketten verbundenen Proteine verleihen den Zellen ihre Gestalt und shape and are the main protagonists in all cellular Aminosäuren aufgebaut sind die Hauptakteure in allen Zellprozessen: sei processes – whether they transport substances, sind. Diese Ketten können es, indem sie Stoffe transportieren, Botschaf- convey messages or carry out vital processes in bis zu mehrere tausend Aminosäuren lang sein. ten übermitteln oder als molekulare Maschinen their role as molecular machines. Der Standardsatz, aus dem lebenswichtige Prozesse durchführen. What decides which genes are translated alle Proteine zusammenge- Was aber entscheidet, welche Gene in Pro- into proteins? How do proteins regulate highly setzt werden, besteht aus teine übersetzt werden? Wie steuern Pro- complex cell processes and how do cells 21 verschiedenen Amino­ teine hochkomplexe Zellprozesse und wie communicate with each other? Which control säuren. Jedes Protein besitzt eine ganz bestimmte kommunizieren Zellen miteinander? Welche mechanisms are effective in these processes and dreidimensionale Struktur, Kontroll­mechanismen werden dabei wirksam und what happens when errors are made? die entscheidend ist, damit was geschieht bei Fehlern? All these are questions that the scientists of es korrekt funktioniert. All dies sind Fragen, denen die Wissenschaft- the Max Planck Institute of Biochemistry (MPIB) ler des Max-Planck-Instituts für Biochemie (MPIB) are seeking to answer. To elucidate the rules of Proteom Die Gesamtheit aller Pro- nachgehen. Um zu verstehen, nach welchen Re- cell division and specialization and to understand teine in einem Lebewesen, geln Zellen sich teilen, sich spezialisieren und how cells fulfill their tasks in the body, the einem Gewebe, einer Zelle ihre Aufgaben im Körper erfüllen, untersuchen scientists are investigating the structure and oder einem Zellbestand- sie die Struktur und die Funktion der beteiligten function of the molecules involved. The size of the teil zu einem bestimmten Mole­küle. Die Größenskala der „Untersuchungs- “study subjects” ranges in scale from the Zeitpunkt. objekte“ reicht dabei von einzelnen Molekülen individual molecule and the cell up to the entire über die Zelle bis hin zu ganzen Geweben und tissue and the organism. With this research focus, Organismen. Mit diesen Forschungsschwer- the Institute is an international leader in protein punkten ist das Institut in der Proteinforschung research. Increasingly, the Institute’s classic international führend, wobei seine klassischen research areas of structural, cell and molecular Forschungsbereiche Struktur-, Zell- und Moleku- biology and biochemistry are developing in the larbiologie sowie Biochemie sich zunehmend in direction of structural biochemistry, systems Richtung strukturelle Biochemie, Systembiologie, biology, biophysics, genetics and new imaging Biophysik, Genetik und neue Bildgebungsmetho- methods. Moreover, bioinformatics is playing an den entwickeln; auch die Bioinformatik spielt eine ever more significant role.  große Rolle. Biomedical basic research is likewise an Die biomedizinische Grundlagenforschung ist important aspect, because disturbances of Proteins ebenfalls ein wichtiger Aspekt, denn Störungen cellular signal transduction or abnormal protein Proteins are large der zellulären Signalübertragung oder fehler­ structures lead to diseases such as cancer, molecules which are hafte Proteinstrukturen führen zu Krankheiten diabetes or Alzheimer’s. Deeper insight into the made of amino acids linked together in wie Krebs, Diabetes oder Alzheimer. Der tiefere cellular mechanisms and structures also helps chains. These chains Einblick in zelluläre Mechanismen und Strukturen to better understand the pathogenesis of these can be up to several hilft auch, die Entstehung dieser Krankheiten bes- diseases and to develop new strategies for thousand amino acids ser zu verstehen und neue Therapiestrategien zu therapy. long. The standard set entwickeln. For their analyses, the researchers use of all proteins consists of 21 different amino Für ihre Analysen verwenden die Forscher ein a broad spectrum of ultra-modern methods acids. Each protein breites Spektrum hochmoderner Methoden, die partly developed directly at the MPIB. The has a specific three- teilweise direkt am MPIB entwickelt wurden. Die methodological expertise, which has increased dimensional structure über Jahre gewachsene methodische Expertise, over the years and covers all of the research which is essential for it die sämtliche Forschungsbereiche des Instituts areas of the Institute, is a special strength of the to function correctly. abdeckt, ist eine besondere Stärke des MPIB. MPIB. In particular, new methods in electron and Proteome Sie macht die Umsetzung der Forschungsvorha- light microscopy and mass spectrometry offer The total of all proteins ben überhaupt erst möglich. Insbesondere neue previously unimagined opportunities for gaining in an organism, a Methoden in der Elektronen- und Lichtmikros- insights into cells. tissue, a cell or a kopie sowie der Massenspektrometrie bieten cell component at a particular point in time. einzigartige Möglichkeiten, Einblicke in Zellen zu gewinnen.

4 | 5 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Daten und Fakten Facts and Figures

as Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) he Max Planck Institute of Biochemistry Dist ein internationales Forschungsinstitut, T(MPIB) is an international research institute dessen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaft- whose scientists are primarily concerned with ler sich vor allem mit der Erforschung der Struk- research on the structure and function of proteins. tur und Funktion von Proteinen beschäftigen. Die The excellence of research at the MPIB is hohe Qualität der Wissenschaft am MPIB wird reflected in the quality and number of publications sowohl durch die exzellente Publikationsleistung in international, peer-reviewed journals and in the als auch durch zahlreiche Preise und Auszeich- numerous prizes and awards that MPIB scientists nungen deutlich. Seit der Gründung der Max- have received. Since the founding of the Max Planck-Gesellschaft erhielten Mitarbeiter des In- Planck Society, MPIB scientists have twice been stituts zwei Mal die höchste Auszeichnung, die awarded the most distinguished prize that can einem Wissenschaftler verliehen werden kann: be conferred to a scientist: In 1988 Robert Huber 1988 wurde Robert Huber und seinen ehemali- and his former colleagues Johann Deisenhofer gen Kollegen Johann Deisenhofer und Hartmut and Hartmut Michel received the Nobel Prize in Michel für die Aufklärung der dreidimensionalen Chemistry for the determination of the three- Struktur von an der Photosynthese beteiligten dimensional structure of proteins involved in Proteinen der Nobelpreis für Chemie verliehen. photosynthesis. 1964 ging der Nobelpreis für Physiologie oder In 1964 the Nobel Prize in Physiology or Medizin an Feodor Lynen für seine Arbeiten über Medicine was awarded to Feodor Lynen for den Mechanismus und die Regulierung des Cho- his discoveries concerning the mechanism lesterin- und Fettsäurestoffwechsels. Lynen war and regulation of the cholesterol and fatty acid damals Direktor des MPI für Zellchemie und ge- metabolism. At that time director of the MPI of hörte zu den Gründungsdirektoren des heutigen Cell Chemistry, Lynen was one of the founding MPIB. directors of the today’s MPIB. Von der Lederforschung zur Biochemie From Leather Research to Biochemistry

In seiner heutigen Struktur entstand das MPIB In its present structure, the MPIB was created 1973 durch die Fusion von drei in München an- in 1973 through the fusion of three Max Planck sässigen Max-Planck-Instituten: Dem ursprüng- Institutes located in Munich: the original Max lichen Max-Planck-Institut für Biochemie, 1913 Planck Institute of Biochemistry, founded in 1913 als Kaiser-Wilhelm-Institut in Berlin-Dahlem ge- as a Kaiser Wilhelm Institute in Berlin-Dahlem, gründet, dem Max-Planck-Institut für Eiweiß- und the Max Planck Institute of Protein and Leather Lederforschung und dem Max-Planck-Institut Research and the Max Planck Institute of Cell für Zellchemie. Mit der Neugründung am süd- Chemistry. With the new founding of the Institute westlichen Stadtrand von München hat die Max- at the southwest perimeter of Munich, the Planck-Gesellschaft die Keimzelle des biowissen- Max Planck Society set the cornerstone for the schaftlichen Forschungscampus geschaffen, der bioscience research campus, which has made Martinsried zu einem Treffpunkt für Wissenschaft- Martinsried a meeting place for scientists from ler aus aller Welt macht. all over the world. Mit rund 850 Mitarbeitern gehört das Institut With around 850 employees, the Institute heute zu den größten biologisch-medizinisch aus- is one of the largest biologically-medically gerichteten Forschungseinrichtungen der Max- oriented research institutes of the Max Planck-Gesellschaft. In derzeit acht Forschungs- Planck Society. Approximately 480 abteilungen und rund 25 Forschungsgruppen scientists from 45 different countries 66 | 7| 7 arbeiten etwa 480 Wissenschaftler aus 45 ver- work together in currently eight schiedenen Nationen zusammen, die von zentra- research departments and about 25 len Serviceeinrichtungen unterstützt werden. Der research groups and are supported jährliche Etat des Instituts beträgt rund 50 Milli- by central service facilities. The annual onen Euro, davon sind circa zehn Millionen Euro budget of the Institute amounts to Drittmittel, die für spezielle Forschungsprojekte around 50 million euros, of which eingeworben wurden. approximately ten million euros are third- party grants for specific research projects. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Die Max-Planck-Gesellschaft Spitzenforschung im Dienst der Allgemeinheit

The Max Planck Society Cutting-Edge Research as a Basic Premise

as Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) he Max Planck Institute of Biochemistry Dist eine von zur Zeit 81 Forschungseinrich- T(MPIB) is one of recently 81 research tungen der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung institutes of the Max Planck Society (MPG), which der Wissenschaften e. V. (MPG). Die unabhängige, was founded in 1948 as successor organization of gemeinnützige Forschungsorganisation wurde the Kaiser Wilhelm Society for the Advancement 1948 als Nachfolgeinstitution der Kaiser-Wilhelm- of Science. The goal of the Max Planck Society Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften as non-profit, independent research organization gegründet. Ziel der MPG ist es, Grundlagenfor- is to promote basic research in the service of schung im Dienste der Allgemeinheit zu fördern. the general public. It is mainly financed through Sie wird hauptsächlich durch öffentliche Mittel public funds allocated by the federal and state des Bundes und der Länder finanziert, ist aber governments. However it is not a state-run keine staatliche Einrichtung, sondern ein einge- institution, but a registered association. „Dem Anwenden muss das tragener Verein. In particular, the Max Planck Society takes up Erkennen vorausgehen.“ Die Forschung an den Max-Planck-Instituten new and innovative research areas not, or not (Max Planck) widmet sich insbesondere neuen, innovativen yet, investigated at German universities. In order Max Planck (1848-1947) war Na- menspatron und Ehren­präsident Themen, die an den Universitäten nicht oder noch to achieve this, the MPG recruits outstanding der Max-Planck-Gesellschaft. nicht bearbeitet werden. Dazu werden herausra- scientists from all over the world. They redefine Er gilt als Begründer der gende Wissenschaftler an bestehende Institute the research areas at existing institutes or found Quantentheorie und zählt zu den berufen, die Forschungsfelder an den Instituten new institutes in order to react flexibly to changed bedeutendsten Physikern des neu definiert und neue Institute gegründet – demands and requirements. The excellent 20. Jahrhunderts. 1918 erhielt Max Planck den Nobelpreis für so kann auf veränderte Anforderungen flexibel research carried out in the Max Planck Institutes Physik. reagiert werden. Die exzellente Forschung in den makes the Max Planck Society one of the main Max-Planck-Instituten macht die MPG zu einer pillars of German research and has helped it attain “Insight must precede tragenden Säule der deutschen Forschungsland- a top position internationally. application.” (Max Planck) schaft und verhilft ihr auch international zu einer The individual institutes perform their scientific Max Planck (1848-1947) was name patron and honorary Spitzenstellung. research freely and independently: They decide president of the Max Planck In der Gestaltung der Forschung besit- on their own which scientific projects to select Society. He is considered zen die Max-Planck-Institute große Freiheiten: and how to carry them out. Furthermore, each to be the father of quantum Sie können über Auswahl und Durchführung institute has its own, self-managed budget – this mechanics and was one of the ihrer Projekte weitgehend unabhängig entschei- is unique in the German research landscape. most important physicists of the 20th century. In 1918 Max den und verfügen hierfür über einen eigenen, The deciding factor in making appointments Planck was awarded the Nobel selbst verwalteten Haushalt – das ist in der and allocating research funding is the scientific Prize in Physics. deutschen Forschungslandschaft einmalig. Das quality of the researcher or the institutes, which

Tag der offenen Tür Alle zwei Jahre veranstalten das Max-Planck-Institut für Biochemie und das Max-Planck-Institut für Neurobiologie einen gemeinsamen Tag der offenen Tür. In Laborführungen und Vorträgen haben Interessierte Gelegenheit, Wissenschaft live zu erleben und einen Blick hinter die Kulissen zu werfen.

Open Day Every two years the Max Planck Institute of Biochemistry and the Max Planck Institute of Neurobiology organize a joint Open Day. During lab tours and lectures, visitors can look behind the scenes and experience science ‘live’. entscheidende Kriterium bei Berufungen und bei are evaluated every two years by an international der Forschungsförderung ist die fachliche Qualität panel of experts. The Board of Trustees, which der Wissenschaftler beziehungsweise der Institu- is comprised of representatives of the press, te, die alle zwei Jahre von einem internationalen industry and politics as well as scientists, Fachbeirat begutachtet werden. Die Schnittstelle represents the interface to the general public. zur Öffentlichkeit bildet das Kuratorium des je- weiligen Instituts, dem neben Wissenschaftlern auch Vertreter aus Presse, Wirtschaft und Politik angehören. Kunstausstellungen Kunst zu Gast in der Forschung: Regelmäßig stellen im Ein­ gangs­bereich des Instituts Künstler ihre Werke zur Schau. Die Kunstaus­stellungen 8 | 9 werden mit einer Vernissage eröffnet und stehen allen Interessierten offen.

Art Exhibitions The MPIB hosts changing art exhibitions in the foyer of the institute. The art exhibitions are opened with a vernissage and are on display for all interested viewers.

Strukturforschung

Bei Proteinen gehen Form und Funktion Hand in Hand: Jedes Protein besitzt eine definierte dreidimensionale Struktur, ohne die es seine Aufgaben nicht erfüllen kann. Mehrere Forschungsteams am MPIB widmen sich deshalb dem räumlichen Aufbau der Proteine. Die Bandbreite ihrer Untersuchungsobjekte reicht dabei von großen Proteinkomplexen, die als molekulare Maschinen Proteine zusammenbauen, falten oder entsorgen bis hin zu zellulären Transportsystemen und dem internen Qualitätsmanagement der Zelle. Fehlerhafte Molekülstrukturen können zu Fehlfunktionen und zur Entstehung von Krankheiten führen. Die Untersuchungen liefern daher auch medizinisch interessante Ergebnisse und könnten im Idealfall als Basis zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten dienen.

Structural Research

For proteins, form and function go hand in hand: Each protein has a defined three-dimensional structure without which it cannot do its job. Several research teams at the MPIB are therefore studying the spatial structure of proteins. The objects under investigation include large protein complexes, which as molecular machines assemble the proteins, fold them and dispose of them. Researchers are also investigating cellular transport systems and the internal quality management of the cell. Defective molecular structures can lead to malfunctions and to the development of diseases. For this reason, the findings of the studies are also interesting from a medical perspective and in ideal cases may lead to the development of new therapies.

10 | 11 Forschungsabteilung Research Department Molekulare Struktur- biologie Entdeckungsreise zu den Landschaften des Lebens Molecular Structural Biology Expedition to the Landscapes of Life

Prof. Dr. Wolfgang Baumeister

uf den physischen Karten der Erde finden sich n the physical maps of the world there are Akeine weißen Flecken mehr, im zellulären Ono longer any white spots denoting “terra Nanokosmos dagegen gibt es noch unbekannte incognita”, but in the nanocosmos of the cell, Landstriche: Große Proteinkomplexe bilden hier by contrast, there are still unexplored areas and fragile molekulare Strukturen. Die Architektur uncharted territory: here large protein complexes dieser Moleküle aufzuklären, ist eine Herausfor- form fragile molecular structures. Wolfgang derung, der sich Wolfgang Baumeister und sein Baumeister and his team have taken up the Team stellen. Als Pioniere der Strukturforschung challenge to elucidate the architecture of these entwickelten sie Methoden, die faszinierende molecules. As pioneers of structural research they Einblicke in die zelluläre Landschaft erlauben. have developed methods which allow fascinating In jeder Zelle arbeiten unzählige molekulare insights into the cellular landscape. Prof. Dr. Wolfgang Baumeister Maschinen unablässig daran, lebenswichtige Pro- In each cell countless molecular machines zesse in Gang zu halten. Dazu gehören beispiels- work ceaselessly to keep vital processes going. [email protected] www.biochem.mpg.de/baumeister weise die zellulären Proteinfabriken (Ribosomen) These include for example the protein factories und „Häckselmaschinen“ (Proteasomen), die (ribosomes) and the “shredders” (proteasomes), defekte oder nicht mehr benötigte Proteine ent- which dispose of defective or no longer needed sorgen. Aufgebaut sind die molekularen Maschi- proteins. This molecular machinery is made up nen aus Proteinen, die sich zu großen Komplexen of proteins which have joined forces in large zusammengeschlossen haben. Wie funktionieren complexes. How do these complexes function diese Komplexe und wie arbeiten sie mit anderen and how do they work together with other Zellbestandteilen zusammen? Für die Beantwor- cell components? To answer these questions, tung dieser Fragen sind Informationen über ihre information about their structure is indispensable. Struktur unverzichtbar. Allerdings entzogen sich However, many of these large molecule viele große Molekülkomplexe lange dem Blick complexes have long eluded the scrutiny of der Strukturforscher, weil sie für die etablierten structural researchers, because they were Untersuchungsmethoden zu groß oder zu instabil too large or unstable for established research waren. methods.

Die Informationsverarbeitung und -speicherung im Gehirn basiert auf der Reizübermittlung durch Nervenzellen. Als Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen, an denen die Signalweitergabe erfolgt, dienen sogenannte Synapsen. Mit Hilfe der Kryo-Elektronentomographie gelang es den Wissenschaftlern, die wichtigsten Strukturelemente der Synapse in noch nie erreichter Genauigkeit darzustellen. Die Abbildung zeigt die präsynaptische Endigung einer Nervenzelle. Hier befinden sich zahlreiche Vesikel (gelb), die Neurotransmitter enthalten. Durch die Freisetzung der Neurotransmitter in den synaptischen Spalt (rechts, hellgrün), werden Signale zum postsynaptischen Komplex (orange) der nächsten Nervenzelle übertragen.

Neuronal communication underlies all forms of information processing and storage in the brain, and takes place at specialized neuronal compartments called synapses. Cryo-electron tomography revealed key structural components of this process at unprecedented resolution. The illustration shows the presynaptic terminal, where neurotransmitters contained in numerous vesicles (yellow) are released into the extracellular space. The postsynaptic complexes (orange) and the components of the synaptic cleft (right, light green) can also be seen. Endstation für Proteine: Das 26S-Proteasom ist eine molekulare Maschine, die defekte oder nicht mehr benötigte Proteine in kleinere Stücke zerlegt. Den Abbau bewerkstelligt der zentrale Komplex, das 20S-Proteasom. Dieses ist vom Bakterium bis zum Menschen einheitlich aufgebaut. In den Zellen von Eukaryonten assoziiert das 20S-Proteasom mit ein oder zwei regulatorischen Komplexen, die den Abbau Live und in 3D – Schnappschuss in die Zelle von Substraten – unter anderem durch deren Entfaltung – vorbereiten Ganz neue Möglichkeiten eröffnete Baumeister Live and in 3D – Snapshot into the Cell (links). Die Tripeptidyl­ der Strukturforschung mit einer bahnbrechenden peptidase II (TPPII) baut die Entwicklung: Der Kryo-Elektronentomographie Baumeister opened up totally new possibilities vom Proteasom generierten (CET), mit der dreidimensionale Strukturen der for structural research with a groundbreaking Fragmente weiter ab (rechts). Zelle direkt untersucht werden können. Der Trick: development: cryo-electron tomography (CET), End of the line for proteins: Die gesamte Zelle oder einzelne Zellbestandteile with which three-dimensional structures of the The 26S proteasome is a werden blitzartig „schockgefroren“ und in glasar- cell can be investigated directly. The trick: The large molecular machine tiges Eis eingeschlossen, sodass die fragile Zell- entire cell or individual cell components are that degrades defective architektur erhalten bleibt. Anschließend werden shock-frozen and enclosed in glass-like ice, thus or redundant proteins into smaller fragments. The aus verschiedenen Blickwinkeln zweidimensiona- preserving the delicate cell-like structure. Next, degradation is carried out le Bilder des Objekts aufgenommen, aus denen two-dimensional images are taken of the object by the core module, the dann ein dreidimensionales Bild rekonstruiert from different perspectives, out of which then 20S proteasome, which wird. Mittels dieser Liveschaltung in die Zelle kön- a three-dimensional image is reconstructed. By has a conserved structure nen sogar flüchtige Interaktionen zwischen Mole- means of this live link into the cell, even fleeting in all living organisms from prokaryotes to humans. In külen sichtbar gemacht und so nie dagewesene interactions between molecules can be made eukaryotic cells the core Einblicke in die Zellfunktionen gewonnen werden. visible, and insights into the cell function can be complex associates with one Baumeisters Expertise trug entscheidend dazu gained which were never possible before. or two regulating complexes bei, dass die Baupläne molekularer Maschinen, With his expertise, Baumeister has made preparing substrates for die an Proteinfaltung und - abbau beteiligt sind, a significant contribution to the successful degradation, which includes their unfolding (left). The aufgeklärt werden konnten. Aber auch zahlreiche elucidation of molecular machines that are involved tripeptidyl peptidase II (TPPII), andere Zellstrukturen interessieren die Wissen- in protein folding and degradation. But numerous an even larger complex, schaftler, zum Beispiel Ribosomen, Poren in der other cell structures also interest the scientists, further degrades the protein Zellkernhülle, die Kontaktstellen zwischen Ner- for example ribosomes, pores in the cell nucleus fragments released by the venzellen (Synapsen) oder auch Membranen und membrane, the contact sites between nerve cells proteasome (right). Zellwände. Langfristig wird so von immer mehr (synapses) or membranes and cell walls. Hence, Zellen ein dreidimensionaler Atlas erstellt werden from a long-term perspective, for more and more können, in dem es keine weißen Flecken mehr cells it will be possible to create a 3D atlas, in gibt. which there are no longer any white spots.

12 | 13 Prof. Dr. Wolfgang Baumeister Selected Publications 1973 PhD in Biology, University of Düsseldorf Brandt, F., S.A. Etchells, J.O. Ortiz, A.H. Elcock, F.-U. Hartl and W. Baumeister 1973 – 1980 Research Associate, Dept. of Biophysics, University of Düsseldorf (2009) “The native 3D organization of bacterial polysomes”, Cell 136, 261-271. Beck, M., V. Lucic, F. Förster, W. Baumeister and O. Medalia (2007) “Snapshots 1978 Habilitation in Biophysics, University of Düsseldorf of nuclear pore complexes in action captured by cryoelectron tomography”, 1981 – 1982 Heisenberg Fellowship, University of Cambridge, UK Nature 449, 611-615. 1983 – 1988 Head of the Research Group Molecular Structural Biology at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Robinson, C.V., A. Sali and W. Baumeister (2007) “The molecular sociology of Germany the cell”, Nature 450, 973-982. Since 1988 Director of the Department Molecular Structural Biology at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Research Group Leaders Since 2000 Honorary Professor of Chemistry and Physics, TU Munich Dr. Radostin Danev, Dr. Harald Engelhardt, Dr. Vladan Lucic, Dr. István Nagy, Dr. Jürgen Plitzko, Dr. Beate Rockel

Wolfgang Baumeister has been honored with numerous awards for his research including the Otto Warburg Medal of the German Society for Biochemistry and Molecular Biology (1998), the prize of the Geneva-based Louis-Jeantet Foundation for Medicine (2003), the Ernst Schering Prize (2006), the Schleiden Medal of the German Academy of Sciences Leopoldina (2005) and the Harvey Prize in Science and Technology of the Technion, Haifa (2005). Forschungsgruppe Research Group Molekulare Mechanismen der DNA-Reparatur Von den DNA-Doktoren lernen Molecular Mechanisms of DNA Repair Learning from the DNA Doctors

Dr. Christian Biertümpfel

NA lebt unter Beschuss: Ohne Unterlass ist ur DNA is constantly under attack: It Ddas genetische Material gefährlichen Ein- Ois relentlessly exposed to hazardous flüssen wie radioaktiver Strahlung, UV-Licht oder influences such as high-energy radiation, toxischen Chemikalien ausgesetzt. Weil DNA- ultraviolet rays or toxic chemicals. Because DNA Schäden schwere Krankheiten wie Krebs oder damage can lead to serious diseases like cancer auch Geburtsdefekte auslösen können, werden or cause birth defects, cells try to repair damage sie von der Zelle so schnell wie möglich beho- as soon as possible. Together with his research ben. Christian Biertümpfel möchte mit seiner For- group “Molecular Mechanisms of DNA Repair”, schungsgruppe „Molekulare Mechanismen der Christian Biertümpfel is seeking to identify the DNA-Reparatur“ die daran beteiligten Faktoren factors involved and to elucidate how they are identifizieren und klären, wie sie miteinander in- regulated and interact with each other. Dr. Christian Biertümpfel teragieren und reguliert werden. A double-strand break with a completely Ein Doppelstrangbruch mit einem vollständig severed DNA molecule is considered to be [email protected] www.biochem.mpg.de/biertuempfel durchtrennten DNA-Molekül gilt als besonders particularly dangerous and poses two risks at the gefährlich und birgt gleich zwei Risiken: Kann same time: If the damage cannot be repaired, a der Schaden nicht behoben werden, ist eine cell is forced to destroy itself through programmed Zelle dazu gezwungen, sich selbst durch „pro- cell suicide, also known as apoptosis. On the grammierten Selbstmord“ zu vernichten. Wird other hand, if the damage is repaired incorrectly, der Schaden jedoch fehlerhaft repariert, können massive alterations can remain in the DNA – a massive Veränderungen im genetischen Mate- characteristic of cancer and other disorders. rial zurückbleiben – eine Eigenschaft von Krebs Biertümpfel is therefore interested in a specific und anderen Leiden. Biertümpfels Interesse gilt cellular repair mechanism implemented in einem besonderen Reparaturmechanismus der double-strand breaks that is generally error-free: Zelle, der bei Doppelstrangbrüchen zum Einsatz homologous recombination. kommt und bei dem kaum Fehler auftreten: die This process controls the exchange of DNA homologe Rekombination. segments and thus ensures genetic variance in Dieser Vorgang ist auch dafür bekannt, dass er the offspring during sperm and egg development. bei der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle für The repair is made possible through homologous den kontrollierten Austausch von DNA-Abschnitten recombination, because in higher organisms

T4 Endonuklease VII entwindet einen DNA-Knoten.

T4 endonuclease VII unwinds a DNA knot. Einblick in die molekulare Arbeitsweise der menschlichen DNA Polymerase η beim Beheben eines UV-Schadens, der beispielsweise durch zu ausgiebige Sonnenbäder entstehen kann. Der DNA- Schaden ist rot markiert.

Insight into the molecular functioning of the human DNA polymerase η removing UV damage which can develop due to exposure to the sun. The DNA damage is marked in red. und damit für genetische Varianz beim Nachwuchs sorgt. Möglich ist die Reparatur durch die homolo- ge Rekombination, weil die genetische Informati- on in höheren Organismen in doppelter Ausfüh- rung vorliegt. Ist eine Kopie beschädigt, kann die andere als Anleitung für die Reparatur dienen. Im Reparaturprozess bildet sich eine soge- nannte Holliday-Struktur: Intakte und geschädig- genetic information exists in duplicate. If one te DNA-Stränge werden zu einem „molekularen copy is damaged, the second copy can serve as a Knoten“ miteinander verknüpft. Anhand der template for the repair. unversehrten Vorlage können dann die Schäden During the repair process a structure called im defekten DNA-Molekül behoben werden. Ist Holliday junction is formed: Intact and damaged die Reparatur abgeschlossen, wird die Holliday- DNA strands are intertwined in a “molecular knot”. Struktur aufgelöst, so dass wieder zwei funkti- Based on the undamaged strand, the damage onstüchtige DNA-Moleküle vorliegen. Dies ist für in the defective DNA molecule can be repaired. die Zelle ein kritischer und äußerst vielschichtiger Once the repair has been completed, the Holliday Prozess, den Biertümpfel in einem ersten Schritt junction is resolved so that once again two untersuchen möchte. functional DNA molecules exist. In a first step, Langfristig wollen er und sein Team das gesam- Biertümpfel would like to investigate this critical te modulare Netzwerk der DNA-Reparatur sowie and extremely complex cellular process. dessen Regulation und zelluläre Verknüpfungen In the long term he and his team want to entschlüsseln. Dieses ambitionierte Vorhaben decipher the entire modular network of DNA repair umfasst einen weitgehend unverstandenen Me- as well as its regulation and cellular links. This chanismus, der nur zum Tragen kommt, wenn die ambitious project includes a poorly understood DNA-Reparatur an ihre Grenzen stößt: Erweist mechanism which only comes into play when the sich eine Beschädigung als irreparabel, wird sie normal DNA repair capacity reaches its limits: If vorerst in Kauf genommen. Bei der nächsten the damage proves to be irreparable, it is initially DNA-Vervielfältigung wird als Ersatz ein intaktes accepted. At the next DNA replication an intact DNA-Stück synthetisiert und anstelle des defekten piece of DNA is synthesized and used to replace Abschnitts eingesetzt. Dieser Vorgang spielt eine the defective segment. This process plays an besondere Rolle beim Umgang mit DNA-Schäden, important role in dealing with DNA damage that die durch das UV-Licht der Sonne hervorgerufen is caused by ultraviolet rays from the sun, which werden und zu Hautkrebs führen können. can lead to skin cancer. 14 | 15

Dr. Christian Biertümpfel Selected Publications 2005 PhD in Biology at the Ruprecht-Karls-University Heidelberg and the European Molecular Biology Hansman G.S., Biertümpfel C., Georgiev I., McLellan J.S., Chen L., Zhou T., Laboratory, Heidelberg, Germany Katayama K., Kwong P.D. (2011). “Crystal structures of GII.10 and GII.12 norovirus protruding domains in complex with histo-blood group antigens 2005-2010 Visiting Fellow in the laboratory of Dr. Wei Yang, NIDDK, National Institutes of Health, Bethesda, reveal details for a potential site of vulnerability.” J Virol. 85, 6687-6701. MD, USA Biertümpfel C., Zhao Y., Kondo Y., Ramon-Maiques S., Gregory M., Lee J.Y., 2010-2011 Research Fellow in the laboratory of Dr. Peter D. Kwong, NIAID, National Institutes of Health, Masutani C., Lehmann A.R., Hanaoka F. and Yang W. (2010). “Structure and Bethesda, MD, USA mechanism of human DNA polymerase.” Nature 465, 1044-1048. Since 2011 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Biertümpfel C., Yang W. and Suck D. (2007). “Crystal structure of T4 endonuclease VII resolving a Holliday junction.” Nature, 449, 616-620. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre Strukturbiologie Das RNA-Qualitätsmanagement der Zelle

Structural Cell Biology Insights into RNA Transport and Quality Control

Prof. Dr. Elena Conti

n der Zelle werden zwischen Zellkern und Zell- n eukaryotic cells, information is continuously Iplasma permanent Informationen ausge- Iexchanged between the cell nucleus and tauscht: Baupläne für neue Proteine werden in the cytoplasm: Blueprints for new proteins are Form von RNA – eine mit der Erbsubstanz DNA transported by means of RNA – a thread-like eng verwandte fadenförmige Nukleinsäure – vom nucleic acid closely related to DNA – from the cell Zellkern ins Zellplasma geliefert. Umgekehrt nucleus into the cytoplasm. Moving in the other transportieren andere Botenmoleküle Informatio- direction, different molecules convey information nen in den Zellkern hinein. Damit bei diesem hoch to the cell nucleus. To ensure that no errors occur komplexen Geschehen keine Fehler passieren, in these highly complex processes, the cell braucht die Zelle ein ausgeklügeltes Qualitäts­ requires sophisticated quality control systems. management. Elena Conti und ihre Mitarbeiter Elena Conti and her team in the research Prof. Dr. Elena Conti der Forschungsabteilung „Zelluläre Strukturbiolo- department “Structural Cell Biology” are studying gie“ untersuchen, wie innerhalb der Zelle Infor- how information within the cell is exchanged and [email protected] www.biochem.mpg.de/conti mationen ausgetauscht und auf Fehler überprüft checked for errors. For the researchers, the key werden. Der Schlüssel liegt für sie dabei in der lies in the structure of the molecules involved: By Struktur der beteiligten Moleküle: Ist deren Archi- determining their architecture, the researchers tektur bekannt, können die Forscher Rückschlüs- can learn how they function. se auf die Funktionen ziehen. Many of the factors involved in quality control Bei vielen an der Qualitätskontrolle beteilig- are large protein complexes. In order to elucidate ten Faktoren handelt es sich um große Protein­ the structure of these complexes, the scientists komplexe. Um die Struktur dieser Proteinkom- crystallize them and irradiate them with X-rays. plexe aufzuklären, kristallisieren die Forscher die Through the diffraction of the X-rays by the crystal Komplexe und behandeln sie mit Röntgenstrah- lattice, the researchers can compute an electron len. Durch die Wechselwirkung der Strahlen mit density map and build into it the atomic model of dem Kristallgitter entstehen charakteristische the molecule under study. Beugungsmuster, aus denen die Wissenschaft- ler Elektronendichteverteilungen und letztlich die

Transfer-RNAs (tRNAs) sind für die Übersetzung genetischer Information in Proteine von entscheidender Bedeutung. Die Abbildung zeigt die Struktur des tRNA-Exportfaktors, der für den aktiven Transport von tRNAs aus dem Zellkern wichtig ist.

Transfer RNAs (tRNAs) are vital for the translation of genetic information into proteins. The picture shows the structure of the tRNA export factor that is vital for the active transport of tRNAs from the nucleus to their site of function. Der Exon-Junction-Komplex spielt bei der RNA- Qualitätskontrolle der Zelle eine zentrale Rolle.

A key player in RNA quality control in the cell: the exon junction complex.

atomare Struktur des Komplexes berechnen kön- nen. Markers for Cellular Quality Control Lesezeichen für zelluläre Wächter Mechanisms

Ein Schwerpunkt Contis ist die Aufklärung der One of Conti’s main research interests is the Mechanismen, mit denen RNA exportiert und elucidation of the mechanisms by which RNA auf Mängel überprüft wird. So konnte ihre For- is exported and checked for defects. Thus, her schungsabteilung die Struktur eines Komplexes research department was able to elucidate the aufklären, der im Kern fest an die RNA bindet und structure of the exon junction complex (EJC), a mit ihr zusammen exportiert wird. Im Zellplasma complex of proteins that binds tightly to the RNA spielt dieser Exon-Junction-Komplex (EJC) eine in the nucleus and is exported together with it to entscheidende Rolle beim Qualitätsmanagement the cytoplasm. In the cytoplasm, the EJC plays a der Zelle. Er dient als Markierung für Überwa- crucial role in the quality management of the cell. chungsmechanismen, die Stellen aufspüren, an It serves as marker or flag for the quality control denen die Proteinsynthese im Falle eines Fehlers machinery that detects sites where protein vorzeitig abgebrochen wird. Die RNA bringt so- synthesis would be discontinued prematurely in mit ihren eigenen Wächter aus dem Kern mit, der case of an error. In this event, the RNA will be bei Defekten dafür sorgt, dass sie abgebaut und degraded and disposed of quickly. The structure entsorgt wird. Dieses Controlling ist wichtig – ver- thus shows how the RNA brings along its own sagt es, kann es zu Krankheiten wie Alzheimer­ controller from the nucleus. This control system oder Krebs kommen. is important – if it fails, diseases such as cystic Aber Conti interessiert nicht nur, wie Defek- fibrosis can develop. te aufgespürt werden, sondern auch die Art und Her research department is not only interested Weise der Entsorgung unbrauchbarer RNA. Ein in how defects in RNA are detected, but also in aus zehn Proteinen bestehender Komplex, das how a faulty RNA is degraded. A complex of ten RNA Exosom, baut die für die Zelle unbrauch- proteins known as the RNA exosome destroys bare RNA ab. Conti gelang es aufzuzeigen, wie RNA that is no longer needed in the cell. The dieser Komplex als eine Art makromolekularer group has shown how this complex functions as Käfig dient, um Substrate einzufangen und zur a macromolecular cage, entrapping substrates Abbaustelle zu leiten. Dieser Mechanismus hat and channeling them to the degradation site. This verblüffende Ähnlichkeit damit, wie die Zelle un- mechanism has remarkable similarities with how erwünschte Proteine entsorgt. Somit übernimmt the cell gets rid of unwanted proteins, with the das Exosom für die RNA die gleiche Rolle wie das exosome behaving as a kind of proteasome for Proteasom für Proteine. RNAs. 16 | 17

Prof. Dr. Elena Conti Selected Publications 1996 Doctoral degree in Protein Crystallography, Imperial College, London Bonneau, F., Basquin, J., Ebert, J., Lorentzen E., and Conti, E. (2009). “The yeast 1997 – 1999 Postdoctoral fellow at Rockefeller University, New York exosome functions as a macromolecular cage to channel RNA substrates for degradation”, Cell 139, 547-559. 1999 – 2007 Group leader at the European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg Cook, A., Fukuhara, N., Jinek, M. and Conti, E. (2009). “Structures of the tRNA Since 2007 Director of the Department of Structural Cell Biology at the MPI of Biochemistry, Martinsried, export factor in the nuclear and cytosolic states”, Nature 461, 60-65. Germany Von Moeller, H., Basquin, C. and Conti, E. (2009). “The mRNA export protein Since 2007 Honorary Professor of Chemistry and Pharmacology at LMU Munich Dbp5 binds RNA and the cytoplasmic nucleoporin Nup214 in a mutually exclusi- ve manner”, Nat. Struct. Mol. Biol. 16, 247-254.

In 2008 Elena Conti was awarded the Gottfried Wilhelm Leibniz Prize. Research Group Leader Dr. Tad Holak Forschungsgruppe Research Group Modellierung von Proteinkomplexen 3D-Puzzle in der Zelle Modeling of Protein Complexes 3D Puzzle in the Cell

Dr. Friedrich Förster

iebhaber dreidimensionaler Puzzle könnten in D puzzle enthusiasts may find just what they Lder Strukturbiologie auf ihre Kosten kommen. 3are looking for in structural biology. Many Viele molekulare Maschinen der Zelle setzen sich molecular machines of the cell are comprised of aus bis zu mehreren Hundert Einzelteilen zusam- up to several hundred individual pieces. Thanks men. Dank fortschrittlicher Methodik können die to state-of-the-art methods the individual puzzle einzelnen Puzzlestücke identifiziert werden. Un- pieces can be identified. However, it is usually klar ist aber meist, wie sie zusammengehören, unclear how they fit together because most denn die meisten strukturbiologischen Techniken structural biology techniques require biochemical erfordern biochemische Reinigung, welche die purification, which destroys the often weak and oft schwachen und kurzlebigen Interaktionen der short-lived interactions of the jigsaw pieces. Bausteine zerstört. Friedrich Förster setzt deshalb Friedrich Förster is therefore increasingly using Dr. Friedrich Förster verstärkt auf Computer, um die dreidimensionale computers to analyze the three-dimensional Struktur membrangebundener Proteinkomplexe structure of membrane-bound protein complexes. [email protected] www.biochem.mpg.de/foerster zu analysieren. Diese wichtigen zellulären Be- Among other things, these important cellular standteile sind unter anderem für die Aktivierung components are responsible for the activation von Signalwegen und den Transport von Mole­ of signaling pathways and the transport of külen zuständig. molecules. Fast wie Detektive sammeln Förster und sei- Similar to detectives, Förster and his research ne Forschungsgruppe „Modellierung von Pro- group “Modeling of Protein Complexes” first teinkomplexen“ zuerst alle bereits bekannten collect all known information about the complex Informationen zum Komplex und seinen Be- and its components. This includes the structural standteilen. Dazu gehören etwa die Strukturda- data of individual puzzle pieces and proven ten einzelner Bausteine oder nachgewiesene interactions between different proteins. The Interaktionen zwischen verschiedenen Proteinen. scientists supplement this information with Elektronenmikroskopische Bilder steuern die electron microscopic images: One main focus is Forscher oft selbst bei: Ein Schwerpunkt ist die cryo-electron tomography, in which the complexes sogenannte Kryo-Elektronentomographie, bei der are studied when they are quick-frozen in order

Dreidimensionale Abbildung mem- brangebundener Proteinkomplexe: Elektronenmikroskopisches Bild von Retroviren (links). Kryo-Elektronentomo- graphische Rekonstruktion eines Virus (Mitte). Oberflächenproteine können durch Bildverarbeitung im Computer mit höherer Auflösung rekonstruiert werden (rechts).

3D image of membrane-bound protein complexes: Electron microscopic image of retroviruses (left). Cryo-electron tomographic reconstruction of a virus (in the middle). Surface proteins can be reconstructed with higher resolution through image processing in the computer (right). Struktur des 26S-Proteasoms. Anhand elektronenmikroskopischer Untersuchungen, der Strukturen verwandter Proteine und der Interaktionen zwischen den einzelnen Bausteinen konnte ein atomares Modell des zentralen 26S-Proteasom- Moduls bestimmt werden.

Structure of the 26S proteasome. Based on investigations with the electron microscope, the structures of related proteins and the interactions between the individual building blocks, an atomic model of die Komplexe schockgefroren untersucht wer- to retain their original structure. Computational the central 26S proteasome den, sodass ihre ursprüngliche Struktur erhalten procedures, which the researchers developed for module could be determined. bleibt. Eigens entwickelte rechnerische Verfah- this purpose, convert the electron microscopic ren machen aus den elektronenmikroskopischen images into three-dimensional images of the Bildern dreidimen­sionale Abbilder der Probe mit specimen with ultra high resolution – the target extrem hoher Auflösung – die Zielmarke liegt bei mark is at least two nanometers. mindestens zwei Nanometern. All data finally converge in the computer, Alle Daten laufen schließlich im Rechner where an analysis program computes with zusammen, wo mit mathematischer Präzision mathematical precision how probable it is that analysiert wird, wie wahrscheinlich bestimmte a specific protein occurs in a complex. Thus, Anordnungen der Proteine in einem Komplex one or more models are developed, which sind. So entstehen meist mehrere Modelle, die are compatible with the known information mit den bekannten Informationen kompatibel – and from which the most probable protein sind – und woraus die wahrscheinlichste Prote­in- arrangement can be selected. anordnung ausgewählt werden kann. Förster and his team now want to elucidate Förster und sein Team möchten nun die the molecular basis of endoplasmic reticulum molekularen Grundlagen eines Mechanismus‘ associated protein degradation (ERAD), (die „ER-assoziierte Degradation“) aufklären, a mechanism which, amongst others, is der unter anderem für den Abbau fehlgefalteter responsible for the degradation of misfolded Membranproteine zuständig ist: Diese werden membrane proteins: These are identified, identifiziert, markiert, in das Zellinnere geschafft marked, transported into the interior of the und schließlich zu einem großen Proteinkom- cell and then finally transported to a large plex transportiert, dem Proteasom. Hier werden protein complex, the proteasome. Here the die fehlgefalteten und potentiell gefährlichen misfolded and potentially dangerous proteins Proteine­ zerlegt. Die wichtigste Proteasom-Va- are degraded. Förster has already deciphered riante (26S-Proteasom) konnte Förster bereits the most important proteasome variant (the entschlüsseln. Das ist möglicherweise auch von 26S proteasome). This may also be of medical medizinischer Relevanz, denn das Proteasom gilt relevance, because the proteasome is considered als denkbarer therapeutischer Ansatzpunkt bei a conceivable therapeutic target for cancer and Krebs und neurodegenerativen Krankheiten. neurodegenerative diseases. 18 | 19

Dr. Friedrich Förster Selected Publications 2005 PhD in Physics, Technical University Munich Lasker K.*, Förster F.*, Bohn S., Walzthoeni T., Villa E., Unverdorben P., Beck F., 2005 – 2009 Postdoctoral fellow, University of California at San Francisco, USA and MPI of Biochemistry Aebersold R., Sali A., Baumeister W. (2012). “Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach”, Proc. Natl. Since 2009 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Acad. Sci. USA. Hrabe T., Chen Y., Pfeffer S., Kuhn-Cuellar L., Mangold AV., Förster F. (2011). In 2009 Friedrich Förster received the “Career Development Award” of the international research program “Human “PyTom: a python-based toolbox for localization of macromolecules in cryo- Frontier Science Program (HFSP)“. electron tomograms and subtomogram analysis”, J. Struct. Biol. Förster F., Lasker K., Nickell S., Sali A., Baumeister W. (2010). “Towards an integrated structural model of the 26S proteasome”, Mol. Cell. Proteomics 9:1666-77. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre Biochemie Anstandsdamen und Origami in der Zelle

Cellular Biochemistry Chaperones and Origami in the Cell

Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl

hne korrekte Form geht nichts: Für die meis- t is a matter of form: Without the correct Oten Proteine gibt es viele Millionen Möglich- Iconformation, proteins cannot function keiten, wie diese aus langen Aminosäureketten properly. For most proteins, there are many zusammengesetzten Moleküle gefaltet werden millions of possible ways to fold these molecules können – aber nur eine davon ist die richtige. In made up of long amino acid chains – but only one der Forschungsabteilung „Zelluläre Biochemie“ way is correct. Researchers in the department wird untersucht, wie das Origami in der Zelle “Cellular Biochemistry” are exploring how this funktioniert und was passiert, wenn dabei etwas origami in the cell works and what happens when schief geht. Dabei interessieren Franz-Ulrich Hartl something goes wrong. Franz-Ulrich Hartl and und sein Team sowohl die zugrunde liegenden his team are interested both in the underlying Mechanismen als auch die Struktur der beteilig- mechanisms as well as the structure of the Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl ten Moleküle. molecules involved. Die Forscher beschäftigen sich besonders The main focus of the scientists is on proteins [email protected] www.biochem.mpg.de/hartl mit Proteinen, die als zelluläre „Anstandsdamen“ that serve as “molecular chaperones” to dafür sorgen, dass andere Proteine die richtige ensure that other proteins maintain their proper Form wahren: Chaperone. Die meisten Chapero- conformation. Many of the cellular chaperones ne gehören zu den Hitzeschockproteinen (Hsp), belong to the class of heat shock proteins (Hsp), die so genannt werden, weil sie verstärkt bei because they are increasingly produced in Hitzestress gebildet werden. Eine spezielle response to thermal stress. Chaperonins are a Gruppe innerhalb der Chaperone sind die Chape- special chaperone subgroup. They form hollow ronine. Dies sind zylindrisch geformte Moleküle cylinder-shaped complexes with a lid that provide mit Deckel, die in ihrem Inneren andere a protected space for other proteins to fold. Proteine abschirmen. Für das bakterielle Chapero- For the bacterial chaperonin GroEL / GroES, the nin GroEL / GroES konnten die Wissenschaftler researchers were able to show that in addition to nachweisen, dass es nicht nur – wie anfänglich shielding proteins during folding, it also actively vermutet – einen geschützten Raum für die modulates the folding process and may even Faltung zur Verfügung stellt, sondern die Faltung correct previous folding mistakes.

Zusammenarbeit zweier Chaperone: Dargestellt ist die Struktur des Chaperons Hsp110 (blau) und eines Teils des Chaperons Hsp70 (rot). Hsp70 wird von Hsp110 förmlich „umarmt“, wodurch Hsp70 ein gefaltetes Protein (nicht dargestellt) freisetzt und ein neuer Faltungszyklus beginnen kann.

Collaboration between two chaperones: The figure shows the structure of the chaperone Hsp110 (blue) and a part of the chaperone Hsp70 (red). Hsp70 is “embraced“ by Hsp 110, whereby Hsp70 releases a folded protein (not represented) and a new folding cycle can begin. Modell des Chaperonin- Komplexes GroEL / GroES

Model of the chaperonin complex GroEL / GroES

aktiv unterstützt und möglicherweise sogar vor- hergehende Fehlfaltungen korrigiert. Neben den Chaperoninen sind Hsp70- Chaperone die zweite wichtige zelluläre Faltungs- maschine. Beide Chaperonklassen ergänzen sich, Besides the chaperonins, the Hsp70 chaperones der Mechanismus ist aber noch schlecht verstan- represent another group of components critical den. Daher ist es ein wichtiges Ziel der Wissen- for protein folding. Both chaperone classes schaftler, umfassend aufzuklären, wie die Fal- cooperate in a manner that is not yet fully tungsmaschinerie zusammenarbeitet und wie understood. Thus an important goal of the Chaperone ihre „Schützlinge“ auswählen. scientists is to find out just how the folding machinery functions in its entirety and how the Schief gewickelt – Fehler führen chaperones choose their “protégés”. zu Krankheiten Misfolding – Mistakes Lead to Diseases Fehlgefaltete Proteine verklumpen leicht zu un- löslichen Knäueln (Aggregaten), die sich in der Misfolded proteins clump easily to form insoluble Zelle ablagern und diese schädigen. Die Ablage- aggregates, which are then deposited in the cell rung derartiger Proteinaggregate ist typisch für and cause damage. Deposits of such protein neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, aggregates are typical for neurodegenerative Parkinson oder Huntington. Hartl untersucht vor diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s or allem Proteine, deren Fehlfaltung darauf beruht, Huntington’s disease. Hartl focuses on proteins dass an ihr Ende mehrfach die Aminosäure Gluta- that are misfolded due to long repeat segments min angehängt wurde. Ein solches Protein ist bei- containing the amino acid glutamine. The spielsweise die Ursache für die Huntington’sche aggregation of such a protein is responsible for Erkrankung. Zellkulturen zeigten, dass bestimm- Huntington’s disease, for example. Cell culture te Chaperone die Ablagerung unlöslicher Protein- experiments have shown that increasing the klumpen verringern und Fehlfaltungen abwehren level of certain chaperones can reduce aggregate können. Die Aufklärung der strukturellen Voraus- deposition and inhibit misfolding. Elucidating setzungen und Mechanismen der Chaperonakti- the structural requirements and mechanisms of vität kann somit auch einen wesentlichen Beitrag chaperone activity can thus contribute significantly zur Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Behand- to developing new drugs for the treatment of lung schwerer neurodegenerativer Erkrankungen severe neurodegenerative diseases. This research leisten. Gerade vor dem Hintergrund einer altern- is highly relevant considering the fact that we live den Bevölkerung hat diese Forschung auch hohe in an aging society that is increasingly affected by gesellschaftliche Relevanz. neurodegenerative disease. 20 | 21

Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl Selected Publications 1985 Doctoral degree in Medicine, University of Heidelberg Sharma S., Chakraborty K., Müller B. K., Astola N., Tang Y.-C., Lamb D. C., 1990 Habilitation, Institute of Physiological Chemistry, LMU Munich Hayer-Hartl M. and Hartl F.-U. (2008). “Monitoring protein conformation along the pathway of chaperonin-assisted protein folding”. Cell 133, 142-153. 1991 – 1997 Research at Sloan-Kettering Institute, Howard Hughes Medical Institute and at Cornell University Olzscha H., Schermann S.M., Woerner A.C., Pinkert S., Hecht M.H., Tartaglia (New York) G.G., Vendruscolo M., Hayer-Hartl M., Hartl F.U. and Vabulas R.M. (2011). Since 1997 Director at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany and Honorary Professor for Physiological “Amyloid-like aggregates sequester numerous metastable proteins with Chemistry at LMU Munich essential cellular functions”. Cell 144, 67-78. Calloni G., Chen T., Scherman S., Chang H., Genevaux P., Agostini F., Tartaglia G., Hayer-Hartl M. and Hartl F.U. (2012). “DnaK Functions as a Central Hub in Franz-Ulrich Hartl has received several awards for his research, including the Gottfried Wilhelm Leibniz Prize the E. coli Chaperone Network”. Cell Reports 1, 1-14. (2001), the Körber Prize for European Science (2006), the Louisa Gross Horwitz Prize (2008), the Otto Warburg Medal (2009), the Cross of the Order of Merit of the Federal Republic of Germany (2011), the Foreign Associate of Research Group Leaders the National Academy of Sciences (2011), the Lasker Award for Basic Medical Research (2011), the Massry Prize Dr. Andreas Bracher, Dr. Roman Körner (2011) and the Heinrich Wieland-Prize of the Boehringer Ingelheim Foundation (2011). Forschungsgruppe Research Group Chaperonin-vermittelte Proteinfaltung Aufpasser unter Beobachtung Chaperonin-Assisted Protein Folding Chaperones under Surveillance

Dr. Manajit Hayer-Hartl

roteine können ihre komplexen Aufgaben, roteins are thread-like chains of amino Petwa als Enzyme oder Transportmoleküle, nur Pacids. To fulfill their complex functions, for in einer jeweils spezifischen dreidimensionalen instance as enzymes or transport molecules, Struktur erfüllen. Dazu müssen ihre Bestandtei- they must first fold into a specific three- le – eine oder mehrere fadenförmige Ketten aus dimensional structure. Errors in protein folding Aminosäuren – korrekt gefaltet werden. Fehler in and the resulting clumping together of protein der Proteinfaltung können Krankheiten wie Alz- chains can cause diseases such as Alzheimer’s heimer oder Parkinson auslösen. In vielen Fällen or Parkinson’s. Cells have evolved “molecular sollen deshalb „Anstandsdamen“ oder – nach chaperones” to prevent this dangerous process. dem entsprechenden englischen Ausdruck – How these macro-molecular machines turn amino Chaperone derartige Defekte verhindern. Wie acid chains into highly complex proteins is being Dr. Manajit Hayer-Hartl diese makromolekularen Maschinen Aminosäu- studied by Manajit Hayer-Hartl with her research reketten zu hochkomplexen Proteinen werden group “Chaperonin-Assisted Protein Folding”. [email protected] www.biochem.mpg.de/hayer-hartl lassen, untersucht Manajit Hayer-Hartl mit ihrer New proteins are formed by ribosomes, large Forschungsgruppe „Chaperonin-vermittelte Pro- molecular complexes within the cell. Folding of teinfaltung“. the newly-synthesized protein may begin during Proteine werden von großen Molekülkom­ or immediately after synthesis. Hayer-Hartl has plexen im Zellinneren, den Ribosomen, gebildet. shown how the molecular chaperones support Schon während und vor allem nach der Synthese this process, and she found out that these beginnt die Faltung der Aminosäureketten. Die fascinating machines can do more than previously Biochemikerin konnte bereits zeigen, dass dabei expected. She and her team studied the cylindrical die molekularen „Anstandsdamen“ eine wichti- chaperonin GroEL, which in bacteria works gere Rolle spielen als lange vermutet. Sie unter- together with the smaller GroES. Many newly sucht das Chaperonin GroEL – Chaperonine bil- synthesized proteins must be folded within the den innerhalb der Chaperone eine spezielle GroEL / GroES complex. In this nano-cage they Gruppe – das in Bakterien mit dem kleineren are protected from the cellular milieu and cannot GroES zusammenarbeitet. Viele neu synthetisier- aggregate. Moreover, for some proteins the

Die Untereinheiten des Enzyms Rubisco werden mit Hilfe des Chaperonins GroEL / GroES in die richtige Form gefaltet. Das Protein RbcX bindet anschließend die gefalteten Einzelteile und baut in mehreren Schritten den Rubisco-Komplex zusammen. Zum Schluss wird RbcX freigesetzt und Rubisco reift zum fertigen Enzym.

The Rubisco components undergo folding assistance by the GroEL / GroES chaperonin system. The protein RbcX captures the folded monomers as they are released by the chaperonin and generates in several steps the dynamic Rubisco complex. Finally, RbcX is released and Rubisco matures to the holoenzyme. Die Rotalge Griffithsia monilis (Rhodophyceae) besitzt das effektivste Rubisco.

The red algae Griffithsia monilis (Rhodophyceae) has been discovered to have the most efficient Rubisco.

te Proteine, die ihre dreidimensionale Struktur nicht spontan einnehmen können, werden inner- halb des zylindrischen GroEL-Moleküls gefaltet. In diesem molekularen Käfig sind sie vor dem zellu- lären Milieu und dessen zahlreichen Störfaktoren geschützt. Und nicht nur das: Hayer-Hartl wies nach, dass GroEL aktiv und unter Energiever- brauch bei der Faltung mithilft. Demnach werden einzelne Bereiche der Aminosäurekette nur Schritt für Schritt zur Faltung zugelassen – und vorange- gangene Fehlfaltungen eventuell sogar korrigiert. folding inside GroEL / GroES is much faster than Weil es in höheren Organismen ähnlich aufgebau- outside, and there is even the possibility that te und in der Funktion entsprechende Chaperone misfolding can be corrected. Because there are gibt, lassen sich diese Ergebnisse möglicherwei- similar chaperones in higher organisms, these se übertragen. results are probably of general importance. Doch damit nicht genug: Häufig schließen However, folding alone is only part of the story. sich mehrere identische oder unterschiedliche Often several identical or different proteins have Proteine nach der Faltung zu einem Komplex aus to associate after folding to form a complex of mehreren Untereinheiten zusammen. Auch hier several subunits. A classical example of such gilt dann, dass nur jeweils eine spezifische Kom- a protein is the enzyme Rubisco, a complex bination eine biologisch funktionierende Einheit of eight large and eight small subunits that is ergibt. Von Chaperonen war bei diesem Prozess required for the uptake of carbon dioxide from the allerdings lange nichts bekannt. Hayer-Hartl und atmosphere. This process is not only critical for ihr Team analysierten deshalb den Zusammen- plant growth but also in controlling greenhouse bau des aus acht großen und acht kleinen Unter- gas emissions and global warming. Hayer-Hartl einheiten bestehenden Enzyms Rubisco – und discovered that the assembly of Rubisco depends wiesen dabei das Protein RbcX als spezifisches on a special type of chaperone, called RbcX. RbcX Chaperon nach. Weil Rubisco eine entscheiden- “staples” the large subunits of Rubisco together de Rolle bei der Bildung von Kohlehydraten in der until they can form a functional complex with the Photosynthese grüner Pflanzen spielt, könnte small subunits. This finding could be helpful in dieser Fund auch für eine gezielte Pflanzenzucht breeding plants with better Rubisco enzymes. interessant sein. 22 | 23

Dr. Manajit Hayer-Hartl Selected Publications 1984 PhD in Chemistry, University of Stirling, UK Mueller-Cajar O., Stotz M., Wendler P., Hartl F.-U., Bracher A., and Hayer-Hartl 1984 – 1990 Postdoctoral fellow at the Louis Pasteur Institute (Strasbourg, France), at the LMU Munich and the M. (2011). “Structure and function of the AAA+ protein CbbX, a red-type Rubisco activase.” Nature 479, 194-199. Jules Stein Eye Institute (Los Angeles, USA) Liu C., Young A.L., Starling-Windhof A., Bracher A., Saschenbrecker S., Rao 1991 – 1997 Research Fellow at the Sloan Kettering Institute, New York, USA B.V., Rao K.V., Berninghausen O., Mielke T., Hartl F.-U., Beckmann R. and 1997 – 2006 Group Leader, MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Hayer-Hartl M. (2010). “Coupled chaperone action in folding and assembly of Since 2006 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany hexadecameric Rubisco.” Nature 463, 197-202. Saschenbrecker S., Bracher A., Vasudeva Rao K., Vasudeva Rao B., Hartl F.-U. and Hayer-Hartl M. (2007). “Structure and Function of RbcX, a specific assem- bly chaperone for hexadecameric Rubisco.” Cell 129, 1189-1200. Forschungsgruppe Research Group Strukturbiologie der Zilien Eine schlagende Verbindung Structural Biology of Cilia Coordinated Beating

Dr. Esben Lorentzen

ie haben das Herz am rechten Fleck: Bei Pa- hey have their heart on the right side: In Stienten mit einem Situs inversus liegen alle Tindividuals with situs inversus the left/right Organe spiegelverkehrt im Körper. Auslöser die- arrangement of the internal organs in the body is ser anatomischen Besonderheit ist ein Defekt reversed. The cause of this anatomic anomaly is der Zilien. Diese großen haarähnlichen Flagel- a defect of the large hair-like flagella called cilia, len (Flimmerhärchen) sitzen an der Oberfläche which are situated on the surface of eukaryotic eukaryotischer Zellen und erfüllen viele wichtige cells and fulfill many important tasks: During Aufgaben: Während der Embryonalentwicklung embryonic development, for example, they etwa verteilen sie durch koordinierte Schläge be- distribute specific messenger substances by stimmte Botenstoffe und sorgen so für die korrek- means of coordinated beating and thus ensure te Anlage der inneren Organe. Ist diese Regulation the correct arrangement of the inner organs. Dr. Esben Lorentzen gestört, kann ein Situs inversus entstehen. Esben If this regulation is disturbed, a situs inversus Lorentzen möchte nun mit seiner Forschungs- can develop. Work is now in progress by Esben [email protected] www.biochem.mpg.de/lorentzen gruppe „Strukturbiologie der Zilien“ die bislang Lorentzen and his research group “Structural wenig erforschten Flagellen im molekularen Biology of Cilia” to study the flagella – not often Detail untersuchen. the subject of research until now – in molecular Schließlich kann ein Defekt in diesen kom- detail. plexen Strukturen neben einem vergleichsweise Apart from a comparatively harmless situs harmlosen Situs inversus auch schwere körper- inversus, a defect in these complex structures liche und geistige Störungen nach sich ziehen. can ultimately lead to severe physical and mental Denn die Zellen sind in mancher Hinsicht auf die disorders. This is because cells in many respects Bewegung ihrer Zilien angewiesen. Mobile Zel- depend on the movement of their cilia – motile len etwa verdanken ihnen nicht zuletzt auch die cells depend on them for their own movement. eigene Fortbewegung. Ein wichtiges Beispiel One important example here is sperm, which sind hier die Spermien, die ohne funktionierende without functioning flagella fail to reach their Flagellen buchstäblich auf der Strecke bleiben. destination. Even the egg cells move due to cilia Auch die Eizellen werden durch Zilien bewegt – albeit passively along the fallopian tube. Defect

Struktur eines Exosoms. Exosomen sind große Proteinkomplexe, die RNA verarbeiten. Das Exosom besteht aus einem katalytischen Ring (blau/grün) und einer Art Deckel (orange). Die aktiven Stellen des Exosoms befinden sich in einem zentralen Kanal in der Mitte.

Structure of the exosome. Exosomes are large RNA-processing protein complexes. The exosome consists of a catalytic ring (blue/green) as well as an RNA-binding cap (orange). The active sites of the exosome are located in a central channel. Die Forscher konnten die dreidimensionale Struktur einer Untereinheit des Transportsystems in Cilien rekonstruieren.

The scientists were able to reconstruct the three- dimensional structure of a subunit of the cilia‘s transport system.

– allerdings passiv und entlang des Eileiters. Defekte Zilien können hier unter anderem zu einer Eileiterschwangerschaft führen. Mobile Flagellen halten zudem die Lunge frei, indem sie cilia can lead to ectopic pregnancy, among other Fremdkörper entfernen. complications. Furthermore, motile flagella clear Eine unbewegliche Zilienform leitet schließlich the lung by removing foreign particles. als Sensor Umweltsignale an die Zelle weiter. An immotile form of cilia serving as sensor Und ermöglicht so auch Sinnesleistungen: Spe- finally transmits environmental signals to the zialisierte Zilien finden sich etwa in den Photo- cell, thus also enabling sensory achievements: rezeptorzellen des Auges und auch in Neuronen Specialized cilia are to be found for instance in des Riechepithels der Nase, wo sie für die Ge- the photoreceptor cells of the eye and also in the ruchswahrnehmung zuständig sind. Trotz ihrer neurons of the olfactory epithelium of the nose, vielfältigen Aufgaben ähneln sich alle Zilien in where they are responsible for perception of ihrer Struktur. In ihrem Inneren liegt ein Bündel odors. Despite their multifaceted tasks, all cilia aus Fasern: Entlang dieser Filamente müssen be- are similar in structure. In the cilia interior there is stimmte Moleküle transportiert werden, um den a bundle consisting of fibers: Certain molecules Aufbau und den Erhalt funktionierender Zilien zu have to be transported along these filaments in gewährleisten. order to ensure the buildup and preservation of Die Forscher setzen nun unter anderem auf the functioning cilia. die Elektronenmikroskopie und Röntgenkristal- The scientists are now using electron lographie, um die dreidimensionale Struktur des microscopy and x-ray crystallography to analyze Transportsystems in den Zilien zu analysieren. the three-dimensional structure of the transport Die nötige Erfahrung für derart aufwändige Me- system in the cilia. The necessary experience thodik ist vorhanden: Lorentzen konnte in einem for such sophisticated methodology exists: In a vorangegangenen Projekt die erste Kristallstruk- previous project Lorentzen was able to present tur eines archaealen Exosoms präsentieren. Auch the first crystal structure of an archaeal exosome. hier handelt es sich um eine große und komplexe Here, too, it is a matter of a large and complex Proteinstruktur. Wenn auch mit anderer Funkti- protein structure, but with a different function: on: Exosomen verarbeiten RNA-Moleküle. Das Exosomes process RNA molecules. These are sind dem Erbmolekül DNA nahe verwandte Nu- nucleic acids which are closely related to the kleinsäuren, die in der Zelle eine zentrale Rolle hereditary molecule DNA and play a central role spielen. in the cell. 24 | 25

Dr. Esben Lorentzen Selected Publications 2004 PhD in Molecular and Structural Biology at the European Molecular Biology Laboratories (EMBL), Taschner M., Bhogaraju S., Vetter M., Morawetz M., and Lorentzen E. (2011) Hamburg, Germany “Biochemical mapping of interactions within the intraflagellar transport (IFT) B core complex: IFT52 binds directly to four other IFT-B subunits.” J Biol Chem, 2004 – 2007 Postdoctoral fellow at EMBL, Heidelberg, Germany 286(30):26344-52. 2007 – 2009 Postdoctoral fellow at the Institute of Structural Molecular Biology (ISMB), Birkbeck College, Bhogaraju S., Taschner M., Morawetz M., Basquin C. and Lorentzen E. (2011) London, UK “Crystal structure of the intraflagellar transport complex 25/27.” EMBO J., Since 2009 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany 30(10):1907-18. Malet H. and Lorentzen E. (2011). „Mechanisms of RNA recruitment by the exosome.“ RNA Biology, 8(3):398-403. In 2012, Esben Lorentzen was elected as an EMBO Young Investigator.

Zellbiologie, Signal­ übertragung und Regulation

Jede Sekunde findet in unserem Körper ein Feuerwerk an Prozessen statt, die von der Zellteilung über Wachstum und Stoffwechsel bis zum Zelltod alle Lebensvorgänge steuern. Proteine regulieren als Manager der Zelle diese Prozesse. Sie leiten beispielsweise Nachrichten weiter, transportieren Stoffe, bestimmen mit, welche Gene aktiviert werden, reparieren defekte DNA oder bringen chemische Reaktionen in Gang. Wissenschaftler am MPIB erforschen diese biologischen Vorgänge. Dazu gehören die Zellteilung, die Bewegung von Zellen, die Signalübertragung innerhalb und zwischen Zellen sowie die Regulation zellulärer Prozesse. Sie nehmen auch unter die Lupe, wie durch umkehrbare Veränderungen von Proteinen Abläufe an- oder abgeschaltet werden und wie kleine Proteine als zelluläre Adressetiketten bestimmte Vorgänge in Gang setzen. Die gezielte Manipulation von Genen hilft dabei den Forschern, die Funktion der entsprechenden Proteine aufzudecken und die Auswirkungen von Gendefekten zu analysieren. Fehler in der Signalübertragung etwa spielen bei der Entstehung von Krankheiten wie Krebs eine wichtige Rolle. Die Erforschung des ausgeklügelten Nachrichtensystems der Zelle ist daher essentiell, um neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapien zu finden.

Cell Biology, Signal Transduction and Regulation

Every second in our body “fireworks” of events go off regulating all life processes ranging from cell division, growth, metabolism to cell death. These processes are regulated by proteins. As managers of the cells, they forward signals, transport substances, are involved in determining which genes are activated, repair defective DNA or initiate chemical reactions. Scientists at the MPIB are elucidating these biological processes. These include cell division, cell motility, signal transduction within and between cells and the regulation of cellular processes. They are also investigating how, through reversible changes of proteins, events are switched on and off and how small proteins as cellular tags initiate specific processes. The targeted manipulation of genes helps researchers to unravel the functions of corresponding proteins and analyze the effects of gene defects. Errors in signal transduction play an important role in the genesis of diseases including cancer. The investigation of the sophisticated signaling system of the cell is therefore essential in order to find 26 | 27 new starting points for the development of therapies. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Grundlagen des Proteintransports Eine Poststelle für Proteine Molecular Basis of Protein Trafficking A Distribution Center for Proteins

Dr. Julia von Blume

ls Zellbestandteil hat der Golgi-Apparat eine cientific consensus on the Golgi apparatus Asteile Karriere hinter sich: Noch Jahre nach Sas a cellular component has changed dem ersten Nachweis der komplexen Struktur dramatically over time: Even years after the im Jahre 1898 wurde seine bloße Existenz ange- complex structure was first identified in 1898, its zweifelt. Mittlerweile aber ist der Ruf des Golgi- very existence was doubted. In the meantime, Apparats als zentraler Bestandteil höherer Zellen however, the significance of the Golgi has been re- wiederhergestellt. Denn er sorgt dafür, dass die established as a central component in eukaryotic Proteine – die wichtigsten Funktionsträger der cells. The reason is that it ensures that proteins Zelle – sortiert und an ihre jeweiligen Bestim- – the most important functional elements of the mungsorte gebracht werden. Julia von Blume cell – are sorted and carried off to their respective möchte mit ihrer Forschungsgruppe „Molekulare destinations. With her research group “Molecular Dr. Julia von Blume Grundlagen des Proteintransports“ entschlüs- Basis of Protein Trafficking”, Julia von Blume is seln, wie der Golgi-Apparat seine vielfältigen Auf- seeking to elucidate how the Golgi masters its [email protected] www.biochem.mpg.de/blume gaben als zelluläre „Poststelle“ meistert und wie- diverse tasks as cellular packaging and distribution so eine seltene Hauterkrankung auf einem Fehler center and why a rare skin disease is caused by in diesem System beruht. an error in this system. Proteine übernehmen etwa als Baumaterial, Proteins perform important tasks in the Enzyme oder molekulare Transporter wichtige cell, serving for example as building materials, Aufgaben in der Zelle und müssen dafür zur rech- enzymes or molecular transporters. That is why ten Zeit am rechten Ort sein. Nach ihrer Synthese they have to be at the right place at the right time. werden die Moleküle deshalb in den Golgi-Appa- After synthesis, the molecules are brought to the rat gebracht, der aus flachen, membranumhüllten Golgi apparatus, which consists of flat, membrane- Hohlräumen besteht, die dicht gestapelt sind. In bound compartments (cisternae) that are densely diesen Zisternen werden die Proteine nach ihrem stacked on top of each other. There, the proteins

Lysosome

Plasma Degragra- EEndosomes Membrane dationtion

Secretory Proteine, die eine Signalsequenz tragen, werden ins Granules Endoplasmatische Retikulum (ER) geschleust. Von dort TGN werden sie in den Golgi-Apparat transportiert, im Trans- Golgi-Netzwerk (TGN) sortiert und in Vesikel verpackt, um schließlich an ihren Zielort zu gelangen: zum Beispiel zu Golgi den Endosomen, Lysosomen oder der Zelloberfläche. Complex

Proteins carrying a signal sequence enter the Endoplasmic Reticulum (ER). From the ER these proteins are transported to the Golgi. In the trans Golgi Network (TGN) they are sorted and packed into vesicles to reach their final destinations, which are for example endosomes, lysosomes or the cell surface. ER

Protein Synthesis Molekulare Grundlagen des Proteintransports Eine Poststelle für Proteine

Zellen verlieren ihr dynamisches Aktinzytoskelett (rot), wenn ihnen ADF/cofilin fehlt. Unter diesen Umständen können Proteine (grün) nicht mehr richtig im Trans-Golgi- Netzwerk (TGN) sortiert werden. Sie können das TGN nicht verlassen und erreichen ihren Bestimmungsort nicht.

Cells lacking ADF/cofilin show an accumulation of actin Bestimmungsort sortiert und dann entweder in stress fibers (red). Under these conditions, protein sorting spezifische Areale des Golgi-Apparates selbst, in at the trans-Golgi Network andere Zellorganellen oder aber aus der Zelle her- are sorted according to their destination and then (TGN) is impaired and proteins aus transportiert. Ein bislang wenig verstandener either transported into specific areas of the Golgi cannot be transported to the Prozess, den Julia von Blume mit Hilfe moleku- itself, carried off into other cell organelles or even correct destination. The image lar- und zellbiologischer, mikroskopischer sowie transported out of the cell. However, this protein shows a secretory protein that got stuck in the TGN (green). biochemischer Methoden im Detail entschlüsseln sorting process is still not clearly understood, and möchte. the major aim of Julia von Blume and her group In vorangegangenen Studien konnte sie be- is to investigate the mechanisms of this process reits einige wichtige Akteure identifizieren. Ein using molecular and cell biological, microscopic Schlüsselfaktor ist das als zentrales Stütz- und and biochemical methods. Transportmolekül bekannte Aktin. Ebenfalls an She already identified several important der Proteinsortierung beteiligt ist ADF/cofilin, ein protagonists in previous studies. One key player Aktin-regulierender Komplex. Von Blumes Versu- is actin, a central support and transport molecule. che lassen vermuten, dass diese beiden Faktoren Another player involved in protein sorting is in bestimmten Arealen des Golgi-Apparates inter- ADF/cofilin, an actin-regulating complex. Julia agieren, um einen weiteren Akteur, den Kalzium- von Blume’s experiments suggest that these transporter SPCA1, anzuhäufen. Dadurch erhöht two factors interact in certain areas of the Golgi sich lokal die Konzentration von Kalziumionen, apparatus to accumulate another player, the an die Proteine binden, die dann in ein Mem- calcium transporter SPCA1. This increases the local branbläschen eingeschlossen und aus der Zelle concentration of calcium ions to which proteins geschleust werden. bind, and the cargo is then enclosed in membrane Ist dieser Prozess gestört, können schwere vesicles and exported to the cell surface. Krankheitsbilder wie die seltene Hauterkrankung If this process is disrupted, serious diseases Hailey-Hailey die Folge sein. Aufgrund eines gene- such as the rare skin disease Hailey-Hailey may tischen Defekts funktioniert hier der Kalziumtrans- be the result. Due to a genetic defect, the calcium porter SPCA1 nicht. Bestimmte Proteine, die für transporter SPCA1 does not work correctly. Certain die Zell-Zell-Kommunikation in der Oberhaut wich- proteins which are crucial for cell-cell adhesion in tig sind, können dadurch nicht mehr aus der Zelle the epidermis can no longer be discharged from ausgeschleust werden. Patienten mit Hailey-Hai- the cell. Patients with Hailey-Hailey suffer from ley leiden unter Verfärbungen der Haut, Juckreiz discoloration of the skin, itching and blistering. und Blasenbildung. Von Blume möchte klären, wie Julia von Blume wants to understand what impact sich dieser Defekt im Detail auf die Sortierung und this defect has on the sorting and transport of den Transport der Proteine auswirkt. Diese Ergeb- proteins. In addition, she would like to use these nisse möchte sie nutzen, um letztlich den Prozess findings to ultimately better understand the auch in gesunden Zellen besser zu verstehen. process that takes place in healthy cells. 28 | 29

Dr. Julia von Blume Selected Publications 2006 PhD at the University of Ulm, Germany Curwin A., von Blume J., Malhotra V. (2012). “Cofilin dependent export of 2007 PostDoc at the University of California San Diego, USA specific cargo from the Golgi.” Mol Biol Cell (accepted) von Blume J., Alleaume A.M., Cantero-Recasens G., Curwin A., Carreras- 2007-2011 Senior PostDoc at the Centre Regulació Genòmica, Barcelona, Spain Sureda A., Zimmermann T., van Galen J., Wakana Y., Valverde M.A., Malhotra Since 2012 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany V. (2011). “ADF/cofilin regulates secretory cargo sorting at the TGN via the Ca2+ ATPase SPCA1.” Dev Cell 20 (5): 652-62. von Blume J., Duran J.M., Forlanelli E., Alleaume A.M., Egorov M., Polishchuk R., Molina H., Malhhotra V. (2009). “Actin remodelling by ADF/cofilin is required for cargo sorting at the trans Golgi network.” J Cell Biol 187 7: 1055-69. Forschungsabteilung Research Department Molekulare Medizin Aktivierbare Zellanker

Molecular Medicine A Switchblade like Signaling Machine for Cells

Prof. Dr. Reinhard Fässler

lle Zellen des Körpers besitzen Integrine. Die- ntegrins are found in all mammalian cells. Ase Proteine durchqueren die Zellmembran IThey cross the cell membrane and mediate und verbinden das Zellinnere mit der Umgebung: attachment of cells to the extracellular matrix das äußere Ende des Integrins vermittelt die An- (a gigantic protein complex outside of the heftung der Zelle an die extrazelluläre Matrix (Pro- cells) via their large extracellular domains. The teingeflecht außerhalb der Zellen). Das andere cytoplasmic domain of integrins connects to Ende des Integrins verbindet das Zellskelett mit the actin cytoskeleton. The extracellular domain der Zellmembran. Integrine können sich wie ein of integrins can switch between inactive (bent) Taschenmesser auf- und wieder zusammenklap- and active (straight) conformations. In their pen. In ihrer aufgeklappten Form sind Integrine active conformation, integrins bind extracellular aktiv und nehmen die unterschiedlichsten Aufga- matrix proteins and transmit signals which Prof. Dr. Reinhard Fässler ben wahr. Aktive Integrine übertragen Signale, die influence numerous cellular processes including zahlreiche Zellprozesse beeinflussen. Unter ande- cell division, cell survival and cell polarity by [email protected] www.biochem.mpg.de/faessler rem sind sie essentiell für die Zellteilung, für das modulating the dynamics and the stability of the Überleben der Zelle und für die Blutgerinnung. cytoskeleton. Reinhard Fässler and his team in Darüber hinaus entscheiden Integrine zusammen the research department “Molecular Medicine” mit dem Zellskelett über die Zellform und bestim- are investigating the functions of integrins and men so, wo in einer Zelle oben und unten sowie integrin-associated proteins at the level of the vorne und hinten ist. Ihre Vielseitigkeit macht In- molecule, the cell and the organism. tegrine zu einem sehr interessanten Forschungs- objekt, dem sich Reinhard Fässler und sein Team Anchor and Signal Transducer All in One in der Forschungsabteilung „Molekulare Medizin“ widmen. Migrating cells – for instance in immune reactions, wound healing or cancer metastasis – adopt a Anker und Antrieb in einem polarized shape with activated integrins in the front of the cell, which adhere the cell’s leading Die Zellform ist für die Fortbewegung wich- edge to the extracellular matrix and control the tig: Wenn Zellen wandern – beispielsweise bei pushing forces of the actin filaments of the

Haarfollikel in der Schwanzhaut der Maus: Das Bild zeigt Zellkerne der Oberhaut (blau) und drei Haarfollikel mit den zugehörigen Talgdrüsen, an deren korrekter Entwicklung Integrine (rot) und Integrin-assoziierte Proteine (grün) entscheidend beteiligt sind (links).

Hair follicles in the mouse tail skin. The image shows the cell nuclei (blue) of the epidermis and three hair follicles with their associated sebaceous glands. Integrins (red) and a focal adhesion protein (green) are important for their development (left).

Harnleiterzelle aus einer sich entwickelnden Niere der Maus. Die Integrine sind blau gefärbt und die Aktinfilamente grün. Diese Verbindung der Integrine mit dem Aktingerüst ist für Zellbewegungen und daher für die Ausbildung der Nieren entscheidend (rechts).

Ureteric bud cell isolated from a developing mouse kidney. The blue staining shows the integrin adhesion sites that are used to bind extracellular matrix proteins. Integrins are linked to the actin filaments (green) of the cytoskeleton, which is essential for cell migration and the formation of a kidney (right). Sich entwickelndes Herz­ kreislaufsystem eines elf Tage alten Mausembryos. Integrine koordinieren die Gefäßbildung. Endothelzellen sind grün dargestellt, die glatten Gefäßmuskelzellen rot.

Developing cardiovascular system of an 11-day-old mouse embryo. Integrins coordinate vascular development. Endothelial cells are shown in green, vascular smooth muscle cells in red. Immunreaktionen, Wundheilung oder Krebs­ metastasierung – wirken aktivierte Integrine protruding plasma membrane. In the rear of the im Frontbereich der Zelle als Kleber, welche die cell integrins become inactivated, so that the cell Zelle an die extrazelluläre Matrix fixieren. Im membrane detaches from the extracellular matrix Heck der Zelle dagegen werden die Integrine and the cell body can contract and be propelled inaktiviert, damit die Zellmembran sich von der forward. Integrins also continuously check extrazellulären Matrix lösen kann. Anschließend whether migrating cells are on track. If the correct ziehen Kontraktionen des Zellskeletts den hinte- signals of the extracellular matrix highway are ren Teil der Zelle nach vorne. Integrine können missing, they convey a death signal and eliminate auch prüfen, ob die Zelle sich auf dem rechten the straying cells. Weg befindet: Fehlen die Signale des korrekten Defective integrins almost always lead to Bindungspartners, dann senden sie ein Todes­ diseases, which makes them very important from signal, welches das Absterben der Zelle einleitet. a medical point of view. For instance, Fässler Defekte Integrine führen fast immer zu Krank- and his team were able to show that in a severe heiten, was diese Proteine auch medizinisch sehr hereditary disease, called Leukocyte Adhesion interessant macht. Die Wissenschaftler konn- Deficiency (LAD) type III, immune cells lack an ten beispielsweise nachweisen, dass bei einer essential protein required to activate integrins, schweren Erbkrankheit Immunzellen nicht mehr which prevents the patient’s leukocytes to aus den Blutgefäßen ins Gewebe einwandern extravasate from the circulation into the tissue. können, weil ein bestimmtes Protein fehlt, das Fässler and his colleagues use a broad repertoire für die Integrin-Aktivierung notwendig ist. of cutting-edge techniques to investigate the Fässler und seine Mitarbeiter untersuchen function of integrins in genetically modified mice die Funktion von Integrinen sowohl in einzelnen and cells. They use the embryonic stem cell- Zellen als auch in Mäusen, indem sie die ent- based transgenic technology to either inactivate sprechenden Gene ausschalten. Dadurch kann or to modify integrin genes, so that either no entweder kein Integrin gebildet werden oder die or a functionally disturbed integrin or integrin- Funktion der Integrine ist gestört. Dabei stellt associated protein is generated. The large number die Vielzahl der Gewebe und Prozesse, die durch of tissues and processes that are influenced by Integrine beeinflusst werden, sie immer wieder integrins pose multiple new challenges, and it vor neue Herausforderungen. Denn schon jetzt is clear that the outcome of integrin signaling ist klar: Integrine arbeiten individuell – schaltet critically depends on the cell context because man sie aus, führt das je nach Gewebetyp zu the ablation of integrin signals leads to different unterschiedlichen Symptomen. defects depending on the tissue type. 30 | 31

Prof. Dr. Reinhard Fässler Selected Publications 1981 Medical Doctor, University of Innsbruck, Austria Lange A., Wickström S.A., Jacobson M., Zent R., Sainio K. and Fässler R. 1981 – 1988 Resident at various hospitals in Austria and at the Institute for General and Experimental Pathology, (2009). “Integrin-linked kinase is an adaptor with essential functions during mouse development.” Nature, 461: 1002-1006. University of Innsbruck, Austria Moser M., Bauer M., Schmid S., Ruppert R., Schmidt S., Sixt M., Wang H.-V., 1988 – 1992 Postdoctoral fellow at the Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA Sperandio M., and Fässler, R. (2009). “Kindlin-3 is required for β2 integrin-medi- 1993 – 1998 Group Leader at the MPI of Biochemistry ated leukocyte adhesion to endothelial cells.” Nature Medicine, 15: 300-305. 1998 – 2001 Professor and Chairman of the Department of Experimental Pathology, University of Lund, Sweden Moser M., Legate K.R., Zent R., and Fässler R. (2009). “The tail of integrins, talin and kindlins.” Science, 324: 895-899. Since 2001 Director of the Department Molecular Medicine at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany

Research Group Leader Reinhard Fässler has been honored for his research with the Hermann und Lilly Schilling Professorship (1995) and Dr. Markus Moser (interest in integrin signalling) with the Göran Gustafsson Prize (2001), among other awards. He is honorary professor at the Ludwig-Maximilians- Universität in Munich, University of Copenhagen and University of Hong Kong. In 2000 he was elected member of EMBO and in 2008 he became a corresponding member of the Austrian Academy of Sciences. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Mechanotransduktion Zellen im Zugzwang Molecular Mechanotransduction Cells under Pressure

Dr. Carsten Grashoff

art im Nehmen sind die Zellen des mensch- uman cells are real “toughies” when Hlichen Organismus allemal. Die Knochen- Hsubjected to mechanical forces. Bone cells, zellen etwa werden vom Gewicht des Körpers for instance, are compressed by the weight gestaucht, Herzzellen spüren die Kontraktionen of the body, whereas heart cells sense the des Herzschlages,während die Zellen der Ge- contractions of the heartbeat; cells in the vessel fäßwände dem Blutstrom und dem Blutdruck lining are exposed to the blood flow and blood ausgesetzt sind; Hautzellen müssen sogar mit pressure, and skin cells have to cope with shear Druck, Zug und Dehnung fertigwerden – Stress and stretch – highly stressful, all down the line. auf der ganzen Linie. Carsten Grashoff möchte Together with his research group “Molecular mit seiner Forschungsgruppe „Molekulare Me- Mechanotransduction“, Carsten Grashoff explores chanotransduktion“ diese mechanischen Kräfte these mechanical forces because the ability of Dr. Carsten Grashoff untersuchen, denn ihre Verarbeitung ist für die cells to respond properly to mechanical stimulation Embryonalentwicklung wie auch für die normalen is essential for embryonic development or normal [email protected] www.biochem.mpg.de/grashoff physiologischen Vorgänge essentiell und spielt physiological processes, and it plays a major role bei Erkrankungen wie Arteriosklerose, Osteopo- in diseases like arteriosclerosis, osteoporosis and rose und Krebs eine wichtige Rolle. cancer. Doch wie lässt sich der molekulare Stress But how can molecular stress be quantitatively quantitativ analysieren? Zunächst musste Gras- analyzed? As a first step, Grashoff had to develop hoff die passende Methodik entwickeln und er- the appropriate methods. Help came from an hielt dabei Schützenhilfe – von einer Spinne. Die unexpected source – from a spider. The golden Goldene Seidenspinne Nephila clavipes ist auf silk spider Nephila clavipes is widespread on dem amerikanischen Kontinent weit verbreitet. the American continent; unlike the tiny males of Anders als die winzigen Männchen sind die Weib- this species, the females are almost as big as chen dieser Art fast handtellergroß, auffällig ge- the palm of a hand, have a striking color pattern färbt – und sie produzieren den Stoff, aus dem so – and they produce the stuff of which so many manche Forscherträume sind. Aus mehreren ver- researchers’ dreams are made. From several schiedenen Seidenarten erzeugen die Tiere einen different kinds of silk-like threads, the animals

Mit Hilfe des Kraftsensors können Kräfte entlang des Proteins Vinculin gemessen werden. Blau und Grün gefärbte Bereiche kennzeichnen hohe Kräfte, gelbe und rote Bereiche hingegen geringe Belastung.

Using the tension sensor method, forces across vinculin can be measured. Blue and green colored areas are indicative of high forces, yellow and red areas indicate little tension. Der Kraftsensor besteht Molecular aus zwei fluoreszierenden Proteinen, die durch ein Mechanotransduction elastisches Linker-Peptid miteinander verbunden Cells under Pressure sind. Solange keine Kraft anliegt, kommt es zu starkem FRET. Kräfte (f) von wenigen Pikonewton hingegen dehnen das Linker-Peptid, so dass sich der Abstand zwischen den fluoreszierenden Proteinen vergrößert und FRET abnimmt. Auf diese Weise können überaus geringe Kräfte in Zellen gemessen werden.

The biosensor consists of two außerordentlich reißfesten und elastischen Spinn- fluorescent proteins linked faden, der bereits als Ausgangsstoff für Textilien by an elastic linker peptide. Under zero force conditions, und Sicherheitsgurte erprobt wird. Auch Grashoff FRET is high. Forces (f) of a verwendet die Wunderseide für seine Forschung. spin an extraordinarily tear-resistant and elastic few piconewton, however, Einer ihrer Bestandteile, das überaus dehnbare fiber, which is already being tested as a raw extend the linker peptide, Protein Flagelliform, kommt in der von ihm entwi- material for textiles and safety belts. Grashoff decreasing FRET. In this way, ckelten Messmethode zum Einsatz. also uses the “miracle silk” in his research; one very small intracellular forces can be measured. Das Grashoff´sche Verfahren basiert auf ei- of its components, the flagelliform protein, is nem physikalischen Effekt genannt FRET (Förster highly elastic and is used in the measurement Resonance Energy Transfer), der zwischen zwei method he developed. fluoreszierenden Proteinen auftritt, sofern diese The Grashoff method is based on a physical nahe beieinander liegen. Indem Grashoff zwei flu- effect called FRET (Förster Resonance Energy oreszierende Moleküle mit dem Spinnenprotein Transfer), which occurs between two fluorescent Flagelliform verband, konnte er einen genetisch proteins provided they are close to each other. verschlüsselten Kraftmesser herstellen, der sich By fusing two fluorescent molecules with dehnt, wenn mechanische Kräfte auftreten. Um the flagelliform protein, Grashoff developed wieviel Kraft es sich dabei handelt, kann über a genetically encoded force sensor, which is FRET mikroskopisch genau gemessen werden. stretched upon mechanical tension. The amount Dieses Konstrukt erlaubte Grashoff die erste of force can be measured using FRET. Kraftmessung entlang eines einzelnen Moleküls This construct allowed Grashoff to make the in lebenden Zellen. Die Premiere gelang mit dem first measurement of mechanical tension across Protein Vinculin, das innen an der Membran von a distinct molecule in living cells. The debut was Säugerzellen sitzt und während der Fortbewe- with the protein vinculin, which is at the plasma gung der Zellen für deren Anheftung an Oberflä- membrane of cells and important for surface chen wichtig ist. Mit Hilfe seiner neuen Methode adhesion during cell migration. Using his new konnte Grashoff zeigen, dass während der Zell- method, Grashoff was able to show that not all wanderung nicht alle Vinculin-Moleküle gleichmä- vinculin molecules are stressed equally during cell ßig strapaziert werden: Nur die Moleküle, die in migration: The only molecules that are stretched „Marschrichtung“ der Zelle liegen, werden ext- are the ones that lie in the direction of migration – rem gedehnt – während alle anderen die Sache the rest of the molecules can remain completely ganz entspannt angehen lassen können. relaxed.

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Dr. Carsten Grashoff Selected Publications 2002-2007 PhD in Biochemistry at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Hoffman B.D., Grashoff C., Schwartz M.A. (2011). “Dynamic molecular 2007-2010 Postdoctoral Studies at the University of Virginia, Charlottesville, USA processes mediate cellular mechanotransduction.” Nature, 475:316-23. Grashoff C., Hoffman B.D., Brenner M.D., Zhou R., Parsons M., Yang M.T., Since 2011 Research Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany McLean M.A., Sligar S.G., Chen C.S., Ha T., Schwartz M.A. (2010). “Measuring mechanical tension across vinculin reveals regulation of focal adhesion In 2011, Carsten Grashoff received an Emmy Noether Fellowship of the German Research Foundation (DFG). dynamics.” Nature, 466:263-266. Grashoff C., Aszodi A., Sakai T., Hunziker E.B., Fassler R. (2003). “Integrin-linked kinase regulates chondrocyte shape and proliferation.” EMBO Rep, 4:432-438. Forschungsgruppe Research Group Chromosomale Organisation und Dynamik Der Herr der Ringe Chromosome Organization and Dynamics The Lord of the Rings

Dr. Stephan Gruber

enn es um beengte Verhältnisse geht, hen dealing with crowded conditions, the Wkönnten die sprichwörtlichen Sardinen in Wproverbial canned sardines could learn der Dose noch viel vom Erbmaterial lernen: Beim a lot from the genetic material: In humans the Menschen etwa messen die fadenförmigen DNA- thread-like DNA molecules measure more than Moleküle aneinandergelegt mehr als zwei Meter two meters when laid out side by side – and still – und passen dennoch in einen nur wenige Tau- squeeze into a cell nucleus only a few thousandth sendstel Millimeter großen Zellkern. Vor jeder Zell- parts of a millimeter in size. Moreover, prior to teilung wird das genetische Material zudem noch each cell division the DNA is duplicated so that verdoppelt, sodass die beiden Zellen jeweils eine each of the two daughter cells can receive a vollständige Kopie erhalten können. Eine fehler- complete copy. A faulty distribution of the genetic hafte Aufteilung kann hier aber zu schweren Ge- material during cell division can lead to severe Dr. Stephan Gruber burtsfehlern führen oder Krebs auslösen. Wie die birth defects or cancer. How is the precision nötige Präzision auf molekularer Ebene gewähr- required for this task achieved at the molecular [email protected] www.biochem.mpg.de/gruber leistet wird, möchte Stephan Gruber mit seiner level? This is the question Stephan Gruber and his Forschungsgruppe „Chromosomale Organisation research group “Chromosome Organization and und Dynamik“ herausfinden. Dynamics” are seeking to answer. Für die Aufteilung des genetischen Materials Before the cell divides, the two copies of its bei der Zellteilung wird die DNA in einem ersten genetic material must be precisely distributed. Schritt kondensiert und in Form von Chromoso- To accomplish this, DNA is first condensed and men eng verpackt. Über deren höhere Architektur tightly packed in the form of chromosomes. ist bislang nur sehr wenig bekannt. Gruber hat das So far little is known about their higher-order Bakterium Bacillus subtilis gewählt, um die chro- structure. Gruber and his team selected the mosomale Dynamik zu entschlüsseln. Zunächst bacterium Bacillus subtilis as model organism to gilt es dabei aufzuklären, wie Chromosomen study chromosome dynamics. First, they want to strukturiert sind und wie sie vor der Zellteilung find out how chromosomes are structured, how mit Hilfe verschiedener molekularer Maschinen they are copied prior to cell division by means of verdoppelt und anschließend auf die Tochterzel- various molecular machines and how they are len verteilt werden. Grubers besonderes Augen- subsequently segregated into the daughter cells.

Bakterielle Chromosomen im Reagenzglas und et al. , J. Mol. Biol. (1983) in lebenden Zellen: Elektronenmikroskopische Sloof Aufnahme eines chromosomalen DNA-Moleküls aus Bacillus (links), Chromosomen lebender Bakterien im Fluoreszenzmikroskop (rechts).

Bacterial chromosomes in a test tube and in living cells: A chromosomal DNA molecule from Bacillus observed under the electron microscope (left), chromosomes in growing bacteria labeled by fluorescent DNA binding proteins as seen in a light microscope (right). SMC-Proteinkomplexe bilden ringförmige Strukturen, die DNA-Moleküle (grau) umklammern und damit das Chromosom in Schlaufen legen.

SMC protein complexes form ring-like structures that entrap DNA molecules (grey) to shape chromosomes into a series of loops or coils.

merk gilt dem bakteriellen SMC-Kleisin-Komplex. Dieses sogenannte Condensin ist in den meisten The special research interest of Gruber’s group Bakterien sowie in allen Tieren und Pflanzen eine is the bacterial SMC-kleisin complex, also called Schlüsselkomponente mit ähnlicher Funktion. condensin. Condensin is a key component with Die Untereinheiten von Condensin bilden zu- similar function in most bacteria and in all animals sammen eine Ringstruktur, die an die Chromo- and plants. somen bindet, indem sie deren DNA umfasst. Together, the subunits of condensin form a Ähnlich wie Karabiner, die beim Klettern Seile am ring structure which binds to the chromosomes Felsen fixieren, halten diese Ringe DNA-Moleküle by embracing their DNA molecules. Like zusammen – und legen so die Chromosomen in carabiners that secure climbing ropes to rocks, Schlaufen oder Windungen. Zunächst will Gruber these rings hold the DNA molecules together – mit seinem Team aufklären, wie SMC-Ringe ihren thus assembling the chromosomes in loops or Platz am Chromosom finden und wie dort nur coils. As first step, Gruber and his team want to ganz bestimmte Chromosomenbereiche zusam- elucidate how SMC rings find their position on the mengehalten, andere aber ausgespart werden. chromosome and why only particular chromosome Zudem soll die Öffnung des SMC-Ringes identifi- regions are held together there, whereas others ziert werden, also die Eintrittsstelle der DNA. are left out. Moreover, the researchers want to Diese Fragen werden die Forscher mit Hilfe identify the opening of the SMC ring, that is, the breitgefächerter Methoden angehen, darunter entry point for DNA. bildgebende Verfahren und die biophysikalische The scientists will use a wide spectrum of Analyse von Protein-DNA-Interaktionen. Das methods to address these questions, among Team will zudem die dreidimensionale Architek- them imaging techniques and biophysical analysis tur von Chromosomen entschlüsseln und die of protein-DNA interactions. In addition, the team zellulären Prozesse mit Hilfe aufgereingter Kom- will decipher the three-dimensional architecture of ponenten nachvollziehen. Schon jetzt spielen die chromosomes and recapitulate cellular processes Schlüsselproteine der Chromosomen-Duplikation using purified components. The key proteins und -Segregation eine wichtige Rolle bei der Her- of chromosome duplication and segregation stellung von Antibiotika. Ein besseres Verständnis already play an important role as targets for dieser molekularen Mechanismen könnte mög- many antibiotics. A better understanding of these licherweise neue Angriffspunkte in bakteriellen molecular mechanisms could potentially facilitate Erregern identifizieren – und die Chromosomen- the identification of new drug targets in bacterial Segregation in höheren Organismen aufklären pathogens – and help elucidate chromosome helfen. segregation in higher organisms. 34 | 35

Dr. Stephan Gruber Selected Publications 2006 PhD in Chemistry with Kim Nasmyth, Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna, Gruber S., Errington J. (2009). “Recruitment of Condensin to Replication Origin Austria Regions by ParB/Spo0J Promotes Chromosome Segregation in B. subtilis.“ Cell 137(4), 685-696. 2006 – 2010 Postdoctoral Fellow with Jeff Errington, CBCB, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK Gruber S., Arumugam P., Katou Y., Kuglitsch D., Helmhart W., Shirahige K., Since 2010 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Nasmyth K. (2006). “Evidence that Loading of Cohesin Onto Chromosomes Involves Opening of Its SMC Hinge.“ Cell 127(3), 523-37. Gruber S., Haering C. H., Nasmyth K. (2003). “Chromosomal Cohesin Forms a Ring.“ Cell 112(6), 765-777. Forschungsabteilung Research Department Molekulare Zellbiologie Ein Etikett für Proteine

Molecular Cell Biology A Tag for Proteins

Prof. Dr. Stefan Jentsch

ede Zelle verfügt über eine große Anzahl von ach cell has a large number of proteins at JProteinen, die maßgeblich die Lebensfunk- Eits disposal, which steer all life functions. tionen steuern. Dabei übernimmt jedes Protein Each protein takes on special tasks, but these spezielle Aufgaben, die durch nachträgliche Modi- can be altered through protein modification. The fikationen der Proteine jedoch verändert werden research of Stefan Jentsch and his team in the können. In der Forschungsabteilung „Molekulare research department “Molecular Cell Biology” Zellbiologie“ um Stefan Jentsch stehen Modifika- focuses on modifications by the small protein tionen durch das kleine Protein Ubiquitin sowie ubiquitin and related proteins. The regulated dazu verwandten Proteinen im Zentrum der For- binding to ubiquitin modifies the characteristics of schung. Die regulierte Verknüpfung mit Ubiquitin the proteins and thus enables targeted regulation verändert die Eigenschaften der Proteine und of complex processes, such as DNA repair, Prof. Dr. Stefan Jentsch ermöglicht damit die gezielte Steuerung von secretion, programmed cell death, cell division komplexen Prozessen, wie zum Beispiel DNA- and protein degradation. [email protected] www.biochem.mpg.de/jentsch Reparatur, Sekretion, programmierter Zelltod, Scientists have long focused on the role Zellteilung und Protein-Abbau. of ubiquitin in protein degradation: Cells Die Beteiligung von Ubiquitin am Protein-Ab- have molecular “machines” which break bau steht schon lange im Fokus der Wissen- down defective or superfluous proteins into schaftler: Zellen besitzen molekulare „Maschi- their individual parts and dispose of them nen“, die defekte oder überflüssige Proteine in (proteasomes). To prevent any mix-ups, the ihre Einzelteile zerlegen und entsorgen (Proteaso- proteins destined for degradation are first tagged me). Damit es dabei nicht zu Verwechslungen with ubiquitin. But a modification with ubiquitin kommt, werden abzubauende Proteine zunächst does not always lead to degradation: Only mit Ubiquitin als zellulärem Etikett verknüpft. proteins tagged with an entire ubiquitin chain – Aber nicht immer führt eine Modifikation mit in which many ubiquitin molecules are arranged Ubiquitin zum Abbau: Nur Proteine, die mit einer like pearls on a string – are normally transferred ganzen Ubiquitin-Kette – bei der viele Ubiquitin- to proteasomes. However, if only one or a few Moleküle perlschnurartig angeordnet sind – ver- ubiquitin molecules are attached, then the protein

Ubiquitin ist auch an der Zellteilung beteiligt: Während des Fortschreitens (von links nach rechts) der Teilung menschlicher Zellen, konzentriert sich Ubiquitin (rot) in einer Brücke, welche die zwei Zellen vor vollendeter Teilung verbindet. Auch das Protein BRUCE (grün), das Ubiquitin und Proteine verknüpft, befindet sich teilweise dort. Vor der endgültigen Teilung sammeln sich BRUCE und Ubiquitin auf einer ringähnlichen Struktur (midbody ring; rechtes Bild). Dieser Ring, BRUCE und Ubiquitin sind zusammen notwendig, um die letzte Brücke zwischen den zwei neuen Zellen zu zerschneiden. DNA ist blau dargestellt, die Kreise geben Ausschnittsvergrößerungen wieder.

Ubiquitin is also involved in cell division: While human cells are dividing (shown in chronological sequence from left to right), ubiquitin (red) concentrates on the bridge between dividing cells. The protein BRUCE, that connects ubiquitin with other proteins, partly also localizes there. Prior to the final abscission, BRUCE and ubiquitin concentrate on a ring-like structure, the so called midbody ring (right). The midbody ring, BRUCE and ubiquitin are necessary for cutting the last bond between the new cells. DNA is shown blue, circular images represent blow-ups of the midbody region. Das Protein PCNA (gelb), das aus drei identischen Untereinheiten besteht, bildet einen Ring um die DNA und wirkt als zellulärer Schalter, der je nach angeknüpftem Molekül ganz unterschiedliche Aufgaben einleitet: Ist PCNA mit SUMO verknüpft (nicht dargestellt), schaltet PCNA Schutzaufgaben während der Verdoppelung der DNA an. Trifft PCNA dagegen auf beschädigte DNA, wird es mit Ubiquitin modifiziert (rot). Durch diese Modifikation werden Kontrollmechanismen knüpft sind, werden normalerweise zum Prote- in Gang gesetzt, die dafür sorgen, dass die DNA- asom geleitet. Sind es aber nur ein oder wenige Schäden behoben werden. Ubiquitin-Moleküle, dann wird das Protein in sei- ner Funktion stark verändert, bleibt aber erhalten. The protein PCNA (yellow), Auch das mit Ubiquitin verwandte Protein SUMO consisting of three identical scheint auf ähnliche Art die Funktionen von Prote- is strongly altered in its function, but is not subunits, forms a ring around the DNA and acts as cellular inen gezielt beeinflussen zu können. broken down. SUMO, a protein related to switch which, depending ubiquitin, seems to influence the functions of on the attached molecule, Regisseur der DNA-Reparatur proteins in a similar targeted way. induces quite different tasks: If PCNA is conjugated Ein wichtiger Aspekt von Jentschs Arbeiten ist Director of DNA Repair to SUMO (not displayed), PCNA switches on protective die Rolle von Ubiquitin und SUMO bei der Re- mechanisms during DNA paratur der DNA sowie der Toleranz gegenüber An important aspect of Stefan Jentsch’s research replication. By contrast, if DNA-schädigenden Einflüssen. Krankheiten wie is the role of ubiquitin and SUMO in DNA repair PCNA is confronted with Krebs entstehen durch DNA-Schäden, wie sie and the tolerance towards DNA-damaging damaged DNA, it will be durch UV-Strahlung entstehen können. Um dies influences. Diseases such as cancer are often modified with ubiquitin (red). Through this modification, zu verhindern, hat die Zelle verschiedene Mög- caused by DNA damage, which can for example control mechanisms are lichkeiten, DNA wieder instand zu setzen oder develop due to ultraviolet light radiation. The cell initiated which steer the Schäden zu vermeiden. An Hefezellen als Modell has different ways of preventing this – either repair of damaged DNA. erforscht der Zellbiologe Reparaturmechanismen, repair the DNA or avoid the damage. Using yeast die mit der Verdoppelung der DNA bei der Zell- cells as model, the cell biologist is studying repair teilung zum Einsatz kommen oder gebrochene mechanisms that occur upon DNA replication Chromosomen wieder heilen können. Dabei zeig- during cell division or that can heal broken te Jentsch erstmals, dass Ubiquitin elementar chromosomes. Jentsch showed for the first time für die DNA-Reparatur ist und dass die Verknüp- that ubiquitin is essential for DNA repair and fung des Proteins PCNA mit Ubiquitin eine ent- that the modification of the protein PCNA with scheidende Rolle bei der Vermeidung von DNA- ubiquitin plays a decisive role in the prevention Schäden spielt. Dieses System ist auch bei of DNA damage. This system is also highly Menschen hochwirksam und trägt maßgeb- important for humans and plays a significant role lich zum Schutz der Erbsubstanz bei. Da dieser in protecting the genome and preventing cancer. Schutzmechanismus aber manchmal auch Fehler Since this protective mechanism is sometimes macht, können Mutationen entstehen, die jedoch prone to error, mutations can develop which, auch vorteilhaft für die Evolution von Lebewesen however, can be beneficial for the evolution of sein können. organisms. 36 | 37

Prof. Dr. Stefan Jentsch Selected Publications 1983 PhD in Molecular Biology, Free University Berlin and MPI of Molecular Genetics, Berlin Mishra S.K., Ammon T., Popoicz G.M., Krajewski M., Nagel R.J., Ares M., Holak 1985 – 1988 Postdoctoral Fellow at the Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA T.A., and Jentsch S. (2011). “Role of the ubiquitin-like protein Hub1 in splice- site usage and alternative splicing.” Nature 474, 173-178. 1988 – 1993 Group Leader at the Friedrich Miescher Laboratory of the Max Planck Society, Tübingen Karras G.I. and Jentsch S. (2010). “The RAD6 DNA damage tolerance pathway 1993 – 1998 Professor of Cell Biology, ZMBH, University of Heidelberg operates uncoupled from the replication fork and is functional beyond S- Since 1998 Director of the Department Molecular Cell Biology at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany phase.” Cell 141, 255-267. Hoege C., Pfander B., Moldovan G.-L., Pyrowolakis G., and Jentsch S. (2002). “RAD6-dependent DNA repair is linked to modification of PCNA by ubiquitin Stefan Jentsch has been honored with several prizes and awards for his research, including the Otto Klung Prize and SUMO.” Nature 419, 135-141. for Chemistry (1992), the Leibniz Prize of the German Research Foundation (1993), the Otto Bayer Prize (1996), the Max Planck Research Prize of the Max Planck Society and the Humboldt Foundation (2003), the Honorary Profes- sorship of Fudan University in Shanghai, China as well as the Louis-Jeantet Prize for Medicine (2011). Forschungsgruppe Research Group Proteinanalytik Alarmsignale aus dem Blut

Protein Analysis Alarm Signals from the Blood

Dr. Friedrich Lottspeich

b Raupe oder Schmetterling – für den Gene- aterpillar or butterfly – for the geneticist Otiker sieht alles gleich aus. Schließlich handelt Ceverything looks exactly the same. In the es sich um ein und dasselbe Tier mit gleichbleiben- end it is one and the same animal with the same der genetischer Ausstattung. Ähnliches gilt für die genetic composition. The same is true for the cells Zellen eines Menschen. Dennoch können sie als of a human being. Nevertheless, as stem cells Stammzelle über enormes Entwicklungspotenzi- they have enormous developmental potential, al verfügen, als Herz- oder Hautzelle spezifische fulfilling specific functions as heart or skin cells Funktionen erfüllen – oder aber als Krebszelle – or as cancer cells triggering a life-threatening eine lebensbedrohliche Erkrankung auslösen. Ent- disease. The crucial questions are which genes scheidend ist, welche Gene aktiv sind und welche are active and which proteins as a consequence Proteine als Folge davon zu einem bestimmten will be produced at a definite point in time. This Dr. Friedrich Lottspeich Zeitpunkt produziert werden. Diesem sogenann- proteome or set of expressed proteins at a ten Proteom ist Friedrich Lottspeich mit seiner given time under defined conditions is the topic [email protected] www.biochem.mpg.de/lottspeich Forschungsgruppe „Proteinanalytik“ auf der Spur. Friedrich Lottspeich is investigating together with Der Chemiker will in erster Linie passende his research group “Protein Analysis”. Werkzeuge liefern, um das enorm komplexe First and foremost, the chemist wants to Proteommuster von Blutplasma zu analysie- find suitable tools to analyze the enormously ren. Mit Hilfe eines Verfahrens aus Lottspeichs complex proteome pattern of blood plasma. Labor, dem „Isotope Coded Protein Label“ Using a procedure developed in his laboratory, the (ICPL), lassen sich Tausende von Proteinen ana- “Isotope Coded Protein Label” (ICPL), thousands lysieren und so unter anderem Proteinmuster in of proteins can be analyzed, and protein patterns gesunden und kranken Zellen vergleichen. Damit in healthy and sick cells can be compared. The könnte das Proteom Hinweise auf Krankheiten proteome may thus be able to provide clues liefern, bevor diese äußere Symptome hervorru- about diseases before external symptoms appear. fen. Diesen Ansatz untersucht Lottspeich derzeit Lottspeich is currently investigating this approach in einer Kooperation mit dem Blutspendedienst in cooperation with the blood donation service of des Bayerischen Roten Kreuzes. the Bavarian Red Cross.

Teil einer Free Flow Elektro­ phoreseapparatur: Ein Proteingemisch wird dabei in 96 verschiedene Fraktionen aufgetrennt und über separate Kapillaren in einen Auffangbehälter getropft.

Part of a free flow electrophoresis apparatus: A protein sample is separated by free flow electrophoresis in 96 different fractions. Every drop contains another protein fraction. Trennung von Proteingemi- schen durch Elektrophorese: Die Proteine wandern unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes durch ein Gel und werden abhängig von ihrer Ladung und Größe aufgetrennt. Als Ergebnis erhält man eine Reihe von „Banden“, wobei jede Bande eine bestimmte Fraktion der Probe enthält.

Electrophoresis is used to separate proteins: The molecules are pulled through a gel by an electric field and separated according to their size and charge. The result is a series of “bands”, with each band containing a certain fraction of the sample.

Die Idee hinter dem Projekt: Eine Erkrankung wie Dickdarmkrebs sollte von Beginn an Spuren im Proteom des Blutplasmas hinterlassen. Und zwar The idea behind the project: Right from the in Form sogenannter Biomarker: Dies sind Mo- very beginning diseases like colon cancer are leküle, die mit dem Tumorleiden in Zusammen- supposed to leave traces in the form of biomarkers hang stehen. Die Proteome einzelner Personen in the proteome of the blood plasma. These unterscheiden sich aber so stark voneinander, biomarkers are molecules that are associated dass die wenigen mit der Krankheit assoziierten with the tumor disease. However, the proteomes Veränderungen kaum in der Vielzahl der normal of individuals differ so much from each other that vorhandenen Unterschiede zu finden sind. Im the few changes associated with the disease can Gegensatz dazu ändert sich das Proteom eines hardly be traced in the multitude of differences einzigen Menschen auch über längere Zeiträume that are normally present. By contrast the meist nur wenig. Die Analyse eines individuellen proteome of an individual person changes only a Proteoms zu verschiedenen Zeitpunkten sollte little bit over longer periods of time. The analysis krankhafte Veränderungen daher leichter erken- of an individual proteome at different points in nen lassen. time shall therefore enable pathological changes In einem ersten Schritt filterten die Forscher to be identified more easily. aus Hunderttausenden von Blutspendern diejeni- In a first step, from hundreds of thousands gen heraus, die an Dickdarmkrebs erkrankt sind. of blood donors the researchers filtered out the Nachdem diese Patienten der aufwändigen Ana- blood donors with colon cancer. After these lyse ihrer Blutproben – die zum Teil vor Jahren patients had consented to detailed analysis of und damit vor der Krebsdiagnose gespendet wur- their blood samples – which in part were donated den – zugestimmt hatten, begannen die Untersu- years ago and thus prior to the diagnosis of chungen: Dabei wird zunächst die große Masse cancer – the investigations began: First the great der charakteristischen Plasmaproteine entfernt. mass of characteristic plasma proteins was Die verbleibenden Moleküle können dann iden- removed. The remaining molecules could thus be tifiziert und dank ICPL analysiert werden. Sollte identified and could be analyzed using ICPL. If this dieses Projekt aussagekräftige Biomarker zutage project should unearth diagnostically conclusive fördern, könnten diese in Zukunft für die Früher- biomarkers, these could be used in the future for kennung von Dickdarmkrebs eingesetzt werden. the early diagnosis of colon cancer. 38 | 39

Dr. Friedrich Lottspeich Selected Publications 1978 PhD, University of Vienna, Austria 1977 – 1984 Research at the MPI of Biochemistry Brunner A., Keidel E., Dosch D., Kellermann J., Lottspeich F., (2010). “ICPLQuant – a software for non-isobaric isotopic labeling proteomics.” Proteomics 10, 1984 – 1989 Head of the group “Microsequencing” at the LMU Munich 315-323. 1990 Habilitation in Experimental Medicine, LMU Munich Lichtenfels, R., Dressler, S. P., Zobawa, M., Recktenwald, C. V., Ackermann, A., 1990 Habilitation in Biochemistry, University of Innsbruck, Austria Atkins, D., Kersten, M., Hesse, A., Puttkammer, M., Lottspeich, F., and Seliger, Since 1990 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany B., (2009). “Systematic comparative protein expression profiling of clear cell renal cell carcinoma: A pilot study based on the separation of tissue specimen by two-dimensional electrophoresis.” Mol. Cell Proteomics, Sept, Manuscript Friedrich Lottspeich has been awarded the E.K. Frey and Egon Werle Prize (1985), the Max Bergmann Medal (2000) M900168-MCP200. and the Fritz Pregl Medal (2009), amongst others, for his research. Seliger, B., Dressler, S. P., Wang, E., Kellner, R., Recktenwald, C. V., Lottspeich, F., Marincola, F. M., Baumgartner, M., Atkins, D., and Lichtenfels, R., (2009). “Combined analysis of transcriptome and proteome data as a tool for the identification of candidate biomarkers in renal cell carcinoma.” Proteomics 9, 1567-1581. Forschungsabteilung Research Department Proteomics und Signaltransduktion Wechselspiel der Proteine Proteomics and Signal Transduction The Interplay of Proteins

Prof. Dr. Matthias Mann

m Gegensatz zum Genom ist das Proteom nlike the genome, the proteome (the I(die Gesamtheit aller Proteine) eines Organis- Uentirety of all proteins) of an organism is not mus nicht für alle Zellen gleich: Jeder Zelltyp hat the same for all cells – each cell type is equipped seine spezifische Proteinausstattung. Aber auch with specific proteins. But even the stock of das Protein-Inventar innerhalb einer Zelle ist proteins within a cell is variable, because proteins variabel, denn sekündlich werden Proteine gebil- are generated, altered and disposed of every det, verändert oder entsorgt. In der Forschungs- second. In the research department “Proteomics abteilung „Proteomics und Signaltransduktion“ and Signal Transduction”, Matthias Mann and his untersuchen Matthias Mann und sein Team team are investigating this interplay of proteins, dieses Wechselspiel der Proteine, ihre Dynamik their dynamics and reaction partners. und Reaktionspartner. Which proteins are produced depends on Prof. Dr. Matthias Mann Welche Proteine produziert werden, hängt which genes are active and in which way they davon ab, welche Gene aktiv sind – wobei ein are expressed. However, not all alterations of the [email protected] www.biochem.mpg.de/mann Gen verschiedene Proteine kodieren kann. Aber proteome are visible on the genetic level: Cellular nicht alle Veränderungen des Proteoms sind signal transduction frequently takes place via later auf Genebene sichtbar: Die zelluläre Signalüber- ­ modifications of already existing proteins. The tragung (Signaltransduktion) läuft häufig über scientists in Matthias Mann’s team are experts nachträg­liche Veränderungen bereits vorhandener in the analysis of such reversible modifications – Prote­ine. Die Wissenschaftler um Mann sind Ex- one of the most difficult challenges of proteome perten für die Analyse solcher reversiblen research. The most common modifications Modifikationen – eine der schwierigsten Heraus- are phosphorylation and acetylation, that is forderungen der Proteomforschung. Die häufigs- the addition of a phosphate or an acetyl group. ten Modifikationen sind die Phosphorylierung The researchers were able to show that these und die Acetylierung, das heißt das Anhängen ei- modifications influence practically all areas of life ner Phosphat- beziehungsweise einer Acetylgrup- of the cell. pe. Die Forscher konnten nachweisen, dass diese Modifikationen praktisch alle Lebensbereiche der Zelle beeinflussen.

Mit Hilfe einer neuen Methode identifizierten die Wissenschaftler zahlreiche Proteine, die durch das Andocken einer Acetylgruppe modifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass viel mehr Proteine acetyliert werden als ursprünglich vermutet (neu identifizierte Proteine sind blau, bereits bekannte grau hinterlegt).

With the aid of a new method the scientists identified numerous proteins which were modified by introducing an acetyl group. It turned out that many more proteins were acetylated than originally suspected (newly identified proteins are colored in blue, already known proteins are colored in grey). Vor der Messung im Massenspektrometer wird die Probe mit dem Elektrospray- Verfahren ionisiert.

Ionization of the sample with electrospray prior to the mass spectrometer measurement.

Inventur der Hefe-Zelle The Inventory of the Yeast Cell Inventur der Hefe-Zelle Die Analyse des Proteoms zu einem bestimm- InventoryThe analysis of the of Yeast the proteome Cell at a specific point tenDie Zeitpunkt Analyse istdes immer Proteoms nur einzu einemSchnappschuss. bestimmten in time is thus always a mere snapshot. To UmZeitpunkt Licht in ist das somit Zusammenspiel immer nur ein Schnappschuss.der Proteine Theelucidate analysis the of interplaythe proteome of proteins, at a specific Matthias pointMann zuUm bringen, Licht in vergleichtdas Zusammenspiel Mann unterschiedliche der Proteine zu in comparestime is always different a mere cell snapshot.stages with To elucidatethe SILAC Zellstadienbringen, vergleichtmit der von Mann ihm entwickeltenunterschiedliche SILAC Zell- themethod interplay (Stable of Isotopeproteins, Labeling Mann by comparesAmino Acid MethodeStadien (mitStable der I sotopevon ihm L abelingentwickelten by Amino SILAC Acid Me - differentin Cell Culture)cell stages he developed. with the WithSILAC this method method, in thodeCell Culture). (Stable DabeiIsotope werden Labelling Zellen by Aminomit markier Acid- in (Scellstable areIsotope “fed” L abelingwith labeled by A minoamino Acid acids, in whichCell tenCell Aminosäuren Culture). Dabei „gefüttert“, werden Zellendie sie mit in markiertenihre Pro- Culture)they integratehe developed. into theirWith proteins.this method, Then cells their teineAminosäuren einbauen. „gefüttert“,Anschließend die wirdsie in ihr ihre Proteom Proteine areproteome “fed” with is comparedlabeled amino with acids,that of which “unlabeled“ they miteinbauen. dem „unmarkierter“ Anschließend Zellen wird oder ihr ZellbestandProteom mit- integratecells or into cell their components. proteins. Then SILAC their was proteome used for teiledem verglichen. „unmarkierter“ SILAC Zellenkam auch oder bei Zellbestandteile der ersten is thecompared first-ever with complete that of “unlabeled” proteome cellsanalysis or cell in an vollständigenverglichen. SILACAufklärung kam desauch Proteoms bei der erstenin einem voll - components.organism: The SILAC researchers was also identifiedused for the over first- 4000 Organismusständigen Aufklärungüberhaupt zumdes Einsatz:Proteoms Die in Forscher einem Or - everdifferent complete proteins proteome of baker’s analysis yeast in an and organism: showed identifiziertenganismus überhaupt über 4.000 zum verschiedene Einsatz: Die ProteineForscher Thehow researchers its protein identifiedset changed over in the 4,000 course different of the deridentifizierten Bäckerhefe und über zeigten, 4000 wieverschiedene sich ihr Protein- Proteineproteins life cycle. of baker’s yeast and showed how its Setder im Bäckerhefe Laufe des Lebenszyklusund zeigten, wieändert. sich ihr Protein- proteinThe set changesmost important in the course method of the lifefor cycle. the SetDie im wichtigste Laufe des Methode Lebenszyklus zur Identifikation ändert. von identificationThe most ofimportant proteins ismethod mass spectrometry.for the ProteinenDie wichtigste ist die Massenspektrometrie. Methode zur Identifikation Ein Ziel von identification One of the ofgoals proteins of Mann’s is mass research spectrometry. group is derProteinen Forscher ist um die Mann Massenspektrometrie. ist auch die Weiterent Ein Ziel- Onethe of further the goals development of Mann’s researchof this departmentsophisticated wicklungder Forscher dieser umanspruchsvollen Mann ist auch Technologie, die Weiterent die - is technology,the further developmentwhich makes ofprogress this sophisticated in proteome Fortschrittewicklung dieserin der anspruchsvollenProteomforschung Technologie, überhaupt die technology,research possiblewhich makes in the progress first place.in proteome Since in erstFortschritte möglich macht. in der DaProteomforschung nach massenspektrome überhaupt­ researchmass spectrometrypossible in theanalyses first place.several Sincehundred in trischenerst möglich Analysen macht. oft Damehrere nach massenspektromet hunderttausend - massthousand spectrometry signals analysesmust often several be hundredassigned Signalerischen bestimmten Analysen oft Molekülen mehrere hunderttausendzugeordnet wer -Si- thousandto specific signals molecules, must theoften data be analysisassigned is a dengnale müssen, bestimmten ist die MolekülenDatenanalyse zugeordnet eine Heraus werden- to challengespecific for molecules, bioinformatics. the Thedata latest analysis milestone is a forderungmüssen, für ist Bioinformatiker.die Datenanalyse Der eine neueste Herausforde Mei- - challengeis MaxQuant: for bioinformatics. This software The latestdeveloped milestone in the lensteinrung für ist Bioinformatiker. dabei MaxQuant: Der Die neueste in der MeilensteinAbteilung is departmentMaxQuant: identifiesThis software proteins developed much fasterin the and entwickelteist dabei MaxQuant:Software identifiziertDie in der Abteilung Proteine entwiweit - departmentmore accurately identifies than proteinsprevious muchmethods. faster It and can schnellerckelte Software und genauer identifiziert als bisherige Proteine Methoden weit schnel – - morebe comparedaccurately tothan switching previous from methods. a middle-class It can quasiler undein genauerUmstieg als vom bisherige Mittelklasseauto Methoden -zum quasi becar compared to a race tocar switching – and it will from speed a middle-class up proteome Rennwagen,ein Umstieg der vom die MittelklasseautoProteomforschung zum entschei Rennwa- - carresearch to a race dramatically. car – and it will speed up proteome dendgen, vorantreiben der die Proteomforschung wird. entscheidend vo- research dramatically. rantreiben wird. 40 | 41

Prof. Dr. Matthias Mann Selected Publications 1988 PhD in Chemical Engineering, Yale University, USA Geiger T., Cox J., Ostasiewicz P., Wisniewski J.R., Mann M. (2010). “Super- 1992 – 1998 Group Leader “Proteins and Peptides” at the European Molecular Biology Laboratory (EMBL), SILAC mix for quantitative proteomics of human tumor tissue.” Nat Methods. 7(5):383-5. Heidelberg Choudhary C., Kumar C., Gnad F., Nielsen M.L., Rehman M., Walther T.C., Olsen 1998 – 2007 Director of the Center for Experimental BioInformatics, University of Southern Denmark, Odense J.V. and Mann M. (2009). “Lysine acetylation targets protein complexes and Since 2005 Director of the Department Proteomics and Signal Transduction at the MPI of Biochemistry, co-regulates major cellular functions.” Science 325, 834-840. Martinsried, Germany de Godoy L.M., Olsen J.V., Cox J, Nielsen M.L., Hubner N.C., Fröhlich F, Walther Since 2007 Director of the Research Department “Proteomics” at the Novo Nordisk Foundation Center for T.C., Mann M., (2008). “Comprehensive mass-spectrometry-based proteome quantification of haploid versus diploid yeast.” Nature 455(7217), 1251-4. Protein Research, University of Copenhagen

Matthias Mann has received numerous awards for his research, including the Meyenburg Cancer Research Award (2001), the Anfinsen Award of the Protein Society (2005) and the Friedrich Wilhelm Joseph von Schelling Prize (2010). In 2012 he has been awarded the Leibniz Prize from the German Research Foundation, the Ernst Schering Prize and the Louis-Jeantet Prize for Medicine. Forschungsgruppe Research Group Chromatin-Biologie Gene am Gängelband

Chromatin Biology Genes on the Leash

Dr. Jürg Müller

uf genetischer Ebene sind die Zellen von Tie- t the genetic level, cells of animals and plants Aren und Pflanzen wahre Alleskönner, da jede Aare veritable all-rounders, because each cell Zelle jeweils eine vollständige Kopie des geneti- contains a complete copy of the organism’s DNA. schen Materials des Organismus enthält. Davon However – depending on the cell type and the wird aber – je nach Zelltyp und Entwicklungsstand developmental status – only a small amount of – nur ein geringer Teil genutzt. Jürg Müller möch- the DNA is used to produce proteins. The research te in seiner Forschungsgruppe „Chromatin-Bio- group “Chromatin Biology” of Jürg Müller studies logie“ entschlüsseln, wie Entscheidungen über how cell fate decisions, once they have been das Schicksal einzelner Zellen getroffen und dann established, are maintained and propagated to auf molekularer Ebene über viele Zellteilungen ensure that daughter cells indeed differentiate hinweg erinnert und umgesetzt werden. Regula- into the appropriate cell type. Regulatory proteins Dr. Jürg Müller tionsfaktoren zur Steuerung der genetischen Akti- that control gene activity play a key role in this vität spielen hier eine zentrale Rolle. process. [email protected] www.biochem.mpg.de/mueller Schwerpunkt in Müllers Team sind die konser- Müller’s research team studies Polycomb and vierten Proteine der Polycomb- und Trithorax-Grup- Trithorax group proteins, two sets of regulatory pe. Diese Proteine kontrollieren viele Gene in der proteins that are highly conserved in both Embryonalentwicklung, die nur zu bestimmten animals and plants. These proteins control many Zeiten und in bestimmten Zellen aktiv sein dür- processes during development by making sure fen. So regulieren die Proteine der Polycomb- und that genes which themselves regulate cell fate Trithorax-Gruppe unter anderem die Aktivität von decisions are only active at the right time and HOX Genen. Diese wirken selbst als Regulatoren in cells where they should. Among the genes des embryonalen Bauplans, indem sie die Ent- controlled by the Polycomb and Trithorax group wicklung von Armen, Beinen und Rumpf steuern. proteins are for example Hox genes. They are Gene inaktiv zu halten, das ist die Aufgabe responsible for determining the overall layout of der Polycomb-Proteine. Sie modifizieren das im the body plan. Zellkern eng verpackte genetische Material Chro- The task of the Polycomb group proteins matin so, dass Gene für die Maschinerie der Pro- is to silence genes. They do this by modifying

Ein Komplex von Polycomb-Proteinen, der das Chromatin modifiziert, wurde aus Drosophila-Embryonen gereinigt. Die angefärbten Proteinbanden sind die einzelnen Untereinheiten des Komplexes.

A Polycomb protein complex that modifies chromatin was purified from Drosophila embryos. The stained protein bands represent the different subunits of the complex. Zellen, denen das Polycomb- Protein Ph fehlt (erkennbar am Fehlen des grünen Markerproteins) haben eine drastisch veränderte Zellmorphologie und sind größer im Vergleich zu normalen Zellen (erkennbar am Vorhandensein des grünen Markerproteins). Zellen ohne Ph-Protein bilden Tumore in Drosophila.

Cells that lack the Polycomb protein Ph (marked by the teinproduktion unzugänglich und damit de facto chromatin, the closely packed genetic material in absence of green fluorescent stillgelegt sind. Proteine der Trithorax-Gruppe da- the cell nucleus, so that genes are inaccessible protein) have severely altered cell morphology and are larger gegen aktivieren Gene, indem sie sich an deren for the machinery of protein production – and are compared to normal cells Promotorsequenz heften. Diese Gene können thus de facto silenced. Proteins of the Trithorax (marked by the presence of dann abgelesen und in ein neu hergestelltes group do the opposite; they make sure that the green fluorescent protein). Protein umgesetzt werden. Gemeinsam sorgen same genes are active in cells where they should Cells without Ph protein form diese molekularen Gegenspieler für die zeitliche be active, so that the protein encoded by these tumors in Drosophila. und räumliche Kontrolle der Genaktivität, oft über genes is produced. Together, these molecular viele Zellteilungen hinweg. Ein Gen kann in einer antagonists maintain the appropriate expression Zelle stillgelegt, in der Nachbarzelle jedoch aktiv state of developmental regulator genes in the sein. In beiden Fällen werden die benachbarten right cells and at the right time. A gene may thus Tochterzellen in den nachfolgenden Generationen be silenced in one cell but be kept active in the den entsprechenden „aus“- beziehungsweise neighboring cell. In both cases, the daughter cells „an“-Zustand fehlerfrei beibehalten. then need to reliably maintain the silenced and Wie dies auf molekularer Ebene geschieht, active state, respectively. ist allerdings noch nicht bekannt. Müllers For- How this happens at the molecular level is only schungsgruppe hat herausgefunden, wie Po- poorly understood. Müller’s group discovered lycomb- und Trithorax-Proteine das Chromatin how the different Polycomb and Trithorax group modifizieren. Nach wie vor ist jedoch unklar, wie proteins modify chromatin. But it is still unknown dadurch die Gene stillgelegt oder eben aktiviert how these modifications then cause genes to werden. Müller möchte zudem untersuchen, wie be inactive and active, respectively. Müller also das modifizierte Chromatin durch die Zellteilung wants to investigate how the modified chromatin hindurch an die Tochterzellen weitergegeben is maintained and propagated through cell division wird. to the daughter cells. Das bevorzugte Untersuchungsobjekt der For- The model organism used by Müller and his schungsgruppe Müller ist die Taufliege Drosophila team is the fruit fly Drosophila melanogaster, melanogaster, in der die Polycomb-Proteine vor where Polycomb proteins were discovered more mehr als 30 Jahren entdeckt wurden. Die mit ge- than 30 years ago. The insight gained from genetic, netischen, biophysikalischen und biochemischen biophysical and biochemical experiments in the Methoden in Drosophila erzielten Erkenntnisse fly are important not only for understanding fly über diese Proteine reichen aber sehr viel weiter. development but also for understanding human Denn Fehler im Polycomb- und Trithorax-System health and disease. In humans, errors in the sind verantwortlich für Krebserkrankungen beim Polycomb and Trithorax system are responsible Menschen – während Pflanzen ohne diese wich- for the progression of cancer and other diseases, tigen Regulationsfaktoren nicht wissen, wann es whereas plants with defects in Polycomb do not Zeit ist zu blühen. know when it is time to flower. 42 | 43

Dr. Jürg Müller Selected Publications 1991 PhD in Zoology at the University of Zürich, Switzerland Gutierrez L., Oktaba K., Scheuermann J.C., Gambetta M.C., Ly-Hartig N. and 1992 – 1996 Postdoctoral training at the MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK Müller J. (2012). “The role of the histone H2A ubiquitinase Sce in Polycomb repression.” Development 139, 117-127. 1996 – 2001 Group Leader at the Max Planck Institute for Developmental Biology, Tübingen, Germany Scheuermann J.C., Gaytán de Ayala Alonso A., Oktaba K., Ly-Hartig N, McGinty 2001 – 2010 Group Leader at EMBL, Heidelberg, Germany R.K., Fraterman S., Wilm M., Muir T.W. and Müller J. (2010). “Histone H2A Since 2010 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB.” Nature 465, 243-247. Gambetta M.C., Oktaba K. and Müller J. (2009). “Essential role of the glycosyl- transferase Sxc/Ogt in Polycomb repression.” Science 325, 93-96. Forschungsgruppe Research Group Translationale Medizin Fibronektin – ein Molekül zwischen den Zellen

Translational Medicine Fibronectin – a Molecule Between the Cells

Prof. Dr. Inaam Nakchbandi

amit Gewebe die richtige Form bewahren, or tissue to maintain a proper form, the cells Dmüssen die Zellen zusammengehalten wer- Fmust be held together by connective tissue. den. Sichergestellt wird dies durch Bindegewebe, One connective tissue component is fibronectin, das den Organen ihre Struktur gibt. Ein Bestand- a large structural protein of the extracellular teil dieses Gewebes ist Fibronektin, ein großes matrix (ECM, all tissue components that lie Strukturprotein der extrazellulären Matrix – da- outside of the cell). But fibronectin is more runter versteht man alle Bestandteile eines Ge- than just an adhesive: It fulfills diverse tasks webes, die sich außerhalb der Zellen befinden. and plays a significant role in embryogenesis, Aber Fibronektin ist mehr als bloßer Kitt: Es erfüllt wound healing, cell migration and cell adhesion. vielfältige Aufgaben und spielt beispielsweise für Inaam Nakchbandi and her team are studying the Embryogenese, Wundheilung, Zellwanderung und functions of fibronectin in different tissues and its Prof. Dr. Inaam Nakchbandi Zelladhäsion eine große Rolle. Inaam Nakchban- role in several diseases. di und ihr Team untersuchen die Funktionen von The research group of Nakchbandi is a [email protected] Fibronektin in verschiedenen Geweben und seine tandem project of the MPG and the University www.biochem.mpg.de/nakchbandi Rolle bei mehreren Erkrankungen. of Heidelberg. The cooperation partner within the Die Forschungsgruppe Nakchbandis ist ein Tan- MPG is the research department of “Molecular demprojekt der MPG und der Universität Heidel- Medicine” at the MPIB. The aim of the cooperation berg. Kooperationspartner innerhalb der MPG ist is to combine patient-oriented clinical research die Forschungsabteilung „Molekulare Medizin“ and basic research. The scientists are especially des MPIB. Ziel der Kooperation ist, patientenori- interested in the functions of fibronectin in the entierte klinische Forschung und Grundlagenfor- extracellular matrix and its role in diseases such as schung zu kombinieren. Die Wissenschaftler inte- cancer, osteoporosis, diabetes and liver fibrosis. ressieren sich besonders für die Funktionen von Fibronectins are produced in two forms: an Fibronektin in der extrazellulären Matrix und für insoluble form by fibroblasts (cells present in the seine Rolle bei Krankheiten wie Krebs, Osteopo- connective tissue) or by vascular cells and are rose, Diabetes und Leberfibrose. deposited directly into the extracellular matrix. Fibronektine werden in unlöslicher Form zum Bei- A soluble form produced in the liver is released

Ohne Fibronektin sind das Tumorwachs- tum und die Bildung von Blutgefäßen, die Tumore mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen, verlangsamt. Daher ist die Lebenserwartung nach Zugabe von Tumorzellen in Abwesenheit von Fibronektin (rote Linie) erhöht.

Without Fibronectin both tumor growth and the formation of blood vessels – which supply the tumor with nutrients and oxygen – are decreased. Therefore the life span after tumor cell injection is increased in the absence of fibronectin (red line). Ist Fibronektin vorhanden (links), entwickelt sich nach Schädigung der Leber weniger fibrotisches Gewebe (grün) als in Abwesenheit von Fibronektin (rechts).

Difference between the degree of fibrosis that develops after injury (Fibrotic tissue shown in green) in the presence (left) and absence of fibronectin (right).

spiel von Fibroblasten (im Bindegewebe vorkom- mende Zellen) oder von Gefäßzellen produziert und direkt in die extrazelluläre Matrix eingelagert. Eine lösliche Form der Fibronektine dagegen wird in der Leber produziert und von dort aus ins Blut from there into the blood stream. abgegeben. Published findings led to the assumption that Bisherige Arbeiten ließen die Annahme zu, fibronectin is necessary for the formation of dass Fibronektin für die Bildung des Bindegewe- connective tissue. Based on these results one bes notwendig ist. Daraus ergab sich die Schluss- might therefore conclude that fibronectin would folgerung, dass Fibronektin die Entwicklung von promote the development of liver fibrosis. This Leberfibrose fördern würde. Diese Krankheit disease is accompanied by increased formation of geht mit verstärkter Bildung von Bindegewebe connective tissue and in its advanced stage leads einher und führt im fortgeschrittenen Stadium zu to liver cirrhosis and liver failure. But Nakchbandi’s Leberzirrhose und Leberversagen. Aber das Ge- research proved exactly the opposite: Without genteil ist der Fall, wie Nakchbandi zeigen konnte: fibronectin fibrosis is more severe. The scientists Ohne Fibronektin verstärkt sich die Fibrose. Die suspect that the presence of fibronectin mitigates Wissenschaftler vermuten, dass Fibronektin die the effect of a molecule that is responsible for the Wirkung eines Moleküls abfedert, das für die Ent- development of fibrosis. stehung der Fibrose verantwortlich ist. Another research project showed that Ein anderes Projekt zeigte, dass Fibronektin fibronectin is also implicated in tumor auch für die Tumorausbreitung eine Rolle spielt: dissemination: Without fibronectin in the blood Ohne Fibronektin in Blut und Knochenmark brei- and bone marrow, the cancer spreads more tet sich der Krebs langsamer aus, da die Blutge- slowly because the formation of blood vessels fäße, die er zur Versorgung benötigt, weniger gut essential for the supply of nutrients is impaired. wachsen. Möglicherweise können diese Ergeb- These findings may lead to the development of nisse in der Zukunft helfen, neue Therapien zu new therapeutic directions in the future. More entwickeln – allerdings ist bis dahin noch weitere research is needed, however, to which Inaam Forschung notwendig, zu der Nakchbandi weiter Nakchbandi and her research group will continue beitragen wird. to contribute.

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Prof. Dr. Inaam Nakchbandi Selected Publications 1991 MD at the University of Damascus, Damascus, Syria Bentmann A., Kawelke N., Moss D., Zentgraf H., Bala Y., Berger I., Gasser J. 1993 – 1996 Residency in Internal Medicine, Abington Memorial Hospital, Abington, USA A., Nakchbandi I. A. (2009). “Circulating Fibronectin Affects Bone Matrix While Osteoblast Fibronectin Modulates Osteoblast Function.” J. Bone Miner. Res. 1996 Fellowship, then associate research scientist at the Yale University School of Medicine, Oct 12. [Epub ahead of print] New Haven, USA Nakchbandi I. A., Lang R., Kinder B., Insogna K. L. (2008). “The role of the RAN- 2000 – 2004 Physician at the University of Heidelberg KL/OPG cytokine system in primary hyperparathyroidism.” J. Clin. Endocrinol. 2003 Habilitation in Internal Medicine, University of Heidelberg Metab. 93 (3), 967-73. Nakchbandi I. A., Weir E. C., Insogna K. L. , Philbrick W. M., Broadus A. E. 2004 Staff Scientist at the MPI of Biochemistry (2000). “Parathyroid hormone-related protein induces spontaneous osteoclast Since 2005 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany formation via a paracrine cascade.” Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 7296-7300. 2010 apl. Professorship, University of Heidelberg Forschungsgruppe Research Group DNA-Replikation und Genom- Integrität Der perfekten Kopie auf der Spur DNA Replication and Genome Integrity Uncovering How Perfect Copies Are Made

Dr. Boris Pfander

riginalität war nicht gefragt, wenn Mönche in riginality was not what medieval monk Omittelalterlichen Schreibstuben theologische Oscribes were aiming for when they labored Werke kopierten: Buchstabe für Buchstabe muss- to copy religious manuscripts in their scriptoria. ten sie ohne Fehler übertragen, um die heiligen To avoid falsifying the sacred scriptures, they had Schriften nicht zu verfälschen. Vor einer ähnlichen to copy letter-by-letter without making any errors. Herausforderung steht die molekulare Maschine- The molecular machinery in the cell nucleus faces rie im Zellkern. Denn vor jeder Zellteilung muss a similar challenge. Prior to each cell division, the das Erbmolekül DNA Baustein für Baustein ver- DNA molecule has to be duplicated base-by-base doppelt werden, um so zwei identische Kopien für in order to obtain two identical copies for the die Mutter- und Tochterzelle zu erhalten. Fehler bei mother and daughter cell. Replication errors can der Replikation verändern die Sequenz der DNA alter the sequence of the DNA and lead to cancer Dr. Boris Pfander und können zu Krebs und anderen schweren Er- or other serious diseases. krankungen führen. A further complication is that the DNA [email protected] www.biochem.mpg.de/pfander Erschwerend kommt hinzu, dass die DNA-Re- replication begins from a variety of starting plikation von einer Vielzahl von Startpunkten aus points. In a manner not yet understood, up to beginnt. Auf bislang unbekannte Weise werden 1,000 DNA replication origin sites are activated in die bis zu 1.000 Replikationsursprünge in genau a precisely orchestrated sequence. What would festgelegter zeitlicher Reihenfolge aktiviert. Was have been impossible in the medieval scriptorium in der mittelalterlichen Schreibstube unmöglich – several hundred monks bowed over one and wäre – mit mehreren hundert Mönchen über ein the same book – the cell accomplishes with high und dasselbe Buch gebeugt – gelingt der Zel- precision. Therefore DNA replication is subject to le mit hoher Präzision. Dafür aber unterliegt die strict regulation. Boris Pfander and his research DNA-Replikation einer strengen Regulation. Boris group “DNA Replication and Genome Integrity” Pfander möchte mit seiner Forschungsgruppe would like to find out how particular aspects of „DNA-Replikation und Genom-Integrität“ heraus- replication take place at a mechanistic level and finden, wie die einzelnen Aspekte der Replikation are linked to other cellular processes. auf mechanistischer Ebene ablaufen und mit an- One example is DNA repair, without which

The eukaryotic replisome

Pol α lagging strand Ctf4 Mcm2-7 GINS

parental DNA Cdc45

Mrc1 Pol ε leading strand Das Replisom – die molekulare Maschinerie der DNA-Replikation.

The replisome – the molecular machinery helicase helicase scaffold DNA further catalytic accesory polymerase subunit of DNA replication. subunit subunit Wachstumstest – ein klassisches Experiment der Hefegenetik – angewandt auf moderne Fragestellungen.

Growth assays – a classical yeast genetic experiment – which can be used to solve recent problems.

deren zellulären Prozessen verzahnt sind. Ein Beispiel ist die DNA-Reparatur, ohne die eine fehlerlose Replikation nicht möglich wäre. Denn Schäden im Erbmolekül können sich als gefährliche „Stolpersteine“ für die Replikation er- weisen. Defekte in einem DNA-Strang, die unter error-free replication would not be possible, since anderem durch die UV-Strahlung im Sonnenlicht lesions in the DNA may prove to be dangerous hervorgerufen werden, führen bei der Verdopp- “stumbling blocks” for replication. Defects in one lung des Erbmoleküls nicht selten zum Einbau DNA strand, for instance caused by UV radiation eines falschen Bausteins. Die Zelle will diesem from sunlight, often lead to the assembly of the und anderen Fehlern vorbeugen: Sogenannte wrong building block when the DNA is doubled. „Checkpoint“-Mechanismen können Schäden The cell seeks to prevent this and other errors: So- an der DNA schnell erkennen und die Replikation called checkpoint mechanisms can quickly identify stoppen. Pfanders besonderes Augenmerk gilt damage to the DNA and stop replication. Here, hier dem Protein Dpb11, das gleich zwei wichtige Pfander is particularly interested in the protein Funktionen erfüllt: Dpb11 interagiert mit Check- Dpb11 which fulfills two important functions at point-Proteinen. Das Molekül ist aber auch von the same time: Dpb11 interacts with checkpoint zentraler Bedeutung für den Start der DNA-Ver- proteins. Moreover, the molecule is also crucial dopplung von vielen Replikationsursprüngen aus. for starting DNA replication from many replication Genetische, biochemische, genomische und pro- origin sites. Genetic, biochemical, genomic and teomische Untersuchungen an der Bäckerhefe proteomic studies of the yeast Saccharomyces Saccharomyces cerevisiae sollen nun zeigen, wie cerevisiae will be used to show how a complex ein Komplex aus Dpb11 und anderen Proteinen of Dpb11 and other proteins gives the “starting den Startschuss zur Bildung des Replisoms gibt, shot” to initiate the formation of the replisome, der molekularen Replikationsmaschinerie. Auch the molecular replication machinery. Although wenn viele mechanistische Details noch unklar many mechanistic details are still unclear, Dpb11 sind: Dpb11 ist das molekulare Bindeglied zwi- is the molecular link between the initiation of schen dem Start der Replikation und den Check- replication and the checkpoint mechanisms and point-Mechanismen und könnte so das Zusam- thus may aid in deciphering the interaction of menspiel dieser Prozesse entschlüsseln helfen. these processes.

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Dr. Boris Pfander Selected Publications 2001 – 2005 PhD work with Stefan Jentsch, MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Pfander B. and Diffley J. F. X. (2011). ”Dpb11 coordinates Mec1 kinase activati- 2005 PhD in Biology, Ludwig-Maximilians-Universität Munich on with cell cycle-regulated Rad9 recruitment.” EMBO J. 30:4897-907. Moldovan G.-L., Pfander B., Jentsch S. (2007). “PCNA, the maestro of the 2006 – 2010 Postdoctoral fellow with John Diffley at the London Research Institute, CRUK, South Mimms, UK replication fork.” Cell.129, 665-679. Since 2010 Independent Group Leader (Otto-Hahn-Nachwuchsgruppe) at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Pfander B., Moldovan G.-L., Sacher M., Hoege C., Jentsch S. (2005). “SUMO- Germany modified PCNA recruits Srs2 to prevent recombination during S phase.” Nature 436, 428-433. Forschungsgruppe Research Group Angeborene Immunität Viren im Visier

Innate Immunity Guarding against Virus Infections

Dr. Andreas Pichlmair

ank Augenscanner, Stimmerkennung, Fin- hanks to iris scanners, voice recognition Dgerabdruck und anderer Sicherheitstechnik Tdetectors, fingerprint readers and other lassen sich Gebäude vor unerwünschten Gästen security devices, buildings can be protected from schützen. Der menschliche Körper setzt dagegen unwanted guests. The human body on the other auf molekulare Mechanismen, um Eindringlingen hand uses molecular mechanisms to prevent den Zutritt zu verwehren. Viren sind besonders intruders from entering. Viruses are particularly gefürchtet, weil sie sich in Zellen einnisten und feared because they implant themselves in den Stoffwechsel des Wirts für die Produktion der cells and utilize the metabolism of the host to nächsten Virengeneration einspannen. Andreas produce the next virus generation. Together with Pichlmair möchte mit seiner Forschungsgruppe his research group “Innate Immunity”, Andreas „Angeborene Immunität“ die Interaktionen zwi- Pichlmair is seeking to elucidate the interactions Dr. Andreas Pichlmair schen Erreger und Wirt entschlüsseln und klären, between pathogen and host. The goal of his welche der zahlreichen Wechselwirkungen ent- research: to determine which of the numerous [email protected] www.biochem.mpg.de/pichlmair scheidend für den Erfolg oder Misserfolg einer interactions are crucial for the success or failure viralen Attacke sind. of a viral attack. In den meisten Fällen behält das Immunsys- In most cases the immune system retains tem die Oberhand. So kommt es nur selten zu In- the upper hand. Thus, infections occur only fektionen, obwohl der menschliche Körper ohne rarely, although the human body is constantly Unterlass den Angriffen von Viren, Bakterien und exposed to attacks of viruses, bacteria and other anderen Krankheitserregern ausgesetzt ist. Pichl- pathogens. Pichlmair would now like to explore mair möchte nun klären, wie sich die antivirale how antiviral immunity with its many defense Immunität mit ihren vielen Abwehrmechanismen mechanisms develops. One method is to focus aufbaut. Ein Schwerpunkt sind dabei die mole- on the molecular sensors of the cells, which can kularen Sensoren der Zellen, die Viren erkennen recognize viruses. These cells can then either

Schematische Darstellung der angeborenen antiviralen Immunantwort: Zelluläre Mechanismen erkennen und zerstören virale Eindringlinge. Viren manipulieren das zelluläre Abwehrsystem, um effizientes Viruswachstum zu ermöglichen.

Schematic representation of the innate antiviral immune response: cellular functions recognize and inhibit viral intruders. Viruses manipulate the cellular defense system to promote efficient virus growth. Angeborene Immunität Viren im Visier

Massenspektrometrische Identifikation eines IFIT (große Symbole) enthaltenden Proteinkomplexes, der zelluläre Proteine rekrutiert. Das Zentrum des Proteinkomplexes ist blau dargestellt.

Mass spectrometry-based identification of an IFIT (large balls) containing complex that recruits additional proteins. The core of this complex is colored blue.

können. Diese Zellen können sie dann direkt zer- stören oder aber eine Immunreaktion auslösen. Doch die Erreger sind dem nicht hilflos ausgelie- fert. Sie verfügen ihrerseits über virale Immun- destroy the viruses directly or trigger an immune modulatoren und andere Mechanismen, die eine reaction. But the pathogens are not defenseless. Abwehrreaktion blockieren. They have viral immune modulators and other Pichlmairs Team hat bereits rund 600 zelluläre mechanisms that block an immune response. Proteine identifiziert, die mit viralen Immunmo- Pichlmair’s team has already identified 600 dulatoren interagieren. Haben die Erreger damit cellular proteins that interact with viral immune Erfolg, beginnt eine für Pichlmair ebenfalls sehr modulators. If the pathogens are successful, a spannende Phase der Infektion. Denn dann las- very interesting phase of the infection begins sen die Viren den Stoffwechsel ihrer Wirtszellen for Pichlmair, because then the viruses make the für sich arbeiten. Noch ist ungeklärt, wie sie die metabolism of the host cells work for them. It is genetische Aktivität und die Proteinproduktion still not known in detail how they alter the genetic der befallenen Zellen im Detail verändern. Weil activity and the protein production of the infected eine Vielzahl von Genen von der Umprogrammie- cells. Because many genes are affected by the rung betroffen ist, setzen die Forscher unter an- reprogramming, mass spectrometry is one of the derem auf die Methoden der Massenspektrome- key methods researchers utilize to detect which trie, um zu erfassen, welche Proteine in welcher proteins – in which quantity and at which specific Menge zu einem bestimmten Zeitpunkt in der point in time – are present in the cell. Zelle vorhanden sind. Pichlmair has already done valuable Pichlmair hat bereits wertvolle Vorarbeit geleis- preliminary work. In a previous study he tet. In einer früheren Studie konnte er etwa ei- revealed a fundamental mechanism cells use to nen grundlegenden Mechanismus der zellulären fight viruses: The IFIT proteins differentiate the Virenbekämpfung nachweisen: Die IFIT-Proteine viral genetic material from the cellular material unterscheiden virales Erbmaterial von zellulärem and destroy it – which makes these proteins Erbmaterial und zerstören es – was sie für neuar- interesting for novel antiviral therapies. The tige antivirale Therapien interessant macht. Denn need for innovative treatment approaches is der Bedarf an innovativen Behandlungsansätzen high: Antiviral medications are still not always ist hoch: Noch immer lassen sich Viren medika- effective in fighting viruses – it is therefore mentös nicht wirksam bekämpfen – ein Blick auf worthwhile to take a look at the body’s own die körpereigene Sicherheitstechnik lohnt also. security technology.

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Dr. Andreas Pichlmair Selected Publications 2002 - 2003 Doctor theses (DVM), Department of Virology (Prof. Friedemann Weber), University of Freiburg, Pichlmair A., Lassnig C., Eberle C.A., Górna M.W., Baumann C.L., Burkard T.R., Germany Bürckstümmer T., Stefanovic A., Krieger S., Bennett K.L., Rülicke T., Weber F., Colinge J., Müller M., Superti-Furga G. “IFIT1 is an antiviral protein that 2004 –2008 PHD thesis, Cancer Research UK (Dr. Caetano Reis e Sousa), London, United Kingdom recognizes 5’-triphosphate RNA.” (2011). Nat Immunol; 12(7):624-30. 2008 – 2011 Post Doc, CeMM – Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Schulz O., Pichlmair A., Rehwinkel J., Rogers NC., Scheuner D., Kato H., (Prof. Giulio Superti Furga), Vienna, Austria Takeuchi O., Akira S., Kaufman RJ., Reis e Sousa C. (2010). “Protein kinase R Since 2011 Research Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany contributes to immunity against specific viruses by regulating interferon mRNA integrity.” Cell Host Microbe. 7(5):354-61. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P., Näslund T.I., Liljeström P., Weber F. and Reis e Sousa C. (2006). “RIG-I-mediated antiviral responses to single stranded RNA bearing 5’ phosphates.” Science, 314: 997-1001. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Immunologie und Signaltransduktion Die vielen Gesichter des Immunsystems Molecular Immunology and Signal Transduction The Many Faces of the Immune System

Dr. Marc Schmidt-Supprian

on Feinden umringt: Jeden Tag muss das urrounded by enemies: Every day the human Vmenschliche Immunsystem Tausende von Simmune system has to fight off thousands of Krankheitserregern und Parasiten abwehren. Die- pathogens and parasites. This war usually takes ser Krieg spielt sich meist hinter den Kulissen ab place behind the scenes – until the body’s defense – bis die Körperabwehr einmal unterliegt und eine system loses a battle and an infection breaks Infektion ausbricht. Aber auch ein übereifriges Im- out. But an overzealous immune system can munsystem kann gefährlich werden: Dann lösen also be dangerous: for example when harmless harmlose Substanzen eine allergische Reaktion substances trigger an allergic reaction or the aus oder körpereigene Strukturen werden durch body’s own structures are attacked by autoimmune Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, diseases such as multiple sclerosis, lupus Lupus Erythematodus oder Rheumathoide Arth- erythematosus or rheumathoid arthritis. Together Dr. Marc Schmidt-Supprian ritis attackiert. Marc Schmidt-Supprian untersucht with his research group “Molecular Immunology mit seiner Forschungsgruppe „Molekulare Immu- and Signal Transduction” Marc Schmidt-Supprian [email protected] www.biochem.mpg.de/schmidt-supprian nologie und Signaltransduktion“, wie die Entwick- is studying how intracellular signaling guides the lung von Immunzellen über zelluläre Signalwege development of immune cells. gesteuert wird. Or how it goes awry with fatal consequences: Oder auf fatale Weise fehlschlägt: Denn bei Cancer can develop when there are errors in the Fehlern in der Übertragung kann Krebs entste- signal transduction. Schmidt-Supprian and his hen. Die Forscher manipulieren gezielt die Akti- research team are specifically manipulating the vität bestimmter Gene in der Maus, um deren activity of certain genes in the mouse in order to Funktion im Immunsystem zu entschlüsseln. Drei elucidate their function in the immune system. Zelltypen stehen dabei im Vordergrund: „Natür- Three cell types are in the foreground: natural liche Killer-T-Zellen“, kurz NKT-Zellen, erkennen killer T cells (NKT) recognize lipids and belong to Fette und gehören zur ersten Vorhut der Immun- the first vanguard of the immune defense. Mast abwehr. Die Mastzellen werden dagegen durch cells, by contrast, are activated by allergens and Allergene aktiviert und schütten dann – wie auch then release – just like the NKT cells – messenger die NKT-Zellen – Botenstoffe in großer Menge substances in great quantities. Both cell types are

Mit Hilfe der Durchflusszytometrie- Analyse lassen sich verschiedene Typen von Immunzellen unterscheiden. Der Vergleich der Immunzellen eines genetisch veränderten Mausmodells (links) mit denen von Kontroll-Mäusen (rechts) zeigt, dass im Mausmodell wesentlich mehr Zellen eines bestimmten Typs (natürliche Killer-T- Zellen) produziert werden.

With the aid of flow cytometric analysis different types of immune cells can be differentiated. The comparison of the immune cells of a genetically modified mouse model (left) with those of control mice (right) shows that in the mouse model considerably more cells of a specific type (natural killer T cells) are generated. B-Zellen in der Milz einer immunisierten Maus. Grün: naive B-Zellen, rot: B-Zellen des Keimzentrums.

B cells in the spleen of an immunized mouse. Green: naïve B cells; red: B cells of the germinal center.

aus. Beide Zelltypen sind wichtig bei allergischen Reaktionen. Das besondere Augenmerk Schmidt- important in allergic reactions. However, for years Supprians gilt jedoch seit Jahren den Antikörper- Schmidt-Supprian‘s special focus has been on produzierenden B-Zellen. the antibody-producing B cells. Jedes der kleinen Antikörper-Moleküle erkennt Each of the small antibody molecules recognizes und neutralisiert hochspezifisch eine einzige aus and specifically neutralizes one individual structure Milliarden verschiedener Strukturen. Die Produk- out of billions of different ones. The production tion von Antikörpern ist die Stärke der B-Zellen of antibodies is a strength of the B cells and und zugleich ihre Schwäche, denn die Synthese at the same time their weakness because the der hochvariablen Proteine beruht auf molekula- synthesis of the highly variable proteins is based ren Veränderungen des DNA-Moleküls. Werden on molecular alterations of the DNA molecule. If, dabei neben der erwünschten Variabilität in den in addition to introducing the desired variability in Antikörper-Genfragmenten auch zelluläre Gene the antibody gene fragments, also cellular genes verändert, resultieren daraus gefährliche Defekte, are altered, dangerous defects are the result that die zur Entstehung von Lymphomen (Krebs des can contribute to the development of lymphomas lymphatischen Systems) beitragen können. Frag- (cancer of the lymphatic system). It is still unclear lich ist noch, auf welche Weise die pathologischen just how these pathological gene mutations can Genveränderungen Krebs verursachen können. cause cancer. Im Fadenkreuz der Forscher stehen hier Gene Here the researchers are setting their sights on der zellulären Signalübertragung. Denn für viele genes responsible for cellular signal transduction. Lymphomarten ist die dauerhafte Aktivierung des Characteristic for many kinds of lymphomas is sogenannten NF-ĸB-Signalwegs charakteristisch, the permanent activation of the NF-ĸB signaling der die Aktivität von Hunderten von Genen beein- pathway, which influences the activity of flusst. Schmidt-Supprian konnte zeigen, dass die hundreds of genes. Schmidt-Supprian was able Lebensdauer der B-Zellen dramatisch ansteigt, to show that the life span of B cells increases wenn dieser Signalweg etwa wegen einer chroni- dramatically when this signaling pathway is schen Entzündung oder eines Gendefekts dauer- permanently active due to for example a chronic haft aktiv ist. Beginnen sich die Immunzellen dann inflammation or a gene defect. If the immune zu teilen, kann Krebs entstehen. Im Tiermodell cells then begin to divide, cancer can develop. wollen Schmidt-Supprian und seine Mitarbeiter In the animal model Schmidt-Supprian and his nun die zellulären und molekularen Grundlagen team want to elucidate the underlying cellular and dieser Prozesse klären. molecular mechanisms of these processes. 50 | 51

Dr. Marc Schmidt-Supprian Selected Publications 2003 PhD in Genetics at Cologne University, Cologne, Germany Bertossi A., Aichinger M., Sansonetti P., Lech M., Neff F., Pal M., Wunderlich 2003 – 2004 Postdoctoral fellow at the CBR Institute for Biomedical Research, Harvard Medical School, F.T., Anders H.J., Klein L., Schmidt-Supprian M. (2011). “Loss of Roquin induces early death and immune deregulation but not autoimmunity.” The Journal of Boston, USA Experimental Medicine 208, 1749-1756. 2004 – 2007 Junior Investigator, Instructor in Pathology; CBR Institute for Biomedical Research, Chu Y., Vahl J.C., Kumar D., Heger K., Bertossi A., Wojtowicz E., Soberon Harvard Medical School, Boston, USA V., Schenten D., Mack B., Reutelshofer M., Beyaert R., Amman K., van Loo Since 2007 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany G., Schmidt- Supprian M. (2010). “B cells lacking the tumor suppressor TNFAIP3/A20 display impaired differentiation and hyperactivation and cause inflammation and autoimmunity in aged mice.” Blood 117, 2227-2236. Derudder E., Cadera E. J., Vahl J. C., Wang J., Fox C. J., Zha S., van Loo G., Pasparakis M., Schlissel M. S., Schmidt-Supprian M. and Rajewsky K. (2009). “Development of immunoglobulin lambda-chain-positive B cells, but not editing of immunoglobulin kappa-chain, depends on NF-kappaB signals.” Nat. Immunol. 10, 647-654. Forschungsgruppe Research Group Muskeldynamik Kleine Kraftpakete

Muscle Dynamics Small Power Packs

Dr. Frank Schnorrer

ine Berühmtheit aus der Forschung zu treffen, eeting a celebrity from the world of Eist zumindest im Sommer kein Problem: Die Mresearch is not difficult, at least in summer: nur wenige Millimeter große Fruchtfliege wird The fruit fly – merely a few millimeters long – is von reifem Obst magisch angezogen. Drosophila magically attracted to overripe fruit. Moreover, melanogaster gehört aber auch zu den wichtigs- Drosophila melanogaster belongs to one of the ten genetischen Modellorganismen. Im Labor von most important genetic model organisms. In the Frank Schnorrer spielt sie sogar die Hauptrolle. laboratory of Frank Schnorrer it even plays the Den Biochemiker und seine Arbeitsgruppe „Mus- starring role. The biochemist and his research keldynamik“ interessiert, wie sie ihre vielfältigen group “Muscle Dynamics” are interested in how Verhaltensweisen ausführen kann. Die Tiere müs- the fruit fly is able to perform its multifaceted sen als Larven kriechen und fressen, später nicht kinds of behavior. As larvae the animals must Dr. Frank Schnorrer nur aus einem Kokon schlüpfen, sondern auch lau- crawl and eat, later they not only have to slip out fen, balzen, Nahrung aufnehmen – und nicht zu- of the pupa, but also run, mate, take in food – [email protected] www.biochem.mpg.de/schnorrer letzt auch fliegen können. Möglich macht dies ein and last but not least they must also fly. This is komplexes Netz aus Muskeln, Sehnen und dem made possible by a complex network of muscles, Außenskelett. tendons and the exterior skeleton. In der Fruchtfliege lässt sich im Detail verfol- In the fruit fly researchers are able to observe in gen, wie sich Muskeln an der richtigen Stelle im detail how the muscles develop at the right place Körper entwickeln und auf ihre korrekte Größe in the body and then grow to their correct size. anwachsen. Bildgebende Verfahren zeigen dabei Imaging procedures show the muscle dynamics die Muskeldynamik im Zeitraffer – und dies im in time lapse – and this in the living animal. At lebenden Tier. Am Anfang steht die Fusion von the beginning the undifferentiated precursor cells Myoblasten. Das sind undifferenzierte Vorläufer- of muscle fibers – the myoblasts – fuse together, zellen der Muskelfasern, aus deren Vereinigung allowing them to form multinuclear myotubes. mehrkernige Myotuben entstehen. Diese wiede- These in turn migrate to their target site and bind rum wandern zu ihrem Zielort und verbinden sich there with cells of the tendons to become the

Zeitraffer der Muskelbildung: In der Drosophila-Puppe bilden sich die Muskeln der erwachsenen Fliege aus runden Myoblasten, die zu Muskelfasern fusionieren. Zeitangabe in Stunden.

Time lapse imaging of muscle formation: In the Drosophila pupa the muscles of the adult fly form from round myoblasts, which fuse into muscle fibers. Time specification in hours. Ein genetisches Programm ist für die Entwicklung verschiedener Muskelzellen der Taufliege verant­wortlich (Flugmuskeln in blau, Beinmuskeln in grün).

A genetic program is responsible for the development of different muscle cells in the fruit fly (flight muscles in blue, muscles of the leg in green).

dort mit Zellen der Sehnen zum Außenskelett. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanis- men dieses Prozesses werden mit Hilfe geneti- scher Methoden entschlüsselt. So konnte Schnorrer im Drosophila-Embryo external skeleton. The researchers use genetic einen wichtigen Faktor identifizieren, der bei der methods to decipher the underlying molecular Zielsuche der Myotuben eine entscheidende Rol- mechanisms of this process. le spielt. Kon-tiki sitzt in der Spitze der Myobtu- Thus, Schnorrer was able to identify an ben, die mit Hilfe dieses Proteins die Sehnenzel- important factor in the Drosophila embryo which len erkennen und stabil an sie binden. Erst nach plays a decisive role in the target site search of diesem Schritt bilden sich ausdifferenzierte Mus- the myotubes. Kon-tiki is located at the tip of kelzellen, in denen sich Sarkomere entwickeln. the myotubes and is important for recognition of Das sind die kleinsten funktionalen Einheiten des the tendon cells by the myotubes. It is not until Muskels, die wie Minimaschinen die Muskeln after this step that the differentiated muscle cells kontrahieren können. Schnorrer und sein Team form, in which sarcomeres develop. These are the versuchen nun, die Gesamtheit der molekularen smallest functional units of the muscle, which Faktoren zu identifizieren, die die verschiedenen like mini-machines can contract the muscles. Muskeltypen in der Fliege bilden. Schnorrer and his team are now attempting to Drosophila-Flügel schlagen mit hoher Kraft identify all of the molecular factors that build the 200 Mal pro Sekunde. Für diese sehr schnellen different muscle types of the fly. Kontraktionen sind hochspezialisierte Flugmus- Drosophila flaps its wings 200 times per keln notwendig, deren Bildung die Forscher per second at high mechanical power. These fast High-Tech-Mikroskopie in der lebenden Fliegen- contractions require highly specialized flight Puppe verfolgen. Ein molekularbiologischer An- muscles, whose formation is followed by the satz erlaubte vor kurzem die Identifizierung des scientists with high-tech microscopy in living entscheidenden Genschalters für Entwicklung pupae. Recently, a molecular biology approach dieser speziellen Flugmuskeln: das Gen „Spalt“. enabled the identification of the crucial gene- Wird „Spalt“ in den Muskeln ausgeschaltet, sind switch for fast flight muscles: the gene “Spalt”. die Tiere zwar lebensfähig, können aber nicht When “Spalt” is inactivated in flight muscle, the mehr fliegen. animals are viable but can no longer fly.

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Dr. Frank Schnorrer Selected Publications 1999 - 2002 PhD in Biology at the MPI for Developmental Biology, Tübingen Schönbauer C., Distler J., Jährling N., Radolf M., Dodt HU., Frasch M. and 2003 - 2007 Postdoctoral fellow at the Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna Schnorrer F. (2011). “Spalt mediates an evolutionary conserved switch to fibrillar muscle fate in insects.” Nature, 479, 406-9 since 2008 Research Group Leader at the MPI of Biochemistry Schnorrer F., Schönbauer C., Langer CCH., Dietzl G., Novatchkova M., Schernhu- ber K., Fellner M., Azaryan A., Radolf M., Stark A., Keleman K., and Dickson BJ. In 2009, Frank Schnorrer received the “Career Development Award” of the international research program “Human (2010). “Systematic genetic analysis of muscle morphogenesis and function in Frontier Science Program (HFSP)“. Drosophila.” Nature, 464, 287-91. Schnorrer F., Kalchhauser I. and Dickson BJ.(2007). “The transmembrane protein Kon-tiki couples to Dgrip to mediate myotube targeting in Drosophila.” In 2012, Frank Schnorrer was elected as an EMBO Young Investigator. Dev Cell 12, 751-66. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre und molekulare Biophysik Das ABC des Lebens Cellular and Molecular Biophysics The ABCs of Life

Prof. Dr. Petra Schwille

as ist Leben? An dieser zentralen Frage hat is life? Scientists have been trying to Wbeißt sich die Wissenschaft seit Jahr- Wfind the answer to this crucial question for hunderten die Zähne aus. Für mehr Klarheit soll centuries. Now an emerging research field known nun die Synthetische Biologie sorgen. Das neue as synthetic biology is attempting to solve this Forschungsgebiet wird vor allem über ein ambi- enigma. One ambitious aim of synthetic biology: tioniertes Ziel identifiziert: die Erzeugung einer the construction of minimal cells. Two approaches biologischen Minimalzelle. Zwei Wege sind hier are conceivable here: One is to strip down a denkbar: Während manche Forscher eine natür- natural cell to its smallest viable unit by gradually liche Zelle durch Ausschalten einzelner Bestand- deactivating specific individual components until teile nach und nach auf ihr Minimum reduzieren a minimal set of elements has been attained. wollen, um so die unverzichtbaren Teile zu iden- Here the objective is to identify the essential parts Prof. Dr. Petra Schwille tifizieren, fangen andere in gewisser Weise bei of a cell. Another approach is to start from the Null an: Petra Schwille etwa möchte mit ihrer For- bottom up and build the cell module by module. [email protected] www.biochem.mpg.de/schwille schungsabteilung „Zelluläre und molekulare Bio- Petra Schwille and her research department physik“ aus einzelnen Bausteinen ein sich selbst “Cellular and Molecular Biophysics” would like to replizierendes biologisches System schaffen - die construct a self-replicating biological system – a Vorstufe jeder Zelle. prerequisite for a quantitative understanding of Doch selbst eine Minimalzelle ist für den Nach- the cell – out of individual building blocks. bau vorerst noch zu komplex. Deshalb müssen At present, however, even a minimal cell is zunächst kleinere biologische Module zusam- too complex to reconstruct. That is why smaller mengesetzt werden. Schwilles Augenmerk gilt biological modules must first be assembled. hier vor allem den biologischen Membranen, Schwille’s research activities focus on biological die aus einer Vielzahl von Proteinen und Lipiden membranes, which consist of many proteins and bestehen. Sie begrenzen Zellen als Ganzes und lipids. They form the boundary of the cell as a sind an vielen zellulären Prozessen beteiligt. Der whole and are involved in many cellular processes. Biophysikerin gelang es bereits, ein modellhaftes The biophysicist has already succeeded in Membransystem mit anderen aktiven Baustei- combining a model membrane system with nen zu verbinden. Aus der künstlichen Zellhülle, other active components. From the artificial cell zwei bakteriellen Proteinen sowie der Energie- membrane, two bacterial proteins and the energy quelle ATP entstand ein minimales biologisches source ATP, she and her team have developed a

Indem Min-Proteine zwischen den Zellpolen von Bakterien oszillieren, positionieren sie die Zellteilungsmaschinerie und legen die Zellmitte fest. Übertragen Forscher die Min-Proteine auf künstliche Membranen, bilden sich Oberflächenwellen aus. In Grün ist das Protein MinD, in Rot das Protein MinE dargestellt.

By oscillating between the two cell poles of a bacterium, Min-proteins regulate the positioning of the cell division machinery and thus define the center of the cell. When scientists transfer these Min-proteins onto artificial membranes, propagating surface waves emerge. Green represents the protein MinD and red the protein MinE. Zelluläre und molekulare Biophysik Das ABC des Lebens

Große unilamellare Vesikel (GUVs) bestehen aus einer einzelnen Lipiddoppelschicht, die sich zu einer hohlen Kugel zusammenschließt. Solche Vesikel können als Minimalmodelle einer biologischen Zelle angesehen werden: Eine Membran isoliert ein definiertes biologisches System von der Umwelt.

Giant unilamellar vesicles (GUVs) are composed of a single lipid bilayer which System, das zur Selbstorganisation fähig ist und closes up to a large hollow wichtige Einblicke in das Verhalten der Proteine minimal biological system that is capable of self- sphere. Such vesicles can an der Zelloberfläche liefert. organization and provides important insights into be understood as a minimal Vergleichbare Ansätze sollen nun helfen, es- the behavior of proteins at the cell surface. approximation of a biological sentielle Prozesse wie die Zellteilung und Dif- Comparable approaches shall now help to cell: A membrane separates an inner volume from the ferenzierung, also die Ausreifung und Spezia- elucidate in detail essential processes such as environment. lisierung der Zelle, im Detail zu verstehen. Das cell division and differentiation and thus cell technische Rüstzeug hierfür ist nur zum Teil vor- maturation and specialization. Technical toolkits handen und muss in der Entwicklung weiter vor- are only partially available for this purpose angetrieben werden. So auch von Schwille selbst, and need to be developed further. Schwille is deren Projekte nicht nur auf die Synthetische therefore not only focusing on synthetic biology Biologie, sondern auch auf das detailliertere Ver- but also on research projects which provide a ständnis biologischer Prozesse ausgerichtet sind. detailed understanding of biological processes. Die Biophysikern hat bereits die aus der Physik She and her team were significantly involved in stammende Fluoreszenzkorrelationsspektrosko- extending the application of Fluorescence Cross pie und weitere Methoden zur Analyse einzelner Correlation Spectroscopy (FCCS) used in physics Moleküle so erweitert, dass sie nun auch in der and other single molecule analysis methods so Biologie zum Einsatz kommen. Mit dieser Metho- that these can now also be applied in biological de lässt sich die Dichte und Dynamik einzelner research. In this way, the density and dynamics of zellulärer Moleküle mit bislang unerreichter Prä- individual cellular molecules can be determined zision bestimmen. with unprecedented precision. Trotz erster Erfolge und methodischer Fort- Despite initial successes and methodological schritte ist die künstliche Zelle noch nicht in greif- advances, the artificial cell is not yet within bare Nähe gerückt. Ob im Labor oder in der Natur: reach. Whether in the laboratory or in nature: In Auf absehbare Zeit werden Zellen auch weiterhin the foreseeable future cells will continue to be von anderen Zellen abstammen - von Mutter- und derived from other cells – scientists often use the Tochterzellen ist hier oft die Rede. Nur die ers- terms parent and daughter cells. Only the first ten Zellen auf der Erde müssen aus einfacheren cells on earth must have originated from simpler „Bauteilen“ entstanden sein. Ein wichtiger und ‘building blocks’. They represent an important bislang unverstandener Schritt in der Evolution, step in evolution which is still not understood den die Synthese einer künstlichen Zelle mögli- and which could possibly be elucidated through cherweise nachvollziehen ließe. So wie sie auch the synthesis of an artificial cell. Just like it might eine andere zentrale Frage beantworten könnte: answer another key question: At what point is Ab wann ist Materie nicht mehr unbelebt - womit matter no longer inanimate – and what, then, is also beginnt Leben? required for life to begin? 54 | 55

Prof. Dr. Petra Schwille Selected Publications 1996 - 1997 Postdoc, MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen - Germany García-Sáez A. J., Ries J., Orzáez M., Pérez-Payà E. & Schwille P. (2009). 1997 - 1999 Postdoc, Cornell University, Ithaca, NY – USA, with Prof. Watt Webb “Membrane promotes tBID interaction with BCL(XL).” Nat Struct Mol Biol 16 1178 - 1185. 1999 - 2002 Junior Group Leader, MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen – Germany Ries J., Yu S. R., Burkhardt M., Brand M. & Schwille P. (2009). “Modular 2002 - 2012 Full Professor for Biophysics, TU Dresden – Germany scanning FCS quantifies receptor-ligand interactions in living multicellular Since 2012 Director of the Department Cellular and Molecular Biophysics at the MPI of Biochemistry, organisms.” Nat Methods 6 643-645 . Martinsried, Germany Loose M., Fischer-Friedrich E., Ries J., Kruse K. & Schwille P. (2008). “Spatial regulators for bacterial cell division self-organize into surface waves in vitro.” Science 320 789-792. Petra Schwille has received numerous awards for her research, including the “Biofuture” Prize from the German Ministry of Education and Science (1998), the Young Investigator Award for Biotechnology (2003), the Philip Morris Research Prize (2004), the Leibniz Prize from the German Research Foundation (2010) and the Braunschweig Re- search Prize (2011). Since 2010 she has been a member of the German National Academy of Sciences Leopoldina. Forschungsgruppe Research Group Genomische Stabilität Gefährliche Doppelgänger Maintenance of Genome Stability Dangerous Duplicates

Dr. Zuzana Storchova

rei sind einer zuviel: Das gilt auch für das ge- wo is company, three is a crowd: This is Dnetische Material des Menschen. Denn das Talso true for the genetic material of humans. Erbmolekül DNA ist verpackt in Chromosomen, The hereditary molecule DNA is wrapped in die in doppelter Ausführung vorliegen und paar- chromosomes that are present in duplicate and weise zusammengehören. Spontan auftretende form pairs. However, defects which arise Defekte in der Zellteilung führen aber häufig spontaneously in cell division often lead to zu einer erhöhten Chromosomenzahl. Zuzana an excess number of chromosomes. Zuzana Storchova möchte entschlüsseln, wie sich einzel- Storchova would like to decipher how single ne Extra-Chromosomen (Aneuploidie) oder über- extra chromosomes (aneuploidy) or excess zählige Chromosomensätze (Polyploidie) auf das chromosome sets (polyploidy) affect the empfindliche Gleichgewicht der Zelle auswirken. sensitive equilibrium of the cell. With her Dr. Zuzana Storchova Mit ihrer Forschungsgruppe „Genomische Stabili- research group “Genome Stability”, she is tät“ untersucht sie unter anderem, wie eine der- investigating, among other topics, how such [email protected] www.biochem.mpg.de/storchova artige Störung die Teilung der Zellen beeinträch- an error impairs cell division. tigt. During cell division all chromosomes must Bei der Zellteilung müssen sämtliche Chro- be copied and passed on to the daughter cells mosomen kopiert und in korrekter Aufteilung in correct arrangement. Using yeast cells, an die Tochterzellen weitergegeben werden. An the biologist has already shown that excess Hefezellen konnte die Biologin bereits zeigen, sets of chromosomes often lead to loss of dass überzählige Chromosomensätze bei der Tei- individual chromosomes during cell division. lung häufig zum Verlust einzelner Chromosomen High-tech microscopy shall now help to detect führen. High-Tech-Mikroskopie soll nun helfen, this chromosomal instability also in higher diese chromosomale Instabilität auch bei höheren organisms and to elucidate the underlying Lebewesen nachzuweisen und die zugrunde mechanisms. With state-of-the-art technology liegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Mit the distribution of chromosomes can be Hilfe der fortschrittlichen Technik kann die Vertei- observed directly during cell division in real lung der Chromosomen während der Zellteilung time. Furthermore, structural changes of the

Zellen mit doppeltem (links) beziehungsweise nahezu vierfachem Chromosomensatz (rechts). Dargestellt sind Chromosomen sich teilender Zellen, die mittels Färbung im Lichtmikroskop sichtbar gemacht wurden. Zellen mit erhöhtem Chromosomensatz können aus fehlerhaften Zellteilungen entstehen.

Cells with two (left) and four (right) sets of chromosomes. Shown are chromosomes of dividing cells that were visualized for light microscopy by staining. Cells with increased chromosome numbers can occur due to aberrant cell division. Bestimmung des Chromosomensatzes mittels Chromosomen-Paints. Diese Technologie kann einzelne Chromosomen sichtbar machen und ermöglicht eine genaue Analyse der Anzahl bestimmter Chromosomen. Die Abbildung zeigt einen Chromosomensatz, bei dem Chromosom 5 vierfach vorhanden ist.

Chromosome analysis by chromosome paints. This technology visualizes individual chromosomes and permits a detailed analysis direkt und in Echtzeit beobachtet werden. Struk- of the chromosome numbers. turelle Veränderungen der Chromosomen werden The picture shows a zudem durch das Anfärben der mikroskopischen chromosome set with four copies of chromosome 5. Präparate nachgewiesen. Doch überzählige Chromosomen können auch von Vorteil sein, etwa in der Evolution: Da ihre chromosomes can be detected by staining the genetische Information nicht unmittelbar für das microscopic sample. Überleben der Zellen benötigt wird, können an However, excess chromosomes can also be ihnen schnell neue Genvarianten getestet wer- advantageous, for instance in evolution: Since den. Zudem lässt eine Polyploidisierung Zellen their genetic information is not directly necessary oftmals größer werden – und auch produktiver. for the survival of the cell, new gene variants can Dies ist wohl der Grund, warum sich sogar im ge- be quickly tried out. Moreover, a polyploidization sunden Gewebe von spezialisierten Organen des often causes cells to become larger – and also menschlichen Körpers – etwa der Leber oder der more productive. This is apparently the reason Haut – Zellen mit multiplen Chromosomensätzen why even in the healthy tissue of specialized finden. Diese Abweichung ist allerdings auch cha- organs of the human body – for instance in the rakteristisch für Krebszellen: Mehr als 80 Prozent liver or the skin – cells with multiple chromosome aller festen Tumoren weisen Veränderungen der sets can be found. This deviation is however Chromosomenzahl auf. also characteristic for cancer cells: More than 80 Wie können Krebszellen derart massive Defek- percent of all solid tumors show changes in the te nicht nur überstehen, sondern sich sogar noch number of chromosomes. aggressiv ausbreiten? Einfachere Organismen How can cancer cells not only survive sollen hier wichtige Hinweise liefern. So konnte such massive defects, but spread even more Storchova in einer Studie an Hefezellen ein paar aggressively? Simpler organisms can provide Dutzend Gene identifizieren, die das Überleben important clues here. In a study on yeast cells trotz Polyploidie gewährleisten. Die meisten da- Storchova was able to identify a few dozen genes von spielen bei der Zellteilung eine wichtige Rolle. which ensure survival despite polyploidy. Most of Essentiell sind sie aber nur in polyploiden Zellen, them play an important role in cell division. But was diese Gene auch für die Medizin interessant they are essential only in polyploid cells, which macht: Sollten sie auch menschlichen Krebszellen is what makes these genes interesting also for helfen, eine Polyploidie zu tolerieren, könnten sie medical research: If they help human cancer cells sich als therapeutisch wertvolle Achillesferse von to tolerate a polyploidy, they could turn out to be Tumoren entpuppen. a therapeutically valuable Achilles‘ heel of tumors. 56 | 57 48 | 49 Dr. Zuzana Storchova Selected Publications 1999 PhD in Molecular Genetics and Biology, Charles University, Prague, Czech Republic Storchova, Z. and Kuffer, C., (2008). “The consequences of tetraploidy and 1999 – 2001 Research Associate in IMR Zurich, University of Zurich/ETH Zurich, Switzerland aneuploidy.” J. Cell Sci. 121: 3859-3866. Ganem, N. J., Storchova, Z. and Pellman, D., (2007). “Tetraploidy, aneuploidy 2001 – 2007 Postdoctoral Fellow at Dana Farber Cancer Institute Harvard Medical School, Boston, USA and cancer.” Curr. Opin. Genet. Dev. 17, 157-162. Since 2008 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Storchova, Z., Breneman, A., Cande, J., Dunn, J., Burbank, K., O’Toole, E. and Pellman, D. (2006). “Genome-wide analysis of polyploidy in yeast: scaling effects and genome stability.” Nature 443, 541-547. Forschungsabteilung Research Department Molekularbiologie Den Krebs im Visier

Molecular Biology Cancer in the Crosshairs

Prof. Dr. Axel Ullrich

törungen in der Kommunikation zwischen isturbances in the communication between SZellen haben fatale Folgen: Alle Krebserkran- Dcells have fatal consequences: All cancer kungen und viele andere Krankheiten des Men- types and many other human diseases develop schen entstehen, weil die zelluläre Signalüber- because the cellular signal transduction process tragung gestört ist. Axel Ullrich und sein Team is disturbed. Axel Ullrich and his team in the in der Forschungsabteilung „Molekularbiologie“ research department “Molecular Biology” are untersuchen das Nachrichtensystem, mit dem investigating the communication system by Informationen von der Zelloberfläche ins Zell­ which information is transmitted from the cell innere weitergegeben werden. Die Forscher wol- surface into the cell´s interior. The researchers len verstehen, wie Defekte zu Krankheiten führen want to understand how gene defects result in und neue Ansätze für Medikamente entwickeln. diseases in order to develop targeted drugs. Prof. Dr. Axel Ullrich Damit Zellen sich vermehren und verschiede- For cells to proliferate and form differentiated ne Gewebe – zum Beispiel Blutgefäße, Nerven- tissue – for example blood vessels, nerve tissue [email protected] www.biochem.mpg.de/ullrich gewebe oder Bindegewebe – bilden können, or connective tissue – they must be stimulated müssen sie durch sogenannte Wachstumsfak- by so-called growth factors. These proteins bind toren stimuliert werden. Diese Proteine binden to specific receptors on the cell surface and thus an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche initiate a complex messaging cascade. Important und setzen dadurch ein komplexes Nachrichten- components of this communication system are system in Gang. Ein wichtiger Bestandteil der Re- specific enzymes, the receptor tyrosine kinases zeptoren sind bestimmte Enzyme, die Rezeptor- (RTKs). They act as switches which can be Tyrosinkinasen (RTKs). RTKs wirken wie Schalter, activated by growth factors and thereby activate die durch das Andocken der Wachstumsfaktoren signaling pathways to the cell nucleus and other aktiviert werden und Informationen über eine lan- cell compartments. ge Signalkette an den Zellkern weiterleiten. Biologists are focusing on these RTKs because Diese RTKs stehen im Fokus der Molekular- growth factors and their receptors also play an biologen, denn Wachstumsfaktoren und deren important role in the development of cancer. The Rezeptoren spielen auch bei der Krebsentste- goal of the researchers is to gain insight into the

Das Medikament Sutent / Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptoren gleichzeitig und greift so den Krebs an mehreren Stellen an.

The drug Sutent / Sunitinib inhibits different receptors simultaneously, thus targeting multiple sites to attack the cancer. Tumore können nur wachsen, wenn sie über Blutgefäße mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden. Deshalb setzt das Tumorgewebe Faktoren frei, die Blutgefäße zum Wachsen stimulieren.

Tumors can only grow if they are supplied with nutrients and oxygen via blood vessels. That is why the tumor tissue releases factors that stimulate blood vessel growth.

hung eine wichtige Rolle. Ziel der Forscher ist es, Einblick in das zelluläre Signalübertragungsnetz- cellular signal transduction network of cancer werk zu bekommen und dadurch die Entwicklung cells and thus to advance the development of neuer zielgerichteter Strategien gegen Krank­ new target-specific strategies against different heiten voranzubringen. Ullrichs Ergebnisse bilde- cancer types. Ullrich’s findings formed the ten die Grundlage für die Entwicklung des ersten basis for Herceptin, the first tailor-made active zielspezifischen Anti-Krebs-Wirkstoffs, der in die pharmaceutical agent with anticancer effect, zelluläre Signalkette von Brustkrebszellen ein- which intervenes in the cellular signaling greift: Herceptin. Herceptin ist ein Antikörper, der chain of breast cancer cells. Herceptin is an gezielt einen Rezeptor hemmt, der in 30 Prozent antibody which targets and inhibits a receptor aller Brustkrebse übermäßig aktiv ist – gesunde that is excessively produced and activated in Zellen dagegen werden verschont. 30 percent of all breast cancers – normal cells, by Eine Weiterentwicklung sind niedermolekulare contrast, are spared. RTK-Hemmer, die an multiplen Zielmolekülen in The multitargeted RTK inhibitors are a further das zelluläre Signalsystem eingreifen und so die development. They intervene at different sites Krebszelle aus mehreren Richtungen gleichzeitig in the cellular signaling system and attack the attackieren. Ein derartiger Wirkstoff basiert eben- cancer cell from several directions at the same falls auf Ullrichs Forschung: Das Medikament Sut- time. One such novel active pharmaceutical ent / Sunitinib hemmt sowohl Krebszellen als auch ingredient is also based on Ullrich’s research: The die Neubildung von Blutgefäßen, die für das drug Sutent / Sunitinib inhibits both cancer cells Wachstum des Tumors essenziell sind. and the new formation of blood vessels, which Ullrich ist es wichtig, dass Forschungs­ are essential for the growth of tumors. ergebnisse ihren Weg in die Praxis finden. Daher For Ullrich it is important that research results möchte er auch in Zukunft neue Angriffspunk- find their way into practice. For that reason he te für Therapien ausfindig machen und – auch wants to find new points of attack for therapies in mit Hilfe von Kooperationspartnern aus der the future and – also with the aid of cooperation Industrie – die Entwicklung neuer Medikamente partners from industry – to take charge of the selbst in die Hand nehmen. Sein Ziel dabei ist, development of new drugs. His goal is to find multispezifische Wirkstoffe zu finden, die an multispecific active pharmaceutical ingredients vielen Stellen des Signalnetzwerks der Zelle which can attack simultaneously at many different gleichzeitig angreifen und so gegen verschiedene sites of the signaling network of the cell and thus Krebsarten einsetzbar sind. can be used to treat different kinds of cancer. 58 | 59

Prof. Dr. Axel Ullrich Selected Publications 1975 PhD in Molecular Genetics, University of Heidelberg Seitzer N., Mayr T., Streit S., Ullrich A., (2010). “A single nucleotide change 1975 – 1978 Research at the University of California, San Francisco in the mouse genome accelerates breast cancer progression.” Cancer Res. 70:802-12 . 1979 – 1988 Scientist in the biotech company Genentech, South San Francisco Ruhe, J. E., Streit, S., Hart, Ullrich A. et al., (2007). “Genetic Alterations in the Since 1988 Director of the Department of Molecular Biology at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany Tyrosine Kinase Transcriptome of Human Cancer Cell Lines.” Cancer Research 2004 – 2007 Director of the Singapore Oncogenome Project at the Centre for Molecular Medicine (CMM), Agency 67 (23), 11368-11376. for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore Ullrich, A., Coussens et al., (1984). “Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epider- moid carcinoma cells.” Nature 309 (5967), 418-425. For his research work Ullrich has been honored with numerous highly prestigious prizes, including the Robert Koch Prize (2001), the King Faisal International Prize for Medicine, the Dr. Paul Janssen Award for Biomedical Research (2009) and the Wolf Prize for Medicine (2010). Ullrich is inventor of more than 100 patents and co-founder of four biotech companies. In 2009 he was honored with the Officer‘s Cross of the Order of Merit of the Federal Republic of Germany. Forschungsgruppe Research Group Zelluläre Dynamik und Musterbildung Das organisierte Chaos der Zelle Cellular Dynamics and Cell Patterning The Organized Chaos of the Cell

Dr. Roland Wedlich-Söldner

räne, Kipper, Bagger und jede Menge Arbei- ranes, dump trucks, power shovels and lots Kter: Als koordiniertes Chaos präsentiert sich Cand lots of workers: From the viewpoint jede Großbaustelle dem Auge des Betrachters. of the observer every large construction site Eine straffe Organisation lässt aber meist je- presents itself as coordinated chaos. A tight den Schritt zur rechten Zeit und am rechten Ort organization, however, allows every step to be erfolgen, auch wenn sich dies eher selten auf taken at the right place and the right time, even if den ersten Blick erschließt. Ähnlich komplexen this rather seldom seems to be the case at first Mustern ist auch Roland Wedlich-Söldner auf der glance. In his research Roland Wedlich-Söldner is Spur – wenn auch nur mit einer einzigen Art von studying structures that are similarly complex – schwerem Gerät. Mehrere High-Tech-Mikroskope even if with only one kind of heavy machinery. erlauben ihm einzigartige Blicke in die kleinste Several high-tech microscopes allow him unique Dr. Roland Wedlich-Söldner funktionale Einheit des Lebens: die Zelle. views into the smallest functional unit of life: the Wedlich-Söldner will wissen, wie dieses außer- cell. [email protected] www.biochem.mpg.de/wedlich ordentlich dynamische System die Prozesse in Wedlich-Söldner wants to know how this seinem Inneren zeitlich und räumlich hochpräzise extraordinarily dynamic system allows the ablaufen lässt. Ein Schwerpunkt des Biologen processes to run in its interior with such high und seiner Forschungsgruppe „Zelluläre Dynamik temporal and spatial precision. A main focus of und Musterbildung“ ist das Zytoskelett, ein es- the biologist and his research group “Cellular sentieller Bestandteil aller höheren Zellen. Unter Dynamics and Cell Patterning” is the cytoskeleton, anderem verleiht diese äußerst flexible Struktur an essential component of all higher cells. Among

Nervenzelle, deren Zytoskelett mit einem neuen Farbmarker sichtbar gemacht wurde. Die Farben repräsentieren verschiedene Zeitpunkte (schwarz / blau für frühe Zeitpunkte und gelb / rot für die späten). Ein breiter Fächer in verschiedenen Farben zeigt die Schwenkbewegungen der neuronalen Fortsätze.

Neuron whose cytoskeleton was made visible with a new dye marker. The colors represent different points of time (black / blue for early points of time and yellow / red for late points of time). A broad fan in different colors shows the swaying movements of the neuronal dendrites. Mehrere Epithelzellen bewegen sich auf eine wei- tere Zelle zu, die sich gerade geteilt hat und sich wieder auf der Oberfläche ausbreitet (daher die Spindelform).

Multiple epithelial cells move towards another cell which has just divided and is sprea- ding again on the surface (therefore the spindle form). mit mehreren Komponenten der Zelle Form und stützt sie. other things, this extremely flexible structure Das Zytoskelett wird zudem für den Transport with several components gives the cell shape von molekularen Lasten bei nahezu allen zellulä- and support. ren Prozessen herangezogen, etwa wenn sich die In addition, the cytoskeleton is used for the ansonsten sehr uniforme Zelle selbst aus dem transport of molecular cargo in nearly all cellular Gleichgewicht bringen und in eine Richtung ori- processes, for example when the otherwise very entieren muss. Die Bildung einer Knospe bei der uniform cell has to leave its equilibrium and orient Bäckerhefe ist ein besonders prägnantes Beispiel itself in one direction. The formation of a bud in für diese Polarisation und wird deshalb von der baker’s yeast is an especially striking example Forschungsgruppe genauer untersucht. for this polarization and is therefore being Die Dynamik des Zytoskeletts und anderer investigated in more detail by the research group. Strukturen in der Zelle können die Forscher dank The dynamics of the cytoskeleton and other mikroskopischer Spitzentechnologie im Detail structures in the cell can be monitored by the verfolgen – und zwar im zeitlichen Verlauf in der researchers in detail due to state-of-the-art lebenden Zelle. So entstehen Filme, die ganz an- microscope technology – in real time in the living dere Einblicke liefern als reine Schnappschüsse cell. Thus, films are created which provide quite und neue zelluläre Prozesse sowie bislang unbe- different insights than pure snapshots and which kannte Strukturen enthüllen. Dies gelingt nicht reveal new cellular processes as well as structures zuletzt dank eines neuen Farbstoffs aus Wedlich- unknown until now. This success is not least due Söldners Labor, der einen zentralen Bestandteil to a new dye from Wedlich-Söldner’s laboratory, des Zytoskeletts, das Aktin, fluoreszieren lässt which makes actin, a central component of the und damit in der Zelle sichtbar macht. cytoskeleton, fluorescent and thus visible in the In der interdiszplinären Forschungsgruppe cell. kommen auch Ansätze aus der Physik, Mathe­ The interdisciplinary research group also applies matik und Informatik zum Tragen – um mit fast approaches from physics, mathematics and rechnerischer Präzision zu zeigen, dass selbst informatics – showing with almost mathematical extrem dynamische Prozesse in der Zelle straff precision that even extremely dynamic processes organisiert sind. Modelle liefern dabei die in the cell are strictly organized. Models provide the theoretische Grundlage für eine mikroskopische theoretical basis for a microscopic investigation of Untersuchung verschiedener Zellen, vom Bakte- different cells, from bacteria to mammalian cells. rium bis zur Säugerzelle. Denn transportiert, ge- Because transport, construction, remodeling and baut, umgebaut und abgebaut wird in allen Zel- degradation happen in all cells: In the end these len: Die molekularen Großbaustellen finden sich molecular construction sites can also be found nicht zuletzt auch in uns. inside us. 60 | 61

Dr. Roland Wedlich-Söldner Selected Publications 2001 PhD in Biology at the LMU Munich and the Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology, Domínguez-Escobar J., Chastanet A., Crevenna A. H., Fromion V., Wedlich- Marburg Söldner R. and Carballido-López R. (2011). “Processive Movement of MreB- Associated Cell Wall Biosynthetic Complexes in Bacteria.” Science 333, 225-8. 2002 – 2005 Postdoctoral fellow at Harvard Medical School, Boston, USA Yu J. H., Crevenna A. H., Bettenbühl M., Freisinger T., Wedlich-Söldner R. Since 2005 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany (2011). “Cortical actin dynamics driven by formins and myosin V.” J Cell Sci. 124, 1533-41. In 2009 Roland Wedlich-Söldner received a “Young Investigator Grant” of the international research program Riedl J., Crevenna A.H., Kessenbrock K., Yu J.H., Neukirchen D., Bista M., “Human Frontier Science Program (HFSP)”. Bradke F., Jenne D., Holak T.A., Werb Z., Sixt M. and Wedlich-Söldner R. (2008). “Lifeact - a versatile marker for the visualization of F-actin.” Nature Methods 5 605-7. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Membran- und Organell-Biologie Zelluläre Bauernopfer Molecular Membrane and Organelle Biology Cellular Pawn Sacrifices

Dr. Thomas Wollert

arum ist die Zellhülle krumm? Diese Frage hy is the cell membrane curved? This Wist alles andere als trivial. Für den Biochemi- Wquestion is anything but trivial. For the ker Thomas Wollert ist sie sogar der Schlüssel zur biochemist Thomas Wollert it is even the key to Funktion von Organellen. Das sind membranum- understand the function of organelles. These are hüllte Reaktionskammern im Zellinneren, in denen membrane-enclosed reaction chambers within verschiedene zelluläre und chemische Prozesse the cell, in which various cellular and chemical ablaufen. Lysosomen etwa verdauen Abfallproduk- processes take place. Lysosomes, for example, te der Zelle und enthalten aggressive Enzyme, die digest waste products of the cell and contain auf das saure lysosomale Milieu angewiesen sind. aggressive enzymes that are dependent on the Membranhüllen schirmen die Zellkompartimen- acidic lysosomal milieu. te ab und gewährleisten deren Funktion. Wollert Envelope-like membranes shield the cell Dr. Thomas Wollert möchte daher mit seiner Forschungsgruppe „Mo- compartments and also ensure that they can lekulare Membran- und Organell-Biologie“ heraus- function. Together with his research group [email protected] www.biochem.mpg.de/wollert finden, wie Zellorganellen ihre dreidimensionale “Molecular Membrane and Organelle Biology” Gestalt erhalten und auch in der hochdynamischen Wollert is attempting to elucidate how cell organelles Umgebung des Zellinneren „in Form“ bleiben. obtain their three-dimensional form and remain “in Ohne Stabilisierung ist das nicht möglich, denn shape” in the highly dynamic environment of the Biomembranen bestehen aus „schwimmenden“ cell interior. Without stabilization, this is not possible Lipidschichten, die von Proteinen durchsetzt sind. because biomembranes consist of “floating” lipid Die Krümmung einer Membran aber beruht auf layers interspersed with proteins. However, the dem komplexen Zusammenspiel zahlreicher mole- curvature of a membrane is based on the complex kularer Akteure (Proteine) und lässt sich mit her- interaction of many molecular players (proteins) and kömmlichen Methoden kaum aufklären. Wollert can hardly be explored by conventional methods. nähert sich deshalb Schritt für Schritt an und bringt This is why Wollert is proceeding sequentially die synthetisch hergestellten und mit Fluoreszenz- by assembling fluorescent-labeled proteins one farbstoffen markierten Proteine einzeln an künst- by one at artificial membranes to reconstitute lichen Membranen zusammen. Ist das Konstrukt entire molecular machines. If the constructs are funktionsfähig, können die räumlichen und zeitli- functional, the spatial and temporal interactions of chen Interaktionen einzelner Komponenten unter- individual components can be studied. sucht werden.

Zwei fluoreszenzmarkierte Proteine (grün und blau) binden an die künstliche Membran und verändern deren Form (rot). Kleine Bläschen bilden sich. Das Bild rechts unten (weiß) zeigt eine Überlagerung der Einzelbilder.

Two fluorescent-labeled proteins (green and blue) bind to the artificial membrane and change its shape (red). Small vesicles emerge. The picture bottom right (white) shows a superposition of the single images. Das Autophagosom entsteht aus einer schüsselförmigen Vorläufer-Membran, die sich ausdehnt. So nimmt sie wahllos Teile des Zellinneren auf und schließt diese in sich ein. Anschließend verschmilzt das Autophagosom mit einem Lysosom und wird abgebaut.

The autophagosome emerges from an expanding, bowl- Wenn Zellen Opfer bringen When Cells Make Sacrifices shaped pre-membrane. It randomly assimilates parts of Dieser Ansatz zusammen mit Elektronen- This approach, together with electron the cell interior and incorpo- mikroskopie und Röntgenkristallographie erlaub- microscopy and X-ray crystallography, has rates them. Afterwards, the autophagosome fuses with a te ihm bereits, zentrale Prozesse der Einstülpung already allowed him to elucidate key membrane lysosome and is degraded. von Membranen bei der Vesikelbildung aufzuklä- invagination processes in vesicle formation. These ren. Diese membranumhüllten Bläschen nehmen membrane-enclosed bubbles take up molecular molekulare Ladungen auf, die sie unter anderem cargo, transferring them to the lysosomes den Lysosomen zum Abbau zuführen. Auch künf- for degradation, among other targets. Wollert tig wird sich Wollert der zellulären Verdauung wid- intends to focus on cellular digestion in the future men. Dann aber in ganz großem Maßstab: In der as well. But then on a grand scale: In autophagy sogenannten Autophagozytose verdauen Zellen (also called autophagocytosis) cells devour their ihre eigenen Bestandteile. own parts. Ausgangspunkt des noch sehr wenig verstan- The starting point of this still largely unexplained denen Prozesses ist eine schüsselförmige Mem- process is a bowl-shaped membrane which grows bran, die wächst und sich weiter einkrümmt. and becomes more and more curved. Thus, Willkürlich werden so Teile des Zellinneren ein- arbitrarily, parts of the cell interior including whole schließlich ganzer Organellen eingeschlossen, bis organelles are completely surrounded, until they sie von einer – in diesem Fall doppelten – Memb- are enclosed by a double membrane envelope. ranhülle umgeben sind. Diese Autophagosomen These autophagosomes fuse with lysosomes verschmelzen mit Lysosomen und werden abge- and are degraded. The released nutrients are baut. Die freigewordenen Nährstoffe werden von recycled by the cell. Wollert’s team has already der Zelle wiederverwertet. Wollerts Team hat be- started with the reconstruction of the molecular reits mit dem Nachbau der molekularen Maschi- machinery in the test tube. nerie im Reagenzglas begonnen. The scientists hope that a detailed Ein detailliertes Verständnis der Autophagozyto- understanding of autophagy may lead to new se könnte, so hoffen die Forscher, zu neuen Thera- therapies for Alzheimer‘s and Parkinson‘s pien für Alzheimer und Parkinson führen. Denn bei disease. In these neurodegenerative disorders bestimmten neurodegenerativen Leiden werden protein clumps in the brain are degraded toxische Proteinklumpen im Gehirn auf diesem through autophagy, limiting toxic effects by their Weg abgebaut. Doch auch schon zu Beginn des accumulation. But even at the beginning of life, Lebens ist die Autophagozytose essentiell: Nach autophagy is essential: Following the abrupt der abrupten Trennung von der plazentalen Versor- separation from the placental supply of the gung durch die Mutter und bis zur ersten Mahlzeit mother and until the first meal it ensures the sichert sie das Überleben des Neugeborenen. survival of the newborn.

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Dr. Thomas Wollert Selected Publications 2007 PhD in Biochemistry at the Helmholtz-Centre for Infection Research Wollert T. & Hurley H. H. (2010). “Molecular Mechanism for Multivesicular 2007 Postdoctoral studies at the Helmholtz-Centre for Infection Research Body Biogenesis by the ESCRT Complexes.” Nature, 464, 864-869. Wollert T., Wunder C., Lippincott-Schwartz J. & Hurley J. H. (2009). “Membrane 2008 – 2010 EMBO long-term fellow and Nancy-Nossal fellow, James Hurley Laboratory, National Institute of scission by the ESCRT-III complex.” Nature, 458, 172-177. Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, DHHS, Bethesda, Wollert T., Pasche B., Rochon M., Deppenmeier S., van den Heuvel J., Gruber Maryland, USA A.D., Heinz D.W., Lengeling A. & Schubert W.-D. (2007). “Extending the host Since 2010 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany range of Listeria monocytogenes by rational protein design.” Cell, 129, 801- 902. Forschungsgruppe Research Group Biologie der Chromosomen Die Reifeprüfung

Chromosome Biology The Art of Reduction

Dr. Wolfgang Zachariae

oppelt hält nicht immer besser. Eltern etwa wo is not always better than one. Conjoining Ddürfen ihren Kindern hierzulande keine Nach- Ttwo hyphenated surnames is not allowed in namen wie Meyer-Schulze-Müller-Schmidt aufbür- Germany – parents may not give their children den, nur weil sie je einen Doppelnamen tragen. chains of surnames like Meyer-Schulze-Müller- Ein ähnliches, wenn auch weit weniger triviales Schmidt, just because both the mother and father Problem stellt sich schon lange bevor das Kind ei- each have a double name. A similar problem, but nen Namen braucht: Bei der sexuellen Fortpflan- one that is far less trivial arises long before the zung müssen eine männliche und weibliche Zelle child needs a name: During sexual reproduction verschmelzen. Ei- und Samenzellen dürfen dabei egg and sperm have to fuse. To create viable nur die Hälfte der genetischen Ausstattung einer offspring, egg and sperm must contain only half normalen Zelle beisteuern, damit lebensfähige the genetic material of a normal cell. Thus, egg Dr. Wolfgang Zachariae Nachkommen entstehen. Ei und Samenzellen and sperm are created in a special type of cell entstehen daher in einer speziellen Form der Zell- division, called meiosis, in which the genetic [email protected] www.biochem.mpg.de/zachariae teilung, der Reifeteilung oder Meiose, in der das material is halved. genetische Material halbiert wird. Together with his research group “Biology Wolfgang Zachariae möchte mit seiner Gruppe of Chromosomes”, Wolfgang Zachariae aims „Biologie der Chromosomen“ diesen essentiellen to decipher this essential biological process in biologischen Prozess im Detail entschlüsseln. Die detail. The fundamental steps are already known: grundlegenden Schritte sind bereits bekannt: Eine A normal body cell contains two copies of each normale Körperzelle enthält jedes Chromosom in chromosome – one from the father and one doppelter Ausführung – eines vom Vater und eines from the mother. At the beginning of meiosis, von der Mutter. In der ersten Phase der Meiose each chromosome is replicated resulting in two wird jedes dieser Chromosomen verdoppelt, so- interconnected sister chromatids. Maternal and dass zwei miteinander verbundene Schwester- paternal chromosomes then align and exchange chromatiden entstehen. Anschließend lagern sich several pieces (recombination). The cells then mütterliche und väterliche Chromosomen aneinan- undergo two divisions, so that finally four cells der und tauschen einzelne Bereiche aus (Rekom- with a single set of chromosomes emerge. bination). In der Folge durchlaufen die Zellen zwei Theoretically, there are no further obstacles Teilungen, sodass letztlich vier Zellen mit einfa- which can hinder the fusion of the egg and chem Chromosomensatz entstehen. the sperm cell. In reality, however, meiosis in Einer Verschmelzung zwischen Ei- und Sperma- human egg cells is extremely vulnerable because zelle steht theoretisch nichts mehr im Weg. Prak- egg cells – in contrast to sperm cells – are not tisch aber ist die Meiose gerade in menschlichen constantly renewed, but rather are formed in the Eizellen extrem störanfällig, weil Eizellen – anders fetal stage. Chromosomes are replicated and

Videomikroskopie einer Wildtypzelle (oben) und einer ddk Mutantenzelle (unten) in verschiedenen Stadien der Meiose. Grün: Tubulin, rot: Histone. Zeit zwischen den Aufnahmen: 15 min.

Live-cell imaging of meiosis in a wild-type (top) and a ddk mutant (bottom) cell. Green, tubulin; red, histone. Time between selected frames: 15 min. Chromatinpräparation einer Wildtypzelle (rechts) und einer mnd2 Mutantenzelle (links). Blau: DNA, rot: Kohäsin, grün: eines der beiden Chromosomen V-Homologen markiert mit grünfluoreszierendem Protein.

Surface-spread chromatin from a wild-type (right) and a mnd2 mutant cell (left). Blue, DNA; als Spermazellen – nicht beständig neu, sondern red, cohesin; green, one of the bereits vor der Geburt gebildet werden. Die Chro- two chromosome V homologs marked with green fluorescent mosomen werden verdoppelt und durch Rekom- protein. bination verknüpft. Dann aber stoppt die Meiose, um frühestens in der Pubertät, spätestens aber nach mehreren Jahrzehnten fortgesetzt zu wer- undergo recombination. But then the process of den. Gerade nach einer langen Wartezeit kann es meiosis comes to a halt, to be resumed at the zu Fehlern bei der Chromosomenverteilung und earliest during puberty and at the latest after damit zu Unfruchtbarkeit, vorzeitigem Schwanger- several decades. Especially after a long waiting schaftsabbruch oder aber zu schweren Geburtsde- period chromosome segregation in the egg fekten wie etwa dem Down-Syndrom kommen. becomes increasingly error-prone leading to Zachariaes Team untersucht die Details der infertility, miscarriage or severe birth defects such Meiose in der Bäckerhefe Saccharomyces cere- as Down syndrome. visiae, in der dieser Prozess einfach und schnell Zachariae’s team investigates the mysteries of untersucht werden kann. Eine wichtige Frage ist, meiosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae, wie der molekulare Kleber Kohäsin in der Meiose in which this process is easy to study. A key reguliert wird: Anfangs hält er die chromosomalen question is how the molecular glue cohesin Kopien zusammen. Zur Trennung der Chromo- between chromatids is regulated: First, it somen muss er jedoch zerstört werden. Die For- keeps the chromosomal copies together, but scher konnten mit dem Protein Mnd2 einen Fak- for the separation of the chromosomes it has tor identifizieren, der die Kohäsinzerstörung in der to be destroyed. The researchers identified frühen Meiose verhindert. Ebenfalls neu ist, dass the Mnd2 protein as a novel inhibitor of das Enzym DDK, das in allen Organismen von der cohesin destruction during early meiosis. Hefe bis zum Menschen vorkommt, für die Kohä- Also new is that the evolutionarily conserved sinzerstörung benötigt wird. Auch während der enzyme DDK promotes cohesin destruction. Replikation, der Rekombination und der Anheftung In addition, it plays a role during replication, der Chromosomen an den Spindelapparat spielt recombination and the attachment of es eine Rolle. DDK fungiert als eine Art Dirigent, chromosomes to the spindle apparatus. DDK der wichtige Prozesse der Meiose in der richtigen serves as a master regulator that initiates Reihenfolge auslöst. Zachariae möchte auch her- the key events of meiosis in the right order. ausfinden, warum die Zellen in der Meiose genau Zachariae also wants to find out why meiotic zwei Teilungen durchlaufen. Dabei könnten Com- cells perform exactly two divisions, which putersimulationen der Regulationsmechanismen might require computerized simulations of the helfen. Antworten auf diese und weitere Fragen regulatory machinery. By solving these and other hoffen die Forscher dann zu einem systematischen questions, the scientists want to piece together Bild der Meiose zusammenfügen zu können – der a mechanistic picture of meiosis – the basis of all Basis aller Genetik in höheren Organismen. genetics in higher organisms. 64 | 65

Dr. Wolfgang Zachariae Selected Publications 1994 PhD in Biology at the Heinrich-Heine University Düsseldorf Katis V. L., Lipp J. J., Imre R., Bogdanova A., Okaz E., Habermann B., Mechtler 1994 – 1999 Postdoctoral fellow in the laboratory of Prof. Kim Nasmyth at the Institute of Molecular Pathology K., Nasmyth K., and Zachariae W. (2010). “Rec8 phosphorylation by Casein kinase 1 and Cdc7-Dbf4 kinase regulates cohesin cleavage by separase during (IMP) in Vienna, Austria meiosis.” Dev. Cell 18, 397-409. 1999 – 2010 Group Leader at the MPI of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden, Germany Matos J., Lipp J. J., Bogdanova A., Guillot S., Okaz E., Junqueira M., Shev- Since 2010 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany chenko A., and Zachariae W. (2008). “Dbf4-dependent Cdc7 kinase links DNA replication to the segregation of homologous chromosomes in meiosis I.” Cell 135, 662-678. Oelschlaegel T., Schwickart M., Matos J., Bogdanova A., Camasses A., Havlis J., Shevchenko A., and Zachariae W. (2005). “The yeast APC/C subunit Mnd2 prevents premature sister chromatid separation triggered by the meiosis- specific APC/C-Ama1.” Cell 120, 773-788. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Emeriti Produktive Pensionäre

Emeritus Directors Emeritus Scientists Continue Active Research

in Leben ohne Forschung können sich viele fter reaching retirement, many scientists EWissenschaftler selbst jenseits der Emeritie- Acannot imagine life without research, and rung nicht vorstellen – und sie müssen es auch indeed there are research opportunities available nicht zwangsläufig tun: Am Max-Planck-Institut for those who wish to continue. Four retired für Biochemie (MPIB) betreiben derzeit vier directors are currently leading emeritus groups Direktoren im Ruhestand Emeritusgruppen. at the Max Planck Institute of Biochemistry Professor Peter Fromherz betätigt sich sozusagen (MPIB). als Dolmetscher zwischen zwei Welten: Indem er Professor Peter Fromherz acts, so to speak, as Nervenzellen auf Halbleiterchips aus Silizium wach- an interpreter between two worlds: By growing sen lässt, bringt er sie dazu, miteinander zu kom- neurons on silicon semi-conductor chips, he munizieren. So will er herausfinden, wie Nerven brings them into dialogue with each other. His zusammenspielen, damit unser Gehirn funktioniert. objective is to understand how neurons interact Fromherz untersucht die Signalübertragung auf ver- to make our brain function. Fromherz studies schiedenen Ebenen: vom Ionenfluss durch moleku- signal transduction by means of a multiscale lare Ionenkanäle in der Zellmembran über einzelne model approach – first on the molecular scale by Zellen bis hin zu Gewebeschnitten. Zunächst wuch- investigating ion flow through the ion channels in sen nur einzelne Zellen auf dem Chip, aber inzwi- the cell membrane, then on the individual scale, schen können die Forscher aus mehreren Nervenzel- and finally on the tissue scale investigating cross len einfache Netzwerke entstehen lassen. sections. Firstly, only single cells grew on the Die Emeritusgruppe von Dr. Günther Ge- chip, but now the scientists are able to grow risch untersucht dagegen die Aktindynamik bei simple networks of several neurons. der Zellteilung und bei zellulären Transport-Pro- The emeritus group of Dr. Günther Gerisch zessen. Aktin ist eine zentrale Komponente des investigates actin dynamics in cell division and Zytoskeletts, das höheren Zellen dank seiner flexi- in cellular transport processes. Actin is a central blen Struktur Form sowie Stabilität verleiht und sie component of the cytoskeleton which, due to its bei morphologischen Veränderungen unterstützt. flexible structure, provides form and stability to Gerischs Labor arbeitet mit dem Schleimpilz Dictyo- higher cells and supports them in morphological stelium discoideum, dessen Zellen periodisch che- changes. Gerisch’s laboratory is working with the mische Signale aussenden, um gemeinsam einen slime mold Dictyostelium discoideum, whose vielzelligen Verband zu bilden. cells periodically send chemical signals in order to Die Strukturbiologie steht im Zentrum der For- form a common multicellular structure. schung von Professor Robert Huber. Für die Aufklä- The main focus of Professor Robert Huber’s rung des Reaktionszentrums der Photosynthese bei research is on structural biology. He was awarded einem Bakterium wurde ihm 1988 zusammen mit the 1988 Nobel Prize in Chemistry together with zwei Kollegen der Nobelpreis für Chemie verliehen. two colleagues for the determination of the Methodische Grundlage dieser Arbeiten ist die Rönt- three-dimensional structure of a photosynthetic genkristallographie, mit deren Hilfe der dreidimensi- reaction center in a bacterium. The methodological onale Aufbau von Proteinen bis ins atomare Detail basis of this research is x-ray crystallography, dargestellt werden kann. Auch im Rahmen seiner with which the three-dimensional structure of Emeritusgruppe widmet sich Huber biologischen proteins can be resolved down to the atomic Strukturen, etwa bei Immunmolekülen, Hormonen level. Huber’s emeritus group also investigates und verschiedenen Enzymen. biological structures – for example of immune Im Mittelpunkt der Forschung von Professor Die- molecules, hormones and different enzymes. ter Oesterhelt und seinem Team stehen halophile At the center of the research of Professor (salzliebende) Archaeen. Mit deren Hilfe wollen die Dieter Oesterhelt and his team are halophilic Wissenschaftler mehr über zelluläre Abläufe als (salt-loving) archaea. With their help, the emeritus Ganzes erfahren. Das setzt effektive Datenbanken group wants to find out more about cellular voraus, in die alle verfügbaren Informationen einge- processes holistically. This requires effective speist werden. Dann wird daraus ein Netzwerk gefil- databases, in which all available information tert, das die Reaktionsabläufe simuliert. So konnten is entered. Then, a network is filtered out of it, die Forscher bereits die Reaktion von Halobacterium which simulates the reaction processes. In this salinarum auf Licht korrekt vorhersagen. Künftig wol- way, the scientists were already able to correctly len sie ihre Modelle weiter verbessern und neue predict the reaction of Halobacterium salinarum Komponenten einfügen. So könnte eines Tages das to light. In the future, they want to improve their Gesamtmodell einer virtuellen Zelle entstehen. models and incorporate new components. Thus, one day an overall model of a virtual cell could be developed.

Zusammengestellt auf einem Poster zu seinem 65. Geburts- tag sind alle Proteinstruk- turen, die Nobelpreisträger Professor Robert Huber aufgeklärt hat.

Here all of the protein struc- tures Nobel laureate 66 | 67 Professor Robert Huber has elucidated are arranged on a poster for his 65th birthday. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Max Planck Fellows und Externe Wissenschaftliche Mitglieder Frischer Wind durch Kooperationen Max Planck Fellows and External Scientific Members A Fresh Breeze through Cooperation

ür eine erfolgreiche Forschung ist der Aus- or research to be successful, the exchange of Ftausch von Wissen und neuen Ideen sehr Fknowledge and new ideas is very important. wichtig. Die MPG stärkt daher die Zusammenar- Hence, the MPG strengthens collaboration beit zwischen ihren Instituten und den Universitä- between its institutes and the universities in a ten auf verschiedenste Weise. number of ways. Etwa mit einem Programm, das herausra- For example, with a program that recruits gende Hochschulprofessoren rekrutiert, die als excellent university professors, who as Max Max Planck Fellows parallel zu ihrer Arbeit an der Planck Fellows lead a research group within the Universität eine Forschungsgruppe innerhalb der MPG, parallel to their work at the university. The MPG leiten. Die Berufung emeritierter Professo- appointment of emeritus professors is possible ren ist ebenfalls möglich. as well. Am MPIB arbeitet beispielsweise Professor At the MPIB for example, Professor Walter Walter Neupert auch nach seiner Tätigkeit für die Neupert works on mitochondria also after Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München his retirement from the Ludwig-Maximilians- an Mitochondrien, und zwar an den genetischen Universität (LMU) Munich, specifically focusing Grundlagen ihrer komplexen Architektur. Mito- on the underlying genetic mechanisms of their chondrien sind zelluläre Kraftwerke und zeigen complex architecture. Mitochondria are the die Spuren ihrer bewegten Vergangenheit: Sie molecular power stations of the cell and reveal stammen von Bakterien ab, die in andere Zellen the traces of their evolutionary past: They derive integriert wurden. Der Transport von Molekülen from bacteria which were integrated into other zwischen dem Zellinneren und den Mitochond- cells. The transport of molecules between the cell rien verläuft über große Proteinkomplexe, deren interior and the mitochondria takes place via large Aufbau und Funktion dank Neupert inzwischen im protein complexes whose structure and function Detail verstanden werden. is now understood in detail due to Neupert’s Auch Kooperationen mit externen Institutio- research. nen fördern den Wissenstransfer. Professor Pa- Cooperative projects with external institutions trick Cramer, Direktor des Genzentrums der LMU also promote the transfer of knowledge. Professor München und auswärtiges wissenschaftliches Patrick Cramer for example, director of the Gene Mitglied am MPIB, beschäftigt sich mit der Über- Center of LMU Munich and external scientific setzung der Erbinformation (DNA) in RNA. Dieser member at the MPIB, is concentrating on the Prozess wird Transkription genannt und ist der ers- translation of genetic information (DNA) into RNA. te Schritt bei der Proteinproduktion. Cramer geht This process is named transcription and is the first unter anderem diesen Fragen nach: Wie erfolgt step during protein production. The main focus of das Ablesen der DNA? Welche Mechanismen Cramer‘s research is on the following questions: kommen dabei zum Einsatz? Was geschieht bei How does the reading of the DNA occur? Which Fehlern? Zuständig für das Ablesen der DNA ist mechanisms are employed? What happens when ein großer Proteinkomplex, die RNA-Polymerase. mistakes are made? A large protein complex is Deren Bestandteile waren schon länger bekannt, responsible for the reading of the DNA: the RNA ihr Aussehen zunächst jedoch nicht. Inzwischen polymerase. Its components have been known konnten Cramer und sein Team mittels Röntgen- for a longer time, but not its appearance. In the kristallographie und Kryo-Elektronenmikroskopie meantime, Cramer and his colleagues could map die Struktur der RNA-Polymerase abbilden sowie the structure of the RNA polymerase and have den Ablesevorgang und die beteiligten Korrektur- been able to decode the reading process and mechanismen aufklären. Auch künftig will sich the involved correction mechanisms via X-ray Cramer den molekularen Mechanismen der Gen- crystallography and cryo-electron microscopy. transkription widmen und sich dabei vor allem auf In the future, Cramer as well wants to dedicate die Regulation dieses Prozesses konzentrieren. himself to the molecular mechanisms of gene Max Planck Fellows und Externe Wissenschaftliche Mitglieder Frischer Wind durch Kooperationen

Weitere auswärtige wissenschaftliche Mitglie- transcription, mainly focusing on the regulation of der sind Professor Heinz Jagodzinski (Emeritu- this process. sprofessor für Kristallographie und Mineralogie, Other external scientific members are LMU München, Deutschland), Professor James Professor Heinz Jagodzinski (Emeritus Professor A. Spudich (Professor für Biochemie, Stanford of Crystallography and Mineralogy, LMU Munich, University School of Medicine, USA), Professor Germany), Professor James A. Spudich (Professor Ernst-Ludwig Winnacker (Generalsekretär der of Biochemistry, Stanford University School International Human Frontier Science Program of Medicine, USA), Professor Ernst-Ludwig Organisation HFSPO, Straßburg, Frankreich) und Winnacker (Secretary General of the International Professor Carl R. Woese (Emeritusprofessor am Human Frontier Science Program Organisation Microbiology Center for Advanced Study, Univer- HFSPO, Strasbourg, France) and Professor Carl R. sity of Illinois, USA). Woese (Emeritus Professor at the Microbiology Center for Advanced Study, University of Illinois, USA).

AU CA KP NL UY

GR A SG

HU HR

NO E Das MPIB kooperiert nicht nur USA mit nationalen Universi- täten, sondern auch mit internationalen Forschungs- I MPIB CN einrichtungen. Besonders viele Kooperationen mit UK einem Land sind durch große JP räumliche Nähe dargestellt. 68 | 69 CH The MPIB not only cooperates FI with universities in Germany, but also with research institutions all over the world. An especially high number PT BE IL FR of cooperative projects with a country is illustrated by a BR close proximity. PL DK SE CL Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Vernetzte Forschung International und interdisziplinär

Networked Research International and Interdisciplinary

ochkarätige Forschung widmet sich komple- op-level research is devoted to complex Hxen Fragen, deren Beantwortung Knowhow Tproblems whose solutions require know-how aus verschiedenen Fachrichtungen verlangt. Des- from various disciplines. That is why cooperation halb ist Zusammenarbeit gefragt: Ob Biologe, Che- is so important – whether biologist, chemist, miker, Informatiker, Mediziner oder Physiker – die computer scientist, physician or physicist, the Wissenschaftler am MPIB kooperieren nicht nur scientists at the MPIB not only collaborate with mit ihren Kollegen aus anderen Abteilungen, son- their colleagues from other departments, but dern sind auch national und international mit ande- are also integrated into national and international ren Spitzenforschern vernetzt und in zahlreiche networks with other top researchers and into Kooperationen und Projekte mit universitären und numerous cooperation projects with university außeruniversitären Einrichtungen eingebunden. and non-university institutions. In particular, Besonders mit den Münchener Universitäten be- the MPIB cooperates closely with the Munich steht eine enge Zusammenarbeit: Unter anderem universities and participates in three excellence ist das MPIB an drei Exzellenzclustern beteiligt. clusters with them. Um die Wissenschaftler bei Beantragung und In order to support the scientists in writing Koordinierung großer EU-Projekte zu unterstützen, proposals and in coordinating EU projects, a wurde am MPIB eigens ein EU-Office eingerich- special EU office was established at the MPIB. A tet. Ein großes europäisches Kooperationsprojekt large European cooperation project in which the unter Beteiligung des MPIB ist „PROSPECTS“ MPIB is participating is PROSPECTS (Proteomics (Proteomics Specification in Time and Space), Specification in Time and Space), which is being das von MPIB-Direktor Matthias Mann geleitet managed by MPIB director Matthias Mann and und vom EU-Office koordiniert wird. Ziel des coordinated by the EU office. The aim of the Projekts ist es, die aktuelle Proteom-Forschung project is to promote cutting-edge proteome voranzubringen und der biomedizinischen For- research and to provide biomedical research with schung neue Einblicke in die zelluläre Funktion new insights into the cellular function of proteins von Proteinen und ihre Veränderung bei Krankhei- and their alteration in diseases. ten zu ermöglichen. Wissenschaftscampus Martinsried

Von der grünen Wiese zum Hightech-Campus – so lässt sich die Entwicklung des Forschungs- standortes Martinsried beschreiben. Wo sich Research Campus Martinsried bei der Gründung des MPIB 1973 noch landwirt- schaftliche Flächen erstreckten, befindet sich From green fields to a high-tech campus – this heute ein moderner Forschungscampus, der zu in a nutshell is how the development of the den größten biowissenschaftlichen Forschungs- research location Martinsried can be described. zentren weltweit gehört. In unmittelbarer Nähe In 1973, when the MPIB was founded, the site zum MPIB haben sich das MPI für Neurobiologie was still countryside, but today it is a modern sowie das Klinikum Großhadern und weitere For- life science campus – one of the largest in the schungseinrichtungen der Ludwig-Maximilians- world. In immediate proximity to the MPIB, the Universität (LMU) München angesiedelt. Aber MPI of Neurobiology and Klinikum Großhadern as nicht nur die Forschung hat in Martinsried ihren well as other research institutions of the Ludwig- Platz, sondern auch deren Umsetzung in die Maximilians-Universität (LMU) Munich have Praxis: Das ebenfalls auf dem Campus beheima- settled. But not only research has its place in tete Innovations- und Gründerzentrum Biotech- Martinsried, this is also where it is implemented nologie (IZB) gibt den Wissenschaftlern Gelegen- into practice: The Innovation and Startup Center heit, ihre Ergebnisse in Start-Up Unternehmen zu for Biotechnology (IZB) gives the scientists the verwerten. opportunity to commercialize their findings in start-up companies. Aus dem Labor in die Praxis From Lab to Practice Auch wenn am MPIB vorwiegend Grundlagenfor- schung betrieben wird, finden die Erkenntnisse Even if the research conducted at the MPIB der Wissenschaftler immer wieder ihren Weg in is primarily basic research, the insights of the die Anwendung, wie der erfolgreiche Technolo- scientists nevertheless find their way into gie-Transfer aus dem Institut zeigt: Jedes Jahr applications, as the successful technology werden Patente angemeldet. Außerdem waren transfer from the Institute shows: Each year Wissenschaftler des Instituts an der Gründung patents are registered, and MPIB scientists von derzeit 18 Biotech-Firmen beteiligt. In ge- have been involved in the founding of currently meinsamen Projekten mit der Industrie wird die 18 biotech firms. Joint projects with industry 70 | 71 Entwicklung neuer und besserer Technologien are advancing the development of new and und Methoden in den Bereichen Proteinanalytik, improved technologies and methods in the fields Elektronenmikroskopie und Neurochips voran- of protein analytics, electron microscopy and getrieben. Zudem trägt die Forschung am MPIB neurochips. Furthermore, research at the MPIB wesentlich zur Entwicklung von neuen Medika- has been essential for the development of new menten und Behandlungsmethoden bei – die drugs and treatment methods – of which the Zulassung des Krebsmedikamentes Sutent, das approval of the cancer drug Sutent, based on the auf Forschungsergebnissen des MPIB-Direktors research results of MPIB director Axel Ullrich, is Axel Ullrich beruht, ist nur ein Beispiel dafür. just one example. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Das Forschen und Leben leichter machen Biochemistry Core Facility und Informationsvermittlung Making Research and Life Easier Biochemistry Core Facility and Information Services

napp 60.000 Bücher und gebundene Zeit- lmost 60,000 books and bound journals, Kschriften, rund 120 laufende gedruckte Zeit- Aaround 120 current print journals and series schriften und Serien sowie etwa 20.000 elektro- and around 20,000 electronic journals and several nische Journale und mehrere Datenbanken: Über databases – there is no reason to complain einen Mangel an Informationen kann hier sicher about a lack of information! A special science niemand klagen. Eine naturwissenschaftliche library supports the research work of the Max Spezialbibliothek unterstützt die Forschungs­ Planck Institutes in Martinsried, and the reference arbeit der Martinsrieder Max-Planck-Institute und library is also open to the general public. als Präsenzbibliothek steht sie auch der Allge- If you cannot find the desired data here, you meinheit offen. can get help from elsewhere: The staff members Wer hier dennoch nicht die gewünschten Da- of the Information Retrieval Services offer their ten findet, kann sich an anderer Stelle Hilfe holen. invaluable assistance to all scientists and also Die Mitarbeiter der Informationsvermittlungsstel- to the management level of the MPG: The le bieten allen Wissenschaftlern und auch der Information Retrieval Services team performs Leitungsebene der MPG einen unschätzbaren targeted and thorough searches in scientific Dienst an: In den Quellen wissenschaftlicher In- information sources that are available worldwide formation, die weltweit zur Verfügung stehen, and also helps clients to find their own way in the suchen sie gezielt und umfassend nach relevan- information jungle. The team’s responsibilities ter Fachliteratur oder anderen Daten. Das Team include the selection and provision of databases der Informationsvermittlungsstelle hilft den Rat- as well as guidance on how to perform efficient suchenden aber auch, sich selbst im Datend- research. The Information Retrieval Services staff schungel zurechtzufinden. Die Auswahl und Be- offers training sessions which are held online and reitstellung von Datenbanken gehören ebenso also in the library on different thematic areas of dazu wie die Anleitung zur effizienten Recherche. reference research, including bioinformatics. Zahlreiche Schulungen runden das Angebot ab: However, the MPIB is not only well equipped Sie werden online und vor Ort zu verschiedenen with regard to theory. The services also cover the Themenbereichen von der Literaturrecherche bis practical side of research. The Biochemistry Core zur Bioinformatik abgehalten. Facility provides equipment and procedures for Aber nicht nur in puncto Theorie ist das MPIB the entire MPIB research community. Scientists bestens ausgestattet. Auch die praktische Seite of the Institute can use the instrument pool of the der Forschung ist nahezu lückenlos abgedeckt. So Biochemistry Core Facility for their own tests free stellt eine zentrale Einrichtung der gesamten For- of charge and if needed, they can receive training schergemeinschaft Geräte und Methoden zur Ver- in advance about how to use the instruments. The fügung: Eine für alle – das ist die Biochemistry Core staff members of the Biochemistry Core Facility Facility. Wissenschaftler des Instituts können den provide training sessions in how to use the highly Instrumentenpool der Facility kostenlos für eige- complex equipment and also carry out analyses ne Messungen nutzen und sich bei Bedarf vorab and syntheses for the researchers. auch schulen lassen. Das Training übernehmen From a scientific perspective hardly a wish die Mitarbeiter der Einrichtung, die aber auch im shall remain unfulfilled, because the Biochemistry Auftrag von Forschern Analysen und Synthesen Core Facility offers a broad spectrum of an den hochkomplexen Anlagen durchführen. procedures from sequence analysis and mass Aus wissenschaftlicher Sicht sollten dabei spectrometry to the production of customized kaum Wünsche offen bleiben, denn die Bioche- proteins and short RNA molecules. Thus, all mistry Core Facility bietet von der Sequenzanaly- important biological molecules can be identified, se über Massenspektrometrie bis zur Herstellung analyzed and in part produced if so required. A maßgeschneiderter Proteine und kurzer RNA-Mo- further important area of activity is microscopy: leküle ein breites Spektrum an Verfahren. So kön- The Biochemistry Core Facility has modern nen alle wichtigen biologischen Moleküle identi- fluorescence microscopes for scientists to use fiziert, analysiert und zum Teil auch nach Bedarf for the observation and analysis of organisms produziert werden. and living cells. Individual proteins can thus be Ein weiterer Schwerpunkt der Biochemistry localized in the cell spatially and temporally, for Core Facility ist die Mikroskopie: Den Wissen- example with color-tagged antibodies. schaftlern stehen moderne Fluoreszenzmikrosko- pe zur Beobachtung und Analyse von Organismen und lebenden Zellen zur Verfügung. Einzelne Pro- teine können so in der Zelle räumlich und zeitlich lokalisiert werden, wenn sie durch farbmarkierte Antikörper gekennzeichnet sind.

72 | 73 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Das Forschen und Leben leichter machen Unterstützung in Labor und Alltag Making Research and Life Easier Support in the Lab and Daily Life

usätzlich zur Biochemistry Core Facility um- dditionally to the Biochemistry Core Facility, Zfasst der wissenschaftliche Service am MPIB Ascientific services available at the MPIB auch die bedarfsgerechte Produktion von Antikör- also include the on-demand production of pern und einen Kristallisationsservice. Hier wer- customized antibodies for experimental use and a den Proteine in Kristalle verwandelt und fit für crystallization service. Here proteins are converted die Röntgenstrukturanalyse gemacht, mit der ihre into crystals for x-ray structural analysis, so that dreidimensionale Struktur detailliert bestimmt the protein’s three-dimensional structure can be werden kann. determined in detail.

Statt maßgeschneiderter Moleküle sind man- Sometimes experiments need specific ches Mal eher bedarfsgerecht gebaute Versuchs- installations. Usually this means a made-to-order anlagen gefragt. In der Regel handelt es sich design by the teams of the workshops. The dabei um Sonderanfertigungen, die als Auftrag precision engineer and the electrical engineer bei den Teams der Werkstätten landen. Die Fein- must then often perform development work mechaniker und Elektrotechniker müssen dann together with the scientist: How can a functional nicht selten in enger Zusammenarbeit mit dem product be developed – perhaps only from a Wissenschaftler Entwicklungsarbeit leisten: Wie handwritten sketch and a few ideas? Based on wird aus einer vielleicht nur handgefertigten Skiz- much experience and – if applicable – computer ze und ein paar Ideen ein funktionales Produkt? assistance, the experimental installation is Gestützt auf viel Erfahrung und bei Bedarf auch developed step by step, either in entirety or in part. Rechnerleistung entsteht Schritt für Schritt der The scientific service offering is rounded gewünschte Versuchsaufbau. off by the Computing Center and the Animal Abgerundet wird der wissenschaftliche Ser- Facility, which support the scientists with their vice von Rechenzentrum und Tierhaus, die mit infrastructure and the staff members’ know-how. ihrer Infrastruktur und ihrem Knowhow die For- But the Institute not only provides scher unterstützen. comprehensive services and support to its Doch nicht nur in Bezug auf die Forschung employees with respect to research. It also möchte das Institut seinen Mitarbeitern einen places major importance on services for the möglichst umfassenden Service und jede Unter- MPIB staff’s children – even when they are stützung bieten. Auch der Nachwuchs wird groß quite young. The children of staff members have geschrieben – selbst wenn er noch ganz klein ist. preferential access to nannies as well as day care Die Kinder von Institutsangehörigen werden von centers and kindergartens in the surrounding einer Tagesmutter sowie mehreren Krippen und area. The Institute has cooperation agreements Kindergärten in der Umgebung bevorzugt auf- with these child care institutions, and the number genommen. Dafür sorgen Kooperationsverträge of reserved places shall increase in the future. des Instituts mit den Betreuungseinrichtungen, The sports offering at the Institute – which already deren Zahl in Zukunft noch steigen soll. ranges from back gym to soccer – shall also be Ebenfalls aufgestockt wird das Sportangebot enhanced. The fitness training devices in the gym am Institut, das schon jetzt von der Rückengym- can be used by all members of the sports groups, nastik bis zum Fußball reicht. Die Kraftgeräte in ei- and the bowling alley is much appreciated even nem Sportraum können von allen Mitgliedern der by former staff members of the Institute. From Sportgemeinschaft genutzt werden, während die here the way often leads to one of the few places Kegelbahn selbst bei ehemaligen Institutsange- where administration and research – whether hörigen noch hoch im Kurs steht. Häufig führt der doctoral student or director – come together Weg von dort zu einem der wenigen Plätze, wo also apart from their work: The cafeteria and the Verwaltung und Forschung – ob nun Doktorand canteen. oder Direktor – auch jenseits der Arbeit zusam- menkommen: In der Cafeteria wie auch in der Kantine ist das gesamte Institut vertreten.

74 | 75 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Den Nachwuchs fördern Ausbildung am MPIB Supporting the Young Generation Training at the MPIB

m MPIB entstehen jährlich etwa 70 t the MPIB about 70 diploma theses and ADiplom- und Doktorarbeiten, mit denen Adissertations are completed every year sich Nachwuchswissenschaftler für ihre zukünf- with which junior scientists qualify themselves tige Karriere weiter qualifizieren. Die Förderung for their future careers. Support of the young des wissenschaftlichen Nachwuchses wird am generation of scientists is a major priority of the Institut groß geschrieben: Seit 2005 betreibt Institute. Since 2005 the MPIB – together with das MPIB zusammen mit den Max-Planck- the Max Planck Institutes of Neurobiology and of Instituten für Neurobiologie und für Psychiatrie so- Psychiatry, the Technical University Munich (TUM) wie der Technischen Universität München (TUM) and the Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) Munich – has been offering an interdisciplinary München die interdisziplinäre International Max graduate program entitled the International Max Planck Research School (IMPRS) „From Biology to Planck Research School (IMPRS) “From Biology Medicine“. Die IMPRS fördert herausragende Dok- to Medicine”. Through interdisciplinary offerings, toranden und ermuntert sie durch interdisziplinäre the IMPRS promotes outstanding PhD students Angebote, auch über das eigene Fachgebiet hinaus and encourages them to look beyond their own zu schauen. Ein Schwerpunkt liegt auf der Interna- area of study. One focus is on internationality: tionalität, deshalb kommt rund die Hälfte der Stu- About half of the students come from abroad. dentinnen und Studenten aus dem Ausland. Apart from the IMPRS program, students may

Wer nicht am IMPRS-Programm teilnehmen opt to do their PhD work and complete their möchte, kann seine Doktorarbeit auch direkt in dissertations directly in one of the research einer der Forschungsgruppen oder -abteilungen groups or departments. absolvieren. Zusätzlich unterstützt ein Graduier- In addition, a graduate students’ program tenprogramm (GP) die rund 200 Doktoranden. (GP) is in place to support all of the circa Das GP ist ein Netzwerk aller Doktoranden am 200 PhD students. The GP is a network of all MPIB und vertritt deren Interessen. Ein eigenes PhD students at the MPIB and represents their Budget hilft den Studierenden, zusätzliche Fort- interests. An own budget helps the students to bildungsangebote, Seminare und Workshops zu organize additional advanced training offerings, organisieren. Aber auch die Geselligkeit kommt seminars and workshops. Social activities are nicht zu kurz: Feste und informelle Zusammen- also important: Parties and informal meetings künfte des GP geben Gelegenheit zu zwanglosem of the GP provide the opportunity to exchange Austausch. Diese Angebote und das exzellente ideas. These offerings and the excellent scientific wissenschaftliche Umfeld machen das MPIB zu environment make the MPIB one of the most einem attraktiven Arbeitsplatz für Doktoranden. attractive workplaces for doctoral students. Wer sich ganz der akademischen Forschung ver- Whoever wants to continue in academic research schreiben möchte, kann auch als Postdoktorand can obtain further scientific experience as a oder als Leiter einer Nachwuchsgruppe weitere postdoc or as leader of a junior research group. wissenschaftliche Erfahrungen sammeln. However, the Institute trains not only young Aber nicht nur der wissenschaftliche Nach- scientists: Together, the Max Planck Institutes wuchs wird am Institut ausgebildet: Die Max- of Biochemistry and of Neurobiology are the Planck-Institute für Biochemie und für Neuro- largest employer in the Würmtal near Munich, biologie beschäftigen als größter Arbeitgeber and employ 30 - 40 vocational trainees. The 76 | 77 im Würmtal 30 - 40 Auszubildende. Die Spanne different vocations include biology lab assistants, der Ausbildungsberufe reicht dabei von Biolo- office administrators, IT specialists, precision gielaborantIn über Bürokaufmann / -kauffrau, mechanics, media designer digital and print as FachinformatikerIn, FeinwerkmechanikerIn, Me- well as animal keepers for research and clinic. diengestalterIn Digital und Print bis hin zu Tier- Due to the size of the institutes the trainees can pflegerIn für Forschung und Klinik. Durch die become acquainted with many different areas and Größe der Institute können die Auszubildenden can benefit from a variety of training offerings. viele unterschiedliche Bereiche kennenlernen und ihre Ausbildung abwechslungsreich gestalten. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry

Organisation Organization ·

Geschäftsführende Leitung (2012) Kuratorium · Prof. Dr. Elena Conti (Geschäftsführende Direktorin) · Prof. Dr. Thomas Brandt, Klinikum Großhadern der · Prof. Dr. Reinhard Fässler Universität München · Prof. Dr. Stefan Jentsch · Annemarie Detsch, 1. Bürgermeisterin der Gemeinde Planegg · Prof. Dr. Horst Domdey, BioM AG, Martinsried Wissenschaftliche Abteilungen · Georg Fahrenschon, Bayerisches Staatsministerium der · Prof. Dr. Wolfgang Baumeister Finanzen, München · Prof. Dr. Elena Conti · Dipl.-Ing. Markus Ferber, Europäisches Parlament, Brüssel · Prof. Dr. Reinhard Fässler · Prof. Dr. Benedikt Grothe, Biologie II, Ludwig-Maximilians- · Prof. Dr. F.-Ulrich Hartl Universität München (LMU), Martinsried · Prof. Dr. Stefan Jentsch · Dr. Carlos Härtel, General Electric Global Research Center · Prof. Dr. Matthias Mann Europe, Garching · Prof. Dr. Petra Schwille · Dr. Patrick Illinger, Süddeutsche Zeitung GmbH, München · Prof. Dr. Axel Ullrich · Dr. Ursula Kinkeldey, Europäisches Patentamt, München · Ulrike Leutheusser, ehem. Bayerischer Rundfunk, München Externe Wissenschaftliche Mitglieder · Prof. Dr.-Ing. Liqiu Meng, Technische Universität München (TUM) · Prof. Dr. Patrick Cramer · Dr. Ronald Mertz, Bayerisches Staatsministerium für · Prof. Dr. Heinz Jagodzinski Wirtschaft, Verkehr und Technologie, München · Prof. Dr. James A. Spudich · Dr. Michael Mihatsch, Bayerisches Ministerium für · Prof. Dr. Ernst-Ludwig Winnacker Wissenschaft, Forschung und Kunst, München · Prof. Dr. Carl R. Woese · Prof. Dr. Erich Reinhardt, Siemens AG, Erlangen · Werner Reuß, Bayerischer Rundfunk, München Fachbeirat · Johanna Rumschöttel, Landrätin, Landkreis München · Prof. Dr. Ruedi Aebersold, Institute of Molecular Systems · Gerd Schmitz-Morkramer, Rechtsanwalt, München Biology, ETH Zürich, Schweiz · Gert Scobel, 3sat c/o ZDF, Mainz · Prof. Dr. Christopher Dobson, Department of Chemistry, · Andreas Sentker, DIE ZEIT, Hamburg University of Cambridge, UK · Prof. Dr. Klaus Strein, Roche Diagnostics GmbH, Basel · Prof. Dr. Jennifer Lippincott-Schwartz, Cell Biology and Metabolism Branch, National Institutes of Health, USA · Dr. Albrecht von Müller, Parmenidis-Zentrum für die Erforschung des Denkens, München · Prof. Dr. Marja Makarow, European Science Foundation, Frankreich · Prof. Dr. Günther Wess, Helmholtz Zentrum München · Prof. Dr. Philippe M. Soriano, Dept. of Developmental & · Dr. Peter Hanns Zobel, Fördergesellschaft IZB mbH, Regenerative Biology, Mount Sinai School of Medicine, Martinsried USA

Der Fachbeirat wird im Frühjahr 2012 neu gebildet. Impressum Imprint ·

Herausgeber Max-Planck-Institut für Biochemie Am Klopferspitz 18 D - 82152 Martinsried

Konzeption Dr. Monika Gödde

Grafik-Design Reinald Fenke

Autoren Dr. Monika Gödde, Susanne Wedlich-Söldner, Anja Konschak

Übersetzung Carol Oberschmidt, Berlin

Fotos Max-Planck-Institut für Biochemie, Axel Griesch, Volker Steger, Luftbildverlag Bertram (Copyright: IZB GmbH)

Druck FIBO Druck- und Verlags GmbH, Neuried