Drugs in Development: Going, Coming, Gone line Clinical Myopia at NIAID

From the Treatment Action Group (TAG): Dátà Vu at Summer IAS Meeting A monthly paper of research and policy TAGline en español Volume 8 Issue 7 September 2001

Shreds of Evidence Down the Pike Investigational New Drugs Currently Shudda, Cudda, Wudda. Being Tested in Humans, by Class Argentina IAS Reevaluating the Nucleoside RTI 3 Snoozer Prompts Non-nucleoside RTI 7 Treatment Revolution Protease inhibitor 4 Systematic Review of After the Fall Fusion/binding inhibitor 5 Drug Pipeline Cellular factors inhibitor 4 Other 2 ‘Six years of lost data’ Total 25 ‘Underwhelmingly innovative’

David Barr revisits the changes to the The International AIDS Society inau- federal when-to-start recommendations Economía de Drogas gurated its new program of summer announced earlier this year and urges research meetings with a sleeper of a us to consider both the roots and the Renegado Antiretroviral gathering in the southern hemisphere ramifications of this extraordinary devel- Lucha Contra La Moda port city of Buenos Aires. Mark opment. While acknowleding the Con Dúo Didanosina, Harrington attended on behalf of TAG predicament of a Monday morning and sifted the new from the old to pre- quarterback, his words are frank and Apuestando Su Futuro pare this report for TAGline. hard-hitting. “How many people have En Barreras Genéticas only suffered from the side effects of t midwinter in Buenos Aires the * * * treatment—and not from HIV infec- Adays are short and the weather is tion?” he asks. And “where is the ‘Monoterapia enforzada’ cool, like summer in San Francisco. research infrastructure to study this * * Here the International AIDS Society chronic, if not quite manageable, dis- (IAS) has decided to initiate its patho- Cuándo se pertenece a la gerencia genesis and treatment conference, ease?” de una infección fatal como el VIH, which will take place every other year. se ha dicho que la auto-experi- here is the outcry from AIDS Thus the IAS is setting up an interna- mentación dirige rara vez al advocates following the recent tional counterpart to the Retrovirus W conocimiento. Los otros en este change in the U.S. government’s adult conference. Cleverly, however, virtu- condición son rápidos a indicar que HIV treatment guidelines? The guide- ally the entire leadership of that meet- eses enfoques del tratamiento corri- lines panel sponsored by the National ing has been invited—so as not to ente son todo apenas un experimen- Institutes of Health (NIH) changed its appear that the two are in competi- to grande, de todos modos. Los recommendation from starting antiretro- tion. fines opuestos de una corresponda viral therapy at T cell counts below 500 autoritaria, aparecerían: “No haga to waiting to start until T cell counts fall In an attempt to demonstrate their nada sin la evidencia clínica sólida below 350. New British guidelines have commitment to conducting meetings para apoyarlo”—y el imprimátur gone even further, recommending in developing countries, the IAS orga- sagrado de algún cuerpo burocrático treatment not start until T cell counts fall nizers chose Argentina for the first omnisciente, van los pensamientos below 200. meeting of its kind. Now Buenos del primer campo. “Rebusca todo Aires is not exactly Durban, and the que hay saber, sigue lo que dicen These changes are based on two cen- next two summer IAS meetings are sus instintos, y haga todo qué pueda

- continued on page 6, col. 3 - - sigue en la página 10 - - continued on next page - continued from first page, col. 3 — slated for Barcelona (2002) and Paris the second phase of decay, which although it doesn’t in the least under- (2003). David attributes to virus produced mine the prime lesson from his analy- from macrophages. sis of the prognostic level of viral load Buenos Aires is essentially a first from banked 1985 Multicenter AIDS world city within a third world country. It’s remarkable how little research has Cohort Study (MACS) blood samples. Mired in recession with no turn around been done in this second compart- in sight, the country’s fate appears to ment. Macrophages are terminally dif- The Mellors data showed that viral be in the hands of the load shortly after International Monetary Fund, strongly predicts rate of which is to say, U.S. CD4 cell loss and hence Treasury Secretary Paul Short-cycle structured rate of disease progression. O’Neill, U.S. President The Montaner data show George W. Bush and a intermittent therapy appears that in the short term, CD4 handful of big lenders at to preserve antiviral efficacy count, especially at low lev- Citibank, Bank of America els, is more predictive of and J.P. Morgan/Chase. while reducing toxicity. clinical disease than is viral Local newspaper headlines load. Montaner cautioned are filled with ominous warn- that differences may appear ings of imminent collapse, over longer periods of fol- while those Argentines with the oppor- ferentiated and found in tissue, not low-up. These data don’t prove that tunity scramble to spirit their pesos blood, and thus harder to sample than it’s better to start later, but neither do into dollars and their dollars out of the the latently infected CD4 T cells about they support the notion of hitting earli- country, before the nearly inevitable which so much has been made. er than 200 CD4 cells. (That shred- devaluation—and default. Each new Maybe the five drug regimen will also ding sound? That’s five years of mis- refinancing buys only a few more curtail the second and third phases of guided guidelines being ripped to months of hardship and uncertainty. viral decay. If so, perhaps we need pieces.) take HAART (without a single slip up) Still, the IAS meeting opened with for just thirty years, not sixty, in order Hit intermittently great pomp at a conference center to eradicate HIV. What fun. Tony Fauci kicked off the conference conveniently located under a noisy proper with an update on long cycle jetway, where every five minutes Hit even later (60 days on, 30 days off) and short another plane took off with a great Next Julio Montaner, updating us on cycle (7 days on, 7 days off) struc- roar. The introductions were flowery, the British Columbia HIV cohort, tured intermittent therapy (SIT), with extensive and bilingual. The presenta- showed that baseline CD4 cell count data on the latter out to 32 cycles (64 tions contained more than a bit of has an immediate impact on hospital- weeks). data vu. ization, AIDS, and survival, where a baseline CD4 count below 200 is bad The long cycle was less than optimal Hit even harder and one below 50 very bad indeed. since viral load rebounded, did not David Ho treated us to a review of the always decline below detection after highlights of his work on viral dynam- Adjusting for adherence, however, retreatment, and in some cases ics over the five years since shows that people starting with a appeared with signs of reduced sus- Vancouver. In doing so he proved CD4 count below 50 who were high- ceptibility to drug. that, as Prince put it on a song from ly adherent—about two-thirds of 1990’s Graffiti Bridge, there is indeed them, unlike groups at higher levels, The short cycle SIT, out 32 cycles, joy in repetition. At the end of his talk who may have been less motivat- looked pretty good. Ten people who he showed us that a five-drug regi- ed—had survival results virtually had achieved good viral control men consisting of /r with 3TC, indistinguishable from those entering enrolled and switched from their prior and tenofovir can accelerate with higher CD4 counts. So you can regimens to d4T/3TC//riton- the first phase of viral decay from indeed rescue individuals even with avir twice daily. Their median pre- fourteen days (seen with quite low CD4 counts. (This we knew HAART CD4 count was 406 and AZT/3TC/ back at Vancouver) from the Merck 060 study in 1996, before the short-cycle SIT was 786. to just seven days. It’s too soon to say but it’s nice to have it corroborated.) The median pre-HAART viral load was whether this regimen will accelerate John Mellors just hates this data, 55,000; the median pre-study was

-2- <500. Two of the ten went off study ing towards potential approval (“late ed to 3TC. Franck Rousseau of the (one after rebounding), while the other pipeline”). sponsor, Triangle Pharmaceuticals, eight are all still being followed with showed that of 47 individuals who good viral control. (One participant Nucleoside and nucleotide ana- experienced virologic failure in a com- had a viral blip, but he had gone on logue RTIs parison of daily FTC with twice-daily vacation and stayed off therapy ten— Farthest along in the pipeline is 3TC (plus and d4T), 31% rather than seven—days. Upon rechal- Gilead Sciences’ had wild-type virus (indicating possi- lenge, he resuppressed his ble lack of adherence). virus.) Eighty-eight percent had at least one detectable drug Over 60-64 weeks, there mutation in the 3TC group, was no change in absolute Despite prophecies of imminent compared with just 56.7% CD4 count, CD4 percent- in the FTC group. (For the age, CD8 count, activation doom, the IAS conference reflected M184V mutation, 58.8% of markers, plasma HIV RNA, a rather healthy drug pipeline. breakthroughs in the 3TC cellular HIV RNA, proviral group had it versus just HIV RNA, or number of 16.7% of those in the FTC latently infected CD4 cells. group.) Of course, such The data were “obvious and subset analyses must be monotonous” in these respects, com- fumarate (Viread), a potent nucleotide taken with a dash of salt. mented Fauci. Lymph node biopsies (not nucleoside—it’s already got one were similarly unremarkable and phosphate group attached) analogue Unfortunately, the clinical develop- unchanged. There was no increase in which the FDA will consider for ment of FTC has been delayed due to HIV-specific CD4 or CD8 cell approval on October 3. Data were the unanticipated rate of severe fulmi- responses. No drug resistance muta- presented out to 96 weeks showing nant hepatitis which occurred in the tions appeared. So far, so good. the effect of three different doses of pivotal FTC-302 study in South tenofovir plus other antiretrovirals Africa, leading to the study’s termina- The really interesting part was that among 189 treatment-experienced tion. (Apparently the hepatitis cases triglycerides, total cholesterol and LDL individuals. By week 24 the 300 mg were concentrated among people cholesterol all dropped significantly daily dose group showed more potent receiving nevirapine as part of the from week 0 to week 24 and contin- antiviral activity than lower doses. At study regimen.) Since the South ued dropping out to week 52. So, at 48 weeks the 300 mg dose was sig- African fiasco, two new studies of least in this handful of patients, the nificantly better than placebo. By FTC have started, one by Triangle short-cycle SIT appears to preserve week 96 just 21/135 individuals in the and one in France. antiviral efficacy while reducing com- trial extension phase experienced a mon and potentially serious toxicity. viral rebound. No news was reported in Buenos Larger randomized, controlled studies Aires on Triangle’s other nucleoside are urgently needed. One advantage of tenofovir is its analogue, dAPD (or ), a once-daily dosing. Another is that it prodrug which is converted into diox- What’s in the pipeline? appears active against some nucleo- olane guanosine (DXG) in vivo. HIV Despite prophecies of imminent doom side resistant HIV strains. At thera- strains resistant to AZT, 3TC and periodically uttered by paranoid peutic concentrations in vitro the FTC are responsive to amdoxovir in activists—some of whom recently compound has little effect on DNA vitro, which has already been studied claimed that activist pressure to lower polymerase gamma, indicating its in a phase one dose-ranging study antiretroviral prices in developing potential for mitochondrial DNA toxici- previously reported. countries was leading drug compa- ty is likely to be low. Gilead should be nies to flee the HIV field—the IAS commended for studying this drug in Another paper reported on Biochem conference reflected a rather healthy, heavily pretreated individuals, some- Pharma’s experimental nucleoside if underwhelmingly inventive or innov- thing many companies have shied analogue (-)dOTC—also known as ative, drug pipeline (see table, page away from. BCH-10618—which appears active in 5). There were a number of presenta- vitro against some wild-type and tions on new drugs early in develop- FTC () is a once daily drug-resistant HIV strains. This drug, ment (“deep pipeline”) and some mov- chemically relat- like tenofovir, exhibits little mitochon-

-3- - continued on next page - drial toxicity—at least in vitro. It has been terminated in spite of nuke (when possible) reduced HIV reduced HIV RNA by about one log in intriguing preclinical data. RNA by 2.35 logs at the lower dose a phase one dose-ranging study. and by 1.71 logs at the higher dose. However, some monkeys died after Protease inhibitors (Paradoxically, high-dose /r receiving the drug for three months. Bristol-Myers Squibb (BMS)’s once- achieved lower blood levels of Thus, clinical development of daily protease inhibitor, , tipranavir than did the lower dose.) Biochem’s second dOTC appears to formerly known as BMS-232632, is be on hold. (BCH-10652 The side effects were not was dropped earlier, also trivial: diarrhea (59%), nau- due to problems of toxicity.) sea (31%), elevated LFTs An August meeting with Schering (30%) and vomiting (17%). Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors did little to dispel a lack of confidence Boehringer held a spirited Belgium’s Tibotec/Virco is community meeting where moving forward with the in the company’s understanding of they were questioned development of its non- AIDS drug development. aggressively on these nucleoside TMC-120, which results, although some of at Retrovirus was reported the problems with the to induce a two log reduc- development plan were the tion in viral load over seven days moving slowly but deliberately through legacy of the previous sponsor. For among 43 individuals taking it at 100 phase two. In addition to its conve- example, the dose-ranging study mg twice daily. Tibotec has another nient once-daily dosing, this drug included efavirenz, which is likely to non-nuke, tagged TMC-125, as well appears not to perturb cholesterol lev- affect the drug’s pharmacokinetics. as a protease inhibitor, TMC-126, in els, unlike the used in the Despite its intriguing resistance pro- early stages of development. control arm of the pivotal efficacy file, the combination of high pill count, study. Two doses are being compared bizarre pharmacokinetics and signifi- DuPont has two experimental non- with nelfinavir (background nukes are cant toxicity poses a trinity of major nukes, DPC-961 and DPC-963, 3TC and d4T). At 24 weeks the differ- obstacles for this drug. whose further development presum- ences in lipid profiles were striking. ably awaits approval by the U.S. Mozenavir , also known as DMP-450, Federal Trade Commission of the pro- After a long hiatus, tipranavir has is a protease inhibitor being tested by posed merger between DuPont and been transferred from Pharmacia & its sponsor, Dupont, against indinavir Bristol-Myers Squibb (BMS). Upjohn, which left the HIV field, to in a 50-person phase II dose-ranging Boehringer-Ingelheim (which passed study. The drug appeared equipotent Agouron’s is a non-nuke on P&U’s other antiretroviral, delavir- to indinavir (800 mg three times daily) reported active against some HIV dine). Tipranavir is structurally differ- at all three doses (70% below 50 HIV strains resistant to efavirenz, nevirap- ent from other protease inhibitors and copies/mL on indinavir versus 67- ine and . The drug’s devel- hence exhibits activity against most 77% on mozenavir). There was a lot opment was put on hold by the FDA PI-resistant HIV. On the downside, of diarrhea (50-70% on mozenavir) in January due to some cases of vas- tipranavir has a daunting pill count. but, hearteningly, no cardiac arrhyth- culitis (an inflammation of the blood mias as was feared due to preclinical vessels) in canine trials, despite the The tipranavir data presented in toxicity seen (at a 15-fold higher dose fact that capravirine was already Argentina were somewhat confusing, in dogs). Triangle reports that “DMP- being studied in 650 HIV-infected as the formulation changed mid-study. 450 [mozenavir] remains on partial individuals. Little of note has been In addition, tipranavir was given in clinical hold.” reported since the FDA hold. combination with low-dose ritonavir in order to boost the drug’s less than We haven’t heard much of late about Another non-nuke whose develop- overwhelming pharmacokinetics. the Vertex/Glaxo prodrug ment appears to be at an end is the VX175/ GW433908. Similarly, little compound known variously as Among 41 individuals who had failed news has emerged concerning GW420867 or HBY1293, whose at least two protease regimens, but DuPont’s experimental protease development began with Bayer, con- remained NNRTI-naïve, tipranavir/r inhibitors DPC681 and DPC684, or tinued with GSK, and now apparently plus efavirenz and at least one new Merck’s indinavir follow-up (reputed to

- continued on page 6 - -4- Coming, Going and Gone: The Drug Development Pipeline, 2002

Development Terminated GW420867X GlaxoSmithKline JAIDS 2000 ALX40-4C Allelix Pharmaceuticals Formulation difficulties, lack of efficacy AMD3100 AnorMed Inc. Cardiac arrhythmias at high doses, lack of efficacy at low dOTC (BCH-10652) BioChem (bot by Shire) Terminated due to toxicity PD-178390 Parke-Davis Casualty of Pfizer merger CI-1012 Parke-Davis Casualty of Pfizer merger PNU-142721 Pharmacia & Upjohn Casualty of P&U’s decision to leave HIV field NSC 651016 Pharmacia & Upjohn Casualty of P&U’s decision to leave HIV field UC781 Biosyn Inc. Being developed as topical microbicide zintevir/AR-177 Antigenics (formerly Aronex) Terminated subsequent to takeover and poor results Clinical Hold emtricitabine/FTC/Coviracil Triangle/Abbott Submission of NDA to be “significantly delayed” (-)dOTC/BCH-10618/SPD754 Shire Pharmaceuticals PLC Deaths in monkeys capravirine/S-1153/AG-1549 Agouron (Pfizer) Vasculitis in dogs may mean curtains for cap. mozenavir/DMP-450 DuPont (now BMS) Electro-cardiographic abnormalities in animals Glacial Development Pentafuside/T-20 Trimeris/Roche Phase III; awaiting construction of peptide plant T-1249 Trimeris/Roche Phase I; longer half-life may allow QD dosing Late Pipeline tenofovir/Viread Gilead FDA hearing set for October 3 /MKC-442/Coactinon Triangle/Abbott Triangle hopes to file NDA by year end Middle Pipeline atazanavir/BMS-232632 Bristol-Myers Squibb Moving slowly but deliberately through phase II tipranavir Boehringer-Ingelheim “Trinity of major obstacles” VX-175/GW433908 Vertex/GlaxoSmithKline Amprenavir prodrug, PK dose-ranging at 8CROI SCH-C Schering/Praecis Recently released from clinical hold, but future dim PRO 542 Progenics Pharmaceuticals Phase II DPC-083 DuPont (now BMS) Eyed to hit market in 2003 Deep Pipeline dADP/amdoxovir Triangle Pharmaceuticals Phase I/II dose ranging study presented at 8CROI TMC-120, 125 Tibotec/Virco “Resistant repellent”; Russian-Polish study at 8CROI TMC-126 Tibotec/Virco Paper at 8CROI DPC-961, DPC-963 DuPont (BMS) Atazanavir may take priority over these Calanolide-A SarawakMed Paper on this at 8CROI GPG-NH2 Tripep AB/Karolinska Institute Early activity in humans not too impressive SCH-D Schering/Praecis Follow-up compound to SCH-C UK-427,857 Pfizer Said to be moving into Phase I “soon” DPC-681, DPC-684 DuPont (BMS) Phase I studies on-going AMD-3465, 8445, 8664 AnorMed AMD8664 is orally available analogue of AMD3100 TAK-779 Takeda Pharmaceuticals Being studied in combination with T-20 HE2000 Hollis-Eden Pharmaceuticals Phase I/II enrolling in U.S. PRO 140 Progenics Pharmaceuticals Moving into Phase I/II PRO 367 Progenics Pharmaceuticals Phase I recently completed TNX-355/Hu5A8 Tanox Biosystems, Inc. Phase I clinical study began 8/1/01 PEHRG214 Virionyx Phase I at Boston Deaconess Hospital, 3/01 HIV NCp7 Achillion Pharmaceuticals Pre-clinical; also in Phase I for HBV SPD756 Shire Pharmaceuticals PLC Fd4C/ACH-126,443 Achillion Pharmaceuticals L. Dunkle on this, but will it go the way of other ‘F’ drugs? 5-helix Howard Hughes Medical Inst. Science 1/12/01 ADA (azidocarbonamide) Hubriphar Phase I/II: AIDS 2001, 15:33-45 S1360 Shionogi Pharmaceuticals Phase I/II PK currently enrolling Cornell, Columbia, UAB TAK-449 Takeda Pharmaceuticals Company officials refused request for information T-649 Trimeris/Roche Similar to T-1249; paper at 7/01 IAS meeting Missing in Action L-756,423/MK-944A Merck Reportedly moving into Phase II/III AG-1776/JE-2147 Agouron (Pfizer) In vitro data only L-708,906, L-731,988 Merck Hazuda et al. (Science 2000) Didox, Trimodox Molecules for Health Ribonucleotide reductase inhibitors AOP-RANTES Gryphon Sciences Animal (mouse) data only, J Virol 5/99 FP-21399 Lexigen Pharmaceuticals Bruce Dezube again: J Infect Dis 2000 182:607-10 PRO2000 Genetics (formerly Procept) Being tested as topical microbicide at Fenway Center HGTV43 Enzo Biochem, Inc. Not much news on this since 9/6/99 press release SJ-3366 Samjin Pharmaceuticals Ltd. Paper at 14th Intl. Conf. on Antiviral Research, 4/01

-5- - continued from first page, col. 1 - be a PK boosting drug like ritonavir), due to formulation difficulties, toxici- tral premises: 1) that the development L-756,423. ties, and lack of efficacy. AnorMed, of drug resistance and side effects are however, may have a back-up candi- leaving individuals with fewer treatment Fusion and binding inhibitors, and date or two. options over time, and 2) that data from other antiviral targets multiple (mostly European) cohort stud- Despite evidence of significant antivi- Meanwhile, several drug and biotech ies indicate no significant difference in ral activity against drug-resistant HIV companies continue to attempt the dif- response to treatment in people starting and relatively little toxicity, Trimeris at 500, 350, or 200 CD4 T cells. Pharmaceuticals’ two fusion inhibitors T-20 (pentafuside) Perhaps jaded AIDS advo- and T-1249 appear to be cates think the guidelines moving forward at what can Two chemokine receptor blockers change is not significant. But only be described as glacial have been dropped from development this change affects the speed. largest group of HIV-infected due to formulation difficulties people in the U.S.—the Repeating a presentation and/or lack of efficacy. untreated—and has implica- from last fall’s Glasgow con- tions for treatment strategies ference, a team from worldwide. The guidelines Sweden’s Karolinska are still an important tool for Institute and Tripep AB reported on ficult task of turning potential inte- many, if not most, physicians, treatment GPG-NH2 or glycyl-prolyl-glycine- grase and zinc finger inhibitors from educators, and patients. While the amide, a tripeptide which inhibits HIV lead compounds in vitro into potential magnitude of this change may under- capsid formation in vitro and can be drug candidates in vivo. mine their faith in the guidelines given orally. Previous results suggest- process, what it should really do is ed a not-too-impressive 0.4 log reduc- It’s been quite awhile since we’ve question the priorities of the research tion in HIV RNA among 9/15 individu- heard anything new about Aronex process. als who received a consistent dose, Pharmaceuticals’ zintevir [now though two people experienced a 1.0 Antigenics, subsequent to a summer The change indicates that the original log reduction. takeover], formerly known as AR-177, guidelines were wrong. How many peo- a compound whose safety profile was ple with HIV were hurt because they Schering’s new CCR5 blocker, SCH- reported back in 1996. Reports from followed those original guidelines? How C, has recently been released from a Cornell/New York Hospital, where the many otherwise asymptomatic patients clinical hold and appears to be mov- drug was to be tested in a phase I are now multidrug resistant? How many ing towards phase two. A meeting study, are that zintevir has been suffer from irreversible side effects? with the company late last month, scrapped. Cornell however, as well as How many of those people have only however, did little to dispel a lack of Columbia Presbyterian and suffered from the effects of treatment— confidence in the its understanding of UA/Birmingham, are currently recruit- not HIV infection? How many HIV- AIDS drug development. Schering ing for a PK study of a different inte- infected individuals wasted the very also has an apparently more potent grase inhibitor, that of Shionogi valuable benefit that HAART offers follow-up compound, imaginatively Pharmaceuticals, S-1360. because they followed guidelines dubbed SCH-D. based solely on expert opinion about In an up-coming report, TAG will take a both drugs and diagnostic technologies Pfizer too is reputed to be moving its look at the obstacles—both scientific untested in clinical practice? experimental CCR5 inhibitor UK- and institutional—to the discovery and 427,857 into phase one soon. A meet- development of chemical entities active erhaps it is unfair to criticize mis- ing with the company later this this against new antiviral or host factor tar- Ptakes from information viewed in month promises to shed some light on gets. † retrospect. Certainly drug resistance the status of UK-427,857 and other and the possibility of long-term side HIV drugs in the Thanks to Ben Cheng and Yvette effects were recognized as potential Pfizer/Agouron/Parke-Davis pipeline. Delph for useful comments on this problems in 1996. Yes, one can justify Unfortunately, two CXCR4 blockers— report, and to Keith Alcorn and Peter the mistake of prematurely recom- ALX40-4C from Allelix and AMD3100 Staley for useful, up-to-date on-line mending early use of AZT monotherapy from AnorMed—have been dropped information. in 1989, but by 1996, everyone should have known better. -6- In 1996, it was clear that there were grams. So far, people with HIV have tiveness, as evidenced by the FIRST, new, powerful drugs that could radical- lost six years of important data collec- SMART, and long-term monitoring ly alter the course of HIV infection. tion. studies that are currently under way. Recommendations could have been These studies will address important made for immediate use of these new In 1999, the National Institute of Allergy questions about what combinations of therapies for those who needed them and Infectious Diseases (NIAID) rec- drugs to start and what to do when most and for whom we actually had ompeted its clinical trials networks. they fail. The CPCRA, however, is too efficacy data—people with small a network to adequately enroll AIDS. Meanwhile, large, long-term studies— researchers could have and its record of long-term charted a course of research NIAID has failed to develop the follow-up is not good. It to better understand the long- clinical trials network necessary could have joined forces term and most effective use with the Veterans of these drugs over time, to understand the effects of the Administration (VA) and including when to initiate very treatment strategy it was created a research network treatment, what combinations with the largest pool of HIV- to take, how to address treat- recommending in its guidelines. infected individuals ever, ment failure, and how to rec- but it squandered the ognize and potentially treat opportunity, opting to side effects. Here was a crucial opportunity to squabble over turf instead. Rather develop a research agenda to under- than figure out how to use effectively Instead, the drugs were recommended stand the strategic use of HAART over the largest provider of HIV care in the to the broadest range of patients, mak- the long term. NIAID could have used nation, NIAID criticized the VA for an ing further study more difficult—per- this funding process to create a clinical admittedly over-ambitious research haps impossible. The guidelines panel trials infrastructure expressly designed agenda and refused to fund them. members who advocated for the most for such research. That opportunity Meanwhile, NIH still has no way of aggressive treatment approach in 1996 was wasted. studying what is happening to the were the same people responsible for more than 25,000 people with HIV get- developing a research agenda to learn The ACTG, with a proven record for ting care through the VA. Thus, NIAID about how to use these therapies effec- conducting state-of-the-art studies failed to develop the clinical trials net- tively over the long term. Unfortunately, based primarily on surrogate endpoints, work needed to understand the effects they were less aggressive in develop- was fully funded. The ACTG was creat- of the treatment strategy it was recom- ing their research agenda than they ed at a time when there were few treat- mending in its guidelines. were their treatment recommendations. ments for HIV and when drug develop- ment was the only real priority. That Think of the important information The clinical trials networks should have infrastructure is still important, but it has learned from the Multicenter AIDS geared up in 1996 to undertake studies not met the challenge of developing Cohort Study (MACS) over the years. of the long-term effects of these treat- long-term clinical effectiveness Why wasn’t a new and more diverse ments. Large, randomized, strategy research—nor is it designed to do so. cohort started in 1996 to examine the studies should have been designed. Although its ALERT protocol will follow long-term effects of HAART? If HAART New cohort studies should have been patients from study to study, ALERT is turned HIV into a chronic (if not man- created. But attempts to address these neither a controlled study to test differ- ageable) illness, then where are the issues by the research establishment ent strategies of antiretroviral use over research infrastructures to study a were meager. Instead, the clinical trials long periods of time in large groups of chronic disease? The change in the networks continued to primarily patients, nor is it a comprehensive guidelines marks yet another turning emphasize new drug development and cohort to study the effects of HAART on point in the roller coaster of HIV treat- smaller, shorter studies based on viral HIV infection in heterogeneous health ment. Perhaps it is time someone came load and T cell changes. Such studies care delivery settings. up with a way to chart what is clearly still have an important role in HIV going to be a long ride. † research, but in 1996, long-term clini- he Community Programs for cal effectiveness research should have TClinical Research on AIDS Thanks to RITA editor Thomas Gegeny and become a priority, particularly within (CPCRA) seems genuinely interested the Houston Center for AIDS (www.center- government-sponsored research pro- in questions of long-term clinical effec- foraids.org) for permission to reprint David’s thoughts in this issue of TAGline. era, antes de comenzar HAART en mi resistencia. Entonces decidí parar ¡Tacho Dos! 1996, apenas de 180. Había tomado mi terapia y volver a evaluar lo que AZT para un rato en 1989, pero lo debo hacer. Antes de parar, mis El Pareja Médico paró. Antes comenzar HAART, yo carga vial era 24,000 copias y mis desarrollaba los síntomas planos celulas-T eran 775. Tuve también una Paciente Ejemplar Son bajos—la fatiga, leucoplacía oral, los preuba de la resistencia genotipica y Los Ultimos a Sentirse sarpullidos, etc. Mi primer régimen fenotipica. Mostró era resistente a: AZT, 3TC, d4T, , neviripina, y La Furia del Plan de era Crixivan/AZT/3TC. Mi carga viral de línea base era 325,000 y mis célu- efavirenz. Porque mis células T eran Tratamiento Frágil E las T eran 180 cuando comencé en altas, yo no me fui preocupado por Implacable 1996. Llegué a ser no detectable en progresión de enfermedad. Era incó- seis semanas. modo acerca de ir la terapia y se ‘Sucumbiendo al agotamiento’ desilusionó extremadamente que Llevó años para mis células-T empezar después que muchos años de éxito, Es casi demasiado diminuto y técnico a a subir realmente, pero tuve una mis estrategias del tratamiento ahora creer. Un bache de radar viral diminuto ascensión lenta y constante hasta que se limitaron. que debía señalar el dessarrollo de la golpeara acerca de 800. Tuve algunos Después que 4 semanas lejos resistencia del AZT fue ignorado. problemas con redistribución de grasa tratamiento mi carga viral había ido Suficientamente inofensivo, parecería. y niveles elevados de lípidos. El redis- Más tarde, en una reacción cadena tribución de grasa pareció estabilizarse de 24,000 a 602,000; mis células T de improbable que linda con la compleji- después de un rato, pero las anormali- 775 a 430. Probé otra vez acerca de dad de la fisión nuclear, un pastillaero dades de lípidos continuaron. 3 semanas posteriores y los resulta- “Eagle scout” acaba con la resistencia dos eran bastante mucho el mismo. a dos de las tres clases de drogas. Si Mi doctor me convenció a cambiar Esto era espantoso y desilusionar y David Barr no puede hacer este traba- regimenes en 2000 a causa de estos me hizo quiero volver en el tratamien- to. Experimenté definitivamente jo del paradigma del tratamiento, efectos segundarios. Fui interesado nosotros somos todo condenados. La también a ver qué vida estaría sin un algunos síntomas de la ascensión alta reputación para el ritonavir (en el régimen de tres veces por día de en la carga viral. Llegué a ser febril, lopinavir/r) y 3TC mutantes resistente Crixivan. Cambié al neviripina, d4T y dolorido y muy fatigué. Sentía así ser extraordinariamente célula T amis- abacavir. Tuve un bache de radar como hice antes comenzar HAART tosa se probará brutalmente ahora. Y viral de 150 antes de empezar el régi- en 1996. Después que años de sentir tenofovir obtendrá finalmente su día en men Crix, pero nosotros lo ignoraron bien en medicina, eran realmente el sol. Debajo, David lo dice todo: lock, desde que cambiaban mi regimen de espantoso y presionar para sentirse enfermo otra vez. La burbuja de sentir stock and two smoking barrels. todos modos y mi doctor sentía que era una aberración. Eso era un error. era bien siempre artificial, pero no era ace algunos meses yo tuve una Tuvo miramos, habríamos visto la tener divertido perforó. Hruptura viral en mi régimen, y yo resistencia de AZT—y yo no habría me paré las drogas. Toleraba el régi- comenzado abacavir. Volví al no omencé mi régimen nuevo hace men sin problemas. Era la resistencia detectable después que comenzar el Ctres días—Kaletra, 3TC, ddI EC, y que dirigió mí parar. El régimen no régimen nuevo, pero sólo para acerca tenofovir. Porque yo ahora tengo trabajaba más y allí pareció no daño a de ocho meses, después que mucho resistencia de agentes nucle- parar mientras mi doctor y yo comencé a tener una carga viral per- ósido y no nucleósido , yo sentía que resolvieron lo que mi próximo paso ceptible. La resistencia de AZT se necesité un régimen realmente sería. Pensé que quizá mi carga viral volvió rápidamente a la resistencia al poderoso porque después que esto estabilizaría en un nivel bajo y mis abacavir, que en cambio puso tam- uno, será mucho más duro para mí células T no se acostarían. Si eso bién mucha presión en la neviripina. encontrar una combinación útil. Si fuera el caso, yo permanecería fuera Era verdadero un efecto del dominó. puedo tolerar este régimen (y si teno- tratamiento y seguiría controlando Mi adherencia había sido excelente. fovir es una droga poderosa), este hasta que haya una razón para (Deseo que pueda decirlo acerca de régimen debe durar un rato. Hasta comenzar otra vez. Pero eso no era el mi ejercicio...) ahora, el estómago se trastorna y yo caso. me siento un poco mareado. Sentía que permanecer en medica- Optimistamente, esto bajará como yo Mi conteo más bajo de las células-T mentos sólo aumentaría el grado de me acostumbro al ritonavir en el

-7- — viene de la página anterior — tratamiento mi carga viral había ido esto a mí. Se basa raramente en la de 24,000 a 602,000; mis células T de ciencia. Podría ser que las estrategias Kaletra. Soy preocupado realmente 775 a 430. Probé otra vez acerca de a la terapia del pulso sobre semanas que los problemas gordos de redis- 3 semanas posteriores y los resulta- o meses pueden ser efectivas, pero tribución y lípido empezarán a progre- dos eran bastante mucho el mismo. nosotros no tenemos la menor idea si so otra vez Esto era espantoso y desilusionar y eso es verdad y debe esperar real- me hizo quiero volver en el tratamien- mente los resultados del estudio. Las Soy concernido realmente y soy muchas personas pasando espantado de los efectos del las interrupciones del lado que me puedo ser aso- tratamiento en este punto ciado con estas drogas. parecen estar sucumbiendo Pero pienso también que al agotamiento. Espero que eso hay mucho quejar acer- Espero que nosotros no olvidamos ellos controlen a sí mismo ca de los efectos del lado todavía de cerca. Espero que necesidades para ser que por malo puedan ser las drogas, que ellos no se olviden que verificadas. En la mayoría el SIDA es peor. por malo que las drogas de los casos, el SIDA es puedan ser, el SIDA es mucho peor que el lado real- peor. iza hemos visto que la may- oría de las gente desarrol- to. Experimenté definitivamente omé una interrupción del tratamien- lan. Eso no es verdad para todos, por algunos síntomas de la ascensión alta to porque yo no supe lo que hacer supuesto, pero piensan es verdad T en la carga viral. Llegué a ser febril, más—no porque quise a. Qué yo para la mayoría de nosotros. A pesar dolorido y muy fatigué. Sentía así quiero realmente es una vacación del de todos los temores, nosotros no como hice antes comenzar HAART SIDA, no una vacación de droga. Si las vemos dejar caer de gente muerto de en 1996. Después que años de sentir drogas trabajan para mí, entonces las ataques de corazón por todas partes. bien en medicina, eran realmente dificultades de tomarlos llegan a ser mi espantoso y presionar para sentirse única manifestación física verdadera Mi doctor me convenció a cambiar enfermo otra vez. La burbuja de sentir del SIDA. Para que me haga quiero regimenes en 2000 a causa de estos era bien siempre artificial, pero no era parar tomar las drogas. Pero lo que efectos segundarios. Fui interesado tener divertido perforó. quiero realmente parar piensa acerca también a ver qué vida estaría sin un del SIDA. Una vez que las drogas régimen de tres veces por día de Yo no aprecio los cambios que han pararon trabajar y mi carga viral Crixivan. Cambié al neviripina, d4T y sucedido en mi cuerpo, pero estoy regresó y empecé a sentir enfermo, la abacavir. Tuve un bache de radar muy dispuesto a vivir con ellos sobre amenaza del SIDA era espalda con viral de 150 antes de empezar el régi- CMV, MAC, etc. Si los cambios en mi una venganza—y quise mis píldoras. men Crix, pero nosotros lo ignoraron cuerpo eran más profundos, quizás me Pienso que esta estrategia del desde que cambiaban mi regimen de sienta diferentemente. Mis triglicéridos tratamiento es muy, muy frágil, y yo lo todos modos y mi doctor sentía que han estado sobre 1,500 para unos soy asombrado ha trabajado mientras era una aberración. Eso era un error. pocos años. Soy preocupado constan- tiene en tan muchas personas. Yo no Tuvo miramos, habríamos visto la temente que algunos dan punzadas quiero dar por sentado lo. resistencia de AZT—y yo no habría poco o el golpe irregular de corazón es comenzado abacavir. Volví al no el ataque del golpe o el corazón que Si algunos datos vienen que dicen detectable después que comenzar el he estado esperando. puedo pulso mi terapia, magnífico, régimen nuevo, pero sólo para acerca pero yo no lo haré hasta entonces. de ocho meses, después que Pienso que esa gente se es cansada Soy mucho más concernido con lo comencé a tener una carga viral per- entendiblemente de tomar su medici- que acontece cuando tengo no dro- ceptible. La resistencia de AZT se na. Pienso que nosotros nos somos gas para tomar que estoy con cuándo volvió rápidamente a la resistencia al cansados de tomar las píldoras, puedo parar tomarlos. Cuándo yo abacavir, que en cambio puso tam- cansado de tener nuestro vive estruc- paro tomar estas drogas, serán bién mucha presión en la neviripina. turado por un régimen de píldora, porque ellos no me ayudan más. Y Era verdadero un efecto del dominó. cansado de los efectos del lado. eso significa que algo peor aconte- Mi adherencia había sido excelente. Mucho del discurso y la entusiasmo cerá a mí que píldoras que toman acerca de interrupciones de diario. † Después que 4 semanas lejos tratamiento parecen estar acerca de -9- viral abajo de 50,000 copias poco el órgano más grande del cuerpo—y — viene de la primera página — antes que yo empecé a tomar las una ventana al sistema inmune,” para permanecer en bien estar,” el píldoras. (Seguro, no había un grupo recordaba un amigo dermatólogo otro. Que el postrero del dos enfo- del control.) explicándome. Si esto es lo qué ques resona como el espíritu en que Crixivan hace a mi piel, yo reflexioné, el movimiento entero de activismo Había en aquel momento sólo tres solo dios sabe los efectos que lo del SIDA nacía parece ridículamente inhibidores de proteasa disponible. tiene en mis interiores! autoevidente. Este redactor de TAGline está orgulloso Mi novio me instó saltar el incluirse entre los grados Algunos meses luego, mis amigos barco. El había sido uno de del provocativo, el circun- esas gente de ritonavir specto y el testarudo—y y yo compartimos cuentos de que, increíblemente, había recuenta su historia aquí. cagar nuestros pantalones en las sufrido ningún efectos secundarios, no aún las omo muchas otras per- calles de Manhattan. primeras pocas semanas. sonas que yo conozco, C “Sólo dos veces al día—y yo comencé la terapia triple ¿No era la vida en Viracept con alimento,” él quería antiretroviral poco después una maravilla? que yo unirlo, pero yo lo la conferencia de negué. Vancouver en el otoño de La reputación de ritonavir me aterror- 1996. Con una cuenta de células-T izó, y se pareció como Nelfinavir llegó tarde ese invierno—y que serrucho entre 400 y 500 por proteasa-Lite. Aceptando las alterna- yo salté. Qué un alivio no debía tener casi una década, yo siempre estaba tivas, indinavir pareció la apuesta más requisitos de ayunar. Aún para en el cuerno del comenzar/no comen- más segura. Y aprecié el horario de un hombre urbano marico que vive zar. Era el discurso de “tres años al dos veces por día de d4T y 3TC, para en los alcances exteriores de una cul- erradicación” que comenzó temprano que fuera donde comencé. Mas tura de muñeca Barbee, planificar en la primavera de 1996 y entonces subestimo cuán intrusos los requisi - para un estómago repleto era mucho alcanzó su crescendo frenético por el tos de Crixivan para ayunar tres más agradable que su contrario. verano, que afectó el equilibrio para veces por día estaría en mi vida. Era Aparte de la diarrea temprana y los mí a favor de comenzar. Después de obsesivamente sumiso pero volvió a taburetes flojos crónicos, nelfinavir tomar mi primera dosis yo recuerdo mi novio loco. Viví mi vida por las era una veritable vacación compara- noctambulaba en las calles del East manos marcados del reloj. do al indinavir. Algunos meses luego Village, a semejanza de autómata, yo hablaría con amigos que también imaginándome el fin del SIDA. Mi carga viral se cayó abajo 400 habían hecho el cambio. Aunque el discurso grande nunca se copias dentro un mes. Unos pocos Compartimos los cuentos de cagar realizará, por lo menos yo daría mi meses luego, cuando cambié a doc- nuestros pantalones en el centro de sistema inmune una pausa. Y para tores para ganar acceso al Manhattan, nunca teníamos tiempo que fuera el trato que hice con yo aquilatamiento ultrasensible de 50 para rebuscar un lavabo. (¿Imodium, mismo: saltar en el rebaño “Es el copias por mililitro, mi virus era alguien?) ¿No era la vida en Viracept virus, estúpido,” mirar donde dirige, le todavía perceptible—y tomó casi seis una maravilla? dar unos años, entonces volver a meses para caer bajo 50 copias. Mis evaluar la situación. células-T nunca realmente cam- l año 1996 aún no se ha acabado biaron; cinco o seiscientos eran la Ecuándo investigadores comen- Contrario a los cuentos ordenada- mayoría yo obtuve jamás. zaron a explicar por qué las predic- mente organizados de viral “los pun- ciones del equipo Perelson/Ho eran tos del conjunto,” mis medidas de Después de unos meses de eso una fantasía. Las células-T memoria carga viral siempre habían sido por combo triple, mi piel y mis labios colocarían una valla significativa, todas partes del mapa. Ochenta mil comenzaron a endurecer, secar y cuando hace la existencia de depósi- un mes, ciento cincuenta el próximo; agrietar—como si la piel de mis tos viral no tocados por el tratamien- cien mil en la primavera, ciento codos o tacones tuviera cubierta al to. La suposición del equipo Diamond ochenta en el otoño. Un semestre de resto de mi cuerpo. Bajo las sábanas para el cerradero total de virus probó pinturas mensuales de DNCB había estaba como compartir una cama con también ingenuo. Como experimen- aparecidamente bajado mi carga un pequeño paquidermo. “La piel es tos en Hopkins, el NIH y UC San

-10- Los Antígenos Leucocitos Humanos (ALH) y La Progresión de la Enfermedad del VIH

El eslabón entre tipos del ALH y progresión de enfermedad de HIV se ha sabido para sobre una década ahora por, entre otros, una analiza de datos de las Multicentered AIDS Cohort Study (MACS). McMichael y colegas han documentado también el “escape” de CTL por la mutación de peptidos que deberán ser “presentados” por la clase del ALH clase uno (A, B, C) al sistema inmune (las células CD8).

Más recientemente se ha mostrado esa clase del ALH clase uno aleles B27 y B57 se asocian con mejor prognosis de la enfer- medad del VIH, mientras los otros (tal como B35) se asocian con el resultado peor. El mecanismo por cuál ALH influye la pro- gresión del SIDA no es bien entendido. Algunos investigadores han sugerido que moléculas particulares del ALH pueden ser implicadas directamente a restringir replicación del VIH, aunque más investigación se necesitan para mejor entender este proce- so.

Los antígenos leucocitos humanos (ALHs) se saben también como CMH (el complejo mayor histocompatibilidad) o las “molécu- las de ser.” Ellos son heredados genéticamente y se presenten como proteínas en la superficie de las células-T humanas. Las células B reconocen antígenos sólo cuando son “presentados” al lado de una molécula CMH (la molécula “ser”).

Hay dos tipos principales del ALH. La clase que yo me soy dividido en ALH A, B, C y soy expresadospor la mayoría de las célu- las humanas. El ALH de la clase uno es implicado a presentar antígeno a células CD8, así activa CD8s. Cuándo células CD8 reconocen antígeno presentado por el ALH de la clase uno, ellos matan la célula que presenta. De esta manera las células CD8 destruyen las células infectadas con viruses, incluyendo el VIH. La constitución genética ALH de una persona afecta la tasa de progresión de la enfermedad del VIH.

El ALH de la clase II se divide en DP, DQ, DR y es expresados por células macrofagos y dendriticos. La clase II es implicada a presentar antígeno a las células CD4, las células CD4 así activando. Cuándo células CD4 reconocen antígeno presentado por el ALH de la clase II, ellos producen citoquinas (por ejemplo, IL-2, IL-4) que en cambio estimula las respuestas adicionales inmunes. Bruce Walker de Massachusetts General, el padrino de la interrupción estructurada del tratamiento en la infección aguda del VIH, discute que el papel de aleles particular en la pérdida del control en personas que experimentan la ruptura de

Diego procedieron, la línea de tiempo llegó a ser perceptible. Se estabilizó realizará, por lo menos yo daría mi de tres años hasta la erradicación alrededor de 1,000 copias y per- sistema inmune una pausa. Y para había sido extendida rápidamente al maneció allí por muchos meses. que fuera el trato que hice con yo sesenta. El rebaño, pareció, había mismo: saltar en el rebaño “Es el encontrado un atolladero. Como muchas otras personas que virus, estúpido,” mirar donde dirige, yo conozco, yo comencé la terapia le dar unos años, entonces volver a En la primavera de 1998, fiel a mi triple antiretroviral poco después la evaluar la situación. trato con mi mismo, yo saludé mi conferencia de Vancouver en el combo triple adiós y optó para una otoño de 1996. Con una cuenta de Sobre el curso de los pasados tres incursión experimental con un régi- células-T que serrucho entre 400 y años yo había parado mi biterapia men menos intensivo: la terapia “de 500 por casi una década, yo siempre de ddI/hidroxiurea para períodos de la conservación” (“maintenance estaba en el cuerno del tiempo mas y mas largos. Primero, therapy,” en inglés) de ddI y hidroxi- comenzar/no comenzar. Era el dis- apenas una semana, entonces dos; urea. “La barrera genética alta a la curso de “tres años al erradicación” pues por un mes, entonces más resistencia,” y todo eso. No importa que comenzó temprano en la pri- largo. Cada vez yo probaría obsesi- que la puñado de tales ensayos mavera de 1996 y entonces alcanzó vamente mi carga viral y volvería en (ACTG 343, Trilège, ADAM) no eran su crescendo frenético por el vera- mi monoterapia “enmordaza” cuan- bien saliendo. La mayoría de ellos no, que afectó el equilibrio para mí a do el virus amenazó estallar. se habían mal diseñado, casi como favor de comenzar. Después de Extrañamente, siempre pareció si ellos habido sido establecidos a tomar mi primera dosis yo recuerdo subir por un paso del caracol. mostrar el fracaso. Ninguno de ellos noctambulaba en las calles del East Alentado, yo comencé a tomar inter- había incluido hidroxiurea como Village, a semejanza de autómata, rupciones de tratamiento más parte del régimen de la conser- imaginándome el fin del SIDA. largas: dos meses, tres meses, vación. Poco a poco mi carga viral Aunque el discurso grande nunca se cinco. Pero había crecido sobre sat-

-11- — viene de la página anterior — tución genética—que predetermina mis números serán cuando pruebo isfecho de si mismo: mis resultados el curso de la infección VIH. otra vez en unos pocas semanas. de ANR regresaron en 180,000; mis Mutaciones de receptores de Quizá será tiempo de acarrear el CD4s no se habían movido. Me chemoqinas (por ejemplo, CCR2, Videx otra vez. Es aún posible que retiré las píldoras otra vez para SDF-1) y subtipos del HLA. Yo no un día la barrera genética alta—pero unos meses. aún sabía qué era el HLA, y mas no inexistente—de ddI se alcanzará, investigadores charlan ahora sobre y tendré que volver a pensar esta Actualmente estoy apuntando el pro- los aleles “ventajosos” y “desventa- estrategia entera. Por ahora, sin greso de mi tiempo más largo fuera josos” (véase el recuadro en la pági- embargo, mantendré a experimen- terapia desde que este experimento na anterior). Con todo el progreso el tar, “N de 1” o no. A veces auto- comenzó, hace algún cinco años. Mi campo ha hecho, se da vueltas la experimentación es todo que tiene carga viral de marzo 2001, nueve cabeza para pensar cuánto nosotros un tipo. † meses sin terapia, era unas 12,000 todavía no entendemos. copias; mis CD4s, en 660, eran más TAGline is published monthly by the Treatment Action Group Mi amigo médico Berlines me habla (TAG), a 501(c)(3) non-profit treatment alto que jamás—aún cuando tomaba advocacy organization in New York City. el combo proteasa triple. de cuán vergonzosamente crudos nuestros métodos son unos quince Editor Mike Barr años en el cuidado de VIH. El hecho or supuesto, es posible que con Translation Psólo una carga viral moderada- que nosotros nos fiamos todavía en Jesús Agüais 2001 a los conteos de células-T y mente alto, yo no había necesitado Board of Directors cargas viral le parece absolutamente Barbara Hughes un combo triple en primer lugar. President

(Recuerde aunque, en la época de barbárico a él. ¿Haremos nosotros, Laura Morrison 1996 se consideró unas 20,000 un año o dos desde ahora, medir Secretary/Treasurer Lynda Dee, Esq. copias inmediatamente amenazante rutinariamente la diversidad viral en Richard Lynn, Ph.D. Alby P. Maccarone, Jr. de la vida, gracias al enano opor- la sangre de nuestros pacientes, la Sally Morrison Mark O’Donnell tunista John Mellors y sus muestras anchura de la respuesta CTL, las Bruce R. Schackman, Ph.D. Gregory Thompson del plasma mal preservadas del señales de citoqinas y la pre- estudio cohorte MACS.) Quizás, sentación de antígeno? Founding Director Peter R. Staley para mi caso, ddI/HU habría sido Senior Policy Director suficiente del cabo. Mis doctores y Realicé mi propio experimento de Mark Harrington yo lo concedimos esa posibilidad en terapia “conservadora” porque esta- and Oncology Project Michael Marco una carta al Lancet (3 octubre 1998, ba menos atemorizado por el riesgo Antiviral Project 352:1149). El juerga de tratamiento del desarrollo de la resistencia al ddI Yvette Delph, M.D. dinitrochlorobenzina se omitió de la que a los inhibidores del proteasa o Administrative Director Regina Gillis carta de Lancet. ¿Por qué arries- a los no nucleosidos. Quise también garse la irrisión? pulgar la nariz en una industria bio- Honorary Board of Advisors Arthur J. Ammann, M.D. médica oligopolista que se deleita en Constance Benson, M.D. Ross Bleckner Ahora sabemos que puede haber el dominio ejercita sobre la investi- David Caddick Barry Diller características individuales—consti- gación del SIDA. Quien sabe lo que Matthew Epstein Judith Feinberg, M.D. Harvey V. Fineberg, M.D., Ph.D. David Geffen Michael F. Giordano, M.D. Elizabeth Glaser (In memoriam) Margaret A. Hamburg, M.D. Would you like to continue David D. Ho, M.D. Mike Isbell Donald Kotler, M.D. Mathilde Krim, Ph.D. receiving TAGline? Susan E. Krown, M.D. Jonathan M. Mann, M.D., M.P.H. (In memoriam) Michael Palm (In memoriam) A one-year subscription is $30 for individuals, $50 for institutions. James G. Pepper William Powderly, M.D. Send your check, payable to TAG, to us at: Joseph A. Sonnabend, M.D. Timothy J. Sweeney Tommy Tune Urvashi Vaid Treatment Action Group (TAG) Simon Watney

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