Harnessing DNA-Encoded Libraries to Discover Bioactive Small Molecules
Total Page:16
File Type:pdf, Size:1020Kb
Harnessing DNA-Encoded Libraries to Discover Bioactive Small Molecules The Harvard community has made this article openly available. Please share how this access benefits you. Your story matters Citation Chan, Alix I. 2018. Harnessing DNA-Encoded Libraries to Discover Bioactive Small Molecules. Doctoral dissertation, Harvard University, Graduate School of Arts & Sciences. Citable link http://nrs.harvard.edu/urn-3:HUL.InstRepos:41128464 Terms of Use This article was downloaded from Harvard University’s DASH repository, and is made available under the terms and conditions applicable to Other Posted Material, as set forth at http:// nrs.harvard.edu/urn-3:HUL.InstRepos:dash.current.terms-of- use#LAA ! ! ! !"#$%&&'$()*+,-.$/01%1)2'3#"#'%&)40)*'&/05%#)6'0"/4'5%)78"99) :09%/;9%&! "!#$%%&'()($*+!,'&%&+(&#! -.!! "/$0!12!34)+! (*! 54&!3*66$((&&!*+!7$84&'!9&8'&&%!$+!34&6$:)/!;$*/*8.! ! $+!,)'($)/!<=/<$//6&+(!*<!(4&!'&>=$'&6&+(%! <*'!(4&!#&8'&&!*<!! 9*:(*'!*<!?4$/*%*,4.! $+!(4&!%=-@&:(!*<! 34&6$:)/!;$*/*8.! ! 7)'A)'#!B+$A&'%$(.! 3)6-'$#8&C!D)%%):4=%&((%! ! D)':4!EFGH! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! I!EFGH!"/$0!12!34)+! "//!'$84(%!'&%&'A&#! ! 9$%%&'()($*+!"#A$%*'J!?'*<&%%*'!9)A$#!K2!L$=! "/$0!12!34)+! ! ! 7)'+&%%$+8!9M"NO+:*#&#!L$-')'$&%!(*!9$%:*A&'!;$*):($A&!P6)//!D*/&:=/&%! ! "-%('):(! ! Q$A&+!(4&!&A&'N$+:'&)%$+8!+=6-&'!*<!,'*(&$+%C!+=:/&$:!):$#%C!)+#!6&()-*/$(&%! $6,/$:)(&#!$+!4=6)+!#$%&)%&C!$(!$%!4$84/.!#&%$')-/&!(*!#&A&/*,!%6)//!6*/&:=/&%!(*!,'*-&! (4&'),&=($:)//.!'&/&A)+(!-$*/*8$:)/!,)(4R).%!)+#!(*!%&'A&!)%!/&)#%!<*'!(4&!#&A&/*,6&+(!*<! +&R!6&#$:$+&%2!K&:&+(/.C!9M"N&+:*#&#!:4&6$:)/!/$-')'$&%!S!%*/=($*+N,4)%&!:*//&:($*+%!*<! :*6,*=+#%!&):4!:*A)/&+(/.!/$+T&#!(*!)+#!%,&:$<$:)//.!-)':*#&#!-.!)!=+$>=&!9M"!%&>=&+:&! S!4)A&!,/).&#!)+!$+:'&)%$+8/.!$6,*'()+(!'*/&!$+!(4&!#$%:*A&'.!*<!%=:4!-$*):($A&!:*6,*=+#%2! 9M"N&+:*#&#!:4&6$:)/!/$-')'$&%!4)A&!%&A&')/!)#A)+()8&%C!/&A&')8$+8!(4&!&0('&6&/.!4$84! %&+%$($A$(.!)<<*'#&#!-.!9M"!)6,/$<$:)($*+!)+#!(4&!'&6)'T)-/&!)::&%%$-$/$(.!*<!6*#&'+!4$84N (4'*=84,=(!9M"!%&>=&+:$+82!5)T&+!(*8&(4&'C!(4&%&!,'*,&'($&%!&+)-/&!(4&!&<<$:$&+(! %.+(4&%$%!*<!/)'8&C!#$A&'%&!9M"N/$+T&#!:*6,*=+#!:*//&:($*+%!)+#!(4&!<):$/&!#$%:*A&'.!*<! +*A&/!6*/&:=/)'!$+(&'):($*+%!<'*6!(4&%&!/$-')'$&%2!!"#$%&'(!)<<$+$(.!%&/&:($*+%!*+!9M"N &+:*#&#!:4&6$:)/!/$-')'$&%!4)A&!/&#!(*!(4&!#$%:*A&'.!*<!+&R!:/)%%&%!*<!%.+(4&($:!%6)//N 6*/&:=/&!/$8)+#%!)8)$+%(!)!A)'$&(.!*<!,'*(&$+!()'8&(%2! ?'&A$*=%!R*'T!$+!(4&!L$=!8'*=,!A)/$#)(&#!*='!)-$/$(.!(*!$#&+($<.!,*(&+(!,'*-&! 6*/&:=/&%!<'*6!*='!9M"N(&6,/)(&#!/$-')'$&%C!)%!R&//!)%!&0,/*'&!(4&!-$*/*8.!*<!(4&$'!,'*(&$+! ()'8&(%!(4'*=84!:4&6$:)/!6&)+%2!1!4)A&!),,/$&#!%"#$%&'(#%&/&:($*+%!*+!*='!9M"N(&6,/)(&#! 6):'*:.:/&!/$-')'$&%!(*!)!/)'8&!+=6-&'!*<!,'*(&$+%!)+#!,'*(&$+!:*6,/&0&%!)%%*:$)(&#!R$(4! $$$! 4=6)+!#$%&)%&2!1+!*+&!:)%&C!*='!&<<*'(%!/&#!(*!+&R!$+4$-$(*'%!*<!19O!<'*6!)!/$-')'.!*<! EUVCFFF!6):'*:.:/&%C!(4=%!A)/$#)($+8!(4$%!/$-')'.!)%!)!%*=':&!*<!+&R!-$*):($A&!:*6,*=+#%2! 1+!)##$($*+C!1!#&%:'$-&!*='!=%&!*<!(4&!19B?!%.%(&6!(*!%$6=/()+&*=%/.!&A)/=)(&!)//!,*%%$-/&! ,'*(&$+N/$8)+#!$+(&'):($*+%!*=(!*<!:*6-$+&#!/$-')'$&%!*<!9M"N()88&#!,'*(&$+%!)+#!9M"N &+:*#&#!%6)//!6*/&:=/&%2!M*(!*+/.!R&'&!R&!%=::&%%<=/!$+!'&:),$(=/)($+8!T+*R+!-$+#$+8! $+(&'):($*+%!$+!(4$%!)%%).!<*'6)(C!1!)/%*!#$%:*A&'&#!)!,'&A$*=%/.!=+T+*R+!:*A)/&+(! $+4$-$(*'C!&(4):'.+$:!):$#C!*<!(4&!4=6)+!,'*(&$+!T$+)%&!D"?EWV2!1!<='(4&'!,'*-&#!(4&! 6&:4)+$%($:!-)%$%!*<!(4$%!-$+#$+8!$+(&'):($*+!)+#!%4*R&#!(4)(!$+4$-$($*+!$%!#=&!$+!,)'(!(*! &(4):'.+$:!):$#X%!)-$/$(.!(*!)/T./)(&!)!+*+:*+%&'A&#!:.%(&$+&!'&%$#=&!$+!D"?EWV2!54&%&! '&%=/(%!)'&!$//=%(')($A&!*<!(4&!,*(&+($)/!*<!=+-$)%&#!%"#$%&'(!-$+#$+8!%&/&:($*+%!(*!=+:*A&'! -$*):($A&!6*/&:=/&%!R$(4!+*A&/!6*#&%!*<!,'*(&$+!()'8&(!&+8)8&6&+(2!! $A! # # # # # # # # # # # )('#*(*#+",#,+,-# # # # # # # # # # # # A! <"39%)0=)>0$4%$4&) "--'&A$)($*+%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!A$$! ":T+*R/&6&+(%!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!$0! 34),(&'!GJ!B%$+8!9M"N&+:*#&#!/$-')'$&%!(*!#$%:*A&'!-$*):($A&!6*/&:=/&%!2222222222222222222222222222222222222!G! G2G!1+('*#=:($*+!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!E! G2E!54&!:*+%('=:($*+!*<!9M"N&+:*#&#!/$-')'$&%!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!Y! G2Y!!"#$%&'(!%&/&:($*+!6&(4*#%!<*'!/$8)+#!#$%:*A&'.!<'*6!9M"!&+:*#&#!/$-')'$&%!222222222222222!GF! G2Z!K&):($*+!#$%:*A&'.!=%$+8!9M"N&+:*#&#!:4&6$:)/!/$-')'$&% !222222222222222222222222222222222222222222222222!G[! G2U!3*+:/=%$*+%!)+#!(4&%$%!*A&'A$&R!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!EE! G2V!K&<&'&+:&%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!EZ! 34),(&'!EJ!!"#$%&'(!%&/&:($*+%!*+!/$-')'$&%!*<!9M"N(&6,/)(&#!6):'*:.:/&%!222222222222222222222222222222222!YG! E2G!!D*($A)($*+%!22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!YE! E2E!\)/$#)($*+!*<!)!EUVCFFFN6&6-&'!6):'*:.:/&!/$-')'.!(4'*=84!(4&!#$%:*A&'.!*<!+&R! 19O!$+4$-$(*'%!22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!YE! E2Y!!P&/&:($*+%!*+!-$*6&#$:)//.!$6,*'()+(!,'*(&$+%!=%$+8!(4&!<$'%(N8&+&')($*+!9M"! (&6,/)(&#!/$-')'.!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!Y[! E2Z!P&/&:($*+%!*+!-$*6&#$:)//.!$6,*'()+(!,'*(&$+%!=%$+8!(4&!%&:*+#N8&+&')($*+!EUVCFFFN 6&6-&'!6):'*:.:/&!/$-')'.!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!ZY! E2U!9$%:=%%$*+!)+#!*=(/**T!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!ZH! E2V!!Q&+&')/!,'*(*:*/!<*'!)<<$+$(.!%&/&:($*+%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!Z[! E2]!!^*//*RN=,!%.+(4&%$%!*<!6):'*:.:/&%!)<(&'!95P!/$-')'.!%&/&:($*+%2!22222222222222222222222222222222222222!UV! E2H!!K&<&'&+:&%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!VE! 34),(&'!YJ!9$%:*A&'.!*<!)!:*A)/&+(!T$+)%&!$+4$-$(*'!<'*6!)!9M"N&+:*#&#!%6)//N6*/&:=/&! /$-')'.!0!,'*(&$+!/$-')'.!%&/&:($*+!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!VZ! Y2G!!1+(&'):($*+!#&(&'6$+)($*+!=%$+8!=+,='$<$&#!,'*(&$+%!_19B?`!22222222222222222222222222222222222222222222222!VU! Y2E!!3*+%('=:($*+!*<!)!9M"N-)':*#&#!,'*(&$+!/$-')'.!22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!VV! Y2Y!!P.+(4&%$%!*<!)!9M"N&+:*#&#!-$*):($A&!:*6,*=+#!/$-')'.!222222222222222222222222222222222222222222222222222222!]E! Y2Z!!19B?!/$-')'.!0!/$-')'.!&0,&'$6&+(!(*!#&(&:(!,'*(&$+N/$8)+#!$+(&'):($*+%!222222222222222222222222!]U! Y2U!!1#&+($<$:)($*+!)+#!-$*:4&6$:)/!:4)'):(&'$a)($*+!*<!&(4):'.+$:!):$#!)%!)!:*A)/&+(! $+4$-$(*'!*<!D"?EWV!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!][! Y2V!!P&/&:($A$(.!*<!&(4):'.+$:!):$#!<*'!D"?EWV!*A&'!*(4&'!D"?EW!,'*(&$+%!222222222222222222222222222!HE! Y2]!9$%:=%%$*+!22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!HZ! Y2H!!O0,&'$6&+()/!D&(4*#%!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!HU! Y2[!!K&<&'&+:&%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!GGF! 34),(&'!ZJ!^=(='&!#$'&:($*+%!<*'!9M"N(&6,/)(&#!/$-')'$&%!22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!GGY! Z2G!!"!+&R!9M"N(&6,/)(&#!'&):($*+J!P=a=T$ND$.)=')!:*=,/$+8%!2222222222222222222222222222222222222222222222!GGZ! Z2E!b=(/**T!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!GG[! Z2Y!!O0,&'$6&+()/!D&(4*#%!222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!GEF! Z2Z!K&<&'&+:&%!2222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222!GEE! ) A$! ,33#%5'"4'0$&) ) ":b7! ! ":&($:!):$#! "97?! ! EN"6$+*NZCVN#$4.#'*0.,.'$6$#$+&! "//*:! ! "//./*0.:)'-*+./!,'*(&:($+8!8'*=,! ;O5! ! ;'*6*#*6)$+!)+#!O0(')N5&'6$+)/! -$%c! ! ;$%$+#*/./6)/&$6$#&!c! ;*:! ! (&'(N;=(./*0.:)'-*+./!,'*(&:($+8!8'*=,! ;K9Ed;K9Y! ;'*6*#*6)$+N:*+()$+$+8!,'*(&$+!EdY! ;P"! ! ;*A$+&!%&'=6!)/-=6$+! ;Pb3bOP! -$%_EN_%=::$+$6$#**0.:)'-*+./*0.`&(4./`%=/<*+&! :"D?! ! 3.:/$:!)#&+*%$+&!6*+*,4*%,4)(&! 3)(9! ! 3)(4&,%$+!9! ! ! 9;B! ! GCHN9$)a)-$:.:/*eU2Z2Ff=+#&:N]N&+&! 93D! ! 9$:4/*'*6&(4)+&! ! 9^Q! ! "%,N?4&NQ/.!6*($<! 91?O"!! ./.0N#$$%*,'*,./&(4./)6$+&! 9D^! ! 9$6&(4./<*'6)6$#&! 9DPb! ! 9$6&(4./!%=/<*0$#&! 9D5DD! ZN_ZCVN9$6&(4*0.NGCYCUCN('$)a$+NEN./`NZN6&(4./6*',4*/$+$=6!!