PRZEGL EPIDEMIOL 2017;71(2): 207-219 Problems of infections / Problemy zakażeń

Izabela Karpiuk1, Stefan Tyski1,2

LOOKING FOR THE NEW PREPARATIONS FOR ANTIBACTERIAL THERAPY V. NEW ANTIMICROBIAL AGENTS FROM THE OXAZOLIDINONES GROUP IN CLINICAL TRIALS

POSZUKIWANIE NOWYCH PREPARATÓW DO TERAPII PRZECIWBAKTERYJNEJ V. NOWE ZWIĄZKI PRZECIWBAKTERYJNE Z GRUPY OKSAZOLIDYNONÓW W BADANIACH KLINICZNYCH

1National Medicines Institute, Department of and Microbiology, Warsaw 2Medical University of Warsaw, Department of Pharmaceutical Microbiology, Warsaw

1Zakład Antybiotyków i Mikrobiologii, Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2Warszawski Uniwersytet Medyczny, Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej, Warszawa

ABSTRACT

This paper is the fifth part of the series concerning the search for new preparations for antibacterial therapy and discussing new compounds belonging to the oxazolidinone class of antibacterial chemotherapeutics. This arti- cle presents five new substances that are currently at the stage of clinical trials (, , , LCB01-0371 and MRX-I). The intensive search for new antibiotics and antibacterial chemotherapeutics with effective antibacterial activity is aimed at overcoming the existing resistance mechanisms in order to effectively fight against multidrug-resistant bacteria, which pose a real threat to public health. The crisis of resis- tance can be overcome by the proper use of these drugs, based on bacteriological and pharmacological knowl- edge. Oxazolidinones, with their unique mechanism of action and favorable pharmacokinetic and pharmacody- namic parameters, represent an alternative way to effectively treat serious infections caused by Gram-positive microorganisms.

Key words: novel antibiotics, oxazolidinone, Gram-positive bacteria, radezolid, sutezolid

STRESZCZENIE

Niniejsza praca stanowi V część cyklu dotyczącego poszukiwania nowych preparatów do terapii przeciwbak- teryjnej i omawia nowe związki należące do kolejnej klasy chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych: oksazo- lidynonów. Artykuł przedstawia 5 nowych substancji znajdujących się na etapie badań klinicznych. Wszystkie należą do grupy oksazolidynonów (radezolid, sutezolid, posizolid, LCB01-0371 oraz MRX-I). Intensywne po- szukiwanie nowych antybiotyków i chemioteraputyków przeciwbakteryjnych o skutecznej aktywności przeciw- bakteryjnej jest nadzieją na pokonanie istniejących mechanizmów oporności i skuteczną walkę z wielolekoopor- nymi bakteriami, które stanowią realne zagrożenie dla zdrowia i życia ludzi. Kryzys związany z ograniczeniami w antybiotykoterapii może zostać pokonany jedynie w wyniku racjonalnego stosowania tych leków, opartego na wiedzy bakteriologicznej i farmakologicznej. Oksazolidynony dzięki unikatowemu mechanizmowi działania, korzystnym parametrom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym, stanowią alternatywny sposób skutecz- nego leczenia ciężkich zakażeń, wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie.

Słowa kluczowe: nowe antybiotyki, oksazolidynony, bakterie Gram-dodatnie

© National Institute of Public Health – National Institute of Hygiene / Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny 207 Izabela Karpiuk, Stefan Tyski

The present article is a continuation of the series Niniejszy artykuł jest kontynuacją cyklu prac do- “Looking for the new preparations for antibacterial tyczących „Poszukiwania nowych preparatów do tera- therapy,” which describes compounds that have been pii przeciwbakteryjnej” omawiających nowe związki introduced for the treatment of bacterial diseases in the wprowadzone do lecznictwa chorób bakteryjnych 21st century, including those at the stage of clinical tri- w XXI wieku oraz będące na etapie badań klinicznych. als. The first part of the series discusses new antibiotics W I części omówiono nowe antybiotyki i chemiotera- and chemotherapeutics that have received marketing peutyki przeciwbakteryjne, które zostały dopuszczone authorisation (1); the second part presents a group of do obrotu (1), w II części cyklu przedstawiono związki β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors at the z grupy antybiotyków β-laktamowych i inhibitorów stage of clinical trials (2); the third part deals with new β-laktamaz znajdujące się na etapie badań klinicznych chemotherapeutic agents from the quinolone and flu- (2), natomiast III część dotyczyła nowych chemiote- oroquinolone groups, and also describes hybrid com- rapeutyków przeciwbakteryjnych z grupy chinolo- pounds containing quinolone as part of their molecular nów, fluorochinolonów oraz związków hybrydowych structure (3); and the fourth part presents new antibac- posiadających w swojej strukturze cząsteczkę chino- terial compounds belonging to the , lonu (3). W kolejnej, IV części przedstawiono nowe and groups (4). The fifth sec- związki przeciwbakteryjne należące do znanych od lat tion, presented here, describes new antibacterial com- grup antybiotyków aminoglikozydowych, makrolidów pounds belonging to the oxazolidinone group. Official oraz tetracyklin (4). W niniejszym artykule omówiono registers and a database of clinical trials were used związki należące do stosunkowo młodej grupy che- as the primary source of information on the various mioterapeutyków oksazolidynonów. Źródłem informa- phases of clinical trials for the compounds described cji dotyczących poszczególnych faz badań klinicznych below (5). poniższych związków były przede wszystkim oficjalne rejestry i baza danych o badaniach klinicznych (5). HISTORY OF OXAZOLIDINONES HISTORIA OKSAZOLIDYNONÓW Oxazolidinones were synthesised by a research group from E. I. du Pont de Nemours and Company Oksazolidynony zostały zsyntetyzowane przez (DuPont) in 1978, and their antimicrobial activity was grupę badawczą z E. I. du Pont de Nemours & Co discovered in 1987. The oxazolidinones are a com- (DuPont) w 1978 roku, natomiast ich aktywność prze- pletely synthetic group of antimicrobial agents, whose ciwbakteryjną odkryto w roku 1987. Jest to całkowi- mechanism of action involves inhibition of protein cie syntetyczna grupa związków przeciwbakteryjnych, synthesis by interacting with the 50S ribosomal sub- których mechanizm działania polega na zahamowaniu unit and blocking the connection of aminoacyl-tRNA syntezy białek poprzez oddziaływanie z podjednostką to the A site of the peptidyltransferase centre, prevent- 50S rybosomu i blokowaniu połączenia aminoacylo- ing the translation process (6). The uniqueness of this -tRNA z miejscem A centrum peptydylotransferazy, mechanism relies upon inhibition of the early stage of co uniemożliwia proces translacji białek (6). Unika- protein synthesis at the phase of initiation of the 70S towość tego mechanizmu polega na zahamowaniu complex, not at the phase consisting of extension of wczesnego stadium syntezy białek na etapie tworze- the polypeptide chain, as is the case for , nia kompleksu inicjacyjnego 70S, a nie na wydłuża- , , , tet- niu łańcucha polipeptydowego, jak ma to miejsce racyclines, and . Due to w przypadku makrolidów, linkozamidów, streptogra- this mechanism, MLSB cross-resistance does not apply min, aminoglikozydów, tetracyklin, chloramfenikolu, to oxazolidinones (7). However, oxazolidinone-resis- i kwasu fusydowego. Dzięki temu mechanizmowi, tant strains of Staphylococcus aureus and enterococci krzyżowa oporność typu MLSB nie dotyczy oksazo- were identified shortly after marketing authorisation of lidynonów (7). Jednakże, oporne na oksazolidynony , the first representative of this group (8). Bac- szczepy Staphylococcus aureus oraz enterokoków terial resistance to linezolid results from the G2576U zidentyfikowano w niedługim czasie po dopuszcze- mutation, and rarely the T2500 mutation, in domain niu linezolidu – pierwszego przedstawiciela tej grupy V of the 23S rRNA, causing decreased affinity to the związków – do obrotu (8). Oporność bakterii na line- chemotherapeutic agent, which is presumably a con- zolid wynika z mutacji G2576U oraz rzadziej T2500A sequence of therapy with this drug for too long (9). domeny V 23S rRNA skutkujących zmniejszeniem po- The maximum duration of linezolid treatment has been winowactwa do chemioterapeutyku, co przypuszczal- determined to be 28 days. Moreover, the emergence nie może wynikać z prowadzenia zbyt długotrwałej of a new type of resistance has been observed, which terapii tym lekiem (9). Określono maksymalny czas occur independently of the length of therapy and the stosowania linezolidu, który wynosi 28 dni. Co wię- previously described mutations, but may be related to 208 New preparations for antibacterial therapy V.Oxazolidinones Nowe preparaty do terapii przeciwbakteryjnej. V.Oxazolidinony presence of the cfr gene (chloramfenicol- cej, zaobserwowano pojawienie się nowego rodzaju resistance). The product of this gene, methyltransfer- oporności, której występowanie nie jest zależne od ase, is responsible for methylation of the 23S rRNA in długości terapii ani od pojawiających się mutacji, ale the A2503 position. This mechanism of resistance was związane jest prawdopodobnie z obecnością genu cfr observed in both Gram-positive and Gram-negative (chloramfenicol-florfenicol resistance). Produkt tego bacteria, and the cfr gene was found to be located in genu – metylotransferaza – odpowiedzialna jest za me- the transposons and plasmids of strains derived from tylację 23S rRNA w pozycji A2503. Ten mechanizm different regions of the world, indicating the ability oporności zaobserwowano zarówno u drobnoustrojów of this gene to spread easily between various bacteri- Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, a gen cfr zlo- al strains (9). Nevertheless, the oxazolidinones are the kalizowano w transpozonach i plazmidach szczepów only antibacterial chemotherapeutic agents for which pochodzących z różnych regionów świata, co suge- the ribosomal binding site and the mechanism of ac- ruje jego zdolność do łatwego rozprzestrzeniania się tion are different, as other antibiotics bind to the ribo- wśród różnych szczepów bakterii (9). Niemniej jednak some. Consequently, oxazolidinones exhibit antibac- oksazolidynony to jedyne chemioterapeutyki przeciw- terial activity against Gram-positive bacteria that are bakteryjne, których zarówno miejsce wiązania z ry- resistant to other antibiotics, and play an important role bosomem, jak i mechanizm działania są odmienne od in the clinical treatment of serious infections caused by innych antybiotyków, które łączą się z rybosomem. multidrug resistant (MDR) microorganisms. Dzięki temu wykazują aktywność przeciwbakteryjną Linezolid was the first of the oxazolidinones wobec szczepów bakterii Gram-dodatnich opornych (Zyvox, Pfizer) approved by the Food and Drug Ad- na inne antybiotyki i odgrywają istotną klinicznie rolę ministration (FDA), which occurred in April 2000. w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez wielo- In Poland, linezolid was approved by the national lekooporne drobnoustroje. procedure by the Office for Registration of Medici- Linezolid to pierwszy przedstawiciel oksazolidy- nal Products, Medical Devices and Biocidal Products nonów (preparat Zyvox, Pfizer), zaaprobowany do le- (URPLWMiPB) under the name “Zyvoxid” in Febru- czenia przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Le- ary 2002. In June 2014, the FDA gave marketing au- ków (FDA, Food and Drug Administration) w kwiet- thorisation for a second oxazolidinone named “Sivex- niu 2000 r. W Polsce linezolid został zatwierdzony tro” (Cubist Pharmaceuticals, now Merck) containing procedurą narodową przez Urząd Rejestracji Produk- phosphate. Tedizolid, sold as both a powder tów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów for infusion (200 mg) and tablets at the same dosage, Biobójczych (URPLWMiPB) w lutym 2002 r. w posta- was also registered by central procedure by the Euro- ci produktu leczniczego o nazwie Zyvoxid. pean Medicines Agency (EMA) in March 2015, and is W czerwcu 2014 r. FDA wydała zgodę na dopusz- available in all European Union member states (10). czenie do obrotu drugiego oksazolidynonu, produktu The name, dosage and pharmaceutical form has not Sivextro (Cubist Pharmaceuticals, obecnie tedizolid been changed. firmy Merck), zawierającego fosforan tedizolidu. Te- dizolid, w postaci proszku do sporządzania koncentra- NEW COMPOUNDS FROM tu roztworu do infuzji, 200 mg oraz tabletek w takiej THE OXAZOLIDINONES GROUP samej dawce został także zrejestrowany procedurą centralną przez Europejską Agencję Leków (EMA, The oxazolidinones that are currently at the stage European Medicines Agency) w marcu 2015 r. i jest of clinical trials include radezolid, sutezolid, posizolid, dostępny we wszystkich państwach członkowskich LCB01-0371 and MRX-I. Unii Europejskiej (10). Nazwa, dawka i postać farma- Radezolid (Rx-01_667, RX-1741; Rib-X Phar- ceutyczna nie zostały zmienione. maceuticals) is a biaryl analogue of linezolid, pos- sessing triazole and phenyl rings as well a heteroaryl NOWE ZWIĄZKI chain in its chemical structure. Radezolid shows ac- Z GRUPY OKSAZOLIDYNONÓW tivity against Gram-positive bacteria including meth- icillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Obecnie, na etapie badań klinicznych znajdują linezolid-resistant (LinR) staphylococci, enterococci się: radezolid, sutezolid, posizolid, LCB01-0371 oraz and streptococci. The lowest concentration of antimi- MRX-I. crobial agent inhibiting growth of 90% of microbial Radezolid (Rx-01_667, RX-1741; Rib-X Pharma- strains (MIC90, Minimal Inhibitory Concentration) is ceuticals) to biarylowy analog linezolidu posiadający

4- to 8-times lower than the MIC90 values for linezolid, w swojej strukturze chemicznej pierścień triazolowy but 2- to 4-times higher than the MIC90 of tedizolid i fenylowy oraz heteroarylowy łańcuch. Radezolid against LinR S. aureus containing the cfr gene. Ra- charakteryzuje aktywność przeciwbakteryjna wobec

209 Izabela Karpiuk, Stefan Tyski dezolid is distinguishable from linezolid and tedizol- ziarenkowców Gram-dodatnich włączając oporne na id by its extended spectrum of antibacterial activity, metycylinę szczepy Staphylococcus aureus (MRSA, which includes the Gram-negative Haemophilus influ- methicillin-resistant S. aureus) oraz oporne na linezo- enzae and Moraxella catarrhalis strains (MIC90 ≤ 1 µg/ lid (LinR, linezolid-resistant) gronkowce, enterokoki mL) (11). Coagulase-negative staphylococci exhibit no i paciorkowce. Minimalne stężenie hamujące wzrost sensitivity to radezolid or linezolid. The MIC90 values 90% drobnoustrojów (MIC90, Minimal Inhibitory Con- of radezolid against susceptible and vancomycin-resis- centration) jest 4-8 razy mniejsze od wartości MIC90 tant enterococci (VRE) does not exceed 1 µg/mL (11). dla linezolidu, ale 2-4 razy większe od wartości MIC90 Lawrence et al. (12) determined that the activity of ra- dla tedizolidu wobec LinR S. aureus zawierających gen dezolid with respect to linezolid was 16-times higher cfr. Radezolid istotnie wyróżnia od linezolidu i tedizo- against Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia tra- lidu spektrum przeciwbakteryjne poszerzone o Gram- chomatis strains, 4-times greater against Legionella -ujemne szczepy Haemophilus influenzae oraz Mora- pneumophila and 2-times greater against Mycoplasma xella catarrhalis (MIC90 ≤ 1 µg/mL) (11). Gronkowce hominis and Ureaplasma urealyticium. The antimicro- koagulazo-ujemne nie wykazują wrażliwości zarówno bial efficacy profile of radezolid suggest its use in the na radezolid, jak i linezolid. Wartości MIC90 wobec treatment of acute bacterial skin and soft tissue infec- wrażliwych i opornych na wankomycynę enteroko- tions, as well as community-acquired pneumonia. ków (VRE, vancomycin-resistant Enterococcus) nie Lemaire et al. (13,14) revealed that radezolid rap- przekraczają 1 µg/mL (11). Lawrence i wsp. (12) okre- idly accumulates in macrophages and granulocytes ślili aktywność radezolidu w odniesieniu do linezolidu (uptake and elimination half-life is 6 and 9 minutes, jako 16 razy większą wobec szczepów Mycoplasma respectively), achieving an intracellular concentra- pneumoniae i Chlamydia trachomatis, 4 razy większą tion 11-fold higher than the extracellular concentra- wobec Legionella pneumophila oraz 2 razy większą tion. This is a strong, reversible process which is not wobec Mycoplasma hominis i Ureaplasma urealyti- concentration-dependent, but does depend on the pH cium. Profil skuteczności przeciwdrobnoustrojowej ra- of the intracellular fluids. The justification for a such dezolidu sugeruje zastosowanie tego związku w terapii an action may be related to the large distribution vol- ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich ume of radezolid, which is 1.5- to 1.8-times higher oraz pozaszpitalnego zapalenia płuc. than linezolid. This greatly improves tissue penetra- Lemaire i wsp. (13,14) wykazali, że radezolid aku- tion and allows higher concentrations of the drug to muluje się w makrofagach i granulocytach w bardzo reach the site of infection. Additionally, accumulation szybkim tempie (okres półtrwania wychwytu i elimi- in the granulocytes and macrophages greatly acceler- nacji wynosi odpowiednio 6 i 9 minut) osiągając stę- ates drug transport to the intralesional site. Radezolid żenie wewnątrzkomórkowe 11-krotnie większe niż na can be administered once per day at a lower dose than zewnątrz komórki. Jest to proces odwracalny, gwał- linezolid (300 or 450 mg vs. 600 mg), but its advantag- towny i niezależny od stężenia, natomiast zależny od es in terms of safety were not confirmed. The results of wartości pH płynów wewnątrzkomórkowych. Uzasad- phase IV clinical trials, after marketing authorisation, nieniem takiej sytuacji może być duża objętość dystry- will be the authoritative tool enabling the comprehen- bucji radezolidu, 1,5 – 1,8 razy większa od linezolidu, sive comparison of these two medicinal products. co znacznie poprawie penetrację tkankową i pozwala To date, two stages of phase II clinical trials eval- na osiągnięcie większych stężeń leku w miejscu zaka- uating the efficacy, safety and tolerance of radezolid żenia. Dodatkowo, akumulacja w makrofagach i gra- in the treatment of mild to moderate community-ac- nulocytach w wysokim stopniu przyspiesza transport quired pneumonia and uncomplicated skin and soft tis- leku do miejsca chorobowo zmienionego. sue infection have been completed. Both projects were Radezolid może być podawany raz na dobę w daw- carried out by Melinta Therapeutics, Inc., and in both ce mniejszej niż linezolid (300 lub 450 mg vs 600 mg), cases, no serious adverse effects were observed, only niemniej nie udowodniono jego zalet pod kątem bez- mild diarrhoea, nausea, headaches, etc. (5). pieczeństwa stosowania wobec linezolidu. Dopiero Sutezolid (PNU-100480, PF-02341272; Sequella/ rezultaty IV fazy badań klinicznych po dopuszczeniu Pfizer) is a derivative of linezolid that possess a thio- leku do obrotu będą miarodajnym narzędziem do po- substituent in place of a morpholine ring. równania obu produktów leczniczych. In 1999, Cynamon et al. (15) demonstrated that the Aktualnie zostały zakończone dwa etapy II fazy ba- administration of sutezolid (100 mg/kg body weight/ dań klinicznych nad skutecznością, bezpieczeństwem day) with the conventionally applied antimycobacte- i tolerancją radezolidu w terapii łagodnego i umiarko- rial drugs (, and ) wanego pozaszpitalnego zapalenia płuc, a także nie- caused a 2 log10 reduction in CFU/mL in the first two powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich. Oba months of use. The results of these studies indicate that projekty były prowadzone przez Melinta Therapeutics,

210 New preparations for antibacterial therapy V.Oxazolidinones Nowe preparaty do terapii przeciwbakteryjnej. V.Oxazolidinony sutezolid may have a significant effect on shortening Inc. W obu przypadkach nie zaobserwowano wystą- tuberculosis treatment time. pienia poważnych działań niepożądanych, jedynie ła- The MIC values of sutezolid were reported to be godną biegunkę, nudności, bóle głowy itp. (5). 0.03–0.5 µg/mL against five susceptible strains ofMy - Sutezolid (PNU-100480, PF-02341272; Sequ- cobacterium tuberculosis and five strains that are resis- ella/Pfizer) to pochodna linezolidu, która w miejscu tant to isoniazid, rifampicin, and strepto- pierścienia morfolinowego posiada tiomorfolinę. Już mycin (16). Furthermore, the metabolites of sutezolid, w 1999 r. Cynamon i wsp. (15) wykazali, że podanie sulfoxide (PNU-101603) and sulfone (PNU-101244) sutezolidu (100 mg/kg m.c./dzień) ze standardowo sto- exhibited a similar level of activity. sowanymi lekami przeciwprątkowymi (ryfampicyną, The efficacy of sutezolid was found to be compara- izoniazydem i pirazynamidem) powoduje spadek licz- ble to isoniazid in an in vivo mouse model (17). Strong by bakterii powyżej 2 log10 CFU/mL w ciągu pierw- bactericidal activity of this compound, and an ability to szych dwóch miesięcy stosowania. Rezultaty tych ba- increase this effect when combined with other first-line dań wskazują, że sutezolid może mieć istotny wpływ drugs for treatment of tuberculosis, has been shown na skrócenie czasu leczenia gruźlicy. (17). Like the other oxazolidinones, sutezolid exhibits Wartości MIC dla sutezolidu wynoszą 0,03 – 0,5 a time-dependent pharmacokinetic profile. µg/mL wobec pięciu wrażliwych i pięciu opornych na The company Sequella, Inc. completed three izoniazyd, ryfampicynę, etambutol i streptomycynę projects related to the introduction of sutezolid to the szczepów Mycobacterium tuberculosis (16). Co istot- market. The first stage of phase I clinical trials evalu- ne, metabolity sutezolidu: sulfotlenek (PNU-101603) ating the safety, tolerance and pharmacokinetics, and i sulfon (PNU-101244) wykazują podobny poziom ak- for the first time the antimycobacterial efficacy, was tywności przeciwprątkowej. completed in August 2009. The drug was administered W badaniu in vivo na modelu mysim stwierdzono, once daily as a suspension at doses increasing from że skuteczność sutezolidu jest porównywalna do izo- 35–100 mg to 1000–1500 mg (5). The second stage of niazydu (17). Wykazano silne działanie bakteriobójcze the phase I clinical trial to assess the safety, tolerance, sutezolidu oraz zdolność do zwiększania tego efektu pharmacokinetics and pharmacodynamics of sutezolid w kombinacji z innymi lekami pierwszego rzutu stoso- in multiple ascending doses (100–600 mg twice dai- wanymi w terapii gruźlicy (17). Podobnie jak pozosta- ly or 1200 mg once daily for 14 days) was completed łe oksazolidynony, sutezolid wykazuje profil skutecz- in May 2010 (5). It was found that sutezolid is well ności przeciwbakteryjnej zależny od czasu. tolerated, even at high doses. A phase II clinical trials Firma Sequella, Inc. zakończyła trzy projekty was completed in December 2011, including previous- związane z wprowadzeniem sutezolidu do obrotu. ly untreated patients with positive drug-sensitive tu- W sierpniu 2009 r. ukończono pierwszy etap I fazy berculosis in sputum. Sutezolid was administered at a badań klinicznych nad bezpieczeństwem, tolerancją, dose of 1200 mg/day for 14 days, and a combination of farmakokinetyką i po raz pierwszy skutecznością prze- rifampicin (150 mg), isoniazid (75 mg), pyrazinamide ciwprątkową. Lek podawano zdrowym ochotnikom (400 mg) and ethambutol (275 mg) was used as the doustnie, w postaci zawiesiny, w dawce wzrastającej, reference drug (5). So far, leading clinical research has od 35 mg - 100 mg do 1000 - 1500 mg raz na dobę (5). proved that sutezolid exhibits a more favourable safety W maju 2010 r. zakończył się drugi etap I fazy badań profile than linezolid. Each of the applied doses was klinicznych nad bezpieczeństwem, tolerancją, farma- well tolerated, and did not cause any serious adverse kokinetyką i farmakodynamiką sutezolidu w dawce reactions (18). After administration of sutezolid at ei- wielokrotnej, wzrastającej (100 mg – 600 mg dwa razy ther 600 mg twice per day or 1200 mg once per day, the na dobę lub 1200 mg raz dzienne przez 14 dni) (5). maximum concentration (Cmax) was found to be 0.9 and Stwierdzono, że sutezolid jest dobrze tolerowany na- 2.0 µg/mL, respectively, with the biological elimina- wet w wysokich dawkach. II faza badań klinicznych tion half-life (T1/2) equal to 2.9 and 3.4 hours, respec- z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z dodat- tively, in healthy volunteers. The extent of bioavail- nim posiewem z plwociny w kierunku lekowrażliwej ability (EBA) studies recommended administration of gruźlicy płuc została zakończona w grudniu 2011 r. sutezolid at 600 or 1200 mg once per day. Unfortu- Sutezolid był podawany w dawce 1200 mg/dzień przez nately, despite satisfactory results in clinical trials, the okres 14 dni, a jako lek porównawczy zastosowano future of sutezolid is uncertain. In 2013, Sequella, Inc. kombinację ryfampicyny (150 mg), izoniazydu (75 purchased all the rights to develop and commercialise mg), pirazynamidu (400 mg) i etambutolu (275 mg) sutezolid worldwide from Pfizer, although the intellec- (5). Dotychczas prowadzone badania kliniczne nad su- tual property belongs to Johns Hopkins University in tezolidem pozwoliły wnioskować, że związek przeja- Baltimore, USA. In the opinion of Andrews (19), ex- wia korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porówna- clusive rights are a major threat to the availability of niu do linezolidu. Każda z zastosowanych dawek była the drug and its eventual price. 211 Izabela Karpiuk, Stefan Tyski

Posizolid (AZD5847, AZD2563; AstraZeneca) is a dobrze tolerowana i nie wywołała ciężkich działań derivative of linezolid that possesses two fluorine at- niepożądanych u pacjentów (18). Po podaniu sutezo- oms attached to the phenyl molecule. This is the only lidu odpowiednio 600 mg dwa razy dziennie i 1200 compound from the oxazolidinone group with two mg raz dziennie, stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło chiral centres. Posizolid was originally intended for 0,9 i 2,0 µg/mL przy okresie biologicznego półtrwania the treatment of staphylococcal infections, to be ad- leku (T1/2) równym 2,9 i 3,4 godziny u zdrowych ochot- ministered orally or intravenously once per day, as a ników. Przeprowadzone badania stopnia dostępności valuable alternative to linezolid administered twice a biologicznej leku (EBA, extend of bioavailability) za- day. The spectrum of antimicrobial activity includes lecają podanie 600 i 1200 mg sutezolidu raz na dobę. staphylococci, pneumococci and enterococci (MIC Niestety mimo zadowalających wyników badań, przy- values in the range of 0.25–2 µg/mL). At a concen- szłość sutezolidu jest niepewna. W 2013 r. Sequella, tration of 2 µg/mL, posizolid inhibited the growth of Inc. nabyła od firmy Pfizer wyłączne prawa na całym 98% of strains of Gram-positive bacteria, including świecie do opracowania i komercjalizacji sutezolidu, methicillin-sensitive and methicillin-resistant S. au- a własność intelektualna spoczęła po stronie Uniwer- reus, coagulase-negative staphylococci, Enterococcus sytetu Johna Hopkinsa w Baltimore, USA. W opinii spp., Streptococcus spp. and Corynebacterium spp. Andrews (19) wspomniana wyłączność stanowi istot- (20). Non-fermenting Gram-negative bacteria and ne zagrożenie dla dostępności leku i jego ewentualnej, pathogens from the Enterobacteriaceae family exhib- przyszłej ceny. ited MIC values above 128 µg/mL, and only the MIC Posizolid (AZD5847, AZD2563; AstraZeneca) to values for Moraxella and Haemophilus strains did not pochodna linezolidu, która w cząsteczce fenylowej exceed 8 µg/mL (20). However, clinical trials testing posiada przyłączone dwa atomy fluoru. Jest to jedyny posizolid for the treatment of staphylococcal infec- związek z grupy oksazolidynonów, który posiada dwa tions were discontinued in 2002 due to the unfavour- centra chiralne. Pierwotnie posizolid miał być zasto- able pharmacokinetics of the drug administered paren- sowany do leczenia zakażeń gronkowcowych, przyj- terally to healthy volunteers. As posizolid shows better mowany w postaci doustnej lub dożylnej raz na dobę, activity than linezolid against extracellular and intra- co stanowiłoby korzystną alternatywę w stosunku do cellular growing M. tuberculosis strains, studies on linezolidu zażywanego dwa razy dziennie. Spektrum the use of posizolid for the treatment of drug-resistant aktywności przeciwbakteryjnej posizolidu obejmuje tuberculosis have begun. Scientists from AstraZeneca gronkowce, pneumokoki i enterokoki (wartości MIC demonstrated that this compound acted slightly syn- mieszczą się w zakresie 0,25 – 2 µg/mL). W stęże- ergistically in combination with isoniazid, rifampicin, niu 2 µg/mL hamuje on wzrost 98% badanych szcze- ethambutol, and moxifloxacin, showing pów bakterii Gram-dodatnich, w tym wrażliwych, jak fractional inhibition concentration values (FIC) in the i opornych na metycylinę S. aureus, koagulazo-ujem- range of 0.8–1.2 (21). The phenomenon of synergism nych gronkowców, Enterococcus spp., Streptococcus is confirmed if the value of the FIC index is less to or spp. oraz Corynebacterium spp. (20). Niefermentujące equal to 0.5, whereas antagonism is shown by an FIC pałeczki Gram-ujemne oraz patogeny z rodziny Ente- value higher than or equal to 2 (22). robacteriaceae wykazują wartości MIC powyżej 128 AstraZeneca completed two stages of phase I clin- µg/mL, jedynie dla szczepów z rodzajów Moraxella ical trials in 2010. The first project concerned the safe- i Haemophilus wartości te nie przekraczają 8 µg/mL ty, tolerability and pharmacokinetics of the AZD5847 (20). Jednakże, badania w kierunku zastosowania po- compound, which was administered orally to healthy sizolidu w terapii zakażeń gronkowcowych zostały volunteers. The effect of food intake on the pharma- przerwane w 2002 r. z powodu niekorzystnej farmako- cokinetics of the drug has also been studied. The sec- kinetyki leku w postaci parenteralnej po podaniu zdro- ond project included assessing the safety and control wym ochotnikom. W związku z lepszą od linezolidu of posizolid concentrations in the blood after admin- aktywnością związku wobec zewnątrzkomórkowych istration of multiple ascending doses within a 14-day i wewnątrzkomórkowych aktywnie rosnących prąt- period. Analysis of the results revealed that the bio- ków M. tuberculosis, rozpoczęto badania nad przezna- availability of the drug in patients that did not receive czeniem posizolidu do leczenia gruźlicy lekoopornej. regular meals was only 30% after administration of the Naukowcy z AstraZeneca udowodnili, że związek 1200 mg dose, but the drug absorption was corrected w kombinacji z izoniazydem, ryfampicyną, etambu- after food consumption. The maximum concentration tolem, streptomycyną oraz moksyfloksacyną działa

(Cmax) was 2.6 µg/mL in patients that were starved and nieco synergistycznie wykazując wartości indeksu 5.7 µg/mL in patients that received regular meals, and FIC (FIC, Fractional Inhibition Concentration) w za- the biological half-life of the drug (T1/2) was equal to kresie 0,8 – 1,2 (21). Zjawisko synergizmu stwierdza 8 hours (23). Unfortunately, the increase in the maxi- się, gdy wartość indeksu FIC jest niższa lub równa 0,5;

212 New preparations for antibacterial therapy V.Oxazolidinones Nowe preparaty do terapii przeciwbakteryjnej. V.Oxazolidinony mum concentration was disproportionate to the dose. natomiast antagonizmu – gdy wartość indeksu FIC jest The National Institute of Allergy and Infectious Dis- wyższa lub równa 2 (22). eases (NIAID) completed a study in December 2013 Firma AstraZeneca ukończyła w 2010 r. dwa etapy which assessed the early bacterial activity (EBA) of I fazy badań klinicznych. Pierwszy projekt dotyczył posizolid. Posizolid was administered to patients with bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki związku positive pulmonary tuberculosis at the following dos- AZD5847 podawanego doustnie zdrowym ochotni- es: 500 mg once or twice daily, 1200 mg once daily, kom. Badano także wpływ spożywanego jedzenia na or 800 mg twice daily. As a comparative drug, Rifa- farmakokinetykę leku. Drugi projekt obejmował bez- four was administered, containing rifampicin, iso- pieczeństwo i kontrolę stężeń posizolidu we krwi po niazid, pyrazinamide and ethambutol. As a result of przyjęciu wzrastających dawek wielokrotnych doust- administration of the high doses of posizolid, a re- nie w okresie 14 dni. Analizując rezultaty, można za- versible change in the number of red blood cells and uważyć, że biodostępność leku u pacjentów nieprzyj- reticulocytes was observed. Unfortunately, 17 cases mujących posiłków regularnie wynosiła jedynie 30% of life- and health-threatening adverse reactions were po przyjęciu dawki 1200 mg, niemniej po spożyciu je- recorded, including hepatotoxicity and haematolog- dzenia wchłanianie było prawidłowe. Stężenie maksy- ic toxicity. While the future of sutezolid is uncertain, malne (Cmax) wynosiło 2,6 µg/mL u osób głodujących the situation for posizolid is much more complex. In i 5,7 µg/mL u przyjmujących posiłki regularnie, przy

February 2016, information regarding the suspension okresie biologicznego półtrwania leku (T1/2) równym of clinical trials with posizolid appeared, which practi- 8 godzin (23). Niestety, wzrost stężenia maksymal- cally excludes the chance to introduce posizolid to the nego był nieproporcjonalny do przyjmowanej dawki. market (24). W grudniu 2013 r. Narodowy Instytut Alergii i Chorób LCB01-0371 (LegoChem Biosciences) is a Zakaźnych (NIAID, National Institute of Allergy and chemical compound possessing tetrahydrotriazine Infectious Diseases) zakończył badania nad stopniem in its structure, called cyclical amidrazone in the dostępności biologicznej leku. Posizolid był przyjmo- nomenclature. It is a cyclohexene ring trisubstituted by wany w dawce 500 mg raz lub dwa razy dziennie, 1200 nitrogen. The MIC90 values of this compound are similar mg raz dziennie, a także 800 mg dwa razy na dobę przez to linezolid, but it should be noted that its activity against pacjentów z dodatnim wywiadem z kierunku gruźlicy methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci, płuc. Jako lek porównawczy zastosowano Rifafour, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium and lek złożony zawierający ryfampicynę, izoniazyd, pi-

VRE shows MIC90 values in the range of 0.5–2 µg/ razynamid i etambutol. W rezultacie przyjmowania mL, which is the same or even lower than the values wysokich dawek posizolidu zaobserwowano odwra- for linezolid, oxacillin, , ciprofloxacin, calne zmiany w liczbie czerwonych krwinek i retyku- moxifloxacin, gemifloxacin and vancomycin, as well locytów. Niestety zanotowano 17 przypadków działań as for the combination of quinupristin and dalfopristin niepożądanych zagrażających życiu i zdrowiu pacjen- (25). The LCB01-0371 compound is also effective tów, w tym hepatotoksyczność i toksyczność wobec against M. tuberculosis strains. In a mouse model, układu krwiotwórczego. O ile przyszłość sutezolidu myelosuppression was found in 25%, 80% and 2% of jest nieokreślona, sytuacja posizolidu jest znacznie subjects after applying linezolid, tedizolid and LCB01- trudniejsza. W lutym 2016 r. pojawiła się informacja 0371, respectively, for 21 days (26). Furthermore, o wstrzymaniu badań klinicznych nad posizolidem, co LCB01-0371 shows good bioavailability after both praktycznie wyklucza szansę na wprowadzenie tego oral and intravenous administration. związku na rynek (24). In the USA, this compound is at the stage of LCB01-0371 (LegoChem Biosciences) to związek preclinical studies. South Korea, on the other hand, chemiczny posiadający w swojej strukturze tetrahy- has already completed five projects, with another two drotriazynę, nazywaną w nomenklaturze cyklicznym projects that will soon begin recruitment. The first amidrazonem. Jest to pierścień cykloheksenu trój- project of the phase I clinical trial was completed in podstawiony azotem. Wartości MIC90 tego związku są February 2013, which assessed the safety, tolerability, zbliżone do linezolidu, jednak należy zwrócić uwagę pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCB01- na jego skuteczność wobec opornych na metycylinę 0371 in healthy men. The study was conducted with gronkowców koagulazo-ujemnych, szczepów Ente- linezolid at a dose of 600 mg as the comparative drug. rococcus faecalis, Enterococcus faecium oraz opor- The LCB01-0371 compound was administered to five nych na wankomycynę ziarenkowców, gdzie wartości groups at single oral doses of 50, 100, 200, 400 and MIC90 mieszczą się w zakresie 0,5 – 2 µg/mL i są takie 600 mg (5). In December 2013, and then in January same lub niższe od linezolidu, oksacyliny, erytromycy- 2015, the next two stages of the phase I clinical trial ny, cyprofloksacyny, moksyfloksacyny, gemifloksacy- were completed. In this stage, ascending doses of 800 ny, wankomycyny, a także chinuprystyny z dalfopry-

213 Izabela Karpiuk, Stefan Tyski and 1200 mg were administered to healthy men, with styną (25). Związek LCB01-0371 jest także skuteczny no serious adverse reactions observed. In December wobec prątków M. tuberculosis. Odwracalna mielo- 2015, the last two projects of the phase I clinical trial, supresja, zahamowanie czynności szpiku kostnego to which determined the effect of meal consumption on działanie niepożądane, które zarejestrowano po 4-6 the kinetics of the drug, were completed. The results tygodniach stosowania linezolidu. W modelu mysim of the clinical trials were not published, but general stwierdzono mielosupresję u 25%, 80% oraz 2% osob- information reported very good tolerability when ników po zastosowaniu przez okres 21 dni odpowied- administered for 3 weeks, and the occurrence of a nio linezolidu, tedizolidu i LCB01-0371 (26). Ponadto, number of side effects. In September 2016, recruitment związek LCB01-0371 wykazuje dobrą biodostępność started for a phase I clinical trial to assess the safety, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. tolerability and pharmacokinetics of LCB01-0371 W Stanach Zjednoczonych związek znajduje się administered intravenously at a dose of 400 mg. na etapie badań przedklinicznych. Natomiast, w Ko- In October 2016, recruitment for volunteers with rei Południowej ukończono już pięć projektów, a do pulmonary tuberculosis began for the phase II clinical kolejnych dwóch w niedługim czasie rozpocznie się trials of this compound. LegoChem Biosciences, Inc. rekrutacja. Pierwszy projekt I fazy badań klinicznych funded all studies regarding this compound, with the został zakończony w lutym 2013 r. i dotyczył okre- Korean Food and Drug Administration acting as the ślenia bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki supervisory institution (5). i farmakodynamiki związku LCB01-0371 u zdrowych The chemical structure of the MRX-I compound mężczyzn. Badania prowadzono z zastosowaniem li- (MicuRx) is similar to posizolid; however, it has a triple nezolidu w dawce 600 mg, jako leku porównawczego. fluorine substitution in the phenyl ring, and heterocyclic Związek LCB01-0371 podawano doustnie w 5 grupach, substituents are present on both sides of the distal ends w pojedynczej dawce 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg of the molecule. MRX-I exhibits antimicrobial activity i 600 mg (5). W grudniu 2013 r., a następnie w styczniu against MRSA, which is comparable to linezolid (27). 2015 r. zakończono kolejne dwa etapy I fazy badań kli- In addition, it is effective against VRE strains and nicznych, które w odróżnieniu od poprzednich opierały penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in vitro, się na podaniu dawki wielokrotnej 800 mg i 1200 mg like the other oxazolidinones (28). Similar to LCB01- zdrowym mężczyznom. Nie zaobserwowano poważ- 0371, MRX-I has a significantly lower potential for nych działań niepożądanych. W grudniu 2015 r. zakoń- myelosuppression, also showing 3- to 5-times weaker czono ostatnie dwa projekty I fazy badań klinicznych, inhibition of monoamine oxidase when compared to w których określano wpływ spożywanych posiłków na linezolid (29). This type of inhibition may enhance the kinetykę leku. Nie opublikowano wyników przepro- effect of serotonergic and adrenergic drugs, leading to wadzonych badań klinicznych, pojawiają się jedynie the risk of serotonin syndrome. ogólne informacje o bardzo dobrej tolerancji leku przy A compound named LCB01-0062 (LegoChem stosowaniu powyżej 7 dni (do 3 tygodni) oraz wystąpie- Biosciences) is currently at the stage of preclinical niu pewnej liczby działań niepożądanych. We wrześniu trials. It has in vitro antibacterial activity including 2016 r. rozpoczęła się rekrutacja do I fazy badań kli- MRSA, coagulase-negative staphylococci, methicillin- nicznych dotyczącej oceny bezpieczeństwa, tolerancji resistant enterococci and VRE (30). This compound i farmakokinetyki związku LCB01-0371 przyjmowane- has been demonstrated to be 4- to 8-fold more effective go w dawce 400 mg, dożylnie. Z kolei w październiku than linezolid, as confirmed in vivo in a mouse model 2016 r. zostanie uruchomiona rekrutacja, dotycząca po (30). raz pierwszy nie zdrowych ochotników, lecz chorych LegoChem Biosciences conducts preclinical stud- na gruźlicę płuc obejmującą II fazę badań klinicznych ies on the LCB01-0699 compound, also belonging to tego związku. Sponsorem wszystkich badań jest firma the oxazolidinone group, but only limited information LegoChem Biosciences, a organem nadzorującym Ko- on this compound is available. reańska Agencja ds. Żywności i Leków (5). It should be mentioned that cadazolid (ACT- Struktura chemiczna związku MRX-I (MicuRx) 179811; Actelion Pharmaceuticals) is also at the stage jest zbliżona do posizolidu, jednakże w pierścieniu fe- of clinical trials. This is a hybrid compound that com- nylowym następuje potrójna substytucja fluorem, a na bines two pharmacophoric systems, oxazolidinone and dystalnych końcach cząsteczki po obu stronach obecne quinolone. Cadazolid was presented in part III of this są heterocykliczne podstawniki. Związek MRX-I wy- series (3). Actelion Pharmaceuticals is currently re- kazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową porówny- cruiting participants to phase III clinical trials for the walną do linezolidu wobec MRSA (27). Poza tym, po- treatment of Clostridium difficile infection (5). dobnie jak pozostałe oksazolidynony, jest skuteczny in In addition, the novel compounds Tarocin A and vitro wobec szczepów VRE i opornych na penicylinę Tarocin B, which do not have any antimicrobial prop- Streptococcus pneumoniae (28). Podobnie jak związek

214 New preparations for antibacterial therapy V.Oxazolidinones Nowe preparaty do terapii przeciwbakteryjnej. V.Oxazolidinony erties, can restore the activity of selected β-lactam anti- LCB01-0371, MRX-I wykazuje znacznie niższy po- biotics against methicillin-resistant staphylococci. Ta- tencjał mielosupresji i jest 3-5 razy słabszym inhibito- rocin A belongs to the oxazolidinone group, while Ta- rem monoaminooksydazy w porównaniu do linezolidu rocin B to the benzimidazoles (31). Both compounds (29). Tego rodzaju inhibicja może nasilać działanie inhibit the synthesis of teichoic acids, which are com- leków adrenergicznych i serotoninergicznych, prowa- ponents of the cell wall of Gram-positive bacteria. Te- dząc do ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego. ichoic acids play an important role in the proliferation Na etapie badań przedklinicznych znajduje się zwią- of bacteria, the course of infection and response to zek oznaczony akronimem LCB01-0062 (LegoChem antibiotic therapy. Inhibition of the microbial capaci- Biosciences), którego spektrum aktywności przeciwbak- ty to synthesise teichoic acids allows the sensitivity of teryjnej in vitro obejmuje szczepy MRSA, gronkowce antibiotics to be restored, even in the presence of the koagulazo-ujemne oporne na metycylinę oraz enterokoki PBP2 protein (31). Despite the fact that Tarocin A and oporne na wankomycynę (30). Wykazano, że związek Tarocin B do not independently exhibit antimicrobi- jest 4-8 razy bardziej skuteczny niż linezolid, co zostało al activity, a synergistic effect with imipenem and di- potwierdzone in vivo w modelu mysim (30). LegoChem cloxacillin has been shown, for which the MIC values Biosciences prowadzi także badania przedkliniczne nad against strains of MRSA and MRSE were decreased związkiem oznaczonym jako LCB01-0699, który także more than 50-fold. The in vitro activity of these com- należy do oksazolidynonów, jednakże brak szerszych in- pounds was confirmed in vivo in a mouse model. Ta- formacji na temat tego związku. rocin A and Tarocin B represent compounds with huge Należy dodać, że na etapie badań klinicznych application potential. znajduje się także kadazolid (ACT-179811; Actelion Pharmaceuticals) – hybryda złożona z dwóch układów CONCLUSIONS farmakoforowych: oksazolidynonu i chinolonu. Ka- dazolid został przedstawiony w części III niniejszego Linezolid was the first representative of the cyklu (3). Aktualnie Actelion Pharmaceuticals rekru- oxazolidinones, and has had marketing authorisation tuje pacjentów do fazy III badań klinicznych w terapii since 2000. A series of adverse reactions have been biegunek o etiologii Clostridium difficile(5). reported as a result of its administration, as linezolid is Ponadto, odkryto nowe związki Tarocin A i Taro- toxic to the mitochondria of human cells. This is due cin B, które choć same nie mają właściwości przeciw- to the similarity between mitochondrial and bacterial bakteryjnych, to przywracają skuteczność wybranych ribosomes, which can manifest as lactic acidosis or antybiotyków β-laktamowych wobec opornych na peripheral neuropathy. It is also a weak inhibitor of metycylinę gronkowców. Tarocin A należy do grupy monoamine oxidase, and therefore, linezolid can oksazolidynonów, natomiast Tarocin B do benzimida- enhance the effect of serotonergic and adrenergic zoli (31). Oba związki, to inhibitory syntezy kwasów drugs, leading to serotonin syndrome. In addition, tejchojowych, będących składnikami ściany komórko- thrombocytopenia and anaemia rarely occur. However, wej bakterii Gram-dodatnich. Kwasy tejchojowe od- the unique mechanism of action of linezolid, combined grywają złożoną rolę w proliferacji bakterii, przebiegu with its antimicrobial activity against multidrug zakażenia i odpowiedzi na antybiotykoterapię. Pozba- resistant strains of Gram-positive bacteria, makes wienie drobnoustrojów zdolności do syntezy kwasów it a drug reserved for use only in the case of serious tejchojowych pozwala na przywrócenie wrażliwości infections, for which treatment with antibiotics already na antybiotyk, nawet w obecności białka PBP2a (31). on the market have been ineffective. Moreover, Pomimo tego, że Tarocin A i B nie wykazują samo- the undoubted advantage of oxazolidinones is their dzielnie efektywności przeciwbakteryjnej, udowod- excellent bioavailability via the oral route, ensuring niono ich synergistyczne działanie z imipenem i di- patient comfort. The search for new compounds from kloksacyliną, których wartości MIC zmniejszyły się this group with a good safety profile, wide spectrum of ponad 50-krotnie wobec szczepów MRSA i MRSE. antimicrobial activity and favourable pharmacokinetics Wyniki badań in vitro potwierdzono in vivo w modelu is extremely important. mysim. Tarocin A i Tarocin B stanowią olbrzymi po- The improved efficacy and good tolerability of the tencjał aplikacyjny. drug is dependent on its pharmacokinetic properties. Radezolid shows good penetration into tissues, as PODSUMOWANIE evidenced by a large distribution volume, as well as weak binding to plasma, which may lead to an Linezolid jest pierwszym przedstawicielem ok- agent uncontrolled increase into the free fraction, sazolidynonów, dopuszczonym do obrotu w 2000 r. and consequently, severe adverse reactions. The W wyniku jego stosowania zaobserwowano szereg activity of radezolid against Gram-negative strains działań niepożądanych. Linezolid jest toksyczny dla

215 Izabela Karpiuk, Stefan Tyski of H. influenzae and M. catarrhalis is deserving of mitochondriów komórek ludzkich ze względu na po- distinction. Sutezolid shows great promise, as it has the dobieństwo między rybosomami bakteryjnymi i mito- potential for use in the treatment of MDR tuberculosis, chondrialnymi, co może objawiać się w postaci kwasi- allowing the treatment time to be significantly cy mleczanowej lub neuropatii obwodowej. Jest także reduced. Furthermore, the synergism of sutezolid słabym inhibitorem monoaminooksydazy, może więc when combined with other first-line antimycobacterial nasilać działanie leków adrenergicznych i serotoniner- drugs significantly amplifies the bactericidal effect. For gicznych, prowadząc do wystąpienia zespołu seroto- reliable assessment of the activity of LCB01-0371 and ninowego. Ponadto występuje, choć rzadko, małopłyt- MRX-I compounds, the results of a phase II clinical kowość i niedokrwistość. Jednakże linezolid, dzięki trial are required. unikatowemu mechanizmowi działania, a także aktyw- The described compounds are hoped to assist ności przewciwbakteryjnej wobec wielolekopornych in overcoming the crisis associated with decreas szczepów bakterii Gram-dodatnich, to lek zarezerwo- therapeutic capabilities in the treatment of bacterial wany do użycia jedynie w przypadkach ciężkich za- infections. Unfortunately, the time required for a każeń, których leczenie dotychczas stosowanymi an- microorganism to acquire mechanisms of resistance to tybiotykami jest nieskuteczne. Co więcej, niewątpliwą a new antibiotic or new antibacterial chemotherapeutic zaletą oksazolidynonów jest ich doskonała biodostęp- agent is shorter than the introduction period of a new ność przy podaniu drogą doustną, co zapewnia kom- drug into medical practice. fort pacjenta. Poszukiwanie nowych związków z tej Oxazolidinones are an effective therapeutic grupy z dobrym profilem bezpieczeństwa, szerokim option in the treatment of infections caused by Gram- spektrum aktywności przeciwbakteryjnej i korzystną positive bacteria, but only few compounds have been farmakokinetyką jest niezwykle istotne. developed, which demonstrate activity against Gram- Zwiększona skuteczność i dobra tolerancja leku negative microorganisms. jest uzależniona od jego właściwości farmakoki- netycznych. Radezolid bardzo dobrze penetruje do REFERENCES tkanek, o czym świadczy duża objętość dystrybucji i w niewielkim stopniu wiąże się w białkami osocza, 1. Karpiuk I, Tyski S. Poszukiwanie nowych preparatów co może skutkować niekontrolowanym wzrostem stę- do terapii przeciwbakteryjnej. I. Nowe antybiotyki żenia wolnej frakcji i nasileniem działań niepożąda- i chemioterapeutyki dopuszczone do obrotu. Przegl nych. Zasługuje na wyróżnienie aktywność radezolidu Epidemiol 2012;66:567-73 wobec Gram-ujemnych szczepów, H. influenzae i M. 2. Karpiuk I, Tyski S. Poszukiwanie nowych preparatów catarrhalis. Duże nadzieje można pokładać w sutezo- do terapii przeciwbakteryjnej. II. Badania kliniczne; lidzie, który posiada potencjał do zastosowania w tera- nowe antybiotyki β-laktamowe i inhibitory β-laktamaz. pii wielolekoopornej gruźlicy płuc, dzięki czemu moż- Przegl Epidemiol 2013;67:135-40 3. Karpiuk I, Tyski S. Poszukiwanie nowych preparatów do liwe jest znaczne skrócenie czasu leczenia. Co więcej, terapii przeciwbakteryjnej. III. Nowe chemioterapeutyki synergizm sutezolidu w kombinacji z innymi lekami przeciwbakteryjne z grupy chinolonów w badaniach przeciwprątkowymi pierwszego rzutu istotnie wzmac- klinicznych. Przegl Epidemiol 2013;67:557-61 nia efekt bakteriobójczy. Do rzetelnej oceny związków 4. Karpiuk I, Tyski S. Poszukiwanie nowych preparatów LCB01-0371 i MRX-I niezbędne są rezultaty II fazy do terapii przeciwbakteryjnej. IV. Nowe chemiotera- badań klinicznych, na które należy jeszcze poczekać. peutyki przeciwbakteryjne z grup aminoglikozydów, Opisane związki stanowią nadzieję na przezwy- makrolidów i tetracyklin w badaniach klinicznych. ciężenie kryzysu związanego ze zmniejszaniem się Przegl Epidemiol 2015;69:865-70 potencjału terapeutycznego wobec zakażeń bakte- 5. http://www.clinicaltrials.gov ryjnych. Niestety, czas nabycia przez drobnoustroje 6. Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, et al. The mechanizmu oporności na nowy antybiotyk lub che- oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal mioterapeutyk przeciwbakteryjny jest zdecydowanie peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:13339-44 krótszy niż okres jego wprowadzania do lecznictwa. 7. Michalska K, Tyski S. Charakterystyka Oksazolidynony są skuteczną opcją terapeutyczną oksazolidynonów. Mikrobiol Med 1, 2004;38:19-23 w leczeniu zakażeń spowodowanych przez bakterie 8. Ager S, Gould K. Clinical update on linezolid in the Gram-dodatnie, natomiast wciąż niewiele jest związ- treatment of Gram-positive bacterial infections. Infect ków będących na etapie badań klinicznych wykazują- Drug Resist 2012;5:87-102 cych aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych. 9. Arias C, Vallejo M, Reyes J, et al. Clinical and microbiological aspects of linezolid resistance mediated by the cfr gene encoding a 23S rRNA methyltransferase. J Clin Microbiol 2008;46:892-6

216 New preparations for antibacterial therapy V.Oxazolidinones Nowe preparaty do terapii przeciwbakteryjnej. V.Oxazolidinony

10. Zhanel GG, Love R, Adam H, et al. Tedizolid: A novel 23. Global Alliance for TB Drug Development. Evaluation oxazolidinone with potent activity against multidrug- of early bactericidal activity in pulmonary tuberculosis. resistant Gram-positive pathogens. Drugs 2015;75:253- US National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov. 70 24. Adis International Ltd, part of Springer Science 11. Dougherty T, Pucci M. Antibiotics discovery and and Business Media http://adisinsight.springer.com/ developments. Chapter 8: Barbachyn M. Oxazolidinone drugs/800013296 antibacterial agents, Springer Science Business Media, LLC 2012, p. 288-289 25. Jeong J-W, Jung S-J, Lee H-H, et al. In vitro and in 12. Lawrence L, Danese P, DeVito J, et al. In vitro activities vivo activities of LCB01-0371, a new oxazolidinone. of the Rx-01 oxazolidinones against hospital and Antimicrob Agents Chemother 2010;54:5359-62 community pathogens. Antimicrob Agents Chemother 26. Oxazolidinone Antibiotics (LCB01-0371), http://www. 2008;52:1653-62 legochembio.com/file/4_en.pdf 13. Lemaire S, Tulkens PM, Bambeke FV. Cellular 27. Huang Y, Xu Y, Liu S, et al. Selection and characterization pharmacokinetics of novel biarylooxazolidinones of Staphylococcus aureus mutants with reduced radezolid in phagocytic cells: studies with macrophages susceptibility to the investigational oxazolidinone and polymorphonuclear neutrophils. Antimicrob Agents MRX-I. Int J Antimicrob Agents 2014;43:418-22 Chemother 2010;54:2540-48 28. Zhu DM, Wang W, Huang YQ, et al. Antibacterial 14. Lemaire S, Kosowska-Shick K, Appelbaum P, et spectrum of oxazolidinone MRX-I: potent activity al. Radezolid (RX-1741), a novel oxazolidinone, against multidrug-resistant Gram-positive pathogens. accumulates extensively within human macrophages and 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents PMNs and shows activity towards intracellular linezolid- and Chemotherapy (ICAAC). Washington, DC: sensitive and linezolid-resistant Staphylococcus aureus. American Society for Microbiology; 2012 [abstract Int J Antimicrob Agents 2009;34:S12 F-1497] 15. Cynamon MH, Klemens SP, et al. Activities of 29. Wang W, Wang Z, Chang Y, et al. In vitro safety of several novel oxazolidinones against Mycobacterium MRX-I, a safer oxazolidinone antibacterial agent. 52nd tuberculosis in a murine model. Antimicrob Agents Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemother 1999;43:1189-91 Chemotherapy (ICAAC). Washington, DC: American 16. Alffenaar JWC, van der Laan T, Simons S, et al. Society for Microbiology; 2012 [abstract F-1501] Susceptibility of clinical Mycobacterium tuberculosis 30. Jung S-J, Yun I-N-R, Park HS, et al. Antibacterial isolates to a potentially less toxic derivate of linezolid, activity of LCB01-0062, a novel oxazolidinone. Int J PNU-100480. Antimicrob Agents Chemother Antimicrob Agents 2012;40:539-43 2011;55:1287-89 31. Lee SH, Wang H, Labroli M, et al. TarO – specific 17. Williams KN, Brickner SJ, Stover CK, et al. Addition inhibitors of Wall teichoic acid biosynthesis restore of PNU-100480 to first-line drugs shortens the time β-lactam efficacy against methicillin-resistant needed to cure murine tuberculosis. Am J Respir Crit staphylococci. Sci Transl Med 2016;8:329-32 Care Med 2009;180:371-376 18. Wallis RS, Jakubiec WM, Kumar V. Biomarker- assisted dose selection for safety and efficacy in Received: 12.01.2017 early development of PNU-100480 for tuberculosis. Accepted for publication: 3.04.2017 Antimicrob Agents Chemother, 2011;55:567-74 Otrzymano: 12.01.2017 r. 19. Andrews J. To be or not to be exclusive: the sutezolid Zaakceptowano do publikacji: 3.04.2017 r. story. The Lancet Global Health 2016;4:e89-e90 20. Wookey A, Turner PJ, Greenhalgh JM. AZD2563, a novel oxazolidinone: definition of antibacterial Adress for corespondence: spectrum, assessment of bactericidal potential and the Adres do korespondencji: impact of miscellaneous factors on activity in vitro. Clin Prof. dr hab. Stefan Tyski Microbiol Infect 2004;10:247-54 Department of Antibiotics and Microbiology 21. Balasubramanian V, Solapure S, Iyer H. Bactericidal National Medicines Institute activity and mechanism of action of AZD5847, a novel Chełmska 30/34, 00-725 Warsaw oxazolidinone for treatment of tuberculosis. Anitmicrob +48 22 851 52 15 Agents Chemother 2014;58:495-502 e-mail: [email protected] 22. Lorian V, Antibiotics in laboratory medicine. 4th edition, Williams & Wilkins 1996, page 337

217