Clinical, Molecular, and Immune Analysis of Dabrafenib-Trametinib

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Supplementary Online Content

Chen G, McQuade JL, Panka DJ, et al. Clinical, molecular and immune analysis of dabrafenib-trametinib combination treatment for metastatic melanoma that progressed during BRAF inhibitor monotherapy: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncology. Published online April 28, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0509.

eMethods.

eReferences.

eTable 1. Clinical efficacy

eTable 2. Adverse events

eTable 3. Correlation of baseline patient characteristics with treatment outcomes

eTable 4. Patient responses and baseline IHC results

eFigure 1. Kaplan-Meier analysis of overall survival

eFigure 2. Correlation between IHC and RNAseq results

eFigure 3. pPRAS40 expression and PFS

eFigure 4. Baseline and treatment-induced changes in immune infiltrates

eFigure 5. PD-L1 expression

eTable 5. Nonsynonymous mutations detected by WES in baseline tumors

This supplementary material has been provided by the authors to give readers additional information about their work.

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Whole exome sequencing

Whole exome capture libraries for both tumor and normal samples were constructed using 100ng genomic DNA input and following the protocol as described by Fisher et al.,3 with the following adapter modification: Illumina paired end adapters were replaced with palindromic forked adapters with unique 8 base index sequences embedded within the adapter. In-solution hybrid selection was performed using the Illumina Rapid Capture Exome enrichment kit with 38Mb target territory (29Mb baited). The targeted region includes 98.3% of the intervals in the Refseq exome database. Dual-indexed libraries were pooled into groups of up to 96 samples prior to hybridization. The enriched library pools were quantified via PicoGreen after elution from streptavadin beads and then normalized to a range compatible with sequencing template denature protocols.

Libraries were sequenced using 76-bp paired-end reads. Output from Illumina software was processed by the Broad Picard data-processing pipeline to yield BAM files containing well-calibrated, aligned reads.

Cross-contamination between samples from other individuals was monitored with the ContEst algorithm.4 Somatic single-nucleotide variants in targeted exons were identified with the MuTect algorithm,5 and small insertions or deletions with Indelocator (http://www.broadinstitute.org/cancer/cga/indelocator). Alterations were annotated using Oncotator (http://www.broadinstitute.org/cancer/cga/oncotator) and manually reviewed in the Integrative Genomics Viewer (IGV).6 Statistical analysis of recurrently mutated genes was performed using MutSig.7 Copy number aberrations were quantified using ReCapSeg (http://gatkforums.broadinstitute.org/discussion/5640/recapseg-overview), and reported for each gene as the segmented normalized log2-transformed copy ratio between each tumor sample and a panel of normal samples.

Transcriptome sequencing

Total RNA was quantified using the Quant-iT™ RiboGreen® RNA Assay Kit and normalized to 5ng/ul. To generate transcriptome libraries, an automated variant method of the Illumina TruSeq™ Stranded mRNA Sample Preparation Kit was used, which preserves strand orientation of the RNA transcript. Briefly, 200ng of total RNA were used for each tumor sample. Poly(A)+ mRNA was isolated using oligo(dT) beads, followed by heat fragmentation and cDNA synthesis. cDNA libraries were then prepared (end repair, base ‘A’ addition, adapter ligation, and enrichment) using Broad designed indexed adapters substituted in for multiplexing. After enrichment, the libraries were quantified with qPCR using the KAPA Library Quantification Kit for Illumina Sequencing Platforms and then pooled equimolarly.

Pooled libraries were normalized to 2nM and denatured using 0.1 N NaOH prior to sequencing. Flowcell cluster amplification and sequencing were performed according to the manufacturer’s protocols using either the HiSeq 2000 or HiSeq 2500. Each run was a 101bp paired-end with an eight-base index barcode read. Data was analyzed using the Broad Picard Pipeline which includes de-multiplexing and data aggregation. Abundances of transcripts, expressed as fragments per kilobase of exon per million (FPKM, upper quartile normalized), were determined using RSEM.8

Immunohistochemistry

IHC on FFPE tumor tissues was performed using antibodies against BRAFV600E (Ventana 790-4855), pMAPK(ERK1/2) (Cell Signaling 4376), pS6 (Cell Signaling 4858), pPRAS40 (Cell Signaling 13175), CD8 (Leica PA0183), and PD-L1 (Cell Signaling 13684).

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 Circulating BRAF

Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from blood were subjected to total RNA isolation using mirVana™ kit (AM1560). Amount of circulating BRAFV600 was determined from PBMC-derived RNA using RT-PCR as previously described.9 Briefly, wildtype BRAF sequence was digested away by a restrictive endonuclease (TspR1) that preferably digests wildtype BRAF at codon V600 but not BRAFV600, allowing for the detection of BRAFV600 with a BRAFV600-specific RT-PCR assay.

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eReferences

1. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). European journal of cancer. Jan 2009;45(2):228-247. 2. Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Seminars in radiation oncology. Jul 2003;13(3):176-181. 3. Fisher S, Barry A, Abreu J, et al. A scalable, fully automated process for construction of sequence-ready human exome targeted capture libraries. Genome biology. 2011;12(1):R1. 4. Cibulskis K, McKenna A, Fennell T, Banks E, DePristo M, Getz G. ContEst: estimating cross-contamination of human samples in next-generation sequencing data. Bioinformatics. Sep 15 2011;27(18):2601-2602. 5. Cibulskis K, Lawrence MS, Carter SL, et al. Sensitive detection of somatic point mutations in impure and heterogeneous cancer samples. Nature biotechnology. Mar 2013;31(3):213-219. 6. Robinson JT, Thorvaldsdottir H, Winckler W, et al. Integrative genomics viewer. Nature biotechnology. Jan 2011;29(1):24-26. 7. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. Jul 11 2013;499(7457):214-218. 8. Li B, Dewey CN. RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or without a reference genome. BMC bioinformatics. 2011;12:323. 9. Panka DJ, Buchbinder E, Giobbie-Hurder A, et al. Clinical utility of a blood-based BRAF(V600E) mutation assay in melanoma. Molecular cancer therapeutics. Dec 2014;13(12):3210-3218.

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eTable 1 Clinical efficacy

Confirmed Response No. %

CR 0 0

PR 2 9

SD 7 30

PD 11 48

NE 3 13

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eTable 2 Adverse events

All Grades Grade III/IV AE Number % Number % Any event 24 10 17 71

Fever 12 50 0 0 Nausea/vomiting 12 50 0 0 Fatigue 9 38 0 0 Chills 7 29 0 0 Dry mouth 6 25 0 0 Headache 6 25 0 0 Arthralgias 6 25 1 4 Anorexia 5 21 0 0 Constipation 5 21 0 0 Rash 5 21 0 0 Hot flashes 4 17 0 0 Actinic keratosis 0 0 0 0 Cutaneous SCC 0 0 0 0 Decreased ejection fraction 2 8 1 4

Blurred vision 1 4 0 0 Chorioretinopathy 0 0 0 0

Note: Adverse events occurring in >15% of patients and events of special interest

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eTable 3 Correlation of baseline patient characteristics with treatment outcomes

Variable PFS P-Value P-Value Hazard Ratio Disease Control Odds Ratio Age 0.99 0.36 1.32 0.72 Male Sex 0.99 0.98 6.67 0.12 Duration of Prior BRAFi 0.29 0.01 21.33 0.015 >6 months

ECOG Performance Score 1- 1.05 0.92 0.60 0.58 2 Disease Stage 0.96 0.93 1.40 0.71 IIIC-M1B Mutation 0.99 0.99 2.86 0.42 V600K/R Baseline LDH 1.75 0.21 0.50 0.50 Elevated Time Lapse from Prior BRAFi 0.70 0.53 1.29 0.82 >0 months

BRAFi Best Response 2.10 0.16 0 0.74 SD/PD MORs: Only MAPK Pathway 0.42 0.19 3.75 0.32 Reactivation

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eTable 4 Patient responses and baseline IHC results Nu Pati PFS MAPK MAPK pPRAS4 pPRAS4 pS6 pS6 DC? mbe ent (weeks score class 0 score 0 class score class (1=yes, r ) 0=no) 1 Pt0 33.3 -0.06 Low 0.8 Low -1.0 Low 1 1 2 Pt0 12.7 0.30 High 0 Low -1.2 Low 1 2 3 Pt0 8.6 0 3 4 Pt0 19.4 5 5 Pt0 7.9 -0.61 Low 1.2 High 0.4 High 0 8 6 Pt0 3.9 0.67 High 2 High -0.7 Low 0 9 7 Pt1 2.3 1.07 High 2.7 High 1.5 High 0 8 Pt1 5.4 0 1 9 Pt1 15.0 1.31 High 0.2 Low 1.1 High 1 2 10 Pt1 7.6 1.51 High 1.6 High 0 3 11 Pt1 12.9 -0.55 Low 1 4 12 Pt1 32.0 1 5 13 Pt1 15.9 0.71 High 1 7 14 Pt1 35.9 0.51 High 1 8 15 Pt1 3.4 -0.47 Low 0.05 Low -0.8 Low 0 9 16 Pt2 15.9 0.67 High 0.8 High 0 0 17 Pt2 15.9 0.67 High -0.9 Low 0 1 18 Pt2 16.3 1 2 19 Pt2 23.6 1 3 20 Pt2 0.6 4 21 Pt2 7.9 0.48 High 1.1 High 0 6 22 Pt2 11.9 1.51 Low 1.3 High 0 7 23 Pt2 15.9 0 8 Note: Missing value= not evaluable, DC=Disease control

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eFigure 1 Kaplan-Meier analysis of overall survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0 20406080100 N at risk All 23 16 9 3 1 1

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eFigure 2 Correlation between IHC and RNAseq results

A) MAPK activity 4

R2=0.8, p=0.003 pMAPKI HC score 1

0 -1.0 -0.5 0.00 .5 1.01 .5 2.0 MAPK z-score

B) Immune infiltrates 0.25

0.20

0.15

0.10 R2=0.71, p=0.004 CD8f ractionb yI HC

0.05

0.00 -1 0123 TCGA immune sig. z-score

(A) Phospho_MAPK IHC score (y-axis, product of fraction positive cells and intensity) significantly correlated with MAPK z-score (x-axis, determined by centering and averaging MAPK-controlled gene expression from RNAseq data). (B) Fraction of CD8-positive cells (y-axis, pathologist-assessed fraction from IHC) significantly correlated with TCGA immune signature z-score (x-axis, determined by centering and averaging expression of TCGA high-immune genes from RNAseq data).

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eFigure 3 pPRAS40 expression and PFS

A)pPRAS40 IHC B)

3 pPRAS40 low pPRAS40 high

pPRAS40I HC score Mean=1. 0

0 Pt02 Pt19 Pt12 Pt01 Pt08 Pt09 Pt10 Pt10 C) Pt02

(A) Images of pPRAS40 IHC in baseline biopsies of patient 10 (pPRAS40-high) and patient 2 (pPRAS40-low). (B) Pathologist-assessed scores (product of fraction positive cells and intensity) of pPRAS40 in 7 baseline tumors evaluated by IHC. Patients were grouped into pPRAS40-high and -low groups according to whether their pPRAS40 IHC scores were greater or smaller than the mean. (C) K-M PFS curves of patients with high- or low- baseline pPRAS40. The difference between the curves was not statistically significant (HR=5.72, p=0.13 by log rank test).

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eFigure 4 Baseline and treatment-induced changes in immune infiltrates

A) Pt02 Pt19 Pt26 Pt27 Baseline

50µm 50µm 50µm 50µm CD8 IHC On-treatment 50µm50µm 50µm 50µm

B) C)

(A) Representative images of CD8 IHC on baseline and on-treatment tumors of four patients. (B) Heatmap of log2 gene expression (mean-centered) for 105 genes that define the TCGA high-immune subtype in 14 tumors analyzed by RNaseq (T1=baseline, T2=on-treatment, and T3=disease progression). Immune z-score represents the normalized and averaged expression level of the 105 genes. Arrows point from baseline tumors to their matched on-treatment tumors. (C) RNA expression of lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK) and Granzyme B (GZMB) in baseline (pre) and on- treatment (on) tumors. FPKM=fragments per kilobase of exon per million fragments mapped.

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eFigure 5 PD-L1 expression

A) Pt20 Pt01 Pt26 Baseline On-treatment

(A) Images of PD-L1 IHC in baseline and on-treatment tumors from 3 patients. (B) Pathologist-assessed PD-L1 IHC score (product of positive cell fraction and intensity) in 13 baseline tumors analyzed. Patients 2, 12, 19, 20, 26, and 27 also have PD-L1 IHC scores available from matched on-treatment biopsies, and these scores are also shown.

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 eTable 5. Nonsynonymous mutations detected by WES in baseline tumors

Gene symbol Patient Protein_ Change ref_ alt_ Variant Allele count count Frequency

ANK2 Pt01 p.S2830F 13 538 0.98 CPNE3 Pt01 p.P477S 9 245 0.96 DKK2 Pt01 p.G161E 7 185 0.96 DKK2 Pt01 p.G161R 7 184 0.96 C8orf34 Pt01 p.L127F 5 120 0.96 TTN Pt01 p.S7076F 4 92 0.96 SMEK3P Pt01 p.P617L 4 82 0.95 MYBPC3 Pt01 p.P1243R 5 101 0.95 ANKRD62 Pt01 p.Q211H 1 19 0.95 RIMS2 Pt01 p.R257K 10 185 0.95 RIC3 Pt01 p.G64E 7 120 0.94 MUC5B Pt01 p.G150S 4 67 0.94 ANGPT1 Pt01 p.E232K 12 201 0.94 CYP2C8 Pt01 p.F65C 7 116 0.94 TP63 Pt01 p.D83N 12 173 0.94 ARL6IP6 Pt01 p.P186S 5 69 0.93 ATP13A4 Pt01 p.E339K 9 122 0.93 ANK3 Pt01 p.L2515F 4 54 0.93 ARIH2 Pt01 p.P56L 10 133 0.93 SLC22A24 Pt01 p.S339F 8 103 0.93 SLIT1 Pt01 p.E983K 3 38 0.93 LRRC8B Pt01 p.S346F 5 63 0.93 LOC440040 Pt01 p.D228N 15 186 0.93 ATM Pt01 p.T2438R 13 159 0.92 EFCAB6 Pt01 p.P479S 9 108 0.92 CDHR5 Pt01 p.R186K 11 118 0.91 IL10RA Pt01 p.S563* 20 210 0.91 SDR16C5 Pt01 p.M142I 14 145 0.91 KDM6A Pt01 p.P428L 17 169 0.91 MYO3A Pt01 p.R1548C 15 146 0.91 OR51G2 Pt01 p.P163S 13 119 0.90 COL4A3 Pt01 p.G807R 19 163 0.90 L3MBTL4 Pt01 p.P350L 2 17 0.89 C1orf173 Pt01 p.D700A 13 110 0.89 CHST10 Pt01 p.S169F 8 64 0.89 COL6A3 Pt01 p.M906I 19 147 0.89 VGLL3 Pt01 p.G96R 15 116 0.89

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 SPAG17 Pt01 p.P1828S 2 15 0.88 RGPD3 Pt01 p.E1745D 26 193 0.88 DLG3 Pt01 p.M173I 4 29 0.88 COL16A1 Pt01 p.G962E 8 56 0.88 TTN Pt01 p.V6141M 17 118 0.87 ANK3 Pt01 p.R412Q 8 53 0.87 GNB4 Pt01 p.S72R 7 37 0.84 GPR176 Pt01 p.S450F 11 52 0.83 HK3 Pt01 p.S7L 6 22 0.79 PGM2 Pt01 p.H239Y 29 105 0.78 CYLC1 Pt01 p.D342N 9 32 0.78 TNR Pt01 p.P1135L 62 205 0.77 TRIM67 Pt01 p.G574D 19 60 0.76 SAMD9L Pt01 p.R633K 46 142 0.76 TRIM67 Pt01 p.G574S 19 58 0.75 HMCN1 Pt01 p.G5095E 89 268 0.75 ARR3 Pt01 p.W199* 4 12 0.75 TYW1B Pt01 p.V420L 17 46 0.73 TFR2 Pt01 p.P555L 58 152 0.72 DCAF4L1 Pt01 p.E93K 112 253 0.69 IL7R Pt01 p.S387F 35 79 0.69 KIF4B Pt01 p.S477L 78 161 0.67 BRAF Pt01 p.V600E 109 224 0.67 JAKMIP1 Pt01 p.R379W 47 95 0.67 CYFIP2 Pt01 p.R726* 31 62 0.67 MUC17 Pt01 p.E3082K 26 50 0.66 ROS1 Pt01 p.M1363I 35 64 0.65 CEP72 Pt01 p.S65F 50 87 0.64 IGDCC4 Pt01 p.S1209F 31 51 0.62 PCDHAC2 Pt01 p.G918S 46 75 0.62 REV3L Pt01 p.P2364L 29 47 0.62 MUC16 Pt01 p.S11312L 50 81 0.62 EBF2 Pt01 p.P534S 5 8 0.62 DMP1 Pt01 p.T143I 139 220 0.61 NLRP2 Pt01 p.H936Y 158 234 0.60 PSG3 Pt01 p.P171L 75 111 0.60 KCNJ8 Pt01 p.R400K 164 236 0.59 CAMSAP3 Pt01 p.P860S 48 69 0.59 SERPINB3 Pt01 p.D306N 87 125 0.59 PAK7 Pt01 p.E542K 55 79 0.59 C6orf170 Pt01 p.S223L 38 54 0.59

Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/30/2021 FFAR3 Pt01 p.D286N 66 93 0.58 CCDC102B Pt01 p.P35S 106 148 0.58 PCDHB15 Pt01 p.R185Q 72 100 0.58 ACRBP Pt01 p.G430E 76 101 0.57 TNXB Pt01 p.G2532R 74 98 0.57 CIC Pt01 p.S317F 95 125 0.57 TSHR Pt01 p.M572I 102 134 0.57 BTN2A2 Pt01 p.P250S 94 123 0.57 NLRP5 Pt01 p.A21_splice 37 48 0.56 SLCO1A2 Pt01 p.S635L 122 158 0.56 RFPL4B Pt01 p.R4H 35 44 0.56 ROR2 Pt01 p.S758L 87 108 0.55 GPR98 Pt01 p.P1670L 42 52 0.55 FAM160B2 Pt01 p.G141R 43 53 0.55 ZNF841 Pt01 p.R336W 93 114 0.55 RGS3 Pt01 p.P819L 18 22 0.55 SIRPG Pt01 p.D320N 158 190 0.55 ZKSCAN3 Pt01 p.A32T 125 146 0.54 ADAMTSL3 Pt01 p.G1444R 79 92 0.54 RGS3 Pt01 p.P819S 19 22 0.54 DOCK5 Pt01 p.H36Y 68 77 0.53 CDC42BPB Pt01 p.K1103_splice 25 27 0.52 DBX2 Pt01 p.P264S 17 18 0.51 SUOX Pt01 p.N195D 53 55 0.51 FHOD3 Pt01 p.G888R 30 31 0.51 ZNF644 Pt01 p.P620S 74 75 0.50 IGF2BP1 Pt01 p.E95K 115 116 0.50 AX746654 Pt01 p.S137F 169 170 0.50 OR6C4 Pt01 p.M1I 13 13 0.50 C16orf11 Pt01 p.D319N 47 47 0.50 CDC42BPB Pt01 p.K1103_splice 25 25 0.50 COL6A3 Pt01 p.S1123F 20 20 0.50 RAMP3 Pt01 p.E30K 93 90 0.49 C19orf57 Pt01 p.P559S 35 33 0.49 SCNN1B Pt01 p.P285S 226 212 0.48 SKIL Pt01 p.Y57H 28 26 0.48 SCNN1B Pt01 p.P285L 225 208 0.48 DIS3L2 Pt01 p.Q70_splice 26 24 0.48 CAPN13 Pt01 p.P423S 148 136 0.48 DST Pt01 p.P340S 51 46 0.47 TDRD12 Pt01 p.D1118N 29 26 0.47

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