max-planck-institut für biochemie max planck institute of biochemistry

MF | 1 Kontakt Contact

Max-Planck-Institut für Biochemie Am Klopferspitz 18 D - 82152 Martinsried Tel.: + 49 (89) 8578 - 0 Fax: + 49 (89) 8578 - 3777

Öffentlichkeitsarbeit Anja Konschak Tel.: + 49 (89) 8578 - 2824 Fax: + 49 (89) 8578 - 2943 E-Mail: [email protected] Inhalt Content

Forschungsziele Aims of Research 4-5 Daten und Fakten Facts and Figures 6-7 Die Max-Planck-Gesellschaft The Max Planck Society 8-9

Strukturforschung Structural Research 10-11 Molekulare Strukturbiologie Molecular Structural Biology 12-13 Molekulare Mechanismen der DNA-Reparatur Molecular Mechanisms of DNA Repair 14-15 Zelluläre Strukturbiologie Structural Cell Biology 16-17 Modellierung von Proteinkomplexen Modeling of Protein Complexes 18-19 Chromosomale Organisation und Dynamik Chromosome Organization and Dynamics 20-21 Zelluläre Biochemie Cellular Biochemistry 22-23 Chaperonin-vermittelte Proteinfaltung Chaperonin-Assisted Protein Folding 24-25 Intraflagellärer Transport Intraflagellar Transport 26-27 Zellulärer Membrantransport Cellular and Membrane Trafficking 28-29

Zellbiologie, Signal­übertragung und Regulation Cell Biology, Signal Transduction and Regulation 30-31 Molekulare Grundlagen des Proteintransports Molecular Basis of Protein Trafficking 32-33 Computational Systems Biochemistry Computational Systems Biochemistry 34-35 Molekulare Medizin Molecular Medicine 36-37 Molekulare Mechanotransduktion Molecular Mechanotransduction 38-39 Computational Biology Computational Biology 40-41 Molekulare Zellbiologie Molecular Cell Biology 42-43 Molekulare Bildgebung und Bionanotechnologie Molecular Imaging and Bionanotechnology 44-45 Neuroinflammation und Mukosale Immunologie Neuroinflammation and Mucosal Immunology 46-47 Proteomics und Signaltransduktion Proteomics and Signal Transduction 48-49 Experimentelle Systemimmunologie Experimental Systems Immunology 50-51 Chromatin-Biologie Chromatin Biology 52-53 Translationale Medizin Translational Medicine 54-55 DNA-Replikation und Genom-Integrität DNA Replication and Genome Integrity 56-57 Angeborene Immunität Innate Immunity 58-59 Muskeldynamik Muscle Dynamics 60-61 Zelluläre und molekulare Biophysik Cellular and Molecular Biophysics 62-63 Genomische Stabilität Maintenance of Genome Stability 64-65 Molekularbiologie Molecular Biology 66-67 Molekulare Membran- und Organell-Biologie Molecular Membrane and Organelle Biology 68-69 Biologie der Chromosomen Chromosome Biology 70-71

Emeritus Direktoren Emeritus Directors 72-73 Max Planck Fellows und Externe Mitglieder Max Planck Fellows and External Members 74-75 2 | 3 Vernetzte Forschung Networked Research 76-77 Die Wissenschaftlichen Facilities The Scientific Facilities 78-79 Soziale Dienste Social Services 80-81 Ausbildung am MPI für Biochemie Training at the MPI of Biochemistry 82-83 Organisation Organization 84 Impressum Imprint 85

Stand: Sommer 2015 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Forschungsziele Spurensuche im molekularen Räderwerk der Zelle

Aims of Research Searching for Clues to the Molecular Mechanisms of the Cell

ebende Zellen sind hochkomplexe Gebilde, in iving cells are highly complex entities in which Ldenen eine Vielzahl von Molekülen zusammen La multitude of molecules work together to arbeitet, damit unser Organismus funktioniert. make our organism function. Without proteins  Ohne Eiweiße (Proteine) wäre dies undenkbar: this would be inconceivable: They coordinate Sie koordinieren das Räderwerk der Zelle, indem the mechanisms of the cell by implementing the Proteine sie die in den Genen enthaltenen Informationen information contained in the genes into cellular Eiweiße (Proteine) sind große Moleküle, die aus in zelluläre Abläufe und Strukturen übersetzen. processes and structures. Proteins give cells their zu Ketten verbundenen Proteine verleihen den Zellen ihre Gestalt und shape and are the main protagonists in all cellular Aminosäuren aufgebaut sind die Hauptakteure in allen Zellprozessen: sei processes – whether they transport substances, sind. Diese Ketten können es, indem sie Stoffe transportieren, Botschaf- convey messages or carry out vital processes in bis zu mehrere tausend ten übermitteln oder als molekulare Maschinen their role as molecular machines. Aminosäuren lang sein. Der Standardsatz, aus dem lebenswichtige Prozesse durchführen. What decides which genes are translated alle Proteine zusammen- Was aber entscheidet, welche Gene in into proteins? How do proteins regulate highly gesetzt werden, besteht Proteine übersetzt werden? Wie steuern Pro- complex cell processes and how do cells aus 21 verschiedenen Ami- teine hochkomplexe Zellprozesse und wie communicate with each other? Which control nosäuren. Jedes Protein kommunizieren Zellen miteinander? Welche mechanisms are effective in these processes and besitzt eine ganz bestimmte dreidimensionale Struktur, Kontroll­mechanismen werden dabei wirksam what happens when errors occur? die entscheidend ist, damit und was geschieht bei Fehlern? All these are questions that the scientists of es korrekt funktioniert. All dies sind Fragen, denen die Wissenschaft- the Max Planck Institute (MPI) of Biochemistry ler am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie are seeking to answer. To elucidate the rules of Proteom nachgehen. Um zu verstehen, nach welchen Re- cell division and specialization and to understand Die Gesamtheit aller Pro- teine in einem Lebewesen, geln Zellen sich teilen, sich spezialisieren und ihre how cells fulfill their tasks in the body, the einem Gewebe, einer Zelle Aufgaben im Körper erfüllen, untersuchen sie die scientists are investigating the structure and oder einem Zellbestand- Struktur und die Funktion der beteiligten Mole­ function of the molecules involved. The size of teil zu einem bestimmten küle. Die Größenskala der „Untersuchungsobjek- the “study subjects” ranges in scale from the Zeitpunkt. te“ reicht dabei von einzelnen Molekülen über die individual molecule and the cell up to entire Zelle bis hin zu ganzen Geweben und Organis- tissues and organisms. With this research focus, men. Mit diesen Forschungsschwerpunkten ist the Institute is an international leader in protein das Institut in der Proteinforschung international research. Increasingly, the Institute’s classic führend, wobei seine klassischen Forschungs- research areas of structural, cell and molecular bereiche Struktur-, Zell- und Molekularbiologie biology and biochemistry are developing in the sowie Biochemie sich zunehmend in Richtung direction of structural biochemistry, systems strukturelle Biochemie, Systembiologie, Biophy- biology, biophysics, genetics and new imaging sik, Genetik und neue Bildgebungsmethoden methods. Moreover, computational biology is  entwickeln. Zudem spielen computergestützte playing an increasing significant role. Proteins Methoden eine zunehmend große Rolle. Biomedical basic research is likewise an Proteins are large Die biomedizinische Grundlagenforschung ist important aspect, because disturbances of molecules which are ebenfalls ein wichtiger Aspekt, denn Störungen cellular signal transduction or abnormal protein made of amino acids der zellulären Signalübertragung oder fehler­ structures lead to diseases such as cancer, linked together in chains. These chains hafte Proteinstrukturen führen zu Krankheiten diabetes or Alzheimer’s. Deeper insight into the can be up to several wie Krebs, Diabetes oder Alzheimer. Der tiefere cellular mechanisms and structures also helps thousand amino acids Einblick in zelluläre Mechanismen und Strukturen to better understand the pathogenesis of these long. The standard set hilft auch, die Entstehung dieser Krankheiten bes- diseases and to develop new strategies for of all proteins consists ser zu verstehen und neue Therapiestrategien zu therapy. of 21 different amino acids. Each protein entwickeln. For their analyses, the researchers use a has a specific three- Für ihre Analysen verwenden die Forscher broad spectrum of ultra-modern methods often dimensional structure ein breites Spektrum hochmoderner Me- developed at the Institute. The methodological which is essential for it thoden, die oft direkt am Institut entwickelt expertise, which has increased over the years and to function correctly. wurden. Die über Jahre gewachsene metho- covers all of the research areas of the Institute, Proteome dische Expertise, die sämtliche Forschungs- is a special strength of the MPI of Biochemistry. The totality of all bereiche des Instituts abdeckt, ist eine be- In particular, new methods in electron and proteins in an organism, sondere Stärke des MPI für Biochemie. Sie light microscopy and mass spectrometry offer a tissue, a cell or a macht die Umsetzung der Forschungsvorhaben previously unimagined opportunities for gaining cell component at a überhaupt erst möglich. Insbesondere neue insights into cells. particular point in time. Methoden in der Elektronen- und Lichtmikros- kopie sowie der Massenspektrometrie bieten einzigartige Möglichkeiten, Einblicke in Zellen zu gewinnen.

4 | 5 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Daten und Fakten

Facts and Figures

as MPI für Biochemie ist ein internationales he MPI of Biochemistry is an international DForschungsinstitut, dessen Wissenschaftle- Tresearch Institute whose scientists are rinnen und Wissenschaftler sich vor allem mit der primarily concerned with research on the structure Erforschung der Struktur und Funktion von Prote- and function of proteins. The excellence of inen beschäftigen. Die hohe Qualität der Wissen- research at the Institute is reflected in the quality schaft am Institut wird sowohl durch die exzellen- and number of publications in international, peer- te Publikationsleistung als auch durch zahlreiche reviewed journals and in the numerous prizes and Preise und Auszeichnungen deutlich. Seit der awards that scientists have received. Since the Gründung der Max-Planck-Gesellschaft erhielten founding of the Max Planck Society, scientists Mitarbeiter des Instituts zwei Mal die höchste at the MPI of Biochemistry have twice been Auszeichnung, die einem Wissenschaftler verlie- awarded the most distinguished prize that can hen werden kann: 1988 wurde Robert Huber und be conferred to a scientist: In 1988 Robert Huber seinen ehemaligen Kollegen Johann Deisenhofer and his former colleagues Johann Deisenhofer und Hartmut Michel für die Aufklärung der dreidi- and Hartmut Michel received the Nobel Prize in mensionalen Struktur von an der Photosynthese Chemistry for the determination of the three- beteiligten Proteinen der Nobelpreis für Chemie dimensional structure of proteins involved in verliehen. photosynthesis. 1964 ging der Nobelpreis für Physiologie oder In 1964 the Nobel Prize in Physiology or Medizin an Feodor Lynen für seine Arbeiten über Medicine was awarded to Feodor Lynen for den Mechanismus und die Regulierung des Cho- his discoveries concerning the mechanism lesterin- und Fettsäurestoffwechsels. Lynen and regulation of the cholesterol and fatty acid war damals Direktor des MPI für Zellche- metabolism. At that time director of the MPI of mie und gehörte zu den Gründungsdirek- Cell Chemistry, Lynen was one of the founding toren des heutigen MPI für Biochemie. directors of the today’s MPI of Biochemistry. Von der Lederforschung zur Biochemie From Leather Research to Biochemistry

In seiner heutigen Struktur entstand das Institut In its present structure, the MPI of Biochemistry 1973 durch die Fusion von drei in München an- was created in 1973 through the fusion of sässigen MPIs: Dem ursprünglichen MPI für Bio- three MPIs located in Munich: the original MPI chemie, 1913 als Kaiser-Wilhelm-Institut in Berlin- of Biochemistry, founded in 1913 as a Kaiser Dahlem gegründet, dem MPI für Eiweiß- und Wilhelm Institute in Berlin-Dahlem, the MPI of Lederforschung und dem MPI für Zellchemie. Protein and Leather Research and the MPI of Cell Mit der Neugründung am südwestlichen Stadt- Chemistry. With the new founding of the Institute rand von München hat die Max-Planck-Gesell- at the southwest perimeter of Munich, the schaft die Keimzelle des biowissenschaftlichen Max Planck Society set the cornerstone for the Forschungscampus geschaffen, der Martinsried bioscience research campus, which has made heute zu einem Treffpunkt für Wissenschaftler Martinsried a meeting place for scientists from aus aller Welt macht. all over the world. Mit rund 850 Mitarbeitern gehört das Institut With around 850 employees, the Institute is heute zu den größten biologisch-medizinisch aus- one of the largest biologically-medically oriented gerichteten Forschungseinrichtungen der Max- research institutes of the Max Planck Society. Planck-Gesellschaft. In derzeit zehn Forschungs- Approximately 500 scientists from 45 different abteilungen und rund 25 Forschungsgruppen countries work together in currently ten research arbeiten etwa 500 Wissenschaftler aus 45 ver- departments and about 25 research groups and 6 | 7 schiedenen Nationen zusammen, die von zentra- are supported by central service facilities. The len Serviceeinrichtungen unterstützt werden. Der annual budget of the Institute amounts jährliche Etat des Instituts beträgt rund 50 Milli- to around 50 million euros, of which onen Euro, davon sind circa zehn Millionen Euro approximately ten million euros Drittmittel, die für spezielle Forschungsprojekte are third-party grants for specific eingeworben wurden. research projects. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Die Max-Planck-Gesellschaft Spitzenforschung im Dienst der Allgemeinheit

The Max Planck Society Cutting-Edge Research as a Basic Premise

as MPI für Biochemie ist eine von zur Zeit he MPI of Biochemistry is one of recently D83 Forschungseinrichtungen der Max-Planck- T83 research institutes of the Max Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften Society (MPS), which was founded in 1948 as e. V. (MPG). Die unabhängige, gemeinnützige For- successor organization of the Kaiser Wilhelm schungsorganisation wurde 1948 als Nachfolge- Society for the Advancement of Science. The institution der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft zur goal of the MPS as non-profit, independent Förderung der Wissenschaften gegründet. Ziel der research organization is to promote basic MPG ist es, Grundlagenforschung im Dienste der research in the service of the general public. It Allgemeinheit zu fördern. Sie wird hauptsächlich is mainly financed through public funds allocated durch öffentliche Mittel des Bundes und der Län- by the federal and state governments. However der finanziert, ist aber keine staatliche Einrichtung, it is not a state-run institution, but a registered sondern ein eingetragener Verein. association. „Dem Anwenden muss das Die Forschung an den MPIs widmet sich ins- In particular, the MPS takes up new and Erkennen vorausgehen.“ besondere neuen, innovativen Themen, die an innovative research areas not, or not yet, (Max Planck) den Universitäten nicht oder noch nicht bearbei- investigated at German universities. In order Max Planck (1848-1947) war Namenspatron und Ehren­ tet werden. Dazu werden herausragende Wis- to achieve this, the MPS recruits outstanding präsident der Max-Planck- senschaftler an bestehende Institute berufen, die scientists from all over the world. They redefine Gesellschaft. Er gilt als Forschungsfelder an den Instituten neu definiert the research areas at existing institutes or found Begründer der Quantentheorie und neue Institute gegründet – so kann auf ver- new institutes to react flexibly to changed und zählt zu den bedeutendsten änderte Anforderungen flexibel reagiert werden. demands and requirements. The excellent Physikern des 20. Jahrhunderts. 1918 erhielt Max Planck den Die exzellente Forschung in den MPIs macht die research carried out in the MPIs makes the MPS Nobelpreis für Physik. MPG zu einer tragenden Säule der deutschen For- one of the main pillars of German research and schungslandschaft und verhilft ihr auch internatio- has helped it attain a top position internationally. “Insight must precede nal zu einer Spitzenstellung. Beispielhaft dafür ist This is also underlined by 18 Nobel Prize Winners application.” (Max Planck) auch die Verleihung des Chemie-Nobelpreises an of the MPS. The last one was Stefan Hell, Max Planck (1848-1947) was name patron and honorary den Göttinger Max-Planck-Direktor Stefan Hell im Director at the MPI for Biophysical Chemistry president of the Max Planck Jahre 2014. Er ist bereits der 18. Nobelpreisträger in Göttingen, who has been awarded the 2014 Society. He is considered der MPG. Nobel Prize in Chemistry. to be the father of quantum In der Gestaltung der Forschung besitzen die The individual institutes perform their scientific mechanics and was one of the MPIs große Freiheiten: Sie können über Auswahl research freely and independently: They decide most important physicists of the 20th century. In 1918 Max und Durchführung ihrer Projekte weitgehend un- on their own which scientific projects to select Planck was awarded the Nobel abhängig entscheiden und verfügen hierfür über and how to carry them out. Furthermore, each Prize in Physics. einen eigenen, selbst verwalteten Haushalt – das institute has its own, self-managed budget – this

Tag der offenen Tür Alle zwei Jahre veranstalten das MPI für Biochemie und das MPI für Neurobiologie einen gemeinsamen Tag der offenen Tür. In Laborführungen und Vorträgen haben Interessierte Gelegenheit, Wissenschaft live zu erleben und einen Blick hinter die Kulissen zu werfen.

Open Day Every two years the MPI of Biochemistry and the MPI of Neurobiology organize a joint Open Day. During lab tours and lectures, visitors can look behind the scenes and experience science ‘live’. ist in der deutschen Forschungslandschaft einma- is unique in the German research landscape. lig. Das entscheidende Kriterium bei Berufungen The deciding factor in making appointments und bei der Forschungsförderung ist die fachliche and allocating research funding is the scientific Qualität der Wissenschaftler beziehungsweise quality of the researcher or the institutes, which der Institute, die alle zwei bis drei Jahre von ei- are evaluated every two to three years by an nem internationalen Fachbeirat begutachtet wer- international panel of experts. The Board of den. Die Schnittstelle zur Öffentlichkeit bildet das Trustees, which is comprised of representatives Kuratorium, dem neben Wissenschaftlern auch of the press, industry and politics as well as Vertreter aus Presse, Wirtschaft und Politik ange- scientists, represents the interface to the general hören. public. Kunstausstellungen Kunst zu Gast in der Forschung: Regelmäßig stellen im Ein­ gangs­bereich des Instituts Künstler ihre Werke zur Schau. Die Kunstausstellungen­ 8 | 9 werden mit einer Vernissage eröffnet und stehen allen Interessierten offen.

Art Exhibitions The MPI of Biochemistry hosts changing art exhibitions in the foyer of the Institute. The art exhibitions are opened with a vernissage and are on display for all interested viewers.

Strukturforschung

Bei Proteinen gehen Form und Funktion Hand in Hand: Jedes Protein besitzt eine definierte dreidimensionale Struktur, ohne die es seine Aufgaben nicht erfüllen kann. Mehrere Forschungsteams am MPI für Biochemie widmen sich deshalb dem räumlichen Aufbau der Proteine. Die Bandbreite ihrer Untersuchungsobjekte reicht dabei von großen Proteinkomplexen, die als molekulare Maschinen Proteine zusammenbauen, falten oder entsorgen bis hin zu zellulären Transportsystemen und dem internen Qualitätsmanagement der Zelle. Fehlerhafte Molekülstrukturen können zu Fehlfunktionen und zur Entstehung von Krankheiten führen. Die Untersuchungen liefern daher auch medizinisch interessante Erkenntnisse und könnten im Idealfall als Basis zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten dienen.

Structural Research

For proteins, form and function go hand in hand: Each protein has a defined three-dimensional structure without which it cannot do its job. Several research teams at the MPI of Biochemistry are therefore studying the spatial structure of proteins. The objects under investigation include large protein complexes, which as molecular machines assemble the proteins, fold them and dispose them. Researchers are also investigating cellular transport systems and the internal quality management of the cell. Defective molecular structures can lead to malfunctions and to the development of diseases. For this reason, the findings of the studies are also interesting from a medical perspective and in ideal cases may lead to the development of new therapies.

10 | 11 Forschungsabteilung Research Department Molekulare Strukturbiologie Entdeckungsreise zu den Landschaften des Lebens

Molecular Structural Biology Expedition to the Landscapes of Life

Prof. Dr. Wolfgang Baumeister

erra incognita: Anders als im Atlas unseres Pla- erra incognita: Unlike the map of our planet, Tneten finden sich im zellulären Nanokosmos Twhich contains nearly no “white spots” noch viele weiße Flecken. Die fragile Architektur or unexplored areas, the cellular nanocosmos großer, aus zahlreichen Untereinheiten aufgebau- contains many of these. The fragile architecture of ter Proteinkomplexe ist nicht nur besonders schwer large protein complexes consisting of numerous zu entschlüsseln, ihre Isolation und Aufreinigung subunits is not only very difficult to decipher, the reißt sie auch aus ihrem funktionellen Zusam- process of isolating and purifying the proteins menhang. Wolfgang Baumeister und seine Mit- also separates them from their functional context. arbeiter in der Forschungsabteilung „Molekulare Wolfgang Baumeister and his staff in the Research Strukturbiologie“ haben eine Methode entwickelt, Department “Molecular Structural Biology” have solche Strukturen im Kontext intakter Zellen mit developed a method to study such structures Prof. Dr. Wolfgang Baumeister hoher räumlicher Auflösung zu untersuchen: die in the context of intact cells with high spatial Kryoelektronentomographie. Dabei werden ganze resolution: cryo-electron tomography. Using this [email protected] www.biochem.mpg.de/baumeister Zellen oder Zellorganellen blitzartig ‚schockgefro- method, whole cells or cell organelles are flash ren’. Eingebettet in glasartiges Eis bleibt die fragile frozen. The fragile cell architecture is embedded Zellarchitektur unverändert erhalten. Anschließend in vitreous ice and is thus retained unchanged. werden aus verschiedenen Blickwinkeln zweidi- Two-dimensional images are subsequently taken mensionale Bilder aufgenommen, aus denen dann from multiple directions and then reconstructed ein dreidimensionales Bild rekonstruiert wird. into a three-dimensional image. In jeder Zelle arbeiten unzählige molekulare Ma- In each cell, countless molecular machines are schinen unablässig daran, lebenswichtige Prozesse constantly working to maintain vital processes. in Gang zu halten. Dazu gehören die zellulären Pro- These include ribosomes, which act as cellular teinfabriken, Ribosomen genannt, ebenso wie die protein factories, and proteasomes, which take Proteasomen, die dann übernehmen, wenn Protei- over when proteins are defective or redundant. In ne defekt oder überzählig sind. In einem streng re- a strictly regulated and highly selective process, gulierten und hochselektiven Prozess bauen sie die they degrade the molecules and then recycle the Moleküle ab, bevor sie der Zelle schaden können cellular components before they can damage the und verwenden deren Bestandteile wieder. cell.

Listerien sind infektiöse Bakterien, die in Zellen des befallenen Organismus‘ eindringen, sich in ihnen fortbewegen und in Nachbarzellen vordringen können. Dazu regen sie die Wirtszelle an, ein dreidimensionales Netz von Proteinfilamenten (Aktin) zu bilden und kontinuierlich wachsen zu lassen. Es schiebt die Listerien voran und bringt sie in angrenzende Zellen. Erst die Darstellung der natürlichen Anordnung des Aktinnetzwerks mittels Kryoelektronentomographie kann den Mechanismus der passiven Bewegung erklären. Die Orientierung der Filamente ist im Bild farbkodiert, die Zellhülle des Bakteriums (grau) angedeutet.

Listeria are infectious bacteria that can penetrate cells of the infected organism, move within them and enter neighboring cells. They stimulate the host cell to form and continuously grow a three-dimensional network of protein filaments (actin). It pushes the Listeria forward and brings them into adjacent cells. Only the cryo- electron tomography representation of the natural arrangement of the actin network can explain the mechanism of passive movement. The orientation of the filaments is color-coded, the cell envelope of the bacterium is indicated in grey. Endstation für Proteine: Das 26S Proteasom ist eine molekulare Maschine, die defekte oder nicht mehr benötigte Proteine zerkleinert. Den Abbau bewerkstelligt der zentrale Komplex, das 20S Proteasom, das von Prokaryoten bis zu höheren Eukaryoten aus 28 Untereinheiten besteht. In den eukaryotischen Zellen assoziiert das 20S Proteasom mit ein oder zwei regulatorischen Die vielfältigen Funktionen der molekularen The various functions of the molecular Komplexen aus jeweils 19 Untereinheiten. Sie erkennen Maschinen erschließen sich nur über deren machines can only be deduced from their und binden abzubauende Struktur. Baumeisters Team konnte mit Hilfe der structure. By means of cryo-electron tomography, Proteine, entfalten diese und Kryoelektronentomographie die übergeordnete Baumeister’s team was able to visualize the transportieren sie ins Innere Organisation der Ribosomen (Polysomen) in der superordinate organization of the ribosomes des 20S Proteasoms. Zelle und die Struktur des 26S Proteasoms, einer (polysomes) in the cell and the structure of the End of the line for proteins: hochkomplexen molekularen Maschine, beste- 26S proteasome, a highly complex molecular The 26S proteasome is a hend aus 66 Einzelproteinen, darstellen. Daneben machine consisting of 66 individual proteins. In large molecular machine untersucht die Abteilung die Poren der Hülle des addition, the research department is investigating that degrades defective or Zellkerns sowie Synapsen, also die Kontaktstellen the pores of the cell’s nuclear membrane as redundant proteins. The zwischen Nervenzellen. Weitere Schwerpunkte well as synapses, the contact points between degradation is carried out by the core module, the 20S sind das Zytoskelett, das der Zelle Struktur und nerve cells. Other research activities focus on proteasome, which has a Beweglichkeit verleiht und gerichtete Transport- the cytoskeleton that gives the cell structure and conserved structure of 28 vorgänge ermöglicht, sowie toxische Proteinag- motility and enables directed transport processes subunits in all organisms gregate, die vor allem mit neurodegenerativen as well as on toxic protein aggregates that are from prokaryotes to higher Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson assozi- mainly associated with neurodegenerative eukaryotes. In eukaryotic cells the 20S proteasome iert sind. diseases such as Alzheimer’s and Parkinson‘s. associates with one or two Neue Technologieentwicklungen, von der Pro- New technological developments in sample regulatory complexes of 19 benpräparation über die Datenaufzeichnung bis hin preparation, data recording and image analysis subunits each. They recognize zur Bildanalyse, haben zum Ziel, die gesamte Zelle are aimed at imaging the whole cell and the and bind proteins that are und das Zusammenspiel ihrer Bestandteile mit ei- interaction of its enclosed components with an to be degraded, unfold and transfer them into the ner bisher unerreichten Auflösung von einem Na- unprecedented resolution of one nanometer inner chambers of the 20S nometer – also einem Millionstel Millimeter – dar- – a millionth of a millimeter. Already now, this proteasome. zustellen. Schon jetzt erfasst die ‚Liveschaltung’ live cell imaging technique captures ephemeral in die Zelle auch flüchtige Wechselwirkungen von interactions of molecules. Thanks to the Molekülen. Dank der Entwicklung einer neuen development of a new sample preparation Präparationsmethode für die Kryoelektronento- method for cryo-electron tomography, the mographie sind die Forscher nicht mehr auf kleine researchers are no longer confined to small cells Zellen oder dünne Randbereiche größerer Zellen or thin marginal areas of larger cells. A focused beschränkt. Ein fokussierter Ionenstrahl schneidet ion beam cuts tiny windows into previously auch in bislang unzugängliche Zellbereiche winzi- inaccessible cell areas – for new, ‘ice cold’ ge Fenster – für neue ‚eiskalte’ Einblicke. insights. 12 | 13

Prof. Dr. Wolfgang Baumeister Selected Publications 1973 PhD in Biology, University of Düsseldorf, Germany Jasnin M, Asano S, Gouin E, Hegerl R, Plitzko JM, Villa E, Cossart P and Bau- 1973 – 1980 Research Associate, Dept. of Biophysics, University of Düsseldorf, Germany meister W (2013). “Three-dimensional architecture of actin filaments in Listeria monocytogenes comet tails“ PNAS 110, 20521-20526. 1978 Habilitation in Biophysics, University of Düsseldorf, Germany Lucic V, Rigort A and Baumeister W (2013). “Cryo-electron tomography: The 1981 – 1982 Heisenberg Fellowship, University of Cambridge, UK challenge of doing structural biology in situ“ J. Cell Biol. 202, 407-419. 1983 – 1988 Head of the Research Group “Molecular Structural Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T, Villa E, Unverdorben P, Beck F, Since 1988 Director of the Department “Molecular Structural Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Aebersold R, Sali A and Baumeister W (2012). “Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach“ PNAS Since 2000 Honorary Professor of Chemistry and Physics, TU Munich, Germany 109, 1380-1387.

Wolfgang Baumeister has been honored with numerous awards for his research including the Otto Warburg Medal Project Leaders of the German Society for Biochemistry and Molecular Biology (1998), the prize of the Geneva-based Louis-Jeantet Dr. Radostin Danev, Dr. Harald Engelhardt, Dr. Rubén Fernández Busnadiego, Dr. Foundation for Medicine (2003), the Ernst Schering Prize (2006), the Schleiden Medal of the German Academy of Vladan Lucic, Dr. István Nagy, Dr. Julio Ortiz, Dr. Eri Sakata Sciences Leopoldina (2005) and the Harvey Prize in Science and Technology of the Technion, Haifa (2005). Forschungsgruppe Research Group Molekulare Mechanismen der DNA-Reparatur Von den DNA-Doktoren lernen Molecular Mechanisms of DNA Repair Learning from the DNA Doctors

Dr. Christian Biertümpfel

NA lebt unter Beschuss: Ohne Unterlass ist ur DNA is constantly under attack: It Ddas genetische Material gefährlichen Ein- Ois relentlessly exposed to hazardous flüssen wie radioaktiver Strahlung, UV-Licht oder influences such as high-energy radiation, toxischen Chemikalien ausgesetzt. Weil DNA- ultraviolet rays or toxic chemicals. Because DNA Schäden schwere Krankheiten wie Krebs oder damage can lead to serious diseases like cancer auch Geburtsdefekte auslösen können, werden or cause birth defects, cells try to repair damage sie von der Zelle so schnell wie möglich beho- as soon as possible. Together with his Research ben. Christian Biertümpfel möchte mit seiner For- Group “Molecular Mechanisms of DNA Repair”, schungsgruppe „Molekulare Mechanismen der Christian Biertümpfel is seeking to identify the DNA-Reparatur“ die daran beteiligten Faktoren factors involved and to elucidate how they are identifizieren und klären, wie sie miteinander in- regulated and interact with each other. Dr. Christian Biertümpfel teragieren und reguliert werden. A double-strand break with a completely Ein Doppelstrangbruch mit einem vollständig severed DNA molecule is considered to be [email protected] www.biochem.mpg.de/biertuempfel durchtrennten DNA-Molekül gilt als besonders particularly dangerous and poses two risks at the gefährlich und birgt gleich zwei Risiken: Kann same time: If the damage cannot be repaired, a der Schaden nicht behoben werden, ist eine cell is forced to destroy itself through programmed Zelle dazu gezwungen, sich selbst durch „pro- cell suicide, also known as apoptosis. On the grammierten Selbstmord“ zu vernichten. Wird other hand, if the damage is repaired incorrectly, der Schaden jedoch fehlerhaft repariert, können massive alterations can remain in the DNA – a massive Veränderungen im genetischen Mate- characteristic of cancer and other disorders. rial zurückbleiben – eine Eigenschaft von Krebs Biertümpfel is therefore interested in a specific und anderen Leiden. Biertümpfels Interesse gilt cellular repair mechanism implemented in einem besonderen Reparaturmechanismus der double-strand breaks that is generally error-free: Zelle, der bei Doppelstrangbrüchen zum Einsatz homologous recombination. kommt und bei dem kaum Fehler auftreten: die This process controls the exchange of DNA homologe Rekombination. segments and thus ensures genetic variance in Dieser Vorgang ist auch dafür bekannt, dass er the offspring during sperm and egg development. bei der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle für The repair is made possible through homologous den kontrollierten Austausch von DNA-Abschnit- recombination, because in higher organisms

T4 Endonuklease VII (grau und grün) entwindet einen DNA-Knoten (gelb, grün, blau und pink).

T4 endonuclease VII (grey and green) unwinds a DNA knot (yellow, green, blue and pink). Einblick in die molekulare Arbeitsweise der menschlichen DNA Polymerase η beim Beheben eines UV-Schadens, der beispielsweise durch zu ausgiebige Sonnenbäder entstehen kann. Der DNA- Schaden ist rot markiert.

Insight into the molecular functioning of the human DNA polymerase η removing UV damage which can develop due to exposure to the sun. The DNA damage is marked in red. ten und damit für genetische Varianz beim Nach- wuchs sorgt. Möglich ist die Reparatur durch die homologe Rekombination, weil die genetische Information in höheren Organismen in doppelter Ausführung vorliegt. Ist eine Kopie beschädigt, kann die andere als Anleitung für die Reparatur dienen. Im Reparaturprozess bildet sich eine soge- genetic information exists in duplicate. If one nannte Holliday-Struktur: Intakte und geschädig- copy is damaged, the second copy can serve as a te DNA-Stränge werden zu einem „molekularen template for the repair. Knoten“ miteinander verknüpft. Anhand der During the repair process a structure called unversehrten Vorlage können dann die Schäden Holliday junction is formed: Intact and damaged im defekten DNA-Molekül behoben werden. Ist DNA strands are intertwined in a “molecular die Reparatur abgeschlossen, wird die Holliday- knot”. Based on the undamaged strand, the Struktur aufgelöst, so dass wieder zwei funkti- damage in the defective DNA molecule can be onstüchtige DNA-Moleküle vorliegen. Dies ist für repaired. Once the repair has been completed, die Zelle ein kritischer und äußerst vielschichtiger the Holliday junction is resolved so that once Prozess, den Biertümpfel untersuchen möchte. again two functional DNA molecules exist. Langfristig wollen er und sein Team das gesam- Biertümpfel would like to investigate this critical te modulare Netzwerk der DNA-Reparatur sowie and extremely complex cellular process. dessen Regulation und zelluläre Verknüpfungen In the long term he and his team want to entschlüsseln. Dieses ambitionierte Vorhaben decipher the entire modular network of DNA repair umfasst einen weitgehend unverstandenen Me- as well as its regulation and cellular links. This chanismus, der nur zum Tragen kommt, wenn die ambitious project includes a poorly understood DNA-Reparatur an ihre Grenzen stößt: Erweist mechanism which only comes into play when the sich eine Beschädigung als irreparabel, wird sie normal DNA repair capacity reaches its limits: If vorerst in Kauf genommen. Bei der nächsten the damage proves to be irreparable, it is initially DNA-Vervielfältigung wird als Ersatz ein intaktes accepted. At the next DNA replication an intact DNA-Stück synthetisiert und anstelle des defekten piece of DNA is synthesized and used to replace Abschnitts eingesetzt. Dieser Vorgang spielt eine the defective segment. This process plays an besondere Rolle beim Umgang mit DNA-Schäden, important role in dealing with DNA damage that die durch das UV-Licht der Sonne hervorgerufen is caused by ultraviolet rays from the sun, which werden und zu Hautkrebs führen können. can lead to skin cancer. 14 | 15

Dr. Christian Biertümpfel Selected Publications 2005 PhD in Biology at the Ruprecht-Karls-University Heidelberg and the European Molecular Biology Hansman GS, Biertümpfel C, Georgiev I, McLellan JS, Chen L, Zhou T, Laboratory, Heidelberg, Germany Katayama K and Kwong PD (2011). “Crystal structures of GII.10 and GII.12 norovirus protruding domains in complex with histo-blood group antigens 2005 – 2010 Visiting Fellow in the laboratory of Dr. Wei Yang, NIDDK, National Institutes of Health, Bethesda, reveal details for a potential site of vulnerability” J Virol. 85, 6687-6701. MD, USA Biertümpfel C, Zhao Y, Kondo Y, Ramon-Maiques S, Gregory M, Lee JY, 2010 – 2011 Research Fellow in the laboratory of Dr. Peter D. Kwong, NIAID, National Institutes of Health, Masutani C, Lehmann AR, Hanaoka F and Yang W (2010). “Structure and Bethesda, MD, USA mechanism of human DNA polymerase” Nature 465, 1044-1048. Since 2011 Head of the Research Group “Molecular Mechanisms of DNA Repair“ at the MPI of Biochemistry, Biertümpfel C, Yang W and Suck D (2007). “Crystal structure of T4 Martinsried endonuclease VII resolving a Holliday junction” Nature 449, 616-620. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre Strukturbiologie RNA – Erkennung und Abbau

Structural Cell Biology RNA – Recognition and Degradation

Prof. Dr. Elena Conti

hnlich einem Aktenvernichter zum Zerklei- uch in the same way as we use shredders to Änern von nicht mehr benötigten oder poten- Mdestroy documents that contain potentially ziell gefährlichen Dokumenten, verwenden Zellen damaging information or that are no longer molekulare Maschinen, die überflüssige oder de- useful, cells use molecular machines to degrade fekte Bestandteile beseitigen. Ribonukleinsäuren, defective or unwanted components. Ribonucleic sogenannte RNAs, kommen nahezu in allen Le- acids (RNAs) are ubiquitous macromolecules bewesen vor und dienen als Zwischenprodukt bei that generally act as go-betweens to translate der Übersetzung von DNA in Proteine. Der Abbau the genomic information into proteins. The dieser RNAs durch molekulare Maschinen ist ein degradation of RNAs is a highly regulated process streng überwachter Prozess, da er sowohl die An- that controls the levels of transcripts with vastly zahl von Abschriften der DNA kontrolliert als auch different half-lives. RNA degradation is also a Prof. Dr. Elena Conti als Qualitätskontrolle für defekte Kopien dient und key step in quality-control pathways that detect diese eliminiert. Ist dieser Überwachungsvorgang and eliminate defective RNAs. Failure in these [email protected] www.biochem.mpg.de/conti gestört, kommt es zu einer Anhäufung von po- surveillance pathways leads to the accumulation tenziell gefährlichen RNAs, was gesundheitliche of potentially harmful macromolecules with Folgen für den ganzen Organismus haben kann. pathological consequences for the organism. Elena Conti und ihre Forschungsabteilung „Zel- Elena Conti and her team in the Research luläre Strukturbiologie“ versuchen zu verstehen, Department “Structural Cell Biology” work to wie Multi-Protein-Komplexe den RNA-Haushalt understand how multi-protein complexes mediate kontrollieren. Der Schlüssel liegt für die Wissen- RNA surveillance and turnover. Deciphering the schaftler in der Erforschung der Struktur und der structure and properties of these molecular Eigenschaften dieser molekularen Maschinen. machines is key to understanding the underlying Denn wie sich die Atome räumlich anordnen, ent- mechanisms: it is the spatial organization of scheidet letztendlich darüber, wie die Moleküle their atoms that ultimately underpins how miteinander interagieren und chemische Reaktio- macromolecules interact with each other and nen umsetzen. Um diesen Fragen auf den Grund perform chemical reactions. To this end, the zu gehen, verwenden die Forscher eine Kombi- department uses a combination of biochemical,

Auf frischer Tat ertappt: Zellen verwenden molekulare Maschinen wie das Exosom, um überflüssige oder defekte Bestandteile wie RNAs zu beseitigen. Die Abbildung zeigt eine detaillierte Struktur des Kern- Komplexes des Exosoms bei seiner zerstörerischen Arbeit.

Caught in the act: cells use molecular machines like the exosome to degrade defective or unwanted macromolecules like RNAs. The picture shows the detailed structure of the exosome core complex doing its destructive work. Der Ski-Komplex spielt eine wichtige Rolle im Qualitäts- management der Zelle.

The ski complex plays an important role in the quality management of the cell.

nation von biochemischen, biophysikalischen und strukturbiologischen Ansätzen. Ein Beispiel: mehrere hintereinander geschal- tete Multi-Protein-Komplexe entsorgen die soge- biophysical and structural approaches. nannten messenger RNAs (mRNAs). Sie begin- An example: The turnover of messenger nen ihre Arbeit von den Enden des Moleküls her RNAs (mRNAs) is performed by a set of multi- und arbeiten sich vor, bis die RNA komplett abge- protein complexes that act in a sequential and baut ist. Im ersten und geschwindigkeitsbestim- coordinated manner, progressively eroding the menden Schritt entfernen sie den sogenannten ends of the transcript until its degradation is poly (A) Schwanz, der aus vielen Wiederholungen complete. The first and rate-limiting step is the der Base Adenosin besteht und sich am Ende gradual erosion of the poly (A) tail, a special nahezu aller mRNAs befindet. Für diesen Schritt base sequence that is present at the very end sind die Protein-Komplexe Pan2-Pan3 und Ccr4- of most eukaryotic mRNAs. This step is carried Not verantwortlich. Die Abteilung von Elena Conti out by two complexes known as Pan2-Pan3 and konnte die Strukturen der beiden Komplexe ent- Ccr4-Not. Elena Conti and her department have schlüsseln und zeigen, wie die einzelnen Unter- dissected the structure of Pan2-Pan3 and Ccr4- einheiten angeordnet sind, damit die Maschine Not, showing how their activities arise from als Ganzes funktioniert. embedding enzymatic and regulatory subunits in Sobald der poly (A) Schwanz von der abzubau- a complex architecture. enden mRNA entfernt wurde, ist diese zugänglich In the second step, once the poly (A) tail is für die Exonukleasen, die im zweiten Schritt das removed, the exosome is the major molecular restliche Molekül verdauen. Die Exonukleasen machine that can attack and degrade the body sind in einer als Exosom bekannten Mega-Maschi- of the RNA. The department of Elena Conti has ne organisiert, die die RNA vom Ende her verdaut. elucidated the atomic structure of the exosome Die Wissenschaftler konnten bereits die atomare core complex caught in the act of destroying Struktur des großen Kern-Komplexes bei seiner an RNA. The researchers also determined the Arbeit zeigen. Dabei entdeckten die Forscher zu- structure of the Ski complex, an assembly that dem, dass das Exosom eine Art Tunnel bildet. In is as large as the core exosome itself and helps diesen müssen die RNAs eingefädelt werden, um to thread RNA substrates into the degradation abgebaut werden zu können. Hier hilft der soge- chamber of the exosome. The work has shown nannte Ski-Komplex, dessen Aufbau und Funktion how the exosome channels RNA for degradation Conti mit ihrer Abteilung ebenfalls aufklären konn- with a mechanism that is largely conserved te. Der Mechanismus erinnert stark an den des in all kingdoms of life and that parallels the Proteinabbaus im Proteasom und findet sich in mechanism used by the proteasome to degrade nahezu allen Lebewesen wieder. proteins. 16 | 17

Prof. Dr. Elena Conti Selected Publications 1996 Doctoral degree in Protein Crystallography, Imperial College, London, UK Makino DL, Baumgärtner M and Conti E (2013). “Crystal structure of an RNA- 1997 – 1999 Postdoctoral fellow at Rockefeller University, New York, USA bound 11-subunit eukaryotic exosome complex” Nature 495, 70-75. Halbach F, Reichelt P, Rode M and Conti E (2013). “The yeast ski complex: crys- 1999 – 2007 Group leader at the European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Heidelberg, Germany tal structure and RNA channeling to the exosome complex” Cell 154, 814-826. Since 2007 Director of the Department “Structural Cell Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Bhaskar V, Roudko V, Basquin J, Sharma K, Urlaub H, Séraphin B and Conti E Since 2007 Honorary Professor of Chemistry and Pharmacology at LMU Munich, Germany (2013). “Structure and RNA-binding properties of the Not1-Not2-Not5 module of the yeast Ccr4-Not complex” Nat. Struct. Mol. Biol. 20, 1281-1288. In 2008 Elena Conti was awarded the Gottfried Wilhelm Leibniz Prize. In 2014 Elena Conti was awarded the Louis Research Group Leader Jeantet Prize. Dr. Tad Holak Forschungsgruppe Research Group Modellierung von Proteinkomplexen 3D-Puzzle in der Zelle Modeling of Protein Complexes 3D Puzzle in the Cell

Dr. Friedrich Förster

iebhaber dreidimensionaler Puzzle könnten in D puzzle enthusiasts may find just what they Lder Strukturbiologie auf ihre Kosten kommen. 3are looking for in structural biology. Many Viele molekulare Maschinen der Zelle setzen sich molecular machines of the cell are comprised of aus bis zu mehreren hundert Einzelteilen zusam- up to several hundred individual pieces. Thanks men. Dank fortschrittlicher Methodik können die to state-of-the-art methods the individual puzzle einzelnen Puzzlestücke identifiziert werden. Un- pieces can be identified. However, it is usually klar ist aber meist, wie sie zusammengehören, unclear how they fit together because most denn die meisten strukturbiologischen Techniken structural biology techniques require biochemical erfordern eine biochemische Reinigung, welche purification, which destroys the often weak and die oft schwachen und kurzlebigen Interaktionen short-lived interactions of the jigsaw pieces. der Bausteine zerstört. Friedrich Förster setzt Friedrich Förster is therefore increasingly using Dr. Friedrich Förster deshalb verstärkt auf Computer, um die dreidi- computers to analyze the three-dimensional mensionale Struktur membrangebundener Prote- structure of membrane-bound protein complexes. [email protected] www.biochem.mpg.de/foerster inkomplexe zu analysieren. Diese wichtigen zel- Among other things, these important cellular lulären Bestandteile sind unter anderem für die components are responsible for the activation Aktivierung von Signalwegen und den Transport of signaling pathways and the transport of von Mole­külen zuständig. molecules. Fast wie Detektive sammeln Förster und sei- Similar to detectives, Förster and his Research ne Forschungsgruppe „Modellierung von Pro- Group “Modeling of Protein Complexes” first teinkomplexen“ zuerst alle bereits bekannten gather all known information about the complex Informationen zum Komplex und seinen Be- and its components. This includes the structural standteilen. Dazu gehören etwa die Strukturda- data of individual puzzle pieces and proven ten einzelner Bausteine oder nachgewiesene interactions between different proteins. The Interaktionen zwischen verschiedenen Proteinen. scientists supplement this information with Elektronenmikroskopische Bilder steuern die electron microscopic images: One main focus is Forscher oft selbst bei: Ein Schwerpunkt ist die cryo-electron tomography, in which the complexes sogenannte Kryoelektronentomographie, bei der are studied when they are quick-frozen in order die Komplexe schockgefroren untersucht wer- to retain their original structure. Computational den, sodass ihre ursprüngliche Struktur erhalten procedures, which the researchers developed for bleibt. Eigens entwickelte rechnerische Verfahren this purpose, convert the electron microscopic machen aus den elektronenmikroskopischen images into three-dimensional images of the

Dreidimensionale Abbildung membrangebundener Molekülkomplexe: Schnitt durch Vesikel des Endoplasmatischen Retikulums (ER) mittels Kryoelektronentomographie (links). Oberflächenrekonstruktion eines ER-Vesikels (Mitte, Lipidmembran in grau, Ribosomen in Cyan). Auf der Oberfläche positionierte Komplexe, hier das ER-gebundene Ribosom samt assoziierter Translokationsmaschinerie, können durch Bildverarbei- tung im Computer mit höherer Auflösung rekonstruiert werden (rechts).

3D image of membrane-bound molecule complexes: Section through vesicles of the endoplasmic reticulum visualized by cryo-electron tomography (left). Surface reconstruction of ER vesicles (middle panel; lipid membrane in gray, ribosomes in cyan). Surface-bound complexes, such as the ER-bound ribosome and the associated translocation machinery, can be reconstructed in high resolution using digital image processing (right). Strukturelle Zustände des 26S Proteasoms. Anhand elektronenmikroskopischer Untersuchungen der Strukturen verwandter Proteine und der Interaktionen zwischen den einzelnen Bausteinen konnten atomare Modelle des 26S Proteasoms während seines funktionellen Zyklus‘ bestimmt werden. Bildern dreidimensionale­ Abbilder der Probe mit Structures of different extrem hoher Auflösung – die Zielmarke liegt bei specimen with ultra-high resolution – the target functional states of the 26S mindestens zwei Nanometern. mark is sub-nanometer level. proteasome. Based on Alle Daten laufen schließlich im Rechner zu- All data finally converge in the computer, electron microscopic studies, sammen, wo mit mathematischer Präzision analy- where an analysis program computes precisely the structures of related siert wird, wie wahrscheinlich bestimmte Anord- how probable a specific three-dimensional proteins and the interactions between the individual nungen der Proteine in einem Komplex sind. So configuration of proteins is. Thus, one or more building blocks, atomic entstehen meist mehrere Modelle, die mit den models are determined, which are compatible models of the different bekannten Informationen kompatibel sind – aus with the available information – and from which states of the 26S proteasome denen die wahrscheinlichste Proteinanordnung­ the most probable protein arrangement can be throughout its functional cycle ausgewählt werden kann. selected. could be determined. Förster und sein Team möchten mit diesen Da- Using these data, Förster and his team now ten nun molekulare Grundlagen aufklären: Zum want to elucidate the molecular bases of different einen interessiert sie der Einbau von Proteinen in processes: The group is studying the integration zelluläre Membranen und der Transport von Protei- of proteins into cellular membranes as well nen durch Membranen hindurch noch während sie as the co-translational transport of proteins gebildet werden. Denn in Säugerzellen werden die through membranes. In mammalian cells, most meisten Membranproteine sowie sekretierte Pro- of the membrane-bound and secreted proteins teine (wie etwa Antikörper oder Hormone) durch (e.g. antibodies or hormones) are produced Ribosomen hergestellt, die an der Oberfläche des by ribosomes bound to the surface of the Endoplasmatischen Retikulums haften. Förster ist endoplasmic reticulum (ER). Förster already es bereits gelungen, die Struktur dieser Riboso- succeeded in elucidating the structure of these men samt der Maschinerie, die für das Anheften ribosomes and the machinery responsible for von Zuckern an Proteine zuständig ist, aufzuklären. attaching sugar chains to proteins. Zum anderen interessiert die Gruppe der kon- In addition, Förster’s group is focusing on the trollierte Abbau von fehlerhaften Proteinen. Sind controlled degradation of erroneous proteins. Thus, Proteine beispielsweise aufgrund fehlender oder proteins that have erroneously attached sugar falsch angehängter Zucker nicht mehr einsatz- chains or lack them completely are translocated fähig, werden sie in das Zellinnere transportiert to a large protein complex inside the cell, the und in einem großen Proteinkomplex, dem Prote- proteasome. This is responsible for the degradation asom, abgebaut. Die wichtigste Proteasom-Vari- of potentially harmful proteins. Förster already ante, das 26S Proteasom, konnte Förster bereits deciphered the most important variant of the in verschiedenen Strukturvarianten entschlüs- proteasome, the 26S proteasome, in its different seln. Diese Strukturen sind möglicherweise auch structural forms. These structures could also be von medizinischer Relevanz, denn das Proteasom of medical relevance because the proteasome is gilt als denkbarer therapeutischer Ansatzpunkt considered a conceivable therapeutic target for bei Krebs und neurodegenerativen Krankheiten. cancer and neurodegenerative diseases. 18 | 19

Dr. Friedrich Förster Selected Publications 2005 PhD in Physics, Technical University Munich, Germany Unverdorben P, Beck F, Sledz P, Schweitzer A, Pfeifer G, Plitzko JM, Baumeister 2005 – 2009 Postdoctoral Fellow, University of California at San Francisco, USA and at the MPI of Biochemistry, W and Förster F (2014). “Deep classification of a large cryo-EM dataset defines the conformational landscape of the 26S proteasome“ PNAS 111, 5544-9. Martinsried Pfeffer S, Dudek J, Gogala M, Schorr S, Linxweiler J, Lang S, Becker T, Since 2009 Head of the Research Group “Modeling of Protein Complexes“ at the MPI of Biochemistry, Beckmann R, Zimmermann R and Förster F (2014). “Structure of the mammalian Martinsried oligosaccharyl-transferase complex in the native ER protein translocon“ Nat. Commun. 5, 3072. In 2009 Friedrich Förster received the “Career Development Award” of the international research program “Human Chen Y and Förster F (2014). “Iterative reconstruction of cryo-electron tomo- grams using nonuniform fast Fourier transforms“ J. Struct. Biol. 185, 309-316. Frontier Science Program (HFSP)“. Forschungsgruppe Research Group Chromosomale Organisation und Dynamik Der Herr der Ringe Chromosome Organization and Dynamics The Lord of the Rings

Dr. Stephan Gruber

enn es um beengte Verhältnisse geht, hen dealing with crowded conditions, the Wkönnten die sprichwörtlichen Sardinen in Wproverbial canned sardines could learn der Dose noch viel vom Erbmaterial lernen: Beim a lot from the genetic material: In humans the Menschen etwa messen die fadenförmigen thread-like DNA molecules measure more than DNA-Moleküle aneinandergelegt mehr als zwei two meters when laid out side by side – and still Meter – und passen dennoch in einen nur wenige squeeze into a cell nucleus only a few thousandth Tausendstel Millimeter großen Zellkern. Vor jeder parts of a millimeter in size. Moreover, prior to Zellteilung wird das genetische Material zudem each cell division the DNA is duplicated so that noch verdoppelt, sodass die beiden Zellen jeweils each of the two daughter cells can receive a eine vollständige Kopie erhalten können. Eine complete copy. A faulty distribution of the genetic fehlerhafte Aufteilung kann hier aber zu schwe- material during cell division can lead to severe Dr. Stephan Gruber ren Geburtsfehlern führen oder Krebs auslösen. birth defects or cancer. How is the precision Wie die nötige Präzision auf molekularer Ebene required for this task achieved at the molecular [email protected] www.biochem.mpg.de/gruber gewährleistet wird, möchte Stephan Gruber mit level? This is the question Stephan Gruber and his seiner Forschungsgruppe „Chromosomale Orga- Research Group “Chromosome Organization and nisation und Dynamik“ herausfinden. Dynamics” are seeking to answer. Für die Aufteilung des genetischen Materials Before the cell divides, the two copies of its bei der Zellteilung wird die DNA in einem ersten genetic material must be precisely distributed. Schritt kondensiert und in Form von Chromoso- To accomplish this, DNA is first condensed and men eng verpackt. Über deren höhere Architek- tightly packed in the form of chromosomes. tur ist bislang nur sehr wenig bekannt. Gruber So far little is known about their higher-order hat das Bakterium Bacillus subtilis gewählt, um structure. Gruber and his team selected the die chromosomale Dynamik zu entschlüsseln. bacterium Bacillus subtilis as model organism to Zunächst gilt es dabei aufzuklären, wie Chro- study chromosome dynamics. First, they want to mosomen strukturiert sind und wie sie vor der find out how chromosomes are structured, how Zellteilung mit Hilfe verschiedener molekularer they are copied prior to cell division by means of Maschinen verdoppelt und anschließend auf die various molecular machines and how they are Tochterzellen verteilt werden. Grubers besonde- subsequently segregated into the daughter cells.

Bakterielle Chromosomen im Reagenzglas und in lebenden Zellen: Elektronenmikroskopische Aufnahme eines chromosomalen DNA- Sloof et al. , J. Mol. Biol. (1983) Moleküls aus Bacillus (links), Chromosomen lebender Bakterien im Fluoreszenzmikroskop (rechts).

Bacterial chromosomes in a test tube and in living cells: A chromosomal DNA molecule from Bacillus observed under the electron microscope (left), chromosomes in growing bacteria labeled by fluorescent DNA binding proteins as seen in a light microscope (right). SMC-Proteinkomplexe bilden ringförmige Strukturen, die DNA-Moleküle (grau) umklammern und damit das Chromosom in Schlaufen legen.

SMC protein complexes form ring-like structures that entrap DNA molecules (grey) to shape chromosomes into a series of loops or coils.

res Augenmerk gilt dem bakteriellen SMC-Kleisin- Komplex. Dieser wird auch Condensin genannt The special research interest of Gruber’s group und ist in den meisten Bakterien sowie in allen is the bacterial SMC-kleisin complex, also called Tieren und Pflanzen eine Schlüsselkomponente condensin. Condensin is a key component with mit ähnlicher Funktion. similar function in most bacteria and in all animals Die Untereinheiten von Condensin bilden zu- and plants. sammen eine Ringstruktur, die an die Chromo- Together, the subunits of condensin form a somen bindet, indem sie deren DNA umfasst. ring structure which binds to the chromosomes Ähnlich wie Karabiner, die beim Klettern Seile am by embracing their DNA molecules. Like Felsen fixieren, halten diese Ringe DNA-Moleküle carabiners that secure climbing ropes to rocks, zusammen – und legen so die Chromosomen in these rings hold the DNA molecules together – Schlaufen oder Windungen. Zunächst will Gruber thus assembling the chromosomes in loops or mit seinem Team aufklären, wie SMC-Ringe ihren coils. As first step, Gruber and his team want Platz am Chromosom finden und wie dort nur to elucidate how SMC rings find their position ganz bestimmte Chromosomenbereiche zusam- on the chromosome and why only particular mengehalten, andere aber ausgespart werden. chromosome regions are held together there, Zudem soll die Öffnung des SMC-Ringes identifi- whereas others are left out. Moreover, the ziert werden, also die Eintrittsstelle der DNA. researchers want to identify the opening of the Diese Fragen gehen die Forscher mit Hilfe SMC ring, that is, the entry point for DNA. breitgefächerter Methoden an, darunter bildge- The scientists will use a wide spectrum of bende Verfahren und die biophysikalische Ana- methods to address these questions, among lyse von Protein-DNA-Interaktionen. Das Team them imaging techniques and biophysical analysis will zudem die dreidimensionale Architektur von of protein-DNA interactions. In addition, the team Chromosomen entschlüsseln und die zellulären will decipher the three-dimensional architecture of Prozesse mit Hilfe aufgereingter Komponenten chromosomes and recapitulate cellular processes nachvollziehen. Schon jetzt spielen die Schlüssel- using purified components. The key proteins proteine der Chromosomen-Duplikation und -Se- of chromosome duplication and segregation gregation eine wichtige Rolle bei der Herstellung already play an important role as targets for von Antibiotika. Ein besseres Verständnis dieser many antibiotics. A better understanding of these molekularen Mechanismen könnte möglicherwei- molecular mechanisms could potentially facilitate se neue Angriffspunkte in bakteriellen Erregern the identification of new drug targets in bacterial identifizieren – und helfen, die Chromosomen- pathogens – and help elucidate chromosome Segregation in höheren Organismen aufzuklären. segregation in higher organisms. 20 | 21

Dr. Stephan Gruber Selected Publications 2006 PhD in Chemistry with Kim Nasmyth, Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna, Soh YM, Bürmann F, Shin HC, Oda T, Jin KS, Toseland CP, Kim C, Lee H, Kim SJ, Austria Kong MS, Durand-Diebold ML, Kim YG, Kim HM, Lee NK, Sato M, Oh BH and Gruber S (2015). “Molecular basis for SMC rod formation and its dissolution 2006 – 2010 Postdoctoral Fellow with Jeff Errington, CBCB, Newcastle University, UK upon DNA binding” Molecular Cell 22, 290-303. Since 2010 Head of the Research Group “Chromosome Organization and Dynamics“ at the MPI of Biochemistry, Bürmann F, Shin HC, Basquin J, Soh YM, Gimenez-Oya V, Kim YG, Oh BH and Martinsried Gruber S (2013). “An asymmetric SMC-kleisin bridge in prokaryotic condensin“ Nature Structural & Molecular Biology 20, 371-379. Gruber S and Errington J (2009). “Recruitment of Condensin to Replication Ori- gin Regions by ParB/SPo0J Promotes Chromosome Segregation in B. subtilis“ Cell 137, 685-696. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre Biochemie Anstandsdamen und Origami in der Zelle

Cellular Biochemistry Chaperones and Origami in the Cell

Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl

hne korrekte Form geht nichts: Für die meis- t is a matter of form: Without the correct Oten Proteine gibt es viele Millionen Möglich- Iconformation, proteins cannot function keiten, wie diese aus langen Aminosäureketten properly. For most proteins, there are many zusammengesetzten Moleküle gefaltet werden millions of possible ways to fold these molecules können – aber nur eine davon ist die richtige. In made up of long amino acid chains – but only one der Forschungsabteilung „Zelluläre Biochemie“ way is correct. Researchers in the Department wird untersucht, wie das Origami in der Zelle “Cellular Biochemistry” are exploring how this funktioniert und was passiert, wenn dabei etwas origami in the cell works and what happens when schief geht. Dabei interessieren Franz-Ulrich Hartl something goes wrong. Franz-Ulrich Hartl and und sein Team sowohl die zugrunde liegenden his team are interested both in the underlying Mechanismen als auch die Struktur der beteilig- mechanisms as well as the structure of the Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl ten Moleküle. molecules involved. Die Forscher beschäftigen sich besonders The main focus of the scientists is on proteins [email protected] www.biochem.mpg.de/hartl mit Proteinen, die als zelluläre „Anstandsdamen“ that serve as “molecular chaperones” to dafür sorgen, dass andere Proteine die richtige ensure that other proteins maintain their proper Form wahren: Chaperone. Die meisten Chapero- conformation. Many of the cellular chaperones ne gehören zu den Hitzeschockproteinen (Hsp), belong to the class of heat shock proteins die so genannt werden, weil sie verstärkt bei (Hsp), because they are increasingly produced Hitzestress gebildet werden. Eine spezielle in response to thermal stress. Chaperonins are Gruppe innerhalb der Chaperone sind die Chape- a special chaperone subgroup. They form hollow ronine. Dies sind zylindrisch geformte Moleküle cylinder-shaped complexes with a lid that provide mit Deckel, die in ihrem Inneren andere a protected space for other proteins to fold. Proteine abschirmen. Für das bakterielle Chape- For the bacterial chaperonin GroEL / GroES, the ronin GroEL / GroES konnten die Wissenschaftler researchers were able to show that in addition to nachweisen, dass es nicht nur – wie anfänglich shielding proteins during folding, it also actively vermutet – einen geschützten Raum für die modulates the folding process and may even Faltung zur Verfügung stellt, sondern die Faltung correct previous folding mistakes.

Zusammenarbeit zweier Chaperone: Dargestellt ist die Struktur des Chaperons Hsp110 (blau) und eines Teils des Chaperons Hsp70 (rot). Hsp70 wird von Hsp110 förmlich „umarmt“, wodurch Hsp70 ein gefaltetes Protein (nicht dargestellt) freisetzt und ein neuer Faltungszyklus beginnen kann.

Collaboration between two chaperones: The figure shows the structure of the chaperone Hsp110 (blue) and a part of the chaperone Hsp70 (red). Hsp70 is “embraced“ by Hsp 110, whereby Hsp70 releases a folded protein (not represented) and a new folding cycle can begin. Modell des Chaperonin- Komplexes GroEL / GroES

Model of the chaperonin complex GroEL / GroES

aktiv unterstützt und möglicherweise sogar vor- hergehende Fehlfaltungen korrigiert. Neben den Chaperoninen sind Hsp70- Chaperone die zweite wichtige zelluläre Faltungs- maschine. Beide Chaperonklassen ergänzen sich, Besides the chaperonins, the Hsp70 chaperones der Mechanismus ist aber noch schlecht verstan- represent another group of components critical den. Daher ist es ein wichtiges Ziel der Wissen- for protein folding. Both chaperone classes schaftler, umfassend aufzuklären, wie die Fal- cooperate in a manner that is not yet fully tungsmaschinerie zusammenarbeitet und wie understood. Thus an important goal of the Chaperone ihre „Schützlinge“ auswählen. scientists is to find out just how the folding machinery functions in its entirety and how the chaperones choose their “protégés”. Schief gewickelt – Fehler führen zu Krankheiten Misfolding – Mistakes Lead to Diseases Fehlgefaltete Proteine verklumpen leicht zu unlös- lichen Knäueln (Aggregaten), die sich in der Zelle Misfolded proteins clump easily to form insoluble ablagern und diese schädigen. Die Ablagerung aggregates, which are then deposited in the cell derartiger Proteinaggregate ist typisch für neuro- and cause damage. Deposits of such protein degenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkin- aggregates are typical for neurodegenerative son oder Huntington. Hartl untersucht vor allem diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s or Proteine, deren Fehlfaltung darauf beruht, dass sie Huntington’s disease. Hartl focuses on proteins eine pathologisch verlängerte Sequenz enthalten, that are misfolded due to long repeat segments die nur aus der Aminosäure Glutamin besteht. Ein containing the amino acid glutamine. The solches Protein ist beispielsweise die Ursache aggregation of such a protein is responsible for für die Huntington’sche Erkrankung. Zellkulturen Huntington’s disease, for example. Cell culture zeigten, dass bestimmte Chaperone die Ablage- experiments have shown that increasing the rung unlöslicher Proteinklumpen verringern und level of certain chaperones can reduce aggregate Fehlfaltungen abwehren können. Die Aufklärung deposition and inhibit misfolding. Elucidating der strukturellen Voraussetzungen und Mechanis- the structural requirements and mechanisms of men der Chaperonaktivität kann somit auch einen chaperone activity can thus contribute significantly wesentlichen Beitrag zur Entwicklung neuer Wirk- to developing new drugs for the treatment of stoffe für die Behandlung schwerer neurodegene- severe neurodegenerative diseases. This research rativer Erkrankungen leisten. Gerade vor dem Hin- is highly relevant considering the fact that we live tergrund einer alternden Bevölkerung hat diese in an aging society that is increasingly affected by Forschung auch hohe gesellschaftliche Relevanz. neurodegenerative diseases. 22 | 23

Prof. Dr. Franz-Ulrich Hartl Selected Publications 1985 Doctoral degree in Medicine, University of Heidelberg, Germany Georgescauld F, Popova K, Gupta AJ, Bracher A, Engen JR, Hayer-Hartl M and 1990 Habilitation, Institute of Physiological Chemistry, LMU Munich, Germany Hartl FU (2014). “GroEL/ES Chaperonin modulates the mechanism and accelera- tes the rate of TIM-barrel domain folding“ Cell 157, 922-934. 1991 – 1997 Research at Sloan-Kettering Institute, Howard Hughes Medical Institute and at Cornell University, Raychaudhuri S, Löw C, Körner R, Pinkert S, Theis M, Hayer-Hartl M, Buchholz F New York, USA and Hartl FU (2014). “Interplay of acetyltransferase EP300 and the proteasome Since 1997 Director of the Department “Cellular Biochemistry“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried and system in regulating heat shock transcription factor 1“ Cell 156, 975-985. Honorary Professor for Physiological Chemistry at LMU Munich, Germany Park SH, Kukushkin Y, Chen T, Gupta R, Konagai A, Hipp MS, Hayer-Hartl M and Hartl FU (2013). “PolyQ Proteins Interfere with Nuclear Degradation of Cytosolic Proteins by Sequestering the Sis1p Chaperone“ Cell 154, 134-145. Franz-Ulrich Hartl has received several awards for his research, including the Gottfried Wilhelm Leibniz Prize (2001), the Körber Prize for European Science (2006), the Louisa Gross Horwitz Prize (2008), the Otto Warburg Research Group Leaders Medal (2009), the Cross of the Order of Merit of the Federal Republic of Germany (2011), the Foreign Associate Dr. Andreas Bracher, Dr. Roman Körner, Dr. Mark Hipp of the National Academy of Sciences (2011), the Lasker Award for Basic Medical Research (2011), the Massry Prize (2011), the Heinrich Wieland-Prize of the Boehringer Ingelheim Foundation (2011) and the Shaw Prize in Life Science and Medicine (2012). Forschungsgruppe Research Group Chaperonin-vermittelte Proteinfaltung Aufpasser unter Beobachtung Chaperonin-Assisted Protein Folding Chaperones under Surveillance

Dr. Manajit Hayer-Hartl

roteine können ihre komplexen Aufgaben, roteins are thread-like chains of amino Petwa als Enzyme oder Transportmoleküle, nur Pacids. To fulfill their complex functions, for in einer jeweils spezifischen dreidimensionalen instance as enzymes or transport molecules, Struktur erfüllen. Dazu müssen ihre Bestandtei- they must first fold into a specific three- le – eine oder mehrere fadenförmige Ketten aus dimensional structure. Errors in protein folding Aminosäuren – korrekt gefaltet werden. Fehler in and the resulting clumping together of protein der Proteinfaltung können Krankheiten wie Alz- chains can cause diseases such as Alzheimer’s heimer oder Parkinson auslösen. In vielen Fällen or Parkinson’s. Cells have evolved “molecular sollen deshalb „Anstandsdamen“ oder – nach chaperones” to prevent this dangerous process. dem entsprechenden englischen Ausdruck – Cha- How these macro-molecular machines turn amino perone derartige Defekte verhindern. Wie diese acid chains into highly complex proteins is being Dr. Manajit Hayer-Hartl makromolekularen Maschinen Aminosäureketten studied by Manajit Hayer-Hartl with her Research zu hochkomplexen Proteinen werden lassen, un- Group “Chaperonin-Assisted Protein Folding”. [email protected] www.biochem.mpg.de/hayer-hartl tersucht Manajit Hayer-Hartl mit ihrer Forschungs- New proteins are formed by ribosomes, large gruppe „Chaperonin-vermittelte Proteinfaltung“. molecular complexes within the cell. Folding of Proteine werden von großen Molekülkom­ the newly-synthesized protein may begin during plexen im Zellinneren, den Ribosomen, gebildet. or immediately after synthesis. Hayer-Hartl has Schon während und vor allem nach der Synthese shown how the molecular chaperones support beginnt die Faltung der Aminosäureketten. Die this process, and she found out that these Biochemikerin konnte bereits zeigen, dass dabei fascinating machines can do more than previously die molekularen „Anstandsdamen“ eine wichti- expected. She and her team studied the cylindrical gere Rolle spielen als lange vermutet. Sie unter- chaperonin GroEL, which in bacteria works sucht das Chaperonin GroEL – Chaperonine bil- together with the smaller GroES. Many newly den innerhalb der Chaperone eine spezielle synthesized proteins must be folded within the Gruppe – das in Bakterien mit dem kleineren GroEL / GroES complex. In this nano-cage they GroES zusammenarbeitet. Viele neu synthetisier- are protected from the cellular milieu and cannot te Proteine, die ihre dreidimensionale Struktur aggregate. Moreover, for some proteins the

Die Untereinheiten des Enzyms Rubisco werden mit Hilfe des Chaperonins GroEL / GroES in die richtige Form gefaltet. Das Protein RbcX bindet anschließend die gefalteten Einzelteile und baut in mehreren Schritten den Rubisco-Komplex zusammen. Zum Schluss wird RbcX freigesetzt und Rubisco reift zum fertigen Enzym.

The Rubisco components undergo folding assistance by the GroEL / GroES chaperonin system. The protein RbcX captures the folded monomers as they are released by the chaperonin and generates in several steps the dynamic Rubisco complex. Finally, RbcX is released and Rubisco matures to the holoenzyme. Die Rotalge Griffithsia monilis (Rhodophyceae) besitzt das effektivste Rubisco.

The red algae Griffithsia monilis (Rhodophyceae) has been discovered to have the most efficient Rubisco.

nicht spontan einnehmen können, werden inner- halb des GroEL/GroES-Komplexes gefaltet. In die- sem molekularen Käfig sind sie vor dem zellulä- ren Milieu und dessen zahlreichen Störfaktoren geschützt. Und nicht nur das: Hayer-Hartl wies nach, dass die Faltung innerhalb von GroEL/Gro- ES deutlich schneller stattfindet. Demnach wer- den einzelne Bereiche der Aminosäurekette nur Schritt für Schritt zur Faltung zugelassen – und vorangegangene Fehlfaltungen eventuell sogar korrigiert. Weil es in höheren Organismen ähnlich folding inside GroEL / GroES is much faster than aufgebaute und in der Funktion entsprechende outside, and there is even the possibility that Chaperone gibt, lassen sich diese Ergebnisse misfolding can be corrected. Because there are möglicherweise übertragen. similar chaperones in higher organisms, these Doch damit nicht genug: Häufig schließen results are probably of general importance. sich mehrere identische oder unterschiedliche However, folding alone is only part of the story. Proteine nach der Faltung zu einem Komplex aus Often several identical or different proteins have mehreren Untereinheiten zusammen. Auch hier to associate after folding to form a complex of gilt dann, dass nur jeweils eine spezifische Kom- several subunits. A classical example of such bination eine biologisch funktionierende Einheit a protein is the enzyme Rubisco, a complex ergibt. Von Chaperonen war bei diesem Prozess of eight large and eight small subunits that is allerdings lange nichts bekannt. Hayer-Hartl und required for the uptake of carbon dioxide from the ihr Team analysierten deshalb den Zusammen- atmosphere. This process is not only critical for bau des aus acht großen und acht kleinen Unter- plant growth but also in controlling greenhouse einheiten bestehenden Enzyms Rubisco – und gas emissions and global warming. Hayer-Hartl wiesen dabei das Protein RbcX als spezifisches discovered that the assembly of Rubisco depends Chaperon nach. Weil Rubisco eine entscheiden- on a special type of chaperone, called RbcX. RbcX de Rolle bei der Bildung von Kohlehydraten in der “staples” the large subunits of Rubisco together Photosynthese grüner Pflanzen spielt, könnte until they can form a functional complex with the dieser Fund auch für eine gezielte Pflanzenzucht small subunits. This finding could be helpful in interessant sein. breeding plants with better Rubisco enzymes. 24 | 25

Dr. Manajit Hayer-Hartl Selected Publications 1984 PhD in Chemistry, University of Stirling, UK Gupta AJ, Haldar S, Miličić G, Hartl FU and Hayer-Hartl M (2014). “Active cage 1984 – 1990 Postdoctoral Fellow at the Louis Pasteur Institute, Strasbourg, France, at the LMU Munich, Germany mechanism of chaperonin-assisted protein folding demonstrated at single molecule level“ J. Mol. Biol. 426, 2739-2754. and the Jules Stein Eye Institute, Los Angeles, USA Georgescauld F, Popova K, Gupta AJ, Bracher A, Engen JR, Hayer-Hartl M and 1991 – 1997 Research Fellow at the Sloan Kettering Institute, New York, USA Hartl FU (2014). “GroEL/ES chaperonin modulates the mechanism and accelera- 1997 – 2006 Project Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried tes the rate of TIM-barrel domain folding“ Cell 157, 922-934. Since 2006 Head of the Research Group “Chaperonin-Assisted Protein Folding“ at the MPI of Biochemistry, Kim YE, Hipp M, Bracher A, Hayer-Hartl M and Hartl FU (2013). “Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis“ Annu. Rev. Biochem. Martinsried 82, 323-355. Forschungsgruppe Research Group Intraflagellärer Transport Eine schlagende Verbindung

Intraflagellar Transport Coordinated Beating

Dr. Esben Lorentzen

ie haben das Herz am rechten Fleck: Bei hey have their heart on the right side: In SPatienten mit einem Situs inversus liegen Tindividuals with situs inversus the left/right alle Organe spiegelverkehrt im Körper. Auslöser arrangement of the internal organs in the body is dieser anatomischen Besonderheit ist ein Defekt reversed. The cause of this anatomic anomaly is der Zilien. Diese großen haarähnlichen Flagel- a defect of the large hair-like flagella called cilia, len (Flimmerhärchen) sitzen an der Oberfläche which are situated on the surface of eukaryotic eukaryotischer Zellen und erfüllen viele wichtige cells and fulfill many important tasks: During Aufgaben: Während der Embryonalentwicklung embryonic development, for example, they etwa verteilen sie durch koordinierte Schläge be- distribute specific messenger substances by stimmte Botenstoffe und sorgen so für die korrek- means of coordinated beating and thus ensure te Anlage der inneren Organe. Ist diese Regulation the correct arrangement of the inner organs. Dr. Esben Lorentzen gestört, kann ein Situs inversus entstehen. Esben If this regulation is disturbed, a situs inversus Lorentzen möchte nun mit seiner Forschungs- can develop. Work is now in progress by Esben [email protected] www.biochem.mpg.de/lorentzen gruppe „Strukturbiologie der Zilien“ die bislang Lorentzen and his Research Group “Structural wenig erforschten Flagellen im molekularen Biology of Cilia” to study the flagella – not often Detail untersuchen. the subject of research until now – in molecular Schließlich kann ein Defekt in diesen kom- detail. plexen Strukturen neben einem vergleichsweise Apart from a comparatively harmless situs harmlosen Situs inversus auch schwere körper- inversus, a defect in these complex structures liche und geistige Störungen nach sich ziehen. can ultimately lead to severe physical and mental Denn die Zellen sind in mancher Hinsicht auf disorders. This is because cells in many respects die Bewegung ihrer Zilien angewiesen. Mobile depend on the movement of their cilia – motile Zellen etwa verdanken ihnen nicht zuletzt auch cells depend on them for their own movement. die eigene Fortbewegung. Ein wichtiges Beispiel One important example here is sperm, which sind hier die Spermien, die ohne funktionierende without functioning flagella fail to reach their Flagellen buchstäblich auf der Strecke bleiben. destination. Even the egg cells move due to cilia Auch die Eizellen werden durch Zilien bewegt – albeit passively along the fallopian tube. Defect

Struktur eines Exosoms. Exosomen sind große Proteinkomplexe, die RNA verarbeiten. Sie bestehen aus einem katalytischen Ring (blau/grün) und einer Art Deckel (orange). Die aktiven Stellen des Exosoms befinden sich in einem zentralen Kanal in der Mitte.

Structure of the exosome. Exosomes are large RNA-processing protein complexes. They consist of a catalytic ring (blue/green) as well as an RNA- binding cap (orange). The active sites of the exosome are located in a central channel. Die Forscher konnten die dreidimensionale Struktur einer Untereinheit des Transportsystems in Cilien rekonstruieren.

The scientists were able to reconstruct the three- dimensional structure of a subunit of the cilia‘s transport system.

– allerdings passiv und entlang des Eileiters. Defekte Zilien können hier unter anderem zu einer Eileiterschwangerschaft führen. Mobile Flagellen halten zudem die Lunge frei, indem sie cilia can lead to ectopic pregnancy, among other Fremdkörper entfernen. complications. Furthermore, motile flagella clear Eine unbewegliche Zilienform leitet schließ- the lung by removing foreign particles. lich als Sensor Umweltsignale an die Zelle weiter An immotile form of cilia serving as sensor und ermöglicht so auch Sinnesleistungen: Spezi- finally transmits environmental signals to the alisierte Zilien finden sich etwa in den Photore- cell, thus also enabling sensory achievements: zeptorzellen des Auges und auch in Neuronen Specialized cilia are to be found for instance in des Riechepithels der Nase, wo sie für die Ge- the photoreceptor cells of the eye and also in the ruchswahrnehmung zuständig sind. Trotz ihrer neurons of the olfactory epithelium of the nose, vielfältigen Aufgaben ähneln sich alle Zilien in where they are responsible for perception of ihrer Struktur. In ihrem Inneren liegt ein Bündel odors. Despite their multifaceted tasks, all cilia aus Fasern: Entlang dieser Filamente müssen be- are similar in structure. In the cilia interior there is stimmte Moleküle transportiert werden, um den a bundle consisting of fibers: Certain molecules Aufbau und den Erhalt funktionierender Zilien zu have to be transported along these filaments in gewährleisten. order to ensure the buildup and preservation of Die Forscher setzen nun unter anderem auf the functioning cilia. die Elektronenmikroskopie und Röntgenkristal- The scientists are now using electron lographie, um die dreidimensionale Struktur des microscopy and x-ray crystallography to analyze Transportsystems in den Zilien zu analysieren. the three-dimensional structure of the transport Die nötige Erfahrung für derart aufwändige Me- system in the cilia. The necessary experience thodik ist vorhanden: Lorentzen konnte in einem for such sophisticated methodology exists: In a vorangegangenen Projekt die erste Kristallstruk- previous project Lorentzen was able to present tur eines archaealen Exosoms präsentieren. Auch the first crystal structure of an archaeal exosome. hier handelt es sich um eine große und komplexe Here, too, it is a matter of a large and complex Proteinstruktur. Wenn auch mit anderer Funkti- protein structure, but with a different function: on: Exosomen verarbeiten RNA-Moleküle. Das Exosomes process RNA molecules. These are sind dem Erbmolekül DNA nahe verwandte Nu- nucleic acids which are closely related to the kleinsäuren, die in der Zelle eine zentrale Rolle hereditary molecule DNA and play a central role spielen. in the cell. 26 | 27

Dr. Esben Lorentzen Selected Publications 2004 PhD in Molecular and Structural Biology at the European Molecular Biology Laboratories (EMBL), Taschner M, Bhogaraju S, Vetter M, Morawetz M and Lorentzen E (2011). Hamburg, Germany “Biochemical mapping of interactions within the intraflagellar transport (IFT) B core complex: IFT52 binds directly to four other IFT-B subunits” J Biol Chem, 2004 – 2007 Postdoctoral fellow at EMBL, Heidelberg, Germany 286, 26344-52. 2007 – 2009 Postdoctoral fellow at the Institute of Structural Molecular Biology (ISMB), Birkbeck College, Bhogaraju S, Taschner M, Morawetz M, Basquin C and Lorentzen E (2011). London, UK “Crystal structure of the intraflagellar transport complex 25/27” EMBO J. 30, Since 2009 Head of the Research Group “Intraflagellar Transport“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried 1907-18. Malet H and Lorentzen E (2011). “Mechanisms of RNA recruitment by the exosome“ RNA Biology 8, 398-403. In 2012, Esben Lorentzen was elected as an EMBO Young Investigator and received a ”Starting Grant“ of the European Research Council (ERC). Forschungsgruppe Research Group Zellulärer Membrantransport Eine runde Sache

Cellular and Membrane Trafficking From Flat to Curved

Dr. Naoko Mizuno

uch Zellen „essen“, indem sie Nährstoffe aus ven cells “eat”, by absorbing nutrients from Ader Umgebung aufnehmen. Während kleinere Etheir surroundings. Smaller molecules diffuse Moleküle direkt durch die Zellmembran diffundie- directly through the cell membrane or can be ren oder über Membrankanäle transportiert wer- transported via membrane channels. However, den können, sind „große Brocken“ für Zellen nur large chunks are difficult to swallow. If cells want schwer zu schlucken. Wollen sie große Moleküle to absorb large molecules or even whole cells, oder sogar ganze Zellen aufnehmen, werden die- these are enclosed in round membrane vesicles se in runde Membranbläschen, so genannte Vesi- and transported into the cell’s interior. Naoko kel, eingeschlossen und ins Zellinnere geschleust. Mizuno and her Research Group “Cellular and Naoko Mizuno möchte diesen zentralen Transport- Membrane Trafficking” are seeking to elucidate mechanismus (Endozytose) mit ihrer Forschungs- this key transport mechanism (endocytosis) in Dr. Naoko Mizuno gruppe „Zellulärer Membrantransport“ im Detail detail. Endocytosis is one of the most important verstehen. Die Endozytose ist einer der wichtigs- means of cellular transport and is a highly dynamic [email protected] www.biochem.mpg.de/mizuno ten Transportwege der Zelle und ein hochdynami- process. The vesicles therefore are seldom scher Prozess. Die Vesikel sind deshalb selten von long-lasting: They are re-integrated into the cell Dauer: Sie werden wieder in die Zellmembran inte- membrane or fuse with other membranes inside griert oder verschmelzen mit anderen Membranen the cell where they expel their cargo. Endocytosis innerhalb der Zelle, wo sie dann ihren Inhalt abge- also aids in sorting and recycling cellular proteins, ben. Die Endozytose hilft auch beim Sortieren und whereby vesicles are constantly formed and dem Recycling zellulärer Proteine, wobei unabläs- dissolved again. Naoko Mizuno’s Research Group sig Vesikel gebildet und wieder aufgelöst werden. is focusing on the fundamental question of how Im Fokus von Naoko Mizunos Forschungsgruppe membranes can form curved structures out of steht die grundlegende Frage, wie Membranen which vesicles later arise. überhaupt gekrümmte Strukturen bilden können, Cell membranes are not rigid envelopes but aus denen später Vesikel entstehen. rather consist of “floating” lipid layers, which are Zellmembranen sind keine festen Hüllen, often interspersed with proteins. In order to form sondern bestehen aus „schwimmenden“ Lipid- a curved vesicle from a flat cell membrane, the schichten, die vielfach von Proteinen durchsetzt membrane must be able to bend flexibly. This sind. Um aus einer flächigen Zellmembran ein does not occur spontaneously – the membrane rundes Vesikel zu bilden, muss sich die Membran must be actively stabilized. Understanding how flexibel krümmen können. Dies geschieht nicht this process works has remained elusive until spontan - die Membran muss aktiv stabilisiert now. Naoko Mizuno is seeking to shed light on werden. Dieser Prozess ist bisher nur wenig ver- this process by elucidating the mechanisms standen. Naoko Mizuno möchte diese Mechanis- of endocytosis. In her investigations she uses

Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Zelle. Ein Anti-Krebs-Medikament verursacht starke Vesikelbildung, indem es Apoptose (programmierten Zelltod) auslöst.

Electron micrograph of a cell. Hyper vesicle formations are induced by an anti-cancer drug to cause apotosis (programmed cell death). Membranoberfläche umge- staltet durch das Krümmungen verursachende Protein Endophilin. Aus einer flachen Membran konnten stark gebogene Röhren generiert werden (links). Eine Computeranalyse der Bilder führt zu einer 3D Darstellung dieser Röhren und zeigt die Verteilung der Proteine (rechts).

Membrane surface remodelled by the curvature inducing protein endophilin. Highly curved tubes could men anhand der Endozytose entschlüsseln. Bei be generated from a big flat ihren Untersuchungen setzt sie auf unterschied- membrane (left) and the computer analysis of the liche Methoden der Biophysik und Strukturbiolo- images can lead to the 3D gie, die sie kombiniert und für spezielle Anwen- reconstruction of the tubes, dungen weiterentwickelt. Kerntechniken sind different methods of biophysics and structural visualizing the distribution of die Röntgenstrukturanalyse sowie bildgebende biology, which she combines and develops the proteins (right). Verfahren wie die Lichtmikroskopie und die Kryo- further for specific applications. Core techniques Elektronenmikroskopie. Vor allem mit letzterer are X-ray crystallography and imaging techniques können die Wissenschaftler große molekulare such as light microscopy and cryo-electron Komplexe wie Vesikel in ihrer ursprünglichen microscopy. Scientists can visualize large Struktur und Umgebung abbilden – und dies in molecular complexes such as vesicles in their hoher Auflösung. original structure and surroundings using cryo- Schnüren sich die kugeligen Vesikel von der electron microscopy – and this in high resolution. Membran ab, bleiben sie bis zur endgültigen Ab- When the spherical vesicles bud off from the trennung über eine Art Membranröhre mit der membrane, they remain connected with the Zellmembran verbunden. Naoko Mizuno konnte cell membrane via a kind of membrane tube diesen Prozess in einer Studie außerhalb der Zelle until their final separation. In a study, Naoko bereits nachstellen. Entscheidende Faktoren hier- Mizuno has already been able to reproduce bei sind die Moleküle α-Synuclein, Endophilin und this process outside the cell. Key factors here Amphiphysin, welche die normalerweise flächige were the molecules α-synuclein, endophilin Membran so stabilisieren, dass eine zylindrische and amphiphysin, which stabilize the curved Struktur entstehen kann. Diese Faktoren bilden membrane surface so that a cylindrical structure eine molekulare „Wendeltreppe“ – eine lange can arise. These factors form a molecular “spiral Helix, die sich in die Membran einbettet und sie staircase” – a long helical structure which embeds dadurch zu einer Röhre formen kann. itself in the membrane and thus forms it into a Doch die Endozytose ist nicht nur ein essen- small tube – the entry to the inner cell world. tieller Transportmechanismus für die Aufnahme However, the endocytic pathway is not only von größeren Nahrungsbestandteilen, sondern an essential means of transportation to absorb dient auch als Eintrittspforte für unliebsame Gäs- larger-sized nutrient particles, it also serves as an te. entry portal for unwelcome guests. Viren wie HIV oder Influenza und andere ge- Here viruses like HIV and influenza and other fährliche Erreger finden hier ihren Weg in die dangerous pathogens find their way into the cell. Zelle. All diese Keime sind bei der Infektion von To infect the host cells, all of these pathogens Wirtszellen auf die Endozytose angewiesen, are dependent on endocytosis, meaning that was Mizunos Arbeiten auch medizinisch relevant Mizuno’s research is also of high medical macht. relevance. 28 | 29

Dr. Naoko Mizuno Selected Publications 2002 BA, University of Tokyo, Japan Witosch J, Wolf E and Mizuno N (2014). “Architecture and ssDNA interaction 2002 – 2006 PhD, Groups of Yoko Toyoshima, Masa Kikkawa and Chikashi Toyoshima, University of Tokyo, Japan of the Timeless-Tipin-RPA complex“ Nucleic Acids Res. 42, 12912-27. University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA Kienzle C, Basnet N, Crevenna AH, Beck G, Habermann B, Mizuno N and von Blume J (2014). “Cofilin recruits F-actin to SPCA1 and promotes Ca2+-mediated 2005 – 2007 Postdoctoral Fellow, Group of Masa Kikkawa, University of Texas Southwestern Medical Center, secretory cargo sorting“ J Cell Biol. 206, 635-54. Dallas, USA Wang Q, Crevenna AH, Kunze I and Mizuno N (2014). “Structural basis for the 2007 – 2011 Research Fellow, Laboratory of Structural Biology (Chief: Alasdair Steven), extended CAP-Gly domains of p150(glued) binding to microtubules and the National Institutes of Health, Bethesda, USA implication for tubulin dynamics“ PNAS 111, 11347-52. Since 2013 Head of the Research Group “Cellular and Membrane Trafficking“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried

Zellbiologie, Signalübertragung­ und Regulation

Jede Sekunde findet in unserem Körper ein Feuerwerk an Prozessen statt, die von der Zellteilung über Wachstum und Stoffwechsel bis zum Zelltod alle Lebensvorgänge steuern. Proteine regulieren als Manager der Zelle diese Prozesse. Sie leiten beispielsweise Nachrichten weiter, transportieren Stoffe, bestimmen, welche Gene aktiviert werden, reparieren defekte DNA oder bringen chemische Reaktionen in Gang. Wissenschaftler am MPI für Biochemie erforschen diese Vorgänge und deren molekulare und biophysikalische Grundlagen. Dazu gehören die Zellteilung, die Bewegung von Zellen, die Signalübertragung innerhalb und zwischen Zellen sowie die Regulation zellulärer Prozesse. Sie nehmen auch unter die Lupe, wie durch umkehrbare Veränderungen von Proteinen Abläufe an- oder abgeschaltet werden und wie kleine Proteine als zelluläre Adressetiketten bestimmte Vorgänge in Gang setzen. Die gezielte Manipulation von Genen hilft dabei den Forschern, die Funktion der entsprechenden Proteine aufzudecken und die Auswirkungen von Gendefekten zu analysieren. Fehler in der Signalübertragung etwa spielen bei der Entstehung von Krankheiten wie Krebs eine wichtige Rolle. Die Erforschung des ausgeklügelten Nachrichtensystems der Zelle ist daher essentiell, um neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapien zu finden. Cell Biology, Signal Transduction and Regulation

Every second in our body “fireworks” of events go off regulating all life processes ranging from cell division, growth, metabolism to cell death. These processes are regulated by proteins. As managers of the cells, they forward signals, transport substances, are involved in determining which genes are activated, repair defective DNA or initiate chemical reactions. Scientists at the MPI of Biochemistry are elucidating these processes and the underlying molecular and biophysical mechanisms. These include cell division, cell motility, signal transduction within and between cells and the regulation of cellular processes. They are also investigating how, through reversible changes of proteins, events are switched on and off and how small proteins as cellular tags initiate specific processes. The targeted manipulation of genes helps researchers to unravel the functions of corresponding proteins and analyze the effects of gene defects. Errors in signal transduction play an important role in the genesis of diseases including cancer. The investigation of 30 | 31 the sophisticated signaling system of the cell is therefore essential in order to find new starting points for the development of therapies. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Grundlagen des Proteintransports Eine Poststelle für Proteine Molecular Basis of Protein Trafficking A Distribution Center for Proteins

Dr. Julia von Blume

ls Zellbestandteil hat der Golgi-Apparat eine cientific consensus on the Golgi apparatus Asteile Karriere hinter sich: Noch Jahre nach Sas a cellular component has changed dem ersten Nachweis der komplexen Struktur dramatically over time: Even years after the im Jahre 1898 wurde seine bloße Existenz ange- complex structure was first identified in 1898, its zweifelt. Mittlerweile aber ist der Ruf des Golgi- very existence was doubted. In the meantime, Apparats als zentraler Bestandteil höherer Zellen however, the significance of the Golgi has wiederhergestellt. Denn er sorgt dafür, dass die been re-established as a central component in Proteine – die wichtigsten Funktionsträger der eukaryotic cells. The reason is that it ensures Zelle – sortiert und an ihre jeweiligen Bestim- that proteins – the most important functional mungsorte gebracht werden. Julia von Blume elements of the cell – are sorted and carried off to möchte mit ihrer Forschungsgruppe „Molekulare their respective destinations. With her Research Dr. Julia von Blume Grundlagen des Proteintransports“ entschlüs- Group “Molecular Basis of Protein Trafficking”, seln, wie der Golgi-Apparat seine vielfältigen Auf- Julia von Blume is seeking to elucidate how [email protected] www.biochem.mpg.de/blume gaben als zelluläre „Poststelle“ meistert und wie- the Golgi masters its diverse tasks as cellular so eine seltene Hauterkrankung auf einem Fehler packaging and distribution center and why a rare in diesem System beruht. skin disease is caused by an error in this system. Proteine übernehmen etwa als Baumaterial, Proteins perform important tasks in the Enzyme oder molekulare Transporter wichtige cell, serving for example as building materials, Aufgaben in der Zelle und müssen dafür zur rech- enzymes or molecular transporters. That is why ten Zeit am rechten Ort sein. Nach ihrer Synthese they have to be at the right place at the right werden die Moleküle deshalb in den Golgi-Appa- time. After synthesis, the molecules are brought rat gebracht, der aus flachen, membranumhüllten to the Golgi apparatus, which consists of flat, Hohlräumen besteht, die dicht gestapelt sind. In membrane-bound compartments (cisternae) diesen Zisternen werden die Proteine nach ihrem that are densely stacked on top of each other. Bestimmungsort sortiert und dann entweder in There, the proteins are sorted according to their

Lysosome Proteine, die eine Signalsequenz tragen, werden ins Endoplasmatische Retikulum Plasma (ER) geschleust. Von dort werden sie Degragra- EndosomesE Membrane in den Golgi-Apparat transportiert, im dationtion Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) sortiert und in Vesikel verpackt, um schließlich an Secretory ihren Zielort zu gelangen: zum Beispiel Granules zu den Endosomen, Lysosomen oder der Zelloberfläche. TGN

Proteins carrying a signal sequence Golgi enter the Endoplasmic Reticulum Complex (ER). From the ER these proteins are transported to the Golgi. In the trans Golgi Network (TGN) they are sorted and packed into vesicles to reach their final destinations, which are for example endosomes, lysosomes or the cell surface. ER

Protein Synthesis Zellen verlieren ihr dynamisches Aktinzytoskelett (rot), wenn ihnen ADF/ cofilin fehlt. Unter diesen Umständen können Proteine (grün) nicht mehr richtig im Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) sortiert werden. Sie können das TGN nicht verlassen und erreichen ihren Bestimmungsort nicht.

Cells lacking ADF/cofilin spezifische Areale des Golgi-Apparates selbst, in destination and then either transported into show an accumulation of andere Zellorganellen oder aber aus der Zelle her- specific areas of the Golgi itself, carried off into actin stress fibers (red). Under these conditions, protein aus transportiert. Ein bislang wenig verstandener other cell organelles or even transported out of sorting at the trans-Golgi Prozess, den Julia von Blume mit Hilfe molekular- the cell. However, this protein sorting process is Network (TGN) is impaired und zellbiologischer, mikroskopischer sowie bio- still not clearly understood, and the major aim of and proteins cannot be chemischer Methoden im Detail entschlüsseln Julia von Blume and her group is to investigate transported to the correct möchte. the mechanisms of this process using molecular destination. The image shows a secretory protein that got In vorangegangenen Studien konnte sie be- and cell biological, microscopic and biochemical stuck in the TGN (green). reits einige wichtige Akteure identifizieren. Ein methods. Schlüsselfaktor ist das als zentrales Stütz- und She already identified several important Transportmolekül bekannte Aktin. Ebenfalls an protagonists in previous studies. One key player der Proteinsortierung beteiligt ist ADF/cofilin, ein is actin, a central support and transport molecule. Aktin-regulierender Komplex. Von Blumes Versu- Another player involved in protein sorting is che lassen vermuten, dass diese beiden Faktoren ADF/cofilin, an actin-regulating complex. Julia in bestimmten Arealen des Golgi-Apparates inter- von Blume’s experiments suggest that these agieren, um einen weiteren Akteur, den Kalzium- two factors interact in certain areas of the Golgi transporter SPCA1, anzuhäufen. Dadurch erhöht apparatus to accumulate another player, the sich lokal die Konzentration von Kalziumionen, calcium transporter SPCA1. This increases the an die Proteine binden, die dann in ein Mem- local concentration of calcium ions to which branbläschen eingeschlossen und aus der Zelle proteins bind, and the cargo is then enclosed geschleust werden. in membrane vesicles and exported to the cell Ist dieser Prozess gestört, können schwere surface. Krankheitsbilder wie die seltene Hauterkrankung If this process is disrupted, serious diseases Hailey-Hailey die Folge sein. Aufgrund eines ge- such as the rare skin disease Hailey-Hailey may netischen Defekts funktioniert hier der Kalzium- be the result. Due to a genetic defect, the calcium transporter SPCA1 nicht. Man nimmt an, dass transporter SPCA1 does not work correctly. It is bestimmte Proteine, die für die Zell-Zell-Kommu- assumed that certain proteins which are crucial nikation in der Oberhaut wichtig sind, dadurch for cell-cell adhesion in the epidermis can no nicht mehr aus der Zelle ausgeschleust werden longer be discharged from the cell. Patients with können. Patienten mit Hailey-Hailey leiden unter Hailey-Hailey suffer from discoloration of the skin, Verfärbungen der Haut, Juckreiz und Blasenbil- itching and blistering. Julia von Blume wants to dung. Von Blume möchte klären, wie sich dieser understand what impact this defect has on the Defekt im Detail auf die Sortierung und den Trans- sorting and transport of proteins. In addition, she port der Proteine auswirkt. Diese Ergebnisse would like to use these findings to ultimately möchte sie nutzen, um letztlich den Prozess auch better understand the process that takes place in in gesunden Zellen besser zu verstehen. healthy cells. 32 | 33

Dr. Julia von Blume Selected Publications 2006 PhD at the University of Ulm, Germany Kienzle C, Basnet N, Crevenna AH, Beck G, Habermann B, Mizuno M and von 2+ 2007 PostDoc at the University of California, San Diego, USA Blume J (2014). “Cofilin recruits F-actin to SPCA1 and promotes Ca -mediated secretory cargo sorting“ J Cell Biol. 206, 635-54. 2007 – 2011 Senior PostDoc at the Centre Regulació Genòmica, Barcelona, Spain Kienzle C and von Blume J (2014). “Secretory cargo sorting at the trans-Golgi Since 2012 Head of the Research Group “Molecular Basis of Protein Trafficking“ at the MPI of Biochemistry, network“ Trends Cell Biol. 24, 584-593. Martinsried von Blume J, Alleaume AM, Cantero-Recasens G, Curwin A, Carreras-Sureda A, Zimmermann T, van Galen J, Wakana Y, Valverde MA and Malhotra V (2011). “ADF/cofilin regulates secretory cargo sorting at the TGN via the Ca2+ ATPase SPCA1“ Dev Cell 20, 652-662. Forschungsgruppe Research Group Computational Systems Biochemistry Die Inventur der Zelle Computational Systems Biochemistry Taking Inventory of the Cell

Dr. Jürgen Cox

oderne Hochdurchsatzverfahren produzie- odern high-throughput methods produce Mren riesige Datenmengen, die in dieser Roh- Mhuge amounts of data, which in this raw form kaum Informationen über biologische Prozes- form provide scant information about biological se liefern. Welches Biomolekül tritt wann und wo processes. Which biomolecule is expressed in welcher Menge auf? Welche Proteine interagie- when and where and in what quantity? ren? Jürgen Cox entwickelt mit seiner Forschungs- Which proteins interact? On the basis of raw gruppe „Computational Systems Biochemistry“ data, Jürgen Cox and his Research Group maßgeschneiderte Software, um anhand biologi- “Computational Systems Biochemistry” have scher Rohdaten molekulare Signaturen aus Zellen, developed customized software to specifically Geweben und Körperflüssigkeiten zu identifizieren identify molecular signatures from cells, tissues und im Detail zu charakterisieren. and body fluids in order to characterize them in Dr. Jürgen Cox Ohne Proteine läuft in der Zelle gar nichts. Die- detail.

[email protected] se vielfältigen Moleküle sind an allen essentiellen Nothing works in the cell without proteins. www.biochem.mpg.de/cox Prozessen beteiligt, unter anderem als Baumateri- These diverse molecules are involved in all al, als molekulare Maschinen oder als Katalysato- essential processes and serve as building ren chemischer Reaktionen. Durch die Methoden material, molecular machines or as catalysts of der Massenspektrometrie stehen mittlerweile chemical reactions. With mass spectrometry, leistungsstarke Verfahren zur Verfügung, die sogar researchers now have a powerful tool to visualize das Proteom einer Zelle oder eines Organismus the proteome of a cell or an organism – that is, erfassen können - also die Gesamtheit aller Protei- the set of all proteins expressed at a given time. ne zu einem bestimmten Zeitpunkt. However, such enormous data quantities Per Hand lassen sich solche Datenmengen al- cannot be analyzed without the assistance of lerdings nicht analysieren. Nur computerbasierte a computer. Only automated computer-based Methoden sind zuverlässig genug für die automa- methods are reliable enough to identify and tisierte Identifizierung und Quantifizierung von Pro- quantify proteins and other biomolecules. In teinen und anderen Biomolekülen. In Zusammen- collaboration with the research department led arbeit mit der Forschungsabteilung von Matthias by Matthias Mann, Cox therefore developed Mann entwickelte Cox deshalb MaxQuant, eine MaxQuant, a quantitative proteomics software mittlerweile weltweit etablierte Plattform zur com- package designed for analyzing large mass- puterbasierten Proteomik. Forscher in aller Welt spectrometric data sets. Researchers around the können diese Software für hochpräzise Analysen world can use this software for high-precision ihrer Daten nutzen - online und kostenfrei. data analysis – online and free of charge.

Das Schema zeigt die algorithmische Zuordnung von einzelnen Peptiden aus einer Proteomics-Messung zu den Sequenzen vollständiger Proteine. Diese wichtige und nicht triviale Aufgabe wird durch die im Labor entworfenen Workflows automatisch non-unique durchgeführt. peptide

Schematic view showing the algorithmic assignment of single peptides measured unique in a proteomics measurement to the peptides whole protein sequences. This important and nontrivial task is performed by the computational workflows designed by the lab. Um die Zusammensetzung von Proteinen in einer Probe zu analysieren, wurden deren Fragmente chromatogra- phisch aufgetrennt und ihre Masse anschließend in einem Massenspektrometer bestimmt. Die Abbildung zeigt die unterschiedlichen Massen solcher Proteinfragmente in einer Art 3D-Landschaft.

To gain insights into the pro- tein composition of a sample, the proteins were chroma- tographically separated and their mass was determined by mass spectrometry. The figure MaxQuant ist zudem ein „Work in progress“, Moreover, MaxQuant is a “work in progress”, shows the different masses das Cox und seine Mitarbeiter beständig erwei- which Cox and his staff are continually expanding of the protein fragments in a tern und verbessern, um der Komplexität biolo- and improving to meet the complexity of kind of a 3D landscape. gischer Prozesse gerecht zu werden. Ihr Ziel ist, biological processes. Their goal is to capture the die Funktionen und Interaktionen von Proteinen functions and interactions of proteins and other und anderen Biomolekülen möglichst vollständig biomolecules as completely as possible. To zu erfassen. Dafür müssen sie immer neue sta- achieve this, they must continually develop new tistische Analysemethoden entwickeln, etwa um statistical analysis techniques for various tasks, molekulare Beziehungen in einer Zelle zu model- for example to model molecular relationships in lieren. a cell. Doch diese Zusammenhänge sind selten ein- But these relationships are seldom clear. deutig. Ein und dasselbe Protein etwa kann durch Through chemical modifications, one and the chemische Modifikationen aktiviert, inaktiviert same protein can be activated, inactivated or oder anderweitig in seinem Verhalten beeinflusst otherwise influenced in its behavior. Equally werden. Ebenso schwierig ist die Interpretation difficult is the interpretation of data for RNA von Daten zu RNA-Molekülen, die die „Bauanlei- molecules that transmit the „blueprint“ for tung“ für Proteine übermitteln. Eine sogenannte proteins. One mRNA can give rise to multiple mRNA kann mehrere Vorlagen enthalten, von de- templates, of which only one is implemented, nen je nach Bedarf und Bearbeitung des Mole- depending on the need of the molecule and how küls nur eine umgesetzt wird. Das Team um Cox it is processed. The research group headed by entwickelt Algorithmen, die dieser Vielschichtig- Cox develops algorithms to meet these complex keit gerecht werden. requirements. Als Wissenschaftler sieht sich Cox weniger in As a scientist, Cox views himself as more der Informatik als in den Lebenswissenschaften anchored in the life sciences than in computer verankert. Schließlich sollen seine Ansätze kon- science because his approaches are directed krete Probleme in der Biologie lösen. Sein Au- towards solving specific problems in biology. His genmerk gilt dabei auch der Medizin, wo seine research is also focused on medicine, where his Methoden vielfach zum Einsatz kommen könnten methods could be used in many applications, und das Interesse der Ärzte entsprechend groß and accordingly, physicians have shown great ist. Noch sind die Geräte nicht robust genug für interest. At the present time, the devices are not klinische Anwendungen - es ist ein Projekt für yet robust enough for clinical applications – that den langen Atem. is a project to be implemented in the long run. 34 | 35

Dr. Jürgen Cox Selected Publications 2001 PhD in Physics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA Tyanova S, Temu T, Carlson A, Sinitcyn P, Mann M and Cox J (2015). “Visua- 2001 – 2003 Scientific Consultant and Algorithm Developer, Genedata, Martinsried, Germany lization of LC-MS/MS proteomics data in MaxQuant“ Proteomics 15, 1453-6. Cox J, Hein MY, Luber CA, Paron I, Nagaraj N and Mann M (2014). “Accurate 2003 – 2004 Postdoctoral Researcher at Technical University of Munich, Institute for proteome-wide label-free quantification by delayed normalization and maximal Genome-Oriented Bioinformatics, Freising, Germany peptide ratio extraction, termed MaxLFQ“ Mol Cell Proteomics 13, 2513-26. 2004 – 2006 Senior Scientific Consultant and Algorithm Developer, Genedata, Martinsried Cox J and Mann M (2008). “MaxQuant enables high peptide identification rates, individualized p.p.b.-range mass accuracies and proteome-wide protein 2006 – 2014 Senior Scientist at the MPI of Biochemistry, Martinsried quantification“ Nature Biotech 26, 1367-72. Since 2013 Honorary Professor of Proteomics, University of Copenhagen, Denmark Since 2014 Head of the Research Group “Computational Systems Biochemistry“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Forschungsabteilung Research Department Molekulare Medizin Multitasking für Moleküle

Molecular Medicine Multitasking for Molecules

Prof. Dr. Reinhard Fässler

äbe es Burnout auch bei Proteinen, wären f proteins could experience burnout, integrins GIntegrine hochgefährdet, denn diese mem- Iwould be at high risk, because these membrane- branständigen Moleküle haben eine Fülle von bound molecules have to manage a multitude Aufgaben zu bewältigen. Sie empfangen nicht of tasks. They not only receive signals that lead nur Signale, die zu ihrer Aktivierung führen, son- to their activation, they also transduce signals dern leiten auch Signale aus der Umgebung ins from their surroundings to the interior of the cell Zellinnere weiter und lösen dort eine passende where they trigger an appropriate response. This Reaktion aus. Dazu gehören essentielle Prozes- includes essential processes such as cell division se wie die Zellteilung und die Zellwanderung, and cell migration, which play an important role die etwa bei der Blutgerinnung und der Immun- for instance in blood coagulation and immune abwehr eine wichtige Rolle spielen - aber auch defense – but also in cancer. Nothing may go Prof. Dr. Reinhard Fässler bei Krebs. Schiefgehen darf dabei nichts, weil wrong, because too much or too little integrin ein Zuviel oder Zuwenig an Integrinaktivität ver- activity can cause devastating damage. Together [email protected] www.biochem.mpg.de/faessler heerende Schäden verursachen kann. Reinhard with his Research Department “Molecular Fässler möchte mit seiner Forschungsabteilung Medicine”, Reinhard Fässler is seeking to elucidate „Molekulare Medizin“ klären, wie Integrine akti- how integrins are activated, how they act – and viert werden, wie sie selbst agieren - und warum why every few minutes they are withdrawn from sie alle paar Minuten von ihrem Außenposten auf their outposts on the cell surface. der Zelloberfläche abgezogen werden. For good reason, integrins must first be Aus gutem Grund müssen Integrine erst ak- activated in order to be ready for a signal. If tiviert werden, um für ein Signal bereit zu sein. integrins were constantly active, platelets would Blutplättchen zum Beispiel würden mit stetig clog arteries with blood clots. Migrating cells, aktiven Integrinen Adern durch Blutgerinnsel however, are dependent on a balance between verstopfen. Wandernde Zellen dagegen sind auf activation and inactivation. During their migration eine Balance aus Aktivierung und Inaktivierung they can only contract if they adhere to the angewiesen. Sie können während ihrer Wande- substrate at the cell front by means of active rung nur dann kontrahieren, wenn sie vorne über integrins and detach from it again at the rear aktive Integrine am Untergrund haften, von dem via integrin inactivation. But how are integrins

Haarfollikel in der Schwanzhaut der Maus: Das Bild zeigt Zellkerne der Oberhaut (blau) und drei Haarfollikel mit den zugehörigen Talgdrüsen, an deren korrekter Entwicklung Integrine (rot) und Integrin-assoziierte Proteine (grün) entscheidend beteiligt sind (links). Harnleiterzelle aus einer sich entwickelnden Niere der Maus. Die Integrine sind blau gefärbt und die Aktinfilamente grün. Diese Verbindung der Integrine mit dem Aktingerüst ist für Zellbewegungen und daher für die Ausbildung der Nieren entscheidend (rechts).

Hair follicles in the mouse tail skin. The image shows the cell nuclei (blue) of the epidermis and three hair follicles with their associated sebaceous glands. Integrins (red) and a focal adhesion protein (green) are important for their development (left). Ureteric bud cell isolated from a developing mouse kidney. The blue staining shows the integrin adhesion sites that are used to bind extracellular matrix proteins. Integrins are linked to the actin filaments (green) of the cytoskeleton, which is essential for cell migration and the formation of a kidney (right). Sich entwickelndes Herz­ kreislaufsystem eines elf Tage alten Mausembryos. Integrine koordinieren die Gefäßbildung. Endothelzellen sind grün dargestellt, die glatten Gefäßmuskelzellen rot.

Developing cardiovascular system of an 11-day-old mouse embryo. Integrins coordinate vascular development. Endothelial sie sich hinten durch Deaktivierung der Integrine cells are shown in green, wieder lösen. Wie aber werden Integrine akti- vascular smooth muscle viert? Bekannt ist, dass die beiden Moleküle Talin cells in red. und Kindlin dazu binden müssen. Fässler und sein Team möchten nun klären, wie diese Aktivatoren activated? It is known that to this end the two selbst aktiviert werden und ob sie alleine agieren. molecules talin and kindlin must bind. Fässler Aktive Integrine reagieren aber nicht nur auf die and his team now want to elucidate how these Bindung von Molekülen, sondern registrieren auch activators are themselves activated and whether mechanische Eigenschaften ihrer Umgebung. they act alone. Dazu gehören etwa die Beschaffenheit des Unter- Active integrins, however, not only react to grunds und die Geschwindigkeit eines fließenden the binding of molecules, they also register Mediums, wie etwa Blut. Diese Fähigkeit wird von mechanical properties of their surroundings. den Wissenschaftlern ebenso untersucht wie die These include the nature of the substrate and the Frage, wie Integrine unterschiedliche Zellantwor- velocity of a flowing medium, such as blood. The ten auslösen können. Es wurde bereits gezeigt, scientists analyze this ability and also investigate dass sich für die Signalübertragung rund 300 Pro- how integrins can trigger different cellular teine im Zellinneren an einem einzelnen Integrin responses. It has already been shown that for anreichern. Nun gilt es wie in einem molekularen signal transduction, approximately 300 proteins Geduldsspiel zu entschlüsseln, wer wann an wen inside the cell accumulate at a single integrin. binden muss, um eine bestimmte Reaktion zu Now the task is to decipher – like in a molecular initiieren. puzzle – who must bind to whom and also when, Das Team um Fässler möchte zudem heraus- in order to initiate a specific response. finden, warum die Integrine bis zu 200 Mal ihren The team led by Fässler is also seeking to find Posten an der Zelloberfläche verlassen und meh- out why the integrins leave their posts on the cell rere Stationen im Zellinneren durchlaufen müs- surface as often as 200 times and have to pass sen, um dann meist doch wieder in der Membran through several stations inside the cell and why aufzutauchen. Den Forschern gelang bereits der most of them recycle back to the cell surface. The Nachweis, dass die Moleküle im Zellinneren ei- researchers have already succeeded in showing nem Qualitätscheck unterzogen werden. Vermut- that the molecules are subjected to a quality lich stehen sie unter so hohem mechanischem check inside the cell. Presumably they are under Stress, dass sie leicht ihre dreidimensionale such high mechanical stress that they easily lose Struktur verlieren. Ohne korrekte Form aber kön- their three-dimensional structure. But without nen sie ihre lebenswichtigen Funktionen nicht the proper conformation they can no longer fulfill mehr erfüllen: Einen molekularen Burnout kön- their vital functions: integrins cannot afford a nen sich die Integrine nicht leisten. molecular burnout. 36 | 37

Prof. Dr. Reinhard Fässler Selected Publications 1981 Medical Doctor, University of Innsbruck, Austria Lange A, Wickström SA, Jacobson M, Zent R, Sainio K and Fässler R (2009). 1981 – 1988 Resident at various hospitals in Austria and at the Institute for General and Experimental Pathology, “Integrin-linked kinase is an adaptor with essential functions during mouse development” Nature 461, 1002-1006. University of Innsbruck, Austria Moser M, Bauer M, Schmid S, Ruppert R, Schmidt S, Sixt M, Wang HV, Spe- 1988 – 1992 Postdoctoral Fellow at the Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA randio M and Fässler R (2009). “Kindlin-3 is required for β2 integrin-mediated 1993 – 1998 Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried leukocyte adhesion to endothelial cells” Nature Medicine 15, 300-305. 1998 – 2001 Professor and Chairman of the Department of Experimental Pathology, University of Lund, Sweden Moser M, Legate KR, Zent R and Fässler R (2009). “The tail of integrins, talin and kindlins” Science 324, 895-899. Since 2001 Director of the Department “Molecular Medicine“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried

Research Group Leader Reinhard Fässler has been honored for his research with the Hermann und Lilly Schilling Professorship (1995) and Dr. Markus Moser (interest in integrin signalling) with the Göran Gustafsson Prize (2001), among other awards. He is honorary professor at the Ludwig-Maximilians- Universität in Munich, University of Copenhagen and University of Hong Kong. In 2000 he was elected member of EMBO and in 2008 he became a corresponding member of the Austrian Academy of Sciences. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Mechanotransduktion Zellen im Zugzwang Molecular Mechanotransduction Cells under Pressure

Dr. Carsten Grashoff

art im Nehmen sind die Zellen des mensch- uman cells are real “toughies” when Hlichen Organismus allemal. Die Knochen- Hsubjected to mechanical forces. Bone cells, zellen etwa werden vom Gewicht des Körpers for instance, are compressed by the weight gestaucht, Herzzellen spüren die Kontraktionen of the body, whereas heart cells sense the des Herzschlages, während die Zellen der Ge- contractions of the heartbeat; cells in the vessel fäßwände dem Blutstrom und dem Blutdruck lining are exposed to the blood flow and blood ausgesetzt sind. Hautzellen müssen sogar mit pressure, and skin cells have to cope with shear Druck, Zug und Dehnung fertigwerden – Stress and stretch – highly stressful, all down the line. auf der ganzen Linie. Carsten Grashoff möchte Together with his Research Group “Molecular mit seiner Forschungsgruppe „Molekulare Me- Mechanotransduction“, Carsten Grashoff explores chanotransduktion“ diese mechanischen Kräfte these mechanical forces because the ability of Dr. Carsten Grashoff untersuchen, denn ihre Verarbeitung ist für die cells to respond properly to mechanical stimulation Embryonalentwicklung wie auch für die normalen is essential for embryonic development or normal [email protected] www.biochem.mpg.de/grashoff physiologischen Vorgänge essentiell und spielt physiological processes, and it plays a major role bei Erkrankungen wie Arteriosklerose, Osteopo- in diseases like arteriosclerosis, osteoporosis and rose und Krebs eine wichtige Rolle. cancer. Doch wie lässt sich der molekulare Stress But how can molecular stress be quantitatively quantitativ analysieren? Zunächst musste Gras- analyzed? As a first step, Grashoff had to develop hoff die passende Methodik entwickeln und the appropriate methods. Help came from an erhielt dabei Schützenhilfe – von einer Spinne. unexpected source – from a spider. The golden Die Goldene Seidenspinne Nephila clavipes ist silk spider Nephila clavipes is widespread on auf dem amerikanischen Kontinent weit verbrei- the American continent; unlike the tiny males of tet. Anders als die winzigen Männchen sind die this species, the females are almost as big as Weibchen dieser Art fast handtellergroß, auffällig the palm of a hand, have a striking color pattern gefärbt – und sie produzieren den Stoff, aus dem – and they produce the stuff of which so many so manche Forscherträume sind. Aus mehreren researchers’ dreams are made. From several verschiedenen Seidenarten erzeugen die Tiere different kinds of silk-like threads, the animals

Mit Hilfe des Kraftsensors können Kräfte entlang des Proteins Vinculin gemessen werden. Blau und Grün gefärbte Bereiche kennzeichnen hohe Kräfte, gelbe und rote Bereiche hingegen geringe Belastung.

Using the tension sensor method, forces across vinculin can be measured. Blue and green colored areas are indicative of high forces, yellow and red areas indicate little tension. Molecular Der Kraftsensor besteht aus zwei fluoreszierenden Proteinen, die durch ein Mechanotransduction elastisches Linker-Peptid miteinander verbunden Cells under Pressure sind. Solange keine Kraft anliegt, kommt es zu starkem FRET. Kräfte (f) von wenigen Pikonewton hingegen dehnen das Linker-Peptid, so dass sich der Abstand zwischen den fluoreszierenden Proteinen vergrößert und FRET abnimmt. Auf diese Weise können überaus geringe Kräfte in Zellen gemessen werden.

The biosensor consists of two einen außerordentlich reißfesten und elastischen fluorescent proteins linked Spinnfaden, der bereits als Ausgangsstoff für by an elastic linker peptide. Textilien und Sicherheitsgurte erprobt wird. Auch Under zero force conditions, FRET is high. Forces (f) of a Grashoff verwendet die Wunderseide für seine spin an extraordinarily tear-resistant and elastic few piconewton, however, Forschung. Einer ihrer Bestandteile, das überaus fiber, which is already being tested as araw extend the linker peptide, dehnbare Protein Flagelliform, kommt in der von material for textiles and safety belts. Grashoff decreasing FRET. In this way, ihm entwickelten Messmethode zum Einsatz. also uses the “miracle silk” in his research; one very small intracellular forces Das Grashoff´sche Verfahren basiert auf ei- of its components, the flagelliform protein, is can be measured. nem physikalischen Effekt genannt FRET (Förster highly elastic and is used in the measurement Resonance Energy Transfer), der zwischen zwei method he developed. fluoreszierenden Proteinen auftritt, sofern diese The Grashoff method is based on a physical nahe beieinander liegen. Indem Grashoff zwei flu- effect called FRET (Förster Resonance Energy oreszierende Moleküle mit dem Spinnenprotein Transfer), which occurs between two fluorescent Flagelliform verband, konnte er einen genetisch proteins provided they are close to each other. verschlüsselten Kraftmesser herstellen, der sich By fusing two fluorescent molecules with dehnt, wenn mechanische Kräfte auftreten. Um the flagelliform protein, Grashoff developed wieviel Kraft es sich dabei handelt, kann über a genetically encoded force sensor, which is FRET mikroskopisch genau gemessen werden. stretched upon mechanical tension. The amount Dieses Konstrukt erlaubte Grashoff die erste of force can be measured using FRET. Kraftmessung entlang eines einzelnen Moleküls This construct allowed Grashoff to make the in lebenden Zellen. Die Premiere gelang mit dem first measurement of mechanical tension across Protein Vinculin, das innen an der Membran von a distinct molecule in living cells. The debut was Säugerzellen sitzt und während der Fortbewe- with the protein vinculin, which is at the plasma gung der Zellen für deren Anheftung an Oberflä- membrane of cells and important for surface chen wichtig ist. Mit Hilfe seiner neuen Methode adhesion during cell migration. Using his new konnte Grashoff zeigen, dass während der Zell- method, Grashoff was able to show that not all wanderung nicht alle Vinculin-Moleküle gleichmä- vinculin molecules are stressed equally during cell ßig strapaziert werden: Nur die Moleküle, die in migration: The only molecules that are stretched „Marschrichtung“ der Zelle liegen, werden ext- are the ones that lie in the direction of migration – rem gedehnt – während alle anderen die Sache the rest of the molecules can remain completely ganz entspannt angehen lassen können. relaxed. 38 | 39

Dr. Carsten Grashoff Selected Publications 2002 – 2007 PhD in Biochemistry at the MPI of Biochemistry, Martinsried Hoffman BD, Grashoff C and Schwartz MA (2011). “Dynamic molecular 2007 – 2010 Postdoctoral Studies at the University of Virginia, Charlottesville, USA processes mediate cellular mechanotransduction” Nature 475, 316-23. Grashoff C, Hoffman BD, Brenner MD, Zhou R, Parsons M, Yang MT, McLean Since 2011 Head of the Research Group “Molecular Mechanotransduction“ at the MPI of Biochemistry, MA, Sligar SG, Chen CS, Ha T and Schwartz MA (2010). “Measuring Martinsried mechanical tension across vinculin reveals regulation of focal adhesion dynamics” Nature 466, 263-266. In 2011, Carsten Grashoff received an Emmy Noether Fellowship of the German Research Foundation (DFG). In Grashoff C, Aszodi A, Sakai T, Hunziker EB and Fässler R (2003). “Integrin-linked 2014, he has been awarded the Early Career Award of the German National Academy of Sciences Leopoldina. kinase regulates chondrocyte shape and proliferation” EMBO Rep 4, 432-438. Forschungsgruppe Research Group Computational Biology Software für zarte Familienbande

Computational Biology Software to Detect Remote Kinship

Dr. Bianca Habermann

ehr als 1.000 Wissenschaftler kooperier- ore than 1,000 scientists cooperated in Mten im Humangenomprojekt, um die Ab- Mthe Human Genome Project to determine folge der Bausteine im menschlichen Erbgut zu the sequence of the human genome. It was a bestimmen. Ein Mammutprojekt, das mehr als mammoth project that lasted more than ten years zehn Jahre andauerte. Heute könnte es innerhalb and nowadays would just take a few days. Thanks weniger Tage durchgeführt werden. Dank neuer to new technology, today’s scientific research Techniken produziert die naturwissenschaftliche produces gigantic data sets that can be analyzed Forschung heute gigantische Datensätze, deren with the aid of computers within a short time. To Analyse mit Hilfe von Computern in kurzer Zeit achieve this, however, scientists are dependent möglich ist. Hierfür sind Wissenschaftler aber on special programs and computer-based auf spezielle Programme und computerbasierte solutions. Together with her Research Group Dr. Bianca Habermann Lösungen angewiesen. Bianca Habermann ent- „Computational Biology“, Bianca Habermann wickelt mit ihrer Forschungsgruppe „Computati- develops appropriate algorithms and is thus often [email protected] www.biochem.mpg.de/habermann onal Biology“ entsprechende Algorithmen und ist way ahead of conventional approaches. damit herkömmlichen Ansätzen oft um Längen At the molecular level, humans resemble voraus. seemingly simple organisms more often than Der Mensch ähnelt vermeintlich einfachen we realize. Most human proteins occur in the Organismen auf molekularer Ebene oft mehr als same or a similar form also in yeasts, flies or wir ahnen. So kommen einige Proteine des Men- worms where they perform similar or even the schen in gleicher oder sehr ähnlicher Form auch same tasks. In the course of evolution they have in Hefen, Fliegen oder Würmern vor und erfüllen hardly changed and are relatively easy to detect dort ähnliche oder gar die gleichen Aufgaben. Sie in various species. Certain proteins, however, are haben sich im Laufe der Evolution kaum verändert less easy to track. Although they are related to und lassen sich in den verschiedenen Arten relativ each other, they have developed quite differently einfach nachweisen. Weniger einfach aufzuspü- in the various species. ren, sind dagegen Proteine, die zwar miteinander If the similarity of proteins between the verwandt sind, sich in den verschiedenen Arten various species is too low, it cannot be detected jedoch ganz unterschiedlich entwickelt haben. by conventional software: Bianca Habermann

Orthologie-Netzwerk der Apc13 Proteinfamilie. Apc13 spielt im Zellzyklus eine wichtige Rolle und hat seine Sequenz von der einfachen Bäckerhefe zu komplexen Vielzellern wie dem Menschen bereits stark verändert. Die Software, die in der Computational Biology Gruppe entwickelt wurde, kann die schwache Homologie allerdings entdecken und somit das Familienbild dieses wichtigen Moleküls komplettieren.

Network of orthology of the Apc13 protein family. Apc13, an important player in cell cycle progression, is only remotely conserved from yeast to man. The software developed in the Computational Biology group however could detect all members and complete the family picture of this important protein. Interaktion der Proteine PAN2 und PAN3. Die Propeller- ähnliche Struktur von PAN2 ist für die Rekrutierung von PAN3 notwendig. Die Computational Biology Gruppe versucht herauszufinden, welche Seitenketten für diese Interaktion wichtig sind und analysiert, wie man diese Interaktions-Hotspots vorhersagen kann.

Ist die Übereinstimmung von Proteinen zwi- Interaction of the PAN2 and schen unterschiedlichen Arten zu gering, kann PAN3 protein. The propeller- sie von herkömmlicher Software nicht erfasst like structure of the PAN2 is required for dimer formation werden: Bianca Habermann spricht hier von ei- with PAN3. Which residues ner Grauzone der Sequenzähnlichkeit, für die sie are involved in this close eigens das Web-Tool morFeus entwickelt hat. interaction and how they can Diese Suchmaschine ist online verfügbar und be predicted are research kann mit unerreichter Sensitivität auch noch so speaks here of the midnight zone of sequence questions the Computational Biology lab tries to answer. zarte molekulare Verwandtschaftsbande aus Pro- similarity, for which she has especially developed teinsequenzen herauskitzeln. Diese Erkenntnisse the web tool morFeus. This search engine is helfen, die Konservierung von Proteinfamilien und available online. Due to its unmatched sensitivity, molekularen Prozessen in der Evolution nachzu- it can detect the slightest molecular kinship vollziehen. in protein sequences. These findings help to Ähnliches gilt für bestimmte Sequenzabschnit- elucidate the conservation of protein families and te in Proteinen, die für die Interaktion von Mole- molecular processes in the course of evolution. külen wichtig sind. Bislang waren sie für einen This likewise applies to specific sequence Nachweis jedoch zu kurz oder aus anderen Grün- regions in proteins that are important for the den nicht auffindbar. Für die Identifikation dieser interaction of molecules. Thus far, however, essentiellen, funktionalen Motive verfolgt Ha- they were either too short to detect or were bermanns Team mehrere verschiedene Ansätze, undetectable for other reasons. To identify these die ihren Ursprung in der künstlichen Intelligenz essential, functional motifs, Habermann‘s team haben. is pursuing different approaches that have their Ob Habermann nun mit diesen Methoden origin in artificial intelligence. aber nach Proteinverwandten sucht, molekulare Whether Habermann applies these methods Veränderungen bei Krebs ins Visier nimmt, das to search for protein relatives, to focus on Management großer biologischer Datensätze molecular changes in cancer, to enable the ermöglicht oder die Ergebnisse aus mehreren management of large data sets or to integrate Großstudien integriert - ein Punkt ist ihr beson- the results of several large-scale studies – one ders wichtig: All ihre Projekte ergeben sich aus point is particularly important to her: All of her der engen Zusammenarbeit mit experimentellen projects arise from the close collaboration with Forschungsgruppen und damit aus konkreten experimental research groups and thus from biologischen Fragestellungen. Gelegenheit dazu specific biological problems. The opportunity for ergibt sich auch in der „Bioinformatics Core Fa- this is also provided in the „Bioinformatics Core cility“, die Forschern am MPI für Biochemie unter Facility“, which is led by Habermann and assists Habermanns Leitung bei der computerbasierten the researchers at the MPI of Biochemistry in the Analyse ihrer Daten hilft. computer-based analysis of their data. 40 | 41

Dr. Bianca Habermann Selected Publications 1996 – 2000 PhD-student of molecular genetics at the University of Vienna, Austria Wagner I, Volkmer M, Sharan M, Villaveces JM, Oswald F, Surendranath V and 2000 – 2002 Service Leader of the bioinformatics department at the MPI of Molecular Cell Biology and Genetics, Habermann BH (2014). “morFeus: a web-based program to detect remotely con- served orthologs using symmetrical best hits and orthology network scoring“ Dresden, Germany BMC Bioinformatics 15, 263. 2002 – 2010 Bioinformatics Group Leader at Scionics Computer Innovation GmbH, Dresden, Germany Bradshaw CR, Surendranath V, Henschel R, Mueller MS and Habermann BH 2010 – 2013 Group Leader Bioinformatics & interim Leader IT at the MPI for Biology of Ageing, Cologne, Germany (2011). “HMMerThread: detecting remote, functional conserved domains in entire genomes by combining relaxed sequence-database searches with fold since 2013 Head of the Research Group “Computational Biology“ and Service Group Leader “Bioinformatics“ at recognition“ PLoS One 6, e17568. the MPI of Biochemistry, Martinsried Surendranath V, Chusainow J, Hauber J, Buchholz F and Habermann BH (2010). “SeLOX--a locus of recombination site search tool for the detection and directed evolution of site-specific recombination systems“ Nucleic Acids Res 38, W293-298. Forschungsabteilung Research Department Molekulare Zellbiologie Ein Etikett für Proteine

Molecular Cell Biology A Tag for Proteins

Prof. Dr. Stefan Jentsch

ede Zelle verfügt über eine große Anzahl von ach cell has a large number of proteins at JProteinen, die maßgeblich die Lebensfunktio- Eits disposal, which steer all life functions. nen steuern. Dabei übernimmt jedes Protein spe- Each protein takes on special tasks, but these zielle Aufgaben, die jedoch durch nachträgliche can be altered through protein modification. The Modifikationen der Proteine verändert werden research of Stefan Jentsch and his team in the können. In der Forschungsabteilung „Molekulare Research Department “Molecular Cell Biology” Zellbiologie“ um Stefan Jentsch stehen Modifika- focuses on modifications by the small protein tionen durch das kleine Protein Ubiquitin sowie ubiquitin and related proteins. The regulated dazu verwandten Proteinen im Zentrum der For- binding to ubiquitin modifies the characteristics schung. Die regulierte Verknüpfung mit Ubiquitin of the proteins and thus enables targeted verändert die Eigenschaften der Proteine und regulation of complex processes, such as DNA Prof. Dr. Stefan Jentsch ermöglicht damit die gezielte Steuerung von repair, secretion, programmed cell death, cell komplexen Prozessen, wie zum Beispiel DNA- division and protein degradation. [email protected] www.biochem.mpg.de/jentsch Reparatur, Sekretion, programmierter Zelltod, Scientists have long focused on the role Zellteilung und Protein-Abbau. of ubiquitin in protein degradation: Cells Die Beteiligung von Ubiquitin am Protein-Ab- have molecular “machines” which break bau steht schon lange im Fokus der Wissen- down defective or superfluous proteins into schaftler: Zellen besitzen molekulare „Maschi- their individual parts and dispose of them nen“, die defekte oder überflüssige Proteine in (proteasomes). To prevent any mix-ups, the ihre Einzelteile zerlegen und entsorgen (Proteaso- proteins destined for degradation are first tagged me). Damit es dabei nicht zu Verwechslungen with ubiquitin. But a modification with ubiquitin kommt, werden abzubauende Proteine zunächst does not always lead to degradation: Only mit Ubiquitin als zellulärem Etikett verknüpft. proteins tagged with an entire ubiquitin chain – Aber nicht immer führt eine Modifikation mit in which many ubiquitin molecules are arranged Ubiquitin zum Abbau: Nur Proteine mit einer gan- like pearls on a string – are normally transferred zen Ubiquitin-Kette – bei der viele Ubiquitin-Mole- to proteasomes. However, if only one or a few küle perlschnurartig angeordnet sind – werden ubiquitin molecules are attached, then the protein

Ubiquitin ist auch an der Zellteilung beteiligt: Während des Fortschreitens (von links nach rechts) der Teilung menschlicher Zellen, konzentriert sich Ubiquitin (rot) in einer Brücke, welche die zwei Zellen vor vollendeter Teilung verbindet. Auch das Protein BRUCE (grün), das Ubiquitin und Proteine verknüpft, befindet sich teilweise dort. Vor der endgültigen Teilung sammeln sich BRUCE und Ubiquitin auf einer ringähnlichen Struktur (midbody ring; rechtes Bild). Dieser Ring, BRUCE und Ubiquitin sind zusammen notwendig, um die letzte Brücke zwischen den zwei neuen Zellen zu zerschneiden. DNA ist blau dargestellt, die Kreise geben Ausschnittsvergrößerungen wieder.

Ubiquitin is also involved in cell division: While human cells are dividing (shown in chronological sequence from left to right), ubiquitin (red) concentrates on the bridge between dividing cells. The protein BRUCE, that connects ubiquitin with other proteins, partly also localizes there. Prior to the final abscission, BRUCE and ubiquitin concentrate on a ring-like structure, the so called midbody ring (right). The midbody ring, BRUCE and ubiquitin are necessary for cutting the last bond between the new cells. DNA is shown blue, circular images represent blow-ups of the midbody region. Das Protein PCNA (gelb), das aus drei identischen Untereinheiten besteht, bildet einen Ring um die DNA und wirkt als zellulärer Schalter, der je nach angeknüpftem Molekül ganz unterschiedliche Aufgaben einleitet: Ist PCNA mit SUMO verknüpft (nicht dargestellt), schaltet PCNA Schutzaufgaben während der Verdoppelung der DNA an. Trifft PCNA dagegen auf beschädigte DNA, wird es mit Ubiquitin modifiziert (rot). Durch diese Modifikation werden Kontrollmechanismen normalerweise zum Proteasom geleitet. Sind es in Gang gesetzt, die dafür sorgen, dass die DNA- aber nur ein oder wenige Ubiquitin-Moleküle, Schäden behoben werden. dann wird das Protein in seiner Funktion stark ver- ändert, bleibt aber erhalten. Auch das mit Ubiqui- The protein PCNA (yellow), tin verwandte Protein SUMO scheint auf ähnliche consisting of three identical Art die Funktionen von Proteinen gezielt beein- is strongly altered in its function, but is not subunits, forms a ring around the DNA and acts as cellular flussen zu können. broken down. SUMO, a protein related to switch which, depending ubiquitin, seems to influence the functions of on the attached molecule, proteins in a similar targeted way. induces quite different Regisseur der DNA-Reparatur tasks: If PCNA is conjugated Ein wichtiger Aspekt von Jentschs Arbeiten ist to SUMO (not displayed), Director of DNA Repair PCNA switches on protective die Rolle von Ubiquitin und SUMO bei der Re- mechanisms during DNA paratur der DNA sowie der Toleranz gegenüber An important aspect of Stefan Jentsch’s research replication. By contrast, if DNA-schädigenden Einflüssen. Krankheiten wie is the role of ubiquitin and SUMO in DNA repair PCNA is confronted with Krebs entstehen durch DNA-Schäden, wie sie and the tolerance towards DNA-damaging damaged DNA, it will be durch UV-Strahlung entstehen können. Um dies influences. Diseases such as cancer are often modified with ubiquitin (red). Through this modification, zu verhindern, hat die Zelle verschiedene Mög- caused by DNA damage, which can for example control mechanisms are lichkeiten, DNA wieder instand zu setzen oder develop due to ultraviolet light radiation. The cell initiated which steer the Schäden zu vermeiden. An Hefezellen als Modell has different ways of preventing this – either repair of damaged DNA. erforscht der Zellbiologe Reparaturmechanismen, repair the DNA or avoid the damage. Using yeast die mit der Verdoppelung der DNA bei der Zell- cells as model, the cell biologist is studying repair teilung zum Einsatz kommen oder gebrochene mechanisms that occur upon DNA replication Chromosomen wieder heilen können. Dabei zeig- during cell division or that can heal broken te Jentsch erstmals, dass Ubiquitin elementar chromosomes. Jentsch showed for the first time für die DNA-Reparatur ist und dass die Verknüp- that ubiquitin is essential for DNA repair and fung des Proteins PCNA mit Ubiquitin eine ent- that the modification of the protein PCNA with scheidende Rolle bei der Vermeidung von DNA- ubiquitin plays a decisive role in the prevention Schäden spielt. Dieses System ist auch bei of DNA damage. This system is also highly Menschen hochwirksam und trägt maßgeb- important for humans and plays a significant role lich zum Schutz der Erbsubstanz bei. Da dieser in protecting the genome and preventing cancer. Schutzmechanismus aber manchmal auch Fehler Since this protective mechanism is sometimes macht, können Mutationen entstehen, die jedoch prone to error, mutations can develop which, auch vorteilhaft für die Evolution von Lebewesen however, can be beneficial for the evolution of sein können. organisms. 42 | 43

Prof. Dr. Stefan Jentsch Selected Publications 1983 PhD in Molecular Biology, Free University Berlin, Germany and MPI of Molecular Genetics, Berlin, Lu K, Psakhye I and Jentsch S (2014). “Autophagic clearance of polyQ proteins Germany mediated by ubiquitin-Atg8 adaptors of the conserved CUET protein family” Cell 158, 549-563. 1985 – 1988 Postdoctoral Fellow at the Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA Stingele J, Schwarz MS, Bloemeke N, Wolf PG and Jentsch S (2014). “A DNA- 1988 – 1993 Group Leader at the Friedrich Miescher Laboratory of the Max Planck Society, Tübingen, Germany dependent protease involved in DNA-protein crosslink repair” Cell 158, 327- 1993 – 1998 Professor of Cell Biology, ZMBH, University of Heidelberg, Germany 338. Since 1998 Director of the Department “Molecular Cell Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Psakhye I and Jentsch S (2012). “Protein-group modification and synergy in the SUMO pathway as exemplified in DNA repair” Cell 151, 807-820.

Stefan Jentsch has been honored with several prizes and awards for his research, including the Otto Klung Prize for Chemistry (1992), the Leibniz Prize of the German Research Foundation (1993), the Otto Bayer Prize (1996), the Max Planck Research Prize of the Max Planck Society and the Humboldt Foundation (2003), the Honorary Profes- sorship of Fudan University in Shanghai, China as well as the Louis-Jeantet Prize for Medicine (2011). Forschungsgruppe Research Group Molekulare Bildgebung und Bionanotechnologie Gruppenbild mit Molekülen Molecular Imaging and Bionanotechnology Group Portrait with Molecules

Dr. Ralf Jungmann

n Zellen geht es häufig zu wie auf Großbaustel- ells resemble large construction sites Ilen, wenn hunderte von Molekülen mit unter- Cwhen hundreds of molecules with different schiedlichen Funktionen zusammenwirken. Die functions interact. The individual cellular einzelnen zellulären Akteure und ihre vielschichti- components and their complex interactions gen Interaktionen lassen sich mit Hilfe fluoreszie- can be visualized by means of fluorescent render Farbstoffe in hoch auflösenden Mikrosko- dyes in high-resolution microscopy – though pen sichtbar machen - wenn auch bislang immer so far only a few at a time. Individual aspects nur einige wenige zur selben Zeit. Damit werden of highly complex scenes can be made visible, einzelne Aspekte hochkomplexer Szenen abge- but although they render valuable insights, they bildet, die zwar wertvolle Einsichten, aber noch still do not provide a comprehensive overview. keinen umfassenden Überblick liefern. Ein neues A new method developed by Ralf Jungmann Dr. Ralf Jungmann von Ralf Jungmann entwickeltes Verfahren soll shall help overcome this limitation: the DNA-

[email protected] hier nun für Abhilfe sorgen: die DNA-PAINT-Super- PAINT super-resolution method. It allows him www.biochem.mpg.de/jungmann auflösungsmethode. Sie erlaubt ihm und seiner and his Research Group “Molecular Imaging Forschungsgruppe „Molekulare Bildgebung und and Bionanotechnology” to visualize hundreds Bionanotechnologie“ hunderte unterschiedlicher of different molecules simultaneously in a fixed Moleküle gleichzeitig in einer experimentell fixier- cell with unprecedented spatial resolution. ten Zelle mit bislang unerreichter räumlicher Auf- Like conventional techniques, the DNA- lösung nachzuweisen. PAINT method uses fluorescent dyes as Wie herkömmliche Techniken auch, setzt markers of cellular structures. Here the target das Verfahren auf fluoreszierende Farbstoffe als molecule and the dye are coupled to short Marker für zelluläre Strukturen. Dabei werden pieces of DNA. These complementary strands das jeweils gesuchte Molekül und der Farbstoff transiently bind to each other. This interaction an einen eigenen kurzen DNA-Strang gekoppelt. causes the dye to fluoresce – thus revealing Diese Stränge sind wiederum komplementär the target molecule. The great advantage of und binden aneinander. Diese Interaktion bringt indirect binding of the DNA strands is that den Farbstoff zum Leuchten - und verrät so das the interaction can be regulated via their DNA Zielmolekül. Der große Vorteil der indirekten Bin- sequence, which is programmable. In short, dung über die DNA-Stränge ist aber, dass sich die by means of the exact construction of the Wechselwirkung über deren programmierbare strands, in other words the sequence of the Sequenz regulieren lässt. Kurz gesagt: Über den DNA building blocks, researchers can regulate genauen Aufbau der Stränge, also die Abfolge their binding affinity: If they are only weakly der DNA-Bausteine, können die Forscher bei- complementary, the strands quickly separate spielsweise deren Bindungsstärke kontrollieren: from each other and the signal disappears.

Um die gesuchten Zielmoleküle sichtbar zu machen, nutzen die Wissenschaftler hochsensitive Lasermikroskope. In order to visualize the target mole- cules, researchers make use of highly sensitive laser microscopes. Exchange-PAINT erlaubt superaufgelöste Fluoreszenzbilder mit hunderten virtuellen Farben. Exchange-PAINT allows super- resolved fluorescent images with hundreds of virtual colors.

Sind sie nur schwach komplementär, lösen sich die Stränge schnell wieder voneinander und das Signal verschwindet. Was sich wie ein Nachteil an- What sounds like a disadvantage is useful in hört, ist im biologischen Experiment von Nutzen. the biological experiment, since now the stage Denn so ist die Bühne frei für neue Farbstoffe, die is free for new dyes that detect other cellular andere zelluläre Moleküle nachweisen. Exchange- molecules. Jungmann calls this new method PAINT nennt Jungmann diesen Ansatz, wenn in Exchange-PAINT, in which in several rounds, mehreren Runden dutzende oder sogar hunderte dozens or even hundreds of different molecules verschiedener Moleküle angefärbt werden. Über- are tagged with fluorescent dyes. When the einandergelegt ergeben diese Aufnahmen eine obtained images are overlaid, they render a kind Art Gruppenfoto als Überblick über die vielschich- of group portrait as an overview of the complex tigen molekularen Interaktionen. molecular interactions. Die Einsatzmöglichkeiten der Methode sind The possible applications of this method fast unbegrenzt. Jungmann etwa möchte das Ver- are almost unlimited. With his research group, fahren mit seiner Forschungsgruppe nutzen, um Jungmann wants to apply this method to analyze die Zusammensetzung und Funktion wichtiger the composition and function of important Oberflächenmoleküle zu analysieren. Denkbar ist surface molecules. It is also conceivable to auch, krankhafte Veränderungen auf diesem Weg detect pathological changes by this means or to nachzuweisen oder den Erfolg von Therapien zu monitor the success of therapies. In this area, überprüfen. In diesem Bereich könnte eine wei- another innovation of Jungmann’s research tere Neuerung aus Jungmanns Arbeit zum Tragen work might come into play: Together with his kommen: Der Biophysiker entwickelte mit Kolle- colleagues, the biophysicist has developed tiny, gen winzige dreidimensionale Käfige aus DNA, three-dimensional DNA cages, which are self- die sich selbst zusammensetzen, extrem stabil assembling, extremely stable and could serve sind und beispielsweise medizinische Wirkstoffe to deliver drugs. transportieren könnten. But the main focus in his lab is on new Schwerpunkt in seinem Labor sind aber neue applications of the DNA-PAINT method. Anwendungen der DNA-PAINT-Verfahren. Eine Art For example, a kind of “barcoding” could „Barcoding“ etwa könnte komplexe Moleküle in detect complex molecules in a standardized einem standardisierten Verfahren nachweisen. procedure. The approach already in use today Schon jetzt ist der Ansatz viel weniger aufwändig is much cheaper and easier to use than other als andere Mikroskopiermethoden in diesem Be- microscopy methods in this field – and shall reich - und sollte künftig nicht nur für spezialisierte in the future not only be an attractive tool for Forschergruppen attraktiv sein. specialized research groups. 44 | 45

Dr. Ralf Jungmann Selected Publications 2005 – 2006 Diploma Thesis at University of California, Santa Barbara, California, USA Jungmann R*, Avendaño MS*, Woehrstein JB*, Dai M, Shih WM and Yin P 2007 – 2010 PhD at Technische Universität München, Germany (2014). “Multiplexed Cellular 3D Super-Resolution Imaging with DNA-PAINT and Exchange-PAINT“ Nature Methods 11, 313-318. 2011 – 2014 Postdoctoral researcher at the Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard Iinuma R*, Ke Y*, Jungmann R*, Schlichthaerle T, Woehrstein JB and Yin P University, Cambridge, Massachusetts, USA (2014). “Polyhedra Self-Assembled from DNA Tripods and Characterized with Since 2014 Head of the Research Group “Molecular Imaging and Bionanotechnology“ at the MPI of 3D DNA-PAINT“ Science 344, 65-69. Biochemistry, Martinsried and at the Ludwig-Maximilians-Universität München, Germany Derr ND*, Goodman BS*, Jungmann R, Leschziner AE, Shih WM, Reck- Peterson SL (2012). “Tug of War in Motor Protein Ensembles Revealed with a Programmable DNA Origami Scaffold“ Science 338, 662-665. Ralf Jungmann received an Emmy Noether grant from the German Science Foundation (DFG) in 2014. Forschungsgruppe Research Group Neuroinflammation und Mukosale Immunologie Gefährliche Untermieter Neuroinflammation and Mucosal Immunology Dangerous Inhabitants

Dr. Gurumoorthy Krishnamoorthy

is zu 100 Billionen Mikroben leben im mensch- p to 100 trillion microbes inhabit the human Blichen Darm. Sie sind unverzichtbar für die Uintestine. They are essential for health, but the Gesundheit. Veränderungen in ihrem Verhältnis disturbance of the microbiota-host relationship has zum Wirt wurden aber auch mit Krankheiten in been associated with various diseases. One such Verbindung gebracht. Die Multiple Sklerose (MS) disease is Multiple Sclerosis (MS), as Gurumoorthy ist eines dieser Leiden, wie Gurumoorthy Krishna- Krishnamoorthy has now shown. Together with moorthys Arbeiten zeigen. Mit seiner Forschungs- his Research Group “Neuroinflammation and gruppe “Neuroinflammation und Immunologie Mucosal Immunology”, he is seeking to identify the der Schleimhaut” spürt er den verantwortlichen microbes responsible for triggering MS. Mikroben nach. MS is the most common inflammatory disease MS ist die häufigste entzündliche Erkrankung of the central nervous system. In Germany alone, Dr. Gurumoorthy Krishnamoorthy des Zentralnervensystems. Alleine in Deutschland around 120,000 patients are affected by this sind rund 120.000 Patienten von dem schweren serious condition that can cause vision problems, [email protected] www.biochem.mpg.de/krishnamoorthy Leiden betroffen, das Sehstörungen, Lähmungen paralysis and memory loss. There is much evidence und Gedächtnisprobleme verursachen kann. Die that the disease is caused by an autoimmune Erkrankung wird durch eine Autoimmunreaktion reaction in which the body’s immune system ausgelöst, bei der die Körperabwehr die schüt- attacks the myelin sheath protecting the neurons. zende Myelinhülle der Neuronen angreift. Fraglich Researchers are seeking to identify the specific ist aber, welche genetischen und umweltbeding- genetic and environmental factors involved in the ten Faktoren im Einzelnen vorliegen und wie sie disease and how they act in concert to initiate the zusammenwirken müssen, um die fehlgeleitete misdirected immune response. The results from Abwehrreaktion zu initiieren. Die Ergebnisse aus Krishnamoorthy’s group indicate that the normal Krishnamoorthys Gruppe zeigen, dass normale intestinal microbes present in the digestive tract Darmmikroben des Verdauungstraktes eine wich- may also play an important role in the development tige Rolle bei der Entstehung von Multipler Skle- of MS. rose spielen können. The proof for this hypothesis was obtained by Der Nachweis gelang mit Hilfe eines eigens means of a specially developed transgenic mouse entwickelten transgenen MS-Mausmodells. Bei model for MS. When the natural intestinal flora intakter Darmflora treten bei diesen Tieren ohne is intact in these animals, without exposure to äußere Einflüsse Entzündungsreaktionen im Ge- any external influences, inflammatory responses hirn auf, die denen einer Multiplen Sklerose beim occur in the brain which are similar to those of Menschen ähneln. Tiere mit keimfreien Darm hin- MS in humans. Mice lacking microbes in their gut gegen bleiben von den Schädigungen verschont, remain healthy. When the scientists re-introduce bis sie mit normalen Darmmikroben geimpft wer- normal intestinal microorganisms, the animals den. In folgenden Experimenten am Mausmodell become ill showing neurological signs similar

Keimzone von B-Zellen (blau) innerhalb der B-Zell-Zone (rot) eines zervikalen Lmyphknotens.

Germinal center B cells (blue) within the B cell zone (red) of the cervical lymph node. Im Darm werden Bakterien (rot) durch eine dicke Schleimschicht von den Epithelzellen (blau) getrennt.

Intestinal microbes (red) are physically separated from the epithelial cells (blue) by a thick mucus layer. konnte Krishnamoorthys Gruppe zudem einen to MS.In further experiments using the mouse weiteren wichtigen Auslöser identifizieren: die Zu- model, Krishnamoorthy’s group identified another sammenarbeit von verschiedenen Zelltypen des important factor: the co-operation between Immunsystems. Bisher war bekannt, dass beson- different cell types of the immune system. It was ders aggressive T-Zellen die Myelinhülle der Neu- already known that particularly aggressive T cells ronen attackieren. Dafür sind sie jedoch auf die attack the myelin sheath of neurons. However, Antikörper produzierenden B-Zellen angewiesen. the researchers showed that in order to do so, Ohne die Interaktion der beiden Zelltypen können the T cells must interact with antibody-producing keine MS-artigen Krankheiten in den Tieren aus- B cells. Without the interaction of the two cell brechen. types, the MS like disease cannot occur in these Beide Ergebnisse aus den Mausexperimenten animals. unterstreichen einmal mehr, wie komplex dieses Both findings once again underscore the Leiden ist. Krishnamoorthys Gruppe wird sich nun complexity of MS. Krishnamoorthy’s group will zunächst darauf konzentrieren, sowohl die Übel- initially focus on identifying the culprits and the als auch die Wohltäter unter den Darmmikroben zu good ones among the gut microbes. There are identifizieren. Mögliche Kandidaten gibt es bereits: already several possible candidates: Clostridia Clostridien und Enterokokken etwa sind Bestand- or Enterococci for example, are components teile einer gesunden Darmflora, können aber beim of a healthy intestinal flora, but in people, they Menschen T-Zellen dazu bringen, Autoimmunkrank- can activate T cells in promoting or suppressing heiten zu begünstigen oder zu verhindern. autoimmune disease. MS ist nicht die erste Krankheit, die mit Mikro- Although, MS is not the first disease that ben im Darm in Verbindung gebracht wird. Aller- has been associated with the microbes in the dings gibt es bisher noch keine Beweise, dass sie gut, there is so far no evidence of an imbalance auch beim Menschen auf einem Ungleichgewicht in the composition of the intestinal flora or the in der Zusammensetzung der Darmflora oder auf colonization of “problem microbes” in human der Ansiedlung von „Problemmikroben“ beruht. MS patients. In collaboration with the LMU In Zusammenarbeit mit dem Klinikum Großha- Hospital Großhadern, Krishnamoorthy is seeking dern der LMU möchte Krishnamoorthy nun her- to determine whether this association is also ausfinden, ob hier ein Zusammenhang besteht. found in humans. For this reason, he intends to Dafür wird die Darmflora von MS Patienten mit compare the intestinal flora of MS patients and der von gesunden Probanden verglichen. healthy subjects. Gelingt der Nachweis, würde die Ernährung If this hypothesis proves true, the diet of der Betroffenen ins Rampenlicht rücken und people with MS may come into the spotlight of könnte neue therapeutische Ansatzpunkte lie- research and provide new therapeutic targets. fern. Eines aber zeichnet sich jedoch jetzt schon There is already clear evidence that MS is not just ab: Es greift zu kurz, die MS auch weiterhin nur a disorder of the immune system but a complex auf Störungen im Immunsystem zurückzuführen. disease that has multiple causal factors. 46 | 47

Dr. Gurumoorthy Krishnamoorthy Selected Publications 2002 – 2007 PhD in Neuroimmunology, MPI of Neurobiology, Martinsried Mues M, Bartholomäus I, Thestrup T, Griesbeck O, Wekerle H, Kawakami N and 2007 – 2008 Postdoctoral Fellow, Department of Neuroimmunology, MPI of Neurobiology, Martinsried Krishnamoorthy G (2013). “Real-time in vivo analysis of T cell activation in the central nervous system using a genetically encoded calcium indicator“ Nature 2008 – 2015 Project Leader, Department of Neuroimmunology, MPI of Neurobiology, Martinsried Medicine 19, 778-783. Since 2015 Head of the Research Group “Neuroinflammation and Mucosal Immunology“ at the MPI fo Berer K, Mues M, Koutroulos M, Al Rasbi Z, Boziki M, Johner C, Wekerle H Biochemistry, Martinsried and Krishnamoorthy G (2011). “Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination“ Nature 479, 538-541. Krishnamoorthy G, Saxena A, Mars LT, Domingues HS, Mentele R, Ben-Nun In 2009, Gurumoorthy Krishnamoorthy has received the Junior Research Award of the German Multiple Sclerosis A, Lassmann H, Dornmair K, Kurschus FC, Liblau RS and Wekerle H (2009). Society (Sobek Prize). In 2015, he received a ”Starting Grant“ of the European Research Council (ERC). “Myelin-specific T cells also recognize neuronal autoantigen in a transgenic mouse model of multiple sclerosis“ Nature Medicine 15, 626-632. Forschungsabteilung Research Department Proteomics und Signaltransduktion Wechselspiel der Proteine Proteomics and Signal Transduction The Interplay of Proteins

Prof. Dr. Matthias Mann

m Gegensatz zum Genom ist das Proteom nlike the genome, the proteome (the entirety I(die Gesamtheit aller Proteine) eines Organis- Uof all proteins) of an organism is not the mus nicht für alle Zellen gleich: Jeder Zelltyp hat same for all cells – each cell type is equipped with seine spezifische Proteinausstattung. Aber auch specific proteins. But even the stock of proteins das Protein-Inventar innerhalb einer Zelle ist within a cell is variable, because proteins are variabel, denn sekündlich werden Proteine gebil- generated, altered and disposed of every second. det, verändert oder entsorgt. In der Forschungs- In the Research Department “Proteomics and abteilung „Proteomics und Signaltransduktion“ Signal Transduction”, Matthias Mann and his team untersuchen Matthias Mann und sein Team are investigating this interplay of proteins, their dieses Wechselspiel der Proteine, ihre Dynamik dynamics and reaction partners. und Reaktionspartner. Which proteins are produced depends on Prof. Dr. Matthias Mann Welche Proteine produziert werden, hängt which genes are active and in which way they davon ab, welche Gene aktiv sind – wobei ein are expressed. However, not all alterations of the [email protected] www.biochem.mpg.de/mann Gen verschiedene Proteine kodieren kann. Aber proteome are visible on the genetic level: Cellular nicht alle Veränderungen des Proteoms sind signal transduction frequently takes place via later auf Genebene sichtbar: Die zelluläre Signalüber- ­ modifications of already existing proteins. The tragung (Signaltransduktion) läuft häufig über scientists in Matthias Mann’s team are experts nachträg­liche Veränderungen bereits vorhande- in the analysis of such reversible modifications – ner Proteine.­ Die Wissenschaftler um Mann sind one of the most difficult challenges of proteome Experten für die Analyse solcher reversiblen research. The most common modifications are Modifikationen – eine der schwierigsten Heraus- phosphorylation, acetylation, and glycosylation forderungen der Proteomforschung. Die häufigs- that is the addition of a phosphate, acetyl or sugar ten Modifikationen sind die Phosphorylierung, die group. The researchers were able to show that Acetylierung und die Glykosilierung, das bedeutet these modifications influence practically all areas das Anhängen einer Phosphat- , Acetyl- oder Zu- of life of the cell. ckergruppe.Die Forscher konnten nachweisen, dass diese Modifikationen praktisch alle Lebens- bereiche der Zelle beeinflussen.

Mit Hilfe einer neuen Methode identifizierten die Wissenschaftler zahlreiche Proteine, die durch das Andocken einer Acetylgruppe modifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass viel mehr Proteine acetyliert werden als ursprünglich vermutet (neu identifizierte Proteine sind blau, bereits bekannte grau hinterlegt).

With the aid of a new method the scientists identified numerous proteins which were modified by introducing an acetyl group. It turned out that many more proteins were acetylated than originally suspected (newly identified proteins are colored in blue, already known proteins are colored in grey). Vor der Messung im Massenspektrometer wird die Probe mit dem Elektrospray- Verfahren ionisiert.

Ionization of the sample with electrospray prior to the mass spectrometer measurement.

Inventur von Hefe- und Menschenzellen

Die Analyse des Proteoms zu einem bestimm- The Inventory of the Yeast and Human Cells ten Zeitpunkt ist immer nur ein Schnappschuss. Um Licht in das Zusammenspiel der Proteine zu The analysis of the proteome at a specific point bringen, vergleicht Mann unterschiedliche Zell- in time is always a mere snapshot. To elucidate stadien mit der von ihm entwickelten SILAC the interplay of proteins, Mann compares different Methode (Stable Isotope Labeling by Amino Acid cell stages with the SILAC method (Stable in Cell Culture). Dabei werden Zellen mit markier- Isotope Labeling by Amino Acid in Cell Culture) he ten Aminosäuren „gefüttert“, die sie in ihre Pro- developed. With this method, cells are “fed” with teine einbauen. Anschließend wird ihr Proteom labeled amino acids, which they integrate into mit dem „unmarkierter“ Zellen oder Zellbestand- their proteins. Then their proteome is compared teile verglichen. SILAC kam auch bei der ersten with that of “unlabeled” cells or cell components. vollständigen Aufklärung des Proteoms in einem SILAC was also used for the first-ever complete Organismus überhaupt zum Einsatz: Die Forscher proteome analysis in an organism: The researchers identifizierten über 4.000 verschiedene Proteine der identified over 4,000 different proteins of baker’s Bäckerhefe und zeigten, wie sich ihr Protein-Set im yeast and showed how its protein set changes Laufe des Lebenszyklus ändert. In menschlichen in the course of the life cycle. In human cancer Krebszellen identifizierten sie mehr als 10.000- ver cells, they identified more than 10,000 different schiedene Proteine, fast das gesamte Repertoire proteins, nearly the complete representation of all der aktiven Gene in dieser Zellen. active genes in these cells. Die wichtigste Methode zur Identifikation von The most important method for the identification Proteinen ist die Massenspektrometrie. Ein Ziel der of proteins is mass spectrometry. One of the goals Forscher um Mann ist auch die Weiterentwicklung of Mann’s research department is the further dieser anspruchsvollen Technologie, die Fortschritte development of this sophisticated technology, which in der Proteomforschung überhaupt erst möglich makes progress in proteome research possible macht. Da nach massenspektrome­trischen Analy- in the first place. Since in mass spectrometry sen oft mehrere hunderttausend Signale bestimm- analyses several hundred thousand signals must ten Molekülen zugeordnet werden müssen, ist die often be assigned to specific molecules, the data Datenanalyse eine Herausforderung für Bioinforma- analysis is a challenge for bioinformatics. The latest tiker. Der neueste Meilenstein ist dabei MaxQuant: milestone is MaxQuant: This software developed in Die in der Abteilung entwickelte Software identifi- the department identifies proteins much faster and ziert Proteine weit schneller und genauer als bisheri- more accurately than previous methods. It can be ge Methoden – quasi ein Umstieg vom Mittelklas- compared to switching from a middle-class car to seauto zum Rennwagen, der die Proteomforschung a race car – and it will speed up proteome research entscheidend vorantreiben wird. dramatically. 48 | 49

Prof. Dr. Matthias Mann Selected Publications 1988 PhD in Chemical Engineering, Yale University, USA Geiger T, Cox J, Ostasiewicz P, Wisniewski JR and Mann M (2010). “Super- 1992 – 1998 Group Leader “Proteins and Peptides” at the European Molecular Biology Laboratory (EMBL), SILAC mix for quantitative proteomics of human tumor tissue” Nat Methods 7, 383-5. Heidelberg, Germany Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M, Walther TC, Olsen 1998 – 2007 Director of the Center for Experimental BioInformatics, University of Southern Denmark, Odense JV and Mann M (2009). “Lysine acetylation targets protein complexes and Since 2005 Director of the Department “Proteomics and Signal Transduction“ at the MPI of Biochemistry, co-regulates major cellular functions” Science 325, 834-840. Martinsried de Godoy LM, Olsen JV, Cox J, Nielsen ML, Hubner NC, Fröhlich F, Walther Since 2007 Director of the Research Department “Proteomics” at the Novo Nordisk Foundation Center for TC and Mann M (2008). “Comprehensive mass-spectrometry-based proteome quantification of haploid versus diploid yeast” Nature 455, 1251-4. Protein Research, University of Copenhagen, Denmark

Matthias Mann has received numerous awards for his research, including the Meyenburg Cancer Research Award (2001), the Anfinsen Award of the Protein Society (2005) and the Friedrich Wilhelm Joseph von Schelling Prize (2010). In 2012 he has been awarded the Leibniz Prize from the German Research Foundation, the Ernst Schering Prize and the Louis-Jeantet Prize for Medicine. Forschungsgruppe Research Group Experimentelle Systemimmunologie Lauschangriff auf das Immunsystem

Experimental Systems Immunology Eavesdropping on the Immune System

Dr. Felix Meissner

m Katastrophenfall müssen Polizei, Feuer- hen disaster strikes, the police, fire Iwehr und Rettungsdienste kooperieren, um Wdepartment and rescue services must ihre Maßnahmen abzustimmen. Ähnlich eng work together to coordinate their actions. In the verzahnt, laufen Immunreaktionen im Körper same way, immune reactions in the body must ab, wenn Infektionen mit maßgeschneiderten be closely coordinated to enable a targeted Abwehrreaktionen bekämpft werden müssen. defense against infections. Felix Meissner and Felix Meissner möchte mit seiner Forschungs- his Research Group “Experimental Systems gruppe „Experimentelle Systemimmunologie“ Immunology” are seeking to find out how the entschlüsseln, wie die Einsatztruppen des Im- defense forces of the immune system work munsystems zusammenarbeiten - indem er ihre together and communicate at the molecular Kommunikation bis ins molekulare Detail auf- level. Dr. Felix Meissner klärt. In a previous study, Meissner and his

[email protected] Ein erster großer Lauschangriff gelang ihm colleagues succeeded in implementing a first www.biochem.mpg.de/meissner in einer vorangegangenen Arbeit: Meissner und major eavesdropping operation. The objects of seine Kollegen konzentrierten sich dabei auf Ma- their surveillance were macrophages - literally krophagen, die auch Fresszellen genannt wer- “big eaters” in Greek because they can engulf den, weil sie Erreger aufnehmen und verdauen and devour pathogens. Together with dendritic können. Sie bilden zusammen mit dendritischen cells, macrophages form the first line of defense Zellen die erste Verteidigungslinie des Immunsys- of the immune system and significantly determine tems und bestimmen maßgeblich den weiteren the further course of the immune response. They Ablauf der Abwehrreaktion. Von ihnen hängt ab, regulate whether and which other players are ob und welche weiteren Akteure auf den Plan ge- called into action. rufen werden. Macrophages can attract a variety of other Bei Bedarf können Makrophagen eine Vielzahl immune cells by secreting different messenger anderer Immunzellen mit Hilfe unterschiedlicher proteins and instructing them to fight off threats Botenstoffe anlocken und instruieren, Bedro- or to initiate healing processes. The modes hungen auszuschalten oder Heilungsprozesse of action of some of these molecules have einzuleiten. Einige dieser Moleküle sind in ihrer already been studied. For example, certain Wirkungsweise bereits erforscht. Bestimmte cytokines transmit biological messages between Cytokine etwa übertragen biologische Nachrich- sometimes very distant cellular transmitters and ten zwischen mitunter weit entfernten zellulären receivers. Research approaches which focus on Sendern und Empfängern. Derartige auf ausge- selected messenger proteins provide important wählte Botenstoffe fokussierte Ansätze liefern insights into the body’s defense mechanisms – wichtige Einsichten in die Körperabwehr - und but nonetheless are not comprehensive enough. greifen trotzdem zu kurz. Sie repräsentieren nur They represent only a few voices in the cacophony

Zelluläre Botenstoffe beziehungsweise deren Fragmente werden chromatographisch aufge- trennt und massenspektrometrisch analysiert. Die Abbildung zeigt die detektierten Massen und ihre Intensitäten während der Auftrennung.

Cellular messengers or their fragments are separated chromatographically and analysed by mass spectrometry. The figure illustrates the detected masses and their intensities during separation. Kommunizierende Immunzellen

Communicating immune cells

einige wenige Stimmen in einem vielschichtigen Gewirr aus Botschaften, die von verschiedenen Zellen ausgesandt und empfangen werden. of messages that are sent and received from Die Massenspektrometrie erlaubt, hunderte different cells. oder gar tausende unterschiedliche Proteine in Mass spectrometry enables the identification einem Gemisch aus Molekülen zu identifizieren. of hundreds or even thousands of different Meissner und sein Team konnten so erstmals die proteins in a mixture of molecules. Thus, for the Gesamtheit der von Immunzellen ausgesandten first time, Meissner and his team were able to Botenstoffe analysieren. Neben den genauen analyze the entirety of the messenger proteins Mengen von hunderten von Proteinen mit Kom- secreted by the immune cells. In addition to munikationsfunktionen konnte Meissner neue the exact quantities of hundreds of proteins Immunsignale entdecken, die Botschaften zwi- with communication functions, they identified schen Zellen vermitteln. Er und sein Team wer- novel immune signals that transmit messages den sich auch künftig auf die erste Verteidigungs- between cells. In their future research, he and linie des Immunsystems konzentrieren, denn his team will continue to focus on the first line noch sind viele Fragen offen. Unklar ist etwa, wie of defense of the immune system, as many Mikroben als Freund oder Feind einstuft oder wie questions are still open. For example, it remains Entzündungsreaktionen abgeschaltet werden unclear how microbes are classified as friend or können. enemy and how inflammatory reactions can be Antworten auf diese Fragen könnten der Infek- inactivated. tionsforschung Anhaltspunkte für neue Therapien Answers to these questions could provide bieten. Doch auch andere medizinische Bereiche infection researchers with starting points würden von diesen Erkenntnissen profitieren: for new therapy approaches. Other medical Kommunizierende Immunzellen spielen bei al- areas would also benefit from these findings: len Entzündungsreaktionen im Körper eine Rolle, Communicating immune cells play a role in all also beispielsweise auch bei Rheuma, Arterien- inflammatory responses in the body – for instance verkalkung, Diabetes, Neurodegeneration und in rheumatism, atherosclerosis, diabetes, vielen anderen Erkrankungen. neurodegeneration and many other diseases. 50 | 51

Dr. Felix Meissner Selected Publications

2008 PhD in Immunology with Arturo Zychlinsky, MPI of Infection Biology, Berlin, Germany Meissner F, Scheltema RA, Mollenkopf HJ and Mann M (2013). “Direct proteomic quantification of the secretome of activated immune cells“ Science 2009 Postdoctoral fellow at the MPI of Infection Biology, Berlin, Germany 340, 475-8. 2010 Postdoctoral fellow with Matthias Mann at the MPI of Biochemistry, Martinsried Meissner F, Seger RA, Moshous D, Fischer A, Reichenbach J and Zychlinsky A 2015 Head of the Research Group “Experimental Systems Immunology“ at the MPI of Biochemistry, (2010). “Inflammasome activation in NADPH oxidase defective mononuclear Martinsried phagocytes from patients with chronic granulomatous disease“ Blood 116, 1570-3. Meissner F, Molawi K and Zychlinsky A (2008). “Superoxide dismutase 1 regulates Caspase-1 and endotoxic shock“ Nat Immunol. 9, 866-72. Forschungsgruppe Research Group Chromatin-Biologie Wie Zellen ihre Identität vererben

Chromatin Biology How Cells Remember their Fate

Dr. Jürg Müller

uf genetischer Ebene sind die Zellen von Tie- t the genetic level, cells of animals and plants Aren und Pflanzen wahre Alleskönner, da jede Aare veritable all-rounders, because each cell Zelle jeweils eine vollständige Kopie des geneti- contains a complete copy of the organism’s DNA. schen Materials des Organismus‘ enthält. Davon However – depending on the cell type and the wird aber – je nach Zelltyp und Entwicklungs- developmental status – only a small amount of the stand – nur ein geringer Teil genutzt. Jürg Müller DNA is used to produce proteins. The Research möchte in seiner Forschungsgruppe „Chromatin- Group “Chromatin Biology” of Jürg Müller Biologie“ entschlüsseln, wie Entscheidungen studies how cell fate decisions, once they have über das Schicksal einzelner Zellen getroffen und been established, are maintained and propagated dann auf molekularer Ebene über viele Zellteilun- to ensure that daughter cells indeed differentiate gen hinweg erinnert und umgesetzt werden. Re- into the appropriate cell type. Regulatory proteins Dr. Jürg Müller gulationsfaktoren zur Steuerung der genetischen that control gene activity play a key role in this Aktivität spielen hier eine zentrale Rolle. process. [email protected] www.biochem.mpg.de/mueller Schwerpunkt von Müllers Team sind die kon- Müller’s research team studies Polycomb and servierten Proteine der Polycomb- und Tritho- Trithorax group proteins, two sets of regulatory rax-Gruppe. Diese Proteine kontrollieren viele proteins that are highly conserved in both Gene in der Embryonalentwicklung, die nur zu animals and plants. These proteins control many bestimmten Zeiten und in bestimmten Zellen processes during development by making sure aktiv sein dürfen. So regulieren die Proteine der that genes which themselves regulate cell fate Polycomb- und Trithorax-Gruppe unter anderem decisions are only active at the right time and die Aktivität von Hox-Genen. Diese wirken selbst in cells where they should. Among the genes als Regulatoren des embryonalen Bauplans, in- controlled by the Polycomb and Trithorax group dem sie die Entwicklung von Armen, Beinen und proteins are for example Hox genes. They are Rumpf steuern. responsible for determining the overall layout of Gene inaktiv zu halten, das ist die Aufgabe the body plan. der Polycomb-Proteine. Sie modifizieren das im The task of the Polycomb group proteins Zellkern eng verpackte genetische Material Chro- is to silence genes. They do this by modifying

Ein Komplex von Polycomb-Proteinen, der das Chromatin modifiziert, wurde aus Drosophila-Embryonen isoliert. Die angefärbten Proteinbanden sind die einzelnen Untereinheiten des Komplexes.

A Polycomb protein complex that modifies chromatin was purified from Drosophila embryos. The stained protein bands represent the different subunits of the complex. Zellen, denen das Polycomb- Protein Ph fehlt (erkennbar am Fehlen des grünen Markerproteins) haben eine drastisch veränderte Zellmorphologie und sind größer im Vergleich zu normalen Zellen (erkennbar am Vorhandensein des grünen Markerproteins). Zellen ohne Ph-Protein bilden Tumore in Drosophila.

Cells that lack the Polycomb matin so, dass Gene für die Maschinerie der Pro- protein Ph (marked by the teinproduktion unzugänglich und damit de facto chromatin, the closely packed genetic material in absence of green fluorescent stillgelegt sind. Proteine der Trithorax-Gruppe the cell nucleus, so that genes are inaccessible protein) have severely altered cell morphology and are larger dagegen aktivieren Gene, indem sie sich an de- for the machinery of protein production – and are compared to normal cells ren Promotorsequenz heften. Diese Gene kön- thus de facto silenced. Proteins of the Trithorax (marked by the presence of nen dann abgelesen und in ein neu hergestelltes group do the opposite; they make sure that the green fluorescent protein). Protein umgesetzt werden. Gemeinsam sorgen same genes are active in cells where they should Cells without Ph protein form diese molekularen Gegenspieler für die zeitliche be active, so that the protein encoded by these tumors in Drosophila. und räumliche Kontrolle der Genaktivität, oft über genes is produced. Together, these molecular viele Zellteilungen hinweg. Ein Gen kann in einer antagonists maintain the appropriate expression Zelle stillgelegt, in der Nachbarzelle jedoch aktiv state of developmental regulator genes in the sein. In beiden Fällen werden die benachbarten right cells and at the right time. A gene may thus Tochterzellen in den nachfolgenden Generationen be silenced in one cell but be kept active in the den entsprechenden „aus“- beziehungsweise neighboring cell. In both cases, the daughter cells „an“-Zustand fehlerfrei beibehalten. then need to reliably maintain the silenced and Wie dies auf molekularer Ebene geschieht, active state, respectively. ist allerdings noch nicht bekannt. Müllers For- How this happens at the molecular level is only schungsgruppe hat herausgefunden, wie Po- poorly understood. Müller’s group discovered lycomb- und Trithorax-Proteine das Chromatin how the different Polycomb and Trithorax group modifizieren. Nach wie vor ist jedoch unklar, wie proteins modify chromatin. But it is still unknown dadurch die Gene stillgelegt oder eben aktiviert how these modifications then cause genes to werden. Müller möchte zudem untersuchen, wie be inactive and active, respectively. Müller also das modifizierte Chromatin durch die Zellteilung wants to investigate how the modified chromatin hindurch an die Tochterzellen weitergegeben is maintained and propagated through cell division wird. to the daughter cells. Das bevorzugte Untersuchungsobjekt der For- The model organism used by Müller and his schungsgruppe Müller ist die Taufliege Drosophi- team is the fruit fly Drosophila melanogaster, la melanogaster, in der die Polycomb-Proteine vor where Polycomb proteins were discovered mehr als 30 Jahren entdeckt wurden. Die mit ge- more than 30 years ago. The insight gained from netischen, biophysikalischen und biochemischen genetic, biophysical and biochemical experiments Methoden in Drosophila erzielten Erkenntnisse in the fly are important not only for understanding über diese Proteine reichen aber sehr viel weiter. fly development but also for understanding human Denn Fehler im Polycomb- und Trithorax-System health and disease. In humans, errors in the sind verantwortlich für Krebserkrankungen beim Polycomb and Trithorax system are responsible Menschen – während Pflanzen ohne diese wich- for the progression of cancer and other diseases, tigen Regulationsfaktoren nicht wissen, wann es whereas plants with defects in Polycomb do not Zeit ist zu blühen. know when it is time to flower. 52 | 53

Dr. Jürg Müller Selected Publications 1991 PhD in Zoology at the University of Zürich, Switzerland Pengelly AR, Copur O, Jäckle H, Herzig A and Müller J (2013). “A histone 1992 – 1996 Postdoctoral training at the MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK mutant reproduces the phenotype caused by loss of histone modifying factor Polycomb“ Science 339, 698-699. 1996 – 2001 Group Leader at the MPI for Developmental Biology, Tübingen, Germany Scheuermann JC, de Ayala Alonso AG, Oktaba K, Ly-Hartig N, McGinty RK, Fra- 2001 – 2010 Group Leader at EMBL, Heidelberg, Germany terman S, Wilm M, Muir TW and Müller J (2010). “Histone H2A deubiquitinase Since 2010 Head of the Research Group “Chromatin Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB“ Nature 465, 243-247. Gambetta MC, Oktaba K and Müller J (2009). “Essential role of the glycosyl- transferase Sxc/Ogt in Polycomb repression“ Science 325, 93-96. Forschungsgruppe Research Group Translationale Medizin Fibronektin – ein Molekül zwischen den Zellen

Translational Medicine Fibronectin – a Molecule between the Cells

Prof. Dr. Inaam Nakchbandi

amit Gewebe und Organe des Körpers ihre or tissue and organs to maintain right DForm bewahren und am richtigen Platz blei- Fposition and proper form, the cells must ben, werden sie von Bindegewebe umgeben. be held together by connective tissue. It gives Dies verleiht Struktur und dient unter anderem structure and serves as a protective cover. One als Schutzhülle. Ein wichtiger Baustein des Bin- important component of the connective tissue degewebes ist das Strukturprotein Fibronektin. is fibronectin, a large structural protein of the Es ist ein Bestandteil der extrazellulären Matrix so-called extracellular matrix, which basically – also der Elemente eines Gewebes, die sich comprises all tissue components that lie outside außerhalb der Zellen befinden. Aber Fibronektin of the cell. But fibronectin is more than just an ist mehr als bloßer Kitt, sondern erfüllt zwischen adhesive: it fulfills versatile tasks between the den Zellen vielfältige Aufgaben: es ist beteiligt am cells and plays for instance a significant role in Prof. Dr. Inaam Nakchbandi Wachstum von Embryos, hilft Wunden zu heilen embryogenesis, wound healing, cell migration und spielt eine wichtige Rolle, wenn Zellen wan- and cell adhesion. Inaam Nakchbandi and her [email protected] dern oder sich anheften. Inaam Nakchbandi und team are studying the functions of fibronectin www.biochem.mpg.de/nakchbandi ihr Team untersuchen die Funktionen von Fibro- in different tissues and its role in diseases like nektin in verschiedenen Geweben und welche cancer, osteoporosis and liver fibrosis. Rolle es bei Erkrankungen wie Krebs, Osteoporo- This describes a remodeling process of the se oder Leberfibrose spielt. liver, leading to a severe increase of connective Dabei handelt es sich um einen Umbauvor- or scar tissue, and in the worst case, to gang in der Leber, der zu einem starken Anstieg acute liver failure. So far, scientists could only von Binde- beziehungsweise Narbengewebe hypothesize, that a reduction of fibronectin und im schlimmsten Fall zu Leberversagen führt. would attenuate these symptoms. To address Bisher konnten Wissenschaftler nur annehmen, this question, Nakchbandi‘s Research Group dass eine Verminderung von Fibronektin diesen “Translational Medicine” administered a small Prozess abmildert. Um dieser Hypothese nach- peptide molecule, which was able to inhibit the zugehen, verwendete Nakchbandis Forschungs- accumulation of fibronectin. In the subsequent gruppe „Translationale Medizin“ ein kleines analyses the researchers observed a decrease of Peptidmolekül, welches die Bildung von Fibronektinab- fibrotic tissue formation.

Ohne Fibronektin sind das Tumorwachs- tum und die Bildung von Blutgefäßen, die Tumore mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen, verlangsamt. Daher ist die Lebenserwartung nach Zugabe von Tumorzellen in Abwesenheit von Fibronektin (rote Linie) erhöht.

Without Fibronectin both tumor growth and the formation of blood vessels – which supply the tumor with nutrients and oxygen – are decreased. Therefore the life span after tumor cell injection is increased in the absence of fibronectin (red line). Häufen Zellen (Kerne in blau) Fibronektin an (rot, Bild links), kann das unter anderem bei der Krankheit Leberfibrose eine Rolle spielen. Ein kleines Peptid kann die Bildung von Fibronektinfibrillen verhindern (Bild rechts). In der Folge können die Forscher eine verbesserte Leberfunktion feststellen.

When cells (nuclei in blue) ac- cumulate fibronectin (red, left panel), this may have major implications for diseases like liver fibrosis. A small peptide lagerungen unterbindet. In der Folge konnten die is able to prevent fibronectin Forscher beobachten, dass sich tatsächlich weni- assembly (right panel). In ger fibrotisches Gewebe bildete. the subsequent analyses the Auch in der Krebsforschung konnte Nakch- By elucidating the role of fibronectin, researchers observe improved bandis Forschungsgruppe Ergebnisse beisteu- Nakchbandi‘s group could also gain new insights liver function. ern, um die Rolle von Fibronektin zu erforschen into the mechanisms of cancer. According to und aufzuklären. Denn laut den Wissenschaft- the scientists, fibronectin is an important factor lern hilft Fibronektin den Tumoren, sich im Kör- with regards to tumor dissemination, since it is per auszubreiten, da es an der Entstehung von implicated in the formation of new blood vessels. neuen Blutgefäßen beteiligt ist. Diese versor- These are not only essential for the supply of the gen die Krebszellen zum einen mit zusätzlichen tumor with nutrients but also enable tumor cells Nährstoffen und ermöglichen ihnen darüber hi- to enter blood circulation – quasi the highway naus den Zugang zum Blutkreislauf – quasi der of the human body. The scientists could prove Autobahn des menschlichen Körpers. Die Wis- that low fibronectin concentrations in the blood senschaftler wiesen nach, dass weniger Fibro- of cancer patients were associated with reduced nektin im Blut auch zu weniger Fibronektin im concentrations in the respective tumors, which Krebsgewebe führte und die Tumoren langsamer consequently were growing more slowly. As wuchsen. Wie angenommen verringerte sich die hypothesized, the formation of new blood Bildung neuer Blutgefäße durch geringere Men- vessels was impaired by the low levels of gen Fibronektin. Zudem zeigten Krebspatienten fibronectin. Moreover, cancer patients with little mit wenig Fibronektin eine wesentlich bessere fibronectin showed a much better prognosis. Prognose. Diese Ergebnisse könnten möglicher- These results could potentially be helpful for the weise in Zukunft helfen, neue Therapieansätze development of new therapeutic directions in zu entwickeln. the future.

Die Forschungsgruppe „Translationale Medizin“ The Research Group “Translational Medicine” von Inaam Nakchbandi ist ein Tandemprojekt der of Inaam Nakchbandi is a tandem project of Max-Planck-Gesellschaft und der Universität Hei- the Max Planck Society and the University of delberg. Kooperationspartner innerhalb der Max- Heidelberg. The cooperation partner within the Planck-Gesellschaft ist die Abteilung „Molekulare Max Planck Society is the Research Department of Medizin“ des MPI für Biochemie. Ziel der Koope- “Molecular Medicine” at the MPI of Biochemistry. ration ist es, patientenorientierte klinische For- The aim of the cooperation is to combine patient- schung und Grundlagenforschung zu kombinieren. oriented clinical and basic research. 54 | 55

Prof. Dr. Inaam Nakchbandi Selected Publications 1991 MD at the University of Damascus, Syria Altrock E, Sens C, Kawelke N, Vasel M, Dooley S and Nakchbandi IA (2014). 1993 – 1996 Residency in Internal Medicine, Abington Memorial Hospital, USA ”Inhibition of fibronectin deposition improves experimental liver fibrosis” J Hepatol 62, 625-33. 1996 Fellowship, then associate research scientist at the Yale University School of Medicine, von Au A, Vasel M, Kraft S, Hackl N, Sens C, Marx A, Stroebel P, Hennelotter J, New Haven, USA Todenhöfer T, Stenzl A, Schott S, Sinn HP, Wetterwald A, Bermejo JL, Cecchini 2000 – 2004 Physician at the University of Heidelberg, Germany MG and Nakchbandi IA (2013). ”Circulating fibronectin controls tumor growth” 2003 Habilitation in Internal Medicine, University of Heidelberg, Germany Neoplasia 15, 925-38. Kawelke N, Vasel M, Sens C, von Au A, Dooley S and Nakchbandi IA (2011). 2004 Staff Scientist at the MPI of Biochemistry, Martinsried ”Fibronectin protects from excessive liver fibrosis by modulating the availability Since 2005 Head of the Research Group “Translational Medicine“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried of and responsiveness of stellate cells to active TGF-β” PLoS One 6, e28181. Since 2010 apl. Professorship, University of Heidelberg, Germany Forschungsgruppe Research Group DNA-Replikation und Genom- integrität Der perfekten Kopie auf der Spur DNA Replication and Genome Integrity Uncovering how Perfect Copies are Made

Dr. Boris Pfander

riginalität war nicht gefragt, wenn Mönche riginality was not what medieval monk Oin mittelalterlichen Schreibstuben theologi- Oscribes were aiming for when they labored sche Werke kopierten: Buchstabe für Buchsta- to copy religious manuscripts in their scriptoria. be mussten sie ohne Fehler übertragen, um die To avoid falsifying the sacred scriptures, they had heiligen Schriften nicht zu verfälschen. Vor einer to copy letter-by-letter without making any errors. ähnlichen Herausforderung steht die molekula- The molecular machinery in the cell nucleus faces re Maschinerie im Zellkern. Denn vor jeder Zell- a similar challenge. Prior to each cell division, the teilung muss das Erbmolekül DNA Baustein für DNA molecule has to be duplicated base-by-base Baustein verdoppelt werden, um so zwei identi- in order to obtain two identical copies for the sche Kopien für die Mutter- und Tochterzelle zu mother and daughter cell. Replication errors can erhalten. Fehler bei der Replikation verändern die alter the sequence of the DNA and lead to cancer Dr. Boris Pfander Sequenz der DNA und können zu Krebs und an- or other serious diseases. deren schweren Erkrankungen führen. A further complication is that the DNA [email protected] www.biochem.mpg.de/pfander Erschwerend kommt hinzu, dass die DNA-Re- replication begins from a variety of starting plikation von einer Vielzahl von Startpunkten aus points. In a manner not yet understood, up to beginnt. Auf bislang unbekannte Weise werden 1,000 DNA replication origin sites are activated in die bis zu 1.000 Replikationsursprünge in genau a precisely orchestrated sequence. What would festgelegter zeitlicher Reihenfolge aktiviert. Was have been impossible in the medieval scriptorium in der mittelalterlichen Schreibstube unmöglich – several hundred monks bowed over one and wäre – mit mehreren hundert Mönchen über ein the same book – the cell accomplishes with high und dasselbe Buch gebeugt – gelingt der Zelle precision. Therefore DNA replication is subject to mit hoher Präzision. Dafür aber unterliegt die strict regulation. Boris Pfander and his Research DNA-Replikation einer strengen Regulation. Bo- Group “DNA Replication and Genome Integrity” ris Pfander möchte mit seiner Forschungsgruppe would like to find out how particular aspects of „DNA-Replikation und Genomintegrität“ heraus- replication take place at a mechanistic level and finden, wie die einzelnen Aspekte der Replikation are linked to other cellular processes.

The eukaryotic replisome

Pol α lagging strand Ctf4 Mcm2-7 GINS

parental DNA Cdc45

Mrc1 Pol ε leading strand

Das Replisom – die molekulare Maschinerie der DNA-Replikation.

helicase helicase scaffold DNA further The replisome – the molecular catalytic accesory polymerase subunit machinery of DNA replication. subunit subunit Wachstumstest – ein klassisches Experiment der Hefegenetik – angewandt auf moderne Fragestellungen.

Growth assays – a classical yeast genetic experiment – which can be used to solve recent problems.

auf mechanistischer Ebene ablaufen und mit an- deren zellulären Prozessen verzahnt sind. Ein Beispiel ist die DNA-Reparatur, ohne die eine fehlerlose Replikation nicht möglich wäre. Denn Schäden im Erbmolekül können sich als gefährliche „Stolpersteine“ für die Replikation er- One example is DNA repair, without which weisen. Defekte in einem DNA-Strang, die unter error-free replication would not be possible, since anderem durch die UV-Strahlung im Sonnenlicht lesions in the DNA may prove to be dangerous hervorgerufen werden, führen bei der Verdopp- “stumbling blocks” for replication. Defects in one lung des Erbmoleküls nicht selten zum Einbau DNA strand, for instance caused by UV radiation eines falschen Bausteins. Die Zelle will diesem from sunlight, often lead to the assembly of the und anderen Fehlern vorbeugen: Sogenannte wrong building block when the DNA is doubled. „Checkpoint“-Mechanismen können Schäden The cell seeks to prevent this and other errors: So- an der DNA schnell erkennen und die Replikation called checkpoint mechanisms can quickly identify stoppen. Pfanders besonderes Augenmerk gilt damage to the DNA and stop replication. Here, hier dem Protein Dpb11, das gleich zwei wichtige Pfander is particularly interested in the protein Funktionen erfüllt: Dpb11 interagiert mit Check- Dpb11 which fulfills two important functions at point-Proteinen. Das Molekül ist aber auch von the same time: Dpb11 interacts with checkpoint zentraler Bedeutung für den Start der DNA-Ver- proteins. Moreover, the molecule is also crucial dopplung von vielen Replikationsursprüngen aus. for starting DNA replication from many replication Genetische, biochemische, genomische und pro- origin sites. Genetic, biochemical, genomic and teomische Untersuchungen an der Bäckerhefe proteomic studies of the yeast Saccharomyces Saccharomyces cerevisiae sollen nun zeigen, wie cerevisiae will be used to show how a complex ein Komplex aus Dpb11 und anderen Proteinen of Dpb11 and other proteins gives the “starting den Startschuss zur Bildung des Replisoms gibt, shot” to initiate the formation of the replisome, der molekularen Replikationsmaschinerie. Auch the molecular replication machinery. Although wenn viele mechanistische Details noch unklar many mechanistic details are still unclear, Dpb11 sind: Dpb11 ist das molekulare Bindeglied zwi- is the molecular link between the initiation of schen dem Start der Replikation und den Check- replication and the checkpoint mechanisms and point-Mechanismen und könnte so das Zusam- thus may aid in deciphering the interaction of menspiel dieser Prozesse entschlüsseln helfen. these processes. 56 | 57

Dr. Boris Pfander Selected Publications 2001 – 2005 PhD work with Stefan Jentsch, MPI of Biochemistry, Martinsried Gritenaite D, Princz LN, Szakal B, Bantele SCS, Wendeler L, Schilbach S, Ha- 2005 PhD in Biology, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Germany bermann BH, Lisby M, Branzei D and Pfander B (2014). ”A cell cycle-regulated Slx4-Dpb11 signalling complex controls the resolution of DNA repair intermedi- 2006 – 2010 Postdoctoral Fellow with John Diffley at the London Research Institute, CRUK, South Mimms, UK ates linked to stalled replication” Genes & Development 28, 1604-1619. Since 2010 Head of the Research Group “DNA Replication and Genome Integrity“ Pfander B and Diffley JFX (2011). ”Dpb11 coordinates Mec1 kinase activation (Otto-Hahn-Nachwuchsgruppe) at the MPI of Biochemistry, Martinsried with cell cycle-regulated Rad9 recruitment“ EMBO J 30, 4897-907. Pfander B, Moldovan GL, Sacher M, Hoege C, Jentsch S (2005). ”SUMO- modified PCNA recruits Srs2 to prevent recombination during S phase“ Nature 436, 428-433. Forschungsgruppe Research Group Angeborene Immunität Viren im Visier

Innate Immunity Guarding against Virus Infections

Dr. Andreas Pichlmair

ank Augenscanner, Stimmerkennung, Fin- hanks to iris scanners, voice recognition Dgerabdruck und anderer Sicherheitstechnik Tdetectors, fingerprint readers and other lassen sich Gebäude vor unerwünschten Gästen security devices, buildings can be protected from schützen. Der menschliche Körper setzt dagegen unwanted guests. The human body on the other auf molekulare Mechanismen, um Eindringlingen hand uses molecular mechanisms to prevent den Zutritt zu verwehren. Viren sind besonders intruders from entering. Viruses are particularly gefürchtet, weil sie sich in Zellen einnisten und feared because they implant themselves in den Stoffwechsel des Wirts für die Produktion der cells and utilize the metabolism of the host to nächsten Virengeneration einspannen. Andreas produce the next virus generation. Together with Pichlmair möchte mit seiner Forschungsgruppe his Research Group “Innate Immunity”, Andreas „Angeborene Immunität“ die Interaktionen zwi- Pichlmair is seeking to elucidate the interactions Dr. Andreas Pichlmair schen Erreger und Wirt entschlüsseln und klären, between pathogen and host. The goal of his welche der zahlreichen Wechselwirkungen ent- research: to determine which of the numerous [email protected] www.biochem.mpg.de/pichlmair scheidend für den Erfolg oder Misserfolg einer interactions are crucial for the success or failure viralen Attacke sind. of a viral attack. In den meisten Fällen behält das Immunsys- In most cases the immune system retains tem die Oberhand. So kommt es nur selten zu In- the upper hand. Thus, infections occur only fektionen, obwohl der menschliche Körper ohne rarely, although the human body is constantly Unterlass den Angriffen von Viren, Bakterien und exposed to attacks of viruses, bacteria and other anderen Krankheitserregern ausgesetzt ist. Pichl- pathogens. Pichlmair would now like to explore mair möchte nun klären, wie sich die antivirale how antiviral immunity with its many defense Immunität mit ihren vielen Abwehrmechanismen mechanisms develops. One method is to focus aufbaut. Ein Schwerpunkt sind dabei die mole- on the molecular sensors of the cells, which can kularen Sensoren der Zellen, die Viren erkennen recognize viruses. These cells can then either

Schematische Darstellung der angeborenen antiviralen Immunantwort: Zelluläre Mechanismen erkennen und zerstören virale Eindringlinge. Viren manipulieren das zelluläre Abwehrsystem, um effizientes Viruswachstum zu ermöglichen.

Schematic representation of the innate antiviral immune response: cellular functions recognize and inhibit viral intruders. Viruses manipulate the cellular defense system to promote efficient virus growth. Angeborene Immunität Viren im Visier

Massenspektrometrische Identifikation eines IFIT (große Symbole) enthaltenden Proteinkomplexes, der zelluläre Proteine rekrutiert. Das Zentrum des Proteinkomplexes ist blau dargestellt.

Mass spectrometry-based identification of an IFIT (large balls) containing complex that recruits additional proteins. The core of this complex is colored blue.

können. Diese Zellen können sie dann direkt zer- stören oder aber eine Immunreaktion auslösen. Doch die Erreger sind dem nicht hilflos ausgelie- fert. Sie verfügen ihrerseits über virale Immun- modulatoren und andere Mechanismen, die eine destroy the viruses directly or trigger an immune Abwehrreaktion blockieren. reaction. But the pathogens are not defenseless. Pichlmairs Team hat bereits rund 600 zelluläre They have viral immune modulators and other Proteine identifiziert, die mit viralen Immunmo- mechanisms that block an immune response. dulatoren interagieren. Haben die Erreger damit Pichlmair’s team has already identified 600 Erfolg, beginnt eine für Pichlmair ebenfalls sehr cellular proteins that interact with viral immune spannende Phase der Infektion. Denn dann las- modulators. If the pathogens are successful, sen die Viren den Stoffwechsel ihrer Wirtszellen a very interesting phase of the infection begins für sich arbeiten. Noch ist ungeklärt, wie sie die for Pichlmair, because then the viruses make the genetische Aktivität und die Proteinproduktion metabolism of the host cells work for them. It is der befallenen Zellen im Detail verändern. Weil still not known in detail how they alter the genetic eine Vielzahl von Genen von der Umprogrammie- activity and the protein production of the infected rung betroffen ist, setzen die Forscher unter an- cells. Because many genes are affected by the derem auf die Methoden der Massenspektrome- reprogramming, mass spectrometry is one of the trie, um zu erfassen, welche Proteine in welcher key methods researchers utilize to detect which Menge zu einem bestimmten Zeitpunkt in der proteins – in which quantity and at which specific Zelle vorhanden sind. point in time – are present in the cell. Pichlmair hat bereits wertvolle Vorarbeit geleis- Pichlmair has already done valuable tet. In einer früheren Studie konnte er etwa ei- preliminary work. In a previous study he revealed nen grundlegenden Mechanismus der zellulären a fundamental mechanism cells use to fight Virenbekämpfung nachweisen: Die IFIT-Proteine viruses: The IFIT proteins differentiate the viral unterscheiden virales Erbmaterial von zellulärem genetic material from the cellular material Erbmaterial und zerstören es – was sie für neuar- and destroy it – which makes these proteins tige antivirale Therapien interessant macht. Denn interesting for novel antiviral therapies. The need der Bedarf an innovativen Behandlungsansätzen for innovative treatment approaches is high: ist hoch: Noch immer lassen sich Viren medika- Antiviral medications are still not always effective mentös nicht wirksam bekämpfen – ein Blick auf in fighting viruses – it is therefore worthwhile to die körpereigene Sicherheitstechnik lohnt also. take a look at the body’s own security technology. 58 | 59

Dr. Andreas Pichlmair Selected Publications 2002 – 2003 Doctor theses (DVM), Department of Virology (Prof. Friedemann Weber), University of Freiburg, Pichlmair A, Lassnig C, Eberle CA, Górna MW, Baumann CL, Burkard TR, Germany Bürckstümmer T, Stefanovic A, Krieger S, Bennett KL, Rülicke T, Weber F, Colinge J, Müller M and Superti-Furga G (2011). ”IFIT1 is an antiviral protein 2004 – 2008 PHD thesis, Cancer Research UK (Dr. Caetano Reis e Sousa), London that recognizes 5’-triphosphate RNA” Nat Immunol 12, 624-30. 2008 – 2011 Post Doc, CeMM – Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Schulz O, Pichlmair A, Rehwinkel J, Rogers NC, Scheuner D, Kato H, Takeuchi (Prof. Giulio Superti Furga), Vienna O, Akira S, Kaufman RJ and Reis e Sousa C (2010). ”Protein kinase R Since 2011 Head of the Research Group “Innate Immunity“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried contributes to immunity against specific viruses by regulating interferon mRNA integrity” Cell Host Microbe 7, 354-61. Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Näslund TI, Liljeström P, Weber F and Reis e In 2012, Andreas Pichlmair received a ”Starting Grant“ of the European Research Council (ERC). Sousa C (2006). ”RIG-I-mediated antiviral responses to single stranded RNA bearing 5’ phosphates” Science 314, 997-1001. Forschungsgruppe Research Group Muskeldynamik Kleine Kraftpakete

Muscle Dynamics Small Power Packs

Dr. Frank Schnorrer

ine Berühmtheit aus der Forschung zu treffen, eeting a celebrity of the scientific world is Eist zumindest im Sommer kein Problem: Die Mnot difficult, at least in summer: The fruit nur wenige Millimeter große Fruchtfliege wird fly – just a few millimeters in size – is magically von reifem Obst magisch angezogen. Drosophi- attracted to overripe fruit. Moreover, Drosophila la melanogaster gehört außerdem zu den wich- melanogaster is one of the most important tigsten genetischen Modellorganismen. Im Labor genetic model organisms. In the laboratory of von Frank Schnorrer spielt sie sogar die Hauptrol- Frank Schnorrer it even plays the starring role. le. Den Biochemiker und seine Forschungsgrup- The biochemist and his Research Group “Muscle pe „Muskeldynamik“ interessiert, wie Fruchtflie- Dynamics” are interested in how the fruit fly is gen ihre vielfältigen Verhaltensweisen ausführen able to perform its multifaceted behaviors. As können. Die Tiere müssen als Larven kriechen larvae the animals must crawl and eat. The adult Dr. Frank Schnorrer und fressen. Als ausgewachsene Tiere schlüpfen flies not only slip out of the pupal case, but also sie nicht nur aus einem Kokon, sondern laufen, run, mate, take in food – and last but not least [email protected] www.biochem.mpg.de/schnorrer balzen, nehmen Nahrung auf – und nicht zuletzt they can fly, too. This variety of behaviors is können sie auch fliegen. Möglich macht dies ein made possible by a complex network of muscles, komplexes Netzwerk aus Muskeln, Sehnen und tendons and the exterior skeleton. dem Außenskelett. In the fruit fly, scientists use time-lapse In der Fruchtfliege lässt sich mit Zeitrafferauf- photography to observe in detail how the muscles nahmen im Detail verfolgen, wie sich Muskeln develop in the living animal. At the beginning, im lebenden Tier ausbilden. Am Anfang steht die the undifferentiated precursor cells of muscle Fusion von Myoblasten. Das sind undifferenzier- fibers – the myoblasts – fuse together to form te Vorläuferzellen der Muskelfasern, aus deren multinuclear myotubes. These in turn migrate to Vereinigung mehrkernige Myotuben entstehen. their target sites and connect there with tendon Diese wiederum wandern zu ihrem Zielort und cells and therefore the exterior skeleton. After verbinden sich dort über Sehnenzellen mit dem being connected to the tendons, the myotube Außenskelett. Nach der stabilen Verknüpfung builds its contractile machines and thus converts

tendon myotube

Fotos einer Zeitrafferaufnahme der Flugmuskel-Bildung in Drosophila- Puppen: Die Enden der Myotuben (in grün) verbinden sich stabil mit den tendon myo ber Tendonzellen (in rot) und reifen zu Muskelfasern.

Time-lapse movie of flight muscle development in Drosophila pupae: The ends of the myotubes (in green) stably attach to tendon cells (in red) and mature to muscle fibers. Ein genetisches Programm ist für die Entwicklung verschiedener Muskelzellen der Taufliege verant­wortlich (Flugmuskeln in blau, Beinmuskeln in grün).

A genetic program is responsible for the development of different muscle cells in the fruit fly (flight muscles in blue, muscles of the leg in green).

mit den Sehnenzellen können die Myotuben ihre kontraktilen Maschinen aufbauen und reifen so zu fertigen Muskeln. Die zugrundeliegenden mo- lekularen Mechanismen dieser Prozesse werden mit Hilfe genetischer, zell- und molekularbiologi- scher Methoden entschlüsselt. into a mature myofiber. The researchers use Beispielsweise konnten Schnorrer und sein genetic, cell and molecular biology methods to Team mit Hilfe genetischer Analysen den wich- decipher the underlying molecular mechanisms tigen Faktor Kon-tiki identifizieren. Kon-tiki sitzt in of these processes. beiden Enden der Myotuben, die sich mit Hilfe Using genetic approaches Schnorrer and dieses Proteins stabil mit den Sehnenzellen ver- his team were for instance able to identify an binden. Nach diesem Schritt können die angehef- important factor named Kon-tiki. Kon-tiki is located teten Myotuben einen mechanischen Zug auf die at both ends of the myotubes and is essential for Sehnenzellen aufbauen. Dieser Zug ist entschei- the connection of the myotubes to the tendon dend für die richtige Ausbildung ihrer Sarkomere. cells. After this Kon-tiki dependent step, the Das sind die kleinsten funktionalen Einheiten des connected myotubes build-up mechanical tension Muskels, die wie Minimaschinen die Muskeln on the tendons, which in turn is essential for the kontrahieren können. Schnorrer und sein Team correct formation of their sarcomeres. These are versuchen nun zu verstehen, wie die Gesamt- the smallest functional units of the muscle, which heit der molekularen Faktoren die verschiedenen like mini-machines will contract the muscles. Muskeltypen in der Fliege ausbilden kann. Schnorrer and his team are now investigating Ein molekularbiologischer Ansatz verhalf how the interplay of all the molecular factors can Schnorrer und seinem Team darüber hinaus einen build the different muscle types of the fly. entscheidenden Genschalters für die Entstehung Moreover, a molecular biology approach von schnellen Flugmuskeln zu identifizieren: enabled Schnorrer and his research group to Spalt. Die Flügel von Drosophila schlagen etwa identify an essential gene-switch for fast flight 200 Mal pro Sekunde mit hoher Kraft. Für diese muscles: Spalt. Drosophila flaps its wings 200 sehr schnellen Oszillationen sind hochspeziali- times per second at high mechanical power. sierte Flugmuskeln notwendig, welche eine ganz These fast oscillations require highly specialized besonders schnelle Variante der Sarkomere ent- flight muscles, which house a particular fast halten. Wird das Gen Spalt in den Muskeln zer- variant of the sarcomere mini-machines. When stört, sind die Tiere zwar lebensfähig, bilden aber the gene Spalt is inactivated in flight muscles, the langsamere Muskeln und können daher nicht animals are viable but only form slow muscles mehr fliegen. and thus can no longer fly. 60 | 61

Dr. Frank Schnorrer Selected Publications 1999 – 2002 PhD in Biology at the MPI for Developmental Biology, Tübingen, Germany Weitkunat M, Kaya-Copur A, Grill SW and Schnorrer F (2014). ”Tension and 2003 – 2007 Postdoctoral Fellow at the Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna force-resistant attachment are essential for myofibrillogenesis in Drosophila flight muscle” Curr Biol 24, 705-16. since 2008 Head of the Research Group “Muscle Dynamics“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Schönbauer C, Distler J, Jährling N, Radolf M, Dodt HU, Frasch M and Schnor- rer F (2011). ”Spalt mediates an evolutionary conserved switch to fibrillar In 2009, Frank Schnorrer received the “Career Development Award” of the international research program “Human muscle fate in insects“ Nature 479, 406-9. Frontier Science Program (HFSP)“. In 2012, Frank Schnorrer was elected as an EMBO Young Investigator and Schnorrer F, Schönbauer C, Langer CCH, Dietzl G, Novatchkova M, Schernhuber received an ERC consolidator grant. K, Fellner M, Azaryan A, Radolf M, Stark A, Keleman K and Dickson BJ (2010). ”Systematic genetic analysis of muscle morphogenesis and function in Droso- phila” Nature 464, 287-91. Forschungsabteilung Research Department Zelluläre und molekulare Biophysik Das ABC des Lebens

Cellular and Molecular Biophysics The ABCs of Life

Prof. Dr. Petra Schwille

as ist Leben? An dieser zentralen Frage hat is life? Scientists have been trying to Wbeißt sich die Wissenschaft seit Jahr- Wfind the answer to this crucial question for hunderten die Zähne aus. Für mehr Klarheit soll centuries. Now an emerging research field known nun die Synthetische Biologie sorgen. Das neue as synthetic biology is attempting to solve this Forschungsgebiet wird vor allem über ein ambi- enigma. One ambitious aim of synthetic biology: tioniertes Ziel identifiziert: die Erzeugung einer the construction of minimal cells. Two approaches biologischen Minimalzelle. Zwei Wege sind hier are conceivable here: One is to strip down a denkbar: Während manche Forscher eine natür- natural cell to its smallest viable unit by gradually liche Zelle durch Ausschalten einzelner Bestand- deactivating specific individual components until teile nach und nach auf ihr Minimum reduzieren a minimal set of elements has been attained. wollen, um so die unverzichtbaren Teile zu iden- Here the objective is to identify the essential parts Prof. Dr. Petra Schwille tifizieren, fangen andere in gewisser Weise bei of a cell. Another approach is to start from the Null an: Petra Schwille etwa möchte mit ihrer For- bottom up and build the cell module by module. [email protected] www.biochem.mpg.de/schwille schungsabteilung „Zelluläre und molekulare Bio- Petra Schwille and her Research Department physik“ aus einzelnen Bausteinen ein sich selbst “Cellular and Molecular Biophysics” would like to replizierendes biologisches System schaffen – construct a self-replicating biological system – a die Vorstufe jeder Zelle. prerequisite for a quantitative understanding of Doch selbst eine Minimalzelle ist für den the cell – out of individual building blocks. Nachbau vorerst noch zu komplex. Deshalb müs- At present, however, even a minimal cell is sen zunächst kleinere biologische Module zu- too complex to reconstruct. That is why smaller sammengesetzt werden. Schwilles Augenmerk biological modules must first be assembled. gilt hier vor allem den biologischen Membranen, Schwille’s research activities focus on biological die aus einer Vielzahl von Proteinen und Lipiden membranes, which consist of many proteins and bestehen. Sie begrenzen Zellen als Ganzes und lipids. They form the boundary of the cell as a sind an vielen zellulären Prozessen beteiligt. Der whole and are involved in many cellular processes. Biophysikerin gelang es bereits, ein modellhaftes The biophysicist has already succeeded in Membransystem mit anderen aktiven Baustei- combining a model membrane system with nen zu verbinden. Aus der künstlichen Zellhülle, other active components. From the artificial cell zwei bakteriellen Proteinen sowie der Energie- membrane, two bacterial proteins and the energy quelle ATP entstand ein minimales biologisches source ATP, she and her team have developed a

Indem Min-Proteine zwischen den Zellpolen von Bakterien oszillieren, positionieren sie die Zellteilungsmaschinerie und legen die Zellmitte fest. Übertragen Forscher die Min-Proteine auf künstliche Membranen, bilden sich Oberflächenwellen aus. In Grün ist das Protein MinD, in Rot das Protein MinE dargestellt.

By oscillating between the two cell poles of a bacterium, Min-proteins regulate the positioning of the cell division machinery and thus define the center of the cell. When scientists transfer these Min-proteins onto artificial membranes, propagating surface waves emerge. Green represents the protein MinD and red the protein MinE. Zelluläre und molekulare Biophysik Das ABC des Lebens

Große unilamellare Vesikel (GUVs) bestehen aus einer einzelnen Lipiddoppelschicht, die sich zu einer hohlen Kugel zusammenschließt. Solche Vesikel können als Minimalmodelle einer biologischen Zelle angesehen werden: Eine Membran isoliert ein definiertes biologisches System von der Umwelt.

Giant unilamellar vesicles System, das zur Selbstorganisation fähig ist und (GUVs) are composed of a wichtige Einblicke in das Verhalten der Proteine minimal biological system that is capable of self- single lipid bilayer which closes up to a large hollow an der Zelloberfläche liefert. organization and provides important insights into sphere. Such vesicles can Vergleichbare Ansätze sollen nun helfen, es- the behavior of proteins at the cell surface. be understood as a minimal sentielle Prozesse wie die Zellteilung und Dif- Comparable approaches shall now help to approximation of a biological ferenzierung, also die Ausreifung und Spezia- elucidate in detail essential processes such cell: A membrane separates lisierung der Zelle, im Detail zu verstehen. Das as cell division and differentiation and thus cell an inner volume from the environment. technische Rüstzeug hierfür ist nur zum Teil maturation and specialization. Technical toolkits vorhanden und muss in der Entwicklung weiter are only partially available for this purpose vorangetrieben werden. So auch von Schwille and need to be developed further. Schwille is selbst, deren Projekte nicht nur auf die Syntheti- therefore not only focusing on synthetic biology sche Biologie, sondern auch auf das detailliertere but also on research projects which provide a Verständnis biologischer Prozesse ausgerichtet detailed understanding of biological processes. sind. Die Biophysikern hat bereits die aus der She and her team were significantly involved in Physik stammende Fluoreszenzkorrelationsspek- extending the application of Fluorescence Cross troskopie und weitere Methoden zur Analyse ein- Correlation Spectroscopy (FCCS) used in physics zelner Moleküle so erweitert, dass sie nun auch and other single molecule analysis methods so in der Biologie zum Einsatz kommen. Mit dieser that these can now also be applied in biological Methode lässt sich die Dichte und Dynamik ein- research. In this way, the density and dynamics zelner zellulärer Moleküle mit bislang unerreichter of individual cellular molecules can be determined Präzision bestimmen. with unprecedented precision. Trotz erster Erfolge und methodischer Fort- Despite initial successes and methodological schritte ist die künstliche Zelle noch nicht in greif- advances, the artificial cell is not yet within bare Nähe gerückt. Ob im Labor oder in der Natur: reach. Whether in the laboratory or in nature: In Auf absehbare Zeit werden Zellen auch weiterhin the foreseeable future cells will continue to be von anderen Zellen abstammen – von Mutter- und derived from other cells – scientists often use the Tochterzellen ist hier oft die Rede. Nur die ers- terms parent and daughter cells. Only the first ten Zellen auf der Erde müssen aus einfacheren cells on earth must have originated from simpler „Bauteilen“ entstanden sein. Ein wichtiger und ‘building blocks’. They represent an important bislang unverstandener Schritt in der Evolution, step in evolution which is still not understood den die Synthese einer künstlichen Zelle mögli- and which could possibly be elucidated through cherweise nachvollziehen ließe. So wie sie auch the synthesis of an artificial cell. Just like it might eine andere zentrale Frage beantworten könnte: answer another key question: At what point is Ab wann ist Materie nicht mehr unbelebt – womit matter no longer inanimate – and what, then, is also beginnt Leben? required for life to begin? 62 | 63

Prof. Dr. Petra Schwille Selected Publications 1996 – 1997 Postdoc, MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen, Germany Zieske K and Schwille P (2014). ”Reconstitution of self-organizing protein 1997 – 1999 Postdoc, Cornell University, Ithaca, New York, USA, with Prof. Watt Webb gradients as spatial cues in cell-free systems“ eLife, 2014;3:e03949. Schwille P (2011). ”Bottom-up synthetic biology: engineering in a tinkerer‘s 1999 – 2002 Junior Group Leader, MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen, Germany world“ Science 333, 1252-1254. 2002 – 2012 Full Professor for Biophysics, TU Dresden, Germany Loose M, Fischer-Friedrich E, Ries J, Kruse K and Schwille P (2008). ”Spatial Since 2012 Director of the Research Department “Cellular and Molecular Biophysics“ at the MPI of Bioche- regulators for bacterial cell division self-organize into surface waves in vitro” mistry, Martinsried Science 320, 789-792.

Petra Schwille has received numerous awards for her research, including the “Biofuture” Prize from the German Ministry of Education and Science (1998), the Young Investigator Award for Biotechnology (2003), the Philip Morris Research Prize (2004), the Leibniz Prize from the German Research Foundation (2010) and the Braunschweig Re- search Prize (2011). Since 2010 she has been a member of the German National Academy of Sciences Leopoldina. Forschungsgruppe Research Group Genomische Stabilität Gefährliche Doppelgänger

Maintenance of Genome Stability Dangerous Duplicates

Dr. Zuzana Storchova

rei sind einer zuviel: Das gilt auch für das gene- hree are one too many: This is also true for Dtische Material des Menschen. Denn das Erb- Tthe genetic material of humans. The hereditary molekül DNA ist verpackt in Chromosomen, die in molecule DNA is wrapped in chromosomes that doppelter Ausführung vorliegen und paarweise zu- are present in duplicate and form pairs. However, sammengehören. Spontan auftretende Defekte in defects which arise spontaneously in cell division der Zellteilung führen häufig aber zu einer erhöhten often lead to an excess number of chromosomes. Chromosomenzahl. Zuzana Storchova möchte ent- Zuzana Storchova would like to decipher how schlüsseln, wie sich einzelne Extra-Chromosomen single extra chromosomes (aneuploidy) or excess (Aneuploidie) oder überzählige Chromosomensät- chromosome sets (polyploidy) affect the sensitive ze (Polyploidie) auf das empfindliche Gleichgewicht equilibrium of the cell. With her Research Group der Zelle auswirken. Mit ihrer Forschungsgruppe “Genome Stability“, she is investigating how such Dr. Zuzana Storchova „Genomische Stabilität“ untersucht sie, wie so an error impairs cell division. eine Störung die Teilung der Zellen beeinträchtigt. During cell division all chromosomes must [email protected] www.biochem.mpg.de/storchova Denn sämtliche Chromosomen müssen ko- be copied and passed on to the daughter cells piert und in korrekter Aufteilung an die Tochter- in correct arrangement. Using yeast cells, the zellen weitergegeben werden. An Hefezellen biologist has already shown that excess sets of konnte die Biologin bereits zeigen, dass über- chromosomes often lead to loss of individual zählige Chromosomensätze bei der Zellteilung chromosomes during cell division. High-tech häufig zum Verlust einzelner Chromosomen füh- microscopy shall now help to detect this ren. High-Tech-Mikroskopie soll nun helfen, diese chromosomal instability also in higher organisms chromosomale Instabilität auch bei höheren Le- and to elucidate the underlying mechanisms. bewesen nachzuweisen und die zugrundeliegen- With state-of-the-art technology the distribution den Mechanismen zu entschlüsseln. Mit Hilfe of chromosomes can be observed directly der fortschrittlichen Technik kann die Verteilung during cell division in real time. Furthermore, der Chromosomen während der Zellteilung direkt structural rearrangements can be detected und in Echtzeit beobachtet werden. Strukturelle by chromosome-specific staining and further Neuordnungen können zudem durch das Anfär- elucidated by sequencing.

Zellen mit doppeltem (links) beziehungsweise nahezu vierfachem Chromosomensatz (rechts). Dargestellt sind Chromosomen sich teilender Zellen, die mittels Färbung im Lichtmikroskop sichtbar gemacht wurden. Zellen mit erhöhtem Chromosomensatz können aus fehlerhaften Zellteilungen entstehen.

Cells with two (left) and four (right) sets of chromosomes. Shown are chromosomes of dividing cells that were made visible for light microscopy by staining. Cells with increased chromosome numbers occur due to aberrant cell division. Bestimmung des Chromosomensatzes mittels Chromosomen-Paints. Diese Technologie kann einzelne Chromosomen sichtbar machen und ermöglicht eine genaue Analyse der Anzahl bestimmter Chromosomen. Die Abbildung zeigt einen Chromosomensatz, bei dem Chromosom 5 vierfach vorhanden ist.

Chromosome analysis by chromosome Paints. This technology visualizes individual chromosomes and ben spezifischer Chromosomen nachgewiesen permits a detailed analysis und mittels Sequenzierung aufgeklärt werden. of the chromosome numbers. Eine Variation in der Chromosomenzahl ver- The picture shows a chromo- ändert viele Eigenschaften der Zellen. Die For- some set with four copies of schungsgruppe konnte zeigen, dass überzählige chromosome 5. Chromosomen sowohl die Proteinzusammenset- zung in Zellen beeinflussen, als auch deren Fä- The changes in chromosome numbers alter higkeit neu produzierte Proteine korrekt zu falten. many cellular characteristics. The research group Außerdem können diese Zellen ihre Chromoso- showed that aneuploidy influences the protein men während der Zellteilung nicht mehr korrekt composition of cells and impairs the cell’s ability to verdoppeln und anschließend auf die Tochterzel- properly fold the produced proteins. Additionally, len aufteilen. Auf diese Weise führt ein einziger the wrong number of chromosomes affects their anfänglicher Fehler bei der Chromosomenteilung faithful replication and segregation during cell zu einem Teufelskreis, der immer weitere Fehler division. Thus, one initial error in chromosome verursacht. Dieser Zustand wird chromosomale segregation triggers a vicious cycle that causes Instabilität genannt und ist charakteristisch für more and more errors; this state is called Krebszellen: Er steht im Zusammenhang mit er- chromosomal instability and is characteristic for höhter Resistenz gegen Chemo-Therapeutika cancer cells. Remarkably, chromosomal instability und einer schlechten Prognose für die Patienten. is associated with increased drug resistance and Wie können Krebszellen derart massive Defek- poor prognosis for cancer patients. te nicht nur überstehen, sondern sich sogar noch How can cancer cells not only survive aggressiv ausbreiten? Die Arbeit an Zelllinien such massive defects, but spread even more mit bekannten Änderungen der Chromosomen- aggressively? Studying cell lines with defined zahl kann dabei entscheidende Einblicke geben. changes in chromosome numbers can provide Storchovas Gruppe identifiziert molekulare Me- important clues. Storchova’s group identifies chanismen und einzelne Gene, die das Überleben molecular mechanisms and specific genes von Zellen mit unnormalen Chromosomenzahlen that are essential only for the survival of cells ermöglichen, in normalen Zellen jedoch entbehr- with abnormal chromosome numbers but are lich sind. Diese Gene könnten in Zukunft auch dispensable in normal healthy cells. These genes für die medizinische Forschung interessant sein: may be of interest for future medical research: Sollten sie menschlichen Krebszellen helfen, mit If they help human cancer cells to tolerate chromosomalen Anomalien umzugehen, könnten chromosomal abnormalities, they could turn out sie sich als therapeutisch wertvolle Achillesferse to be the therapeutically valuable Achilles heel of von Tumoren entpuppen. tumors. 64 | 65

Dr. Zuzana Storchova Selected Publications 1999 PhD in Molecular Genetics and Biology, Charles University, Prague, Czech Republic Peplowska K, Wallek AU and Storchova Z (2014). ”Sgo1 Regulates both 1999 – 2001 Research Associate in IMR Zurich, University of Zurich/ETH Zurich, Switzerland Condensin and Ipl1/Aurora B to Promote Chromosome Biorientation“ PLoS Genetics, 10.1371. 2001 – 2007 Postdoctoral Fellow at Dana Farber Cancer Institute Harvard Medical School, Boston, USA Stingele S, Stoehr G, Peplowska K, Cox J, Mann M and Storchova Z (2012). Since 2008 Head of the Research Group “Maintenance of Genome Stability“ at the MPI of Biochemistry, ”Global analysis of genome, transcriptome and proteome reveals cellular Martinsried response to aneuploidy“ Molecular Systems Biology 8, 608. Kuffer C and Storchova Z (2008). ”The consequences of tetraploidy“ J. Cell Science 121, 3859-66. Forschungsabteilung Research Department Molekularbiologie Den Krebs im Visier

Molecular Biology Cancer in the Crosshairs

Prof. Dr. Axel Ullrich

törungen in der Kommunikation zwischen isturbances in the communication between SZellen haben fatale Folgen: Alle Krebserkran- Dcells have fatal consequences: All cancer kungen und viele andere Krankheiten des Men- types and many other human diseases develop schen entstehen, weil die zelluläre Signalüber- because the cellular signal transduction process tragung gestört ist. Axel Ullrich und sein Team is disturbed. Axel Ullrich and his team in the in der Forschungsabteilung „Molekularbiologie“ Research Department “Molecular Biology” are untersuchen das Nachrichtensystem, mit dem investigating the communication system by Informationen von der Zelloberfläche ins Zell­ which information is transmitted from the cell innere weitergegeben werden. Die Forscher wol- surface into the cell´s interior. The researchers len verstehen, wie Defekte zu Krankheiten führen want to understand how gene defects result in und neue Ansätze für Medikamente entwickeln. diseases in order to develop targeted drugs. Prof. Dr. Axel Ullrich Damit Zellen sich vermehren und verschie- For cells to proliferate and form differentiated dene Gewebe – zum Beispiel Blutgefäße, Ner- tissue – for example blood vessels, nerve tissue [email protected] www.biochem.mpg.de/ullrich vengewebe oder Bindegewebe – bilden können, or connective tissue – they must be stimulated müssen sie durch sogenannte Wachstumsfakto- by so-called growth factors. These proteins bind ren stimuliert werden. Diese Proteine binden an to specific receptors on the cell surface and thus spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche initiate a complex messaging cascade. Important und setzen dadurch ein komplexes Nachrichten- components of this communication system are system in Gang. Ein wichtiger Bestandteil der Re- specific enzymes, the receptor tyrosine kinases zeptoren sind bestimmte Enzyme, die Rezeptor- (RTKs). They act as switches which can be Tyrosinkinasen (RTKs). RTKs wirken wie Schalter, activated by growth factors and thereby activate die durch das Andocken der Wachstumsfaktoren signaling pathways to the cell nucleus and other aktiviert werden und Informationen über eine lan- cell compartments. ge Signalkette an den Zellkern weiterleiten. Biologists are focusing on these RTKs because Diese RTKs stehen im Fokus der Molekular- growth factors and their receptors also play an biologen, denn Wachstumsfaktoren und deren important role in the development of cancer. The Rezeptoren spielen auch bei der Krebsentste- goal of the researchers is to gain insight into the

Das Medikament Sutent / Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptoren gleichzeitig und greift so den Krebs an mehreren Stellen an.

The drug Sutent / Sunitinib inhibits different receptors simultaneously, thus targeting multiple sites to attack the cancer. Tumore können nur wachsen, wenn sie über Blutgefäße mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden. Deshalb setzt das Tumorgewebe Faktoren frei, die Blutgefäße zum Wachsen stimulieren.

Tumors can only grow if they are supplied with nutrients and oxygen via blood vessels. That is why the tumor tissue releases factors that stimulate blood vessel growth.

hung eine wichtige Rolle. Ziel der Forscher ist es, Einblick in das zelluläre Signalübertragungsnetz- cellular signal transduction network of cancer werk zu bekommen und dadurch die Entwicklung cells and thus to advance the development of neuer zielgerichteter Strategien gegen Krank­ new target-specific strategies against different heiten voranzubringen. Ullrichs Ergebnisse bilde- cancer types. Ullrich’s findings formed the ten die Grundlage für die Entwicklung des ersten basis for Herceptin, the first tailor-made active zielspezifischen Anti-Krebs-Wirkstoffs, der in die pharmaceutical agent with anticancer effect, zelluläre Signalkette von Brustkrebszellen ein- which intervenes in the cellular signaling greift: Herceptin. Herceptin ist ein Antikörper, der chain of breast cancer cells. Herceptin is an gezielt einen Rezeptor hemmt, der in 30 Prozent antibody which targets and inhibits a receptor aller Brustkrebsarten übermäßig aktiv ist – gesun- that is excessively produced and activated in de Zellen dagegen werden verschont. 30 percent of all breast cancers – normal cells, by Eine Weiterentwicklung sind niedermolekulare contrast, are spared. RTK-Hemmer, die an multiplen Zielmolekülen in The multitargeted RTK inhibitors are a further das zelluläre Signalsystem eingreifen und so die development. They intervene at different sites Krebszelle aus mehreren Richtungen gleichzeitig in the cellular signaling system and attack the attackieren. Ein derartiger Wirkstoff basiert eben- cancer cell from several directions at the same falls auf Ullrichs Forschung: Das Medikament time. One such novel active pharmaceutical Sutent / Sunitinib hemmt sowohl Krebszellen als ingredient is also based on Ullrich’s research: The auch die Neubildung von Blutgefäßen, die für das drug Sutent / Sunitinib inhibits both cancer cells Wachstum des Tumors essenziell sind. and the new formation of blood vessels, which Ullrich ist es wichtig, dass Forschungs­ are essential for the growth of tumors. ergebnisse ihren Weg in die Praxis finden. Daher For Ullrich it is important that research results möchte er auch in Zukunft neue Angriffspunk- find their way into practice. For that reason he te für Therapien ausfindig machen und – auch wants to find new points of attack for therapies in mit Hilfe von Kooperationspartnern aus der the future and – also with the aid of cooperation Industrie – die Entwicklung neuer Medikamente partners from industry – to take charge of the selbst in die Hand nehmen. Sein Ziel dabei ist, development of new drugs. His goal is to find multispezifische Wirkstoffe zu finden, die an multispecific active pharmaceutical ingredients vielen Stellen des Signalnetzwerks der Zelle which can attack simultaneously at many different gleichzeitig angreifen und so gegen verschiedene sites of the signaling network of the cell and thus Krebsarten einsetzbar sind. can be used to treat different kinds of cancer. 66 | 67

Prof. Dr. Axel Ullrich Selected Publications 1975 PhD in Molecular Genetics, University of Heidelberg, Germany Seitzer N, Mayr T, Streit S and Ullrich A (2010). ”A single nucleotide change 1975 – 1978 Research at the University of California, San Francisco, USA in the mouse genome accelerates breast cancer progression” Cancer Res. 70, 802-12. 1979 – 1988 Scientist in the biotech company Genentech, South San Francisco, USA Ruhe JE, Streit S, Hart S, Wong CH, Specht K, Knyazev P, Knyazeva T, Tay LS, Since 1988 Director of the Department “Molecular Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried Loo HL, Foo P, Wong W, Pok S, Lim SJ, Ong H, Luo M, Ho HK, Peng K, Lee TC, 2004 – 2007 Director of the Singapore Oncogenome Project at the Centre for Molecular Medicine (CMM), Agency Bezler M, Mann C, Gaertner S, Hoefler H, Iacobelli S, Peter S, Tay A, Brenner S, for Science, Technology and Research (A*STAR) Venkatesh B and Ullrich A (2007). ”Genetic Alterations in the Tyrosine Kinase Transcriptome of Human Cancer Cell Lines” Cancer Research 67, 11368-76. Ullrich A, Coussens et al. (1984). ”Human epidermal growth factor receptor For his research work Ullrich has been honored with numerous highly prestigious prizes, including the Robert Koch cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epider- Prize (2001), the King Faisal International Prize for Medicine, the Dr. Paul Janssen Award for Biomedical Research moid carcinoma cells” Nature 309, 418-425. (2009) and the Wolf Prize for Medicine (2010). Ullrich is inventor of more than 100 patents and co-founder of four biotech companies. In 2009 he was honored with the Officer‘s Cross of the Order of Merit of the Federal Republic of Germany. Forschungsgruppe Research Group Molekulare Membran- und Organell-Biologie Müll im Maßanzug Molecular Membrane and Organelle Biology Cellular Waste in Molecular “Recycling Bags”

Dr. Thomas Wollert

ecycling ist für Zellen etwas ganz selbst- ecycling is an essential process for cells Rverständliches - und das ohne gelben Sack, Rand of course occurs without the use of a blaue Tonne oder Glascontainer. Der molekula- yellow sack, blue bin or glass container. Cellular re Müll wird dabei nicht erst getrennt, sondern waste is not separated first, but is packaged von Beginn an einzeln und passgenau von einer right from the start individually and precisely by Membran verpackt und den Lysosomen zur Wie- a membrane and delivered to the lysosomes for derverwertung zugeführt. Wie diese sogenann- recycling. In a current study, Thomas Wollert and te Autophagozytose im Detail abläuft, konnten his Research Group “Molecular Membrane and Thomas Wollert und seine Forschungsgruppe Organelle Biology“ showed how this autophagic „Molekulare Membran- und Organell-Biologie“ in process takes place in detail. einer aktuellen Arbeit zeigen. The components of the cell are constantly Dr. Thomas Wollert Permanent sind die Bestandteile der Zelle wid- exposed to adverse environmental influences. rigen Umwelteinflüssen ausgesetzt. Werden sie If they are damaged in the process they must [email protected] www.biochem.mpg.de/wollert dabei beschädigt, müssen sie per Autophagozy- be degraded via autophagy, a term that roughly tose abgebaut werden, was in etwa „sich selbst means “self-digestion”. A reduced activity of this verdauen“ bedeutet. Hakt es bei Entsorgung process leads to an accumulation of unwanted und Recycling, können sich etwa neurotoxische or damaged material. These protein aggregates Proteinklumpen im Gehirn ablagern, was unter are particularly threatening for neurons and their anderem bei Parkinson und Alzheimer eine Rolle accumulation contributes to the development of spielt. Auch Krebs und Alterungsprozesse wer- neurodegenerative diseases such as Parkinson’s den zum Teil auf eine Störung der Autophagozy- and Alzheimer’s disease. Cancer and aging tose zurückgeführt. processes can also be attributed in part to a Die Autophagozytose ist ein hochkomplexer disruption of autophagy. Prozess, der Wollerts Team vor allem vor eine Autophagy is a highly complex process, and Frage stellte: Warum ist die Membran krumm? Wollert’s team was particularly interested in Ohne eine korrekte Krümmung können sich kei- one question: Why is the membrane curved? ne Membranbläschen bilden, die den Müll um- Without a proper curvature no membrane schließen. Besonders in der Aufbauphase dieser vesicles can be formed to enclose the waste. Bläschen spielt die Form der Membran daher The shape of the membrane therefore plays an eine entscheidende Rolle. Membranen bestehen important role, especially in the early phase of aus schwimmenden Lipidschichten, die von Pro- autophagosome biogenesis. Membranes consist teinen durchsetzt sind. Es bedarf spezieller Stabi- of floating lipid bilayers that are interspersed

Proteingerüst auf Autophagosomen. Das membranverankerte Protein Atg8 bildet zusammen mit einem Gerüstprotein-Komplex ein Netzwerk auf der Membran, welches die Autophagosomen stabilisiert. Das Bild zeigt ein Höhenprofil dieses Netzwerkes auf einer Membran, welches mittels atomarer Kraftmikroskopie aufgenommen wurde. Das Bild wurde auf eine Kugel projiziert, um die natürliche Lokalisation des Netzwerkes auf den Autophagosomen zu symbolisieren.

The autophagic membrane scaffold. Atg8 forms together with a scaffolding complex a protein meshwork on membranes, which is required for the maturation of autophagosomes. The image shows the height profile of the protein meshwork on the membrane, recorded by atomic force microscopy. The image was projected on a sphere to symbolize its native location on autophagosomes. Das Autophagosom entsteht aus einer schüsselförmigen Vorläufer-Membran, die sich ausdehnt. So nimmt sie wahllos Teile des Zellinneren auf und schließt diese in sich ein. Anschließend verschmilzt das Autophagosom mit einem Lysosom und wird abgebaut.

The autophagosome emerges from an expanding, bowl- shaped pre-membrane. It randomly assimilates parts of the cell interior and incorpo- rates them. Afterwards, the with proteins. Special stabilizers are needed to autophagosome fuses with a lysosome and is degraded. bring membranes into a defined shape. In the study, the researchers were able to unravel how autophagosomes are formed out of a cup- lisatoren, um Membranen in eine definierte Form shaped membrane sack that initially captures zu bringen. Die Forscher konnten nun im Detail cellular material. Key to this process is a rigid nachvollziehen, wie bei der Autophagozytose protein scaffold that covers the membrane like aus einem schüsselförmigen Membranstück ein a flat mesh, keeping the membrane in shape Bläschen entsteht. Schlüssel dazu ist ein starres during its expansion. Proteingerüst, das die Membran als flaches Netz The team recapitulated this process in the test bedeckt und während der Expansion in Form hält. tube employing purified proteins and synthetic Im Reagenzglas konnte das Team den Auf- und membranes. Using this innovative but challenging Abbau dieser filigranen Struktur „live“ verfolgen: approach, the team was able to monitor the Zunächst werden kleine Moleküle des Proteins assembly and disassembly of this delicate Atg8 als Knotenpunkte des Gerüsts in der auto- structure in real time. First, small molecules phagosomalen Membran verankert und dann ver- of the protein Atg8 are anchored as nodes of knüpft. Erst wenn der molekulare Müllsack den the scaffold in the autophagosomal membrane Abfall vollständig umschlossen hat, werden die and then linked. The Atg8 molecules are not Atg8-Moleküle von der Membran gekappt. Das cut off from the membrane until the molecular Netz wird jetzt nicht mehr benötigt. Im nächs- “recycling bag” completely encloses the waste. ten Schritt transportieren die Autophagosomen The net is then no longer needed. In a next ihre Ladung zu den Lysosomen. Diese zellulären step, these structures called autophagosomes Entsorgungsstationen sind ebenfalls membra- transport their cargo to the lysosomes. These numhüllt und können mit den Autophagosomen cellular waste disposal stations are likewise verschmelzen, die Abfälle aufnehmen und zum enclosed by a membrane and can fuse with the Recycling in ihre Grundbausteine zerlegen. autophagosomes, absorb the waste and break it Wollerts Team geht nun der Frage nach, wie down into its basic building blocks for recycling. die Autophagozytose initiiert wird. Unklar ist Wollert‘s team is now seeking to elucidate etwa, welche Proteine die Bildung der schüssel- how autophagy is initiated. It is unclear which förmigen Membran anregen und wie der Auf- und proteins stimulate the formation of the cup- Abbau des stabilisierenden Gerüsts koordiniert shaped membrane and how the assembly werden. Ein detailliertes Verständnis der Auto- and disassembly of the stabilizing scaffold is phagozytose und ihrer Funktionsweise könnte coordinated. The researchers hope that a detailed eines Tages, so hoffen die Forscher, zu neuen understanding of autophagy and its functioning Therapieansätzen für Neurodegenerative Krank- will lead to new therapeutic approaches for heiten oder Krebs führen. neurodegenerative diseases and cancer. 68 | 69

Dr. Thomas Wollert Selected Publications 2007 PhD in Biochemistry at the Helmholtz-Centre for Infection Research, Braunschweig, Germany Kaufmann A, Beier V, Franquelim HG and Wollert T (2014). ”Molecular 2007 Postdoctoral studies at the Helmholtz-Centre for Infection Research, Braunschweig, Germany mechanism of autophagic membrane-scaffold assembly and disassembly“ Cell 156, 469-481. 2008 – 2010 EMBO long-term Fellow and Nancy-Nossal Fellow, James Hurley Laboratory, National Institute of Wollert T and Hurley JH (2010). ”Molecular Mechanism for Multivesicular Body Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, DHHS, Bethesda, Biogenesis by the ESCRT Complexes“ Nature 464, 864-869. Maryland, USA Wollert T, Wunder C, Lippincott-Schwartz J and Hurley JH (2009). Since 2010 Head of the Research Group “Molecular Membrane and Organelle Biology“ at the MPI of ”Membrane scission by the ESCRT-III complex“ Nature 458, 172-177. Biochemistry, Martinsried

In 2014, Thomas Wollert received the EMBO Young Investigator Award. In 2015, he received the Eppendorf Award for Young European Investigators and a ”Starting Grant“ of the European Research Council (ERC). Forschungsgruppe Research Group Biologie der Chromosomen Die Reifeprüfung

Chromosome Biology The Art of Reduction

Dr. Wolfgang Zachariae

oppelt hält nicht immer besser. Eltern etwa wo is not always better than one. Conjoining Ddürfen ihren Kindern hierzulande keine Ttwo hyphenated surnames is not allowed in Nachnamen wie Meyer-Schulze-Müller-Schmidt Germany – parents may not give their children aufbürden, nur weil sie je einen Doppelnamen chains of surnames like Meyer-Schulze-Müller- tragen. Ein ähnliches, wenn auch weit weniger Schmidt, just because both the mother and father triviales Problem stellt sich schon lange bevor each have a double name. A similar problem, but das Kind einen Namen braucht: Bei der sexuellen one that is far less trivial arises long before the Fortpflanzung müssen eine männliche und weib- child needs a name: During sexual reproduction liche Zelle verschmelzen. Ei- und Samenzellen egg and sperm have to fuse. To create viable dürfen dabei nur die Hälfte der genetischen Aus- offspring, egg and sperm must contain only half stattung einer normalen Zelle beisteuern, damit the genetic material of a normal cell. Thus, egg Dr. Wolfgang Zachariae lebensfähige Nachkommen entstehen. Ei und and sperm are created in a special type of cell Samenzellen entstehen daher in einer speziellen division, called meiosis, in which the genetic [email protected] www.biochem.mpg.de/zachariae Form der Zellteilung, der Reifeteilung oder Meio- material is halved. se, in der das genetische Material halbiert wird. Together with his Research Group “Biology Wolfgang Zachariae möchte mit seiner For- of Chromosomes”, Wolfgang Zachariae aims schungsgruppe „Biologie der Chromosomen“ to decipher this essential biological process in diesen essentiellen biologischen Prozess im De- detail. The fundamental steps are already known: tail entschlüsseln. Die grundlegenden Schritte A normal body cell contains two copies of each sind bereits bekannt: Eine normale Körperzelle chromosome – one from the father and one enthält jedes Chromosom in doppelter Ausfüh- from the mother. At the beginning of meiosis, rung – eines vom Vater und eines von der Mut- each chromosome is replicated resulting in two ter. In der ersten Phase der Meiose wird jedes interconnected sister chromatids. Maternal and dieser Chromosomen verdoppelt, sodass zwei paternal chromosomes then align and exchange miteinander verbundene Schwesterchromatiden several pieces (recombination). The cells then entstehen. Anschließend lagern sich mütterliche undergo two divisions, so that finally four cells und väterliche Chromosomen aneinander und with a single set of chromosomes emerge. tauschen einzelne Bereiche aus (Rekombination). Theoretically, there are no further obstacles In der Folge durchlaufen die Zellen zwei Teilun- which can hinder the fusion of the egg and gen, sodass letztlich vier Zellen mit einfachem the sperm cell. In reality, however, meiosis in Chromosomensatz entstehen. human egg cells is extremely vulnerable because Einer Verschmelzung zwischen Ei- und Sperma- egg cells – in contrast to sperm cells – are not zelle steht theoretisch nichts mehr im Weg. Prak- constantly renewed, but rather are formed in the tisch aber ist die Meiose gerade in menschlichen fetal stage. Chromosomes are replicated and

Videomikroskopie einer Wildtypzelle (oben) und einer ddk Mutantenzelle (unten) in verschiedenen Stadien der Meiose. Grün: Tubulin, rot: Histone. Zeit zwischen den Aufnahmen: 15 min.

Live-cell imaging of meiosis in a wild-type (top) and a ddk mutant (bottom) cell. Green, tubulin; red, histone. Time between selected frames: 15 min. Chromatinpräparation einer Wildtypzelle (rechts) und einer mnd2 Mutantenzelle (links). Blau: DNA, rot: Kohäsin, grün: eines der beiden Chromosomen V-Homologen markiert mit grünfluoreszierendem Protein.

Surface-spread chromatin from a wild-type (right) and a Eizellen extrem störanfällig, weil Eizellen – anders mnd2 mutant cell (left). Blue, als Spermazellen – nicht beständig neu, sondern DNA; red, cohesin; green, one bereits vor der Geburt gebildet werden. Die Chro- of the two chromosome V mosomen werden verdoppelt und durch Rekom- homologs marked with green bination verknüpft. Dann aber stoppt die Meiose, fluorescent protein. um frühestens in der Pubertät, spätestens aber nach mehreren Jahrzehnten fortgesetzt zu wer- undergo recombination. But then the process den. Gerade nach einer langen Wartezeit kann es of meiosis comes to a halt, to be resumed at zu Fehlern bei der Chromosomenverteilung und the earliest during puberty and at the latest damit zu Unfruchtbarkeit, vorzeitigem Schwanger- after several decades. Especially after a long schaftsabbruch oder aber zu schweren Geburts- waiting period chromosome segregation in the defekten wie etwa dem Down-Syndrom kommen. egg becomes increasingly error-prone leading Zachariaes Team untersucht die Details der to infertility, miscarriage or severe birth defects Meiose in der Bäckerhefe Saccharomyces cere- such as Down syndrome. visiae, in der dieser Prozess einfach und schnell Zachariae’s team investigates the mysteries of untersucht werden kann. Eine wichtige Frage ist, meiosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae, wie der molekulare Kleber Kohäsin in der Meiose in which this process is easy to study. A key reguliert wird: Anfangs hält er die chromosomalen question is how the molecular glue cohesin Kopien zusammen. Zur Trennung der Chromo- between chromatids is regulated: First, it somen muss er jedoch zerstört werden. Die For- keeps the chromosomal copies together, but scher konnten mit dem Protein Mnd2 einen Fak- for the separation of the chromosomes it has tor identifizieren, der die Kohäsinzerstörung in der to be destroyed. The researchers identified frühen Meiose verhindert. Ebenfalls neu ist, dass the Mnd2 protein as a novel inhibitor of das Enzym DDK, das in allen Organismen von der cohesin destruction during early meiosis. Hefe bis zum Menschen vorkommt, für die Kohä- Also new is that the evolutionarily conserved sinzerstörung benötigt wird. Auch während der enzyme DDK promotes cohesin destruction. Replikation, der Rekombination und der Anheftung In addition, it plays a role during replication, der Chromosomen an den Spindelapparat spielt recombination and the attachment of es eine Rolle. DDK fungiert als eine Art Dirigent, chromosomes to the spindle apparatus. DDK der wichtige Prozesse der Meiose in der richtigen serves as a master regulator that initiates Reihenfolge auslöst. Zachariae möchte auch her- the key events of meiosis in the right order. ausfinden, warum die Zellen in der Meiose genau Zachariae also wants to find out why meiotic zwei Teilungen durchlaufen. Dabei könnten Com- cells perform exactly two divisions, which putersimulationen der Regulationsmechanismen might require computerized simulations of the helfen. Antworten auf diese und weitere Fragen regulatory machinery. By solving these and other hoffen die Forscher dann zu einem systemati- questions, the scientists want to piece together schen Bild der Meiose zusammenfügen zu können a mechanistic picture of meiosis – the basis of all – der Basis aller Genetik in höheren Organismen. genetics in higher organisms. 70 | 71

Dr. Wolfgang Zachariae Selected Publications 1994 PhD in Biology at the Heinrich-Heine University Düsseldorf, Germany Katis VL, Lipp JJ, Imre R, Bogdanova A, Okaz E, Habermann B, Mechtler K, 1994 – 1999 Postdoctoral fellow in the laboratory of Prof. Kim Nasmyth at the Institute of Molecular Pathology Nasmyth K and Zachariae W (2010). ”Rec8 phosphorylation by Casein kinase 1 and Cdc7-Dbf4 kinase regulates cohesin cleavage by separase during meiosis” (IMP), Vienna, Austria Dev. Cell 18, 397-409. 1999 – 2010 Group Leader at the MPI of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden, Germany Matos J, Lipp JJ, Bogdanova A, Guillot S, Okaz E, Junqueira M, Shevchenko A Since 2010 Head of the Research Group “Chromosome Biology“ at the MPI of Biochemistry, Martinsried and Zachariae W (2008). ”Dbf4-dependent Cdc7 kinase links DNA replication to the segregation of homologous chromosomes in meiosis I” Cell 135, 662-678. Oelschlaegel T, Schwickart M, Matos J, Bogdanova A, Camasses A, Havlis J, Shevchenko A and Zachariae W (2005). ”The yeast APC/C subunit Mnd2 pre- vents premature sister chromatid separation triggered by the meiosis-specific APC/C-Ama1” Cell 120, 773-788. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Emeritus Direktoren Emeritus Wissenschaftler bleiben der Forschung erhalten

Emeritus Directors Emeritus Scientists Continue Active Research

in Leben ohne Forschung können sich viele fter reaching retirement, many scientists EWissenschaftler selbst jenseits der Emeritie- Acannot imagine life without research, and rung nicht vorstellen – und sie müssen es auch indeed there are research opportunities available nicht zwangsläufig tun: Am MPI für Biochemie for those who wish to continue. Three retired betreiben derzeit drei Direktoren im Ruhestand directors are currently leading emeritus groups at Emeritusgruppen. the MPI of Biochemistry. Die Emeritusgruppe von Dr. Günther Ge- The emeritus group of Dr. Günther Gerisch risch untersucht die Aktindynamik bei der investigates actin dynamics in cell division and Zellteilung und bei zellulären Transportprozes- in cellular transport processes. Actin is a central sen. Aktin ist eine zentrale Komponente des component of the cytoskeleton which, due to Zytoskeletts, das Zellen höherer Organismen its flexible structure, provides form and stability dank seiner flexiblen Struktur Form sowie Stabi- to cells of higher organisms and supports them lität verleiht und sie bei morphologischen Verän- in morphological changes. Gerisch’s laboratory derungen unterstützt. Gerischs Labor arbeitet mit is working with the slime mold Dictyostelium dem Schleimpilz Dictyostelium discoideum, des- discoideum, whose cells periodically send sen Zellen periodisch chemische Signale aussen- chemical signals in order to form a common den, um gemeinsam einen vielzelligen Verband multicellular structure. zu bilden. At the center of the research of Professor Im Mittelpunkt der Forschung von Professor Dieter Oesterhelt and his team are halophilic Dieter Oesterhelt und seinem Team stehen ha- (salt-loving) archaea. With their help, the lophile (salzliebende) Archaeen. Mit deren Hilfe emeritus group wants to find out more about wollen die Wissenschaftler mehr über zelluläre cellular processes at the systems level. Abläufe als Ganzes erfahren. Das setzt effektive This requires effective databases, in which Datenbanken voraus, in die alle verfügbaren Infor- all available information is entered. Then, a mationen eingespeist werden. Dann wird daraus network is filtered out of it, which simulates the ein Netzwerk gefiltert, das die Reaktionsabläufe reaction processes. In this way, the scientists simuliert. So konnten die Forscher bereits die were already able to correctly predict the Reaktion von Halobacterium salinarum auf Licht reaction of Halobacterium salinarum to light. In korrekt vorhersagen. Künftig wollen sie ihre Mo- the future, they want to improve their models delle weiter verbessern und neue Komponenten and incorporate new components. Thus, one Salzteiche in der Bucht einfügen. So könnte eines Tages das Gesamtmo- day an overall model of a virtual cell could be von San Francisco, deren dell einer virtuellen Zelle entstehen. developed. Wasser durch Farbstoffe der halophilen Archaeen rot gefärbt ist. Ihnen gilt das Interesse von Dieter Oesterhelt (Foto: Grombo, lizenziert unter Creative Commons CC-BY-SA 2.5).

Salt ponds in San Francisco Bay where the water is colored red by the dyes of halophilic archaea. They are in the focus of the research of Dieter Oesterhelt (Picture: Grombo, licensed under Creative Commons CC-BY-SA 2.5). Die Strukturbiologie steht im Zentrum der For- The main focus of Professor Robert Huber’s schung von Professor Robert Huber. Für die Aufklä- research is on structural biology. He was awarded rung des Reaktionszentrums der Photosynthese the 1988 Nobel Prize in Chemistry together with bei einem Bakterium wurde ihm 1988 zusammen two colleagues for the determination of the mit zwei Kollegen der Nobelpreis für Chemie ver- three-dimensional structure of a photosynthetic liehen. Methodische Grundlage dieser Arbeiten ist reaction center in a bacterium. The methodological die Röntgenkristallographie, mit deren Hilfe der basis of this research is x-ray crystallography, dreidimensionale Aufbau von Proteinen bis ins with which the three-dimensional structure of atomare Detail dargestellt werden kann. Auch im proteins can be resolved down to the atomic Rahmen seiner Emeritusgruppe widmet sich Hu- level. Huber’s emeritus group also investigates ber biologischen Strukturen, etwa bei Immunmo- biological structures – for example of immune lekülen, Hormonen und verschiedenen Enzymen. molecules, hormones and different enzymes. Ebenfalls als Emeritus am MPI für Biochemie Also the cell biologist Peter Gruss is working tätig ist der Zellbiologe Peter Gruss. Der Gast as an emeritus at the MPI of Biochemistry. The vom MPI für biophysikalische Chemie in Göt- guest from the MPI for Biophysical Chemistry in tingen war zwölf Jahre lang Präsident der MPG Göttingen was previously President of the MPS (2002-14) und übergab im Jahr 2014 die Amtsge- for twelve years (2002-14) and handed over the schäfte an seinen Nachfolger Martin Stratmann. office to his successor Martin Stratmann in 2014.

Robert Huber (links), Direktor am MPI für Biochemie, wurde 72 | 73 1988 zusammen mit zwei Kollegen der Nobelpreis für Chemie verliehen.

Together with two colleagues, Robert Huber (left), Director at the MPI of Biochemistry, was awarded the 1988 Nobel Prize in Chemistry. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Max Planck Fellows und Externe Wissenschaftliche Mitglieder Frischer Wind durch Kooperationen Max Planck Fellows and External Scientific Members A Fresh Breeze through Cooperation

ür eine erfolgreiche Forschung ist der Aus- or research to be successful, the exchange of Ftausch von Wissen und neuen Ideen sehr Fknowledge and new ideas is very important. wichtig. Die MPG stärkt daher die Zusammen- Hence, the MPS strengthens collaboration arbeit zwischen ihren Instituten und den Univer- between its institutes and the universities in a sitäten auf verschiedenste Weise. Ein Beispiel number of ways. For example, with a program dafür ist das Max Planck Fellows Programm, das that recruits excellent university professors, herausragende Hochschulprofessoren rekrutiert, who as Max Planck Fellows lead a research die parallel zu ihrer Arbeit an der Universität eine group within the MPS, parallel to their work at Forschungsgruppe innerhalb der MPG leiten. Die the university. The appointment of emeritus Berufung bereits emeritierter Professoren ist professors is possible as well. ebenfalls möglich. At the MPI of Biochemistry for example, Am MPI für Biochemie arbeitet etwa Professor Professor Walter Neupert works on mitochondria Walter Neupert auch nach seiner Tätigkeit für die also after his retirement from the Ludwig- Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München Maximilians-Universität (LMU) Munich, an Mitochondrien und den genetischen Grundla- specifically focusing on the underlying genetic gen ihrer komplexen Architektur. Mitochondrien mechanisms of their complex architecture. sind zelluläre Kraftwerke und zeigen die Spuren Mitochondria are the molecular power plants of ihrer bewegten Vergangenheit: Sie stammen von the cell and reveal the traces of their evolutionary Bakterien ab, die in andere Zellen integriert wur- past: They derive from bacteria which were den. Der Transport von Molekülen zwischen dem integrated into other cells. The transport of Zellinneren und den Mitochondrien verläuft über molecules between the cell‘s interior and the große Proteinkomplexe, deren Aufbau und Funkti- mitochondria takes place via large protein on inzwischen dank Neupert im Detail verstanden complexes whose structure and function is now sind. understood in detail due to Neupert’s research. Auch Kooperationen mit externen wissen- Cooperative projects with external scientific schaftlichen Mitgliedern fördern den Wis- members also promote the transfer of knowledge. senstransfer. Professorin Magdalena Götz ist Professor Magdalena Götz for example is beispielsweise Direktorin des Instituts für Stamm- Director of the Institute for Stem Cell Research zellforschung am Helmholtz Zentrum München at the Helmholtz Zentrum in Munich and also an und gleichzeitig externes Mitglied des MPI für external member of the MPI of Biochemistry. Biochemie. Sie arbeitet zudem am BioMedizini- Moreover, she works at the Biomedical Center schen Zentrum der LMU, welches 2015 auf dem of the LMU, which was opened on the Campus Campus Martinsried eröffnet wurde. Sie und ihr Martinsried in 2015. Together with her team, she Team befassen sich mit der Frage, wie man Ner- addresses the question, how nerve cells can be venzellen wieder ersetzen kann, wenn sie durch replaced when they were destroyed by injury or Verletzungen oder Krankheit zerstört wurden. Die- disease. This kind of basic research raises high se Art der Grundlagenforschung ist besonders für hopes for Alzheimer‘s and Parkinson‘s patients, Alzheimer- und Parkinsonpatienten, aber auch für but also for paraplegics or stroke victims. Querschnittsgelähmte oder Schlaganfallgeschä- Since 2014, Professor Patrick Cramer is digte mit großen Hoffnungen verbunden. Director at the MPI of Biophysical Chemistry Professor Patrick Cramer kennt das Institut in Göttingen. However, he knows the Institute noch gut aus seiner Zeit am Genzentrum der very well from his former time at the LMU Gene LMU in Martinsried. Seit 2014 ist er Direktor am Center in Martinsried. His research concentrates MPI für biophysikalische Chemie in Göttingen on the translation of genetic information (DNA) und beschäftigt sich mit der Übersetzung der Er- into RNA. This process is named transcription binformation (DNA) in RNA. Dieser Prozess wird and is the first step during protein production. Max Planck Fellows und Externe Wissenschaftliche Mitglieder Frischer Wind durch Kooperationen

Transkription genannt und ist der erste Schritt bei Cramer’s main focus is on the following questions: der Proteinproduktion. Cramer geht unter ande- How does the reading of the DNA occur? Which rem den Fragen nach: Wie erfolgt das Ablesen mechanisms are employed? What happens when der DNA? Welche Mechanismen kommen dabei mistakes are made? zum Einsatz? Was geschieht bei Fehlern? Cramer’s former colleague at the Gene Center, Cramers ehemaliger Kollege am Genzentrum Professor Karl-Peter Hopfner, is moreover the Professor Karl-Peter Hopfner ist überdies Dekan Dean of the Faculty of Chemistry and Pharmacy. der Fakultät für Chemie und Pharmazie. Er er- He is devoted to the question, how exactly the cell forscht, wie genau die Zelle fehlerhafte oder ge- detects and repairs incorrect or damaged DNA. schädigte DNA erkennt und repariert. Durch die By decrypting the structures of the molecules Entschlüsselung der Strukturen der beteiligten involved in this process, he and his team can Moleküle können er und sein Team Rückschlüsse draw conclusions regarding their function and auf deren Funktion und Wirkungsweise ziehen. mode of operation. Moreover, Hopfner aims to Zudem versucht Hopfner herauszufinden, wie Zel- elucidate how cells detect and eliminate viral len virales Erbmaterial aufspüren und beseitigen. genetic material. Weitere externe wissenschaftliche Mitglieder Other external scientific members are sind Professor James A. Spudich (Professor für Professor James A. Spudich (Professor of Biochemie, Stanford University School of Medici- Biochemistry, Stanford University School of ne, USA) und Professor Ernst-Ludwig Winnacker Medicine, USA) and Professor Ernst-Ludwig (Generalsekretär der International Human Fron- Winnacker (General Secretary of the International tier Science Program Organisation HFSPO, Straß- Human Frontier Science Program Organization burg, Frankreich). HFSPO, Strasbourg, France).

AU CA KP NL UY

GR A SG

HU HR Das MPI für Biochemie kooperiert nicht nur mit natio- nalen Universitäten, sondern NO E auch mit internationalen USA Forschungseinrichtungen. Besonders viele Kooperati- I MPIB CN onen mit einem Land sind durch große räumliche Nähe UK dargestellt. 74 | 75 JP The MPI of Biochemitry not CH only cooperates with universi- FI ties in Germany, but also with research institutions all over the world. An especially high PT IL BE number of cooperative pro- FR jects with a country is illustra- BR ted by a close proximity.

PL DK SE CL Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Vernetzte Forschung International und interdisziplinär

Networked Research International and Interdisciplinary

6 5

4 3 1 MPI of Biochemistry 2 MPI of Neurobiology 2 3 Innovation and Startup Center (IZB) including 1 Boardinghouse 4 LMU Biocenter 5 LMU Biomedical Center 6 Campus Großhadern

ochkarätige Forschung widmet sich komple- op-level research is devoted to complex Hxen Fragen, deren Beantwortung Knowhow Tproblems whose solutions require know-how aus verschiedenen Fachrichtungen verlangt. Des- from various disciplines. That is why cooperation halb ist Zusammenarbeit gefragt: Ob Biologe, is so important – whether biologist, chemist, Chemiker, Informatiker, Mediziner oder Physiker computer scientist, physician or physicist, the – die Wissenschaftler am MPI für Biochemie ko- scientists at the MPI of Biochemistry not only operieren nicht nur mit ihren Kollegen aus ande- collaborate with their colleagues from other ren Abteilungen, sondern sind auch national und departments, but are also integrated into international mit anderen Spitzenforschern ver- national and international networks with other netzt und in zahlreiche Kooperationen und Projek- top researchers and into numerous cooperation te mit universitären und außeruniversitären Ein- projects with university and non-university richtungen eingebunden. Besonders mit den institutions. In particular, the MPI of Biochemistry Münchener Universitäten besteht eine enge Zu- cooperates closely with the Munich universities sammenarbeit: Unter anderem ist das MPI für and participates in four excellence clusters with Biochemie an vier Exzellenzclustern beteiligt. them. Um die Wissenschaftler bei Beantragung und In order to support the scientists in writing Koordinierung großer EU-Projekte zu unterstüt- proposals and in coordinating EU projects, a zen, wurde am Institut eigens ein EU-Office ein- special EU office was established at the Institute gerichtet, das die Projekte von Anfang bis Ende assisting all projects, from the beginning to the begleitet. Ein großes europäisches Förderprojekt end. A large project funded by the European (ERC Synergy Grant) unter Beteiligung des MPI Research Council (ERC Synergy Grant) in für Biochemie ist „ToPAG“ (Toxic Protein Aggrega- which the MPI of Biochemistry is participating tion in Neurodegeneration). Zusammen mit ihrem is “ToPAG” (Toxic Protein Aggregation in Kollegen Rüdiger Klein vom benachbarten MPI Neurodegeneration). In this context, together für Neurobiologie versuchen die Direktoren Ulrich with their colleague Rüdiger Klein from the Hartl, Wolfgang Baumeister und Matthias Mann in nearby MPI of Neurobiology, the Directors Ulrich diesem Rahmen neurodegenerative Krankheiten Hartl, Wolfgang Baumeister and Matthias Mann wie etwa Alzheimer besser zu verstehen. Dabei aim to better understand neurodegenerative untersuchen sie aus verschiedenen Perspektiven diseases like Alzheimer’s. To this end, they focus und mit unterschiedlichen Methoden, wie toxi- on the development and the toxicity of protein sche Proteinaggregate entstehen und wirken. aggregates from several different angles using Von der grünen Wiese zum Hightech-Campus complimentary methods. – so lässt sich die Entwicklung des Forschungs- From green fields to a high-tech campus standortes Martinsried beschreiben. Wo sich bei – this in a nutshell is how the development der Gründung des MPI für Biochemie 1973 noch of the research location Martinsried can landwirtschaftliche Flächen erstreckten, befindet be described. In 1973, when the MPI of sich heute ein moderner Forschungscampus, Biochemistry was founded, the site was still der zu den größten biowissenschaftlichen For- countryside, but today it is a modern life science schungszentren weltweit gehört. In unmittelbarer campus – one of the largest in the world. In Nähe zum Institut haben sich das MPI für Neu- immediate proximity to the Insitute, the MPI robiologie sowie das Klinikum Großhadern und of Neurobiology and Klinikum Großhadern weitere Forschungseinrichtungen der LMU Mün- as well as other research institutions of the chen angesiedelt. Aber nicht nur die Forschung Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) have hat in Martinsried ihren Platz, sondern auch de- settled. But not only research has its place in ren Umsetzung in die Praxis: Das ebenfalls auf Martinsried, this is also where it is implemented dem Campus beheimatete Innovations- und into practice: The Innovation and Startup Center Gründerzentrum Biotechnologie (IZB) gibt den for Biotechnology (IZB) gives the scientists the Wissenschaftlern Gelegenheit, ihre Ergebnisse opportunity to commercialize their findings in in Start-Up Unternehmen zu verwerten. Jüngstes start-up companies. The latest highlight on the Highlight auf dem Campus ist das Boardinghouse. campus is the Boardinghouse. It offers stylish Es bietet stilvolle Unterbringung für die zahlrei- accommodation for all the international guests chen internationalen Gäste und beherbergt den and moreover hosts the so-called Faculty Club - a sogenannten Faculty Club – eine Begegnungs- meeting place for scientists and entrepreneurs. stätte für Wissenschaftler und Unternehmer. Even if the research conducted at the MPI Auch wenn am MPI für Biochemie vorwiegend of Biochemistry is primarily basic research, Grundlagenforschung betrieben wird, kommen the insights nevertheless find their way into die gewonnenen Erkenntnisse immer wieder auf applications: Continuously, scientists of the verschiedenen Wegen in die Anwendung: Wis- Institute register patents and have already been senschaftler des Instituts melden kontinuierlich involved in the founding of currently 21 biotech Patente an und waren an der Gründung von bis- companies. Joint projects with industry are her 21 Biotech-Firmen beteiligt. In gemeinsamen advancing the development of new and improved Projekten mit der Industrie wird die Entwicklung technologies and methods - for instance in the 76 | 77 neuer und besserer Technologien und Methoden fields of electron microscopy, mass spectrometry vorangetrieben - beispielsweise in den Bereichen and drug development. The approval of the cancer Elektronenmikroskopie, Massenspektrometrie drug Sutent, based on the research results of und in der Medikamentenentwicklung. Ein Para- director Axel Ullrich, is a text book example of debeispiel hierzu ist die Zulassung des Krebsme- how the research at the MPI of Biochemistry dikamentes Sutent, das auf Forschungsergebnis- contributes to the development of new drugs and sen von Direktor Axel Ullrich beruht. treatment methods. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Die Wissenschaftlichen Facilities Den Forschern das Forschen leichter machen

The Scientific Facilities Making Research Easier for the Researchers

orbereitung ist alles! So auch in der Wissen- reparation is everything! This is also true in Vschaft. Denn bevor ein Forschungsprojekt Pscience. Before a research project can be begonnen werden kann, müssen Recherchen initiated and carried out, searches for relevant betrieben und alle wichtigen Informationen ein- studies must be undertaken and all important geholt werden. Zu diesem Zweck unterhalten die data must be obtained. For this purpose, Martinsrieder MPIs eine umfangreiche naturwis- the Martinsried MPIs maintain an extensive senschaftliche Spezialbibliothek, die die Arbeit specialized science library to support the work of der Wissenschaftler unterstützt und als Präsenz- the scientists. It is also open to the general public bibliothek auch der Allgemeinheit offen steht. as a non-lending reference library. Wer hier nicht die gewünschten Daten findet, If the desired data cannot be found by this kann sich an anderer Stelle Hilfe holen. Die Mitar- means, the Information Retrieval Service staff beiter der Informationsvermittlungsstelle bieten can provide invaluable assistance by conducting allen Wissenschaftlern und auch der Leitungs- targeted and comprehensive searches for ebene der MPG einen wertvollen Dienst an: In information sources from all over the world. These den globalen Quellen wissenschaftlicher Infor- research services are available to all scientists – mation suchen sie gezielt und umfassend nach including the management level – of the MPS. relevanter Fachliteratur oder anderen Daten. However, the MPI of Biochemistry is not only Aber nicht nur in puncto Theorie ist das MPI optimally equipped in terms of theory. Many für Biochemie bestens ausgestattet. Zahlreiche service units, known as facilities, carry out service Dienstleistungszentren, sogenannte Facilities, tasks and preparatory work for the scientists and arbeiten den Forschern zu und unterstützen sie support them in their practical research. In the bei ihrer praktischen Arbeit: In der Biochemistry Biochemistry Core Facility, for example, scientists Core Facility können die Wissenschaftler bei- can use the equipment free of charge for their own spielsweise kostenlos den Instrumentenpool für measurements. The staff members of the facility eigene Messungen nutzen. Das Einlernen über- show the researchers how to use the instruments, nehmen die Mitarbeiter der Einrichtung, die aber but also carry out analyses and syntheses auch selbst Auftragsanalysen und -synthesen an themselves using these highly complex systems. den hochkomplexen Anlagen durchführen. Das On request, the facility produces customized Angebot umfasst sowohl die Herstellung maßge- molecules (proteins, short RNAs) for the scientists schneiderter Moleküle (Proteine, kurze RNAs) and offers a wide range of methods such as als auch ein breites Spektrum an Methoden wie sequence analysis or mass spectrometry. These Sequenzanalyse oder Massenspektrometrie. services are supplemented by the Immunization Ergänzt werden diese Leistungen durch die be- Facility, which produces antibodies on demand, darfsgerechte Produktion von Antikörpern im Im- and by the Crystallization Facility, which provides munisierungsservice und eine Kristallisations-Fa- a comprehensive crystallization service. Here cility. Hier werden Proteine in Kristalle verwandelt proteins are converted into crystals for X-ray und fit für die Röntgenstrukturanalyse gemacht, structure analysis in order to determine the three- mit der ihre dreidimensionale Struktur detailliert dimensional structure of proteins in detail. bestimmt werden kann. Researchers at the MPI of Biochemistry are Auch im Bereich Bildgebung stehen den For- offered competent assistance in the field of schern am MPI für Biochemie kompetente Helfer imaging as well. The Imaging Facility provides zur Seite: eine eigene Imaging Facility ermöglicht scientists access to state-of-the-art fluorescence es, hochwertige Fluoreszenzmikroskope zu nut- microscopes to observe living cells and organisms. zen, um lebende Zellen und Organismen zu be- The expert staff shows the researchers how to use obachten. Das Fachpersonal weist die Benutzer the imaging systems and helps them evaluate the ein und hilft dabei, die Aufnahmen entsprechend images. If an even higher resolution is requested, auszuwerten. Wem das noch nicht detailreich ge- researchers can use the services of the Electron nug ist, der wendet sich an die Elektronenmikros- Microscopy Facility, where resolutions in the kopie-Facility. Hier sind Auflösungen im Nanome- nanometer range are achieved. A further service ter-Bereich an der Tagesordnung. Einen weiteren is offered by the Transgenic Core Facility, which Service bietet die Transgenic Core Facility: sie facilitates the generation of genetically modified erleichtert die Herstellung von genetisch verän- mouse models. The breeding and care of these derten Mausmodellen. Die Aufzucht und Pflege and other animals is then performed by the expert dieser und weiterer Tiere erfolgt dann durch das staff of the Animal Facility. Fachpersonal des Tierhauses. Basic research is always a bit ahead of its Da Grundlagenforschung ihrer Zeit immer ein times, and therefore specific instruments that Stückchen voraus ist, kommt es vor, dass es be- are needed for experiments may not yet be stimmte Versuchsanlagen auf dem normalen Markt available on the market. In these cases, precision schlicht noch nicht gibt. In diesen Fällen unterstüt- mechanics and electrical engineers support the zen Feinmechaniker und Elektrotechniker die Wis- scientists and create custom-made instruments senschaftler und stellen Sonderanfertigungen her, and installations for their experiments. die exakt auf den Versuch zugeschnitten sind. Nor are the researchers alone when it Auch bei der anschließenden Auswertung sind comes to the analysis of their findings. The 78 | 79 die Forscher nicht allein: die Bioinformatik Facility Bioinformatics Facility assists in the analysis of hilft bei der Analyse der heutzutage immer um- the ever-increasing volume of data by offering fangreicher werdenden Datenmengen und ver- training sessions in basic bioinformatics and by mittelt durch Schulungen und praktische Tipps die providing practical insights and suggestions. The entsprechenden Grundlagen. Abgerundet wird scientific services at the MPI of Biochemistry are der wissenschaftliche Service durch das Rechen- complemented by the Computing Center, which zentrum, das mit seiner Infrastruktur und seinem supports the scientists with its infrastructure and Knowhow die Wissenschaftler unterstützt. expertise. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Soziale Dienste Leben im Einklang mit der Wissenschaft

Social Services Living in Harmony with Research

icht nur in Bezug auf die Forschung bietet he MPI of Biochemistry not only offers its Ndas MPI für Biochemie seinen Mitarbeitern Temployees comprehensive services and einen umfassenden Service und hervorragende excellent conditions with respect to research. Bedingungen. Auch soziale und gesundheitliche Programs for social services as well as health and Aspekte spielen eine große Rolle am Institut. well-being play an important role at the Institute. Gleich bei ihrer Ankunft unterstützt beispielsweise The International Office, for example, welcomes das International Office neue Mitarbeiter und Wis- new staff and scientists from all over the world senschaftler aus allen Teilen der Welt mit dem Ziel, to ensure a smooth start for the newcomers. The den Ankömmlingen in sämtlichen Belangen einen staff helps international researchers immediately möglichst reibungslosen Start zu gewährleisten. upon their arrival with entry formalities and finding Die Mitarbeiter helfen den ausländischen Gästen a new apartment. Moreover, it assists in financial unter anderem bei der An- und Einreise, der Wohn- matters, health insurance and other types of ungssuche sowie in Fragen des Gesundheits-, Ver- insurance. Upon request, the staff also arranges sicherungs- und Finanzwesens. Zudem vermitteln language courses or care for family members and sie bei Interesse auch Sprachkurse oder die Be- children. treuung von Angehörigen und Kindern. The MPI of Biochemistry also attaches major Überhaupt wird die Betreuung des Nachwuch- importance to childcare services for children of ses am Institut groß geschrieben – auch wenn er staff members – even if the children are still quite noch ganz klein ist. Die Kinder von Institutsange- young. The Institute has preferential placement hörigen werden von einer Tagesmutter sowie meh- agreements with nannies and several nurseries reren Krippen und Kindergärten in der Umgebung and kindergartens in the area for children of bevorzugt aufgenommen. Besonders hervorzuhe- staff members. The BioKids day care center and ben sind hier die Kindertagesstätte BioKids und die the Klopferspitzchen crèche, which are located Kinderkrippe Klopferspitzchen, die in direkter Nähe within walking distance of the Institute, make zum Institut angesiedelt und daher fußläufig gut it easier for young parents to balance work and zu erreichen sind. Sie erlauben jungen Eltern, For- family life. schung und Familie unter einen Hut zu bekommen. Auch die Gesundheit ihrer Mitarbeiter nehmen The MPIs in Martinsried also place great die Martinsrieder MPIs sehr ernst. So findet bei- emphasis on their employees’ health and physical spielsweise jährlich ein Gesundheitstag statt: In- well-being. A “Health Day” is held every year formationsveranstaltungen und praktische Übun- with sessions offering practical exercises and gen sollen auf spezielle Belastungen hinweisen information about how to identify and counteract und Möglichkeiten aufzeigen, diesen im Alltag specific strains in everyday life. entgegenzuwirken. If employees need to talk confidentially about Wer vertraulich über private oder berufliche personal or professional concerns, they can Sorgen reden möchte, kann das persönliche Ge- request a personal counseling session with either spräch mit den christlichen Campusseelsorgern a Campus pastor or a psychologist. To ensure oder einer Psychologin suchen. Für den nötigen physical well-being, the Institutes offer many körperlichen Ausgleich bieten die Institute zahl- sports activities including back exercises, tennis reiche sportliche Aktivitäten an. Das Spektrum and soccer. The bowling alley in the basement of reicht hier von Rückengymnastik über Tennis bis the Institutes is much appreciated by both current hin zum Fußball. Zudem steht die Kegelbahn im and former employees. A fitness room with Keller der Institute bei aktuellen wie ehemaligen weight equipment is available to all members Mitarbeitern gleichermaßen hoch im Kurs. Ein of the sports community, and professional eigener Kraftraum bietet allen Mitgliedern der massages can be booked to relax tense back Sportgemeinschaft die Gelegenheit, die Geräte muscles. zu nutzen und professionelle Massagen sorgen To gain energy for all these activities, für Entspannung und lockern verspannte Rücken. employees can take a break or meet for lunch Um sich für all diese Aktivitäten zu stärken, in the cafeteria or in the canteen, which was führt der Weg oft in die Cafeteria oder in die renovated in 2014. Here the entire staff comes 2014 renovierte Kantine. Ob Verwaltung oder For- together – from the areas of administration and schung, ob Doktorand oder Direktor, hier ist das research and from doctoral student to director. gesamte Institut vertreten.

80 | 81 Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry Ausbildung am MPI für Biochemie Den Nachwuchs fördern

Training at the MPI of Biochemistry Supporting the Young Generation

m MPI für Biochemie entstehen jährlich etwa t the MPI of Biochemistry about 50 master A50 Master- und Doktorarbeiten, mit denen Atheses and dissertations are completed sich Nachwuchswissenschaftler für ihre zukünfti- every year with which junior scientists qualify ge Karriere weiter qualifizieren. Die Förderung des themselves for their future careers. Support of wissenschaftlichen Nachwuchses wird am Insti- the young generation of scientists is a major tut groß geschrieben: Seit 2005 betreibt das MPI priority of the Institute. Since 2005 the MPI für Biochemie zusammen mit den MPIs für Neu- of Biochemistry – together with the MPIs of robiologie und für Psychiatrie sowie der Techni- Neurobiology and of Psychiatry, the Technical schen Universität München (TUM) und der LMU University Munich (TUM) and the LMU Munich München die interdisziplinäre International Max – has been offering an interdisciplinary graduate Planck Research School (IMPRS) „From Biology to program entitled the International Max Planck Medicine“. Die IMPRS fördert herausragende Research School (IMPRS) “From Biology to Doktoranden und ermuntert sie durch interdis- Medicine”. Through interdisciplinary offerings, ziplinäre Angebote, auch über das eigene Fach- the IMPRS promotes outstanding PhD students gebiet hinaus zu schauen. Ein Schwerpunkt liegt and encourages them to look beyond their own auf der Internationalität, deshalb kommt rund die area of study. One focus is on internationality: Hälfte der Studentinnen und Studenten aus dem About half of the students come from abroad. Ausland. Apart from the IMPRS program, students may do

Wer nicht am IMPRS-Programm teilnimmt, kann their PhD work and complete their dissertations seine Doktorarbeit auch direkt in einer der For- directly in one of the research groups or schungsgruppen oder -abteilungen absolvieren. departments. In addition, a graduate students’ Zusätzlich unterstützt ein Graduiertenprogramm program is in place to support all of the circa die rund 200 Doktoranden. Das Graduiertenpro- 200 PhD students. The graduate students’ gramm ist ein Netzwerk aller Doktoranden am program is a network of all PhD students at the Institut und vertritt deren Interessen. Ein eigenes Institute and represents their interests. An own Budget hilft den Studierenden, zusätzliche Fort- budget helps the students to organize additional bildungsangebote, Seminare und Workshops zu advanced training offerings, seminars and organisieren. Aber auch die Geselligkeit kommt workshops. Social activities are also important: nicht zu kurz: Feste und informelle Zusammen- Parties and informal meetings of the graduate künfte des Graduiertenprogramms geben Ge- students’ program provide the opportunity legenheit zu zwanglosem Austausch. Diese to exchange ideas. These offerings and the Angebote und das exzellente wissenschaftliche excellent scientific environment make the MPI Umfeld machen das MPI für Biochemie zu einem of Biochemistry one of the most attractive attraktiven Arbeitsplatz für Doktoranden. Wer sich workplaces for doctoral students. Whoever wants ganz der akademischen Forschung verschreiben to pursue an academic career can do research as möchte, kann zudem als Postdoktorand oder als a postdoc or as leader of a junior research group. Leiter einer Nachwuchsgruppe weiter am Institut Graduated researchers are represented by the forschen. Bereits promovierte Forscher werden PostDoc association. durch die Postdoc-Vereinigung vertreten. However, the Institute trains not only young Aber nicht nur der wissenschaftliche Nach- scientists: Together, the MPIs of Biochemistry wuchs wird am Institut ausgebildet: Die MPIs and of Neurobiology are the largest employer für Biochemie und für Neurobiologie be- in the Würmtal near Munich, and employ schäftigen als größter Arbeitgeber im Würm- also 30 - 40 vocational trainees. The different tal auch 30 - 40 Auszubildende. Die Span- vocations include biology lab assistants, 82 | 83 ne der Ausbildungsberufe reicht dabei von office administrators, IT specialists, precision BiologielaborantIn über Bürokaufmann / -kauffrau, mechanics, media designer digital and print as FachinformatikerIn, FeinwerkmechanikerIn, Me- well as animal keepers for research and clinic. diengestalterIn Digital und Print bis hin zu Tier- Due to the size of the Institutes the trainees pflegerIn für Forschung und Klinik. Durch die can become acquainted with many different Größe der Institute können die Auszubildenden areas and can benefit from a variety of training viele unterschiedliche Bereiche kennenlernen und offerings. ihre Ausbildung abwechslungsreich gestalten. Max-Planck-Institut für Biochemie Max Planck Institute of Biochemistry

Organisation Organization ·

Wissenschaftliche Mitglieder Geschäftsführende Leitung (2015) · Prof. Dr. Wolfgang Baumeister · Prof. Dr. Matthias Mann (Geschäftsführender Direktor) · Prof. Dr. Elena Conti · Prof. Dr. Petra Schwille · Prof. Dr. Reinhard Fässler · Prof. Dr. Wolfgang Baumeister · Prof. Dr. F.-Ulrich Hartl · Prof. Dr. Stefan Jentsch Externe Wissenschaftliche Mitglieder · Prof. Dr. Matthias Mann · Prof. Dr. Patrick Cramer · Prof. Dr. Petra Schwille · Prof. Dr. Magdalena Götz · Prof. Dr. Axel Ullrich · Prof. Dr. Karl-Peter Hopfner · Prof. Dr. James A. Spudich · Prof. Dr. Ernst-Ludwig Winnacker

Fachbeirat Kuratorium · Prof. Dr. Anton Berns, The Netherlands Cancer Institute, Das Kuratorium wird im Herbst 2015 neu besetzt. Amsterdam, The Netherlands · Prof. Dr. Nick Brown, University of Cambridge, UK · Prof. Dr. Axel Brunger, Howard Hughes Medical Institute, Stanford University, USA · Prof. Dr. Wah Chiu, Baylor College of Medicine, Houston, USA · Prof. Dr. Frank Grosveld, Erasmus Medical Center Rotter- dam, The Netherlands · Prof. Dr. Michael Hall, Biozentrum, University of Basel, Switzerland · Prof. Dr. Jan Hoeijmakers, Erasmus Medical Center Rotter- dam, The Netherlands · Prof. Dr. Danesh Moazed, Harvard Medical School, USA · Prof. Dr. Sheena Radford, The Astbury Centre for Structural Molecular Biology, University of Leeds, UK · Prof. Dr. Venki Ramakrishnan, MRC Laboratory of Molecu- lar Biology, UK

Der Fachbeirat wird im Herbst 2015 um fünf weitere Mitglieder ergänzt. Impressum Imprint

Herausgeber Max-Planck-Institut für Biochemie Am Klopferspitz 18 D - 82152 Martinsried

Konzeption Dr. Monika Gödde

Grafik-Design Reinald Fenke, Monika Krause

Autoren Dr. Monika Gödde, Dr. Helge Siemens, Susanne Wedlich-Söldner, Anja Konschak

Übersetzung Carol Oberschmidt, Berlin

Fotos MPI für Biochemie, Axel Griesch, Volker Steger, IZB mbH, Münchner Merkur

Druck FIBO Druck- und Verlags GmbH, Neuried