FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/ 4.2 Dosierung und Art der Anwendung 10 ml Injektionslösung und Clexane multi- Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Dosierung dose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze Prophylaxe venöser thromboembolischer Injektionslösung Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik Erkrankungen bei chirurgischen Patienten Eine Durchstechflasche enthält 100.000 I. E. Injektionslösung in einer Fertigspritze mit mäßigem und hohem Risiko Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis Anti-Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (ent- Durch ein validiertes Risikostratifizierungs- Injektionslösung in einer Fertigspritze sprechend 1000 mg) + 150 mg Benzylal- modell kann ein individuelles Thromboem- Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml kohol in 10,0 ml Wasser für Injektionszwecke. bolierisiko abgeschätzt werden. Injektionslösung in einer Fertigspritze • Bei Patienten mit mäßigem Risiko für Clexane multidose Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Thromboembolien beträgt die empfohlene Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Injektionslösung in einer Fertigspritze Dosis einmal täg lich 2.000 I. E. (20 mg) Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis kung: Benzylalkohol. Enoxaparin-Natrium mittels subkutaner Injektionslösung in einer Fertigspritze Dieses Arzneimittel enthält 15 mg Benzyl- (s. c.) Injektion. Eine präoperative Gabe Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml Injektions- alkohol pro 1 ml (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 der ersten Injektion (zwei Stunden vor lösung in einer Fertigspritze und 4.8). Benzylalkohol kann allergische der Operation) von 2.000 I. E. (20 mg) Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml Injektions- Reaktionen hervorrufen. Enoxaparin-Natrium hat sich als wirksam lösung in einer Fertigspritze und sicher bei Operationen mit mäßigem Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml Injektions- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Risiko erwiesen. lösung in einer Fertigspritze standteile siehe Abschnitt 6.1. Die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit mäßigem Risiko sollte für Clexane multidose 50.000 I. E. Enoxaparin-Natrium ist eine biologische (500 mg)/5 ml Injektionslösung einen Mindestzeitraum von 7 bis 10 Tagen Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen Clexane multidose 100.000 I. E. beibehalten werden, unabhängig vom Depolymerisation von -Benzylester (1000 mg)/10 ml Injektionslösung Regenerationsstatus (z. B. Mobilität). Die aus der Darmschleimhaut vom Schwein. Clexane multidose 100.000 I. E. Prophylaxe sollte so lange fortgesetzt (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung werden, bis der Patient keine signifikant 3. DARREICHUNGSFORM eingeschränkte Mobilität mehr aufweist. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Clexane • Bei Patienten mit hohem Risiko für Throm- boembolien beträgt die empfohlene Dosis ZUSAMMENSETZUNG Injektionslösung in einer Fertigspritze. einmal täglich 4.000 I. E. (40 mg) Enoxa- Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Injek- Clexane multidose parin-Natrium mittels s. c. Injektion, unter tionslösung in einer Fertigspritze, Injektionslösung. Bevorzugung eines Therapiebeginns Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik Klare, farblose bis gelbliche Lösung; 12 Stunden vor der Operation. Wenn der Injektionslösung in einer Fertigspritze und Beginn der präoperativen Prophylaxe mit pH-Wert 5,5 – 7,5. Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis Enoxaparin-Natrium früher als 12 Stun- Injektionslösung in einer Fertigspritze den vor der Operation erforderlich ist 4. KLINISCHE ANGABEN Jede Fertigspritze enthält 2.000 I. E. Anti- (z. B. ein Patient mit hohem Risiko, der Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (entspre- 4.1 Anwendungsgebiete auf einen aufgeschobenen orthopädischen chend 20 mg) in 0,2 ml Wasser für Injektions- Eingriff wartet), sollte die letzte Injektion zwecke. Clexane/Clexane multidose wird angewen- nicht später als 12 Stunden vor der Ope- det bei Erwachsenen zur: Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml ration verabreicht werden und erst Injektionslösung in einer Fertigspritze, • Prophylaxe venöser thromboembolischer 12 Stunden nach der Operation wieder aufgenommen werden. Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Erkrankungen bei chirurgischen Patien- – Bei Patienten, die sich einem größeren Injektionslösung in einer Fertigspritze und ten mit mäßigem und hohem Risiko, ins- orthopädischen Eingriff unterziehen, wird Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis besondere bei Patienten, die sich einer eine verlängerte Thromboseprophy- Injektionslösung in einer Fertigspritze orthopädischen, allgemeinchirurgischen laxe von bis zu 5 Wochen empfohlen. Jede Fertigspritze enthält 4.000 I. E. Anti- oder Tumoroperation unterziehen, – Bei Patienten mit einem hohen venö- Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (entspre- • Prophylaxe einer venösen thromboem- sen Thromboembolierisiko, die sich chend 40 mg) in 0,4 ml Wasser für Injektions- bolischen Erkrankung bei Patienten mit einer Tumoroperation im abdominalen zwecke. einer akuten Erkrankung (wie z. B. akutes oder zum Becken gehörenden Be- Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml Herzversagen, Ateminsuffizienz, schwe- reich unterziehen, wird eine verlänger- Injektionslösung in einer Fertigspritze rer Infektionen sowie rheumatischer Er- te Thromboseprophylaxe von bis zu Jede Fertigspritze enthält 6.000 I. E. Anti- krankungen) und eingeschränkter Mobi- 4 Wochen empfohlen. Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (entspre- lität mit erhöhtem Risiko für eine venöse Prophylaxe venöser Thromboembolien bei chend 60 mg) in 0,6 ml Wasser für Injektions- Thromboembolie, Patienten (mit reduzierter Mobilität) zwecke. • Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT) Die empfohlene Dosis Enoxaparin-Natrium Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml und Lungenembolien (LE) unter Aus- beträgt einmal täglich 4.000 I. E. (40 mg) Injektionslösung in einer Fertigspritze schluss einer Lungenembolie, die voraus- mittels s. c. Injektion. Die Behandlung mit Jede Fertigspritze enthält 8.000 I. E. Anti- sichtlich einer Thrombolysetherapie oder Enoxaparin-Natrium wird für mindestens 6 Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (entspre- Operation bedarf, bis 14 Tage, unabhängig vom Regenerations- chend 80 mg) in 0,8 ml Wasser für Injektions- • Vorbeugung von Blutgerinnseln im extra- status (z. B. Mobilität), verschrieben. Der Nutzen für eine Therapiedauer von über zwecke. korporalen Kreislauf während der Hämo- 14 Tagen ist nicht nachgewiesen. Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml dialyse, Injektionslösung in einer Fertigspritze • Akutes Koronarsyndrom: Therapie tiefer Venenthrombosen und Lun- Jede Fertigspritze enthält 10.000 I. E. Anti- – Therapie der instabilen Angina Pectoris genembolien Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (entspre- und des Nicht-ST-Hebungs-Myokard- Enoxaparin-Natrium kann s. c. in einer Dosis chend 100 mg) in 1 ml Wasser für Injektions- infarkts (NSTEMI) in Kombination mit von entweder einmal täglich 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) oder zweimal täglich 100 I. E./kg zwecke. oraler Gabe von Acetylsalicylsäure, (1 mg/kg) verabreicht werden. – Therapie des akuten ST-Hebungs- Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Die Wahl der Dosierung sollte anhand einer Injektionslösung Myokardinfarkts (STEMI) einschließlich 335808 individuellen Bewertung des Patienten er- Eine Durchstechflasche enthält 50.000 I. E. bei Patienten, die medikamentös oder folgen, einschließlich dessen Risiko für eine Anti-Xa-Aktivität Enoxaparin-Natrium (ent- zunächst medikamentös mit nachfol- Thromboembolie und für Blutungen. Eine sprechend 500 mg) + 75 mg Benzylalkohol gender perkutaner Koronarinterven- Dosis von 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal

April 2020 in 5,0 ml Wasser für Injektionszwecke. tion (PCI) versorgt werden. täglich sollte bei Patienten ohne Komplika- 021516-50193 1 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

tionen mit einem geringen Risiko für eine sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Eingeschränkte Leberfunktion erneute venöse Thromboembolie (VTE) an- Es wird empfohlen, die Behandlung mit Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Pa- gewendet werden. Eine Dosis von 100 I. E./kg Enoxaparin-Natrium über 8 Tage oder tienten mit eingeschränkter Leberfunktion (1 mg/kg) zweimal täglich sollte bei allen bis zur Entlassung aus dem Kranken- vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Be- anderen Patienten, wie Patienten mit haus fortzuführen, je nachdem, welcher handlung sollte bei diesen Patienten mit Adipositas, symptomatischer LE, Tumorer- Zeitpunkt früher liegt. Bei Gabe zusammen Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). krankung, rezidivierender VTE oder proxi- mit einem Thrombolytikum (fibrinspezi- Eingeschränkte Nierenfunktion maler (Vena iliaca) Thrombose angewendet fisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) werden. Enoxaparin-Natrium zwischen 15 Minuten • Stark eingeschränkte Nierenfunktion vor und 30 Minuten nach Beginn der fibri- Enoxaparin-Natrium wird über einen Zeitraum Aufgrund fehlender Daten wird Enoxaparin- nolytischen Therapie gegeben werden. von durchschnittlich 10 Tagen verschrie- Natrium bei Patienten mit terminaler Nieren- – Für Dosierungsempfehlungen bei Pa- ben. Gegebenenfalls sollte eine Therapie mit insuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) tienten ≥ 75 Jahre siehe unter „Ältere oralen Antikoagulanzien eingeleitet werden nicht empfohlen, außer zur Prävention einer Patienten“. (siehe „Wechsel zwischen Enoxaparin- Thrombusbildung im extrakorporalen Kreis- – Für Patienten mit perkutaner Koronar- Natrium und oralen Antikoagulanzien“ am lauf während der Hämodialyse. Ende von Abschnitt 4.2). intervention (PCI) gilt: Wenn die letzte s. c. Gabe von Enoxaparin-Natrium Siehe Tabelle unten. Prävention extrakorporaler Thromben weniger als 8 Stunden vor der Ballon- während der Hämodialyse • Mäßig und leicht eingeschränkte Nieren- dilatation gegeben wurde, ist keine Die empfohlene Dosis beträgt 100 I. E./kg funktion weitere Dosis erforderlich. Wenn die (1 mg/kg) Enoxaparin-Natrium. Auch wenn bei Patienten mit mäßig (Krea- letzte s. c. Gabe mehr als 8 Stunden Bei Hämodialysepatienten mit einem hohen tinin-Clearance 30 – 50 ml/min) oder leicht vor der Ballondilatation gegeben wur- Blutungsrisiko sollte die Dosis auf 50 I. E./kg (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) einge- de, sollte ein i. v. Bolus von 30 I. E./kg (0,5 mg/kg) bei doppeltem Gefäßzugang schränkter Nierenfunktion keine Dosisan- (0,3 mg/kg) Enoxaparin-Natrium ver- oder auf 75 I. E./kg (0,75 mg/kg) bei einfa- passung empfohlen wird, wird zu einer sorg- chem Gefäßzugang gesenkt werden. abreicht werden. fältigen klinischen Überwachung geraten. Bei der Dialyse sollte Enoxaparin-Natrium Kinder und Jugendliche Art der Anwendung zu Beginn der Sitzung über den arteriellen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxa- Schenkel des Dialysekreislaufs zugeführt parin-Natrium bei Kindern und Jugend- Clexane/Clexane multidose darf nicht intra- werden. Die Wirkung dieser Dosis ist für lichen ist nicht erwiesen. muskulär appliziert werden. gewöhnlich für eine vierstündige Sitzung Clexane multidose enthält Benzylalkohol Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien ausreichend; sollten sich jedoch Fibrinabla- und darf daher nicht bei Neugeborenen nach Operationen, zur Behandlung von gerungen bilden, wie z. B. bei einer länger oder Frühgeborenen angewendet werden. tiefen Venenthrombosen und Lungenem- als gewöhnlich dauernden Sitzung, kann bolien, zur Behandlung der instabilen Angi- eine weitere Dosis von 50 bis 100 I. E./kg Ältere Patienten na Pectoris und des NSTEMI sollte Enoxa- (0,5 bis 1 mg/kg) gegeben werden. Bei allen Anwendungsgebieten außer bei der parin-Natrium als s. c. Injektion verabreicht Behandlung des STEMI ist bei älteren Patien- Es liegen keine Daten für Patienten, die werden. ten keine Dosisreduktion erforderlich, es sei Enoxaparin-Natrium zur Thrombosepro- denn, es liegt eine eingeschränkte Nieren- phylaxe oder Behandlung anwenden und • Die Therapie des akuten STEMI wird mit funktion vor (siehe unten „Eingeschränkte zusätzlich zur Hämodialysesitzung erhal- einer einzelnen i. v. Bolusinjektion begon- Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4). ten, vor. nen, auf die unmittelbar eine s. c. Injektion Für die Behandlung des akuten STEMI bei folgt. Akutes Koronarsyndrom: Therapie der in- älteren Patienten ≥ 75 Jahre darf kein an- • Zur Prävention eines Blutgerinnsels im stabilen Angina Pectoris, des NSTEMI und fänglicher i. v. Bolus gegeben werden. Die extrakorporalen Kreislauf während der des akuten STEMI Behandlung wird mit 75 I. E./kg (0,75 mg/kg) Hämodialyse wird Enoxaparin-Natrium • Die empfohlene Dosis zur Behandlung s. c. alle 12 Stunden begonnen (jeweils maxi- über den arteriellen Schenkel des Dialyse- einer instabilen Angina Pectoris und eines mal 7.500 I. E. (75 mg) für die ersten kreislaufs injiziert. NSTEMI beträgt 100 I. E./kg (1 mg/kg) beiden s. c. Dosen, gefolgt von 75 I. E./kg Die Fertigspritze zur Einmalgabe kann sofort Enoxaparin-Natrium mittels s. c. Injektion (0,75 mg/kg) s. c. für alle weiteren Dosen). angewendet werden. alle 12 Stunden in Kombination mit einer Für die Dosierung bei älteren Patienten mit antithrombozytären Therapie. Die Be- eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten Die Verwendung einer Tuberkulinspritze handlung sollte mindestens 2 Tage erfol- „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Ab- oder Ähnlichem wird beim Gebrauch von gen und bis zur klinischen Stabilisierung schnitt 4.4. Mehrfachdosis-Durchstechflaschen emp- fortgesetzt werden. Die Behandlungs- dauer beträgt in der Regel 2 bis 8 Tage. Acetylsalicylsäure wird, sofern keine Dosierungstabelle für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance Kontraindikationen vorliegen, in einer 15 – 30 ml/min): Aufsättigungsdosis von initial 150 bis 300 mg oral (Patienten, die vorher nicht Indikation Dosisregime Acetylsalicylsäure eingenommen haben) Prophylaxe venöser thromboembolischer 2.000 I. E. (20 mg) s. c. einmal täglich und in einer Erhaltungsdosis von 75 bis Erkrankungen 325 mg täglich über einen längeren Zeit- raum für alle Patienten empfohlen, un- Therapie tiefer Venenthrombosen und 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körpergewicht s. c. abhängig von der Behandlungsstrategie. Lungenembolien einmal täglich • Die empfohlene Dosis zur Behandlung Therapie der instabilen Angina Pectoris und 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körpergewicht s. c. eines akuten STEMI ist eine intravenöse des NSTEMI einmal täglich (i. v.) Einzelinjektion von 3.000 I. E. (30 mg) Therapie des akuten STEMI 1 × 3.000 I. E. (30 mg) i. v. Bolus plus als Bolus und einer zusätzlichen s. c. (Patienten unter 75 Jahren) 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körpergewicht s. c. Gabe von 100 I. E./kg (1 mg/kg) zu Beginn, und dann 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körper- gefolgt von einer s. c. Gabe 100 I. E./kg gewicht s. c. alle 24 Stunden (1 mg/kg) alle 12 Stunden (jeweils maxi- Therapie des akuten STEMI Kein initialer i. v. Bolus, mal 10.000 I. E. (100 mg) für die ersten (Patienten ab 75 Jahren) 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körpergewicht s. c. beiden s. c. Dosen). Eine angemessene und dann 100 I. E./kg (1 mg/kg) Körper- antithrombozytäre Therapie, wie mit Ace- gewicht s. c. alle 24 Stunden tylsalicylsäure (75 mg bis 325 mg einmal täglich oral), sollte gleichzeitig erfolgen, Die empfohlenen Dosisanpassungen gelten nicht für das Anwendungsgebiet Hämodialyse. 2 021516-50193 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

fohlen, um eine Entnahme des korrekten den vor der Ballondilatation verabreicht verdünnte Lösung unmittelbar vor der An- Volumens zu gewährleisten. wurde wendung herzustellen. Bei Patienten, die mit einer perkutanen • Technik der s. c. Injektion: Koronarintervention (PCI) behandelt werden, • Injektion in den arteriellen Schenkel des Die Injektion sollte vorzugsweise am liegen- ist ein zusätzlicher i. v. Bolus von 30 I. E./kg Dialysekreislaufs: den Patienten vorgenommen werden. (0,3 mg/kg) zu verabreichen, wenn die letzte Enoxaparin-Natrium wird mittels tiefer s. c. Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im ex- s. c. Gabe mehr als 8 Stunden vor der Bal- Injektion verabreicht. trakorporalen Kreislauf während der Hämo- londilatation erfolgt ist. dialyse wird Enoxaparin-Natrium über den Bei Anwendung der Fertigspritze darf die Zur Gewährleistung der Exaktheit des ge- arteriellen Schenkel des Dialysekreislaufs Luftblase vor der Injektion nicht aus der ringen Injektionsvolumens wird empfohlen, Spritze entfernt werden, um einen Verlust appliziert. den Wirkstoff auf 300 I. E./ml (3 mg/ml) zu an Arzneistoff zu vermeiden. Wenn die zu verdünnen. Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium injizierende Dosis an das Körpergewicht Um eine Lösung mit 300 I. E./ml (3 mg/ml) und oralen Antikoagulanzien des Patienten angepasst werden muss, ist zu erhalten, wird empfohlen. eine Fertig- • Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium eine graduierte Fertigspritze zu verwenden, spritze mit 6.000 I. E. (60 mg) Enoxaparin- um das benötigte Volumen nach Verwerfen und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Natrium und einen 50-ml-Infusionsbeutel (z. B. des Überschusses vor der Injektion zu er- Die klinische Überwachung und Bestim- mit entweder isotonischer Kochsalzlösung halten. Bitte beachten Sie, dass es in eini- mung von Laborwerten (Prothrombinzeit oder 5 % Dextrose in Wasser für Injektions- gen Fällen nicht möglich ist, eine exakte zwecke) folgendermaßen zu verwenden: ausgedrückt als International Normalized Dosierung aufgrund der vorgegebenen 30 ml Flüssigkeit sind aus dem Infusions- Ratio [INR]) muss intensiviert werden, um Graduierung der Spritze zu erreichen. In beutel mit einer Spritze zu entnehmen und die Wirkung der VKA zu überwachen. diesen Fällen soll das Volumen auf die zu verwerfen. Den gesamten Inhalt der Da es eine Zeitverzögerung bis zum maxi- nächstliegende Graduierung aufgerundet 6.000 I. E. (60 mg) Enoxaparin-Natrium- malen Effekt der VKA gibt, sollte die Enoxa- werden. Fertigspritze in die im Beutel verbleibenden parin-Natrium-Therapie in einer konstanten Die Verabreichung sollte zwischen der lin- 20 ml injizieren. Der Beutelinhalt ist vor- Dosis so lange wie nötig fortgesetzt wer- ken und rechten anterolateralen oder pos- sichtig zu vermischen. Nun ist das benötig- den, bis der INR bei zwei aufeinander fol- terolateralen Bauchwand alternieren. te Volumen der verdünnten Lösung mit einer Spritze zur Verabreichung in den i. v. genden Bestimmungen im für das Indikati- Die Nadel sollte in ihrer ganzen Länge Zugang zu entnehmen. onsgebiet gewünschten therapeutischen senkrecht in eine Hautfalte, die behutsam Bereich liegt. zwischen Daumen und Zeigefinger festge- Nach erfolgter Verdünnung kann das zu in- Für Patienten, die derzeit einen VKA erhal- halten wird, eingeführt werden. Die Hautfal- jizierende Volumen anhand folgender Formel ten, sollte der VKA abgesetzt werden und te darf erst nach dem Ende der Injektion [Volumen der verdünnten Lösung (ml) = Pa- losgelassen werden. Die Injektionsstelle tientengewicht (kg) × 0,1] oder unter die erste Dosis von Enoxaparin-Natrium darf nach Anwendung nicht massiert werden. Nutzung der unten stehenden Tabelle be- gegeben werden, wenn der INR unter den rechnet werden. Es wird empfohlen, die therapeutischen Bereich gefallen ist. Bei Fertigspritzen mit einem automatischen Sicherheitssystem ist Folgendes zu beach- ten: Die Sicherung wird am Ende einer In- jektion ausgelöst. In den i. v. Zugang zu injizierendes Volumen nach erfolgter Verdünnung auf eine Konzentration Im Fall einer Selbstverabreichung sollte der von 300 I. E. (3 mg)/ml: Patient darauf hingewiesen werden, den Gewicht Erforderliche Dosis Zu injizierendes Volumen Anweisungen der in der Packung beiliegen- 30 I. E./kg (0,3 mg/kg) bei einer Verdünnung auf den Gebrauchsinformation zu folgen. eine finale Konzentration • i. v. (Bolus-)Injektion (nur bei akutem STEMI): von 300 I. E. (3 mg)/ml Die Therapie des akuten STEMI wird mit [kg] [I. E.] [mg] [ml] einer einzelnen i. v. Bolusinjektion begonnen, auf die unmittelbar eine s. c. Injektion folgt. 45 1350 13,5 4,5 Für eine i. v. Injektion kann entweder eine 50 1500 15 5 Mehrfachdosis-Durchstechflasche oder eine 55 1650 16,5 5,5 Fertigspritze verwendet werden. Enoxapa- rin-Natrium sollte über einen i. v. Zugang 60 1800 18 6 appliziert werden. Es sollte nicht mit ande- 65 1950 19,5 6,5 ren Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig 70 2100 21 7 appliziert werden. Um das mögliche Vermi- schen von Enoxaparin-Natrium mit anderen 75 2250 22,5 7,5 Arzneimitteln zu vermeiden, sollte der ge- 80 2400 24 8 wählte i. v. Zugang vor und nach der i. v. 85 2550 25,5 8,5 Bolusgabe von Enoxaparin-Natrium mit ausreichend Natriumchlorid- oder Dextro- 90 2700 27 9 selösung gespült werden, um ihn zu reinigen. 95 2850 28,5 9,5 Enoxaparin-Natrium kann unbedenklich mit 100 3000 30 10 isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 % Dextrose in Wasser gegeben werden. 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 o Initialer Bolus 3.000 I. E. (30 mg) Bei Verwendung einer graduierten Enoxa- 115 3450 34,5 11,5 parin-Natrium-Fertigspritze für den initialen 120 3600 36 12 Bolus von 3.000 I. E. (30 mg) ist das über- 125 3750 37,5 12,5 schüssige Volumen zu verwerfen, um in der Spritze nur eine Dosis von 3.000 I. E. (30 mg) 130 3900 39 13 zu behalten. Die Dosis mit 3.000 I. E. (30 mg) 135 4050 40,5 13,5 335808 kann danach direkt in den i. v. Zugang inji- 140 4200 42 14 ziert werden. 145 4350 43,5 14,5 o Zusätzlicher Bolus bei PCI, wenn die 150 4500 45 15

April 2020 letzte s. c. Injektion mehr als 8 Stun- 021516-50193 3 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

• Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium Nutzen-Risiko-Abwägung, sowohl des Ri- ge) ohne zirkulierende Antikörper aufwei- und direkten oralen Antikoagulanzien sikos einer Thrombose als auch des Risi- sen, ist Enoxaparin-Natrium mit äußerster (DOAK) kos für Blutungen, vor dem Hintergrund Vorsicht anzuwenden. Eine Entscheidung Bei Patienten, die mit Enoxaparin-Natrium des Verfahrens und den Risikofaktoren des hinsichtlich der Anwendung von Enoxapa- eingestellt sind, wird Enoxaparin-Natrium Patienten festgelegt werden. rin-Natrium darf in diesen Fällen nur nach abgesetzt und das DOAK seiner Produkt- einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwä- information entsprechend 0 bis 2 Stunden 4.3 Gegenanzeigen gung und nachdem eine heparinunabhän- vor der nächsten theoretischen Enoxapa- gige alternative Therapie (z. B. - Enoxaparin-Natrium darf nicht angewendet rin-Natrium-Gabe eingenommen. Natrium oder ) in Betracht gezo- werden bei: Bei Patienten, die derzeit ein DOAK erhal- gen wurde, getroffen werden. • Überempfindlichkeit gegen Enoxaparin- ten, sollte die erste Dosis Enoxaparin-Natri- Natrium, Heparin oder Heparinderivate, • Überwachung der Thrombozytenzahl um zum Zeitpunkt der nächsten theoreti- einschließlich anderer niedermolekularer Das Risiko einer antikörpervermittelten HIT schen DOAK-Gabe erfolgen. Heparine (NMH), oder einen der in Ab- besteht auch bei der Anwendung von nieder- Anwendung bei Spinal-/Periduralanästhe- schnitt 6.1 genannten sonstigen Be- molekularen Heparinen. Sollte eine Thrombo- sie oder Lumbalpunktion standteile. zytopenie auftreten, ist dies üblicherweise Sollte der Arzt im Rahmen einer Peridural- • Vorgeschichte einer allergisch bedingten zwischen dem 5. und 21. Tag der Enoxaparin- oder Spinalanästhesie/-analgesie oder Lum- heparininduzierten Thrombozytopenie Natrium-Behandlung der Fall. balpunktion eine Antikoagulation verabrei- (HIT), die entweder innerhalb der letzten Das Risiko einer HIT ist bei postoperativen chen, empfiehlt sich aufgrund des Risikos 100 Tage aufgetreten ist oder beim Nach- Patienten und vor allem nach Herzoperatio- von Spinalhämatomen eine sorgfältige neuro- weis zirkulierender Antikörper (siehe auch nen und bei Tumorpatienten erhöht. logische Überwachung (siehe Abschnitt 4.4). Abschnitt 4.4), Daher wird empfohlen, vor Beginn der • akuter, klinisch relevanter Blutung und Therapie mit Enoxaparin-Natrium und an- – Dosierung zur Prophylaxe Zuständen mit hohem Blutungsrisiko, schließend im Verlauf der Therapie regel- Zwischen der letzten Injektion von Enoxa- einschließlich kürzlich aufgetretenen mäßig die Thrombozytenzahl zu bestimmen. parin-Natrium in prophylaktischen Dosen hämorrhagischen Schlaganfalls, Magen- Beim Auftreten von klinischen Symptomen, und der Nadel- oder Katheterplatzierung oder Darmulzera, maligner Neoplasie mit die eine HIT vermuten lassen (jeder neue ist ein punktionsfreies Intervall von min- hohem Blutungsrisiko, kürzlich zurück- Vorfall einer arteriellen und/oder venösen destens 12 Stunden einzuhalten. liegenden Operationen am Gehirn, der Thromboembolie, jede schmerzhafte Haut- Bei kontinuierlichen Verfahren sollte ein Wirbelsäule oder dem Auge, bekannten läsion an der Injektionsstelle, jede allergi- vergleichbares Zeitintervall von mindes- oder vermuteten Ösophagusvarizen, ar- sche oder anaphylaktoide Reaktion wäh- tens 12 Stunden vor dem Entfernen des teriovenösen Missbildungen, Vaskulär- rend der Behandlung), sollte die Thrombo- Katheters eingehalten werden. aneurysmen oder schweren intraspinalen zytenzahl überprüft werden. Patienten müssen Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clea- oder intrazerebralen vaskulären Anomalien, über diese Symptome aufgeklärt werden rance von 15 – 30 ml/min ist eine Verdopp- • Peridural-/Spinalanästhesien oder lokal- und müssen bei deren Auftreten umgehend lung des Zeitintervalls bis zur Punktion/ regionalen Anästhesien, wenn Enoxapa- ihren Arzt konsultieren. zum Kathetersetzen oder Entfernen auf rin-Natrium in den letzten 24 Stunden in Wird eine signifikante Abnahme der Thrombo- mindestens 24 Stunden in Erwägung zu therapeutischen Dosen angewendet wurde zytenzahl (30 bis 50 % des Ausgangs- ziehen. (siehe Abschnitt 4.4). werts) festgestellt, muss die Behandlung Die Initiation von Enoxaparin-Natrium Zusätzlich für Clexane multidose: mit Enoxaparin-Natrium sofort abgesetzt 2.000 I. E. (20 mg) 2 Stunden präopera- • Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol. und der Patient auf eine heparinunabhängige tiv ist nicht vereinbar mit neuroaxialer An- • Clexane multidose darf wegen des Ge- alternative Antikoagulationstherapie umge- ästhesie. haltes an Benzylalkohol nicht bei Früh- stellt werden. geborenen oder Neugeborenen angewen- – Dosierung zur Behandlung • Blutungen det werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Zwischen der letzten Injektion von Enoxa- Wie bei anderen Antikoagulanzien kann parin-Natrium in therapeutischen Dosen eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- und der Nadel- oder Katheterplatzierung einer Blutung kommt, sollte deren Ur- sichtsmaßnahmen für die Anwendung ist ein punktionsfreies Intervall von min- sprung lokalisiert und eine geeignete destens 24 Stunden einzuhalten (siehe • Allgemeiner Hinweis Therapie eingeleitet werden. auch Abschnitt 4.3). Enoxaparin-Natrium kann nicht austausch- Enoxaparin-Natrium ist, wie auch alle an- Bei kontinuierlichen Verfahren soll ein bar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH deren Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzu- ähnliches Zeitintervall von 24 Stunden vor verwendet werden. Diese Arzneimittel un- wenden bei Zuständen mit erhöhtem Blu- dem Entfernen des Katheters eingehalten terscheiden sich bezüglich des Herstel- tungsrisiko wie: werden. lungsprozesses, des Molekulargewichts, – Störungen der Hämostase, Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Akti- – peptische Ulzera in der Vorgeschichte, von 15 – 30 ml/min ist eine Verdopplung vität, der Einheiten, der Dosierung und der – kürzlich aufgetretener ischämischer des Zeitintervalls bis zur Punktion/zum klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies Schlaganfall, Kathetersetzen oder Entfernen auf mindes- führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakoki- – schwere arterielle Hypertonie, tens 48 Stunden in Erwägung zu ziehen. netik und damit verbundenen biologischen – kürzlich aufgetretene diabetische Retino- Patienten, die das zweimal tägliche Dosie- Aktivität (z. B. Anti--Aktivität, In- pathie, rungsschema erhalten (d. h. 75 I. E./kg teraktionen der Blutplättchen). Besondere – neurochirurgische oder ophthalmologische (0,75 mg/kg) zweimal täglich oder Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für Eingriffe, 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täglich), jedes Arzneimittel spezifischen Gebrauchs- – gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln sollten die zweite Enoxaparin-Natrium- anweisungen sind daher erforderlich. mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Dosis weglassen, um ein ausreichendes Abschnitt 4.5). • Vorgeschichte einer HIT (> 100 Tage) Zeitintervall vor dem Setzen oder Entfer- Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium • Laboruntersuchungen nen des Katheters zu ermöglichen. bei Patienten, bei denen in der Vergangen- In prophylaktischen Dosen gegen venöse Eine Anti-Xa-Aktivität ist zu den vorgenann- heit eine immunvermittelte HIT innerhalb Thromboembolien hat Enoxaparin-Natrium ten Zeitpunkten noch feststellbar und diese der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungs- Intervalle garantieren nicht, dass ein rü- bei denen zirkulierende Antikörper nachge- zeit und allgemeine Gerinnungsparameter, ckenmarknahes Hämatom vermieden wird. wiesen wurden, ist kontraindiziert (siehe die Thrombozytenaggregation oder die Bin- Entsprechend ist in Erwägung zu ziehen, Abschnitt 4.3). Zirkulierende Antikörper kön- dung von Fibrinogen an Thrombozyten. für mindestens 4 Stunden nach der Spi- nen über mehrere Jahre bestehen bleiben. Bei der Anwendung von Enoxaparin-Natri- nal-/Periduralpunktion bzw. Katheterent- Bei Patienten, die eine durch die Anwen- um in höheren Dosen kann es zu einer Ver- fernung kein Enoxaparin-Natrium zu ge- dung von Heparin verursachte Thrombo- längerung der aktivierten partiellen Throm- ben. Das Zeitintervall muss auf Basis einer zytopenie in der Vorgeschichte (> 100 Ta- boplastinzeit (aPTT) und der aktivierten 4 021516-50193 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

Gerinnungszeit (ACT) kommen. Es besteht einer spinalen Dekompression, auch wenn Herzklappenthrombosen bei Schwangeren keine lineare Korrelation zwischen einer diese Behandlung neurologischen Folge- mit mechanischen künstlichen Herzklappen verlängerten aPTT und ACT und einer zu- schäden nicht vorbeugen bzw. entgegen- während der Anwendung von Enoxaparin- nehmenden antithrombotischen Aktivität wirken kann. Natrium als Thromboseprophylaxe berich- von Enoxaparin-Natrium. Daher sind Ver- tet. Schwangere mit mechanischen künst- • Hautnekrosen und kutane Vaskulitis längerungen der aPTT und ACT ungeeignet lichen Herzklappen haben möglicherweise Hautnekrosen und kutane Vaskulitis wur- und unzuverlässig in der Überwachung der ein höheres Risiko für Thromboembolien. den im Zusammenhang mit NMH berichtet Enoxaparin-Natrium-Aktivität. und sollten zum unverzüglichen Absetzen • Ältere Patienten • Peridural-/Spinalanästhesie bzw. Lumbal- der Behandlung führen. Im prophylaktischen Dosisbereich wird bei punktion älteren Patienten keine erhöhte Blutungs- • Perkutane Koronarintervention Peridural-/Spinalanästhesien oder Lumbal- neigung beobachtet. Bei älteren Patienten Zur Minimierung des Blutungsrisikos nach punktionen dürfen innerhalb von 24 Stunden (insbesondere Patienten ab 80 Jahren) kann der vaskulären Anwendung von Instrumen- nach der Gabe von Enoxaparin-Natrium in im therapeutischen Dosisbereich das Risi- ten im Rahmen der Behandlung einer in- therapeutischen Dosen nicht durchgeführt ko für Blutungskomplikationen erhöht sein. stabilen Angina Pectoris, eines NSTEMI werden (siehe Abschnitt 4.3). Es wird eine sorgfältige klinische Überwa- und eines akuten STEMI sind die empfohle- Es wurden Fälle von Spinalhämatomen im chung und eine Dosisreduktion für Patien- nen Intervalle zwischen den Enoxaparin- Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung ten ab 75 Jahren, die wegen eines STEMI Natrium-Dosen genau einzuhalten. Es ist von Enoxaparin-Natrium bei Patienten, die behandelt werden, empfohlen (siehe Ab- wichtig, nach der PCI eine Hämostase an eine Peridural-/Spinalanästhesie oder Lum- schnitte 4.2 und 5.2). der Punktionsstelle zu erreichen. Wenn ein balpunktion erhielten, berichtet mit der Fol- Gefäßverschlusssystem verwendet wird, • Eingeschränkte Nierenfunktion ge einer langfristigen oder dauerhaften Pa- kann die Gefäßschleuse sofort entfernt Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- ralyse. Solche Komplikationen sind bei der werden. Wird eine manuelle Kompressi- funktion ist die Exposition gegenüber Enoxa- Anwendung von Enoxaparin-Natrium in onsmethode angewendet, sollte die Gefäß- parin-Natrium erhöht, was mit einem erhöh- Dosen von 4.000 I. E. (40 mg) pro Tag oder schleuse 6 Stunden nach der letzten i. v./s. c. ten Blutungsrisiko verbunden ist. weniger selten. Das Risiko für ein solches Injektion von Enoxaparin-Natrium entfernt Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Ereignis ist erhöht, wenn nach einem ope- werden. Bei Fortsetzung der Behandlung klinische Überwachung empfohlen und rativen Eingriff ein epiduraler Dauerkatheter mit Enoxaparin-Natrium sollte die nächste eine Überwachung der biologischen Aktivität gesetzt oder gleichzeitig andere Arzneimit- geplante Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden durch Messung der Anti-Xa-Aktivität sollte tel mit Einfluss auf die Hämostase wie nicht nach Entfernen der Gefäßschleuse verab- in Betracht gezogen werden (siehe Ab- steroidale Antirheumatika (NSAR) ange- reicht werden. Die Stelle des Eingriffs soll schnitte 4.2 und 5.2). wendet werden, bei traumatischen oder danach auf Anzeichen einer Blutung oder Aufgrund fehlender Daten in dieser Gruppe wiederholten periduralen oder spinalen eines Hämatoms beobachtet werden. wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit Punktionen sowie bei Patienten mit Wirbel- terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin- säulendeformation oder Operationen an • Akute infektiöse Endokarditis Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen, der Wirbelsäule in der Vorgeschichte. Die Anwendung von Heparin wird bei Pa- außer zur Prävention einer Thrombusbil- tienten mit akuter infektiöser Endokarditis Zur Verminderung eines potenziellen Blu- dung im extrakorporalen Kreislauf während aufgrund des Risikos einer Hirnblutung üb- tungsrisikos bei der gleichzeitigen Anwen- der Hämodialyse. licherweise nicht empfohlen. Sollte eine An- dung von Enoxaparin-Natrium und einer Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wendung trotzdem als absolut notwendig periduralen/spinalen Anästhesie oder Anal- (Kreatinin-Clearance 15 – 30 ml/min) wird erachtet werden, darf eine Entscheidung gesie oder Lumbalpunktion ist das phar- aufgrund der signifikant erhöhten Konzen- erst nach einer sorgfältigen individuellen makokinetische Profil des Arzneimittels zu tration von Enoxaparin-Natrium im Serum Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen wer- berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.2). Das empfohlen, im therapeutischen und pro- den. Setzen oder Entfernen eines periduralen phylaktischen Dosisbereich die Dosis an- Katheters oder der Punktionsnadel bei • Mechanische künstliche Herzklappen zupassen (siehe Abschnitt 4.2). einer Lumbalpunktion wird am besten zu Es liegen keine ausreichenden Studien zur Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten einem Zeitpunkt durchgeführt, an dem die Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin- mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) antithrombotische Wirkung von Enoxaparin- Natrium bei Patienten mit mechanischen oder leicht (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) Natrium niedrig ist; jedoch ist das genaue künstlichen Herzklappen vor. Einzelfälle von eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen. Zeitintervall bis zum Erreichen einer ausrei- Thrombosen an der künstlichen Herzklap- • Eingeschränkte Leberfunktion chend niedrigen antikoagulatorischen Wir- pe wurden bei Patienten mit mechanischen Enoxaparin-Natrium sollte bei Patienten mit kung bei den einzelnen Patienten nicht be- künstlichen Herzklappen, die mit Enoxaparin- Leberfunktionsstörungen wegen eines er- kannt. Bei Patienten mit einer Kreatinin- Natrium als Thromboseprophylaxe behan- höhten Blutungsrisikos mit Vorsicht ange- Clearance von 15 – 30 ml/min sind zusätzliche delt wurden, berichtet. Störfaktoren, da- wendet werden. Eine Dosisanpassung, die Überlegungen notwendig, da die Elimi- runter Grunderkrankungen und unzurei- auf der Überwachung der Anti-Xa-Werte nation von Enoxaparin-Natrium verlängert chende klinische Daten, begrenzen die Be- beruht, ist bei Patienten mit Leberzirrhose ist (siehe Abschnitt 4.2). wertung dieser Fälle. Einige dieser Fälle unzuverlässig und wird nicht empfohlen waren schwangere Frauen, bei denen die Wenn der Arzt entscheidet, in Verbindung mit (siehe Abschnitt 5.2). Thrombose zum mütterlichen und fetalen einer Peridural-/Spinalanästhesie, -analgesie Tod führte. • Patienten mit geringem Körpergewicht oder einer Lumbalpunktion ein Antikoagu- Ein Anstieg der Konzentration von Enoxa- lans zu verabreichen, muss der Patient • Schwangere mit mechanischen künstli- parin-Natrium wurde nach der Anwendung regelmäßig überwacht werden, um jegliche chen Herzklappen prophylaktischer (nicht an das Gewicht ad- Anzeichen und Symptome neurologischer Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium justierter) Dosen bei weiblichen (< 45 kg) Beeinträchtigungen wie Rückenschmerzen, als Thromboseprophylaxe bei Schwan- und männlichen (< 57 kg) Patienten mit sensorische oder motorische Störungen geren mit mechanischen künstlichen Herz- geringem Körpergewicht beobachtet, was (Gefühllosigkeit oder Schwäche in den un- klappen wurde nicht ausreichend unter- zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen teren Extremitäten), Darm- und/oder Blasen- sucht. In einer klinischen Studie mit kann. Deshalb wird eine sorgfältige klini- funktionsstörung zu erkennen. Patienten Schwangeren mit mechanischen künstlichen sche Überwachung dieser Patienten emp- sind anzuweisen, unverzüglich das medizi- Herzklappen und unter Behandlung mit fohlen (siehe Abschnitt 5.2). nische Fachpersonal oder den Arzt zu infor- Enoxaparin-Natrium (100 I. E./kg (1 mg/kg) mieren, wenn sie eines der oben angeführ- zweimal täglich) zur Reduktion des Thrombo- • Adipöse Patienten

335808 ten Anzeichen oder Symptome bemerken. embolierisikos entwickelten 2 von 8 Frauen Adipöse Patienten haben ein erhöhtes Risi- Bei Verdacht auf Anzeichen oder Symptome ein Blutgerinnsel, welches die Herzklappe ko für eine Thromboembolie. Die Sicherheit eines Spinalhämatoms sind unverzüglich blockierte und schließlich zum Tod der Mut- und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen diagnostische und therapeutische Maßnah- ter sowie des Fetus führte. Weiterhin wurde bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m 2) ist

April 2020 men einzuleiten, einschließlich der Erwägung nach der Markteinführung vereinzelt über nicht vollständig bestimmt worden und es 021516-50193 5 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

besteht kein Konsens hinsichtlich einer Dosis- • weitere Arzneimittel mit Wirkung auf die Auswirkung festgestellt werden (siehe Ab- anpassung. Diese Patienten sollten sorg- Hämostase, beispielsweise: schnitt 5.3). fältig auf Anzeichen und Symptome einer – Thrombozytenaggregationshemmer Thromboembolie überwacht werden. einschließlich Acetylsalicylsäure in einer 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- aggregationshemmenden Dosis (kardio- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum • Hyperkaliämie protektiv), , Ticlopidin und Bedienen von Maschinen Heparin kann die Aldosteronsekretion der Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten, indi- Enoxaparin-Natrium hat keinen oder einen Nebenniere unterdrücken und so zu einer ziert beim akuten Koronarsyndrom, vernachlässigbaren Einfluss auf die Ver- Hyperkaliämie führen (siehe Abschnitt 4.8), wegen des Blutungsrisikos, kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- insbesondere bei Patienten mit Diabetes – Dextran 40, dienen von Maschinen. mellitus, chronischer Niereninsuffizienz, vor- – systemische Glukokortikoide. bestehender metabolischer Azidose oder solchen unter Behandlung mit Arzneimitteln, • Arzneimittel, die den Kaliumspiegel er- 4.8 Nebenwirkungen höhen: die bekanntermaßen den Kaliumspiegel erhö- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhö- hen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kaliumspiegel Enoxaparin-Natrium wurde an mehr als hen, und Enoxaparin-Natrium können unter im Plasma sollten regelmäßig überprüft wer- 15.000 Patienten, die Enoxaparin-Natrium sorgfältiger klinischer und labordiagnosti- den, besonders bei gefährdeten Patienten. in klinischen Studien erhielten, untersucht. scher Überwachung gleichzeitig angewen- Diese Studien umfassten 1.776 Patienten • Rückverfolgbarkeit det werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). NMH sind biologische Arzneimittel. Um die mit einem Risiko für eine thromboembolische Komplikation, die Enoxaparin-Natrium nach Rückverfolgbarkeit von NMH zu verbessern, 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und einer orthopädischen oder Bauchoperation wird empfohlen, dass Ärzte den Handels- Stillzeit namen und die Chargennummer des verab- zur Prävention tiefer Beinvenenthrombosen reichten Arzneimittels in die Patientenakte Schwangerschaft erhielten, 1.169 Patienten, die aufgrund einer aufnehmen. Beim Menschen gibt es keinen Anhalt da- akuten Erkrankung eine erheblich einge- für, dass Enoxaparin im zweiten und dritten schränkte Mobilität aufwiesen und Enoxa- • Natrium Schwangerschaftstrimenon die Plazenta- parin-Natrium zur Prävention tiefer Beinve- Für Patienten, die höhere Dosen als schranke passiert. Zum ersten Trimenon nenthrombosen erhielten, 559 Patienten, 210 mg/Tag erhalten, enthält dieses Arz- liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle denen Enoxaparin-Natrium zur Behandlung neimittel mehr als 24 mg Natrium pro Do- Untersuchungen ergaben keine Hinweise einer TVT mit oder ohne Lungenembolien sis, entsprechend 1,2 % der von der WHO auf Fetotoxizität oder Teratogenität (siehe verabreicht wurde, 1.578 Patienten, die für einen Erwachsenen empfohlenen maxi- Abschnitt 5.3). Daten aus tierexperimentel- Enoxaparin-Natrium zur Behandlung einer malen täglichen Natriumaufnahme mit der len Untersuchungen haben gezeigt, dass instabilen Angina Pectoris oder eines Nicht- Nahrung von 2 g. Enoxaparin nur in geringem Umfang die Q-Wellen-Myokardinfarkts erhielten, und mütterliche Plazenta passiert. 10.176 Patienten, die Enoxaparin-Natrium Zusätzlich für Clexane multidose: Enoxaparin-Natrium sollte während der zur Behandlung eines akuten STEMI erhielten. • Benzylalkohol Schwangerschaft nur verwendet werden, Die Anwendung von Arzneimitteln, die Ben- Die Dosierungsschemata von Enoxaparin- wenn der Arzt eine klare Notwendigkeit zylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, Natrium, die während dieser klinischen Stu- festgestellt hat. bei Neugeborenen wurde mit dem tödlich dien verabreicht wurden, variierten je nach Schwangere Frauen, die Enoxaparin-Natri- verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in Zusam- Indikation. Die Enoxaparin-Natrium-Dosis um erhalten, sollten sorgfältig auf Anzei- menhang gebracht (siehe Abschnitt 4.3). betrug 4.000 I. E. (40 mg) s. c. einmal täglich chen von Blutungen oder übermäßiger An- für die Prävention tiefer Beinvenenthrom- Benzylalkohol kann bei Säuglingen und tikoagulation untersucht werden und vor bosen nach Operationen oder bei Patien- Kindern bis zu 3 Jahren toxische und ana- dem hämorrhagischen Risiko gewarnt ten mit akuter Erkrankung und erheblich phylaktoide Reaktionen hervorrufen. Die werden. Insgesamt deuten die Daten nicht eingeschränkter Mobilität. Bei der Behand- minimale Menge Benzylalkohol, bei der auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, lung einer TVT mit oder ohne Lungenembolie Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Thrombozytopenie oder Osteoporose im wurden Patienten unter Enoxaparin-Natrium- Vergleich zu dem Risiko von Nichtschwan- Behandlung entweder 100 I. E./kg (1 mg/kg) 4.5 Wechselwirkungen mit anderen geren hin, anders als es bei Schwangeren s. c. alle 12 Stunden oder 150 I. E./kg Arzneimitteln und sonstige mit künstlichen Herzklappen beobachtet (1,5 mg/kg) s. c. einmal täglich verabreicht. Wechselwirkungen wurde (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Behandlung einer Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: Wenn eine Periduralanästhesie geplant ist, instabilen Angina Pectoris oder eines Nicht- • Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämo- wird empfohlen, die Enoxaparin-Natrium- Q-Wellen-Myokardinfarkts wurde als Dosie- stase (siehe Abschnitt 4.4) Behandlung vorher abzusetzen (siehe Ab- rung die Gabe von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. Es wird empfohlen, einige Arzneimittel, die schnitt 4.4). alle 12 Stunden und in der klinischen Stu- die Hämostase beeinflussen, vor der Thera- die zur Behandlung des akuten STEMI die Zusätzlich für Clexane multidose: pie mit Enoxaparin-Natrium abzusetzen, Gabe von 3.000 I. E. (30 mg) i. v. als Bolus, Da Benzylalkohol die Plazentaschranke sofern ihre Anwendung nicht zwingend er- gefolgt von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. alle passieren kann, wird eine Zubereitung ohne forderlich ist. Wenn eine gleichzeitige Be- 12 Stunden, gewählt. handlung erforderlich ist, sollte die Anwen- Benzylalkohol empfohlen. Die in klinischen Studien am häufigsten be- dung von Enoxaparin-Natrium gegebenen- Stillzeit richteten Nebenwirkungen waren Blutun- falls unter sorgfältiger klinischer und labor- Es ist nicht bekannt, ob Enoxaparin-Natrium gen, Thrombozytopenie und Thrombozyto- diagnostischer Überwachung erfolgen. Zu unverändert in die Muttermilch übergeht. se (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung diesen Arzneimitteln zählen: Bei laktierenden Ratten treten Enoxaparin- ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). – systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure Natrium oder dessen Metaboliten nur in in entzündungshemmenden Dosen und sehr geringem Umfang in die Milch über. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- NSAR einschließlich Ketorolac, Eine Resorption nach oraler Aufnahme von gen – andere Thrombolytika (z. B. , Enoxaparin-Natrium ist unwahrscheinlich. Die in klinischen Studien beobachteten und , , , Clexane/Clexane multidose kann während nach der Markteinführung (*indiziert Ne- ) und Antikoagulanzien (siehe der Stillzeit angewendet werden. benwirkungen aus Post-Marketing-Erfah- Abschnitt 4.2). rungen) berichteten Nebenwirkungen sind Fertilität nachstehend aufgeführt. Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht: Es liegen keine klinischen Daten hinsichtlich Folgende Arzneimittel können mit Vorsicht der Fertilität bei Anwendung von Enoxaparin- Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- gleichzeitig mit Enoxaparin-Natrium ange- Natrium vor. In tierexperimentellen Unter- kungen werden folgende Kategorien zu- wendet werden: suchungen konnte diesbezüglich keine grunde gelegt: 6 021516-50193 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- ein klinisch bedeutsames Ereignis verur- < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis zellgewebes sachte oder (2) die Blutung von einem Ab- < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), • Häufig: Urtikaria, Pruritus, Erythem fall der Hämoglobinwerte um ≥ 2 g/dl oder sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt • Gelegentlich: bullöse Dermatitis einer Transfusion von mindestens 2 Einhei- (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren • Selten: Alopezie*, kutane Vaskulitis*, ten eines Blutprodukts begleitet wurde. Daten nicht abschätzbar). Hautnekrose*, meist im Bereich der In- Eine retroperitoneale oder intrakranielle Innerhalb jeder Organklasse werden die jektionsstelle (diesen Phänomenen gingen Blutung wurde immer als schwer einge- Nebenwirkungen nach absteigendem in der Regel eine infiltrierte und schmerz- stuft. Schweregrad aufgeführt. hafte Purpura bzw. erythematöse Plaques Wie bei anderen Antikoagulanzien kann voraus); Knötchen an der Injektions- eine Blutung beim Vorhandensein entspre- Erkrankungen des Blutes und des Lymph- stelle* (entzündliche noduläre Verände- chender Risikofaktoren auftreten, z. B. Or- systems rungen, die keine zystischen Einschlüsse ganläsionen mit Blutungsneigung, invasive • Häufig: Blutung, Blutungsanämie*, von Enoxaparin darstellten). Diese ver- Verfahren oder gleichzeitige Anwendung Thrombozytopenie, Thrombozytose schwinden nach einigen Tagen und sollten von Arzneimitteln, die die Hämostase be- • Selten: Eosinophilie*, Fälle von immuno- keinen Grund für einen Behandlungsab- einflussen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). logisch bedingter allergischer Thrombo- bruch darstellen. zytopenie mit Thrombose; manchmal Siehe unten stehende Tabellen. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und ging die Thrombose mit den Komplika- Knochenerkrankungen Kinder und Jugendliche tionen Organinfarkt oder Ischämie der • Selten: Osteoporose* nach Langzeitthe- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxa- Gliedmaßen einher (siehe Abschnitt 4.4). rapie (länger als 3 Monate) parin-Natrium bei der Anwendung bei Kin- dern ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2). Erkrankungen des Immunsystems Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- • Häufig: allergische Reaktionen den am Verabreichungsort Besonderer Hinweis für Clexane multidose: • Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide • Häufig: Hämatom an der Injektionsstelle, Selten können Überempfindlichkeitsreak- Reaktionen, einschließlich Schock* Schmerzen an der Injektionsstelle, ande- tionen durch Benzylalkohol auftreten. re Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Erkrankungen des Nervensystems Die Anwendung von Arzneimitteln, die Ben- Ödeme, Blutungen, Überempfindlichkeit, • Häufig: Kopfschmerzen* zylalkohol als Konservierungsmittel enthal- Entzündungen, Schwellungen, Schmerzen) ten, bei Neugeborenen wurde mit dem töd- Gefäßerkrankungen • Gelegentlich: lokale Reizung, Hautnekrose lich verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in • Selten: Spinalhämatom* (oder rücken- an der Injektionsstelle Zusammenhang gebracht (siehe Ab- marksnahe Hämatome). Diese Reaktionen Untersuchungen schnitt 4.3). führten zu neurologischen Schäden ver- • Selten: Hyperkaliämie* (siehe Abschnit- Benzylalkohol kann bei Säuglingen und schiedenen Umfangs, einschließlich lang- te 4.4 und 4.5) Kindern bis zu 3 Jahren zudem toxische fristiger oder dauerhafter Paralyse (siehe und anaphylaktoide Reaktionen hervorru- Abschnitt 4.4). Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- fen (siehe Abschnitt 4.4). gen Leber- und Gallenerkrankungen Blutungen Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- • Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (über- Dazu gehörten schwere Blutungen, die bei gen wiegend Transaminasen > 3-Fachen der maximal 4,2 % der Patienten (chirurgische Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- oberen Grenze der Normwerte) Patienten) berichtet wurden. Einige dieser kungen nach der Zulassung ist von großer • Gelegentlich: hepatozelluläre Leberschä- Fälle verliefen tödlich. Bei chirurgischen Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- digung* Patienten wurden Blutungskomplikationen liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- • Selten: cholestatischer Leberschaden* als schwer definiert, wenn (1) die Blutung hältnisses des Arzneimittels. Angehörige

Blutungen Systemorganklasse Prophylaxe bei Prophylaxe bei Behandlung von Behandlung von Behandlung von chirurgischen Patienten mit Patienten mit TVT Patienten mit Patienten mit Patienten reduzierter mit oder ohne LE instabiler Angina akutem STEMI Mobilität Pectoris und Nicht- Q-Wellen-MI Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig: Häufig : Sehr häufig: Häufig: Häufig : des Lymphsystems Blutung α Blutung α Blutung α Blutung α Blutung α Selten: Gelegentlich: Selten: Gelegentlich: Retroperitoneale Intrakranielle Retroperitoneale Intrakranielle Blutung Blutung, Blutung Blutung, retroperitoneale retroperitoneale Blutung Blutung α Wie Hämatom, Ekchymose fern der Injektionsstelle, Wundhämatom, Hämaturie, Epistaxis und gastrointestinale Blutung.

Thrombozytopenie und Thrombozytose Systemorganklasse Prophylaxe bei Prophylaxe bei Behandlung von Behandlung von Behandlung von chirurgischen Patienten mit Patienten mit TVT Patienten mit Patienten mit Patienten reduzierter Mobilität mit oder ohne LE instabiler Angina akutem STEMI Pectoris und Nicht- Q-Wellen-MI Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig: Gelegentlich : Sehr häufig: Gelegentlich : Häufig : des Lymphsystems Thrombozytose β Thrombozytopenie Thrombozytose β Thrombozytopenie Thrombozytose β, Thrombozytopenie Häufig : Häufig :

335808 Thrombozytopenie Thrombozytopenie Sehr selten: Immunoallergische Thrombozytopenie

β

April 2020 Thrombozytenanstieg > 400 G/l. 021516-50193 7 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, derer Gerinnungsfaktoren, wie des Faktors rer Blutungen zwischen der Enoxaparin- jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem VIIa, die Induktion der Freisetzung des en- Natrium- und der Placebo-Gruppe festgestellt. dogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors Bundesinstitut für Arzneimittel und • Verlängerte TVT-Prophylaxe nach Tumor- (TFPI) und eine verminderte Freisetzung Medizinprodukte operation des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Abt. Pharmakovigilanz In einer doppelblinden, multizentrischen Gefäßendothel in den Blutkreislauf. Diese Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Studie wurden ein vierwöchiges und ein Faktoren tragen bekanntermaßen zur anti- D-53175 Bonn einwöchiges Dosierungsschema für die thrombotischen Gesamtwirkung von Enoxa- Website: www.bfarm.de Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe bezüglich parin-Natrium bei. der Sicherheit und Wirksamkeit in 332 Pa- anzuzeigen. In prophylaktischen Dosen werden keine si- tienten, die sich elektiven Eingriffen bei Tu- gnifikanten Änderungen der aktivierten par- moren im Becken- und Bauchbereich un- 4.9 Überdosierung tiellen Thromboplastinzeit (aPTT) beobach- terzogen, verglichen. Die Patienten erhielten tet. Die Applikation von therapeutischen Anzeichen und Symptome Enoxaparin-Natrium (4.000 I. E. (40 mg) s. c.) Bei einer versehentlichen Überdosierung Dosen führte zur Verlängerung der Kontroll- täglich über einen Zeitraum von 6 bis von Enoxaparin-Natrium nach i. v., extra- werte der aPTT um das 1,5- bis 2,2-Fache 10 Tagen und anschließend randomisiert korporaler oder s. c. Verabreichung können bei maximaler Aktivität. für weitere 21 Tage entweder Enoxaparin- hämorrhagische Komplikationen auftreten. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Natrium oder Placebo. Eine bilaterale Phle- Bei oraler Anwendung selbst hoher Dosen Prävention venöser thromboembolischer bographie erfolgte zwischen dem 25. und ist eine Resorption von Enoxaparin-Natrium Erkrankungen bei einem chirurgischen Ein- 31. Tag oder früher, wenn Symptome einer unwahrscheinlich. griff venösen Thromboembolie auftraten. Die Patienten wurden 3 Monate lang nachbe- Therapiemaßnahmen • Verlängerte VTE-Prophylaxe nach erfolg- obachtet. Eine vierwöchige Enoxaparin- Die gerinnungshemmenden Wirkungen kön- tem ort hopädischen Eingriff Natrium-Prophylaxe nach einem chirurgi- nen durch langsame i. v. Injektion von Prot- In einer doppelblinden Studie zur verlän- schen Eingriff bei einem Tumor im Bauch- amin weitgehend neutralisiert werden. Die gerten Prophylaxe bei Patienten mit einer und Beckenbereich reduzierte signifikant Protamindosis hängt von der verabreichten Operation zum Hüftgelenksersatz erhielten die Inzidenz von phlebographisch nachge- Enoxaparin-Natrium-Dosis ab: 1 mg Prot- 179 Patienten ohne eine venöse thrombo- wiesenen Thrombosen im Vergleich zur ein- amin neutralisiert die gerinnungshemmen- embolische Erkrankung initial während des wöchigen Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe. de Aktivität von 100 I. E. (1 mg) Enoxaparin- Klinikaufenthalts s. c. 4.000 I. E. (40 mg) Der Anteil der venösen Thromboembolie Natrium, wenn Enoxaparin-Natrium in den Enoxaparin-Natrium und dann nach der am Ende der doppelblinden Phase betrug vorangegangenen 8 Stunden verabreicht Entlassung randomisiert 3 Wochen lang ent- 12,0 % (n = 20) in der Placebo-Gruppe und wurde. Eine Infusion von 0,5 mg Protamin weder einmal täglich s. c. 4.000 I. E. (40 mg) 4,8 % (n = 8) in der Enoxaparin-Natrium- pro 100 I. E. (1 mg) Enoxaparin-Natrium kann Enoxaparin-Natrium (n = 90) oder Placebo Gruppe; p = 0,02. Diese Differenz persis- angewendet werden, wenn Enoxaparin- (n = 89). Die Inzidenz einer TVT war wäh- tierte über die 3 Monate (13,8 % vs. 5,5 % Natrium mehr als 8 Stunden vor der Gabe rend der verlängerten Prophylaxe signifikant [n = 23 vs. 9], p = 0,01). Es traten keine von Protamin verabreicht wurde oder wenn niedriger für Enoxaparin-Natrium im Ver- Unterschiede bezüglich der Blutungsrate eine zweite Gabe von Protamin als erfor- gleich zu Placebo, es wurden keine Lungen- oder der Rate anderer Komplikationen derlich erachtet wird. Liegt die Injektion von embolien berichtet. Es traten keine schweren während der doppelblinden und der Follow- Enoxaparin-Natrium mehr als 12 Stunden Blutungen auf. up-Phase auf. zurück, ist eine Protamingabe möglicher- Die Wirksamkeitsdaten sind in der unten weise nicht mehr erforderlich. Allerdings stehenden Tabelle dargestellt. Prophylaxe venöser thromb oembolischer kann auch mit hohen Dosen von Protamin Erkrankungen bei Patienten mit einer aku- die Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium In einer zweiten doppelblinden Studie er- ten Erkrankung und voraussichtlich einge- nie vollständig neutralisiert werden (maxi- hielten 262 Patienten ohne VTE mit einer schränkter Mobilität mal etwa 60 %, siehe in der Fachinforma- Operation zum Hüftgelenksersatz initial wäh- In einer doppelblinden, multizentrischen tion der jeweiligen Protaminsalze). rend des Klinikaufenthalts s. c. 4.000 I. E. Studie mit Parallelgruppen wurden einmal (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach täglich 2.000 I. E. (20 mg) oder 4.000 I. E. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- der Entlassung randomisiert 3 Wochen (40 mg) Enoxaparin-Natrium s. c. mit einem SCHAFTEN lang entweder einmal täglich s. c. 4.000 I. E. Placebo zur TVT-Prophylaxe bei Patienten (40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 131) oder mit erheblich eingeschränkter Mobilität 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Placebo (n = 131). Wie in der ersten Studie während einer akuten Erkrankung (definiert Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrom- war die Inzidenz von VTE während der ver- in Laufdistanz < 10 Metern für ≤ 3 Tage) botisches Mittel, Heparingruppe, längerten Prophylaxe signifikant niedriger verglichen. In diese Studie eingeschlossen ATC-Code: B01 AB 05. für Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Pla- wurden Patienten mit Herzinsuffizienz cebo, sowohl in Bezug auf die Gesamt-VTE (NYHA-Klasse III oder IV), akutem Lungen- Wirkmechanismus (Enoxaparin-Natrium 21 [16 %] gegenüber versagen oder komplizierter chronischer Enoxaparin-Natrium ist ein NMH mit einem Placebo 45 [34,4 %]; p = 0,001) und die Atemwegsinsuffizienz, akuter Infektion oder mittleren Molekulargewicht von circa proximalen TVT (Enoxaparin-Natrium 8 [6,1 %] akutem Rheumaanfall, bei Vorliegen von 4.500 Dalton, bei dem die antithromboti- gegenüber Placebo 28 [21,4 %]; p = < 0,001). mindestens einem VTE-Risikofaktor (Alter schen und antikoagulativen Aktivitäten von Es wurde kein Unterschied hinsichtlich schwe- ≥ 75 Jahre, Tumorerkrankung, vorherige Standardheparin abgegrenzt werden können. Als Wirkstoff wird das Natriumsalz eingesetzt. In vitro weist Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-Xa-Aktivität (ca. 100 I. E./mg) und eine Enoxaparin-Natrium geringfügige Anti-IIa- oder Anti-Thrombin- 4.000 I. E. (40 mg) Placebo Aktivität (ca. 28 I. E./mg) auf, entsprechend einmal täglich s. c. einmal täglich s. c. einem Verhältnis von 3,6. Diese antikoagula- n (%) n (%) tive Aktivität wird über III (AT-III) vermittelt, was zur antithrombotischen Wir- Anzahl der behandelten Patienten 90 (100) 89 (100) kung beim Menschen führt. mit verlängerter Prophylaxe Gesamt-VTE 6 (6,6) 18 (20,2) Über die Anti-Xa/IIa-Wirkung hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungs- Gesamt-TVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2) hemmende Eigenschaften von Enoxaparin Proximale TVT (%) 5 (5,6)# 7 (8,8) bei Probanden und Patienten sowie in nicht *p-Wert versus Placebo = 0,008 klinischen Modellen identifiziert. Diese um- #p-Wert versus Placebo = 0,537 fassen die AT-III-abhängige Hemmung an- 8 021516-50193 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo Therapie der instabilen Angina Pectoris und Natrium Natrium des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts 2.000 I. E. (20 mg) 4.000 I. E. (40 mg) In einer großen, multizentrischen Studie einmal täglich s. c. einmal täglich s. c. erhielten 3.171 Patienten in der akuten n (%) n (%) n (%) Phase einer instabilen Angina Pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts Alle behandelten Patienten 287 (100) 291(100) 288 (100) zusammen mit 100 bis 325 mg Acetylsalicyl- während einer akuten säure (ASS) pro Tag randomisiert entweder Erkrankung Enoxaparin-Natrium 100 I. E./kg (1 mg/kg) Gesamt-VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) s. c. alle 12 Stunden oder unfraktioniertes Gesamt-TVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Standardheparin i. v. in einer aPTT-ange- passten Dosis. Die Patienten mussten über Proximale TVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) mindestens 2 bis maximal 8 Tage stationär VTE = Venöse Thromboembolien, einschließlich TVT, LE und Tod durch das thromboemboli- behandelt werden, bis zur klinischen Stabi- sche Ereignis lisierung, Revaskularisation oder Entlas- * p-Wert versus Placebo = 0,0002 sung. Die Patienten mussten bis zu 30 Ta- ge nachverfolgt werden. Im Vergleich zu Heparin führte Enoxaparin-Natrium zu ei- nem signifikant verminderten Auftreten des VTE, Adipositas, Varizen, Hormontherapie, (1,5 mg/kg) Enoxaparin-Natrium einmal täg- kombinierten Endpunkts für Angina Pecto- chronische Herz- oder Lungeninsuffizienz). lich s. c., (2) 100 I. E./kg (1 mg/kg) Enoxa- ris, Myokardinfarkt und Tod mit einer Re- parin-Natrium alle 12 Stunden s. c. oder (3) duktion von 19,8 % auf 16,6 % (relative Ri- Insgesamt wurden 1.102 Patienten in die einen i. v. Bolus (5.000 I. E.) Heparin mit an- sikoreduktion 16,2 %) am 14. Behandlungs- Studie aufgenommen, davon wurden tag. Diese Risikoreduktion wurde bis zum 1.073 Patienten behandelt. Die Therapie- schließender Dauerinfusion (um eine aPTT 30. Behandlungstag aufrechterhalten (von dauer betrug 6 bis 14 Tage (mediane Be- von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen). Ins- 23,3 % auf 19,8 %; relative Risikoreduktion handlungsdauer 7 Tage). gesamt 900 Patienten wurden in der Studie 15 %). Als einmal tägliche, s. c. Dosis von randomisiert und alle Patienten wurden be- 4.000 I. E. (40 mg) reduzierte Enoxaparin- handelt. Zusätzlich erhielten alle Patienten Signifikante Unterschiede bezüglich schwe- Natrium signifikant die Inzidenz von VTE im -Natrium (anhand der Prothrom- rer Blutungen traten nicht auf, trotz häufi- Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsda- binzeit angepasste Dosis, um eine INR von gerer Blutungen an der s. c. Injektionsstelle. 2,0 bis 3,0 zu erreichen), begonnen inner- ten sind in der oben stehenden Tabelle dar- Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokard- halb von 72 Stunden nach Initiation der gestellt. infarkts Enoxaparin-Natrium- oder der Standard- Nach etwa 3 Monaten nach Aufnahme in In einer großen, multizentrischen Studie er- heparintherapie und für 90 Tage fortgesetzt. die Studie blieb die Häufigkeit von VTE in hielten 20.479 Patienten mit akutem STEMI, Die Enoxaparin-Natrium- oder Standard- der Enoxaparin-Natrium-4.000-I. E.-Grup- die für eine fibrinolytische Therapie geeig- heparintherapie wurden über mindestens pe (40 mg) gegenüber der Placebo-Gruppe net waren, randomisiert entweder Enoxa- 5 Tage und bis zum Erreichen des Zielwerts signifikant niedriger. parin-Natrium als einmaligen i. v. Bolus mit INR für Warfarin-Natrium verabreicht. Beide Das Auftreten der Gesamt- und schwerer 3.000 I. E. (30 mg) und zusätzlich unmittel- Dosierungsschemata von Enoxaparin-Na- Blutungen betrug 8,6 % bzw. 1,1 % in der bar danach 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c., gefolgt Placebo-Gruppe, 11,7 % bzw. 0,3 % in der trium waren bezüglich der Risikoreduktion von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. alle 12 Stun- mit Enoxaparin-Natrium 2.000 I. E. (20 mg) von wiederkehrenden venösen Thrombo- den oder i. v. unfraktioniertes Heparin in einer behandelten Gruppe und 12,6 % bzw. 1,7 % embolien (TVT und/oder LE) äquivalent zur an die individuelle aPTT adjustierten Dosis in der mit Enoxaparin-Natrium 4.000 I. E. Standardheparintherapie. Die Wirksam- über 48 Stunden. (40 mg) behandelten Gruppe. keitsdaten sind in der unten stehenden Ta- Alle Patienten erhielten außerdem mindes- belle dargestellt. tens 30 Tage lang Acetylsalicylsäure. Das Therapie tiefer Venenthrombosen mit oder Dosierungsschema für Enoxaparin-Natrium ohne Lungenembolie Schwere Blutungen traten mit einer Häufig- wurde bei Patienten mit stark einge- In einer multizentrischen Studie mit Parallel- keit von 1,7 % in der Enoxaparin-Natrium- schränkter Nierenfunktion und bei älteren gruppen erhielten 900 Patienten mit akuter Gruppe 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal Patienten ≥ 75 Jahre adjustiert. Die s. c. TVT in den unteren Extremitäten mit oder täglich, 1,3 % in der Enoxaparin-Natrium- Enoxaparin-Natrium-Injektionen wurden bis ohne Lungenembolie bei stationärer Behand- Gruppe 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täg- zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder lung randomisiert entweder (1) 150 I. E./kg lich bzw. 2,1 % in der Heparin-Gruppe auf. über höchstens 8 Tage gegeben (je nach- dem, was zuerst eintraf). Bei 4.716 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt, bei Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin der die verblindete Studienmedikation als Natrium Natrium an aPTT antithrombotische Therapie eingesetzt wurde. 150 I. E./kg 100 I. E./kg angepasste Daher wurde bei Patienten unter Enoxapa- (1,5 mg/kg) einmal (1 mg/kg) zweimal i. v. Therapie rin-Natrium die perkutane Koronarinterven- täglich s. c. täglich s. c. tion ohne Absetzen von Enoxaparin-Natrium n (%) n (%) n (%) (keine Änderung der Medikation) gemäß Anzahl der behandelten 298 (100) 312 (100) 290 (100) dem durch vorangegangene Studien be- TVT-Patienten mit oder legten Dosierungsschema durchgeführt, d. h. ohne LE ohne zusätzliche Enoxaparin-Natrium-Ga- be, wenn die letzte s. c. Injektion weniger Gesamt-VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) als 8 Stunden vor der Ballondehnung ge- • Nur TVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) geben wurde, bzw. mit einem i. v. Bolus von 30 I. E./kg (0,3 mg/kg) Enoxaparin-Natrium, • Proximale TVT (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) wenn die letzte s. c. Injektion mehr als • LE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) 8 Stunden vor der Ballondehnung verabreicht wurde. 335808 VTE = venöse Thromboembolien (TVT mit/ohne LE) Enoxaparin-Natrium reduzierte im Vergleich * Die 95%igen Konfidenzintervalle für die Therapieunterschiede in den Gesamt-VTEs waren: zu unfraktioniertem Heparin signifikant die – Enoxaparin-Natrium einmal täglich versus Heparin (–3,0 bis 3,5), Inzidenz des primären kombinierten End- – Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden versus Heparin (–4,2 bis 1,7).

April 2020 punkts aus Tod jeglicher Ursache oder er- 021516-50193 9 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

neutem Myokardinfarkt in den ersten 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung 30 Tagen nach Randomisierung (9,9 % in Das Verteilungsvolumen der Anti-Xa-Aktivi- Allgemeine Merkmale der Enoxaparin-Natrium-Gruppe und 12,0 % tät von Enoxaparin-Natrium beträgt circa Die pharmakokinetischen Parameter von in der Gruppe unter unfraktioniertem Hepa- 4,3 Liter und ähnelt damit dem Blutvolumen. Enoxaparin-Natrium wurden vor allem an- rin), mit einer relativen Risikoreduktion um hand des zeitlichen Verlaufs der Anti-Xa- Biotransformation 17 % (p < 0,001). Aktivität und auch der Anti-IIa-Aktivität im Enoxaparin-Natrium wird überwiegend in Die Vorteile der Therapie mit Enoxaparin- Plasma ermittelt, in den empfohlenen Do- der Leber mittels Desulfatierung und/oder Natrium, die sich in mehreren Wirksam- sierungsbereichen nach einmaliger und Depolymerisation zu Molekülen mit gerin- keitsparametern äußerten, zeigten sich wiederholter s. c. und nach einmaliger i. v. gerem Molekulargewicht und deutlich ver- nach 48 Stunden, zu einer Zeit, in der das Injektion. Die Quantifizierung der pharma- ringerter biologischer Aktivität metabolisiert. relative Risiko, einen erneuten Myokardin- kokinetischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität farkt zu erleiden, im Vergleich zur Behand- wurde anhand der validierten amidolytischen Elimination lung mit unfraktioniertem Heparin um 35 % Methode durchgeführt. Enoxaparin-Natrium ist ein Wirkstoff mit reduziert (p < 0,001) war. geringer Clearance und einer mittleren Resorption Der positive Effekt von Enoxaparin-Natrium Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität von Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin- 0,74 l/h nach einer 6-stündigen i. v. Infusion auf den primären Endpunkt zeigte sich Natrium nach s. c. Injektion beträgt auf Basis von 150 I. E./kg (1,5 mg/kg). konstant in allen wichtigen Untergruppen, der Anti-Xa-Aktivität nahezu 100 %. Die Elimination verläuft augenscheinlich einschließlich nach Alter, Geschlecht, Loka- monophasisch, die Halbwertszeit beträgt lisation des Myokardinfarkts, Diabetes, Verschiedene Dosierungen und Zuberei- nach einmaliger s. c. Verabreichung etwa Myokardinfarkt in der Anamnese, Art des tungen und Dosierungsschemata können 5 Stunden und bis zu etwa 7 Stunden nach verwendeten Fibrinolytikums und Zeit bis angewendet werden. wiederholter Verabreichung. zum Beginn der Therapie mit der Studien- Die mittlere maximale Anti-Xa-Aktivität im Die renale Clearance aktiver Fragmente re- medikation. Plasma wird 3 bis 5 Stunden nach s. c. In- präsentiert circa 10 % der verabreichten Dosis Es gab einen signifikanten Behandlungs- jektion beobachtet und erreicht Anti-Xa- Aktivitäten von ungefähr 0,2, 0,4, 1,0 bzw. und die renale Gesamt-Clearance aktiver vorteil zugunsten von Enoxaparin-Natrium und nicht aktiver Fragmente liegt bei 40 % im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin bei 1,3 Anti-Xa-I. E./ml nach einer einzelnen s. c. Gabe von 2.000 I. E., 4.000 I. E., 100 I. E./kg der Dosis. Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen bzw. 150 I. E./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg nach Randomisierung einer perkutanen Merkmale verschiedener Patientengruppen und 1,5 mg/kg). Koronarintervention unterzogen (relative Ältere Patienten Risikoreduktion um 23 %) oder medikamen- Ein i. v. Bolus von 3.000 I. E. (30 mg), unmittel- Auf Grundlage der Ergebnisse populations- tös behandelt wurden (relative Risikoreduktion bar gefolgt von 100 I. E./kg (1 mg/kg) s. c. pharmakokinetischer Analysen zeigt das um 15 %; Interaktionstest: p = 0,27). alle 12 Stunden, führt zu einem initialen kinetische Profil von Enoxaparin-Natrium Die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts Maximalwert des Anti-Xa-Spiegels von bei älteren Patienten keine Unterschiede zu jüngeren Patienten, sofern die Nierenfunk- aus Tod, erneutem Myokardinfarkt oder in- 1,16 I. E./ml (n = 16) und einer durchschnitt- tion normal ist. Da jedoch die Nierenfunk- trakranieller Blutung nach 30 Tagen (als Maß lichen Exposition entsprechend 88 % des tion im Alter bekanntermaßen abnimmt, für den klinischen Gesamtvorteil) war in der Spiegels im Steady State. Der Steady State kann bei älteren Patienten die Elimination Enoxaparin-Natrium-Gruppe (10,1 %) signi- wird am zweiten Tag der Behandlung erreicht. von Enoxaparin-Natrium verringert sein fikant (p < 0,0001) niedriger als in der Heparin- Nach wiederholter s. c. Verabreichung von (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Gruppe (12,2 %), was eine Reduktion des re- 4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich bzw. lativen Risikos um 17 % zugunsten der Be- 150 I. E./kg (1,5 mg/kg) einmal täglich wird Eingeschränkte Leberfunktion handlung mit Enoxaparin-Natrium darstellt. der Steady State bei Probanden am 2. Tag In einer Studie mit Patienten mit fortge- Die Häufigkeit schwerer Blutungen nach erreicht, wobei das durchschnittliche Ex- schrittener Leberzirrhose, die mit Enoxapa- 30 Tagen war signifikant höher (p < 0,0001) positionsverhältnis etwa 15 % höher als nach rin-Natrium 4.000 I. E. (40 mg) einmal täg- in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (2,1 %) einer Einzelgabe ist. lich behandelt wurden, wurde eine Abnah- gegenüber der Heparin-Gruppe (1,4 %). Es Nach wiederholter s. c. Verabreichung von me der maximalen Anti-Xa-Aktivität in Zu- gab eine höhere Inzidenz von gastrointesti- 100 I. E./kg (1 mg/kg) zweimal täglich wird sammenhang mit der zunehmenden Schwere nalen Blutungen in der Enoxaparin-Natrium- der Steady State zwischen dem 3. und 4. Tag einer Leberfunktionsstörung (gemessen Gruppe (0,5 %) gegenüber der Heparin- erreicht, wobei die durchschnittliche Expo- nach den Child-Pugh-Kategorien) gebracht. Gruppe (0,1 %), während die Inzidenz der sition etwa 65 % höher als nach einer Einzel- Dieser Abfall wurde primär dem verminderten intrakraniellen Blutungen in beiden Gruppen gabe ist. Die mittleren Spitzen- bzw. Tal- AT-III-Level und sekundär der reduzierten ähnlich war (0,8 % Enoxaparin-Natrium- spiegel der Anti-Xa-Aktivität betragen circa Synthese von AT-III bei Patienten mit ein- geschränkter Leberfunktion zugeschrieben. Gruppe versus 0,7 % mit Heparin). 1,2 I. E./ml bzw. 0,52 I. E./ml. Der günstige Effekt von Enoxaparin-Natrium Das Injektionsvolumen sowie der Dosie- Eingeschränkte Nierenfunktion auf den primären Endpunkt, der während rungsbereich von 100 bis 200 mg/ml ha- Im Steady State wurde eine lineare Korrela- der ersten 30 Tage beobachtet wurde, blieb ben keine Auswirkungen auf die Pharma- tion zwischen der Plasma-Clearance der auch in der 12-monatigen Nachbeobach- kokinetik in Probanden. Anti-Xa-Aktivität und der Kreatinin-Clea- tungsperiode erhalten. rance beobachtet, was auf eine verringerte Die Pharmakokinetik von Enoxaparin-Natri- Clearance von Enoxaparin-Natrium bei Pa- um verhält sich augenscheinlich linear über Eingeschränkte Leberfunktion tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion den empfohlenen Dosisbereich. Die intra- Basierend auf Literaturdaten scheint die Ver- hinweist. Die Anti-Xa-Exposition, gemes- und interindividuelle Variabilität bei Patien- wendung von Enoxaparin-Natrium 4.000 I. E. sen als AUC, ist leicht erhöht bei leicht ten ist gering. Nach wiederholter s. c. Ver- (40 mg) bei zirrhotischen Patienten (Child- (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) bzw. abreichung erfolgt keine Akkumulation. Pugh-Klasse B – C) sicher und wirksam zur mäßig (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) Verhinderung einer Pfortaderthrombose. Es Die Plasmaaktivität gegen Faktor IIa ist eingeschränkter Nierenfunktion im Steady ist zu beachten, dass die Literaturstudien nach s. c. Anwendung circa 10-mal geringer State nach wiederholter s. c. Gabe von möglicherweise Einschränkungen unterliegen. als die Anti-Xa-Aktivität. Die mittlere maximale 4.000 I. E. (40 mg) einmal täglich. Bei Pa- Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Anti-IIa-Aktivität wird circa 3 bis 4 Stunden tienten mit stark eingeschränkter Nieren- ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein nach s. c. Injektion beobachtet und erreicht funktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) erhöhtes Blutungspotenzial aufweisen (sie- nach wiederholter Gabe von 100 I. E./kg ist die AUC im Steady State nach wieder- he Abschnitt 4.4) und bei Patienten mit Zir- (1 mg/kg) zweimal täglich bzw. 150 I. E./kg holter s. c. Gabe von 4.000 I. E. (40 mg) rhose (Child-Pugh-Klasse A, B und C) keine (1,5 mg/kg) einmal täglich Werte von einmal täglich um durchschnittlich 65 % signi- Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden. 0,13 I. E./ml bzw. 0,19 I. E./ml. fikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 10 021516-50193 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

Hämodialyse i. v. (Bolus-)Injektion (nur bei akutem STEMI) Clexane multidose 100.000 I. E. Enoxaparin-Natrium in einer einmaligen Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen (1000 mg)/10 ml Injektionslösung und Dosis von 25, 50 oder 100 I. E./kg (0,25, als den in Abschnitt 4.2 genannten Arznei- Clexane multidose 100.000 I. E. 0,50 oder 1,0 mg/kg) i. v. appliziert ähnelt mitteln gemischt werden. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung den pharmakokinetischen Parametern der 10 ml Injektionslösung in einer Durchstech- Kontrollgruppe, allerdings war die AUC 6.3 Dauer der Haltbarkeit flasche (Typ I Glas) mit Gummistopfen (Chlor- zweifach höher im Vergleich zur Kontrolle. Clexane butyl). Packungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen. Gewicht Fertigspritzen Nach wiederholter s. c. Gabe von 150 I. E./kg 3 Jahre. Es werden möglicherweise nicht alle Pa- (1,5 mg/kg) einmal täglich ist die mittlere Verdünnte Lösung ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. AUC der Anti-Xa-Aktivität im Steady State bei Verdünnte Lösung sollte unmittelbar ver- adipösen Probanden (BMI 30 – 48 kg/m 2) wendet werden. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen geringfügig größer als bei nicht adipösen für die Beseitigung und sonstige Clexane multidose Kontrollpersonen, während die maximale Hinweise zur Handhabung Durchstechflaschen Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erhöht ist. 2 Jahre. Clexane Die gewichtsadjustierte Clearance nach Die Fertigspritze kann sofort verwendet s. c. Gabe ist bei adipösen Patienten erniedrigt. Nach Anbruch Die chemische und physikalische Stabilität werden. Art der Anwendung siehe Ab- Bei Gabe einer nicht an das Körpergewicht nach Anbruch wurde für 28 Tage bei 25 °C schnitt 4.2. adjustierten Dosis war die Anti-Xa-Exposition nachgewiesen. Nur klare, farblose bis gelblich gefärbte nach einmaliger s. c. Dosis von 4.000 I. E. Lösungen verwenden. (40 mg) bei Frauen mit niedrigem Körper- Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arz- Die Fertigspritzen werden mit automati- gewicht (< 45 kg) um 52 % und bei Män- neimittel nach Anbruch höchstens 28 Tage schem Sicherheitssystem bereitgestellt. nern mit niedrigem Körpergewicht (< 57 kg) bei 25 °C aufbewahrt werden. Andere Auf- um 27 % größer als bei normalgewichtigen bewahrungszeiten oder -bedingungen nach Hinweise zur Handhabung befinden sich in Kontrollpersonen (siehe Abschnitt 4.4). Anbruch liegen in der Verantwortung des der Gebrauchsinformation. Anwenders. Pharmakokinetische Wechselwirkungen Jede Fertigspritze ist nur zur Einmalanwen- Verdünnte Lösung Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden dung bestimmt. Nicht verwendetes Arznei- Verdünnte Lösung sollte unmittelbar ver- keine pharmakokinetischen Wechselwir- mittel oder Abfallmaterial ist entsprechend wendet werden. kungen zwischen Enoxaparin-Natrium und den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Thrombolytika beobachtet. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen Clexane multidose für die Aufbewahrung Art der Anwendung siehe unter Abschnitt 4.2. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nur klare, farblose bis gelbliche Lösungen Clexane verwenden. Studien zur Toxizität bei Ratten und Hunden Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. mit 15 mg/kg/Tag s. c. über 13 Wochen und Hinweise zur Handhabung befinden sich in bei Ratten und Affen mit 10 mg/kg/Tag s. c. Clexane multidose der Gebrauchsinformation. Nicht über 25 °C lagern. oder i. v. über 26 Wochen ergaben neben Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall- der gerinnungshemmenden Wirkung von Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch siehe unter Abschnitt 6.3. material ist entsprechend den nationalen Enoxaparin-Natrium keine Hinweise auf un- Anforderungen zu beseitigen. erwünschte Wirkungen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Enoxaparin-Natrium erwies sich in In-vitro - 7. INHABER DER ZULASSUNG Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml, Tests als nicht mutagen, einschließlich Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Ames-Test sowie Test auf Vorwärtsmutationen und Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis, 65926 Frankfurt am Main bei Lymphomzellen der Maus, und ohne Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml, klastogene Aktivität auf Grundlage eines Postanschrift: Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik, Postfach 80 08 60 In-vitro -Chromosomenaberrationstests an Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis: 65908 Frankfurt am Main Lymphozyten vom Menschen sowie dem Injektionslösung in einer Fertigspritze (Glas Chromosomenaberrationstest am Knochen- Typ I) mit Gummistopfen (Chlorbutyl und Telefon: 0800 52 52 010 mark von Ratten in vivo . Brombutyl) und Injektionsnadel (mit auto- E-Mail: [email protected] TM Studien bei trächtigen Ratten und Kanin- matischem Sicherheitssystem ERIS ). chen bei s. c. Enoxaparin-Natrium-Dosen Packungen mit 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 und 8. ZULASSUNGSNUMMERN von bis zu 30 mg/kg/Tag gaben keinen An- 100 Fertigspritzen und Bündelpackungen mit 9 × 10, 100 × 10 und 200 × 10 Fertig- Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Injektions- halt für eine teratogene Wirkung oder Feto- spritzen. lösung in einer Fertigspritze toxizität. Enoxaparin-Natrium zeigte bei 15854.00.00 männlichen und weiblichen Ratten in s. c. Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml, Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keine Aus- Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml, Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik Injek- wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml: tionslösung in einer Fertigspritze oder die Reproduktionsleistung. Injektionslösung in einer graduierten Fertig- 16071.00.00 spritze (Glas Typ I) mit Gummistopfen (Chlor- Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis butyl und Brombutyl) und Injektionsnadel (mit 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Injektionslösung in einer Fertigspritze automatischem Sicherheitssystem ERIS TM ). 32766.00.00 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Packungen mit 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, Clexane 50 und 100 Fertigspritzen und Bündelpa- Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Injek- Wasser für Injektionszwecke. ckungen mit 3 × 10 und 9 × 10 Fertigspritzen. tionslösung in einer Fertigspritze 15854.01.00 Clexane multidose Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Benzylalkohol, Injektionslösung und Clexane multidose Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Injek- Wasser für Injektionszwecke. 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Praxis Injektions- tionslösung in einer Fertigspritze

335808 lösung 16071.01.00 6.2 Inkompatibilitäten 5 ml Injektionslösung in einer Durchstech- flasche (Typ I Glas) mit Gummistopfen (Chlor- Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis s. c. Injektion butyl). Injektionslösung in einer Fertigspritze

April 2020 Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen. Packungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen. 32766.01.00 021516-50193 11 FACHINFORMATION Clexane ® Clexane ® multidose

Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml Injek- 11. VERKAUFSABGRENZUNG tionslösung in einer Fertigspritze Verschreibungspflichtig. 40759.00.00 Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml Injek- tionslösung in einer Fertigspritze 40759.01.00 Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml Injek- tionslösung in einer Fertigspritze 40759.02.00 Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Injektionslösung 99843.00.00 Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Injektionslösung 99844.00.00 Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung 99850.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml und Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Injektions- lösung in einer Fertigspritze: Datum der Erteilung der Zulassungen: 18.01.1989 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sungen: 03.01.2012 Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Klinik und Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Klinik Injektionslösung in einer Fertigspritze: Datum der Erteilung der Zulassungen: 14.02.1989 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sungen: 03.01.2012 Clexane 2.000 I. E. (20 mg)/0,2 ml Praxis und Clexane 4.000 I. E. (40 mg)/0,4 ml Praxis Injektionslösung in einer Fertigspritze: Datum der Erteilung der Zulassungen: 16.10.1997 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sungen: 03.01.2012 Clexane 6.000 I. E. (60 mg)/0,6 ml, Clexane 8.000 I. E. (80 mg)/0,8 ml und Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1 ml Injek- tionslösung in einer Fertigspritze: Datum der Erteilung der Zulassungen: 03.05.2001 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sungen: 07.12.2010 Clexane multidose 50.000 I. E. (500 mg)/5 ml Injektionslösung und Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Injektionslösung Datum der Erteilung der Zulassungen: 29.02.2000 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sungen: 07.12.2010 Clexane multidose 100.000 I. E. (1000 mg)/10 ml Praxis Injektionslösung Datum der Erteilung der Zulassung: 24.06.2003 Zentrale Anforderung an: Datum der letzten Verlängerung der Zulas- Rote Liste Service GmbH sung: 07.12.2010 Fachinfo-Service

10. STAND DER INFORMATION Mainzer Landstraße 55 April 2020 60329 Frankfurt 12 021516-50193