Développement De Réactions D'hydratation D'alcynes Possédant Un Groupement Fluoré À La Position Propargylique Catalysées À L'or

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Développement de réactions d'hydratation d'alcynes possédant un groupement fluoré à la position propargylique catalysées à l'or

Mémoire

Mélissa Cloutier

Maîtrise en chimie - avec mémoire Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

Développement de réactions d’hydratation d’alcynes possédant un groupement fluoré à la position propargylique catalysées à l’or

Mémoire

Mélissa Cloutier

Sous la direction de :

Jean-François Paquin

Résumé

La catalyse à l’or a retenu l’attention ces dernières années à cause de la capacité de cet atome d’activer les alcynes en vue d’une attaque nucléophile, dans des conditions douces, en présence d’autres groupements fonctionnels. Des effets relativistes seraient à l’origine de certaines propriétés uniques de l’or. Si le produit de Markovnikov est généralement obtenu lorsque la réaction d’addition est effectuée sur des alcynes terminaux, l’utilisation d’alcynes internes mène à la formation de régioisomères. Ce problème de régiosélectivité peut être, complètement ou partiellement, résolu en utilisant, entre autres, des groupements électroattracteurs à l’une des positions propargyliques. Dans le cadre de ses travaux, la réactivité de substrats portant un groupement fluoré en position propargylique a été explorée. Ici, l’attaque nucléophile se fera de manière préférentielle au carbone de l’alcyne distal du groupement fluoré, faisant office de groupement électroattracteur.

Le premier projet porte sur la réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or pour la formation de cétone α-CF3 et α-SF5, respectivement. Les groupements fluorés, étant électroattracteurs, jouent le rôle du groupement directeur pour ces transformations et mènent à l’obtention d’un seul régioisomère. De plus, ces travaux représentent le premier exemple d’utilisation d’alcynes-

CF3 et -SF5 en catalyse à l’or.

Basé sur des travaux antérieurs, le second projet porte sur la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés, ayant donc un substituant difluorométhylène à la position propargylique, catalysée à l’or. Cette étude a permis de déterminer l’influence du groupement fluoré, soit le fragment difluorométhylène, comme étant celui qui dirige l’attaque nucléophile, formant un β,β-difluoroester comme seul régioisomère. La transformation présente une régiosélectivité parfaite et l’origine de cette sélectivité a été étudiée par DFT.

iii

Abstract

Gold catalysis attracted a lot of attention in the past few years for its ability to selectively activate alkynes over other functionalities towards nucleophilic attack under mild reaction conditions. Relativistic effects would be at the root of those unique properties of gold. While the Markovnikov product is typically obtained when performing reaction on terminal alkynes, the use of internal alkynes generally leads to the formation of regioisomeric mixtures. This regioselectivity issue can be completely or partially solved using electron- withdrawing groups at one of the propargylic positions. In that context, the reactivity of alkynes bearing a fluorinated group at the propargylic position have been explored. During this work, we observed that the nucleophilic attacked preferentially at the carbon distal to the fluorinated group, the latter acting as a strong electron-withdrawing fragment.

The first project involves the gold-catalyzed hydration of trifluoromethylated and pentafluorosulfanylated alkynes for the synthesis of α-CF3 et α-SF5 ketones, respectively. In this case, the CF3 and SF5 groups, strong electron-withdrawing fragments, act as the directing groups. This led to the formation of only one regioisomer. Notably, this transformation represents the first use of CF3- and SF5-alkynes in gold catalysis.

The second project concerns the gold-catalyzed hydroalkoxylation of gem-difluorides haloalkynes with a difluoromethylene substituent at the propargylic position. The formation of β,β-difluoroester, as only the only regioisomer, was observed. This showed the strong influence of the fluorinated group, the difluoromethylene fragment, as the directing group. DFT calculations were performed and suggested that this unusual regioselectivity originated from the significant electronic bias imposed by the difluoromethylene unit.

Table des matières

Résumé ...... iii Abstract ...... iv Table des matières ...... v Liste des schémas ...... vii Liste des figures ...... ix Liste des tableaux ...... x Liste des abréviations ...... xi Remerciements ...... xiv Introduction ...... 1 Les composés organofluorés ...... 1 Histoire du fluor ...... 1 Le fluor………………………………………………………………………………….2 Le lien carbone-fluor ...... 3 Applications des composés organofluorés ...... 5 Les groupements fluorés ...... 8 Création d’un lien C-F ...... 11 Réaction de mono- et difluoration ...... 11 Réaction de trifluorométhylation ...... 13 Réaction de pentafluorosulfanylation...... 14 Catalyse par les métaux π-acide ...... 18 Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée par métaux π-acides ...... 19 Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée à l’or ...... 24 Objectifs de la maîtrise ...... 31 1. Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5 ...... 34 1.1 Synthèse d’alcynes terminaux...... 34 1.2 Trifluorométhylation d’alcynes ...... 39 1.2.1 Trifluorométhylation d’alcynes fonctionnalisés ...... 40 1.2.2 Trifluorométhylation d’alcynes terminaux ...... 45 1.2.3 Résultats et discussions – Alcyne-CF3 ...... 51 1.3 Pentafluorosulfanylation d’alcynes ...... 55 1.3.1 Pentafluorosulfanylation d’alcyne terminaux ...... 55 1.3.2 Résultats et discussion – Alcynes-SF5 ...... 56 1.4 Synthèse de cétones α-CF3 ...... 58 1.4.1 Substitution nucléophile ...... 58 1.4.2 Trifluorométhylation électrophile...... 59 1.4.3 Trifluorométhylation radicalaire...... 60 1.4.4 Hydratation d’aryl(trifluorométhyl)alcynes ...... 71 1.5 Synthèse de cétones α-SF5 ...... 73 1.6 Résultats et discussion ...... 75 1.6.1 Hydratation des alcynes-CF3 ...... 76 1.6.2 Hydratation des alcynes-SF5 ...... 83 1.7 Transformations subséquentes ...... 87 1.8 Conclusion ...... 92 1.9 Partie expérimentale ...... 92

1.9.1 General information ...... 92 1.9.2 General procedure for the synthesis of terminal alkynes ...... 93 1.9.3 General procedure C for the synthesis of trifluoromethylated alkynes ...... 103 1.9.4 General procedure D for the synthesis of pentafluorosulfanyled alkynes .... 110 1.9.5 General procedure E for the synthesis of α-trifluoromethyl ketones ...... 114 1.9.6 General procedure F for the synthesis of α-pentafluorosulfanyl ketones ..... 121 1.9.7 Subsequent reactions ...... 126 2. Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem- difluorés ...... 131 2.1 Introduction ...... 131 2.1.1 Hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques ...... 131 2.1.2 Hydratation d’haloalcynes ...... 132 2.2 Résultats et discussion ...... 138 2.2.1 Synthèse des haloalcynes...... 138 2.2.2 Optimisation ...... 141 2.2.3 Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ...... 147 2.2.4 Transformations subséquentes ...... 150 2.3 Conclusion ...... 154 2.4 Partie expérimentale ...... 154 2.4.1 General information ...... 154 2.4.2 General procedures for the synthesis of haloalkyne gem-difluorides ...... 155 2.4.3 General procedures for the synthesis of other haloalkyne gem-difluorides . 192 2.4.4 General procedure for the gold-catalyzed hydroalcoxylation of haloalkyne gem-difluorides...... 199 2.4.5 Subsequent reactions ...... 208 Conclusion et travaux futurs ...... 210 Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5 ...... 210 Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés ...... 210 Travaux futurs ...... 211 Bibliographie ...... 213

Liste des schémas

Schéma i.1. Réaction et mécanisme d’addition radicalaire du SF5Cl sur des insaturations carbonées ...... 16 Schéma i.2. Synthèse de pentafluorothiobenzènes ...... 17 Schéma i.3. Activation des allènes, des alcènes et des alcynes par des métaux π-acides .... 19 Schéma i.4. Hydratation d’un alcyne par oxymercuration pour la formation du produit Markovnikov ...... 20 Schéma i.5. Hydratation indirecte d’un alcyne par hydroboration/oxydation pour la formation du produit anti-Markovnikov ...... 20 Schéma 1.1. Diverses méthodes pour la synthèse d’alcynes terminaux ...... 36 Schéma 1.2. Synthèse des alcynes terminaux...... 38 Schéma 1.3. Exemples de réactions subséquentes sur des (trifluorométhyl)alcynes ...... 39 Schéma 1.4. Trifluorométhylation d’acétylides de lithium ...... 41 Schéma 1.5. Trifluorométhylation d’alcynyltrifluoroborates ...... 43 Schéma 1.6. Trifluorométhylation d’acétylides de cuivre ...... 44 Schéma 1.7. Trifluorométhylation d’acides arylpropioliques par réaction de décarboxylation ...... 45 Schéma 1.8.Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ...... 46 Schéma 1.9. Mécanisme proposé pour la trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ...... 47 Schéma 1.10. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le CuCF3 comme source nucléophile de CF3 ...... 48 Schéma 1.11. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant les réactifs d’Umemoto et de Togni comme source électrophile de CF3...... 49 Schéma 1.12. Trifluorométhylation photocatalysée d’alcynes terminaux utilisant le CF3I comme source de CF3 ...... 50 Schéma 1.13. Trifluorométhylation oxydative directe d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3 ...... 50 Schéma 1.14. Méthodes testées pour la synthèse de (trifluorométhyl)alcynes ...... 52 Schéma 1.15. Alcynes trifluorométhylés synthétisés pour l’étude de la réaction d’hydratation catalysée à l’or ...... 54 Schéma 1.16. Conditions des réactions de couplage et de trifluorométhylation d’alcynes terminaux ...... 55 Schéma 1.17. Synthèse d’alcynes pentafluorosulfanylés via des réactions d’addition radicalaire et de déshydrochloration ...... 56 Schéma 1.18. Alcynes pentafluorosulfanylés synthétisés pour l’étude de l’hydratation catalysée à l’or ...... 57 Schéma 1.19. Synthèse de cétones α-CF3 par réaction de substitution nucléophile ...... 59 Schéma 1.20. Décarboxylation d’acides carboxyliques vinyliques et propargyliques...... 60 Schéma 1.21. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcènes par addition radicalaire à l’aide de différentes sources de CF3 ...... 64 Schéma 1.22. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par photocatalyse à l’iridium ...... 65 Schéma 1.23. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par catalyse au cuivre. 66

vii

Schéma 1.24. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’éthers d’énol silylés par photocatalyse au ruthénium et catalyse au cuivre ...... 68 Schéma 1.25. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’énolates de lithium, de titane et de zinc par addition radicalaire du CF3I...... 69 Schéma 1.26. Synthèse de cétones α-CF3 à partir de triflates d’énol à l’aide de différents initiateurs de radicaux ...... 70 Schéma 1.27. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes par catalyse à l’argent et photocatalyse à l’iridium ...... 71 Schéma 1.28. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes-CF3 par réaction d’hydratation avec différents acides ou métaux ...... 73 Schéma 1.29. Voies de synthèse pour des composés carbonylés α-SF5 ...... 75 Schéma 1.30. Synthèse des catalyseurs d’or (JohnPhos)AuCl et (Ph3P)AuCl ...... 76 Schéma 1.31. Réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés catalysée à l’or ...... 82 Schéma 1.32. Hydratation d’alcynes pentafluorosulfanylés catalysée à l’or ...... 84 Schéma 1.33. Comparaison de la réaction d’hydratation d’alcynes-[F] utilisant la catalyse à l’or ou à l’aide de l’acide sulfurique ...... 86 Schéma 1.34. Mécanisme de la réaction d’hydratation/hydroalcoxylation catalysée à l’or sur des alcynes fluorés ...... 87 Schéma 1.35. Transformations subséquentes sur des cétones α-CF3 et α-SF5 ...... 90 Schéma 2.1. Réaction d’hydroalcoxylation sur des gem-difluorés propargyliques catalysée à l’or ...... 132 Schéma 2.2. Exemples d’utilisation de cétones α-halogénées dans la synthèse totale de produits naturels ...... 134 Schéma 2.3. Réaction d’hydratation d’haloalcynes catalysée à l’or ...... 137 Schéma 2.4. Synthèse des haloalcynes gem-difluorés ...... 140 Schéma 2.5. Substrats déchus pour la synthèse d’haloalcynes gem-difluorés ...... 141 Schéma 2.6. Étendue de la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés .... 148 Schéma 2.7. Transformations subséquentes sur des β,β-difluoroesters ...... 152 Schéma c.1. Possibles projets futurs de la catalyse à l’or pour l’hydrofonctionnalisation des gem-fluorures propargyliques ...... 212

viii

Liste des figures

Figure i.1. Exemples de composés naturels fluorés...... 5 Figure i.2. Exemples de médicaments avec des groupements fluorés dans leur structure ..... 6 Figure i.3. Exemples de molécules fluorées dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux ...... 7 Figure i.4. Exemples de composés difluorométhylés dans les domaines pharmaceutique et agrochimique ...... 8 Figure i.5. Exemples de composés trifluorométhylés en essais cliniques en phase II et III ... 9 Figure i.6. Exemples de composés pentafluorosulfanylés dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux ...... 11 Figure i.7. Réactifs de fluoration nucléophile commerciaux...... 12 Figure i.8. Réactifs de fluoration électrophile commerciaux ...... 13 Figure i.9. Réactifs de trifluorométhylation électrophiles ...... 14 Figure 2.1. Modélisation par DFT (BD96/def2-RZVP) des complexes π entre le catalyseur d’or et des substrats propargyliques...... 147

Liste des tableaux

Tableau i.1. Constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*) de groupements fonctionnels fluorés et non fluorés ...... 4 Tableau i.2. Comparaison des propriétés des groupements CF3 et SF5 ...... 10 Tableau 1.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or ...... 77 Tableau 1.2. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or ...... 79 Tableau 1.3. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-SF5 catalysée à l’or ...... 83 Tableau 1.4. Optimisation de la réaction d’amination réductrice passant par la réduction de l’imine ...... 91 Tableau 2.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ...... 143 Tableau 2.2. Effet d’additifs sur la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or ...... 144 Tableau 2.3. Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or avec divers alcools ...... 145 Tableau 2.4. Optimisation de la réaction d’hydrolyse ...... 153

Liste des abréviations

Ac Acétyle ADDP 1,1’-(Azodicarbonyl)dipiperidine APPI Atmopheric presssure photoionisation (Photo-ionisation à pression atmosphérique) aq. Aqueux Ar Aryle ATR Attenuated total reflectance (Réflectance totale atténué) AIBN Azobisisobutyronitrile Boc Tert-butoxycarbonyle Bn Benzyle bpy 2,2’-Bipyridine Bu Butyle Bz Benzoyle cat. Catalytique Cbz Carboxybenzyle Conc. Concentration DAST N,N-diéthyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine DBU 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undéc-7-ène DCE 1,2-Dichloroéthane DCM Dichlorométhane DeoxoFluor® N,N-bis(2-méthoxyéthyl)-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine DFT Density functionnal theory (Théorie de la fonctionnelle de densité) DMF N,N-diméthylformamide DMP Periodiane de Dess-Martin DMSO Diméthylsulfoxyde DRX Diffraction des rayons X équiv. Équivalent Et3B Triéthylborane ESI Electrospray ionisation (Ionisation par électronébuliseur) Et Éthyle NFSI N-Fluorobenzènesulfonimide Fluolead (4-(tert-butyl)-2,6-diméthylphényl)trifluoro- λ4-sulfanamine AQN Hydroquindine (anthraquinone-1,4-diyl) diéther HRMS High resolution mass spectroscopy (Spectrométrie de masse à haute résolution) IBX Acide-2-iodobenzoïque IR Infrarouge JohnPhos 2-(Di-t-butylphosphino)biphényle Langlois CF3SO2Na ou trifluorométhanesulfonate de sodium Me Méthyle Me-DAST N,N-diméthyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamine min. Minute m. p. Melting point (Point de fusion) NBS N-Bromosuccinimide

NCS N-Chlorosuccinimide NIS N-Iodosuccinimide NMR Nuclear magnetic resonance (Résonance magnétique nucléaire) Ph Phényle phen 1,1-Phénanthroline PPTS p-Toluènesulfonate de pyridium Pr Propyle Rend. Rendement Ruppert-Prakash TMSCF3 ou Triméthyl(trifluorométhyl)silane RMN Résonance magnétique nucléaire TBAF Fluorure de tétra-n-butylammonium TMPP Tris(2,4,6-triméthoxyphényl)phosphine TMS Triméthylsilyle Selectfluor® 1-Chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octane bis(tétrafluoroborate) SET single-electron transfert (Transfert d’un electron) TBHP Tert-butyl hydroperoxide Temp. Température THF Tétrahydrofurane Tf Triflyle ou Trifluorométhanesulfonyle TFA Acide trifluoroacétique TFE 2,2,2-Trifluoroéthanol TMEDA N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine Ts Tosyle ou p-Toluènesulfonyle Togni I 3,3-Diméthyl-1-(trifluorométhyl)-1,2-benziodoxile Togni II 1-Trifluorométyl-1,1-benzioxol-3-(1H)-one Umemoto 5-(Trifluorométhyl)dibenzothiophénium trifluorométhanesulfonate 5-(Trifluorométhyl)dibenzothiophénium tétrafluoroboronate Diphényl(trifluorométhyl)sulfonium trifluorométhanesulfonate XtalFluor-E® Tétrafluoroborate de N,N-diéthyl-S,S-difluorosulfiliminium XtalFluor-M® Tétrafluoroborate de difluoro(morpholino)sulfonium

xii

La théorie, c’est quand on sait tout et que rien de fonctionne. La pratique, c’est quand tout fonctionne et que personne ne sait pourquoi. Ici, nous avons réuni théorie et pratique : Rien ne fonctionne et personne ne sait pourquoi…

- Albert Einstein

xiii

Remerciements

La décision d’entreprendre des études supérieures peut être difficile. Une multitude d’obstacles peut se dresser en cours de route et ce, avant même d’entrer dans le laboratoire où, pendant près de deux années, tu vas poursuivre tes recherches. N’ayant pas été encouragée à faire des études universitaires, ma décision d’entreprendre des études graduées à sidérer plus d’un. Je recommande à tous et chacun de suivre votre voie, de trouver une profession qui vous donnera une motivation de vous lever chaque matin, de continuellement transformer votre travail en une passion que vous pouvez améliorer à tous les jours et de ne jamais laisser quelqu’un ou quelque chose vous arrêtez dans le but que vous vous êtes fixé.

Mes premiers remerciements vont directement à Jean-François Paquin, mon directeur de recherche, qui m’a permis non seulement d’effectuer mes recherches au sein de son laboratoire, mais également de me donner le goût de continuer mes études dans le domaine de la chimie et dans le monde de la recherche. Tu m’as donné ma première chance de faire un pas dans ce monde bien particulier durant l’été 2015 au sein de ton laboratoire et m’a permis d’être en contact avec la compagnie OmegaChem. Grâce à tes conseils, ton savoir incommensurable et ta compréhension, j’ai effectué mes études graduées sous ta supervision avec joie et enthousiasme.

Un merci spécial à mes superviseurs, soit Jean-Denys Hamel, étudiant au doctorat au sein du groupe du professeur Jean-François Paquin, et Stephen Jackson, scientifique senior chez OmegaChem, qui m’ont formé et permis de devenir la scientifique que je suis. Pour Jean- Denis, que je n’ai jamais été capable de t’appeler par ton surnom, tu m’as vu grandir au sein de ce vaste monde qu’est la recherche. Merci de ta patience et ton indulgence envers la petite personne qui a si peu confiance en elle, merci de m’avoir transmis ton immense savoir et ton amour inconditionnel pour la chimie organique. Sache que je me souviens des fous rires que nous avions ensemble et toutes tes tentatives, réussies, pour trouver les pires chansons à chanter pour je puisse les avoir dans la tête pour le restant de la journée. J’espère de tout cœur que tu trouveras ta place dans le monde de la recherche universitaire comme professeur. Pour Stephen, tu as été un superviseur hors pair qui m’a constamment permis de m’améliorer. Tu m’as laissé beaucoup de liberté et ta confiance en moi était immense, même pour la jeune

xiv

stagiaire au baccalauréat que j’étais. Ton savoir illimité ainsi que ta patience légendaire m’ont grandement permis d’améliorer ma confiance en moi ainsi que de perfectionner mes techniques de laboratoire en chimie organique, me permettant d’attaquer ma maîtrise avec beaucoup plus de facilité.

Un gros merci à tous mes anciens et présents collègues du groupe Paquin. Que de fous rires et de bons moments passés en votre compagnie. Vous allez tous me manquer et j’espère de tout cœur pouvoir vous revoir un jour ou l’autre. Merci à Xavier pour ta bonne humeur et ta joie de vivre, Camille pour ta simplicité et ton compréhension, Raphaël pour être le roi des bêtises, Myriam avec ton rire presqu’aussi fort que le mien, Audrey pour ton écoute, Marie pour ton éternel optimiste, maman Majdou pour ta présence et ton soutien dans tous les problèmes possibles et imaginables et Marius pour ton immense talent à faire peur. Un grand merci spécial à Majdouline et Marius qui m’ont grandement aidé pour synthétiser des produits pour effectuer mes recherches de maîtrise. Pour terminer en beauté, J19FP forever !

Par la suite, je tiens à remercier ma famille pour le soutien inconditionnel qu’elle m’a donné tout au long de mes études. Je sais que j’ai été moins présente durant ces dernières années, mais je veux que vous sachiez que votre amour et votre patience envers moi m’ont grandement aidé. Merci à mes parents d’être si formidables et de toujours me soutenir dans tous mes choix et décisions.

Enfin, merci du fond de mon cœur à mon amoureux. Vincent, qu’est-ce que je ferais sans toi ? Tu m’as appris qu’aucun obstacle n’était insurmontable et de prendre la place qui me revient de droit dans le grand monde qu’est celui des adultes, me sortant régulièrement de ma zone de confort pour que je puisse constamment m’améliorer. Ta présence lors de moments difficiles m’a été d’une immense aide et je ne peux que te remercier encore plus pour ton inconditionnel patience, optimiste et indulgence envers moi. Merci !

Introduction

Les composés organofluorés

Histoire du fluor

Henri Moissan était un pharmacien-chimiste français spécialisé dans le domaine des corps à hautes températures. En 1906, celui-ci deviendra le premier chimiste français à être récompensé par l’obtention d’un prix Nobel de chimie pour ses travaux de conception d’un four à arc électrique pouvant atteindre 3500 °C (dans le but de synthétiser du diamant) ainsi que pour l'isolation du fluor moléculaire.1

Plusieurs générations de chimistes ont essayé, en vain, d’isoler cet élément avant Moissan, notamment en effectuant l'électrolyse de fluorures de phosphore et/ou d’arsenic. Afin de réaliser cet exploit, Moissan s’est appuyé sur les travaux effectués par ses prédécesseurs : André-Marie Ampère (hypothèse que le fluor est un élément à part entière),2 Louis-Jacques Thénard et Joseph-Louis Gay-Lussac (obtention de l’acide fluorhydrique),2 Jöns Jacob Berzélius (caractérisation du fluorure d’ammonium)2 et Edmond Frémy (synthèse du fluor moléculaire par électrolyse de sels fondus de fluorures de calcium et de potassium, mais à trop haute température pour pouvoir l’isoler).2,3

En 1886, à l’École Supérieure de Pharmacie de Paris, Henri Moissan réussit à isoler le fluor élémentaire pour la toute première fois en modifiant quelques paramètres sur les expériences déjà effectuées : - L’ajout du fluorure de potassium (KF) à l’acide fluorhydrique (HF), créant ainsi du

bifluorure de potassium (KHF2) et permettant au sel d’être suffisamment conducteur pour permettre l’électrolyse ; - La réduction de la température de la solution électrolytique, permettant de limiter la corrosion de l’anode et la cathode ;

1 Tressaud, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6792-6796. 2 Wisniak, J. Indian J. Chem. Technol. 2002, 9, 363-372. 3 Frémy, E. Ann. Chim. Phys. 1856, 47, 5-50.

- La synthèse de l’anode et la cathode en platine iridié, soit un alliage de platine et d’iridium, fournissant une meilleure résistance face au fluor.

Le 28 juin 1886, le gaz jaune/vert présent sur l’anode a été identifié : le fluor moléculaire a été bel et bien isolé, résolvant un des plus difficiles défis dans le domaine de la chimie inorganique.4,5 Encore aujourd’hui, le fluor est synthétisé de façon électrochimique par le principe élaboré par Moissan.6 Depuis l’isolation de cette molécule, la chimie du fluor a joué un rôle significatif dans le développement de nombreux domaines, dont la réfrigération (fabrication des gaz fréons), l’énergie nucléaire (enrichissement isotopique de l'uranium par l'utilisation de fluorures d'uranium) et en science des matériaux (Téflon®).7

Le fluor

Tout en étant le 9e élément du tableau périodique et le premier élément de la famille des halogènes (groupe VIIA), le fluor est un élément chimique de symbole F qui possède une masse atomique de 19. Il s’agit du deuxième plus petit atome (le premier étant l’hydrogène) avec un rayon de van der Waals de 1,47 Å, comparativement à celui de l’hydrogène qui est de 1,20 Å.8 De ce fait, la substitution d’un atome d’hydrogène ou d’oxygène (ayant un rayon de van der Waals de 1.52 Å) par un atome de fluor ne provoque généralement que de faibles perturbations stériques. Avec sa configuration électronique 1s2 2s2 2p5, le fluor est l’atome le plus électronégatif avec une valeur de 3,98 sur l’échelle de Pauling,8 lui donnant un puissant effet inductif électroattracteur. Sa petite taille ainsi que sa grande électronégativité font de l’atome du fluor un atome très peu polarisable (0,557 Å3, comparativement à 0,667 Å3 pour l’hydrogène et 4,7 Å3 pour l’iode).

4 (a) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 102, 1543-1544. (b) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 103, 202-205. (c) Moissan, H. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 103, 256-258. 5 Banks, E. J. Fluorine Chem. 1986, 33, 3-26. 6 (a) Jaccaud, M.; Nicolas, F. Techniques de l’Ingénieur 1990, J6020-J1453, vol. 1. (b) Pletcher, D.; Walsh, F. C. Electrochemical Engineering. Dans Industrial Electrochemistry, 2e ed.; Chapman and Hall, London, England, 1982, p. 60-172. 7 Hiyama, T.; Yamamoto, H. General Introduction. Dans Organofluorine Compounds: Chemistry and Applications, Yamamoto, H. ed.; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2000, p. 1-23. 8 Kirsch, P. Introduction. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry, 2e ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2013, p. 1-24.

Dans l’environnement, le fluor est principalement retrouvé sous la forme de fluorure, presque jamais sous sa forme diatomique (sauf en de très rares occasions). Dans la croûte terrestre, le fluor est retrouvé à 0,027 % massique (13e rang), soit cinq fois plus abondant que l’atome de chlore. On retrouve cet élément principalement dans la fluorine (CaF2) ainsi que dans la cryolite (Na3AlF6), la phosphorite (Ca5[F,Cl][PO4]3) et la topaze (Al2(SiO4)F1,1(OH)0,9). En revanche, étant donné le très faible produit de solubilité dans l'eau de son minéral principal -10 (117 x 10 à 298 K pour le CaF2), la concentration en ions fluorures dans les océans n'est que d’environ 1,4 ppm.8

À l’état naturel, le fluor est un atome monoisotopique, n’ayant que le fluor 19 comme isotope stable.8 D’origine anthropique, le 18F est utilisé dans le domaine médical, ayant des applications bien précises comme la tomographie par émission de positrons.9 D’un point de vue spectroscopique, le fluor 19F est actif en spectroscopie de résonance magnétique avec un noyau au spin nucléaire non nul (I = ½). Il possède une sensibilité de 83 % par rapport au proton qui peut être expliquée par son grand rapport gyromagnétique ainsi que l’abondance naturelle de 100 % du fluor 19. De plus, un avantage du fluor en RMN est son habilité à couvrir une large étendue spectrale.10

Le lien carbone-fluor

La liaison entre le carbone et le fluor est le lien simple le plus fort que peut faire le carbone avec n’importe quel autre élément. Pour la série CH3-X, l’énergie de liaison C-X est de 113 kcal/mol pour X = F, de 105 kcal/mol pour X = H et en dessous de 84 kcal/mol pour X = Cl, Br et I.11 Contrairement aux autres halogènes, la force de liaison s’accentue avec le nombre d’atomes de fluor portés par le même carbone. Fortement polarisé (avec une valeur de 1,4 D) et peu polarisable, le lien C-F est caractérisé par une proximité entre les deux atomes et leur différence d’électronégativité. Ces deux éléments sont responsables de la contribution ionique significative de la liaison C-F et, par le fait même, de sa grande stabilité.8

9 (a) Ametamey, S. M.; Honer, M.; Schubiger, P. A. Chem. Rev. 2008, 108, 1501-1516. (b) Preshlock, S.; Tredwell, M.; Gouverneur, V. Chem. Rev. 2016, 116, 719-766. 10 Dolbier, W. R. Jr. General Introduction. Dans Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, 2e ed.; Wiley: Hoboken, NR, 2016, p. 1-8. 11 Uneyama, K. Fundamentals in Organic Fluorine Chemistry. Dans Organofluorine Chemistry, Blackwell Publishing Ltd.; Oxford, Grande-Bretagne, 2006, p. 1-100.

L’augmentation du nombre d'atomes de fluor liés au même carbone a comme conséquence une stabilisation supplémentaire de chacun des liens C-F, observable par la réduction de la longueur du lien dans la série des polyfluorométhanes en fonctions du nombre d'atomes de fluor attaché au même carbone : CH3F (1,40 Å) > CH2F2 (1,37 Å) > CHCF3 (1,35 Å) > CF4 (1,33 Å).12 L’augmentation progressive de l’attraction électrostatique entre les fluors chargés négativement (δ-) et le carbone qui est de plus en plus pauvre électroniquement (δ+) explique ce phénomène. Avec tous ces facteurs, la polarisabilité du lien C-F aurait suggéré une attaque nucléophile facile sur le carbone (portant une charge partielle positive), l’ion fluorure étant en réalité un très mauvais groupe partant en chimie organique.

L’atome de fluor est considéré comme un groupement électroattracteur à cause de sa forte électronégativité et sa présence sur une molécule va modifier les propriétés des groupements 8 avoisinants. En comparant le pKa de l’acide acétique (4,76) avec ses analogues fluorés, on remarque que la valeur du pKa du mono-, di- et trifluorés (2,59, 1,30 et 0,50 respectivement) diminue lors de l’augmentation du nombre d'atomes de fluor, impliquant que le fluor stabilise la base conjuguée par effet inductif et provoque donc un accroissement du caractère acide de plus en plus important en fonction du nombre d’atomes de fluor. Ce constat est en accord avec les constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*), ces deux constantes attribuant le caractère

électroattracteur par effet inductif croissant aux groupements CH2F, CHF2 et CF3 (Tableau i.1). En comparaison, ces fonctions ont un caractère électroattracteur moindre que le nitro 11 (NO2) ou le cyano (CN).

Tableau i.1. Constantes de Hammett (σ) et de Taft (σ*) de groupements fonctionnels fluorés et non fluorés

* * Substituant σI σ Substituant σI σ

CH3 0,01 0,00 OCH3 0,29 -

CH2F 0,15 1,10 SF5 0,47 -

CHF2 0,29 2,05 CN 0,51 -

CF3 0,38 2,61 NO2 0,65 -

12 O’Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 308-319.

Applications des composés organofluorés

Malgré une abondance d’ions fluorures dans l’environnement de l’ordre de 0,027 % massique, il n’y a seulement que 18 composés organiques fluorés naturels qui ont été identifiés jusqu'à maintenant (Figure i.1).13 Cette situation peut être expliquée par deux facteurs principaux : la faible abondance en ions fluorures dans les milieux marins combinée à leur grande énergie de solvatation. Il est intéressant de noter que les systèmes biologiques sont incapables de bien métaboliser les liens C-F.14 Cette dernière propriété est responsable, en partie, de l’augmentation de la présence de composés organofluorés dans le domaine pharmaceutique, 20 % des médicaments présentement sur le marché contiennent au moins un atome de fluor dans leur structure.15 Par exemple, le fluoxétine, médicament utilisé pour le traitement de la dépression, possède un groupement CF3 dans la molécule (Figure i.2).

Figure i.1. Exemples de composés naturels fluorés

13 (a) Carvalho, M. F.; Oliveira, R. S. Crit. Rev. Biotechnol. 2017, 1-18. (b) Harper, D. B.; O’Hagan, D.; Murphy, C. D. Fluorinated Natural Products: Occurrence and Biosynthesis. Dans The Handbook of Environmental Chemistry, Gribble, G. ed.; Springer: Berlin, Heidelberg, 2003, p. 141-169. (c) O’Hagan, D.; B. Harper, D. J. Fluorine Chem. 1999, 100, 127-133. (d) Deng, H.; O’Hagan, D.; Schaffrath, C. Nat. Prod. Rep. 2004, 773-784. 14 (a) Chan, K. K. J.; O’Hagan, D. Methods Enzymol. 2012, 516, 219-235. (b) O’Hagan, D.; Deng, H. Chem. Rev. 2015, 115, 634-649. 15 (a) Thayer, A. M. Chem. Eng. News 2006, 84, 15-25. (b) Zhou, Y.; Wang, J.; Gu, Z.; Wang, S.; Zhu, W.; Aceña, J. L.; Soloshonok, V. A.; Izawa, K.; Liu, H. Chem. Rev. 2016, 116, 422-518.

Figure i.2. Exemples de médicaments avec des groupements fluorés dans leur structure

La présence de plus en plus marquée du fluor au sein des médicaments s’explique par l’ensemble des propriétés que cet atome peut modifier au sein de molécules organiques. En effet, l’introduction sélective d’un atome de fluor peut apporter des changements dans la conformation, les interactions électrostatiques, la lipophilie, la solubilité et l’acidité/basicité des groupements fonctionnels avoisinants ainsi que l’aptitude à créer des interactions électrostatiques.16 De plus, il peut y avoir des modifications des propriétés métaboliques puisque la présence d’un atome de fluor peut ralentir le métabolisme oxydatif, protéger le principe actif du métabolisme d’hydrolyse ou encore éviter une racémisation in vivo.

Outre le secteur pharmaceutique, la chimie des composés organofluorés a également sa place dans les domaines de l’agrochimie (pesticides, herbicides, fongicides)17 ainsi que les sciences

16 Reddy, V. P. General Aspects of Organofluorine Compounds. Dans Organofluorine Compounds in Biology and Medicine, Elsevier: Amsterdam, 2015, p 1-27. 17 (a) Jeschke, P. ChemBioChem 2004, 5, 570-589. (b) Jeschke, P. Pest Manage. Sci. 2010, 66, 10-27. (c) Jeschke, P. The Unique Role of Halogen Substituents in the Design of Modern Crop Protection Compounds. Dans Modern Methods in Crop Protection Research, Jeschke, P.; Kraemer, W.; Schirmer, U.; Witschel, M. ed.; Wiley- VCH: Weinheim, Germany, 2012, p. 73−128. (d) Fujiwara, T.; O’Hagan, D. J. Fluorine Chem. 2014, 167, 16-29.

des matériaux (polymères, cristaux liquides, matériaux énergétiques).18 De plus, on le retrouve également dans certaines applications médicales (anesthésiant, imagerie IRM), comme surfactants et réfrigérants (Figure i.3).

Figure i.3. Exemples de molécules fluorées dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux

18 (a) Berger, R.; Resnati, G.; Metrangolo, P.; Weber, E.; Hulliger, J. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 3496-3508. (b) Vincent, J.-M. Chem. Commun. 2012, 48, 11382-11391.

Les groupements fluorés

À cause de ses propriétés bien spécifiques, le fluor est l’élément de choix à insérer dans des composés pour ainsi modifier ses propriétés. Cet atome peut être sous la forme d’un groupement mono- ou polyfluoré. Brièvement, seuls les groupements di- et trifluorométhyle ainsi que le groupement pentafluorosulfanyle seront présentés dans ce mémoire.

Le groupement difluorométhyle

Le groupement difluorométhyle ou CF2 est un groupement comportant deux atomes de fluor liés au même atome de carbone. Beaucoup moins présent dans la littérature, ce motif est cependant présent dans les domaines pharmaceutique et agrochimique (Figure i.4).19

Figure i.4. Exemples de composés difluorométhylés dans les domaines pharmaceutique et agrochimique

Le groupement trifluorométhyle

Le groupement trifluorométhyle ou CF3 est un groupement comportant trois atomes de fluor liés au même atome de carbone. Il est le groupement fluoré alkyle le plus étudié20 et présent dans le domaine de la chimie médicinale depuis près de 100 ans.21 Les groupes pharmaceutiques majeurs (Bayer, Pfizer, Merck & Co., Roche, etc.) ont d’ailleurs plus de 20 composés comportant le groupement CF3 dans leur structure qui sont actuellement en essais cliniques en phase II et III (Figure i.5).15b

19 (a) Geri, J. B.; Wolfe, M. M. W.; Szymczak, N. K. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9404-9408. (b) Burgey, C. S et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. 20 Barata-Vallejo, S.; Lantaño, B.; Postigo, A. Chem. Eur. J. 2014, 20, 16806-16829. 21 (a) Lehmann, F. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1928, 130, 250-255. (b) Yale, H. L. J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 121-133.

Figure i.5. Exemples de composés trifluorométhylés en essais cliniques en phase II et III

Le groupement pentafluorosulfanyle

Le groupement pentafluorosulfanyle ou SF5 est un groupement comportant cinq atomes de fluor liés au même atome de soufre. Ce groupement, découvert en milieu du vingtième siècle, est de plus en plus connu et présent dans la littérature, remplaçant peu à peu le motif trifluorométhyle dans certains composés d’intérêts dans l’espoir d’en améliorer les propriétés. En effet, le remplacement d’un groupement trifluorométhyle par un analogue pentafluorosulfanylé a déjà été effectué dans le domaine des sciences, plus particulièrement avec des cristaux liquides22 ou par la synthèse de l’analogue de la fenfluramine qui possède 23 une affinité dix fois supérieure pour le récepteur sérotoninergique 5-HT6.

Le substituant pentafluorosulfanyle, souvent appelé « super CF3 » dans la littérature, est un groupement fluoré avec des propriétés sans égal, ces propriétés étant presque toujours 24 supérieures que son analogue trifluorométhylé (Tableau i.2). En effet, le SF5 est plus 25,26 volumineux, plus lipophile, plus électroattracteur et plus stable que le CF3.

22 Kirsch, P.; Binder, J. T.; Lork, E.; Röschenthaler, G.-V. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 610-619. 23 Welch, J. T.; Lim, D. S. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6659-6666. 24 (a) Kirsch, P. The Pentafluorosulfanyl Group and Related Structures. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications, Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p. 146-156. (b) Matsuzaki, K.; Okuyama, K.; Tokunaga, E.; Saito, N.; Shiro, M.; Shibata, N. Org. Lett. 2015, 17, 3038-3041. (c) Bassetto, M.; Ferla, S.; Pertusati, F. Future Med. Chem. 2015, 7, 527-546. 25 Thayer, A. M. Chem. Eng. News 2006, 84, 27-32. 26 Sheppard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3072-3076.

Tableau i.2. Comparaison des propriétés des groupements CF3 et SF5

Propriété R = CF3 R = SF5 Hydrophobie de Hansch (π) 0,88 1,23

Caractère électroattracteur (σp) 2,60 D 3,44 D

Moment dipolaire (C6H5) (µ) 0,53 0,68 3 3 Volume de van der Waals (C6H5) 129,0 Å 152,9 Å Aire transversale 29,0 Å2 32,6 Å2

L’atome de soufre présent dans le groupement pentafluorosulfanyle prend une conformation bipyramidale à base carrée légèrement déformée27 et la taille de ce substituant se situe entre celle du groupement trifluorométhyle et celle du tert-butyle.28 L’importance de son volume cause certaines perturbations, dont celle de former des restrictions conformationnelles sur 27 une chaîne carbonée portant le SF5. Enfin, la géométrie du groupement pentafluorosulfanyle diminue l’énergie de rotation du lien C-S, cette valeur d’énergie étant inférieure à celle du lien C-C.29

Le groupement pentafluorosulfanyle est très stable métaboliquement et thermiquement30 ainsi qu’en milieu acide ou basique concentré31 et est inerte à de nombreuses transformations, à l’exception des dérivés d’alkyllithium.24a Ces propriétés uniques permettent d’utiliser ce groupement dans plusieurs domaines de la chimie : en pharmaceutique,23,32 en agrochimie

27 Savoie, P. R.; Higashiya, S.; Lin, J.-H.; Wagle, D. W.; Welch, J. T. J. Fluorine Chem. 2012, 143, 281-286. 28 Dalvit, C.; Ko, S. Y.; Vulpetti, A. J. Fluorine Chem. 2013, 152, 129-135. 29 Von Hahmann, C. N.; Savoie, P. R.; Welch, J. T. Curr. Org. Chem. 2015, 19, 1592-1616. 30 Ilardi, E. A.; Vitaku, E.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 2832-2842. 31 Sheppard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3064-3072. 32 (a) Wipf, P.; Mo, T.; Geib; S. T.; Caridha, D.; Dow, G. S.; Gerena, L.; Roncal, N.; Milner, E. E. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4163-4165. (b) Mo, T.; Mi, X.; Milner, E. E.; Dow, G. S.; Wipf, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5137-5140. (c) Chia, P. W.; Brennan, S. C.; Slawin, A. M. Z., Riccardi, D.; O'Hagan, D. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 7922-7927. (d) Hendriks, C. M. M.; Penning, T. M.; Zang, T.; Wiemuth, D.; Gründer, S.; Sanhueza, I. A.; Schoenebeck, F.; Bolm, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 4437-4440. (e) Zhang, Y.; Wang, Y.; He, C.; Liu, X.; Lu, Y.; Chen, T.; Pan, Q.; Xiong, J.; She, M.; Tu, Z.; Qin, X.; Li, M.; Tortorella, M. D.; Talley, J. J. J. Med. Chem. 2017, 60, 4135-4146.

(herbicides,33 pesticides34 et fongicides35) et en science des matériaux (polymères,36 cristaux liquides37 et matériaux énergétiques38) (Figure i.6).

Figure i.6. Exemples de composés pentafluorosulfanylés dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et en sciences des matériaux

Création d’un lien C-F

Réaction de mono- et difluoration

De nombreuses procédures pour l’insertion d’un atome de fluor ou d’un groupement fluoré ont été développées au cours des dernières années. La rareté des molécules fluorées naturelles, la nature n’étant pas une source appréciable de composés fluorés pouvant servir de bloc de synthèse, ainsi que l’augmentation de la présence de l’atome de fluor dans la structure des molécules utilisées dans différents domaines de la chimie font en sorte que la chimie organofluorée est en pleine expansion.

La création d’un lien C-F ne se fait pas sans difficulté et la découverte de méthodes de synthèse toujours plus efficaces et en utilisant des conditions toujours plus douces restent des

33 Lim, D. S.; Choi, J. S.; Pak, C. S.; Welch, J. T. J. Pestic. Sci. 2007, 32, 255-259. 34 Banks, B. J. Substitued Arylpyrazoles as Parasiticidal Agents EP933363, 1999, Aug. 4. 35 Alt, G. H.; Pratt, J. K.; Phillips, W. G.; Srouji, G. H. Substituted thiazoles and their use as fungicides. EP371950, 1990, June 6. 36 Dolbier, W. R. Compounds and Substituents with Fluoride Directly Bound to a Heteroatom. Dans Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, John Wiley & Sons, Inc.; 2008, p. 211-232. 37 (a) Kirsch, P.; Bremer, M.; Heckmeier, M. Tarumi, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1989-1992. (b) Ponomarenko, M. V.; Kalinovich, N.; Serguchev, Y. A.; Bremer, M.; Röschenthaler, G.-V. J. Fluorine Chem. 2012, 135, 68-74. 38 (a) Martinez, H.; Zheng, Z.; Dolbier Jr., W. R. J. Fluorine Chem. 2012, 143, 112-122. (b) Xiao-Hong, L.; Hong-Ling, C.; Wei-Wei, J.; Tong-Wei, L.; Rui-Zhou, Z.; Yong-Liang, Y. J. Chem. Sci. 2014, 126, 1163- 1172.

problématiques d’actualité. La fluoration d’un composé organique peut se faire selon trois grandes approches : la fluoration nucléophile, la fluoration électrophile et la fluoration radicalaire.39

La fluoration nucléophile fait référence à l’introduction d’un atome de fluor par toute source d’ions fluorures. La source qui permet le plus d’économie d’atome est l’acide fluorhydrique (HF), mais cette source d’ions fluorures présente également plusieurs désavantages, dont celui d’être extrêmement corrosif et dangereux à manipuler ainsi que l’incompatibilité avec . les verres de silicates. Plusieurs réactifs alternatifs ont été mis sur le marché, dont Et3N 3HF, pyridine.HF (réactif d’Olah) ou DMPU.HF.40 Autre que le HF, on peut également faire une substitution nucléophile avec des sels de fluorure organiques (ex. : TBAF) ou inorganiques (ex. : AgF, CsF, KF). En revanche, l’introduction d’un ion fluorure en utilisant ces sources demande la présence d’un groupement partant sur la molécule à fluorer. La réaction de déoxofluoration, soit la conversion de groupements chimiques oxygénés en leurs analogues fluorés, est également une transformation largement utilisée pour l’introduction de manière nucléophile d’un ou plusieurs atomes de fluor dans une molécule. Le nombre de réactifs pour faire cette réaction est de plus en plus important, les plus populaires étant dans la famille des N,N-dialkyl-1,1,1-trifluoro-λ4-sulfanamines (DAST, Me-DAST, DeoxoFluor®) et leurs analogues solides ou cristallins (XtalFluor-E®, XtalFluor-M®) (Figure i.7). Enfin, la réaction de Balz-Schiemann permet l’introduction d’un atome de fluor sur un cycle aromatique par décomposition thermique de tétafluoroborates d’aryldiazonium.41

Figure i.7. Réactifs de fluoration nucléophile commerciaux

39 Champagne, P. A.; Desroches, J.; Hamel, J.-D.; Vandamme, M.; Paquin, J.-F. Chem. Rev. 2015, 115, 9073- 9174. 40 Okoromoba, O. E.; Han, J. B.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14381-14384. 41 Campbell, M. G.; Ritter, T. Chem. Rev. 2015, 115, 612-633.

La fluoration électrophile demande une petite précision : le cation F+ n’existe pas et n’est donc pas réellement impliqué dans les processus réactionnels. L’introduction d’un atome de fluor s’effectue donc par réaction de substitution nucléophile SN2 ou par transfert monoélectronique. Les réactifs permettant cette transformation sont le Selectfluor®, les sels de N-fluoropyridinium (NFPy) et le NFSI®, ces composés commerciaux étant les plus utilisés (Figure i.8). La fluoration électrophile repose sur la présence du lien N-F42 où la composante azotée peut être vue comme jouant le rôle d’un bon groupement partant attaché à l’atome de fluor.

Figure i.8. Réactifs de fluoration électrophile commerciaux

Réaction de trifluorométhylation

L’intérêt pour le groupement trifluorométhyle dans les industries pharmaceutique et agrochimique ainsi que le domaine des matériaux ne cesse d’augmenter durant les dernières années. De ce fait, la recherche pour l’insertion de ce groupement de manière efficace, sélective, peu coûteuse et pouvant s’effectuer sur des composés fortement fonctionnalisés est toujours en plein essor et ne cesse de croître. De nombreuses méthodes de nature variée ont été développées pour l’introduction d’un substituant trifluorométhyle dans un composé organique et son introduction peut être effectuée en utilisant trois sources différentes de CF3 : 20 43 électrophile (Figure i.9), nucléophile (TMSCF3 et CHCF3 sont les plus utilisés) ou 44 radicalaire (CF3I et CF3SO2Na sont les plus utilisés). Enfin, la transformation d’un groupe fonctionnel déjà présent (ex. : trifluorométhylation d’un groupement carbonyle)45 peut

42 Xue, X.-S.; Wang, Y.; Li, M.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2016, 81, 4280-4289. 43 Liu, X.; Xu, C.; Wang, M.; Liu, Q. Chem. Rev. 2015, 115, 683-730. 44 Ma, J.-A.; Cahard, D. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 975-996. 45 Kirsch, P. Synthesis of Complex Organofluorine Compounds. Dans Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA Weinheim, 2005, p. 25-169.

également résulter à la formation d’une molécule possédant le groupement CF3 dans sa structure. Pour voir un survol de la littérature pour la trifluorométhylation d’alcynes, voir chapitre 1, section 1.2 et pour la synthèse de cétones α-CF3, voir chapitre 1, section 1.4.

Figure i.9. Réactifs de trifluorométhylation électrophiles

Réaction de pentafluorosulfanylation

L’introduction du groupement pentafluorosulfanyle se fait via l’addition radicalaire d’halogénures de pentafluorosulfanyle (SF5X, X = Cl ou Br) sur une liaison insaturée (alcène 46 ou alcyne). Le dimère S2F10, moins réactif et plus toxique, peut également être utilisé. En

1959, le SF5Cl a été découvert ; c’est un réactif stable thermiquement jusqu’à 400 °C sous

46 Altomonte, S.; Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2012, 143, 57-93.

atmosphère inerte qui ne s’hydrolyse pas en présence d’eau ou d’acides aqueux.47 Cependant, il se décompose dans des solutions alcalines sous un rayonnement ultraviolet. Quelques 48 années plus tard, soit en 1965, son analogue bromé (SF5Br) a pu être synthétisé. Moins stable que son analogue chloré (décomposition à 150 °C), il est néanmoins plus réactif.49 Le chlorure de pentafluorosulfanyle est le plus utilisé des deux et est préparé de manière industrielle à partir du tétrafluorure de soufre (SF4) ou du soufre élémentaire en présence d’une source d’ions fluorures et de chlore gazeux.50

L’addition du SF5Cl sur une insaturation s’effectue par la formation du radical SF5 selon un mécanisme radicalaire (Schéma i.1). La génération d’un radical se fait par photo-irradiation ou par chauffage en présence d’un initiateur de radicaux46 et l’attaque radicalaire s’effectue sur l’atome de chlore plutôt que celui de soufre à cause de l’effet d’écran des atomes de fluor portés par l’atome de soufre. L’utilisation d’une quantité catalytique de triéthylborane (Et3B) dans le milieu réactionnel semble donner les meilleurs résultats pour l’addition d’un groupement pentafluorosulfanyle sur une insaturation présente au sein de la structure d’une molécule.51 En effet, il s’agit d’un initiateur de radicaux agissant rapidement et nécessitant que d’une faible quantité d’oxygène pour amorcer l’addition du SF5Cl. Son avantage le plus important est son utilisation à basse température,52 soit à des températures inférieures à -

30 °C, permettant ainsi la manipulation du SF5Cl qui est un réactif gazeux à pression atmosphérique et température ambiante.

L’accès aux composés alkyles substitués par un groupement pentafluorosulfanyle peut s’effectuer par deux étapes séquentielles, soit (1) l’addition radicalaire d’un halogénure de pentafluorosulfanyle sur des composés vinylique ou propargylique et (2) la réaction de

47 George, J. W.; Cotton, F. A. Proceed. Chem. Soc. 1959, 317-318. 48 Cohen, B.; MacDiarmid, A. G. Inorg. Chem. 1965, 4, 1782-1785. 49 Winter, R.; Gard, G. L. J. Fluorine Chem. 2000, 102, 79-87. 50 Winter, R. Bromine-Facilitated Synthesis of Fluoro-Sulfur Compounds. PCT Int. Appl. WO2009152385 A220091217, 2009, Dec. 17. 51 Aït-Mohand, S.; Dolbier Jr., W. R., Org. Lett. 2002, 4, 3013-3015. 52 Dolbier Jr.,W. R., Aït-Mohand, S., Schertz, T. D., Sergeeva, T. A.; Cradlebaugh, J. A.; Mitani, A.; Gard, G. L.; Winter, R. W.; Thrasher, J. S. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1302-1310.

déshydrohalogénation en présence d’une base organique53 ou inorganique54 afin d’obtenir l’alkyle désiré. L’élimination de la molécule de HX ne s’effectue que si les atomes d’hydrogène et d’halogène sont antipériplanaires l’un par rapport à l’un.55

Schéma i.1. Réaction et mécanisme d’addition radicalaire du SF5Cl sur des insaturations carbonées

Le groupement pentafluorosulfanyle peut être introduit sur un cycle aromatique selon trois méthodes, les deux premières s’effectuant en deux étapes subséquentes et la dernière en une seule étape (Schéma i.2). En 1960, le groupe de Sheppard56 a effectué la toute première synthèse d’un composé pentafluorosulfanylé aromatique : le chauffage du trifluorothiobenzène (Ph-SF3), obtenu par fluoration du diphényle disulfure à l’aide du fluorure d’argent (AgF2), en présence du même agent de fluoration permet d’obtenir le produit final désiré (Schéma i.2a). En 2012, une amélioration de la méthode de Sheppard a été proposée par le groupe d’Umemoto,57 mais qui nécessite tout de même deux étapes

53 Lim, D. S.; Ngo, S. C., Lal, S. G.; Minnich, K. E.; Welch, J. T. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5662-5663. 54 Ponomarenko, M. V.; Serguchev, Y. A.; Röschenthaler, G.-V. Synthesis 2010, 3906-3912; Erratum-ibid. 2011, 827-828. 55 Berry, A. D.; Fox, W. D. J. Org. Chem. 1978, 43, 365-367. 56 Sheppard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4751-4752. 57 Umemoto, T.; Garrick, L. M.; Saito, N. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 461-471.

subséquentes. Plutôt que de former l’intermédiaire trifluorothiobenzène (Ph-SF3), les auteurs proposent de former un intermédiaire chloré, soit le chlorotétrafluoroaryle de soufre (Ph-

SF4Cl). La synthèse de cet intermédiaire chloré s’effectuant à partir du thiol ou du thioéther correspondant réagissant avec du chlore gazeux (Cl2) et du fluorure de potassium (KF) ou de césium (CsF). La deuxième étape de cette procédure pour l’obtention des pentafluorothioaryles désirés a été développée par deux groupes : Umemoto57 en utilisant le 58 KH ou KHF2 comme source de fluorure et Lummer en utilisant le KHF2 comme source de fluorure (Schéma i.2b). En 2000, le groupe de Philp59 a décrit une nouvelle procédure pour la synthèse de composés pentafluorosulfanylés en une seule étape à l’aide du fluor gazeux dans un ratio 1/9 v/v avec l’azote (Schéma i.2c).

Schéma i.2. Synthèse de pentafluorothiobenzènes

58 Lummer, K.; Ponomarenko, M. V.; Röschenthaler, G.-V.; Bremer, M.; Beier, P. J. Fluorine Chem. 2014, 157, 79-83. 59 Bowden, R. D.; Comina, P. J.; Greenhall, M. P.; Kariuki, B. M.; Loveday, A.; Philp, D. Tetrahedron 2000, 56, 3399-3408.

Catalyse par les métaux π-acide La catalyse est omniprésente dans tous les domaines de la chimie et celui des composés organofluorés ne fait pas exception à la règle. Le principe général de la catalyse est d’abaisser l’énergie d’activation d’une réaction afin d’accélérer la vitesse de celle-ci par l’ajout d’une nouvelle substance retrouvée intacte en fin de réaction, le catalyseur. Celui-ci participe à la réaction dans une étape et est régénéré dans une étape subséquente. Une quantité substœchiométrique du catalyseur est d’ailleurs généralement suffisante pour effectuer la réaction, mais si certaines réactions nécessitent une quantité stœchiométrique.

Un métal π-acide a comme définition d’être un fragment métallique se liant aux liaisons multiples carbone-carbone, c’est donc un métal qualifié de carbophile. Lorsqu’un fragment métallique π-acide se coordonne avec les électrons π d’une insaturation (allène, alcène, alcyne), l’espèce formée sera un complexe π.60 Ce type bien particulier de complexe est décrit par le modèle de Dewar-Chatt-Duncanson (DCD), modèle décrivant les liens chimiques d’une insaturation carbonée avec un métal π-acide comme étant des interactions donneur/accepteur entre les deux fragments impliqués dans ce type de complexe.61 Il y a quatre composantes principales pouvant contribuer au fait que l’allène, l’alcène ou l’alcyne peut se lier en tant que ligand au métal. Suivant toujours ce modèle, les insaturations carbonées dans un complexe π sont de bons donneurs σ, mais de faibles accepteurs π. Essentiellement, la formation du complexe π entraîne donc une diminution de la densité électronique au niveau de l’insaturation (par transfert au métal) : l’insaturation devient électrophile, rendant donc les attaques nucléophiles possibles (Schéma i.3).60 Les fragments métalliques isolobaux avec le proton, comme Au(I) et Hg(II), sont particulièrement de bons fragments métalliques π-acides.62 Un exemple d’application d’importance de ce type de fragment métallique est l’utilisation d’un sel de Pd(II) dans l’oxydation de Wacker, oxydation qui est responsable de la conversion de l’éthène en acétaldéhyde de manière industrielle.63

60 Fürstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410-3449. 61 (a) Dewar, M. J. S. Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 18, C71-C79. (b) Chatt, J.; Duncanson, L. A. J. Chem. Soc. 1953, 2939-2947. 62 Hoffman, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 711-724. 63 Jira, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9034-9037.

Schéma i.3. Activation des allènes, des alcènes et des alcynes par des métaux π-acides

Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée par métaux π-acides

L’hydratation des alcynes peut se faire en milieu aqueux sous l’action d’un acide protique, générant un énol qui tautomérise par la suite pour obtenir la cétone correspondante, soit le produit de Markovnikov. En 1884, Kutscheroff a été le premier chimiste a utilisé un sel de mercure(II) comme catalyseur, découvrant ainsi le potentiel des métaux π-acides pour l’hydratation d’alcynes.64 Les sels de mercure ont prouvé à maintes reprises d’être d’excellents catalyseurs pour agir à titre d’acide de Lewis, étant plus aptes qu’un acide protique, et en particulier dans des réactions impliquant des composés insaturés carbonés. L’hydratation d’alcynes est l’analogue de la réaction d’oxymercuration bien connue des alcènes, à la seule différence que l’étape de démercuration est spontanée plutôt que nécessiter l’emploi d’un agent réducteur (Schéma i.4).65 Afin d’obtenir le produit d’hydratation anti- Markovnikov, l’analogie avec la chimie des alcènes étant encore de mise, celui-ci peut être obtenu indirectement en procédant à deux réactions subséquentes, soit celles d’hydroboration et d’oxydation (Schéma i.5).66

64 Kutscheroff, M. Chem. Ber. 1884, 17, 29-34. 65 Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Electrophilic Addition to Alkenes. In Organic Chemistry, Oxford University Press: New-York; 2001, p. 503-522. 66 Oestreich, M. Synthesis by Hydration of Alkynes. In Science of Synthesis, Brückner, R. ed.; Thieme Stuttgart, 2006, vol. 25, p. 199-212.

Schéma i.4. Hydratation d’un alcyne par oxymercuration pour la formation du produit Markovnikov

Schéma i.5. Hydratation indirecte d’un alcyne par hydroboration/oxydation pour la formation du produit anti-Markovnikov

L’utilisation de métaux pour catalyser la réaction d’hydratation d’alcynes est un champ d’intérêt encore d’actualité, ce domaine de recherche bien spécifique de la catalyse étant bien présent dans la littérature. Se débarrasser des sels de mercure est une motivation importante, connaissant le niveau de toxicité assez élevé des composés organomercurés comme le méthyl- ou le diméthylmercure.67 Un exemple de toxicité du mercure est la maladie de Minamata, un des désastres majeurs de l’industrie chimique. Le méthylmercure cationique + CH3Hg , sous-produit dans le processus de synthèse de l’acétyladéhyde à partir de l’acétylène utilisant le HgSO4 comme catalyseur, a été systématiquement relargué dans la baie de Minamata pendant plus de 36 ans. Après la bioaccumulation dans les poissons et les aliments de la mer, ce sel de mercure(I) est entré dans la diète humaine et a provoqué plus de 2000 morts et plusieurs centaines de personnes ont été et sont encore affectées par cette tragédie.68

67 Farina, M.; Rocha, J. B. T.; Aschner, M. Life Sci. 2011, 89, 555-563. 68 Minamata Convention on Mercury, Kumamoto, Japon, 2013, Oct. 10, p. 1-30. Accessible à l’adresse : http://www.mercuryconvention.org/Convention/texte/tabid/5577/language/fr-CH/Default.aspx.

Une multitude de métaux ont été employée et, quoique des métaux plus verts et moins dispendieux comme le fer69 et le cuivre70 peuvent mener à l’hydratation des alcynes, les meilleurs résultats proviennent de catalyseurs basés sur le mercure (Hg(II)), le platine (Pt(II) et Pt(IV)) et l’or (Au(I) et Au(III)).71 Leur avantage est leur propension à activer sélectivement les alcynes en agissant comme fragment métallique π-acide. Cette préférence pour les atomes de Pt, Au et Hg pour l’hydratation des alcynes est attribuable à des propriétés structurales et électroniques bien particulières qui s’expliquent par des effets relativistes.60,72

Deux effets importants agissent sur les orbitales atomiques. La première est la contraction des orbitales 6s et 6p, effet ressenti par les éléments ayant un nombre atomique Z plus grand que 70 (à partir de l’ytterbium). En effet, étant donné que la masse des électrons 6s dans ces éléments augmente de manière significative et que la vitesse des électrons tend vers celle de la lumière, une contraction des orbitales 6s et 6p a lieu. Comme effet indirect, cette contraction du cœur apporte un effet d’écran plus important autour du noyau pour les orbitales 5d et 4f, ce qui explique leur expansion. Donc, ces effets peuvent être vu comme une diminution (stabilisation) d’énergie des orbitales 6s et 6p (contraction des orbitales vers le cœur) et une augmentation (déstabilisation) d’énergie des orbitales 5d et 4f (expansion des orbitales). Le second effet est la division de l’énergie spin-orbitale des orbitales 6p et 5d.71 Ces deux effets relativistes sont significatifs pour quelques métaux lourds, mais plus particulièrement avec les atomes d’or, de platine et de mercure (dans cet ordre) et expliquent leurs propriétés dites « anormales ».71 Par exemple, la couleur bien caractéristique de l’or est due à la diminution de l’énergie entre les orbitales 5d et 6s, donnant une transition électronique dans le domaine du visible. L’état du mercure, seul métal étant liquide à température ambiante, est un résultat de la stabilisation des électrons dans l’orbitale 6s qui rend les interactions Hg-Hg tellement faibles que le mercure monoatomique est volatil.

69 (a) Wu, X.-F.; Bezier, D.; Darcel C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 367-370. (b) Cabrero-Antonino, J. R.; Leyva-Pérez, A. Chem. Eur. J. 2012, 18, 11107-11114. (c) Park, J.; Yeon, J.; Lee, P. H.; Lee, K. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4414-4417. 70 (a) Mei, Q.; Liu, H.; Hou, M.; Han, B. New. J. Chem. 2017, 41, 6290-6295. (b) Hassam, M.; Li, W.-S. Tetrahedron 2015, 71, 2719-2723. (c) Jha, M.; Shelke, G. M.; Pericherla, K.; Kumar, A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 4814-4816. 71 Leyva-Pérez, A.; Corma, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 614-635. 72 (a) Gorin, D. J.; Toste, F. D. Nature 2007, 446, 395-403. (b) Pernpointner, M.; Hashmi, A. S. K. J. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 2717-2725.

Donc, de ces métaux π-acides, un ordre général de réactivité peut être appliqué : AuI > HgII > PtII > AuIII > PtIV, les complexes Au(I) ayant les résultats les plus significatifs comme catalyseurs pour hydrater des alcynes, devançant même les sels de mercure(II) dans certains exemples.71 La structure de ces métaux π-acides doivent pris en considération pour expliquer cet ordre de réactivité (Schéma i.6).73 Pt(IV) est une espèce d6 qui a besoin de 2 électrons de la part des ligands pour atteindre la configuration stable de 18 électrons (Schéma i.6). De ce fait, la structure octaédrique encombrée va être difficilement atteignable par des nucléophiles, contrairement aux complexes de Pt(II) qui possèdent une structure plan-carrée (Schéma i.6). Ces structures peuvent facilement accepter un ligand (extra-coordination), atteignant donc 18 électrons. Ils peuvent également subir facilement une réaction d’oxydation pour former le complexe Pt(IV) correspondant. Au(III), étant isoélectronique avec les complexes de Pt(II), forme également une structure plan-carrée (Schéma i.6), ce qui explique la réactivité similaire entre Pt(II) et Au(III). Au(I) est une espèce d8 avec 14 électrons formant une structure planaire (Schéma i.6). Cette linéarité s’explique par une stabilisation plus importante de l’orbitale 6s comparativement à celle de 6p : comme la LUMO est exclusivement composée d’électrons 6s et 6p et que le caractère s est plus important, l’hybridation résultante a un caractère sp qui explique donc la structure linéaire des complexes d’or(I). Au contraire du platine, l’or(I) ne peut avoir de réaction d’oxydation, dû au fait que son orbitale 5d est pleine. En revanche, l’association de ligands est possible sur le métal pour former une structure trigonale, mais seulement lorsqu’il y a une donation significative d’électrons π de la part des orbitales 5d remplies du métal au ligand. Enfin, les espèces de Hg(II) préfèrent des structures linéaires de 14 électrons comme l’Au(I) (Schéma i.6). Cependant, l’addition de nouveaux ligands peut se faire seulement par le relargage de ligands déjà présents sur le complexe de mercure, étant donné que (1) aucune réaction d’oxydation n’est possible et (2) qu’une donation significative d’électrons π de la part des orbitales 5d remplies est beaucoup moins favorable que dans les complexes d’or(I).

73 Crabtree, R. H. General Proprieties of Organometallic Complexes. Dans The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley-VCH, New-Jersey, 2005, p. 54.

Schéma i.6. Structures de complexes de platine, d’or et de mercure

L’addition éventuelle de ligands supplémentaires dans les sphères de coordination des complexes de Pt(II) et Au(III) est souvent sujet à décomposition, la stabilisation du ligand est donc d’une grande importance pour la réalisation d’activités catalytiques. L’utilisation de ligands faibles est également exclue pour les complexes de Pt(IV), Pt(II) et Au(III) pour ces mêmes raisons, limitant ainsi la plage d’acidité de ces métaux. Les complexes linéaires de Hg(II) et Au(I) ne souffrent pas de ces inconvénients et peut donc avoir une grande variété de ligands coordonnée sur ces métaux, expliquant leur supériorité pour catalyser la réaction d’hydratation d’alcynes.

Enfin, le prix de ces métaux dépend de l’abondance et de la disponibilité de ceux-ci.71 Le mercure est le métal le moins onéreux, son prix étant de trois ordres de grandeur moins dispendieux que le platine et l’or. La réserve de mercure est estimée au-dessus de 6 x 105 tonnes, le tiers de la ressource mondiale étant situé en Espagne. Cependant, dû à plusieurs raisons, l’extraction de ce métal a cessé dans plusieurs pays. Les réserves d’or sont estimées être d’un à deux ordres de grandeur plus faibles que le mercure, l’or étant un métal extrait depuis fort longtemps, et ce dans plusieurs régions du monde. En 2010, les gisements d’or les plus importants se retrouvent en Chine (13,8 %), en Australie (10,2 %) et en Afrique du Sud (7,6 %).74 Enfin, les réserves de platine sont au-dessus de 106 tonnes, 80 % de cette quantité étant situé en Afrique du Sud. Il faut également prendre en considération que ces réserves englobent tous les métaux nobles, incluant donc le ruthénium (Ru), le rhodium (Rh), le palladium (Pd), le platine (Pt), l’osmium (Os) et l’iridium (Ir).

74 U.S. Geological Survey. « Gold ». 2011, January.

Réaction d’hydratation d’alcynes catalysée à l’or

Les catalyseurs d’or75 se sont attirés beaucoup d’attention ces dernières années pour leur propension à activer sélectivement les alcynes envers l’attaque de nucléophiles dans des conditions douces en présence de groupements fonctionnels.76 Cette préférence pour les liaisons triples serait expliquée par des effets relativistes. Les espèces d’or(I) et même celles d’or(III) montrent un large éventail de réactivité et ont été employées en combinaison avec une multitude de nucléophiles centrés sur le carbone, l’oxygène et l’azote. Centrant seulement des efforts sur les réactions d’hydratation et d’hydroalcoxylation, la régiosélectivité de ces transformations apporte cependant certains problèmes. Alors que l’utilisation de catalyseurs d’or est connue pour favoriser la formation du produit Markovnikov, soit la cétone correspondante, lors de l’hydratation d’alcynes terminaux (Schéma i.7.),77 la même réaction sur des alcynes internes se conclut par la formation d’un mélange de régioisomères (Schéma i.7.).78 Ce problème peut être complètement ou partiellement réglé en utilisant un nucléophile avoisinant qui dirige la réaction via la formation d’un hétérocycle,79 l’attaque de ce nucléophile étant gouvernée par les règles de Balwin (Schéma i.7.).80 De plus, un aspect important dans ces réactions est le caractère électronique des substituants de l’alcyne (Schéma i.7.). Les réactions d’hydrophénoxylation81 et d’hydroalcoxylation82 de 1,2-diarylalcynes, d’hydratation

75 Pour quelques revues sur la catalyse à l’or et ses applications : (a) Hutchings, G, J.; Brust, M.; Schmidbaur, H. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1759-1765. (b) Gorin, D. J.; Sherry, B. D.; Toste, F. D. Chem. Rev. 2008, 108, 3351-3378. (c) Yang, W.; Hashmi, A. S. K. Chem. Soc. Rev. 2014, 53, 2941-2955. (d) Dorel, R.; Echavarren, A. M. Chem. Rev. 2015, 115, 9028-9072. (e) Pflästerer, D.; Hashmi, A. S.K. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 1331- 1367. 76 Hashmi, A. S. K. Gold Bull. 2003, 36, 3-9. 77 Goodwin, J. A.; Aponick, A. Chem. Commun. 2015, 51, 8730-8741. 78 Pour quelques exemples : (a) Fukuda, Y.; Utimoto, K.; J. Org. Chem. 1991, 56, 3729-3731. (b) Teles, J. H.; Brode, S.; Chabanas, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1415-1418. (c) Santos, L. L.; Ruiz, B. R.; Sabater, M. J.; Corma, A. Tetrahedron 2008, 64, 7902-7909. (d) Leyva, A.; Corma, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 2067- 2074. (e) Marion, N.; Ramón, R. S.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448-449. (f) Corma, A.; Ruiz, V. R.; Leyva-Pérez, A.; Sabater, M. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1701-1710. (g) Kuram, M. R.; Bhanuchandra, M.; Sahoo, A. K. J. Org. Chem. 2010, 75, 2247-2258. (h) Dunsford, J. J.; Cavell, K. J.; Kariuki, B. M. Organometallics 2012, 31, 4118-4121. 79 (a) Wang, W.; Hammond, G. B. J. Org. Chem. 2009, 74, 1640-1643. (b) b) Nun, P.; Ramon, R. S.; Gaillard, S.; Nolan, S. P. J. Organomet. Chem. 2011, 696, 7-11. (c) Jeong, J.; Ray, D.; Oh, C. Synlett 2012, 897-902. 80 Balwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734-736. 81 Oonishi, Y.; Gomez-Suarez, A.; Martin, A. R.; Nolan, S. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9767-9771. 82 Veenboer, R. M. P. Dupuy, A.; Nolan, S. P. ACS Catal. 2015, 4, 1330-1334.

d’alcools propargyliques83 ainsi qu’une réaction en tandem d’hydroalcoxylation intramoléculaire et de réarrangement de Claisen de 1-aryl-2-alkylalcynes84 sont quelques exemples de réactions catalysées à l’or. Dans tous ces cas, l’attaque nucléophile se fait de manière sélective sur le carbone distal, celui en bêta, du groupement électroattracteur. Il y a eu également quelques exemples avec des ynamides et les éthers d’ynole qui ont réagi de manière régiosélective avec des nucléophiles oxygénés.85 Enfin, l’utilisation de catalyseurs basés sur le ruthénium avec des ligands appropriés semble favoriser la formation du produit anti-Markovnikov (Schéma i.7.).86 L’isomérisation du complexe π initialement formé au vinyldiène correspondant, avant l’addition de l’eau, serait responsable de cette sélectivité.86a

83 Pennell, M. N.; Kyle, M. P.; Gibson, S. M.; Male, L.; Turner, P. G.; Grainger, R. S.; Sheppard, T. D. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1519-1525. 84 (a) Ketcham, J. M.; Biannic, B.; Aponick, A. Chem. Commun. 2013, 49, 4157-4159. (b) Gomez-Suarez, A.; Gasperini, D.; Vummaleti, S. V. C.; Poater, A.; Cavallo, L.; Nolan, S. P. ACS Catal. 2014, 4, 2701-2705. 85 (a) Hashmi, A. S. K.; Salathé, R.; Frey, W. Synlett 2007, 1763-1766. (b) Istrate, F. M.; Buzas, A. K.; Jurberg, I. D.; Odabachian, Y.; Gagosz, F. Org. Lett. 2008, 10, 925-928. (c) Davies, P. W.; Cremonesi, A.; Martin, N. Chem. Commun. 2011, 47, 379-381. (d) Dateer, R. B.; Pati, K.; Liu, R.-S. Chem. Commun. 2012, 48, 7200- 7202. (e) Jaimes, M. C. B.; Weingand, V.; Rominger, F.; Hashmi, A. S. K. Chem. Eur. J. 2013, 19, 12504- 12511. 86 (a) Tokunaga, M.; Wakatsuki, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2867-2869. (b) Suzuki, T.; Tokunaga, M.; Wakatsuki, Y. Org. Lett. 2001, 3, 735-737. (c) Grotjahn, D. B.; Lev, D. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12232- 12233. (d) Labonne, A.; Kribber, T.; Hintermann, L. Org. Lett. 2006, 8, 5853-5856.

Schéma i.7. État de l’art relatif à la régiosélectivité de l’addition intermoléculaire de nucléophiles oxygénés sur des alcynes par catalyse à l’or et au ruthénium

Comme mentionné, l’hydratation d’alcynes internes donne lieu à des produits régioisomères. Plusieurs facteurs doivent être pris en considération, dont l’encombrement stérique et la nature électronique des substituants présents sur l’alcyne. Le groupe d’Utimoto78a a reporté la formation de produits régioisomères dans un ratio de 57:43 (Schéma i.8.) et de 60:40

(Schéma i.8.b) pour l’hydratation de 1-phényl-1-butyne et de 2-nonyne, respectivement. Leyva et Corma87 ont observé que rendement et sélectivité peuvent être augmentés en utilisant divers ligands phosphinés, même si les deux régioisomères sont toujours observés (Schéma i.8.). Lors de l’utilisation de phosphines donneurs, comme SPhos, il y a une augmentation significative du rendement (passant de 30 % à 100 %). Par contre, la réaction d’hydratation forme tous de même les deux cétones i.23 dans un ratio de 60:40.

Schéma i.8. Exemples de réactions d’hydratation d’alcynes internes catalysées à l’or

L’utilisation d’un nucléophile lié dans une molécule est une des deux façons d’avoir une bonne régiosélectivité dans des réactions d’hydratation d’alcynes internes, ce nucléophile jouant le rôle de groupement directeur. Le groupe d’Hammond88 a décrit l’utilisation d’un groupement ester comme groupement directeur et a ainsi réussi à obtenir le produit d’hydratation avec une sélectivité parfaite (Schéma i.9.). Ils proposent que l’attaque initiale

87 Leyva, A.; Corma, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 2067-2074. 88 Wang, W.; Xu, B.; Hammond, G. B. J. Org. Chem. 2009, 74, 1640-1643.

de la part de l’ester génère l’intermédiaire cyclique via une cyclisation 5-endo-dig, favorable selon les règles de Baldwin (contrairement au processus 4-exo-dig).80

Schéma i.9. Exemples d’une réaction d’hydratation d’alcynes internes en utilisant un nucléophile lié comme groupement directeur

La réaction d’hydratation d’alcynes ne nécessite pas d’être effectuée en milieu strictement aqueux, un co-solvant organique pouvant être ajouté afin d’aider à la solubilisation du substrat. La réaction peut se faire également en présence d’un alcool à la place d’eau ; on parle alors d’une réaction d’hydroalcoxylation, les produits directs de cette transformation étant des éthers d’énol ou des acétals (Schéma i.10).77 La formation du composé carbonylé correspondant peut se faire par la présence, même minime, d’eau dans le milieu ou par une étape subséquente d’hydrolyse. Le problème de régiosélectivité reste toutefois présent lorsque la transformation est effectuée sur un alcyne interne n’ayant pas les mêmes substituants.

Schéma i.10. Produits formés lors d’une réaction d’hydroalcoxylation d’alcynes internes

Le mécanisme d’une réaction d’hydratation catalysée par des complexes d’or se résume en quatre étapes (Schéma i.11)89 : (1) la coordination du catalyseur d’or A à l’alcyne B pour former le complexe π C ; (2) l’attaque nucléophile D par de l’eau (réaction d’hydratation) ou par un alcool (réaction d’hydroalcoxylation) sur le substrat activé C (complexe π), formant un complexe vinylé d’or E ; (3) la libération d’un proton pour former l’intermédiaire F et (4) la protodéauration qui forme l’énol G. La tautomérisation de l’énol (R3 = H) ou l’hydrolyse de l’éther d’énol (R3 ≠ H) G forme la cétone H.

L’utilité de cette transformation a été démontrée dans plusieurs exemples pour la synthèse totale de produits naturels.90 Par exemple, l’hydroalcoxylation de l’alcyne avec l’alcool libre, groupements présents dans la molécule i.28,91 a pu être effectué avec un rendement acceptable de 67 % et a permis l’avancement de la synthèse totale de la (-)-polycavernoside A (Schéma i.12).92

89 Zhdanko, A.; Maier, M. E. Chem. Eur. J. 2014, 80, 1918-1930. 90 (a) Hashmi, A. S. K.; Rudolph, M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1766-1775. (b) Rudolph, M.; Hashmi, A. S. K. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2448-2462. (c) Brenzovich, W. E. Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8933-8935. 91 Woo, S. K.; Lee, E. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4564-4565. 92 Brewitz, L.; Llaveria, J.; Yada, A.; Fürstner, A. Chem. Eur. J. 2013, 19, 4532-4537.

Schéma i.11. Mécanisme de la réaction d’hydratation/hydroalcoxylation catalysée à l’or

Schéma i.12. Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or pour la synthèse de la (-)- polycavernoside A

Objectifs de la maîtrise Ce mémoire se concentre sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse permettant l’addition de nucléophiles oxygénés sur des alcynes internes à l’aide d’un catalyseur d’or. L’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés ainsi que l’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés sont les deux projets abordés dans ce mémoire. Ces travaux sont partiellement publiés et figurent aux chapitres 1 et 2, respectivement. Ces deux projets utilisent le caractère électroattracteur de groupements fluorés comme groupements directeurs lors de l’addition de nucléophiles oxygénés sur une liaison triple catalysée à l’or.

Le premier volet porte sur une réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés pour la formation de cétones α-CF3 et α-SF5, respectivement (Schéma i.). S’il existe peu d’exemples de synthèse de cétone α-SF5 dans la littérature, il en va tout autrement pour son analogue trifluorométhylé. L’hypothèse émise est que les fragments trifluorométhylés ainsi que pentafluorosulfanylés seraient les groupements directeurs de la transformation et permettraient d’induire une préférence pour l’attaque nucléophile sur le carbone distal par rapport aux fragments CF3 et SF5, étant donné que ce sont des groupements

électroattracteurs. La réaction d’hydratation d’alcynes-CF3 et-SF5 catalysée à l’or pour la synthèse de cétone α-CF3 et α-SF5 n’a jamais été effectuée dans la littérature.

Le deuxième volet concerne l’hydroalcoxylation d’haloalcynes pour la formation de β,β- difluoroesters (Schéma i.). La présente étude porte sur l’influence du groupement difluorométhylène dans une réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés. L’hypothèse émise est que la régiosélectivité serait inverse que celle de l’hydratation des haloalcynes. Le groupement CF2 serait donc le groupement directeur de la transformation et permettrait d’induire une préférence pour l’attaque nucléophile sur le carbone distal par rapport aux fragments CF2, dû au caractère électroattracteur plus important par rapport à celui des halogènes.

Schéma i.13. Réactions d’hydratation et d’hydroalcoxylation catalysées à l’or sur des alcynes portant des groupements électroattracteurs à la position propargylique

Chapitre 1

Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5

1. Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5

1.1 Synthèse d’alcynes terminaux Une série d’alcynes terminaux a dû être préparée afin de synthétiser les (trifluorométhyl)alcynes, substrats de départ permettant de procéder aux études subséquentes. L’établissement d’une voie de synthèse générale était de mise. La méthode la plus commune pour avoir accès à des alcynes terminaux est l’homologation d’un carbone à partir d’aldéhydes via la combinaison entre les réactions de Ramirez et de Corey-Fuchs (Schéma 1.1a). Cette stratégie de synthèse comporte deux étapes subséquentes : (1) la préparation du 1,1-dibromo-1-alcène à partir d’un aldéhyde via l’oléfination de Ramirez93 et (2) l’utilisation d’une base forte (nBuLi étant la plus commune, mais l’utilisation de LDA, DBU, tBuOK ou LiHMDS est également possible)94 pour l’obtention de l’alcyne terminal désiré via la réaction de déhydrobromination de Corey-Fuchs.95 Toutefois, l’utilisation de bases fortes ainsi que la faible température de la réaction diminuent l’efficacité ainsi que le nombre de groupements fonctionnels compatibles avec cette méthode. En 2015, le groupe de 96 . Zhang a rapporté l’utilisation du TBAF 3H2O comme base pour la réaction de Corey-Fuchs, évitant l’utilisation de bases fortes et augmentant la tolérance de groupements fonctionnels pour l’obtention d’alcynes terminaux avec d’excellents rendements (Schéma 1.1b).

Utilisant le diméthyldiazoméphosphonate (DAMP) comme réactif pour la transformation d’aldéhydes en alcynes terminaux, la réaction de Seyferth-Gilbert97 est une méthode alternative à celle de Corey-Fuchs (Schéma 1.1c). En revanche, celui-ci comporte plusieurs limitations assez importantes : le DAMP n’est pas un réactif disponible commercialement, nécessite plusieurs étapes pour sa synthèse et son activation nécessite de bases fortes (nBuLi

ou tBuOK) dans le milieu réactionnel, diminuant donc la variété des groupements fonctionnels tolérés. Dans cette optique, Ohira et Bestmann98 ont développé un nouveau réactif, soit le diméthyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate 1.1. Ce réactif n’est pas commercial, mais se prépare en une seule étape et nécessite que la présence d’une base inorganique faible, soit le carbonate de potassium (K2CO3).

La réaction de Sonogashira99 (Schéma 1.1d) est une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium(II) et un sel de cuivre(I) en tant que co-catalyseur entre un alcyne terminal et un aryle halogéné, cette réaction permettant la synthèse d’un lien carbone- carbone. Pour obtenir l’alcyne terminal après la première étape de couplage, une déprotection du groupement silylé avec une source de fluorures nucléophiles, soit le TBAF, est nécessaire.

La réaction de Williamson100 (Schéma 1.1e) est une réaction de substitution nucléophile entre un alcool et un halogénure organique pour synthétiser l’éther-oxyde correspondant. Cette transformation permet l’accès aux dérivés du type (prop-2-ynyloxy)benzène, soit un alcyne en alpha d’un atome d’oxygène, par substitution nucléophile entre un phénol et le 3- bromo-prop-1-yne. Un avantage de cette transformation est l’utilisation d’une base inorganique faible, soit le carbonate de potassium (K2CO3), dans le milieu réactionnel, permettant ainsi d’augmenter la variété de groupements fonctionnels tolérés.

98 (a) Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett 1996, 521-522. (b) Ohira, S. Synth. Commun. 19, 561-564. 99 Sonohashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470. 100 Williamson, A. W. Philos. Mag. 1850, 37, 350-356.

Schéma 1.1. Diverses méthodes pour la synthèse d’alcynes terminaux

Les alcynes terminaux ont donc été synthétisés par quatre méthodes (Schéma 1.2) : (1) la réaction de Corey-Fuchs (Schéma 1.2a, 1.2 à 1.11), (2) la réaction de Sonogashira (Schéma 1.2b, 1.12 à 1.16), la réaction de Williamson (Schéma 1.2c, 1.17 à 1.19) et (4) certains substrats ayant déjà l’alcyne terminal dans sa structure, la protection (ou déprotection) de groupements fonctionnels par des groupements protecteurs spécifiques a dû être effectuée (Schéma 1.2d, 1.20 à 1.32). La disponibilité des produits de départ a dicté le choix de la méthode employée pour la synthèse de ces alcynes terminaux. Enfin, certains alcynes n’ont eu besoin d’aucune modification, étant des produits commerciaux, et ont donc pu être utilisés directement pour la trifluorométhylation ou la pentafluorosulfanylation (Schéma 1.2e, 1.33 à 1.38).

Pour la protection du groupement alcool, les groupements protecteurs suivants ont été utilisés : benzoate (1.20 à 1.22), benzyle (1.23 et 1.24), silylé (1.25), carboxybenzyle (1.26) et acétate (1.30), tandis que pour les amines, ce sont des groupements carboxybenzyle (1.27), tosylate (1.28) ainsi qu’acétate (1.31) qui ont été choisis comme groupements protecteurs. Enfin, la protection d’un acide carboxylique s’est effectuée sous la forme d’un amide (1.29) Ces groupements ont été protégés dans des conditions standards de protection. La double déprotection de groupements silylés (1.32) a été effectuée à l’aide du fluorure de tétra-n- butylammonium (TBAF), une source de fluorure nucléophile organique, pour obtenir les alcynes terminaux.

Les rendements obtenus pour ces alcynes terminaux sont de bons à excellents. Les rendements obtenus pour la protection des groupements alcool et amine sont supérieurs à 90 % pour la plupart, sauf en ce qui concerne le groupement tosylate 1.28 (ayant obtenu un rendement moyen de 54 %). En ce qui concerne les réactions de Corey-Fuchs, les rendements sont bons, étant entre 70 et 90 %, sauf pour les produits 1.4 et 1.8 (les éthynylbenzènes substitués en para avec les groupements brome et phényle, respectivement). En ce qui concerne l’alcyne terminal 1.4, le faible rendement est dû à une difficulté de purification, ayant beaucoup de produits secondaires difficilement séparables par chromatographie sur sel de silice. Enfin, les rendements sont plus modérés pour la synthèse d’alcynes terminaux en utilisant la réaction de Sonogashira, avec des rendements allant de 49 à 80 %. L’analogue de la pyridine 1.11 aurait été un exemple intéressant d’un composé hétéroaromatique. Cependant, cet alcyne n’a jamais pu être synthétisé en utilisant les conditions de la réaction de Corey-Fuchs. Plusieurs tests ont été effectués (changement de base, temps de réaction plus long, nombre d’équivalents plus élevés, etc.), mais sans succès pour l’obtention de l’alcyne terminal 1.11 désiré. Enfin, la réaction de Williamson a permis d’obtenir les alcynes terminaux 1.17 à 1.19 avec des rendements allant de bon à excellent. Le faible rendement, de l’ordre de 59 %, de l’alcyne terminal 1.19 est dû à plusieurs impuretés déjà présentes dans le naphtalèn-2-ol, soit le phénol de départ.

Schéma 1.2. Synthèse des alcynes terminaux

1.2 Trifluorométhylation d’alcynes Malgré leur apparence simple, la préparation d’alcynes trifluorométhylés est loin d’être banale, comme laisserait penser leur structure. Il existe plusieurs exemples montrant l’importance des alcynes-CF3 comme précurseur dans la synthèse de plusieurs substrats comportant un groupement trifluorométhyle dans leur structure : arènes,101 alcènes,102 allènes,103 esters d’énol,104 adduits de Pauson-Khand105 et hétérocycles106 (Schéma 1.3).

Schéma 1.3. Exemples de réactions subséquentes sur des (trifluorométhyl)alcynes

101 Kawatsura, M.; Yamamoto, M.; Namioka, J.; Kajita, K.; Hirakawa, T.; Itoh, T. Org. Lett. 2011, 13, 1001- 1003. 102 Konno, T.; Daitoh, T.; Noiri, A.; Chae, J.; Ishihara, T.; Yamanaka, H. Org. Lett. 2004, 6, 933-936. 103 Yamazaki, T.; Watanabe, Y.; Yoshida, N.; Kawasaki-Takasuka, T. Tetrahedron 2012, 68, 5945-5948. 104 Kawatsura, M.; Namioka, J.; Kajita, K.; Yamamoto, M.; Tsuji, H.; Itoh, T. Org. Lett. 2011, 13, 3285-3287. 105 Watanabe, Y.; Yamazaki, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 1957-1960. 106 Konno, T.; Chae, J.; Miyabe, T.; Ishihara, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10172-10174.

1.2.1 Trifluorométhylation d’alcynes fonctionnalisés

Au fil des années, plusieurs groupes ont rapporté différentes voies de synthèse pour obtenir des (trifluorométhyl)alcynes. En 1993, le premier exemple de trifluorométhylation d’alcynes 107 a été reporté par le groupe d’Umemoto et Ishihara pour la synthèse de lien C(sp)-CF3 et, par la même occasion, le design de nouveaux réactifs électrophiles de trifluorométhylation (Schéma 1.4a). La trifluorométhylation a été effectuée à partir du phénylacétylide de lithium 1.39 pour synthétiser l’alcyne trifluorométhylé 1.40 correspondant avec différents sels de S- (trifluorométhyl)dibenzothiphénium 1.41 à 1.43 et avec des rendements allant de modérés à bons. Le phénylacétylide de lithium 1.39 est préparé in situ à partir du phénylacétylène correspondant réagissant avec un équivalent de nBuLi.

Près de 20 ans plus tard, le groupe de Manier a utilisé la même stratégie.108 En effet, son groupe a développé le nouveau réactif de trifluorométhylation 1.44 pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés à partir d’acétylides de lithium. Cependant, les rendements obtenus vont de 2 à 53 % (Schéma 1.4b).

107 Umemoto, T.; Ishihara, S. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2156-2164. 108 Urban, C.; Cadoret, F.; Blazejewski, J.-C., Magnier, R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4862-4867.

Schéma 1.4. Trifluorométhylation d’acétylides de lithium

En 2012, le groupe de Weng109 développe une nouvelle méthode de trifluorométhylation à partir d’alcynyltrifluoroborates catalysée au cuivre et en utilisant le réactif de Togni I 1.45 comme source électrophile externe de CF3 (Schéma 1.5a). Cette approche pour la synthèse 1 de C(sp)-CF3 n’est pas restreinte à des substituants aryles (R = Ar), les produits aliphatiques (R1 = Alk) peuvent être également être synthétisés, étant un avancement assez important dans la synthèse de ce type particulier d’alcynes. Également, cette trifluorométhylation électrophile a seulement besoin, autre que l’organotrifluoroborate de potassium ainsi que le réactif de trifluorométhylation, que d’un catalyseur de cuivre et un ligand, la présence d’une base et d’un oxydant n’étant pas nécessaires.

Le mécanisme proposé (Schéma 1.5a) pour les auteurs109 de cette réaction peut être expliqué en quatre étapes : (1) la coordination du catalyseur de cuivre CuSCN avec le ligand 2-2’- bipyridine (bpy) pour former le complexe CuSCN A ; (2) la transmétallation de l’espèce A avec l’alcynyltrifluoroborate B pour former l’intermédiaire Cu-acétylide C, espèce clé de la

109 Zheng, H.; Huang, Y.; Wang, Z.; Li, H.; Huang, K.-W.; Yuan, Y.; Weng, Z. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 6646-6649.

transformation ; (3) l’attaque nucléophile de l’alcynyl C sur le groupement CF3 électrophile pour former l’alcyne-CF3 désiré E ainsi que le complexe Cu-alcoxyde D et (4) le complexe D réagit avec l’alcynyltrifluoroborate B présent dans le milieu réactionnel pour régénérer le catalyseur de cuivre C et ainsi compléter le cycle catalytique.

Le groupe de Rombouts et Molander110 a rapporté une conversion d’un d’alcynyltrifluoroborate en alcyne trifluorométhylé en utilisant une source radicalaire de CF3 généré in situ, soit le réactif de Langlois 1.46 (NaSO2CF3) et du tert-butyl hydroperoxide (TBHP) avec une quantité stœchiométrique de cuivre(I) (Schéma 1.5b). Malgré le fait qu’il n’y ait seulement que deux exemples, ces travaux montrent le potentiel de l’utilisation de méthodes de trifluorométhylation radicalaires.

En 2014, le groupe de Blanchard111 a rapporté une approche se basant sur la trifluorométhylation oxydative d’acétylides de cuivre avec le

(trifluorométhyl)triméthylsilane, soit le réactif de Ruppert-Prakash ou TMSCF3 1.47 (Schéma 1.6). Cette méthode présente quelques avantages, dont celui de tolérer de bonne variété de substituants sur l’acétylide de cuivre et est particulièrement efficace pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés avec des substituants arylés/alkylés dans des rendements allant de bons à excellents. Cependant, l’homo-dimérisation de l’alcynyl cuivré est toujours présente et ne peut être éliminée.

110 Presset, M.; Oehlrich, D.; Rombouts, F.; Molander, G. A. J. Org. Chem. 2013, 78, 12837-12843. 111 Tesse, C.; Guissart, C.; Schweizer, S.; Bouhoute, Y.; Chany, A.-C.; Goddard, M.-L.; Blanchard, N.; Evano, G. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2051-2060.

Schéma 1.5. Trifluorométhylation d’alcynyltrifluoroborates

Schéma 1.6. Trifluorométhylation d’acétylides de cuivre

En 2016, le groupe de Li112 a décrit une trifluorométhylation pour la synthèse d’un lien C(sp)-

CF3 via la décarboxylation d’acides arylpropioliques en utilisant le réactif de Ruppert-

Prakash 1.47 comme source de CF3 et le cuivre et l’argent comme co-catalyseurs (Schéma 1.7). Le mécanisme proposé pour la décarboxylation d’acides carboxyliques peut être illustré en quatre étapes : (1) la formation de complexe [(phen)CuI] A suite à la réaction du CuI avec le 1,10-phénanthroline (phen) et la génération de l’anion trifluorométhyle à partir du réactif de Ruppert-Prakash réagissant avec le KF ; (2) la formation de l’intermédiaire clé Cu-CF3 B, par substitution entre l’atome d’iode et le groupement CF3 ; (3) l’addition oxydante de l’alcynyl-Ag D, intermédiaire généré par décarboxylation du carboxylate d’argent C, sur le

Cu-CF3 B par oxydation de Ag(I) en Ag(0) pour former le Cu-alcynyl E et (4) l’élimination réductrice du complexe E génère l’alcyne trifluorométhylé désiré F.

112 Yang, L.; Jiang, L.; Li, Y.; Fu, X.; Zhang, R.; Jin, K.; Duan, C. Tetrahedron 2012, 72, 3858-3862.

Schéma 1.7. Trifluorométhylation d’acides arylpropioliques par réaction de décarboxylation

1.2.2 Trifluorométhylation d’alcynes terminaux

La faible efficacité des réactions et/ou la disponibilité limitée des produits de départ ont motivé certains groupes dans le développement de processus plus simples et efficaces pour l’obtention d’alcynes-CF3. La transformation directe d’alcynes terminaux en leur version trifluorométhylés par transfert avec un métal de transition ou par catalyse oxydante pour former un lien C(sp)-CF3 a été largement décrite dans la littérature.

En 2010, le groupe de Qing,113 se basant sur le couplage oxydatif du groupe de Stahl114 entre des alcynes terminaux et amides, rapporte la première trifluorométhylation directe d’alcynes terminaux par couplage croisé oxydatif catalysé au cuivre avec le réactif de Ruppert-Prakash 1.47. En utilisant une quantité stœchiométrique d’iodure de cuivre(I) et 1,10-phénanthroline en présence de fluorure de potassium dans le DMF à 100 °C sous atmosphère d’air, une bonne

113 Chu, L.; Qing, F.-L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 132, 7262-7263. 114 Hamada, T.; Ye, X.; Stahl, S. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 833-835.

variété d’alcynes trifluorométhylés ont pu être obtenus (Schéma 1.8a). Même si cette méthode est une avancée majeure dans la synthèse d’alcynes-CF3, elle comporte encore plusieurs limitations, dont le fait que l’alcyne doit être ajouté lentement (avec un pousse- seringue), l’utilisant de quantité stœchiométrique du sel de cuivre et du ligand, la présence de fluorure de potassium (entraînant une décomposition du TMSCF3) et la température élevée du milieu réactionnel (les alcynes trifluorométhylés sont volatils dans la plupart des cas).

Les limitations énumérées ci-dessus ont été, en partie, améliorées par le même groupe en rendant catalytique l’utilisation du cuivre115 (Schéma 1.8b) et en diminuant la température jusqu’à pouvoir faire la réaction à température ambiante116 (Schéma 1.8c). Même si les améliorations de la deuxième et troisième génération de la méthode ont amélioré l’accès aux alcynes trifluorométhylés, cette procédure possède encore quelques importantes limitations qui la rendent difficilement applicable.

Schéma 1.8.Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3

Le mécanisme proposé par les auteurs peut se résumer en quatre étapes (Schéma 1.9) : (1) la formation de complexe [(phen)CuI] A suite à la réaction du CuI avec le 1,10-phénanthroline

(phen) ; (2) la formation de l’espèce active CuCF3 B par substitution entre l’iode présent sur le cuivre A et l’anion trifluorométhyle (obtenu à partir du réactif du Ruppert-Prakash réagissant avec le KF) ; (3) l’espèce CuCF3 B ainsi formé réagit avec l’alcyne terminal C

115 Jiang, X.; Chu, L.; Qing, J. J. Org. Chem. 2012, 77, 1251-1257. 116 Zhang, K.; Qiu, X.-L.; Huang, Y.; Qing, F.-L. Eur. J. Org. Chem. 2012, 58-61.

sous atmosphère d’air pour obtenir le complexe de Cu(alcynyl)(trifluorométhyle) D par réaction d’addition oxydante et (4) l’obtention de l’alcyne trifluorométhylé E à partir du complexe de cuivre D par une réaction d’élimination réductrice. Les auteurs mentionnent l’important de prégénérer l’espèce CuCF3 B dans le milieu réactionnel pour éviter la réaction d’homodimérisation via la formation du complexe Cu(alcynyl) F.

Schéma 1.9. Mécanisme proposé pour la trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le TMSCF3 comme source nucléophile de CF3

En 2013, le groupe de Mikami117 a rapporté une méthode pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés avec quelques avantages, dont celui d’une source de CF3 peu coûteuse et facile à obtenir, soit à l’aide du CuCF3 1.48 (Schéma 1.10). Cet espèce de cuivre a été obtenu

à partir du 2,2,2-trifluoroacétophénone réagissant avec le K[Cu(OtBu)2], lui-même étant préparé in situ par réaction avec de CuCl et KOtBu dans le DMF à température ambiante sous l’air. Ce groupe a remarqué l’efficacité de l’utilisation du tétraméthyléthylènediamine

(TMEDA) comme ligand pour stabiliser l’espèce CuCF3. L’addition lente de l’alcyne terminal dans le milieu réactionnel en utilisant un pousse-seringue a été la clé pour l’amélioration des rendements.

117 Serizawa, H.; Aikawa, K.; Mikami, K. Chem. Eur. J. 2013, 19, 17692-17697.

Schéma 1.10. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant le CuCF3 comme source nucléophile de CF3

Par la suite, les groupes de Fu118 et Weng119 ont rapporté simultanément la trifluorométhylation oxydative catalysée au cuivre d’alcynes terminaux avec différentes sources électrophiles de CF3 : le réactif d’Umemoto 1.41 pour le groupe de Fu (Schéma 1.11a) et celui de Togni I 1.45 pour le groupe de Weng (Schéma 1.11b). Les groupes fonctionnels tolérés de la réaction sont sensiblement les mêmes pour les deux groupes. Cependant, la trifluorométhylation a des rendements supérieurs lors de l’utilisation du réactif de Togni I 1.45. En 2013, le groupe de Xiao120 a rapporté la trifluorométhylation d’alcynes terminaux en utilisant le sel d’Umemoto 1.49 comme source électrophile de CF3 (Schéma 1.11c). Le mécanisme proposé par le groupe de Xiao120 être expliqué par deux chemins. Par le premier chemin, le mécanisme passe par (1) la réduction du Cu(I) A à Cu(III) B par l’addition des groupements trifluorométhyle (CF3) et triflate (OTf) présents sur le réactif d’Umemoto 1.49 sur le catalyseur de cuivre, suivi de (2) l’échange de ligand entre l’iode et l’alcyne pour former l’espèce C. Le deuxième chemin permet d’obtenir également l’espèce C, mais par (1) l’échange entre l’iode et l’alcyne pour donner l’espèce D suivi par (2) la réduction du catalyseur de cuivre par l’addition du réactif d’Umemoto. La dernière étape de ces deux chemins est une élimination réductrice pour obtenir l’alcyne trifluorométhylé désiré F.

118 Luo, D.-F.; Xu, J.; Fu, Y. Guo, Q.-X. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2769-2772. 119 Weng, Z.; Li, H.; He, W.; Yao, L.-F.; Tan, J.; Chen, J.; Yuan, Y.; Huang, K.-W. Tetrahedron 2012, 68, 2527-2531. 120 Wang, X.; Lin, J.; Zhang, C.; Xiao, J.; Zheng, X. Chin. J. Org. Chem. 2013, 31, 915-920.

Schéma 1.11. Trifluorométhylation oxydative d’alcynes terminaux utilisant les réactifs d’Umemoto et de Togni comme source électrophile de CF3

Enfin, le groupe de Cho a rapporté une procédure alternative basée sur l’utilisation d’un catalyseur photoredox (Schéma 1.12).121 Ce tout nouveau système de trifluorométhylation utilise le CF3I 1.50 comme source de CF3 en présence de fac-[Ir(ppy)3] comme photocatalyseur activé sous une source DEL bleue. Cette procédure peut tolérer une bonne variété de groupements fonctionnels (alkoxy, amino, halogéné, etc.), mais n’est pas applicable pour les alcynes terminaux aliphatiques.

Schéma 1.12. Trifluorométhylation photocatalysée d’alcynes terminaux utilisant le CF3I comme source de CF3

En 2014, le groupe de Blanchard111 a mis au point une trifluorométhylation pratique, facile à mettre en place et sans le besoin d’ajouter lentement l’alcyne terminal dans le milieu réactionnel (Schéma 1.13). Cette procédure utilise le TMSCF3 1.47 comme source de CF3 et tolère une très grande variété de groupements fonctionnels, donc certains sont des motifs sensibles (groupements silylés, esters, cétones, alcools libres, etc.).

Schéma 1.13. Trifluorométhylation oxydative directe d’alcynes terminaux utilisant le

TMSCF3 comme source nucléophile de CF3

121 Iqbal, N.; Jung, J.; Park, S.; Cho, E. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 539-542; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 126, 549-552.

1.2.3 Résultats et discussions – Alcyne-CF3

Une série d’alcynes trifluorométhylés a dû être préparée aux fins de la présente étude. Avant de procéder à l’hydratation des alcynes trifluorométhylés, l’établissement d’une voie de synthèse générale était de mise. Parmi la multitude d’options, quelques ajustements ont dû être apportés pour trouver une voie de synthèse adaptée pour l’obtention des produits désirés. Les premiers tests ont été effectués avec la méthode rapportée par Qing115 (Schéma 1.14a). Certains problèmes ont été rencontrés, dont la réaction compétitive de dimérisation de Glaser-Hay. Le produit d’homo-dimérisation, soit le 1,3-diyne, était le produit majoritaire de la réaction. Le second problème était la perte de l’alcyne trifluorométhylé, étant un substrat volatil, dû à la température de 100 °C nécessaire dans le milieu réactionnel pour effectuer la réaction.

Par la suite, la méthode de Weng119 a été employée (Schéma 1.14b). Quelques ajustements ont été nécessaires, comme l’utilisation du carbonate de potassium (K2CO3) à la place du bicarbonate de potassium (KHCO3). N’ayant pas du KHCO3 au laboratoire et voyant dans l’optimisation que l’utilisation du K2CO3 permettait, avec un faible changement dans le rendement, d’effectuer avec succès la réaction de trifluorométhylation, cette base fut choisie pour la suite des tests. L’alcyne trifluorométhylé a été obtenu avec un bon rendement, mais la méthode a été mise de côté dû à la synthèse du réactif de Togni I 1.45,122 étant trop dispendieux et sa synthèse étant difficile et longue. De plus, la conservation de ce réactif peut poser certains problèmes ; même au congélateur, il faut utiliser ce réactif au maximum dans les deux semaines après son obtention étant donné son haut niveau d’instabilité.

Ensuite, les deux prochains tests ont été effectués selon le groupe de Blanchard,111 soit par l’utilisation d’alcynyl-Cu (Schéma 1.14c) 123 ou par addition directe de l’alcyne terminal (Schéma 1.14d). Dû au rendement supérieur et l’absence d’étape supplémentaire (pour la synthèse du réactif alcynyl-Cu), la méthode d montrée au Schéma 1.14 a été choisie pour la synthèse des substrats utilisés pour cette présente étude.

122 Koller, R.; Stanek, K.; Manteau, B. Org. Synth. 2011, 88, 168-180. 123 Jouvin, K.; Heimburger, J.; Evano, G. Chem. Sci. 2012, 3, 756-760.

Schéma 1.14. Méthodes testées pour la synthèse de (trifluorométhyl)alcynes

La trifluorométhylation de 24 alcynes terminaux a donc pu être effectuée par la méthode de Blanchard111 avec des rendements allant de bons à excellents (Schéma 1.15). Cette méthode possédant plusieurs avantages, dont l’obtention de bons rendements, un temps de réaction court, la réaction s’effectuant à température ambiante, un réactif de trifluorométhylation peu dispendieux et l’addition directe de l’alcyne terminal. Deux alcynes terminaux n’ont pas pu être trifluorométhylés (1.55 et 1.75), soit l’alcyne avec le groupement nitro sur le cycle aromatique 1.16 et celui avec l’amine protégée avec le groupement tosylate 1.28. En ce qui concerne l’alcyne-CF3 1.75, il n’y qu’un seul exemple dans la littérature pour l’obtenir, soit via une décarboxylation d’acide carboxylique catalysée au cuivre et à l’argent décrite par le groupe de Li.112 Aucun exemple n’a été reporté à partir de l’alcyne terminal 1.16 correspondant pour la synthèse de l’alcyne trifluorométhylé 1.75. La trifluorométhylation de

l’alcyne terminal 1.28 a été possible, l’alcyne-CF3 1.55 correspondant a été détecté par RMN 19F, mais n’a jamais pu être purifié correctement ni caractérisé pour effectuer la réaction d’hydratation subséquente. Une suggestion à cette forte réactivité, soit la présence de plusieurs signaux en RMN 19F, est l’augmentation de l’acidité due à la présence du groupement protecteur tosylate sur l’amine, entraînant diverses réactions secondaires qui amènent le produit à se décomposer. De plus, les alcynes terminaux 1.8, 1.17 à 1.19, 1.22, 1.26, 1.29, 1.31, 1.35 et 1.38 n’ont pas été trifluorométhylés ; ayant assez d’exemples pour les alcynes-CF3, seuls les analogues pentafluorosulfanylés 1.78, 1.80 à 1.82 et 1.88 ont été synthétisés, les alcynes-SF5 1.94, 1.98, 1.101 à 1.103 n’ayant pas pu être obtenus. Au meilleur de notre connaissance, l’alcyne-CF3 1.65 avec un groupement phénol comme substituant en para est le premier exemple décrit dans la littérature, ayant été synthétisé avec un faible rendement de 26 %.

Certains rendements des alcynes-CF3 obtenus sont plus faibles et peuvent être expliqués par deux raisons : le degré de volatilité des produits obtenus et la réaction de couplage de Glaser- Hay. En effet, les alcynes trifluorométhylés sont reconnus pour être volatils et il faut porter une attention particulière lors de la manipulation de ces substrats. En ce qui concerne le deuxième facteur, les conditions de réaction pour la trifluorométhylation d’alcynes terminaux peuvent également s’appliquer pour la synthèse de 1,3-diynes symétriques selon la réaction de Glaser-Hay (Schéma 1.16). Ce type de réaction est un couplage d’alcynes terminaux en présence d’oxygène (O2), d’une base et d’un sel de cuivre(I) qui permet la synthèse de 1,3- diynes symétriques. Les conditions originales de Glaser124 (Schéma 1.16a) utilisent de l’ammoniaque ou de la pyridine comme base et du chlorure de cuivre(I) comme catalyseur. Ces conditions sont tombées en désuétude en 1962 au profit de celles de Hay (Schéma 1.16b),125 utilisant du tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) ou une amine tertiaire. Ce couplage est similaire à la réaction de Eglinton (Schéma 1.16c),126 la différence se situant dans l’utilisation d’une quantité stœchiométrique de cuivre(II), contrairement à une quantité

124 (a) Galser, G. Annal. d. Chem. U. Pharm. 1870, 154, 137-171. (b) Glaser, G. Ber. Dtsch. Chem. Ge. 1869, 2, 422-424. 125 Hay, A. S. J. Org. Chem. 1962, 27, 3320-3321. 126 (a) Eglinton, G.; Galbraith, A. R. Chem. Ind. 1956, 737-738. (b) Eglinton, G.; Galbraith, A. R. J. Chem. Soc. 1959, 889-896.

catalytique de cuivre(I) dans la version de Glaser-Hay, et l’absence d’oxygène. Le couplage de Glaser-Hay peut se faire de manière catalytique, étant donné que le cuivre peut se refaire réoxyder en présence d’oxygène dans le milieu réactionnel. Donc, ayant dans le milieu réactionnel tous les réactifs nécessaires et pour faire la réaction de trifluorométhylation (réaction désirée) et le couplage de Glaser-Hay pour la dimérisation (réaction non désirée), la réaction d’homo-dimérisation de l’alcynyl cuivré sera toujours présente et peut difficilement être éliminée comme réaction secondaire indésirable.

Schéma 1.15. Alcynes trifluorométhylés synthétisés pour l’étude de la réaction d’hydratation catalysée à l’or

Schéma 1.16. Conditions des réactions de couplage et de trifluorométhylation d’alcynes terminaux

1.3 Pentafluorosulfanylation d’alcynes

1.3.1 Pentafluorosulfanylation d’alcyne terminaux

Une série d’alcynes pentafluorosulfanylés a dû être préparée aux fins de la présente étude. Avant de procéder à la réaction d’hydratation, l’établissement d’une voie de synthèse générale était de mise pour avoir accès à ces alcynes-SF5. La stratégie employée n’est pas la même que celle utilisée pour la synthèse des analogues trifluorométhylés et le nombre de méthodes pour obtenir ces alcynes reste très limitée dans la littérature.

L’accès aux composés alkyles portant un groupement pentafluorosulfanyle s’effectue en deux étapes subséquentes : (1) l’addition radicalaire du chlorure de pentafluorosulfanyle

(SF5Cl) sur l’alcyne terminal et (2) la déshydrochloration en présence d’hydroxyde de lithium. L’élimination de la molécule de HCl ne s’effectue que si les atomes d’hydrogène et

d’halogène sont antipériplanaires l’un par rapport à l’un (Schéma 1.17).55 L’initiation des radicaux s’effectue avec la présence de triéthylborane (Et3B), celui-ci pouvant être activé par la présence, même faible, d’oxygène dans le milieu réactionnel ainsi qu’à faible température.48

Schéma 1.17. Synthèse d’alcynes pentafluorosulfanylés via des réactions d’addition radicalaire et de déshydrochloration

1.3.2 Résultats et discussion – Alcynes-SF5

La pentafluorosulfanylation de 13 alcynes terminaux a donc pu être effectuée par la méthode de Dolbier127 avec des rendements allant de faibles à modérés (Schéma 1.18a). Les rendements des alcynes-SF5 obtenus sont plus faibles que ceux obtenus pour leur analogue trifluorométhylé et ceci peut s’expliquer par la haute volatilité des substrats obtenus ; il faut porter une attention particulière lors de la manipulation de ces substrats. De plus, si l’addition radicalaire du SF5Cl sur l’alcyne terminal s’effectue avec de bons rendements, c’est la réaction de déhydrochloration qui est la cause de la diminution du rendement, le lien C-Cl

127 (a) Dolbier, W. R. Jr.; Zheng, Z. J. Org. Chem. 2009, 74, 5625-5628. (b) Lopez, S. E.; Mitani, A.; Pena, P.; Ghiviriga, I.; Dolbier, W. R. Jr. J. Fluorine Chem. 2015, 176, 121-126.

étant difficile à briser (faible réactivité du substrat chloré) dans des conditions assez douces pour garder une certaine tolérance de groupements fonctionnels.

a Rendements obtenus sur deux étapes. Schéma 1.18. Alcynes pentafluorosulfanylés synthétisés pour l’étude de l’hydratation catalysée à l’or

Dû à plusieurs raisons, dont la haute volatilité (1.99), de la difficulté de purification (1.90, 1.92 et 1.96), l’absence de réactivité (1.93 à 1.95, 1.98, 1.100 et 1.101 à 1.103) ou à cause de réactions secondaires (1.91) par des mécanismes encore nébuleux aujourd’hui, l’accès à 13

19 alcynes-SF5 n’a pas été possible (Schéma 1.18b). Le phénol 1.97 a été détecté par RMN F suite à la déprotection du groupement acétate du substrat 1.85 par la présence d’hydroxyde de lithium dans le milieu réactionnel, expliquant par le fait même le faible rendement obtenu pour le substrat 1.85. De tous les résultats associés à la pentafluorosulfanylation, aucune tendance n’a pas pu être observée.128

1.4 Synthèse de cétones α-CF3 La cétone en alpha d’un groupement trifluorométhylé est un composé carbonylé bien présent dans la littérature. Il existe quelques exemples montrant l’importance de cétones α-CF3 comme précurseur pour la synthèse de plusieurs substrats, dont des cétones insaturées α,β- 129 130 fluorées, des alcools α-CF3 chiraux avec un excès énantiomère plus élevé que 99 % et des hétérocycles azotés131 en plus d’être des intermédiaires dans la synthèse de produits ayant des propriétés antiépileptiques,132 d’anesthésiants locaux133 ou de permettre à certaines hormones spécifiques de se lier à des récepteurs de l’estrogène.134

1.4.1 Substitution nucléophile

La première et, pour le moment, seule synthèse de cétones en alpha d’un groupement trifluorométhylé de manière nucléophile a été effectuée en 2012 par le groupe de Grushin (Schéma 1.19).135 Ils ont développé la trifluorométhylation nucléophile du lien C-X (X = Cl,

Br) de α-haloacétones en utilisant l’espèce CuCF3 1.48, l’anion trifluorométhylé ayant été obtenu à partir du fluoroforme (CHCF3) et une source de cuivre(I) dans le DMF. Ayant eu . certains problèmes de stabilité, l’ajout de Et3N 3HF a été nécessaire pour éviter la décomposition du CuCF3. Cette source de CF3 nucléophile ne fait que la réaction de

128 Les alcynes-SF5 1.77 à 1.89 du schéma 1.18 ont été synthétisés par Majdouline Roudias, chercheuse postdoctorale. 129 Xu, L.; Zhang, Q.; Xie, Q.; Huang, B.; Dai, J.-J.; Xu, J.; Xu, H.-J. Chem. Commun. 2018, 54, 4406-4409. 130 Zhang, X.; Qin, J.; Huang, X.; Meggers, E. Eur. J. Org. Chem. 2018, 571-577. 131 Petasis, N. A.; Myslinska, M. Substituted Nitrogen Heterocycles and Synthesis and Uses Thereof United States Patent WO20090247766A1; 2008, March 27. 132 Schenck, H. A.; Lenkowski, P. W.; Choudhury-Mukherjee, I.; Ko, S.-H.; Stables, J. P.; Patel, M. K.; Brown, M. L. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 979-993. 133 Choudhury-Mukherjee, I.; Schenck, H. A.; Cochova, S.; Pajewski, T. N.; Kapur, J.; Ellena, J.; Cafiso, D. S.; Brown, M. L. J. Med. Chem. 2003, 46, 2494-2501. 134 Blazejewski, J.-C.; Wilmshurst, M. P.; Popkin, M. D.; Wakselman, C.; Laurent, G.; Nonclercq, D.; Cleeren, A.; Ma, Y.; Seo, H.-S.; Leclercq, G. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 335-345. 135 Novak, P.; Lishchynskyi, A.; Grushin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16167-16170.

substitution du groupement halogéné, contournant donc le problème de l’attaque nucléophile de l’anion trifluorométhylé sur le carbonyle (aucune formation de l’alcool correspondant).136 La méthode développée par ce groupe n’emploie que des produits chimiques qui sont disponibles commercialement et peu dispendieux, incluant le fluoroforme (étant la source de

CF3 la plus abordable). Cette réaction de substitution nucléophile tolère une très grande variété de groupements fonctionnels et les rendements obtenus sont excellents. Le mécanisme détaillé de la substitution nucléophile des α-haloacétones avec le CuCF3 reste à être élucidé. Les auteurs proposent la coordination du cuivre avec les atomes d’oxygène du carbonyle et d’halogène, cette hypothèse étant basée sur le couplage croisé catalysé au cuivre de composés organozinc avec des α-chlorocétones.137

Schéma 1.19. Synthèse de cétones α-CF3 par réaction de substitution nucléophile

1.4.2 Trifluorométhylation électrophile

En 2013, le groupe du Hu a rapporté une décarboxylation d’acides propioliques pour la synthèse de cétones α-CF3 par trifluorométhylation électrophile avec des rendements allant 138 de modérés à excellents (Schéma 1.20a). Différentes sources de CF3 électrophile ont été testées, le meilleur résultat ayant été obtenu avec le réactif de Togni II 1.104. En effet, un rendement de 90 % a été obtenu en utilisant Togni II 1.104 pour la synthèse de la cétone 3,3,3-trifluoro-1-phénylpropan-1-one 1.133, contre 47 % pour Togni I 1.45 et 27 % pour Umemoto 1.106. Ayant reporté la synthèse de composés vinyliques trifluorométhylés par

136 Prakash, G. K. S.; Yudin, A. K. Chem. Rev. 1997, 97, 757-786. 137 Malosh, C. F.; Ready, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10240-10241. 138 He, Z.; Zhang, R.; Hu, M.; Li, L.; Ni, C.; Hu, J. Chem. Sci. 2013, 4, 3478-3483.

catalyse au cuivre à partir de α,β-acides carboxyliques (Schéma 1.20b),139 ce même groupe posait l’hypothèse d’obtenir des (trifluorométhyl)alcynes en utilisant les mêmes conditions sur des acides propioliques. D’une manière surprenante, les auteurs ont développé une nouvelle et, pour le moment, seule méthode de trifluorométhylation électrophile pour la synthèse de cétones α-CF3.

Schéma 1.20. Décarboxylation d’acides carboxyliques vinyliques et propargyliques

1.4.3 Trifluorométhylation radicalaire

1.4.3.1 Alcènes

L’intermédiaire clé pour la formation de cétones α-CF3 à partir d’un styrène est l’obtention du carbone β-trifluorométhylé radicalaire, généré par réaction d’un radical CF3 sur un alcène. Cet intermédiaire réagit ensuite avec un oxydant pour transformer le radical en son carbocation correspondant qui, après attaque nucléophile, forme le carbonyle trifluorométhylé désiré (Schéma 1.21). La formation du radical CF3 s’effectue, soit par

139 He, Z.; Luo, T.; Hu, M.; Cao, Y.; Hu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3944-3447.

oxydation d’une source nucléophile de CF3 ou par réduction d’une source électrophile de

CF3. L’addition du groupement trifluorométhylé s’effectue sur le carbone terminal de l’alcène, à cause de l’encombrement stérique et la stabilité pour le radical libre apportée par la présence du cycle aromatique en alpha (Schéma 1.21).

En 2011, le groupe de Xiao140 est le premier a rapporté une trifluorométhylation oxydante de + – styrènes en utilisant le sel de S-(trifluorométhyl)diphénylsulfonium 1.49 (Ph2SCF3 TfO ) couplé avec l’agent de réduction HOCH2SO2Na afin d’obtenir les cétones α-CF3 avec des rendements allant de 20 à 40 % seulement (Schéma 1.21a). Le réactif d’Umemoto 1.49 est réduit pas l’agent réducteur HOCH2SO2Na par un mécanisme de transfert d’un électron ou single electron transfer (SET), ce radical va ensuite réagir avec le styrène pour former, après oxydation en présence d’air, le produit final désiré.

Deux ans plus tard, soit en 2013, le groupe de Maiti141 a découvert la première réaction de trifluorométhylation catalytique d’oléfines utilisant une quantité catalytique de nitrate d’argent (AgNO3) avec du persulfate de potassium (K2S2O8) (Schéma 1.21b). De simples alcènes inactivés peuvent être utilisés comme substrats de départ et l’utilisation d’un réactif de trifluorométhylation peu dispendieux (CF3SO2Na, 1.46) ainsi qu’une excellente tolérance de groupements fonctionnels sont les avantages de cette procédure. Ils ont obtenu des rendements allant de moyens à excellents en plus de pouvoir effectuer la réaction avec des composés hétéroaromatiques. Le mécanisme proposé par ce groupe passe par l’obtention du radical CF3 par l’oxydation du réactif 1.46 avec le catalyseur d’argent (passant du Ag(I) à

Ag(0)), l’attaque du radical ainsi formé sur l’alcène puis son oxydation avec le K2S2O8, permettant d’obtenir la cétone α-CF3.

En 2014, le groupe de Luo142 a décrit une trifluorométhylation oxydante d’alcènes sans utilisation de métal avec le réactif de Langlois 1.46 comme source de CF3 et le tert-butyl hydroperoxyde (TBHP) comme oxydant (Schéma 1.21c). Ces conditions forment des

140 Zhang, C.-P.; Wang, Z.-L.; Chen, Q.-Y.; Zhang, C.-T.; Gu, Y.-C.; Xiao, J.-C. Chem. Commun. 2011, 47, 6632-6634. 141 Deb, A.; Manna, S.; Modak, A.; Patra, T.; Maity, S.; Maiti, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9747-9750. 142 Luo, H.-Q.; Zhang, Z.-P.; Dong, W.; Luo, X.-Z. Synlett 2014, 25, 1307-1311.

produits oxy-trifluorométhylés, soit un ménage cétone/alcool dans un ratio de 1:1. Après une étape subséquente d’oxydation avec le Dess-Martin periodiane (DMP), ils réussissent à obtenir seulement la cétone. De manière analogue, ils peuvent réduire le mélange réactionnel

à l’aide du NaBH4 pour obtenir l’alcool correspondant. Les rendements obtenus sont moyens et le mécanisme passe par l’oxydation du réactif 1.46 à l’aide de TBHP pour l’obtention du radical CF3 qui, après l’addition sur l’alcène, se fait réoxyder pour obtenir le mélange des produits oxy-trifluorométhylés mentionnés.

En 2014, le groupe d’Akita143 a combiné la catalyse photoredox avec l’oxydation de 144 Kornblum pour la trifluorométhylation de styrènes (Schéma 1.21d) à l’aide du réactif de

Togni II 1.104 comme source électrophile de CF3 et en utilisant un photocatalyseur d’iridium comme agent réducteur. La catalyse à l’iridium couplée avec le DMSO est une nouvelle méthode d’oxydation de plus en plus utilisée dans la littérature puisqu’elle ne nécessite pas la présence d’une base et augmente donc la tolérance de certains groupements fonctionnels. Le mécanisme proposé par le groupe d’Akita (Schéma 1.21h) commence par l’excitation du catalyseur d’iridium IrIII en *IrIII par irradiation avec la lumière visible, cette espèce excitée réduisant le réactif de trifluorométhylation électrophile pour générer le CF3 radicalaire par IV SET (transfert d’un électron) et l’espèce hautement oxydante Ir . Le radical CF3 s’additionne sur l’alcène A pour former le styrène radicalaire B puis une seconde oxydation par transfert IV III d’électron SET s’effectue pour former le carbocation C en réduisant l’espèce Ir en Ir . L’attaque nucléophile de la part du DMSO conduit à la formation de l’intermédiaire alcoxysulfonium D qui, par réaction d’oxydation de Kornblum en utilisant le o-iodobenzoate

E comme base, fournit la cétone α-CF3 désirée G. Une seconde voie de synthèse serait la réduction de l’intermédiaire alcoxysulfonium D par le fort réducteur *IrIII qui formerait l’alcoxyl radicalaire H. Une réaction de transfert-1,2 de l’atome d’hydrogène suivi d’une oxydation par transfert d’électron (SET) fournirait la cétone α-CF3 désirée G.

143 Tomita, R.; Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7144-7148. 144 (a) Kornblum, N.; Powers, J. W.; Anderson, G. J.; Jones, W. J.; Larson, H. O.; Levand, O.; Weaver, W. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6562-6562. (b) Kornblum, N.; Jones, W. J.; Anderson, G. J. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4113-4114.

Au même moment, le groupe de Guo145 rapporte une réaction de trifluorométhylation avec des styrènes internes en utilisant le réactif de Togni II 1.104 comme source électrophile de trifluorométhylation (Schéma 1.21e) sous conditions de photoredox. Le groupe obtient des rendements médiocres allant de 8 à 40 % et le mécanisme de trifluorométhylation repose sur les mêmes étapes que celui proposé par le groupe d’Akita (Schéma 1.21h), le seul changement est l’utilisation du ruthénium comme photocatalyseur à la place de l’iridium.

Malgré les excellentes propriétés des complexes métalliques de transition (Ru et Ir) dans la photocatalyse dans le domaine de la lumière visible,146 ces complexes sont généralement dispendieux, potentiellement toxiques et possédant quelques désavantages lorsqu’ils sont utilisés en grande quantité. La réaction de trifluorométhylation oxydante aérobique catalysée 147 par le chlorure de manganèse (MnCl2) a été reportée par le groupe de Vicic en 2015 (Schéma 1.21f). Tout comme le groupe de Luo, cette procédure forme les produits oxy- trifluorométhylés, soit un mélange de cétone/alcool dans un ratio de 1:2-10. Le mélange obtenu peut être réduit à l’aide du NaBH4 pour obtenir l’alcool correspondant, les auteurs n’ayant pas effectué la réaction d’oxydation pour obtenir la cétone α-CF3 seulement.

Enfin, en 2018, le groupe d’Itoh148 a développé le premier système organocatalytique en utilisant le AQN-2-CONHBn pour la réaction de céto-trifluorométhylation sous atmosphère d’oxygène en utilisant le réactif 1.46 comme source de CF3 (Schéma 1.21g). Plusieurs styrènes peuvent être utilisés comme substrats de départ, donc des alcènes cycliques et 1,1- disubstitués en obtenant des rendements allant de modérés à excellents. Le catalyseur photoredox anthraquinone est commercialement disponible, peu dispendieux et peu dommageable pour l’environnement. Encore une fois, le mécanisme de trifluorométhylation repose sur les mêmes étapes que celui proposé par le groupe d’Akita (Schéma 1.21g), le seul changement est l’utilisation d’un catalyseur basé sur l’anthraquinone comme photocatalyseur à la place du ruthénium ou de l’iridium. De plus, cette méthode ne passe pas l’oxydation de

Kornblum, mais par un deuxième transfert d’électron par SET pour obtenir la cétone α-CF3.

145 Li, L.; Chen, Q.-Y.; Guo, Y. J. Fluorine Chem. 2014, 167, 79-83. 146 Cui, L.; Matusaki, Y.; Tada, N.; Miura, T.; Uno, B.; Itoh, A. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2203-2207. 147 Yang, Y.; Liu, Y.; Jiang, Y.; Zhang, Y.; Vici, D. A. J. Org. Chem. 2015, 80, 6639-3348. 148 Yamaguchi, E.; Kamito, Y.; Matsuo, K.; Ishihara, J.; Itoh, A. Synthesis 2018, 3161-3168.

Schéma 1.21. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcènes par addition radicalaire à l’aide de différentes sources de CF3

1.4.3.2 Acétate d’énol

En 2013, le groupe de Zhang149 a rapporté la trifluorométhylation d’acétates d’énol avec le

Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 comme photocatalyseur avec des rendements allant de bons à excellents

(Schéma 1.22). Cette méthode permet de synthétiser des composés carbonylés α-CF3 (avec le réactif RSO2Cl 1.105 où R = CF3) ou α-tosylate. Le mécanisme proposé par ce groupe se résume en cinq étapes : (1) l’excitation du complexe IrIII en *IrIII par la lumière visible ; (2) III IV l’oxydation du complexe *Ir en Ir pour obtenir le radical CF3 à partir du réactif CF3SO2Cl ; (3) l’addition du trifluorométhyle radicalaire sur l’alcène A pour former l’intermédiaire B ; (4) l’oxydation de l’intermédiaire B par IrIV, donnant le carbocation C en régénérant IrIII et

(5) la perte du groupement acétyle C pour obtenir le produit D, soit la cétone α-CF3 désirée.

Schéma 1.22. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par photocatalyse à l’iridium

149 Jiang, H.; Cheng, Y.; Zhang, Y.; Yu, S. Eur. J. Org. Chem. 2013, 5845-5892.

En 2014, le groupe de Duan150 a rapporté une trifluorométhylation à partir d’acétates d’énol catalysée au cuivre et utilisant le réactif de Langlois 1.46 comme source de trifluorométhyle (Schéma 1.23). Les rendements de la réaction sont de bons à excellents et une excellente tolérance pour les groupements fonctionnels a été observée. Le mécanisme proposé pour cette réaction se résume en quatre étapes : (1) le radical CF3 est généré par oxydation du CF3SO2Na par le tert-butyl hydroperoxyde (TBHP) en présence d’une quantité catalytique de cuivre ; (2) l’addition radicalaire sur le styrène A permet d’obtenir l’intermédiaire B, le radical libre étant situé sur le carbone en alpha du cycle aromatique à cause d’une forte stabilité via sa délocalisation au sein de l’aryle ; (3) l’oxydation du radical B par le cuivre(II) (qui lui-même a été obtenu par l’oxydation du cuivre(I) par le TBHP) permet de former l’espèce cationique C par SET (transfert d’un électron) et (4) la perte de l’acétyle cationique pour former la cétone α-CF3 D.

Schéma 1.23. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’acétates d’énol par catalyse au cuivre

150 Lu, Y.; Li, Y.; Zhang, R.; Jin, K.; Duan, C. J. Fluorine Chem. 2014, 161, 128-133.

1.4.3.3 Éther d’énol

En 2011, le groupe de MacMillan151 a décrit une méthode pour la synthèse d’un large éventail de composés carbonylés par réaction de trifluorométhylation par photocatalyse à base de ruthénium (Schéma 1.24a). À partir d’un énolate silylé et de CF3I 1.50 comme réactif de trifluorométhylation, ce groupe a réussi à synthétiser des cétones, des esters et des amides en alpha d’un groupement trifluorométhylé. Les auteurs ont également pu développer une procédure réunissant les réactions de silylation et de trifluorométhylation en une seule. Le mécanisme proposé ressemble à celui proposé par le groupe de Zhang,149 mais qu’à la différence de celui-ci, les substrats de départ sont des énolates silylés et que le photocatalyseur est à base de ruthénium. L’addition du radical CF3, obtenu par l’oxydation du RuII en RuI, sur un éther d’énol silylé, l’oxydation du radical en alpha du cycle aromatique en son carbocation correspondant par réduction du RuI en RuII et la perte du groupement silylé sont les étapes clés permettant d’obtenir la cétone désirée.

Une méthode a été développée quelques années plus tard par le groupe de Guo152 pour la synthèse de cétones α-CF3 via une trifluorométhylation d’éther d’énol silylés catalysée au cuivre avec l’agent de trifluorométhylation électrophile 1.104 (Schéma 1.24b). Le mécanisme proposé par les auteurs ressemble à celui proposé par le groupe de Duan,150 passant donc par la formation du radical trifluorométhylé par la réduction du réactif de Togni de seconde génération 1.104 à l’aide du cuivre(I). L’addition du radical sur l’alcène, son oxydation par le cuivre(II) en cuivre(I) pour finalement perdre le groupement silylé permet d’obtenir la cétone désirée avec des rendements allant de bons à excellents.

151 Pham, P. V.; Nagib, D. A.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6119-6122. 152 Li, L.; Chen, Q.-Y.; Guo, Y. J. Org. Chem. 2014, 79, 5145-5152.

Schéma 1.24. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’éthers d’énol silylés par photocatalyse au ruthénium et catalyse au cuivre

En 2005 et 2006, le groupe de Mikami a reporté la synthèse de cétones α-CF3 à partir d’énolates de lithium,153 de titane154 et de zinc155 (Schéma 1.25) et en utilisant l’iodure de trifluorométhyle 1.50 comme source de CF3. Le temps de la réaction de trifluorométhylation est très rapide, moins d’une seconde, lors de l’utilisation d’énolates de lithium comme substrats de départ. Les rendements les plus élevés sont obtenus en utilisant les analogues organozinc et ce type d’énolates permet également l’accès aux cétones acycliques et du type cyclopentanonone, cétones difficiles à obtenir à partir des dérivés de lithium et de titane. Le mécanisme de ces trois méthodes repose sur l’addition radicalaire de CF3 sur un éther d’énol, en utilisant le triéthylborane (Et3B) comme initiateur de radicaux. Le mécanisme d’oxydation du radical trifluorométhylé en carbocation CF3 reste encore inconnu et demande des études supplémentaires.

153 Itoh, Y.; Mikami, K. Org. Lett. 2005, 7, 4883-4885. 154 Itoh, Y.; Mikami, K. Org. Lett. 2005, 7, 649-651. 155 Mikami, K.; Tomita, Y.; Ichikawa, Y.; Amikura, K.; Itoh, Y. Org. Lett. 2006, 8, 4671-4673.

Schéma 1.25. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’énolates de lithium, de titane et de zinc par addition radicalaire du CF3I

1.4.3.4 Triflate d’énol

Dans les deux dernières années, différentes méthodes ont été reportés en utilisant des triflates d’énol comme substrat de départ et source de trifluorométhylation, mais en utilisant différents initiateurs de radicaux pour initier l’addition radicalaire. Tandis que le groupe de Kamimura 156 a utilisé le triéthylborane (Et3B, Schéma 1.26a), celui de Li a introduit l’utilisation d’une 157 quantité catalytique de AgNO3/(NH4)2S2O8 (Schéma 1.26b) et le groupe de Yang a employé un photocatalyseur à base d’iridium (Schéma 1.26c).158 Le mécanisme de cette réaction nécessite trois étapes : (1) l’oxydation du groupement triflate présent dans le substrat de départ permet d’obtenir le radical CF3 ; (2) l’addition de ce radical formé sur un triflate d’énol et (3) un réarrangement radicalaire au sein du triflate lui-même pour former la cétone

α-CF3 et un SO2CF3 radicalaire, permettant de propager la réaction.

156 Kawamoto, T.; Sasaki, R.; Kamimura, A. Angew. Chem. Int. Et. 2017, 56, 1342-1345. 157 Su, X.; Huang, H.; Yuan, Y.; Li, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1338-1341. 158 Liu, S.; Jie, J.; Yu, J.; Yang, X. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 267-271.

Schéma 1.26. Synthèse de cétones α-CF3 à partir de triflates d’énol à l’aide de différents initiateurs de radicaux

1.4.3.5 Alcyne

En 2014, le groupe de Maiti159 a décrit une trifluorométhylation utilisant des alcynes terminaux comme substrats de départ et le réactif de Langlois 1.46 comme source radicalaire de CF3 (Schéma 1.27a), ce même groupe ayant rapporté en 2013 une trifluorométhylation à partir de styrènes via la formation d’un radical benzylique.141 Dans le même ordre d’idées, les auteurs proposent la synthèse de cétones α-CF3 via la formation d’un radical α-styrényl à partir d’alcynes terminaux catalysée à l’argent. Le mécanisme proposé se résume en cinq

étapes : (1) l’oxydation du CF3SO2Na en radical CF3 par le nitrate d’argent ; (2) l’attaque du radical sur l’alcyne terminal, générant le radical α-styrényl ; (3) l’attaque de l’oxygène moléculaire pour former le peroxyde radicalaire correspondant ; (4) l’échange d’un hydrogène radicalaire de la part du N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) au peroxyde radicalaire forme l’espèce hydroperoxyle et (5) la décomposition de cette espèce hydroperoxyle par la réduction du sel d’argent, formant la cétone désirée après tautomérisation de l’énol correspondant.

Quelques années plus tard, le groupe de Han a rapporté une trifluorométhylation oxydante directe en utilisant la catalyse photoredox activée à la lumière visible pour obtenir différentes 160 cétones α-CF3 à partir d’alcynes internes (Schéma 1.27b). Les études mécanistiques

159 Maji, A.; Hazra, A.; Maiti, D. Org. Lett. 2014, 16, 4524-4527. 160 Malpani, Y. R.; Biswas, B. K.; Han, H. S.; Jung, Y.-S.; Han, B. S. Org. Lett. 2018, 20, 1693-1697.

révèlent que l’eau est utilisée comme nucléophile et qu’un équilibre tautomérique énol-céto se produit. Le mécanisme proposé commence par la réduction du réactif d’Umemoto 1.106 par transfert d’un électron (SET) pour obtenir le radical trifluorométhylé. L’obtention du radical vinylique après attaque sur l’alcyne est anticipée à cause de l’effet de stabilisation par le cycle aromatique adjacent. Par un second transfert d’électron (SET), une oxydation permet de former le carbocation qui se fait attaquer par l’eau présente dans le milieu. La formation – de l’énol s’effectue par déprotonation avec l’anion BF4 présent dans le milieu réactionnel et la cétone désirée est obtenue après tautomérisation.

Schéma 1.27. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes par catalyse à l’argent et photocatalyse à l’iridium

1.4.4 Hydratation d’aryl(trifluorométhyl)alcynes

Il existe quelques exemples dans la littérature de réactions d’hydratation d’alcynes-CF3 en utilisant un acide protique, principalement à l’aide de l’acide sulfurique (Schéma 1.28).

En 1989 et 1990, le groupe de Tidwell161 a décrit, dans deux publications, la cinétique d’hydratation d’aryl(trifluorométhyl)alcynes dans des solutions aqueuses d’acide sulfurique en vue d’obtenir des cétones α-CF3 (Schéma 1.28a), la formation de cations vinyliques étant

161 (a) Allen, A. D.; Angelini, G.; Pradisi, C.; Stevenson, A. Tidwell, T. T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3015- 3018. (b) Cox, R. A.; Grant, E.; Whitaker, T.; Tidwell, T. T. Can. J. Chem. 1990, 68, 1876-1881.

l’étape clé pour calculer la vitesse d’hydratation de ce type d’alcynes. Malgré le fort caractère électronégatif du groupement trifluorométhyle, la formation d’une grande variété de carbocations α-CF3 est possible. Par contre, la déstabilisation de ce type de carbocations a comme conséquence une diminution de la vitesse de leur formation d’un facteur de 106 (comparativement aux alcynes terminaux). Il faut également savoir qu’il y a très peu d’étude 162 sur les effets de l’éloignements du groupement CF3. De plus, ce groupe a réussi à démontrer que le transfert de proton dans l’état de transition est le plus avancé avec la réaction la plus rapide.

163 En 1990, le groupe d’Yoneda a décrit une voie de synthèse d’alcynes-CF3 par réaction de couplage à partir de (trifluorométhylalcynyl)zinc et d’iodoarènes catalysée au palladium. Par la suite, ils ont réussi à effectuer des réactions subséquentes sur les alcynes-CF3 synthétisés, dont un exemple d’une réaction d’hydratation à l’aide de l’acide sulfurique et de sulfate de mercure (Schéma 1.28b) pour obtenir la cétone α-CF3 correspondante avec un rendement de 76 %.

En 2013, le groupe de Nenajdenko a décrit l’utilisation de superacides pour la génération de cations vinyliques à partir d’aryl(trifluorométhyl)alcynes (Schéma 1.28c).164 La réaction subséquente de ces cations avec des arènes permet d’obtenir les alcènes et les alcools correspondants avec des rendements allant de bons à excellents et la sélectivité des produits obtenue dépend des conditions de réactions utilisées. Une réaction intéressante de ce groupe est l’hydratation des alcynes trifluorométhylés en utilisant l’acide trifluoroacétique (1 exemple) et l’acide sulfurique (5 exemples) pour activer l’alcyne et l’eau comme nucléophile pour la formation de composés carbonylés. Si la méthode semble facile à mettre en

162 (a) Gassman, P. G.; Tidwell, T. T. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 279-285. (b) Tidwell, T. T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 20-32. (c) Lenoir, D. Chem. Ber. 1975, 108, 2055-2072. (d) Kirmse, W.; Mrotzeck, U.; Siefried, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24, 55-56. (e) Gassman, P. G.; Harrington, C. K.; J. Org. Chem. 1984, 49, 2258-2273. (f) Gassman, P. G.; Harrington, C. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4267-4269. 163 Yoneda, N.; Matsuoka, S.; Miyaura, N.; Fukuhara, T.; Suzuki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2124- 2126. 164 (a) Alkhafaji, H. M. H.; Ryabukhin, D. S.; Muzalevskiy, V. M.; Vasilyev, A. V.; Fukin, G. K.; Shastin, A. V.; Nenajdenko, V. G. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1132-1143. (b) Alkhafaji, H. M. H.; Ryabukhin, D. S.; Muzalevskiy, V. M.; Osetrova, L. V.; Vasilyev, A. V.; Nenajdenko, V. G. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 327- 341. (c) Alkhafaji, H. M. H.; Vasilyev, A. V.; Ryabukhin, D. S.; Rudenko, A. P.; Muzalevskiy, V. M.; Nenajdenko, V. G.

application, elle possède malheureusement quelques limitations majeures, dont la faible tolérance de groupements fonctionnels en présence d’un acide concentré dans le milieu. De plus, l’acide sulfurique n’est pas capable d’activer suffisamment l’alcyne pour l’hydrater lorsque son substituant est un groupement électroattracteur, l’alcyne étant donc trop pauvre électroniquement et son étendue de réaction ne comporte que cinq substrats avec des rendements allant de 0 à 96 %.

Schéma 1.28. Synthèse de cétones α-CF3 à partir d’alcynes-CF3 par réaction d’hydratation avec différents acides ou métaux

1.5 Synthèse de cétones α-SF5 Contrairement aux cétones en alpha d’un groupement trifluorométhylé, le nombre de méthodes pour obtenir des composés carbonylés α-SF5 est très restreint dans la littérature (Schéma 1.29). La plupart de ces substrats proviennent du chlorure d’acyle 1.108, lui-même étant obtenu par addition radicalaire du SF5Cl sur le cétène correspondant 1.107, gaz toxique et instable dans les conditions normales de température et de pression.165

165 Coffman, D.D.; Tullock, C. W. Carbonylic Compounds containing the SF5 Function United Stated Patent US3102903, 1961, Oct. 31.

L’acylation de Friedel-Crafts à partir d’un chlorure d’acyle en alpha d’un groupement pentafluorosulfanyle est la méthode la plus répondue dans la littérature pour obtenir la cétone 165,166 165,167 165 165 165,168 α-SF5 1.109. L’hydrolyse, l’estérification, l’amidation et la réduction du chlorure d’acyle 1.108 permet d’accéder à l’acide carboxylique 1.110, l’ester 1.111, l’amide 1.112 et l’alcool 1.113 correspondants (Schéma 1.29a).169 En ce qui concerne l’aldéhyde 1.102, l’approche est un peu différente (Schéma 1.29b) ; l’addition du SF5Cl sur un éther 1.114 ou acétate vinylique 1.115 puis l’hydrolyse du produit intermédiaire 1.116 et 1.117 obtenu permet de synthétiser l’aldéhyde 1.118 désiré.170 Enfin, on peut également convertir l’intermédiaire chloré 1.117 en ester méthylique 1.119 en utilisant l’acide de Caro dans le méthanol.170b,171 Une autre approche pour obtenir les acides carboxyliques 170b correspondants serait par l’oxydation de l’aldéhyde 1.118 en utilisant le KMnO4.

Le groupe de Welch170b s’est intéressé aux transformations subséquentes possibles à partir d’aldéhydes α-SF5, dont l’addition d’organomagnésiens ou d’organolithiens pour former les alcools correspondants. Une étape d’oxydation subséquente pourrait donner accès à diverses cétones, cette réaction n’ayant pas été effectuée par les auteurs. Une autre façon d’accéder aux cétones serait de faire une addition d’organomagnésiens ou d’organolithiens à partir de chlorures d’acyle, le groupe de Trasher172 s’étant intéressé à ces transformations en utilisant des analogues SF5CF2COCl pour former des cétones en α-SF5 avec une chaîne perfluorée.

166 Henkel, T.; Krügerke, T.; Seppelt, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1990, 29, 1128-1129. 167 (a) Kleeman, G.; Seppelt, K. Chem. Ber. 1979, 112, 1140-1146. (b) Kleeman, G.; Seppelt, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 516-518. 168 (a) Kleeman, G.; SeppelT, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1981, 12, 1037. (b) Wessel, J.; Kleeman, G.; Seppelt, K. Chem. Ber. 1983, 116, 2399-2407. 169 Savoie, P. R.; Welch, J. T. Chem. Rev. 2015, 115, 1130-1190. 170 (a) Penger, A.; von Hahmann, C. N.; Filatov, A. S.; Welch, J. T. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2675-2680. (b) Ngo, S. C.; Lin, J.-H.; Savoie, P. R.; Hines, E. M.; Pugliese, K. M.; Welch, J. T. Eur. J. Org. 2012, 4902- 4905. 171 Dolbier, W. R. Jr.; Aït-Mohand, S.; Schertz, T. D.; Sergeeva, T. A.; Cradlebaugh, J. A.; Mitani, A.; Gard, G. L.; Winter, R. W.; Thrasher, J. S. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1302-1310. 172 Matsnev, A.; Qing, S.-Y.; Stanton, M. A.; Berger, K. A.; Haufe, G.; Thrasher, J. S. Org. Lett. 2014, 16, 2402-2405.

Schéma 1.29. Voies de synthèse pour des composés carbonylés α-SF5

1.6 Résultats et discussion La réaction d’hydratation d’alcynes a été développée en utilisant des nucléophiles oxygénés et un complexe d’or(I) comme catalyseur. Le (5,5,5-trifluoropent-3-yn-1-yl)benzène 1.52 a été choisi comme substrat modèle pour l’optimisation des conditions réactionnelles de la réaction d’hydratation, étant donné que et le substrat de départ et la cétone α-CF3 attendue sont tous deux présents dans la littérature et qu’ils ne sont pas volatils. Le choix du catalyseur d’or(I) s’est arrêté sur le (JohnPhos)AuOTf, complexe organométallique obtenu par réaction in situ à partir du (JohnPhos)AuCl 1.120 et du AgOTf par substitution entre les contre-ions chlorure et triflate. Le catalyseur d’or (JohnPhos)AuCl 1.121 est commercial, donnant un attrait supplémentaire à la méthode. Toutefois, le catalyseur a été synthétisé à partir du

Me2SAuCl et du JohnPhos dans l’éthanol durant 1 heure à 40 °C (Schéma 1.30a). En ce qui concerne le catalyseur (Ph3P)AuCl 1.121, catalyseur d’or testé durant l’optimisation de la réaction, celui a été synthétisé à partir du AuCl3 en présence de triphénylphosphine dans l’éthanol durant 1 heure à 40 °C (Schéma 1.30b). Une purification par chromatographie sur gel de silice a été nécessaire pour purifier les catalyseurs d’or.

Schéma 1.30. Synthèse des catalyseurs d’or (JohnPhos)AuCl et (Ph3P)AuCl

1.6.1 Hydratation des alcynes-CF3

Une réaction d’hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques a été développée par un ancien étudiant du laboratoire Paquin pour la synthèse de 1,3-difluorocétones.173 Ces conditions de réaction ont été le point de départ pour l’optimisation de la réaction d’hydratation de (trifluorométhyl)alcynes, ces conditions étant le (Ph3P)AuOTf à 5 % molaire comme catalyseur dans le THF avec le méthanol comme nucléophile (dans un ratio de 9:1) à température ambiante pendant 18 heures (Tableau 1.1). Obtenant l’éther d’énol et les acétates correspondants, une réaction d’hydrolyse subséquente en utilisant l’acide chlorhydrique à température ambiante pendant 3 heures est nécessaire pour obtenir la cétone.

La mise en place de ces conditions mène à la formation de la cétone α-CF3 1.122 comme seul régioisomère avec un rendement très acceptable de 82 % (entrée 1). Après seulement 4 heures de réaction à température ambiante, la réaction n’est pas complétée avec un rendement modéré de 50 % (entrée 2). À ce point, le ligand JohnPhos a été utilisé à la place du PPh3,

173 Hamel, J.-H.; Hayashi, T.; Cloutier, M.; Savoie, P. R.; Thibeault, O.; Beaudoin, M.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2017, 50, 9830-9836.

diminuant ainsi la charge catalytique jusqu’à 1 % molaire qui s’est avérée tout aussi efficace avec un excellent rendement isolé de 94 % (entrée 3). Par la suite, la question sur la pertinence d’une réaction subséquente d’hydrolyse a été mise en avant. L’ajout de l’acide trifluoroacétique, acide soluble dans le milieu organique, permet la réaction d’hydrolyse directement après la réaction d’hydroalcoxylation dans le milieu réactionnel pendant 18 heures en obtenant un rendement de 72 % (entrée 4).

Tableau 1.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or

Entrée Ligand [Au] (% mol) Temps (h) Rend. (%)

1 PPh3 5 18 82

a 2 PPh3 5 4 50 3 JohnPhos 1 18 89 4 JohnPhos 1 18 72a,b a Conversion incomplète. b Présence de TFA (0,01 M) dans le milieu réactionnel. Seulement la réaction i a été effectuée.

Avec le résultat encourageant de l’entrée 4 du Tableau 1.1, la poursuite de l’optimisation pour enlever la réaction d’hydrolyse subséquente se poursuit au Tableau 1.2. L’utilisation de l’eau comme co-solvant avec le méthanol dans la réaction d’hydratation permet l’obtention le produit 1.122 comme seul régioisomère avec un rendement de 43 % (entrée 1), ce résultat permettant de confirmer que la présence d’eau s’est montrée compatible avec la transformation. En revanche, le rendement diminue jusqu’à 12 % lorsqu’il y a seulement l’eau comme nucléophile dans le milieu réactionnel (entrée 2) et la réaction d’hydrolyse ne fonctionne pas du tout avec l’eau comme nucléophile en présence d’acide trifluoroacétique (entrée 3). Ces résultats démontrent que le méthanol est un meilleur nucléophile que l’eau

pour effectuer cette transformation174 et que la présence de TFA affecte la réaction d’hydratation. Lorsque la température de la réaction est augmentée à 40 °C, les rendements sont tous autant efficaces avec ou sans présence de méthanol comme co-solvant (entrées 4 et 5) et la même diminution de rendement est observée lors de l’ajout d’acide trifluoroacétique dans le milieu réactionnel (entrée 6). L’augmentation du temps de réaction jusqu’à 24 heures en utilisant l’eau comme nucléophile seulement permet d’avoir conversion complète en plus d’avoir un bon rendement de l’ordre de 82 % (entrée 7). Le meilleur rendement est obtenu en augmentant la charge catalytique jusqu’à 2 % molaire avec conversion complète après 18 heures de réaction (entrée 8). L’utilisation de 3 % molaire de (JohnPhos)AuOTf provoque une diminution de rendement (entrée 9), résultat encore inexpliqué à ce jour. Le catalyseur d’or est essentiel à la formation du produit puisque 1.122 n’a nullement été formé lorsqu’il a été omis (seulement la présence du AgOTf dans le milieu réactionnel) (entrée 10). De même, la présence du triflate comme contre-ion est essentielle à la transformation, puisqu’il y a aucune conversion avec seulement le (JohnPhos)AuCl dans le milieu réactionnel (entrée 11). Également, la présence d’acide triflique, conditions dites classiques pour permettre l’hydratation d’alcynes, ne permet pas d’activer suffisamment l’alcyne pour permettre la réaction d’hydratation (entrée 12). L’augmentation de la température jusqu’à 70 °C n’a aucun impact, négatif ou positif, sur le rendement, ayant eu 89 % à 40 °C (entrée 8) et 88 % à 70 °C (entrée 13). La quantité d’eau comme nucléophile pour effectuer la transformation peut être entre 5 % et 25 % (entrées 14 et 15). À des concentrations plus élevées que 25 % dans le milieu réactionnel, le produit de départ est de moins en moins soluble dans le solvant et le rendement chute à 42 % (entrée 16). Enfin, le rendement obtenu est similaire lorsque la transformation s’effectue sur une plus grande quantité, soit 1 mmol de l’alcyne-CF3 1.52 (entrée 17). Différents abstracteurs de chlorure alternatif au triflate d’argent ont été essayé, soit le cuivre et le lithium, pour effectuer la transformation, mais sans succès (entrées 18 et 19) dû au fait que l’argent possède la capacité de trapper le chlorure présent dans le catalyseur (JohnPhos)AuCl. Des tests supplémentaires ont été effectués pour évaluer la tolérance de la transformation par rapport au pH du milieu réactionnel : moins de 1 % de conversion a été obtenu en utilisant une solution tampon phosphate à pH = 7 (entrée 20), tandis qu’une conversion complète et 96 % de rendement

174 Krauter, C. M.; Hashmi, A. K.; Pernpointner, M. ChemCatChem. 2010, 2, 1226-1230.

RMN 19F a été obtenu en utilisant l’amine encombrée 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine (entrée 21).

Tableau 1.2. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-CF3 catalysée à l’or

[Au] Entrée Temp. (° C) Temps (h) Solvant Rend. (%) (% mol) a 1 1 21 18 MeOH/H2O (1:1) 43 a 2 1 21 18 H2O 12 b 3 1 21 18 H2O 0 a 4 1 40 18 MeOH/H2O (1:1) 72 a 5 1 40 18 H2O 78 b a 6 1 40 18 H2O 24

7 1 40 24 H2O 82

8 2 40 18 H2O 89

9 3 40 18 H2O 73 c 10 2 40 18 H2O 0 d 11 2 40 18 H2O 0 e 12 2 40 18 H2O 0

13 2 70 18 H2O 88

14 2 40 18 THF/H2O (19:1) 89

15 2 40 1 THF/H2O (19:1) 84 a 16 2 40 18 THF/H2O (19:1) 42 f 17 2 40 18 H2O 91 g 18 2 40 18 H2O 0 h 19 2 40 18 H2O 0 i,j 20 2 40 18 H2O <1 j,k 21 2 40 18 H2O 96

a Conversion incomplète. b Présence de TFA (0,01 M) dans le milieu réactionnel. c Réaction effectuée avec seulement la présence de AgOTf. d Réaction effectuée avec seulement la présence de (JohnPhos)AuCl. e Réaction effectuée avec seulement la présence de TfOH. f g Réaction effectuée sur 1 mmol. Réaction effectuée avec du (JohnPhos)AuCl et du Cu(OTf)2. h Réaction effectuée avec du (JohnPhos)AuCl et du LiOTf. i Présence d’une solution tampon phosphate à pH = 7. j Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. k Présence de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine dans le milieu réactionnel (1 équiv.).

Pour donner suite au processus d’optimisation, la cétone α-CF3 1.122 a donc pu être obtenu dans un rendement isolé de 89 % (Tableau 1.2, entrée 8) suite à une réaction d’hydratation sur l’alcyne-CF3 1.52 correspondant en utilisant l’eau comme nucléophile à 40 °C pendant 18 heures dans le THF comme co-solvant (ratio de 9:1). Après la détermination des conditions optimales de la réaction d’hydratation, l’étendue de la réaction a été testée sur une banque d’alcynes trifluorométhylés (Schéma 1.31). Après quelques tests, la température de la réaction a dû être augmentée jusqu’à 70 °C pour permettre la conversion complète de la transformation de la plupart des alcynes-CF3.

En ce qui concerne les composés aliphatiques, les groupements fonctionnels benzoates 1.123 et 1.125, benzyles 1.126 et 1.129 ainsi que carbamates 1.124 tolèrent les conditions de catalyse avec des rendements isolés allant de 71 à 87 %. Cependant, la cétone α-CF3 1.124 a été isolée avec une impureté impossible à séparer par chromatographie sur gel de silice et la structure de cette impureté n’a jamais pu être déterminée. Pour les produits 1.124, 1.131 et 1.132, une petite optimisation supplémentaire a dû être effectuée, soit le changement solvant, passant du THF au 1,4-dioxane, qui est également un solvant fortement utilisé pour des réactions d’hydratation d’alcynes. Pour les composés 1.130, 1.131 et 1.132 avec des groupements alcanes, ils ont obtenu des rendements moyens allant de 66 à 79 %. Malheureusement, pour le groupement silylé 1.128, un faible rendement de l’ordre de 10 % a été obtenu, ce rendement pouvant être expliqué par une déprotection du groupement protecteur TBS, impliquant donc une faible tolérance des groupements silylés face aux conditions acides de catalyse à l’or. En revanche, un rendement de 71 % de la cétone α-CF3

1.127 a été isolé après catalyse du substrat 1.59 (dû à la déprotection du groupement silylé). L’analyse du spectre RMN en fluor présente deux triplets fluorés dans une intégration de 60:40, indiquant la présence d’un équilibre tautomérique entre la forme ouverte et cyclique (sous forme chaise) de ce composé. Un test supplémentaire pour confirmer cette hypothèse serait de faire des analyses de changement de température en RMN du fluor, permettant de vérifier le changement de ratio entre ces deux signaux fluorés obtenus. Le substrat 1.127 a

également été obtenu à partir de l’alcyne-CF3 1.58, mais avec un faible rendement de 30 %.

Pour les aromatiques, la transformation fonctionne avec des composés électrodonneurs et électroattracteurs, ce qui est amélioration de la méthode utilisant l’acide sulfurique pour l’activation puis l’hydratation d’alcynes trifluorométhylés.164a De plus, la réaction d’hydratation peut avoir lieu avec des groupements en position para, méta et ortho sur un cycle aromatique avec des rendements allant de 62 à 90 %. Les groupements phénol 1.135, méthoxy 1.136, 1.139 et 1.143 et acétate 1.137 sont tolérés au cours de la réaction d’hydratation. Une comparaison peut être effectuée avec le groupement méthoxy sur chacune des positions sur un cycle aromatique ; d’excellents rendements ont été obtenus lorsque le groupement méthoxy est en position para 1.136 et ortho 1.143 avec des rendements de 90 % et 87 % respectivement, contrairement à l’obtention d’un rendement moyen de 64 % lors de sa substitution en méta 1.139. Une limitation de ce système est le volume des substituants en ortho : avec le chlorure 1.142 et le méthoxy 1.143, l’hydratation s’effectue avec de bons rendements, tandis que lorsque le groupement est plus encombré stériquement, soit le méthyle 1.144, le rendement chute et l’obtention d’un rendement isolé n’a jamais été possible (seulement estimé par rendement RMN 19F en utilisant le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme standard interne). Cet encombrement stérique supplémentaire ne permet pas au (JohnPhos)AuOTf, catalyseur d’or lui-même encombré, de se coordonner adéquatement à l’alcyne, empêchant par la même occasion l’attaque du nucléophile présent dans le milieu réactionnel. Enfin, la double hydratation de l’alcyne bis-trifluorométhylé 1.76 fonctionne avec un rendement moyen de 68 % pour l’obtention du produit 1.145, la charge catalytique ayant dû être augmentée jusqu’à 5 % molaire.

a Réaction a été effectuée à 40 °C. b Réaction a été effectuée sur 1 mmol. c 1,4-Dioxane a été utilisé comme solvant à la place de THF. d Réaction d’hydratation à partir de 1.58. e Hydratation à partir de 1.59. f Estimé par RMN 19F avec 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. g 5 % molaire de (JohnPhos)AuCl et AgOTf ont été utilisés. Schéma 1.31. Réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés catalysée à l’or

1.6.2 Hydratation des alcynes-SF5

Les conditions optimisées pour le système d’alcynes-CF3 ont été appliquées pour la réaction d’hydratation d’alcynes pentafluorosulfanylés (Tableau 1.3). Malheureusement, aucun produit 1.146 n’a été obtenu à 40 °C (entrée 1) et un faible rendement de 37 % a été obtenu à 70 °C (entrée 2). N’ayant pas eu 100 % de conversion, le changement de solvant (entrée 3) à 70 °C a eu un impact positif sur la transformation, soit d’avoir conversion complète du produit de départ 1.77 et avec un rendement isolé de 62 % (entrée 3). L’effet de la température a été étudié et son augmentation n’a pas eu d’impact sur le rendement (entrée 4). En utilisant le toluène (entrée 5), il n’y a eu aucune conversion du produit de départ et l’obtention d’un faible 44 % a été obtenu en utilisant le 2-Me-THF comme solvant (entrée 6). L’augmentation de la charge catalytique a été significative à 3 % molaire (entrée 7), mais des rendements similaires ont obtenu lors de l’utilisation de 4 % molaire (entrée 8) et 5 % molaire (entrée 9).

Tableau 1.3. Optimisation de la réaction d’hydratation d’alcynes-SF5 catalysée à l’or

Entrée [Au] (% mol) Temp. (° C) Co-Solvant Rend. (%)

1 2 40 THF 0 2 2 70 THF 37a 3 2 70 1,4-Dioxane 62 4 2 100 1,4-Dioxane 62 5 2 70 Toluène 0b 6 2 70 2-Me-THF 44 7 3 70 1,4-Dioxane 77 8 4 70 1,4-Dioxane 78 9 5 70 1,4-Dioxane 75 a Conversion incomplète. b Aucune conversion n’a été observée.

Pour donner suite au processus d’optimisation, la cétone α-SF5 1.146 a donc pu être obtenu dans un rendement isolé de 77 % (Tableau 1.3, entrée 7). Après la détermination des conditions optimales de la réaction d’hydratation, l’étendue de la réaction a été testée sur la banque d’alcynes pentafluorosulfanylés synthétisés. Les rendements obtenus sont satisfaisants allant de 60 à 77 % (Schéma 1.32). L’hydratation de l’acyne-SF5 1.89 n’a pas fonctionné, démontrant encore une fois un problème d’encombrement stérique : la transformation ne fonctionne plus avec le chlorure en ortho sur le cycle aromatique étant donné l’augmentation du volume du substituant fluoré, passant du CF3 au SF5, de l’alcyne.

a Conversion complète de l’alcyne-SF5 1.89, mais aucune cétone α-SF5 1.158 n’a été détectée. Schéma 1.32. Hydratation d’alcynes pentafluorosulfanylés catalysée à l’or

164a En 2013, le groupe de Nenajdenko a décrit une hydratation d’alcynes-CF3 à l’aide de l’acide sulfurique pour activer l’alcyne pour former des cétones α-CF3 : l’étendue de la réaction n’est seulement que de 5 substrats avec des rendements allant de 0 à 96 %. La comparaison des deux méthodes, celle décrite dans ce présent mémoire et celle décrite par le

groupe de Nenajdenko, a été effectuée (Schéma 1.33a). Le rendement est similaire pour l’obtention de la cétone 1.136, tandis que le rendement est un peu plus faible pour le substrat 1.133. La comparaison de groupements halogénés en position ortho sur un cycle aromatique a pu être effectuée ; même si l’halogène n’est pas le même (R1 = Br vs R1 = Cl), on peut voir que le rendement est supérieur en utilisant la catalyse à l’or pour l’obtention de la cétone α- 1 CF3 1.134 (R = Br) avec un rendement de 71 %, contrairement à 60 % avec la cétone α-CF3 1.159 (R1 = Cl). Un exemple démontrant la versatilité de la catalyse à l’or est l’obtention de la cétone α-SF5 1.146 à 77 % de rendement isolé, tandis qu’aucune conversion n’a été observée en utilisant les conditions de réaction du groupe de Nenajdenko (Schéma 1.33b). Ce résultat indique donc l’accès à des cétones supplémentaires qui ne sont pas accessibles en utilisant l’acide sulfurique seulement. Il aurait été intéressant de comparer également le substrat avec le groupement nitro en ortho sur le cycle aromatique 1.160. En effet, les auteurs n’obtiennent aucune conversion en utilisant l’acide sulfurique pour hydrater l’alcyne-CF3 1.75. Plusieurs interrogations demeurent, dont l’hydratation par catalyse à l’or de l’alcyne-

CF3 1.75 aurait-elle permis d’obtenir la cétone α-CF3 1.160. Ce résultat aurait peut-être expliqué le manque de réactivité des conditions du groupe de Nenajdenko : aucune conversion avec la catalyse à l’or confirmerait la contrainte stérique pour effectuer l’hydratation, tandis qu’une conversion, même incomplète, confirmerait l’incapacité à l’acide sulfurique d’activer suffisamment l’alcyne pour obtenir la cétone correspondante et aurait permis de confirmer la versatilité de l’utilisation de catalyseurs d’or pour effectuer la réaction d’hydratation pour obtenir des cétones en alpha d’un groupement trifluorométhyle.

Une autre comparaison peut être effectuée avec le groupe d’Yoneda163, ayant décrit une réaction d’hydratation d’alcynes-CF3 à l’aide de l’acide sulfurique (H2SO4) et du sulfate de mercure (HgSO4) (Schéma 1.33a). Le rendement obtenu avec la méthode décrite dans ce mémoire est plus élevé pour la cétone 1.143, soit de 87 %, contrairement au rendement obtenu par le groupe d’Yoneda, soit de 76 %. De plus, un inconvénient majeur de cette méthode est l’utilisation d’un sel de mercure, métal connu pour son haut niveau de toxicité.

a Résultats obtenus par le groupe de Nenajdenko. b Aucune conversion. c Résultats obtenus par le groupe d’Yoneda. Schéma 1.33. Comparaison de la réaction d’hydratation d’alcynes-[F] utilisant la catalyse à l’or ou à l’aide de l’acide sulfurique

Le mécanisme d’hydratation d’alcynes catalysée à l’or a été étudié en profondeur et celui proposé pour cette réaction ne fait pas exception à la règle (Schéma 1.34)89 : (1) la coordination du complexe d’or A à l’alcyne-CF3 ou -SF5 B forme le complexe π C, espèce activée permettant de rendre l’alcyne électrophile par transfert de densité électronique au métal ; (2) l’attaque nucléophile par de l’eau D sur le complexe π C, formant le complexe vinylé d’or E ; (3) la libération d’un proton F et (4) la protodéauration pour former l’éther d’énol correspondant G. La réaction d’hydrolyse subséquente de l’éther d’énol permet la formation de la cétone H par tautomérisation. La clé de la régiosélectivité de cette réaction est l’électronégativité des substituants fluorés présents de l’alcyne, soit les groupements trifluorométhyle ou pentafluorosulfanyle.

Schéma 1.34. Mécanisme de la réaction d’hydratation/hydroalcoxylation catalysée à l’or sur des alcynes fluorés

1.7 Transformations subséquentes La réaction d’hydratation décrite dans ces travaux permet d’obtenir des cétones en alpha d’un groupement fluoré, soit trifluorométhylé ou pentafluorosulfanylé. Ces composés carbonylés, étant potentiellement des substrats de départ pour une variété de transformations, peuvent donc être considérés comme des intermédiaires utiles et intéressants pour la poursuite d’une synthèse. Par exemple, les pyrazoles sont largement utilisés en chimie médicinale et leur synthèse à partir de cétones est une méthode bien établie. Toutefois, il y a seulement que quelques exemples dans la littérature pour la préparation de pyrazoles trifluorométhylés175 et

175 (a) Benbow, J. W.; Lou, J.; Pfefferkorn, J. A. Tu, M. M. US Patent US20100063063, 2010. (b) Hoffmann, M. G.; Helmeke, H.; Willms, L.; Auler, T.; Kehne, H.; Hills, M.; Feucht, D. Substituted 4-(4-

aucun pour l’analogue pentafluorosulfanylé. On s’est intéressé à effectuer la synthèse d’un pyrazole fluoré à partir de cétones α-CF3 ou α-SF5 (Schéma 1.35a). En ce qui concerne 176 l’analogue CF3, on s’est inspiré des conditions du groupe de Carreira pour obtenir le pyrazole correspondant 1.161 avec un rendement de 75 %, rendement similaire à celui décrit dans la littérature. Malheureusement, la transformation ne semble pas fonctionner avec l’analogue pentafluorosulfanylé 1.162 ; il semble avoir perte du signal fluoré en RMN 19F après le traitement du produit 1.146 avec l’acétate de diméthylformamide dans le toluène à reflux pendant 18 heures.

Par la suite, la réduction des cétones 1.122 et 1.146 avec le tétrahydruroborate de sodium

(NaBH4) comme réducteur dans le méthanol à température ambiante pendant 1 heure a permis d’obtenir les alcools α-CF3 1.163 et α-SF5 1.164 (Schéma 1.35b). Les rendements rapportés sont bons, étant de 82 % pour l’alcool 1.163 et de 74 % pour l’alcool 1.164. Aucune optimisation n’a été effectuée, étant donné l’obtention des alcools désirés dans des rendements acceptables.

La réaction d’amination réductrice a été effectuée en deux étapes subséquentes : (1) la . formation de l’oxime correspondant avec l’hydroxylamine (NH2OH HCl) dans l’eau et (2) sa réduction avec le tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4) pour obtenir l’amine primaire 177 α-CF3 1.165 et α-SF5 1.166 (Schéma 1.35c). Encore une fois, la transformation fonctionne avec l’analogue trifluorométhylé 1.165 avec un rendement de 67 % sur deux étapes, mais la cétone α-SF5 1.146 n’a jamais réagi avec l’hydroxylamine pour former l’oxime intermédiaire. En effet, après la première transformation, il n’y a aucune conversion du produit de départ 1.146. En ce qui concerne l’intermédiaire oxime α-CF3, deux signaux en RMN du fluor indiquent la présence des deux isomères possibles, soit les produits trans 1.169 et cis 1.170. L’étape subséquente réduit ces deux isomères pour ne former que l’amine primaire 1.165 correspondante (Schéma 1.35e).

trifluoromethylpyrazolyl)pyrimidines United States Patent US20050209106, 2005, March 10. (c) Bargamova, M. D.; Motsishkite, S. M.; Knunyants, I. L. Bull. Russ. Acad. Sci. 1991, 39, 2338-2344. 176 Morandi, B.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9085-9088. 177 Gassen, K. R.; Kirmse, W. Chem. Ber. 1986, 119, 2233-2248.

Une deuxième amination réductrice a été effectuée, celle-ci via la réduction par le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) de l’imine formée après l’addition de la benzylamine en présence d’acide acétique (Schéma 1.35d).178 La présence d’acide acétique dans le milieu réactionnel permet de protoner l’alcool formé après l’addition de l’amine et ainsi le transformer en meilleur groupe partant pour la formation de l’imine 1.171. Encore une fois, la transformation fonctionne avec l’analogue trifluorométhylé pour former l’amine

α-CF3 1.167 avec un rendement modéré de 51 %. Une optimisation a été nécessaire pour obtenir l’analogue trifluorométhylé, soit l’amine α-CF3 1.167 (Tableau 1.4). En ce qui concerne l’amine α-SF5 1.148, la transformation ne fonctionne presque pas : moins de 10 % du produit a été détecté en RMN 19F, mais ni la purification et ni la caractérisation de l’amine

α-SF5 désirée n’a pu être effectuée.

L’optimisation a débuté en utilisant les conditions dites classiques de la réaction d’amination réductrice, soit à l’aide du NaBH4 sans additif dans le méthanol à température ambiante 179 (entrée 1). Le produit obtenu a été l’alcool α-CF3 1.163, le réducteur présent dans le milieu réactionnel a réduit la cétone en alcool directement sans qu’aucune trace de l’imine n’a été détectée. Le test subséquent a été d’effectuer cette transformation en deux étapes subséquentes, soit de former l’imine avant d’ajouter le réducteur dans le milieu réactionnel. Malheureusement, encore une fois, le produit obtenu est l’alcool correspondant 1.163, ce résultat a démontré que l’imine 1.171 est difficile à former sans présence d’un additif (même après 24 heures de réaction entre la cétone et la benzylamine sans présence d’un réducteur dans le milieu réactionnel). Le changement de solvant pour le 2,2,2-trifluoroéthanol (TFE) n’a donné aucune conversion à température ambiante (entrée 2), mais l’alcool 1.163 a été formé lors de l’augmentation de la température (entrée 3).179

178 (a) Abdel-Magid, A. F.; Mehrman, S. J. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971-1031. (b) Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. 179 Taibakhsh, M.; Hosseinzadeh, R.; Alinezhad, H.; Ghahari, S.; Heydari, A.; Khaksar, S. Synthesis 2011, 490- 496.

Schéma 1.35. Transformations subséquentes sur des cétones α-CF3 et α-SF5

L’utilisation du LiAlH4 comme réducteur avec la présence d’acide acétique dans le THF n’a donné aucun résultat probant : même en augmentant la température et le temps de réaction, aucune conversion du produit 1.122 n’a été obtenue et le produit 1.167 n’a donc jamais été

180 formé (entrées 4 à 8). Enfin, l’utilisation du NaBH(OAc)3 comme réducteur en présence d’acide acétique à température ambiante pendant 24 heures n’a eu aucune conversion en utilisant le THF comme solvant (entrée 9), mais conversion presque complète en utilisant le 1,2-dichloréthane (DCE) avec un rendement isolé de 51 % de l’amine 1.167 (entrée 10).178a On voit donc un effet de solvant assez important pour cette transformation. Après 24 heures de réaction, il y a encore la présence de la cétone 1.122 à 10 % : l’augmentation de la température ou du temps de réaction n’a pas été envisagée, étant donné la présence de l’alcool

1.163 à 5 %. En effet, la faible quantité restante de la cétone α-CF3 1.122 ne valait pas la peine de risquer d’augmenter la quantité d’alcool 1.163 et donc de diminuer la quantité de l’amine 1.167 par l’optimisation de la température ou du temps de réaction.

Tableau 1.4. Optimisation de la réaction d’amination réductrice passant par la réduction de l’imine

Temp. Temps Rend. Entrée Réducteur Additif Solvant Produit (°C) (h) (%)

1 NaBH4 - MeOH 21 18 - Alcool

2 NaBH4 - TFE 21 18 - Cétone

3 NaBH4 - TFE 70 18 - Alcool

4 LiAlH4 AcOH THF -78 3 - Cétone

5 LiAlH4 AcOH THF 0 3 - Cétone

6 LiAlH4 AcOH THF 0 18 - Cétone

7 LiAlH4 AcOH THF 21 18 - Cétone

8 LiAlH4 AcOH THF 70 18 - Cétone

9 NaBH(OAc)3 AcOH THF 21 24 - Cétone Cétone 10 NaBH(OAc)3 AcOH DCE 21 24 51 (CF3) Alcool Amine

180 Vishnumaya, M. R.; Singh, V. K. J. Org. Chem. 2008, 74, 4289-4297.

1.8 Conclusion La réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or pour obtenir des cétones en alpha d’un groupement trifluorométhylé ou pentafluorosulfanylé a été étudiée au cours de ce chapitre. Le développement d’un système général permettant d’hydrater des substrats électroattracteurs et électrodonneurs dans des composés aliphatiques et aromatiques a pu être effectué avec succès. Le système possède quelques limitations, dont la taille des substrats en position ortho sur un cycle aromatique et la faible tolérance de groupements protecteurs face à des conditions acides. Les cétones α-

CF3 et α-SF5 ainsi préparées ont été obtenus dans des rendements allant de bons à excellents. Ces conditions sont les premières dans la littérature pour des réactions d’hydratation 181 d’alcynes-CF3 et -SF5 catalysée à l’or et la méthode décrite dans ce mémoire est plus avantageuse que celles rapportées utilisant un acide ou un mélange acide/métal.

Quelques transformations subséquentes ont pu être effectuées à partir des cétones α-CF3 : le pyrazole trifluorométhylé, l’alcool α-CF3, l’amine primaire ainsi que la benzylamine α-CF3 ont pu être obtenus avec des rendements allant de modérés à bons. En revanche, l’obtention des dérivés pentafluorosulfanylés pose certains problèmes (sauf en ce qui concerne l’alcool

α-SF5), n’étant pas capable d’avoir accès à ces substrats après les diverses transformations subséquentes testées.

1.9 Partie expérimentale

1.9.1 General information

The following includes general experimental procedures, specific details for representative reactions, isolation and spectroscopic information for the new compounds prepared. All commercial compounds were used as received. Gaseous SF5Cl was condensed in hexanes at -40 °C and was used as a normal reagent in solution (1-2 M solution in hexanes). Solvents were used as purchased unless stated as dry. Et2O, THF, CH3CN, CH2Cl2 and toluene were purified using a Vacuum Atmospheres Inc. Solvent Purification System. All air and water sensitive reactions were carried out under argon atmosphere. Reactions were monitored by

181 Cloutier, M.; Roudias, M.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2019, 21, 3866-3870.

TLC on precoated plates (Silicycle silica gel 60 Å F254 230-240 mesh) and products were visualised under 254 nm UV light followed by staining with KMnO4 or CAM when appropriate. Purification by flash column chromatography was carried out on silica gel (Silicycle silica gel 60 Å F254) or was carried out under Biotage Isolera One Flash Chromatography System using SiliaSep silica gel cartridge. NMR spectra were recorded on an Agilent DD2 500 spectrometer in the indicated solvent at 298 K. Chemical shifts for 1H and 13C spectra are reported on the delta scale in ppm and were referenced to residual solvent references or internal TMS reference. Resonances are reported as follows: chemical shift (δ ppm), multiplicity (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q =quartet, p = quintet, m = multiplet, bs = broad signal or a combination of the above), coupling constant (Hz), integration. High- resolution mass (HRMS) spectra were obtained on a LC/MS-TOF Agilent 6210 using electrospray ionization (ESI). Infrared spectra were recorded on an ABB MB3000 FT-IR spectrometer. Melting points were measured on a Stanford Research System OptiMelt

MPA100 automated melting point apparatus and are uncorrected. Caution! CF3 and SF5 incorporating alkynes are particularly volatile.

1.9.2 General procedure for the synthesis of terminal alkynes

Procedure A: Preparation of terminal alkynes via a Corey-Fuchs reaction 182 Following the general procedure described by Wang et al. To a solution of CBr4 (3 equiv.) and PPh3 (4 equiv.) in CH2Cl2 (0.1 M) was added dropwise, after 30 minutes at 0 °C, a solution of the aldehyde (1 equiv.) in CH2Cl2 (0.1 M). After 2 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified on a pad of silica (50% EtOAc/hexanes). Dibromo-olefin (1 equiv.) was then dissolved in THF (0.1 M) and cooled to -78 °C. nBuLi (2.5 M in hexanes, 2 equiv.) was added dropwise over 10 minutes.

After 2 hours at room temperature, saturated NH4Cl was added. The aqueous phase was separated and extracted with Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired terminal alkyne was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent.

182 Wang, C.; Morimoto, T.; Kanashiro, H.; Tanimoto, H.; Nishiyama, Y.; Kakiuchi, K.; Artok, L. Synlett 2014, 25, 1155–1159.

Procedure B: Preparation of terminal alkynes via a Sonogashira coupling Following the general procedure described by Katsumata et al.183 To a solution of iodoaryl

(1 equiv.) and trimethylsilylacetylene (1.5 equiv.) in Et3N (0.15 M) were added copper(I) iodide (5 mol %) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (5 mol %). After 18 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered over a short pad of silica gel, washed with Et2O (3x) and the solvent was removed under reduced pressure. To a solution of trimethyl(phenylethynyl)silane (1 equiv.) in THF (0.15 M) was added TBAF (1 M in THF, 2 equiv.). After 4 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The desired terminal alkyne was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent. Procedure C: Preparation of terminal alkynes via a Williamson reaction Following the general procedure described by Marthur et al.184 To a stirred solution of substituted phenol (1 equiv.) in acetone (0.5 M) at room temperature was added propargylic bromide (80% ww in toluene, 1 equiv.) and K2CO3 (1.1 equiv.). The reaction was then refluxed at 60 °C for 18 hours. The solution was then cooled down to room temperature, after which water was added. The mixture was extracted with Et2O (3x), washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired aryl propargylic ether was isolated after purification by flash column chromatography or by automated flash purification system using EtOAc/hexanes as eluent. 5-(2-Methylbut-3-yn-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole (1.2). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (302 mg, 1.60 mmol, 80%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.75-6.73 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 13 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 147.5, 146.2, 133.3, 122.3, 109.7, 108.1, 101.0, + 88.6, 69.3, 42.7, 28.0, 20.5; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H13O2 [M+H] 189.0910; found 189.0902; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3301, 2933, 1489, 1442, 1362, 1254, 1189, 1099, 1039.

183 Katsumata, T.; Shiotsuki, M.; Sanda, F.; Sauvage, X.; Delaude, L.; Masuda, T. Macromol. Chem. Phys. 2009, 210, 1891–1902. 184 Mathur, D.; Rana, N.; Olsen, C. E.; Parmar, V. S.; Prasad, A. K. J. Heterocycl. Chem. 2015, 52, 701-710.

2-(Adamant-1yl)ethan-1-ol (S1). To a solution of 2-(adamant-1-yl)acetic acid (2.00 g, 10.3 mmol, 1 equiv.) in THF (34.0 mL, 0.3 M) at 0 °C was slowly

added LiAlH4 (1 M in THF, 15.4 mL, 15.4 mmol, 1.5 equiv.). After 18 hours at room temperature, water was added at 0 °C and the reaction mixture was extracted with

Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with 3 N HCl and brine, dried over

Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (1.78 g, 9.78 mmol, 96%) was obtained as a white solid which was used without further purification. m.p. 73.1-74.0 1 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 3H), 1.73- 1.67 (m, 3H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.53 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (br. 13 s, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 59.0, 47.4, 42.9, 37.2, 32.0, 28.8; HRMS + (ESI-TOF) m/z calcd for C12H24NO [M+NH4] 198.1852; found 198.1849; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3298, 2899, 2845, 2361, 1448, 1344, 1097, 1055, 1045. 2-(Adamant-1-yl)acetaldehyde (S2). To a solution of oxalyl chloride (1.00

mL, 11.65 mmol, 1.2 equiv.) in CH2Cl2 (80.0 mL, 0.12 M) at -78 °C was added DMSO (1.65 ml, 23.3 mmol, 2.4 equiv.). After 15 minutes at -78 °C, a solution of 2-(adamant-1yl)ethan-1-ol (1.75 g, 9.71 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (17.0 mL, 0.6 M) was slowly added followed after 20 minutes at -78 °C by the addition of Et3N (8.20 mL, 58.2 mmol, 6 equiv.). The reaction mixture was then warmed up to room temperature and after 40 minutes, a solution of sat. NaHCO3 was added. After an additional 30 minutes, the aqueous phase was separated and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired product (1.43 g, 8.02 mmol, 83%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (5% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 9.88 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.67 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.66-1.61 (m, 13 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 204.0, 57.4, 42.9, 36.8, 33.5, 28.6; HRMS (ESI- + TOF) m/z calcd for [M+NH4] C12H22NO 196.1696; found 196.1707; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2899, 2847, 2361, 1717, 1448, 1105, 1097, 900. Data are in accordance with the one partially described in the literature.185

185 Luly, J. R.; Dellaria, J. F.; Plattner, J. J.; Soderquist, J. L.; Yi, N. J. Org. Chem. 1987, 52, 1487–1492.

1-(Prop-2-yn-1-yl)adamantane (1.3). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (293 mg, 1.68 mmol, 84%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.00-1.96 (m, 4H), 1.95 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 3H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.58 (d, J = 2.9 Hz, 13 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 82.1, 70.2, 42.0, 37.0, 33.8, 32.6, 28.7; HRMS + (ESI-TOF) m/z calcd for [M+H] C13H19 175.2945; found 175.2959; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2899, 2847, 2301, 2118, 1558, 1452, 1346, 1103, 1095, 986. 1-Bromo-4-ethynylbenzene (1.4). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (210 mg, 1.16 mmol, 58%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.186 4-Ethynylphenol (1.5). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (190 mg, 1.61 mmol, 80%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.187 1-Ethynyl-4-methoxybenzene (1.6). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (246 mg, 1.86 mmol, 93%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.188 1-(tert-butyl)-4-ethynylbenzene (1.7). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (229 mg, 1.45 mmol, 72%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.189 4-Ethynyl-1,1’-biphenyl (1.8). Prepared according to the general procedure A on a 5.49 mmol scale, the desired product (257 mg, 1.44

186 Kuang, C.; Yang, Q.; Senboku, H.; Tokuda, M. Tetrahedron 2005, 61, 4043–4052. 187 Krauss, J.; Kopp, U.; Bracher, F. Z. Naturforsch 2015, 70, 637–641. 188 Rosiak, A.; Frey, W.; Christoffers, J. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4044–4054. 189 Thiel, N. O.; Kemper, S.; Teichert, J. F. Tetrahedron 2017, 73, 5023–5028.

mmol, 26%) was isolated as a white solid after purification by automated flash purification system (AFP) using hexanes. Data are in accordance with the one described in the literature. 190190 1-Ethynyl-3-methoxybenzene (1.9). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (233 mg, 1.76 mmol, 88%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.191 1-Ethynyl-2-methylbenzene (1.10). Prepared according to the general procedure A on a 2.00 mmol scale, the desired product (186 mg, 1.60 mmol, 80%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.192 1-Ethynyl-3-nitrobenzene (1.12). Prepared according to the general procedure B on a 2.00 mmol scale, the desired product (145 mg, 0.986 mmol, 49%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.193 1-Ethynyl-3-(trifluoromethyl)-benzene (1.13). Prepared according to the general procedure B on a 2.00 mmol scale, the desired product (219 mg, 1.28 mmol, 64%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.194 1-Chloro-2-ethynylbenzene (1.14). Prepared according to the general procedure B on a 2.00 mmol scale, the desired product (197 mg, 1.44 mmol, 72%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.186

190 Morri, A. K.; Thummala, Y.; Doddi, V. R. Org. Lett. 2015, 17, 4640–4643. 191 Ueda, H.; Yamaguchi, M.; Kameya, H.; Sugiomoto, K.; Tokuyama, H. Org. Lett. 2014, 16, 4948–4951. 192 Koumbis, A.E.; Kyzas, C. M.; Savva, A.; Varvoglis, A. Molecules 2005, 10, 1340-1350. 193 Bucher, J.; Stöβer, T.; Rudolph, M.; Rominger, F.; Hashmi, S. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 44, 1666- 1670. 194 (a) Miersch, A.; Hilt, G. Chem. Eur. J. 2012, 18, 9798–9801. (b) Austin, W. B.; Bilow, N.; Kelleghan, W. J.; Lau, K. S. Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 2280–2286.

1-Ethynyl-2-methoxybenzene (1.15). Prepared according to the general procedure B on a 2.00 mmol scale, the desired product (221 mg, 1.67 mmol, 83%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.195 1-Ethynyl-2-nitrobenzene (1.16). Prepared according to the general procedure B on a 2.00 mmol scale, the desired product (188 mg, 1.28 mmol, 64%) was isolated as a brown solid after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.196 1-Chloro-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzene (1.17). Prepared according to the general procedure C on a 750 mg scale, scale, the desired product (813 mg, 4.88 mmol, 84%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.27-7.24 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J 13 = 2.4 Hz, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 156.2, 129.5, 126.7, 116.4, 78.3, 76.0, + 56.2; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for [M+H] C9H8ClO 167.0258; found 167.0236; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3262, 2917, 2120, 1610, 1592, 1325, 1290, 1152, 1067, 933. 1,3-Dimethyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)benzene (1.18). Prepared according to the general procedure C on a 500 mg scale, scale, the desired product (387 mg, 2.41 mmol, 91%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.197 2-(Prop-2-yn-1-yloxy)naphthalene (1.19). Prepared according to the general procedure C on a 750 mg scale, scale, the desired product (560 mg, 3.07 mmol, 59%) was isolated as a colourless oil after

195 Chen, C.-C.; Wu, M.-Y.; Chen, H.-Y.; Wu, M.-J. J. Org. Chem. 2017, 82, 6071–6081. 196 (a) Neuhaus, J. D.; Morrow, S. M.; Brunavs, M.; Willis, M. C. Org. Lett. 2016, 18, 1562-1565. (b) Jadhav, A. M.; Bhunia, S.; Liao, H.-Y.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1769-1771. 197 Wang, Y.; Ji, K.; Lan, S.; Zhang, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1915-1918.

purification by automated flash purification system (10-20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.198 Prop-2-yn-1-yl benzoate (1.20). To a solution of 2-propyn-1-ol (0.53 mL, 8.92

mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (89.0 mL, 0.1 M) at 0 °C were slowly added Et3N (2.4 mL, 17.8 mmol, 2 equiv.) and benzoyl chloride (1.2 mL, 10.7 mmol, 1.2 equiv.). After 1 hour at 0 °C, the reaction mixture was warmed up to room temperature and stirred further for 18 hours. Water was then added, and the aqueous phase was separated and extracted with

CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (1.36 g, 8.49 mmol, 95%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.199 But-3-yn-1-yl benzoate (1.21). To a solution of but-3-yn-1-ol (0.54 mL,

7.13 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (70.0 mL, 0.1 M) at 0 °C were slowly added

Et3N (1.9 mL, 14.3 mmol, 2 equiv.) and benzoyl chloride (1.00 mL, 8.56 mmol, 1.2 equiv.). After 1 hour at 0 °C, the reaction mixture was warmed up to room temperature and stirred further for 18 hours. Water was then added, and the aqueous phase was separated and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (1.17 g, 6.72 mmol, 94%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.199 Hex-5-yn-1-yl benzoate (1.22). To a solution of hex-5-yn-1-ol (0.56

mL, 5.09 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (51.0 mL, 0.1 M) at 0 °C were slowly added Et3N (1.4 mL, 10.2 mmol, 2 equiv.) and benzoyl chloride (0.71 mL, 6.11 mmol, 1.2 equiv.). After 1 hour at 0 °C, the reaction mixture was warmed up to room temperature and stirred further for 18 hours. Water was then added, and the aqueous phase was separated and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (1.00 g, 4.94 mmol, 97%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.06-8.04 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.43 (m,

198 Chen, Y.-Y.; Chen, K.-L.; Tyan, Y.-C.; Liang, C.-F.; Lin, P.-C. Tetrahedron 2015, 71, 6210-6218. 199 Tiecco, M.; Testaferri, L.; Temperini, A.; Bagnoli, L.; Marini, F.; Santi, C.; Terlizzi, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3447–3458.

2H), 4.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 7.0, 2.7 Hz. 2H), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.94- 1.88 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H). Data are in accordance with the one reported in the literature.199 (But-3-yn-1-yloxy)methyl)benzene (1.23). To a solution of 3-butyn-1-ol (0.54 mL, 7.13 mmol, 1.2 equiv.) in THF (5.9 mL, 1.2 M) at 0 °C were added sodium hydride (60% in mineral oil, 285.1 mg, 7.13 mmol, 1.2 equiv.), tetrabutylammonium iodide (220 mg, 0.594 mmol, 0.1 equiv.) and benzyl bromide (0.71 mL,

5.94 mmol, 1 equiv.). After 18 hours at room temperature, saturated NH4Cl was added and the reaction mixture was extracted with Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (1.02 g, 6.37 mmol, 89%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.200 ((Hex-5-yn-1-yloxy)methyl)benzene (1.24). To a solution of hex-5- yn-1-ol (0.56 mL, 5.10 mmol, 1.2 equiv.) in THF (4.2 mL, 1.2 M) at 0 °C were added sodium hydride (60% in mineral oil, 204 mg, 5.10 mmol, 1.2 equiv.), tetrabutylammonium iodide (157 mg, 0.43 mmol, 0.1 equiv.) and benzyl bromide (0.50 mL,

4.25 mmol, 1 equiv.). After 18 hours at room temperature, saturated NH4Cl was added and the reaction mixture was extracted with Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (917 mg, 4.87 mmol, 96%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.201 Tert-butyl(hex-5-yn-1-yloxy)dimethylsilane (1.25). To a stirred

solution of 5-hexyn-1-ol (0.22 mL, 2.00 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (4.0 mL, 0.5 M) at room temperature was added imidazole (0.12 mL, 2.10 mmol, 1.05 equiv.) followed by TBSCl (217 mg, 2.00 mmol, 1 equiv.). The mixture stirred for an additional 1 hour at room temperature. Water was added, and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), dried over Na2SO4 and filtered, and the solvent was removed in vacuo. The desired product

200 Schmidt, J.; Eschgafaller, B.; Benner, S. A. Helv. Chim. Acta. 2003, 86, 2937–2958. 201 Brandt, D.; Bellosta, V.; Cossy, J. Org. Lett. 2012, 14, 5594–5597.

100

(382 mg, 1.80 mmol, 90%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (1% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.202 Benzyl hex-5-yn-1-yl carbonate (1.26). To a solution of hex-5-yn-

1-ol (0.56 mL, 5.10 mmol, 1.1 equiv.) in CH2Cl2 (51.0 mL, 0.1 M) were added pyridine (0.74 mL, 9.17 mmol, 1.8 equiv.) and benzyl chloroformate (0.66 mL, 4.63 mmol, 1 equiv.). After 24 hours at room temperature, 3 N HCl was added and the aqueous phase was separated and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, washed with a sat. solution of NaHCO3 (2x) and brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (469 mg, 2.02 mmol, 40%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.6 Hz, 1H) 1.83-1.78 (m, 13 2H), 1.65-1.59 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.3, 135.4, 128.74, 128.70, 128.5, 83.9, 69.7, 69.0, 67.7, 27.8, 24.8, 18.2; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 [M+H] C14H17O3 233.1172; found 233.1164; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3392, 2959, 2116, 1740, 1506, 1456, 1398, 1244, 1011, 947. Benzyl prop-2-yn-1-ylcarbamate (1.27). To a solution of prop-2-yn-1- amine (500 mg, 9.08 mmol, 1 equiv.) in THF (9.1 mL, 1.0 M) and water (9.1 mL, 1.0 M) was added Na2CO3 (1.64 g, 15.4 mmol, 1.7 equiv.) followed by benzyloxycarbonyl chloride (1.3 mL, 9.08 mmol, 1 equiv.). After 3 hours at room temperature, 3 N HCl was added and the reaction mixture was extracted with EtOAc (3x). The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (1.72 g, 9.09 mmol, 100%) was obtained as a white solid which was used without further purification. Data are in accordance with the one reported in the literature.203 4-methyl-N-(prop-2-yn-1-yl)benzesulfonamide (1.28). To a solution of

prop-2-yn-1-amine (0.58 mL, 9.08 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (113 mL, 0.08 M) at 0 °C was added tosyl chloride (3.64 g, 181.6 mmol, 20 equiv.). After 2 hours at room temperature, a saturated solution of NaHCO3 was added ant the mixture was extracted with

202 Nystrôm, J.-E.; McCanna, T. D.; Helquist, P.; Amouroux, R. Synthesis 1988, 56-58. 203 Teller, H.; Furstner, A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7764–7767.

101

Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (1.02 g, 4.88 mmol, 54%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.204 N-Benzylhept-6-ynamide (1.29). To a solution of hex-5-yn-1-ol

(0.56 mL, 5.10 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (40.0 mL, 0.1 M) were added benzylamine (0.48 mL, 4.36 mmol, 1.1 equiv.), EDC (760 mg, 3.96 mmol, 1 equiv.) and DMAP (121 mg, 0.991 mmol, 0.25 equiv.). After 18 hours at room temperature, 3 N HCl was added and the aqueous phase was separated and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, washed with a sat. solution of NaHCO3 (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (749 mg, 3.48 mmol, 88%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (50% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 62.2-63.0 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.34-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 6.05 (br. s, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.94 (t, J = 13 2.6 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 172.6, 138.4, 128.8, 127.9, 127.6, 84.2, 68.7, 43.6, 36.1, 28.0, 24.8, 18.3; HRMS (ESI-TOF) + -1 m/z calcd for [M+H] C14H18NO 216.1383; found 216.1387; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3292, 3065, 2934, 2864, 2116, 1641, 1541, 1454, 1240, 1028. 4-Ethynylphenyl acetate (1.30). To a solution of 4-ethynylphenol (500

mg, 4.23 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (8.50 mL, 0.1 M) at 0 °C was added

Et3N (1.30 mL, 9.31 mmol, 2 equiv.) followed by Ac2O (0.60 mL, 6.35 mmol, 1.5 equiv.). After 1 hour at room temperature, a solution of sat. NaHCO3 was added and the reaction mixture was extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, washed with 3 N HCl, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product (611 mg, 3.81 mmol, 90%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.205 N-4-(Ethynylphenyl)acetamide (1.31). To a solution of 2-

ethynylaniline (1.00 g, 8.54 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (28.5 mL, 0.3

204 Kavanagh, Y.; Chaney, C. M.; Muldoon, J.; Evanc, P. J. Org. Chem. 2008, 73, 8601-8604. 205 Xu, C.; Du, W.; Zeng, Y.; Dai, B.; Guo, H. Org. Lett. 2014, 16, 948–951.

102

M) was added Ac2O (0.89 mL, 9.34 mmol, 1.1 equiv.) and DMAP (104.3 mg, 0.854 mmol, 0.10 equiv.) at room temperature for 6 hours. After evaporation of the solvent, the desired product (1.27 g, 7.97 mmol, 93%) was isolated as a white solid after purification by automated flash purification system (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.206 1,4-Diethynylbenzene (1.32). To a solution of 1,4- bis((trimethylsilyl)ethynyl)benzene (500 mg, 1.85 mmol, 1 equiv.) in THF (18.5 mL, 0.1 M) was added TBAF (1 M in THF, 7.40 mL, 7.39 mmol, 4 equiv.). After 1 h at room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The desired product (202 mg, 1.60 mmol, 86%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.207

1.9.3 General procedure C for the synthesis of trifluoromethylated alkynes

Following the general procedure described by Tresse et al.111 A solution of CuI (1.5 equiv.),

K2CO3 (3 equiv.), N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine (1.5 equiv.) in DMF (0.1 M) was vigorously stirred at room temperature under an atmosphere of air for 15 minutes. TMSCF3 (2 equiv.) was added and the resulting deep green mixture was stirred for an additional 5 minutes, then cooled to 0 °C. A solution of terminal alkyne (1 equiv.) and TMSCF3 (2 equiv.) in DMF (0.1 M), previously cooled to 0 °C, was then added in one portion. After 30 minutes at 0 °C, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. Water was then added, and the aqueous phase was separated and extracted with Et2O (3x). The organic phases were combined, washed with water (3x), a solution of sat. NaCl (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated at 40 °C under atmospheric pressure. The desired trifluoromethylated alkyne was isolated after purification by flash column chromatography using Et2O/pentane as eluent. (5,5,5-Trifluoropent-3-yn-1-yl)benzene (1.52). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.33, the desired product (323 mg, 1.63 mmol, 82%) was isolated as a colourless oil

206 Chan, W.-K.; Ho, C.-M.; Wong, M.-K.; Che, C.-M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14796-14797. 207 Juricek, M.; Felici, M.; Contreras-Carballada, P.; Lauko, J.; Rodriguez, B. S.; Kouwer, P. H. J.; Brouwer, A. M.; Rowan, A. E. J. Mater. Chem. 2011, 21, 2104–2111.

103

after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 4,4,4-Trifluorobut-2-yn-1-yl benzoate (1.53). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.20, the desired product (192 mg, 0.841 mmol, 42%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (20% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.08 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 5.03 (q, J = 3.1 Hz, 2H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 165.5, 133.9, 130.1, 128.8, 128.7, 113.8 (q, JC-F = 258.0 Hz), 19 81.5 (q, JC-F = 6.3 Hz), 73.6 (q, JC-F = 53.3 Hz), 51.3 (q, JC-F = 1.4 Hz); F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = -50.9 (t, J = 3.2 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H8F3O2 [M+H]+ 229.0471; found 229.0473; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2268, 1728, 1450, 1373, 1265, 1149, 1103, 1026. Benzyl (4,4,4-trifluorobut-2-yn-1-yl)carbamate (1.54). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.27, the desired product (386 mg, 1.50 mmol, 75%) was isolated as a white solid after purification by 1 flash column chromatography (25% Et2O/pentane). m.p. 42.4-43.9 °C; H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.39-7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (br. s, 1H), 4.14 (br. t, J = 6.2 Hz, 13 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.9, 136.3, 136.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 19 113.9 (q, JC-F = 257.5 Hz), 70.7 (q, JC-F = 53.0 Hz), 67.7, 32.9, 30.5; F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = -50.6 (t, J = 3.0 Hz 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H11F3NO2 [M+H]+ 258.0735; found 258.0736; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3056, 2256, 1720, 1512, 1458, 1281, 1234, 1149, 1049, 964. 5,5,5-Trifluoropent-3-yn-1yl benzoate (1.56). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.21, the desired product (189 mg, 0.780 mmol, 39%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% Et2O/pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.209 ((((5,5,5-Trifluoropent-3-yn-1yl)oxy)methyl)benzene (1.57). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale

208 Chu, L.; Qing, F.-L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7262–7263. 209 Yamamoto, Y.; Ohkubo, E.; Shibuya, M. Green. Chem. 2016, 18, 4628–4632.

104

of 1.23, the desired product (251 mg, 1.10 mmol, 55%) was isolated as a colourless oil after 1 purification by flash column chromatography (10% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.29 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (tq, J = 6.8, 13 3.7 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 137.8, 128.7, 128.1, 127.9, 114.1 (q,

JC-F = 256.1 Hz), 86.4 (q, JC-F = 6.6 Hz), 73.3, 69.3 (q, JC-F = 52.0 Hz), 66.7 (q, JC-F = 1.6 19 Hz), 19.9 (q, JC-F = 1.2 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -49.8 (t, J = 3.9 Hz, 3F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H12F3O3 [M+NH4] 246.1100; found 246.1116; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2870, 2276, 1458, 1412, 1335, 1288, 1219, 1134, 1026. 7,7,7-trifluorohept-5-yn-1-ol (1.58). Prepared according to the general procedure C on 2.00 mmol scale of 1.37, the desired product (140 mg, 0.840 mmol, 42%) was isolated as a colourless oil after flash column 1 chromatography (20% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.72-3.66 (m, 13 2H), 2.39-2.36 (m 2H), 1.72-1.66 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 114.2 (q, JC-F = 256.2 Hz), 89.3 (q, JC-F = 6.2 Hz), 68.8 (q, JC-F = 51.9 Hz), 62.2, 19 31.6, 23.8, 18.1; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -49.5 (s, 3F); HRMS (ESI-TOF) + -1 m/z calcd for C7H10F3O [M+H] 167.0678; found 167.0687; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3300, 2943, 2264, 1456, 1331, 1283, 1124, 1059, 1013, 976. Tert-butyldimethyl((7,7,7-trifluorohept-5-yn-1-ol)oxy)silane (1.59). Prepared according to the general procedure C on 2.00 mmol scale of 1.25, the desired product (381 mg, 1,36 mmol, 68%) was isolated as a 1 colourless oil after flash column chromatography (15% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ = 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34 (tq, J = 7.4, 3.8 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H), 0.89 13 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ = 114.3 (q, JC-F = 256.0 Hz), 89.3 (q,

JC-F = 6.3 Hz), 68.6 (q, JC-F = 51.5 Hz), 62.4, 31.8, 26.1, 24.0 (q, JC-F = 1.6 Hz), 18.5, 18.1 (q, 19 JC-F = 1.3 Hz), -5.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ = -49.4 (s, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C13H24F3OSi [M+H] 281.1543; found 281.1565; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2955, 2264, 1464, 1389, 1283, 1256, 1132, 1105, 835, 773. (((7,7,7-Trifluorohept-5-yn-1-yl)oxy)methyl)benzene (1.60). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.24, the desired product (302 mg, 1.18 mmol, 59%) was isolated as a colourless oil 1 after purification by flash column chromatography (10% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz,

105

CDCl3) δ (ppm) = 7.37-7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.34 (tq, J = 6.9, 13 3.7 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 138.5, 128.6, 127.8,

114.3 (q, JC-F = 256.0 Hz), 89.1 (q, JC-F = 6.4 Hz), 73.1, 69.5, 68.7 (q, JC-F = 51.9 Hz), 28.9, 19 24.3 (q, JC-F = 1.4 Hz), 18.1 (q, JC-F = 1.3 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -49.4 + (t, J = 3.5 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H19F3NO [M+NH4] 274.1413; found 274.1413; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2939, 2862, 2262, 1454, 1329, 1285, 1118, 1024. 1,1,1-Trifluoroundec-2-yne (1.61). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.36, the desired product (324 mg, 1.57 mmol, 79%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (pentane). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.30 (tq, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.3 (q, JC-F = 256.1 Hz), 89.5 (q, JC-F = 6.5 Hz), 68.4

(q, JC-F = 51.6 Hz), 31.9, 29.2, 29.1, 28.8, 27.4 (q, JC-F = 1.3 Hz), 22.8, 18.3 (dd, JC-F = 1.5 Hz), 14.2; 19F NMR (470 MHz) δ (ppm) = -49.3 (t, J = 3.9 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C11H17F2 [M-F] 187.1293; found 187.1300; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2959, 2928, 2858, 2264, 1464, 1458, 1283, 1130, 1053, 1016. 5-(5,5,5-Trifluoro-2-methylpent-3-yn-1- yl))benzo[d][1,3]dioxole (1.62). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.2, the desired product (410 mg, 1.60 mmol, 80%) was isolated as a colourless oil after purification by flash 1 column chromatography (pentane). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.75 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.78 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 13 1H), 2.66 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 147.8, 146.5, 131.9, 122.4, 114.3 (q, JC-F = 256.3 Hz), 109.5, 108.3, 101.1, 92.4 19 (q, JC-F = 6.3 Hz), 69.5 (q, JC-F = 51.9 Hz), 41.5, 27.9, 19.2; F NMR (470 MHz) δ (ppm) = + -49.5 (d, J = 2.7 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C13H12F3O2 [M+H] 257.0789; found 257.0782; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2889, 2266, 1489, 1443, 1281, 1246, 1132, 1038, 926.

106

1-(4,4,4-Trifluorobut-2-yn-1-yl)adamantane (1.63). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.3, the desired product (389 mg, 1.60 mmol, 80%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (pentane). m.p. 37.6-38.7 °C; 1H NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.06 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.75-1.68 (m, 3H), 13 1.66-1.60 (m, 3H), 1.58 (d, J = 2.7 Hz, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.3

(q, JC-F = 256.1 Hz), 92.5, 87.3 (q, JC-F = 6.4 Hz), 70.5 (q, JC-F = 51.5 Hz), 42.0, 36.7, 33.3 19 (q, JC-F = 1.6 Hz), 28.6; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -49.0 (t, J = 4.0 Hz, 3F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H17F2 [M-F] 223.1293; found 223.1284; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2901, 2847, 2253, 1450, 1281, 1211, 1134, 1018, 980, 903. (3,3,3-Trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.40). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.34, the desired product (229 mg, 1.35 mmol, 67%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 1-Bromo-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-yl)benzene (1.64). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.4, the desired product (224 mg, 0.899 mmol, 45%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 4-(3,3,3-trifluoropropry-1-yn-1-yl)benzene (1.65). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.5, the desired product (96.1 mg, 0.516 mmol, 26%) was isolated as a yellow 1 oil purification by flash column chromatography (25% Et2O/pentane). H NMR (500 MHz, 13 CDCl3) δ (ppm) = 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H); C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.9, 143.6, 120.7, 116.0, 115.4, 87.0 (q, JC-F = 6.6 Hz), 66.1; 19 F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -49.5 (s, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C9H6F3O [M+H] 187.0365; found 187.0364; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3285, 2941, 2359, 2114, 1441, 1387, 1202, 1122, 1024, 906.

107

1-Methoxy-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.66). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.6, the desired product (349 mg, 1.74 mmol, 87%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (2% Et2O/pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 4-(3,3,3-Trifluoroprop1-yn-1-yl)phenyl acetate (1.67). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.30, the desired product (192 mg, 0.841 mmol, 42%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% Et2O/pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.210 1-(tert-Butyl)-4-(3,3,3-trifluoroprop1-yn-1-yl)benzene (1.68). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.7, the desired product (168 mg, 0.743 mmol, 37%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 1-Methoxy-3-(3,3,3-trifluoroprop1-yn-1-yl)benzene (1.69). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.9, the desired product (248 mg, 1.24 mmol, 62%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (2% Et2O/pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.211 1-Nitro-3-(3,3,3-trifluoroprop1-yn-1-yl)benzene (1.70). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.12, the desired product (281 mg, 1.30 mmol, 65%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.208 1-(trifluoromethyl)-3-(3,3,3-trifluoroprop1-yn-1-yl)benzene (1.71). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.13, the desired product (129 mg, 0.542 mmol, 27%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane).

210 von Kugelgen, S.; Sifri, R.; Bellone, D.; Fischer, F. R. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7577–7585. 211 Konno, T.; Chae, J.; Kanda, M.; Nagai, G.; Tamura, K.; Ishihara, T.; Yamanaka, H. Tetrahedron 2003, 59, 7571–7580.

108

1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.84 (br .s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.56 (app. tt, J = 13 7.8, 0.7 Hz, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 135.7, 131.6 (q, JC-F = 33.1 Hz),

129.54-129.42 (m), 129.51, 127.7 (q, JC-F = 3.7 Hz), 123.4 (q, JC-F = 275.5 Hz), 119.7 (q, JC- 19 F = 1.8 Hz), 114.7 (q, JC-F = 257.5 Hz), 84.7 (q, JC-F = 6.5 Hz), 77.1 (q, JC-F = 53.0 Hz); F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -50.3 (s, 3F), -63.1 (s, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd + -1 for C10H4F5 [M-F] 219.0228; found 219.0218; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3076, 2936, 2368, 2253, 1474, 1342, 1296, 1149, 903. 1-Chloro-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.72). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.14, the desired product (210 mg, 1.03 mmol, 51%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.211 1-Methoxy-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.73). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.15, the desired product (201 mg, 1.00 mmol, 50%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (2% Et2O/pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.211211 1-Methyl-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.74). Prepared according to the general procedure C on 2.00 mmol scale of 1.10, the desired product (210 mg, 1.142 mmol, 57%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.212 1,4-Bis(3,3,3-trifluoroprop-1-yn-1-yl)benzene (1.76). Prepared according to the general procedure C on a 2.00 mmol scale of 1.32, the desired product (115 mg, 0.439 mmol, 22%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (pentane). Data are in accordance with the one described in the literature.213

212 Dubbaka, S. D.; Nizalapur, S.; Atthunuri, A. R.; Salla, M.; Mathew, T. Tetrahedron 2014, 70, 2118-2121. 213 Cox, R. A.; Grant, E.; Whitaker, T.; Tidwell, T. T. Can. J. Chem. 1990, 68, 1876–1881.

109

1.9.4 General procedure D for the synthesis of pentafluorosulfanyled alkynes

Following the procedure described by Lopez et al214. To a solution of terminal alkyne (1 equiv.) in hexanes (0.25 M) at -40 °C were added SF5Cl (1.5 equiv.) and Et3B (1 M in THF, 0.1 equiv.). After 3 hours at -40 °C, the reaction mixture was warmed up to room temperature and a solution of sat. NaHCO3 was added. The organic phase was separated, dried over

MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DMSO (0.88 M) and LiOH (5 equiv.) was added. After 3 hours at room temperature, H2O and Et2O were added and the aqueous phase was separated and extracted with Et2O (3x). The organic phases were combined, dried over MgSO4, filtered, concentrated in vacuo. The desired pentafluorosulfanyled alkyne was isolated after purification by AFP using hexanes as eluent. Pentafluoro(4-phenylbut-1-yn-1-yl)-λ6-sulfane (1.77). Prepared according to the general procedure D on a 7.68 mmol scale of 1.33, the desired product (1.27 g, 4.96 mmol, 65% over two steps) was 1 isolated as a colourless oil after purification by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.34-7.31 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 13 2.61 (tp, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H); C NMR (126 MHZ, CDCl3) δ (ppm) = 139.2, 128.8, 128.5,

127.0, 79.6 (p, JC-F = 8.4 Hz), 33.5, 20.1. Note: The signals for the one alkynyl carbon was 19 too weak to be detected; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.5-83.0 (m, 4F), 78.5- + 77.2 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C10H9F4S [M-F] 237.0356; found 237.0383; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2937, 2243, 1605, 1497, 1456, 1340, 1065. Data are in accordance with the one partially described in the literature.215 6-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hex-5-yn-1-yl benzoate (1.78). Prepared according to the general procedure D on a 1.47 mmol scale of 1.22, the desired product (213 mg, 0.648 mmol, 44% over two steps) was isolated as 1 a colourless oil after purification by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.11-8.00 (m, 2H), 7.66-7.51 (m. 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (tp, 13 J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 166.6, 133.0, 130.1, 129.6, 128.4, 64.0, 27.7, 23.9, 17.4 Note: The signals for the 19 two alkynyl carbons were too weak to be detected; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

214 Lopez, S. E.; Mitani, A.; Pena, P.; Ghiviriga, I.; Dolbier, W. R. J. Fluorine Chem., 2015, 176, 121–126. 215 Dolbier, W. R. Jr.; Zheng, Z. J. Org. Chem. 2009, 74, 5626-5628.

110

+ 83.7-83.2 (m, 4F), 78.9-76.8 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C13H14F5O2S [M+H] 329.0629; found 329.0617; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3086, 2959, 2240, 1721, 1453, 1314, 1266, 1176, 1117, 1068. (6-(Benzyloxy)hex-1-yn-1-yl)pentafluoro-λ6-sulfane (1.79). Prepared according to the general procedure D on a 2.30 mmol scale of 1.24, the desired product (155 mg, 0.517 mmol, 22% over two steps) was isolated as 1 a colourless oil after purification by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.37-7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H); 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 138.5, 128.6, 127.78, 127.77, 73.2, 69.5, 28.9, 24.2, 17.6. Note: The signals for the two alkynyl carbons were too weak to be detected; 19F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.8-83.2 (m, 4F), 78.9-77.5 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C13H16F5OS [M+H] 315.0836; found 315.0822; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3067, 2935, 2862, 2241, 1497, 1454, 1362, 1105, 1067. Benzyl (6-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hex-5-yn-1-yl) carbonate (1.80). Prepared according to the general procedure D on a 1.28 mmol scale of 1.26, the desired product (192.6 mg, 0.538 mmol, 42% over two steps) was isolated as a colourless oil after purification by AFP (10 to 30% EtOAc/hexanes). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.40-7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.2, 135.3, 128.77, 128.76, 128.5, 69.8, 67.2, 31.1, 27.8, 23.6, 17.4 Note. The signals for the one alkynyl carbon was too weak to be detected; 19F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.6-83.2 (m, 4F), 78.5-77.1 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C14H16F5 O3S [M+H] 359.0735; found 359.0726; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2959, 2924, 2241, 1744, 1456, 1398, 1252, 1176, 1068, 1034. N-Benzyl-7-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hept-6-ynamide (1.81). Prepared according to the general procedure D on a 1.72 mmol scale of 1.29, the desired product (193.2 mg, 0.566 mmol, 33% over two steps) was isolated as a white solid after purification by AFP (40 to 70% EtOAc/hexanes). Note. 1 The addition of SF5Cl was carried out in CH2Cl2 instead for 18 hours. m. p. 50.5-51.4 °C; H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.27 (m, 5H), 5.70 (bs, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (tt, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.68-1.62 (m,

111

13 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 172.0, 138.3, 128.9, 128.0, 127.8, 79.9 (weak p, J = 8.2 Hz), 43.8, 35.9, 26.8, 24.8, 17.7 Note: The signals for the one alkynyl carbons was 19 too weak to be detected; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.7-83.3 (m, 4F), 78.7- + 77.3 (1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H17F5NOS [M+H] 342.0946; found 342.0939; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3292, 3069, 2982, 2241, 1645, 1549, 1456, 1429, 1236, 1054. Dec-1-yn-1-ylpentafluoro-λ6-sulfane (1.82). Prepared according to the general procedure D on a 0.723 mmol scale of 1.35, the desired product (37.8 mg, 0.143 mmol, 20% over two steps) was isolated as a colourless oil after purification 1 by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.32 (app. tp, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C

NMR (126 MHZ, CDCl3) δ (ppm) = 31.9, 29.2, 29.0, 28.8, 27.1, 22.8, 17.8, 14.2. Note: The signals for the two alkynyl carbons were too weak to be detected; 19F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 83.7-83.3 (m, 4F), 79.1-77.7 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C10H17F4S [M-F] 245.0982; found 245.0969; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2858, 2241, 1468, 1429, 1460. Dodec-1-yn-1-ylpentafluoro-λ6-sulfane (1.83). Prepared according to the general procedure D on a 6.01 mmol scale of 1.36, the desired product (659.1 mg, 2.25 mmol, 38% over two steps) was isolated as a colourless oil after purification 1 by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.31 (tp, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR

(126 MHZ, CDCl3) δ (ppm) = 82.1 (weak pd, J = 41.3, 3.4 Hz), 80.7 (weak p, J = 7.9 Hz), 32.0, 29.6, 29.5, 29.4, 29.0, 28.8, 27.1 (p, J = 1.3 Hz), 22.8, 17.8, 14.3; 19F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 83.5 (dt, J = 159.8, 5.1 Hz, 4F), 79.5-77.0 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C12H21F4S [M-F] 273.1295; found 273.1309; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2956, 2928, 2860, 2241, 1465, 1453, 1282, 1150, 1048, 1018. Pentafluoro(phenylethynyl)-λ6-sulfane (1.84). Prepared according to the general procedure D on a 4.89 mmol scale of 1.34, the desired product (681 mg, 2.98 mmol, 61% over two steps) was isolated as a colourless oil 1 after purification by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.58-7.57 (m, 13 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H); C NMR (126 MHZ, CDCl3) δ (ppm) = 132.6

112

(p, JC-F = 1.4 Hz), 131.2, 128.7, 117.4 (p, JC-F = 1.6 Hz), 89.7 ( weak pd, JC-F = 41.6, 3.8 19 Hz), 77.8 ( weak p, JC-F = 8.0 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.8-83.4 (m, + 4F), 77.9-76.5 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C8H5F4S [M-F] 209.0043; found 209.0019; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3040, 2827, 2256, 1628, 1456, 1246, 1068, 995. Data are in accordance with the one partially described in the literature.216 Pentafluoro((4-methoxyphenyl)ethynyl)-λ6-sulfane (1.85). Prepared according to the general procedure D on a 2.27 mmol scale of 1.6, the desired product (235 mg, 0.908 mmol, 40% over two steps) was isolated as a colourless oil after purification by AFP (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.217 4-((Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)ethynyl)phenyl acetate (1.86). Prepared according to the general procedure D on a 2.50 mmol scale of 1.30, the desired product (47.2 mg, 0.165 mmol, 7% over two steps) was isolated as a white solid after purification by AFP (0-40% Et2O/hexanes, 3-10-3 1 CV). m. p. 87.2-88.0 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.61-7.58 (m, 2H), 7.18- 13 7.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H); C NMR (126 MHZ, CDCl3) δ (ppm) = 168.9, 152.9, 134.2, 122.4, 115.0, 21.5 Note: The signals for the two alkynyl carbons were too weak to be 19 detected; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 83.7-83.5 (m, 4F), 77.6-76.2 (m, 1F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C10H8F5O2S [M+H] 287.0160; found 287.0152; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2226, 1763, 1506, 1377, 1269, 1215, 1165, 1053, 1014. ((4-(tert-butyl)phenyl)ethynyl)pentafluoro-λ6-sulfane (1.87). Prepared according to the general procedure D on a 1.52 mmol scale of 1.7, the desired product (118 mg, 0.415 mmol, 27% over two steps) was isolated as a colourless oil after purification by AFP (hexanes). 1H NMR (500 MHz, 13 CDCl3) δ (ppm) = 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 1.33 (s, 3H); C NMR (126 MHZ,

CDCl3) δ (ppm) = 155.1, 132.6 (p, JC-F = 1.6 Hz), 125.9, 114.4 (p, JC-F = 1.6 Hz), 89.5 (weak 19 pd, J = 41.4, 3.5 Hz), 78.5 (weak p, J = 8.5 Hz), 35.3, 31.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 84.0-83.5 (m, 4F), 78.5-76.9 (m, 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H13F4S

216 Mitani, A.; Dolbier, W. R. Synthesis of Pentafluorosulfanyl (SF5)-Substituted Heterocycles and Alkynes United Stated patent WO2007106818A1. 2007, Sept. 20. 217 Lopez, S. E.; Mitani, A.; Pena, P.; Ghiviriga, I.; Dolbier W. R. Jr. J. Fluorine Chem. 2015, 176, 121–126.

113

[M-F]+ 265.0669; found 265.0673; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3036, 2956, 2241, 1520, 1487, 1400, 1387, 1313, 1142, 976. ([1,1’-Biphenyl]-4-ylethynyl)pentafluoro-λ6-sulfane (1.88). Prepared according to the general procedure D on a 1.75 mmol scale of 1.8, the desired product (202 mg, 0.665 mmol, 38% over two steps) was isolated as a white solid after purification by AFP (hexanes). m. p. 99.2-99.7 °C; 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.64-7.58 (m, 6H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 13 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 144.2, 139.8, 133.3 (t, JC-F = 1.4 Hz), 129.2,

128.5, 127.5, 127.3, 116.2 (t, JC-F = 1.8 Hz), 90.4 (weak p, JC-F = 41.9, 2.8 Hz), 78.1 (weak 19 p, JC-F = 7.8 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 89.9-83.3 (m, 4F), 78.0-76.6 (m, + 1F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H9F4S [M-F] 285.0356; found 285.0343; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3036, 2220, 1605, 1520, 1487, 1404, 1387, 1244, 1076. ((2-Chlorophenyl)ethynyl)pentafluoro- λ6-sulfane (1.89). Prepared according to the general procedure D on a 2.25 mmol scale of 1.14, the desired product (65 mg, 0.248 mmol, 11% over two steps) was isolated as 1 a brown oil after purification by AFP (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.87 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 13 6.96 (ddd, J = 7.9, 7.4, 1.5 Hz, 1H); C NMR (126 MHZ, CDCl3) δ = 140.3, 138.5, 129.42, 129.41, 127.9, 98.1 Note: The signals for the two alkynyl carbons were too weak to be 19 detected; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ = 83.6-82.9 (m 4F), 77.0-75.2 (m, 1F); HRMS (ESI- + TOF) m/z calcd for C8H4ClF4S [M-F] 242.9653; found 242.9669; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2218, 1612, 1522, 1487, 1404, 1387, 1242, 1054.

1.9.5 General procedure E for the synthesis of α-trifluoromethyl ketones

To a solution of trifluoromethyl alkyne (1 equiv.) in THF/H2O (9:1, 0.1 M) was added chloro(JohnPhos)gold(I) (2 mol %) and silver trifluoromethanesulfonate (2 mol %) and the vial was wrapped with aluminium foil. After 18 hours at 70 °C, the reaction mixture was cooled down to room temperature then a solution of sat. NaHCO3 was added and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired α-trifluoromethyl ketone was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexane as eluent.

114

1,1,1-Trifluoro-5-phenylpentan-3-one (1.122). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.52, the desired product (29.1 mg, 0.135 mmol, 50%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.218 4,4,4-Trifluoro-2-oxophenyl benzoate (1.123). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.53, the desired product (26.9 mg, 0.109 mmol, 83%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.219 Benzyl (4,4,4-trifluoro-2-oxobutyl)carbamate (1.124). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.54, using

1,4-dioxane/H2O as the solvent instead, the desired product (22.8 mg, 0.083 mmol, 71%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (50% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 110.3-111.5 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.45-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 10.2 Hz, 2H); 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.4 (q, JC-F = 6.0 Hz), 155.0, 140.9, 128.7, 127.8, 19 127.1, 123.8 (q, JC-F = 267.6 Hz), 94.0 (q, JC-F = 36.3 Hz), 65.6, 44.1 (q, JC-F = 3.0 Hz); F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.1 (t, J = 10.0 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd + -1 for C12H11F3NO2 [M+H] 276.0842; found 276.0846; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3061, 2924, 1805, 1713, 1520, 1466, 1373, 1242, 1119, 1088. 5,5,5-Trifluoro-3-oxophenyl benzoate (1.125). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.56, the desired product (25.1 mg, 0.096 mmol, 78%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash 1 column chromatography (20% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.00-7.98 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (q, J 13 = 10.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 197.3 (q,

JC-F = 2.5 Hz), 166.5, 133.4, 129.8, 129.7, 128.6, 123.6 (q, JC-F = 277.0 Hz), 59.1, 46.9 (q, 19 JC-F = 28.6 Hz), 42.3 (q, JC-F = 2.0 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.3 (t, J =

218 Itoh, Y.; Mikami, K. Tetrahedron 2006, 62, 7199–7203. 219 Qin, H.-T.; Wu, S.-W.; Liu, J.-L.; Liu, F. Chem. Comm. 2017, 53, 1696-1699.

115

+ 10.2 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H12F3O3 [M+H] 261.0733; found 261.0731; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3052, 2962, 2253, 1768, 1721, 1373, 1273, 1119, 1165, 1026. 5-(Benzyloxy)-1,1,1-trifluoropenta-3-one (1.126). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.57, the desired product (27.2 mg, 0.110 mmol, 84%) was isolated as a colourless oil after purification 1 by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (q, 13 J = 10.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 198.9 (q,

JC-F = 2.5 Hz), 137.9, 128.6, 128.0, 127.9, 123.7 (q, JC-F = 276.6 Hz), 73.5, 64.9, 46.9 (q, JC- 19 F = 8.4 Hz), 43.6 (q, JC-F = 1.9 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.5 (t, J = 10.7 + Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H14F3O2 [M+H] 247.0940; found 247.0947; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2870, 1736, 1458 1420, 1366, 1265, 1157, 1103, 1026. 1,1,1-Trifluoro-7-hydroxyheptan-3- one (1.127a). 2-(2,2,2-trifluoroethyl)tetrahydro-2H- pyran-2-ol (1.127b). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.58 at 40 °C instead, the desired product (9.9 mg, 0.054 mmol, 30%) was isolated as a colourless oil after purification 1 by flash column chromatography (50% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = δ 3.96 (td, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H, OCHHb), 3.71-3.66 (m, 1H, OCHHb), 3.66 (t, J =

6.2 Hz, 2H, 1.2H, OCH2a), 3.24 (q, J = 10.5 Hz, 1.2H, CH2aCF3), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 1.2H,

CH2aC(O)), 2.46 (q, J = 11.0 Hz, 2H, CH2bCF3), 2.36 (br. s, 1H, OHb), 1.92-1.79 (m, 2H,

CHHb+CHHb), 1.76-1.69 (m, 1.2H, CH2a), 1.69-1.63 (m, 1H, CHHb), 1.62-1.53 (m, 4.2H, 13 CHHb+CH2b+CH2a), 1.45 (br. s, 0.6H, OHa). C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 200.1

(q, JC-F = 2.2 Hz, CaO), 129.3-121.1 (m, Ca+bF3), 93.9 (q, JC-F = 2.8 Hz, CbOH), 62.3

(CH2aOH), 61.4 (CH2bO), 46.3 (q, JC-F = 28.2 Hz, CH2aCF3), 45.7 (q, JC-F = 26.2 Hz,

CH2bCF3), 43.1 (q, JC-F = 2.0 Hz, CH2aCO), 33.8 (q, JC-F = 1.6 Hz, CH2aCF3), 31.7 (CH2a), 19 24.8 (CH2b), 19.3 (CH2a), 18.4 (CH2b); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -60.3 (t, J =

10.9 Hz, 3F, CF3b), -62.4 (t, J = 10.7 Hz, 1.8F, CF3a); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for

116

+ -1 C7H12F3O2 [M+H] 185.0784; found 185.0790; FT-IR ν (cm ) = 3407, 2949, 1729, 1418, 1372, 1263, 1199, 1132, 1083, 1041. 7-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1,1,1-trifluoroheptan-3-one (1.128). Prepared according to the general procedure E on 100 mg scale of 1.59 at 40 °C instead, the desired product (10.8 mg, 0.036 mmol, 10 %) was isolated as a colourless oil white the deprotected alcohol 1.127 (46.4 mg, 0.250 mmol, 71%) observed as 1:1.60 mixture of the free alcohol (a)/hemiacetal (b) (see for characterization 1.127) as a colorless oil after purification by AFP (0-60% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 200.1 (weak q, JC-F = 2.1 Hz), 123.6 (weak q, JC-F = 277.0 Hz), 19 62.7, 46.2 (q, JC-F = 28.2 Hz), 43.3 (q, JC-F = 1.8 Hz), 31.8, 25.9, 19.8, 18.3, -5.3; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.4 (t, J = 10.7 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C13H26F3O2Si [M+H] 299.1649; found 299.1656; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2924, 2361, 1734, 1558, 1464, 1375, 1256, 1103, 1084, 835. 7-(Benzyloxy)-1,1,1-trifluoroheptan-3-one (1.129). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.60, the desired product (27.9 mg, 0.117 mmol, 87%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 200.1 (q, JC-F = 2.2 Hz), 138.6, 128.5, 127.8, 127.7, 123.8 (q, JC-F 19 = 277.0 Hz), 73.1, 69.9, 46.3 (q, JC-F = 28.0 Hz), 43.2 (q, JC-F = 2.0 Hz), 28.9, 20.2; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.4 (t, J = 10.7 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C14H18F3O2 [M+H] 275.1253; found 275.1264; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3032, 2937, 2862, 1728, 1418, 1364, 1263, 1109, 1028. 1,1,1-Trifluoroundecan-3-one (1.130). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.61, the desired product (25.7 mg, 0.115 mmol, 79%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.220

220 Morandi, B.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9085-9088.

117

5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan- 3-one (1.131). Prepared according to the general procedure E on

30.0 mg scale of 1.62, using 1,4-dioxane/H2O as the solvent instead, the desired product (26.3 mg, 0.096 mmol, 66%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 13 2H), 2.54 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 203.8 (q, JC-F = 2.0 Hz), 147.9, 146.4, 132.6, 123.7 (q, JC-F = 277.1 Hz), 122.0, 19 109.3, 108.5, 101.1, 49.0 (q, JC-F = 1.7 Hz), 45.5 (q, JC-F = 28.0 Hz), 38.8, 16.1; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.4 (t, J = 10.3 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C13H14F3O3 [M+H] 275.0890; found 275.0886; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2924, 2361, 1724, 1489, 1443, 1367, 1103, 1036. 3-(Adamantan-1-yl)-1,1,1-trifluoropropan-2-one (1.132). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.63, using 1,4-

dioxane/H2O as the solvent instead, the desired product (24.9 mg, 0.096 mmol, 77%) was isolated as a white solid after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). m.p. 38.1-39.3 °C. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.19 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 3H), 1.67- 13 1.61 (m, 9H); C NMR (126 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 199.8 (q, JC-F = 2.1 Hz), 123.8 (q, JC- 19 F = 277.0 Hz), 56.5 (q, JC-F = 1.9 Hz), 48.5 (q, JC-F = 27.3 Hz), 42.4, 36.8, 34.0, 28.6; F

NMR (470 MHz, CDCl3): δ (ppm) = -62.5 (t, J = 10.7 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd + -1 for C14H23F3NO [M+NH4] 278.1726; found 278.1730; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2901, 2847, 2260, 1728, 1450, 1336, 1273, 1149, 1103, 910. 3,3,3-Trifluoro-1-phenylpropan-1-one (1.133). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.40, the desired product (20.6 mg, 0.109 mmol, 62%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.221

221 Yamaguchi, E.; Kamito, Y.; Matsuo, K.; Ishihara, J.; Itoh, A. Synthesis 2018, 50, 3161-3168.

118

1-(4-Bromophenyl)-3,3,3-trifluoropropan-1-one (1.134). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.64, the desired product (22.8 mg, 0.085 mmol, 71%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.221 3,3,3-Trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl))propan-1-one (1.135). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.65, the desired product (25.3 mg, 0.124 mmol, 77%) was isolated as a yellow solid after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). 1 m.p. 107.3-108.3 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.91-7.87 (m, 2H), 6.94-6.90 13 (m, 2H), 5.40 (br. s, 1H), 3.74 (q, J = 10.1 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 19 188.3, 160.8, 131.3, 129.4 (q, JC-F = 1.7 Hz), 123.1, 115.9, 42.0 (q, JC-F = 28.1 Hz); F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.0 (t, J = 10.1 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for + -1 C9H8F3O2 [M+H] 205.0471; found 205.0469; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3296, 2924, 2359, 1668, 1597, 1225, 1101, 984, 910. 3,3,3-Trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)propan-1-one (1.136). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.66, the desired product (29.6 mg, 0.136 mmol, 90%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.221 4-(3,3,3-Trifluoropropanoyl)phenyl acetate (1.137). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.67, the desired product (24.3 mg, 0.099 mmol, 75%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.222 1-(4-(tert-Butyl)phenyl)-3,3,3-trifluoropropan-1-one (1.138). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.68, the desired product (24.9 mg, 0.102 mmol, 77%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.221

222 Tomita, R.; Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7144–7148.

119

3,3,3-Trifluoro-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one (1.139). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.69, the desired product (20.9 mg, 0.096 mmol, 64%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.223 3,3,3-Trifluoro-1-(3-nitrophenyl)propan-1-one (1.140). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.70, the desired product (29.2 mg, 0.125 mmol, 90%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.224 3,3,3-Trifluoro-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (1.141). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.71, the desired product (24.2 mg, 0.094 mmol, 75%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.225 1-(2-Chlorophenyl)-3,3,3-trifluoropropan-1-one (1.142). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.72, the desired product (23.6 mg, 0.106 mmol, 72%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.55 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.7, 19 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 10.0 Hz, 2H); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.2 (t, 13 J = 10.0 Hz, 3F); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 192.6 (q, JC-F = 2.9 Hz), 137.8 (q,

JC-F = 1.6 Hz), 133.1, 131.4, 130.9, 129.9, 127.5, 123.7 (q, JC-F = 277.5 Hz), 46.3 (q, JC-F = + 28.3 Hz; HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C9H7ClF3O [M+H] 223.0132; found 223.0125; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2976, 2940, 1706, 1590, 1474, 1370, 1265, 1224, 1136, 1101, 1163, 973.

223 Novak, P.; Lishchynskyi, A.; Grushin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16167–16170. 224 Lu, Y.; Li, Y.; Zhang, R.; Jin, K.; Duan, C. J. Fluorine Chem. 2014, 161, 128–133. 225 (a) Wu, Y.; Lu, G.; Yuan, T.; Xu, Z.; Wan, L.; Cai, C. Chem. Comm. 2016, 52, 13668–13670. (b) Ohtsuka, Y.; Uraguchi, D.; Yamamoto, K.; Tokuhisa, K.; Yamakawa, T. J. Fluorine Chem. 2016, 181, 1–6.

120

3,3,3-Trifluoro-1-(2-methoxyphenyl)propan-1-one (1.143). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.73, the desired product (28.5 mg, 0.131 mmol, 87%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.223 3,3,3-Trifluoro-1-(o-toly)propan-1-one (1.144). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.74 at 40 °C instead, the desired product (53%) was obtained as a colourless oil and was characterized by 19F NMR using 2-fluoro-4-nitrotoluene as internal standard. Data are in accordance with the one described in the literature.221 1-1’-(1,4-Phenylene)bis(3,3,3-trifluoropropan-1-one) (1.145) . Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.76 using 5 mol % of chloro(JohnPhos)gold(I) and 5 mol % of silver trifluoromethanesulfonate instead, the desired product (23.2 mg, 0.078 mmol, 68%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). m.p. 117.0-118.3 °C; 1H NMR (500 MHz, 13 CD3OD) δ (ppm) = 8.23 (s, 4H), 4.17 (q, J = 10.0 Hz, 4H); C NMR (126 MHz, CD3OD) δ

(ppm) = 189.8 (q, JC-F = 2.5 Hz), 139.1 (q, JC-F = 1.8 Hz), 128.2, 123.8 (q, JC-F = 276.2 Hz), 19 41.7 (q, JC-F = 28.3 Hz); F NMR (470 MHz, CD3OD) δ (ppm) = -63.2 (t, J = 9.8 Hz, 6F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H9F6O2 [M+H] 299.0501; found 299.0479; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2908, 2338, 1697, 1558, 1474, 1373, 1227, 1119, 1005, 972.

1.9.6 General procedure F for the synthesis of α-pentafluorosulfanyl ketones

To a solution of trifluoromethyl alkyne (1 equiv.) in 1,4-dioxane/H2O (9:1, 0.1 M) was added chloro(JohnPhos)gold(I) (3 mol %) and silver trifluoromethanesulfonate (3 mol %) and the vial was wrapped with aluminium foil. After 18 hours at 70 °C, the reaction mixture was cooled down to room temperature then a solution of sat. NaHCO3 was added and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired α-pentafluorosulfanyl ketone was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexane as eluent.

121

1-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)-4-phenylbutan-2-one (1.146). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.77, the desired product (24.7 mg, 0.090 mmol, 77%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.27 (p, J = 13 8.4 Hz, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ = 196.3 19 (p, JC-F = 3.2 Hz), 140.0, 128.8, 128.4, 126.6, 75.7 (p, JC-F = 12.4 Hz), 45.4, 29.7; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 81.8-81.5 (m, 1F), 73.1-72.7 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C10H15F5NOS [M+NH4] 294.0789; found 274.0785; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2363, 1728, 1497, 1456, 1369, 1298, 1207, 1097, 1003. 5-Oxo-6-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hexyl benzoate (1.147). Prepared according to the general procedure F on a 0.091 mmol scale of 1.78, the desired product (22.4 mg, 0.065 mmol, 71%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.08-8.02 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.37-4.30 13 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 4H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 193.5

(p, JC-F = 3.2 Hz), 166.7, 133.1, 130.3, 129.7, 128.5, 75.8 (p, JC-F = 12.4 Hz), 64.5, 43.2 (p, 19 JC-F = 2.3 Hz), 27.9, 20.0; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 82.3-80.0 (m, 1F), 73.2- + 72.1 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C13H16F5O3S [M+H] 347.0735; found 347.0728; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3084, 2963, 1765, 1720, 1594, 1453, 1274, 1115, 1068, 1026. 6-(Benzyloxy)-1- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hexan-2-one (1.148). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.79, the desired product (22.2 mg, 0.067 mmol, 70%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.27 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 196.9 (q, JC-F = 3.1 Hz), 138.5, 128.6, 127.82, 127.77, 19 75.8 (p, JC-F = 12.3 Hz), 73.1, 70.0, 43.4 (p, JC-F = 1.8 Hz), 28.8, 20.5; F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 82.0-80.7 (m, 1F), 72.9-72.5 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for

122

+ -1 C13H18F5O2S [M+H] 333.0942; found 333.0931; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3032, 2862, 1728, 1454, 1364, 1205, 1101, 1076, 908. Benzyl (5-oxo-6-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)hexyl) carbonate (1.149). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.80, the desired product (24.6 mg, 0.065 mmol, 78%) was isolated as a colourless oil after purification by AFP (15 to 40% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.39-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.1 13 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm)

= 196.4 (p, JC-F = 3.0 Hz), 155.2,135.3, 128.74, 128.71, 128.5, 75.8 (p, JC-F = 12.4 Hz), 69.7, 19 67.7, 43.0 (p, JC-F = 1.9 Hz), 27.7, 19.8; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 81.9-80.6 + (m, 1F), 72.9-72.6 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H18F5O4S [M+H] 377.0859; found 377.0540; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2966, 1740, 1698, 1456, 1400, 1317, 1256, 1117, 1074, 1009. N-Benzyl-6-oxo-7-(pentafluoro-λ6- sulfaneyl)heptanamide (1.150). Prepared according to the general procedure E on a 30.0 mg scale of 1.81, the desired product (19.3 mg, 0.054 mmol, 61%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (75% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 87.4-88.3 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 5.83 (bs, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 196.8 (p, JC-F = 3.0 Hz), 172.3, 138.4, 128.9, 128.0, 127.7, 75.7 (p, JC-F = 12.4 Hz), 19 43.8, 43.4 (p, JC-F = 2.1 Hz), 36.3, 24.6, 23.0; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 81.9- + 80.7 (m, 1F), 72.9-72.6 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C14H19F5NO2S [M+H] 360.1051; found 360.1054; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3294, 2941, 1730, 1653, 1541, 1456, 1423, 1295, 1057, 1034. 1-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)decan-2-one (1.151). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.82, the desired product (20.3 mg, 0.072 mmol, 63%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.30 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31.-1.27 (m, 10H), 0.88 (t, 13 J = 7.0 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 197.1 (p, JC-F = 3.1 Hz), 75.7 (p,

123

19 JC-F = 12.3 Hz), 43.8 (p, JC-F = 2.1 Hz), 31.9, 29.4, 29.2, 28.9, 23.5, 22.8, 14.2; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ = 82.0-80.7 (m, 1F), 72.7 (dt, J = 147.6, 8.4 Hz, 4F); HRMS (ESI-TOF) + m/z calcd for C10H23F5NOS [M+NH4] 300.1415; found 300.1426; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2932, 2854, 1728, 1466, 1403, 1373, 1211, 1126, 1088. 1-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)dodecan-2-one (1.152). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.83, the desired product (20.0 mg, 0.071 mmol, 69%) was isolated as a colourless oil after purification by 1 AFP (0-10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.30 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.0 13 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 197.2 (p, JC-F = 3.1 Hz), 75.7 (p, JC-F = 19 12.1 Hz), 43.8 (p, JC-F = 1.9 Hz), 32.0, 29.7, 29.5, 29.44, 29.43, 28.9, 23.5, 22.8, 14.3; F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 82.0-80.7 (m, 1F), 72.9-72.5 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) + m/z calcd for C12H27F5NOS [M+NH4] 328.1728; found 328.1708; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 1730, 2856, 1468, 1406, 1379, 1292, 1207, 1130, 1059, 1034. 2-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)-1-phenylethan-1-one (1.153). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.84, the desired product (19.4 mg, 0.079 mmol, 60%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 8.03-8.00 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 4.88 (p, J = 7.8 13 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 187.2 (p, JC-F = 3.5 Hz), 135.6, 134.7, 19 129.3, 129.2, 71.9 (p, JC-F = 13.0 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 81.7-80.4 (m, + 1F), 72.9-72.1 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C8H11F5NOS [M+NH4] 264.0476; found 264.0496; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3063, 2260, 1690, 1597, 1450, 1296, 1265, 1165, 1018. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)ethan-1-one (1.154). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.85, the desired product (23.0 mg, 0.083 mmol, 72%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). m.p. 74.9-75.6 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 9.01-7.97 (m, 13 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.83 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 185.4 (p, JC-F = 3.5 Hz), 164.7, 131.7, 128.5 (p, JC-F = 1.5 Hz), 114.3, 71.8 (p, JC-

124

19 F = 12.7 Hz), 55.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ = 82.0-80.8 (m, 1F), 72.5-72.1 (m, 4F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C9H10F5O2S [M+H] 277.0316; found 277.0326; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3009, 2970, 2391, 1682, 1597, 1427, 1265, 1165, 1018. 4-(2-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)acetyl phenyl acetate (1.155). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.86, the desired product (20.4 mg, 0.067 mmol, 64%) was isolated as a pale-yellow solid after purification by AFP (15 to 40% EtOAc/hexanes). m. p. 121.0- 1 121.6 °C; H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) = 8.00-7.97 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 13 5.09 (p, J = 8.02, 2H), 4.92 (s, 3H); C NMR (126 MHz, CD3OD) δ (ppm) = 188.2 (p, JC-F 19 = 3.6 Hz), 165.8, 134.0, 129.8 (p, JC-F = 1.7 Hz), 117.5, 73.7 (p, JC-F = 11.7 Hz), 25.1; F

NMR (470 MHz, CD3OD) δ = 81.9-80.7 (m, 1F), 72.5-72.2 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z + -1 calcd for C10H8F5O2S [M+H] 287.0160; found 287.0166; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2974, 2240, 1716, 1670, 1592, 1516, 1431, 1294, 1171, 1034. 1-(4-(Tert-butyl)phenyl)2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)ethan-1- one (1.156). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.87, the desired product (23.0 mg, 0.076 mmol, 66%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (5% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 74.3-74.9 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.96-7.94 (m, 13 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 4.85 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 186.7 (p, JC-F = 3.6 Hz), 158.8, 133.1 (p, JC-F = 1.4 Hz), 129.3, 126.2, 71.8 (p, JC- 19 F = 12.8 Hz), 35.5, 31.1; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) =81.9-80.6 (m, 1F); 72.7-72.4 + (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C12H16F5OS [M+H] 303.0837; found 303.0839; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2966, 1684, 1605, 1425, 1366, 1300, 1172, 1109, 1034, 1011. 1-([1,1’-biphenyl]-4-yl)-2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)ethan-1-one (1.157). Prepared according to the general procedure E on 30.0 mg scale of 1.88, the desired product (21.5 mg, 0.067 mmol, 68%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 84.0-84.7 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.09-8.07 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.90 (p, J 13 = 7.8 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 186.7 (p, JC-F = 3.7 Hz), 147.4, 139.5, 19 134.3 (p, JC-F = 1.7 Hz), 129.9, 129.2, 128.8, 127.8, 127.5, 71.9 (p, JC-F = 13.0 Hz); F NMR

125

(470 MHz, CDCl3) δ = 81.7-80.5 (m, 1F), 72.9-72.5 (m, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd + -1 for C14H15F5NOS [M+NH4] 340.0789; found 340.0801; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3036, 2255, 1684, 1603, 1487, 1406, 1298, 1263, 1167, 1034.

1.9.7 Subsequent reactions

3-Phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole (1.161). 1,1,1- Trifluorophenylpenta-3-one (1.122, 50 mg, 0.231 mmol, 1 equiv.) was dissolved in toluene (0.23 mL, 1 M) and N-dimethoxymethyl-N,N- dimethylamine (61 µL, 0.462 mmol, 2 equiv.) was added and the mixture was refluxed for 18 hours. The solution was then cooled down to room temperature and the solvent was evaporated in vacuo. The crude mixture was then dissolved in EtOH (0.23 mL, 1 M) and hydrazine monohydrate (57 µL, 1.16 mmol, 5 equiv.) was added. The reaction was refluxed for 3 hours and was then cooled down to room temperature. The mixture was diluted with EtOAc, washed with brine and concentrated in vacuo. The desired compound (41.7 mg, 0.174 mmol, 75%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (40% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.220 1,1,1-Trifluoro-5-phenylpentan-3-ol (1.163). To a stirred solution of 1,1,1-trifluorophenylpentan-3-one (1.122, 30 mg, 0.139 mmol, 1

equiv.) in MeOH (1.4 mL, 0.1 M) was added NaBH4 (6.3 mg, 0.167 mmol, 1.2 equiv.) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (25.0 mg, 0.115 mmol, 82%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography using (25% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 56.4-57.1 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 4.03 (tdd, J = 12.3, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 13.1, 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 13.8, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13 1.88-1.82 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 141.3, 128.7, 128.5, 126.5 (q, JC- 19 F = 277.1 Hz), 126.3, 65.7 (q, JC-F = 3.0 Hz), 41.4 (q, JC-F = 26.3 Hz), 38.8, 31.7; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -63.4 (t, J = 10.8 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for

126

+ -1 C11H17F3NO [M+NH4] 236.1257; found 236.1269; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3618, 3441, 3032, 2932, 2253, 1605, 1497, 1257, 1142, 1119. 1-(Pentafluoro-λ6-sulfaneyl)-4-phenylbutan-2-ol (1.164). To a stirred solution of 1-(pentafluoro- λ6-sulfaneyl)-4-phenylbutan-2-one (1.146, 30 mg, 0.109 mmol, 1 equiv.) in MeOH (1.1 mL, 0.1 M) was added NaBH4 (5.0 mg, 0.131 mmol, 1.2 equiv.) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (22.5 mg, 0.081 mmol, 74%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (25% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 4.27 (ttd, J = 8.6, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 2.84 (ddd, J = 14.6, 9.3, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.8, 9.1, 7.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 140.9, 128.8, 128.5, 126.4, 78.1 (p, JC-F = 10.3 Hz), 67.5 19 (p, JC-F = 3.6 Hz), 37.4 (t, JC-F = 1.4 Hz), 31.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 85.3-

84.6 (m, 1F), 66.7 (dt, J = 1445.4, 8.4 Hz, 4F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H17F3NO + -1 [M+NH4] 236.1257; found 236.1269; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3618, 3464, 3032, 2932, 2361, 2253, 1605, 1458, 1095, 1072. 1,1,1-trifluoro-5-phenylpentan-3-one oxime (1.169 et 1.170). To a solution of 1,1,1-trifluorophenylpenta-3-one (1.122, 30 mg, 0.139 . mmol, 1 equiv.) in H2O (0.14 mL, 0.1 M) was added NH2OH HCl (11.6 mg, 0.167 mmol, 1.2 equiv.) and NaOH (6.7 mg, 0.167 mmol, 1.2 equiv.) at 100 °C for 24 hours. The mixture was then cooled down to room temperature and was extracted with

CH2Cl2 (3x), washed with H2O (1x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (32.1 mg, 0.139 mmol, 100%) was obtained as a colourless oil which was used without purification. The product was isolated as a mixture of two isomers (1/1). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.70 (bs, 2H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 6H), 3.29 (q, J = 11.0 Hz, 4H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.76 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 13 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 152.8 (q, JC-F = 3.0 Hz), 150.8 (q, JC-F = 1.8

Hz), 140.7, 140.6, 128.78, 128.75, 128.44, 128.42, 126.6, 126.5, 125.1 (q, JC-F = 277.6 Hz),

124.8 (q, JC-F = 277.7 Hz), 39.1 (q, JC-F = 30.0 Hz), 35.8 (q, JC-F = 1.2 Hz), 32.4, 31.9 (q, JC- 19 F = 30.9 Hz), 31.2, 30.1; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -61.7 (t, J = 10.8 Hz, 3F),

127

-63.5 (t, J = 10.7 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H11F3N [(M+H)-(H2O)] 214.0838; found 214.0844; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3300, 2906, 2852, 1497, 1456, 1360, 1261, 1140, 1094,700. 1,1,1-trifluoro-5-phenylpentan-3-amine (1.165). To a solution of 1,1,1-trifluorophenylpenta-3-one oxime (1.169 et 1.170, 30 mg, 0.130 mmol, 1 equiv.) in THF (0.65 mL, 0.2 M) was slowly added

LiAlH4 (1 M in THF, 0.32 mL, 0.324 mmol, 2.5 equiv.) at room temperature for 24 hours.

The reaction was quenched with H2O at 0 °C, extracted with Et2O (3x), dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (20.1 mg, 0.093 mmol, 71%, pale-yellow 1 oil) was used without purification. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 13 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.11 (bs, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 142.1, 128.7, 128.6, 128.4, 126.1 (q, JC-F = 276.8 Hz), 65.6 (q, JC-F = 2.8 Hz), 41.5 19 (q, JC-F = 26.3 Hz), 32.2, 31.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ = -63.2 (t, J = 11.5 Hz, 3F); + HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H15F3N [M+H] 218.1151; found 218.1166; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3186, 3063, 2926, 2856, 1603, 1497, 1454, 1257, 1140, 730. N-Benzyl-1,1,1-trifluoro-5-phenylpentan-3-amine (1.167). To a solution of 1,1,1-trifluorophenylpenta-3-one (1.122, 30 mg, 0.139 mmol, 1 equiv.) in 1,2-dichloroéthane (1.4 mL, 0.1 M) was added acetic acid (7.9 µL, 0.139 mmol, 1 equiv.), benzylamine (16.7 µL, 0.153 mmol, 1.1 equiv.) and NaBH(OAc)3 (41.2 mg, 0.194 mmol, 1.4 equiv.) at room temperature for 24 hours. The reaction was quenched with a saturated solution of NaHCO3, extracted with CH2Cl2 (3x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (21.6 mg, 0.070 mmol, 51%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (25% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.34-7.24 (m, 7H), 7.21-7.15 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.86 (dq, J = 8.6, 6.5, 5.9 Hz, 2H), 1.41 (bs, 1H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 141.8, 140.2, 128.6, 128.5, 128.3, 127.3, 126.9 (q, JC-F 19 = 126.1 Hz), 126.1, 51.5 (q, JC-F = 2.4 Hz), 50.8, 38.3 (q, JC-F = 26.2 Hz), 36.2, 31.8; F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.9 (t, J = 11.6 Hz, 3F); HRMS (ESI-TOF) m/z calcd

128

+ -1 for C18H21F3N [M+H] 308.1621; found 308.1624; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3034, 2932, 1497, 1605, 1450, 1373, 1257, 1149, 1126, 1026.

129

Chapitre 2 Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés

130

2. Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem- difluorés

2.1 Introduction

2.1.1 Hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques

Le groupe du professeur Jean-François Paquin s’est intéressé à synthétiser des 3,3- difluorocétones, substrats fluorés utiles et présents dans la littérature comme étant des composés bioactifs ou comme blocs de synthèse versatiles. La réaction de déoxofluoration de composés carbonylés reste la méthode la plus présente dans la littérature pour obtenir ces produits gem-difluorés, cette réaction pouvant s’appliquer à une grande variété de substrats. Cependant, l’obtention de 3,3-difluoroacétones à partir de 1,3-dicétones restent encore un défi de taille dans la littérature : rendements faibles, voire médiocres, ainsi que la présence de produits secondaires, incluant des produits tétrafluorés, des fluoroalcènes et des difluoroalcènes, sont des problèmes encore d’actualité.226 L’utilisation d’un système biaisé, où le groupement carbonyle est électroniquement désactivé sous la forme d’un ester ou d’un amide, est l’unique exception227 et même cette exception possède un désavantage majeur, soit le phénomène de tautomérisation.228 Une nouvelle voie de synthèse pour obtenir des 3,3- difluorocétones serait donc très attrayante. En 2017, le groupe Paquin173 a décrit une réaction d’hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques catalysée à l’or pour obtenir des 3,3- difluorocétones de manière hautement régiosélective (Schéma 2.1), le fragment CF2 présent dans ces substrats jouant le rôle de groupement directeur. En effet, même en interchangeant 1 2 les groupements R et R des molécules 2.1 et 2.2, le produit formé est bel et bien la 3,3- difluorocétone, l’attaque nucléophile s’effectuant sur le carbone en alpha du groupement

électroattracteur, soit le CF2. Également, les auteurs mentionnent la possibilité de réduire la cétone 2.2 en alcool 2.3 avec un excellent rendement de 93 %, les conditions de réduction

étant l’utilisation du NaBH4 dans le méthanol à température ambiante pendant 2 heures. Une

226 (a) Stepanov, I. V.; Burnmakov, A. I.; Kunshenko, B. V.; Alekseeva, L. A.; Yagupol’skii, L. M.; Zh. Org. Khim. 1983, 19, 273-279. (b) Singh, R. P.; Majumber, U.; Shreeve, J. M.; J. Org. Chem. 2001, 66, 6263-6267. (c) Patrov, V. A.; Swearing, S.; Hong, W.; Peterson, W. C. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 25-31. (d) Grieco, L. M.; Halliday, G. A.; Junk, C. P.; Lustig, S. R.; Marshall, W. J.; Petrov, V. A. J. Fluorine Chem. 2011, 132, 1198-1206. 227 Buss, C. W.; Coe, P. L. Tatlow, J. C. J. Fluorine Chem. 1986, 34, 83-104. (b) Box, J. M.; Harwood, L. M.; Whitehead, R. Synlett 1997, 571-573. (c) Ishimaru, T.; Ogawa, S.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Shibata, N. J. Fluorine Chem. 2009, 130, 1049-1053. 228 Bildsetin, S.; Ducep, J.-B.; Jacobi, D.; Zimmermann, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5007-5010.

131

étude computationnelle par DFT suggère un biais électronique significatif imposé par le fragment difluorométhylène et qui expliquerait l’origine de cette régiosélectivité. L’étendue de la réaction est de 15 substrats avec des rendements allant de bons à excellents avec une charge catalytique du catalyseur d’or de 5 % molaire et nécessitant une réaction subséquente d’hydrolyse de 3 heures après la réaction d’hydroalcoxylation.

Schéma 2.1. Réaction d’hydroalcoxylation sur des gem-difluorés propargyliques catalysée à l’or

2.1.2 Hydratation d’haloalcynes

Les halogènes, soit chloro, bromo et iodo, en alpha d’une cétone sont des intermédiaires polyvalents et très utiles en chimie organique, dû, entre-autre, à leur large réactivité vis-à-vis un grand nombre de nucléophiles et permettant donc d’avoir accès à une multitude de substrats.229 De plus, un aspect intéressant de ces molécules est leur activité biologique, ces cétones étant fréquemment retrouvées dans le domaine de la chimie médicinale comme médicaments230 ou intermédiaires de réaction pour la synthèse de produits naturels.

132

231 L’hydratation du bromoalcyne 2.4 en utilisant le (Ph3P)AuNTf2 comme catalyseur d’or a permis d’obtenir la α-bromocétone 2.5 (avec un rendement de 88 %), ce substrat ayant été converti par la suite en l’énone bicyclique 2.6 en utilisant la réaction de Wittig par catalyse asymétrique avec les conditions développées par le groupe de Werner.232 Le substrat 2.6 est un intermédiaire clé pour la synthèse du (-)-dichrocephone A et B,233 produits naturels cytotoxiques du dichrocephala benthamii retrouvés dans le sud de la Chine (Schéma 2.2a).234 Le (+)-isoschizandrin et ses analogues,235 produits naturels retrouvés dans le nord de la Chine et utilisés pour ses propriétés antitussives et comme tonique dans la médecine traditionnelle chinoise et japonaise,236 ont pu être obtenus en deux étapes successives, dont une impliquant une réaction d’hydratation. L’hydratation de l’alcyne bromé 2.7 en utilisant un catalyseur à base de mercure237 puis la cyclisation de la cétone α-bromé 2.8 obtenue en utilisant le DBU comme base permet d’obtenir le cyclooctane 2.9 correspondant, les rendements de ces deux réactions étant de 61 et 90 % respectivement (Schéma 2.2b).

L’hydratation catalysée avec le [(JohnPhos)Au(NCMe)][SbF6] du bromoalcyne 2.10 permet d’obtenir la cétone α-bromé correspondante, cette cétone étant impliqué par la suite dans une réaction de cyclisation dans le milieu réactionnel en obtenant le substrat 2.11 dans un excellent rendement de 93 %. Cet intermédiaire clé permet l’accès à plusieurs bicyclo[3,3,1]nonanones spécifiques après plusieurs transformations, dont les papuaforin A et C, le papuaforin B ainsi que l’hyperforin (Schéma 2.2c).238

231 Xie, L.; Wu, Y.; Yi, W.; Zhu, L.; Xiang, J.; He, W. J. Org. Chem. 2013, 78, 9190-9195. 232 Werner, T.; Hoffmann, S.; Hoffmann, M.; Deshmukh, S. Eur. J. Org. Chem. 2014, 6630-6633. 233 Schmiedel, V. M.; Hong, Y. J.; Lentz, D.; Tantillo, D. J.; Christmann, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2419-2422. 234 Tian, X.; Li, L.; Hu, Y.; Zhang, H.; Liu, Y.; Chen, H.; Ding, G.; Zou, Z. RSC Adv. 2013, 3, 7880-7883. 235 Liao, G.; Yao, Q.-J.; Zhang, Z.-Z.; Wu, Y.-J.; Huang, D.-Y.; Shi, B.-F. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661-3665. 236 Ikeya, Y.; Taguchi, H.; Mitsuhashi, H.; Takeda, S.; Kase, Y.; Aburada, M. Phytochemistry 1988, 27, 569- 573. 237 Nishizawa, M.; Skwarczynski, M.; Imagawa, H.; Sugihara, T. Chem. Lett. 2002, 31, 12-13. 238 (a) Bellavance, G.; Barriault, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6701-6704. (b) Bellavance, G.; Barriault, L. J. Org. Chem. 2018, 83, 7215-7230.

133

Schéma 2.2. Exemples d’utilisation de cétones α-halogénées dans la synthèse totale de produits naturels

Les α-halo cétones sont généralement préparées à partir d’oléfines239 ou de cétones et ses dérivées (éthers d’énol silylés240 ou β-cétoesters241). À cause de difficultés dans la synthèse ainsi que la purification des éthers d’énol silylés et acétates, plusieurs méthodes alternatives d’alpha halogénation de cétones ont été reportées en utilisant : halogène moléculaire,242

239 (a) Morton, H. E.; Leanna, M. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484. (b) VanBrunt, M. P.; Patil, R. D.; Ambenge, R. O.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 2003, 68, 3323-3326. (c) Patil, R.D.; Joshi, G.; Adimurthy, S.; Ranu, B. C.; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2529-2532. (d) Nobta, T.; Hirashima, S.-I.; Tada, N.; Miura, T.; Itoh, A. Synlett 2010, 2335-2339. 240 (a) Olah, G. A.; Ohannesian, L.; Arvanaghi, M.; Prakash, G. K. S. J. Org. Chem. 1984, 49, 2032-2034. (b) Dickschatm J. S.; Reichenback, H.; Wagner-Döbler, I.; Schulz, S. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4141-4153. 241 De Kimpe, N.; De Cock, W.; Schamp, N. Synthesis 1987, 188-190. 242 (a) Barluengam J.; Martinez-Gallo, J. M.; Najera, C.; Yus, M. Synthesis 1986, 678-680. (b) Bekaert, A.; Barberan, O.; Gervais, M.; Brion, J.-D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2903-2905.

134

halogénure métallique,243 N-halosuccinimide (NXS)244 et autres agents similaires ou relatifs.245 En revanche, encore une fois, ces voies de synthèse comportent quelques limitations, dont l’halogénation non-spécifique ou la sur-halogénation. Ces raisons ont motivé certains groupes dans le développement de processus plus simples et efficaces pour l’obtention de α-halo cétones : l’hydratation d’alcynes est une méthode puissante permettant d’avoir accès à des composés carbonylés, dû à ses avantages environnementaux (100 % d’économie d’atome et utilisation de l’eau comme nucléophile).

Plusieurs métaux de transition et acides peuvent être utilisés pour activer suffisamment les alcynes pour permettre une attaque nucléophile afin de synthétiser des halogènes en alpha d’une cétone. Les acides sont économiques, ne provoquent aucune contamination métallique (bonne considération environnementale) et sont faciles à manipuler (aucun besoin d’atmosphère inerte). L’utilisation d’acides de Brønsted forts, tels que l’acide 246 247 paratoluènesulfonique (TsOH) ainsi que l’acide tétrafluoroborique (HBF4), permet l’hydratation d’alcynes halogénés pour synthétiser des α-halo cétones avec des rendements allants de bons à excellents. Par contre, certains désavantages sont reliés à l’utilisation d’acides forts, dont le plus limitant étant la faible tolérance pour certains groupements fonctionnels (faible étendue de réaction). En 2018, le groupe de Nguyen248 a décrit une réaction d’hydratation à l’aide de l’ion tropylium, un carbocation aromatique stable et un faible acide de Lewis. L’utilisation de cet ion permet d’augmenter l’acidité de l’eau ou du solvant protique249, facilitant ainsi la réaction d’hydratation d’alcynes. Les métaux de transition permettent d’augmenter l’étendue de la réaction, étant donné une meilleure

243 (a) Kosower, E. M.; Wu, G. S. J. Org. Chem. 1963, 28, 633-638. (b) Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Moriwaki, M.; Fujisaki, S.; Maevo, K.; Okamotot, T. Synthesis 1988, 545-546. (c) Dieter, R. K.; Nice, L. E.; Velu, S. E.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2377-2370. 244 (a) Tanemura, K.; Suzuki, T.; Nishida, Y.; Satasumabayashi, K.; Horaguchi, T. Chem. Commun. 2004, 470- 471. (b) Meshram, H. M.; Reddy, P. N.; Vishnu, P.; Sadashiv, K.; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 991- 995. (c) Pravst, I.; Zupan, M.; Stavber, S. Tetrahedron 2008, 64, 5191-5199. 245 (a) Price, C. C.; Sears, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3276-3277. (b) Podgorsek, A.; Stavber, S.; Zupan, M.; Iskra, J. Green Chem. 2007, 9, 1212-1218. (c) Ranu, B. C.; Adak, L.; Banerjee, S. Aust. J. Chem. 2007, 60, 358-362. 246 Liu, H.; Wei, Y.; Cal, C. Synlett 2016, 27, 2378-2383. 247 Ye, M.; Wen, Y.; Li, H.; Fu, Y.; Wang, Q. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 4983-4986. 248 Oss, G.; Ho, J.; Nguyen, T. V. Eur. J. Org. Chem. 2018, 3974-3981. 249 Liang, S.; Hammond, G. B.; Xu, B. Chem. Commun. 2015, 51, 903-906.

135

tolérance pour certains groupements fonctionnels. Le fer250 et le cuivre251, métaux plus verts et peu onéreux, l’argent252, le cérium253 et l’indium254 sont quelques exemples de métaux utilisés pour effectuer cette transformation bien spécifique. Dans tous ces exemples, l’hydratation des haloalcynes a été effectuée en utilisant l’eau comme nucléophile dans des rendements allants de moyens à excellents.

Il existe trois exemples de la littérature de réaction d’hydratation d’haloalcynes pour la formation d’halogènes en alpha d’une cétone catalysée à l’or (Schéma 2.3). D’une part, ce métal a grandement attiré l’attention à cause de sa grande activité dans des conditions neutres et douces. D’un autre côté, l’or est un métal dispendieux et difficilement recyclable en catalyse homogène, dû, entre-autre, à la désintégration de l’or cationique dans le milieu réactionnel, limitant donc ses applications en synthèse organique. En 2018, le groupe de Cai255 a décrit l’hétérogénéisation d’un catalyseur d’or déjà existant, méthode permettant de recycler le catalyseur d’or en plus de réduire les déchets dû au traitement de la réaction et de contribuer au développement de procédés chimiques verts et durables (Schéma 2.3a). Les auteurs proposent de greffer le catalyseur (Ph3P)AuNTf2 sur un support solide composé de silice, soit le MCM-41. Le catalyseur peut donc être facilement récupéré par une simple filtration et d’être recyclé (jusqu’à 8 utilisations sans perte d’activité), rendant ainsi cette procédure économique et plus acceptable sur le plan environnemental. En 2013, le groupe de 256 He a décrit une réaction d’hydratation d’haloalcynes catalysée au (XPhos)AuNTf2, permettant d’obtenir des cétones α-chlorés et α-bromés, l’obtention de l’analogue iodé n’étant pas possible dû à un encombrement stérique trop important (Schéma 2.3b). Enfin, le 257 groupe de Sahoo a décrit une réaction d’hydratation en utilisant le (Ph3P)AuSbF6, généré in situ à partir du (Ph3P)AuCl et du AgSbF6, sur des carboxylates propargyliques avec un groupement halogéné à l’autre position propargylique (Schéma 2.3c). Le choix de

136

groupements protecteurs appropriés en alpha de l’alcyne est très important, étant donné son rôle de groupement directeur durant la réaction. En effet, la transformation ne fonctionne qu’avec la présence de groupements acétate, benzyle ou pivaloyl ; il n’y a aucune réaction lorsque le groupement est un alcool libre ou un méthoxy. Le mécanisme peut être expliqué en 4 étapes : (1) la coordination de l’or à l’alcyne pour former l’espèce π électrophile ; (2) l’attaque intramoléculaire 5-exo-dig de l’oxygène présent sur le carbonyle du groupement acétate sur l’alcyne activé, formant ainsi un cycle à 5 et une espèce d’or vinylique ; (3) l’attaque nucléophile de l’eau et (4) la protodéauration et l’isomérisation pour permet d’obtenir la α-acyloxy-α’-halo cétone.

Schéma 2.3. Réaction d’hydratation d’haloalcynes catalysée à l’or

137

Le déprotection du groupement acétate 2.12 a pu être effectué pour obtenir l’alcool libre 2.13 avec un bon rendement de 83 % à l’aide du triflate de scandium (Schéma 2.3d). La synthèse d’hétérocycles a également pu être effectuée avec succès par la condensation de 2.12 avec le thirourea pour former le produit 2.14 avec un rendement de 65 %.

2.2 Résultats et discussion

2.2.1 Synthèse des haloalcynes

Avant de procéder à la réaction d’hydratation, une voie de synthèse générale a dû être déterminée pour obtenir les haloalcynes gem-difluorés nécessaires pour effectuer la présente étude (Schéma 2.4). Il existe plusieurs options pour fluorer des molécules, dont l’utilisation du CF2Br2 (halon-1202) ou par réaction de déoxofluoration. Les conditions environnementales,258 la difficulté de s’en procurer et la manipulation de gaz sont les principales raisons de ne pas utiliser le CF2Br2. De plus, ayant plus d’expérience au sein du groupe Paquin pour l’introduction d’atomes de fluor dans une molécule, la déoxofluoration d’ynones a été choisie pour obtenir les substrats désirés. Donc, l’obtention des haloalcynes gem-difluorés a été effectué en 5 étapes : (1) la protection des groupements fonctionnels, étant une étape nécessaire lors de la présence de groupements hydroxyle et amine libres ; (2) l’addition d’un acétylénure de magnésium sur un aldéhyde, générant ainsi un alcool propargylique ; (3) l’oxydation de ces alcools propargyliques pour former les cétones propargyliques correspondantes. L’oxydant utilisé pour cette réaction est le IBX, méthode plus dispendieuse et couteuse que la réaction d’oxydation de Swern, mais toute de même nécessaire. En effet, la présence d’un alcool propargylique permet le réarrangement de Meyer-Schuster sous conditions de Swern,259 cette transformation décrivant la synthèse de α,β-cétones insaturées catalysée à l’aide d’un acide. Une autre façon d’obtenir ces cétones propargyliques est l’addition d’un acétylénure de magnésium sur l’amide de Weinreb, intermédiaire formé à partir d’acides carboxyliques ; (4) la réaction de déoxofluoration

258 (a) Burkholder, J. B.; Wilson, R. R.; Gierczak, T.; Talukdar, R.; McKeen, S. A.; Orlando, J. J.; Vaghijiani, G. L.; Ravishankara, A. R. J. Geophys. Res. 1991, 65, 5025-5043. (b) Showstack, R. Eos Trans. 1998, 79, 430. (c) McElroy, C. T.; Fogal, P. F. Atmosphere-Ocean 2008, 46, 1. 259 (a) Meyer, K. H.; Schuster, K. Ber. 1922, 55, 819. (b) Swaminathan, S.; Narayan, K. V. Chem. Rev. 1971, 71, 429-438. (c) Vartanyan, S. A.; Banbanyan, S. O. Russ. Chem. Rev. 1967, 36, 656-670.

138

d’ynones pour obtenir les gem-difluorures propargyliques. Cette réaction doit être effectuée à des températures relativement élevées et génère également l’ényne fluoré résultant de l’élimination d’un fluorure en plus du gem-difluorure attenu. La séparation de ces deux composés par chromatographie sur gel de silice est difficile, mais néanmoins réalisable et (5) la réaction d’halogénation des alcynes terminaux avec une source électrophile d’halogène, soit l’utilisation de N-halosuccinimide, a été effectuée : 15 chloroalcynes, 15 bromoalcynes et 1 iodoalcyne a été synthétisés avec succès (Schéma 2.4).

Certains substrats n’ont pas pu être synthétisés (Schéma 2.5) dû à plusieurs raisons, dont l’incapacité d’effectuer la réaction de déoxofluoration (2.46 à 2.48), la réaction d’halogénation (2.49 et 2.50) ou la coupure radicalaire du groupement xanthate (2.51). L’incapacité d’effectuer la réaction de déoxofluoration sur les substrats 2.46 et 2.47 peut être expliquée par l’absence de groupements électrodonneurs sur le cycle aromatique. Le caractère électrophile de la cétone dans le substrat 2.48 est plus faible, dû à la délocalisation des électrons de l’insaturation dans le groupement acétate, expliquant l’absence d’attaque nucléophile de la part de l’ion fluorure. La désactivation de l’alcyne par la présence de plus de deux atomes de fluor dans la structure des haloalcynes 2.49 et 2.50 serait trop importante pour effectuer l’halogénation électrophile. Pour la coupure radicalaire du groupement xanthane, le réactif AIBN permet de couper le lien de manière radicalaire entre le carbone du réactif 2.51 et l’oxygène, mais provoque également plusieurs réactions secondaires non désirées. Le bromoalcyne correspondant a été détecté par RMN 19F, mais n’a jamais pu être purifié correctement ni caractérisé pour effectuer la réaction d’hydratation subséquente.260

260 Les haloalcynes 2.33 à 2.40 et 2.43 à 2.45 du schéma 2.4 ont été synthétisés par Marius Mamone, chercheur postdoctoral.

139

Schéma 2.4. Synthèse des haloalcynes gem-difluorés

140

Schéma 2.5. Substrats déchus pour la synthèse d’haloalcynes gem-difluorés

2.2.2 Optimisation

Le départ pour l’optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation (Tableau 2.1) est un système en tout point similaire effectué par le laboratoire Paquin, soit la réaction d’hydroalcoxylation de gem-difluorures propargyliques.173 L’optimisation s’est effectuée en employant le chloroalcyne 2.15 comme substrat modèle pour obtenir le β,β-difluoroester 2.52

(Tableau 2.1). Les conditions de départ sont le (Ph3P)AuOTf (synthétiser in situ à partir du

(Ph3P)AuCl et AgOTf) à 5 % molaire comme catalyseur dans le THF avec le méthanol comme nucléophile et co-solvant (ratio de 9:1) à température ambiante pendant 18 heures (entrée 1). N’ayant eu aucune conversion du produit 2.15, la température a été augmentée à 40 °C (entrée 2), mais sans plus grand succès. Un maigre rendement de 20 % du produit 2.52 a été déterminé par RMN 19F la réaction a été effectuée à 70 °C, avec conversion incomplète du produit 2.15 (entrée 3). Ayant eu de meilleurs résultats en remplaçant le ligand du catalyseur (Ph3P) par (JohnPhos) dans la réaction d’hydratation d’alcynes-CF3, une charge catalytique de 1 % mol de (JohnPhos)AuOTf a été testée (entrée 4), mais aucune conversion du produit de départ n’a été détectée. Un rendement par RMN 19F de 43 % a été obtenu en augmentant la charge catalytique du catalyseur d’or jusqu’à 5 % molaire (entrée 5). L’utilisation de 10 % molaire du catalyseur d’or (entrée 6) ou l’augmentation du temps de la réaction jusqu’à 72 heures (entrée 7) n’a eu aucun impact significatif sur le rendement. Il n’y a eu aucune formation du produit 2.52 en utilisant le 1,4-dioxane comme co-solvant

141

(entrée 8), même lorsque la température a été augmentée jusqu’à 100 °C (entrée 9). La diminution (entrée 10) ou l’augmentation (entrée 11) de la quantité de nucléophile donne une chute de rendement, ce pourquoi le ratio 9:1 entre le THF et le méthanol a été conservé. L’optimisation de la charge catalytique du triflate d’argent a été la clé du succès pour la conversion complète du chloroalcyne 2.15 : une augmentation significative du rendement a été observée (entrées 12 à 15) jusqu’à l’obtention le β,β-difluoroester 2.52 comme seul régioisomère avec un rendement isolé de 74 %. Pour ce faire, il a fallu utiliser 1,05 équivalent de AgOTf pour permettre d’avoir ce résultat ; un 5 % molaire pour synthétiser le catalyseur (JohnPhos)AuOTf in situ et l’équivalent restant va permettre de trapper l’halogène, soit le chlorure dans le cas précis du chloroalcyne 2.15, présent dans le milieu réactionnel pour former de l’halogénure d’argent (AgX). Le catalyseur d’or est essentiel à la formation du produit puisque 2.52 n’a nullement été formé lorsqu’il a été omis (seulement la présence du AgOTf) (entrée 16). De même, la présence du triflate est essentielle à la transformation, puisqu’il y a aucune conversion avec seulement le (JohnPhos)AuCl présent dans le milieu réactionnel (entrée 17). Également, la présence d’acide triflique ne permet pas d’activer suffisamment l’alcyne pour permettre la réaction d’hydratation (entrées 18 et 19). Ces derniers tests étaient nécessaires pour déterminer si le catalyseur d’or était réellement nécessaire à la transformation : aucun β,β-difuoroester 2.52 n’a été détectée sous conditions acides (à l’aide de l’acide triflique), soit en l’absence d’un catalyseur d’or dans le milieu réactionnel.

142

Tableau 2.1. Optimisation de la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or

[Au] [Ag] Rend. Entrée Ligand Temp. (°C) Solvant (% mol) (% mol) (%)a

1 Ph3P 5 5 21 THF (9:1) 0

2 Ph3P 5 5 40 THF (9:1) 0

3 Ph3P 5 5 70 THF (9:1) 20 4 JohnPhos 1 1 70 THF (9:1) 0 5 JohnPhos 5 5 70 THF (9:1) 43 6 JohnPhos 10 10 70 THF (9:1) 38 7 JohnPhos 5 5 70 THF (9:1) 39b 8 JohnPhos 5 5 70 Dioxane (9:1) 0 9 JohnPhos 5 5 70 Dioxane (9:1) 0 10 JohnPhos 5 5 70 THF (19:1) 20 11 JohnPhos 5 5 70 THF (1:1) 13 12 JohnPhos 5 10 70 THF (9:1) 65 (41)c 13 JohnPhos 5 25 70 THF (9:1) 69 (47)c 14 JohnPhos 5 50 70 THF (9:1) 85 (63)c 15 JohnPhos 5 105 70 THF (9:1) 90 (78)c 16 JohnPhos 5 0 70 THF (9:1) 0 17 JohnPhos 0 105 70 THF (9:1) 5 18 JohnPhos 0 5d 70 THF (9:1) 0 19 JohnPhos 0 105d 70 THF (9:1) 0 a Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. b Réaction effectuée pendant 72 heures. c Rendement isolé après purification par chromatographie sur gel de silice entre parenthèses. d Réaction effectuée avec du (JohnPhos)AuCl et TfOH.

Avec le résultat encourageant de l’entrée 15 du Tableau 2.1, la poursuite de l’optimisation se poursuit au Tableau 2.2. Aucun impact positif n’a pas été observé de l’utilisation du cuivre ou du lithium comme contre-ion (pour trapper l’halogène dans le milieu réactionnel), obtenant un faible rendement par RMN de 29 % au maximum (entrées 1 à 4). Le chlorure

143

de sodium ne semble pas se former au cours de la réaction, puisqu’il n’y a aucune conversion en utilisant le NaBF4 comme additif (entrée 5). Même en ayant 100 % de conversion de 2.15, les rendements obtenus sont plus faibles en utilisant divers contre-ions d’argent (entrées 6 à 8) que celui obtenu avec le AgOTf. De plus, au cours de la réaction, il y a formation de produits secondaires difficilement séparables par chromatographie sur gel de silice, produits secondaires non présents lors de l’utilisation du triflate d’argent seulement.

Tableau 2.2. Effet d’additifs sur la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or

[Additif] Entrée Additif [Ag] (% mol) Rend. (%) (équiv.) a 1 Cu(OTf)2 5 1 29 a 2 Cu(OTf)2 0 1,05 9 3 LiOTf 5 1 29a 4 LiOTf 0 1,05 -b b 5 NaBF4 5 1 - c 6 AgBF4 5 1 62 c 7 AgNO3 5 1 69 8 AgOAc 5 1 38c a Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. b Aucune conversion du chloroalcyne 2.15. c Rendement isolé après purification par chromatographie sur gel de silice.

Divers alcools ont été testés pour la réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or (Tableau 2.3). Une conversion complète du chloroalcyne 2.15 a été observée en utilisant l’eau comme nucléophile, mais aucun signal du produit 2.52 n’a été détecté par RMN 19F (entrée 1). Cette transformation aurait été intéressante pour la synthèse d’acides carboxyliques ; aucun produit n’a toutefois pu être purifier ni caractériser suite à la réaction d’hydratation. La transformation fonctionne avec l’éthanol comme nucléophile avec un rendement acceptable de 73 % avec conversion complète du chloroalcyne 2.15 (entrée 2). Il y a moins de succès

144

pour les autres alcools testés, n’ayant eu aucune conversion complète et avec des rendements faibles allant de 22 à 33 % (entrées 4 à 7). L’encombrement stérique est un aspect important pour la réaction d’hydroalcoxylation. En effet, plus l’alcool est encombré, moins importante est la conversion et plus faible est le rendement.

Tableau 2.3. Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or avec divers alcools

Entrée R1OH Rend. (%)a, b c 1 H2O - 2 Éthanol (73) 3 1-Butanol 82 (27) 4 Isopropanol 55 (26) 5 2-Butanol 78 (22) 6 tert-butanol -c 7 TFE 85 (33) a Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. b Rendement isolé après purification par chromatographie sur gel de silice entre parenthèses. c Conversion complète du chloroalcyne 2.15. Aucun β,β-difluoroester correspondant détecté par RMN 19F.

Le fragment difluorométhylène joue deux rôles importants et simultanés : la direction de l’attaque du nucléophile sur le carbone C1 et l’augmentation de la réactivité globale de l’alcyne envers l’addition d’un nucléophile présent dans le milieu réactionnel. Une étude computationnelle par DFT de l’étape d’hydrométhoxylation a été calculée par Paul A. Johnson, professeur à l’Université Laval dans le domaine de la chimie théorique, pour comprendre l’origine de la régiosélectivité observée (BD86/def2-TZVP).261 Des résultats préliminaires ont été obtenus en effectuant la modélisation de deux complexes π : (1) celui entre le complexe d’or et le chloroalcyne de l’alcane et (2) celui entre le complexe d’or et le

261 Ciancaleoni, G.; Rampino, S.; Zuccaccia, D.; Tarantelli, F.; Belanzoni, P.; Belpassi, L. J. Chem. Theory Comput. 2014, 10, 1021-1034.

145

chloroalcyne du gem-difluorure propargylique. Les calculs ont été allégés en remplaçant le ligand triphénylphosphine par la triméthylphosphine89 et le substituant propylbenzène par un groupement méthyle (Figure 2.1). La longueur du lien Au-C d’un complexe H3Au(alcyne) a 261 été calculée à 2,25 Å , tandis qu’une modélisation du complexe Cl3Au(propyne) a plutôt révélé des distances de 2,162 Å et de 2,197 Å.72b Le premier complexe π modélisé montre peu de différence en ce qui concerne la longueur des liens Au-C1 er AuC-2, avec des valeurs de 2.26 Å et 2.25 Å, respectivement. La préférence de l’attaque nucléophile pour former une α-chloro cétone s’explique donc par les charges de Mulliken calculées pour l’atome d’or, lesquelles sont de -0,13 pour le C1 et +0,06 pour le C2. La charge de Mulliken positive explique donc l’attaque préférentielle du nucléophile sur le carbone électrophile C2.

En ce qui concerne le second complexe, l’atome d’or est nettement plus proche de C2 à (2.20

Å) que de C1 à (2.32 Å). Dans la réaction d’hydroalcoxylation étudiée, la liaison C1-Au est donc plus longue de ce qui est habituellement observée. Cette différence marquée de longueur entre les liens entre l’or et les deux carbones peut partiellement s’expliquer par les charges de Mulliken calculée pour l’atome d’or, étant de +0,02 pour le C1 et -0,12 pour le C2.

Une interaction favorable entre l’or et le C2, étant de charges opposées, engendre une distance

Au-C2 plus courte due à l’attraction électrostatique des atomes, tandis que la répulsion entre les atomes de même charge de Au et C1 provoque plutôt un allongement de la liaison. De plus, la préférence de l’attaque nucléophile pour former le β,β-difluoroester s’explique également par la charge positive de Mulliken, expliquant l’attaque préférentielle du méthanol sur le carbone électrophile C1.

146

Figure 2.1. Modélisation par DFT (BD96/def2-RZVP) des complexes π entre le catalyseur d’or et des substrats propargyliques.

2.2.3 Réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or

Étant donné que les conditions réactionnelles optimisées sont satisfaisantes pour effectuer la réaction d’hydroalcoxylation du chloroalcyne 2.15, la transformation a été étendue aux autres haloalcynes gem-difluorés synthétisés (Schéma 2.6). Les rendements de la réaction d’hydroalcoxylation du chloroalcyne 2.15 et bromoalcyne 2.16 pour obtenir le β,β- difluoroester 2.52 sont semblables, soit de 74 % et de 78 %, respectivement. En revanche, il y a une baisse du rendement, soit de 59 %, lors de la réaction d’hydroalcoxylation sur l’iodoalcyne 2.17. Cette chute pouvant être expliquée par l’augmentation de l’encombrement stérique de la part de l’atome de l’iode, diminuant l’efficacité de la coordination du catalyseur d’or et/ou l’approche du nucléophile au site d’attaque, entravant donc la réaction d’hydroalcoxylation. Le groupe de He256 a également noté une diminution drastique du rendement lors de la réaction d’hydratation d’iodoalcynes catalysée l’or. Le remplacement du méthanol par l’éthanol pour obtenir l’ester éthylique 2.53 correspondant peut être effectué avec l’obtention de rendements similaires pour le chloroalcyne 2.15 et le bromoalcyne 2.16, soit de 73 % et 77 %, respectivement. Encore une fois, comme avec l’analogue méthylique, il y a une baisse de rendement en utilisant l’iodoalcyne 2.17 (rendement de 43 %) pour l’obtention du β,β-difluoroester 2.53.

147

a L’éthanol a été utilisé comme nucléophile. b L’alcool était protégé par un groupement tétrahydropyrane (THP). c L’alcool était protégé par un groupement benzyle (Bn). d L’alcool était protégé par un groupement acétate (Ac). e L’amine était protégé par un groupement carboxybenzyle (Cbz). Schéma 2.6. Étendue de la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés

148

Les groupements 1,3-benzodioxole dans le substrat 2.59, phénol dans celui du 2.63 et méthoxy dans celui du 2.64 sont tolérés dans les conditions de cette réaction d’hydroalcoxylation et permet d’obtenir les divers β,β-difluoroesters correspondants avec des rendements allant de 65 à 87 %. Par contre, les groupements tétrahydropyrane (THP), benzyle (Bn) ainsi qu’acétate (Ac) ne sont pas tolérés par les conditions réactionnelles ; il y déprotection de ces groupements protecteurs pour obtenir les différents alcools libres. Les conditions de déprotection classiques du groupement tétrahydropyrane (THP) est habituellement une réaction d’hydrolyse ou d’alcoolyse dans le méthanol en utilisant un acide fort, l’acide triflique étant l’acide utilisé le plus utilisé. Ayant et du méthanol et un acide de Lewis dans le milieu, soit respectivement le nucléophile ainsi que le catalyseur d’or, il n’est pas surprenant qu’il n’y ait eu aucune tolérance de la part du groupement THP au cours de la réaction d’hydroalcoxylation. Habituellement, pour déprotéger le groupement acétate, une base inorganique est employée. En revanche, cette déprotection peut être possible en milieu acide en utilisant le méthanol comme nucléophile.262 Le catalyseur d’or n’étant pas un acide de Lewis très fort, c’est la température de 70 °C du milieu réactionnel qui a accéléré la déprotection du groupement acétate pour obtenir l’alcool libre du β,β-difluoroester 2.65. En ce qui concerne le groupement benzyle, sa déprotection dans ces conditions est tout à fait surprenant, étant donné que les conditions classiques pour obtenir l’alcool libre est une hydrogénation avec de l’hydrogène gazeux catalysée au palladium sur charbon. Un exemple de la littérature montre cependant la déprotection rapide du groupement benzyle en utilisant l’acide formique faiblement concentré dans le méthanol.263 Encore une fois, ça serait la température qui pousserait la formation de l’alcool libre pour obtenir le β,β-difluoroester 2.56. La tolérance du groupement carboxybenzyle (Cbz) dépend de l’amine utilisée : le groupement Cbz est toléré avec une amine cyclique (2.66), mais se fait déprotéger avec une amine acyclique (2.67). Les rendements obtenus sont bons, sauf à partir du chloroalcyne avec l’amine cyclique 2.41, obtenant un rendement moyen de 57 %. La réactivité n’est pas affectée par l’encombrement stérique qui aurait été causé par la présence d’une ramification en α du fragment difluorméthylène. La réaction d’hydroalcoxylation sur des haloalcynes 2.24 à 2.25 ainsi que 2.31 à 2.34 ayant un chaîne alcane en R1 fonctionne bien avec de bons rendements

262 Gogoi, M.; Boruwa, J.; Baru, N. C. Eur. J. Org. Chem. 2006, 1722-1725. 263 ElAmin, B.; Anantharamaiah, G. M.; Royer, G. P.; Means, G. E. J. Org. Chem. 1979, 44, 3442-3444.

149

allant de 69 % à 86 %. L’obtention du 3,3-difluorododecanoïque, soit l’acide carboxylique correspondant après réaction d’hydrolyse sur l’ester 2.57, serait intéressant. Cet acide carboxylique étant présent dans un brevet,264 il serait avantageux de trouver une autre voie de synthèse pour obtenir cette molécule. L’étude de la sélectivité du catalyseur d’or sur les deux insaturations carbonées (alcène et alcyne) présents dans les haloalcynes 2.26 et 2.27 a également été effectuée. Même si la sélectivité n’est pas parfaite (environ 10 % de la coordination du catalyseur d’or sur l’alcène sur le chloroalcyne 2.26 et 5 % sur le bromoalcyne 2.27), le β,β-difluoroester 2.58 a été obtenu majoritairement avec des rendements moyens allant de 40 à 42 %.

2.2.4 Transformations subséquentes

La réaction d’hydroalcoxylation décrite dans ces travaux permet d’obtenir des β,β- difluoroesters avec une régiosélectivité parfaite après l’attaque du nucléophile en alpha du groupement difluorométhylène présent dans les haloalcynes. Ces composés carbonylés sont potentiellement des substrats de départ pour une variété de transformations, ils sont donc être considérés comme des intermédiaires utiles et intéressants pour la poursuite d’une synthèse. Comme par exemple, les lactames sont largement utilisés en chimie médicinale et il existe plusieurs méthodes de synthèse pour les obtenir. En s’inspirant des conditions de Carreira,265 on s’est intéressé à effectuer la synthèse de dihydroquinolin-2-one 2.68 à partir du β,β- difluoroester 2.60 (Schéma 2.7a). La transformation s’est effectuée en deux étapes : (1) l’hydrogénation ou réduction du groupement nitro présent dans le substrat à l’aide d’hydrogène gazeux avec palladium sur charbon dans le méthanol pour obtenir l’amine libre et (2) la cyclisation en présence d’acide acétique entre l’amine libre et l’ester présent dans la molécule pour obtenir le lactame correspondant. Le rendement obtenu est excellent, soit de 89 % du 4,4-difluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one 2.68. Le produit 2.68 obtenu est sensible en milieu acide et est susceptible à une réaction d’élimination d’une molécule de HF.

264 Masse, C. Prostacyclin Derivatives United States patent WO2011/003058A1; 2009, July 3. 265 Paquin, J.-F.; Stephenson, C. R. J.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2005, 7, 3821-3824.

150

Par la suite, l’élimination d’une molécule de HF de chaque côté du fragment difluorométhylène 2.52 avec le carbonate de potassium (K2CO3) comme base dans le méthanol à 60 °C pendant 1 heure a permis d’obtenir les monofluoroalcènes 2.69 et 2.70 dans un ratio de 1:1 (Schéma 2.7b). Le rendement global est bon, étant de 80 % pour les deux isomères obtenues (42 % pour 2.69 et de 38 % pour le 2.70). Ces deux monofluoroalcènes sont trans ; les constantes de couplage en RMN 19F confirment cette orientation étant de 24.8 Hz pour 2.69 et 33.2 Hz pour le 2.70 (pour qu’un monofluoroalcène soit dans une orientation trans, la constante de couplage doit être en 10 et 50 Hz). Une petite optimisation a été effectuée en ce qui concerne la base utilisée et le temps de réaction. La transformation fonctionne avec des bases organique (DBU) et inorganique (K2CO3). Le choix s’est arrêté sur le carbonate de potassium, étant une base plus accessible et moins coûteuse. Le changement de température aurait également été un autre test pour essayer de changer le ratio des monofluoroalcènes formés.

La réaction d’hydrolyse pour obtenir l’acide carboxylique 2.71 à partir du β,β-difluoroester 2.57 n’a malheureusement pas fonctionné (Schéma 2.7c). Le meilleur rendement obtenu est de moins de 10 % par RMN 19F, cet acide n’ayant jamais été isolé, ni caractérisé. L’acide carboxylique 2.71 étant présent dans un brevet,264 cette transformation aurait été une autre voie de synthèse pour obtenir cette molécule. La réaction d’élimination d’une molécule de HF est plus rapide que celle d’hydrolyse, obtenant donc les monofluoroalcènes 2.73 et 2.74 correspondants et non pas l’acide carboxylique 2.71 désiré. L’optimisation (Tableau 2.4) a débuté en utilisant les conditions dites classiques de la réaction d’hydrolyse, soit à l’aide du

K2CO3 dans le THF/H2O dans un ratio 1:1 à température ambiante pendant 4 heures (entrée 1). Il n’y a eu aucune conversion de l’ester 2.57 et, donc, aucun produit attendu n’a été formé (aucun signal des produits monfluoroalcènes 2.73 et 2.74 et acide carboxylique 2.71 n’a été détecté). L’augmentation du temps de réaction jusqu’à 18 heures (entrée 2) et/ou de la température de réaction à 70 °C (entrée 3) n’ont aucun impact pour obtenir l’acide carboxylique 2.71. Une expérience supplémentaire à essayer aurait été d’ajouter du méthanol avec les solvants déjà présents dans un ratio de 1:1:1.

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Schéma 2.7. Transformations subséquentes sur des β,β-difluoroesters

L’utilisation de bases plus fortes, telles que l’hydroxyde de lithium ou sodium, a converti, jamais complètement, l’ester de départ 2.57. Pour le LiOH, l’acide carboxylique 2.71 n’a pas été détecté à 0 °C après 4 heures de réaction (entrée 4), mais les monofluoroalcènes ont été formés dans un ratio de 1:2 avec un rendement global de 75 %. L’augmentation de la température (entrée 5) n’a aucun impact ni sur le ratio ni sur le pourcentage de monofluoroalcènes formé (1:2, 75 % de rendement global), mais il y a formation de l’acide 2.71 dans un faible rendement de 5 %. En utilisant le NaOH, base plus forte que son analogue lithien, à 0 °C, il y a 85 % de conversion de l’ester 2.57, mais 65 % de monofluoroalcènes et un maigre 10 % de l’acide désiré (entrée 6). L’utilisation de peroxyde de lithium (entrée 7)

152

et de sodium (entrée 8), synthétisé à partir de peroxyde d’hydrogène et l’hydroxyde correspondant, à température ambiante diminue la vitesse de la réaction, mais n’empêche pas la synthèse des monofluoroalcènes 2.73 et 2.74.

Tableau 2.4. Optimisation de la réaction d’hydrolyse

Ester Mono- Mono- Acide Temp. Temps Entrée Base 2.57 fluoro 2.73 fluoro 2.74 2.71 (°C) (h) a,b a,c a,c a,d (%) (%) (%) (%)

1 K2CO3 21 4 0 0 0 0

2 K2CO3 21 18 0 0 0 0

3 K2CO3 70 18 0 0 0 0 4 LiOH 0 4 75 25 50 0 5 LiOH 21 4 80 25 50 5 6 NaOH 0 4 85 20 55 10 7 LiOOH 21 4 12 4 8 0 8 NaOOH 21 4 25 8 17 0 a Estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne. b Conversion de l’ester 2.57. c Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne des monofluoroalcènes 2.73 et 2.74. d Rendement estimé par RMN 19F avec le 2- fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne de l’acide carboxylique 2.71.

Pour la dernière transformation subséquente, la cyclisation pour la formation de la lactone 2.72 à partir de la réaction entre l’alcool libre et l’ester présent dans le β,β-difluoroester 2.55

153

a été tentée en utilisant l’acide sulfonique dans le toluène à 110 °C pendant 8 heures (Schéma 2.7d). Il y a eu conversion complète du β,β-difluoroester 2.55. Par contre, cette lactone n’a jamais pu être isolé ni caractérisé, probablement à cause de sa volatilité élevée.

2.3 Conclusion La réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés catalysée à l’or pour obtenir des β,β-difluoroesters a été étudiée au cours de ce chapitre. La formation de ce type d’esters s’est avérée hautement, voire exclusivement régiosélective. La réaction représente un cas rare de l’addition régiosélectivité d’un nucléophile oxygéné sur un alcyne interne avec deux groupements électroattracteurs comme substituants par catalyse à l’or. Une étude computationnelle de la transformation indique un biais électronique plus fort de la part du fragment difluorométhylène que celui induit par les halogènes, ce biais étant assez fort pour expliquer la régiosélectivité élevée de cette réaction d’hydroalcoxylation. Le développement de ce système possède quelques limitations, dont l’absence de tolérance des groupements tétrahydropyrane, benzyle, acétate et carbobenzyle (avec des amines acycliques). Les β,β- difluoroesters ont été obtenus avec des rendements allant de bons à excellents.

Quelques transformations subséquentes ont pu être effectuées à partir des β,β-difluoroesters obtenus : la réduction et la cyclisation pour obtenir une dihydroquinolin-2-one fluorée et l’élimination d’une molécule de HF permettant d’obtenir des monofluoroaclènes ont pu être effectuées avec succès, les substrats ont été obtenus dans des rendement allant de bons à excellents. En revanche, l’hydrolyse d’acides carboxyliques n’a pas fonctionné, dû à la réaction compétitive d’élimination.

2.4 Partie expérimentale

2.4.1 General information

The following includes general experimental procedures, specific details for representative reactions, isolation and spectroscopic information for the new compounds prepared. All commercial compounds were used as received. Solvents were used as purchased unless stated as dry. Et2O, THF, CH3CN, CH2Cl2 and toluene were purified using a Vacuum Atmospheres Inc. Solvent Purification System. All air and water sensitive reactions were carried out under

154

argon atmosphere. Reactions were monitored by TLC on precoated plates (Silicycle silica gel 60 Å F254 230-240 mesh) and products were visualised under 254 nm UV light followed by staining with KMnO4 or CAM when appropriate. Purification by flash column chromatography was carried out under low pressure on silica gel (Silicycle silica gel 60 Å F254) or was carried out under Biotage Isolera One Flash Chromatography System using SiliaSep silica gel cartridge. NMR spectra were recorded on an Agilent DD2 500 spectrometer in the indicated solvent at 298 K. Chemical shifts for 1H and 13C spectra are reported on the delta scale in ppm and were referenced to residual solvent references or internal TMS reference. Resonances are reported as follows: chemical shift (δ ppm), multiplicity (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q =quartet, p = quintet, m = multiplet, br. s = broad signal or a combination of the above), coupling constant (Hz), integration. High- resolution mass (HRMS) spectra were obtained on a LC/MS-TOF Agilent 6210 using electrospray ionization (ESI). Infrared spectra were recorded on an ABB MB3000 FT-IR spectrometer. Melting points were measured on a Stanford Research System OptiMelt MPA100 automated melting point apparatus and are uncorrected.

2.4.2 General procedures for the synthesis of haloalkyne gem-difluorides

Procedure A: To a 0 °C solution of aldehyde (1 equiv.) in THF (0.3 M) was slowly added ethynylmagnesium bromide (0.5 M in THF, 1.2 equiv.). The resulting mixture was stirred at

0 °C for 30 minutes, and then at room temperature for 3 hours. Saturated NH4Cl was added and the mixture was extracted with Et2O (3x), washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The propargylic alcohol was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent. Procedure B: To a 30 °C solution of propargylic alcohol (1 equiv.) in DMSO/THF (4/1, 0.1 M) was added 2-iodobenzoic acid (3 equiv.). The resulting mixture was stirred at 30 °C for 5 hours. The solution was then cooled down to room temperature, after which water was added and stirring was continued for 15 minutes. The suspension was filtered to remove the solids. It was then extracted with Et2O (3x), washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The propargylic ketone was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent.

155

Procedure C: The propargylic ketone (1 equiv.) was dissolved in the minimum amount of

CH2Cl2. Me-DAST (2.5 equiv.) was added at room temperature followed by the careful addition of a drop of EtOH. The mixture was stirred at 55 °C for 5 hours. It was brought back to 0 °C, diluted with EtOAc and poured into a stirring mixture of EtOAc and saturated

NaHCO3. The mixture was stirred for 30 minutes, after which the organic layer was separated, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The gem-difluorures propargylic was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent. Procedure D: To a -78 °C solution of gem-difluorure propargylic (1 equiv.) in THF (0.1 M) was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 1.5 equiv.) and the mixture was stirred at -78 °C for 30 minutes, and then at room temperature for 15 minutes. NCS was added (1.5 equiv.) and the mixture was stirred for 18 hours at room temperature. Saturated NH4Cl was added and the mixture was extracted with Et2O (3x), washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The chloroalkyne was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent. Procedure E: To a solution of gem-difluorure propargylic (1 equiv.) in nPrOH (0.5 M) was added K2CO3 (0.5 equiv.), NCS (52.3 mg, 0.392 mmol, 2 equiv.) and Ag2CO3 on Celite® (0.1 equiv., 50 wt. % loading). After 18 hours at 50 °C, the solution was cooled down to room temperature, brine was added, and the resulting mixture was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The chloroalkyne was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent. Procedure F: To a stirred mixture of gem-difluorure propargylic (1 equiv.) in acetone (0.2

M) at room temperature was added AgNO3 (0.1 equiv.) followed by NBS (1.2 equiv.) and stirred for 18 hours. Saturated NH4Cl was added and the mixture was extracted with Et2O

(3x), washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The desired bromoalkyne was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes as eluent.

Procedure G: To a -78 °C solution of oxalyl chloride (1.2 equiv.) in CH2Cl2 (0.1 M) was added DMSO (2.4 equiv.) and stirring was continued at -78 °C for 15 minutes. A solution of alcohol (1 equiv.) in CH2Cl2 (0.5 M) was slowly added and the resulting solution was stirred

156

at -78 °C for 15 minutes. Et3N (6 equiv.) was added, and the solution was stirred at -78 °C for 30 minutes, and the allowed to reach room temperature over 45 minutes. Saturated

NaHCO3 was added and stirring was continued for 30 minutes. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired ketone was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexanes.

Procedure H: To a solution of carboxylic acid (1 equiv.) at -20 °C in CH2Cl2 (0.15 M) was added N-methylmorpholine (1.1 equiv.) and N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.1 equiv.). To the stirring mixture at -20 °C was added for 30 minutes N-(3- dimethylaminopropryl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC, 1 equiv.). The mixture was stirred for 4 hours at -20 °C. At 0 °C, HCl 3 N was added and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. To a 0 °C solution of the crude Weinreb amide (1 equiv.) in THF (0.3 M) was slowly added ethynylmagnesium bromide (0.5 M in THF, 1.2 equiv.). The resulting mixture was stirred at

5-Phenylpent-1-yn-3-ol (2.75). Preparing according to the general procedure A on a 10.00 mmol of hydrocinnamaldehyde, the desired compound (1.48 g, 9.24 mmol, 92%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.266

266 Pacheco, C. M.; Gouverneur, V. Org. Lett. 2005, 7, 1267-1270.

157

5-Phenylpent-1-yn-3-one (2.76). Preparing according to the general procedure B on a 9.24 mmol of 2.75, the desired compound (1.30 g, 8.22 mmol 89%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.267 (3,3-Difluoropent-4-yn-1-yl)benzene (2.77). Preparing according to the general procedure C on a 8.22 mmol of 2.76, the desired compound (597 mg, 3.31 mmol, 40%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.268 (5-Chloro-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)benzene (2.15). Preparing according to the general procedure D on a 0.832 mmol of 2.77, the desired compound (140 mg, 0.650 mmol, 78%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 13 2H), 2.40-2.31 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 139.7, 128.8, 128.4, 126.6,

114.2 (t, JC-F = 234.4 Hz), 68.2 (t, JC-F = 8.3 Hz), 62.9 (t, JC-F = 42.5 Hz), 41.1 (t, JC-F = 26.2 19 Hz), 29.1 (t, JC-F = 3.9 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.9 (t, J = 14.7 Hz, + 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C11H13ClF2N [M+NH4] 232.0699; found 232.0715; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3030, 2937, 2239, 1456, 1306, 1175, 1119, 1047, 885, 868. (5-Bromo-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)benzene (2.16). Preparing according to the general procedure F on a 0.832 mmol of 2.77, the desired compound (190 mg, 0.732 mmol, 88%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (2% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 13 3H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 139.7,

128.8, 158.5, 126.6, 114.3 (t, JC-F = 234.6 Hz), 73.7 (t, JC-F = 42.4 Hz), 51.4 (t, JC-F = 9.1 Hz), 19 41.1 (t, JC-F = 6.0 Hz), 29.1 (t, JC-F = 4.0 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -83.1 + (t, J = 14.9 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C11H13BrF2N [M+NH4] 276.0194; found 276.0202; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3030, 2937, 2218, 1456, 1306, 1173, 1115, 1045, 962, 849. (5-Iodo-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)benzene (2.17). Preparing according to the general procedure F using NIS as the reagent instead on a 0.832 mmol of 2.77, the desired compound

267 Niphakis, M. J.; Turunen, B. J.; Georg, G. I. J. Org. Chem. 2010, 75, 6793-6805. 268 Hamel, J.-D.; Hayashi, T.; Cloutier, M.; Savoie, P. R.; Thibeault, O.; Beaudoin, M.; Paquin, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9830-9836.

158

(227 mg, 0.741 mmol, 89%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (2% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.29 (m, 13 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 139.8, 128.8, 128.5, 126.6, 114.2 (t, JC-F = 235.6 Hz), 87.8 (t, JC-F = 41.7 Hz), 41.1 19 (t, JC-F = 26.0 Hz), 29.1 (t, JC-F = 3.9 Hz), 10.4 (t, JC-F = 9.6 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) + δ (ppm) = -83.1 (t, J = 14.8 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C11H13F2IN [M+NH4] 324.0054; found 324.0055; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3029, 2937, 2191, 1497, 1454, 1304, 1169, 1115, 1044, 958.

2-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethan-1-ol (2.78). To a stirred solution of ethane-1-2- diol (2.5 mL, 45.0 mmol, 1.5 equiv.) in CH2Cl2 (113 mL, 0.4 M) at room temperature was added PPTS (113 mg, 0.450 mmol, 0.15 equiv.). DHP (2.7 mL, 30.0 mmol, 1 equiv.) in

CH2Cl2 (10.0 mL) was slowly added for 1 hour and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was washed with water brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (2.50 g, 17.10 mmol, 57%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (5% MeOH/CH2Cl2). Data are in accordance with the one described in the literature.269 2-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)acetaldehyde (2.79). Preparing according to the general procedure G on a 17.10 mmol of 2.78, the desired compound (2.03 g, 14.08 mmol,

269 Beuerle, F.; Hirsch, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 7434-7446.

159

82%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (15% acetone/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.270 1-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)but-3-yn-2-ol (2.80). Preparing according to the general procedure A on a 13.87 mmol of 2.79, the desired compound (1.85 g, 10.87 mmol, 78%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (25% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.61 (ddd, J =17.6, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 1Hz), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 1.89-1.52 (m, 6H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 100.7, 100.6, 82.2, 81.6, 73.68, 73.66, 73.6, 73.1, 63.7, 63.4,

62.03, 61.99, 30.82, 30.75, 25.3, 25.2, 20.1, 19.9; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H15O3 [M+H]+ 171.1016; found 171.0994; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3286, 2941, 2114, 1354, 1202, 1122, 1024, 980, 905, 686. 1-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)but-3-yn-2-one (2.81). Preparing according to the general procedure B on a 10.87 mmol of 2.80, the desired compound (953 mg, 5.66 mmol, 52%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.72 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.88-1.55 (m, 6H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 184.5, 98.6, 81.2, 79.6, 72.7, 62.3, 30.2, 25.4, 18.9; HRMS-ESI (+) + -1 m/z calcd for C9HO3 [M+H] 169.0859; found 169.0572; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3238, 2945, 2091, 1701, 1389, 1202, 1061, 1032, 903, 870. 2-((2,2-Difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.82). Preparing according to the general procedure C on a 5.65 mmol of 2.81, the desired compound (499 mg, 2.62 mmol, 46%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.79 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 12.9, 11.9 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.82 (app. q, J = 12.0 Hz, 1H), 3.56 (dtd, J = 11.3, 13 4.1, 1.3 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.88-1.54 (m, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 111.8 (t, JC-F = 235.3 Hz), 98.8, 76.4 (t, JC-F = 6.7 Hz), 75.4 (t, JC-F = 39.1 Hz), 68.7 19 (t, JC-F = 30.6 Hz), 61.9, 30.1, 25.4, 18.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -93.6 (td, + J = 12.4, 11.9, 5.3 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H16F2NO2 [M+NH4] 208.1144;

270 (a) Nicolaou, K. C.; Liu, J.-J; Yang, Z.; Ueno, H.; Sorenson, E. J.; Claiborne, C. F.; Guy, R. K.; Hwang, C.- K.; Nakada, M.; Nantermet, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 634-644. (b) Parsons, S. R.; Hooper, J. F.; Willis, M. C. Org. Lett. 2011, 13, 998-1000.

160

found 208.1140; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3300, 2941, 2359, 2133, 1456, 1283, 1128, 1070, 962, 870. 2-((4-Chloro-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.18). Preparing according to the general procedure D on a 1.05 mmol of 2.82, the desired compound (123 mg, 0.548 mmol, 52%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.77 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.94 (app. q, J = 12.6 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 12.6, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (app. q, J = 11.8 Hz, 1H), 3.56 (dtd, J = 11.3, 4.1, 1.3 Hz, 1H), 1.90-1.52 (m, 6H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 112.2 (t, JC-F = 236.1 Hz), 98.8, 68.91 (t, JC-F = 8.3 Hz), 68.85 (t, 19 JC-F = 31.0 Hz), 62.0, 61.7 (t, JC-F = 40.8 Hz), 30.1, 25.4, 18.7; F NMR (470 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = -91.8 (td, J = 12.8, 4.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H15ClF2NO + -1 [M+NH4] 242.0754; found 242.0763; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2945, 2237, 1456, 1290, 1203, 1076, 1036, 962, 906, 758. 2-((4-Bromo-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.19). Preparing according to the general procedure D on a 1.05 mmol of 2.82, the desired compound (42.6 mg, 0.158 mmol, 15%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.78 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 12.8, 11.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.0, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (app. q, J = 11.9 Hz, 1H), 3.57 (dtd, J = 11.3, 4.1, 1.3 Hz, 1H), 1.91-1.54 (m, 6H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 112.1 (t, JC-F = 236.9 Hz), 98.7, 72.6 (t, JC-F = 40.6 Hz), 68.7 (t, JC- 19 F = 31.1 Hz), 61.8, 52.1 (t, JC-F = 9.2 Hz), 30.0, 25.2, 18.6; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = -92.1 (td, J = 12.8, 12.2, 4.7 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H15BrF2NO + -1 [M+NH4] 286.0249; found 286.0260; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2945, 2218, 1443, 1286, 1202, 1128, 1074, 968, 906, 872.

161

3-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propan-1-ol (2.83). To a stirred solution of propane-1-

3-diol (3.3 mL, 45.0 mmol, 1.5 equiv.) in CH2Cl2 (113 mL, 0.4 M) at room temperature was added PPTS (113 mg, 0.450 mmol, 0.15 equiv.). DHP (2.7 mL, 30.0 mmol, 1 equiv.) in

CH2Cl2 (10.0 mL) was slowly added for 1 hour and the resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was washed with water and NaCl (1x), dried over

Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (3.48 g, 21.72 mmol, 72%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (5% 271 MeOH/CH2Cl2). Data are in accordance with the one described in the literature. 3-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanal (2.84). Preparing according to the general procedure G on a 21.53 mmol of 2.83, the desired compound (2.95 g, 18.65 mmol, 86%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (15% acetone/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.271 5-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-1-yn-3-ol (2.85). Preparing according to the general procedure A on a 18.65 mmol of 2.84, the desired compound (3.07 g, 16.66 mmol, 89%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (25% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.65-4.61 (m, 2H), 4.16-3.96 (m, 1Hz), 3.89 (dddd, J = 32.4, 11.3, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.81-3.60 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H.), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 13 2H), 1.61-1.53 (m, 4H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 99.2, 99.1, 84.5, 84.4, 73.11,

271 Petroski, R. J. Synth. Comm. 2003, 33, 3251-3259.

162

73.05, 64.9, 64.7, 61.54, 61.49, 61.15, 61.12, 36.71, 36.66, 30.64, 30.63, 25.5, 25.4, 19.6,

19.5; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H15O2 [(M+H)-(H2O)] 167.1067; found 167.1056; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3290, 2941, 2116, 1354, 1200, 1119, 1020, 986, 866, 808. 5-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-1-yn-3-one (2.86). Preparing according to the general procedure B on a 16.28 mmol of 2.85, the desired compound (1.85 g, 10.15 mmol, 62%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.63 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.6, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.83-1.49 (m, 6H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 185.4, 99.1, 81.4, 78.9, 62.3, 62.1, 45.7, 30.6, 25.5, 19.4; HRMS- + ESI (+) m/z calcd for C10H15O3 [M+H] 183.1016; found 183.1008; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3254, 2943, 2091,1684, 1387, 1202, 1119, 1028, 870, 814. 2-((3,3-Difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.87). Preparing according to the general procedure C on a 10.15 mmol of 2.86, the desired compound (781 mg, 3.82 mmol, 38%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.63 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 10.3, 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.4, 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 10.3, 7.3, 6.7 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.42 (ttd, J = 14.7, 7.2, 2.2 Hz, 2H), 13 1.86-1.52 (m, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 113.1 (t, JC-F = 234.4 Hz), 99.0,

76.5 (t, JC-F = 40.3 Hz), 75.7 (t, JC-F = 6.7 Hz), 62.3, 61.4 (t, JC-F = 5 Hz), 39.5 (t, JC-F = 25.7 19 Hz), 30.6, 25.5, 19.4; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.9 (td, J = 14.8, 5.0 Hz, 2F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H18F2NO2 [M+NH4] 222.1300; found 222.1319; IR (ATR, Diamond): ν (cm-1) = 3244, 2945, 2359, 2131, 1356, 1182, 1124, 1024, 972, 870. 2-((5-Chloro-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.20). Preparing according to the general procedure D on a 0.979 mmol of 2.87, the desired compound (115 mg, 0.482 mmol, 49%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.3, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 10.4, 6.8, 0.8 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.40 (ttd, J = 14.0, 6.8, 2.4 Hz, 2H), 1.86-1.51 (m, 13 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 113.4 (t, JC-F = 234.1 Hz), 99.0, 68.2 (t, JC-F =

8.3 Hz), 62.9 (t, JC-F = 42.1 Hz), 62.2, 61.4 (t, JC-F = 4.9 Hz), 39.7 (t, JC-F = 26.0 Hz), 30.6,

163

19 25.5, 19.4; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -81.1 (t, J = 14.6 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) + - m/z calcd for C10H14ClF2O2 [M+H] 239.0645; found 239.0657; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 2943, 2237, 1356, 1202, 1124, 1078, 1028, 968, 868, 816. 2-((5-Bromo-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (2.21). Preparing according to the general procedure D on a 0.979 mmol of 2.87, the desired compound (146 mg, 0.514 mmol, 52%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.63 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.40 (ttd, J = 14.3, 6.8, 2.5 Hz, 2H), 1.86-1.52 (m, 13 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 113.5 (t, JC-F = 234.4 Hz), 99.9, 73.6 (t, JC-F =

42.0 Hz), 62.1, 61.4, (t, JC-F = 4.9 Hz), 51.4 (t, JC-F = 9.1 Hz), 39.6 (t, JC-F = 26.1 Hz), 30.6, 19 25.6, 19.4; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -81.3 (t, J = 14.5 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) + m/z calcd for C10H17BrF2NO2 [M+NH4] 300.0411; found 300.0385; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2943, 2218, 1356, 1184, 1124, 1032, 970, 906, 870, 812.

3-(Benzyloxy)propan-1-ol (2.88). To a stirred solution of propane-1-3-diol (3.3 mL, 45.0 mmol, 1 equiv.) in THF (22.5 mL, 2.0 M) at 0 °C was added NaH (2.16 g, 60% in oil, 54.0 mmol, 1.2 equiv.). The reaction was stirred at 0 °C for 1 hour and benzyl bromide (6.4 mL, 54.0 mmol, 1.2 equiv.) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature, stirred 18 hours, and then quenched with saturated aqueous NH4Cl. The phases were separated, and the aqueous phase was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layer was washed with NaCl (1x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (3.90 g, 23.46 mmol, 52%) was isolated as a colourless oil after purification by

164

flash chromatography (40% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.272 3-(Benzyloxy)propanal (2.89). Preparing according to the general procedure G on a 18.72 mmol of 2.88, the desired compound (2.30 g, 14.01 mmol, 75%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.273 5-(Benzyloxy)pent-1-yn-3-ol (2.90). Preparing according to the general procedure A on a 13.70 mmol of 2.89, the desired compound (2.51 g, 13.19 mmol, 96%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (30% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.28 (m, 5H), 4.62 (tdd, J = 6.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 28.6, 11.8 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 9.5, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 9.5, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.11 (ddt, J = 14.5, 8.6, 4.4 13 Hz, 1H), 1.96 (dtd, J = 14.5 Hz, 6.2, 3.9 Hz, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 137.9, 128.6, 128.0, 127.9, 84.8, 73.6, 73.1, 67.8, 61.6, 36.6; HRMS-ESI (+) m/z calcd for -1 C12H13O [(M+H)-(H2O)] 173.0961; found 173.0939; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3286, 3004, 2864, 1454, 1366, 1074, 1028, 1205, 968, 642. 5-(Benzyloxy)pent-1-yn-3-one (2.91). Preparing according to the general procedure B on a 13.14 mmol of 2.90, the desired compound (1.61 g, 8.55 mmol, 65%) was isolated as a pale- yellow oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.27 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 13 3.23 (s, 1H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 185.3, 137.9,

128.5, 127.9, 81.3, 79.1, 73.4, 64.6, 45.7, 31.1; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H13O2 [M+H]+ 189.0910; found 189.0895; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3261, 2870, 2091, 1680, 1454, 1364, 1097, 1163, 1047, 696. (((3,3-Difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)methyl)benzene (2.92). Preparing according to the general procedure C on a 10.06 mmol of 2.91, the desired compound (982 mg, 4.67 mmol, 44%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography 1 (2% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.37-7.28 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.43 (tt, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H); 13C

272 Yamashita, S.; Hayashi, D.; Nakano, A.; Hayashi, Y.; Hirama, M. Journal of Antibiotics 2016, 69, 31-50. 273 Hon, Y.-S.; Wong, Y.-C.; Chang, C.-P.; Hsieh, C.-H. Tetrahedron 2007, 63, 11325-11340.

165

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 138.0, 128.6, 127.9, 127.8, 113.0 (t, JC-F = 233.8 Hz),

76.3 (t, JC-F = 40.5 Hz), 75.7 (t, JC-F = 6.9 Hz), 73.4, 64.2 (t, JC-F = 4.8 Hz), 39.1 (t, JC-F = 25.7 19 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.8 (td, J = 14.9, 5.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) + - m/z calcd for C12H16F2NO [M+NH4] 228.1194; found 228.1168; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 3300, 3062, 2924, 2133, 1454, 1367, 1180, 1101, 1045, 974. (((5-Chloro-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)methyl)benzene (2.22). Preparing according to the general procedure D on a 0.714 mmol of 2.92, the desired compound (145 mg, 0.593 mmol, 83%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.28 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 14.5, 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 137.9, 128.6, 127.9, 127.8, 113.4 (t, JC-F = 234.7 Hz), 73.4, 68.3 (t, 19 JC-F = 8.2 Hz), 64.1 (t, JC-F = 4.7 Hz), 62.7 (t, JC-F = 42.2 Hz), 39.6 (t, JC-F = 26.2 Hz); F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -80.9 (t, J = 14.9 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C12H15ClF2NO [M+NH4] 262.0805; found 262.0779; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3030, 2924, 2218, 1454, 1366, 1182, 1105, 1028, 962, 736. (((5-Bromo-3,3-difluoropent-4-yn-1-yl)oxy)methyl)benzene (2.23). Preparing according to the general procedure F on a 0.714 mmol of 2.92, the desired compound (173 mg, 0.599 mmol, 84%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.28 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 137.9, 128.6, 127.9, 127.8, 113.5 (t, JC-F = 235.0 Hz), 73.5 (t, JC-F = 19 41.9 Hz), 73.4, 64.2 (t, JC-F = 4.7 Hz), 51.5 (t, JC-F = 9.1 Hz), 39.6 (t, JC-F = 26.0 Hz); F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -81.1 (t, J = 14.9 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C12H15BrF2NO [M+NH4] 306.0300; found 306.0288; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3030, 2924, 2237, 1454, 1366, 1194, 1109, 1034, 966, 735.

166

Dodec-1-yn-3-ol (2.93). Preparing according to the general procedure A on a 5.00 mmol of decanal, the desired compound (861 mg, 4.72 mmol, 94%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.274 Dodec-1-yn-3-one (2.94). Preparing according to the general procedure B on a 4.66 mmol of 2.93, the desired compound (545 mg, 3.02 mmol, 65%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (2% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.275 3,3-Difluorododec-1-yne (2.95). Preparing according to the general procedure C on a 2.91 mmol of 2.94, the desired compound (252 mg, 1.25 mmol, 43%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.38-1.24 13 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.6 (t, JC-F =

232.7 Hz), 75.1 (t, JC-F = 6.9 Hz), 39.2 (t, JC-F = 25.4 Hz), 32.0, 29.53, 29.45, 29.4, 29.1, 25.8, 19 22.82, 22.77 (t, JC-F = 3.6 Hz), 14.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -84.0 (td, J = + 14.6, 5.2 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H20F [M-F] 183.1544; found 183.1551; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3329, 2949, 2869, 2149, 1488, 1299, 1244, 1210, 1158, 1131. 1-Chloro-3,3-difluorododec-1-yne (2.24). Preparing according to the general procedure D on a 0.618 mmol of 2.95, the desired compound (125 mg, 0.527 mmol, 85%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.06-1.97 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 12H), 0.88 (t, 13 J = 7.0 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.9 (t, JC-F = 233.7 Hz), 67.5 (t,

JC-F = 8.3 Hz), 63.2 (t, JC-F = 42.7 Hz), 39.4 (t, JC-F = 25.7 Hz), 32.0, 29.5, 29.44, 29.39, 29.1, 19 28.82, 28.78 (t, JC-F = 3.7 Hz), 14.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.2 (t, J = 14.9 + Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H19ClF [M-F] 217.1154; found 217.1168; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2926, 2856, 2237, 1468, 1317, 1171, 1090, 1013, 876, 758. 1-Bromo-3,3-difluorododec-1-yne (2.25). Preparing according to the general procedure F on a 0.618 mmol of 2.95, the desired compound (142 mg, 0.505 mmol, 81%) was isolated as

274 (a) McLaughlin, E. C.; Doyle, M. P. J. Org. Chem. 2008, 73, 4317-4319. (b) Satoh, T.; Hayashi, Y.; Yamakawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 2153-2158. 275 Ma, S.; Liu, J.; Li, S.; Chen, B.; Cheng, J.; Kuang, J.; Liu, Y.; Wan, B.; Wang, Y.; Ye, J.; Yu, Q.; Yuan, W.; Yu, S. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1005-1017.

167

a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.06-1.97 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 12H), 0.88 (t, 13 J = 7.0 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 115.0 (t, JC-F = 233.9 Hz), 74.0 (t,

JC-F = 42.7 Hz), 50.6 (t, JC-F = 9.1 Hz), 39.3 (t, JC-F = 25.6 Hz), 32.0, 29.5, 29.44, 29.39, 29.1, 19 22.82, 22.77 (t, JC-F = 3.6 Hz), 14.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.5 (t, J = 14.7 + Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H19BrF [M-F] 261.0649; found 261.0642; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2926, 2856, 2220, 1468, 1313, 1171, 1086, 1009, 957, 837.

(5S)-5,9-Dimethyldec-8-en-1-yn-3-ol (2.96). Preparing according to the general procedure A on a 5.00 mmol of (S)-3,7-dimethyloct-6-enal, the desired compound (839 mg, 4.65 mmol, 93%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.10 (tdq, J = 7.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.64 (d, J = 38.1 Hz, 6H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.94 (t, J = 6.3 Hz, 13 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 131.5, 124.7, 85.6, 85.2, 73.1, 77.8, 61.2, 60.7, 45.2, 45.0, 37.19, 37.17, 29.5, 29.0, 25.9, 25.47, 25.45, 19.7, 19.4, 17.83, 17.81; HRMS-ESI

(+) m/z calcd for C12H19 [(M+H)-(H2O)] 163.1481; found 163.1463; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3310, 2964, 2914, 2854, 1452, 1377, 1055, 1020, 908, 837. (5S)-5,9-Dimethyldec-8-en-1-yn-3-one (2.97). Preparing according to the general procedure B on a 4.44 mmol of 2.96, the desired compound (570 mg, 3.20 mmol, 72%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (5% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 5.08 (tdq, J = 6.8, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 5.7, 1H), 2.39 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.64 (d, J = 39.3 Hz, 6H), 1.36 (ddt, J = 13.5, 9.3, 6.2 Hz, 1H), 1.24 (dddd, 13 J = 13.6, 9.3, 7.7, 6.1 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 187.5, 131.9, 124.2, 81.9, 78.3, 52.6, 36.9, 79.4, 25.9, 25.5, 19.7, 17.8; HRMS-ESI (+) m/z

168

+ -1 calcd for C12H19O [M+H] 179.1430; found 179.1418; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2964, 2914, 2854, 2093, 1680, 1452, 1377, 1236, 1063, 889. (S)-3,3-Difluoro-5,9-dimethyldec-8-en-1-yne (2.98). Preparing according to the general procedure C on a 3.09 mmol of 2.97, the desired compound (200 mg, 0.991 mmol, 32%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 5.09 (tdq, J = 7.0, 2.7, 1.4, 1H), 2.76 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.65 (d, J = 38.7 Hz, 6H), 1.42 (ddt, J = 11.8, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 1.26 (ddt, J = 13.4, 9.4, 6.7 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 131.8, 124.3, 114.7 (t, JC-F = 233.4 Hz), 77.1 (t, JC-F = 40.9 Hz), 75.3 (t,

JC-F = 6.9 Hz), 45.5 (t, JC-F = 24.3 Hz), 37.4, 28.2 (t, JC-F = 2.9 Hz), 25.9, 25.3, 20.2, 17.8.; 19 F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -80.0 (dtd, J = 275.2, 5.3 Hz, 1F), -81.2 (dddd, J = + 274.4, 18.2, 14.3, 5.4 H, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H18F [M-F] 181.1387; found 181.1380; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3308, 2924, 2137, 1657, 1456, 1377, 1277, 1178, 1059, 1009. (S)-1-Chloro-3,3-difluoro-5,9-dimethyldec-8-en-1-yne (2.26). Preparing according to the general procedure D on a 0.500 mmol of 2.98, the desired compound (46.9 mg, 0.200 mmol, 40%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 5.09 (tdq, J = 7.1, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 2.11- 1.96 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.65 (d, J = 40.7 Hz, 6H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 13 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 131.9, 124.2, 115.0

(t, JC-F = 234.4 Hz), 67.7 (t, JC-F = 8.1 Hz), 61.3 (t, JC-F = 42.5 Hz), 45.7 (t, JC-F = 24.6 Hz), 19 37.4, 28.1 (t, JC-F = 2.8 Hz), 25.9, 25.3, 20.3, 17.8; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = - 78.2 (dt, J = 272.2, 14.6 Hz, 1F), -79.4 (ddd, J = 272.1, 18.7, 13.5 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) + -1 m/z calcd for C12H17ClF [M-F] 215.0997; found 215.1010; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2966, 2924, 2237, 1452, 1377, 1283, 1069, 1009, 858, 663. (S)-1-Bromo-3,3-difluoro-5,9-dimethyldec-8-en-1-yne (2.27). Preparing according to the general procedure F on a 0.500 mmol of 2.98, the desired compound (79.7 mg, 0.285 mmol, 57%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 5.09 (tdq, J = 6.9, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 2.11- 1.96 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.65 (d, J = 41.7 Hz, 6H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.26 (ddt, J = 13 13.2, 9.2, 6.6 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

169

131.9, 124.3, 115.1 (t, JC-F = 234.4 Hz), 74.2 (t, JC-F = 42.3 Hz), 50.9 (t, JC-F = 8.9 Hz), 45.6 19 (t, JC-F = 24.4 Hz), 37.4, 28.1 (t, JC-F = 2.8 Hz), 25.9, 25.3, 20.6, 17.8; F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = -78.5 (dt, J = 272.9, 14.8 Hz, 1F), -79.1 (ddd, J = 271.8, 19.1, 13.5 Hz, + 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H17BrF [M-F] 259.0492; found 259.0512; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2966, 2924, 2218, 1452, 1377, 1279, 1061, 1009, 831, 648.

5-(Benzo[d][1,3]dioxol5-yl)-4-methylpent-1-yn-3-ol (2.99). Preparing according to the general procedure A on a 5.00 mmol of 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)2-methylpropanal, the desired compound (1.01 g, 4.63 mmol, 93%) was isolated as a colourless oil after purification 1 by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.73 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 7.8, 5.8, 1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.27 (dtd, J = 12.7, 5.3, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 54.5, 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.03-1.95 (m, 13 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 147.70, 147.67, 145.93, 145.92, 134.2, 133.9, 122.2, 122.1, 109.7, 109.6, 108.3, 108.2, 100.9, 83.9, 83.1, 74.5, 74.1, 66.0, 65.7, 41.6, 41.4, 38.9, 38.2, 14.7, 14.4; HRMS-ESI (+) m/z calcd -1 for C13H13O2 [(M+H)-(H2O)] 201.0910; found 201.0897; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3292, 2893, 2249, 1489, 1441, 1244, 1188, 1036, 908, 810. 5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-4-methylpent-1-yn-3-one (2.100). Preparing according to the general procedure B on a 4.58 mmol of 2.99, the desired compound (823 mg, 3.80 mmol, 83%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography 1 (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 190.5, 147.8, 146.3, 132.5, 121.2, 109.5, 108.4, 101.0,

170

+ 80.8, 79.8, 50.6, 38.2, 15.5; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H13O2 [M+H] 217.0859; found 217.0866; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3265, 2893, 2363, 2091, 1676, 1489, 1244, 1034, 928, 810. 5-(3,3-Difluoro-2-methylpent-4-yn-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole (2.101). Preparing according to the general procedure C on a 3.47 mmol of 2.100, the desired compound (278 mg, 1.17 mmol, 34%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 3.21-2.23 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 13 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 147.8, 146.2, 132.7, 122.3, 116.5 (t, JC-F = 235.

8 Hz), 109.6, 108.4, 101.1, 76.2 (t, JC-F = 6.9 Hz), 75.8 (t, JC-F = 41.0 Hz), 44.1 (t, JC-F = 23.6 19 Hz), 36.1 (t, JC-F = 3.6 Hz), 12.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -89.9 (ddd, J = 272.6, 10.9, 4.9 Hz, 1F), -90.6 (ddd, J = 272.6, 11.1, 4.9 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd + -1 for C13H13F2O2 [M+H] 239.0878; found 239.0891; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2896, 2110, 1521, 1473, 1456, 1271, 1201, 1139, 1005, 957. 5-(5-Chloro-3,3-Difluoro-2-methylpent-4-yn-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole (2.28). Preparing according to the general procedure D on a 0.525 mmol of 2.101, the desired compound (119 mg, 0.438 mmol, 83%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 147.8, 146.2, 132.6, 122.3, 116.8 (t, JC-F = 236.8 Hz), 109.5, 108.4,

101.1, 68.4 (t, JC-F = 8.1 Hz), 62.3 (t, JC-F = 42.4 Hz), 44.3 (t, JC-F = 24.1 Hz), 36.1 (t, JC-F = 19 3.3 Hz), 12.8 (t, JC-F = 3.4 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -88.1 (dd, J = 267.9,

11.2 Hz, 1F), -88.8 (dd, J = 267.91 11.2 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H12ClF2O2 [M+H]+ 273.0494; found 273.0471; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2939, 2885, 2233, 1489, 1443, 1246, 1190, 1036, 930, 806. 5-(5-Bromo-3,3-difluoro-2-methylpent-4-yn-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole (2.29). Preparing according to the general procedure F on a 0.525 mmol of 2.101, the desired compound (154 mg, 0.484 mmol, 92%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.74 (d, J =

171

8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 147.8, 146.2, 132.6, 122.6, 116.8 (t, JC-F = 237.0 Hz), 109.6, 108.4,

101.1, 73.0 (t, JC-F = 42.4 Hz), 51.5 (t, JC-F = 9.1 Hz), 44.3 (t, JC-F = 23.9 Hz), 36.0 (t, JC-F = 19 3.4 Hz), 12.8 (t, JC-F = 3.4 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -88.4 (dd, J = 272.6,

10.9 Hz, 1F), -89.0 (dd, J = 272.6, 10.4 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H12BrF2O2 [M+H]+ 316.9988; found 316.9985; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2939, 2883, 2214, 1491, 1443, 1246, 1190, 1036, 930, 810.

1-(2-Nitrophenyl)prop2-yn-1-ol (2.102). Preparing according to the general procedure A on a 10.00 mmol of 2-nitrobenzaldehyde, the desired compound (1.72 g, 9.71 mmol, 97%) was isolated as a pale-brown solid after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.276 1-(2-Nitrophenyl)prop2-yn-1-one (2.103). Preparing according to the general procedure B on a 9.03 mmol of 2.102, the desired compound (1.45 g, 8.28 mmol, 92%) was isolated as a pale-brown solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1 m. p. 46.6-47.8 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.95-7.93 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.74 (td, J = 7.5,1.4 Hz, 1H); 7.70 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H); 13C NMR (126

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 175.4, 133.3, 133.0, 130.3, 124.4, 82.3, 80.1; HRMS-ESI (+) m/z + -1 calcd for C9H6NO3 [M+H] 176.0342; found 173.0335; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3269, 3103, 2832, 2096, 1657, 1526, 1348, 1242, 1229, 1005. 1-(1,1-Difluoroprop-2-yn-1-yl)-2-nitrobenzene (2.104). Preparing according to the general procedure C using DeoxoFluor® as reagent instead on a 8.28 mmol of 2.103, the desired compound (690 mg, 3.50 mmol, 42%) was isolated as a yellow oil after purification by flash

276 Salgado-Zamora, H.; Hernandez, J.; Campos, E.; Jimenez, R. J. Prakt. Chem. 1999, 5, 461-465.

172

1 column chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.87-7.84 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 132.7, 132.1, 127.6 (t, JC-F = 7.6 Hz), 125.1, 109.1 (t, JC-F = 19 235.8 Hz), 77.8 (t, JC-F = 6.2 Hz), 75.6 (t, JC-F = 41.0 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ + (ppm) = -78.2 (d, J = 5.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H6F2NO2 [M+H] 198.0361; found 198.0360; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3290, 2926, 2135, 1533, 1348, 1242, 1097, 999, 854, 747. 1-(3-Bromo-1,1-difluoroprop-2-yn-1-yl)-2-nitrobenzene (2.30). Preparing according to the general procedure F on a 0.507 mmol of 2.104, the desired compound (103 mg, 0.371 mmol, 73%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.6 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 132.7, 132.0, 127.5 (t, JC-F = 7.4 Hz), 125.1, 109.4 (t, JC-F = 237.2 Hz), 19 72.9 (t, JC-F = 42.5 Hz), 54.4 (t, JC-F = 8.4 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -76.9 + (s, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C9H5BrF2NO2 [M+H] 275.9466; found 275.9459; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2924, 2220, 1541, 1360, 1246, 1167, 1061, 1034, 1009.

1-(Adamantan-1-yl)but-3-yn-2-one (2.105). Preparing according to the general procedure H on a 10.29 mmol of 1-adamantanecarboxylic acid, the desired compound (1.23 g, 6.08 mmol, 59% overall yield) was isolated as a white solid after purification by flash column 1 chromatography (2% EtOAc/hexanes). m. p. 48.4-48.8 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.23 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.98 (bs, 3H), 1.72-1.63 (m, 12H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 187.1, 83.6, 78.2, 59.1, 42.6, 36.8, 34.5, 28.7; HRMS-ESI (+) m/z calcd

173

+ -1 for C14H19O [M+H] 203.1430; found 203.1421; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3211, 2976, 2802, 2069, 1715, 1467, 1204, 1157, 1150, 893. 1-(2,2-Difluorobut-3-yn-1-yl)adamantane (2.106). Preparing according to the general procedure C on a 5.68 mmol of 2.105, the desired compound (259 mg, 1.15 mmol, 20%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.96 (bs, 3H), 1.90 (t, J = 17.4 13 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 12H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.0 (t, JC-F = 234.9

Hz), 78.2 (t, JC-F = 40.3 Hz), 75.2 (t, JC-F = 6.7 Hz), 52.0 (t, JC-F = 23.9 Hz), 42.8 (t, JC-F = 0.9 19 Hz), 36.9, 32.3 (t, JC-F = 2.0 Hz), 28.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -76.9 (td, J = + 18.1, 6.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C14H18F [M-F] 215.1387; found 215.1380; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3306, 2901, 2851, 2135, 1452, 1254, 1142, 1115, 1051, 965. 1-(4-Chloro-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)adamantane (2.31). Preparing according to the general procedure D on a 0.557 mmol of 2.106, the desired compound (76.4 mg, 0.295 mmol, 53%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 1.97 (bs, 3H), 1.88 (t, J = 17.1 Hz, 2H), 13 1.72-1.63 (m, 12H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.3 (t, JC-F = 235.3 Hz), 67.7

(t, JC-F = 8.1 Hz), 64.4 (t, JC-F = 41.7 Hz), 52.2 (t, JC-F = 24.1 Hz), 42.8, 36.9, 32.3 (t, JC-F = 19 1.9 Hz), 28.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -75.3 (t, J = 16.9 Hz, 2F); HRMS-ESI + - (+) m/z calcd for C14H17ClF [M-F] 239.0997; found 239.1009; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 2901, 2851, 2235, 1452, 1267, 1176, 1117, 1020, 974, 854. 1-(4-Bromo-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)adamantane (2.32). Preparing according to the general procedure F on a 0.557 mmol of 2.106, the desired compound (140 mg, 0.462 mmol, 83%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 1.96 (s, 3H), 1.88 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 13 1.72-1.64 (m, 12H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 114.5 (t, JC-F = 236.1 Hz), 75.2

(t, JC-F = 41.5 Hz), 52.1 (t, JC-F = 24.1 Hz), 51.0 (t, JC-F = 8.8 Hz), 42.8, 36.9, 32.87 (t, JC-F = 19 2.0 Hz), 28.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -75.5 (t, J = 17.0 Hz, 2F); HRMS-ESI + - (+) m/z calcd for C14H17BrF [M-F] 283.0492; found 283.0485; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 2901, 2849, 2218, 1452, 1259, 1175, 1113, 1020, 974, 837.

174

2-(1-Adamantyl)-1-ethanol (2.107). To a solution of suspension LiAlH4 (908 mg, 23.9 mmol, 1.5 equiv.) at 0 °C in THF (43.1 mL, 0.37 M) was slowly added 1-adamantylacetic acid (3.10 g, 15.96 mmol, 1 equiv.) in THF (25.7 mL, 0.62 M). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. An aq. HCl solution 1 N were carefully added at 0 °C and the mixture was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (2.88 g, 15.96 mmol, 100%) was obtained as a white solid which was used without purification. 1 m. p. 73.1-74.0 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (bs, 3H), 1.72-1.62 (m, 6H), 1.53-1.52 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (bs, 1H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 59.0, 47.4, 42.9, 37.2, 32.0, 28.8; HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C12H24NO [M+NH4] 198.1852; found 198.1849; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3298, 2899, 2845, 2361, 1448, 1344, 1097, 1055, 1045, 733. 2-(Adamant-1-yl)acetaldehyde (2.108). Preparing according to the general procedure G on a 3.57 mmol of 2.107, the desired compound (558 mg, 3.13 mmol, 88%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.277

277 Shitaba, M.; Nagata, R.; Saito, S.; Naka, H. Chemistry Lett. 2017, 46, 580-582.

175

2-(Adamatan-1-yl)-2,2-difluoracetaldehyde (2.109). A solution of 2.108 (2.59 g, 14.53 mmol, 1 equiv.) and (±)Proline (335 mg, 2.91 mmol, 0.2 equiv.) in dry THF (72.7 mL, 0.2 M) was stirred 15 minutes at room temperature. To this solution was added N- fluorobenzenesulfonimide (NFSI, 18.3 g, 58.1 mmol, 4 equiv.) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. An aqueous solution of HCl 1 N was added and the product was extracted with Et2O (3x). The combined organic layers were washed with water and

NaCl (1x), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (2.21 g, 10.30 mmol, 71%) was isolated as a clear yellow oil after purification by flash 1 column chromatography (20% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 9.62 13 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.05 (bs, 3H), 1.77-1.67 (m, 12H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)

= 192.7 (t, JC-F = 37.5 Hz), 117.8 (t, JC-F = 37.5 Hz), 39.1 (t, JC-F = 21.6 Hz), 36.5, 34.6 (t, 19 JC-F = 3.5 Hz), 27.4; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -126.1 (d, J = 4.3 Hz, 2F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H20F2NO [M+NH4] 232.1507; found: 232.1508; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2908, 2854, 1736, 1450, 1424, 1366, 1211, 1080, 1011, 964.

(3r,5r,7r)-1-(3,3-Dibromo-1,1-difluoroallyl)adamantane (2.110). To a solution of Ph3P

(669 mg, 2.55 mmol, 2.1 equiv.) in CH2Cl2 (0.93 mL, 1.3 M) at 0 °C was added CBr4 (421 mg, 1.27 mmol, 1.05 equiv.). The orange solution was stirred at 0 °C for 20 minutes, then a solution of 2.109 (260 mg, 1.21 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (1.0 mL, 1.2 M) was added. The solution was stirred at 0 °C for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The desired compound (300 mg, 0.811 mmol, 67%) was isolated as a white solid after purification by 1 flash column chromatography (hexanes). m. p. 93 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 13 = 6.70 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.05 (bs, 3H), 1.74-1.66 (m, 12H); C NMR (500 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 130.6 (t, JC-F = 29.3 Hz), 122.5 (t, JC-F = 247.5 Hz), 95.1 (t, JC-F = 7.3 Hz), 41.1 (t, 19 JC-F = 23.2 Hz), 36.6, 35.0 (t, JC-F = 3.1 Hz), 27.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = - + 110.9 (d, J = 12.9 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H20Br2F2N [M+NH4] 385.9925; found 385.9928; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3016, 2908, 2854, 1736, 1605, 1450, 1366, 1211, 1165, 1057, 1018. 1-(3-Chloro-1,1-difluoroprop-2-yn-1-yl)adamantane (2.33). Preparing according to the general procedure E on a 0.465 mmol of 2.110, the desired compound (29.7 mg, 0.121 mmol, 26%) was isolated as a yellow solid after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). m. p. 54.5-56.3 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.05 (bs, 3H), 1.74-

176

13 1.66 (m, 12H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 118.1 (t, JC-F = 237.2 Hz), 67.7 (t,

JC-F = 7.9 Hz), 62.0 (t, JC-F = 42.9 Hz), 40.8 (t, JC-F = 23.3 Hz), 36.7, 35.1 (t, JC-F = 2.4 Hz), 19 27.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -98.9 (s, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C13H15ClF [M-F] 225.0852; found: 225.0862; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2908, 2854, 2237, 1450, 1273, 1219, 1165, 1057, 1026, 903. 1-(3-Bromo-1,1-difluoroprop-2-yn-1-yl)adamantane (2.34). To a mixture of 2.110 (104 mg, 0.281 mmol, 1 equiv.) in THF (1.0 mL, 0.27 M) at -20 °C was added tBuOK (31.5 mg, 0.281 mmol, 1 equiv.) and the mixture was warmed to room temperature for 1 hour. Water was added, and the solution was extracted with Et2O (3x). The combined organic layers were washed with water and NaCl (1x), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (78.0 mg, 0.270 mmol, 96%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (hexanes). m. p. 53.1-54.9 °C; 1H NMR (500 13 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.05 (bs, 3H), 1.74-1.66 (m, 12H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 118.2 (t, JC-F = 238.3, 237.4 Hz), 72.8 (t, JC-F = 42.8 Hz), 50.6 (t, JC-F = 9.0 Hz), 19 40.7 (t, JC-F = 23.1 Hz), 36.6, 35.1 (t, JC-F = 2.5 Hz), 27.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ + (ppm) = -99.2 (s, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H15BrF [M-F] 269.0343; found: 269.0354; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3009, 2970, 1908, 2854, 1736, 1450, 1366, 1211, 1027.

Ethyl 2-phenoxyacetate (2.111). To a solution of phenol (1.5 mL, 17.21 mmol, 1 equiv.) in acetone (57.4 mL, 0.3 M) was added ethyl bromo acetate (2.2 mL, 18.93 mmol, 1.1 equiv.)

177

and K2CO3 (23.8 g, 172.1 mmol, 10 equiv.) and the suspension was stirred at room temperature for 3 hours. The solid was filtered and the solution was concentrated in vacuo. The desired compound (3.10 g, 17.20 mmol, 99%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10 to 20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one reported in the literature.278

2-Phenoxyethan-1-ol (2.112). To a solution of 2.111 (3.10 g, 17.20 mmol, 1 equiv.) in Et2O

(172 mL, 0.1 M) at 0 °C was slowly added LiAlH4 (2.61 g, 68.8 mmol, 4 equiv.) and the reaction mixture was stirred at 0 C for 3 hours. Water then aq. HCl 1 N were carefully added at 0 °C and the mixture was extracted with Et2O (3x). The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (2.33 g, 16.86 mmol, 98%) was isolated as a colourless oil by a short pad of silica. Data are in accordance with the one described in the literature.279 2-Phenoxyacetaldehyde (2.113). Preparing according to the general procedure G on a 16.65 mmol of 2.112, the desired compound was obtained which was used without further purification. Data are in accordance with the one described in the literature.280 1-Phenoxybut-3-yn-2-ol (2.114). Preparing according to the general procedure A on a 2.92 mmol of 2.113, the desired compound (331 mg, 2.04 mmol, 70% over 2 steps) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (30% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.280 1-Phenoxybut-3-yn-2-one (2.115). Preparing according to the general procedure B on a 2.92 mmol of 2.114, the desired compound (315 mg, 1.97 mmol, 97%) was isolated as a pale- yellow oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91- 13 6.88 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.39 (s, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 182.8, 157.6, + 129.8, 122.2, 114.9, 82.6, 79.2, 73.6; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H9O2 [M+H] 161.0597; found 161.0582; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3263, 3024, 2970, 2947, 2098, 1736, 1705, 1597, 1497, 1366, 1219, 1049, 756.

278 Lee, K.; Goo, J.-I.; Jung, H. Y.; Kim, M.; Boovanahalli, S. K.; Park, H. R.; Kim, M.-O.; Kim, D.-H.; Lee, H. S.; Choi, Y. Bioorg. Med. Chem. 2012, 22, 7456-7460. 279 Liu, Y.; Park, S. K.; Chae, J. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4747-4753. 280 Hon, Y.-S.; Wong, Y.-C.; Chang, C.-P; Hsieh, C.-H. Tetrahedron 2017, 63, 11325-11340.

178

((2,2-Difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)benzene (2.116). Preparing according to the general procedure C on 4.20 mmol of 2.115 using DeoxoFluor® as reagent instead for 18 hours, the desired compound (245 mg, 1.35 mmol, 32%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.30 (m, 2H), 7.03 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.30 (t, 13 J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.9,

129.8, 122.3, 115.2, 111.0 (t, JC-F = 235.7 Hz), 77.2 (t, JC-F = 7.0 Hz), 74.7 (t, JC-F = 38.8 19 Hz), 70.3 (t, JC-F = 32.4 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -93.4 (td, J = 11.4, 5.1 + Hz, 2F). HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H9F2O [M+H] 183.0616; found 183.0609; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3024, 2970, 2932, 2361, 1736, 1435, 1366, 1019. ((4-Chloro-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)benzene (2.35). Preparing according to the general procedure E on 0.518 mmol of 2.116, the desired compound (74.1 mg, 0.342 mmol, 66%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (5% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 13 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 4.27 (t, J = 11.0 Hz, 2H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

157.9, 129.8, 122.3, 115.2, 111.3 (t, JC-F = 236.5 Hz, CF2), 70.3 (t, JC-F = 33.1 Hz), 69.8 (t, 19 JC-F = 8.2 Hz), 61.2 (t, JC-F = 40.7 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -91.4 (td, J + = 11.2, 3.6 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H7ClFO [M-F] 197.0169; found: 197.0151; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2932, 2237, 1597, 1497, 1250, 1211, 1157, 1072, 748, 687. ((4-Bromo-2,2-difluorobut-3-yn-1-yl)oxy)benzene (2.36). Preparing according to the general procedure F on 0.901 mmol of 2.116, the desired compound (174 mg, 0.666 mmol, 74%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.02 (tt, J = 7.5, 13 1.1 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 4.27 (t, J = 11.1 Hz,2H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 157.9, 129.8, 122.3, 115.2, 111.4 (t, JC-F = 236.7 Hz), 72.0 (t, JC-F = 40.3 Hz), 70.3 19 (t, JC-F = 32.9 Hz), 53.3 (t, JC-F = 9.1 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -91.6 (t, J + = 11.2 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H7BrFO [M-F] 236.9667; found: 236.9650; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3063, 3040, 2932, 2878, 2222, 1597, 1497, 1288, 1250, 1196, 1157, 1072, 756.

179

Methyl 2-hydroxy-2-phenylacetate (2.117). To a solution of mandelic acid (2.68 g, 17.61 mmol, 1 equiv.) in MeOH (20.0 mL, 0.88 M) was added AcCl (0.63 mL, 8.81 mmol, 0.5 equiv.). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and the volatils were evaporated in vacuo. The desired product (2.93 g, 17.63 mmol, 100%) was obtained as a colourless oil which was used without further purification. Data are in accordance with the one described in the literature.281 2-Methoxy-2-phenylacetic acid (2.118). To a solution of 2.117 (2.93 g, 17.63 mmol 1 equiv.) in THF (17.5 mL, 1 M) at 0 °C was added NaH (60% in mineral oil, 776 mg, 19.34 mmol, 1.1 equiv.) and stirred at 0 °C 30 minutes. MeI (11.0 mL, 176.3 mmol, 10 equiv.) was then added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. HCl 1 N aqueous solution was added and the mixture was extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in . vacuo. The crude product was dissolved in MeOH/H2O/THF (2/2/1, 0.4 M). LiOH 3H2O was added (2.17 g, 51.7 mmol, 3 equiv.) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. HCl 1 N aqueous solution was added and the mixture was extracted with EtOAc (3x).

The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (2.84 g, 17.09 mmol, 97%) was obtained as a

281 (a) Cinthapally, K.; Baskaran, S. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4305-4309. (b) Motoyama, Y.; Morii, K.; Ishizuka, S.; Inomoto, S.; Zhang, Z.; Yoon, S.-H. ChemCatChem. 2018, 10, 505-509.

180

white solid which was used without further purification. Data are in accordance with the one described in the literature.282 1-Methoxy-1-phenylbut-3-yn-2-one (2.119). Preparing according to the general procedure H on 4.57 mmol of 2.118, the desired compound (669 mg, 3.84 mmol, 84% overall yield) was isolated as an orange oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.44-7.36 (m, 5H), 4.81 (s, 1H), 13 3.46 (s, 3H), 3.31 (s, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 184.9, 134.4, 129.3, 129.0, + 127.8, 89.5, 82.7, 79.5, 57.7; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C11H11O2 [M+H] 175.0754; found 175.0735; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3271, 3024, 2932, 2831, 2091, 1744, 1682, 1203, 1095, 756, 702. (2,2-Difluoro-1-methoxybut-3-yn-1-yl)benzene (2.120). Preparing according to the general procedure C using DeoxoFluor® as reagent instead on 2.01 mmol of 2.119, the desired compound (83.0 mg, 0.423 mmol, 21%) was isolated as a colourless oil after purification by 1 flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 4.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.2 13 Hz, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 133.4 (d, JC-F = 3.3 Hz), 129.4, 128.7,

128.4, 112.4 (dd, JC-F = 238.9, 237.7 Hz), 84.9 (dd, JC-F = 29.4, 28.1 Hz), 77.5 (t, JC-F = 6.9 19 Hz), 74.7 (t, JC-F = 38.9 Hz), 58.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -91.6 (ddd, J = 279.9, 8.5, 5.2 Hz, 1F), -94.1 (ddd, J = 279.8, 8.4, 5.2 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C11H10FO [M-F] 177.0716; found 177.0740; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3302, 3032, 2939, 2137, 1736, 1103, 1057, 748, 702. (4-Chloro-2,2-difluoro-1-methoxybut-3-yn-1-yl)benzene (2.37). Preparing according to the general procedure E on 0.112 mmol of 2.120, the desired compound (15.0 mg, 0.065 mmol, 58%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44-7.39 (m, 13 5H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 133.5 (d,

JC-F = 3.4 Hz), 129.4, 128.6, 128.5, 112.8 (dd, JC-F = 240.1, 238.2 Hz), 85.1 (dd, JC-F = 29.9, 19 28.3 Hz), 69.7 (t, JC-F = 8.0 Hz), 61.2 (t, JC-F = 40.6 Hz), 58.4; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) -90.1 (dd, J = 276.9, 8.5 Hz, 1F), -92.4 (dd, J = 276.8, 8.5 Hz, 1F); HRMS-ESI (+)

282 Singh, B.; Gupta, P.; Chaubey, A.; Parshad, R.; Sharma, S.; Taneja, S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2579-2588.

181

+ - m/z calcd for C11H10ClF2O [M+H] 231.0339; found 231.0383; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 3032, 2939, 2831, 2237, 1736, 1196, 1111, 1057, 980, 756, 702. (4-Bromo-2,2-difluoro-1-methoxybut-3-yn-1-yl)benzene (2.38). Preparing according to the general procedure F on 0.343 mmol of 2.120, the desired compound (81.0 mg, 0.294 mmol, 86%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography 1 (5% EtOAc/hexanes). m. p. 42 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.44-7.37 (m, 13 5H), 4.43 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 133.5 (d,

JC-F = 3.3 Hz), 129.4, 128.6, 128.4, 112.8 (dd, JC-F = 240.2, 238.7 Hz), 85.1 (dd, JC-F = 29.8, 19 28.3 Hz), 72.0 (t, JC-F = 40.4 Hz), 58.3, 53.1 (t, JC-F = 8.9 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -90.3 (dd, J = 277.4, 8.6 Hz, 1F), -92.7 (dd, J = 277.3, 8.6 Hz, 1F); HRMS-ESI + - (+) m/z calcd for C11H9BrFO [M-F] 254.9821; found 254.9839; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 2939, 2831, 2222, 1335, 1180, 1111, 1057, 980, 756, 702.

(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Acetoxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid (2.121). Lithocholic acid (537 mg, 1.43 mmol, 1 equiv.) was added to AcCl (2.9 mL, 0.5 M) at room temperature. After stirring for 3 hours, excess amount of AcCl was removed by evaporation in vacuo. The desired

182

compound (591 mg, 1.41 mmol, 99%) was obtained as a white solid which was used without further purification. Data are in accordance with the one described in the literature.283 (3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-Dimethyl-17-((R)-5-oxohept-6-yn-2- yl)hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate (2.122). Preparing according to the general procedure H on a 0.406 mmol of 2.121, the desired compound (163 mg, 0.382 mmol, 94% overall yield) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). m. p. 161.0 °C; [α]D +88.6 (c = 0.12, 1 CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.72 (tt, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.62 (ddd, J = 15.9, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 16.1, 9.4, 6.3 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 5H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 8H), 1.32-1.20 (m, 3H), 1.18-1.00 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 13 3H), 0.64 (s, 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 188.2, 170.8, 81.7, 78.4, 74.5, 56.6, 56.1, 42.9, 42.7, 42.0, 40.5, 40.3, 35.9, 35.3, 35.2, 34.7, 32.4, 29.9, 28.3, 27.2, 26.8, + 26.5, 24.3, 23.5, 21.7, 21.0, 18.5, 12.2; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C28H46NO3 [M+NH4] 444.3472; found 444.3463; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3294, 3248, 2939, 2870, 2091, 1736, 1682, 1450, 1381, 1242, 1026, 756. (3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-((R)-5,5-Difluorohept-6-yn-2-yl)-10,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate (2.123). Preparing according to the general procedure C using DeoxoFluor® as the reagent instead for 18 hours on a 0.337 mmol of 2.122, the desired compound (75.6 mg, 0.169 mmol, 50%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (5% EtOAc/hexanes). 1 [α]D +26.2 (c = 0.45, CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.72 (tt, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.18-1.00 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H); 13C NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.8, 114.9 (t, JC-F = 232.8 Hz), 75.1 (t, JC-F = 6.8 Hz), 74.5,

56.6, 55.9, 42.9, 42.0, 40.5, 40.3, 35.92, 35.87 (t, JC-F = 25.3 Hz), 35.2, 35.1, 34.7, 32.4, 28.6 19 (t, JC-F = 3.1 Hz), 28.3, 27.2, 26.8, 26.5, 24.3, 23.5, 21.6, 21.0, 18.6, 12.2; F NMR (470

MHz, CDCl3) δ (ppm) -83.6 (dtd, J = 272.6, 14.8, 5.2 Hz, 1F), (-83.9)-(-84.6) (m, 1F);

283 Morita, Y.; Yamamoto,T.; Nagai, H.; Sgimizu, Y.; Kanai, M. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7075-7078.

183

+ HRMS-ESI (+) m/z calcd for C28H46F2NO2 [M+NH4] 466.3491; found 466.3472; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3302, 3248, 2932, 2870, 2129, 1736, 1450, 1381, 1242, 1026. (3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-((R)-7-Chloro-5,5-difluorohept-6-yn-2-yl)-10,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate (2.39). Preparing according to the general procedure E on a 0.196 mmol of 2.123, the desired compound (52.1 mg, 0.108 mmol, 55%) was isolated as a white foam after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). m. p. 54 °C; [α]D +8.6 (c = 0.9, CHCl3); H NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.72 (tt, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 5H), 1.69-1.52 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 7H), 1.33-1.23 (m, 4H), 1.18-0.99 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H); 13 C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.8, 115.2 (t, JC-F = 233.7 Hz), 74.51, 67.5 (t, JC-

F = 8.2 Hz), 63.2 (t, JC-F = 42.9 Hz), 56.6, 55.9, 42.8, 42.0, 40.5, 40.2, 36.1 (t, JC-F = 25.6

Hz,), 35.9, 35.2, 35.1, 34.7, 32.4, 28.6 (t, JC-F = 2.8 Hz), 28.2, 27.1, 26.8, 26.5, 24.3, 23.5, 19 21.6, 20.9, 18.6, 12.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -81.9 (dt, J = 270.6, 14.8, 13.8 Hz, 1F), -82.6 (dt, J = 270.6, 14.8, 14.1 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C28H45ClF2NO2 [M+NH4] 500.3101; found 500.3081; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2948, 2780, 2254, 1736, 1717, 1380, 1253, 1175, 1065. (3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-((R)-7-Bromo-5,5-difluorohept-6-yn-2-yl)-10,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate (2.40). Preparing according to the general procedure F on a 0.156 mmol of 2.123, the desired compound (45.3 mg, 0.086 mmol, 55%) was isolated as a white foam after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). m. p. 86 °C; [α]D +1.6 (c = 0.42, CHCl3); H NMR

(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.72 (tt, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 5H), 1.69-1.53 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 7H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.17-1.00 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H); 13 C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.8, 115.3 (t, JC-F = 234.0 Hz), 74.5, 74.0 (t, JC-F

= 42.7 Hz), 56.6, 55.8, 50.6 (t, JC-F = 9.0 Hz), 42.8, 42.0, 40.5, 40.2, 35.97 (t, JC-F = 25.6 Hz),

35.9, 35.14, 35.07, 34.7, 32.5, 28.5 (t, JC-F = 2.7 Hz), 28.2, 27.1, 26.7, 26.4, 24.3, 23.5, 21.6, 19 20.9, 18.6, 12.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -82.2 (app dt, J = 269.3, 15.3, 14.4 Hz, 1F), -82.9 (app dt, J = 270.0, 15.0, 14.2 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for

184

+ -1 C28H45BrF2NO2 [M+NH4] 544.2596; found 544.2558; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2932, 2870, 2222, 1736, 1728, 1450, 1366, 1242, 1180, 1065, 1026.

1-((Benzyloxy)carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (2.124). Piperidine-4-carboxylic acid (3.00 g, 23.2 mmol, 1 equiv.) was dissolved in THF (23.2 mL, 0.1 M) and water (23.2 mL, 0.1 M). Na2CO3 (4.19 g, 39.5 mmol, 1.7 equiv.) was added following by benzyloxycarbonyl chloride (3.3 mL, 23.2 mmol, 1 equiv.) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. HCl 3 N was added and the mixture was extracted with EtOAc (3x), washed with brine and concentrated in vacuo. The desired compound (6.30 g, 23.9 mmol, 100%) was obtained which was used without purification. Data are in accordance with the one described in the literature.284 Benzyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (2.125). To a solution of 2.124 (6.0 g, . 22.8 mmol, 1 equiv.) in THF (76.0 mL, 0.3 M) was added BH3 THF (1 M in THF, 27.4 mL, 27.4 mmol, 1.2 equiv.) at 0 °C and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. MeOH (25.0 mL) was then added and the volatiles were removed in vacuo. The residue was taken up in EtOAc and saturated NaHCO3 was added. The layers were separated, and the organic layer was dried with MgSO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (4.04

284 Imamura, S.; Nishikawa, Y.; Ichikawa, T.; Hattori, T.; Matsushita, Y.; Hashiguchi, S.; Kanzaki, N.; Iizawa, Y.; Baba, M.; Sugihara, Y. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 397-416.

185

g, 16.20 mmol, 71%) was obtained which was used without purification. Data are in accordance with the one described in the literature.285 Benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (2.126). Preparing according to the general procedure G on a 16.04 mmol of 2.125, the desired compound (2.38 g, 9.62 mmol, 60%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (30% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.285 Benzyl 4-(1-hydroxypro-2-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate (2.127). Preparing according to the general procedure A on a 9.50 mmol of 2.126, the desired compound (2.55 g, 9.33 mmol, 98%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (40% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (bs, 2H), 2.77 (bs, 2H), 2.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 5.3 13 Hz, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.37 (bs, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.4, 137.0, 128.6, 128.1, 128.0, 83.2, 74.6, 67.2, 66.1, 43.91, 43.89, 42.4;

HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H18NO2 [(M+H)-(H2O)] 256.1332; found 256.1328; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3410, 2860, 2247, 1674, 1433, 1277, 1223, 1128, 1082, 908. Benzyl 4-propioloylpiperidine-1-carboxylate (2.128). Preparing according to the general procedure B on a 9.15 mmol of 2.127, the desired compound (1.19 g, 4.39 mmol, 48%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (30% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (bs, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.59 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (bs, 2H), 13 1.69-1.62 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 188.6, 155.3, 136.8, 128.7, 128.2, + 128.0, 80.4, 80.3, 67.3, 49.9, 43.2, 27.1; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H18NO3 [M+H] 272.1281; found 272.1285; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3261, 2949, 2858, 2539, 2089, 1674, 1429, 1225, 1136, 1014. Benzyl 4-(1,1-difluoroprop-2-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate (2.129). Preparing according to the general procedure C on a 3.69 mmol of 2.128, the desired compound (525 mg, 1.79 mmol, 49%) was isolated as a white solid after purification by flash column 1 chromatography (20% EtOAc/hexanes). m. p. 59.3-61.0 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.39-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (bs, 2H), 2.79 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.77 (bs,

285 Boyer, N.; Gloanec, P.; De Nanteuil, G.; Jubault, P.; Quirion, J.-C. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4277-4295.

186

13 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.87 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm)

= 155.3, 136.8, 128.7, 128.2, 128.1, 116.3 (t, JC-F = 235.5 Hz), 76.6 (t, JC-F = 6.9 Hz), 75.3 19 (t, JC-F = 40.8 Hz), 67.4, 44.4 (t, JC-F = 25.0 Hz), 43.2, 25.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = -91.1 (ddd, J = 26.2, 10.4, 4.3 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H18F2NO2 [M+H]+ 293.1305; found 294,1298; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3242, 2971, 2109, 1654, 1490, 1375, 1338, 1262, 974, 835. Benzyl 4-(3-chloro-1,1-difluoropro-2-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate (2.41). Preparing according to the general procedure D on a 0.852 mmol of 2.129, the desired compound (89.4 mg, 0.273 mmol, 32%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (25% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.45-7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (bs, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.86 (bs, 2H), 1.48 13 (bs, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.3, 136.8, 128.7, 128.2, 128.1, 115.7 (t,

JC-F = 236.5 Hz), 68.9 (t, JC-F = 8.1 Hz), 67.4, 61.7 (t, JC-F = 42.6 Hz), 44.7 (t, JC-F = 25.3 19 Hz), 43.2, 25.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -89.2 (dd, J = 39.9, 11.3 Hz, 2F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H17ClF2NO2 [M+H] 328.0916; found 328.0902; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2957, 2864, 2235, 1701, 1429, 1315, 1219, 1132, 1034, 908. Benzyl 4-(3-bromo-1,1-difluoroprop-2-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate (2.42). Preparing according to the general procedure D on a 0.852 mmol of 2.129, the desired compound (216 mg, 0.580 mmol, 68%) was isolated as a colourless oil after purification by 1 flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.39-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (bs, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.86 (bs, 13 2H), 1.47 (bs, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.3, 136.8, 128.7, 128.2, 128.1,

115.7 (t, JC-F = 236.1 Hz), 72.5 (t, JC-F = 42.3 Hz), 67.4, 52.1 (t, JC-F = 8.9 Hz), 44.7 (t, JC-F 19 = 25.2 Hz), 43.2, 25.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -89.5 (dd, J = 41.5, 11.3 Hz, + 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H17BrF2NO2 [M+H] 372.0410; found 372.0391; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2957, 2864, 2216, 1690, 1429, 1313, 1217, 1132, 1034, 766.

187

N-((Benzyloxy)carbonyl)-N-methyl-(L)-phenylalanine (2.130). (L)-Phenylalanine (750 mg, 4.54 mmol, 1 equiv.) was dissolved in THF (45.4 mL, 0.1 M) and water (45.4 mL, 0.1

M). Na2CO3 (818 mg, 7.72 mmol, 1.7 equiv.) was added following by benzyloxycarbonyl chloride (0.65 mL, 4.54 mmol, 1 equiv.) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. HCl 3 N was added and the mixture was extracted with EtOAc (3x), washed with brine and concentrated in vacuo. To a solution of N-benzylcarbonyl-(R)- phenylalanine (1.35 g, 4.54 mmol, 1 equiv.) in THF (45.4 mL, 0.1 M) was added MeI (2.5 mL, 40.9 mmol, 9 equiv.) at room temperature. The mixture was cooled to 0 °C before the addition of NaH (60% in mineral oil, 727 mg, 18.16 mmol, 4 equiv.) The mixture was stirred at 0 °C to room temperature for 18 hours. HCl 3 N and EtOAC was added. The product was extracted with EtOAc (3x) and the combined organic layers were washed with H2O, Na2S2O3

(5% mol in H2O), H2O and brine, then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (1.35 g, 4.31 mmol, 95% overall yield) was obtained as a colourless oil which was used without further purification. The product was isolated as a mixture of two conformers (60/40). Data are in accordance with the one described in the literature.286 Benzyl (S)-methyl-(3-oxo-1-phenylpent-4-yn-2-yl)carbamate (2.131). Preparing according to the general procedure H on 4.24 mmol of 2.130, the desired compound (1.20 g, 3.73 mmol, 88% overall yield) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (30% EtOAc/hexanes). The product was isolated as a mixture of two 1 conformers (55/45). [α]D -36.8 (c = 0.1, CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.36-7.08 (m, 20H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.75

286 Pfizebnamayer, A. J.; Ramanjulu, J. M.; Vera, M. D.; Ding, X.; Xiao, D.; Chen, W.-C.; Jouillé, M. M. Tetrahedron 1999, 55, 313-334.

188

(dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 14.6, 10.7 Hz, 1H), 13 2.91 (dd, J = 14.5, 10.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 184.9, 184.7, 156.6, 155.8, 137.0, 136.7, 136.0, 129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 128.3, 128.1, 127.9, 126.9, 126.8, 80.6, 80.3, 80.2, 80.0, 69.1, 68.7, 67.8, 67.5, 33.8, + 33.7, 33.2, 33.1; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C20H20NO3 [M+H] 322.1438; found 322.1407; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3271, 3032, 2970, 2947, 2091, 1736, 1690, 1450, 1366, 1211, 702. Benzyl (S)-(3,3-difluoro-1-phenylpent-4-yn-2-yl)(methyl)carbamate (2.132). Preparing according to the general procedure C using DeoxoFluor® as reagent instead on 1.34 mmol of 2.131, the desired compound (74.1 mg, 0.228 mmol, 17%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). The product was 1 isolated as a mixture of two conformers (52/48). [α]D -5.8 (c = 0.12, CHCl3); H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.31-7.11 (m, 20H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.8, 3.4 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.2 13 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.2, 156.3, 136.8, 136.4, 136.3, 136.1, 128.80, 128.78, 128.7, 128.51, 128.50, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7,

127.0, 126.9, 113.7 (t, JC-F = 240.6 Hz), 113.4 (t, JC-F = 240.8 Hz), 77.4 (t, JC-F = 6.7 Hz),

77.2 (t, JC-F = 6.7 Hz), 75.1 (t, JC-F = 39.4 Hz), 75.0 (t, JC-F = 39.5 Hz), 67.5, 67.4, 61.0 (t, 19 JC-F = 27.5, 26.6 Hz), 60.1 (t, JC-F = 26.8 Hz), 30.8, 30.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = major conformer: -90.1 (d, J = 278.9 Hz, 1F), -92.1 (d, J = 279.6 Hz, 1F) and minor conformer: (-89.0)-(-89.6) (m, 1F), (-91.6)-(-92.2) (m, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C20H20F2NO2 [M+H] 344.1457; found 344.1428; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3286, 3225, 3032, 2970, 2947, 2129, 1736, 1705, 1404, 1373, 1319, 1211, 1041, 694. Benzyl (S)-(5-chloro-3,3-difluoro-1-phenylpent-4-yn-2-yl)(methyl)carbamate (2.43). Preparing according to the general procedure E on 0.198 mmol of 2.132, the desired compound (57.2 mg, 0.151 mmol, 76%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). The product was isolated as a mixture 1 of two conformers (55/45). [α]D -10.4 (c = 0.63, CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.12 (m, 20H), 5.18 (bs, 1H), 5.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.8 Hz,

189

1H), 5.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 13 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.1, 156.2, 136.7, 136.4, 136.1, 136.0, 128.74, 128.72, 128.68, 128.53, 128.50, 128.0, 127.9, 127.7, 127.5, 127.0, 126.9, 114.0 (t,

JC-F = 241.5 Hz), 113.8 (t, JC-F = 241.8 Hz), 69.9 (t, JC-F = 8.0 Hz), 69.6 (t, JC-F = 8.1 Hz),

67.6, 67.4, 61.5 (t, JC-F = 40.8 Hz), 61.4 (t, JC-F = 41.0 Hz), 61.2 (dd, JC-F = 28.6, 25.6 Hz), 19 60.2, 30.9, 30.8, 29.5; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = major conformer: -88.5 (d, J = 274.6 Hz, 1F), -90.3 (d, J = 278.6 Hz, 1F) and minor conformer: -87.6 (dd, J = 276.2, 9.7

Hz, 1F), -90.4 (dd, J = 276.3, 14.8 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C20H19ClF2NO2 [M+H]+ 378.1067; found 378.1057; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2970, 2361, 2237, 1705, 1319, 1219, 1142, 1041, 748. Benzyl (S)-(5-bromo-3,3-difluoro-1-phenylpent-4-yn-2-yl)(methyl)carbamate (2.44). Preparing according to the general procedure F on 0.108 mmol of 2.132, the desired compound (34.2 mg, 0.081 mmol, 75%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). The product was isolated as a mixture 1 of two conformers (55/45). [α]D -8.0 (c = 0.1, CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.12 (m, 20H), 5.21-5.18 (bs, 1H), 5.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 13 3H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 157.2, 156.3, 136.7, 136.4, 136.2, 136.0, 128.79, 128.77, 128.74, 128.73, 128.59, 128.57, 128.04, 127.98, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0,

114.1 (t, JC-F = 241.6 Hz), 113.8 (t, JC-F = 242.0 Hz), 72.4 (t, JC-F = 40.8 Hz), 72.2 (t, JC-F =

40.8 Hz), 67.6, 67.5, 61.1 (dd, JC-F = 28.5, 26.6 Hz), 60.1, 53.4 (t, JC-F = 8.8 Hz), 53.2 (t, JC- 19 F = 8.9 Hz), 30.9, 29.5; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = major conformer: -89.0 (d, J = 276.4 Hz, 1F), -90.4 (d, J = 273.8 Hz, 1F) and minor conformer: -87.9 (dd, J = 276.7, 9.8

Hz, 1F), -90.7 (dd, J = 276.5, 14.8 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C20H19BrF2NO2 [M+H]+ 422.0562; found 422.0532; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3024, 2970, 2947, 1736, 1450, 1366, 2111.

190

Benzyl (S)-(3-oxo-1-phenylpent-4-yn-2-yl)carbamate (2.133). Preparing according to the general procedure H on a 2.53 mmol of Cbz-Phe-OH, the desired compound (595 mg, 1.94 mmol, 77% overall yield) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.287 Benzyl (S)-(3,3-difluoro-1-phenylpent-4-yn-2-yl)carbamate (2.134). Preparing according to the general procedure C on a 1.93 mmol of 2.133, the desired compound (165 mg, 0.502 mmol, 26%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column 1 chromatography (10 to 30% EtOAc/hexanes). m. p. 119 °C; [α]D -18.8 (c = 0.1, CHCl3); H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.30-7.18 (m, 10H), 4.98 (dd, J = 19.2, 12.4 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.54 (pd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 13 2.79 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.5, 10.9 Hz, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 155.9, 136.2, 135.8, 129.2, 128.7, 128.6, 128.2, 128.0, 127.1, 113.2 (t, JC-F = 239.0 19 Hz), 77.6 (t, JC-F = 6.7 Hz), 74.7 (t, JC-F = 39.7 Hz), 67.1, 57.2 (t, JC-F = 27.2 Hz), 35.0; F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = major conformer: -94.1 (ddd, J = 277.0, 9.8, 4.8 Hz, 1F), -94.7 (ddd, J = 274.2, 8.8, 5.3 Hz, 1F), and minor conformer: -93.9 (d, J = 276.2 Hz, 1F), - + 94.8 (d, J = 276.5 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C19H18F2NO2 [M+H] 330.1300; found: 330.1319; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3023, 2951, 2354, 2360, 2198, 1707, 1325, 1214, 1142, 748. Benzyl (S)-(5-chloro-3,3-difluoro-1-phenylpent-4-yn-2-yl)carbamate (2.45). Preparing according to the general procedure E on a 0.017 mmol of 2.134, the desired compound (20.0 mg, 0.054 mmol, 76%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column

287 Pirc, S.; Bevk, D.; Golobic, A.; Stanovnik, B.; Svete, J. Helv. Chim. Acta 2006, 89, 30-44.

191

chromatography (10 to 30% EtOAc/hexanes). The product was isolated as a mixture of two 1 13 conformers (85/15). Not seen in H NMR and C NMR. m. p. 83 °C; [α]D -12.8 (c = 0.1, 1 CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.18 (m, 10H), 5.00 (s, 2H), 4.87 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.53 (pd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J 13 = 14.5, 10.7 Hz, 1H); C NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 155.8, 136.2, 135.7, 129.2,

128.8, 128.6, 128.3, 128.0, 127.1, 113.5 (t, JC-F = 239.9 Hz), 70.1 (t, JC-F = 8.1 Hz), 67.2, 19 61.2 (t, JC-F = 41.5 Hz), 57.3 (t, JC-F = 27.6 Hz), 35.0; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = major conformer: -92.2 (dd, J = 273.5, 10.5 Hz), -92.8 (dd, J = 273.3, 10.3 Hz) and minor conformer: -92.1 (dd, J = 273.6, 8.4 Hz), -93.1 (dd, J = 272.8, 9.5 Hz); HRMS-ESI (+) m/z + -1 calcd for C19H17ClF2NO2 [M+H] 364.0910; found: 364.0881; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2361, 2237, 2160, 1720, 1705, 1520, 1257, 1219, 1041, 756.

2.4.3 General procedures for the synthesis of other haloalkyne gem-difluorides

1-Phenylprop2-yn-1-ol (2.135). Preparing according to the general procedure A on a 10.00 mmol of benzaldehyde, the desired compound (1.32 g, 10.00 mmol, 100%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.288 1-Phenylprop2-yn-1-one (2.136). Preparing according to the general procedure B on a 9.84 mmol of 2.135, the desired compound (969 mg, 7.45 mmol, 76%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.289

288 Cocq, K.; Saffon-Merceron, N.; Poater, A.; Maraval, V.; Chauvin, R. Synlett 2016, 27, 2105-2112. 289 Weerasiri, K. C.; Gorden, A. E. V. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1546-1550.

192

1-(4-Bromophenyl)prop2-yn-1-ol (2.137). Preparing according to the general procedure A on a 10.00 mmol of 4-bromobenzaldehyde, the desired compound (2.11 g, 10.00 mmol, 100%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (25% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.290 1-(4-Bromophenyl)prop2-yn-1-one (2.138). Preparing according to the general procedure B on a 9.95 mmol of 2.137, the desired compound (1.39 g, 6.65 mmol, 67%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.289

2-Hydroxy-4-phenylbutanenitrile (2.139). To a solution of hydrocinnamaldehyde (2.6 mL,

20.0 mmol, 1 equiv.) was added 30% aqueous NaHSO3 (20.0 mL) in Et2O (20.0 mL, 1 M) at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours, then was added KCN (2.6 g, 40.0 mmol, 2 equiv.). The resultant mixture was stirred 18 hours at room temperature. The aqueous phase was separated and extracted with Et2O (3x). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (3.00 g, 18.61 mmol, 93%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by 1 flash chromatography (25% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.34- 7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 19.8, 6.6 Hz 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.35 (d, 13 J = 6.3 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 139.6, 129.0, + 128.6, 126.8, 119.8, 60.7, 36.8, 30.8; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H15N2O [M+NH4]

290 Braum, R. K.; Ansorge, M.; Müller, T. J. J. Chem. Eur. J. 2006, 12, 9081-9094.

193

179.1179; found 179.1162; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3433, 3028, 2930, 1603, 1497, 1454, 1306, 1155, 1068, 908. 2-Hydroxy-4-phenylbutanoic acid (2.140). Concentrated HCl 12 N (21.3 mL, 1.2 equiv.) was added to 2.139 (2.75 g, 17.06 mmol, 1 equiv.) and the mixture was heated at 100 °C for 18 hours. NaOH 1 N was added, and the organic layer was extracted with EtOAc (3x). HCl 3 N and EtOAc were added to the aqueous layer. The aqueous layer was extracted with

EtOAc (3x), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (2.24 g, 12.43 mmol, 73%) was obtained as a white solid which was used without further purification. 1 m .p. 102.1-103.0 °C; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20- 7.16 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.35 (bs, 1H), 2.65 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.94- 13 1.87 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H); C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 175.8, 141.6, + 128.4, 125.8, 69.0, 35.9, 30.9; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C10H13O3 [M+H] 181.0845; found 181.0859; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3454, 2924, 1720, 1454, 1294, 1240, 1176, 1095, 1034, 764. 4-Hydroxy-6-phenylhex-1-yn-3-one (2.141). Preparing according to the general procedure H on a 11.09 mmol of 2.140, the desired compound (1.08 g, 5.71 mmol, 51% overall yield) was isolated as a yellow oil after purification by flash column chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 4.29 (dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 13 2.37-2.30 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 189.2, 141.0,

128.72, 128.66, 126.4, 84.5, 78.7, 77.7, 35.3, 31.1; HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H11O -1 [(M+H)-(H2O)] 171.0804; found 171.0785; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3447, 3265, 2922, 2093, 1684, 1603, 1580, 1454, 1070, 1040. 4-Oxo-1-phenylhex-5-yn-3-yl acetate (2.142). To a stirred solution 2.141 (1.00 g, 5.31 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (53.1 mL, 0.1 M) at room temperature was added DMAP (128 mg, 1.06 mmol, 0.2 equiv.) followed by Ac2O (1.5 mL, 15.94 mmol, 3 equiv.) and pyridine (1.3 mL, 15.94 mmol, 3 equiv.). The mixture was stirred for 72 hours at room temperature.

Water was added, and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3x), washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (942 mg, 4.09 mmol, 77%) was isolated as a yellow oil after purification by flash chromatography (20% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m,

194

3H), 6.37 (dd, J = 2.1,0.4 Hz, 1H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 13 (s, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.0, 168.6, 143.0, 141.2, 139.6, 134.1, 128.5, 126.2, 107.0, 81.1, 74.0, 63.4, 36.2, 33.9, 31.3, 27.4, 20.8; HRMS-ESI (+) m/z calcd + -1 for C14H15O3 [M+H] 231.1016; found 231.1013; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) =3028, 1759, 1640, 1454, 1371, 1212, 1090, 910, 768, 699.

1-(3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl)prop-2-yn-1-ol (2.143). Preparing according to the general procedure A on a 5.00 mmol of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde, the desired compound (1.32 g, 4.92 mmol, 98%) was isolated as a yellow solid after purification by flash column chromatography (20% EtOAc/hexanes). Data are in accordance with the one described in the literature.291 1-(3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl)prop-2-yn-1-one (2.144). Preparing according to the general procedure B on a 4.66 mmol of 2.143, the desired compound (893 mg, 3.36 mmol, 72%) was isolated as a yellow solid after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 41.0-41.4 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.60-8.59 (bs 13 2H), 8.15-8.14 (bs, 1H), 3.67 (s, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 174.5, 137.6,

132.8 (q, JC-F = 34.2 Hz), 129.6 (q, JC-F = 3.4 Hz), 127.7 (hept, JC-F = 3.6 Hz), 122.9 (p, JC-F 19 = 273.1 Hz), 83.5, 79.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -63.1 (s, 6F); HRMS-ESI + - (+) m/z calcd for C11H5F6O [M+H] 267.0239; found 267.0245; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 3090, 2110, 1670, 1616, 1381, 1279, 1215, 1182, 1140, 912.

291 Petrone, D. A.; Isomura, M.; Franzoni, I.; Rössler, S. L.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4697- 4704.

195

1-(1,1-Difluoroprop-2-yn-1-yl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene (2.145). Preparing according to the general procedure C a 3.19 mmol of 2.144, the desired compound (496 mg, 1.72 mmol, 54%) was isolated as a yellow oil after purification by flash column 1 chromatography (5% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.13 (bs, 2H), 13 8.03 (bs, 1H), 3.11 (t, J = 5.1 Hz, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 138.1 (t, JC-

F = 29.0 Hz), 132.7 (q, JC-F = 34.2 Hz), 126.1-126.0 (m), 125.1-125.0 (m), 122.9 (q, JC-F = 19 272.9 Hz), 110.1 (t, JC-F = 234.3 Hz), 79.3 (t, JC-F = 6.2 Hz), 75.4 (t, JC-F = 41.4 Hz); F

NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -63.0 (s, 6F), -78.1 (d, J = 4.9 Hz, 6F); HRMS-ESI (+) + -1 m/z calcd for C11H4F7 [M-F] 269.0196; found 269.0209; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3313, 2981, 2357, 2137, 1459, 1225, 1210, 1116, 1035, 887.

1-(Adamatan-1-yl)-1,1-difluorobut-3-yn-2-ol (2.146). Preparing according to the general procedure A on a 2.13 mmol of 2.109, the desired compound (440 mg, 1.83 mmol, 86%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography (20%

196

1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.69 (dddd, J = 14.5, 9.2, 2.7, 2.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.03 (bs, 3H), 1.90-1.82 (m, 13 6H), 1.78-1.66 (m, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 121.7 (dd, JC-F = 253.0,

251.8 Hz), 79.4 (dd, JC-F = 4.4, 2.4 Hz), 75.8, 63.0 (dd, JC-F = 34.3, 29.5 Hz), 39.8 (t, JC-F = 19 21.9 Hz), 36.6, 35.6 (t, JC-F = 3.9 Hz), 27.8; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -117.5

(dd, J = 255.2, 7.0 Hz, 1F), (-125.1)-(-125.7) (m, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C14H18F2 -1 [(M+H)-(H2O)] 224.1377; found 224.1378; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3433, 2908, 2854, 1454, 1420, 1364, 1316, 1211, 1080, 1011. 1-(Adamatan-1-yl)-1,1-difluorobut-3-yn-2-one (2.147). Preparing according to the general procedure G on a 7.21 mmol of 2.146, the desired compound (1.18 g, 6.62 mmol, 92%) was isolated as a white solid after purification by flash column chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 61.5-63.5 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.58 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.05 (bs, 3H), 1.78 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.69-1.68 (m, 3H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 178.8 (t, JC-F = 37.2 Hz), 118.7 (t, JC-F = 255.2 Hz), 85.3, 19 79.5, 39.4 (t, JC-F = 21.7 Hz), 36.5, 34.8 (t JC-F = 3.4 Hz), 27.5; F NMR (470 MHz, CDCl3) + δ (ppm) = -119.0 (s, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C14H20F2NO2 [M+NH4] 256.1508; found 256.1509; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3263, 2908, 2854, 2094, 1697, 1450, 1188, 1095, 1057, 987. 1-(1,1,2,2-Tetrafluorobut-3-yn-1-yl)adamantane (2.148). Preparing according to the general procedure C a 0.630 mmol of 2.147, the desired compound (19.8 mg, 0.076 mmol, 12%) was isolated as a colourless oil after purification by flash column chromatography 1 (hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.20-3.08 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 13 2.04 (bs, 2H), 1.81-1.65 (m, 8H), 1.12 (dt, J = 10.4, 7.1 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3)

δ (ppm) = 121.4 (dd, JC-F = 285.6, 32.4 Hz), 104.4 (ddd, JC-F = 247.3, 30.1, 2.1 Hz), 52.6 (d,

JC-F = 16.2 Hz), 40.1 (t, JC-F = 21.3 Hz), 36.5, 34.6 (td, JC-F = 4.7, 2.3 Hz), 27.6, 13.6 (d, JC- 19 F = 9.3 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -73.0 (d, J = 11.4 Hz, 2F), -112.3 (dd, J = 267.5, 14.9 Hz, 1F), -119.5 (dd, J = 267.7, 39.3 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C14H16F3 [M-F] 241.1199; found 241.1206; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2916, 2361, 1458, 1381, 1265, 1211, 1173, 1126, 1065, 1003. O-(1-(Adamatan-1-yl)-1,1-difluorobut-3-yn-2-yl) S-methyl carbonodithioate (2.149). To a solution of 2.146 (260 mg, 1.08 mmol, 1 equiv.) in THF (21.6 mL, 0.05 M) at 0 °C was

197

added NaH (60% in mineral oil, 48 mg, 1.19 mmol, 1.1 equiv.). The mixture was stirred for

30 minutes, and then CSe2 (72 µL, 1.19 mmol, 1.1 equiv.) was added at 0 °C and the mixture was stirred for 30 minutes. MeI (101 µL, 1.62 mmol, 1.5 equiv.) was added at 0 °C, and then the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc (3x), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The desired compound (268 mg, 0.811 mmol, 75%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H NMR (500

MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.58 (ddd, J = 13.1, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.04 13 (bs, 3H), 1.86-1.78 (m, 6H), 1.73-1.65 (m, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

214.0, 121.0 (dd, JC-F = 257.4, 250.2 Hz), 77.1, 75.1 (dd, JC-F = 4.2, 2.3 Hz), 69.5 (dd, JC-F = 19 37.5, 27.6 Hz), 40.1 (t, JC-F = 21.5 Hz), 36.5, 35.5 (t, JC-F = 3.9 Hz), 27.8, 19.6; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = (-114.4)-(-114.9) (m, 1F), -119.6 (dd, J = 260.1, 13.4 Hz, 1F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C16H21F2OS2 [M+H] 331.0996; found 331.0991; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3302, 2908, 2854, 2129, 1720, 1450, 1180, 1157, 1057, 856. O-(1-(Adamatan-1-yl)-4-bromo-1,1-difluorobut-3-yn-2-yl) S-methyl carbonodithioate (2.150). Preparing according to the general procedure F on a 0.454 mmol of 2.419, the desired compound (117 mg, 0.286 mmol, 63%) was isolated as a colourless oil after purification by 1 flash column chromatography (15% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.40 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 2.63-2.41 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 6H), 13 1.75-1.65 (m, 6H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 168.9 (d, JC-F = 39.1 Hz), 131.4,

121.5 (dd, JC-F = 260.8, 253.2 Hz), 101.9 (d, JC-F = 2.2 Hz), 78.4 (dd, JC-F = 39.1, 24.3 Hz), 19 36.5, 35.5 (t, JC-F = 3.8 Hz), 35.1 (t, JC-F = 3.8 Hz), 27.8 (d, JC-F = 5.6 Hz), 27.6; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -114.3 (d, J = 260.3 Hz, 1F), -126.0 (dd, J = 260.3, 20.1 Hz); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C14H17BrF [M+H] 411.0080; found 411.0067; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3306, 2908, 2361, 2853, 1774, 1452, 1313, 1117, 1074, 1043. 1-(4-Bromo-1,1-difluorobut-3-yn-1-yl)adamantane (2.151). To a stirred solution of 2.150 (100 mg, 0.244 mmol, 1 equiv.) in toluene (2.4 mL, 0.1 M) was added AIBN (4.0 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv.) and Bn3SnH (74 µL, 0.269 mmol, 1.1 equiv.) at room temperature. The mixture was stirred at 85 °C for 48 hours. Water was added, and the mixture was extracted with Et2O (3x), washed with brine and dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (34.5 mg, 0.114 mmol, 47%) was isolated as a colourless oil after

198

1 purification by flash chromatography (20% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.03 (bs, 1H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.40-1.32 13 (m 3H), 1.32-1.28 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

121.6 (t, JC-F = 252.4 Hz), 75.7, 62.9 (dd, JC-F = 34.2, 29.4 Hz), 36.5, 35.5 (t, JC-F = 3.9 Hz), 19 27.8, 26.9, 17.5, 13.6; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -117.5 (dd, J = 2554, 7.6 Hz, + 1F), -125.5 (dd, J = 255.3, 14.8 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C14H17BrF [M-F] 283.0492; found 283.0506; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2910, 2853, 2263, 1456, 1271, 1217, 1188, 1070, 1003, 917.

2.4.4 General procedure for the gold-catalyzed hydroalcoxylation of haloalkyne gem- difluorides

Procedure I: To a solution of haloalkyne (1 equiv.) in THF/H2O (9:1, 0.1 M) was added chloro(JohnPhos)gold(I) (5 mol %) and silver trifluoromethanesulfonate (1.05 equiv.) and the vial was wrapped with aluminium foil. After 18 hours at 70 °C, the reaction mixture was cooled down to room temperature then a solution of sat. NaHCO3 was added and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired α-trifluoromethyl ketone was isolated after purification by flash column chromatography using EtOAc/hexane as eluent.

Methyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.52). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.15, the desired product (24.9 mg, 0.109 mmol, 78%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.52). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.16, the desired product (19.6 mg, 0.086 mmol, 74%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.52). Prepared according to the general procedure I (X = I) on 30 mg scale of 2.17, the desired product (13.3 mg, 0.058 mmol, 59%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (10%

199

1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 167.6 (t, JC-F = 8.0 Hz), 140.4, 128.7, 126.4, 123.7, 121.8 (t,

JC-F = 242.9 Hz), 52.4, 41.9 (t, JC-F = 28.6 Hz), 38.0 (t, JC-F = 24.1 Hz), 28.5 (t, JC-F = 5.0 Hz); 19 F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -94.6 (p, J = 16.5 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd + -1 for C12H15F2O2 [M+H] 229.1018; found 229.1035; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 3030, 2955, 1744, 1437, 1229, 1136, 1051, 1005, 968, 845.

Ethyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.53). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.15, the desired product (24.7 mg, 0.102 mmol, 73%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Ethyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.53). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.16, the desired product (21.6 mg, 0.090 mmol, 77%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Ethyl 3,3-difluoro-5-phenylpentanoate (2.53). Prepared according to the general procedure I (X = I) on 30 mg scale of 2.17, the desired product (30 mg, 0.098 mmol, 43%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.19 (q, J = 7.1, 2H), 2.94 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 167.1 (t, JC-F = 8.0 Hz), 140.4, 128.7, 128.5, 126.4,

121.9 (t, JC-F = 242.9 Hz), 61.4, 42.2 (t, JC-F = 28.6 Hz), 38.0 (t, JC-F = 24.2 Hz), 28.5 (t, JC-F 19 = 5.0 Hz), 14.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -94.4 (p, J = 15.7, 115.0 Hz, 2F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H17F2O2 [M+H] 243.1171; found 243.1191; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3030, 2937, 1740, 1456, 1375, 1229, 1149, 1097, 1028, 905.

Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.54). Prepared according to the general procedure I (X = Cl, OTHP) on 30 mg scale of 2.18, the desired product (12.3 mg, 0.080

200

mmol, 60%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.54). Prepared according to the general procedure I (X = Br, OTHP) on 30 mg scale of 2.19, the desired product (10.7 mg, 0.069 mmol, 62%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography 1 (50% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.95 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 13 3.76 (s, 3H), 3.67 (bs, 1H), 3.07 (t, J = 14.7 Hz, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm)

= 167.9 (t, JC-F = 8.0 Hz), 120.8 (t, JC-F = 244.0 Hz), 63.8 (t, JC-F = 31.7 Hz), 52.3, 39.0 (t, 19 JC-F = 27.8 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -103.4 (p, J = 13.6, 13.2 Hz, 2F); + HRMS-ESI (+) m/z calcd for C5H9F2O3 [M+H] 155.0515; found 155.0514; IR (ATR, Diamond): ν (cm-1) = 3439, 2926, 2858, 1744, 1439, 1375, 1213, 1115, 949, 908.

Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.55). Prepared according to the general procedure I (X = Cl, OTHP) on 30 mg scale of 2.20, the desired product (12.3 mg, 0.073 mmol, 58%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.55). Prepared according to the general procedure I (X = Br, OTHP) on 30 mg scale of 2.21, the desired product (11.2 mg, 0.067 mmol, 63%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.56). Prepared according to the general procedure I (X = Cl, OBn) on 30 mg scale of 2.22, the desired product (8.7 mg, 0.052 mmol, 42%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluoro-5-hydroxypentanoate (2.56). Prepared according to the general procedure I (X = Br, OBn) on 30 mg scale of 2.23, the desired product (7.9 mg, 0.047 mmol, 45%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (50% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.89 (dd, J = 16.9, 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 2.36 (tt, J = 16.7, 5.9 Hz, 13 2H), 1.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 168.0 (t, JC-F = 8.3 Hz),

201

122.1 (t, JC-F = 242.7 Hz), 57.1 (t, JC-F = 5.8 Hz), 52.4, 42.2 (t, JC-F = 28.6 Hz), 38.6 (t, JC-F = 19 23.5 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -92.1 (p, J = 15.7 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C6H9F2O2 [(M+H)-(H2O)] 151.0565; found 151.0542; IR (ATR, Diamond): ν (cm-1) = 3433, 2955, 1747, 1441, 1377, 1205, 1107, 1055, 1013, 980.

Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.57). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.24, the desired product (25.6 mg, 0.102 mmol, 81%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.57). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.25, the desired product (21.4 mg, 0.086 mmol, 80%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.74 (s, 3H), 2.91 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 167.7, 122.4 (t, JC-F = 243.0 Hz), 52.3, 41.8 (t, JC-F = 28.8 Hz), 36.2 (t, JC- 19 F = 24.1 Hz), 32.0, 29.6, 29.5, 29.40, 29.36, 22.8, 22.3, 14.3; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ + (ppm) = -93.9 (p, J = 16.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C13H25F2O2 [M+H] 251.1817; found 251.1805; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2924, 2854, 2361, 1747, 1439, 1367, 1232, 1217, 1136, 1003.

Methyl (S)-3,3-difluoro-5,9-dimethyldec-8-enoate (2.58). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.26, the desired product (13.3 mg, 0.054 mmol, 42%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (5% EtOAc/hexanes). Methyl (S)-3,3-difluoro-5,9-dimethyldec-8-enoate (2.58). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.27, the desired product (10.7 mg, 0.043 mmol, 40%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (5% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 5.08 (tdq, J = 7.1, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J = 40.7 Hz, 6H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 167.7 (dd, JC-F = 8.2, 7.0 Hz), 131.8, 124.4, 114.8, 55.9, 52.3, 42.5 (t, JC-

202

19 F = 28.8 Hz), 37.7, 27.6 (t, JC-F = 3.1 Hz), 25.9, 25.3, 20.5 (t, JC-F = 1.4 Hz), 17.8; F NMR

(470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = (-90.7)-(-91.4) (m, 1F), (-91.9)-(-92.6) (m, 1F); HRMS-ESI + - (+) m/z calcd for C13H23F2O2 [M+H] 249.1661; found 249.1663; IR (ATR, Diamond) ν (cm 1) = 2959, 2924, 1747, 1643, 1439, 1375, 1213, 1140, 1117, 1001.

Methyl 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3,3-difluoro-4-methylpentanoate (2.59). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.28, the desired product (23.2 mg, 0.081 mmol, 74%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Methyl 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3,3-difluoro-4-methylpentanoate (2.59). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.29, the desired product (17.9 mg, 0.063 mmol, 66%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash 1 chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.28 (dd, 13 J = 13.4, 10.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) =

167.4 (t, JC-F = 6.8 Hz), 147.8, 146.2, 133.2, 123.5 (t, JC-F = 246.1 Hz), 122.2, 109.5, 108.3,

101.2, 52.4, 41.3 (t, JC-F = 22.5 Hz), 40.2 (t, JC-F = 28.4 Hz), 35.6 (t, JC-F = 4.8 Hz), 12.6 (t, 19 JC-F = 4.7 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -100.9 (app. dq, J = 248.6, 15.0 Hz, 15.0 Hz, 1F), -101.8 (app. dq, J = 248.8, 15.4 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for + -1 C14H17F2O4 [M+H] 287.1089; found 287.1079; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2924, 1744, 1491, 1441, 1367, 1246, 1038, 989, 930, 810.

Methyl 3,3-difluoro-3-(2-nitrophenyl)propanoate (2.60). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.30, the desired product (26.4 mg, 0.108 mmol, 98%) was isolated as a yellow oil after purification by flash chromatography (25% 1 EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.78-7.77 (m, 1H), 7.73-7.71 (m,

203

1H), 7.66 (tdt, J = 7.9, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (t, J = 15.2 Hz, 13 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 166.9 (t, JC-F = 6.2 Hz), 132.0, 131.5 (t, JC-F =

1.1 Hz), 129.1 (t, JC-F = 8.3 Hz), 124.5, 118.7 (t, JC-F = 246.5 Hz), 52.4, 44.1 (t, JC-F = 28.7 19 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -88.8 (t, J = 15.0 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z + -1 calcd for C10H10F2NO4 [M+H] 246.0572; found 246.0559; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2957, 2924, 1744, 1537, 1439, 1366, 1205, 1070, 908, 731.

Methyl 3-(adamantan-1-yl)-2,2-difluoropropanoate (2.61). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.31, the desired product (22.3 mg, 0.082 mmol, 71%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). Methyl 3-(adamantan-1-yl)-2,2-difluoropropanoate (2.61). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.32, the desired product (18.5 mg, 0.068 mmol, 69%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography 1 (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.73 (s, 3H), 2.90 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.95 (bs, 3H), 1.82 (t, J = 20.3 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 12H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 167.8 (t, JC-F = 7.5 Hz), 123.1 (t, JC-F = 245.9 Hz), 52.3, 49.0 (t, JC-F = 22.2 19 Hz), 44.2 (t, JC-F = 28.7 Hz), 43.0, 36.9, 32.7, 28.7; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = + -89.5 (tt, J = 20.2, 14.7 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C15H23F2O2 [M+H] 273.1661; found 273.1678; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2903, 1747, 1437, 1362, 1242, 1205, 1107, 1061, 1028, 976.

Methyl 3-(adamantan-1-yl)-3,3-difluoropropanoate (2.62). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.33, the desired product (22.7 mg, 0.088 mmol, 78%) isolated as a pale-yellow solid after purification by flash chromatography (10% EtOAc/hexanes).

204

Methyl 3-(adamantan-1-yl)-3,3-difluoropropanoate (2.62). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.34, the desired product (23.1 mg, 0.089 mmol, 86%) isolated as a white solid after purification by flash chromatography (10% 1 EtOAc/hexanes). m. p. 54.2-55.5 °C; H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.75 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 18.5, 17.6 Hz, 2H), 2.05 (bs, 3H), 1.75-1.63 (m, 12H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 168.2 (t, JC-F = 2.1 Hz), 124.0 (t, JC-F = 248.2 Hz), 52.4, 40.1 (t, JC-F = 19 22.1 Hz), 37.3 (t, JC-F = 26.6 Hz), 36.6, 35.3 (t, JC-F = 3.8 Hz), 27.8; F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = -112.1 (t, J = 18.3 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C27H43F2O2 [M+H]+ 259.1504; found 259.1502; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2908, 2854, 2361, 2260, 1736, 1435, 1219, 1065, 995, 648.

Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.63). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.35, the desired product (26.1 mg, 0.113 mmol, 82%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (30% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.63). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.36, the desired product (30.0 mg, 0.099 mmol, 87%) was isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (30% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.94- 6.92 (m, 2H), 4.36 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (t, J = 14.7 Hz, 2H); 13C NMR

(126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 167.4 (t, JC-F = 8.1 Hz), 157.8, 129.8, 122.1, 119.8 (t, JC-F = 19 243.3 Hz), 114.9, 67.9 (t, JC-F = 33.4 Hz), 52.4, 38.8 (t, JC-F = 27.0 Hz); F NMR (470 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = -101.2 (p, J = 14.1, 13.4 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C11H13F2O3 [M+H]+ 231.0827; found 231.0811; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2955, 2926, 1744, 1599, 1497, 1244, 1122, 1078, 1009, 906.

Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.64). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.37, the desired product (11.0 mg, 0.045 mmol, 69%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (25% EtOAc/hexanes).

205

Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.64). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.38, the desired product (17.3 mg, 0.071 mmol, 65%) was isolated as a pale-yellow oil after purification by flash chromatography (25% EtOAc/hexanes). 1H

NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.41.-7.30 (m, 5H), 4.66 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 19.0, 15.2 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 15.9, 11.6 Hz, 1H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 167.7 (dd, JC-F = 9.9, 3.3 Hz), 134.0 (t, JC-F = 1.7 Hz),

129.0, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 120.1 (dd, JC-F = 249.3, 246.5 Hz), 83.0 (dd, JC-F = 29.5, 19 25.2 Hz), 58.0, 52.3, 38.7 (dd, JC-F = 27.8, 25.6 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -103.8 (dtd, J = 257.8, 17.3, 7.7 Hz, 1F), -106.0 (app. dq, J = 299.3, 14.8 Hz, 1F); HRMS- + ESI (+) m/z calcd for C12H15F2O3 [M+H] 245.0984; found 245.09889; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2955, 1744, 1443, 1432, 1188, 1103, 1057, 987, 841.

Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.65). Prepared according to the general procedure I (X = Cl, OAc) on 30 mg scale of 2.39, the desired product (26.5 mg, 0.058 mmol, 94%) was isolated as a white solid after purification by flash chromatography (40% EtOAc/hexanes). Methyl 3,3-difluorododecanoate (2.65). Prepared according to the general procedure I (X = Br, OAc) on 30 mg scale of 2.40, the desired product (24.6 mg, 0.054 mmol, 95%) was isolated as a white solid after purification by flash chromatography (40% EtOAc/hexanes). 1 m. p. 69.0-70.8 °C; [α]D = 16.7 (c = 0.17, CHCl3); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.74 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.91 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 8H), 1.29-1.20 (m, 13 6H), 1.17-1.09 (m, 6H), 0.93-0.92 (m, 6H), 0.65 (s, 3H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ

(ppm) = 167.7 (t, JC-F = 7.6 Hz), 122.8 (t, JC-F = 243.0 Hz), 72.7, 72.0, 70.7, 58.7, 56.6, 55.9,

52.3, 42.8, 42.2, 41.7 (t, JC-F = 28.9 Hz), 40.5, 40.3, 36.6, 36.0, 35.5, 35.4, 34.7, 32.8 (t, JC-F

= 23.9 Hz), 30.7, 28.3, 28.2 (t, JC-F = 4.1 Hz), 27.3, 26.5 (t, JC-F = 1.7 Hz), 24.3, 23.5, 20.9, 19 18.6, 12.2; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -93.7 (app. h, J = 16.0 Hz, 2F); HRMS-

ESI (+) m/z calcd for C27H43F2O2 [(M+H)-(H2O)] 437.3226; found 437.3226; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2928, 2864, 1749, 1701, 1437, 1364, 1238, 1115, 1040, 1013.

206

Benzyl-4-(1,1-difluoro-3-methoxy-3-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate (2.66). Prepared according to the general procedure I (X = Cl) on 30 mg scale of 2.41, the desired product (17.9 mg, 0.052 mmol, 57%) was isolated as a pale-yellow thick oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Benzyl-4-(1,1-difluoro-3-methoxy-3-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate (2.66). Prepared according to the general procedure I (X = Br) on 30 mg scale of 2.42, the desired product (20.3 mg, 0.060 mmol, 74%) was isolated as a pale-yellow thick oil after purification 1 by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.39-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 167.5 (t, JC-F = 7.2 Hz), 155.2, 136.8, 129.3, 128.8, 128.6, 128.2, 128.1,

122.4 (t, JC-F = 245.1 Hz), 72.8, 70.1, 67.3, 52.5, 43.5, 41.6 (t, JC-F = 23.5 Hz), 39.7 (t, JC-F = 19 28.6 Hz), 24.9 (t, JC-F = 4.3 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -101.9 (ddd, J = + 107.8, 44.8, 14.9 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C17H22F2O4 [M+H] 342.1511; found 342.1484; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 2926, 1744, 1697, 1437, 1366, 1327, 1236, 1138, 1041, 908.

Methyl (S)-3,3-difluoro-4-(methylamino)-5-phenylpentanoate (2.67). Prepared according to the general procedure I (X = Cl, NCbzMe) on 30 mg scale of 2.43, the desired product (15.5 mg, 0.064 mmol, 81%) isolated as a colourless oil after purification by flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). Methyl (S)-3,3-difluoro-4-(methylamino)-5-phenylpentanoate (2.67). Prepared according to the general procedure I (X = Br, NCbzMe) on 30 mg scale of 2.44, the desired product (14.4 mg, 0.059 mmol, 83%) was isolated as a colourless oil after purification by flash 1 chromatography (50% EtOAc/hexanes). [α]D = -6.9 (c = 0.12, CHCl3); H NMR (500 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.02 (dtd, J =

207

17.7, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (td, J = 17.9, 5.7 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 20.8, 17.5, 12.4 Hz, 1H), 1.62 (bs, 2H); 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 170.0 (dd, JC-F = 9.5, 3.0 Hz), 135.2, 129.5 (d, JC-F

= 1.7 Hz), 128.8, 127.3, 123.1 (dd, JC-F = 255.2, 247.9 Hz), 72.6, 70.6 (d, JC-F = 7.2 Hz), 67.8

(dd, JC-F = 29.4, 25.3 Hz), 58.5, 40.0 (dd, JC-F = 25.5, 23.5 Hz), 34.1 (dd, JC-F = 5.1, 4.4 Hz), 19 28.7, 26.4 (d, JC-F = 1.9 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -91.9 (ddd, J = 290.8, + 56.6, 18.3 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H15F2NO2 [M+H] 244.1140; found 244.1156; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2924, 1698, 1435, 1404, 1319, 1265, 1142, 1057, 903.

2.4.5 Subsequent reactions

4-4-Difluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (2.68). A mixture of methyl 2.60 (30 mg, 0.122 mmol, 1 equiv.) and Pd/C (10 wt% Pd on C, 13.0 mg, 0.012 mmol, 0.1 equiv.) was suspended in MeOH (1.2 mL, 0.1 M) and treated with AcOH (7 µL, 0.122 mmol, 1 equiv.). The flask was evacuated and purged with

H2 (1 atm) and the reaction was vigorously stirred for 2 hours. The H2 balloon was removed and the reaction was stirred for 18 hours, filtered though Celite and concentrated in vacuo. The desired compound (20.0 mg, 0.109 mmol, 89%) was isolated as a white thick oil after 1 flash chromatography (50% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 11.88 (s, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.1, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddt, J = 8.3, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 13.2 Hz, 2H); 13C

NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 166.4, 138.8 (d, JC-F = 9.3 Hz), 132.4, 123.1, 122.0 (d,

JC-F = 3.9 Hz), 116.2 (d, JC-F = 3.4 Hz), 113.5 (d, JC-F = 21.0 Hz), 103.1 (d, JC-F = 15.8 Hz), 19 29.9; F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -90.3 (t, J = 14.2 Hz, 2F); HRMS-ESI (+) m/z + -1 calcd C9H8F2NO [M+H] 184.0568; found 184.0560; IR (ATR, Diamond) ν (cm ) = 2953, 2926, 2857, 1666, 1613, 1440, 1093, 909, 794, 709. Methyl (Z)-3-fluoro-5-phenylpenta-2-enoate (2.69). To a stirred mixture of 2.52 (30.0 mg, 0.131 mmol, 1 equiv.) in MeOH

208

The desired compound (11.5 mg, 0.055 mmol, 42%) was isolated as a colourless oil after 1 flash column chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.31-7.28 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 5.58 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-3.08 13 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 176.3 (d, JC-F = 274.7

Hz), 166.6 (d, JC-F = 26.6 Hz), 140.2, 128.59, 128.55, 126.5, 101.2 (d, JC-F = 29.0 Hz), 51.6, 19 32.3, 31.9 (d, JC-F = 22.6 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -76.2 (td, J = 24.8, + 19.6 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H14FO2 [M+H] 209.0972; found 209.0984; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2955, 1720, 1674, 1435, 1366, 1242, 1165, 1111, 1034. Methyl (Z)-3-fluoro-5-phenylpenta-2-enoate (2.70). To a stirred mixture of 2.52 (30.0 mg, 0.131 mmol, 1 equiv.) in MeOH

(1.3 mL, 0.1 M) at 60 °C was added K2CO3 (20.0 mg, 0.145 mmol, 1.1 equiv.) stirred for 1 hour. Saturated NaHCO3 was added and the mixture was extracted with Et2O (3x), washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The desired compound (10.4 mg, 0.050 mmol, 38%) was isolated as a colourless oil after 1 flash chromatography (10% EtOAc/hexanes). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.33- 7.29 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 5.17 (dt, J = 33.2, 0.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 13 2H), 2.63-2.56 (m, 2H); C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 171.1 (d, JC-F = 286.5 Hz),

164.2 (d, JC-F = 1.8 Hz), 139.6, 128.8, 128.4, 126.7, 99.2 (d, JC-F = 4.9 Hz), 51.5, 35.0 (d, JC- 19 F = 23.9 Hz), 31.9 (d, JC-F = 1.8 Hz); F NMR (470 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -80.4 (dt, J = + 33.2, 16.7 Hz, 1F); HRMS-ESI (+) m/z calcd for C12H14FO2 [M+H] 209.0972; found 209.0979; IR (ATR, Diamond) ν (cm-1) = 3032, 2956, 1720, 1690, 1435, 1358, 1227, 1142, 1103, 1034.

209

Conclusion et travaux futurs

Hydratation d’alcynes-CF3 et -SF5 L’addition de nucléophiles oxygénés sur des alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or a été le premier projet de ce présent mémoire. Le fragment trifluorométhylé et pentafluorosulfanylé joue le rôle de groupement directeur de la transformation. En effet, leur caractère électroattracteur induit un biais électronique suffisamment important pour provoquer une régiosélectivité parfaite par l’attaque du nucléophile oxygéné sur le carbone distal aux groupements trifluorométhyle et pentafluorosulfanyle, synthétisant donc des cétones α-CF3 et α-SF5. De plus, ces travaux représentent le premier exemple d’utilisation d’alcynes-CF3 et -SF5 en catalyse à l’or.

Le nucléophile choisi pour la réaction d’hydratation d’alcynes a été l’eau, choix permettant quelques avantages dont celui de permettre de synthétiser directement le composé carbonylé attendu (réaction d’hydrolyse subséquente superflue). Une variété de cétones α-CF3 et α-SF5 a pu être obtenues avec une régiosélectivité parfaite, résultats rares pour une réaction d’hydratation d’alcynes internes. Une méthode pour la synthèse d’alcynes-CF3 et -SF5 a pu être généralisée, même s’il y a encore quelques lacunes pour les analogues pentafluorosulfanylés. Même si quelques transformations subséquentes ont pu être effectuées

à partir de cétones α-CF3, celles-ci n’ont pas fonctionnées avec leur analogue pentafluorosulfanylé.

La suite du projet pourrait être une optimisation plus poussée pour obtenir des pyrazoles ou des amines (via une réduction d’amination réductrice) pentafluorosulfanylés, n’ayant pas été capable d’obtenir ces substrats au cours de ce projet.

Hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés Basé sur des travaux antérieurs, le second projet porte sur la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés, ayant donc un substituant difluorométhylène à la position propargylique, catalysée à l’or. L’addition de nucléophiles oxygénés sur ces alcynes forment des β,β-difluoroesters, indiquant que le groupement directeur de la transformation est le difluorométhylène et non par l’halogène. Le caractère électroattracteur induit un biais

210

électronique suffisamment important pour provoquer une régiosélectivité parfaite par l’attaque du nucléophile oxygéné sur le carbone distal du fragment CF2, un effet confirmé par une étude computationnelle préliminaire par DFT.

Le nucléophile choisi pour la réaction d’hydratation d’alcynes a été différents alcools, choix permettant d’obtenir des esters en béta d’un fragment difluorométhylène. Une variété de β,β- difluoroesters a pu être obtenus avec une régiosélectivité parfaite, résultats rares pour une réaction d’hydratation d’alcynes internes. Un exemple montre également une coordination plus importante de la part du catalyseur d’or pour l’alcyne que l’alcène, deux insaturations présentes sur la même molécule. Même si cette réaction d’hydroalcoxylation catalysée à l’or des haloalcynes gem-difluorés représente une alternative de choix pour obtenir β,β- difluoroesters, cette voie de synthèse demande tout de même une réaction de déoxofluoration (peu de méthodes efficaces disponibles à ce jour) pour la synthèse des produits de départ.

Travaux futurs La suite du projet pourrait se séparer en plusieurs autres études. Au cours de ces deux projets de recherche, l’influence de groupements électroattracteurs n’a été étudiée qu’à la position propargylique ; il serait intéressant d’étudier l’influence de l’éloignement du groupement fluoré de l’alcyne sur la régiosélectivité (Schéma c.1a). Un chercheur postdoctoral, ancien stagiaire au sein du groupe Paquin, a effectué des réactions d’hydroalcoxylation utilisant des nucléophiles oxygénés autres que l’eau et le méthanol, dont les phénols, les amines et les fluorures (Schéma c.1b).292 Il serait donc intéressant d’étendre l’hydrofonctionnalisation catalysée à l’or des gem-difluorures propargyliques à d’autres nucléophiles, dont les nucléophiles azotés, soufrés ou carbonés (Schéma c.1c). Enfin, la réaction d’hydratation d’ynoates gem-difluorés serait intéressant pour l’étude de l’influence d’un groupement ester sur la régiosélectivité de la transformation (Schéma c.1d).

292 Mamone, M.; Paquin, J.-F. Résultats non publiés.

211

Schéma c.1. Possibles projets futurs de la catalyse à l’or pour l’hydrofonctionnalisation des gem-fluorures propargyliques

212

Bibliographie

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93 Ramirez, F.; Desai, N. B.; McKelvie, N. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1745-1747. 94 (a) Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769-3772 (nBuLi). (b) Gibtner, T.; Hampel, F.; Gisselbrecht, J.-P.; Hirsch, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 408-432 (LDA). (c) Ratovelomanana, V.; Rollin, Y.; Gébéhenne, C.; Gosmini, C.; Périchon, J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4777-4780 (DBU). (d) Nicolaou, K. C.; Duggan, M. E.; Hwang, C. K.; Somers, P. K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1359-1362 (tBuOK). (f) Giacobbe, S. A.; Di Fabio, R.; Baraldi, D.; Cugola, A. Donati, D. Synth. Commun. 1999, 29, 3125-3135 (LiHMDS). 95 Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769-3772. 96 Liu, S.; Chen, X.; Hu, Y.; Yuan, L.; Chen, S.; Wu, P.; Wang, W.; Zhang, S.; Zhang, W. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 553-560. 97 (a) Seyferth, D.; Marmor, R. S.; Hilbert, P. J. Org. Chem. 1971, 36, 1379-1386. (b) Gilbert, J. C.; Weerasooriya, W. J. Org. Chem. 1982, 47, 1837-1845. 98 (a) Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett 1996, 521-522. (b) Ohira, S. Synth. Commun. 19, 561-564. 99 Sonohashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470. 100 Williamson, A. W. Philos. Mag. 1850, 37, 350-356. 101 Kawatsura, M.; Yamamoto, M.; Namioka, J.; Kajita, K.; Hirakawa, T.; Itoh, T. Org. Lett. 2011, 13, 1001-1003. 102 Konno, T.; Daitoh, T.; Noiri, A.; Chae, J.; Ishihara, T.; Yamanaka, H. Org. Lett. 2004, 6, 933-936. 103 Yamazaki, T.; Watanabe, Y.; Yoshida, N.; Kawasaki-Takasuka, T. Tetrahedron 2012, 68, 5945-5948. 104 Kawatsura, M.; Namioka, J.; Kajita, K.; Yamamoto, M.; Tsuji, H.; Itoh, T. Org. Lett. 2011, 13, 3285-3287. 105 Watanabe, Y.; Yamazaki, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 1957-1960. 106 Konno, T.; Chae, J.; Miyabe, T.; Ishihara, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10172-10174. 107 Umemoto, T.; Ishihara, S. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2156-2164. 108 Urban, C.; Cadoret, F.; Blazejewski, J.-C., Magnier, R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4862- 4867. 109 Zheng, H.; Huang, Y.; Wang, Z.; Li, H.; Huang, K.-W.; Yuan, Y.; Weng, Z. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 6646-6649. 110 Presset, M.; Oehlrich, D.; Rombouts, F.; Molander, G. A. J. Org. Chem. 2013, 78, 12837- 12843. 111 Tesse, C.; Guissart, C.; Schweizer, S.; Bouhoute, Y.; Chany, A.-C.; Goddard, M.-L.; Blanchard, N.; Evano, G. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2051-2060. 112 Yang, L.; Jiang, L.; Li, Y.; Fu, X.; Zhang, R.; Jin, K.; Duan, C. Tetrahedron 2012, 72, 3858-3862. 113 Chu, L.; Qing, F.-L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 132, 7262-7263. 114 Hamada, T.; Ye, X.; Stahl, S. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 833-835. 115 Jiang, X.; Chu, L.; Qing, J. J. Org. Chem. 2012, 77, 1251-1257. 116 Zhang, K.; Qiu, X.-L.; Huang, Y.; Qing, F.-L. Eur. J. Org. Chem. 2012, 58-61. 117 Serizawa, H.; Aikawa, K.; Mikami, K. Chem. Eur. J. 2013, 19, 17692-17697. 118 Luo, D.-F.; Xu, J.; Fu, Y. Guo, Q.-X. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2769-2772. 119 Weng, Z.; Li, H.; He, W.; Yao, L.-F.; Tan, J.; Chen, J.; Yuan, Y.; Huang, K.-W. Tetrahedron 2012, 68, 2527-2531. 120 Wang, X.; Lin, J.; Zhang, C.; Xiao, J.; Zheng, X. Chin. J. Org. Chem. 2013, 31, 915-920.

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