Les Anticorps Monoclonaux Anti-Sars-Cov-2 Et Le Rôle Essentiel

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Soins I Covid

Belkacem Otsmane1, Gaétan Dosset2, Jean-Pierre Lebeau1,3, Hervé Watier2,4 Les anticorps monoclonaux 1. Département universitaire de médecine générale, Université de Tours, Tours, France anti-Sars-CoV-2 et le rôle 2. EA7501, Université de Tours ; LabEx MAbImprove, Tours, France essentiel des médecins 3. EA7505, EES, Université de Tours, généralistes dans cette Tours, France 4. Service d’immunologie, CHRU de Tours, nouvelle approche Tours France [email protected] thérapeutique exercer 2021;172:166-72. Anti-Sars-CoV-2 monoclonal antibodies and the essential role of general practitioners in this new therapeutic approach

INTRODUCTION derniers commencent à porter leurs fruits, avec une réduction de 94 à 95 % Plus d’un an après l’apparition du du taux d’infection symptomatique6. premier cas de Covid-19, le Sars-CoV-2 La sévérité de la Covid-19 est étroi- continue de se répandre, avec plus tement liée à la charge virale, ce qui de 110 millions de cas recensés dans justifie de trouver des traitements spé- le monde et près de 2,5 millions de cifiques visant à la réduire7. Une pre- morts1. La prise en charge de la mala- mière piste curative fut d’abord d’explo- die reste pour le moment purement rer le repositionnement de molécules symptomatique, à l’aide de paracéta- antivirales. Malheureusement, ni le mol ou d’antibiotiques en cas de surin- remdésivir ni le lopinavir-ritonavir n’ont fection bactérienne2. Les événements fait la preuve de leur efficacité8,9. En thromboemboliques sont maintenant revanche, des résultats préliminaires prévenus par l’administration d’anti- concernant le molnupiravir, antiviral à coagulants3. Dans les formes sévères, large spectre, suggèrent qu’il pourrait le recours à l’oxygénothérapie à haut réduire la charge virale du Sars-CoV-210. débit a permis de se dispenser de Parallèlement à cette approche, le l’intubation systématique4. Certains recours à une immunothérapie pas- médicaments, comme les corticosté- sive apportant au patient infecté des roïdes, ont aussi prouvé leur efficacité anticorps neutralisant l’agent patho- dans les formes sévères5. gène fut rapidement envisagé. Elle est Au-delà de ces progrès, la mobilisa- utilisée depuis des décennies dans tion du monde scientifique participe à des infections comme le tétanos ou un effort sans précédent dans la colla- la rage, que l’on traite immédiatement boration et le financement très rapide après blessure ou morsure à risque. de nombreuses études et essais à la Dans l’urgence, elle a d’abord pris la recherche de traitements spécifiques forme de transfusions de plasma de de la Covid-19. En prévention de cette convalescents guéris et hyperimmu- Remerciements : les auteurs adressent leurs remerciements maladie, la course aux vaccins a per- nisés contre le Sars-CoV-2. Elle s’est au laboratoire d’excellence MAbImprove mis le développement de nouvelles révélée inefficace dans les formes pour son soutien (ANR-10-LABX-53-01). stratégies qui n’avaient encore jamais sévères mais a montré un certain suc- Liens et conflits d’intérêts : été employées en clinique humaine, cès dans les phases précoces de la les auteurs déclarent n’avoir 11-13 aucun conflit d’intérêts en relation à savoir les vaccins à vecteur viral Covid-19 . Elle se heurte néanmoins avec le contenu de cet article. non réplicatif (AstraZeneca et John- à une grande variabilité des titres en Les liens d’intérêts éventuels de chacun des auteurs sont disponibles sur le site : son & Johnson) et les vaccins à ARNm anticorps neutralisants dans les plas- www.transparence.sante.gouv.fr (Pfizer-BioNTech et Moderna). Ces mas et à la lourdeur de la procédure.

exercer 166 # 172 - Avril 2021 Le recours à des anticorps mono- légères à modérées de Covid-19 la part des médecins généralistes (MG) clonaux (AcM) recombinants est une chez les patients à risque élevé peu habitués à manier ces médica- option plus pérenne, qui affranchit d’évolution vers une forme grave13-15. ments. Pourtant, le succès thérapeu- des difficultés d’approvisionnement D’autres anticorps et cocktails tique éventuel des AcM anti-Covid-19 en plasma et assure une efficaci- devraient prochainement bénéficier reposera avant tout sur leur participa- té de neutralisation constante par à leur tour d’autorisations (tableau). tion à un ciblage précis des patients ciblage d’un épitope critique de la Dans les premiers jours de l’infec- éligibles, une prise en charge précoce protéine d’enveloppe du virus. Dans tion au Sars-CoV-2, faute de traite- et un suivi rigoureux. un délai particulièrement court, ment efficace, les patients à risque Le premier objectif de cet article un premier AcM anti-Covid-19, le ne pouvaient bénéficier que d’un suivi est de donner les bases élémentaires bamlanivimab, puis les cocktails médical rapproché. Vivre avec le seul utiles à la compréhension du concept bamlanivimab + étésévimab et casi- espoir de ne pas voir leurs patients d’anticorps monoclonal. Le deuxième rivimab + imdévimab viennent de développer des formes graves restait objectif est de présenter les différents se voir octroyer par l’Agence natio- l’unique option de nombreux méde- AcM ayant reçu l’ATUc et les perspec- nale de sécurité du médicament et cins jusqu’à l’arrivée de cette théra- tives qu’ils ouvrent. Enfin, nous détail- des produits de santé (ANSM) une peutique innovante et prometteuse. lerons le rôle primordial qui devra être autorisation temporaire d’utilisa- Ces nouveaux traitements peuvent celui des MG dans le dépistage et la tion (ATU) de cohorte pour le traite- néanmoins susciter un grand nombre prise en charge des patients éligibles ment des formes symptomatiques de questions, voire de l’inquiétude, de à ce traitement.

Efficacité sur les Autres Sous- Mutations Méthode neutralisation variants Laboratoires Anticorps ATUc noms classe du Fc d’isolement Britannique Sud-africain

LY-3819253 Lillya bamlanivimabf IgG1κ 0 Cellule unique Oui Non Ouik LY-CoV555 CB-6 ➘ des fonctions Lillyb étésévimabf JS-016 IgG1κ Cellule unique Oui Non Ouil effectricesh LY-CoV016 Souris casirivimabg REGN-10933 IgG1κ 0 Oui Non humanisée Rochec Ouim Souris imdévimabg REGN-10987 IgG1λ 0 Oui Oui humanisée Banque de Celltrion regdanvimab CT-P59 IgG1λ 0 Oui Non Non phage Cellule B S309 ➚ de la demi- immortalisée GSKd sotrovimab VIR-7831 IgG1κ vie et de la d’un patient Oui Oui Non GSK4182136 biodistributioni infecté en 2003 (Sars-CoV) ➘ des fonctions ➚ COV2-2196 effectrices et tixagévimab IgG1κ de la demi- Cellule unique Oui Oui Non AZD8895 vie et de la biodistributionj AstraZenecae ➘ des fonctions ➚ COV2-2130 effectrices et cilgavimab IgG1κ de la demi- Cellule unique Oui Oui Non AZD1061 vie et de la biodistributionj Tableau - Anticorps neutralisants dirigés contre le receptor-binding domain (RBP) de la protéine S du Sars-CoV-2 a : avec AbCellera ; b : avec Junshi Biosciences et IMCAS (Institute of Microbiology Chinese Academy of Sciences) ; c : avec Regeneron ; d : avec Vir Biotechnology ; e : avec Vanderbilt University Medical Center ; f : peuvent être associés sous forme de cocktails ; g : en cocktail sous l’appellation REGN-COV-2 ; h : substitutions L234A et L235A dans le Fc ; i : substitutions M428L et N434S dans le Fc ; j : substitutions L234F, L235E, M252Y, S254T, T256E et P331S dans le Fc ; k : accordée le 22/02/2021 ; l : accordée le 17/03/2021, en association avec le bamlanivimab ; m : accordée le 17/03/2021.

exercer # 172 - Avril 2021 167 Soins I Covid

Isolement d’anticorps monoclonaux neutralisant le Sars-CoV-2 L’effort de recherche s’est donc d’emblée focalisé sur l’obtention d’AcM humains IgG1 anti-S à acti- vité neutralisante : humains, pour tendre vers la meilleure tolérance, et IgG1, la sous-classe la mieux connue (figure 2), parce qu’elle a une demi- vie longue (3 semaines) et que sa portion Fc est facilement manipulable par mutations si l’on veut moduler ses propriétés pharmacologiques. Ce for- mat très standard est déjà celui du palivizumab, IgG1 anti-protéine F du virus respiratoire syncytial, utilisé en prévention des bronchiolites chez les nourrissons fragiles depuis 199919 et de l’ansuvimab approuvé depuis quelques mois aux États-Unis pour traiter les infections au virus Ebola Figure 1 - Reconnaissance de la protéine S du Sars-CoV-2 par un cocktail d’anticorps monoclonaux. La protéine S souche Zaïre20. du virus est un trimère (représentée en rouge à droite sur le virus et en gris à plus fort grossissement). Pour obtenir ces anticorps, quatre Les anticorps neutralisants se fixent sur lereceptor-binding domain (RBP) de cette protéine, empêchant sa liaison chemins ont été empruntés (figure 3) : à ACE2 et l’entrée du virus dans les cellules. Les anticorps ici représentés sont l’imdévimab (en bleu) et le casirivimab (en orange) du cocktail de Roche ; ils reconnaissent bien des épitopes distincts. La figure a été générée l’un part de souris immunisées contre avec le logiciel PyMOL à partir des données de la Protein Data Bank (7ddn et 6xdg) correspondant aux FAB de l’antigène S dont les gènes codant les l’imdévimab et du casirivimab fixés à la protéine S trimérique. Pour favoriser la compréhension et visualiser les IgG domaines variables d’immunoglo- entières, le Fab de l’imdévimab ou celui du casirivimab ont été substitués aux FAB de l’anticorps B12 (pdb 1hzh) bulines ont été remplacés par des qui est la seule IgG1 humaine naturelle dont la structure a été résolue par cristallographie rayons X. gènes humains (souris transgéniques © MAbImprove humanisées). Les trois autres partant de patients convalescents ayant déve- DÉVELOPPEMENT permet la liaison à l’ACE2. Tous les loppé une réponse IgG neutralisante. DES ANTICORPS anticorps anti-S qui bloquent l’entrée Dans deux cas, des méthodes MONOCLONAUX du virus dans les cellules (anticorps anciennes ont été mises en œuvre. ANTI-SARS-COV-2 neutralisants) sont dirigés contre le Elles ont pour but d’immortaliser les RBD (figure 1), que ces anticorps pro- lymphocytes B pour qu’ils puissent Quel antigène cibler sur viennent de la réponse immunitaire se diviser indéfiniment in vitro tout le Sars-CoV-2 ? d’un patient convalescent ou vacciné en produisant des AcM : la technique Ce virus doit son nom à la proté- ou qu’ils soient sélectionnés comme historique des hybridomes pour les ine Spike (S), présente à la surface du anticorps thérapeutiques. De par souris humanisées ou l’immortalisa- virus, et qui lui donne l’aspect d’une son rôle dans la réplication du virus, tion par le virus EBV des cellules B de couronne. Cette protéine joue un la protéine S, et plus précisément son convalescents. Les clones cellulaires rôle déterminant dans l’infection en domaine RBD, est naturellement la produisant les AcM neutralisants sont se fixant à une protéine de la surface cible de choix car sa neutralisation doit ensuite identifiés. Les clones produc- des cellules hôtes, l’enzyme de conver- limiter la dissémination du virus dans teurs de l’AcM contre l’antigène d’in- sion de l’angiotensine 2 (angiotensin l’organisme17,18. La région RBD est d’ail- térêt seront cultivés à grande échelle converting enzyme 2 : ACE2), ce qui leurs affectée par les variations qui après des étapes préalables de biolo- permet l’entrée du virus et sa répli- caractérisent les différents mutants gie moléculaire sur l’ADN. cation16. Chaque type de coronavirus (britannique : B.1.1.7 ; sud-africain Dans les deux autres approches, a sa propre protéine S, même si elles B.1.351 ; et brésilien : P.1), entraînant les techniques de clonage moléculaire présentent des similitudes structu- le risque que les anticorps post-infec- ont été mises en œuvre d’emblée. rales (forme de champignon) et anti- tieux, post-vaccinaux ou thérapeu- Une première stratégie consiste à iso- géniques. Au sommet de la protéine S, tiques ne soient plus en mesure de ler des cellules B et sélectionner celles le RBD (receptor-binding domain) neutraliser le virus. spécifiques de l’antigène S. La seconde

exercer 168 # 172 - Avril 2021 méthode (technique du phage display) a permis de créer, à partir des cellules B d’un patient immunisé, une librairie de phages arborant à leur surface des anticorps de surface, puis de tester leur affi- nité pour la protéine S du coronavirus. Dans ces deux cas, il a fallu produire des dizaines d’anticorps recombinants anti-S et rechercher ceux qui avaient la meilleure activité neutralisante. Le tableau dresse la liste des anticorps les plus avancés dans leur développement clinique, disposant tous déjà d’une dénomination com- mune internationale (DCI), terminée comme il se doit par -vimab (antivirus monoclonal antibody). Des mutations ont été introduites dans la portion Fc. Certaines visent à allonger la demi- Figure 2 - Structure et fonctions d’une IgG1. Une IgG1 possède 2 chaînes lourdes et deux chaînes légères vie plasmatique et la durée de pro- (qui peuvent être κ ou λ) qui forment en 3 portions (2 portions FAB et 1 portion Fc) reliées par la région charnière tection, et à améliorer la distribu- qui apporte de la flexibilité à chaque bras. Les bras FAB peuvent reconnaître et neutraliser des antigènesvia leur paratope qui se fixe à l’épitope de l’antigène. Ce paratope est composé de 3 boucles CDR complementarity-( tion tissulaire, notamment dans les determining regions), hypervariables et expliquant la diversité du répertoire. La portion Fc de l’IgG1 permet d’une muqueuses respiratoires. D’autres part de conférer une longue demi-vie et une excellente biodistribution, et d’autre part la liaison et l’activation visent à réduire les fonctions effec- d’effecteurs de l’immunité tels que le système du complément, les cellules NK, les polynucléaires neutrophiles trices des anticorps, c’est-à-dire à et les macrophages. Des mutations peuvent être délibérément introduites dans certaines positions de la chaîne empêcher l’activation du complément lourde, au niveau des domaines CH2 et CH3, pour modifier les propriétés pharmacologiques. © MAbImprove (virolyse), la phagocytose et l’élimi- nation des virus opsonisés par les cellules phagocytaires. L’action des anticorps est ainsi réduite au blocage de l’entrée des virus dans les cellules. Il peut paraître paradoxal de se priver de mécanismes de défense antivirale : ce choix s’explique par les craintes qu’on pouvait avoir au début de la pandémie que les anticorps facilitent l’entrée des virus dans les cellules (notion d’Ac facilitants) et/ou qu’ils contribuent à renforcer la réponse inflammatoire délétère21,22. La question du choix entre l’utilisation d’AcM seuls ou en combinai- son (cocktails de monoclonaux) reste ouverte22. Naturellement, la réponse immunitaire physiologique est poly- clonale, avec des anticorps dirigés contre de nombreux épitopes. Asso- Figure 3 - Les 4 chemins empruntés pour obtenir des anticorps monoclonaux IgG1 neutralisant le Sars-CoV-2. cier des AcM en cocktails revient donc Les anticorps du cocktail REGN-COV-2 de Roche ont été générés via l’immunisation de souris humanisées à se rapprocher d’une réponse natu- (dont les gènes codant les domaines variables d’immunoglobulines ont été remplacés par des gènes humains) relle, mais on sait néanmoins qu’un et la technique classique des hybridomes (chemin 1, identifié sur le schéma par les flèches grises) tandis seul anticorps ciblant un épitope cri- que l’anticorps de GSK (sotrovimab) a été produit par immortalisation, par infection EBV, de lymphocytes de tique et fortement neutralisant peut convalescents (chemin 2, flèches bleue puis grises). La principale méthode utilisée dans le cas des anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 est la méthode sur cellule unique (chemin numéro 3, flèches rouges) que l’on suffire (palivizumab, ansuvimab). La retrouve pour les anticorps de Lilly (bamlanivimab et étésévimab) et d’AstraZeneca (tixagévimab et cilgavimab). polyclonalité de la réponse naturelle L’anticorps de Celltrion a été isolé via une banque de phages (chemin 4, flèches roses puis rouges). offre par ailleurs l’avantage d’élargir © MAbImprove

exercer # 172 - Avril 2021 169 Soins I Covid

la possibilité de reconnaissance de nivimab 2 800 mg + étésévimab la charge virale (critère de jugement plusieurs souches d’un agent patho- 2 800 mg ont été évaluées. Le critère principal) mais aussi les hospitalisa- gène. Néanmoins, on sait qu’il existe de jugement principal était la variations (critère secondaire pré-spécifié) des anticorps ciblant des épitopes tion de la charge virale au 11e jour par liées au Covid-19 chez les patients critiques et très conservés d’une rapport à la valeur préthérapeutique. présentant un risque élevé de pro- souche à l’autre, ou même d’un virus Les autres paramètres d’évaluation gression de la maladie (3 % vs 6 % à l’autre. On cherche par exemple à comprennent notamment le pour- pour le placebo)25. Là encore, il s’agit exploiter ces anticorps à large spectre centage de patients qui ont dû être de résultats préliminaires, fondés sur (broadly neutralizing) dans l’infection hospitalisés en raison de la Covid-19 des analyses intermédiaires d’un essai à VIH. Pour la Covid-19, le sotrovi- et le nombre de patients décédés de de phase I-II qui n’était pas conçu pour mab a été isolé d’un patient infecté la maladie, entre le début de l’étude démontrer une efficacité clinique. Des en 2003 par le Sars-CoV (Sars-CoV-1) et le 29e jour. essais de phase III, avec des critères mais il s’avère aussi reconnaître le L’ATUc accordée au bamlanivimab d’évaluation cliniques, sont mainte- Sars-CoV-2 (épitope conservé). Il n’est en monothérapie a fait naître une nant nécessaires pour démontrer donc pas étonnant qu’il neutralise les polémique. Une partie de la com- l’efficacité thérapeutique de cette différents mutants du Sars-CoV-2, et munauté scientifique s’était étonnée bithérapie. il n’est pas illogique de l’envisager en qu’une ATUc ait pu être délivrée mal- monothérapie. Il faudra les résultats gré l’absence de preuve clinique de Perspectives des essais cliniques pour en décider. son efficacité sur la charge virale du Le réel enjeu dans l’élaboration Les procédures d’autorisation d’ur- Sars-CoV-2 lorsqu’il est administré à de ces thérapies réside dans la neu- gence (ATU en France) permettent une dose de 700 mg23. tralisation des nouveaux variants du de mettre à disposition des patients Sars-CoV-2. En effet, l’efficacité de des médicaments innovants encore L’association ces traitements sur les variants dits incomplètement évalués ; elles bamlanivimab-étésévimab « sud-africain » et « brésilien » n’est peuvent – ou non – déboucher sur des Dans l’étude BLAZE-1, l’association pas démontrée. Les premières études autorisations de mise sur le marché bamlanivimab + étésévimab a montré in vitro montrent une perte d’activité (AMM). sa supériorité au placebo sur le cri- du cocktail bamlanivimab et étésévi- tère de jugement principal (réduction mab sur ces variants alors que l’as- de la charge virale à J11 par rapport sociation casirivimab et imdévimab ÉVALUATION DES au placebo) et le critère secondaire garderait son efficacité, grâce à l’imdé- ANTICORPS pré-spécifié d’hospitalisation (0,9 % vimab26,27 (tableau). Pour contrecarrer MONOCLONAUX versus 5,8 % pour le placebo)24. Ces l’émergence de nouvelles mutations DANS LA COVID-19 résultats préliminaires suggèrent un du coronavirus et surtout étendre le bénéfice clinique potentiel, et justifient spectre d’activité des traitements, le Le bamlanivimab une poursuite de l’évaluation de cette développement de cocktails d’anti- Un premier AcM anti-Covid-19, le bithérapie. C’est d’ailleurs en ce sens corps ciblant des épitopes différents bamlanivimab de la firme Eli Lilly, peut que l’ANSM vient d’octroyer une ATUc du RBD de la protéine S apparaît désormais être administré dans des à cette bithérapie, en perfusion unique comme une solution judicieuse, mais conditions très encadrées en France à la dose recommandée de 700 mg de on peut aussi envisager l’utilisation en sous la forme d’une ATU de cohorte. La bamlanivimab et de 1 400 mg d’été- monothérapie d’un anticorps comme dose recommandée de bamlanivimab sévimab administrée par voie intra- le sotrovimab, ciblant un épitope très est une perfusion unique de 700 mg veineuse. Cette nouvelle ATUc rend conservé, peu susceptible de modifi- par voie intraveineuse administrée sur caduque dans les faits l’ATUc attribuée cations (tableau). une durée de 15 à 60 minutes. L’uti- au bamlanivimab seul. Il faut maintenant conduire des lisation de cet anticorps se fonde sur essais de phase III sur des critères cli- l’étude BLAZE-1, essai randomisé ver- L’association niques pour préciser le bénéfice réel sus placebo, qui a évalué son efficacité casirivimab-imdévimab des AcM et les combinaisons les plus et son innocuité en monothérapie ou L’association casirivimab-imdévi- efficaces pour le traitement curatif en association avec l’étésévimab dans mab vient également d’obtenir une des formes non graves de la Covid-19. le traitement de patients dépistés ATUc, fondée sur les résultats d’un La question ayant été posée de savoir positifs au Sars-CoV-2 et présentant essai comparatif randomisé versus si ces traitements pourraient favori- des manifestations légères ou modé- placebo pour le traitement de patients ser l’émergence de variants résis- rées de la Covid-19. Trois doses du ambulatoires ayant une forme légère tants, des réponses doivent être aussi bamlanivimab (700 mg, 2 800 mg et à modérée de la Covid-19. L’associa- maintenant apportées par un suivi de 7 000 mg) et une association bamla- tion d’anticorps a permis de réduire cohorte.

exercer 170 # 172 - Avril 2021 ÉLIGIBILITÉ ET PRISE mettre au médecin hospitalier pres- L’urgence de la situation sanitaire EN CHARGE DES PATIENTS cripteur du traitement. L’ensemble oblige à reconsidérer la place de la ET RÔLE DES MG des données sera ainsi collecté dans médecine générale dans l’utilisation le cadre de l’ATUc. des anticorps monoclonaux thérapeu- La mobilisation des MG est indis- tiques. Autrefois réservés à des pro- pensable pour assurer l’administration fessionnels avertis, les AcM sont, dans des traitements très précocement, au DISCUSSION la Covid-19, destinés à une utilisation plus tard dans les cinq premiers jours plus large qui suppose leur maîtrise suivant l’infection. Pour ce faire, ils Les AcM actuellement disponibles par les MG. Comme pour n’importe doivent, dans un premier temps, iden- pour traiter les patients infectés n’ont quelle autre classe thérapeutique, les tifier les patients éligibles, ayant un que partiellement apporté la preuve MG devront maîtriser les indications, déficit de l’immunité secondaire à une de leur efficacité, mais ils offrent de mode d’administration, surveillance maladie ou à des traitements : chimio- belles promesses pour le futur. L’uti- et suivi de ces traitements. À ce titre, thérapie en cours, transplantation d’or- lisation de ces thérapies innovantes accorder des ATU en soins primaires ganes, allogreffe de cellules souches via des ATUc vient bousculer notre serait sans doute non seulement une hématopoïétiques, maladie rénale modèle de médecine fondée sur les première mais aussi une opportunité avec débit de filtration glomérulaire preuves. La réalité des preuves scienti- pour que les MG se saisissent de ces (DFG) < 30 mL/min ou dialyse, lupus fiques, conditionnée par les méthodes innovations thérapeutiques, dont l’in- systémique ou vascularite avec traite- qui permettent de les obtenir, ne térêt ne se limite pas aux pandémies. ment immunodépresseur, traitement délivre ici que des vérités probables, L’organisation actuelle, centrée sur par corticoïde > 15 mg/semaine, trai- car elles sont réduites par la limite les centres hospitalo-universitaires de tement immunodépresseur incluant des instruments de mesure (charge l’administration de ces traitements, est rituximab, fibrose pulmonaire idiopa- virale par écouvillonnage nasopha- un frein manifeste à leur utilisation. En thique, pathologies rares du foie, myo- ryngé) et par un pronostic inconnu effet, beaucoup de patients se trouvent pathies avec capacité vitale forcée < de sévérité de la Covid-19. Dès lors, la isolés géographiquement, à des kilo- 70 %, pathologies rares définies par les plausibilité biologique de la fonction mètres des centres hospitaliers admi- filières de santé maladies rares (FSMR) neutralisante des AcM associée à la nistrant les AcM. Il est regrettable que et sujets de plus de 80 ans. diminution des hospitalisations chez l’administration d’une telle thérapeu- Dans le schéma de prise en charge les patients traités doivent nous pous- tique ne puisse aujourd’hui se faire que actuel, face à un patient éligible avec ser à utiliser cette thérapeutique pour dans de grosses structures, comme les un test diagnostique positif, le MG les malades dont les comorbidités centres hospitaliers universitaires, et doit contacter le Samu-centre 15 ou laissent présager une atteinte sévère que les autorités n’aient pas permis directement la structure hospitalière de la maladie. Les données prélimi- d’emblée une plus grande décentrali- agréée pour le traitement, de façon naires explorant le bénéfice de ces sation. Le succès de ce traitement rési- à orienter le patient dans des délais anticorps sont autant d’hypothèses dant dans la prise en charge rapide des compatibles avec les recommanda- qui justifient les ATUc récemment malades nouvellement infectés par le tions d’utilisation des AcM. Le trai- octroyées par l’ANSM. Sars-CoV-2, l’actuelle complexité d’or- tement sera ensuite administré en L’émergence de nouveaux variants ganisation pour orienter les patients perfusion intraveineuse dans cette de la Covid-19 nous contraindra à réé- vers les structures dédiées peut être un structure. valuer sans cesse les options théra- frein et une perte de chance pour les Le MG assurera ensuite le suivi du peutiques offertes par les AcM. Les patients éligibles. L’administration des patient durant les dix premiers jours alternatives futures se situent dans AcM et la surveillance pourraient être d’isolement strict à domicile. La réali- l’élaboration de cocktails d’AcM ou aisément pratiquées dans un hôpital sation sept jours après le traitement d’anticorps monoclonaux à large général ou au sein d’un établissement d’un prélèvement nasopharyngé pour spectre. En somme, avec les anticorps hospitalier pour personnes âgées test RT-PCR conditionnera le prolon- qui complètent les vaccins, le dévelop- dépendantes (EHPAD) ou d’une maison gement de l’isolement et la réalisation pement de l’immunothérapie suscite de santé pluriprofessionnelle (MSP). d’un séquençage si la charge virale n’a beaucoup d’espoir dans l’éradication Une étroite collaboration avec les pas diminué, pour tracer d’éventuels du Sars-CoV-2. Le potentiel applicatif structures hospitalières universitaires variants. Un résultat négatif lèvera des anticorps thérapeutiques ouvre en permettrait la collecte des informations l’isolement. Une consultation ou télé- tout cas des perspectives qui auront avec des moyens déjà en place, comme consultation devra être programmée un impact majeur dans les traitements la visioconférence et les serveurs de environ 1 mois après le traitement, ce anti-infectieux, alors même que les partage de données. Il ne manque plus qui permettra de recueillir les données antibiotiques et les thérapies antivi- que la volonté politique pour avancer de suivi à J + 7 et J + 30 et de les trans- rales commencent à s’essouffler. dans cette direction.

exercer # 172 - Avril 2021 171 Soins I Covid

Résumé Summary Depuis l’émergence du Sars-CoV-2, le monde scientifique s’est mobilisé Since the emergence of Sars-CoV-2, the scientific community has swung dans un effort sans précédent pour développer de nouveaux traitements into action in an unprecedented effort to develop specific new treat- spécifiques de la Covid-19. Après le développement des vaccins pro- ments. After the development of prophylactic vaccines, recombinant phylactiques, des anticorps monoclonaux recombinants ont été mis au monoclonal antibodies have been developed in an extremely short point dans des délais extrêmement courts pour le traitement curatif des time for the curative treatment of early forms of the disease. Bamlani- formes précoces de la maladie. Le bamlanivimab, suivi des cocktails vimab, followed by the cocktails bamlanivimab-etevimab and casirivi- bamlanivimab-étésévimab et casirivimab-imdévimab viennent de se mab-imdevimab, have just been granted a Temporary Authorisation for voir octroyer par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des Use (TAU) by the French National Agency for the Safety of Medicines produits de santé (ANSM) une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) and Health Products (ANSM) for the treatment of mild to moderate de cohorte pour le traitement des formes symptomatiques légères à symptomatic forms of Covid-19 in patients at high risk of progression modérées de Covid-19 chez les patients à risque élevé d’évolution vers to a severe form. Their ability to neutralise Sars-CoV-2 by binding to the une forme grave. Leur fonction de neutraliser le Sars-CoV-2 en se liant à Spike protein has been shown to reduce the viral load and the risk of la protéine Spike a permis de réduire la charge virale et le risque d’hospi- hospitalisation in preliminary trials. GPs will need to take advantage of talisation dans des essais préliminaires. Les médecins généralistes (MG) this opportunity by organising screening and management of eligible devront se saisir de cette opportunité en organisant le dépistage et la patients for these treatments. This requires a better knowledge of these prise en charge des patients éligibles à ces traitements. Ceci nécessite innovative therapies and the development of a collaborative effort with une meilleure connaissance de ces thérapies innovantes et le dévelop- other medical specialties. pement d’un effort collaboratif avec les autres spécialités médicales. ➜ Keywords: antibodies, monoclonal; Sras-CoV-2; general practice. ➜ Mots-clés : anticorps monoclonaux ; virus du Sars-CoV-2 ; médecine générale.

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exercer 172 # 172 - Avril 2021