nouveautés en médecine 2009 Hémostase Le point sur les nouveaux antithrombotiques

Les antithrombotiques (anticoagulants et antiplaquettaires) sont prescrits dans de très nombreuses indications. Les anciens anti­ coagulants ont certains désavantages. De nouveaux anticoagu­ lants sont apparus récemment. Le fondaparinux est actuel­le­ ment prescrit à la fois pour la prophylaxie et pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse. Deux nouveaux anticoagulants se distinguent particulièrement : le rivaroxaban et le dabigatran. Concernant les inhibiteurs de la fonction pla­ quettaire, plusieurs molécules (prasugrel, ticagrelor et cangre­ lor, SCH530348 et terutroban) sont apparues récemment. Elles Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 109-12 visent le récepteur P2Y12 ou d’autres cibles originales. Les études mettent en exergue le risque hémorragique lié à cer­ F. Boehlen taines de ces molécules de même que de nouveaux effets se­ condaires potentiels. L’avenir verra probablement l’apparition Y. Tirefort- d’anticoagulants et d’inhibiteurs de la fonction plaquettaire à Dimitrova administration personnalisée. P. de Moerloose

P. Fontana introduction Le mot antithrombotique est un terme général qui recouvre à la fois les agents bloquant la coagulation (anticoagulant) et la fonction plaquettaire. Il n’est pas très facile, même pour les Update on new antithrombotic treatments spécialistes du sujet, de suivre toutes les études sur les nouveaux antithrombo­ Antithrombotic treatments are frequently pres­ tiques. Cet article essaie de faire une mise au point (en tenant compte en parti­ cribed in different clinical situations. Classical culier de la situation en Suisse) sur ce que nous savons de quelques nouveaux anticoagulants have some disadvantages. New agents antithrombotiques qui semblent les plus prometteurs en ce début d’an­ anticoagulants have emerged recently. Fonda­ parinux is now prescribed for both prophylaxis née 2010. Il est évident que nous avons dû faire une sélection car d’autres mo­ and treatment of venous thromboembolism. lécules pourraient également révolutionner la prévention et le traitement des Two drugs are particularly interesting : riva­ maladies thrombotiques artérielles et veineuses. roxaban and dabigatran. Concerning the new antiplatelet agents, many molecules such as prasugrel, ticagrelor, cangrelor, SCH530348 or anticoagulants terutroban have appeared recently. They are directed either to the P2Y12 receptor or to Les anticoagulants sont fréquemment prescrits tant en milieu hospitalier qu’en other original targets. Studies have shown an ambulatoire dans différentes indications dont les principales sont la prévention et increased bleeding risk for some of them as la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV), la fibrillation well as unexpected side effects. In the next auriculaire (FA) et les valves cardiaques mécaniques (VCM). Les principaux anti­ future, these new molecules could allow a coagulants ont été pendant de nombreuses années les antivitamines K (AVK) et more individualised prescription of anti­throm­ les héparines (non fractionnées ou HNF puis de bas poids moléculaires ou HBPM). botic agents. Cet article fait le point sur la place de quelques nouvelles molécules (fondaparinux, rivaroxaban, dabigatran) en fonction des différentes indications au traitement. Con­ trairement aux anticoagulants «classiques» (AVK, HNF, HBPM), les nouveaux anti­ coagulants ont tous une activité spécifique contre un facteur de coagulation : acti­ vité anti-Xa indirecte (via l’antithombine) pour le fondaparinux, activité anti-Xa directe pour le rivaroxaban, activité anti-IIa directe pour le dabigatran.1 Dans cette revue, ne seront pas mentionnés les anticoagulants dont la mise sur le marché en Suisse n’est probablement pas prévue avant quelques années (apixaban, etc.). Les études dans le syndrome coronarien aigu ne seront pas da­ vantage discutées.

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34606_109_112.indd 1 14.01.10 07:17 Prophylaxie de la maladie thromboembolique recommandée est de 7,5 mg/j par voie sous-cutanée (5 mg/j veineuse si le poids est l 50 kg et 10 mg/j si le poids est L 100 kg). • Le fondaparinux (Arixtra) est un pentasaccharide synthéti­ • En ce qui concerne le rivaroxaban, des études de phase III que (qui représente la plus petite partie active de l’hépa­ sont en cours dans le traitement de la MTEV pendant toute rine). Sa supériorité par rapport à l’énoxaparine a été dé­ la durée du traitement (entre trois et douze mois), et pas montrée dans plusieurs études multicentriques mais au prix seulement dans sa phase initiale (étude EINSTEIN). Cette d’une augmentation des hémorragies.2 Il est aussi accepté substance est comparée aux AVK. En fonction des résultats, pour la prophylaxie de la MTEV dans la chirurgie viscérale le rivaroxaban pourrait remplacer les AVK dans cette indi­ (étude PEGASUS),3 ou chez les patients médicaux (étude cation (mais pas avant plusieurs mois car les études ne sont ARTEMIS).4 Son principal avantage est son origine synthé­ pas encore publiées). Toutefois, ce médicament sera contre- tique et le fait que, contrairement aux HNF et HBPM, il n’est indiqué en cas d’insuffisance rénale et il faudra être attentif pas nécessaire de contrôler les plaquettes car il n’induit en à quelques interactions médicamenteuses. Un des avan­ principe pas de thrombopénie immuno-allergique. La po­ tages de cette substance est qu’il ne sera plus nécessaire sologie est de 2,5 mg/j par voie sous-cutanée. Il est contre- d’effectuer un suivi biologique (pas de contrôle d’INR ou indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (certaines re­ équivalent). Un inconvénient est que, contrairement aux commandations préconisent une diminution des doses à AVK, il n’y a pas d’antidote mais la demi-vie de cet anti­ 1,5 mg/j en cas de clairance à la créatinine entre 20 et 30 thrombotique est courte. Le rivaroxaban est aussi en phase ml/min). III d’une étude sur la prophylaxie secondaire de la MTEV • Le rivaroxaban (Xarelto) a reçu récemment l’accord de (prolongation du traitement après un épisode thromboti­ Swissmedic mais son indication est limitée à la prophylaxie que, étude EINSTEIN-EXTENSION dont les résultats pu­ de la MTEV après chirurgie orthopédique majeure de la bliés sous forme d’abstract montrent un rapport bénéfice/ hanche ou du genou (études RECORD 1, 2, 3 et 4).5-8 Dans risque très intéressant). ces études de non-infériorité, le rivaroxaban s’est montré : • Comme pour le rivaroxaban, des études de phase III sont – supérieur à l’énoxaparine à la posologie européenne en cours avec le dabigatran dans le traitement de la MTEV. de 40 mg/j ; Il ne devrait pas être nécessaire d’effectuer un suivi biologi­ – équivalent ou supérieur (selon les critères d’efficacité que chez ces patients et cette substance sera aussi contre- analysés) à l’énoxaparine à la posologie américaine de indiquée en cas d’insuffisance rénale. 2 x 30 mg/j. Il n’y avait pas de différence importante concernant les Fibrillation auriculaire complications hémorragiques. La posologie recom­mandée Le fondaparinux et le rivaroxaban ne sont pas actuellement est de 10 mg/j PO. admis dans le traitement de la FA mais des études de • Le dabigatran (Pradaxa) administrable aussi PO est en phase III sont en cours. En ce qui concerne le dabigatran, cours d’enregistrement en Suisse mais, comme pour le riva­ une étude de phase III a été récemment publiée (étude roxaban, son indication est limitée pour l’instant à la pro­ RELY).14 Cette étude montre que le dabigatran est efficace phylaxie de la MTEV après chirurgie orthopédique lourde dans la prévention des événements thromboemboliques (études RE-NOVATE, RE-MODEL et RE-MOBILIZE).9-11 Le dans la FA (équivalent, voire légèrement supérieur à la dabigatran s’est montré non inférieur à l’énoxaparine à la warfarine en fonction de la dose) sans augmentation du posologie européenne de 40 mg/j mais la non-infériorité n’a risque hémor­ragique (voire avec une petite diminution du pas pu être démontrée par rapport à l’énoxaparine à la po­ risque hémorragique en fonction de la dose). sologie américaine de 2 x 30 mg/j. Il n’y avait pas de diffé­ rence concernant les complications hémorragiques. Deux Valves cardiaques mécaniques posologies ont été étudiées dans ces études (150 mg et A notre connaissance aucune étude n’est en cours avec 220 mg/j). La posologie qui sera préconisée par Swissmedic les nouveaux anticoagulants, que ce soit le fondaparinux, le n’est pas encore connue. Les deux posologies sont accep­ rivaroxaban ou le dabigatran. tées dans les pays de l’Union européenne où ce médica­ ment est déjà disponible. nouveaux inhibiteurs de la fonction Traitement de la maladie thromboembolique plaquettaire veineuse L’activation des plaquettes joue un rôle primordial dans • Le fondaparinux est accepté dans l’initiation du traitement l’athérothrombose. L’efficacité des inhibiteurs de la fonction de la MTEV que ce soit la thrombose veineuse profonde plaquettaire actuellement sur le marché – principalement et/ou l’embolie pulmonaire (études MATISSE).12,13 Il est l’aspirine et le clopidogrel – est relativement limitée avec depuis plusieurs mois le premier choix aux Hôpitaux uni­ une diminution de 18% des événements cardiovasculaires versitaires de Genève (HUG) dans ces indications. En cas selon une récente méta-analyse sur données individuel­ d’insuffisance rénale (clairance à la créatinine l 30 ml/min), les.15 De plus, le clopidogrel fait l’objet d’une attention le premier choix reste soit une HBPM (avec adaptation des particulière quant au phénomène de résistance biologique doses et suivi de l’activité anti-Xa) ou une HNF (en perfusion qui serait cliniquement relevant.16 Dans ce contexte, plu­ intraveineuse continue ou en injection sous-cutanée). Le sieurs nouvelles molécules sont ou seront bientôt sur le relais se fait ensuite avec les AVK (le fondaparinux n’a pas marché afin d’améliorer le devenir des patients cardiovas­ été étudié dans le traitement au long cours). La posologie culaires.17 Nous allons nous focaliser sur cinq nouvelles mo­

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34606_109_112.indd 2 14.01.10 07:17 lécules qui ont des cibles distinctes (figure 1) : le prasugrel 0,84 ; IC 95% : 0,77-0,92), avec un effet significatif sur la mor­ (sur le marché suisse depuis octobre 2009), le ticagrelor, le talité (4% chez les patients sous ticagrelor et 5,1% chez les cangrelor, le SCH530348 et le terutroban. patients sous clopidogrel, p = 0,001). Cette dernière don­ née est pro­bablement fortuite étant donné que la taille de Prasugrel l’étude ne permettait pas de répondre spécifiquement à Le prasugrel (Efient) est la thiénopyridine dite de troi­ cette question. Contrairement au prasugrel dans l’étude sième génération et, comparé au clopidogrel, est plus TRITON-TIMI 38, les patients alloués au traitement de ti­ efficace biologiquement avec moins de variabilité inter­ cagrelor n’ont pas eu plus d’événements hémorragiques individuelle. Ceci est principalement en relation avec une majeurs par rapport à ceux sous clopidogrel. En revanche, biotransformation hépatique du pro-médicament plus ef­ l’arrêt du traitement en relation avec des effets secondai­ ficace que les autres thiénopyridines. L’étude de phase III res était plus fréquent chez les patients sous ticagrelor en TRITON-TIMI 38 a évalué l’efficacité et la sécurité du pra­ raison de la survenue de dyspnée (13,8% vs 7,8%) et de la sugrel par rapport au clopidogrel chez plus de 13 000 pa­ légère augmentation de la créatinine ou de l’acide urique. tients avec un syndrome coronarien aigu et une angioplas­ tie prévue.18 Bien qu’il n’y ait pas eu de différence du point Cangrelor de vue de la mortalité, l’administration de prasugrel a été Le cangrelor agit également sur le récepteur P2Y12 et, associée à une diminution relative de la survenue d’évé­ comme les deux molécules précédentes, il a une action nements cardiovasculaires ischémiques de 19% (RC : 0,81 ; plus rapide (quelques secondes) et plus prononcée sur IC 95% : 0,73-0,90). Cependant, le prix à payer est une aug­ l’inhibition des plaquettes. L’originalité de cette molécule mentation du risque hémorragique, y compris le risque est son administration intraveineuse. Son effet est rapide­ d’hémorragie fatal. Cette étude a été critiquée sous plu­ ment réversible après l’arrêt de la perfusion avec un retour sieurs aspects19 et les autorités sanitaires européenne et de la fonction plaquettaire en moins d’une heure. Les étu­ suisse ont autorisé la mise sur le marché de ce médica­ des de phase III (études CHAMPION) ont comparé le can­ ment avec cependant une mise en garde pour les patients grelor avec le clopidogrel chez des patients dans le cadre âgés de plus de 75 ans et/ou pesant moins de 60 kg. d’une intervention coronarienne percutanée. Ces études ont cependant été interrompues prématurément en raison Ticagrelor d’un manque d’efficacité du cangrelor lors d’une analyse Le ticagrelor (Brilanta) est une molécule qui, comme les intermédiaire. La molécule est cependant à l’étude dans le thiénopyridines, agit sur un des récepteurs plaquettaires cadre d’un relais chez les patients sous clopidogrel devant à l’adénosine-diphosphate (ADP) (P2Y12). Il n’a pas be­ arrêter le traitement pour une intervention chirurgicale soin de transformation hépatique pour être actif et il est planifiée. un inhibiteur réversible du récepteur à l’ADP qui s’admi­ nistre PO deux fois par jour. De manière similaire au pra­ SCH530348 sugrel, le délai d’action est plus court et l’intensité de l’in­ La thrombine générée lors de la formation d’un thrombus hibition des plaquettes est plus importante par rapport au joue un rôle important dans l’activation plaquettaire, et clopidogrel. La récente étude PLATO a randomisé plus de l’inhibition de son récepteur plaquettaire (PAR-1) est une 18 000 patients avec un syndrome coronarien aigu à un trai­ approche originale. Le SCH530348 est un antagoniste spé­ tement classique de clopidogrel ou de ticagrelor.20 Après cifique du récepteur PAR-1 des plaquettes, il est évalué douze mois de suivi, le risque relatif de présenter un évé­ dans les études de phase III actuellement en cours en sup­ nement vasculaire ­ischémique était diminué de 16% (RC : plément du traitement classique (aspirine et/ou clopido­ grel). Le SCH530348 inhibe ainsi une voie supplémentaire de l’activation plaquettaire par rapport aux autres inhibi­ teurs de la fonction plaquettaire classiques. Les études de phase III actuellement en cours concernent des patients cardiovasculaires stables (TRA2P-TIMI 50) et des patients inclus dans la phase aiguë d’un syndrome coronarien (étu­ de TRA-CER), dont les premiers résultats seront communi­ qués en novembre 2010. Terutroban La génération de thromboxane (Tx)A2 fait partie d’une des voies d’amplification classiques de l’activation plaquet­ taire, il est classiquement inhibé par l’aspirine. Le terutroban agit en aval de l’aspirine et inhibe non pas la production mais le récepteur au TxA2 (TP), de manière réversible. Les Figure 1. Mécanismes d’action des nouveaux inhibi- teurs de la fonction plaquettaire effets biologiques du terutroban ne se limitent pas à la fonction plaquettaire ; des effets inhibant la vasoconstriction A : acide arachidonique, précurseur du thromboxane A2 (TxA2) ; ADP : des vaisseaux ainsi qu’un effet bénéfique sur les plaques adénosine diphosphate ; PAR-1 : récepteur à la thrombine ; TP : récepteur 21 au TxA2. d’athérosclérose ont également été décrits. Une étude de phase III (PERFORM), actuellement en cours, évalue l’effi­

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34606_109_112.indd 3 14.01.10 07:17 cacité et la sécurité de cette molécule après un accident (SCH530348 et terutroban). Les études de phase III mettent vasculaire cérébral.22 en exergue le risque hémorragique lié à certaines molécules de même que de nouveaux effets secondaires potentiels (dyspnée par exemple pour le ticagrelor). conclusion L’avenir verra probablement une administration person­ Pendant de nombreuses années, les seuls anticoagulants nalisée des antithrombotiques, certainement en fonction à disposition étaient les AVK et les héparines (HNF et de la pathologie sous-jacente et du risque hémorragique HBPM), médicaments efficaces mais qui ont certains incon­ et peut-être également de la réponse biologi­que de chaque vénients. L’arrivée de nouveaux anticoagulants va changer patient. de façon importante les pratiques notamment dans la MTEV (prévention et traitement) et la fibrillation auriculaire. Il est toutefois important d’attendre les résultats des études Adresse de surveillance après mises sur le marché. D’autres anti­ Drs Françoise Boehlen, Yordanka Tirefort-Dimitrova et Pierre Fontana coagulants sont en cours de développement dont certains Pr Philippe de Moerloose non métabolisés par le rein, ce qui permettrait leur utilisa­ Unité d’hémostase tion en cas d’insuffisance rénale. Service d’angiologie et d’hémostase Département de médecine interne Concernant les inhibiteurs de la fonction plaquettaire, HUG, 1211 Genève 14 plusieurs molécules sont également dans le pipeline de [email protected] [email protected] l’industrie. Elles ont pour cible le récepteur P2Y12 et sont [email protected] plus puissantes biologiquement que le clopidogrel (pra­ [email protected] sugrel, ticagrelor et cangrelor) ou ont des cibles originales

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