NDA InterǦDisciplinary Review and Evaluation ƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ dLJƉĞ E ƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ EƵŵďĞƌ;ƐͿ ϮϬϯϰϰϭ ͬ ^ƵƉƉůĞŵĞŶƚͲϬϭϯ ;^ͲϬϭϯͿ WƌŝŽƌŝƚLJ Žƌ ^ƚĂŶĚĂƌĚ WƌŝŽƌŝƚLJ ǁŝƚŚ ϯͲDŽŶƚŚ džƚĞŶƐŝŽŶ ĚƵĞ ƚŽ DĂũŽƌ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ^Ƶďŵŝƚ ĂƚĞ;ƐͿ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϭ͕ ϮϬϭϴ ZĞĐĞŝǀĞĚ ĂƚĞ;ƐͿ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϭ͕ ϮϬϭϴ ;Ğd ^EϬϮϲϱͿ Wh& 'ŽĂů ĂƚĞ :ƵŶĞ ϭϭ͕ ϮϬϭϵ ;ϯͲDŽŶƚŚ džƚĞŶƐŝŽŶ ĚƵĞ ƚŽ DĂũŽƌ ŵĞŶĚŵĞŶƚ͖ ŽƌŝŐŝŶĂůůLJ DĂƌĐŚ ϭϭ͕ ϮϬϭϵͿ ĐƚŝŽŶ 'ŽĂů ĂƚĞ DĂLJ ϭϲ͕ ϮϬϭϵ ĐƚŝŽŶ ĂƚĞ DĂLJ ϭϲ͕ ϮϬϭϵ ŝǀŝƐŝŽŶͬKĨĨŝĐĞ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐLJ ĂŶĚ /ŶďŽƌŶ ƌƌŽƌƐ WƌŽĚƵĐƚƐ ;'/WͿ ͬ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ƌƵŐ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ /// ;K ///Ϳ ZĞǀŝĞǁ ŽŵƉůĞƚŝŽŶ ĂƚĞ DĂLJ ϭϲ͕ ϮϬϭϵ ƐƚĂďůŝƐŚĞĚͬWƌŽƉĞƌ EĂŵĞ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;WƌŽƉŽƐĞĚͿ dƌĂĚĞ EĂŵĞ 'ddy WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐ ůĂƐƐ 'ůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϮ ;'>WͲϮͿ ĂŶĂůŽŐ ŽĚĞ ŶĂŵĞ ^,Wϲϯϯ ƉƉůŝĐĂŶƚ ^ŚŝƌĞͲEW^ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ͕ /ŶĐ͘ ŽƐĂŐĞ &Žƌŵ ZĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚĞĚ ůLJŽƉŚŝůŝnjĞĚ ƉŽǁĚĞƌ ĨŽƌ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ;^Ϳ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ŽƐŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ;^Ϳ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ ZĞŐŝŵĞŶ ƉƉůŝĐĂŶƚ WƌŽƉŽƐĞĚ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ /ŶĚŝĐĂƚŝŽŶ;ƐͿͬWŽƉƵůĂƚŝŽŶ;ƐͿ ĂďŽǀĞ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^^Ϳ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ƉƉůŝĐĂŶƚ WƌŽƉŽƐĞĚ ^EKD d /ŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ϮϲϲϮϵϬϬϭ ŝƐĞĂƐĞ dĞƌŵ ĨŽƌ ĞĂĐŚ WƌŽƉŽƐĞĚ /ŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶ ŽŶ ƉƉƌŽǀĂů ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĐƚŝŽŶ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ /ŶĚŝĐĂƚŝŽŶ;ƐͿͬWŽƉƵůĂƚŝŽŶ;ƐͿ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ ;^^Ϳ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ŽƐŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ^ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ͖ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Žƌ ZĞŐŝŵĞŶ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌͲŽŶůLJ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ

Reference ID: 4434501 Table of Contents dĂďůĞ ŽĨ dĂďůĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲ dĂďůĞ ŽĨ &ŝŐƵƌĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴ ZĞǀŝĞǁĞƌƐ ŽĨ /ŶƚĞƌͲŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵ ĚĚŝƚŝŽŶĂů ZĞǀŝĞǁ ŝƐĐŝƉůŝŶĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰ 'ůŽƐƐĂƌLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϲ ϭ͘ džĞĐƵƚŝǀĞ ^ƵŵŵĂƌLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϴ ϭ͘ϭ͘ WƌŽĚƵĐƚ /ŶƚƌŽĚƵĐƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϴ ϭ͘Ϯ͘ ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ ŽŶ ƚŚĞ ^ƵďƐƚĂŶƚŝĂů ǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĨĨĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϴ ϭ͘ϯ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ <ĞLJ /ƐƐƵĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϵ ͳǤ͵ǤͳǤ ŐĞͲƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ &ŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϵ ͳǤ͵ǤʹǤ ^ĞůĨͲĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϮϬ ϭ͘ϰ͘ ĞŶĞĨŝƚͲZŝƐŬ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϮϮ ϭ͘ϱ͘ WĂƚŝĞŶƚ džƉĞƌŝĞŶĐĞ ĂƚĂ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϰ Ϯ͘ dŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐ ŽŶƚĞdžƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϱ Ϯ͘ϭ͘ ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ŽŶĚŝƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϱ Ϯ͘Ϯ͘ ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƵƌƌĞŶƚ dƌĞĂƚŵĞŶƚ KƉƚŝŽŶƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϲ ϯ͘ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϴ ϯ͘ϭ͘ h͘^͘ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ DĂƌŬĞƚŝŶŐ ,ŝƐƚŽƌLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϴ ϯ͘Ϯ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ WƌĞƐƵďŵŝƐƐŝŽŶͬ^ƵďŵŝƐƐŝŽŶ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĐƚŝǀŝƚLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ Ϯϴ ϰ͘ ^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ /ƐƐƵĞƐ ĨƌŽŵ KƚŚĞƌ ZĞǀŝĞǁ ŝƐĐŝƉůŝŶĞƐ WĞƌƚŝŶĞŶƚ ƚŽ ůŝŶŝĐĂů ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ ŽŶ ĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ^ĂĨĞƚLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϬ ϰ͘ϭ͘ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ^ĐŝĞŶƚŝĨŝĐ /ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϬ ϰ͘Ϯ͘ WƌŽĚƵĐƚ YƵĂůŝƚLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϬ ϰ͘ϯ͘ ĞǀŝĐĞƐ ĂŶĚ ŽŵƉĂŶŝŽŶ ŝĂŐŶŽƐƚŝĐ /ƐƐƵĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϭ ϱ͘ EŽŶĐůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJͬdŽdžŝĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϰ ϱ͘ϭ͘ džĞĐƵƚŝǀĞ ^ƵŵŵĂƌLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϰ ϱ͘Ϯ͘ ZĞĨĞƌĞŶĐĞĚ EƐ͕ >Ɛ͕ D&Ɛ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϰ ϱ͘ϯ͘ WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϰ ϱ͘ϰ͘ DͬW<͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϰ ϱ͘ϱ͘ dŽdžŝĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϱ ͷǤͷǤͳǤ 'ĞŶĞƌĂů dŽdžŝĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϱ ͷǤͷǤʹǤ 'ĞŶĞƚŝĐ dŽdžŝĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϱ ͷǤͷǤ͵Ǥ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϱ ͷǤͷǤͶǤ ZĞƉƌŽĚƵĐƚŝǀĞ ĂŶĚ ĞǀĞůŽƉŵĞŶƚĂů dŽdžŝĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϱ ͷǤͷǤͷǤ KƚŚĞƌ dŽdžŝĐŽůŽŐLJ ^ƚƵĚŝĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϲ ϲ͘ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϴ

Reference ID: 4434501 ϲ͘ϭ͘ džĞĐƵƚŝǀĞ ^ƵŵŵĂƌLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϴ ϲ͘Ϯ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϴ ͸ǤʹǤͳǤ WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ĂŶĚ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϴ ͸ǤʹǤʹǤ 'ĞŶĞƌĂů ŽƐŝŶŐ ĂŶĚ dŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐ /ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϵ ϲ͘ϯ͘ ŽŵƉƌĞŚĞŶƐŝǀĞ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ZĞǀŝĞǁ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϵ ͸Ǥ͵ǤͳǤ 'ĞŶĞƌĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ĂŶĚ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϯϵ ͸Ǥ͵ǤʹǤ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ YƵĞƐƚŝŽŶƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϯ ϳ͘ ^ŽƵƌĐĞƐ ŽĨ ůŝŶŝĐĂů ĂƚĂ͕ ZĞǀŝĞǁ ^ƚƌĂƚĞŐLJ͕ ĂŶĚ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ĨĨŝĐĂĐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϮ ϳ͘ϭ͘ dĂďůĞ ŽĨ ůŝŶŝĐĂů ^ƚƵĚŝĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϮ ϳ͘Ϯ͘ ZĞǀŝĞǁ ^ƚƌĂƚĞŐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϱ ϳ͘ϯ͘ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ZĞůĞǀĂŶƚ /ŶĚŝǀŝĚƵĂů dƌŝĂůƐ hƐĞĚ ƚŽ ^ƵƉƉŽƌƚ ĨĨŝĐĂĐLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϲ ͹Ǥ͵ǤͳǤ ^ƚƵĚLJ dͲϭϯͲϬϬϯ͗  ϭϮͲtĞĞŬ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐ͕ ^ĂĨĞƚLJ͕ ĂŶĚ WŚĂƌŵĂĐŽĚLJŶĂŵŝĐ ^ƚƵĚLJ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƵďũĞĐƚƐ ŐĞĚ ϭ zĞĂƌ dŚƌŽƵŐŚ ϭϳ zĞĂƌƐ tŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ tŚŽ ƌĞ ĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WĂƌĞŶƚĞƌĂů ^ƵƉƉŽƌƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϳ ͹Ǥ͵ǤʹǤ dͲϭϯͲϬϬϯ͗ ^ƚƵĚLJ ZĞƐƵůƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϭ ͹Ǥ͵Ǥ͵Ǥ ^ƚƵĚLJ dͲϭϰͲϬϬϲ͗ ͞ ϮϰͲtĞĞŬ ŽƵďůĞͲďůŝŶĚ͕ ^ĂĨĞƚLJ͕ ĨĨŝĐĂĐLJ͕ ĂŶĚ WŚĂƌŵĂĐŽĚLJŶĂŵŝĐ ^ƚƵĚLJ /ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŶŐ dǁŽ ŽƐĞƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƵďũĞĐƚƐ dŚƌŽƵŐŚ ϭϳ zĞĂƌƐ ŽĨ ŐĞ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ tŚŽ ƌĞ ĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WĂƌĞŶƚĞƌĂů ^ƵƉƉŽƌƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͟ ϲϴ ͹Ǥ͵ǤͶǤ dͲϭϰͲϬϬϲ͗ ^ƚƵĚLJ ZĞƐƵůƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϯ ͹Ǥ͵ǤͷǤ ^ƚƵĚLJ ^,WϲϯϯͲϯϬϯ͗  ZĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ĂŶĚ WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ͕ KƉĞŶͲ>ĂďĞů͕ >ŽŶŐͲdĞƌŵ ^ĂĨĞƚLJ ĂŶĚ ĨĨŝĐĂĐLJ ^ƚƵĚLJ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƵďũĞĐƚƐ tŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ tŚŽ ŽŵƉůĞƚĞĚ dͲϭϯͲϬϬϯ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϰ ͹Ǥ͵Ǥ͸Ǥ ^ƚƵĚLJ ^,WϲϯϯͲϯϬϰ͗  WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ͕ KƉĞŶͲ>ĂďĞů͕ >ŽŶŐͲdĞƌŵ ^ĂĨĞƚLJ ĂŶĚ ĨĨŝĐĂĐLJ ^ƚƵĚLJ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ tŚŽ ŽŵƉůĞƚĞĚ dͲϭϰͲϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϲ ͹Ǥ͵Ǥ͹Ǥ džƚĞŶƐŝŽŶ ^ƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ͗ ĨĨŝĐĂĐLJ ZĞƐƵůƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϲ ϳ͘ϰ͘ /ŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ĨĨĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϭ ϴ͘ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ^ĂĨĞƚLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϮ ϴ͘ϭ͘ ^ĂĨĞƚLJ ZĞǀŝĞǁ ƉƉƌŽĂĐŚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϮ ϴ͘Ϯ͘ ĚĞƋƵĂĐLJ ŽĨ ƚŚĞ ^ĂĨĞƚLJ ĂƚĂďĂƐĞ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϯ ͺǤʹǤͳǤ džƚĞŶƚ ŽĨ džƉŽƐƵƌĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϯ ͺǤʹǤʹǤ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂďĂƐĞ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϲ ͺǤʹǤ͵Ǥ ĂƚĞŐŽƌŝnjĂƚŝŽŶ ŽĨ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ;ƐͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϵ ϴ͘ϯ͘ ^ĂĨĞƚLJ ZĞƐƵůƚƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϬ ͺǤ͵ǤͳǤ ZĂƚĞƐ ŽĨ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϬ ͺǤ͵ǤʹǤ ƌŽƉŽƵƚƐ ĂŶĚͬŽƌ ŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶƐ ƵĞ ƚŽ ĚǀĞƌƐĞ ĨĨĞĐƚƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϭ ͺǤ͵Ǥ͵Ǥ ĞĂƚŚƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϭ ͺǤ͵ǤͶǤ ^ĞƌŝŽƵƐ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ;^ƐͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϮ

Reference ID: 4434501 ͺǤ͵ǤͷǤ ŽŵŵŽŶ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϱ ͺǤ͵Ǥ͸Ǥ ^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϴ ͺǤ͵Ǥ͹Ǥ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ŽĨ ^ƉĞĐŝĂů /ŶƚĞƌĞƐƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϵ ͺǤ͵ǤͺǤ >ĂďŽƌĂƚŽƌLJ &ŝŶĚŝŶŐƐ ĂŶĚ ĚĚŝƚŝŽŶĂů ^ĂĨĞƚLJ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϵ ͺǤ͵ǤͻǤ ^ĂĨĞƚLJ ŶĂůLJƐĞƐ ďLJ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐ ^ƵďŐƌŽƵƉƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϭ ͺǤ͵ǤͳͲǤ ĚĚŝƚŝŽŶĂů ^ĂĨĞƚLJ džƉůŽƌĂƚŝŽŶƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϭ ϴ͘ϰ͘ ^ĂĨĞƚLJ ŝŶ ƚŚĞ WŽƐƚŵĂƌŬĞƚ ^ĞƚƚŝŶŐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϮ ͺǤͶǤͳǤ ^ĂĨĞƚLJ ŽŶĐĞƌŶƐ /ĚĞŶƚŝĨŝĞĚ dŚƌŽƵŐŚ WŽƐƚŵĂƌŬĞƚ džƉĞƌŝĞŶĐĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϮ ͺǤͶǤʹǤ džƉĞĐƚĂƚŝŽŶƐ ŽŶ ^ĂĨĞƚLJ ŝŶ ƚŚĞ WŽƐƚŵĂƌŬĞƚ ^ĞƚƚŝŶŐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϯ ϴ͘ϱ͘ /ŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ^ĂĨĞƚLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϰ ϵ͘ WĞĚŝĂƚƌ ŝĐƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϱ ϭϬ͘ >ĂďĞůŝŶŐ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϲ ϭϬ͘ϭ͘ WƌĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶ ƌƵŐ >ĂďĞůŝŶŐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϲ ϭϭ͘ ZŝƐŬ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ DŝƚŝŐĂƚŝŽŶ ^ƚƌĂƚĞŐŝĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϳ ϭϭ͘ϭ͘ /ŶƚƌŽĚƵĐƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϳ ϭϭ͘Ϯ͘ ĂĐŬŐƌŽƵŶĚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϴ ϭϭ͘ϯ͘ ZĞƐƵůƚƐ ŽĨ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ƉƉůŝĐĂŶƚͲWƌŽƉŽƐĞĚ ZD^ DŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϴ ͳͳǤ͵ǤͳǤ 'ĞŶĞƌĂů ŽŵŵĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϴ ͳͳǤ͵ǤʹǤ ZD^ ŽĐƵŵĞŶƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϴ ͳͳǤ͵Ǥ͵Ǥ ZD^ DĂƚĞƌŝĂůƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϴ ͳͳǤ͵ǤͶǤ ZD^ ^ƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ŽĐƵŵĞŶƚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϵ ϭϭ͘ϰ͘ ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ ĂŶĚ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϵ ϭϮ͘ WŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ZĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ĂŶĚ ŽŵŵŝƚŵĞŶƚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϵ ϭϯ͘ ^ŝŐŶĂƚŽƌLJ ƵƚŚŽƌŝƚLJ ;'/WͿ ŽŵŵĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϭϵ ϭϰ͘ ƉƉĞŶĚŝ ĐĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϭ ϭϰ͘ϭ͘ ZĞĨĞƌĞŶĐĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϭ ϭϰ͘Ϯ͘ &ŝŶĂŶĐŝĂů ŝƐĐůŽƐƵƌĞ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϯ ϭϰ͘ϯ͘ KW ƉƉĞŶĚŝĐĞƐ ;dĞĐŚŶŝĐĂů ŽĐƵŵĞŶƚƐ ^ƵƉƉŽƌƚŝŶŐ KW ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐͿ͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϰ ͳͶǤ͵ǤͳǤ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŶĂůLJƐĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϰ ͳͶǤ͵ǤʹǤ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ^ŝŵƵůĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ZĞŶĂů /ŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϲ ͳͶǤ͵Ǥ͵Ǥ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ džƉŽƐƵƌĞͲZĞƐƉŽŶƐĞ ŶĂůLJƐĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϴ ͳͶǤ͵ǤͶǤ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ŝŽĂŶĂůLJƚŝĐĂů DĞƚŚŽĚ sĂůŝĚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ WĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϮ ϭϰ͘ϰ͘ ůŝŶŝĐĂů ƉƉĞŶĚŝĐĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϱ ͳͶǤͶǤͳǤ ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ďLJ KƌŐĂŶ ^LJƐƚĞŵ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϱ ͳͶǤͶǤʹǤ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ WŽƐƚͲĂƐĞůŝŶĞ ŚĞŵŝƐƚƌLJ ďŶŽƌŵĂůŝƚŝĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϵ ͳͶǤͶǤ͵Ǥ EĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ DĂƌŬĞĚůLJ ďŶŽƌŵĂů >ŝǀĞƌ &ƵŶĐƚŝŽŶ dĞƐƚƐ ͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϵ ͳͶǤͶǤͶǤ ^ĐŚĞĚƵůĞ ŽĨ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϬ ͳͶǤͶǤͷǤ WĂƌĞŶƚĞƌĂů EƵƚƌŝƚŝŽŶ tĞĂŶŝŶŐ ůŐŽƌŝƚŚŵ ;EŽŶͲdŽŝůĞƚ dƌĂŝŶĞĚͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϮ

Reference ID: 4434501 ͳͶǤͶǤ͸Ǥ WĂƌĞŶƚĞƌĂů EƵƚƌŝƚŝŽŶ tĞĂŶŝŶŐ ůŐŽƌŝƚŚŵ ;dŽŝůĞƚ dƌĂŝŶĞĚͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϯ ϭϰ͘ϱ͘ ĞƌƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨ &ŝŶĂŶĐŝĂů /ŶƚĞƌĞƐƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϰ

Reference ID: 4434501 Table of Tables

dĂďůĞ ϭ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐ ZĞƐƵůƚƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ^ƚƵĚLJ dͲϭϯͲϬϬϯ ;WŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŶĂůLJƐŝƐ͖ ϭ ƚŽ ϭϳ zĞĂƌƐ ŽĨ ŐĞͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϬ dĂďůĞ Ϯ͘ ƐƚŝŵĂƚĞĚ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐ WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ^ƚƵĚLJ dͲϭϰͲϬϬϲ ;E ŶĂůLJƐŝƐ͖ >ĞƐƐ dŚĂŶ ϭϳ zĞĂƌƐ ŽĨ ŐĞͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϭ dĂďůĞ ϯ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ W< WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ďLJ ŐĞ 'ƌŽƵƉ ĨŽƌ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽƐĞ ĂƐĞĚ ŽŶ WŽŽůĞĚ ŶĂůLJƐŝƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϮ dĂďůĞ ϰ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ŶƚŝďŽĚLJ ƚŽ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĐƌŽƐƐ ŝĨĨĞƌĞŶƚ ^ƚƵĚŝĞƐ ĂŶĚ ŽŵƉĂƌŝƐŽŶ tŝƚŚ ĚƵůƚ ĂƚĂ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϲ dĂďůĞ ϱ͘ ŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ŽĨ &ŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĞǀŝĐĞ hƐĞĚ ŝŶ WŚĂƐĞ ϯ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƚƵĚŝĞƐ͕ /ŶŝƚŝĂůůLJ WƌŽƉŽƐĞĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ &ŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ƵƌƌĞŶƚůLJ ǀĂŝůĂďůĞ ŽŵŵĞƌĐŝĂů &ŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϵ dĂďůĞ ϲ͘ sŽůƵŵĞ EĞĞĚĞĚ ĨŽƌ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŽƐĞ ĨŽƌ ŝĨĨĞƌĞŶƚ ŽĚLJ tĞŝŐŚƚ ĂŶĚ ŝĨĨĞƌĞŶƚ sŝĂů ^ƚƌĞŶŐƚŚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϬ dĂďůĞ ϳ͘ WŽƚĞŶƚŝĂů ,ŝŐŚĞƐƚ sĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĨŽƌ ŽƐŝŶŐ ǁŝƚŚ sĂƌŝŽƵƐ ^LJƌŝŶŐĞƐ͕ ďLJ ŽĚLJ tĞŝŐŚƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϭ dĂďůĞ ϴ͘ ůŝŶŝĐĂů ^ƚƵĚŝĞƐͬdƌŝĂůƐ ^ƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ^ĂĨĞƚLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϯ dĂďůĞ ϵ͘ džĐůƵĚĞĚ ŝƐĞĂƐĞ ^ƚĂƚĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϬ dĂďůĞ ϭϬ͘ WĂƚŝĞŶƚ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ŽĨ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϮ dĂďůĞ ϭϭ͘ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ ,ŝƐƚŽƌLJ ŝŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϯ dĂďůĞ ϭϮ͘ ŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϰ dĂďůĞ ϭϯ͘ ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ hƐĞĚ ŝŶ шϭϱй ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ dŽƚĂů dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽŚŽƌƚ Ͳ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϰ dĂďůĞ ϭϰ͘ ŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ŽĨ ZĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s sŽůƵŵĞ Ăƚ ŶĚ ŽĨ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƐĞĚ ŽŶ ^ƵďũĞĐƚ ŝĂƌLJ ĂƚĂ͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϲ dĂďůĞ ϭϱ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ tŚŽ tĞĂŶĞĚ ŽŵƉůĞƚĞůLJ &ƌŽŵ WE ŝŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ;/ddͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϲ dĂďůĞ ϭϲ͘ WĂƚŝĞŶƚ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϰ dĂďůĞ ϭϳ͘ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ ,ŝƐƚŽƌLJ͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϱ dĂďůĞ ϭϴ͘ WĂƚŝĞŶƚ ŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϲ dĂďůĞ ϭϵ͘ ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ hƐĞĚ ŝŶ 'ƌĞĂƚĞƌ dŚĂŶ Žƌ ƋƵĂů ƚŽ ϭϱй ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ dŽƚĂů dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽŚŽƌƚ͕ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϲ dĂďůĞ ϮϬ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ WĞƌĐĞŶƚ ZĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s sŽůƵŵĞ Ăƚ Kd ĂƐĞĚ ŽŶ ^ƵďũĞĐƚ ŝĂƌLJ ĂƚĂ͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϴ dĂďůĞ Ϯϭ͘ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ ĐŚŝĞǀŝŶŐ ŶƚĞƌĂů ƵƚŽŶŽŵLJ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϵ dĂďůĞ ϮϮ͘ ŚĂŶŐĞ &ƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ĂLJƐ ƉĞƌ tĞĞŬ ŽĨ WE ĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ;/dd͕ ŝĂƌLJ ĂƚĂͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϭ dĂďůĞ Ϯϯ͘ ŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ,ŽƵƌƐ ŽĨ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ WĞƌ ĂLJ ;/dd͕ ŝĂƌLJ ĂƚĂͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϮ dĂďůĞ Ϯϰ͘ ĨĨĞĐƚƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽŶ WĂƚŝĞŶƚƐ tŚŽ ĐŚŝĞǀĞĚ ŶƚĞƌĂů ƵƚŽŶŽŵLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϵ dĂďůĞ Ϯϱ͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂů WĂƚŝĞŶƚƐ tŚŽ ĐŚŝĞǀĞĚ ŶƚĞƌĂů ƵƚŽŶŽŵLJ ĨƚĞƌ ŶĚ ŽĨ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϬ dĂďůĞ Ϯϲ͘ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ džƉŽƐƵƌĞ ŝŶ ŽƌĞ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϰ dĂďůĞ Ϯϳ͘ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ džƉŽƐƵƌĞ ŝŶ džƚĞŶƐŝŽŶ ^ƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϱ dĂďůĞ Ϯϴ͘ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ džƉŽƐƵƌĞ ŝŶ ůů ^ƚƵĚŝĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϱ dĂďůĞ Ϯϵ͘ ĂƐĞůŝŶĞ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ŝŶ ŽƌĞ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϲ dĂďůĞ ϯϬ͘ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ ,ŝƐƚŽƌLJ ŝŶ ƚŚĞ ŽƌĞ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϵϴ

Reference ID: 4434501 dĂďůĞ ϯϭ͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŵĞƌŐĞŶƚ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ŝŶ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘͘͘͘͘ ϭϬϬ dĂďůĞ ϯϮ͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŵĞƌŐĞŶƚ ^ĞƌŝŽƵƐ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ŝŶ шϮ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ^ƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĂƌĞ ƌŵƐ ;^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϯ dĂďůĞ ϯϯ͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŵĞƌŐĞŶƚ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ŝŶ шϮ WĂƚŝĞŶƚƐ͕ ŽƌĞ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϱ dĂďůĞ ϯϰ͘ ŽŵďŝŶĞĚ dĞƌŵƐ ĂŶĚ WƌĞĨĞƌƌĞĚ dĞƌŵƐ ĨŽƌ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŵĞƌŐĞŶƚ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ͘͘͘͘ ϭϬϲ dĂďůĞ ϯϱ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ^ĞǀĞƌĞ dƌĞĂƚŵĞŶƚͲŵĞƌŐĞŶƚ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ŝŶ dŽƚĂů dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƌŵʹ ^ĂĨĞƚLJ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŝŶ ŽƌĞ ^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϬϴ dĂďůĞ ϯϲ͘ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;&ŝŶĂů DŽĚĞů /ŶĐůƵĚŝŶŐ Dϯ DĞƚŚŽĚͿ ͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϱ dĂďůĞ ϯϳ͘ WƌĞĚŝĐƚĞĚ W< WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞʹDŽĚĞƌĂƚĞ ZĞŶĂů /ŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϲ dĂďůĞ ϯϴ͘ WƌĞĚŝĐƚĞĚ W< WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞʹ^ĞǀĞƌĞ ZĞŶĂů /ŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϳ dĂďůĞ ϯϵ͘ W< WĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞʹEŽƌŵĂů ZĞŶĂů &ƵŶĐƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϳ dĂďůĞ ϰϬ͘ ^ƚĂďŝůŝƚLJ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;>yͲϬϲϬϬͿ ŝŶ ,ƵŵĂŶ WůĂƐŵĂ ;dͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϯ dĂďůĞ ϰϭ͘ ůŝŶŝĐĂů ^ƚƵĚŝĞƐ ŝŽĂŶĂůLJƐŝƐ ;W<Ϳ ^ƚĂďŝůŝƚLJ ĨŽƌ ŶĂůLJƚĞ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;>yͲϬϲϬϬͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϰ dĂďůĞ ϰϮ͘ ůŝŶŝĐĂů ^ƚƵĚŝĞƐ ŝŽĂŶĂůLJƐŝƐ ;ŝƚƌƵůůŝŶĞͿ ^ƚĂďŝůŝƚLJ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϰ dĂďůĞ ϰϯ͘ /ŶͲ^ƚƵĚLJ ƐƐĂLJ WĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;>yͲϬϲϬϬͿ ŝŶ ,ƵŵĂŶ WůĂƐŵĂ ;dͿ͘͘͘ ϭϯϱ dĂďůĞ ϰϰ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƚŚĞ dŚƌĞĞ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ŝůŝĂƌLJ ǀĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϲ dĂďůĞ ϰϱ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ŵLJůĂƐĞͬ>ŝƉĂƐĞ /ŶĐƌĞĂƐĞĚ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϲ dĂďůĞ ϰϲ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϳ dĂďůĞ ϰϳ͘ ^ĞƌŝŽƵƐ dƐ ZĞƉƌĞƐĞŶƚŝŶŐ /ĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ WŽƚĞŶƚŝĂů ZŝƐŬƐ ĨŽƌ ůů ^ƚƵĚŝĞƐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϴ dĂďůĞ ϰϴ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ WŽƐƚͲĂƐĞůŝŶĞ DĂƌŬĞĚůLJ ďŶŽƌŵĂů ŚĞŵŝƐƚƌLJ >ĂďŽƌĂƚŽƌLJ ZĞƐƵůƚƐ ŝŶ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ dƌĞĂƚĞĚ WŽƉƵůĂƚŝŽŶ͗ ůů ^ƚƵĚŝĞƐ ďLJ ƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ dŽƚĂů džƉŽƐƵƌĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϵ dĂďůĞ ϰϵ͘ dͲϭϰͲϬϬϲ WƌŽƚŽĐŽů ^ĐŚĞĚƵůĞ ŽĨ ǀĞŶƚƐ ŝŶ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲdƌĞĂƚĞĚ WĂƚŝĞŶƚƐ &ƌŽŵ ^ĐƌĞĞŶŝŶŐ ƚŽ tĞĞŬ Ϯϴ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϬ dĂďůĞ ϱϬ͘ dͲϭϰͲϬϬϲ WƌŽƚŽĐŽů ^ĐŚĞĚƵůĞ ŽĨ ǀĞŶƚƐ ŝŶ ^ƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĂƌĞʹdƌĞĂƚĞĚ WĂƚŝĞŶƚƐ &ƌŽŵ ^ĐƌĞĞŶŝŶŐ ƚŽ tĞĞŬ Ϯϴ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϱϭ

Reference ID: 4434501 Table of Figures

&ŝŐƵƌĞ ϭ͘ DĞĂŶ ;н^Ϳ WůĂƐŵĂ ŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ sĞƌƐƵƐ dŝŵĞ WƌŽĨŝůĞ ĨŽƌ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ &ŽůůŽǁŝŶŐ Ă ^ŝŶŐůĞ ^ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Žƌ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;^ƚƵĚLJ ϬϬϲͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϭ &ŝŐƵƌĞ Ϯ͘ WƌĞĚŝĐƚĞĚ ŵĂdž ĂŶĚ h Ăƚ ^ƚĞĂĚLJ ^ƚĂƚĞ &ŽůůŽǁŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽƐŝŶŐ ŽĨ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ ;^ƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲͿ ĂŶĚ ĚƵůƚ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ^^ ;^ƚƵĚLJ >yͲϬϲϬϬͲϵϮϬϬϭ ĂŶĚ >ϬϲϬϬͲϬϬϰͿ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϯ &ŝŐƵƌĞ ϯ͘ dŚĞ WE sŽůƵŵĞ ŚĂŶŐĞ &ƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ĚƵůƚ ;>ϬϲϬϬͲϬϬϰͿ ĂŶĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ^^ ;^ƚƵĚLJ ϬϬϲͿ &ŽůůŽǁŝŶŐ Ϯϰ tĞĞŬƐ ŽĨ dƌĞĂƚŵĞŶƚ tŝƚŚ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ďLJ ŐĞ ĂŶĚ ŽƐĞ 'ƌŽƵƉƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϰϰ &ŝŐƵƌĞ ϰ͘ džƉŽƐƵƌĞͲZĞƐƉŽŶƐĞ ZĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ĞƚǁĞĞŶ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ džƉŽƐƵƌĞ ;>ĞĨƚ͗ ŵĂdž͕ ZŝŐŚƚ͗ hͿ ĂŶĚ ƚŚĞ WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ ŝŶ WE sŽůƵŵĞ ZĞĚƵĐƚŝŽŶ Ăƚ tĞĞŬ Ϯϰ ŝŶ ^ƚƵĚLJ dͲϭϰͲϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘ ϰϱ &ŝŐƵƌĞ ϱ͘ ĞƐŝŐŶ ŽĨ ϭϮͲtĞĞŬ ^ĂĨĞƚLJ ^ƚƵĚLJ ŝŶ dŚƌĞĞ ŽŚŽƌƚƐ ŽĨ WĞĚŝĂƚƌŝĐ WĂƚŝĞŶƚƐ tŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϱϳ &ŝŐƵƌĞ ϲ͘ DĞĂŶ WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ &ƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WEͬ/s sŽůƵŵĞ ďLJ sŝƐŝƚ ;/dd͕ ŝĂƌLJ ĂƚĂͿ ŝŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϳ &ŝŐƵƌĞ ϳ͘ dƌŝĂů ĞƐŝŐŶ ŽĨ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϲϵ &ŝŐƵƌĞ ϴ͘ & ŽĨ WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ &ƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WE sŽůƵŵĞ ĂƐĞĚ ŽŶ ŝĂƌLJ ĂƚĂ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϳϴ &ŝŐƵƌĞ ϵ͘ WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WEͬ/s sŽůƵŵĞ ;ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJͿ ďLJ tĞĞŬ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϬ &ŝŐƵƌĞ ϭϬ͘ WƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ^ƵďũĞĐƚƐ ĐŚŝĞǀŝŶŐ ZĞĚƵĐĞĚ WĂƌĞŶƚĂů EƵƚƌŝƚŝŽŶ ďLJ ŵŽƵŶƚ ŽĨ ZĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ĂŝůLJ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ dŝŵĞ &ƌŽŵ ĂƐĞůŝŶĞ ƚŽ Kd͕ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϯ &ŝŐƵƌĞ ϭϭ͘ ^ƚƵĚLJ ĞƐŝŐŶ ĨŽƌ WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ WŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ^,WϲϯϯͲϯϬϯ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϱ &ŝŐƵƌĞ ϭϮ͘ ŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽĨ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ džƚĞŶƐŝŽŶ ^ƚƵĚLJ ϯϬϯ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϴϳ &ŝŐƵƌĞ ϭϯ͘ 'ŽŽĚŶĞƐƐͲŽĨͲ&ŝƚ WůŽƚƐ ;&ŝŶĂů WŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< DŽĚĞů /ŶĐůƵĚŝŶŐ Dϯ DĞƚŚŽĚͿ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϱ &ŝŐƵƌĞ ϭϰ͘ džƉŽƐƵƌĞͲZĞƐƉŽŶƐĞʹ/ŵƉĂĐƚ ŽĨ ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐ ŽŶ WƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ sŽŵŝƚŝŶŐ ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϮϵ &ŝŐƵƌĞ ϭϱ͘ džƉŽƐƵƌĞͲZĞƐƉŽŶƐĞʹ/ŵƉĂĐƚ ŽĨ ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐ ŽŶ WƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ďĚŽŵŝŶĂů WĂŝŶ͘ ϭϯϬ &ŝŐƵƌĞ ϭϲ͘ džƉŽƐƵƌĞͲZĞƐƉŽŶƐĞʹ/ŵƉĂĐƚ ŽĨ ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐ ŽŶ WƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ hƉƉĞƌ ZĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ dƌĂĐƚ /ŶĨĞĐƚŝŽŶ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϯϭ &ŝŐƵƌĞ ϭϳ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϬ &ŝŐƵƌĞ ϭϴ͘ dƌĂŶƐĂŵŝŶĂƐĞ dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϭ &ŝŐƵƌĞ ϭϵ͘ ůŬĂůŝŶĞ WŚŽƐƉŚĂƚĂƐĞ dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϭ &ŝŐƵƌĞ ϮϬ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϮ &ŝŐƵƌĞ Ϯϭ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϯ &ŝŐƵƌĞ ϮϮ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϰ &ŝŐƵƌĞ Ϯϯ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϰ &ŝŐƵƌĞ Ϯϰ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ŝŶ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϱ &ŝŐƵƌĞ Ϯϱ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ŝŶ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϲ &ŝŐƵƌĞ Ϯϲ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ŝŶ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϳ &ŝŐƵƌĞ Ϯϳ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϳ &ŝŐƵƌĞ Ϯϴ͘ >d dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ ^ƵďũĞĐƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϴ &ŝŐƵƌĞ Ϯϵ͘ ůŬĂůŝŶĞ WŚŽƐƉŚĂƚĂƐĞ dƌĂũĞĐƚŽƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ ϭϰϵ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

Additional Review Disciplines ^hWZs/^KZzͬdD >Z;^Ϳ ͬ K&&/ͬ/s/^/KE Zs/t >Kd/KE Zs/tZ^;^Ϳ KEͬK///ͬ'/W ʹ > :ŽĞƚƚĞ DĞLJĞƌ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ Z /ŶĨŽƌŵĂƚŝĐƐ KWYͬK>WͬWD/ͬWD// ĂǀŝĚ >ĞǁŝƐͬ>LJƵĚŵŝůĂ ^ŽůĚĂƚŽǀĂ ͬ >Ğ ŚĂŶŐ WůĂƚĨŽƌŵͬWĂŶŽƌĂŵĂ Z /ŶĨŽƌŵĂƚŝĐƐ KWYͬKW&ͬD :ĞƐƐĞ tĞůůƐ ͬ WĞŐŐLJ <ƌŝŐĞƌ WůĂƚĨŽƌŵͬWĂŶŽƌĂŵĂ ŚƌŝƐƚŝŶĂ ĂƉĂĐĐŝͲĂŶŝĞů ͬ tĞŶnjŚĞŶŐ Z /ŶĨŽƌŵĂƚŝĐƐ KWYͬKW&ͬ/ ;tĞŶĚLJͿ ŚĂŶŐ WůĂƚĨŽƌŵͬWĂŶŽƌĂŵĂ KWYͬKWͬZZ/// ^ƵƐĂŶ <ŝƌƐŚŶĞƌ ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϰϬϰϮϰϲͿ Kd^ͬKͬs/ zŝ dƐŽŶŐͬDĞŝLJƵ ^ŚĞŶ ͬ dŝĂŶũŝĂŽ Ăŝ ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϲϮϱϳϮͿ KWYͬKWZKͬZWD//ͬZWD/s 'ƌĞĐŝĂ ĚǁĂƌĚƐ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ K^ͬKDWZDͬZ/^< ŽŶĞůůĂ &ŝƚnjŐĞƌĂůĚ ͬ ŶĂŚŝƚĂ dĂǀĂŬŽůŝ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ YƵLJŶŚ EŚƵ EŐƵLJĞŶͬDŝƐŚĂůĞ DŝƐƚƌLJͬ^ĂƌĂŚ ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /Ɛ͗ ϰϯϵϱϲϭϮ K^ͬKDWZDͬDW sĞĞͬDŝůůŝĞ ^ŚĂŚ ͬ ^ŚĞƌůLJ ďƌĂŚĂŵ ͬ DĂƚƚ ĂŶĚ ϰϰϮϯϳϴϮͿ ĂƌůŽǁ ^ƵŬŚŵŝŶĚĞƌ ^ĂŶĚŚƵͬWĂƚƌŝĐŝĂŶ ƌŝŐŚƚ ͬ K^ͬKWͬW// ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϴϰϵϰϰͿ DŽŶŝƐŚĂ ŝůůŝŶŐƐ K^ͬKWͬWs/ ŝůĞĞŶ tƵͬ>ŝƐĂ ,ĂƌŝŶƐƚĞŝŶ ͬ DŝĐŚĞůůĞ ,ŝŶĞƐ ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϮϴϮϲϬͿ WƌŽũĞĐƚ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ K^ͬWD^ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ ^ŚĂǁŶĞƚƚĂ :ĂĐŬƐŽŶ ͬ ŵĞĞƚ :ŽƐŚŝ ůĂŶ ^ƚĞǀĞŶƐͬ^ĂƌĂŚ DŽůůŽ ͬ &ůŽƌĞŶĐŝĂ ;&ůŽͿ Z,ͬKͬ'/ͬ', ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϵϰϵϴϲͿ tŝůƐŽŶ ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /Ɛ͗ ϰϯϵϳϲϵϮ KDWͬKWW DĞĞƚĂ WĂƚĞů ĂŶĚ ϰϰϬϭϲϯϰͿ >Ă^ŚĂǁŶ 'ƌŝĨĨŝƚŚƐͬDĂƌĐŝĂ tŝůůŝĂŵƐ ͬ ELJĞĚƌĂ KDWͬKDW/ͬDWW ZZd^ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϰϬϰϮϯϯͿ ŽŽŬĞƌ K^DWͬKW WĂƚƌŝĐŝĂ >ŽǀĞ ͬ DĂƌLJĂŵ DŽŬŚƚĂƌnjĂĚĞŚ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ WƌŽũĞĐƚ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ WD, ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ 'ĞƚƚŝĞ ƵĚĂŝŶ KͬK^/ ^ƵƐĂŶ dŚŽŵƉƐŽŶ ͬ ^ƵƐĂŶ >ĞŝďĞŶŚĂƵƚ ZĞǀŝĞǁ ŶŽƚ ZĞƋƵŝƌĞĚ

>͗ ƐƐŽĐŝĂƚĞ ŝƌĞĐƚŽƌ ĨŽƌ >ĂďĞůŝŶŐ KWY͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂů YƵĂůŝƚLJ K>W͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ >ŝĨĞĐLJĐůĞ ƌƵŐ WƌŽĚƵĐƚƐ WD͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ WŽƐƚͲDĂƌŬĞƚŝŶŐ ĐƚŝǀŝƚŝĞƐ WD͗ WŽƐƚͲDĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĂŶĐŚ KW&͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ WƌŽĐĞƐƐ ĂŶĚ &ĂĐŝůŝƚŝĞƐ D͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ DŝĐƌŽďŝŽůŽŐLJ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ /͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ /ŶƐƉĞĐƚŝŽŶĂů ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ KW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ŝŽƚĞĐŚŶŽůŽŐLJ WƌŽĚƵĐƚƐ

ϭϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ZZ͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ŝŽƚĞĐŚŶŽůŽŐLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ZĞƐĞĂƌĐŚ KWZK͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ WƌŽŐƌĂŵ ĂŶĚ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ KƉĞƌĂƚŝŽŶƐ ZWD͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĂŶĚ ƵƐŝŶĞƐƐ WƌŽĐĞƐƐ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ZWD͗ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĂŶĚ ƵƐŝŶĞƐƐ WƌŽĐĞƐƐ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ƌĂŶĐŚ DW͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ƌƌŽƌ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ĂŶĚ ŶĂůLJƐŝƐ KW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ WŚĂƌŵĂĐŽǀŝŐŝůĂŶĐĞ ĂŶĚ ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐLJ W/͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐLJ Ws͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ WŚĂƌŵĂĐŽǀŝŐŝůĂŶĐĞ WD^͗ WƌŽũĞĐƚ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ^ƚĂĨĨ Z,͗ ĞŶƚĞƌ ĨŽƌ ĞǀŝĐĞƐ ĂŶĚ ZĂĚŝŽůŽŐŝĐĂů ,ĞĂůƚŚ K͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ĞǀŝĐĞ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ '/͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ŶĞƐƚŚĞƐŝŽůŽŐLJ͕ 'ĞŶĞƌĂů ,ŽƐƉŝƚĂů͕ ZĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ͕ /ŶĨĞĐƚŝŽŶ ŽŶƚƌŽů͕ ĂŶĚ ĞŶƚĂů ĞǀŝĐĞƐ ',͗ 'ĞŶĞƌĂů ,ŽƐƉŝƚĂů ĞǀŝĐĞƐ ƌĂŶĐŚ KDW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ DĞĚŝĐĂů WŽůŝĐLJ KWW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ WƌĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶ ƌƵŐ WƌŽŵŽƚŝŽŶ KDW/͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ DĞĚŝĐĂů WŽůŝĐLJ /ŶŝƚŝĂƚŝǀĞƐ DWW͗ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ DĞĚŝĐĂů WŽůŝĐLJ WƌŽŐƌĂŵƐ K^DW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ^ƉĞĐŝĂů DĞĚŝĐĂů WƌŽŐƌĂŵƐ KW͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ WƌŽĚƵĐƚƐ K͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ŽŵƉůŝĂŶĐĞ K^/͗ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ^ĐŝĞŶƚŝĨŝĐ /ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶƐ

ϭϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

Glossary

 ĂŶƚŝͲĚƌƵŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ D ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ͕ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ͕ ŵĞƚĂďŽůŝƐŵ͕ ĞdžĐƌĞƚŝŽŶ  ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ^/ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŽĨ ƐƉĞĐŝĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚ d ĂŶĂůLJƚŝĐĂů ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ >d ĂůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ >W ĂůŬĂůŝŶĞ ƉŚŽƐƉŚĂƚĂƐĞ ^d ĂƐƉĂƌƚĂƚĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ > ďŝŽůŽŐŝĐƐ ůŝĐĞŶƐĞ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ D/ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž Z ĞŶƚĞƌ ĨŽƌ ƌƵŐ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ZĞƐĞĂƌĐŚ &Z ŽĚĞ ŽĨ &ĞĚĞƌĂů ZĞŐƵůĂƚŝŽŶƐ ^Z ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ ZZd^ ŽĐƵŵĞŶƚ ƌĐŚŝǀŝŶŐ͕ ZĞƉŽƌƚŝŶŐ͕ ĂŶĚ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ dƌĂĐŬŝŶŐ ^LJƐƚĞŵ  ĚŝƌĞĐƚ ďŝůŝƌƵďŝŶ />/ ĚƌƵŐͲŝŶĚƵĐĞĚ ůŝǀĞƌ ŝŶũƵƌLJ DW ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ƌƌŽƌ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ĂŶĚ ŶĂůLJƐŝƐ ' ĞůĞĐƚƌŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂŵ Ğd ĞůĞĐƚƌŽŶŝĐ ĐŽŵŵŽŶ ƚĞĐŚŶŝĐĂů ĚŽĐƵŵĞŶƚ E ĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ Z ĞdžƉŽƐƵƌĞͲƌĞƐƉŽŶƐĞ & &ŽŽĚ ĂŶĚ ƌƵŐ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ '/ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů '>WͲϮ ŐůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϮ ,& ŚƵŵĂŶ ĨĂĐƚŽƌƐ /, /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů ŽŶĨĞƌĞŶĐĞ ŽŶ ,ĂƌŵŽŶŝƐĂƚŝŽŶ /& ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ /^^ ŝŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ƐƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ /dd ŝŶƚĞŶƚ ƚŽ ƚƌĞĂƚ /s ŝŶƚƌĂǀĞŶŽƵƐ E ŶŽŶĐŽŵƉĂƌƚŵĞŶƚĂů ĂŶĂůLJƐŝƐ E ŶĞǁ ĚƌƵŐ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ Edd ŶŽͲƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ W ƉŚĂƌŵĂĐŽĚLJŶĂŵŝĐƐ W ƉĞƌŵŝƚƚĞĚ ĚĂŝůLJ ĞdžƉŽƐƵƌĞ W< ƉŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐƐ WE ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ Wd ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵƐ WtZ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ǁƌŝƚƚĞŶ ƌĞƋƵĞƐƚ Y ƋƵĂůŝƚLJ ĐŽŶƚƌŽů ZD^ ƌŝƐŬ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŵŝƚŝŐĂƚŝŽŶ ƐƚƌĂƚĞŐLJ ϭϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

^ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ^ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ^^ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ^K ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĐĂƌĞ d ƚŽƚĂů ďŝůŝƌƵďŝŶ d ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ d ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ d^ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ dWE ƚŽƚĂů ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ hͬ> ƵŶŝƚ ƉĞƌ ůŝƚĞƌ h>E ƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚ ŽĨ ŶŽƌŵĂů hZ/ ƵƉƉĞƌ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ

ϭϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

1. Executive Summary

1.1. Product Introduction

dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;'ĂƚƚĞdž͕ dͿ ŝƐ Ă ŐůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϮ ;'>WͲϮͿ ĂŶĂůŽŐ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ďLJ ĚĂŝůLJ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ;^Ϳ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘ /ƚ ŝƐ Ă ϯϯͲĂŵŝŶŽ ĂĐŝĚ ƉĞƉƚŝĚĞ ƚŚĂƚ ĚŝĨĨĞƌƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŶĂƚŝǀĞ ƉĞƉƚŝĚĞ ŝŶ Ă ƐŝŶŐůĞ ƐƵďƐƚŝƚƵƚŝŽŶ ŽĨ ŐůLJĐŝŶĞ ĨŽƌ ĂůĂŶŝŶĞ Ăƚ ƚŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ EͲƚĞƌŵŝŶƵƐ͕ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ĐŽŶĨĞƌ ƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞ ƚŽ ĚĞŐƌĂĚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĞŶŚĂŶĐĞ ŚĂůĨͲůŝĨĞ͘

EĂƚŝǀĞ '>WͲϮ ŝƐ Ă ƉĞƉƚŝĚĞ ŚŽƌŵŽŶĞ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ƌĞůĞĂƐĞĚ ĨƌŽŵ ĞŶƚĞƌŽĐLJƚĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞƌŵŝŶĂů ŝůĞƵŵ ĂŶĚ ĐŽůŽŶ ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ŶƵƚƌŝĞŶƚ ŝŶŐĞƐƚŝŽŶ͘ '>WͲϮ ŚĂƐ ƚƌŽƉŚŝĐ ĞĨĨĞĐƚƐ ŽŶ ƚŚĞ ƐŵĂůů ĂŶĚ ůĂƌŐĞ ďŽǁĞů ĞƉŝƚŚĞůŝƵŵ͕ ǀŝĂ ƐŝŵƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĐĞůů ƉƌŽůŝĨĞƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŝŶŚŝďŝƚŝŽŶ ŽĨ ĂƉŽƉƚŽƐŝƐ ;>ŽǀƐŚŝŶ ĂŶĚ ƌƵĐŬĞƌ͕ ϮϬϬϬͿ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^^Ϳ ďĞĐŽŵĞ '>WͲϮ ĚĞĨŝĐŝĞŶƚ͕ ƉĂƌƚŝĐƵůĂƌůLJ ǁŚĞŶ ƌĞƐĞĐƚŝŽŶ ŝŶĐůƵĚĞƐ ƚŚĞ ƚĞƌŵŝŶĂů ŝůĞƵŵ ;ĂƐ ŝƐ ĐŽŵŵŽŶ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^Ϳ͘ WƌŽǀŝƐŝŽŶ ŽĨ Ă '>WͲϮ ĂŶĂůŽŐ ŵĂLJ ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ ďĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŝŵƉƌŽǀĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĨůƵŝĚͬŶƵƚƌŝĞŶƚ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ďLJ ĂĐƚŝŽŶ ƚŽ ƉƌŽŵŽƚĞ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ǀŝůůƵƐ ŚĞŝŐŚƚ ĂŶĚ ĐƌLJƉƚ ĚĞƉƚŚ͘

1.2. Conclusions on the Substantial Evidence of Effectiveness

džƉĂŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚƐ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ŝƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĂŶĚ ǁĞůů ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͕ ĂŶĚ ƌĞůŝĞƐ ƵƉŽŶ ƉĂƌƚŝĂů ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͕ ŐŝǀĞŶ ƐŝŵŝůĂƌŝƚLJ ŝŶ ĚŝƐĞĂƐĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ ĂŶĚ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ƚŚĞƌĂƉLJ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘

dŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌŽŐƌĂŵ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ Ă ƉŚĂƐĞ Ϯ͕ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĚŽƐĞ ƌĂŶŐŝŶŐ ƐƚƵĚLJ ;dͲϭϯͲ ϬϬϯ͕ ŚĞƌĞĂĨƚĞƌ ͞ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͟Ϳ ĂŶĚ Ă ƉŚĂƐĞ ϯ ƐƚƵĚLJ ǁŝƚŚ ĂŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĐĂƌĞ ;^KͿͬ ŶĂƚƵƌĂů ŚŝƐƚŽƌLJ Ăƌŵ͕ ĂŶĚ ƚǁŽ ďůŝŶĚĞĚ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;dͲϭϯͲϬϬϲ͕ ŚĞƌĞĂĨƚĞƌ ͞ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͟Ϳ͘

^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ĂƐ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͕ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ͕ ǁŚĞƌĞ Ă ƌĞƐƉŽŶĚĞƌ ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ Ă ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ǀŽůƵŵĞ ŽĨ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚϭ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ ZĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ ƚŚŝƐ ƐŵĂůů ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚŽƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉŚĂƐĞ ϯ ƉƌŽŐƌĂŵ͘ ŝŐŚƚĞĞŶ ŽĨ Ϯϲ ;ϲϵйͿ ƐƵďũĞĐƚƐ ĂĐŚŝĞǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ĚŽƐĞ ;Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŐŝǀĞŶ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJͿ ĂŶĚ ƚŚƌĞĞ ŽĨ Ϯϲ ;ϭϮйͿ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ĚŽƐĞ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĐŽŵƉůĞƚĞ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ;ŝ͘Ğ͕͘ ǁĞĂŶĞĚ ĐŽŵƉůĞƚĞůLJ ĨƌŽŵ WEͿ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ƚŚŽƐĞ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĐŽŵƉůĞƚĞ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ Ă ƐŵĂůů ŵŝŶŽƌŝƚLJ ŽĨ ƚƌŝĂů ƉĂƌƚŝĐŝƉĂŶƚƐ͕ ƚŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ƐƵŐŐĞƐƚ ƚŚĂƚ Ă ƐƵďƐĞƚ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŵĂLJ ďĞ ŚŝŐŚůLJ ƌĞƐƉŽŶƐŝǀĞ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĂŶĚ ƚŚƵƐ ŚĂǀĞ ĂŶ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ƚŽ ĚĞƌŝǀĞ ŵĂũŽƌ ĐůŝŶŝĐĂů ďĞŶĞĨŝƚ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ŝŶƚĞƌǀŝĞǁƐ ǁŝƚŚ ĨĂŵŝůŝĞƐ ĂŶĚ

ϭ /Ŷ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ͕ ƚŚĞ ƚĞƌŵƐ ͞ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͟ ĂŶĚ ͞W^ͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ͟ ǁŝůů ďĞ ƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚŽ ĂƐ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ;WEͿ Žƌ WEͬ/s͘

ϭϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƐƵŐŐĞƐƚ ƚŚĂƚ ĞǀĞŶ Ă ƐŵĂůů ŝŶĐƌĞŵĞŶƚĂů ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŝŵĞ ƐƉĞŶƚ ŽŶ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ;ƐƵĐŚ ĂƐ ϭ ĚĂLJͬǁĞĞŬͿ ŚĂƐ ǀĂůƵĞ ŝŶ ŝŵƉƌŽǀŝŶŐ ƚŚĞ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ǁĂƐ Ϯϯ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJ ;ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŽĨ ϲϬ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJͿ ĂŶĚ ƌĞƐƵůƚĞĚ ŝŶ Ă ŵĞĂŶ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŝŶ ĚĂŝůLJ ŝŶĨƵƐŝŽŶ ƚŝŵĞ ŽĨ ϯ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ;ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŽĨ ϭϭ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJͿ͘ dĞŶ ŽĨ Ϯϲ ;ϯϴйͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐŚŝĞǀĞĚ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭ ĚĂLJ ƉĞƌ ǁĞĞŬ ŝŶ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘ LJ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ͕ ŵŝŶŝŵĂů ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ Žƌ ŝŶĨƵƐŝŽŶ ƚŝŵĞ ǁĞƌĞ ŶŽƚĞĚ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ^K͘

dŚĞ ƚŽƚĂůŝƚLJ ŽĨ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƚƌŝĂůƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƉĂŶĚŝŶŐ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘

1.3. Summary of Key Issues

1.3.1. AgeǦAppropriate Formulation

KŶĞ ƌĞǀŝĞǁ ŝƐƐƵĞ ĐĞŶƚĞƌĞĚ ĂƌŽƵŶĚ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ĂŶ ĂŐĞͲĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ĨŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ ƐƵŝƚĂďůĞ ĨŽƌ ƵƐĞ ĂĐƌŽƐƐ ƚŚĞ ĨƵůů ĂŐĞ ĂŶĚ ǁĞŝŐŚƚ ƐƉĞĐƚƌƵŵ ƚĂƌŐĞƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ǁƌŝƚƚĞŶ ƌĞƋƵĞƐƚ ;WtZͿ͘Ϯ (b) (4) ƵĞ ƚŽ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ ƐŝƚĞ ŝƐƐƵĞƐ͕ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ŝƐ ŶŽƚ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŝƐ ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ ƉƌŽƉŽƐŝŶŐ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ϱͲŵŐ ǀŝĂů ;ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĐŽͲ ƉĂĐŬĂŐĞĚ ǁŝƚŚ ϭͲŵ> (b) (4) ƐLJƌŝŶŐĞ ĂŶĚ Ϯϲ' ϱͬϴ͟ ŶĞĞĚůĞͿ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ Ă ŵŝŶŝŵƵŵ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϭϬ ŬŐ͘ tŚŝůĞ ƚŚŝƐ ŶĞĞĚůĞ ƐŝnjĞ ŝƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨŽƌ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ƐĞĞ ^ĞĐƚŝŽŶ ϵ͘ Ϳ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ;ϭϬ ŬŐͿ ĐŽƵůĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ďĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĚƵĞ ƚŽ ƚŽůĞƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ŝƐƐƵĞƐ ;ŶŽŵŝŶĂů ƐLJƌŝŶŐĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJ ĂŶĚ ĞdžƉĞůůĞĚ ǀŽůƵŵĞͿ͘ dŚĞ ŵĂdžŝŵĂů ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĚĞĐƌĞĂƐĞƐ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ƚŚƵƐ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ϭϬ ŬŐ ĂƐ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ĨŽƌ ǁŚŝĐŚ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ Ŭŝƚ ĐĂŶ ƐĂĨĞůLJ ďĞ ƵƐĞĚ͖ ďĞůŽǁ ƚŚŝƐ ĐƵƚŽĨĨ͕ ƚŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝŶ ĚŽƐŝŶŐ ǁŽƵůĚ ĞdžĐĞĞĚ ϯϮй ĂŶĚ ǁĂƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƵŶĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ;ĚĞƚĂŝůƐ ŝŶ ƐĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ϯ͘Ϯ͘ϵ͘

&ƌŽŵ ĂŶ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞ ;ƐĞĞ ƐĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ϯ͘Ϯ͘ϭ͘ Ϳ &͛Ɛ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚŝŶŐ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚĂƚĂ ƐƵŐŐĞƐƚƐ ƚŚĂƚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŝƐ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ďĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ĂĐƌŽƐƐ Ă ϮͲĨŽůĚ ƌĂŶŐĞ ŽĨ ĚŽƐĞƐ ;Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐ ǀƐ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͿ͕ ǁŚŝĐŚ ƐƵƉƉŽƌƚƐ ƚŚĞ ĂƐƐĞƌƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ĞǀĞŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĂďŽǀĞ͕ ƚŚĞƌĞ ŝƐ ƵŶůŝŬĞůLJ ƚŽ ďĞ ŵĂũŽƌ ŶĞŐĂƚŝǀĞ ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘

Ϯ ZĞĨĞƌ ƚŽ ƐĞĐƚŝŽŶ ϯ͘Ϯ ;ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĂĐŬŐƌŽƵŶĚͿ ĨŽƌ ĨƵůů ĚĞƚĂŝůƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ WĞĚŝĂƚƌŝĐ tƌŝƚƚĞŶ ZĞƋƵĞƐƚ͕ ŝƐƐƵĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ ŽŶ :ƵŶĞ ϭϮ͕ ϮϬϭϱ͘

ϭϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

&ƵƌƚŚĞƌ͕ ĨƌŽŵ Ă ƐĂĨĞƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͕ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƚƌŝĂů ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ŝŶĐůƵĚĞĚ Ă ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƚŚŽƐĞ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚŽ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ǀĞƌƐƵƐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ ĚŝĚ ŶŽƚ ƐŚŽǁ ĂŶLJ ŵĂũŽƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐ ŝŶ ƐĂĨĞƚLJ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ĚŽƐĞƐ͕ ƚĂŬŝŶŐ ŝŶƚŽ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂƚŝŽŶ ƌĂƚĞƐ ĂŶĚ ƚLJƉĞƐ ŽĨ ĐŽŵŵŽŶ ĂŶĚ ƐĞƌŝŽƵƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;dƐͿ͘ dŚĞƐĞ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ůŝŵŝƚĞĚ ŝŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞLJ ĚŽ ŶŽƚ ƉƌŽǀŝĚĞ ĚŝƌĞĐƚ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ Ăƚ ĚŽƐĞƐ ŐƌĞĂƚĞƌ ƚŚĂŶ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘

dŽ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ͕ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĚĂƚĂ ;ǁŚŝĐŚ ŝŶĐůƵĚĞĚ Ă ĚŽƐĞ ŚŝŐŚĞƌ ƚŚĂŶ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ƌĞǀŝĞǁĞĚ͘ /Ŷ ĂĚƵůƚƐ͕ ŶŽ ŵĂũŽƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ŝŶ ƐĂĨĞƚLJ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘ϭ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ǁĂƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ŝŶŝƚŝĂů ĂƉƉƌŽǀĂů͘ tŚŝůĞ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ŶŽŵŝŶĂů ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ ͞Ăůů d͟ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ĚŽƐĞ ;ϵϳй ŝŶ Ϭ͘ϭ ŵŐͬŬŐ͕ ϴϴй ŝŶ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͕ ĂŶĚ ϴϯй ŝŶ ƉůĂĐĞďŽͿ͕ ƚŚĞ ƌĂƚĞƐ ŽĨ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ůŽǁĞƌ ŝŶ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ ;ϯϰй ŝŶ Ϭ͘ϭ ŵŐͬŬŐ͕ ϯϲй ŝŶ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͕ Ϯϴй ŝŶ ƉůĂĐĞďŽͿ͘ dŚĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĂŶĚ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐ͘

WĞƌ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ͛Ɛ ƌĞƋƵĞƐƚ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů Z ĂŶĂůLJƐĞƐ ĨŽƌ ƐĂĨĞƚLJ͘ dŚƌĞĞ ŽĨ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ Ɛ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ǀŽŵŝƚŝŶŐ͕ ƵƉƉĞƌ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶͿ ǁĞƌĞ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐŝŶŐ ƚŚĞƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĚŝĚ ŶŽƚ ĚŝĨĨĞƌ ďLJ ƚŚĞ ůĞǀĞů ŽĨ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͘ dŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ĐŽŶĐůƵĚĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞƐĞ Ɛ ǁĞƌĞ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ ĐŚŽŝĐĞƐ ĂƐ ƚŚĞLJ ǁĞƌĞ ĂŵŽŶŐ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ dƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ƐĞĞŶ ǁŝƚŚ ŐƌĞĂƚĞƌ ĨƌĞƋƵĞŶĐLJ ŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƚŚĂŶ ƉůĂĐĞďŽ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ĐůŝŶŝĐĂů ƚƌŝĂů ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ĐŽŵŵŽŶůLJ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ďLJ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ZĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ƐĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ϯ͘Ϯ͘ϭ͘

dŚƵƐ͕ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ĂĚƵůƚ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚŽǁŶ ƚŽ ϭϬŬŐ ŽĨ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ ĨƌŽŵ ďŽƚŚ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞ͘

1.3.2. SelfǦAdministration

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ŶŽƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ŚƵŵĂŶ ĨĂĐƚŽƌƐ ;,&Ϳ ĚĂƚĂ (b) (4) dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƚŚĞ ,& ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ƌĞƐƵůƚƐ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ƌƌŽƌ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ĂŶĚ ŶĂůLJƐŝƐ ;DWͿ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŵƵůƚŝƉůĞ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐŝĞƐ͘ dŚĞ ,& ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŽŶůLJ Ă ƚƌĂŝŶĞĚ ŐƌŽƵƉ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĚĞƐƉŝƚĞ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ďĞŝŶŐ ƵŶĂďůĞ ƚŽ ŐƵĂƌĂŶƚĞĞ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŽƵůĚ ƌĞĐĞŝǀĞ ƚƌĂŝŶŝŶŐ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƐŽŵĞ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂŶƚƐ ǁŚŽ ǁĞƌĞ хϭϴ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͕ ĂŶĚ ŽƚŚĞƌƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ŝŶ ƚƌŝĂů;ƐͿ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƉƌŽĚƵĐƚ ĂŶĚ ƚŚƵƐ ŚĂĚ ƉƌŝŽƌ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƵƐĞƌ ŝŶƚĞƌĨĂĐĞ͘ dŚĞƐĞ ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƐ ůĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ĂĚĞƋƵĂƚĞ (b) (4) ZĞĨĞƌ ƚŽ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ ĐŽŶƐƵůƚ ƌĞǀŝĞǁ ;ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ Ϯϳ͕ ϮϬϭϵ͕ ŝŶ ZZd^Ϳ ĨŽƌ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĚĞƚĂŝůƐ͘

dŚĞ ƚĞĂŵ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ǁŚĞƚŚĞƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĂƐ ĂŶ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ (b) (4) dŚĞ DW ƚĞĂŵ ƌĞǀŝĞǁĞĚ Ăůů ĂǀĂŝůĂďůĞ ,& ĚĂƚĂ͕ ǁŚŝĐŚ ĐĂŶ ďĞ ƵƐĞĚ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĐŽŶƐŝĚĞƌŝŶŐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶƐ ĨƌŽŵ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJͬƉŽƚĞŶƚŝĂů ŽǀĞƌĚŽƐĞ ĂƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ;ĂƐ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĂďŽǀĞͿ͘ DŽƌĞ ϮϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƐƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJ͕ DW ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ũƵƐƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ͕ Ŭŝƚ ƵƐĞƌ ŝŶƚĞƌĨĂĐĞ͕ ĂŶĚ ƵƐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƌŝƐŬ ĂŶĂůLJƐŝƐ͕ ĂŶĚ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ƚŚĂƚ ŶŽ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĚĂƚĂ ĂƌĞ ŶĞĐĞƐƐĂƌLJ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĂƐ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞƌŶƐ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƐĂĨĞ ƵƐĞ ǁŽƵůĚ ďĞ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚƵůƚƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌŝŶŐ ƚŽ ĂŶŽƚŚĞƌ ĂĚƵůƚ Žƌ ƚŽ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ͘

dŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁŝůů ůŝŵŝƚ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ (b) (4)

'ŝǀĞŶ ƚŚĞ ŚŝŐŚͲůĞǀĞů ĐŽŵƉůĞdžŝƚLJ ;ŝ͘Ğ͕͘ ŵƵůƚŝƉůĞ ƐƚĞƉƐͿ ŝŶǀŽůǀĞĚ ƚŽ ĞŶƐƵƌĞ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚŝƐ ƉƌŽĚƵĐƚ͕ ƚŚĞ ƚĞĂŵ ďĞůŝĞǀĞƐ ƚŚĂƚ ůŝŵŝƚŝŶŐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƚŽ ĂĚƵůƚ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ Ăƚ ƚŚŝƐ ƚŝŵĞ͘ DW ƌĞĐŽŵŵĞŶĚƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ůĂŶŐƵĂŐĞ ďĞůŽǁ ďĞ ĂĚĚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ůĂďĞů͗

͞dŚŝƐ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Žƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽŶůLJ͘ ^ĞůĨͲ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƚĞƐƚĞĚ͘͟

Ϯϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

1.5. Patient Experience Data

3DWLHQW ([SHULHQFH 'DWD 6XEPLWWHG RU &RQVLGHUHG 'DWD 6XEPLWWHG LQ WKH $SSOLFDWLRQ &KHFN LI 6HFWLRQ :KHUH 'LVFXVVHG 6XEPLWWHG 7\SH RI 'DWD LI $SSOLFDEOH &OLQLFDO RXWFRPH DVVHVVPHQW GDWD VXEPLWWHG LQ WKH DSSOLFDWLRQ տ 3DWLHQWUHSRUWHG RXWFRPH տ 2EVHUYHUUHSRUWHG RXWFRPH տ &OLQLFLDQUHSRUWHG RXWFRPH տ 3HUIRUPDQFH RXWFRPH 2WKHU SDWLHQW H[SHULHQFH GDWD VXEPLWWHG LQ WKH DSSOLFDWLRQ տ 3DWLHQWIRFXVHG GUXJ GHYHORSPHQW PHHWLQJ VXPPDU\ ܈ 4XDOLWDWLYH VWXGLHV HJ LQGLYLGXDO SDWLHQWFDUHJLYHU 6HFWLRQ  EHORZ LQWHUYLHZV IRFXV JURXS LQWHUYLHZV H[SHUW LQWHUYLHZV 'HOSKL 3DQHO ± VXUYH\EDVHG VWXG\ RI FDUHJLYHUV RI 6%6 SDWLHQWV տ 2EVHUYDWLRQDO VXUYH\ VWXGLHV տ 1DWXUDO KLVWRU\ VWXGLHV տ 3DWLHQW SUHIHUHQFH VWXGLHV տ 2WKHU SOHDVH VSHFLI\ ܆ ,I QR SDWLHQW H[SHULHQFH GDWD ZDV VXEPLWWHG E\ $SSOLFDQW LQGLFDWH KHUH 'DWD &RQVLGHUHG LQ WKH $VVHVVPHQW EXW QRW 6XEPLWWHG E\ $SSOLFDQW &KHFN LI 6HFWLRQ :KHUH 'LVFXVVHG &RQVLGHUHG 7\SH RI 'DWD LI $SSOLFDEOH տ 3HUVSHFWLYHV VKDUHG DW SDWLHQW VWDNHKROGHU PHHWLQJ տ 3DWLHQWIRFXVHG GUXJ GHYHORSPHQW PHHWLQJ VXPPDU\ UHSRUW տ 2WKHU VWDNHKROGHU PHHWLQJ VXPPDU\ UHSRUW ܆ 2EVHUYDWLRQDO VXUYH\ VWXGLHV ܈ 2WKHU SOHDVH VSHFLI\ &'(5 LQLWLDWHG GLVFXVVLRQ ZLWK H[WHUQDO 'HVFULSWLRQ EHORZ LQ VHFWLRQ VXEMHFW PDWWHU H[SHUWV  dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ůŝŵŝƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ĚĂƚĂ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͘

,ĞĂůƚŚĐĂƌĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ;,ZYK>Ϳ ŵĞĂƐƵƌĞƐ ĂƌĞ ďĞŝŶŐ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ďŽƚŚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉůĂŶƐ ƚŽ ĂŶĂůLJnjĞ ƚŚĞƐĞ ŽŶĐĞ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂƌĞ ĐŽŵƉůĞƚĞ͘

Ŷ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ƌĞƋƵĞƐƚ ǁĂƐ ƐĞŶƚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŽŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϯ͕ ϮϬϭϵ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ Ă ƌĞƐƉŽŶƐĞ ŽŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϵ͕ ϮϬϭϵ͕ ǁŝƚŚ ƐƵŵŵĂƌLJ ƌĞƉŽƌƚƐ ŽĨ Ϯ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƐƵƌǀĞLJƐ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ŝŵƉĂĐƚƐ ŽĨ WE ŽŶ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ͕ ŽŶĞ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ;ƐƚƵĚLJ ϬϮϯϴͲϬϯϲϴͿ ǁĂƐ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ƚŽ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ dŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ĂŶ ŽŶůŝŶĞ ĐƌŽƐƐͲƐĞĐƚŝŽŶĂů ƐƵƌǀĞLJ ŽĨ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂŐĞƐ ϭ ƚŽ ϭϳ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ƌĞĐƌƵŝƚĞĚ ƚŚƌŽƵŐŚ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ĂĚǀŽĐĂƚĞ ŐƌŽƵƉ ĂŶĚ ƚǁŽ EĂƚŝŽŶĂů ,ĞĂůƚŚ ^ĞƌǀŝĐĞ ;E,^Ϳ ƐŝƚĞƐ ŝŶ ƚŚĞ hŶŝƚĞĚ <ŝŶŐĚŽŵ͘ dŚĞ ƐƵƌǀĞLJƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉƌŝƐĞĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJͲƐƉĞĐŝĨŝĐ ĂŶĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ƋƵĞƐƚŝŽŶƐ ƚŽ ĐŽůůĞĐƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌͲƌĞƉŽƌƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ͕ ƉĂƚŝĞŶƚ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŵƵůƚŝƉůĞ ŚĞĂůƚŚͲ ƌĞůĂƚĞĚ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ŵĞĂƐƵƌĞƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞLJ ǁĞƌĞ ĂŝŵĞĚ Ăƚ ĐŽůůĞĐƚŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŽŶ ďŽƚŚ ƚŚĞ

Ϯϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ĂŶĚ ŐĞŶĞƌĂů ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ŚĂǀŝŶŐ Ă ĐŚŝůĚ ǁŝƚŚ ^^ ŽŶ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ƉƌŽdžLJ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŚĞŵƐĞůǀĞƐ͘

ĂƚĂ ǁĞƌĞ ŽďƚĂŝŶĞĚ ĨƌŽŵ ϰϱ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ǁŚŽ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŚĞLJ ĐĂƌĞĚ ĨŽƌ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ƐƉĂŶ ƚŚĞ ƌĂŶŐĞ ŽĨ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐĞǀĞƌŝƚLJ ;ĨƌŽŵ ƚŚŽƐĞ ƌĞƋƵŝƌŝŶŐ ϳ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ WE ĂŶĚ ĂůŵŽƐƚ ĂƌŽƵŶĚ ƚŚĞ ĐůŽĐŬ ĐĂƌĞ͕ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ƌĞƋƵŝƌŝŶŐ ŽŶůLJ ƐŵĂůůĞƌ ĂŵŽƵŶƚƐ ŽĨ WE ƐƵƉƉŽƌƚ ;ϭͲϯ ĚĂLJƐͿ͕ ĂŶĚ ƚŚŽƐĞ ǁŚŽ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ǁĞƌĞ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ďƵƚ ŚĂĚ ƐŝŶĐĞ ǁĞĂŶĞĚ ĐŽŵƉůĞƚĞůLJ ĨƌŽŵ WEͿ͘ dŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ǀĂƌŝĂďůĞ͕ ĂŶĚ ŝƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ƉŽƐƐŝďůĞ ƚŽ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ĐůĞĂƌ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ ĨƌŽŵ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ƐŵĂůů ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ŝŶǀŽůǀŝŶŐ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ǀĂƌŝĞĚ ŝŶ ƚŚĞŝƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐĞǀĞƌŝƚLJ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ŽŶĞ ŵĞƐƐĂŐĞ ŶŽƚĞĚ ǁĂƐ ƚŚĂƚ ͞ŵŽƐƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ƌĂƚĞĚ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ;ĨƌŽŵ Ă ϭͲĚĂLJ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ƚŽ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨĨ ĐŽŵƉůĞƚĞůLJͿ ĂƐ ďĞƚƚĞƌ ĨŽƌ ƚŚĞŝƌ ĐŚŝůĚ͛Ɛ ůŝĨĞ͘͟ ŶŽƚŚĞƌ ƉŽŝŶƚ ŶŽƚĞĚ ǁĂƐ ƚŚĂƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ͞ŚŝŐŚ WE͟ ŐƌŽƵƉ ;ƚŚŽƐĞ ǁŝƚŚ ŐƌĞĂƚĞƌ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐͿ ƌĂƚĞĚ ƚŚĞŝƌ ŚĂƉƉŝŶĞƐƐ ĂŶĚ ĐĂƌĞ ƐŝƚƵĂƚŝŽŶ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ƚƌĞŶĚ ǁĂƐ ŶŽƚ ůŝŶĞĂƌ ĨƌŽŵ ŐƌĞĂƚĞƐƚ ƚŽ ůĞĂƐƚ WE͕ ƐƵŐŐĞƐƚŝŶŐ ƚŚĂƚ ŽƚŚĞƌ ĨĂĐƚŽƌƐ ďĞƐŝĚĞƐ ƚŚĞ ǀŽůƵŵĞ Žƌ ĚĂLJƐ ŽĨ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĂƌĞ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ŝŶ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ͘

KƚŚĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ĚĂƚĂ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ďLJ & ďƵƚ ŶŽƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƐƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJ ďLJ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŝŶĐůƵĚĞĚ͗ ϭͿ ^ƵŵŵĂƌLJ ĚŽĐƵŵĞŶƚƐ ĨƌŽŵ ƉƌŝŽƌ ĚǀŝƐŽƌLJ ŽŵŵŝƚƚĞĞ ;ĐŽŶǀĞŶĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĐLJĐůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŶŝƚŝĂů 'ĂƚƚĞdž ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͕ ϮϬϭϮͿ͕ ǁŚŝĐŚ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞůĞǀĂŶĐĞ ŽĨ ƚŚĞ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĞŶĚƉŽŝŶƚ͘ ϮͿ /ŶĨŽƌŵĂů ŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐ ƚŚĂƚ & ƌĞǀŝĞǁ ƐƚĂĨĨ ŚĂĚ ǁŝƚŚ ŽƵƚƐŝĚĞ ĞdžƉĞƌƚƐ ;ŶŽƚ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ƚŽ ƚŚŝƐ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶͿ͕ ƚŽ ďĞƚƚĞƌ ƵŶĚĞƌƐƚĂŶĚ ƚŚĞ ĞdžƉĞĐƚĂƚŝŽŶƐ ƚŚĂƚ ƉŚLJƐŝĐŝĂŶƐ ǁŚŽ ĂƌĞ ĞdžƉĞƌƚƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ŚĂǀĞ ŽĨ ĚƌƵŐƐ ĂŝŵĞĚ Ăƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ^^͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ŵŝŶŝŵĂů ĚĞŐƌĞĞ ŽĨ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ƚŚĞLJ ǁŽƵůĚ ĐŽŶƐŝĚĞƌ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ŝŶ ŽƌĚĞƌ ƚŽ ƵƚŝůŝnjĞ Ă ĚƌƵŐ ĨŽƌ ^^ ŝŶ ƚŚĞŝƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

2. Therapeutic Context

2.1. Analysis of Condition

^ŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^^Ϳ ŝƐ Ă ƌĂƌĞ ĚŝƐŽƌĚĞƌ ƌĞƐƵůƚŝŶŐ ĨƌŽŵ ĐŽŶŐĞŶŝƚĂů ĂďŶŽƌŵĂůŝƚŝĞƐ Žƌ ƐĞǀĞƌĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĚŝƐĞĂƐĞƐ ƚŚĂƚ ƌĞƐƵůƚ ŝŶ ŵĂũŽƌ ƐƵƌŐŝĐĂů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ ;KΖ<ĞĞĨĞ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϲͿ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ^^ ĐĂƐĞƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂƌĞ ĚƵĞ ƚŽ ĐŽŶŐĞŶŝƚĂů ĂŶŽŵĂůŝĞƐ Žƌ ĐĂƚĂƐƚƌŽƉŚŝĐ ĞǀĞŶƚƐ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌ ĚƵƌŝŶŐ ŝŶĨĂŶĐLJ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ŶĞĐƌŽƚŝnjŝŶŐ ĞŶƚĞƌŽĐŽůŝƚŝƐ͕ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐ͕ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂƚƌĞƐŝĂ͕ ŵŝĚŐƵƚ ǀŽůǀƵůƵƐ͕ Žƌ ůŽŶŐͲƐĞŐŵĞŶƚ ,ŝƌƐĐŚƐƉƌƵŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ ;ĞĂƚƚŝĞ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϬ͖ 'ŽƵůĞƚ ĂŶĚ ZƵĞŵŵĞůĞ͕ ϮϬϬϲͿ͘

^^ ŵĂLJ ƌĞƐƵůƚ ŝŶ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ;/&Ϳ͕ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ƉƌŽƚĞŝŶͲ ĞŶĞƌŐLJ͕ ĨůƵŝĚ͕ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ͕ Žƌ ŵŝĐƌŽŶƵƚƌŝĞŶƚ ďĂůĂŶĐĞƐ ǁŚĞŶ ŽŶ Ă ĐŽŶǀĞŶƚŝŽŶĂůůLJ ĂĐĐĞƉƚĞĚ͕ ŶŽƌŵĂů ĚŝĞƚ͕ ƐƵĐŚ ƚŚĂƚ WE ŝƐ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ŚĞĂůƚŚ ĂŶĚͬŽƌ ŐƌŽǁƚŚ ;WŝƌŽŶŝ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϲͿ͘ dŚĞ ƚƌƵĞ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ĂŶĚ ƉƌĞǀĂůĞŶĐĞ ŽĨ ^^ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ ĂƌĞ ƵŶŬŶŽǁŶ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ŝƚ ŝƐ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ Ăƚ Ϯ ƚŽ ϰ

Ϯϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŵŝůůŝŽŶ ǁŽƌůĚǁŝĚĞ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ŶĞŽŶĂƚĂů ^^ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ Ăƚ Ϯϰ͘ϱ ƉĞƌ ϭϬϬ͕ϬϬϬ ůŝǀĞ ďŝƌƚŚƐ ;tĂůĞƐ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϰͿ͘ Ŷ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ϴϯй ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ^^ ďĞŐŝŶ ĚƵƌŝŶŐ ŝŶĨĂŶĐLJ ;^ƉĞŶĐĞƌ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϱͿ͘

/Ŷ ŐĞŶĞƌĂů͕ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂƌĞ ƉƌŽŶĞ ƚŽ ŵĂůŶƵƚƌŝƚŝŽŶ͕ ĚŝĂƌƌŚĞĂ͕ ĚĞŚLJĚƌĂƚŝŽŶ͕ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ĚŝƐƚƵƌďĂŶĐĞƐ͕ ŵĂůĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ŽĨ ŶƵƚƌŝĞŶƚƐ͕ ŐĂƐƚƌŝĐ ŚLJƉĞƌƐĞĐƌĞƚŝŽŶ͕ ŵĞƚĂďŽůŝĐ ĂĐŝĚŽƐŝƐ͕ ĐŚŽůĞůŝƚŚŝĂƐŝƐ͕ ŶĞƉŚƌŽůŝƚŚŝĂƐŝƐ͕ ƐƚĞĂƚŽƌƌŚĞĂ͕ ƐŵĂůů ďŽǁĞů ďĂĐƚĞƌŝĂů ŽǀĞƌŐƌŽǁƚŚ͕ ĂŶĚ ĂŶ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ǁĞŝŐŚƚ ĚƵĞ ƚŽ ƌĞĚƵĐĞĚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĐĂƉĂĐŝƚLJ ƚŽ ĂďƐŽƌď ŵĂĐƌŽŶƵƚƌŝĞŶƚƐ͕ ǁĂƚĞƌ͕ ĂŶĚ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞƐ ;ƵĚƌŝĐŬ Ğƚ Ăů͕͘ ϭϵϵϭ͖ EŝŐŚƚŝŶŐĂůĞ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϲ͖ EŝŐŚƚŝŶŐĂůĞ͕ ϭϵϵϵͿ͘ dŚĞ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ ŝƐ ĐĂƉĂďůĞ ŽĨ ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ͕ ďƵƚ ĞdžĐĞƐƐŝǀĞ ůŽƐƐ ŽĨ ĂďƐŽƌƉƚŝǀĞ ƐƵƌĨĂĐĞ ĂƌĞĂ Žƌ ƐƉĞĐŝĂůŝnjĞĚ ĨƵŶĐƚŝŽŶƐ ĐĂŶ ůĞĂĚ ƚŽ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŽŶ WE ;KΖ<ĞĞĨĞ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϲͿ͘ ^ŽŵĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŝŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶĐLJ ĂƌĞ ĂďůĞ ƚŽ ŵĞƚĂďŽůŝĐĂůůLJ ĂĚĂƉƚ ĂŶĚ ĐŽŵƉĞŶƐĂƚĞ ĨŽƌ ƚŚĞŝƌ ŵĂůĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ŽĨ ĨůƵŝĚƐ͕ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞƐ͕ ƚƌĂĐĞ ĞůĞŵĞŶƚƐ͕ ǀŝƚĂŵŝŶƐ Žƌ ŶƵƚƌŝĞŶƚƐ ďLJ ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ ŽƌĂůͬĞŶƚĞƌĂů ŝŶƚĂŬĞ ;DĞƐƐŝŶŐ Ğƚ Ăů͕͘ ϭϵϵϵͿ͕ ĂŶĚ ƌĞͲĂƚƚĂŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ;ŝ͘Ğ͕͘ ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨĨ ŽĨ WEͿ͘

ůƚŚŽƵŐŚ WE ŝƐ ůŝĨĞͲƐƵƐƚĂŝŶŝŶŐ ŝŶ /&͕ ŝƚ ŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƐĞƌŝŽƵƐ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ůŝĨĞͲƚŚƌĞĂƚĞŶŝŶŐ ĐĂƚŚĞƚĞƌͲƌĞůĂƚĞĚ ďůŽŽĚ ƐƚƌĞĂŵ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͕ ĂŶĚ ĐĞŶƚƌĂů ǀĞŶŽƵƐ ƚŚƌŽŵďŽƐŝƐ ;KΖ<ĞĞĨĞ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϲͿ͘ dŚĞƌĞ ŝƐ ĂůƐŽ Ă ŚŝŐŚĞƌ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ ƌĂƚĞ ĂŵŽŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚŽ ŶŽƚ ĂƚƚĂŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ƚŚĂŶ ĂŵŽŶŐ ƚŚŽƐĞ ǁŚŽ ĚŽ ;ŵŝŽƚ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϯͿ͘ ĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŽŶ WE ŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă ŚŝŐŚ ĐŽƐƚ ŽĨ ĐĂƌĞ ĂŶĚ ƌĞĚƵĐĞĚ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ĨŽƌ ďŽƚŚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ;,ƵŝƐŵĂŶͲĚĞ tĂĂů Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϳͿ͘

ďŽƵƚ ϯϬй ŽĨ ŝŶĨĂŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ďĞĐŽŵĞ ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽĨ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ǁŝƚŚŝŶ ϭϮ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶŝƚŝĂů ŝŶƐƵůƚ͕ ĂŶĚ ĂŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ϭϬй ǁĞĂŶ ŽĨĨ WE ǁŝƚŚŝŶ Ϯϰ ŵŽŶƚŚƐ͘ ĨƚĞƌ ƚŚŝƐ ƚŝŵĞ͕ ůŝŶĞĂƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŐƌŽǁƚŚ ƐůŽǁƐ͘ /ƚ ŝƐ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ϰϮй ƚŽ ϴϲй ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĐĂŶ ďĞĐŽŵĞ ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽĨ WE ǁŝƚŚŝŶ ϭ ƚŽ ϯ LJĞĂƌƐ ;'ŽŶnjĂůĞnjͲ,ĞƌŶĂŶĚĞnj Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϳ͖ <ŚĂŶ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϱ͖ ^ƋƵŝƌĞƐ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϮďͿ͘ ^ŽŵĞ ĐŚŝůĚƌĞŶ ƌĞŵĂŝŶ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE ĨŽƌ ŵĂŶLJ LJĞĂƌƐ͕ ĚĞƐƉŝƚĞ ŽƉƚŝŵĂů ŵĞĚŝĐĂů ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ͘ /ŶĨĂŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂǀĞ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϬй ŽĨ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ůĞŶŐƚŚ ĨŽƌ ƚŚĞŝƌ ŐĞƐƚĂƚŝŽŶĂů ĂŐĞ ŚĂǀĞ Ă ůŽǁ ůŝŬĞůŝŚŽŽĚ ŽĨ ĞǀĞƌ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ;tĂůĞƐ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϰͿ͘

ĐĐĞůĞƌĂƚŝŶŐ ƚŚĞ ĂĚĂƉƚŝǀĞ ƉƌŽĐĞƐƐ ĂŶĚ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ŝƐ ƚŚĞ ŐŽĂů ĨŽƌ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE ;'ŽŶnjĂůĞnjͲ,ĞƌŶĂŶĚĞnj Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϳ͖ ,ƵŝƐŵĂŶͲĚĞ tĂĂů Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϬϳͿ͘ dŚĞ ĂĚĂƉƚŝǀĞ ƉƌŽĐĞƐƐ ŝƐ ŝŶ ƉĂƌƚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ďLJ '>WͲϮ͕ ƐĞĐƌĞƚĞĚ ĨƌŽŵ >ͲƚLJƉĞ ĞŶƚĞƌŽĞŶĚŽĐƌŝŶĞ ĐĞůůƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞƌŵŝŶĂů ŝůĞƵŵ ĂŶĚ ĐŽůŽŶ ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ůƵŵŝŶĂů ŶƵƚƌŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ďŝůĞ ĂĐŝĚƐ͘ dŚĞ ĂĚĂƉƚŝǀĞ ƉƌŽĐĞƐƐ ƵƐƵĂůůLJ ŽĐĐƵƌƐ ǁŝƚŚŝŶ ϭ ƚŽ Ϯ LJĞĂƌƐ ĂŶĚ ĨƵƌƚŚĞƌ ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ŝƐ ŶŽƚ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ĂĨƚĞƌ Ϯ LJĞĂƌƐ ;ƌƵďĂŬĞƌ͕ ϮϬϭϴͿ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ ƵŶĂďůĞ ƚŽ ĂĚĂƉƚ ĨƵƌƚŚĞƌ ĂĨƚĞƌ Ϯ LJĞĂƌƐ ĂƌĞ ůŝŬĞůLJ ƚŽ ĚĞǀĞůŽƉ ĐŚƌŽŶŝĐ /&͘

2.2. Analysis of Current Treatment Options

dŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ƚŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐ ŐŽĂůƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂƌĞ ƚŽ ŽƉƚŝŵŝnjĞ ĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ;EͿ͕ ŵĂdžŝŵŝnjĞ ƚŚĞ ĂĚĂƉƚŝǀĞ ƉƌŽĐĞƐƐ͕ ŵŝŶŝŵŝnjĞ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ͕ ŵĂŶĂŐĞ ƐLJŵƉƚŽŵƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ůŝŵŝƚ WEͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ŵŽƌďŝĚŝƚLJ͕ ĂŶĚ ƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ ƚŽ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ǁŚĞŶ ƉŽƐƐŝďůĞ

Ϯϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

;ǀŝƚnjƵƌ ĂŶĚ ŽƵƌƚŶĞLJͲDĂƌƚŝŶ͕ ϮϬϭϲ͖ ĂƌƌŽůů Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϲ͖ 'ŽƐƐĞůŝŶ ĂŶĚ ƵŐŐĂŶ͕ ϮϬϭϰͿ͘ ŽƌďƚŝǀĞ͕ Ă ƐŽŵĂƚƌŽƉŝŶ ŚƵŵĂŶ ŐƌŽǁƚŚ ŚŽƌŵŽŶĞ ĨŽƌ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͕ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ^^ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƐƉĞĐŝĂůŝnjĞĚ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͖ ĂŶĚ EƵƚƌĞƐƚŽƌĞ͕ >Ͳ ŐůƵƚĂŵŝŶĞ ƉŽǁĚĞƌ ĨŽƌ ŽƌĂů ƐƵƐƉĞŶƐŝŽŶ͕ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ^^ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƐƉĞĐŝĂůŝnjĞĚ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ǁŚĞŶ ƵƐĞĚ ŝŶ ĐŽŶũƵŶĐƚŝŽŶ ǁŝƚŚ Ă ƌĞĐŽŵďŝŶĂŶƚ ŚƵŵĂŶ ŐƌŽǁƚŚ ŚŽƌŵŽŶĞ ƚŚĂƚ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ͘ EĞŝƚŚĞƌ ƐŽŵĂƚƌŽƉŝŶ ŶŽƌ >ͲŐůƵƚĂŵŝŶĞ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĨŽƌ ƵƐĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ^^ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ dŚĞƌĞ ĂƌĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŶŽ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ƚŚĞƌĂƉŝĞƐ ƚŚĂƚ ƉƌŽŵŽƚĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ ^^͘ ĞƐƉŝƚĞ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚ ĐĂƌĞ͕ ƐĞƌŝŽƵƐ ƌŝƐŬƐ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ƌĞŵĂŝŶ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ /&ͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ĐĂƚŚĞƚĞƌͲƌĞůĂƚĞĚ ďůŽŽĚ ƐƚƌĞĂŵ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͕ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǀĞŶŽƵƐ ƚŚƌŽŵďŽƐŝƐ͕ ůŽƐƐ ŽĨ ĐĞŶƚƌĂů ǀĞŶŽƵƐ ĂĐĐĞƐƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ŚŝŐŚ ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͛ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ͛ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ;ŝŶĞƐ͕ ϮϬϬϵ͖ ƌƵďĂŬĞƌ͕ ϮϬϭϴ͖ ƵŐŐĂŶ ĂŶĚ :ĂŬƐŝĐ͕ ϮϬϭϳͿ͘ dŚƵƐ͕ ƚŚĞƌĞ ŝƐ ĂŶ ƵŶŵĞƚ ŵĞĚŝĐĂů ŶĞĞĚ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ŚĞůƉ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ /& ĂĐŚŝĞǀĞ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͘

Ϯϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

3. Regulatory Background

3.1. U.S. Regulatory Actions and Marketing History

EW^ ƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ŽƌƉŚĂŶ ĚĞƐŝŐŶĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ŽŶ :ƵŶĞ Ϯϵ͕ ϮϬϬϬ͘ dŚĞ ĚƌƵŐ ǁĂƐ ĨŝƌƐƚ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƵƌŽƉĞĂŶ hŶŝŽŶ ƵŶĚĞƌ ƚƌĂĚĞ ŶĂŵĞ ZĞǀĞƐƚŝǀĞ ŽŶ ƵŐƵƐƚ ϯϬ͕ ϮϬϭϮ ĂŶĚ ǁĂƐ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ hŶŝƚĞĚ ^ƚĂƚĞƐ ƵŶĚĞƌ ƚƌĂĚĞ ŶĂŵĞ 'ĂƚƚĞdž ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŽŶ ĞĐĞŵďĞƌ Ϯϭ͕ ϮϬϭϮ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϯϮϱϯϴϮϴͿ͘ KŶ &ĞďƌƵĂƌLJ Ϯϭ͕ ϮϬϭϱ͕ ^ŚŝƌĞ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ͕ /ŶĐ͘ ĂĐƋƵŝƌĞĚ EW^ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ /ŶĐ͘ ĂŶĚ ƚŚĞ ĂďŽǀĞ ŵĂƌŬĞƚ ĂƵƚŚŽƌŝnjĂƚŝŽŶƐ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ KŶ :ƵŶĞ Ϯϵ͕ ϮϬϭϲ͕ ƚŚĞ ƵƌŽƉĞĂŶ hŶŝŽŶ ŐƌĂŶƚĞĚ ĂŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ŽĨ ŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ĂƵƚŚŽƌŝnjĂƚŝŽŶ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŐĞĚ шϭ LJĞĂƌ ǁŝƚŚ ^^͘

3.2. Summary of Presubmission/Submission Regulatory Activity

dŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ŝƐ Ă ƌĞŐƵůĂƚŽƌLJ ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁŝƚŚ ƌĞƐƉĞĐƚ ƚŽ ŝƚƐ ƵƐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐ͗ DĂLJ ϯϭ͕ ϮϬϭϯ͗ WƌŽƉŽƐĞĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƚƵĚLJ ZĞƋƵĞƐƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ DĂLJ Ϯ͕ ϮϬϭϰ͗ /ŶĂĚĞƋƵĂƚĞ WƌŽƉŽƐĞĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƚƵĚLJ ZĞƋƵĞƐƚ ůĞƚƚĞƌ ŝƐƐƵĞĚ͖ ŬĞLJ ĚŝƐĂŐƌĞĞŵĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƉƌŽƚŽĐŽů ŝŶĐůƵĚĞĚ͗ ʹ /ŶĂĚĞƋƵĂƚĞ ůĞŶŐƚŚ ŽĨ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƚƌŝĂů ;ϭϮ ǁĞĞŬƐ ǀĞƌƐƵƐ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƐƚƵĚŝĞƐͿ ʹ >ĂĐŬ ŽĨ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ŵĞƚŚŽĚ ĨŽƌ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨĨ WE ĂĐƌŽƐƐ ŵƵůƚŝƉůĞ ĐĞŶƚĞƌƐ ʹ >ĂĐŬ ŽĨ ĚĞĨŝŶĞĚ ƐƚŽƉƉŝŶŐ ƌƵůĞƐ ĨŽƌ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐ ĂŶĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů ƐƚƵĚLJ ʹ WŽŽƌůLJ ĚĞĨŝŶĞĚ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ;ŝ͘Ğ͕͘ ŶĞĞĚ ƚŽ ĐůĞĂƌůLJ ĚĞĨŝŶĞ ͞ƐƚĂďůĞ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ͕͟ ĂŶĚ ĂůůŽǁ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂŶƚƐ фϱй ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ĨŽƌ ĂŐĞ ďƵƚ ƐƚĂďůĞ ŽŶ ŐƌŽǁƚŚ ĐƵƌǀĞͿ x EŽǀĞŵďĞƌ Ϯϰ͕ ϮϬϭϰ͗ /ŶĂĚĞƋƵĂƚĞ WƌŽƉŽƐĞĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ^ƚƵĚLJ ZĞƋƵĞƐƚ ůĞƚƚĞƌ ŝƐƐƵĞĚ͕ ŝǀŝƐŝŽŶ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ͗ ʹ ůŝŶĚĞĚ ŝŶƐƚĞĂĚ ŽĨ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĚĞƐŝŐŶ ʹ ŶƌŽůůŵĞŶƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲŶĂŢǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ϮϰͲǁĞĞŬ ƚƌŝĂů :ƵŶĞ ϭϮ͕ ϮϬϭϱ͗ ŐĞŶĐLJ ŝƐƐƵĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ǁƌŝƚƚĞŶ ƌĞƋƵĞƐƚ ;WtZͿ :ƵůLJ ϭϯ͕ ϮϬϭϱ͗ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϭ ƚŽ WtZ ŝƐƐƵĞĚ ƚŽ ƌĞŵŽǀĞ ůŽǁĞƌ LJĞĂƌ ĂŐĞ ůŝŵŝƚ ŽĨ ϭ LJĞĂƌ ;ƉƉůŝĐĂŶƚ ĐŽŶĨŝƌŵĞĚ ĂŐƌĞĞŵĞŶƚ ŽŶ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϯϬ͕ ϮϬϭϱͿ͘ :ĂŶƵĂƌLJ ϱ͕ ϮϬϭϳ͗ ŵĞŶĚŵĞŶƚ Ϯ ƚŽ WtZ͗ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŽ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ƚŝŵĞůŝŶĞƐ ʹ dŝŵĞĨƌĂŵĞ ĨŽƌ ƐƵďŵŝƚƚŝŶŐ ƌĞƉŽƌƚƐ ŽĨ ƐƚƵĚŝĞƐ ĞdžƚĞŶĚĞĚ ĨƌŽŵ :ƵŶĞ Ϯϭ͕ ϮϬϭϴ͕ ƚŽ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ Ϯϭ͕ ϮϬϭϴ͕ ŝĨ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ǁŝƐŚĞƐ ƚŽ ĞdžƚĞŶĚ ƚŚĞ ĞdžƉŝƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ďŽƚŚ ƚŚĞ KƌƉŚĂŶ ƌƵŐ džĐůƵƐŝǀŝƚLJ ;KͿ ;ĞdžƉŝƌĞƐ ŽŶ ĞĐĞŵďĞƌ Ϯϭ͕ ϮϬϭϵͿ ĨŽƌ 'ĂƚƚĞdž ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ƚŚĞ h͘^͘ ĐŽŵƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽĨ ŵĂƚƚĞƌ ƉĂƚĞŶƚ ;ĞdžƉŝƌĞƐ Ɖƌŝů ϭϰ͕ ϮϬϮϬͿ ʹ dŝŵĞĨƌĂŵĞ ĨŽƌ ƐƵďŵŝƚƚŝŶŐ ƌĞƉŽƌƚƐ ŽĨ ƐƚƵĚŝĞƐ ĞdžƚĞŶĚĞĚ ƚŽ :ĂŶƵĂƌLJ ϭϰ͕ ϮϬϭϵ͕ ŝĨ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ǁŝƐŚĞƐ ƚŽ ĞdžƚĞŶĚ ŽŶůLJ ƚŚĞ h͘^͘ ĐŽŵƉŽƐŝƚŝŽŶ ŵĂƚƚĞƌ ƉĂƚĞŶƚ͘ dŚĞ ĨŝŶĂů WtZ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ Ăůů ĂŵĞŶĚŵĞŶƚƐ ;ĚĂƚĞĚ :ĂŶƵĂƌLJ ϱ͕ ϮϬϭϳͿ ŝƐ ƚŚĞ ƐƵďũĞĐƚ ŽĨ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ͕ ĂŶĚ ŝƚ ŽƵƚůŝŶĞĚ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ͗

Ϯϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ʹ EŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ͗ ĂƐĞĚ ŽŶ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ͕ ŶŽ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĂŶŝŵĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ WtZ͘ ʹ ůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ͗ ƒ ^ƚƵĚLJ ϭ͗  ϭϮͲǁĞĞŬ͕ ŵƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ͕ ŽƉĞŶͲůĂďĞů͕ ĚŽƐĞͲĨŝŶĚŝŶŐ͕ ƉĂƌĂůůĞů ŐƌŽƵƉ ƐƚƵĚLJ ĞǀĂůƵĂƚŝŶŐ ƉŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐƐ ;W<Ϳ͕ ƉŚĂƌŵĂĐŽĚLJŶĂŵŝĐƐ ;WͿ͕ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ƚŚƌĞĞ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲŶĂŢǀĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ŚĂǀĞ ŶŽƚ ďĞĞŶ ĂďůĞ ƚŽ ĚĞĐƌĞĂƐĞ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ďĞĨŽƌĞ ƐƚƵĚLJ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ͘ ƒ ^ƚƵĚLJ Ϯ͗  ϮϰͲǁĞĞŬ͕ ŵƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ͕ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ͕ ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚ͕ ƉĂƌĂůůĞů ŐƌŽƵƉ ƐƚƵĚLJ ĞǀĂůƵĂƚŝŶŐ W ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ƚǁŽ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƐƚĂŶĚĂƌĚͲŽĨ ĐĂƌĞ͕ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲŶĂŢǀĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ŚĂǀĞ ŶŽƚ ďĞĞŶ ĂďůĞ ƚŽ ĚĞĐƌĞĂƐĞ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ďĞĨŽƌĞ ƐƚƵĚLJ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ͘ ƒ WĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϭ ĂŶĚ Ϯ ǁŝůů ĐŽŶƚŝŶƵĞ ƚŽ ďĞ ĨŽůůŽǁĞĚ ŝŶ Ă ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐĂĨĞƚLJ ƐƚƵĚLJ Žƌ ƌĞŐŝƐƚƌLJ ƚŚĂƚ ĐĂƉƚƵƌĞƐ ŬŶŽǁŶ ĂŶĚͬŽƌ ƵŶĞdžƉĞĐƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ĞǀĂůƵĂƚĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ LJĞĂƌ͘ dŚŝƐ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ǁŽƵůĚ ŶŽƚ ŶĞĞĚ ƚŽ ďĞ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŽ ĨƵůĨŝůů ƚŚĞ WtZ͕ ďƵƚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ǁŽƵůĚ ŶĞĞĚ ƚŽ ďĞ ŝŶŝƚŝĂƚĞĚ ĂŶĚ ĂŶ ŝŶƚĞƌŝŵ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ ;^ZͿ ǁŝƚŚ ĚĂƚĂƐĞƚƐ ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ĞǀĂůƵĂďůĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ŵƵƐƚ ďĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƚŽ ĨƵůĨŝůů ƚŚĞ WtZ͘ ƒ ĨĨŝĐĂĐLJ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϳ LJĞĂƌƐ ǁŝůů ďĞ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƉĂƌƚŝĂů ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨƌŽŵ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĂŶĚ ǁĞůůͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘ ŽƐĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ŵƵƐƚ ďĞ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ W ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚ ŽĨ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂůůLJ͕ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ǁŝůů ďĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ĨŽƌ Ăůů ĚŽƐĞƐ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ ĨŽƌ Ăůů ĂŐĞƐ ĨŽƌ ǁŚŝĐŚ ƚŚĞ ĚƌƵŐ ǁŝůů ďĞ ůĂďĞůĞĚ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ĂĨĨĞĐƚĞĚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ƵƉ ƚŽ ĂŶĚ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ϭϮ LJĞĂƌƐ ĂŶĚ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ ĂŐĞƐ ϭϯ ƚŽ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϳ LJĞĂƌƐ͘ ƒ dŚĞƌĞ ŵƵƐƚ ďĞ ŵƵůƚŝƉůĞ ĚŽƐĞ ĂƌŵƐ ŽǀĞƌ ĂŶ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĚŽƐĞ ƌĂŶŐĞ͘ dŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ĞĂĐŚ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ ĂŶĚ ĂŐĞ ŐƌŽƵƉ ŵƵƐƚ ďĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ĂŶĚ ĂŐƌĞĞĚ ƵƉŽŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ͘ ƒ ^ƚƵĚLJ ϭ ŵƵƐƚ ďĞ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐƚƵĚLJ Ϯ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞůŝŶŐ ŵƵƐƚ ďĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƵƐŝŶŐ Ăůů ĂǀĂŝůĂďůĞ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚĂƚĂ ƵƉŽŶ ĐŽŵƉůĞƚŝŽŶ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϭ͘ EŽǀĞŵďĞƌ ϭϰ͕ ϮϬϭϳ͗ dLJƉĞ  ƉƌĞͲƐE ŵĞĞƚŝŶŐ ƚŽ ĚŝƐĐƵƐƐ ĂŶĚ ŽďƚĂŝŶ ŝŶƉƵƚ ĂŶĚ ĐŽŶĐƵƌƌĞŶĐĞ ŽŶ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĐŽŶƚĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ƐE ƚŚĂƚ ǁŝůů ĨŽƌŵĂůůLJ ƌĞƐƉŽŶĚ ƚŽ ƚŚĞ WtZ ůĞƚƚĞƌ͘ ʹ dŝŵŝŶŐ ŽĨ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ǁĂƐ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ͘ ŐĞŶĐLJ ƐƚƌŽŶŐůLJ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚĞůĂLJŝŶŐ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ƵŶƚŝů ƚŚĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ǁĞƌĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ͕ ƌĂƚŚĞƌ ƚŚĂŶ ƐƵďŵŝƚƚŝŶŐ ĞĂƌůŝĞƌ ǁŝƚŚ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚ ĚĂƚĂ ƵƉĚĂƚĞ͘ ʹ ŐĞŶĐLJ ĂŐƌĞĞĚ ƚŚĂƚ ĂŶ ŝŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ƐƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ĞĨĨĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐ ǁĂƐ ŶŽƚ ƌĞƋƵŝƌĞĚ͕ ďƵƚ ƚŚĂƚ ĂŶ ŝŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ƐƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ ;/^^Ϳ ƐŚŽƵůĚ ďĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ĂŶĚ ƐŚŽƵůĚ ŝŶĐůƵĚĞ ďŽƚŚ Ă ƐƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ĞĂĐŚ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƚƌŝĂů͛Ɛ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ Ă ƉŽŽůĞĚ ŝŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁŚĞƌĞ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ͘ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϭ͕ ϮϬϭϴ͗ ĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ;ƐƵďũĞĐƚ ŽĨ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁͿ͘

Ϯϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

4. Significant Issues from Other Review Disciplines Pertinent to Clinical Conclusions on Efficacy and Safety

4.1. Office of Scientific Investigations

dŽ ĂƐƐĞƐƐ ƚŚĞ ŶĞĞĚ ĨŽƌ ƐŝƚĞ ŝŶƐƉĞĐƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŵĞƚ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ďLJ ƐŝƚĞ͕ ĂŶĚ ƌĞƐƵůƚƐ ƌĞǀĞĂůĞĚ ƚŚĂƚ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ ǁĂƐ ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ ĨĂŝƌůLJ ĞǀĞŶůLJ ĂĐƌŽƐƐ ŵƵůƚŝƉůĞ ƐŝƚĞƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ƉĂƌƚŝĐƵůĂƌ ƐŝƚĞ ƚŚĂƚ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ŽƵƚůLJŝŶŐ ƌĞƐƵůƚƐ Žƌ ƚŚĂƚ ǁŽƵůĚ ĚƌŝǀĞ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů ƐƚƵĚLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚŝƐ ĂŶĚ ƚŚĞ ůŽǁ ŶƵŵďĞƌƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ĞĂĐŚ ƐŝƚĞ ;ŚŝŐŚĞƐƚ ĞŶƌŽůůŝŶŐ ƐŝƚĞ ŚĂĚ ƐĞǀĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ƚŚĞ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ǁĂƐ ŵĂĚĞ ƚŚĂƚ ƐŝƚĞ ŝŶƐƉĞĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ŶŽƚ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘

4.2. Product Quality

&ƌŽŵ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͕ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ŽĨ ĂŶ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ƌŝƐŬ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚŽ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ;WͿ ŵĞĞƚƐ ƚŚĞ /, Yϯ ĂŶĚ h^W фϮϯϮх ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ĨŽƌ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ĂŶĚ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ŶŽŶͲƚĞƐƚŝŶŐ ŽĨ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ W͘ dŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ĂůƐŽ ƉƌŽǀŝĚĞĚ (b) (4) ƌĞĨĞƌĞŶĐĞ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ W͘ dŚĞƐĞ ĐŚĂŶŐĞƐ ĂŶĚ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĚĞĞŵĞĚ ĂƐ ĂƉƉƌŽǀĂďůĞ ďLJ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƌĞǀŝƐĞĚ ůĂďĞůŝŶŐ ƚŽ ĞdžƉĂŶĚ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ŝƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͘

tŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽƉŽƐĞĚ (b) (4)

ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞĚ ďLJ (b) (4) ǁŚŝĐŚ ŝƐ Ă ĐŽŶƚƌĂĐƚ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ ĨĂĐŝůŝƚLJ ůŽĐĂƚĞĚ ŝŶ͕ (b) (4) ƵĞ ƚŽ ŽŶŐŽŝŶŐ ĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ ŝƐƐƵĞƐ ǁŝƚŚ 'ŽŽĚ DĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ WƌĂĐƚŝĐĞ͕ ĂŶĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĂŵĞŶĚŵĞŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ĂŶĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ŽŶ DĂƌĐŚ ϰ͕ ϮϬϭϵ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŝƐ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ƉƵƌƐƵŝŶŐ ƚŚĞ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ (b) (4) ĨŽƌ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ ŽŶƐĞƋƵĞŶƚůLJ͕ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ǁŝƚŚĚƌĂǁŶ ĨƌŽŵ ƚŚĞ Ğd Ăůů ƐĞĐƚŝŽŶƐ ĨƌŽŵ DŽĚƵůĞ ϭ͕ DŽĚƵůĞ Ϯ͕ ĂŶĚ DŽĚƵůĞ ϯ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ (b) (4) ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ĨƌŽŵ(b) (4) dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ĂůƐŽ (b) (4) DŽĚƵůĞ ϭ͕ DŽĚƵůĞ Ϯ͕ ĂŶĚ DŽĚƵůĞ ϯ (b) (4)

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĐŽŶĨŝƌŵĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ǁŽƵůĚ ĐŽŶƚŝŶƵĞ ƚŽ ďĞ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞĚ ĂŶĚ ďĞ ƐŽƵƌĐĞĚ ŽŶůLJ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ƐƵƉƉůŝĞƌ͕ (b) (4) ǁŚŝĐŚ ŝƐ Ă ĐŽŶƚƌĂĐƚ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ ĨĂĐŝůŝƚLJ ůŽĐĂƚĞĚ ŝŶ (b) (4) dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƚŽ ŬĞĞƉ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ƐĞĐƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ E ůŝŶŬĞĚ ƚŽ(b) (4) ĂƐ Ă ďĂĐŬƵƉ ĂŶĚ ǁŽƵůĚ ŽŶůLJ ƵƐĞ ƚŚŝƐ ĨĂĐŝůŝƚLJ ƵŶĚĞƌ ĞdžƚĞŶƵĂƚŝŶŐ ĐŝƌĐƵŵƐƚĂŶĐĞƐ ĂŶĚ ǁŝƚŚ ƉƌŝŽƌ ǁƌŝƚƚĞŶ ĐŽŶƐĞŶƚ ĨƌŽŵ &͘ ,ĞŶĐĞ͕ KW&ͬ/͛Ɛ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͛Ɛ ĨĂĐŝůŝƚŝĞƐ ǁĂƐ ͚EŽ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ EĞĐĞƐƐĂƌLJ͛͘ KŶ DĂLJ ϭ͕ ϮϬϭϵ͕ Ăůů ŽƚŚĞƌ ŽƌŝŐŝŶĂůůLJ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƌĞůĂƚĞĚ ĐŚĂŶŐĞƐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ƚŚŽƐĞ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŶŽƚ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĂƐ ĂƉƉƌŽǀĂďůĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉĂƌĂŐƌĂƉŚ ĂďŽǀĞͿ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ

ϯϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ǁŝƚŚĚƌĂǁŶ ĨƌŽŵ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂƚŝŽŶ ĨƌŽŵ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘

ĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ŵŝĐƌŽďŝŽůŽŐLJ ƌĞǀŝĞǁ͕ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ŝƐ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐƚĞƌŝůĞ ĂƐƐƵƌĂŶĐĞ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ĐŽŶƐƵůƚ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽƌ ƐƚĂďŝůŝƚLJ͕ (b) (4)

Ŷ ůĞŵĞŶƚĂů /ŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ZŝƐŬ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ĂŶĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ŽŶ DĂƌĐŚ Ϯϭ͕ ϮϬϭϵ͘ dŚĞ ƉĞƌŵŝƐƐŝďůĞ ĚĂŝůLJ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ;WͿ ĐĂůĐƵůĂƚŝŽŶƐ ĐŽŵƉůLJ ǁŝƚŚ ƚŚĞ /, Yϯ ŐƵŝĚĞůŝŶĞ͘  ŐĞŶĞƌĂů ƌŝƐŬ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚƌƵŐ ƐƵďƐƚĂŶĐĞ ;^Ϳ͕ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌŝŶŐ ĞƋƵŝƉŵĞŶƚ͕ ƉƌŽĐĞƐƐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ͕ ĞdžĐŝƉŝĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ ĚŝůƵĞŶƚ ĂŶĚ ĐŽŶƚĂŝŶĞƌ ĐůŽƐƵƌĞ ƐLJƐƚĞŵƐ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͕ ƐƵŐŐĞƐƚŝŶŐ Ă ůŽǁ ƉƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ĞdžĐĞĞĚŝŶŐ WƐ ŽĨ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ƚŚĞ /, Yϯ ŐƵŝĚĞůŝŶĞ͘ /Ŷ ĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ϮϮ ůŽƚƐ ŽĨ ^ ĂŶĚ ϯ ůŽƚƐ ŽĨ ĨŝŶĂů W ƚĞƐƚŝŶŐ ĂƐ ƉĂƌƚ ŽĨ ƚŚŝƐ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚLJ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ͕ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚŝŶŐ ƚŚĂƚ Ăůů ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ĂƌĞ ďĞůŽǁ ƚŚĞ ĐŽŶƚƌŽů (b) ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ŽĨ(4) й ŽĨ WƐ͕ ŶŽ ĨƵƌƚŚĞƌ ĐŽŶƚƌŽůƐ ŽŶ ƚŚĞ ůĞǀĞůƐ ŽĨ ĞůĞŵĞŶƚĂů ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ Ăƚ ƚŚŝƐ ƚŝŵĞ͘

hƉ ƚŽ ϲϬ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ĂĐĐĞůĞƌĂƚĞĚ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ĚĂƚĂ ;ϮϱΣ цϮΣͬϲϬй цϱй ƌĞůĂƚŝǀĞ ŚƵŵŝĚŝƚLJͿ ĂŶĚ ƵƉ ƚŽ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ĚĂƚĂ ;ƐƚƌĞƐƐ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ Ăƚ ϰϬΣ цϮΣͬϳϱй цϱй ƌĞůĂƚŝǀĞ ŚƵŵŝĚŝƚLJͿ ĂƌĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚƌĞĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ W ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ďĂƚĐŚĞƐ ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞĚ Ăƚ(b) (4) dŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ^ ƵƐĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞƐĞ ďĂƚĐŚĞƐ ǁĂƐ ƉƌŽĚƵĐĞĚ ďLJ (b) (4) (b) (4) dŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĂĐĐĞůĞƌĂƚĞĚ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ĚĂƚĂ ĂŶĚ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƐƚƌĞƐƐ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ Ɛƚŝůů ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĞdžƉŝƌĂƚŝŽŶ ĚĂƚĞ ĂůŽŶŐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐƚŽƌĂŐĞ ƚŝŵĞ ƉĞƌŝŽĚ ĂŶĚ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ĂĨƚĞƌ ĚŝƐƉĞŶĚŝŶŐ ďLJ ƚŚĞ ƉŚĂƌŵĂĐŝƐƚ ;ŝ͘Ğ͕͘ ϯ ŵŽŶƚŚƐ Ăƚ ƌŽŽŵ ƚĞŵƉĞƌĂƚƵƌĞͿ ĨŽƌ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů W͘

dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŵĞĞƚƐ ƚŚĞ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ƵŶĚĞƌ Ϯϭ &Z Ϯϱ͘ϯϭ;ďͿ ĨŽƌ Ă ĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂů ĞdžĐůƵƐŝŽŶ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ƚŽ ĐŽŶĚƵĐƚ ĂŶ ĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚĂů ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ĂŶĚ ŝƐ ŝŶ ĨƵůů ĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ ǁŝƚŚ &͛Ɛ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĨŽƌ ĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂů ĞdžĐůƵƐŝŽŶ ǁŝƚŚŽƵƚ ĞdžƚƌĂŽƌĚŝŶĂƌLJ ĐŝƌĐƵŵƐƚĂŶĐĞƐ͘ dŚƵƐ͕ ĂŶ ĞdžĞŵƉƚŝŽŶ ŽĨ ĂŶ ĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚĂů ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ǁĂƐ ĚĞĞŵĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘ dŚĞ ƐĞƚ ŽĨ ǀŝĂů ĂŶĚ ĐĂƌƚŽŶ ůĂďĞůƐ͕ WƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ /ŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ;W/Ϳ ĂŶĚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ 'ƵŝĚĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů W ƉƌŽĚƵĐĞĚ Ăƚ ƚŚĞ (b) (4) ƌĞŵĂŝŶ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͘ ^ĞĐƚŝŽŶƐ ϯ͕ ϭϭ͕ ĂŶĚ ϭϲ ŽĨ ƚŚĞ W/ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ĚĞĞŵĞĚ ĂƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƋƵĂůŝƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͘

&Žƌ ĨƵƌƚŚĞƌ ĚĞƚĂŝůƐ͕ ƐĞĞ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ WƌŽĚƵĐƚ YƵĂůŝƚLJ ^ͲW ƌĞǀŝĞǁƐ ŝŶ WĂŶŽƌĂŵĂ͕ ƚŚĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ WƌŽĚƵĐƚ YƵĂůŝƚLJ DŝĐƌŽďŝŽůŽŐLJ ƌĞǀŝĞǁ ŝŶ WĂŶŽƌĂŵĂ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ĐŽŶƐƵůƚ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽƌ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ĚĂƚĞĚ ĞĐĞŵďĞƌ ϭϯ͕ ϮϬϭϴ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϲϮϱϳϮͿ͘

4.3. Devices and Companion Diagnostic Issues

ĞǀŝĐĞ dŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Ŭŝƚ ĐŽŶƐŝƐƚƐ ŽĨ ƚŚĞ ϱͲŵŐ ĚŽƐĞ ĚƌƵŐ ǀŝĂů͕ ƐƚĞƌŝůĞ ǁĂƚĞƌ ĨŽƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ;Ɛt&/Ϳ͕ ϭ ŵ> (b) (4) ƐLJƌŝŶŐĞ ǁŝƚŚ Ϯϲ' dž ϱͬϴ͟ ŚLJƉŽĚĞƌŵŝĐ

ϯϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŶĞĞĚůĞ (b) (4) Ă ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶ ŚLJƉŽĚĞƌŵŝĐ ŶĞĞĚůĞ ;ϮϮ' dž ϭ Ъ͟Ϳ͕ ĂŶĚ ĂůĐŽŚŽů ƉƌĞƉ ƉĂĚ͘ (b) (4)

dŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ĞǀĂůƵĂƚŝŶŐ DŽĚƵůĞ ϯ͘Ϯ͘Z͘Ϯ (b) (4) ŽĨ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ Ğd ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŐŽĂů ŽĨ ĂƐƐĞƐƐŝŶŐ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĐŽŶƐƚŝƚƵĞŶƚ ƉĂƌƚƐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ƉƌŽĚƵĐƚ͘ dŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞǀŝĞǁ ĐŽǀĞƌĞĚ ƚŚĞ ĞƐƐĞŶƚŝĂů ĚĞǀŝĐĞ ƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ;ĚŽƐĞ ĂĐĐƵƌĂĐLJ͕ ďƌĞĂŬ ůŽŽƐĞͬŐůŝĚĞ ĨŽƌĐĞͿ͕ ďŝŽĐŽŵƉĂƚŝďŝůŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĐŽŶƚĂĐƚŝŶŐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ͕ ƌĞůĞĂƐĞ ƐƉĞĐŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĐŽŶƐƚŝƚƵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ĂĚĚƌĞƐƐĞĚ ǁŚĞƚŚĞƌ Ă ƉƌĞĂƉƉƌŽǀĂů ŝŶƐƉĞĐƚŝŽŶ ;W/Ϳ ǁĂƐ ŶĞĞĚĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ (b) (6) ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĐLJĐůĞ͕ ŝƚ ǁĂƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂůůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Ŭŝƚ ŚĂĚ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ďLJ Z,͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ(b) (4) ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĚĂƚĂ (b) (4) (b) (b) (4) ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĂƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Ŭŝƚ(4) ŝ͘Ğ͕͘ ϱͲŵŐ ǀŝĂů ŵĞƚ ƚŚĞ ĞƐƐĞŶƚŝĂů ƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ŝƚƐ ŝŶƚĞŶĚĞĚ ƵƐĞ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ƚŽ ďĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ĚĂŝůLJ͕ ĂŶĚ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚŝƐ ƌĞƉĞĂƚĞĚ Žƌ ĐƵŵƵůĂƚŝǀĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͕ ƚŚĞ ƐƵďĂĐƵƚĞͬƐƵďͲĐŚƌŽŶŝĐ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ƚŽdžŝĐŝƚLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ;ƐͿ ǁĂƐ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ͘(b) (4) ŝƐ ƚŚĞ ƐƵƉƉůŝĞƌ ĨŽƌ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĐŽŶƐƚŝƚƵĞŶƚƐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ƉƌŽĚƵĐƚ͕ ĂŶĚ ƚŚĞLJ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĚŽĐƵŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ĂĚĞƋƵĂƚĞůLJ ĂĚĚƌĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ƌĞƉĞĂƚĞĚ Žƌ ĐƵŵƵůĂƚŝǀĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͘(b) (4) ĂůƐŽ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ƚŚĞ ƐƵďĂĐƵƚĞͬƐƵďͲĐŚƌŽŶŝĐ ƚŽdžŝĐŝƚLJ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ƚŽdžŝĐŝƚLJ ďŝŽĐŽŵƉĂƚŝďŝůŝƚLJ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐLJƌŝŶŐĞƐ (b) (4) ͘ >ĂƐƚůLJ͕ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ Ă ƌŝƐŬͲďĂƐĞĚ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŬŝƚƐ ĂŶĚ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĨĂĐŝůŝƚŝĞƐ ĚŽ ŶŽƚ ŶĞĞĚ Ă W/͘ dŚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŬŝƚƐ ĐŽŶƐŝƐƚ ŽĨ ϱϭϬ;ŬͿ ĐůĞĂƌĞĚ ĚĞǀŝĐĞ ƉƌŽĚƵĐƚƐ ĂŶĚ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĐŽŶƐƚŝƚƵĞŶƚ ƉĂƌƚƐ ĂƌĞ ƉĂĐŬĂŐĞĚ ĂƐ ƚŚĞLJ ǁŽƵůĚ ďĞ ĨŽƌ ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ĂƐ Ă ĚĞǀŝĐĞͲŽŶůLJ ƉƌŽĚƵĐƚ͘ dŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ŝŶƚƌŽĚƵĐĞ Ă ĐŚĂŶŐĞ ƚŽ ƚŚĞ ϱϭϬ;ŬͿ ĐůĞĂƌĞĚ ůĂďĞůŝŶŐ Žƌ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ĨŽƌ ƵƐĞ͘

Z, ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ĐŽŶƐƚŝƚƵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ƉƌŽĚƵĐƚ ;ŝ͘Ğ͕͘ (b) (4) ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŬŝƚƐͿ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ (b) (4)

/Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ĂƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ ďĞůŽǁ ĂŶĚ ƚŚĞ ,ƵŵĂŶ &ĂĐƚŽƌƐ ƐĞĐƚŝŽŶ ŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJ ďĞůŽǁ͕ ƚŚĞ ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ŝƐ ĂƉƉƌŽǀĂďůĞ ǁŝƚŚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌͲŽŶůLJ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚŽǁŶ ƚŽ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ǁĞŝŐŚŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬ ŬŐ͘ &Žƌ ĨƵƌƚŚĞƌ ĚĞƚĂŝůƐ͕ ƐĞĞ ƚŚĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ Z,ͲK ƌĞǀŝĞǁ ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ ϮϮ͕ ϮϬϭϵ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϵϰϵϴϲͿ͘

,ƵŵĂŶ &ĂĐƚŽƌƐ ;,&Ϳ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ,& ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ (b) (4) ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ƉĂĐŬĂŐŝŶŐ ĐŽŶĨŝŐƵƌĂƚŝŽŶͬŬŝƚ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ƐĞǀĞƌĂů ĚĞĨŝĐŝĞŶĐŝĞƐ ǁĞƌĞ ĨŽƵŶĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ,& ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŵĞƚŚŽĚŽůŽŐLJ͕ ǁŚŝĐŚ ŶĞĐĞƐƐŝƚĂƚĞĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƚŽ ƐƵďŵŝƚ ĂŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ,& ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ (b) (4) dŚĞƐĞ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐŝĞƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵŵƵŶŝĐĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ǀŝĂ ƚŚĞ ŵŝĚĐLJĐůĞ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐLJ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ƌĞƋƵĞƐƚ ;/ZͿ ƐĞŶƚ ŽŶ ĞĐĞŵďĞƌ Ϯϭ͕ ϮϬϭϴ͕ ĂŶĚ ƚŚĞŶ ĂŐĂŝŶ ĚƵƌŝŶŐ Ă :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϴ͕ ϮϬϭϵ͕

ϯϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŝŶĨŽƌŵĂů ƚĞůĞĐŽŶĨĞƌĞŶĐĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂŶĚ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƐƉŽŶĚĞĚ ďLJ ƐƚĂƚŝŶŐ ƚŚĂƚ ƚŚĞŝƌ ƉĂƚŝĞŶƚ ƐƵƉƉŽƌƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ĂĚĚƌĞƐƐĞƐ & ĐŽŶĐĞƌŶƐ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚƌĂŝŶŝŶŐ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ǁŝƚŚŽƵƚ ƌĞŐƵůĂƚŽƌLJ ŽǀĞƌƐŝŐŚƚ ŽĨ ƐƵĐŚ ƉƌŽŐƌĂŵƐ͕ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ĂƐƐƵƌĂŶĐĞ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉƌŽŐƌĂŵ ǁŝůů ĞŶƐƵƌĞ ƚŚĂƚ ĞǀĞƌLJ ƵƐĞƌ ǁŝůů ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚůLJ ĂŶĚ ƌŽƵƚŝŶĞůLJ ƌĞĐĞŝǀĞ ƚƌĂŝŶŝŶŐ ĂŶĚ ǁŚĞƚŚĞƌ ƐƵĐŚ ƉƌŽŐƌĂŵ ǁŝůů ĐŽŶƚŝŶƵĞ ƚŽ ĞdžŝƐƚ ǁŚĞŶ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐ ŵĂƌŬĞƚĞĚ͘ Ɛ ƐƵĐŚ͕ ƚŚĞƐĞ ĚĞĨŝĐŝĞŶĐŝĞƐ ǁĞƌĞ ĨŽƵŶĚ ƚŽ ďĞ ŽƵƚƐƚĂŶĚŝŶŐ͘

ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĐLJĐůĞ͕ (b) (4)

DW ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĚĂƚĂ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞ ĚĂƚĂ ƐƵƉƉŽƌƚƐ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ŽŶůLJ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

DW ŶŽƚĞƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ĂƐ Ă ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƐĞůĨͲ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƚŽ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘  &Z^ ƐĞĂƌĐŚ ĨŽƵŶĚ ŶŽ ƌĞůĞǀĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ĞƌƌŽƌ ĐĂƐĞƐ͕ ĂŶĚ DW͛Ɛ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ hƐĞͲZĞůĂƚĞĚ ZŝƐŬ ŶĂůLJƐŝƐ ;hZZͿ ĨŽƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ŽŶůLJ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĐŽŶĐůƵĚĞĚ ƚŚĂƚ ƵƐĞͲƚĂƐŬƐ ĨŽƌ Ă ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ƚŽ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƚŽ ďŽƚŚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ĂŶĚ ĂĚƵůƚƐ ĂƌĞ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĚŽƐĞƐ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ůĞƐƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĚŽƐĞƐ͘ Ɛ ƐƵĐŚ͕ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ǁĂƐ ĐŽŶƐƵůƚĞĚ ƚŽ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞƌĞ ĂƌĞ ĂŶLJ ĐůŝŶŝĐĂů ĐŽŶĐĞƌŶƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƵŶĚĞƌĚŽƐŝŶŐ ĂŶĚ ŽǀĞƌĚŽƐŝŶŐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚŽƐĞƐ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ DW ǁĂƐ ĐŽŶĐĞƌŶĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƐŵĂůů ĚŽƐĞƐ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐŵĂůůĞƐƚ ŽĨ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ ŝĨ ƚŚĂƚ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ǁŽƵůĚ ƚƌĂŶƐůĂƚĞ ƚŽ ĐŽŶĐĞƌŶƐ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĂŶĚͬŽƌ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ͘ ŝƐĐƵƐƐŝŽŶƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƚĞĂŵ ĐŽŶĨŝƌŵĞĚ ƚŚĂƚ ƵŶĚĞƌĚŽƐŝŶŐ͕ ŽǀĞƌĚŽƐŝŶŐ͕ ĂŶĚ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝƐ ƵŶůŝŬĞůLJ ƚŽ ŚĂǀĞ Ă ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

ŽŶƐŝĚĞƌŝŶŐ Ăůů ĂǀĂŝůĂďůĞ ĚĂƚĂ ŝŶ ƚŽƚĂůŝƚLJ͕ DW ĂŐƌĞĞĚ ƚŚĂƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ŽŶůLJ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ Ă ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ĞƌƌŽƌ ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ DW ƌĞĐŽŵŵĞŶĚƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƐƚĂƚĞŵĞŶƚ ďĞ ĂĚĚĞĚ ƚŽ ^ĞĐƚŝŽŶ Ϯ ŽĨ ƚŚĞ W/͗ ͞'ddy ŝƐ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Žƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽŶůLJ͘ ^ĞůĨͲ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƚĞƐƚĞĚ͘͟ &Žƌ ĨƵƌƚŚĞƌ ĚĞƚĂŝůƐ͕ ƐĞĞ ƚŚĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ DW ƌĞǀŝĞǁƐ ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ Ϯϳ͕ ϮϬϭϵ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϯϵϱϲϭϮͿ ĂŶĚ Ɖƌŝů Ϯϰ͕ ϮϬϭϵ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϰϮϯϳϴϮͿ͘

ϯϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

5. Nonclinical Pharmacology/Toxicology

5.1. Executive Summary

dŚĞ ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ;ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ E ϮϬϯϰϰϭ ĚĂƚĞĚ ƵŐƵƐƚ ϯ͕ ϮϬϭϮ͕ ďLJ dĂŵĂů ŚĂŬƌĂďŽƌƚŝ͕ WŚͿ͘ Ɛ ƐƚĂƚĞĚ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϯ͘Ϯ͕ ŝƚ ǁĂƐ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ŶĞŐŽƚŝĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ WtZ ƚŚĂƚ ŶŽ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ͘ WĞƌ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ůĂďĞů͕ 'ĂƚƚĞdž ĨŽƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ŝƐ ƐƵƉƉůŝĞĚ ŝŶ Ă ƐƚĞƌŝůĞ͕ ƐŝŶŐůĞͲĚŽƐĞ ŐůĂƐƐ ǀŝĂů ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐ ϱ ŵŐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƐ Ă ǁŚŝƚĞ͕ ůLJŽƉŚŝůŝnjĞĚ ƉŽǁĚĞƌ ƚŽ ďĞ ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵ> ^ƚĞƌŝůĞ tĂƚĞƌ ĨŽƌ /ŶũĞĐƚŝŽŶ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ƐƵďŵŝƚ Ă ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ^Z ǁŝƚŚ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ &ƌŽŵ Ă ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞ͕ ƚŚĞƌĞ ĂƌĞ ŶŽ ĂƉƉƌŽǀĂďŝůŝƚLJ ŝƐƐƵĞƐ͘

5.2. Referenced NDAs, BLAs, DMFs

EŽŶĞ͘

5.3. Pharmacology

EŽ ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

5.4. ADME/PK

dLJƉĞ ŽĨ ^ƚƵĚLJ DĂũŽƌ &ŝŶĚŝŶŐƐ ďƐŽƌƉƚŝŽŶ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐ ^ƚƵĚLJ ŝŶ :ƵǀĞŶŝůĞ dŚĞ ŵĂdž ĂŶĚ hϬͲƚ ǁĞƌĞ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ƐŝŵŝůĂƌ ĂĨƚĞƌ ƐŝŶŐůĞ ĂŶĚ DŝŶŝƉŝŐƐ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ ϱϭϭϳϬͿ ŵƵůƚŝƉůĞ ĚŽƐŝŶŐ͘ dŚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞƐ ŝŶ ŵĂdž Žƌ h ǁĞƌĞ ĚŽƐĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂů͘ dŵĂdž ƌĂŶŐĞĚ ĨƌŽŵ Ϭ͘ϲϲϳ ƚŽ ϭ͘ϲϯ ŚŽƵƌƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ŐĞŶĚĞƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐ ŝŶ ŵĂdž Žƌ h͘ ŝŽĂǀĂŝůĂďŝůŝƚLJ ǁĂƐ ϴϱй ĂĨƚĞƌ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘ ŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ >ĂĐƚĞĂů džĐƌĞƚŝŽŶ ĂŶĚ WůĂĐĞŶƚĂů dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƐŚŽǁĞĚ ƚŚĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƚŽ ĐƌŽƐƐ ƚŚĞ ƉůĂĐĞŶƚĂů dƌĂŶƐĨĞƌ ŽĨ >yͲϬϲϬϬ &ŽůůŽǁŝŶŐ ďĂƌƌŝĞƌ ŝŶ ƌĂďďŝƚƐ ĂŶĚ ǁĂƐ ĞdžĐƌĞƚĞĚ ƚŚƌŽƵŐŚ ďƌĞĂƐƚ ŵŝůŬ ŝŶ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ƌĂƚƐ͘ ŽƐĞƐ ƚŽ >ĂĐƚĂƚŝŶŐ ZĂƚƐ ĂŶĚ WƌĞŐŶĂŶƚ ZĂďďŝƚƐ ;^ƚƵĚLJ η ϳϮϬϯͲϭϬϰͿ /Ŷ Ă ŵŝůŬ ĞdžĐƌĞƚŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŝŶ ƚŚĞ ƌĂƚ͕ Ă ƐŝŶŐůĞ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϯϱ ŵŐͬŬŐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;ϴϭ ƚŝŵĞƐ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚĂŝůLJ ŚƵŵĂŶ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ďŽĚLJ ƐƵƌĨĂĐĞ ĂƌĞĂͿ ǁĂƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ƚŽ ůĂĐƚĂƚŝŶŐ ĨĞŵĂůĞ ƌĂƚƐ Ăƚ ĚĂLJ ϭϮ ƉŽƐƚƉĂƌƚƵŵ͘ dŚĞ ŵĂdžŝŵƵŵ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ŵŝůŬ ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĞĚ ƚŽ Ϭ͘ϵй ĂŶĚ Ϯ͘ϵй ŽĨ ƚŚĞ ƉůĂƐŵĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ăƚ ϭ͘ϱ ĂŶĚ ϰ ŚŽƵƌƐ ĂĨƚĞƌ ĚŽƐŝŶŐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ DĞƚĂďŽůŝƐŵ Eͬ Eͬ džĐƌĞƚŝŽŶ Eͬ Eͬ ϯϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

dLJƉĞ ŽĨ ^ƚƵĚLJ DĂũŽƌ &ŝŶĚŝŶŐƐ d< ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ŐĞŶĞƌĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ :ƵǀĞŶŝůĞ DŝŶŝƉŝŐƐ ;ĞdžĂŵƉůĞƐͿ ƐƚƵĚŝĞƐ dϭͬϮ͗ ZĂŶŐĞĚ ĨƌŽŵ Ϭ͘ϳ ƚŽ ϭ͘Ϯ ŚŽƵƌƐ ϵϬͲĚĂLJ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ dŽdžŝĐŝƚLJ ^ƚƵĚLJ ĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ͗ EŽ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ ŝŶ :ƵǀĞŶŝůĞ DŝŶŝƉŝŐƐ ǁŝƚŚ ϮϴͲĚĂLJ ŽƐĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂůŝƚLJ͗ >ĞƐƐ ƚŚĂŶ ĚŽƐĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂů ZĞĐŽǀĞƌLJ WĞƌŝŽĚ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ ϲϲϱϴϱͿ d< ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƌĞƉƌŽĚƵĐƚŝǀĞ ZĂƚ ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ hϬͲϴŚ͗ ƚ ŐĞƐƚĂƚŝŽŶ ĚĂLJ ϭϳ͗ ϭϲϰϰ͕ ϱϴϲϯ ĂŶĚ ϯϵϮϮϴ ŶŐ͘Śƌͬŵ> ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ŵďƌLJŽĨĞƚĂů Ăƚ Ϯ͕ ϭϬ ĂŶĚ ϱϬ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ ĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ^ƚƵĚLJ ŝŶ ZĂƚƐ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ ϳϮϬϯͲϭϭϳͿ ZĂďďŝƚ hϬͲϴŚ͗ ƚ ŐĞƐƚĂƚŝŽŶ ĚĂLJ ϮϬ͗ ϮϰϬϭ͕ ϴϰϳϴ͕ ĂŶĚ ϰϵϯϬϲ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ŵďƌLJŽĨĞƚĂů ŶŐ͘Śƌͬŵ> Ăƚ Ϯ͕ ϭϬ ĂŶĚ ϱϬ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ ĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ^ƚƵĚLJ ŝŶ ZĂďďŝƚƐ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ t/>ͲϰϴϳϬϬϭͿ d< ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ hϬͲƚůĂƐƚ͗ ƚ tĞĞŬ ϱϮ͗ ϮϮϲϭ͕ ϲϭϴϰ ĂŶĚ Ϯϵϲϴϰ ŶŐ͘Śƌͬŵ> Ăƚ ϯ͕ ƐƚƵĚŝĞƐ ϭϬ ĂŶĚ ϯϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ ϭϬϰͲtĞĞŬ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ^ƚƵĚLJ ŝŶ tŝƐƚĂƌ ,ĂŶ hϬͲϮϰŚ͗ ƚ tĞĞŬ ϱϮ͗ ϰϴϬϬ͕ ϵϵϬϬ ĂŶĚ ϯϲϱϬϬ ŶŐ͘Śƌͬŵ> Ăƚ ϭ͕ ZĂƚƐ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ ϴϬϬϬϳϬͿ ϯ͘ϱ ĂŶĚ ϭϮ͘ϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

ϮͲzĞĂƌ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ^ƚƵĚLJ ŝŶ Ͳϭ DŝĐĞ ;^ƚƵĚLJ EŽ͘ ϴϮϭϰϭϳϭͿ

5.5. Toxicology

5.5.1. General Toxicology

EŽ ŐĞŶĞƌĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ 'ĞŶĞƌĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

5.5.2. Genetic Toxicology

EŽ ŐĞŶĞƚŝĐ ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ 'ĞŶĞƚŝĐ ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

5.5.3. Carcinogenicity

EŽ ĐĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

5.5.4. Reproductive and Developmental Toxicology

EŽ ƌĞƉƌŽĚƵĐƚŝǀĞ ĂŶĚ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ ZĞƉƌŽĚƵĐƚŝǀĞ ĂŶĚ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

ϯϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

5.5.5. Other Toxicology Studies

EŽ ƐƉĞĐŝĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ ^ƉĞĐŝĂů ƚŽdžŝĐŽůŽŐLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů E͘

ŽŶƚĂŝŶĞƌ ůŽƐƵƌĞ ^LJƐƚĞŵ

džƚƌĂĐƚĂďůĞƐͬ>ĞĂĐŚĂďůĞƐ dŚĞ ĐŽŶƚĂŝŶĞƌ ĐůŽƐƵƌĞ ƐLJƐƚĞŵ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ŝƐ ĐŽŵƉƌŝƐĞĚ ŽĨ ϯ ŵ>͕(b) (4) ŐůĂƐƐ ǀŝĂůƐ ǁŝƚŚ ϭϯ ŵŵ ĨŝŶŝƐŚ͕ ϭϯ ŵŵ (b) (4) ƐƚŽƉƉĞƌƐ͕ ĂŶĚ ϭϯ ŵŵ ĐƌŝŵƉĞĚ ĂůƵŵŝŶƵŵ ƐĞĂůƐ ĨŝƚƚĞĚ ǁŝƚŚ (b) (4) ĨůŝƉͲŽĨĨ ďƵƚƚŽŶƐ͘

dǁŽ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞ ĂŶĚ ůĞĂĐŚĂďůĞ ƐƚƵĚŝĞƐͿ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƚŚĂƚ ĐŽŶĨŝƌŵĞĚ ƚŚĞ ĐŽŵƉĂƚŝďŝůŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ĨŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ ƉĂĐŬĂŐŝŶŐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ͘ dŚĞ ƉĂĐŬĂŐŝŶŐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ ƵƐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ƐƚƵĚŝĞƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ϱͲŵŐ ƐƚƌĞŶŐƚŚ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ͘ dŚĞ ĨŝƌƐƚ ƐƚƵĚLJ ;Wϵϳϭϱ͘ϬϬͿ ĐŽŶƐŝƐƚĞĚ ŽĨ ĂŶ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ͕ ĞdžĂŵŝŶŝŶŐ ƚŚĞ ĐŽŵƉŽƵŶĚƐ ƚŚĂƚ ĐŽƵůĚ ďĞ ĞdžƚƌĂĐƚĞĚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉĂĐŬĂŐŝŶŐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ ƵŶĚĞƌ ĞdžĂŐŐĞƌĂƚĞĚ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ͘ dŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ƐƚƵĚLJ ;WϭϬϰϱϰ͘ϬϬͿ ĐŽŶƐŝƐƚĞĚ ŽĨ Ă ůĞĂĐŚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ͕ ĞdžĂŵŝŶŝŶŐ ƚŚŽƐĞ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ ƚŚĂƚ ŵĂLJ ďĞ ůĞĂĐŚĞĚ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ͘

 ƐƚĂŶĚĂƌĚ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŽŶ ƚǁŽ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ (b) (4) ƌƵďďĞƌ ƐƚŽƉƉĞƌ ĂŶĚ ŐůĂƐƐ ǀŝĂůͿ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂĐŬĂŐŝŶŐ ƐLJƐƚĞŵ ƵŶĚĞƌ ĞdžĂŐŐĞƌĂƚĞĚ ;ϳϬΣ ĨŽƌ Ϯϰ ŚŽƵƌƐͿ ĂŶĚ ĂŐŐƌĞƐƐŝǀĞ ĞdžƚƌĂĐƚŝŽŶ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ŝŶ ŽƌĚĞƌ ƚŽ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƚĂƌŐĞƚ ůĞĂĐŚĂďůĞƐ ;ǀŽůĂƚŝůĞ͕ ƐĞŵŝͲǀŽůĂƚŝůĞ͕ ŶŽŶͲǀŽůĂƚŝůĞ͕ (b) (4) ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞ ŵĂƚĞƌŝĂůƐͿ ƵƐŝŶŐ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ĞdžƚƌĂĐƚŝŽŶ ƐŽůǀĞŶƚƐ ;ǁĂƚĞƌ͕ ŝƐŽƉƌŽƉĂŶŽů͕ ŚĞdžĂŶĞ͕ ƚŽůƵĞŶĞ͕ ĂŶĚ ĚŝůƵƚĞ ŶŝƚƌŝĐ ĂĐŝĚͿ͘ dŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚƐ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ĨŽƌ ǀŽůĂƚŝůĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ďLJ ŚĞĂĚƐƉĂĐĞ ŐĂƐ ĐŚƌŽŵĂƚŽŐƌĂƉŚLJͬŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͕ ƐĞŵŝͲ ǀŽůĂƚŝůĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ďLJ ŐĂƐ ĐŚƌŽŵĂƚŽŐƌĂƉŚLJͬŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͕ ŶŽŶͲǀŽůĂƚŝůĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ďLJ ůŝƋƵŝĚ ĐŚƌŽŵĂƚŽŐƌĂƉŚLJͬƵůƚƌĂǀŝŽůĞƚ ĚĞƚĞĐƚŝŽŶͬŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͕ ĨŽƌ (b) (4) ďLJ (b) (4) ƉůĂƐŵĂͬŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ͕ ĂŶĚ ĨŽƌ (b) (4) ďLJ (b) (4) ƐƉĞĐƚƌŽƉŚŽƚŽŵĞƚƌLJ͘

dŚĞ ĂŶĂůLJƚŝĐĂů ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ;dͿ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ;d (b) (4) ĨŽƌ ŽƌŐĂŶŝĐ ĞdžƚƌĂĐƚƐ ĂƐ ŽƌŐĂŶŝĐ ĞdžƚƌĂĐƚƐ ĂƌĞ ŶŽƚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝǀĞ ŽĨ ĂĐƚƵĂů ƉĂƚŝĞŶƚ ĐŽŶƚĂĐƚͿ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ĂƐ ƚŚĞ ƉƌĂĐƚŝĐĂů ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝŽŶ ůŝŵŝƚ ĨŽƌ ǀŽůĂƚŝůĞ͕ ƐĞŵŝͲǀŽůĂƚŝůĞ͕ ĂŶĚ ŶŽŶͲǀŽůĂƚŝůĞ ŽƌŐĂŶŝĐ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ͘ dLJƉŝĐĂůůLJ͕ ƚŚĞ d ŝƐ ƚŚĞ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ Ăƚ Žƌ ĂďŽǀĞ ǁŚŝĐŚ Ă ƉĂƌƚŝĐƵůĂƌ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞ ƐŚŽƵůĚ ďĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ ƌĞƉŽƌƚĞĚ͘ &Žƌ ĂƋƵĞŽƵƐ ĞdžƚƌĂĐƚƐ ƚŚĞ d ǁĂƐ ĐĂůĐƵůĂƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ŽĨ (b) (4) ʅŐͬĚĂLJ ĨŽƌ ĂŶ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ŽƌŐĂŶŝĐ ůĞĂĐŚĂďůĞ ĂŶĚ Ă ŵĂdžŝŵƵŵ ĚŽƐĞ ŽĨ ŽŶĞ ǀŝĂů ƉĞƌ ĚĂLJ ;ϱͲŵŐ ǀŝĂůͬĚĂLJͿ͘

dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ ƚŚĞ ĂďƐŽůƵƚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ďĞůŽǁ ǁŚŝĐŚ Ă ůĞĂĐŚĂďůĞ ǁŽƵůĚ ŚĂǀĞ ŶĞŐůŝŐŝďůĞ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶƐ͘ &Žƌ ŽƌŐĂŶŝĐ ĞdžƚƌĂĐƚƐ ; (b) (4) ƚŚĞ d ǁĂƐ ĐĂůĐƵůĂƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ŽĨ ƚŽdžŝĐŽůŽŐŝĐĂů ĐŽŶĐĞƌŶ ŽĨ (b) (4) ʅŐͬĚĂLJ ĨŽƌ ŵƵƚĂŐĞŶŝĐͬĐĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐ ŝŵƉƵƌŝƚŝĞƐ ƉĞƌ ƚŚĞ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů ŽŶĨĞƌĞŶĐĞ ŽŶ ,ĂƌŵŽŶŝƐĂƚŝŽŶ Dϳ

ϯϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŐƵŝĚĂŶĐĞ͘ EŝŶĞ ĞůĞŵĞŶƚĂů (b) (4) ĂŶĚ ϭϬ ŶŽŶͲĞůĞŵĞŶƚĂů ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ (b) (4)

ǁĞƌĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ͘ ^ĂĨĞƚLJ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ĂƐ ƚŚĞ ŽďũĞĐƚŝǀĞ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞ ƐƚƵĚLJ͕ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƵŶĚĞƌ ĞdžƚƌĞŵĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ͕ ǁĂƐ ƚŽ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ůĞĂĐŚĂďůĞƐ͘ ^ĂĨĞƚLJ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ǁĂƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ŽŶůLJ ŽĨ ƚŚĞ ůĞĂĐŚĂďůĞƐ͘

dŚĞ ůĞĂĐŚĂďůĞ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ƐƚƌĞŶŐƚŚ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ƚŽ ŵŝŵŝĐ ƚŚĞ ƵƐĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ͘ /Ŷ ƚŚĞ ůĞĂĐŚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ ;WϭϬϰϱϰ͘ϬϬͿ͕ ǀŝĂůƐ ŽĨ ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ǁĞƌĞ ƉƌĞƉĂƌĞĚ ďLJ ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚŝŶŐ ƚŚĞ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵ> ŽĨ ƉƵƌŝĨŝĞĚ ǁĂƚĞƌ ĂŶĚ ƐƚŽƌĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶǀĞƌƚĞĚ ƉŽƐŝƚŝŽŶ ĨŽƌ ƵƉ ƚŽ Ϯϰ ŚŽƵƌƐ Ăƚ ĂŵďŝĞŶƚ ƚĞŵƉĞƌĂƚƵƌĞ͘ ĨƚĞƌ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͕ ƚŚĞ ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ƚŚĞŶ ƚĞƐƚĞĚ ĨŽƌ ǀŽůĂƚŝůĞ͕ ƐĞŵŝͲǀŽůĂƚŝůĞ͕ ŶŽŶͲǀŽůĂƚŝůĞ͕ (b) (4) ůĞĂĐŚĂďůĞ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ŵĞƚŚŽĚƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ͘ ŽŶƚƌŽů ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ƚĞƐƚĞĚ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ Ă ƉůĂĐĞďŽ͕ Ă ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚƌƵŐ ƐƵďƐƚĂŶĐĞ ƐŽůƵƚŝŽŶ ĂŶĚ Ă ƉƵƌŝĨŝĞĚ ǁĂƚĞƌ ƐĂŵƉůĞ͘ &ŝŶĂů ǀĂůƵĞƐ ǁĞƌĞ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ďĂƐĞůŝŶĞ ƐƵďƚƌĂĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŶƚƌŽůƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ƐĂŵƉůĞƐ͕ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ d ŽĨ(b) (4) ʅŐͬǀŝĂů͘(b) (4) ǁĂƐ ƚŚĞ ŽŶůLJ ůĞĂĐŚĂďůĞ ŵĂƚĞƌŝĂů ƚŚĂƚ ĐŽƵůĚ ďĞ ƋƵĂŶƚŝĨŝĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ĂďŽǀĞ ƚŚĞ d ŽĨ(b) (4) ʅŐͬǀŝĂů͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ůĞǀĞůƐ ŽĨ (b) (4) ĐŽŶƚƌŝďƵƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĐŽŶƚĂŝŶĞƌ ĐůŽƐƵƌĞ(b) (4) ʅŐͬǀŝĂů ĂŶĚ (b) (4) ʅŐͬǀŝĂů ĨŽƌ ƚŚĞ ƵƉƌŝŐŚƚ ĂŶĚ ŝŶǀĞƌƚĞĚ ǀŝĂůƐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJͿ ǁĞƌĞ ǁĞůů ďĞůŽǁ ƚŚĞ ƉĞƌŵŝƚƚĞĚ ĚĂŝůLJ (b) ĞdžƉŽƐƵƌĞ ;WͿ ŽĨ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ Žƌ ĞƋƵĂů ƚŽ(4) ŵŐͬĚĂLJ ƉĞƌ ƚŚĞ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů ŽŶĨĞƌĞŶĐĞ ŽŶ ,ĂƌŵŽŶŝƐĂƚŝŽŶ Yϯ ŐƵŝĚĂŶĐĞ ĂŶĚ ĚŽ ŶŽƚ ƌĂŝƐĞ Ă ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶ͘ EŽ ƌĞƉŽƌƚĂďůĞ ƐĞŵŝͲǀŽůĂƚŝůĞ ĂŶĚ ŶŽŶͲǀŽůĂƚŝůĞ ůĞĂĐŚĂďůĞƐ Žƌ(b) (4) ǁĞƌĞ ĚĞƚĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ůĞĂĐŚĂďůĞƐ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ ĂŵŽƵŶƚ ŽĨ ĂŶLJ ůĞĂĐŚĂďůĞ ĐŽŵƉŽƵŶĚ ĚĞƚĞĐƚĞĚ ǁĞƌĞ ďĞůŽǁ ƚŚĞ d ŽĨ(b) (4) ʅŐͬǀŝĂ (b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ůŽǁ ŝŶŚĞƌĞŶƚ ƚŽdžŝĐŝƚLJͿ ĂŶĚ (b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W с(b) (4) ђŐͬĚĂLJͿ ǁĞƌĞ ĨŽƵŶĚ Ăƚ ǀĞƌLJ ůŽǁ ůĞǀĞůƐ͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂůůLJ͕ (b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W с(b) (4) ђŐͬĚĂLJͿ ĂŶĚ(b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ůŽǁ ŝŶŚĞƌĞŶƚ ƚŽdžŝĐŝƚLJͿ ǁĞƌĞ ĚĞƚĞĐƚĞĚ ŝŶ ŶŽŶͲŝŶǀĞƌƚĞĚ ƐĂŵƉůĞ͕ ǁŚŝůĞ (b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ůŽǁ ŝŶŚĞƌĞŶƚ ƚŽdžŝĐŝƚLJͿ ĂŶĚ (b) (4) ŶŐͬǀŝĂů͕ W с(b) (4) ђŐͬĚĂLJͿ ǁĞƌĞ ĚĞƚĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶǀĞƌƚĞĚ ƐĂŵƉůĞ ŝŶ ƚƌĂĐĞ ĂŵŽƵŶƚƐ͘ dŚĞ ůĞǀĞůƐ ŽĨ ĞůĞŵĞŶƚĂů ƐƵďƐƚĂŶĐĞƐ ĚŽ ŶŽƚ ƌĂŝƐĞ ĂŶLJ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶ ĂƐ ƚŚĞ ĚĂŝůLJ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ƚŚĞ ĂďŽǀĞ ĞůĞŵĞŶƚĂů ƐƵďƐƚĂŶĐĞƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ǁĞůů ďĞůŽǁ ƚŚĞ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞ WƐ͘ KǀĞƌĂůů͕ ƚŚĞ ůĞĂĐŚĂďůĞ ƉƌŽĨŝůĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ƐƚƌĞŶŐƚŚ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ĐŽŶƚĂŝŶĞƌ ĐůŽƐƵƌĞ ƐLJƐƚĞŵ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ (b) (4) ĂƐ ƚŚĞ ƐŝŶŐůĞ ƉƌŽďĂďůĞ ůĞĂĐŚĂďůĞ͕ ƚŚĞ ϱ ŵŐͬǀŝĂů ƐƚƌĞŶŐƚŚ ĚƌƵŐ ƉƌŽĚƵĐƚ ĐŽŶƚĂŝŶĞƌ ĐůŽƐƵƌĞ ƐLJƐƚĞŵ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ƌĂŝƐĞ Ă ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶ͘

ϯϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

6. Clinical Pharmacology

6.1. Executive Summary

dŚĞ ŬĞLJ ƌĞǀŝĞǁ ƋƵĞƐƚŝŽŶƐ ĨŽƌ ĐůŝŶŝĐĂů ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ĨŽĐƵƐ ŽŶ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞŶĞƐƐ ŽĨ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ďLJ ĞǀĂůƵĂƚŝŶŐ ĚŽƐĞͬĞdžƉŽƐƵƌĞͲƌĞƐƉŽŶƐĞ ;ͬͲZͿ ĂŶĂůLJƐĞƐ ĨŽƌ ďŽƚŚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĂŶĚ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĂƚŝŽŶ ŽĨ W< ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǀŝĂ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ͘ dŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ũƵƐƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽǀĞƌĂůů ƐƵƉƉŽƌƚƐ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ĂŶĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬ ŬŐ ŝŶ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ͘

6.2. Summary of Clinical Pharmacology Assessment

6.2.1. Pharmacology and Clinical Pharmacokinetics

WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝƐ Ă ϯϯͲĂŵŝŶŽ ĂĐŝĚ ƌĞĐŽŵďŝŶĂŶƚ ĂŶĂůŽŐ ŽĨ ƚŚĞ ŚƵŵĂŶ ŐůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϮ ;'>WͲ ϮͿ͖ ŶĂƚŝǀĞ '>WͲϮ ŝƐ Ă ƉĞƉƚŝĚĞ ƐĞĐƌĞƚĞĚ ƉƌŝŵĂƌŝůLJ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ůŽǁĞƌ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƚƌĂĐƚ ƚŚĂƚ ƌĞŐƵůĂƚĞƐ ƚŚĞ ĨƵŶĐƚŝŽŶĂů ĂŶĚ ƐƚƌƵĐƚƵƌĂů ŝŶƚĞŐƌŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ĐĞůůƐ ůŝŶŝŶŐ ƚŚĞ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ;'/Ϳ ƚƌĂĐƚ͘

ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƚŝĐƐ

ĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ W< ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ ĂƌĞ ĚĞƚĂŝůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ƉƌŽĚƵĐƚ ůĂďĞů͘ ƌŝĞĨůLJ͕ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͕ ĨŽůůŽǁŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĚŽƐĞ͕ ƚŚĞ ŵĞĚŝĂŶ ƉĞĂŬ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ;ŵĂdžͿ ǁĂƐ ϯϲ ŶŐͬŵ> ĂŶĚ ƚŚĞ ŵĞĚŝĂŶ ĂƌĞĂ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ĐƵƌǀĞ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;hƚĂƵͿ ǁĂƐ ϭϱϬ Ŷ՘Śƌͬŵ>͘ EŽ ĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶƐ͘ dŚĞ ŵĂdž ĂŶĚ h ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚŽƐĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂů ŽǀĞƌ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ƌĂŶŐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ƚŽ Ϭ͘ϰ ŵŐͬŬŐ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƚĞƌŵŝŶĂů ŚĂůĨͲůŝĨĞ ;ƚϭͬϮͿ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϭ͘ϯ ŚŽƵƌƐ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ ZĞĨĞƌ ƚŽ ƚŚĞ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ZĞǀŝĞǁ ďLJ ƌ͘ >ĂŶLJĂŶ &ĂŶŐ ĚĂƚĞĚ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϵ͕ ϮϬϭϮ͕ ĨŽƌ ŵŽƌĞ ĚĞƚĂŝůƐ͘

WĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ /Ŷ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͕ ƚŚĞ W< ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŐĞƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁĂƐ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ƵƐŝŶŐ Ă ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂƉƉƌŽĂĐŚ͘ &ŽůůŽǁŝŶŐ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͕ ŵĞĂŶ ŵĂdž Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐͿ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƌĂŶŐĞĚ ĨƌŽŵ ϯϭ͘ϳ ƚŽ ϯϳ͘ϰ ŶŐͬŵ> ĂŶĚ hƚĂƵ ƌĂŶŐĞĚ ĨƌŽŵ ϵϴ͘ϲ ƚŽ ϭϭϰ Ŷ՘Śƌͬŵ>͘ DĞĂŶ ƚϭͬϮ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƌĂŶŐĞĚ ĨƌŽŵ Ϭ͘ϮϮ ƚŽ Ϭ͘ϵϱ ŚŽƵƌƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨŽůůŽǁŝŶŐ Ă ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘ dŚĞ ŵĂdž ĂŶĚ h ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ĚŽƐĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂůůLJ ŽǀĞƌ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ƌĂŶŐĞ ŽĨ Ϭ͘ϬϭϮϱ ƚŽ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ ĐƌŽƐƐ ĂŐĞ ŐƌŽƵƉƐ͕ ŵĂdž͕ƐƐ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĂƚ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ h ǁĂƐ ůŽǁĞƌ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ĂƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ ĂŐĞ͘

ϯϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

6.2.2. General Dosing and Therapeutic Individualization

'ĞŶĞƌĂů ŽƐŝŶŐ dŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ĚŽƐĞ ŝƐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ^ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĨƌŽŵ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͘

dŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐ /ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂƚŝŽŶ dŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĂŐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ĂŶĚ ƐĞǀĞƌĞ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ĂŶĚ ĞŶĚ ƐƚĂŐĞ ƌĞŶĂů ĚŝƐĞĂƐĞ ;ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ŐůŽŵĞƌƵůĂƌ ĨŝůƚƌĂƚŝŽŶ ƌĂƚĞ ;Ğ'&ZͿ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϲϬ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮͿ ŝƐ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ͕ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

KƵƚƐƚĂŶĚŝŶŐ /ƐƐƵĞƐ EŽŶĞ͘

6.3. Comprehensive Clinical Pharmacology Review

6.3.1. General Pharmacology and Pharmacokinetic Characteristics

dŚĞ W< ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁĞƌĞ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ĂŶĚ ĂƌĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďĞůŽǁ͘

^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ^ƉĂƌƐĞ W< ƐĂŵƉůĞƐ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĞƌĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ĨƌŽŵ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ŶсϯϳͿ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂĐƚŝǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƚ sŝƐŝƚ Ϯ ;ďĂƐĞůŝŶĞͿ ƉƌĞĚŽƐĞ ĂŶĚ ϭ ĂŶĚ ϲ ŚŽƵƌƐ ƉŽƐƚĚŽƐĞ͕ ĂŶĚ Ăƚ sŝƐŝƚ ϲ ;tĞĞŬ ϰͿ ƉƌĞĚŽƐĞ ĂŶĚ Ăƚ Ϯ ĂŶĚ ϰ ŚŽƵƌƐ ƉŽƐƚĚŽƐĞ͘  ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂƉƉƌŽĂĐŚ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĚĞƐĐƌŝďĞ ƚŚĞ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͖ ƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ƐŚŽǁŶ ŝŶ dĂďůĞ ϭ͘

ϯϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  6XPPDU\ 3KDUPDFRNLQHWLF 5HVXOWV RI 7HGXJOXWLGH IRU 6WXG\ 7('& 3RSXODWLRQ 3. $QDO\VLV  WR 

$8&IJVV DUHD XQGHU WKH SODVPD FRQFHQWUDWLRQ±WLPH FXUYH IURP ]HUR WR WKH ODVW PHDVXUDEOH FRQFHQWUDWLRQ DW VWHDG\ VWDWH &/) DSSDUHQW FOHDUDQFH &PD[VV PD[LPXP SHDN FRQFHQWUDWLRQ DW VWHDG\ VWDWH .D DEVRUSWLRQ UDWH FRQVWDQW W WHUPLQDO KDOI OLIH 7PD[ WLPH WR PD[LPXP SODVPD FRQFHQWUDWLRQ 9F) DSSDUHQW FHQWUDO YROXPH RI GLVWULEXWLRQ 6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 7DEOH  LQ 6WXG\ 7('& &65

^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ůŽŽĚ ƐĂŵƉůĞƐ ĨŽƌ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁĞƌĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ Ăƚ ďĂƐĞůŝŶĞ ;ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ĚŽƐĞͿ͕ ƉƌĞĚŽƐĞ ĂŶĚ ϭ͕ Ϯ͕ ĂŶĚ ϰ ŚŽƵƌƐ ƉŽƐƚĚŽƐĞ͘ dŚĞ W< ƐĞƚ ŝŶĐůƵĚĞĚ Ăůů ĞŶƌŽůůĞĚ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ^ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ŚĂĚ ĞǀĂůƵĂďůĞ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂďůĞ W< ĚĂƚĂ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƉůĂƐŵĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶͲ ƚŝŵĞ ƉƌŽĨŝůĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ Ă ƐŝŶŐůĞ ^ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϭ͘ dŚĞ W< ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ǁĞƌĞ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ŶŽŶͲĐŽŵƉĂƌƚŵĞŶƚĂů ĂŶĂůLJƐŝƐ ĂŶĚ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ŝŶ dĂďůĞ Ϯ͘

ϰϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  0HDQ 6' 3ODVPD &RQFHQWUDWLRQV 9HUVXV 7LPH 3URILOH IRU 7HGXJOXWLGH )ROORZLQJ D 6LQJOH 6& $GPLQLVWUDWLRQ RI  PJNJGD\ RU  PJNJGD\ 6WXG\ 

6RXUFH 7('& &65  3. 7DEOHV )LJXUHV DQG /LVWLQJV )LJXUH 

7DEOH  (VWLPDWHG 3KDUPDFRNLQHWLF 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH IRU 6WXG\ 7('& 1&$ $QDO\VLV /HVV 7KDQ 

 PJNJGD\  PJNJGD\ Q  Q  0HDQ 6' 0HDQ 6'

$8&ODVW QJ KP/    

&PD[ QJP/    

7PD[ K    

$8&ODVW DUHD XQGHU WKH SODVPD FRQFHQWUDWLRQWLPH FXUYH IURP ]HUR WR WKH ODVW PHDVXUDEOH FRQFHQWUDWLRQ &PD[ PD[LPXP SODVPD FRQFHQWUDWLRQ 6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP 7DEOH  LQ $SSOLFDQW¶V VXPPDU\ RI FOLQLFDO SKDUPDFRORJ\

ϰϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

WŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< DŽĚĞůŝŶŐ ĂŶĚ ^ŝŵƵůĂƚŝŽŶ dŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĚŽƐŝŶŐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂůƐŽ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƵƐŝŶŐ ƉŽŽůĞĚ ĚĂƚĂƐĞƚƐ ĨƌŽŵ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚ ƚƌŝĂůƐ͘  ŽŶĞͲĐŽŵƉĂƌƚŵĞŶƚ ĚŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ŵŽĚĞů ǁŝƚŚ ĨŝƌƐƚͲŽƌĚĞƌ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ĂŶĚ ůĂŐ ƚŝŵĞ ĂŶĚ ĂůůŽŵĞƚƌŝĐ ĞdžƉŽŶĞŶƚƐ ĨŽƌ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ <Ă͕ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ ;>ͬ&Ϳ͕ ĂŶĚ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ĐĞŶƚƌĂů ǀŽůƵŵĞ ŽĨ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ;sĐͬ&Ϳ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ĂƐ Ă ƐƚĂƌƚŝŶŐ ƉŽŝŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ;ƐĞĞ ƉƉĞŶĚŝdž ϭϰ͘ϯ͘ϭ͘ ĨŽƌ ĚĞƚĂŝůƐͿ͘

ZŝĐŚ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶͲƚŝŵĞ ƉƌŽĨŝůĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵƵůĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞů ƚŽ ĚĞƌŝǀĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ŵĞƚƌŝĐƐ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ƚŚĞ ĂƌĞĂ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ĐƵƌǀĞ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;hƐƐͿ ĂŶĚ ŵĂdžŝŵƵŵ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐͿ͕ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ĚŽƐĞƐ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ dŚĞ ĚĞƌŝǀĞĚ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ǁĞƌĞ ƚŚĞŶ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďLJ ĂŐĞ ŐƌŽƵƉ ;dĂďůĞ ϯͿ͘ dŚĞ ƉƌĞĚŝĐƚĞĚ ŵĂdž ĂŶĚ h Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĞƌĞ ƉůŽƚƚĞĚ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲͿ ĂŶĚ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ;ƐƚƵĚŝĞƐ >yͲϬϲϬϬͲ ϵϮϬϬϭ ĂŶĚ >ϬϲϬϬͲϬϬϰͿ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ Ϯ͘

7DEOH  6XPPDU\ RI 3. 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH E\ $JH *URXS IRU WKH  PJNJ 7HGXJOXWLGH 'RVH %DVHG RQ 3RROHG $QDO\VLV 6WDWLVWLFV $JH &PD[VV $8&VV &/) W &DWHJRULHV QJP/ QJ˜KP/ /K K $GXOWV         • \HDUV     Q  > @ > @ > @ > @ 0HDQ 6' $GROHVFHQWV         0HGLDQ  WR  \HDUV     >0LQ 0D[@ Q  > @ > @ > @ > @ 3HGLDWULFV          WR  \HDUV     Q  > @ > @ > @ > @ 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 7DEOH  IURP 6+,5&6&

ϰϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  3UHGLFWHG &PD[ DQG $8& DW 6WHDG\ 6WDWH )ROORZLQJ  PJNJGD\ 'RVLQJ RI 7HGXJOXWLGH IRU 3HGLDWULF 3DWLHQWV 6WXGLHV  DQG  DQG $GXOW 3DWLHQWV :LWK 6%6 6WXG\ $/; DQG &/

$8& DUHD XQGHU WKH FXUYH 6%6 VKRUW ERZHO V\QGURPH 6RXUFH 5HYLHZHU¶V ILJXUH GHULYHG IURP WKH SRSXODWLRQ 3. DQDO\VLV

KǀĞƌĂůů͕ ƚŚĞ W< ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ŵĂdž ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƵďũĞĐƚƐ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ĂĚƵůƚƐ͕ ǁŚŝůĞ ƚŚĞ ƐŝŵƵůĂƚĞĚ hƐƐ ǁĞƌĞ ĂŐĞͲĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĂŶĚ ŐƌĂĚƵĂůůLJ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĨƌŽŵ ĐŚŝůĚƌĞŶ ďĞƚǁĞĞŶ ϭ ĂŶĚ Ϯ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ƚŽ ĂĚƵůƚƐ͘

6.3.2. Clinical Pharmacology Questions

6.3.2.1. Is the proposed dosing regimen appropriate for the general patient population for which the indication is being sought?

zĞƐ͘ dŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ĚŽƐŝŶŐ ƌĞŐŝŵĞŶ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ ŝƐ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ W<͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘

ůƚŚŽƵŐŚ ƚŚĞ h ŝƐ ůŽǁĞƌ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂƐ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ϯ͘ϭ͘ ͕ ƚŚĞ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ĂĐƌŽƐƐ ĂŐĞ ŐƌŽƵƉƐ Ăƚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ůĞǀĞů ;ƐƚƵĚLJ ϬϬϲͿ ĂƉƉĞĂƌƐ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ;ƐƚƵĚLJ >ϬϲϬϬͲϬϬϰͿ ;&ŝŐƵƌĞ ϯͿ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚŚĞƌĞ ŝƐ ŶƵŵĞƌŝĐĂů ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ĨĂǀŽƌŝŶŐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŽǀĞƌ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĨŽƌ ƚŚĞ ŐƌŽƵƉ ŽĨ Ϯ ƚŽ ϭϮͲLJĞĂƌͲŽůĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ǁŚŝĐŚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ ŵĂũŽƌŝƚLJ ;ϴϴйͿ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘

ϰϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  7KH 31 9ROXPH &KDQJH )URP %DVHOLQH LQ $GXOW &/ DQG 3HGLDWULF 3DWLHQWV :LWK 6%6 6WXG\  )ROORZLQJ  :HHNV RI 7UHDWPHQW :LWK 7HGXJOXWLGH E\ $JH DQG 'RVH *URXSV

6RXUFH 5HYLHZHU¶V ILJXUH GHULYHG IURP WKH H[SRVXUHUHVSRQVH DQDO\VLV GDWDVHW

dŚĞ Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĞƚǁĞĞŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ;h ĂŶĚ ŵĂdžͿ ĂŶĚ WE ǀŽůƵŵĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ĞdžƉůŽƌĞĚ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϰ͘ ƵĞ ƚŚĞ ůŝŵŝƚĞĚ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĂŶĚ ůĂĐŬ ŽĨ ĐŽŶƚƌŽů ŐƌŽƵƉ ;ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ǁĂƐ ŶŽƚ ŝŶĐůƵĚĞĚ ĂƐ ŝƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ďůŝŶĚĞĚ ďLJ ĚĞƐŝŐŶͿ͕ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĂƐ ŝŶĐŽŶĐůƵƐŝǀĞ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ĂŵŽŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ͕ ƚŚŽƐĞ ǁŝƚŚ ůŽǁĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ĂƐ ŵĞĂƐƵƌĞĚ ďLJ h ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ƐŵĂůůĞƌ ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ƚŚĂŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŚŝŐŚĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͘

ϰϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  ([SRVXUH5HVSRQVH 5HODWLRQVKLS %HWZHHQ 7HGXJOXWLGH ([SRVXUH /HIW &PD[ 5LJKW $8& DQG WKH 3HUFHQW &KDQJH LQ 31 9ROXPH 5HGXFWLRQ DW :HHN  LQ 6WXG\ 7('&

6RXUFH 5HYLHZHU¶V ILJXUH GHULYHG IURP WKH H[SRVXUHUHVSRQVH DQDO\VLV GDWDVHW

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ĞdžƉůŽƌĂƚŽƌLJ Z ĂŶĂůLJƐŝƐ ĨŽƌ ƐĂĨĞƚLJ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĨƌĞƋƵĞŶƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;dƐͿ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ;ŝ͘Ğ͕͘ ǀŽŵŝƚŝŶŐ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ĂŶĚ ƵƉƉĞƌ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ ;hZ/ͿͿ͘ >ŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞ ƚŚĞ ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ŽĐĐƵƌƌĞŶĐĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂŶĚ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐͿ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ dŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ƐƵŐŐĞƐƚ ŶŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ĨŽƌ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƐĂĨĞƚLJ ŵĞĂƐƵƌĞƐ͕ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ͘

6.3.2.2. Is an alternative dosing regimen or management strategy required for subpopulations based on intrinsic patient factors?

zĞƐ͘ dŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĂŐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ĂŶĚ ƐĞǀĞƌĞ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ĂŶĚ ĞŶĚ ƐƚĂŐĞ ƌĞŶĂů ĚŝƐĞĂƐĞ ;ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ŐůŽŵĞƌƵůĂƌ ĨŝůƚƌĂƚŝŽŶ ƌĂƚĞ ;Ğ'&ZͿ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϲϬ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮͿ ŝƐ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ͕ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

EŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ Žƌ ϬϬϲ͘ dŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƐŝŵƵůĂƚŝŽŶ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ƵƉĚĂƚĞĚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞů ǁŝƚŚ ƉŽŽůĞĚ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ;ƐĞĞ ƉƉĞŶĚŝdž ϭϰ͘ϯ͘Ϯ͘ ĨŽƌ ĚĞƚĂŝůƐͿ͘

6.3.2.3. Are there clinically relevant foodǦdrug or drugǦdrug interactions, and what is the appropriate management strategy?

EŽ ŶĞǁ ĚƌƵŐͲĚƌƵŐ ŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͘ ĂƐĞĚ ƵƉŽŶ ƚŚĞ ƉŚĂƌŵĂĐŽĚLJŶĂŵŝĐ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ƚŚĞƌĞ ŝƐ Ă ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĨŽƌ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ŽĨ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŽƌĂů ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ͕ ǁŚŝĐŚ ƐŚŽƵůĚ ďĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ŝĨ ƚŚĞƐĞ ĚƌƵŐƐ ƌĞƋƵŝƌĞ ƚŝƚƌĂƚŝŽŶ Žƌ

ϰϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŚĂǀĞ Ă ŶĂƌƌŽǁ ƚŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐ ŝŶĚĞdž͘ dŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ůĂďĞů ŝŶĐůƵĚĞƐ tĂƌŶŝŶŐ ĂŶĚ WƌĞĐĂƵƚŝŽŶ ĨŽƌ /ŶĐƌĞĂƐĞĚ ďƐŽƌƉƚŝŽŶ ŽĨ ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ KƌĂů DĞĚŝĐĂƚŝŽŶ͘

6.3.2.4. What is the incidence of the formation of the antiǦproduct antibodies, including the rate of preǦexisting antibodies, the rate of antiǦproduct antibodies formation during and after the treatment, time profiles and adequacy of the sampling schedule if possible?

ŵŽŶŐ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƚŚĞ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ǁĂƐ ϭϵй ;ϱͬϮϲͿ͕ ϯϲ͘ϲй ;ϭϱͬϰϭͿ ĂŶĚ ϱϯ͘ϴй ;ϭϰͬϮϲͿ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞƐ ŽĨ Ϯϰ͕ ϯϲ͕ ĂŶĚ ϰϴ ǁĞĞŬƐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ ;ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰͿ͘ KǀĞƌĂůů͕ ƚŚĞ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ƌĂƚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ǁŚŝĐŚ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĞ ƚƌĞŶĚ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ /ŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽĨ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;ϭϵй ǀĞƌƐƵƐ ϭϴйͿ ďƵƚ ĂďŽƵƚ ƚǁŝĐĞ ĂƐ ŚŝŐŚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĂƐ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĨƚĞƌ ϰϴ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;ϱϯй ǀĞƌƐƵƐ ϮϱйͿ ;dĂďůĞ ϰͿ͘

7DEOH  6XPPDU\ RI $QWLERG\ WR 7HGXJOXWLGH LQ 3HGLDWULF 3DWLHQWV ZLWK 6%6 $FURVV 'LIIHUHQW 6WXGLHV DQG &RPSDULVRQ :LWK $GXOW 'DWD 'RVH :HHN :HHN :HHN :HHN 0RQWK 0RQWK 6WXG\ PJNJ %DVHOLQH       GD\    7('& 3HGLDWULF       6+3    3HGLDWULF      7('&   3HGLDWULF     6+3    3HGLDWULF        $GXOWV       6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH EDVHG RQ &65 RI VWXGLHV 7('& 6+3 7('& 6+3 DQG FXUUHQWO\ DSSURYHG *DWWH[ SURGXFW ODEHO

/ŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂĨƚĞƌ ϭϮ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϭϮϱ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ŚĂĚ ƚŚĞ ŽƉƚŝŽŶ ŽĨ ĞŶƌŽůůŝŶŐ ŝŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͕ ǁŚĞƌĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ƚŚĞ ŽƉƚŝŽŶ ƚŽ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ŵƵůƚŝƉůĞ ϮϴͲǁĞĞŬ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞƐ ĂŶĚͬŽƌ ŵƵůƚŝƉůĞ ƉĞƌŝŽĚƐ ŽĨ ŶŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;EddͿ ĨŽƌ ƵƉ ƚŽ ϯ LJĞĂƌƐ͘ ĂĐŚ ϮϴͲǁĞĞŬ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞĚ ŽĨ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ^ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJͿ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ Ă ϰͲǁĞĞŬ ĨŽůůŽǁ ƵƉ ƉĞƌŝŽĚ ;ŶŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ͘ /ŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ǁĂƐ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ Ăƚ

ϰϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ďĂƐĞůŝŶĞ ĂŶĚ Ăƚ ǁĞĞŬƐ ϭϮ͕ Ϯϰ͕ ĂŶĚ Ϯϴ͘ dŚĞƐĞ ƚǁŽ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ ĂƌĞ ŽŶŐŽŝŶŐ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĐƵƌƌĞŶƚ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ŝŶĐůƵĚĞƐ ĂŶ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ;ŶсϯϳͿ ǁŝƚŚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉƐ ŽĨ Ϭ͘ϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ŶсϴͿ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ŶсϭϰͿ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ŶсϭϱͿ͕ ŶŽ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ĂŶƚŝͲĚƌƵŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ;Ϳ ďLJ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ƚŚĞ ϭϮͲǁĞĞŬ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƉĞƌŝŽĚ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ŽŶĞ ŽĨ ϭϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŐƌŽƵƉ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ  Ăƚ ƚŚĞ ϭϲͲǁĞĞŬ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ǀŝƐŝƚ͕ ǁŚŝĐŚ ǁĂƐ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;KdͿ͘ ŶƚŝďŽĚLJ ƚĞƐƚŝŶŐ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ůĂƚĞƌ ǁĂƐ ŶĞŐĂƚŝǀĞ͘ dŚŝƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ Žƌ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ͘

/Ŷ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͕ ǁŚŝĐŚ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ďĞŐĂŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ  ǁĞƌĞ ŽŶĞ ŽĨ ϭϲ ;ϭϲ͘ϯйͿ Ăƚ ǁĞĞŬ ϭϮ ;Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ ĂŶĚ ĨŝǀĞ ŽĨ ϭϯ ;ϯϴ͘ϱйͿ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;ϯϲ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ͘ EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ͕ ŶŽŶĞ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ĂŶ ŝŶũĞĐƚŝŽŶͲƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŶŽ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ

^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ƚǁŽ ĚŽƐĞ ůĞǀĞůƐ ŽĨ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ŶсϮϰͿ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ŶсϮϲͿ͘ ĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ƚŚƌĞĞ ŽĨ Ϯϰ ;ϭϮ͘ϱйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŐƌŽƵƉ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ͘ &ŽƵƌ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;Ϯϴ ǁĞĞŬƐ Žƌ ĞŶĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJͿ͕ ĨŽƵƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ͘ KĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ͕ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ;ƐƵďũĞĐƚ (b) (6) ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ Ăƚ Kd ;ǁĞĞŬ ϮϰͿ ĂŶĚ Ăƚ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͘ /ƚ ŝƐ ŶŽƚ ĐůĞĂƌ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ĂŶLJ ĨŽůůŽǁͲƵƉ Ăƚ ϯ Žƌ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ͘ ƚ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ͕ ĨŝǀĞ ŽĨ Ϯϲ ;ϭϵ͘ϮйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ  Ăƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ĂŶĚ Ăƚ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͘ KĨ ƚŚĞ ĨŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ͕ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ƐƵďũĞĐƚƐ (b) (6) Ϳ ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ďƵƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͘ EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƐƵďũĞĐƚƐ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ĂŶ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŶŽ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ͘

/Ŷ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͕ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ  ǁĞƌĞ ĂƐ ĨŽůůŽǁƐ͗ Ɛŝdž ŽĨ ϰϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭϯ͘ϲйͿ Ăƚ ďĂƐĞůŝŶĞ ;Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ͕ ϭϱ ŽĨ Ϯϲ ;ϯϲ͘ϲйͿ Ăƚ ǁĞĞŬ ϭϮ ;ϯϲ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ͕ ϭϰ ŽĨ Ϯϲ ;ϱϯ͘ϴйͿ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;ϰϴ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ ĂŶĚ ŽŶĞ ŽĨ Ɛŝdž ;ϭϲ͘ϳйͿ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϴ ;ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ KdͿ͘ KŶĞ ƐƵďũĞĐƚ ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ͘ KŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ  ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂŶ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŶŽ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ͘

6.3.2.5. Does the immunogenicity affect the PK of the therapeutic protein?

KǀĞƌĂůů͕ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŽŶ W< ŝƐ ƵŶŬŶŽǁŶ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ W< ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ŽŶůLJ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘ /Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ ŽŶůLJ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ  Ăƚ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ϭϮ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŶŽƚ ĞŶŽƵŐŚ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ƚŚĞ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ ŽŶ W<͘ /Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ĂůƚŚŽƵŐŚ ĨŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ  Ăƚ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ W< ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ŽŶůLJ ĐŽůůĞĐƚĞĚ

ϰϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ĚŽƐĞ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŽŶ W< ĐĂŶŶŽƚ ďĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘

/Ŷ ĂŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ ^^͕  ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ŶŽ ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ W<͕ ĂƐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ŝŶ  ƉŽƐŝƚŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ŝŶ  ŶĞŐĂƚŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ ;ĞƚĂŝůƐ ĂƌĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ŝŶ ƚŚĞ ůŝŶŝĐĂů WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ZĞǀŝĞǁ ĨŽƌ E ϮϬϯϰϰϭ ;^E ϭϭϯͿ ďLJ ƌ͘ >ŝŶ ŚĂŽ ĚĂƚĞĚ DĂLJ Ϯϳ͕ ϮϬϭϰͿ͘ dŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ ĂƌĞ ŽŶͲŐŽŝŶŐ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŝƐ ŶŽƚ ƉůĂŶŶŝŶŐ ƚŽ ĐŽůůĞĐƚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů W< ďůŽŽĚ ƐĂŵƉůĞƐ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ƚŚĞ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ŽŶ W<͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ŶŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ  ŽŶ W< ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͕ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů W< ƐĂŵƉůŝŶŐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŽŶͲŐŽŝŶŐ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĐƌŝƚŝĐĂů͘

6.3.2.6. Do the antiǦproduct antibodies have neutralizing activity?

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ ŶŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂĐƚŝǀŝƚLJ ĂĨƚĞƌ ϭϮ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ tŚĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͕ ŶŽŶĞ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ϯϲ ǁĞĞŬƐͿ͘

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ƚǁŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ Ăƚ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ͘ &ŽƵƌ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͕ ƚŚĞƐĞ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ŚĂĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ƌĞŵĂŝŶĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͘ /ƚ ŝƐ ŶŽƚ ĐůĞĂƌ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ĂŶLJ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ŝŶ ϯ Žƌ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ͘ KĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͕ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ǁŝƚŚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;ƚŽƚĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ϰϴ ǁĞĞŬƐͿ͘

6.3.2.7. What is the impact of antiǦproduct antibodies on clinical efficacy?

ĞĐĂƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ǀĞƌLJ ůŽǁ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ŶĞƵƚƌĂůŝnjŝŶŐ ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ͕ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚ ƉŽƐƐŝďůĞ ƚŽ ĚŝƌĞĐƚůLJ ĂƐƐĞƐƐ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ĂŶƚŝͲĚƌƵŐ ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ ŽŶ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘

&Žƌ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ϰϰͬϱϱ ;ϴϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ďŽƚŚ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ĚĂƚĂ ĐƵƚͲŽĨĨ͘ dǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĞĂƌůLJ͖ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ĚŝĚ ŶŽƚ ƌĞĐĞŝǀĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ Žƌ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ůŽƐƚ ƚŽ ĨŽůůŽǁͲƵƉ͕ ĂŶĚ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ĨƌŽŵ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞĂƌůLJ ĚƵĞ ƚŽ ƉŚLJƐŝĐŝĂŶ ĚĞĐŝƐŝŽŶ ĚŝĞĚ ĨƌŽŵ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ^^͕ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;ƐĞĞ ĚĞĂƚŚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϴ͘ϯ͘ Ϳ͘ EŽ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚƵĞ ƚŽ ůŽƐƐ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘

/Ŷ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͕ Ϯϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚŚĞŝƌ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘ KĨ ϭϲ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ďŽƚŚ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ϭϯ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐƵƚͲŽĨĨ ĚĂƚĞ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ĨƌŽŵ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŵŽŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ͘

ϰϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

dĂŬĞŶ ƚŽŐĞƚŚĞƌ ƚŚĞƐĞ ƌĞƐƵůƚƐ ƐƵŐŐĞƐƚ ƚŚĂƚ ůŽƐƐ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ;ƌĞŐĂƌĚůĞƐƐ ŽĨ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĚĂƚĂ ŽŶ  ƐƚĂƚƵƐͿ ǁĂƐ ŶŽƚ ƉƌŽŵŝŶĞŶƚ ŽǀĞƌ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ƉĞƌŝŽĚ͘

6.3.2.8. What is the impact of antiǦproduct antibodies on clinical safety (e.g., infusionǦrelated reactions, hypersensitivity reactions, crossǦ reactivity to endogenous counterparts, etc.)?

dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ƚǁŽ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƉƌŽŐƌĂŵ͕ ŶĞŝƚŚĞƌ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ KŶĞ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶͲƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶ ;ƌĞĚ ŵĂŶ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƉƌŝŽƌ ŚŝƐƚŽƌLJ͕ ĂŶĚ ǁŚŝĐŚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ǁŝƚŚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ŽĨ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶ͘ dŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ĐĂƐĞ ŽĨ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ Ă ĚŽƵďůĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ĨŽŶĚĂƉĂƌŝŶƵdž ĂŶĚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ǁŝƚŚ ĞƉŝŶĞƉŚƌŝŶĞ͕ ĚŝƉŚĞŶŚLJĚƌĂŵŝŶĞ ĂŶĚ ƌĂĐĞƉŝŶĞƉŚƌŝŶĞ͘ EĞŝƚŚĞƌ ĐĂƐĞ ǁĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘ /Ŷ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŚŝŐŚĞƌ ƌĂƚĞƐ ŽĨ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ϭϮͬϰϭ͕ ϮϵйͿ ƚŚĂŶ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;ϴͬϯϴ͕ ϮϭйͿ Žƌ ǁŝƚŚ ^K ;ŶŽŶĞͿ ;ƐĞĞ dĂďůĞ ϯϯͿ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ŶŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ͕ ƚŚĞƌĞ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ ŶŽ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ  ŽŶ ĐůŝŶŝĐĂů ƐĂĨĞƚLJ͘

6.3.2.9. Is the toǦbeǦmarketed formulation the same as the clinical trial formulation, and if not, are there bioequivalence data to support the toǦbeǦmarketed formulation?

/Ŷ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ͕ ϬϬϲ͕ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰͿ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĂƐ Ă ůLJŽƉŚŝůŝnjĞĚ ƉŽǁĚĞƌ ŝŶ Ă ƐƚĞƌŝůĞ͕ ƐŝŶŐůĞͲƵƐĞ͕ ϯ ŵ> ŐůĂƐƐ ǀŝĂů ǁŝƚŚ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ƐƚƌĞŶŐƚŚƐ ;ϭ͘Ϯϱ ŵŐ͕ Ϯ͘ϱ ŵŐ Žƌ ϱ ŵŐ ƉĞƌ ǀŝĂůͿ ĂŶĚ ǁĂƐ ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵ> ^ƚĞƌŝůĞ tĂƚĞƌ ĨŽƌ /ŶũĞĐƚŝŽŶ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŝŶ Ă ƉƌĞĨŝůůĞĚ ƐLJƌŝŶŐĞ ;dĂďůĞ ϱͿ͘ ůů ƚŚƌĞĞ ƐƚƌĞŶŐƚŚ ǀŝĂůƐ ŚĂǀĞ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ĨŽƌŵƵůĂƚŝŽŶ ŵĂƚƌŝdž ďƵƚ ŚĂǀĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƵƉŽŶ ƌĞĐŽŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵ> ƐƚĞƌŝůĞ ǁĂƚĞƌ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌĞĨŝůůĞĚ ƐLJƌŝŶŐĞ ;dĂďůĞ ϲͿ͘ /ŶƚĞŶĚĞĚ ĚŽƐĞƐͬǀŽůƵŵĞƐ ǁĞƌĞ ǁŝƚŚĚƌĂǁŶ ǁŝƚŚ ĞŝƚŚĞƌ Ϭ͘ϯ ŵ> Žƌ Ϭ͘ϱ ŵ> ĚŽƐŝŶŐ ƐLJƌŝŶŐĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŐůĂƐƐ ǀŝĂůƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

7DEOH  &RPSDULVRQ RI )RUPXODWLRQ DQG 'HYLFH 8VHG LQ 3KDVH  3HGLDWULF 6WXGLHV (b) (4)

6WXG\ 'RVHV 6WUHQJWK 'RVLQJ 6\ULQJH1HHGOH 5HIHUHQFH PJNJGD\ PJ WHGXJOXWLGHYLDO &RPELQDWLRQ 7('&     DQG  PJ  P/ LQVXOLQ V\ULQJH ZLWK *[´  QHHGOH DWWDFKHG 7('&    PJYLDO IRU   P/ LQVXOLQ V\ULQJH ZLWK *[´ PJNJGD\ GRVH QHHGOH DWWDFKHG

 PJYLDO IRU  PJNJGD\ GRVH 6+3    PJ  P/ LQVXOLQ V\ULQJH ZLWK *[´ QHHGOH DWWDFKHG 6+3    PJ DQG  PJ  P/ LQVXOLQ V\ULQJH ZLWK *[´ QHHGOH DWWDFKHG (b) (4)

ϰϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

6WXG\ 'RVHV 6WUHQJWK 'RVLQJ 6\ULQJH1HHGOH 5HIHUHQFH PJNJGD\ PJ WHGXJOXWLGHYLDO &RPELQDWLRQ (b) &RPPHUFLDO    PJ (4) V\ULQJH ZLWK * ´ QHHGOH PJ NLW DSSURYHG DWWDFKHG IRU DGXOWV 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH EDVHG RQ $SSOLFDQW¶V UHVSRQVH WR ,5 UHFHLYHG )HEUXDU\   &65 RI VWXGLHV 7('& 6+3  7('& 6+3 DQG SURSRVHG SURGXFW ODEHO

7DEOH  9ROXPH 1HHGHG IRU  PJNJ 'RVH IRU 'LIIHUHQW %RG\ :HLJKW DQG 'LIIHUHQW 9LDO 6WUHQJWK &RQFHQWUDWLRQV RI 5HFRQVWLWXHQW 'RVH %DVHG RQ 3DWLHQW :HLJKW 9ROXPH 1HHGHG IRU 3UHVFULEHG 'RVH  PJNJ NJ  PJ9LDO  PJ9LDO  PJ9LDO PJ  PJP/  PJP/  PJP/    P/  P/  P/    P/  P/  P/    P/  P/  P/    P/  P/  P/    P/  P/  P/ 6RXUFH 5HYLHZHU FUHDWHG WDEOH

(b) (4)

ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŝƐ ƉƌŽƉŽƐŝŶŐ ƚŽ ƵƐĞ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ϱͲŵŐ ǀŝĂů ĨŽƌ ĂĚƵůƚƐ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĐŽͲƉĂĐŬĂŐĞĚ ǁŝƚŚ ϭͲŵ>(b) (4) ĚŽƐŝŶŐ ƐLJƌŝŶŐĞ ĂƚƚĂĐŚĞĚ ǁŝƚŚ Ϯϲ' ϱͬϴ͟ ŶĞĞĚůĞ͕ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ Ă ŵŝŶŝŵƵŵ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϭϬ ŬŐ͘

ŽƐĞ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ĨƌŽŵ ϱͲŵŐ ǀŝĂů ǁŝƚŚ ϭͲŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞƐ ƚŚĞ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƐŵĂůůĞƌ ǀŽůƵŵĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ĚŽƐĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ĚŽƐŝŶŐ ĨƌŽŵ ϭ͘ϮϱͲŵŐ ǀŝĂů ;dĂďůĞ ϲͿ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƵƐĞ ŽĨ Ă ϭͲŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ Ϭ͘ϱ ŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ƵƐĞĚ ŝŶ ĐůŝŶŝĐĂů ƚƌŝĂůƐ ĐĂŶ ĂůƐŽ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ƚŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĚƵĞ ƚŽ Ă ŐƌĞĂƚĞƌ ƐLJƌŝŶŐĞ ŐƌĂĚƵĂƚŝŽŶ ĨŽƌ Ă ϭͲŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ Ă Ϭ͘ϱ ŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ͘ dŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝŶ ĚŽƐŝŶŐ͕ ǁŚŝĐŚ ĚĞƉĞŶĚƐ ŽŶ ƚŚĞ ƚŽůĞƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ĞdžƉĞůůĞĚ ǀŽůƵŵĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐLJƌŝŶŐĞ͕ ŝŶĐƌĞĂƐĞƐ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁĞƌ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ;ƵƉ ƚŽ ϯϮй ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ϭϬ ŬŐ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ůĂƌŐĞƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ĚĞĐƌĞĂƐĞƐ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ;dĂďůĞ ϳͿ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ƚŚƵƐ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ϭϬ ŬŐ ĂƐ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ĨŽƌ ǁŚŝĐŚ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ Ŭŝƚ ĐĂŶ ďĞ ƐĂĨĞůLJ ƵƐĞĚ͘ ZĞĨĞƌ ƚŽ KĨĨŝĐĞ ŽĨ ĞǀŝĐĞ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽƌ ƚŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƐLJƌŝŶŐĞ ƐŝnjĞ͘

ϱϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  3RWHQWLDO +LJKHVW 9DULDELOLW\ IRU 'RVLQJ ZLWK 9DULRXV 6\ULQJHV E\ %RG\ :HLJKW 'RVH ,QWHQGHG 9ROXPH 9DULDELOLW\ 3DWLHQW 3UHVFULEHG P/ RI 'HOLYHU\  3HUFHQW RI 3UHVFULEHG 'RVH :HLJKW ZLWK  ZLWK  PJ9LDO P/ P/ P/ NJ PJNJ  PJP/ 6\ULQJH 6\ULQJH 6\ULQJH 3RVRORJ\ PJ                                                                   6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH EDVHG RQ $SSOLFDQW¶V UHVSRQVH WR ,5 UHFHLYHG )HEUXDU\  

dŚĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ƚŚŝƐ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĨƌŽŵ ďŽƚŚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ƉĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞƐ͘ dŚĞ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ŝƐ ƚŚĂƚ ƚŚŝƐ ĚĞŐƌĞĞ ŽĨ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƌĞĂƐŽŶƐ͗

ϭ͘  ĐŽŶĐĞƌŶ ŽĨ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ Ă ůŽǁĞƌ ĚŽƐĞ ĚƵĞ ƚŽ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĐŽƵůĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ ƵƉ ƚŽ ϯϮй ůŽǁĞƌ ĚŽƐĞ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘ dŚŝƐ ŵĂLJ ƌĞƐƵůƚ ŝŶ Ă ƐƵďŽƉƚŝŵĂů ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘ /Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ϱϬй ůŽǁĞƌ ĚŽƐĞ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ͕ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƐŝŵŝůĂƌůLJ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĂƐĞĚ ŽŶ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ĨŽƌ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂƐ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ͕ ĚŝĚ ŶŽƚ ƐƵŐŐĞƐƚ ĂŶLJ ŶŽƚĂďůĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞͲĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŚĞ ƌĞƐƉŽŶƐĞ͘ dĂŬĞŶ ƚŽŐĞƚŚĞƌ͕ ŝĨ Ă ϭϬͲŬŐ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƵƉ ƚŽ ϯϮй ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĚƵĞ ƚŽ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŝƐ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƚŽ ďĞ ŵŝŶŝŵĂůůLJ ĂĨĨĞĐƚĞĚ͘

Ϯ͘  ĐŽŶĐĞƌŶ ŽĨ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ŚŝŐŚĞƌ ĚŽƐĞ ĚƵĞ ƚŽ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĐŽƵůĚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ƵƉ ƚŽ ϯϮй ŚŝŐŚĞƌ ĚŽƐĞ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘ dŚŝƐ ĐŽƵůĚ ďĞ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƌŝƐŬ ĨŽƌ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͘ /Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ŶŽ ŵĂũŽƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐ ŝŶ  ƉƌŽĨŝůĞƐ ǁĞƌĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ďĞƚǁĞĞŶ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ǀĞƌƐƵƐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƌĂƚĞ ĂŶĚ ƚLJƉĞ ŽĨ ĐŽŵŵŽŶ ĂŶĚ ƐĞƌŝŽƵƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ dŚĞƐĞ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ůŝŵŝƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞŝƌ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƉƌŽǀŝĚĞ ĚŝƌĞĐƚ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ Ăƚ ĚŽƐĞƐ ŐƌĞĂƚĞƌ ƚŚĂŶ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘ EĞǀĞƌƚŚĞůĞƐƐ͕ Ă ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ Ɛ ŝƐ ŶŽƚ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ /Ŷ ĂĚƵůƚƐ͕ ŶŽ ŵĂũŽƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ŝŶ ƐĂĨĞƚLJ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘ϭ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ǁĂƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ŝŶŝƚŝĂů ĂƉƉƌŽǀĂů ǁŚŝůĞ ƚŚĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĂŶĚ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐ͘

ϱϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ϯ͘ /Ŷ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱ ŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ǁĞƌĞ ĂůƌĞĂĚLJ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƐŽŵĞ ĚĞŐƌĞĞ ŽĨ ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ͕ ďƵƚ ŝƚ ǁĂƐ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ŵĂdžŝŵƵŵ ϯϮй ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ϭͲŵ> ƐLJƌŝŶŐĞ ǁŝƚŚ ϮϲͲŐĂƵŐĞ ŶĞĞĚůĞ ;dĂďůĞ ϳͿ͘ ^ƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJ͕ ĨŽƌ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ;ϭϬ ŬŐͿ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ǁĂƐ ƵƉ ƚŽ цϭϳй ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ǁŚĞŶ ĚŽƐĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱŵů ƐLJƌŝŶŐĞͿ͘ dŚƵƐ͕ ƚŚĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ƚŚĂƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ĂŶĚ ŝƐ ƌĞĨůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂͿ ĂŶĚ ƚŚĞ ƚŚĞŽƌĞƚŝĐĂů ͞ǁŽƌƐƚ ĐĂƐĞ͟ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ ƚŚĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞƐĞ ƚǁŽ ǀĂůƵĞƐ͕ Žƌ ϭϱй͘

ϰ͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞůŝŶŐ͕ ƚŚĞ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ĞdžƉŽƐƵƌĞƐ ;hͿ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ďĞ ůŽǁĞƌ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽĨ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ;&ŝŐƵƌĞ ϮͿ͘ dŚĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ŝŶ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ĂƉƉĞĂƌƐ ŵŽƐƚ ƉƌŽŶŽƵŶĐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ LJŽƵŶŐĞƐƚ ;ůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ dŚƵƐ͕ ŝƚ ŝƐ ĂůƐŽ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ ƚŽ ĐŽŶƐŝĚĞƌ ƚŚĂƚ ĞǀĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ͞ǁŽƌƐƚ ĐĂƐĞ͟ ƐĐĞŶĂƌŝŽ͕ ǁŚĞƌĞ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĞŝŐŚŝŶŐ ϭϬ ŬŐ ŝƐ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚ ŽĨ ϯϮй ŐƌĞĂƚĞƌ ĚŽƐĞ ƚŚĂŶ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ͕ ƚŚĞ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĂƚ ĚŽƐĞ ǁŝůů ďĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ƚŚĂƚ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͕ ĂŶĚ ǁŚŝĐŚ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ƚŽ ďĞ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ Ă ƐĂĨĞƚLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͕ ŝŶ ƚŚĂƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘

7. Sources of Clinical Data, Review Strategy, and Review of Efficacy

7.1. Table of Clinical Studies

dĂďůĞ ϴ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ƉŚĂƐĞ ϯ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ^^ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŐƌĞĂƚĞƌ ƚŚĂŶ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͘

ϱϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  &OLQLFDO 6WXGLHV7ULDOV 6XSSRUWLQJ (IILFDF\ DQG 6DIHW\ &RUH 6WXGLHV 7RWDO 1R RI 6XEMHFWV 6WXG\ (QUROOPHQW 'RVH E\ $UP 2EMHFWLYHV (QUROOPHQW 5RXWH DQG (QWHUHG 7UHDWPHQW 6WXG\ ,QFOXVLRQ (IILFDF\ 6WXG\ ,' 6WXG\ 'HVLJQ *RDO 5HJLPHQ &RPSOHWHG 'XUDWLRQ 3RSXODWLRQ &ULWHULD (QGSRLQW 7('& 2SHQODEHO  (QUROOHG  7('     ZHHNV 3' VDIHW\ DQG 3HGLDWULF &KDQJH IURP FRKRUWV *RDO ±    3. VXEMHFWV EDVHOLQH LQ  VLWHV LQ 86 8.  WHGXJOXWLGH PJNJGD\   0DOH ZLWK 6%6 SDUHQWHUDO 7(' DQG  6& TG 62&  )HPDOH DJHG  VXSSRUW &RPSOHWHG 62& $JH

7('& 2SHQODEHO (QUROOHG  7('    ZHHNV (IILFDF\ 3HGLDWULF 5HGXFWLRQ LQ FKRLFH RI 7(' RU *RDO  DQG    3' VDIHW\ VXEMHFWV 36 YROXPH RI  VLWHV LQ 86 8. 62& DUPV PJNJGD\ 62&  DQG 3. ZLWK 6%6 DW OHDVW  &DQDGD %HOJLXP 'RXEOHEOLQG 6& TG 0DOH WKURXJK  DW HQG RI )LQODQG *HUPDQ\ DQG 7(' GRVH )HPDOH \HDUV WUHDWPHQW ,WDO\ JURXSV $JH

ϱϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

([WHQVLRQ 6WXGLHV 6WXG\ ,' 6WXG\ 'HVLJQ 7RWDO 'RVH 1R RI 7UHDWPHQW 6WXG\ ,QFOXVLRQ (IILFDF\ (QUROOPHQW 5RXWH DQG 6XEMHFWV E\ 'XUDWLRQ 2EMHFWLYHV &ULWHULD (QGSRLQW (QUROOPHQW 5HJLPHQ $UP (QWHUHG 6WXG\ *RDO &RPSOHWHG 3RSXODWLRQ 6+3 2SHQODEHO (QUROOHG  7('  7('7('  6XEMHFWV 0DOH 3HGLDWULF 5HGXFWLRQ LQ H[WHQVLRQ VWXG\ *RDO  PJNJGD\ 7('177  FRXOG )HPDOH VXEMHFWV 36 YROXPH RI 2QJRLQJ 6& TG 177177  SDUWLFLSDWH LQ $JH

ϱϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7.2. Review Strategy

dŚĞ ƐE ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƉĂŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚƐ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ƌĞůŝĞĚ ƵƉŽŶ ƉĂƌƚŝĂů ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚ ĚĂƚĂ͘ dŚĞ & ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƚŚĞ ƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ;^^ ƌĞƐƵůƚŝŶŐ ŝŶ /& ǁŝƚŚ ƌĞƐƵůƚĂŶƚ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ƵƉŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶͿ ĂŶĚ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƚŽ ďĞ ƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚůLJ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƉĂƌƚŝĂů ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘ Ɛ Ă ƌĞƐƵůƚ͕ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŶĞŐŽƚŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂŶĚ ĐŽŶƚĂŝŶĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ WtZ ŽƵƚůŝŶĞĚ Ă ŶĞĞĚ ĨŽƌ Ă ĚŽƐĞͲƌĂŶŐŝŶŐ ƐƚƵĚLJ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ŽďƚĂŝŶ W<͕ W͕ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŽŶ Ă ƌĂŶŐĞ ŽĨ ĚŽƐĞƐ͕ ĂŶĚ Ă ƐŝŶŐůĞ ƉŚĂƐĞ ϯ ƚƌŝĂů ƚŽ ĐŽŶĨŝƌŵ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ ĚŽƐĞ ŝƐ ƐĂĨĞ ĂŶĚ ĞĨĨŝĐĂĐŝŽƵƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

^ŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ƐĞǀĞƌĞ ĞŶŽƵŐŚ ƚŽ ƌĞƋƵŝƌĞ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŝƐ ƌĂƌĞ͕ ĞǀĞŶ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĂĨĨůŝĐƚĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ĨƵƌƚŚĞƌ ůŝŵŝƚĞĚ͕ ďĞĐĂƵƐĞ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚƌĞŶ ŵĂLJ ŚĂǀĞ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ĨŽƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ĂƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŽůĚĞƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ĂĚƵůƚƐ͘ dŚƵƐ͕ ǁŚĞŶ ƐĞƌŝŽƵƐ ŝŶƐƵůƚ ŽĐĐƵƌƐ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶĨĂŶƚ Žƌ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚ͕ ƚŚĞ ĐŚĂŶĐĞƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞLJ ǁŝůů ƌĞŵĂŝŶ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĂƌĞ ůŽǁĞƌ ƚŚĂŶ ŝĨ Ă ƐŝŵŝůĂƌ ŝŶƐƵůƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ĂŶ ŽůĚĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ Ă '/ ƚƌĂĐƚ ƚŚĂƚ ŝƐ ŵŽƌĞ ŵĂƚƵƌĞͬĨƵůůLJ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ͘

^ŝŶĐĞ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů ƉĂƚŝĞŶƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁŚŝĐŚ ƐƚĂŶĚƐ ƚŽ ďĞŶĞĨŝƚ ĨƌŽŵ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝƐ ƐŵĂůů͕ Ă ůĂƌŐĞ͕ ĨŽƌŵĂůůLJ ƉŽǁĞƌĞĚ͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƚƌŝĂů ǁĂƐ ŶŽƚ ĨĞĂƐŝďůĞ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĞ ƵŶŵĞƚ ŵĞĚŝĐĂů ŶĞĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐŵĂůů ďƵƚ ƐĞǀĞƌĞůLJ ĂĨĨĞĐƚĞĚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ƚŚŝƐ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ ǁĂƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĚĞƐƉŝƚĞ ŝƚƐ ůŝŵŝƚĞĚ ƐŝnjĞ ĂŶĚ ƐĐŽƉĞ͘

dŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƐƚƌĂƚĞŐLJ͕ ƚŚƵƐ͕ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ƚŚƌĞĞ ŬĞLJ ĞůĞŵĞŶƚƐ͘ dŚĞ ĨŝƌƐƚ ǁĂƐ ƵŶĚĞƌƐƚĂŶĚŝŶŐ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŝŶ ƐƵƉƉŽƌƚ ŽĨ ĚŽƐĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ͘ dŚŝƐ ǁĂƐ ĂŶĂůLJnjĞĚ ďLJ ƐƵŵŵĂƌŝnjŝŶŐ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐƐ ŽŶ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĚĂƚĂ ĚĞƌŝǀĞĚ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ǁĂƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ Z ĂŶĂůLJƐĞƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ďLJ ĐůŝŶŝĐĂů ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJͬƉŚĂƌŵĂĐŽŵĞƚƌŝĐƐ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ͘ ^ĞĐŽŶĚ͕ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ ĚŽƐĞ ;Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ ǁĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞůLJ ďĂƐĞĚ ƉƌŝŵĂƌŝůLJ ŽŶ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘ tŚŝůĞ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ Ă ƐŵĂůů ^K Ăƌŵ ǁĞƌĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ͕ ĨŽƌŵĂů ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶƐ ǁĞƌĞ ƵŶĚĞƌƉŽǁĞƌĞĚ ĂŶĚ ƐƵďũĞĐƚ ƚŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ďŝĂƐ͕ ĂƐ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ǁĂƐ ŽƉĞŶ ůĂďĞů ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ͘ /ƚ ŝƐ ŶŽƚĞĚ ƚŚĂƚ ƵŶĐĞƌƚĂŝŶƚLJ ĞdžŝƐƚƐ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚŚĞ ŵŝŶŝŵĂů ͞ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů͟ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĚĞĨŝŶĞĚ ͞ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ͟ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĂŶĂůŽŐŽƵƐ ƚŽ ƚŚĞ ĐƵƚŽĨĨ ƵƐĞĚ ƚŽ ĚĞĨŝŶĞ Ă ƌĞƐƉŽŶĚĞƌ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ŵĂLJ ŶŽƚ ďĞ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ƌĞůĞǀĂŶƚ Žƌ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ dŚƵƐ͕ Ă ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚŝǀĞ ĂŶĂůLJƐĞƐ ǁĞƌĞ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĂƚ Ă ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ĐůŝŶŝĐĂů ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ǁĂƐ ĂƚƚĂŝŶĞĚ͘ tŚŝůĞ ŶŽƚ ŵƵůƚŝƉůŝĐŝƚLJ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ͕ ƚŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ƐƵĐŚ ĂŶĂůLJƐĞƐ ĂƌĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďĞůŽǁ͘ ĂƚĂ ŽŶ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞĨĨĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐ͕ ŶĞĞĚ ĨŽƌ ĐŚƌŽŶŝĐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ĚƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ďĞŶĞĨŝƚ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ŽĨĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĚĞƌŝǀĞĚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĐŽŵďŝŶĞĚ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ĂĐƌŽƐƐ ƚǁŽ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰͿ ĂŶĚ ƚŚĞƐĞ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĐŽůůĞĐƚŝǀĞůLJ ǁŚĞŶ ĚĞƐĐƌŝďŝŶŐ ƚŚĞ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ŽƵƚĐŽŵĞƐ͘ dŚŝƌĚ͕ Ăůů ĂǀĂŝůĂďůĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚŽƐĞ ĚĞƌŝǀĞĚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉŚĂƐĞ Ϯ ĂŶĚ ƉŚĂƐĞ ϯ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ƌĞŐŝƐƚƌLJ ĚĂƚĂ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂƉƉƌŽǀĂů ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ ;E ϮϬϯϰϰϭͬ^Ϭϭϯ͖ dͲZϭϯͲϬϬϮ ǀ͘ϯ͘Ϭ͕

ϱϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĚĂƚĂ ĐƵƚͲŽĨĨ :ƵŶĞ ϯϬ͕ ϮϬϭϴ͖ ďƌŽĂĚ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĞŐŝƐƚƌLJ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ďŽƚŚ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ ^^ ŽŶ WEͿ͘

7.3. Review of Relevant Individual Trials Used to Support Efficacy

ŽŵƉůŝĂŶĐĞ ǁŝƚŚ 'ŽŽĚ ůŝŶŝĐĂů WƌĂĐƚŝĐĞƐ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂƚƚĞƐƚĞĚ ƚŚĂƚ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ǁĞƌĞ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ŝŶ ĂĐĐŽƌĚĂŶĐĞ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚ ĂƉƉůŝĐĂďůĞ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů ŽŶĨĞƌĞŶĐĞ ŽŶ ,ĂƌŵŽŶŝƐĂƚŝŽŶ ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ͕ ŐŽŽĚ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌĂĐƚŝĐĞ͕ ĂŶĚ tŽƌůĚ DĞĚŝĐĂů ƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶ ĞĐůĂƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ,ĞůƐŝŶŬŝ ĂŶĚ ŝƚƐ ĂŵĞŶĚŵĞŶƚƐ ĐŽŶĐĞƌŶŝŶŐ ŵĞĚŝĐĂů ƌĞƐĞĂƌĐŚ ŝŶ ŚƵŵĂŶƐ͘

ĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͕ ŝŶĨŽƌŵĞĚ ĐŽŶƐĞŶƚͬĂƐƐĞŶƚ ǁĂƐ ĚŽĐƵŵĞŶƚĞĚ ďLJ ƵƐĞ ŽĨ Ă ǁƌŝƚƚĞŶ ĐŽŶƐĞŶƚͬĂƐƐĞŶƚ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ďLJ ƚŚĞ /ŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ƚŚŝĐƐ ŽŵŵŝƚƚĞĞͬ/ŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶĂů ZĞǀŝĞǁ ŽĂƌĚ ĂŶĚ ƐŝŐŶĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĂŶĚͬŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ƉĂƌĞŶƚ Žƌ ŐƵĂƌĚŝĂŶ ďĞĨŽƌĞ ĂŶLJ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ĂŶĚ ƉƌŽƚŽĐŽůͲ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘  ĐŽŶƐĞŶƚͬĂƐƐĞŶƚ ĨŽƌŵ ƚĞŵƉůĂƚĞ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ Žƌ ĚĞƐŝŐŶĞĞ ĂŶĚ ĂĚĂƉƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƚŽ ŵĞĞƚ ƐƚƵĚLJ ƐŝƚĞ͕ ƐƚĂƚĞ͕ ĂŶĚ ĐŽƵŶƚƌLJ ĞƚŚŝĐĂů ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ͕ ĂƐ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ͘

&ŝŶĂŶĐŝĂů ĚŝƐĐůŽƐƵƌĞ &Žƌ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ Ă ƐŝŐŶĞĚ ĐŽƉLJ ŽĨ & &Žƌŵ ϯϰϱϰ ǁŝƚŚ Ă ůŝƐƚ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ŶĂŵĞƐ ĨƌŽŵ ĞĂĐŚ ƚƌŝĂů͕ ĐĞƌƚŝĨLJŝŶŐ ƚŚĂƚ ƚŚĞLJ ŚĂǀĞ ŶŽƚ ĞŶƚĞƌĞĚ ŝŶƚŽ ĂŶLJ ĨŝŶĂŶĐŝĂů ĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞŝƌ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ͕ ǁŚĞƌĞďLJ ƚŚĞ ǀĂůƵĞ ŽĨ ĐŽŵƉĞŶƐĂƚŝŽŶ ƚŽ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĐŽƵůĚ ďĞ ĂĨĨĞĐƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŽƵƚĐŽŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ŝŶ Ϯϭ &Z ϱϰ͘Ϯ;ĂͿ͘ ZĞĨĞƌ ƚŽ ^ĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͘Ϯ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂůƐŽ ĐĞƌƚŝĨŝĞĚ ƚŚĂƚ ĞĂĐŚ ŽĨ ƚŚĞ ůŝƐƚĞĚ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁĞƌĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ĚŝƐĐůŽƐĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞLJ ŚĂĚ Ă ƉƌŽƉƌŝĞƚĂƌLJ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ Žƌ Ă ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ĞƋƵŝƚLJ ŝŶ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ŝŶ Ϯϭ &Z ϱϰ͘Ϯ;ďͿ͕ ĂŶĚ ŶŽŶĞ ĚŝƐĐůŽƐĞĚ ĂŶLJ ƐƵĐŚ ŝŶƚĞƌĞƐƚƐ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĐĞƌƚŝĨŝĞĚ ƚŚĂƚ ŶŽ ůŝƐƚĞĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ǁĂƐ ƚŚĞ ƌĞĐŝƉŝĞŶƚ ŽĨ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƉĂLJŵĞŶƚƐ ŽĨ ŽƚŚĞƌ ƐŽƌƚƐ ĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ŝŶ Ϯϭ &Z ϱϰ͘Ϯ;ĨͿ͘

/ƐƐƵĞƐ ZĞŐĂƌĚŝŶŐ ĂƚĂ /ŶƚĞŐƌŝƚLJ ĂŶĚ ^ƵďŵŝƐƐŝŽŶ YƵĂůŝƚLJ dŚĞ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ǁĂƐ ĐŽŵƉůĞƚĞ ĂŶĚ ǁĞůůͲŽƌŐĂŶŝnjĞĚ͘ ůů ƌĞƋƵŝƌĞĚ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƌĞĂĚŝůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĞůĞĐƚƌŽŶŝĐĂůůLJ͕ ĞdžĐĞƉƚ ƚŚĂƚ ƐŽŵĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ŶŽƚ ƌĞĂĚŝůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƌĞƉŽƌƚ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƐƉŽŶĚĞĚ ĂĚĞƋƵĂƚĞůLJ ƚŽ ƋƵĞƐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ĐŽŶĐĞƌŶƐ ƌĂŝƐĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĐLJĐůĞ͘

ϱϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7.3.1. Study TEDǦC13Ǧ003: A 12ǦWeek Pharmacokinetic, Safety, and Pharmacodynamic Study of Teduglutide in Pediatric Subjects Aged 1 Year Through 17 Years With Short Bowel Syndrome Who Are Dependent on Parenteral Support

dƌŝĂů ĞƐŝŐŶ dŚŝƐ ǁĂƐ Ă ĨŽƵƌͲĐŽŚŽƌƚ ŽƉĞŶͲůĂďĞů W<ͬW ƐƚƵĚLJ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE͕ ĂŶĚ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƚŚƌĞĞ ƉĂƌĂůůĞů ĐŽŚŽƌƚƐ ƚŚĂƚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽƐĞƐ ŽĨ Ϭ͘ϬϭϮϱ͕ Ϭ͘ϬϮϱ͕ Žƌ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĨŽƌ ϭϮ ǁĞĞŬƐ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ĂŶ ŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶĂů ^K ĐŽŚŽƌƚ͘ dŚĞ ƚŚƌĞĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĐŽŚŽƌƚƐ ǁĞƌĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞĚ ŝŶ Ă ƐƚĂŐŐĞƌĞĚ ĂƉƉƌŽĂĐŚ ƐƚĂƌƚŝŶŐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ĚŽƐĞ͕ ǁŝƚŚ Ă ƉůĂŶŶĞĚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞ ĞŝŐŚƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨŽƌ ĞĂĐŚ ĐŽŚŽƌƚ͘ dŚĞ ĨŝƌƐƚ ĞŶƌŽůůĞĚ ĐŽŚŽƌƚ ǁĂƐ ĂƐƐŝŐŶĞĚ ƚŽ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ͕ ƚŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ĐŽŚŽƌƚ ƚŽ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƚŚŝƌĚ ĐŽŚŽƌƚ ƚŽ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;&ŝŐƵƌĞ ϱͿ͘

)LJXUH  'HVLJQ RI :HHN 6DIHW\ 6WXG\ LQ 7KUHH &RKRUWV RI 3HGLDWULF 3DWLHQWV :LWK 6KRUW %RZHO 6\QGURPH

)LJXUH  *HQHUDO 6WXG\ 2YHUYLHZ IRU 6WXG\  6RXUFH 6WXG\  &65 S 

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ Žƌ ƚŚĞŝƌ ƉĂƌĞŶƚƐͬŐƵĂƌĚŝĂŶƐ ǁĞƌĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ŬĞĞƉ ĚŝĂƌŝĞƐ ŽĨ ŽƌĂůͬĞŶƚĞƌĂů ĚŝĞƚĂƌLJ ŝŶƚĂŬĞ͕ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ĂŶĚ ƵƌŝŶĞ ŽƵƚƉƵƚ ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ ƚŚĞ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ƉĞƌŝŽĚ͕ ƚŚĞ ϭϮͲǁĞĞŬ ƐƚƵĚLJ ƉĞƌŝŽĚ ;Žƌ ŝĨ ĞĂƌůLJ ƚĞƌŵŝŶĂƚĞĚ͕ Ăƚ KdͿ͕ ĂŶĚ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ Kd͘ ŝĂƌŝĞƐ ǁĞƌĞ ƚŽ ďĞ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ĚĂŝůLJ ƚŽ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƚ ƉŽƐƐŝďůĞ ƚŽ ƉƌŽǀŝĚĞ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĂĐĐƵƌĂƚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ŵŽƐƚ ƉĞƌƚŝŶĞŶƚ ƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐ ǁĞƌĞ ƚŚŽƐĞ ϰϴ ƚŽ ϳϮ ŚŽƵƌƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐŚĞĚƵůĞĚ ǀŝƐŝƚƐ͕ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ Žƌ ƚŚĞŝƌ ĚĞƐŝŐŶĞĞ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚĂƚƵƐ ĂŶĚ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ĨŽƌ WEͬ/s ĐŚĂŶŐĞƐ ĂŶĚ ĂĚǀĂŶĐĞ ŝŶ ĨĞĞĚƐ͘ /ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ĐĂƉƚƵƌĞĚ ŝŶ ƚŚĞ WEͬE

ϱϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŚŝƐƚŽƌLJ͕ ĂŶĚ ĂĚũƵƐƚŵĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞĐŽƌĚĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĞůĞĐƚƌŽŶŝĐ ĐĂƐĞ ƌĞƉŽƌƚ ĨŽƌŵƐ͘

<ĞLJ /ŶĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ͗ ϭ͘ ŐĞ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŝŶĐůƵƐŝǀĞ Ϯ͘ ,ŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ^^ ĂƐ Ă ƌĞƐƵůƚ ŽĨ Ă ŵĂũŽƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶ͕ ;Ğ͘Ő͕͘ ĚƵĞ ƚŽ ŶĞĐƌŽƚŝnjŝŶŐ ĞŶƚĞƌŽĐŽůŝƚŝƐ͕ ŵŝĚŐƵƚ ǀŽůǀƵůƵƐ͕ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂƚƌĞƐŝĂ͕ Žƌ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐͿ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϮ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϯ͘ ZĞƋƵŝƌŝŶŐ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĂƚ ƉƌŽǀŝĚĞƐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯϬй ŽĨ ĐĂůŽƌŝĐ ĂŶĚͬŽƌ ĨůƵŝĚͬĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ŶĞĞĚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϰ͘ ^ƚĂďůĞ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ;ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ ƌĞĚƵĐĞ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ƵƐƵĂůůLJ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ŵŝŶŝŵĂů Žƌ ŶŽ ĂĚǀĂŶĐĞ ŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĨĞĞĚƐ ΀ŝ͘Ğ͕͘ ϭϬй Žƌ ůĞƐƐ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ WE Žƌ ĂĚǀĂŶĐĞ ŝŶ ĨĞĞĚƐ΁Ϳ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ ďĂƐĞĚ ƵƉŽŶ ƚŚĞ ŽƉŝŶŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͘

<ĞLJ džĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ ϭ͘ ŶLJ ŵĂũŽƌ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ;'/Ϳ ƐƵƌŐŝĐĂů ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶ ;ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ďƵƚ ŶŽƚ ůŝŵŝƚĞĚ ƚŽ ƐĞƌŝĂů ƚƌĂŶƐǀĞƌƐĞ ĞŶƚĞƌŽƉůĂƐƚLJ Žƌ ĂŶLJ ŽƚŚĞƌ ďŽǁĞů ůĞŶŐƚŚĞŶŝŶŐ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞͿ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ;ĞŶƚĞƌĂů ĨĞĞĚŝŶŐ ƚƵďĞ ŝŶƐĞƌƚŝŽŶ ĂŶĚͬŽƌ ĞŶĚŽƐĐŽƉLJ ĂƌĞ ǁĞƌĞ ƉĞƌŵŝƐƐŝďůĞͿ Ϯ͘ ǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƵŶƚƌĞĂƚĞĚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ Žƌ ĂĐƚŝǀĞ ƐƚĞŶŽƐŝƐ͕ Žƌ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ŶŽƚĞĚ ŽŶ ƵƉƉĞƌ '/ ƐĞƌŝĞƐ ǁŝƚŚŝŶ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϯ͘ hŶƐƚĂďůĞ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ĚƵĞ ƚŽ ĐLJƐƚŝĐ ĨŝďƌŽƐŝƐ͕ ƵŶƚƌĞĂƚĞĚ ,ŝƌƐĐŚƐƉƌƵŶŐ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ Žƌ ŬŶŽǁŶ E ĂďŶŽƌŵĂůŝƚŝĞƐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ĨĂŵŝůŝĂů ĂĚĞŶŽŵĂƚŽƵƐ ƉŽůLJƉŽƐŝƐ͕ &ĂŶĐŽŶŝ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ ϰ͘ ZĂĚŝŽŐƌĂƉŚŝĐ Žƌ ŵĂŶŽŵĞƚƌŝĐ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ƉƐĞƵĚŽͲŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ Žƌ ƐĞǀĞƌĞ ŬŶŽǁŶ ĚLJƐŵŽƚŝůŝƚLJ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚ͕ ƐĞǀĞƌĞ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐͲƌĞůĂƚĞĚ ŵŽƚŝůŝƚLJ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ϱ͘ hŶƐƚĂďůĞ ĐĂƌĚŝĂĐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ĐŽŶŐĞŶŝƚĂů ŚĞĂƌƚ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĐLJĂŶŽƚŝĐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĞdžĐĞƉƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ƵŶĚĞƌŐŽŶĞ ǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ Žƌ ĂƚƌŝĂů ƐĞƉƚĂů ĚĞĨĞĐƚ ƌĞƉĂŝƌ ϲ͘ ,ŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ĐĂŶĐĞƌ Žƌ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ůLJŵƉŚŽƉƌŽůŝĨĞƌĂƚŝǀĞ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ŶŽƚ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƌĞƐĞĐƚĞĚ ĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ďĂƐĂů Žƌ ƐƋƵĂŵŽƵƐ ĐĞůů ĐĂƌĐŝŶŽŵĂ͕ Žƌ ŝŶ ƐŝƚƵ ŶŽŶͲĂŐŐƌĞƐƐŝǀĞ ĂŶĚ ƐƵƌŐŝĐĂůůLJ ƌĞƐĞĐƚĞĚ ĐĂŶĐĞƌ ϳ͘ WƌĞŐŶĂŶƚ Žƌ ůĂĐƚĂƚŝŶŐ ĨĞŵĂůĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϴ͘ WĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƵƐŝŶŐ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĚƌƵŐ ǁŝƚŚŝŶ ϭ ŵŽŶƚŚ Žƌ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĂŶƚŝďŽĚLJ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ Žƌ ĐŽŶĐƵƌƌĞŶƚ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ ĂŶLJ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƵƐŝŶŐ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĚƌƵŐ ƚŚĂƚ ǁŽƵůĚ ĂĨĨĞĐƚ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ϵ͘ WƌĞǀŝŽƵƐ ƵƐĞ ŽĨ ŶĂƚŝǀĞ '>WͲϮ ĂŶĚ ŐůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϭ ĂŶĂůŽŐ Žƌ ŚƵŵĂŶ ŐƌŽǁƚŚ ŚŽƌŵŽŶĞ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ Žƌ ĂŶLJ ƉƌŝŽƌ ƵƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ϭϬ͘ WƌĞǀŝŽƵƐ ƵƐĞ ŽĨ ŽƌĂů Žƌ /s ŐůƵƚĂŵŝŶĞ͕ ŽĐƚƌĞŽƚŝĚĞ͕ Žƌ ĚŝƉĞƉƚŝĚLJů ƉĞƉƚŝĚĂƐĞ /s ;WWͲ/sͿ ŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϭϭ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƚŝǀĞ ƌŽŚŶ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ ǁŚŽ ŚĂĚ ďĞĞŶ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ďŝŽůŽŐŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ ;Ğ͘Ő͕͘ ĂŶƚŝƚƵŵŽƌ ŶĞĐƌŽƐŝƐ ĨĂĐƚŽƌ ΀ĂŶƚŝͲdE&΁ Žƌ ŶĂƚĂůŝnjƵŵĂďͿ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ

ϱϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ϭϮ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŝŶĨůĂŵŵĂƚŽƌLJ ďŽǁĞů ĚŝƐĞĂƐĞ ǁŚŽ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĂŶƚ ƚŚĞƌĂƉLJ ƚŚĂƚ ŚĂĚ ďĞĞŶ ŝŶƚƌŽĚƵĐĞĚ Žƌ ĐŚĂŶŐĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϭϯ͘ DŽƌĞ ƚŚĂŶ ƚŚƌĞĞ ^^ͲƌĞůĂƚĞĚ Žƌ WEͲƌĞůĂƚĞĚ ŚŽƐƉŝƚĂů ĂĚŵŝƐƐŝŽŶƐ ;Ğ͘Ő͕͘ ĐĂƚŚĞƚĞƌ ƐĞƉƐŝƐ͕ ďŽǁĞů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ͕ ƐĞǀĞƌĞ ǁĂƚĞƌͲĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ĚŝƐƚƵƌďĂŶĐĞƐͿ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ Ă͘ ŶLJ ƐĐŚĞĚƵůĞĚ ŚŽƐƉŝƚĂů ĂĚŵŝƐƐŝŽŶ ǁŝƚŚŝŶ ϭ ŵŽŶƚŚ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ;ϮϰͲŚŽƵƌ ŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐ Žƌ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞ ƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚͬƌĞƉĂŝƌ͕ ŝŶ ĂŶ ŽƚŚĞƌǁŝƐĞ ƐƚĂďůĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͕ ĂƌĞ ĂůůŽǁĞĚͿ ϭϰ͘ ŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ фϱ ƉĞƌĐĞŶƚŝůĞ ĨŽƌ ĂŐĞ Žƌ фϭϬ ŬŐ ϭϱ͘ ^ŝŐŶƐ ŽĨ ĂĐƚŝǀĞ ƐĞǀĞƌĞ Žƌ ƵŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŚĞƉĂƚŝĐ ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ƐŚŽǁŶ ďLJ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚ ƌĞƐƵůƚƐ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͗ Ă͘ dŽƚĂů ďŝůŝƌƵďŝŶ ;dͿ шϮdž ƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚ ŽĨ ŶŽƌŵĂů ;h>EͿ ď͘ ƐƉĂƌƚĂƚĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ;^dͿ шϱdž h>E Đ͘ ůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ;>dͿ шϱdž h>E

&Žƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ 'ŝůďĞƌƚ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ Ě͘ /ŶĚŝƌĞĐƚ ;ƵŶĐŽŶũƵŐĂƚĞĚͿ ďŝůŝƌƵďŝŶ шϮdž h>E ϭϲ͘ ^ŝŐŶƐ ŽĨ ŬŶŽǁŶ ĐŽŶƚŝŶƵŽƵƐ͕ ĂĐƚŝǀĞ Žƌ ƵŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƌĞŶĂů ĚLJƐĨƵŶĐƚŝŽŶ ƐŚŽǁŶ ďLJ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚ ƌĞƐƵůƚƐ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͗ Ă͘ ^ĞƌƵŵ ĐƌĞĂƚŝŶŝŶĞ шϮdž h>E ď͘ ƌĞĂƚŝŶŝŶĞ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ фϱϬ ŵ>ͬŵŝŶΎ ΎKŶůLJ ĂƉƉůŝĞĚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ă ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ĐƌĞĂƚŝŶŝŶĞ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ фϱϬŵ>ͬŵŝŶ ǁŚŽ ƚŚĞŶ ǁŝůů ďĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ хϱϬŵ>ͬŵŝŶ ƚŽ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ϭϳ͘ hŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝĐ Žƌ ďŝůŝĂƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞ ϭϴ͘ WƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžĐůƵĚĞĚ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐƚĂƚĞƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ dĂďůĞ ϵ͘

ϱϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  ([FOXGHG 'LVHDVH 6WDWHV

6RXUFH 7('& 3URWRFRO $PHQGPHQW  -XO\   SDJH  SDJH  2YHUDOO SURWRFRO VXEPLVVLRQ  DQG 7(' & 3URWRFRO $PHQGPHQW  0DUFK   SDJHV ± 2YHUDOO SURWRFRO VXEPLVVLRQ 

^ƚƵĚLJ ŶĚƉŽŝŶƚƐ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ĚŝĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ Ă ƉƌĞͲƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ͘ W<ͬW ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ĨŽƌ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ǁĞƌĞ ĂƐ ĨŽůůŽǁƐ͗

W< ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ƌĞĂ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ƉůĂƐŵĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ƚŝŵĞ ĐƵƌǀĞ ;hͿ ŽĨ njĞƌŽ ƚŽ ŝŶĨŝŶŝƚLJ ;ϬʹŝŶĨͿ h ĨƌŽŵ njĞƌŽ ƚŽ ƚŚĞ ůĂƐƚ ŵĞĂƐƵƌĂďůĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ;hϬʹƚͿ

ϲϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

DĂdžŝŵƵŵ ƉůĂƐŵĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ;ŵĂdžͿ dŝŵĞ ƚŽ ŵĂdž ;ƚŵĂdžͿ dĞƌŵŝŶĂůͲƉŚĂƐĞ ŚĂůĨͲůŝĨĞ ;ƚϭͬϮʄnjͿ

WͬĨĨŝĐĂĐLJ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ шϭϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ͘ ĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͕ ƚŚŝƐ W ĞŶĚƉŽŝŶƚ ǁĂƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ƚŽ WEͬ/sͲĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŚŽ ƉůĂƚĞĂƵĞĚ ŝŶ ƚŚĞŝƌ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ǁĞĂŶ WEͬ/s ĂŶĚ ĂĚǀĂŶĐĞ ƚŚĞŝƌ ŽƌĂůͬĞŶƚĞƌĂů ĨĞĞĚƐ͘ шϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ Ŷ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ E ƚŽůĞƌĂŶĐĞ ;ĐĂůŽƌŝĞƐ ĂŶĚ ǀŽůƵŵĞͿ  ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŝŶ WE ;ĐĂůŽƌŝĞƐ ĂŶĚ ǀŽůƵŵĞͿ KƐƚŽŵLJ ŽƵƚƉƵƚͬƐƚŽŽů ďĂůĂŶĐĞ ƚĞƐƚŝŶŐ ;Ăƚ ƐĞůĞĐƚĞĚ ƐŝƚĞƐͿ hƌŝŶĞ ŽƵƚƉƵƚ ;ŵ>ͬĚĂLJͿ͘

^ƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ŶĂůLJƐŝƐ WůĂŶ dŚĞ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ŶŽƚ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ Ă ĨŽƌŵĂů ƉŽǁĞƌ ĐĂůĐƵůĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌĞͲƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐƐ ƚŽ ĞǀĂůƵĂƚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ƉůĂŶ ƚŽ ĐŽŶĚƵĐƚ ĂŶLJ ĨŽƌŵĂů ŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ ƚĞƐƚŝŶŐ͘

&Žƌ ĂŶĂůLJƐĞƐ ŽĨ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ĂŶĚ E ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ƚǁŽ ƐĞƚƐ ŽĨ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚǁŽ ĚĂƚĂ ƐŽƵƌĐĞƐ͗ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ĂŶĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĂƚĂ͘ ^ŝŶĐĞ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂƐ Ă ŵŽƌĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝǀĞ ŵĞĂƐƵƌĞ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĂƚĂ͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵŵŵĂƌŝĞƐ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ͘ dŚŝƐ ĂƉƉƌŽĂĐŚ ŝƐ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĂƚ ƚĂŬĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͘

dŚĞ ŝŶƚĞŶƚͲƚŽͲƚƌĞĂƚ ;/ddͿ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĐŽŶƐŝƐƚĞĚ ŽĨ Ăůů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŚŽ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ƚƌŝĂů͘ dŚĞ /dd ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĂŶĂůLJƐŝƐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĂŶĂůLJnjĞĚ ĨŽƌ W<ͬW ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ͘

WƌŽƚŽĐŽů ŵĞŶĚŵĞŶƚƐ Ɛ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ĚŝĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ƉƌĞͲƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ͕ ŶŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ĂŵĞŶĚŵĞŶƚƐ ŝŵƉĂĐƚĞĚ ƚŚĞ ŝŶƚĞŐƌŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚĞƐŝŐŶ Žƌ ĐŽŶĚƵĐƚ͘ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϭ ĚĂƚĞĚ :ĂŶƵĂƌLJ ϮϬϭϰ ;h< ŽŶůLJͿ͕ ŵĞŶĚŵĞŶƚ Ϯ ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ ϮϬϭϰ ;^ǁĞĚĞŶ ŽŶůLJͿ ĂŶĚ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϯ ĚĂƚĞĚ :ƵůLJ ϮϬϭϰ ;Ăůů ƐŝƚĞƐͿ ĚŝĚ ŶŽƚ ŵĂŬĞ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŽ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ Žƌ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚ ƐĞĐƚŝŽŶƐ͘

7.3.2. TEDǦC13Ǧ003: Study Results

WĂƚŝĞŶƚ ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ^ĞǀĞŶƚĞĞŶ ƐŝƚĞƐ ŝŶ ƚǁŽ ĐŽƵŶƚƌŝĞƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ;ϭϲ ƐŝƚĞƐ ŝŶ h^͖ ĂŶĚ ŽŶĞ ƐŝƚĞ ŝŶ hŶŝƚĞĚ <ŝŶŐĚŽŵͿ͘

&Žƌ ƚŚĞ /dd ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ǁĞƌĞ ǁŚŝƚĞ ;ϯϯͬϰϮ͕ ϳϴ͘ϲйͿ ĂŶĚ ŵĂůĞ ;ϮϴͬϰϮ͕ ϲϲ͘ϳйͿ͖ ƚŚĞ ŵĞĂŶ ĂŐĞ ǁĂƐ ϰ͘ϰ LJĞĂƌƐ ;ƌĂŶŐĞ͗ ϭ ƚŽ ϭϰ LJĞĂƌƐͿ͘ dŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ďĂůĂŶĐĞĚ ĂĐƌŽƐƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ ŝŶ ƚŚŝƐ ŶŽŶͲƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƐƚƵĚLJ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ĨĞŵĂůĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĂƐ Ϯϭй ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ ďƵƚ ϰϳй ŝŶ

ϲϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ͖ ƚŚĞ ŵĞĂŶ ĂŐĞ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ ǁĂƐ ϰ͘ϱ LJĞĂƌƐ ďƵƚ ǁĂƐ Ϯ͘Ϯ LJĞĂƌƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͖ ĂŶĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂƌŵƐ ǁĞƌĞ ĂŐĞĚ ϭͲϭϴ LJĞĂƌƐ ŽůĚ͕ ǁŚĞƌĞĂƐ ϭϬϬй ;ϱͬϱͿ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ǁĞƌĞ Ϯ ƚŽ ϲ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͘

7DEOH  3DWLHQW 'HPRJUDSKLFV RI 6WXG\ 

6RXUFH $SSOLFDQW¶V ,5 5HVSRQVH GDWHG -DQXDU\    'DWD RQ UDFH DQGRU HWKQLFLW\ ZHUH QRW FROOHFWHG ZKHQ SURKLELWHG E\ LQ ;; FRXQWU\ EHFDXVH RI ORFDO UHJXODWLRQV

KƚŚĞƌ ĂƐĞůŝŶĞ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ĂƐĞůŝŶĞ ĚŝƐĞĂƐĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ǁĞƌĞ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝǀĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ^^ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ ^ŽŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ĂĐƌŽƐƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ďĞ ĂƚƚƌŝďƵƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĨĂĐƚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ŶŽƚ Ă ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƚŽƚĂů ƌĞŵĂŝŶŝŶŐ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ ůĞŶŐƚŚƐ ǁĞƌĞ Ϯϴ͕ ϲϲ͕ ϯϯ ĂŶĚ ϯϳ Đŵ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ϲϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ^K͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ dŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ W^ ǀŽůƵŵĞƐ ǁĞƌĞ ϱϱ͕ ϳϰ͕ ϲϲ ĂŶĚ ϴϬ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ^K͕ ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐůLJ͘

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¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO (IILFDF\ 7DEOH  SDJH  6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ 6%6 VKRUW ERZHO V\QGURPH

KǀĞƌĂůů ŝŵďĂůĂŶĐĞƐ ŝŶ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ĂŶĚ ďĂƐĞůŝŶĞ ĚŝƐĞĂƐĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ĂƌĞ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƚŽ ĐŽŶƐŝĚĞƌ ǁŚĞŶ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚŝŶŐ ƌĞƐƵůƚƐ ĂŶĚ ƐƵŐŐĞƐƚ ƚŚĂƚ Ă ĚŝƌĞĐƚ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ĂƌŵƐ ;ƉĂƌƚŝĐƵůĂƌůLJ ďĞƚǁĞĞŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉ ĂŶĚ ^KͿ ŵĂLJ ďĞ ĐŽŶĨŽƵŶĚĞĚ͘

dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽŵƉůŝĂŶĐĞ͕ ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ KǀĞƌĂůů͕ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ dĂďůĞ ϭϮ ƐŚŽǁƐ ƚŚĞ ĚŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘

ϲϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  'LVSRVLWLRQ IRU 3DWLHQWV LQ 6WXG\  7UHDWPHQW *URXS    7RWDO 6WDQGDUG RI PJNJGD\ PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH &DUH 3DUDPHWHU Q  Q  Q  Q  Q  (QUROOHG      7UHDWHG          &RPSOHWHG WUHDWPHQWD           (DUO\ WUHDWPHQW         GLVFRQWLQXDWLRQ :LWKGUDZDO RI        FRQVHQW 3URWRFRO QRQ        FRPSOLDQFH &RPSOHWHG VWXG\E           6RXUFH $SSOLFDQW¶V 6WXG\  &65 7DEOH  SDJH  D &RPSOHWLRQ RI WUHDWPHQW EDVHG RQ ZKHWKHU VXEMHFW FRPSOHWHG  ZHHNV RI VWXG\ GUXJ RU VWDQGDUG RI FDUH E )RU 7('& FRPSOHWLRQ RI VWXG\ EDVHG RQ WKH (QG RI 6WXG\ SDJH RI WKH HOHFWURQLF FDVH UHSRUW IRUP DW 9LVLW  :HHN  

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ ϯϳ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ϭϱ ŽĨ ǁŚŽŵ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ dǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚŝĚ ŶŽƚ ĐŽŵƉůĞƚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ǁĞƌĞ ǁŝƚŚĚƌĂǁŶ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͗ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ;ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJͿ ǁĂƐ ǁŝƚŚĚƌĂǁŶ ĚƵĞ ƚŽ ƉƌŽƚŽĐŽů ŶŽŶͲĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ͕ ĂŶĚ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ;ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJͿ ǁŝƚŚĚƌĞǁ ĐŽŶƐĞŶƚ͘ &ŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ĂŶĚ Ăůů ŽĨ ƚŚĞŵ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŚĞ ϭϮͲǁĞĞŬ ƐƚƵĚLJ͘

ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŽŽŬ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ĂƐ ƐŚŽǁŶ ŝŶ dĂďůĞ ϭϯ͘

7DEOH  &RQFRPLWDQW 0HGLFDWLRQV 8VHG LQ • RI 3DWLHQWV LQ WKH 7RWDO 7HGXJOXWLGH &RKRUW  6DIHW\ 3RSXODWLRQ 7UHDWPHQW *URXS    7RWDO PJNJGD\ PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH 62& 1  1  1  1  1  0HGLFDWLRQ Q  Q  Q  Q  Q  $Q\ FRQFRPLWDQW PHGLFDWLRQ 1R     

ϲϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7UHDWPHQW *URXS    7RWDO PJNJGD\ PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH 62& 1  1  1  1  1  0HGLFDWLRQ Q  Q  Q  Q  Q  ,EXSURIHQ           /DQVRSUD]ROH         &KROHFDOFLIHURO          6RXUFH $GDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 7('& 6WXG\ 5HSRUW %RG\ 7DEOH  SDJH  DQG 6HFWLRQ  7DEOH  $SSHQGL[  /LVWLQJ  1 WRWDO QXPEHU RI VXEMHFWV LQ D GRVLQJ FRKRUW Q QXPEHU RI VXEMHFWV IRU FDWHJRU\ VSHFLILHG 3HUFHQWDJHV DUH EDVHG RQ WKH 6DIHW\ SRSXODWLRQ LQ HDFK WUHDWPHQW DUP &RQFRPLWDQW PHGLFDWLRQV DUH GHILQHG DV PHGLFDWLRQV WDNHQ GXULQJ WKH WUHDWPHQW SHULRG )RU WKH VWDQGDUG RI FDUH FRKRUW WKH WUHDWPHQW SHULRG LV EHWZHHQ WKH EDVHOLQH YLVLW DQG WKH :HHN HQGRIWUHDWPHQW YLVLW 3DWLHQWV DUH FRXQWHG QR PRUH WKDQ RQFH IRU LQFLGHQFH

WĂƌĂĐĞƚĂŵŽů͕ ĂŶƚŝďŝŽƚŝĐƐ͕ ĂŶĚ ƉƌŽƚŽŶͲƉƵŵƉ ŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ ǁĞƌĞ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘ dŚŝƐ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƐŽŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŵŵŽŶ dƐ ;ƉLJƌĞdžŝĂ͕ ĐĂƚŚĞƚĞƌ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐͿ ŝŶ ƚŚŝƐ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌŽŐƌĂŵ ǁŚĞƌĞ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ƐƵĐŚ ĂƐ ƉĂƌĂĐĞƚĂŵŽů ǁŝůů ďĞ ŶĞĞĚĞĚ ĨŽƌ ƉLJƌĞdžŝĂ ĂŶĚ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ĂŶƚŝďŝŽƚŝĐƐ ǁŝůů ďĞ ŶĞĞĚĞĚ ĨŽƌ ĐĂƚŚĞƚĞƌͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͘ EĞǀĞƌƚŚĞůĞƐƐ͕ ƚŚĞƐĞ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ĂƌĞ ŶŽƚ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ĐŽŶĨŽƵŶĚ ƚŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ŶŽŶĞ ŚĂǀĞ ĚŝƌĞĐƚ ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ĂďƐŽƌƉƚŝǀĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJͿ͘

ĂƚĂ YƵĂůŝƚLJ ĂŶĚ /ŶƚĞŐƌŝƚLJ dŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ĚĂƚĂ ĨŽůůŽǁĞĚ & ŐƵŝĚĂŶĐĞ ĂŶĚ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ƌĞĂĚLJ͘

ĨĨŝĐĂĐLJ ZĞƐƵůƚƐ ʹ WƌŝŵĂƌLJ ŶĚƉŽŝŶƚ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ƉƌĞͲƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ĨŽƌ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘  ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй Ăƚ ǁĞĞŬ ϭϮ ;Žƌ KdͿ ǁĂƐ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ƉŽƐƚ ŚŽĐ ŝŶ ƚŚĞ ^Z ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚŝƐ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ͘ dŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ƐŚŽǁŶ ŝŶ dĂďůĞ ϭϰ͘ KĨ ϭϱ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ϱϯй ;ϴͬϭϱͿ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ƚŚĞ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌ ƐƚĂƚƵƐ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ͘ dŚĞ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƌĂƚĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ^K ǁĞƌĞ ϭϯй ;ϭͬϴͿ͕ ϳϭй ;ϭϬͬϭϰͿ ĂŶĚ Ϭй ;ϬͬϱͿ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

dĂďůĞ ϭϰ ĂůƐŽ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŽďƚĂŝŶĞĚ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ůĞǀĞůƐ ŽĨ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ W^ͬ/s ǀŽůƵŵĞ Ăƚ Kd ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ шϱϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ шϳϱй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ϭϬϬй ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJͿ͘ dŚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĚŝĚ ŶŽƚ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ďĞ ĞĨĨĞĐƚŝǀĞ͘ KĨ ĞŝŐŚƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐ Ăƌŵ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶůLJ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ϮϬй ĂŶĚ ϱϬй ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ͘

dŚĞ ƚǁŽ ŚŝŐŚĞƌ ĚŽƐĞƐ ;Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ ƐŚŽǁĞĚ ŚŝŐŚĞƌ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƌĂƚĞƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƌĞŐĂƌĚůĞƐƐ ŽĨ ƚŚĞ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ƵƐĞĚ ĨŽƌ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE͘ DŽƌĞ ƚŚĂŶ ϲϬй ;ϭϴͬϮϵͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ďŽƚŚ ĂƌŵƐ ĐŽŵďŝŶĞĚ ŚĂĚ шϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŵŽƌĞ ƚŚĂŶ Ϯϱй ;ϴͬϮϵͿ ŚĂĚ шϱϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĂďůĞ ƚŽ ĂĐŚŝĞǀĞ ĨƵůů ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͕ ŽŶĞ ĨƌŽŵ ĞĂĐŚ ĚŽƐĞ Ăƌŵ͘

ϲϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ;ƌĞĚͿ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ƉĞƌĨŽƌŵ ďĞƚƚĞƌ ƚŚĂŶ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ;ďůĂĐŬͿ Žƌ ^K ;ŐƌĞĞŶͿ ŽŶ ŵĞĂŶ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ŽǀĞƌ ƚŝŵĞ ďLJ tĞĞŬ ϭϮ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ƚŚŝƐ ǁĂƐ ĂŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů͕ ŶŽŶͲƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƐƚƵĚLJ͕ ƚŚŝƐ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƐƵƉƉŽƌƚƐ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƚǁŽ ĚŽƐĞƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĐĂƌƌŝĞĚ ĨŽƌǁĂƌĚ ƚŽ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘

)LJXUH  0HDQ 3HUFHQW &KDQJH )URP %DVHOLQH LQ 31,9 9ROXPH E\ 9LVLW ,77 'LDU\ 'DWD LQ 6WXG\ 

31,9 SDUHQWHUDO QXWULWLRQLQWUDYHQRXV 6( VWDQGDUG HUURU $YHUDJH GDLO\ YDOXH LV FDOFXODWHG DV > VXP RI QRQPLVVLQJ GDLO\ YDOXHV LQ WKH GLDU\  QXPEHU RI GD\V ZLWK QRQPLVVLQJ YDOXHV @  ODVW DYDLODEOH ERG\ ZHLJKW SULRU WR WKH YLVLW &ŝŐƵƌĞ ŝůůƵƐƚƌĂƚĞĚ ŵĞĂŶ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ĂĐĐŽŵƉĂŶŝĞĚ ďLJ ƐŵĂůů ďĂƌƐ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚŝŶŐ ц ^ 6RXUFH &65 IRU 7('& $SSOLFDQW¶V )LJXUH   3RVW KRF DQDO\VLV RXWSXWV LQWHQWLRQ WR WUHDW VHW EDVHG RQ VXEMHFW GLDU\ GDWD

WĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚŽ ŵĂŬĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐ ŝŶ ƌĞĚƵĐŝŶŐ ŶĞĐĞƐƐĂƌLJ WE ǀŽůƵŵĞ ĂƐ ƚŝŵĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐĞĚ͕ ƚŽ ƚŚĞ ůĂƐƚ ƚŝŵĞƉŽŝŶƚ ŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ;ϭϮ ǁĞĞŬƐͿ͘ dŚŝƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ Ă ƉŽƚĞŶƚŝĂů ŶĞĞĚ ƚŽ ƐƚƵĚLJ Ă ůŽŶŐĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚ ƐƚƵĚLJ͕ ƚŽ ĞǀĂůƵĂƚĞ ŝĨ ƚŚĞ ďĞŶĞĨŝƚ ƉůĂƚĞĂƵƐ ĂĨƚĞƌ Ă ŐŝǀĞŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚƵƌĂƚŝŽŶ͕ Žƌ ŝĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝůů ĐŽŶƚŝŶƵĞ ƚŽ ŝŵƉƌŽǀĞ ĂŶĚ ŚĂǀĞ ŐƌĞĂƚĞƌ ĐŚĂŶĐĞ ŽĨ ǁĞĂŶŝŶŐ ĨƌŽŵ WE ǁŝƚŚ ůŽŶŐĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ >ŽŶŐĞƌ ĚƵƌĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ŝŶ ƚŚĞ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ůĂƚĞƌ ŝŶ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁͿ͘

WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ ŝŶ WEͬ/s ĂůŽƌŝĞƐ ^ƚƵĚLJ ϬϬϯ ŽŶůLJ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌͲƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ WE ĐĂůŽƌŝĞƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ĂĐƚƵĂů ŝŶƚĂŬĞ ďĂƐĞĚ ŽŶ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ǁĂƐ ŶŽƚ ĂǀĂŝůĂďůĞ͘ dŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŚĞ ƚŽƚĂů ǁĞŝŐŚƚ ŶŽƌŵĂůŝnjĞĚ ĐĂůŽƌŝĞƐ ;ŬĐĂůͬŬŐͬĚĂLJͿ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ďLJ WEͬ/s ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂŶĚ ƐŚŽǁĞĚ ƐŝŵŝůĂƌ ƚƌĞŶĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ŽǀĞƌ ƚŚĞ ϭϮ ǁĞĞŬƐ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ŚĂǀĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƉĂƚƚĞƌŶ ŽĨ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŝůůƵƐƚƌĂƚĞ ŵŽƌĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĐĂůŽƌŝĞƐ ƚŚĂŶ ƚŚŽƐĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐ Žƌ ^K͘

ϲϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

/ŶĨƵƐŝŽŶ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ dŝŵĞ KŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ďĞŶĞĨŝƚƐ ƚŚĂƚ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ŵĂLJ ĂƚƚĂŝŶ ĨƌŽŵ Ă ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ^^ ;ŽƵƚƐŝĚĞ ŽĨ ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ĨƌŽŵ WE ĂŶĚ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƌĞŵŽǀĞ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞͿ ŝƐ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ĂŵŽƵŶƚ ŽĨ ƚŝŵĞ ƚŚĞ ĐŚŝůĚ ŵƵƐƚ ďĞ ĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ƚŽ Ă WE ĚĞůŝǀĞƌLJ ĚĞǀŝĐĞ͘ ǀĞŶ Ă ƐŵĂůů ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŵĂLJ ďĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ĨĂŵŝůŝĞƐ͕ ĂƐ ŝƚ ƉĞƌŵŝƚƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŵŽďŝůŝƚLJ ;ƐƵĐŚ ĂƐ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ƚŽ ƚĂŬĞ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚ ŽƵƚ ĨŽƌ ĂƉƉŽŝŶƚŵĞŶƚƐ͕ ƉůĂLJĚĂƚĞƐ͕ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ƉŚLJƐŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ ǁŝƚŚŽƵƚ ŚŝŶĚĞƌĂŶĐĞ ŽĨ ďĞŝŶŐ ĂƚƚĂĐŚĞĚ ƚŽ ŝŶĨƵƐŝŽŶ ƉŽůĞ Žƌ ďĂĐŬƉĂĐŬ͕ ĞƚĐ͘Ϳ ^ŝŵŝůĂƌůLJ͕ ĨŽƌ ŽůĚĞƌ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŶĚ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ͕ ĂŶ ĞdžƚƌĂ ŚŽƵƌ ŶŽƚ ĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ƚŽ ŵĞĚŝĐĂů ĞƋƵŝƉŵĞŶƚ ŵĂLJ ƉĞƌŵŝƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚŝĞƐ ĨŽƌ ƐŽĐŝĂůŝnjĂƚŝŽŶ͕ ƌĞĐƌĞĂƚŝŽŶ͕ ĞdžƚƌĂĐƵƌƌŝĐƵůĂƌ ĂĐƚŝǀŝƚŝĞƐ͕ ĞƚĐ͕͘ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŽĨƚĞŶ ŝŶǀĂůƵĂďůĞ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝůůŶĞƐƐ ǁŚŽ ƐƉĞŶĚ ŵƵĐŚ ŽĨ ƚŚĞŝƌ ƚŝŵĞ ŽŶ ƚŚĞŝƌ ŽǁŶ ŵĞĚŝĐĂů ĐĂƌĞ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐ͘

DĞĂŶ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ Ăƚ tĞĞŬ ϭϮ ƚŚĂƚ WE ǁĂƐ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ Ăƚ нϭ͘ϯϮй ;цϮ͘ϲϯͿ͕ Ͳϰ͘Ϭϴй ;цϲ͘ϵϳͿ͕ Ͳϭϱ͘Ϯϰй ;цϮϵ͘ϵϬͿ͕ ͲϮϯ͘ϱϳй ;цϯϴ͘ϮϴͿ ĨŽƌ ƚŚĞ ^K͕ Ϭ͘ϬϭϮϱ͕ Ϭ͘ϬϮϱ͕ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŐƌŽƵƉƐ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ ;ƐĞĞ dĂďůĞ ϭϰ͘Ϯ͘ϯ͘ϰ͘ϭ ŽŶ ƉĂŐĞ ϰϳϳ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ^ZͿ͘ /ƚ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŚĂƚ͕ ĂƐ ĚŽƐĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ͕ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĚĂLJƐͬǁĞĞŬƐ ŽŶ WE ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ͘

ŶĂůŽŐŽƵƐůLJ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂůƐŽ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŝŵĞ ŽŶ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ďLJ ĂŶ ĂůƚĞƌŶĂƚŝǀĞ ƐĐĂůĞ͕ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ͘ WĂƌƚŝĐƵůĂƌůLJ ŝŶ LJŽƵŶŐĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ǁŚŽ ŵĂLJ ŶŽƚ ƚŽůĞƌĂƚĞ ďŝŐ ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ WE ƐƵƉƉŽƌƚ ĨƌŽŵ ŽŶĞ ĚĂLJ ƚŽ ƚŚĞ ŶĞdžƚ Žƌ ůŽŶŐ ;ŵŽƌĞ ƚŚĂŶ Ϯϰ ŚŽƵƌƐͿ ƉĞƌŝŽĚƐ ŽĨĨ Ăůů WE͕ ƚŚŝƐ ŵĞĂƐƵƌĞ ŝƐ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ŽĨ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Ăƚ tĞĞŬ ϭϮ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ǁĂƐ Ͳϯ͘ϵϰ ;цϯ͘ϳϱͿ ĂŶĚ Ͳϰ͘ϭϴ ;цϰ͘ϬϴͿ ŚŽƵƌƐͬĚĂLJ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŐƌŽƵƉƐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͕ ǁŚŝůĞ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶĞĂƌůLJ ŶŽ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ ^K ŐƌŽƵƉƐ ;ƐĞĞ dĂďůĞ ϭϰ͘Ϯ͘ϯ͘ϲ͘ϭ ŽŶ ƉĂŐĞ ϱϰϰ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ^ZͿ͘ dĂŬĞŶ ƚŽŐĞƚŚĞƌ͕ ƚŚĞƐĞ ƌĞƐƵůƚƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ĨƵƌƚŚĞƌ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘

ƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ZĞƐƉŽŶƐĞ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ůŝŵŝƚĞĚ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ĚƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ;ĂŶĚ ƐŽŵĞ ƐƵŐŐĞƐƚŝŽŶ ŽĨ ĚĞƚĞƌŝŽƌĂƚŝŽŶ ĂĨƚĞƌ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƚ ǁĞĞŬ ϭϮͿ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ůŝŵŝƚĞĚ ƐŝnjĞ ĂŶĚ ƐŚŽƌƚ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ĨŽůůŽǁͲƵƉ͘ dŚŝƐ ŝƐ ďĞƚƚĞƌ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽŶƚĞdžƚ ŽĨ ƚŚĞ ϮϰͲǁĞĞŬ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ĨƌŽŵ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ĚĂƚĂ ĂŶĚ ǁŝůů ďĞ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĨƵƌƚŚĞƌ ŝŶ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ͘

7.3.3. Study TEDǦC14Ǧ006: “A 24ǦWeek DoubleǦblind, Safety, Efficacy, and Pharmacodynamic Study Investigating Two Doses of Teduglutide in Pediatric Subjects Through 17 Years of Age with Short Bowel Syndrome Who Are Dependent on Parenteral Support”

dƌŝĂů ĞƐŝŐŶ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ǁĂƐ Ă ϮϰͲǁĞĞŬ͕ ŽƉĞŶͲůĂďĞů͕ ƐĂĨĞƚLJ͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͕ ĂŶĚ W ƐƚƵĚLJ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ ƚŚƌŽƵŐŚ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ŚĂĚ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽƉƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚǁŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ ĂŶĚ ĂŶ ^K ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ͘ ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͛Ɛ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ƉĞƌŝŽĚ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŚŽƐĞ ďĞƚǁĞĞŶ ^K ĂŶĚ ĂĐƚŝǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;ƌĂŶĚŽŵŝnjĂƚŝŽŶ ƚŽ ŽŶĞ ŽĨ ƚǁŽ ďůŝŶĚĞĚ ĚŽƐĞƐͿ͘ ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ϮϰͲ

ϲϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ǁĞĞŬ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƉĞƌŝŽĚ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŵĞĚŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ^^ ƚŚĂƚ ŝŶĐůƵĚĞĚ Ă WE ǁĞĂŶŝŶŐ ĂůŐŽƌŝƚŚŵ͕ ĂŶĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĚĂŝůLJ ^ ŝŶũĞĐƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ƚŽ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŵĞĚŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ͘ /Ŷ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ϭ͗ϭ ŝŶ Ă ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚĞĚ ŵĂŶŶĞƌ ŝŶƚŽ ƚǁŽ ƉĂƌĂůůĞů ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ͗ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ ZĂŶĚŽŵŝnjĂƚŝŽŶ ĂĐƌŽƐƐ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ ǁĂƐ ƐƚƌĂƚŝĨŝĞĚ ďLJ ĂŐĞ͗ фϭ LJĞĂƌ͕ ϭ ƚŽ фϭϮ LJĞĂƌƐ͕ ϭϮ ƚŽ фϭϳ LJĞĂƌƐ͕ ĂŶĚ ϭϳ ƚŽ фϭϴ LJĞĂƌƐ͘

/Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ŝŶƚĂŬĞ ĚŝĂƌŝĞƐ ǁĞƌĞ ƵƐĞĚ ƚŽ ĐŽůůĞĐƚ ĂŶĚ ĞǀĂůƵĂƚĞ ĞĂĐŚ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͘ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚͬƉĂƌĞŶƚͬŐƵĂƌĚŝĂŶ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ĨŝĞůĚƐ ŽĨ ƚŚĞ WEͬ/s ĂŶĚ E ;ĨŽƌŵƵůĂͿ ƐĞĐƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶƚĂŬĞ ĚŝĂƌLJ͘ dŚĞ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ ĂŶĚ ŝŶĨƵƐŝŽŶ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ E ;ĨŽƌŵƵůĂͿ ǀŽůƵŵĞ ǁĞƌĞ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶƚĂŬĞ ĚŝĂƌŝĞƐ͕ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ĞǀĞƌLJ ĚĂLJ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĨƌŽŵ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ƚŚƌŽƵŐŚ ǁĞĞŬ ϮϴͬK^͘ ^ŝƚĞ ƉĞƌƐŽŶŶĞů ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ƚŚĞ ĂĐƚƵĂů WEͬ/s ĂŶĚ E ĚĂŝůLJ ĐĂůŽƌŝĞƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ĚŝĂƌLJ ĞŶƚƌŝĞƐ͘

)LJXUH  7ULDO 'HVLJQ RI 6WXG\ 

)LJXUH  *HQHUDO 6WXG\ 2YHUYLHZ IRU 6WXG\  6RXUFH 6WXG\  &65 S 

<ĞLJ /ŶĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ ϭ͘ ŐĞ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŝŶĐůƵƐŝǀĞ Ϯ͘ ,ŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ^^ ĂƐ Ă ƌĞƐƵůƚ ŽĨ Ă ŵĂũŽƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶ ;Ğ͘Ő͕͘ ĚƵĞ ƚŽ ŶĞĐƌŽƚŝnjŝŶŐ ĞŶƚĞƌŽĐŽůŝƚŝƐ͕ ŵŝĚŐƵƚ ǀŽůǀƵůƵƐ͕ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂƚƌĞƐŝĂ Žƌ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐͿ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϮ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ

ϲϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ϯ͘ ZĞƋƵŝƌŝŶŐ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĂƚ ƉƌŽǀŝĚĞƐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯϬй ŽĨ ĐĂůŽƌŝĐ ĂŶĚͬŽƌ ĨůƵŝĚͬĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ŶĞĞĚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϰ͘ ^ƚĂďůĞ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ;ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ ƌĞĚƵĐĞ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ƵƐƵĂůůLJ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ŵŝŶŝŵĂů Žƌ ŶŽ ĂĚǀĂŶĐĞ ŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĨĞĞĚƐ ΀ŝ͘Ğ͕͘ ϭϬй Žƌ ůĞƐƐ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ WE Žƌ ĂĚǀĂŶĐĞ ŝŶ ĨĞĞĚƐ΁Ϳ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ ďĂƐĞĚ ƵƉŽŶ ƚŚĞ ŽƉŝŶŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͘

<ĞLJ džĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ ϭ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ŶŽƚ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ďĞ ĂďůĞ ƚŽ ĂĚǀĂŶĐĞ ŽƌĂů Žƌ ƚƵďĞ ĨĞĞĚŝŶŐ ƌĞŐŝŵĞŶƐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŽƌĂů ĂǀĞƌƐŝŽŶͿ Ϯ͘ ^ĞƌŝĂů ƚƌĂŶƐǀĞƌƐĞ ĞŶƚĞƌŽƉůĂƐƚLJ Žƌ ĂŶLJ ŽƚŚĞƌ ďŽǁĞů ůĞŶŐƚŚĞŶŝŶŐ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϯ͘ <ŶŽǁŶ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƵŶƚƌĞĂƚĞĚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ĐŽŶƚƌŝďƵƚŝŶŐ ƚŽ ĨĞĞĚŝŶŐ ŝŶƚŽůĞƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƌĞĚƵĐĞ WE ϰ͘ hŶƐƚĂďůĞ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ĚƵĞ ƚŽ ĐLJƐƚŝĐ ĨŝďƌŽƐŝƐ͕ ƵŶƚƌĞĂƚĞĚ ,ŝƌƐĐŚƐƉƌƵŶŐ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ŬŶŽǁŶ E ĂďŶŽƌŵĂůŝƚŝĞƐ ;ŝ͘Ğ͕͘ ĨĂŵŝůŝĂů ĂĚĞŶŽŵĂƚŽƵƐ ƉŽůLJƉŽƐŝƐ͕ &ĂŶĐŽŶŝ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ ϱ͘ ^ĞǀĞƌĞ͕ ŬŶŽǁŶ ĚLJƐŵŽƚŝůŝƚLJ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ƉƐĞƵĚŽͲŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ĂŶĚ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚ͕ ƐĞǀĞƌĞ͕ ĂĐƚŝǀĞ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐͲƌĞůĂƚĞĚ ŵŽƚŝůŝƚLJ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĐŽŶƚƌŝďƵƚŝŶŐ ĨĂĐƚŽƌƐ ƚŽ ĨĞĞĚŝŶŐ ŝŶƚŽůĞƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƌĞĚƵĐĞ WE͕ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϲ͘ ǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ŽŶ ƵƉƉĞƌ '/ ƐĞƌŝĞƐ ĚŽŶĞ ǁŝƚŚŝŶ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ŽĨ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϳ͘ DĂũŽƌ '/ ƐƵƌŐŝĐĂů ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƚŚĞ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ǀŝƐŝƚ ;ŝŶƐĞƌƚŝŽŶ ŽĨ ĨĞĞĚŝŶŐ ƚƵďĞ͕ ĂŶĂƐƚŽŵŽƚŝĐ ƵůĐĞƌ ƌĞƉĂŝƌ͕ ŵŝŶŽƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶƐ чϭϬ Đŵ͕ Žƌ ĞŶĚŽƐĐŽƉŝĐ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞ ŝƐ ĂůůŽǁĞĚͿ ϴ͘ hŶƐƚĂďůĞ ĐĂƌĚŝĂĐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ĐŽŶŐĞŶŝƚĂů ŚĞĂƌƚ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĐLJĂŶŽƚŝĐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĞdžĐĞƉƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ƵŶĚĞƌŐŽŶĞ ǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ Žƌ ĂƚƌŝĂů ƐĞƉƚĂů ĚĞĨĞĐƚ ƌĞƉĂŝƌ ĂŶĚ ƉĂƚĞŶƚ ĚƵĐƚƵƐ ĂƌƚĞƌŝŽƐƵƐ ůŝŐĂƚŝŽŶ ϵ͘ ,ŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ĐĂŶĐĞƌ Žƌ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ůLJŵƉŚŽƉƌŽůŝĨĞƌĂƚŝǀĞ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ŶŽƚ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƌĞƐĞĐƚĞĚ ĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ďĂƐĂů Žƌ ƐƋƵĂŵŽƵƐ ĐĞůů ĐĂƌĐŝŶŽŵĂ͕ Žƌ ŝŶ ƐŝƚƵ ŶŽŶͲĂŐŐƌĞƐƐŝǀĞ ĂŶĚ ƐƵƌŐŝĐĂůůLJ ƌĞƐĞĐƚĞĚ ĐĂŶĐĞƌ ϭϬ͘ WƌĞŐŶĂŶƚ Žƌ ůĂĐƚĂƚŝŶŐ ĨĞŵĂůĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭϭ͘ WĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƵƐŝŶŐ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĚƌƵŐ ;ŽƚŚĞƌ ƚŚĂŶ ŐůƵƚĂŵŝŶĞ Žƌ KŵĞŐĂǀĂŶͿ ǁŝƚŚŝŶ ϭ ŵŽŶƚŚ Žƌ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĂŶƚŝďŽĚLJ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ Žƌ ĐŽŶĐƵƌƌĞŶƚ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ ĂŶLJ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ ƵƐŝŶŐ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ĚƌƵŐ ƚŚĂƚ ǁŽƵůĚ ĂĨĨĞĐƚ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ϭϮ͘ WƌĞǀŝŽƵƐ ƵƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Žƌ ŶĂƚŝǀĞ '>WͲϮ ϭϯ͘ WƌĞǀŝŽƵƐ ƵƐĞ ŽĨ ŐůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ ƉĞƉƚŝĚĞͲϭ ĂŶĂůŽŐ Žƌ ŚƵŵĂŶ ŐƌŽǁƚŚ ŚŽƌŵŽŶĞ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϭϰ͘ WƌĞǀŝŽƵƐ ƵƐĞ ŽĨ ŽĐƚƌĞŽƚŝĚĞ͕ Žƌ ĚŝƉĞƉƚŝĚLJů ƉĞƉƚŝĚĂƐĞ /s ;WWͲ/sͿ ŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϭϱ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƚŝǀĞ ƌŽŚŶ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ ǁŚŽ ŚĂĚ ďĞĞŶ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ďŝŽůŽŐŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ ;Ğ͘Ő͕͘ ĂŶƚŝƚƵŵŽƌ ŶĞĐƌŽƐŝƐ ĨĂĐƚŽƌ ΀ĂŶƚŝͲdE&΁ Žƌ ŶĂƚĂůŝnjƵŵĂďͿ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ

ϳϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ϭϲ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŝŶĨůĂŵŵĂƚŽƌLJ ďŽǁĞů ĚŝƐĞĂƐĞ ǁŚŽ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ĐŚƌŽŶŝĐ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ŝŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐƐĂŶƚ ƚŚĞƌĂƉLJ ƚŚĂƚ ŚĂĚ ďĞĞŶ ŝŶƚƌŽĚƵĐĞĚ Žƌ ĐŚĂŶŐĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ϭϳ͘ DŽƌĞ ƚŚĂŶ ƚŚƌĞĞ ^^ͲƌĞůĂƚĞĚ Žƌ WEͲƌĞůĂƚĞĚ ŚŽƐƉŝƚĂů ĂĚŵŝƐƐŝŽŶƐ ;Ğ͘Ő͕͘ ĚŽĐƵŵĞŶƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶͲƌĞůĂƚĞĚ ĐĂƚŚĞƚĞƌ ƐĞƉƐŝƐ͕ ĐůŽƚƐ͕ ďŽǁĞů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ͕ ƐĞǀĞƌĞ ǁĂƚĞƌͲĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ĚŝƐƚƵƌďĂŶĐĞƐͿ ǁŝƚŚŝŶ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƚŚĞ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ǀŝƐŝƚ ϭϴ͘ ŶLJ ŵĂũŽƌ ƵŶƐĐŚĞĚƵůĞĚ ŚŽƐƉŝƚĂů ĂĚŵŝƐƐŝŽŶ͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ĂĨĨĞĐƚ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ǁŝƚŚŝŶ ϭ ŵŽŶƚŚ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ǀŝƐŝƚ Žƌ ĚƵƌŝŶŐ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ ĞdžĐůƵĚŝŶŐ ĐŽŵƉůŝĐĂƚĞĚ Žƌ ƵŶĐŽŵƉůŝĐĂƚĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ďĂĐƚĞƌĞŵŝĂ͕ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞ ƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚͬƌĞƉĂŝƌ͕ Žƌ ŝƐƐƵĞƐ ŽĨ ƐŝŵŝůĂƌ ŵĂŐŶŝƚƵĚĞ ŝŶ ĂŶ ŽƚŚĞƌǁŝƐĞ ƐƚĂďůĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͘ ϭϵ͘ ŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ фϭϬ ŬŐ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ĂŶĚ ďĂƐĞůŝŶĞ ǀŝƐŝƚƐ ϮϬ͘ ^ŝŐŶƐ ŽĨ ĂĐƚŝǀĞ ƐĞǀĞƌĞ Žƌ ƵŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŚĞƉĂƚŝĐ ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ƐŚŽǁŶ ďLJ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚ ƌĞƐƵůƚƐ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͗ Ă͘ dŽƚĂů ďŝůŝƌƵďŝŶ ;dͿ шϮdž h>E ď͘ ƐƉĂƌƚĂƚĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ;^dͿ шϳdž h>E Đ͘ ůĂŶŝŶĞ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ;>dͿ шϳdž h>E

&Žƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ 'ŝůďĞƌƚ͛Ɛ ĚŝƐĞĂƐĞ͗ Ě͘ /ŶĚŝƌĞĐƚ ;ƵŶĐŽŶũƵŐĂƚĞĚͿ ďŝůŝƌƵďŝŶ шϮdž h>E Ϯϭ͘ ^ŝŐŶƐ ŽĨ ŬŶŽǁŶ ĐŽŶƚŝŶƵŽƵƐ͕ ĂĐƚŝǀĞ Žƌ ƵŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƌĞŶĂů ĚLJƐĨƵŶĐƚŝŽŶ ƐŚŽǁŶ ďLJ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ĂŶ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ŐůŽŵĞƌƵůĂƌ ĨŝůƚƌĂƚŝŽŶ ƌĂƚĞ ;Ğ'&ZͿ ďĞůŽǁ ϱϬ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯ ŵϮ ϮϮ͘ hŶƐƚĂďůĞ͕ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝĐ Žƌ ďŝůŝĂƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞ Ϯϯ͘ WƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžĐůƵĚĞĚ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐƚĂƚĞƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ dĂďůĞ ϵ͘

WĂƌĞŶƚĞƌĂů EƵƚƌŝƚŝŽŶ ĚũƵƐƚŵĞŶƚƐ͗ /ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ĂĚũƵƐƚ WE Ăƚ ĞĂĐŚ ƉůĂŶŶĞĚ ǀŝƐŝƚ͘ dŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŐƵŝĚĂŶĐĞ ƚŽ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ŽŶ ŚŽǁ ƚŽ ŵĂŬĞ Ă ĚĞƚĞƌŵŝŶĂƚŝŽŶ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ǁĞĂŶ͕ Žƌ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ŝŶ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚĂƚƵƐ͕ ƚŽ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞ ĐĂƌĞ ĂĐƌŽƐƐ ƐŝƚĞƐ͘ tŚŝůĞ ĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ ǁŝƚŚ ƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ǁĞĂŶŝŶŐ ĂůŐŽƌŝƚŚŵƐ ǁĂƐ ƐƚƌŽŶŐůLJ ĞŶĐŽƵƌĂŐĞĚ͕ ĚĞǀŝĂƚŝŽŶƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞƐĞ ĂůŐŽƌŝƚŚŵƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƉƌŽƚŽĐŽů ǀŝŽůĂƚŝŽŶƐ͘

WƌŝŽƌ ƚŽ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨ WE ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁĞƌĞ ŝŶƐƚƌƵĐƚĞĚ ƚŽ ĐŽŶƐŝĚĞƌ ĐůŝŶŝĐĂů ĨĂĐƚŽƌƐ ƐƵĐŚ ĂƐ ŵĂŝŶƚĂŝŶĞĚ ǁĞŝŐŚƚͬŐƌŽǁƚŚ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͕ ŶŽƌŵĂů ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞƐ͕ ƐƚĂďůĞ hEͬĐƌĞĂƚŝŶŝŶĞ ůĞǀĞů͕ ĂŶĚ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ ƚŚĞ ǀŽůƵŵĞ ŝŶƚĂŬĞͬŽƵƚƉƵƚ ƌĂƚŝŽ͕ ĂĐĐŽƵŶƚŝŶŐ ĨŽƌ ŵŝdžĞĚ ;ƐƚŽŽůͬƵƌŝŶĞͿ ŽƵƚƉƵƚ͘ dǁŽ ǁĞĂŶŝŶŐ ĂůŐŽƌŝƚŚŵƐ ǁĞƌĞ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͕ ŽŶĞ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂƌĞ ŶŽƚ ƚŽŝůĞƚ ƚƌĂŝŶĞĚ͕ ĂŶĚ ŽŶĞ ĨŽƌ ƚŽŝůĞƚ ƚƌĂŝŶĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ZĞĨĞƌ ƚŽ ůŝŶŝĐĂů ƉƉĞŶĚŝĐĞƐ͕ ^ĞĐƚŝŽŶƐ ϭϰ͘ϰ͘ϱ͘ ĂŶĚ ϭϰ͘ϰ͘ϲ͘ Ϳ͘ ƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ϰϴ ŚŽƵƌƐ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƉůĂŶŶĞĚ ǀŝƐŝƚƐ͕ ƐƚƌŝĐƚ ŝŶƚĂŬĞͬŽƵƚƉƵƚ ǀĂůƵĞƐ ǁĞƌĞ ŵĞĂƐƵƌĞĚ͕ ĂŶĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁĞƌĞ ŝŶƐƚƌƵĐƚĞĚ ŶŽƚ ƚŽ ĂĚũƵƐƚ WE ƉƌĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶ͘

^ƚƵĚLJ ŶĚƉŽŝŶƚƐ dŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJͬW ĞŶĚƉŽŝŶƚ ǁĂƐ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;Žƌ KdͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ͘

ϳϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĚĚŝƚŝŽŶĂů W ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ǁĞƌĞ ĂƐ ĨŽůůŽǁƐ͗  ϭϬϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ ;ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚͿ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;Žƌ KdͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ  ŚĂŶŐĞƐ ;ĂďƐŽůƵƚĞ ĂŶĚ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞͿ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ;ǀŽůƵŵĞ ĂŶĚ ĐĂůŽƌŝĞƐͿ͕ ĐŝƚƌƵůůŝŶĞ͕ ĂŶĚ E ;ǀŽůƵŵĞ ĂŶĚ ĐĂůŽƌŝĞƐͿ͕ ƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ͕ Ăƚ ĞĂĐŚ ĐůŝŶŝĐ ǀŝƐŝƚ  ŚĂŶŐĞƐ ;ĂďƐŽůƵƚĞ ĂŶĚ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞͿ ĨƌŽŵ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;Žƌ KdͿ ŝŶ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ;ǀŽůƵŵĞ ĂŶĚ ĐĂůŽƌŝĞƐͿ͕ ĐŝƚƌƵůůŝŶĞ͕ ĂŶĚ E ;ǀŽůƵŵĞ ĂŶĚ ĐĂůŽƌŝĞƐͿ͕ ƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ͕ ƚŽ ǁĞĞŬ Ϯϴ Žƌ ĞŶĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJ  ŚĂŶŐĞ ŝŶ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ĂŶĚ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ ŽĨ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ  шϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ Ăƚ ĞĂĐŚ ĐůŝŶŝĐ ǀŝƐŝƚ͘

^ƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ŶĂůLJƐŝƐ WůĂŶ dŚĞ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ŶŽƚ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ Ă ĨŽƌŵĂů ƉŽǁĞƌ ĐĂůĐƵůĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌĞͲƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĞǀĂůƵĂƚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĚŝĚ ŶŽƚ ƉůĂŶ ƚŽ ĐŽŶĚƵĐƚ ĂŶLJ ĨŽƌŵĂů ŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ ƚĞƐƚŝŶŐ͘

&Žƌ ĂŶĂůLJƐĞƐ ŽŶ WEͬ/s ƐƵƉƉŽƌƚ ĂŶĚ E ƐƵƉƉŽƌƚ͕ ƚǁŽ ƐĞƚƐ ŽĨ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚǁŽ ĚĂƚĂ ƐŽƵƌĐĞƐ͗ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ĂŶĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĂƚĂ͘ ^ŝŶĐĞ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂƐ Ă ŵŽƌĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝǀĞ ŵĞĂƐƵƌĞ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƚŚĂŶ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚĂƚĂ͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƵŵŵĂƌŝĞƐ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ͘ dŚŝƐ ĂƉƉƌŽĂĐŚ ŝƐ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ƚŽ ƚŚĂƚ ƚĂŬĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͘

dŚĞ /dd ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĐŽŶƐŝƐƚĞĚ ŽĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ƚƌŝĂů͘ dŚĞ /dd ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĂŶĂůLJƐŝƐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĂůLJƐĞƐ͘

WƌŽƚŽĐŽů ŵĞŶĚŵĞŶƚƐ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ ƐƚƵĚLJ ƉƌŽƚŽĐŽů sĞƌƐŝŽŶ ϭ ŝŶ DĂƌĐŚ ϮϬϭϱ͘ dŚŝƐ ƐĞĐƚŝŽŶ ĨŽĐƵƐĞƐ ŽŶ ĂŵĞŶĚŵĞŶƚƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ;ƐƚĂƚĞĚ ĂƐ W ƉĂƌĂŵĞƚĞƌ ŝŶ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƉƌŽƚŽĐŽůͿ͕ ƌĂŶĚŽŵŝnjĂƚŝŽŶ͕ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĂŶĚ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚƐ͘ /Ŷ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů ƉƌŽƚŽĐŽů͕ ;ϭͿ ƐƵďũĞĐƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ŝŶ Ă ϭ͗ϭ ƌĂƚŝŽ ƚŽ ƌĞĐĞŝǀĞ ĞŝƚŚĞƌ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Žƌ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŝŶ ƚŚŝƐ ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚ ƉĂƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͖ ;ϮͿ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ǁĂƐ WE ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŽĨ ϮϬй ƚŽ ϭϬϬй Ăƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ;Žƌ KdͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ͖ ;ϯͿ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ƉůĂŶŶĞĚ ƚŽ ĞŶƌŽůů ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϮϬ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲ ŶĂŢǀĞ ƐƵďũĞĐƚƐ ;Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬ ƐƵďũĞĐƚƐ ƉĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵͿ ĂŶĚ ƵƉ ƚŽ ĞŝŐŚƚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲŶĂŢǀĞ ƐƵďũĞĐƚƐ ŝŶ Ă ^K ĐŽŚŽƌƚ͖ ĂŶĚ ;ϰͿ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ƵƐĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ůŝŵŝƚĞĚ ƐŝnjĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŶŽ ĐůĂŝŵƐ ŽĨ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞ ǁŽƵůĚ ďĞ ŵĂĚĞ ĨŽƌ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĚĂƚĂ͘

ϭ͘ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϭ ĚĂƚĞĚ :ƵŶĞ ϮϬϭϱ ĂŶĚ ŵĞŶĚŵĞŶƚ Ϯ ĚĂƚĞĚ KĐƚŽďĞƌ ϮϬϭϱ͗ ŶŽ ĐŚĂŶŐĞƐ ŵĂĚĞ ŽŶ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ͕ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĂŶĚ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚ ƐĞĐƚŝŽŶ͘ Ϯ͘ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϯ ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ ϮϬϭϲ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƵƉĚĂƚĞƐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů͗ Ă͘ dŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJͬW ĞŶĚƉŽŝŶƚ ŝƐ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WEͬ/s ǀŽůƵŵĞ ŽĨ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ;Žƌ KdͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ďĂƐĞůŝŶĞ͘

ϳϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ď͘ ZĂŶĚŽŵŝnjĂƚŝŽŶ ĂĐƌŽƐƐ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ ǁŝůů ďĞ ƐƚƌĂƚŝĨŝĞĚ ďLJ ĂŐĞ͗ фϭ LJĞĂƌ͕ ϭ ƚŽ фϭϮ LJĞĂƌƐ͕ ϭϮ ƚŽ фϭϳ LJĞĂƌƐ͕ ĂŶĚ ϭϳ ƚŽ фϭϴ LJĞĂƌƐ͘ Đ͘ /ŶĐƌĞĂƐĞĚ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŚŽ ĂƌĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲŶĂŢǀĞ ĨƌŽŵ ϮϬ ƚŽ Ϯϲ ;Ă ŵŝŶŝŵƵŵ ŽĨ ϭϬ ƐƵďũĞĐƚƐ ƉĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽƐĞ ĂƌŵͿ Ě͘ ƚƚĞŵƉƚƐ ǁŝůů ďĞ ŵĂĚĞ ƚŽ ĞŶƌŽůů ŝŶƚŽ ĞĂĐŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ƐƵďũĞĐƚ LJŽƵŶŐĞƌ ƚŚĂŶ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ƚǁŽ ƐƵďũĞĐƚƐ ĂŐĞĚ ϭϮ ƚŽ фϭϳ LJĞĂƌƐ͘ ϯ͘ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϰ ĚĂƚĞĚ DĂƌĐŚ ϮϬϭϲ ƌĞŵĂŝŶĞĚ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ĂƐ ŵĞŶĚŵĞŶƚ ϯ ŽŶ ƚŚĞ ĂƐƉĞĐƚƐ ŽĨ ŝŶƚĞƌĞƐƚ͘

7.3.4. TEDǦC14Ǧ006: Study Results

ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ &Žƌ ƚŚĞ /dd ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ǁĞƌĞ ďĂůĂŶĐĞĚ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ǁŝƚŚ ϳϬй ŵĂůĞ͕ ϳϰй ǁŚŝƚĞ ĂŶĚ ŵĞĂŶ ĂŐĞ ŽĨ ϲ͘ϰ LJĞĂƌƐ ;ƌĂŶŐŝŶŐ ϭͲϭϳ LJĞĂƌƐͿ͘ ĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ;ŶсϵͿ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƚǁŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ;Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͗ ŶсϮϰ͖ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͗ ŶсϮϲͿ͘ dŚŝƐ ĐŽƵůĚ ďĞ ĂƚƚƌŝďƵƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĨĂĐƚ ƚŚĂƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚŽ ^K Ăƌŵ ďƵƚ ĂůůŽĐĂƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͛ ƉƌĞĨĞƌĞŶĐĞ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ϭͿ ϰϲй ;ϮϯͬϱϬͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ĐŽŵďŝŶĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ăƌŵ ǁĞƌĞ ŝŶ ϲͲϭϮ LJĞĂƌƐ ĂŐĞ ŐƌŽƵƉ ĂƐ ŽƉƉŽƐĞĚ ƚŽ ϮϮй ;ϮͬϵͿ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͖ ϮͿ ϳϰй ƐƵďũĞĐƚƐ ǁĞƌĞ ǁŚŝƚĞ ŝŶ ĐŽŵďŝŶĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ăƌŵ ĂŶĚ ŽŶůLJ ϮϮй ǁĞƌĞ ǁŚŝƚĞ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͖ ϯͿ ϳϴ й ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ǁĞƌĞ ,ŝƐƉĂŶŝĐ Žƌ >ĂƚŝŶŽ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ Ϯϴй ŝŶ ĐŽŵďŝŶĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ăƌŵ͘

ϳϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  3DWLHQW 'HPRJUDSKLFV 6WXG\ 

6RXUFH $SSOLFDQW¶V ,5 5HVSRQVH SDJH  GDWHG -DQXDU\  

KƚŚĞƌ ĂƐĞůŝŶĞ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ;Ğ͘Ő͕͘ ĚŝƐĞĂƐĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ͕ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ĚƌƵŐƐͿ /Ŷ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ďĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ͕ ĞdžĐĞƉƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ƌĞĂƐŽŶ ĨŽƌ ^^ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ͘ ^^ ŚŝƐƚŽƌLJ ĚŝĨĨĞƌĞĚ ďĞƚǁĞĞŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ĂŶĚ ^KͲ ƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͖ ƚŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂŶLJ ƌĞŵĂŝŶŝŶŐ ĐŽůŽŶ ǁĞƌĞ ϵϰй ĂŶĚ ϲϳй͕ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ĂŶĚ ^K Ăƌŵ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

ϳϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  6KRUW %RZHO 6\QGURPH +LVWRU\ 6WXG\  7UHDWPHQW *URXS   PJNJGD\ PJNJGD\ 7RWDO 6WDQGDUG RI 7HGXJOXWLGH 7HGXJOXWLGH 7HGXJOXWLGH &DUH 3DUDPHWHU 1  1  1  1  3ULPDU\ UHDVRQ IRU WKH GLDJQRVLV RI 6%6 Q  1HFURWL]LQJ HQWHURFROLWLV         0LGJXW YROYXOXV         ,QWHVWLQDO DWUHVLD        *DVWURVFKLVLV         /RQJVHJPHQW +LUVFKVSUXQJ¶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¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO (IILFDF\ 7DEOH  SDJH  6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ

WĂƚŝĞŶƚ ŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ͕ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽŵƉůŝĂŶĐĞ͕ ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ^ƚƵĚLJ ϬϬϲ ǁĂƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ Ăƚ Ϯϳ ƐŝƚĞƐ ŝŶ ƚŚĞ hŶŝƚĞĚ ^ƚĂƚĞƐ͕ ĞůŐŝƵŵ͕ ĂŶĂĚĂ͕ ƚŚĞ hŶŝƚĞĚ <ŝŶŐĚŽŵ͕ &ŝŶůĂŶĚ͕ 'ĞƌŵĂŶLJ͕ ĂŶĚ /ƚĂůLJ͘

dŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚĂďůĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘ dŚĞ ĐŽŵƉůĞƚŝŽŶ ĂŶĚ ĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ ƌĂƚĞƐ ǁĞƌĞ ĞdžĐĞůůĞŶƚ ;ŝ͘Ğ͕͘ ϭϬϬй ŝŶ Ăůů ĂƌŵƐͿ͕ ůŝŬĞůLJ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ŚŝŐŚ ĚŝƐĞĂƐĞ ďƵƌĚĞŶ ĂŶĚ ĨƌĞƋƵĞŶƚ ŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŚĞĂůƚŚĐĂƌĞ ƐLJƐƚĞŵ ĚƵĞ ƚŽ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ͘

ϳϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  3DWLHQW 'LVSRVLWLRQ 6WXG\  7UHDWPHQW JURXS   7RWDO 6WDQGDUG RI PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH &DUH 3DUDPHWHU Q  Q  Q  Q  (QUROOHGD  7UHDWHG        &RPSOHWHG WUHDWPHQWE         (DUO\ WUHDWPHQW GLVFRQWLQXDWLRQ     :LWKGUDZDO RI FRQVHQW  3URWRFRO QRQFRPSOLDQFH     &RPSOHWHG VWXG\         6RXUFH $SSOLFDQW¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO (IILFDF\ SDJH  D $ VXEMHFW ZDV FRQVLGHUHG HQUROOHG LQ 7('& DW WKH EDVHOLQH YLVLW ZKHQ WKH FKRLFH RI WUHDWPHQW DUP LH WHGXJOXWLGH RU VWDQGDUG RI FDUH KDV EHHQ PDGH E &RPSOHWLRQ RI WUHDWPHQW EDVHG RQ ZKHWKHU VXEMHFW FRPSOHWHG  RU  ZHHNV RI VWXG\ GUXJ RU VWDQGDUG RI FDUH GHSHQGLQJ RQ VWXG\

Ɛ ƐŚŽǁŶ ŝŶ ƚŚĞ ƚĂďůĞ ĂďŽǀĞ͕ ϱϬ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ĂŶĚ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͖ Ϯϲ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚŽ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ EŝŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘ EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚĚƌĞǁ ĐŽŶƐĞŶƚ͘ ůů ϱϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ŐƌŽƵƉ ƚŚĞLJ ǁĞƌĞ ĂƐƐŝŐŶĞĚ͘

ŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ DĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ůů ;ϱϵ ΀ϭϬϬ͘Ϭй΁Ϳ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ Ă ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ͘ /Ŷ ŐĞŶĞƌĂů͕ ƚŚĞ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ŝŶ ďŽƚŚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ ;ƐĞĞ dĂďůĞ ϭϵͿ͘

7DEOH  &RQFRPLWDQW 0HGLFDWLRQ 8VHG LQ *UHDWHU 7KDQ RU (TXDO WR  RI 3DWLHQWV LQ WKH 7RWDO 7HGXJOXWLGH &RKRUW 6DIHW\ 3RSXODWLRQ 7HGXJOXWLGH   7RWDO 62& PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH 1  1  1  1  Q  Q  Q  Q  $Q\ FRQFRPLWDQW PHGLFDWLRQ 1R    

ϳϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7HGXJOXWLGH   7RWDO 62& PJNJGD\ PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH 1  1  1  1  Q  Q  Q  Q  +HSDULQ         /DQVRSUD]ROH        5LID[LPLQ        &HIWULD[RQH         6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH $GDSWHG IURP $SSOLFDQWV¶ 7('& &OLQLFDO 6WXG\ 5HSRUW 7DEOH  SDJH  &RQFRPLWDQW PHGLFDWLRQV DUH GHILQHG DV PHGLFDWLRQV WDNHQ RQ RU DIWHU WKH ILUVW GRVH RI VWXG\ GUXJ RU WKH EDVHOLQH YLVLW IRU WKH VWDQGDUG RI FDUH WUHDWPHQW JURXS  3HUFHQWDJHV DUH EDVHG RQ WKH QXPEHU RI SDWLHQWV LQ WKH DQDO\VLV VHW LQ HDFK WUHDWPHQW JURXS 3DWLHQWV ZKR KDYH PRUH WKDQ RQH PHGLFDWLRQ ZLWK WKH VDPH SUHIHUUHG QDPH ZLOO EH FRXQWHG RQO\ RQFH LQ D FDWHJRU\ SHU SUHIHUUHG QDPH 0HGLFDWLRQV DUH FRGHG WR SUHIHUUHG QDPH XVLQJ :+2 'UXJ 'LFWLRQDU\ 6HSWHPEHU   3UHIHUUHG 1DPHV DUH VRUWHG E\ WKH GHVFHQGLQJ RUGHU RI WKH IUHTXHQF\ RI WKH 7RWDO WUHDWPHQW JURXS

dŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽĨ ĂŶLJ ĚŽƐĞ ;хϮϱй ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŽǀĞƌĂůůͿ ǁĞƌĞ ƉĂƌĂĐĞƚĂŵŽů ;Ϯϭ ΀ϰϮ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ŵĞƚƌŽŶŝĚĂnjŽůĞ ;ϭϵ ΀ϯϴ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ĐŚŽůĞĐĂůĐŝĨĞƌŽů ;ϭϱ ΀ϯϬ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ŝďƵƉƌŽĨĞŶ ;ϭϯ ΀Ϯϲ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶ ;ϭϰ ΀Ϯϴ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ŽŶĚĂŶƐĞƚƌŽŶ ;ϭϭ ΀ϮϮ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͕ ĂŶĚ ůŽƉĞƌĂŵŝĚĞ ;ϭϮ ΀Ϯϰ͘Ϭй΁ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͘ EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ ǁŽƵůĚ ďĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ĚŝƌĞĐƚ ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ƚŚĞ ĂďƐŽƌƉƚŝǀĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ĐŽŶĨŽƵŶĚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ͘

ĂƚĂ YƵĂůŝƚLJ ĂŶĚ /ŶƚĞŐƌŝƚLJ dŚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ĚĂƚĂ ĨŽůůŽǁĞĚ & ŐƵŝĚĂŶĐĞ ĂŶĚ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ƌĞĂĚLJ͘

ĨĨŝĐĂĐLJ ZĞƐƵůƚƐ ʹ WƌŝŵĂƌLJ ŶĚƉŽŝŶƚ dŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌLJ ĚĂƚĂ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ϭϯ ;ϱϰ͘ϮйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŐƌŽƵƉ͕ ϭϴ ;ϲϵ͘ϮйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŐƌŽƵƉ͕ ĂŶĚ ŽŶĞ ;ϭϭ͘ϭйͿ ƉĂƚŝĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ŐƌĞĂƚĞƌ ƚŚĂŶ Žƌ ĞƋƵĂů ƚŽ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ;ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚͿ ;ƐĞĞ dĂďůĞ ϮϬͿ͘

&ŝŐƵƌĞ ϴ ŝůůƵƐƚƌĂƚĞƐ ĐƵŵƵůĂƚŝǀĞ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ĨƵŶĐƚŝŽŶƐ ;&ƐͿ ŽĨ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞƐ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ƚŚĞ WE ǀŽůƵŵĞ ĂĐƌŽƐƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌŵƐ͘ dŚĞ &Ɛ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂƌŵƐ ĂƉƉĞĂƌ ƐŝŵŝůĂƌ͘ ƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϱϬй ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;ďŽƚŚ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJͿ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ϯϱй Žƌ ŵŽƌĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ WE ǀŽůƵŵĞ͕ ĂŶĚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ Ϯϱй ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϱϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĐůĞĂƌ ƐĞƉĂƌĂƚŝŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ĐƵƌǀĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚǁŽ ĚŽƐĞ ĂƌŵƐ͕ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŚĂĚ ƐůŝŐŚƚůLJ ŚŝŐŚĞƌ ŶƵŵĞƌŝĐĂů ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƌĂƚĞƐ ĨŽƌ ĂůŵŽƐƚ Ăůů ĐƵƚŽĨĨ ƉŽŝŶƚƐ͘

ϳϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  3HUFHQW &KDQJH IURP %DVHOLQH LQ 31,9 9ROXPH P/NJGD\ E\ :HHN

31,9 SDUHQWHUDO QXWULWLRQLQWUDYHQRXV IOXLGV 6( VWDQGDUG HUURU :HHN  LV HQG RI WUHDWPHQW :HHN  LV HQG RI VWXG\ $YHUDJH GDLO\ YDOXH LV FDOFXODWHG DV > VXP RI QRQPLVVLQJ GDLO\ YDOXHV LQ WKH GLDU\  QXPEHU RI GD\V ZLWK QRQPLVVLQJ YDOXHV @ ODVW DYDLODEOH ERG\ ZHLJKW SULRU WR WKH YLVLW )LJXUH LOOXVWUDWHG PHDQ SHUFHQW FKDQJH DFFRPSDQLHG E\ VPDOO EDUV UHSUHVHQWLQJ “ 6( &65 IRU 7('& $SSOLFDQW¶V )LJXUH  SDJH  LQWHQWLRQ WR WUHDW VHW EDVHG RQ VXEMHFW GLDU\ GDWD

dŚĞ ĂďŽǀĞ ĨŝŐƵƌĞ ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽǀĞƌ ƚŝŵĞ ƵŶƚŝů tĞĞŬ Ϯϰ͕ ŝŶ ďŽƚŚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĂƌŵƐ͘ dŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞĨĨĞĐƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ĂƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ͘ dŚĞƌĞ ŝƐ ŐƌĞĂƚĞƌ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ŽǀĞƌ ƚŝŵĞ ŝŶ ĂĐƚŝǀĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ͕ ĂƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ^K͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞƐĞ ĚĂƚĂ ŶĞĞĚ ƚŽ ďĞ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĞĚ ĐĂƌĞĨƵůůLJ ƐŝŶĐĞ ƚŚĞƌĞ ŵĂLJ ďĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĐŽŶĨŽƵŶĚŝŶŐ ĞĨĨĞĐƚƐ ĨƌŽŵ ŝŵďĂůĂŶĐĞĚ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐ ĂŶĚ ďĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐ ďĞƚǁĞĞŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ĂŶĚ ^K͘

WĞƌĐĞŶƚ ŚĂŶŐĞ ŝŶ WEͬ/s ĂůŽƌŝĞƐ dŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŚĞ ƚŽƚĂů ǁĞŝŐŚƚ ŶŽƌŵĂůŝnjĞĚ ĐĂůŽƌŝĞƐ ;ŬĐĂůͬŬŐͬĚĂLJͿ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ďLJ WEͬ/s ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ;ƐĞĞ &ŝŐƵƌĞ ϭϰ͘Ϯ͘ϱ͘ϰ ŽŶ ƉĂŐĞ ϭϳϵϳ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ^ZͿ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉĂƚƚĞƌŶ ŽĨ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĐĂůŽƌŝĞƐ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ĂƉƉĞĂƌƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĞ ǀŽůƵŵĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ƉĂƚƚĞƌŶ ƐŚŽǁŶ ŝŶ ƚŚĞ ĨŝŐƵƌĞ ĂďŽǀĞ͘ dŚŝƐ ƌĞƐƵůƚ ƐƵŐŐĞƐƚƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚƐ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ƐĞĞŶ ŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƌĞ Ă ƌĞƐƵůƚ ŽĨ ŝŵƉƌŽǀĞĚ ĂďƐŽƌƉƚŝǀĞ ĐĂƉĂĐŝƚLJ͕ ŶŽƚ ŽŶůLJ ŽĨ ĨůƵŝĚ͕ ďƵƚ ĂůƐŽ ŽĨ ŵĂĐƌŽŶƵƚƌŝĞŶƚƐ͘

/ŶĨƵƐŝŽŶ ĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ dŝŵĞ KŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ďĞŶĞĨŝƚƐ ƚŚĂƚ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ŵĂLJ ĂƚƚĂŝŶ ĨƌŽŵ Ă ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ^^ ;ŽƵƚƐŝĚĞ ŽĨ ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ĨƌŽŵ WE ĂŶĚ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƌĞŵŽǀĞ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞͿ ŝƐ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ĂŵŽƵŶƚ ŽĨ ƚŝŵĞ ƚŚĞ ĐŚŝůĚ ŵƵƐƚ ďĞ ĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ƚŽ Ă WE ĚĞůŝǀĞƌLJ ĚĞǀŝĐĞ͘ ǀĞŶ Ă ƐŵĂůů ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŵĂLJ ďĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ĨĂŵŝůŝĞƐ͕ ĂƐ ŝƚ ƉĞƌŵŝƚƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŵŽďŝůŝƚLJ ;ƐƵĐŚ ĂƐ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ƚŽ ƚĂŬĞ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚ ŽƵƚ ĨŽƌ ĂƉƉŽŝŶƚŵĞŶƚƐ͕ ƉůĂLJĚĂƚĞ͕ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ƉŚLJƐŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ ǁŝƚŚŽƵƚ ŚŝŶĚĞƌĂŶĐĞ ŽĨ ďĞŝŶŐ ĂƚƚĂĐŚĞĚ ƚŽ ŝŶĨƵƐŝŽŶ ƉŽůĞ Žƌ ďĂĐŬƉĂĐŬ͕ ĞƚĐ͘Ϳ ^ŝŵŝůĂƌůLJ͕ ĨŽƌ ŽůĚĞƌ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŶĚ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ͕ ĂŶ ĞdžƚƌĂ ŚŽƵƌ ŶŽƚ ĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ƚŽ ŵĞĚŝĐĂů ĞƋƵŝƉŵĞŶƚ ŵĂLJ ƉĞƌŵŝƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚŝĞƐ ĨŽƌ ƐŽĐŝĂůŝnjĂƚŝŽŶ͕ ƌĞĐƌĞĂƚŝŽŶ͕ ĞdžƚƌĂĐƵƌƌŝĐƵůĂƌ

ϴϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂĐƚŝǀŝƚŝĞƐ͕ ĞƚĐ͕͘ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŽĨƚĞŶ ŝŶǀĂůƵĂďůĞ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝůůŶĞƐƐ ǁŚŽ ƐƉĞŶĚ ŵƵĐŚ ŽĨ ƚŚĞŝƌ ƚŝŵĞ ŽŶ ƚŚĞŝƌ ŽǁŶ ŵĞĚŝĐĂů ĐĂƌĞ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐ͘

dŚĞ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĚĂLJͬǁĞĞŬ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ŝŶĨƵƐŝŽŶ ƚŝŵĞ Ăƚ tĞĞŬ Ϯϰ ǁĂƐ Ϯϳ͘ϯй ;ϲͬϮϮͿ͕ ϯϴ͘ϱй ;ϭϬͬϮϲͿ͕ ĂŶĚ Ϭй ;ϬͬϵͿ͕ ĨŽƌ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ĂŶĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĐĂƌĞ ŐƌŽƵƉƐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

dĂďůĞ ϮϮ ĂŶĚ dĂďůĞ Ϯϯ ƐŚŽǁ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŽƚĂů ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƚŝŵĞ ĂƐ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ƚŚĞ ĚĂLJƐͬǁĞĞŬ Žƌ ŚŽƵƌƐͬĚĂLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

7DEOH  &KDQJH )URP %DVHOLQH LQ 'D\V SHU :HHN RI 31 $GPLQLVWHUHG ,77 'LDU\ 'DWD  PJNJGD\  PJNJGD\ 62& 1  1  1  %DVHOLQH Q    0HDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[       :HHN  REVHUYHG Q    0HDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[    &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       :HHN  REVHUYHG Q    0HDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[    &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       :HHN  REVHUYHG Q    0HDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[    &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       3HUFHQW FKDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 7DEOH  &65 IRU 7('& SDJHV ±  GDWD IURP ,77 VHW EDVHG RQ GLDU\ GDWD 6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ ,77 LQWHQW WR WUHDW

dŚĞ ĂďŽǀĞ ƚĂďůĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ƚŽƚĂů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ ŽŶ WE ĨŽƌ tĞĞŬƐ ϭ͕ ϭϮ ĂŶĚ Ϯϰ͘ KŶ ĂǀĞƌĂŐĞ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŚĂĚ Ϭ͘ϴϴ ĂŶĚ ϭ͘ϯϰ ĨĞǁĞƌ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ŽŶ WE Ăƚ tĞĞŬ Ϯϰ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ /Ŷ ŐĞŶĞƌĂů͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĐůĞĂƌ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƚǁŽ ĚŽƐĂŐĞƐ ŝŶ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŽĨ WE ƚŝŵĞ ŝŶ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬ͘ dŚĞ ƚŝŵĞ ŶĞĞĚĞĚ ŽŶ WE ĚŝĚ ŶŽƚ ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ͘

ϴϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  &KDQJH IURP %DVHOLQH LQ +RXUV RI $GPLQLVWUDWLRQ 3HU 'D\ ,77 'LDU\ 'DWD  PJNJGD\  PJNJGD\ 62& 1  1  1  %DVHOLQH Q    0HDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[       :HHN  Q    2EVHUYHG PHDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[       &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       :HHN  Q    2EVHUYHG PHDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[       &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       :HHN  Q    2EVHUYHG PHDQ 6'       0HGLDQ    0LQ PD[       &KDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       3HUFHQW FKDQJH IURP EDVHOLQH PHDQ 6'       6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 7DEOH  &65 IRU 7('& GDWD IURP ,77 VHW EDVHG RQ GLDU\ GDWD 6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ ,77 LQWHQW WR WUHDW

tŚĞŶ ƌĞƉŽƌƚŝŶŐ ƚŝŵĞ ŽŶ WE ďLJ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƌĞĚƵĐĞĚ ƚŚĞ ŵĞĂŶ ƚŝŵĞ ŽŶ WE ƐŝŵŝůĂƌůLJ ďLJ Ϯ͘ϱ ĂŶĚ ϯ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ Ăƚ tĞĞŬ Ϯϰ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ EŝŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ƌĞĚƵĐĞĚ ƚŚĞ ŵĞĂŶ ƚŝŵĞ ŽŶ WE ďLJ Ϭ͘Ϯϭ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ŽŶ ĂǀĞƌĂŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ͘ dŚĞ ĂƉƉƌŽĂĐŚ ƚŽ ĐŽŵƉƌĞƐƐ WE ďLJ ƌĞĚƵĐŝŶŐ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ;ďƵƚ ŶŽƚ ĚĂLJƐ ƉĞƌ ǁĞĞŬͿ ŵĂLJ ďĞ ƉƌĞĨĞƌĂďůĞ ŝŶ ƐŽŵĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐŝƚƵĂƚŝŽŶƐ͕ ĂŶĚ ƉĂƌƚŝĐƵůĂƌůLJ ŝŶ ƚŚĞ ƐŵĂůůĞƐƚͬLJŽƵŶŐĞƐƚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ǁŚŽ ŵĂLJ ŶŽƚ ƚŽůĞƌĂƚĞ Ă ĨƵůů ĚĂLJ ŽĨĨ Ăůů /s ƐƵƉƉŽƌƚ͘

ůƚŚŽƵŐŚ ůŝŵŝƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƐŵĂůů ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ͕ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂďůĞ ƚŽ ĂĐŚŝĞǀĞ Ă ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŽĨ ϭ͕ Ϯ͕ ϯ Žƌ ŵŽƌĞ ŚŽƵƌƐ ƉĞƌ ĚĂLJ ŽĨĨ WE ƉƌŽǀŝĚĞƐ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŽŶ ƚŚĞ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ dŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ĨŝŐƵƌĞ ƐŚŽǁƐ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ĞĂĐŚ Ăƌŵ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭ ŚŽƵƌ͕ Ϯ ŚŽƵƌƐ͕ ĞƚĐ͕͘ ŽĨ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ƚŽƚĂů ĚĂŝůLJ WE ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƚŝŵĞ͕ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ƚŽ Kd ǀŝƐŝƚ͘

ϴϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ǁŽƵůĚ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ƚŚĞ ůĞǀĞů ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘ Ɛ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚŝĂů ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂů ĨŽƌ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ͕ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

ƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ZĞƐƉŽŶƐĞ dŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ǀŝƐŝƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϰ ǁĞĞŬƐ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ǁĞĞŬ Ϯϰ ǀŝƐŝƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚŝƐ ƚƌŝĂů͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĂŶĚ ƐĞĐŽŶĚĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĂďŽǀĞ͕ ďĞŶĞĨŝƚƐ ĚĞƌŝǀĞĚ Ăƚ ǁĞĞŬ Ϯϰ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ƉĞƌƐŝƐƚĞĚ ƚŽ ǁĞĞŬ Ϯϴ ;ĞŶĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJͿ͘ DŽƌĞ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ĚĂƚĂ ŽŶ ƚŚĞ ŶĞĞĚ ĨŽƌ͕ ĂŶĚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ͕ ůŽŶŐ ƚĞƌŵ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƉĂƐƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ǁĂƐ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĂŶĚ ŝƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϳ͘ϯ͘ϳ͘ ĞĐĂƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ ;ŵĂŝŶůLJ ƚŚĞ ϮͲLJĞĂƌ ŐĂƉ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ĞŶĚ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͛ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ĞŶƌŽůů ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJͿ͕ ƚŚĞ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ĚƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ŝƐ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ŝŶƚŽ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͘

7.3.5. Study SHP633Ǧ303: A Retrospective and Prospective, OpenǦLabel, LongǦ Term Safety and Efficacy Study of Teduglutide in Pediatric Subjects With Short Bowel Syndrome Who Completed TEDǦC13Ǧ003

dƌŝĂů ĞƐŝŐŶ ^,WϲϯϯͲϯϬϯ ;ƐƚƵĚLJ ϯϬϯͿ ǁĂƐ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ĂƐ ĂŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ƚŽ ƉƌŽǀŝĚĞ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ĐŽůůĞĐƚ ůŽŶŐ ƚĞƌŵ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ͕ ŽŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶŝƚŝĂůůLJ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ dͲϭϯͲ ϬϬϯ͘ ĞĐĂƵƐĞ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ůĂŐ ŽĨ Ϯ LJĞĂƌƐ ďĞƚǁĞĞŶ ĐŽŵƉůĞƚŝŽŶ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ŝŶŝƚŝĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚŝƐ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ĂůƐŽ Ă ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ĚĂƚĂ ĐŽůůĞĐƚŝŽŶ ƉĞƌŝŽĚ͕ ĨƌŽŵ ǁŚŝĐŚ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ƚŚĞŶ ŽĨĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌǀĞŶŝŶŐ ƚŝŵĞ ǁĂƐ ĐŽůůĞĐƚĞĚ͘ dŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ŝƐ ŝůůƵƐƚƌĂƚĞĚ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϭϭ͘

ϴϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  6WXG\ 'HVLJQ IRU 3URVSHFWLYH 3RUWLRQ RI 6+3

6RXUFH $SSOLFDQW¶V LQWHULP &65 V\QRSVLV IRU VWXG\ 6+3 SDJH 

^ƚƵĚLJ ϯϬϯ ǁĂƐ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ƉƌŽǀŝĚĞ ŽŶŐŽŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ǁŚŽ ŶĞĞĚĞĚ ŝƚ͕ ǁŚŝůĞ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƉĞƌŝŽĚŝĐ ͞ŽĨĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͟ ƚƌŝĂů ƉĞƌŝŽĚƐ͕ ƚŽ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŶĞĐĞƐƐĂƌLJ͘ ƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ Ă ĚĞƚĞƌŵŝŶĂƚŝŽŶ ŽĨ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŽ ƐƚĂƌƚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŵĂĚĞ͕ ďĂƐĞĚ ŽŶ ŽŶĞ Žƌ ŵŽƌĞ ͞dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ dƌĞĂƚŵĞŶƚ /ŶĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ͘͟ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚŝĚ ŶŽƚ ŵĞĞƚ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĨŽůůŽǁĞĚ ĂŶĚ ƌĞͲĂƐƐĞƐƐĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŶĞĞĚ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƌĞƐƵŵƉƚŝŽŶ ĞǀĞƌLJ ϭϮ ǁĞĞŬƐ͘

dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ dƌĞĂƚŵĞŶƚ /ŶĐůƵƐŝŽŶ ƌŝƚĞƌŝĂ͗ ϭ͘ ZĞĐĞŝǀŝŶŐ WE ĂŶĚ ƵŶĂďůĞ ƚŽ ƌĞĚƵĐĞ WE Žƌ ĂĚǀĂŶĐĞ ĨĞĞĚƐ ;ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϬй ĐŚĂŶŐĞ ŝŶ WE Žƌ ĨĞĞĚŝŶŐ ĂĚǀĂŶĐĞŵĞŶƚͿ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĂƐƚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ͘ Ϯ͘ WƌĞǀŝŽƵƐůLJ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ŵĞĞƚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ͗ Ă͘ /ŶĐƌĞĂƐŝŶŐ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ď͘ ĞĐƌĞĂƐŝŶŐ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ĚƵƌŝŶŐ ƉƌŝŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ ĐĞƐƐĂƚŝŽŶ ŽĨ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ĂĨƚĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Đ͘ ĞƚĞƌŝŽƌĂƚŝŶŐ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƚĂƚƵƐ ;ǁĞŝŐŚƚ ůŽƐƐ Žƌ ŐƌŽǁƚŚ ĨĂŝůƵƌĞͿ ĚĞƐƉŝƚĞ ŵĂdžŝŵĂů ƚŽůĞƌĂƚĞĚ E ĂĨƚĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Ě͘ ĞƚĞƌŝŽƌĂƚŝŶŐ ĨůƵŝĚ Žƌ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ƐƚĂƚƵƐ ĚĞƐƉŝƚĞ ŵĂdžŝŵĂů ƚŽůĞƌĂƚĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĨůƵŝĚ ĂŶĚ ĞůĞĐƚƌŽůLJƚĞ ŝŶƚĂŬĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Ğ͘ ^ĞǀĞƌĞ ĚŝĂƌƌŚĞĂ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ

ϴϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂĐŚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ͞ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞ͟ ǁĂƐ ĐŽŵƉƌŝƐĞĚ ŽĨ Ă ϮϴͲǁĞĞŬ ƉĞƌŝŽĚ ;Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ϰ ǁĞĞŬƐ ĨŽůůŽǁͲƵƉͿ͘ /Ĩ ĞƐĐĂƉĞ ĐƌŝƚĞƌŝŽŶϯ ǁĂƐ ŵĞƚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁͲƵƉ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽƵůĚ ƉƌŽĐĞĞĚ ĚŝƌĞĐƚůLJ ƚŽ ĂŶŽƚŚĞƌ ƉƌĞͲƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǀŝƐŝƚ͘ ^ĂĨĞƚLJ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ͕ ĂŶĚ WE ĂĚũƵƐƚŵĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŵĂĚĞ ĂƐ ŶĞĞĚĞĚ ;ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ĨŽƌ ǁĞĂŶŝŶŐ ĐƌŝƚĞƌŝĂͿ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĚŝĚ ŶŽƚ ŵĞĞƚ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĞƌĞ ĨŽůůŽǁĞĚ ŝŶ ŶŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;EddͿ ƉĞƌŝŽĚƐ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽƵůĚ ĞƐĐĂƉĞ ĨƌŽŵ Edd ĨŽƌ Ă ƉƌĞͲƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǀŝƐŝƚ ƚŽ ƌĞͲĂƐƐĞƐƐ ĞůŝŐŝďŝůŝƚLJ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƚ ĂŶLJ ƚŝŵĞ ŝĨ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ͘

ŶĚƉŽŝŶƚƐ ĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ĂŶĂůŽŐŽƵƐ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ĨŽƌ ^ƚƵĚLJ dͲϭϯͲϬϬϯ ǁĞƌĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ͘

7.3.6. Study SHP633Ǧ304: A Prospective, OpenǦLabel, LongǦTerm Safety and Efficacy Study of Teduglutide in Pediatric Patients With Short Bowel Syndrome Who Completed TEDǦC14Ǧ006

dƌŝĂů ĞƐŝŐŶ dŚĞ ĚĞƐŝŐŶ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĐůŽƐĞůLJ ŵŝƌƌŽƌĞĚ ƚŚĂƚ ŽĨ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͘ dŚĞ ƌĞĂĚĞƌ ŝƐ ƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌĞĐĞĚŝŶŐ ƐĞĐƚŝŽŶ ĨŽƌ ĚĞƚĂŝůĞĚ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶ͘ dŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽůƐ ĨŽůůŽǁĞĚ ƐŝŵŝůĂƌ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƐĐŚĞĚƵůĞƐ͕ WE ĂĚũƵƐƚŵĞŶƚ ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ͕ ǀŝƐŝƚ ĨƌĞƋƵĞŶĐLJ͕ ĂŶĚ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌ ŝŶŝƚŝĂƚŝŶŐ Ă ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ dŚĞ ŬĞLJ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ǁĂƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ͞ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉĞƌŝŽĚ͟ ĨŽƌ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͘ ůů ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ŵĞƚ ƚŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ͞ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶĐůƵƐŝŽŶ ĐƌŝƚĞƌŝĂ͟ ĂƐ ŽƵƚůŝŶĞĚ ĂďŽǀĞ͘

7.3.7. Extension Studies 303 and 304: Efficacy Results

ŝƐƉŽƐŝƚŝŽŶ Ɛ ƐŚŽǁŶ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϭϮ͕ ŽĨ ƚŚĞ ϰϬ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͕ Ϯϵ ĐŽŶƐĞŶƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉĞƌŝŽĚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ ĂŶĚ Ϯϰ ĐŽŶƐĞŶƚĞĚ ƚŽ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ ŝŶ ďŽƚŚ ƚŚĞ ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ĂŶĚ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉĞƌŝŽĚƐ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͘ ^ŝdžƚĞĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉĞƌŝŽĚ ;dͬd ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉͿ͕ ϭϯ ŽĨ ǁŚŽŵ ŚĂĚ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘

ϯ ƐĐĂƉĞ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ǁĞƌĞ ƐĂŵĞ ĂƐ ͞ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐƌŝƚĞƌŝĂ͟ ŝƚĞŵƐ ϮĂ͕ Đ͕ Ě͕ Ğ ĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ƉĂƌĂŐƌĂƉŚ ĂďŽǀĞ͘

ϴϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  'LVSRVLWLRQ RI 3DWLHQWV LQ ([WHQVLRQ 6WXG\ 

6RXUFH 6+3 ,QWHULP 6WXG\ 5HSRUW %RG\ SDJH 

KĨ ƚŚĞ ϱϱ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ϰϳ ŵĞƚ ƚŚĞ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ƚŽ ƌĞĐĞŝǀĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘

ƵƌĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ĞŶĞĨŝƚ &ŽƌƚLJͲƐĞǀĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ϰϰͬϰϳ ;ϵϰйͿ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͘ KĨ ƚŚĞ ϯϭ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĚƵƌŝŶŐ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ Ϯϲ ;ϴϰйͿ ĞŶƚĞƌĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ͞ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞ͟ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂŶĂůLJƐĞƐ ŽĨ ƚŚĞ &ĞďƌƵĂƌLJ Ϯ͕ ϮϬϭϴ͕ ĚĂƚĂ ĐƵƚ͘ ZĞĐĞŝǀŝŶŐ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ŵĞĞƚŝŶŐ ŽŶĞ Žƌ ŵŽƌĞ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ŽĨ ĚŝƐĞĂƐĞ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ĂŶĚ ůŽƐƐ ŽĨ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ďĞŶĞĨŝƚ ;ĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĂďŽǀĞͿ͘ dŚĞ ůĂƌŐĞ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ƚŚĂƚ ŵŽƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚŝĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ ŽĨ ďĞŶĞĨŝƚ ŽŶĐĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ͕ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞŝƌ ĨŝƌƐƚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

^ĞǀĞŶƚLJͲŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌŝŵ ĂŶĂůLJƐĞƐ͕ ĂŶĚ ϲϬ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ƐƚĂƌƚĞĚ Ă ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞ ƐŚŽƌƚůLJ ĂĨƚĞƌ ĞŶƌŽůůŝŶŐ ŝŶ ĂŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ͘ DŝŶŝŵĂů ŐĂƉƐ ǁĞƌĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ďĞƚǁĞĞŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞƐĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ EŽƚĂďůLJ͕ ϭϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ϮϰͲǁĞĞŬ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƉĞƌŝŽĚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ĚĂƚĂ ĐƵƚͲŽĨĨ ĞƐĐĂƉĞĚ ƚŚĞ ϰͲǁĞĞŬ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ƉĞƌŝŽĚ ĞĂƌůLJ ĚƵĞ ƚŽ ĚĞƚĞƌŝŽƌĂƚŝŶŐ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƚĂƚƵƐ ǁŚĞŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŝŶƚĞƌƌƵƉƚĞĚ ƉĞƌ ƌĞƉŽƌƚ͘

ϴϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŶŽƚĞƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞƐĞ ƌĞƐƵůƚƐ ĂůŝŐŶ ǁŝƚŚ ĞdžŝƐƚŝŶŐ ĚĂƚĂ ŽŶ '>WͲϮ ƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ ĂŶĚ ŝƚƐ ƌŽůĞ ŝŶ ĚƌŝǀŝŶŐ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŵĂŝŶƚĂŝŶŝŶŐ ŽƉƚŝŵĂů ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƉŽƌƚƐ ƚŚĂƚ ŵŽƐƚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ƌĞŵĂŝŶ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ϮͲLJĞĂƌ ƉĞƌŝŽĚ ŽĨ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ƌĞŵĂŝŶ ĐŚƌŽŶŝĐĂůůLJ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ '>WͲϮ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ŽƉƚŝŵĂů ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ͘ dŚĞ ĚĂƚĂ ĂǀĂŝůĂďůĞ ƚŽ ĚĂƚĞ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ĂƐƐĞƌƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚŝƐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ Ă ͞ĐƵƌĞ͟ ŽĨ ^^ ĨŽƌ ŵŽƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ďƵƚ ƌĂƚŚĞƌ Ă ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ŵĂLJ ďĞ ĞĨĨĞĐƚŝǀĞ ƚŽ ŚĞůƉ ŵĂŶĂŐĞ ƚŚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ;ďLJ ƌĞĚƵĐŝŶŐ ƚŚĞ ŶĞĞĚ ƚŽ WE ƐƵƉƉŽƌƚͿ ǁŝƚŚ ĐŚƌŽŶŝĐ ƵƐĞ͘

WĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ ŽĨ ĨĨĞĐƚ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ĨŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ϮϰͲǁĞĞŬ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƉĞƌŝŽĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ĂƐ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ďLJ ŶŽ WE ƵƐĞ ƌĞĐŽƌĚĞĚ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĂƌŝĞƐ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ǁĞĞŬ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƚŚĞ Kd ǀŝƐŝƚ ĂŶĚ ŶŽ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ WE Ăƚ Kd͘ ůů ĨŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŶƐĞŶƚĞĚ ƚŽ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĂŶĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂƐ ƚŚĞLJ ŵĞƚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶĐůƵƐŝŽŶ ĐƌŝƚĞƌŝĂ͘ ŐĂŝŶ͕ ƚŚŝƐ ƐƵŐŐĞƐƚƐ ƚŚĂƚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĞǀĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ŵĂdžŝŵĂů ďĞŶĞĨŝƚ ǁŝƚŚŝŶ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ͕ ŝƐ ůŝŬĞůLJ ƚŽ ďĞ ŶĞĞĚĞĚ ĐŚƌŽŶŝĐĂůůLJ͘

dĂďůĞ Ϯϰ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ĞĨĨĞĐƚƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ ŽĨ ƚŚŝƐ ĞĨĨĞĐƚ ŽŶ WE ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĂŶĚ ƚŚĞŝƌ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ƚŚĞ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͘

ϴϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  (IIHFWV RI 7HGXJOXWLGH RQ 3DWLHQWV :KR $FKLHYHG (QWHUDO $XWRQRP\ 6PDOO :HHN WR 7HGXJOXWLGH %DVHOLQH 31,9 %RZHO $WWDLQ $GGLWLRQDO :HHNV RI 7HGXJOXWLGH *URXS 8QGHUO\LQJ 9ROXPH /HQJWK (QWHUDO /RVV RI (QWHUDO 7UHDWPHQW $IWHU $FKLHYLQJ (QWHUDO 3DWLHQW PJNJGD\ 'LDJQRVLV P/NJGD\ FP $XWRQRP\ $XWRQRP\ $XWRQRP\ (b) (6)  0LGJXW YROYXOXV    1RW WR GDWH 5HVXPHG 7('  ZHHNV DIWHU WUHDWPHQW \R LQ FRUH VWXG\ 6XVWDLQHG HQWHUDO DXWRQRP\ VLQFH ZHHN  RI FRUH VWXG\ FXUUHQWO\ LQ &\FOH  5HTXLUHG ! ZHHNV RI 7(' WUHDWPHQW DIWHU DWWDLQLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ (b) (6)  ,QWHVWLQDO DWUHVLD    1RW WR GDWH 5HVXPHG 7('  ZHHNV DIWHU HQG RI \R WUHDWPHQW LQ FRUH VWXG\ IRU D WRWDO  ZHHNV FXPXODWLYH 7(' WUHDWPHQW 6XVWDLQHG HQWHUDO DXWRQRP\ IRU a \HDU ZLWKRXW DGGLWLRQDO 7(' WUHDWPHQW (b) (6)  *DVWURVFKLVLV    5HVXPHG 36 5HDWWDLQHG HQWHUDO DXWRQRP\ DIWHU  \ LQWHVWLQDO DWUHVLD ZLWKLQ  ZHHNV ZHHNV RI WUHDWPHQW DIWHU HQG RI 5HTXLUHG ! ZHHNV RI WUHDWPHQW DIWHU WUHDWPHQW LQ FRUH DFKLHYLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ IRU WKH VWXG\ VHFRQG WLPH (b) (6)  0LGJXW YROYXOXV    5HVXPHG 36 5HVXPHG 7('  ZHHNV DIWHU HQG RI \R ZLWKLQ  GD\V RI WUHDWPHQW LQ FRUH VWXG\ &\FOH  RI 5HDWWDLQHG HQWHUDO DXWRQRP\ DIWHU  H[WHQVLRQ VWXG\ ZHHNV RI DGGLWLRQDO WUHDWPHQW LQ &\FOH  5HTXLUHG ! ZHHNV RI 7(' WUHDWPHQW DIWHU DWWDLQLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ (b) (6)  0LGJXW YROYXOXV    1RW WR GDWH 5HVXPHG 7('  ZHHNV DIWHU HQG RI \R WUHDWPHQW LQ FRUH VWXG\ 5HFHLYHG a  ZHHNV RI 7(' WUHDWPHQW DIWHU DWWDLQLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ DV RI ODVW GDWDFXW 5HTXLUHPHQW IRU DGGLWLRQDO WUHDWPHQW LV XQNQRZQ SHU $SSOLFDQW UHSRUW SHQGLQJ IURP LQYHVWLJDWRU  6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V ,5 5HVSRQVH GDWHG -DQXDU\  

ϴϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

dŚĞ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŚŽ ĂƚƚĂŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ŽŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƌĞƋƵŝƌĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϲ ƚŽ ϭϮ ŵŽŶƚŚƐ͕ ƚŚĞƌĞĂĨƚĞƌ͕ ĂŶĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ĐŚƌŽŶŝĐĂůůLJ͘ >ŽŶŐĞƌ ƚĞƌŵ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ďĞŝŶŐ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ďƵƚ ĂƌĞ ŶŽƚ LJĞƚ ĂǀĂŝůĂďůĞ͘

ĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͕ ĂƐ ŽĨ ƚŚĞ &ĞďƌƵĂƌLJ Ϯ͕ ϮϬϭϴ ĚĂƚĂ ĐƵƚ͕ ƚŚƌĞĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ĂĨƚĞƌ Kd ŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͕ ŽŶĞ ŽĨ ǁŚŽŵ ĚŝĚ ŶŽƚ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͘ dĂďůĞ Ϯϱ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ĂŶĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞƐĞ ƚŚƌĞĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

7DEOH  $GGLWLRQDO 3DWLHQWV :KR $FKLHYHG (QWHUDO $XWRQRP\ $IWHU (QG RI 7UHDWPHQW LQ 6WXG\  3DWLHQW 7HGXJOXWLGH 8QGHUO\LQJ %DVHOLQH 6PDOO  &RORQ :HHNV WR $GGLWLRQDO :HHNV RI 'RVH 'LDJQRVLV 31,9 %RZHO 5HPDLQLQJ $WWDLQ 7HGXJOXWLGH 7UHDWPHQW $IWHU 9ROXPH /HQJW LQ (QWHUDO $FKLHYLQJ (QWHUDO $XWRQRP\ P/NJGD\ K FP &RQWLQXLW\ $XWRQRP\ (b) (6)  *DVWURVFKLV     ZHHN LQWR 0DLQWDLQHG HQWHUDO DXWRQRP\ LV H[WHQVLRQ IRU DERXW  PRQWKV EHIRUH VWXG\  UHTXLULQJ DGGLWLRQDO WHGXJOXWLGH \R 0 WUHDWPHQW LQ &\FOH  ZKLWH 5HVXPHG WHGXJOXWLGH &RQWLQXHV WR PDLQWDLQ HQWHUDO WUHDWPHQW  DXWRQRP\ KDYLQJ UHFHLYHG ! ZHHNV DIWHU ZHHNV RI WHGXJOXWLGH WUHDWPHQW FRPSOHWLRQ DIWHU DWWDLQLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ RI VWXG\ LQFOXGLQJ  ZHHNV VR IDU LQ  &\FOH   (b) (6)  ,QWHVWLQDO    (QWHUDO 3DWLHQW ZDV IROORZHG IRU RQO\ DWUHVLD DXWRQRP\ RQH ZHHN RII SDUHQWHUDO VXSSRUW DFKLHYHG 36  7KH SDWLHQW GLG QRW \R 0 E\ :HHN FRQVHQW WR WKH H[WHQVLRQ VWXG\ $VLDQ   SHU $SSOLFDQW VR LW LV XQNQRZQ ZHHNV DIWHU KRZ ORQJ HQWHUDO DXWRQRP\ ZDV FRPSOHWLQJ VXVWDLQHG WUHDWPHQW (b) (6)  0LGJXW     5HTXLUHG DSSUR[LPDWHO\  YROYXOXV ZHHNV RI 7(' WUHDWPHQW DIWHU 3HU DWWDLQLQJ HQWHUDO DXWRQRP\ \R 0 $SSOLFDQW ZKLWH 31 ZDV GLVFRQWLQXH G IROORZLQJ :HHN  YLVLW

3DWLHQW KDG DFKLHYHG HQWHUDO DXWRQRP\  PRQWKV ODWHU XSRQ HQWU\ LQWR H[WHQVLRQ VWXG\   6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V ,5 5HVSRQVH GDWHG -DQXDU\   DQG 7('& 'HPRJUDSKLFV 'DWD 6KRUW %RZHO 6\QGURPH +LVWRU\ /LVWLQJV 

ϵϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7.4. Integrated Assessment of Effectiveness

ĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ƌĞůŝĞƐ ƵƉŽŶ ƉĂƌƚŝĂů ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚ ĚĂƚĂ͕ ĂŶĚ ŝƐ ĂůƐŽ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚǁŽ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŶƚĂŝŶĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚ͘ dŚĞƐĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂĚ ůŝŵŝƚĞĚ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞƐ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ĨĞĂƐŝďŝůŝƚLJ ŽĨ ƌĞĐƌƵŝƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ƉůĂŶŶĞĚ ĨŽƌŵĂů ƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂů ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶƐ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ĂŶĚ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƚǁŽ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

dŚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ŽĨ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

dŚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ ǁĂƐ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ĚŝĚ ŶŽƚ ƉƌŽǀŝĚĞ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ;ŽŶůLJ ŽŶĞ ŽƵƚ ŽĨ ĞŝŐŚƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐŚŝĞǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ Ă ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞͿ͘

dŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞƐ ǁĞƌĞ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ĂŶĚ ŚĂĚ ƐŝŵŝůĂƌ ĞĨĨĞĐƚ ŝŶ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ͘ ŽƚŚ ĚŽƐĞƐ ĐŽŵďŝŶĞĚ ƐŚŽǁĞĚ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƌĂƚĞƐ ŽĨ ϲϮй ;ϭϴͬϮϵͿ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ϲϮй ;ϯϭͬϱϬͿ͕ ;dĂďůĞ ϮϬͿ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ŽŶ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ;ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞͿ͘ /Ŷ ůŝŐŚƚ ŽĨ ƐŝŵŝůĂƌ ƌĂƚĞƐ ŽĨ ƌĞƐƉŽŶƐĞ͕ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƌ ;Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ ĚŽƐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ͗

ϭ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƌĂƚĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ŽŶ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ͕ ƚŚĞ ƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƚǁŽ ĚŽƐĞƐ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ƐĞƉĂƌĂƚĞ ƚŽ Ă ƐŵĂůů ĚĞŐƌĞĞ Ăƚ ƚŚƌĞƐŚŽůĚƐ ŐƌĞĂƚĞƌ ƚŚĂŶ ϱϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƌ ĚŽƐĞ ƌĞƐƵůƚŝŶŐ ŝŶ Ă ƐŵĂůů ŶƵŵĞƌŝĐ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ŝŶ ƌĂƚĞƐ ŽĨ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ĨŽƌ ϱϬй͕ ϳϱй ĂŶĚ ϭϬϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ͕ ĨĂǀŽƌŝŶŐ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ͘ Ϯ͘ dŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ŝƐ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĚŽƐĞ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚĞĚ ƚŚĂƚ ƐLJƐƚĞŵŝĐ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĂƌĞ ůŽǁĞƌ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŚĂŶ ĂĚƵůƚƐ ;ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŐƌĞĂƚĞƐƚ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ŝŶ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ŽĐĐƵƌƌŝŶŐ ƚŚĞ ŝŶ LJŽƵŶŐĞƐƚͬůŽǁĞƐƚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͘ dŚƵƐ͕ ĂĐĐŽƵŶƚŝŶŐ ĨŽƌ ůŽǁĞƌ ĞdžƉŽƐƵƌĞƐ͕ ŝƚ ŝƐ ƵŶĐůĞĂƌ ŝĨ ƚŚĞ ůŽǁĞƌ ;Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͿ ĚŽƐĞ ǁŽƵůĚ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ůŽŶŐ ƚĞƌŵ͘ dŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ǁĂƐ ŶŽƚ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘ ϯ͘ dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ͖ ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ƚŚĞ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ǁĂƌƌĂŶƚ ůŝŵŝƚŝŶŐ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ƚŽ ƚŚĞ ůŽǁĞƌ ĚŽƐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƵŶĐĞƌƚĂŝŶƚLJ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚŚŝƐ ůŽǁĞƌ ĚŽƐĞ͘

ĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƉĂŶĚŝŶŐ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ;ĂŶĚ ϭϬŬŐͿ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘ dŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ ŚĂĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϱϬй ŽĨ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ ;ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͗ ϱϯй͖ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͗ ϲϵйͿ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ǀŽůƵŵĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ďŽƚŚ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ĨĨŝĐĂĐLJ ƌĞƐƵůƚƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐĞĐŽŶĚĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŽŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ;^ĞĐƚŝŽŶƐ ϳ͘ϯ͘Ϯ͘ ĂŶĚ ϳ͘ϯ͘ϰ͘ dŚĞ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƌĞůĞǀĂŶƚ ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͕ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ŵĞĂŶ ƚŝŵĞ ŽŶ WE ;ĚĂLJƐͬǁĞĞŬ Žƌ ŚŽƵƌƐͬĚĂLJͿ͕ ĂŶĚ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ WE ĐĂůŽƌŝĞ ĞƚĐ͘

ϵϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ůƚŚŽƵŐŚ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ĨƌŽŵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŽŶ ^K ŝƐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝǀĞ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ŝŶƚŽ ^K Ăƌŵ ĂŶĚ ƚŚĞ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K ĂƌŵƐ ǁĞƌĞ ǀĞƌLJ ůŝŵŝƚĞĚ ;ŝ͘Ğ͕͘ ĨŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ ĂŶĚ ŶŝŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲͿ͘ ,ĞŶĐĞ͕ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ ĚŝĚ ŶŽƚ ƉĞƌĨŽƌŵ Ă ĚŝƌĞĐƚ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ^K Ăƌŵ͘

ŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ;ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ŽĨĨ WEͿ ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ŶŽ WE ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ Ăƚ Kd ĂŶĚ ŶŽ WE ƌĞĐŽƌĚĞĚ ŝŶ ƐƵďũĞĐƚ ĚŝĂƌŝĞƐ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ǁĞĞŬ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƚŚĞ Kd ǀŝƐŝƚ ŝŶ ďŽƚŚ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚŝƐ ĐŽŵŵŽŶ ĚĞĨŝŶŝƚŝŽŶ͕ ϱ͘ϰй ;ϮͬϯϳͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ dͲϭϯͲϬϬϯ ĂŶĚ ϭϬй ;ϱͬϱϬͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ dͲϭϰͲϬϬϲ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͘ EŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ ŽĨ ĞŝƚŚĞƌ ƐƚƵĚLJ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͘ KĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ŝŶ dͲϭϯͲϬϬϯ͕ ŽŶĞ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ŽŶĞ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ KĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ŝŶ dͲϭϰͲϬϬϲ͕ ƚǁŽ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ƚŚƌĞĞ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ Ɛ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ϯ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ƚŚŝƐ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ŵŝůĞƐƚŽŶĞ ĚƵƌŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘

Ɛ ĚĞƚĂŝůĞĚ ĂďŽǀĞ͕ ĐŽŵƉůĞƚĞ ǁĞĂŶŝŶŐ ĨƌŽŵ WE ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶ ĚƌĂŵĂƚŝĐ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ͕ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ƌĞŵŽǀĞ ĐĞŶƚƌĂů ǀĞŶŽƵƐ ĐĂƚŚĞƚĞƌ͕ ĂŶĚ ƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ƌŝƐŬ ŽĨ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ ĚƵĞ ƚŽ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƐĞƉƐŝƐ ĂŶĚ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚͲůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ůƚŚŽƵŐŚ Ă ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ƚŚĞƐĞ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ƚŚĞƌĞ ŝƐ Ă ƐƵďƐĞƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ŐĂƌŶĞƌ ĐůŝŶŝĐĂů ďĞŶĞĨŝƚ ĨƌŽŵ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ƚŚŝƐ ďĞŶĞĨŝƚ ŝƐ ŽĨ Ă ŵĂŐŶŝƚƵĚĞ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŽĨ ĐůĞĂƌ ŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ďĞĐĂƵƐĞ ůĂƌŐĞ ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ ƌĞƋƵŝƌĞĚ WE ǀŽůƵŵĞ ĂƌĞ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ďĞŶĞĨŝƚ ƚŚĂƚ ŝƐ ĞĂƐŝůLJ ƌĞĐŽŐŶŝnjĂďůĞ ƚŽ ďŽƚŚ ƉƌŽǀŝĚĞƌƐ ĂŶĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ŝƚ ŝƐ ƌĞĂƐƐƵƌŝŶŐ ƚŚĂƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ǁŽƌŬŝŶŐ ĐůŽƐĞůLJ ǁŝƚŚ ƉƌĞƐĐƌŝďĞƌƐ͕ ǁŝůů ďĞ ĂďůĞ ƚŽ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞ ŝĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ďĞŶĞĨŝƚ ŝƐ ŽĐĐƵƌƌŝŶŐ͕ ĂŶĚ ƚŚƵƐ ŵĂŬĞ ĂŶ ŝŶĨŽƌŵĞĚ ĚĞĐŝƐŝŽŶ ĂƐ ƚŽ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞ ƌŝƐŬͲďĞŶĞĨŝƚ ƐƵƉƉŽƌƚƐ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

8. Review of Safety

8.1. Safety Review Approach

dŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ ǁĂƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĚĂƚĂ ƐĞƚƐ ĂŶĚ ƐƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚƐ͘

dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĂŶĂůLJƐŝƐ ĨŽĐƵƐĞƐ ŽŶ ƉŽŽůĞĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ;ŚĞƌĞĂĨƚĞƌ ƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚŽ ĂƐ ͞ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͟Ϳ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ŚĂǀĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƉĞƌŝŽĚƐ ŽĨ ĞŝƚŚĞƌ ŶŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;EddͿ Žƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;dͿ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ ƉĞƌŝŽĚƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ Ϯϰ ǁĞĞŬ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞƐ͘ dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ͞ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ŚĂǀĞ ƵŶĚĞƌŐŽŶĞ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ƉŽƐƚͲďĂƐĞůŝŶĞ ƐĂĨĞƚLJ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ͘͟ dŚĞƌĞ ĂƌĞ ϭϬϭ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ /^^͘ dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽĐƵƐĞƐ ŽŶ ϴϳ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^

ϵϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ Žƌ ϬϬϲ͘ dŚĞ ƌĞŵĂŝŶŝŶŐ ϭϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘

dŚĞ /^^ ŝŶĐůƵĚĞĚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞ ƉŽŽůĞĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϯ͘

/ŶƚĞŐƌĂƚĞĚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶĐůƵĚĞƐ͗ x ĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;ƐͿ x sŝƚĂů ƐŝŐŶƐ ĂŶĚ ŐƌŽǁƚŚ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͗ ǁĞŝŐŚƚ͕ ŚĞŝŐŚƚ͕ ĂŶĚ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž ;D/Ϳ x >ĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ͗ ďŝŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ͕ ŚĞŵĂƚŽůŽŐLJ ĂŶĚ ƵƌŝŶĂůLJƐŝƐ x ŶƚŝďŽĚŝĞƐ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ

KĨ ŶŽƚĞ͕ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĚŝĨĨĞƌ ŝŶ ĚĞƐŝŐŶ͘ ƐƐŝŐŶŵĞŶƚ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ ;d ǀĞƌƐƵƐ ^KͿ ǁĂƐ ŽƉĞŶ ůĂďĞů ŝŶ ďŽƚŚ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ĂƐƐŝŐŶŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ůĞǀĞů ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚŽƵďůĞ ďůŝŶĚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ŽƉĞŶ ůĂďĞů ĨŽƌ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘

tŚŝůĞ ƚŚĞƌĞ ĂƌĞ ƐĞǀĞƌĂů ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƐ ƚŽ ƉŽŽůŝŶŐ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐ ŝŶ ĚĞƐŝŐŶ͕ ƚŚĞ ƌĞůĂƚŝǀĞůLJ ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƚǁŽ ƐƚƵĚŝĞƐ ŵĂŬĞƐ ƉŽŽůŝŶŐ ĞƐƐĞŶƚŝĂů ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ĨŽƌ ƉŽƐƐŝďůĞ ƚƌĞŶĚƐ ŝŶ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂĨƚĞƌ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ ĞĐĂƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚĞƐŝŐŶ ĂŶĚ ŝŵƉůŝĐŝƚ ďŝĂƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ ;ǁŚŝĐŚ ƐĞůĨͲƐĞůĞĐƚĞĚͿ͕ Ă ĨŽĐƵƐ ŽŶ ƚŚŝƐ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ŝƐ ƚŽ ĚĞƐĐƌŝďĞ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚŽͲďĞͲ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ;Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ ĚŽƐĞ͘ ŽŵƉĂƌŝƐŽŶƐ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ŝŶ ƐƵƉƉŽƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ ĚŽƐĞ͘

8.2. Adequacy of the Safety Database

/Ŷ ƚŚŝƐ ĂŶĂůLJƐŝƐ͕ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ƚŚĞ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ǁŚŽ ǁĞƌĞ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚŽ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Žƌ ^K͘ tŝƚŚŝŶ ƚŚŝƐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƌĞŵĂŝŶĚĞƌ ŽĨ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ĨŽĐƵƐĞƐ ŽŶ ĚĞƐĐƌŝďŝŶŐ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ĂŶĚ ĨŝŶĚŝŶŐƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ ;ƚŽ ďĞ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ĚŽƐĞͿ͕ ĂŶĚ ŝŶ ƐŽŵĞ ĂŶĂůLJƐĞƐ͕ ƐĂĨĞƚLJ ĨŝŶĚŝŶŐƐ ĨŽƌ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ ĂƌĞ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ƐŝĚĞ ďLJ ƐŝĚĞ ĨŽƌ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ͕ ŝŶ ƐƵƉƉŽƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĞ ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϭϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ Ă ĚŽƐĞ ŵƵĐŚ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ƚŚĂƚ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŝŶƚĞŶĚĞĚ ĨŽƌ ŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ŝƐ ůĞƐƐ ƌĞůĞǀĂŶƚ͕ ƚŚŽƐĞ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ŶŽƚ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ŝŶ ĚĞƚĂŝů ďĞůŽǁ͘

8.2.1. Extent of Exposure

/Ŷ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ϴϳ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁŚŝůĞ ϭϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ^K͘ dĂďůĞ Ϯϲ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

ϵϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  7HGXJOXWLGH ([SRVXUH LQ &RUH 6WXGLHV  DQG  7RWDO  PJNJGD\  PJNJGD\  PJNJGD\ 7HGXJOXWLGH 3DUDPHWHU 1  1  1  1  ([WHQW RI H[SRVXUH ZHHNV 0HDQ 6'         0HGLDQ     0LQ PD[         ([SRVXUH E\ WLPH SHULRG ZHHNV ” ZHHNV Q           WR ” ZHHNV Q          ! ZHHNV Q        ([WHQW RI H[SRVXUH LV FDOFXODWHG DV GDWH RI ODVW WHGXJOXWLGH DGPLQLVWUDWLRQ ̄ GDWH RI ILUVW WHGXJOXWLGH DGPLQLVWUDWLRQ    3HUFHQWDJHV DUH EDVHG RQ WKH QXPEHU RI VXEMHFWV LQ WKH VDIHW\ SRSXODWLRQ IRU HDFK WUHDWPHQW JURXSV 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO 6DIHW\ 1'$  V

džƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ƐŚŽƌƚĞƌ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϭϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ ĂƐ ƚŚŝƐ ĚŽƐĞ ǁĂƐ ŽŶůLJ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘ dŚĞ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŐƌŽƵƉƐ ŚĂĚ ƐŝŵŝůĂƌ ŵĞĂŶ ĂŶĚ ŵĞĚŝĂŶ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ďĞƚǁĞĞŶ ϭϮ ĂŶĚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

džƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ ĨŽůůŽǁĞĚ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽƵůĚ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚĞ ŝŶ ŵƵůƚŝƉůĞ Edd ƉĞƌŝŽĚƐ ĂŶĚͬŽƌ ŵƵůƚŝƉůĞ ϮϴͲǁĞĞŬ d ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĐLJĐůĞƐ͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ĐůĂƐƐŝĨŝĞĚ ŝŶƚŽ ĨŽƵƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉƐ͖ EddͬEdd͕ Eddͬd͕ dͬEdd ĂŶĚ dͬd͗ x EddͬEdd ʹ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁŚŽ ŶĞǀĞƌ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ x Eddͬd ʹ WĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ x dͬEdd ʹ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ďƵƚ ŶŽƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ x dͬd ʹ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ďŽƚŚ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƉŽƌƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ

dĂďůĞ Ϯϳ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƚ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

ϵϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  7HGXJOXWLGH ([SRVXUH LQ ([WHQVLRQ 6WXGLHV  DQG  1777(' 7('7(' 3DUDPHWHU 1  1  ([WHQW RI H[SRVXUH ZHHNV 0HDQ 6'     0HGLDQ   0LQ PD[     ([SRVXUH E\ WLPH SHULRG ZHHNV ” ZHHNV     WR ” ZHHNV     WR ” ZHHNV      WR ” ZHHNV     ! ZHHNV   1777('3DWLHQWV LQ 62& DUPV RI WKH FRUH VWXGLHV ZKR WKHQ UHFHLYHG WHGXJOXWLGH WUHDWPHQW LQ WKH SURVSHFWLYH SRUWLRQV RI WKH H[WHQVLRQ VWXGLHV 7('7('3DWLHQWV ZKR UHFHLYHG WHGXJOXWLGH WUHDWPHQW LQ ERWK WKH FRUH DQG SURVSHFWLYH SRUWLRQV RI WKH H[WHQVLRQ VWXGLHV )RU HDFK F\FOH WKH WHGXJOXWLGH H[SRVXUH ZLOO EH FDOFXODWHG DV H[WHQW RI H[SRVXUH ZHHNV GDWH RI ODVW WHGXJOXWLGH DGPLQLVWUDWLRQ ̄ GDWH RI ILUVW WHGXJOXWLGH DGPLQLVWUDWLRQ     7KH WRWDO H[WHQW RI H[SRVXUH LV WKH VXP RI WKH H[SRVXUH LQ DOO WKH F\FOHV 3HUFHQWDJHV DUH EDVHG RQ WKH QXPEHU RI VXEMHFWV LQ WKH VDIHW\ SRSXODWLRQ IRU HDFK WUHDWPHQW JURXSV 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO 6DIHW\  GD\V XSGDWH 1'$  V VXEPLWWHG 'HFHPEHU   6' VWDQGDUG GHYLDWLRQ 177 QR WHGXJOXWLGH WUHDWPHQW 7(' WHGXJOXWLGH

7DEOH  7HGXJOXWLGH ([SRVXUH LQ $OO 6WXGLHV 3DUDPHWHU 7RWDO 7HGXJOXWLGH 1  ([WHQW RI H[SRVXUH ZHHNV 0HDQ 6'   0HGLDQ  0LQ PD[   7RWDO H[WHQW RI H[SRVXUH ZHHNV ” ZHHNV Q     WR ” ZHHNV Q     WR ” ZHHNV Q     WR ” ZHHNV Q    ! ZHHNV Q   7RWDO H[WHQW RI H[SRVXUH LQ ZHHNV LV FDOFXODWHG E\ DGGLQJ WKH H[SRVXUH LQ WKH FRUH VWXGLHV DQG WKH VXP RI H[SRVXUH LQ DOO WKH WHGXJOXWLGH WUHDWPHQW F\FOHV LQ WKH SURVSHFWLYH SRUWLRQV RI WKH H[WHQVLRQ VWXGLHV 3HUFHQWDJHV DUH EDVHG RQ WKH QXPEHU RI VXEMHFWV LQ WKH VDIHW\ SRSXODWLRQ IRU HDFK WUHDWPHQW JURXSV 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO 6DIHW\  GD\V XSGDWH 1'$  V VXEPLWWHG 'HFHPEHU  

dŚĞ ƚŽƚĂů ŵĞĂŶ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ŝŶ Ăůů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ϰϳ͘ϲ цϮϰ͘ϲ ǁĞĞŬƐ ;ƌĂŶŐĞ͗ ϱ ƚŽ ϵϰ͘ϳ ǁĞĞŬƐͿ͕ ĂŶĚ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ϱϯ ;ϱϵ͘ϲйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ϰϴ ƚŽ чϵϲ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ Ă ϵϬͲĚĂLJ ƐĂĨĞƚLJ ƵƉĚĂƚĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŽŶ ĞĐĞŵďĞƌ ϳ͕ ϮϬϭϴ͘ dŚŝƐ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ Ă ŚŝŐŚĞƌ ŶƵŵďĞƌ ƚŚĂŶ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌĞͲƐE ŵĞĞƚŝŶŐ͘ tŚŝůĞ Ă ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ŽĨ ϱϯ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ůŽǁ ƚŽ ŵĂŬĞ Ă ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ƐĂĨĞƚLJ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĂƚ ƚŚŝƐ ŝƐ Ă ƌĂƌĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ĂŶĚ ƚŚĞ ƚŽƚĂůŝƚLJ ŽĨ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ŚĂƐ ŶŽƚ ƐŚŽǁŶ Ă ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂů͕ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͛ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϰϴ ǁĞĞŬƐ ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͘

ϵϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

8.2.2. Demographics of the safety database

dĂďůĞ Ϯϵ ƐŚŽǁƐ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ĨŽĐƵƐŝŶŐ ŽŶ ƚŚŽƐĞ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐ Žƌ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĂŐĞ͕ ĂƐ ƚŚĞ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞƐĞ ƚǁŽ ĂƌŵƐ ŝƐ Ă ĨŽĐƵƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ͘

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• \HDUV ROG DQG :RUOG +HDOWK 2UJDQL]DWLRQ DJH  \HDUV ROG = VFRUH FDOFXODWLRQ FKDUWV DUH XVHG IRU FDOFXODWLRQ 6RXUFH 5HYLHZHU¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQWV 6XPPDU\ RI &OLQLFDO 6DIHW\ 7DEOH  SDJH  VXEPLWWHG IRU V1'$  V DQG $SSOLFDQW¶V ,5 UHVSRQVH GDWHG -DQXDU\   DQG ,66 $'6/ GDWDVHW

'ĞŶĞƌĂůůLJ͕ ƚŚĞ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐ ĂŶĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĂŐĞƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ͘

ĞƚĂŝůĞĚ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ĂŶĚ ŝŵďĂůĂŶĐĞƐͬůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƐ ďĞƚǁĞĞŶ ŐƌŽƵƉƐ ǁĂƐ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϳ ĂďŽǀĞ͘ EŽƚĂďůLJ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ĨĞǁ ƉĂƚŝĞŶƚƐ фϮ LJĞĂƌƐ ĂŶĚ хϭϮ LJĞĂƌƐ ŝŶ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ Ă ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶ͘ ZĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚŚĞ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ͕

ϵϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŐŝǀĞŶ ƚŚĂƚ W< ŝƐ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ďĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ ĂŶĚ ĂĚƵůƚƐ ŝŶ ŵŽƐƚ ƐĐĞŶĂƌŝŽƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ůŽŶŐƐƚĂŶĚŝŶŐ ^^ ĂƌĞ ŵƵĐŚ ŵŽƌĞ ůŝŬĞůLJ ƚŽ ďĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ŝŶ ƚŚĞŝƌ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJ ŶĂƚƵƌĞ ĂŶĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĨŽƌ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ƚŚĞƌĂƉLJͿ ĂƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŚŽ ŵĂLJ ŚĂǀĞ ŵŽƌĞ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ĨŽƌ ŐƌŽǁƚŚ ĂŶĚ ĂĚĂƉƚŝŽŶ͕ ƚŚŝƐ ůŝŵŝƚĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ĚĞĞŵĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘ ZĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚŚĞ ƉĂƵĐŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ϭ ƚŽ ϮͲLJĞĂƌ ŽůĚ ŐƌŽƵƉ͕ ƚŚŝƐ ŝƐ ůŝŬĞůLJ ĚƵĞ ƚŽ Ă ĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ŽĨ ĨĂĐƚŽƌƐ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ŶĞĐĞƐƐĂƌLJ ŵŝŶŝŵƵŵ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƉƌŽƚŽĐŽů ůŝŵŝƚĞĚ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ ŽĨ ϭͲLJĞĂƌͲŽůĚƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ LJŽƵŶŐĞƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂǀĞ ƚŚĞ ŐƌĞĂƚĞƐƚ ŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJ ĨŽƌ ŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚ ǁŝƚŚŽƵƚ ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĂů ƚŚĞƌĂƉLJ͘ /ƚ ŵĂLJ ďĞ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ ĂŶĚ ŝŶ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ďĞƐƚ ŝŶƚĞƌĞƐƚ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů Ɛ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĨŽƌ ƉƌŽǀŝĚĞƌƐ ƚŽ ǁĂŝƚ ƵŶƚŝů ƚŚĞLJ ĂƌĞ ĐĞƌƚĂŝŶ ƚŚĂƚ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝůů ŶŽƚ ĂƚƚĂŝŶ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ŽŶ ƚŚĞŝƌ ŽǁŶ ďĞĨŽƌĞ ƉƵƌƐƵŝŶŐ Ă ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƐƵĐŚ ĂƐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĂƚ ĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶ ƚĂŬĞƐ ƚŝŵĞ ĂŶĚ ƐĞƚͲďĂĐŬƐ ĂƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ŝŶ LJŽƵŶŐ ĐŚŝůĚƌĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽĐĞƐƐ ŽĨ ǁĞĂŶŝŶŐ ĨƌŽŵ WE ĚƵĞ ƚŽ ŝŶƚĞƌĐƵƌƌĞŶƚ ŝůůŶĞƐƐ͕ ĞƚĐ͕͘ ŝƚ ŝƐ ůŝŬĞůLJ ƚŚĂƚ ŝŶ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌĂĐƚŝĐĞ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƵƐŝŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŵĂLJ ďĞ ĐůŽƐĞƌ ƚŽ Ϯ LJĞĂƌƐ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘ dŚƵƐ͕ ƚŚĞ ĂŐĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚŝƐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚĞĞŵĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘

D/ ͲƐĐŽƌĞƐ ŝŶ ƚŚĞ dͬEdd ĂŶĚ dͬd ŐƌŽƵƉƐ ǁĞƌĞ ŶĞĂƌ njĞƌŽ ĂŶĚ ĚŽ ŶŽƚ ƐƵŐŐĞƐƚ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ĚĞĨŝĐŝĞŶĐLJ͘ D/ ƉĞƌĐĞŶƚŝůĞ ĨŽƌ ĂŐĞ ŝƐ ĂůƐŽ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ŶŽƌŵĂů ǁĞŝŐŚƚ ƐƚĂƚƵƐ ĂĐƌŽƐƐ Ăůů ĚŽƐŝŶŐ ĂƌŵƐ͕ ĂŶĚ ǁĂƐ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ΕϱϬй͕ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ƚŚĞ ĂƐƐĞƌƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ŵŽƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƵŶĚĞƌǁĞŝŐŚƚ Ăƚ ƚŝŵĞ ŽĨ ĞŶƌŽůůŵĞŶƚ͘

dĂďůĞ ϯϬ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ƌĞůĞǀĂŶƚ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐƉĞĐŝĨŝĐ ĨĂĐƚŽƌƐ ŝŵƉĂĐƚŝŶŐ ƚŚĞ ^^ ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ

ϵϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

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• P/NJGD\ Q        0LVVLQJ      'XUDWLRQ RI SULRU SDUHQWHUDO QXWULWLRQ GHSHQGHQFH \HDUV >EDVHOLQH YLVLW GDWH ±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¶V WDEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V 6XPPDU\ RI &OLQLFDO 6DIHW\ 7DEOH  DQG ,66 7DEOH  DQG  1'$  V

dŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ĐĂƵƐĞƐ ŽĨ ^^ ŝŶ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ŐĂƐƚƌŽƐĐŚŝƐŝƐ ;ϯϭ͘ϳй ΀ϯϮͬϭϬϭ΁Ϳ͕ ŵŝĚŐƵƚ ǀŽůǀƵůƵƐ ;Ϯϵ͘ϳй ΀ϯϬͬϭϬϭ΁Ϳ͕ ĂŶĚ ŶĞĐƌŽƚŝnjŝŶŐ ĞŶƚĞƌŽĐŽůŝƚŝƐ ;ϭϳ͘ϴй ΀ϭϴͬϭϬϭ΁͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ƚŽƚĂů ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ ƌĞŵĂŝŶŝŶŐ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ůĞŶŐƚŚ ŽĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ϰϰ͘ϳ цϯϯ͘ϬϬ Đŵ͘ Ŷ ŽƐƚŽŵLJ ǁĂƐ ƉƌĞƐĞŶƚ ŝŶ ϭϳ͘ϴй ;ϭϴͬϭϬϭͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ŵŽƐƚ ŽĨ ǁŚŽŵ ŚĂĚ Ă ũĞũƵŶŽƐƚŽŵLJ ;ϲϭ͘ϭй͕ ϭϭͬϭϴ ƉĂƚŝĞŶƚƐ΁͕ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ ŝůĞŽƐƚŽŵLJ ;Ϯϳ͘ϴй͕ ϱͬϭϴ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ ĂŶĚ ĐŽůŽƐƚŽŵLJ ;ϭϭ͘ϭй͕ Ϯͬϭϴ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ;ϵϮ͘ϭй͕ ϵϯͬϭϬϭͿ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ƐŽŵĞ ƌĞŵĂŝŶŝŶŐ ĐŽůŽŶ͕ ǁŝƚŚ Ɛŝdž ;ϲ͘ϱйͿ ǁŚŽ ŚĂĚ ƌĞŵŶĂŶƚ ĐŽůŽŶ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ŝŶ ĐŽŶƚŝŶƵŝƚLJ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƉƌŝŽƌ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŽĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ϱ͘Ϭ цϯ͘ϯϱ LJĞĂƌƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ;ϲϭ͘ϰйͿ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞƋƵŝƌĞĚ шϱϬ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ WE ǀŽůƵŵĞ Ăƚ ďĂƐĞůŝŶĞ͘ /Ŷ ŐĞŶĞƌĂů͕ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐƐ ĂƉƉĞĂƌ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝǀĞ ŽĨ ƚŚĞ ^^ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ĨŽƌŵĂů ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ĂŐĂŝŶƐƚ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ŝƐ ůŝŵŝƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ďŝĂƐ ŝŶƚƌŽĚƵĐĞĚ ŝŶ ƉĞƌŵŝƚƚŝŶŐ ƐĞůĨͲƐĞůĞĐƚŝŽŶ ƚŽ ƚŚŝƐ Ăƌŵ͕ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚĞĚ ƚŚĂƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ŬĞLJ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƚŽ

ϵϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂĨĨĞĐƚ ƉƌŽŐŶŽƐŝƐ ;ůĞŶŐƚŚ ŽĨ ƌĞƐŝĚƵĂů ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ͕ ƉƌĞƐĞŶĐĞ Žƌ ĂďƐĞŶĐĞ ŽĨ / ǀĂůǀĞ͕ ĂŶĚ ĐŽůŽŶ ŝŶ ĐŽŶƚŝŶƵŝƚLJͿ͕ ƚŚĞ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ ŝƐ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽĨ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Ăƌŵ͘

8.2.3. Categorization of Adverse Events (AEs)

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ŵĞƚŚŽĚ ĨŽƌ ƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͕ ĐŽĚŝŶŐ ĂŶĚ ĐĂƚĞŐŽƌŝnjŝŶŐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;ƐͿ ŵĞƚ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚƐ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ĚĞĨŝŶŝƚŝŽŶƐ ŽĨ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂŶĚ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;^ƐͿ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽůƐ͘

KŶůLJ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;dƐͿ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ŝŶ ƚŚĞ /^^͘ dƐ ǁĞƌĞ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ Ɛ ƚŚĂƚ ƐƚĂƌƚĞĚ Žƌ ǁŽƌƐĞŶĞĚ ĚƵƌŝŶŐ Žƌ ĂĨƚĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƌŵƐ ĂŶĚ Ɛ ƚŚĂƚ ƐƚĂƌƚĞĚ Žƌ ǁŽƌƐĞŶĞĚ Ăƚ Žƌ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ǀŝƐŝƚ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K ĂƌŵƐ͘ &Žƌ Ɛ ƚŚĂƚ ƐƚĂƌƚĞĚ Žƌ ǁŽƌƐĞŶĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĚĂƚĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĞǀĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ă ƐƚĂƌƚ ƚŝŵĞ Ăƚ Žƌ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ĚŽƐŝŶŐ ƚŝŵĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ͘ Ɛ ǁĞƌĞ ĐŽĚĞĚ ǁŝƚŚ DĞĚŝĐĂů ŝĐƚŝŽŶĂƌLJ ĨŽƌ ZĞŐƵůĂƚŽƌLJ ĐƚŝǀŝƚŝĞƐ͕ sĞƌƐŝŽŶ ϭϵ͘ϭ͘

Ŷ  ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϯϭ &Z ϯϭϮ͘ϯϮ;ĂͿ ĂƐ ĂŶLJ ƵŶƚŽǁĂƌĚ ŵĞĚŝĐĂů ŽĐĐƵƌƌĞŶĐĞ ŝŶ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶ ƐƵďũĞĐƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ Ă ŵĞĚŝĐŝŶĂů ƉƌŽĚƵĐƚ͕ ǁŚĞƚŚĞƌ Žƌ ŶŽƚ ŝƚ ŚĂĚ Ă ĐĂƵƐĂů ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͘

Ɛ ĚĞĨŝŶĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ŝŶĐůƵĚĞĚ͗ x Ŷ ĞdžĂĐĞƌďĂƚŝŽŶ ŽĨ Ă ƉƌĞͲĞdžŝƐƚŝŶŐ ŝůůŶĞƐƐ͕ ƐŝŐŶ͕ ƐLJŵƉƚŽŵ͕ Žƌ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ;ĂƐ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌͿ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚ ĂďŶŽƌŵĂůŝƚLJ ĂŶĚ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ĞůĞĐƚƌŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂŵ ;'Ϳ ĂďŶŽƌŵĂůŝƚLJ͖ x Ŷ ŝůůŶĞƐƐ͕ ƐŝŐŶ͕ ƐLJŵƉƚŽŵ͕ Žƌ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ĂďŶŽƌŵĂůŝƚLJ ƚŚĂƚ ŝƐ ĚĞƚĞĐƚĞĚ Žƌ ĚŝĂŐŶŽƐĞĚ ĂĨƚĞƌ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͖ Žƌ x WƌĞͲƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Žƌ ƉŽƐƚͲƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞǀĞŶƚƐ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌ ĂƐ Ă ƌĞƐƵůƚ ŽĨ ƉƌŽƚŽĐŽůͲŵĂŶĚĂƚĞĚ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐ͘

Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ĚŝĚ ŶŽƚ ŝŶĐůƵĚĞ͗ x dŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĚŝƐŽƌĚĞƌ ďĞŝŶŐ ƐƚƵĚŝĞĚ͕ Žƌ ƐŝŐŶƐ ĂŶĚ ƐLJŵƉƚŽŵƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĚŝƐŽƌĚĞƌ͕ ƵŶůĞƐƐ ƚŚĞƌĞ ŝƐ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĚŝƐŽƌĚĞƌ͖ Žƌ x  ƉƌĞͲĞdžŝƐƚŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ Žƌ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ƉƌĞƐĞŶƚ Ăƚ ƚŚĞ ƐƚĂƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ƚŚĂƚ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ǁŽƌƐĞŶ͘

Ŷ ^ ǁĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞůLJ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ Ϯϭ &Z ϯϭϮ͘ϯϮ;ĂͿ͘

dŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ĨƵƌƚŚĞƌ ĐůĂƌŝĨŝĞĚ ƚŚĂƚ ƐĐŚĞĚƵůĞĚ ĂŶĚͬŽƌ ĞůĞĐƚŝǀĞ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂƚŝŽŶƐ ŽĐĐƵƌƌŝŶŐ ƵŶĚĞƌ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ĐŝƌĐƵŵƐƚĂŶĐĞƐ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ^Ɛ ĨŽƌ ƚŚĞƐĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ͗ x ƉůĂŶŶĞĚ ďĞĨŽƌĞ ĞŶƚƌLJ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚLJ͖

ϵϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

x ĂƌĞ ĨŽƌ ĞůĞĐƚŝǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ Ă ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ƵŶƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ Žƌ ŝƚƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͖ x ŽĐĐƵƌ ŽŶ ĂŶ ĞŵĞƌŐĞŶĐLJ͕ ŽƵƚƉĂƚŝĞŶƚ ďĂƐŝƐ ĂŶĚ ĚŽ ŶŽƚ ƌĞƐƵůƚ ŝŶ ĂĚŵŝƐƐŝŽŶ ;ƵŶůĞƐƐ ĨƵůĨŝůůŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌĞǀŝŽƵƐ ĐƌŝƚĞƌŝĂͿ͖ Žƌ x ĂƌĞ ƉĂƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ŶŽƌŵĂů ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Žƌ ŵŽŶŝƚŽƌŝŶŐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŶŽƚ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĂŶLJ ĚĞƚĞƌŝŽƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ

^ĞĞ ƉƉĞŶĚŝdž ;^ĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͘ϰ͘ϰ͘ Ϳ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐĐŚĞĚƵůĞƐ ŽĨ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐ ĂŶĚ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽůƐ ĨŽƌ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘ ^ĐŚĞĚƵůĞ ŽĨ ƚĞƐƚŝŶŐ ĂŶĚ ƉĂŶĞů ŽĨ ƌŽƵƚŝŶĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƚĞƐƚƐ ǁĂƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘

8.3. Safety Results

8.3.1. Rates of Adverse Events

dĂďůĞ ϯϭ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚLJƉĞƐ ŽĨ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂŵŽŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ Žƌ ^K͘ dŚĞ ŽǀĞƌĂůů ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐ ŽĨ ĂŶLJ dƐ ĂƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ĞǀĞŶ ŝĨ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞƐĞ dƐ ǁĞƌĞ ůŽǁĞƌ ŝŶ ^K ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Žƌ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ dŚĞƌĞ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ďĞ Ă ŚŝŐŚĞƌ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ĂŶĚ ƐĞƌŝŽƵƐ dƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Žƌ Ϭ͘Ϯϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ^K͘ ĂƵƚŝŽŶ ŝƐ ŶĞĞĚĞĚ ŝŶ ŵĂŬŝŶŐ ĂŶLJ ĚŝƌĞĐƚ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉƐ ĂŶĚ ^K͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĞ ůĂĐŬ ŽĨ ƌĂŶĚŽŵŝnjĂƚŝŽŶ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ĨƵƌƚŚĞƌ ĂŶĂůLJƐŝƐ ƌĞǀĞĂůĞĚ ƚŚĂƚ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŐƌŽƵƉ ǁĞƌĞ ŵŽƐƚůLJ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͕ ďƵƚ ƌĂƚŚĞƌ ƚŽ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ^^ ĂŶĚ ƚŽƚĂů ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ;dWEͿ ;ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĨƵƌƚŚĞƌ ďĞůŽǁͿ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ dƐ ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Žƌ ĚĞĂƚŚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

7DEOH  7UHDWPHQW (PHUJHQW $GYHUVH (YHQWV LQ 6DIHW\ 3RSXODWLRQ 6WXGLHV  DQG   PJNJGD\  PJNJGD\ 7UHDWPHQW (PHUJHQW $GYHUVH (YHQWV 7HGXJOXWLGH 7HGXJOXWLGH 6WDQGDUG RI 7($(V 1  1  &DUH 1  1 11 3DWLHQWV ZLWK DQ\ 7($(V       3DWLHQWV ZLWK DQ\ VHYHUH 7($(V       3DWLHQWV ZLWK DQ\ VHULRXV 7($(V       3DWLHQWV ZLWK DQ\ 7($(V OHDGLQJ WR GHDWK       3DWLHQWV ZLWK DQ\ 7($(V OHDGLQJ WR WUHDWPHQW GLVFRQWLQXDWLRQ       6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH GHULYHG IURP ,66 3HGLDWULFV 6 $QDO\VLV $GDP GDWDVHWV $'$( DQG $'6/ -5HYLHZ  ,QFOXGLQJ SRROHG GDWDVHWV RI SDWLHQWV IURP WKH WZR FRUH VWXGLHV 7('& DQG 7('& ZKR UHFHLYHG  PJNJGD\ WHGXJOXWLGH DQG VWDQGDUG RI FDUH ,66 7DEOH  SDJH 

dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ŽĨ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ǁĂƐ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƚŽ ƚŚĂƚ ŽĨ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ͘ dŚĞ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ŽĨ dƐ ĂŶĚ ƐĞƌŝŽƵƐ dƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂĚ ŵŝůĚ Žƌ ŵŽĚĞƌĂƚĞ dƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ƚƌĞŶĚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƐĞǀĞƌŝƚLJ ŽĨ dƐ ĂĐƌŽƐƐ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ͕ ĂůƚŚŽƵŐŚ

ϭϬϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƐĞǀĞƌĞ dƐ ǁĞƌĞ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ^K ƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ dƐ ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Žƌ ĚĞĂƚŚ͘

8.3.2. Dropouts and/or Discontinuations Due to Adverse Effects

dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ĚƌŽƉŽƵƚƐ ĂŶĚͬŽƌ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶƐ ĚƵĞ ƚŽ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Žƌ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ (b) (6) dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ǁŝƚŚĚƌĞǁ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ (b) (6) ŽŶ ĚĂLJ ϱϳ͘ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ŶŽƚĞƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĚĞŚLJĚƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŝƌƌŝƚĂďŝůŝƚLJ ŽŶ ĚĂLJ Ϯϳ ĂŶĚ ĚĂLJ Ϯϴ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ŽŶ ĚĂLJ ϱϳ͘ dŚĞ ĞdžĂĐƚ ƌĞĂƐŽŶ ĨŽƌ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ǁĂƐ ŶŽƚ ƐƉĞĐŝĨŝĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ŝƚ ǁĂƐ ƐƚĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ŝƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ĚƵĞ ƚŽ ĂŶ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ͘

dŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƚŽƚĂů ŽĨ ƚǁŽ dƐ ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ďŽƚŚ ŝŶ ƚŚĞ dͬd ŐƌŽƵƉ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ŝŶŝƚŝĂůůLJ ƌĞĐĞŝǀĞĚ (b) (6) Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁŝƚŚ Ă ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ĐŚŽůĞƐƚĂƐŝƐ ǁŚŽ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚƵĞ ƚŽ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ďůŽŽĚ ďŝůŝƌƵďŝŶ͘ dŚĞ ĞǀĞŶƚ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ŝĂƚƌŽŐĞŶŝĐ ŝƌŽŶ ŽǀĞƌůŽĂĚ ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͘ tŚŝůĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ͕ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ƌĞŵĂŝŶƐ ŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ ŽƚŚĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ ŝůĞƵƐ ŝŶ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ŚĂĚ ĞŶƚĞƌŽĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ĨŝƐƚƵůĂ͘ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ƉůĂĐĞĚ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĂŶĚ ŽĨĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ /ůĞƵƐ ĂŶĚͬŽƌ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ĂƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƵƐĞ ĂŶĚ ĂƌĞ ĂůƌĞĂĚLJ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĚĂƚĂ͘

(b) (6) KĨ ŶŽƚĞ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƉĂƚŝĞŶƚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ǁŚŽ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ^^ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂƐ ƐĞǀĞƌĞ ŝŶ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ůĂƚĞƌ ĚŝĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚŝƐ ĞǀĞŶƚ ;ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ďĞůŽǁ ƵŶĚĞƌ ͞ĞĂƚŚƐ͟Ϳ͘

8.3.3. Deaths

Ɛ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ďĞůŽǁ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ĚĞĂƚŚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂŶĚ ŝƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͘

WĂƚŝĞŶƚ (b) (6) ;^ƚƵĚLJ ϬϬϲ &ŽůůŽǁĞĚ ďLJ džƚĞŶƐŝŽŶ ^ƚƵĚLJ ϯϬϰͿ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ Ă ϭϲͲLJĞĂƌͲŽůĚ͕ ǁŚŝƚĞ ŵĂůĞ ǁŝƚŚ ^^ ƐŝŶĐĞ (b) (6) ĂŶĚ Ă ŵĞĚŝĐĂů ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ŵŝĚŐƵƚ ǀŽůǀƵůƵƐ͕ ĐĞƌĞďƌĂů ƉĂůƐLJ͕ ŚLJĚƌŽĐĞƉŚĂůƵƐ ĂŶĚ ƐĞŝnjƵƌĞ ĚŝƐŽƌĚĞƌ͘ ,Ğ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĨƌŽŵ (b) (6) ͕ ƚŽ (b) (6) ͕ ďĞĨŽƌĞ ƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶŝŶŐ ƚŽ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ ĨƌŽŵ (b) (6) ͕ ƚŽ (b) (6)

KŶ (b) (6) ͕ ĂŶ ^ ŽĨ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ^^ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ͘ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ŚŽƐƉŝĐĞ ĐĂƌĞ͕ Ăƚ ǁŚŝĐŚ ƚŝŵĞ dWE ǁĂƐ ƐƚŽƉƉĞĚ͘ WĞƌ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͕ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ĨĂŵŝůLJ ĞůĞĐƚĞĚ ƚŽ ƉƵƌƐƵĞ ĞŶĚͲŽĨͲůŝĨĞ ĐĂƌĞ ĂŶĚ ŚŽŵĞ ŚŽƐƉŝĐĞ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ŝŶĂďŝůŝƚLJ ƚŽ ǁĞĂŶ ŽĨĨ dWE͕ ĐŽŵŽƌďŝĚ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͕ ĂŶĚ ŝŵƉĂŝƌĞĚ ƋƵĂůŝƚLJ ŽĨ ůŝĨĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ^^ ĂŶĚ ĐŽŵŽƌďŝĚ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ͘ EŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ^͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŚĂƚ ŽŶ (b) (6) ͕ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĚŝĞĚ ĚƵĞ ƚŽ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ŽĨ ĞŶƚĞƌĂů ĂŶĚ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ĨůƵŝĚ ĂŶĚ

ϭϬϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ĂƐ ŶŽƚ ďĞŝŶŐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ĚĞĂƚŚ ŝƐ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ŽĨ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ĚĞĐŝƐŝŽŶ ƚŽ ǁŝƚŚĚƌĂǁ ůŝĨĞͲƐƵƐƚĂŝŶŝŶŐ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ǁŚĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ŽĨĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͖ ƚŚĞ ĐĂƵƐĞ ŽĨ ĚĞĂƚŚ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ĚŝƌĞĐƚůLJ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ŽĨ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͘

8.3.4. Serious Adverse Events (SAEs)

dŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƚŽƚĂů ŽĨ ϲϭ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĞŵĞƌŐĞŶƚ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;d^ƐͿ ŝŶ Ϯϴ ;ϲϴ͘ϯйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ϱϬ d^Ɛ ŝŶ ϮϮ ;ϱϳ͘ϵйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ǁŚŝůĞ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ϭϲ ƐĞƌŝŽƵƐ dƐ ŝŶ ƐĞǀĞŶ ;ϱϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘ dĂďůĞ ϯϮ ƐŚŽǁƐ d^Ɛ ďLJ ƐLJƐƚĞŵ ŽƌŐĂŶ ĐůĂƐƐ ĂŶĚ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵ ;WdͿ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ шϮ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ ĂŶĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŽĨ ĐĂƌĞ Ăƌŵ͘ dŚĞ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ŽĨ d^Ɛ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ ĂŶĚ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ͕ ǁŝƚŚ Ă ƐůŝŐŚƚůLJ ůŽǁĞƌ ƌĂƚĞ ŽĨ ƉLJƌĞdžŝĂ ĂŶĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐͬŝŶĨĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘

ϭϬϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  7UHDWPHQW (PHUJHQW 6HULRXV $GYHUVH (YHQWV LQ • 3DWLHQWV LQ 7HGXJOXWLGH  PJNJGD\  PJNJGD\ DQG 6WDQGDUG RI &DUH $UPV 6DIHW\ 3RSXODWLRQ 6WXGLHV  DQG  6\VWHP 2UJDQ &ODVV PJNJGD\  PJNJGD\ 6WDQGDUG RI Preferred Term 7HGXJOXWLGH 7HGXJOXWLGH &DUH 1  1  1  Q  Q  Q  1XPEHU RI SDWLHQWV ZLWK DQ\ 7(6$(       *HQHUDO GLVRUGHUV DQG DGPLQLVWUDWLRQ VLWH       FRQGLWLRQV Pyrexia   10 (24.4) 3 (21.4) ,QIHFWLRQV DQG LQIHVWDWLRQV       Device-related infection   6 (14.6) 0 Influenza   2 (4.9) 1 (7.1) Upper respiratory tract infection   2 (4.9) 2 (14.3) Viral infection  2 (4.9) 2 (14.3) Catheter site infection  3 (7.3) 0 Catheter sepsis  1 (2.4) 0 Device-related sepsis   1 (2.4) 0 0HWDEROLVP DQG QXWULWLRQ GLVRUGHUV      Metabolic acidosis   1 (2.4)  Dehydration   1 (2.4)  Hypokalemia   1 (2.4)  3URGXFW LVVXHV       Device breakage   2 (4.9) 0 Device issue  1 (2.4) 0 Device malfunction  1 (2.4) 2 (14.3) Device occlusion  1 (2.4) 0 Device dislocation   1 (2.4) 0 *DVWURLQWHVWLQDO GLVRUGHUV      Diarrhea   1 (2.4)  Frequent bowel movements  1 (2.4)  Hematemesis  1 (2.4)  3UHIHUUHG 7HUPVerbatim Term 'HYLFH 5HODWHG ,QIHFWLRQ 'HYLFH UHODWHG LQIHFWLRQCentral line infection &DWKHWHU VLWH LQIHFWLRQCentral line infection Hickman catheter infection, Central venous tunnel infection 'HYLFH 5HODWHG 6HSVLVCentral line associated sepsis &DWKHWHU VHSVLV Line sepsis 3URGXFW ,VVXHV 'HYLFH EUHDNDJHBroken central venous line 'HYLFH LVVXHCentral line contamination (dog tampered with TPN tubing); 'HYLFH PDOIXQFWLRQCentral line malfunction 'HYLFH RFFOXVLRQOccluded central line; 'HYLFH GLVORFDWLRQ/Central line dislodged 6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH GHULYHG IURP ,66 3HGLDWULFV 6 $QDO\VLV $GDP GDWDVHWV $'$( DQG $'6/ -5HYLHZ  ,QFOXGLQJ SRROHG GDWDVHWV RI SDWLHQWV IURP WKH WZR FRUH VWXGLHV  DQG  ZKR UHFHLYHG  PJNJGD\ WHGXJOXWLGH DQG VWDQGDUG RI FDUH 7(6$( WUHDWPHQW HPHUJHQW VHULRXV DGYHUVH HYHQW

/Ŷ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ͕ ƚŚĞ ƐLJƐƚĞŵ ŽƌŐĂŶ ĐůĂƐƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞƉŽƌƚŝŶŐ ĂŶLJ d^Ɛ ǁĞƌĞ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŝŶĨĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ;ϮϬ͕ ϰϴ͘ϴйͿ͕ ŐĞŶĞƌĂů ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ;ϭϯ͕ ϯϭ͘ϳйͿ͕ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐƐƵĞƐ ;ϲ͕ ϭϰ͘ϲйͿ͕ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ;ϲ͕ ϭϰ͘ϲйͿ ĂŶĚ ŵĞƚĂďŽůŝƐŵ ĂŶĚ ŶƵƚƌŝƚŝŽŶĂů ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ;ϱ͕ ϭϮ͘ϮйͿ͘ ^ŝŵŝůĂƌůLJ͕ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŝŶĨĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ;ϱ͕ ϯϱ͘ϳйͿ͕ ŐĞŶĞƌĂů ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ;ϳ͕ ϱϬйͿ ĂŶĚ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐƐƵĞƐ ;Ϯ͕ ϭϰ͘ϯйͿ ǁĞƌĞ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĨƌĞƋƵĞŶƚůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ d^Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘

dŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ d^ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ǁĂƐ ƉLJƌĞdžŝĂ ;ϭϮ͕ Ϯϵ͘ϯйͿ ǁŝƚŚ Ă ƐŝŵŝůĂƌ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ^K Ăƌŵ ;ϯ͕ Ϯϭ͘ϰйͿ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞƐĞ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ƉLJƌĞdžŝĂ ǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂƐ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƐĞĞŵƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͘ ϭϬϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ Ɛ ;ůŝƐƚĞĚ ƵŶĚĞƌ ͞ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐƐƵĞƐ͟Ϳ ǁĞƌĞ ĨƌĞƋƵĞŶƚůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ;ŽĐĐƵƌƌŝŶŐ ŝŶ ϭϰй ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͿ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ Ăůů ƚŚĞƐĞ ĚĞǀŝĐĞͲ ƌĞůĂƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂŶĚ ƉƌŽĚƵĐƚ ŝƐƐƵĞƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ĐĞŶƚƌĂů ǀĞŶŽƵƐ ĐĂƚŚĞƚĞƌƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌ WE͕ ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĚĞǀŝĐĞ ƵƐĞĚ ƚŽ ƉƌĞƉĂƌĞ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ ŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŵĂůĨƵŶĐƚŝŽŶƐ ŽĨ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂƌĞ ǁĞůů ŬŶŽǁŶ ƉƌŽďůĞŵƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚŝƐ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ͘

^Ɛ ŝŶ džƚĞŶƐŝŽŶ ^ƚƵĚŝĞƐ dŚĞ ƐLJƐƚĞŵ ŽƌŐĂŶ ĐůĂƐƐĞƐ ĂŶĚ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵƐ ;WdͿ ŽĨ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĨƌĞƋƵĞŶƚůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ d^Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂŶĚ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŝŶĨĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ;ϰϵ͘ϰйͿ ĂŶĚ ŐĞŶĞƌĂů ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ;Ϯϵ͘ϮйͿ͕ ǁŝƚŚ Wd ŽĨ ƉLJƌĞdžŝĂ ;Ϯϴ͘ϭйͿ͕ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ ;Ϯϳ͘ϬйͿ͕ ŝŶĨůƵĞŶnjĂ ;ϭϬ͘ϭйͿ͕ ĚĞǀŝĐĞ ďƌĞĂŬĂŐĞ ;ϵ͘ϬйͿ͕ ĚĞŚLJĚƌĂƚŝŽŶ ;ϳ͘ϵйͿ͕ ĂŶĚ hZ/ ;ϲ͘ϳйͿ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ŶĞǁ d^Ɛ ƚŚĂƚ ŚĂĚ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƵƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ĨĞĐĂůŽŵĂ ǁŚŽ ƉĂƐƐĞĚ ƐƚŽŽů ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJ ǁŝƚŚŽƵƚ ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶ͖ ŶŽ ĚŝƐŝŵƉĂĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ĂŶĚ ŶŽ ůĂdžĂƚŝǀĞƐ ǁĞƌĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ͘ dŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĚĞŶŝĞĚ ƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ĨĞĐĂůŽŵĂ ďƵƚ ŶŽƚĞĚ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ ƌĞƐƵůƚ ŽĨ ŚĂƌĚ ƐƚŽŽů͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĨĞĐĂůŽŵĂ ƉĞƌ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƌĞƉŽƌƚ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƵƉĚĂƚĞĚ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ƚĞƌŵ ƚŽ ĨĞĐĞƐ ŚĂƌĚ ĂŶĚ '/ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂďĂƐĞ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ƚĞƌŵ ĨĞĐĂůŽŵĂ ƌĞŵĂŝŶƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ĚĂƚĂ ƚĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ϵϬ ĚĂLJƐ ƐĂĨĞƚLJ ƵƉĚĂƚĞ ƌĞƉŽƌƚ͘ dŚŝƐ ĞǀĞŶƚ ŝƐ ŶŽƚĂďůĞ ďĞĐĂƵƐĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ŝƐ ĂŶ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ŽĨ ƐƉĞĐŝĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚ ;^/Ϳ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ůĂƌŐĞƌ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘

dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ^/ ŽĨ ůĂƌŐĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ ƉŽůLJƉ ;ƉĂƚŝĞŶƚ(b) (6) Ϳ ŝŶ Ă ϲͲLJĞĂƌͲŽůĚ ŵĂůĞ ǁŝƚŚ ŵĞĚŝĐĂů ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ^^͕ '/ ďĂĐƚĞƌŝĂů ŽǀĞƌŐƌŽǁƚŚ͕ ĂŶĚ WEͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ,Ğ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ϯϬϰ͘ WĂƚŝĞŶƚ ŚĂĚ ϰϴ ƚŽ чϵϲ ǁĞĞŬƐ ŽĨ d ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ dͬd ŐƌŽƵƉ ǁ (b) (6) ͘  ƐĞƐƐŝůĞ ƉŽůLJƉ ǁĂƐ ĨŽƵŶĚ ŽŶ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉLJͬ' ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ Ž (b) (6) ͘ WĞƌ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͕ ŶŽ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŐŝǀĞŶ ƚŽ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ŽĨ ůĂƌŐĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƉŽůLJƉ͘ KŶ (b) (6) ĨŽůůŽǁͲƵƉ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ŶŽ ĐĞĐĂů ƉŽůLJƉ ǁĂƐ ǀŝƐƵĂůŝnjĞĚ ŽŶ ƚǁŽ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉŝĞƐ͘ ZĞƉĞĂƚ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉŝĞƐ ŽŶ (b) (6) ǁŝƚŚ ďŝŽƉƐŝĞƐ ƐŚŽǁĞĚ ĐŽůŽŶŝĐ ŵƵĐŽƐĂ͕ ĚƵŽĚĞŶĂů ďŝŽƉƐLJ ǁŝƚŚ ĨŽĐĂů ŵŝůĚ ĂĐƚŝǀĞ ĐŚƌŽŶŝĐ ŐĂƐƚƌŝƚŝƐ͕ ďƵƚ ĞŶĚŽƐĐŽƉŝƐƚ ĂŶĚ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĚŝĚ ŶŽƚ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ĂŶLJ ĐŽůŽŶŝĐ ƉŽůLJƉƐ͘ 'ŝǀĞŶ ŶŽ ĐŽůŽŶŝĐ ƉŽůLJƉƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŽŶ ĨŽůůŽǁͲƵƉ͕ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ŝŶŝƚŝĂůůLJ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂƐ ƐĞƌŝŽƵƐ ^/ ǁĂƐ ƌĞŵŽǀĞĚ ďLJ ƉƉůŝĐĂŶƚ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚŝƐ ĞǀĞŶƚ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ Ă ƌĞƉŽƌƚĞĚ  ŽĨ ƐƉĞĐŝĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚ͕ ĂŶĚ ŝƚ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ŵƵůƚŝƉůĞ ŝŶǀĂƐŝǀĞ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐ͘ dŚĞ ƌĞĂƐŽŶ ƚŚĂƚ Ă ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ƉŽůLJƉ ĐŽƵůĚ ŶŽƚ ďĞ ĨŽƵŶĚ ŽŶ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ ŝƐ ƵŶĐůĞĂƌ͘ tŚŝůĞ ŝƚ ŵĂLJ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ Ă ŵŝƐĚŝĂŐŶŽƐŝƐ Ăƚ ŽŶƐĞƚ͕ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚ ƉŽƐƐŝďůĞ ƚŽ ĐŽŶĨŝƌŵ Žƌ ƌĞĨƵƚĞ ƚŚŝƐ͘ WĞĚƵŶĐƵůĂƚĞĚ ƉŽůLJƉƐ ŵĂLJ Ăƚ ƚŝŵĞƐ ĚĞƚĂĐŚ ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJ͕ ĂŶĚ ƚŚƵƐ ŵĂLJ ŶŽƚ ďĞ ƐĞĞŶ ŽŶ ĨŽůůŽǁͲƵƉ ĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞƌŶ ĨŽƌ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƉŽůLJƉƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƵƐĞ ďĂƐĞĚ ƵƉŽŶ ƚŚĞ ůĂƌŐĞƌ ĂĚƵůƚ ĚĂƚĂďĂƐĞ͕ ƚŚŝƐ ĐĂƐĞ ƐŚŽƵůĚ ŶŽƚ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ƌĞŵŽǀĞĚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂďĂƐĞ ĂŶĚ ƐŚŽƵůĚ ďĞ ŶŽƚĞĚ͘

ϭϬϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

8.3.5. Common Adverse Events

/Ŷ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ϰϱϵ dƐ ŝŶ ϰϬͬϰϭ ;ϵϳ͘ϲйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŐƌŽƵƉ͕ ϯϴϰ dƐ ŝŶ ϯϴͬϯϴ ;ϭϬϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬŐƌŽƵƉ ĂŶĚ ϭϬϰ dƐ ŝŶ ϭϰͬϭϰ ;ϭϬϬ͘ϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͕ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ŵŝůĚ Žƌ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ŝŶ ƐĞǀĞƌŝƚLJ͘ dĂďůĞ ϯϯ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞƐ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ dƐ ƐĞĞŶ ŝŶ шϮ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

7DEOH  7UHDWPHQW (PHUJHQW $GYHUVH (YHQWV LQ •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¶V 7DEOH GHULYHG IURP ,66 3HGLDWULFV 6 $QDO\VLV $GDP GDWDVHWV $'$( DQG $'6/ -5HYLHZ  ,QFOXGLQJ SRROHG GDWDVHWV RI SDWLHQWV IURP WKH WZR FRUH VWXGLHV 7('& DQG 7('& ZKR UHFHLYHG  PJNJGD\ WHGXJOXWLGH 7(' DQG VWDQGDUG RI FDUH 62&  $GDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V ,66 7DEOH 

dŽ ĐƌĞĂƚĞ ƚŚĞ ƚĂďůĞ ĂďŽǀĞ͕ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƌĞůĂƚĞĚ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵďŝŶĞĚ ƚŽ ĚĞĨŝŶĞ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ dƐ͗

ϭϬϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

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

dƐ ŽĨ hZ/͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ĚŝƐƚĞŶƐŝŽŶ͕ ŶĂƵƐĞĂ͕ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕ ĐŽƵŐŚ ĂŶĚ ŝŶĨůƵĞŶnjĂ ǁĞƌĞ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂŵŽŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŚĂŶ ĂŵŽŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ^K͘ dŚĞƐĞ ƚĞƌŵƐ ǁĞƌĞ ĂůƐŽ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂŵŽŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ĂĚƵůƚ ^^ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

hƐŝŶŐ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŵĞƚŚŽĚͬŐƌŽƵƉŝŶŐ ƐƚƌĂƚĞŐLJ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂďŽǀĞ͕ dƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ŶŽƚĞĚ ĂƐ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂŵŽŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚŚĂŶ ^KͲƚƌĞĂƚĞĚ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƐƚƵĚŝĞƐ ďƵƚ ǁĞƌĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ƚŽ ďĞ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶ ĂŵŽŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͲƚƌĞĂƚĞĚ ƚŚĂŶ ^KͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶĐůƵĚĞ͗ ĨĂƚŝŐƵĞ͕ ŚĞĂĚĂĐŚĞ͕ ĚŝĂƌƌŚĞĂ͖ ŵĞĚŝĐĂů ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ͕ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͕ ĂďŶŽƌŵĂů ůŝǀĞƌ ĨƵŶĐƚŝŽŶ ƚĞƐƚ͕ ĂŶĞŵŝĂ͕ ĂŶĚ ŵĞƚĂďŽůŝĐ ĂĐŝĚŽƐŝƐ͘

ZĞǀŝĞǁ ŽĨ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ƐŚŽǁĞĚ ƚŚĂƚ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ dƐ ;ƚŚŽƐĞ ƐĞĞŶ ĐŽŵŵŽŶůLJ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ďƵƚ ŶŽƚ ŵĞĞƚŝŶŐ ƚŚĞ ƚŚƌĞƐŚŽůĚ ĨŽƌ ĐŽŵŵŽŶ Ɛ ŝŶ ĂĚƵůƚƐͿ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ͕ ĂƐ ƐƵĐŚ͕ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ǁĂƌƌĂŶƚ ŝŶĐůƵƐŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ůĂďĞů͘ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŽĨƚĞŶ ŚĂǀĞ ŝŶƚƌĂǀĞŶŽƵƐ ĐĞŶƚƌĂůͲůŝŶĞ ĐĂƚŚĞƚĞƌƐ ĨŽƌ ĐŚƌŽŶŝĐ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞƐĞ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝŶĚǁĞůůŝŶŐ ĚĞǀŝĐĞƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ƌŝƐŬ ĨŽƌ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ƉLJƌĞdžŝĂ͕ ĂŶĚ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ͘ dŚƵƐ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƉƌŽƉŽƐĂů ŶŽƚ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ

ϭϬϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ƉLJƌĞdžŝĂ͕ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ŝŶ ƚŚĞ ůĂďĞů ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͘

KĨ ƚŚĞ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ͕ ŽŶĞ ŚĂĚ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶͲƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶ ŽĨ ƌĞĚ ŵĂŶ ƐLJŶĚƌŽŵĞ͕ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƉƌŝŽƌ ŚŝƐƚŽƌLJ͕ ĂŶĚ ǁŚŝĐŚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ǁŝƚŚ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ ŽĨ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶ͘ dŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ƌĞĂĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ Ă ĚŽƵďůĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ĨŽŶĚĂƉĂƌŝŶƵdž͕ ƌĞƐƵůƚŝŶŐ ŝŶ ƐƚƌŝĚŽƌ ĂŶĚ ŝŶƐƉŝƌĂƚŽƌLJͬĞdžƉŝƌĂƚŽƌLJ ǁŚĞĞnjŝŶŐ͖ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ǁŝƚŚ ĞƉŝŶĞƉŚƌŝŶĞ͕ ĚŝƉŚĞŶŚLJĚƌĂŵŝŶĞ ĂŶĚ ƌĂĐĞƉŝŶĞƉŚƌŝŶĞ͘ dĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ŝŶƚĞƌƌƵƉƚĞĚ ĨŽƌ Ϯ ĚĂLJƐ ďĞĨŽƌĞ ĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ͘ EĞŝƚŚĞƌ ŽĨ ƚŚĞ ƚǁŽ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ǁĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘

dŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ĐĂƐĞ ŽĨ ĞůĞǀĂƚĞĚ >d ƚŚĂƚ ƐƚĂƌƚĞĚ ŽŶ (b) (6) ͕ ;ůĞǀĞů ŶŽƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚͿ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚ(b) (6) ;ƐƚƵĚLJ ϬϬϲͿ͕ ǁŚŝĐŚ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƌĞƐŽůǀĞĚ Ăƚ ůŽǁĞƐƚ ůĞǀĞů ŽĨ ϲϱ hͬ> ŝŶ (b) (6) ;ďĂƐĞůŝŶĞ ŶŽƚ ŐŝǀĞŶͿ͘ >d ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŽ ďĞ ŚŝŐŚĞƌ ĂŐĂŝŶ ŝŶ (b) (6) ;ϭϱϴ hͬ>Ϳ ĂŶĚ ŽŶ (b) (6) ;ϱϴϰ hͬ>Ϳ͘ 'ĂŵŵĂͲŐůƵƚĂŵLJů ƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞ ĂŶĚ ďŝůŝƌƵďŝŶ ůĞǀĞůƐ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĞƌĞ ŶŽƌŵĂů͘ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŽ ďĞ ƐLJŵƉƚŽŵ ĨƌĞĞ ĂŶĚ ĚŽŝŶŐ ǁĞůů͘ WĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ĂůƐŽ ŶŽƚĞĚ ƚŽ ďĞ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ŝŶƚĞƌŵŝƚƚĞŶƚ ƌŝĨĂdžŝŵŝŶ ĨŽƌ ƐŵĂůů ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ďĂĐƚĞƌŝĂů ŽǀĞƌŐƌŽǁƚŚ ĂŶĚ ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ůĂĐƚŝĐ ĂĐŝĚŽƐŝƐ͘ dŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ŶŽƚĞĚ ƚŚĂƚ ŐŝǀĞŶ ƌŝĨĂdžŝŵŝŶ ǁĂƐ ƐƚĂƌƚĞĚ ƉƌŝŽƌ ƚŽ >d ĞůĞǀĂƚŝŽŶ͕ ƌŝĨĂdžŝŵŝŶ ǁĂƐ ůŝŬĞůLJ ĐĂƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ ĂŶĚ ŝƚ ǁĂƐ ƐƚŽƉƉĞĚ ŽŶ (b) (6) dŚĞ ŽƵƚĐŽŵĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌŵŝƚƚĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ŽĨ ƚƌĂŶƐĂŵŝŶĂƐĞƐ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂƐ ƌĞĐŽǀĞƌĞĚͬƌĞƐŽůǀĞĚ ŽŶ (b) (6) dŚĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŚĂŶŐĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ͘ dŚĞ ĞǀĞŶƚ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĂƐ ŵŝůĚ ŝŶ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ dŚĞ ŵŽƐƚ ůŝŬĞůLJ ĐĂƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ĞůĞǀĂƚĞĚ >d ŝƐ ƚŚĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ^^͕ ŝŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ĐŽŶĐƵƌƌĞŶƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƌŝĨĂdžŝŵŝŶ͘ tŚŝůĞ ƚŚĞ ĞůĞǀĂƚĞĚ ůĞǀĞů ŽĨ >d ŽĨ ϱϴϰ Ăƚ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ŝƐ ĐŽŶĐĞƌŶŝŶŐ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ƵŶĐŚĂŶŐĞĚ ǁŚŝůĞ ƚŚĞ >d ůĞǀĞů ǁĂƐ ĨůƵĐƚƵĂƚŝŶŐ͕ ŝƚ ŝƐ ůĞƐƐ ůŝŬĞůLJ ƚŚĂƚ ƚŚĞ >d ĞůĞǀĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͘ dŚƵƐ͕ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͛Ɛ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ǁĂƐ ĚĞĞŵĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͕ ĂƐ ĞůĞǀĂƚĞĚ >d ŝƐ ŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ůŝƐƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ŽŶ ƚŚĞ ůĂďĞů ŽĨ ƌŝĨĂdžŝŵŝŶ ƚŚĂƚ ĐĂŶ ŽĐĐƵƌ ǁŝƚŚ Ă ĨƌĞƋƵĞŶĐLJ ŽĨ Ϯ ƚŽ ϭϬй͘

/ƚ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŚĂƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ĚĂƚĂ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ǀƵůŶĞƌĂďůĞ ƚŽ ƐĞůĞĐƚŝŽŶ ďŝĂƐ͕ ƌĞƉŽƌƚŝŶŐ ďŝĂƐ͕ ĂŶĚ ůŝŵŝƚĞĚ ƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ͕ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ŵƵĐŚ ƐŵĂůůĞƌ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ďůŝŶĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ dͲϭϰͲϬϬϲ ƐƚƵĚLJ͕ ĂůůŽĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŽƉĞŶ ůĂďĞů ŝŶ ďŽƚŚ ĐŽƌĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂůůLJ͕ ƉĂƌĞŶƚƐ ĐŚŽƐĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞŝƌ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŽƵůĚ ƌĞĐĞŝǀĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ /ƚ ŝƐ ůŝŬĞůLJ ƚŚĂƚ ƉĂƌĞŶƚƐ ŽĨ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŚŽ ŚĂǀĞ ŵŽƌĞ ĨƌĞƋƵĞŶƚ ĐĞŶƚƌĂů ůŝŶĞ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ Žƌ ŵŽƌĞ ƐĞǀĞƌĞ /&ͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ǁĞƌĞ ŵŽƌĞ ŵŽƚŝǀĂƚĞĚ ƚŽ ƚƌLJ ĂŶ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ƚŚĞƌĂƉLJ͘ KĨ ŶŽƚĞ ŝƐ ƚŚĂƚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ĂĚǀĞƌƐĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ ŶŽƚ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ůŝƐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ůĂďĞů ;ďƵƚ ƐĞĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĂŶĂůLJƐŝƐͿ ƐŚŽǁĞĚ ƚŚĂƚ ŶŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ĞůĞǀĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ĂŵŝŶŽƚƌĂŶƐĨĞƌĂƐĞƐ͕ ĐĂƚŚĞƚĞƌͲ ƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ŝƐƐƵĞƐ͕ ƉLJƌĞdžŝĂ ĂŶĚ ĚŝĂƌƌŚĞĂ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

EŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂů ǁĂƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŝŶ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ĨƚĞƌ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƉƌŽƉŽƐĂů ŶŽƚ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ Ă ŶĞǁ ƚĂďůĞ ŽĨ Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ůĂďĞů ŝƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͕ ŐŝǀĞŶ ƚŚĞ ĐŽŵŵŽŶ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ƐĞĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ KĨ ƚŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů dƐ ƐĞĞŶ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ ŵŽƐƚ ǁĞƌĞ

ϭϬϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ŵĂũŽƌŝƚLJ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ^^ ĂŶĚ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ͘

8.3.6. Significant Adverse Events

^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ Ɛ ;Ɛ ŐƌĂĚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĂƐ ͞ƐĞǀĞƌĞ͟ ŝŶ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJͿ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ŝŶ ϭϱ ŽĨ ϰϭ ;ϯϲ͘ϲйͿ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ͕ ϭϬ ŽĨ ϯϴ ;Ϯϲ͘ϯйͿ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ Ăƌŵ ĂŶĚ ŽŶĞ ŽĨ ϭϰ ;ϳ͘ϭйͿ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘

7DEOH  6XPPDU\ RI 6HYHUH 7UHDWPHQW(PHUJHQW $GYHUVH (YHQWV LQ 7RWDO 7HGXJOXWLGH $UP± 6DIHW\ 3RSXODWLRQ LQ &RUH 6WXGLHV  DQG  6\VWHP 2UJDQ &ODVV PJNJGD\  PJNJGD\ 6WDQGDUG RI Preferred Term 7HGXJOXWLGH 7HGXJOXWLGH &DUH 1  1  1  Q  Q  Q  1XPEHU RI SDWLHQWV ZLWK DQ\ VHYHUH 7($(       *DVWURLQWHVWLQDO GLVRUGHUV     Diarrhea  1 (2.4) 0 Hematemesis  1 (2.4) 0 *HQHUDO GLVRUGHUV DQG DGPLQLVWUDWLRQ VLWH       FRQGLWLRQV   4 (9.8) 1 (7.1) Pyrexia ,PPXQH V\VWHP GLVRUGHUV     Anaphylactic reaction  1 (2.4) 0 ,QIHFWLRQV DQG LQIHVWDWLRQV       Upper respiratory tract infection   1 (2.4) 0 Device-related infection   2 (4.9) 0 Viral infection  1 (2.4) 0 Gastroenteritis viral   0 1 (7.1) Influenza   1 (2.4) 0 Catheter site infection  1 (2.4) 0 Device-related sepsis     0 Parainfluenza virus infection    0 Respiratory tract infection    0 Pneumonia    0

,QYHVWLJDWLRQV     Blood albumin decreased  1 (2.4)  0HWDEROLVP DQG QXWULWLRQ GLVRUGHUV      Dehydration   1 (2.4)  1HUYRXV V\VWHP GLVRUGHUV      Depressed level of consciousness  1 (2.4)  Generalized Tonic-Clonic Seizures   0 3URGXFW LVVXHV      Device breakage   1 (2.4) 0 Device malfunction  1 (2.4) 0 Device occlusion  1 (2.4) 0 3V\FKLDWULF GLVRUGHU     Irritability  1 (2.4)  6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH GHULYHG IURP ,66 3HGLDWULFV 6 $QDO\VLV $GDP GDWDVHWV $'$( DQG $'6/ -5HYLHZ  ,QFOXGLQJ SRROHG GDWDVHWV RI SDWLHQWV IURP WKH WZR FRUH VWXGLHV 7('& DQG 7('& ZKR UHFHLYHG  PJNJGD\ WHGXJOXWLGH DQG VWDQGDUG RI FDUH $GDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V ,66 7DEOH 

ϭϬϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͘ ^ĞǀĞƌĞ dƐ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ƚǁŽ Žƌ ŵŽƌĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƉLJƌĞdžŝĂ͕ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ĚĞǀŝĐĞ ďƌĞĂŬĂŐĞ͕ hZ/͕ ŝŶĨůƵĞŶnjĂ͕ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƐĞƉƐŝƐ͕ ĂŶĚ ƐĞƉƐŝƐ͘ ^ĞǀĞƌĞ dƐ ;ƉLJƌĞdžŝĂ ĂŶĚ ŐĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŝƚŝƐ ǀŝƌĂůͿ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ ǁĞƌĞ ŝŶ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ͘ KĨ ŶŽƚĞ͕ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ dƐ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ŵŝůĚ Žƌ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ŝŶ ƐĞǀĞƌŝƚLJ͘

dŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƚŽƚĂů ŽĨ ϭϭ ;ϭϱ͘ϭйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ;^,WϲϯϯͲϯϬϯ ĂŶĚ ^,WϲϯϯͲϯϬϰͿ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ;EсϳϯͿ͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ǁŝƚŚ ƉLJƌĞdžŝĂ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚŝŶŐ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵ ŝŶ ĨŝǀĞ ;ϲ͘ϴйͿ ŽĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ ƚǁŽ ;Ϯ͘ϳйͿ ǁŝƚŚ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͘ ůů ƚŚĞ ŽƚŚĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ǁŝƚŚ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞĂĐŚ͘

dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ƚƌĞŶĚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĨƌĞƋƵĞŶĐLJ ŽĨ ƐĞǀĞƌĞ dƐ ďLJ ƚŽƚĂů ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ KĨ ŶŽƚĞ͕ Ăůů ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ĐĞŶƚƌĂů ǀĞŶŽƵƐ ĐĂƚŚĞƚĞƌƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ĚĞǀŝĐĞ͘

8.3.7. Adverse Events of Special Interest

dŚĞ ƉƌŽƚŽĐŽů ĨŽƌ dͲϭϯͲϬϬϯ ĂŶĚ dͲϭϰͲϬϬϲ ĚĞĨŝŶĞĚ ĂŶ ^/ ĂƐ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ͗ ŐƌŽǁƚŚ ŽĨ ƉƌĞͲ ĞdžŝƐƚŝŶŐ ƉŽůLJƉƐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽůŽŶ͕ ďĞŶŝŐŶ ŶĞŽƉůĂƐŝĂ ŽĨ ƚŚĞ '/ ƚƌĂĐƚ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ŚĞƉĂƚŽďŝůŝĂƌLJ ƐLJƐƚĞŵ͕ ƚƵŵŽƌͲƉƌŽŵŽƚŝŶŐ ĂďŝůŝƚLJ ;Ğ͘Ő͕͘ ďĞŶŝŐŶ ĂŶĚͬŽƌ ŵĂůŝŐŶĂŶƚ ŶĞŽƉůĂƐŝĂ ŽĨ ĂŶLJ ŬŝŶĚ͕ ŶŽƚ ůŝŵŝƚĞĚ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ŽĨ ƚŚĞ '/ Žƌ ŚĞƉĂƚŽďŝůŝĂƌLJ ƐLJƐƚĞŵͿ͘

dŚĞƐĞ ^/Ɛ ǁĞƌĞ ƐĞůĞĐƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ŬŶŽǁŶ ĂŶĚͬŽƌ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƌŝƐŬƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ŝŶĨŽƌŵĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͘

dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ^/Ɛ͕ ƐĞƌŝŽƵƐ ^/Ɛ Žƌ ƌĞůĂƚĞĚ ^/Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

8.3.8. Laboratory Findings and Additional Safety Assessments

ůŝŶŝĐĂů ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚƐ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƐƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƐĞƌƵŵ ĐŚĞŵŝƐƚƌLJ͕ ŚĞŵĂƚŽůŽŐLJ ĂŶĚ ƵƌŝŶĂůLJƐŝƐ ǀĂůƵĞƐ ĂŶĚ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚƐ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ƚŽ ŵĞĂŶ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐŝŶŐ ĂŶLJ ƉŽƐƚͲďĂƐĞůŝŶĞ ǀĂůƵĞ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ͞ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů͟ ǁĂƐ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ĨŽƌ ŬĞLJ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƚĞƐƚƐ ŽĨ ŝŶƚĞƌĞƐƚ͖ ƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ƐŚŽǁŶ ŝŶ ƚŚĞ ƉƉĞŶĚŝdž͕ ^ĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͘ϰ͘Ϯ͘ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ WŽƐƚͲĂƐĞůŝŶĞ ŚĞŵŝƐƚƌLJ ďŶŽƌŵĂůŝƚŝĞƐ ;dĂďůĞ ϯϲͿ͕ ͘ ZĞƐƵůƚƐ ŽĨ ƚŚŝƐ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁĞƌĞ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ĨŝŶĚŝŶŐƐ ĨƌŽŵ ŵĞĂŶ ĐŚĂŶŐĞ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘ EŽƚĂďůĞ ĨŝŶĚŝŶŐƐ ǁĞƌĞ ϭϭͬϴϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ŵĂƌŬĞĚůLJ ĞůĞǀĂƚĞĚ >d ;ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ >dхϴdž h>EͿ͕ ĂŶĚ ϵͬϴϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ůŝƉĂƐĞ хϯy h>E͘ dŚĞƐĞ ĨŝŶĚŝŶŐƐ ĂƌĞ ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĨƵƌƚŚĞƌ ďĞůŽǁ͘

ϭϬϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

>ŝǀĞƌ ŶnjLJŵĞƐ KŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϯ͕ ϮϬϭϵ͕ ƚŚĞ & ƌĞƋƵĞƐƚĞĚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ĨŽƌ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ǀĂůƵĞƐ ƚŚĂƚ ŵĂLJ ďĞ ƐƵŐŐĞƐƚŝǀĞ ŽĨ ĚƌƵŐͲŝŶĚƵĐĞĚ ůŝǀĞƌ ŝŶũƵƌLJ ;/>/Ϳ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƐƉŽŶĚĞĚ ŽŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϵ͕ ϮϬϭϵ͕ ǁŝƚŚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ĨŽƌ ϭϯ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭϮ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞͿ ǁŚŽƐĞ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ǀĂůƵĞƐ ŵĞƚ ŽŶĞ Žƌ ŵŽƌĞ ŽĨ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌ ƉŽƚĞŶƚŝĂů />/͗ ^d хϴy h>E͕ >d хϴy h>E͕ >Wхϱy h>E ĂŶĚ d хϮy h>E͘ dŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ǁĞƌĞ ĞůĞǀĂƚŝŽŶƐ ŽĨ >d͘ KĨ ŶŽƚĞ͕ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ /& ǁŚŽ ĂƌĞ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŚĂǀĞ ŚŝŐŚ ƌĂƚĞƐ ŽĨ WEͲ ƌĞůĂƚĞĚ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚ ƵŶĐŽŵŵŽŶ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƐŽŵĞ ĚĞŐƌĞĞ ŽĨ ďĂƐĞůŝŶĞ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ƚŽ ŚĂǀĞ ŝŶƚĞƌŵŝƚƚĞŶƚ ƐƉŝŬĞƐ ŝŶ ůŝǀĞƌ ĞŶnjLJŵĞƐ͕ ŽĨƚĞŶ ƉƌĞĐŝƉŝƚĂƚĞĚ ďLJ ŽƚŚĞƌ ƚƌŝŐŐĞƌƐ ƐƵĐŚ ĂƐ ŝŶƚĞƌĐƵƌƌĞŶƚ ŝůůŶĞƐƐ͕ ĚĞŚLJĚƌĂƚŝŽŶ͕ ĂŶĞƐƚŚĞƐŝĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͕ ĂŶĚͬŽƌ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ͘ Ɛ Ă ƌĞƐƵůƚ͕ ŝƚ ŝƐ ŶŽƚ ƐƵƌƉƌŝƐŝŶŐ ƚŚĂƚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚŝƐ ƉĂƚŝĞŶƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ƐĞǀĞƌĂů ĐĂƐĞƐ ŽĨ ŵĂƌŬĞĚ ĞůĞǀĂƚŝŽŶ ŽĨ ůŝǀĞƌ ĞŶnjLJŵĞƐ ŽĐĐƵƌƌĞĚ͘ ZĞĂƐƐƵƌŝŶŐůLJ͕ ŶŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ ĚŝƐĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶ Žƌ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ Ă ŵĂƌŬĞĚ ǁŽƌƐĞŶŝŶŐ ŝŶ ůŝǀĞƌ ĨƵŶĐƚŝŽŶ ;ĂƐ ĐĂƉƚƵƌĞĚ ďLJ ůĂĐŬ ŽĨ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ͕ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚ ƌŝƐĞ ŝŶ ďŝůŝƌƵďŝŶ͕ Žƌ ŽƚŚĞƌ ƐŝŐŶƐ ŽĨ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ůŝǀĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞͿ͘ dŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ŝŶǀŽůǀĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƚƌŝĂů ;ǁŚŽ ǁĞƌĞ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ǁŝƚŚ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƚŚĞƐĞ ĐĂƐĞƐ ƵŶůŝŬĞůLJ ƚŽ ďĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ƌĞůĂƚĞĚ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ĂŐƌĞĞƐ ǁŝƚŚ ƚŚŝƐ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂƚŝŽŶ͘ ĞƚĂŝůĞĚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ǁŝƚŚ ƌĞůĞǀĂŶƚ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƉƌŽĨŝůĞƐ ĂƌĞ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ŝŶ ƚŚĞ ƉƉĞŶĚŝdž ;^ĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͘ϰ͘ϯ͘ Ϳ ĨŽƌ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů >&dƐ ƚŚĂƚ ŵĂLJ ƉŽƚĞŶƚŝĂůůLJ ďĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ />/͘

/Ŷ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ ĂĨƚĞƌ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĨŽƌ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ǀĂůƵĞƐ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ĂƉƉĞĂƌ ƚŽ ďĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ />/͘ ŚĂŶŐĞƐ ŝŶ ^d͕ >d͕ ďŝůŝƌƵďŝŶ ĂŶĚͬŽƌ ĂůŬĂůŝŶĞ ƉŚŽƐƉŚĂƚĂƐĞ ƚŚĂƚ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƚƌŝĂůƐ ĂƉƉĞĂƌĞĚ ŵŽƌĞ ůŝŬĞůLJ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌĐƵƌƌĞŶƚ ŝůůŶĞƐƐĞƐ͘

>ŝƉĂƐĞ KĨ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͕ ϵ ;ϭϬ͘ϭйͿ ŚĂĚ ůŝƉĂƐĞ хϯdž h>E͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ŶŽŶĞ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂƐ Ă ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ͘ dŽ ĐŽƌƌĞůĂƚĞ ƚŚĞ ĞůĞǀĂƚĞĚ ůŝƉĂƐĞ ǁŝƚŚ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ ŽĨ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƉĂŶĐƌĞĂƚŝƚŝƐ͕ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ĚĂƚĂďĂƐĞ ǁĂƐ ƌĞǀŝĞǁĞĚ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ĂŶĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ůŝƉĂƐĞ хϯdžh>E͘ dŚƌĞĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĂƉƉůŝĐĂŶƚ ƚŽ ŚĂǀĞ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ĂŶĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ůŝƉĂƐĞ͕ ŶŽŶĞ ŽĨ ǁŚŽŵ ŚĂĚ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝƚŝƐ ĂŶĚ ŶŽŶĞ ǁĞƌĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƵƐĞ͘ ^ĞĞ ƐĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͘ϰ͘ϭ͘ ŝŶ ƉƉĞŶĚŝdž ĨŽƌ ŵŽƌĞ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͘

,ĞŵĂƚŽůŽŐLJ KĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ĨŽƵƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ůŽǁ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ;фϮ y ϭϬϵͬ>Ϳ ǀĂůƵĞ͕ ƚŚƌĞĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ůŽǁ ƉůĂƚĞůĞƚ ĐŽƵŶƚ ;фϳϱ y ϭϬϵͬ>Ϳ ǀĂůƵĞ͕ ĂŶĚ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ůŽǁ ŶĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ ;фϬ͘ϱ y ϭϬϵͬ>Ϳ ǀĂůƵĞ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ĂůƐŽ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ^K ŐƌŽƵƉ ǁŝƚŚ Ă ŵĂƌŬĞĚůLJ ůŽǁ ŶĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ ;фϬ͘ϱ y ϭϬϵͬ>Ϳ͘ KĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚƵƌŝŶŐͬĂĨƚĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞĂĐŚ ǁŝƚŚ͗ ŶĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ фϬ͘ϱ ϭϬϵͬ>͕ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ фϮ ϭϬϵͬ>͕ ĂŶĚ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ хϯϬ ϭϬϵͬ>͘ &Žƌ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ Edd ƉĞƌŝŽĚƐ͕ Ă ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů ŚĞŵŽŐůŽďŝŶ фϳϬ Őͬ> ǁĂƐ ŶŽƚĞĚ ŝŶ ŽŶĞ ;ϲ͘ϳйͿ ƉĂƚŝĞŶƚ͘ dŚĞƐĞ ĂďŶŽƌŵĂů ŚĞŵĂƚŽůŽŐLJ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ǀĂůƵĞƐ ƐĞĞŵ ƚŽ ŽĐĐƵƌ ŝƌƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞ ŽĨ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞLJ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ Žƌ ŶŽƚ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ŽǀĞƌĂůů ůŽǁ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ

ϭϭϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵĂƌŬĞĚůLJ ĂďŶŽƌŵĂů ƉŽƐƚͲďĂƐĞůŝŶĞ ŚĞŵĂƚŽůŽŐLJ ǀĂůƵĞƐ ůŝŵŝƚƐ ĂŶLJ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ƚŚĂƚ ĐĂŶ ďĞ ĚƌĂǁŶ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘

sŝƚĂů ^ŝŐŶƐ sŝƚĂů ƐŝŐŶƐ ǁĞƌĞ ŵĞĂƐƵƌĞĚ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ tĞĞŬ ϭ͕ tĞĞŬ Ϯ͕ tĞĞŬ ϰ͕ tĞĞŬ ϲ͕ tĞĞŬ ϴ͕ tĞĞŬ ϭϬ͕ tĞĞŬ ϭϮ͕ tĞĞŬ ϭϱ͕ tĞĞŬ ϭϴ͕ tĞĞŬ Ϯϭ͕ tĞĞŬ Ϯϰ ;ŶĚ ŽĨ dƌĞĂƚŵĞŶƚ͗ KdͿ ĂŶĚ tĞĞŬ Ϯϴ ;ŶĚ ŽĨ ^ƚƵĚLJ͗ K^Ϳ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ĂŶĚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͕ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ tĞĞŬ ϭ͕ tĞĞŬ Ϯ͕ tĞĞŬ ϯ͕ tĞĞŬ ϰ͕ tĞĞŬ ϲ͕ tĞĞŬ ϴ͕ tĞĞŬ ϭϬ͕tĞĞŬ ϭϮ ;ŶĚ ŽĨ dƌĞĂƚŵĞŶƚ͗ KdͿ ĂŶĚ tĞĞŬ ϭϰ ;ŶĚ ŽĨ ^ƚƵĚLJ͗ K^Ϳ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϯ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ƌĞůĞǀĂŶƚ ĐŚĂŶŐĞƐ ĨƌŽŵ ďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶ ƉƵůƐĞ ƌĂƚĞ͕ ƐLJƐƚŽůŝĐ ďůŽŽĚ ƉƌĞƐƐƵƌĞ͕ ĚŝĂƐƚŽůŝĐ ďůŽŽĚ ƉƌĞƐƐƵƌĞ Žƌ ƚĞŵƉĞƌĂƚƵƌĞ͘

ůĞĐƚƌŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂŵƐ ' ǁĂƐ ŽďƚĂŝŶĞĚ Ăƚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ĂŶĚ tĞĞŬ ϭϮ ŝŶ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ' ĨŝŶĚŝŶŐƐ ďLJ ǀŝƐŝƚ ƐŚŽǁĞĚ ŶŽ ĐůŝŶŝĐĂůůLJ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ĐŚĂŶŐĞƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

/ŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ /ŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďLJ ĐůŝŶŝĐĂů ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ ƌĞǀŝĞǁĞƌ ŝŶ ^ĞĐƚŝŽŶ ϲ͘ϯ͘Ϯ͘ϰ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŶŽ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĞƚǁĞĞŶ ƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ĂŶƚŝͲĚƌƵŐ ĂŶƚŝďŽĚLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ;ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐͿ Žƌ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ;ůŽƐƐ Žƌ ůĂĐŬ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJͿ͕ ƚŚŽƵŐŚ ƚŚĞ ŝŵŵƵŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ůŝŵŝƚĞĚ͘

8.3.9. Safety Analyses by Demographic Subgroups

dŚĞ ƚŽƚĂů ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ƐŵĂůů͖ ƚŚƵƐ͕ ĨƵƌƚŚĞƌ ƐƵďŐƌŽƵƉ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƐŝŶĐĞ ŝƚ ŝƐ ƵŶůŝŬĞůLJ ƚŽ LJŝĞůĚ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵů ƌĞƐƵůƚƐ͘

8.3.10. Additional Safety Explorations

,ƵŵĂŶ ĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ Žƌ dƵŵŽƌ ĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ EĞǁ ƐƚƵĚŝĞƐ ŽŶ ĐĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ Žƌ ƚƵŵŽƌ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ŶŽƌ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ŶŽŶĐůŝŶŝĐĂů ĚĂƚĂ ƌĞĨůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŚŝŐŚůŝŐŚƚƐ ĐŽŶĐĞƌŶ ĨŽƌ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĐĂƌĐŝŶŽŐĞŶŝĐŝƚLJ ;ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ŽĨ ĂĚĞŶŽŵĂƐ ŽĨ ďŝůĞ ĚƵĐƚ͕ ũĞũƵŶƵŵ͕ ĂŶĚ ƉĂƉŝůůĂƌLJ ĂĚĞŶŽŵĂ ŽĨ ŐĂůůďůĂĚĚĞƌͿ ƐĞĞŶ ŝŶ ƌĂƚƐ Ăƚ ŚŝŐŚ ĚŽƐĞƐ͘ dŚŝƐ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƌŝƐŬ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ůĂďĞůŝŶŐ͕ ǁŚŝĐŚ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚƐ Ă ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉLJ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ĨŽƌ ĐŽůŽŶŝĐ ƉŽůLJƉƐ Ăƚ ďĂƐĞůŝŶĞ ĂŶĚ ƌĞŐƵůĂƌ ƉŽƐƚͲďĂƐĞůŝŶĞ ŝŶƚĞƌǀĂůƐ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ Ă ƌĞƉĞĂƚ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉLJ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ŶĞǁͲŽŶƐĞƚ ůŽǁĞƌ '/ ďůĞĞĚŝŶŐ͘ dŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚĂƚĂ ĚŝĚ ŶŽƚ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ĂŶLJ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ŵĂůŝŐŶĂŶĐLJ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĐĂƐĞ ŽĨ '/ ƚƌĂĐƚ ƉŽůLJƉ͕ ǁŚŝĐŚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ;ĚŝƐĐƵƐƐĞĚ ĂďŽǀĞͿ͘

,ƵŵĂŶ ZĞƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶ ĂŶĚ WƌĞŐŶĂŶĐLJ EŽ ŶĞǁ ĚĂƚĂ ŽŶ ƉƌĞŐŶĂŶĐLJ Žƌ ĨĞƌƚŝůŝƚLJ ǁĞƌĞ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚŝƐ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘ EŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ďĞĐĂŵĞ ƉƌĞŐŶĂŶƚ ǁŚŝůĞ ŽŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

WĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ĂŶĚ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ĨĨĞĐƚƐ ŽŶ 'ƌŽǁƚŚ dŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƉƌŽŐƌĂŵ ĚĞƐŝŐŶ ǁĂƐ ŝŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚ ƚŽ ŵĞĂŶŝŶŐĨƵůůLJ ĂƐƐĞƐƐ ůŝŶĞĂƌ ŐƌŽǁƚŚ ďĞĐĂƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌƐ͕ ƐŚŽƌƚ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ůĂĐŬ ŽĨ ĐŽŶƚƌŽů͘ /Ŷ ŐĞŶĞƌĂů͕ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŵĂLJ

ϭϭϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŚĂǀĞ ŝŵƉĂŝƌĞĚ ŐƌŽǁƚŚ ĂŶĚͬŽƌ ďĞ ƵŶĚĞƌǁĞŝŐŚƚ ĚƵĞ ƚŽ LJĞĂƌƐ ŽĨ ŵĂůĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ĂŶĚ ĚŝĨĨŝĐƵůƚŝĞƐ ǁŝƚŚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ͘ D/й ĂŶĚ ŚĞŝŐŚƚ  ƐĐŽƌĞƐ ǁĞƌĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ĂŶĚ Kd ǀŝƐŝƚƐ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ DĞĂŶ ǀĂůƵĞƐ ƐŚŽǁĞĚ ŵŝŶŝŵĂů ĐŚĂŶŐĞ ŽǀĞƌ ƚŚŝƐ ĚƵƌĂƚŝŽŶ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƵŶůĞƐƐ ƐƚƌŝĐƚ ƉƌŽƚŽĐŽůͲŵĂŶĚĂƚĞĚ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐ ǁĞƌĞ ŝŶ ƉůĂĐĞ ĨŽƌ ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚ ŽĨ ŚĞŝŐŚƚ ƐƵĐŚ ĂƐ ƵƐŝŶŐ ƐƚĂĚŝŽŵĞƚƌLJ͕ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝŶ ƚĞĐŚŶŝƋƵĞ ŵĂLJ ůŝŵŝƚ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƐƵĐŚ ƌĞƐƵůƚƐ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ƚŚŝƐ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƐƚƌĂƚŝĨŝĞĚ ďLJ dĂŶŶĞƌ ƐƚĂŐĞ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ǁŚĞŶ ĐŽŶƐŝĚĞƌŝŶŐ ůŝŶĞĂƌ ŐƌŽǁƚŚ ƌĂƚĞƐ ĂĐƌŽƐƐ ǀĂƌŝŽƵƐ ƐƚĂŐĞƐ ŽĨ ƉƵďĞƌƚĂů ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂůƐŽ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ;ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ /Z ƌĞĐĞŝǀĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ ϭϮ͕ ϮϬϭϵͿ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƉĂƚŝĞŶƚ ƉƌŽĨŝůĞƐ ĨŽƌ ŚĞŝŐŚƚ͕ ǁĞŝŐŚƚ ĂŶĚ D/й ĨŽƌ ƚŚĞ ƐĞǀĞŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ ;ƌĞŐĂƌĚůĞƐƐ ŽĨ ĚŽƐĞͿ ĂĐƌŽƐƐ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ͘ EŽ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ƚƌĞŶĚ ŝŶ ŐƌŽǁƚŚ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ĨŽƌ ƚŚĞƐĞ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁĂƐ ŶŽƚĞĚ͘

KǀĞƌĚŽƐĞ͕ ƌƵŐ ďƵƐĞ WŽƚĞŶƚŝĂů͕ tŝƚŚĚƌĂǁĂů͕ ĂŶĚ ZĞďŽƵŶĚ WĞƌ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͕ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂŶ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞ ƐŝdžͲĨŽůĚ ŽǀĞƌĚŽƐĞ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ ;Ϭ͘Ϭϯ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ĂƐƐŝŐŶĞĚ ǀŽůƵŵĞ ŝŶƐƚĞĂĚ ŽĨ Ϭ͘ϬϬϱ ŵ>ͬŬŐͬĚĂLJ ĚƵĞ ƚŽ ŵŝƐĐŽŵŵƵŶŝĐĂƚŝŽŶ ĂŵŽŶŐ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ƐƚĂĨĨͿ Ăƚ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ǀŝƐŝƚ͘ dŚĞ ĚŽƐŝŶŐ ĞƌƌŽƌ ǁĂƐ ŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJ ƌĞĐŽŐŶŝnjĞĚ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ŵŽŶŝƚŽƌĞĚ ĐůŽƐĞůLJ ĨŽƌ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ǁĞĞŬ͘ EŽ Ɛ ǁĞƌĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŽǀĞƌĚŽƐĞ͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ŶŽƚ ŝŶƚĞƌƌƵƉƚĞĚ ĂŶĚ ƚŚĞ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ ĂůůŽĐĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ƉƌĞŵĂƚƵƌĞůLJ ƵŶďůŝŶĚĞĚ͘ dŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ŚĂĚ ďĞĞŶ ĂůůŽĐĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉ͕ ŵĞĂŶŝŶŐ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ŚĂĚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ Ϭ͘ϯϬ ŵŐͬŬŐ Ăƚ ƚŚĞ ďĂƐĞůŝŶĞ ǀŝƐŝƚ ǁŝƚŚŽƵƚ ĂŶLJ ĂƉƉĂƌĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞĨĨĞĐƚƐ ƉĞƌ ƌĞƉŽƌƚ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ Ă ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞƉŽƌƚ ƚŚĂƚ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ƚǁŽ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ŽǀĞƌĚŽƐĞ ;ďŽƚŚ ĨƌŽŵ 'ĞƌŵĂŶLJ͖ ǀŝĂů ƐƚƌĞŶŐƚŚ ƵŶŬŶŽǁŶͿ ŽƵƚ ŽĨ ƚŚĞ ϭϯϲ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚ ƐĞƚƚŝŶŐ ŐůŽďĂůůLJ͘ KŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ^^ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ϯͲĨŽůĚ ŽǀĞƌĚŽƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚŽƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĨŽƌ ϱ ŵŽŶƚŚƐ ĂŶĚ ŶŽ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŝŶ ĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŽǀĞƌĚŽƐĞ͘ EŽ ŽƚŚĞƌ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͘ ŶŽƚŚĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ă ϮͲĨŽůĚ ŽǀĞƌĚŽƐĞ ĂďŽƵƚ ϰ ŵŽŶƚŚƐ ĂĨƚĞƌ ƐƚĂƌƚŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ͘ ŽƵďůĞ ĚŽƐĞ ǁĂƐ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂƚŝŽŶ͖ ŶŽ ƌĞĂƐŽŶ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͘ EŽ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŝŶ ƌĞůĂƚŝŽŶ ƚŽ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĐƌŝďĞĚ ŽǀĞƌĚŽƐĞ͘ EŽ ŽƚŚĞƌ ƌĞůĞǀĂŶƚ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͘

EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐĂƐĞƐ ŽĨ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŽǀĞƌĚŽƐĞ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƚƌŝĂůƐ ĂŶĚ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ǁĞƌĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͘

8.4. Safety in the Postmarket Setting

8.4.1. Safety Concerns Identified Through Postmarket Experience

ĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ŵŽƐƚ ƌĞĐĞŶƚůLJ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ƉĞƌŝŽĚŝĐ ƐĂĨĞƚLJ ƵƉĚĂƚĞ ƌĞƉŽƌƚ ;W^hZͿ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƌĞƉŽƌƚŝŶŐ ƉĞƌŝŽĚ ĨƌŽŵ ƵŐƵƐƚ Ϯϵ͕ ϮϬϭϳ ĂŶĚ ƵŐƵƐƚ ϯϬ͕ ϮϬϭϴ͕ ƚŚĞ ĐƵŵƵůĂƚŝǀĞ ǁŽƌůĚǁŝĚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝƐ ϰ͕ϳϰϬ ƉĂƚŝĞŶƚ LJĞĂƌƐ͘ ^ŝdž ŚƵŶĚƌĞĚ ŶŝŶĞƚLJͲĞŝŐŚƚ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁĞƌĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽŶƚĞdžƚ ŽĨ Ă ĐůŝŶŝĐĂů ƚƌŝĂů͘ dŚĞ W^hZ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ϯ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂůƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƌĞƉŽƌƚŝŶŐ ƉĞƌŝŽĚ ʹ ŶĂŵĞůLJ ĐŚŽůĞƐƚĂƐŝƐͬŚLJƉĞƌďŝůŝƌƵďŝŶĞŵŝĂ͕ ͲůĂĐƚŝĐ

ϭϭϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĂĐŝĚŽƐŝƐ͕ ĂŶĚ ŝůĞƵƐͬĨĞĐĂůŽŵĂͬĐŽŶƐƚŝƉĂƚŝŽŶ͘ ůů ƚŚƌĞĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ǁĞƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂƐ Ă ƌĞƐƵůƚ ŽĨ ƌĞƉŽƌƚƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ ;ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ŝŶ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁͿ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĨƵƌƚŚĞƌ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ůĂƌŐĞƌ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂďĂƐĞ͕ ĨŽĐƵƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞƐĞ ϯ ŝƐƐƵĞƐ ĚŝĚ ŶŽƚ ŝĚĞŶƚŝĨLJ Ă ĐůĞĂƌ ƐŝŐŶĂů ƚŚĂƚ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ĂƌĞ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂůƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƐƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

8.4.2. Expectations on Safety in the Postmarket Setting

dŚĞƌĞ ŝƐ ĂŶ ŽŶŐŽŝŶŐ ŶŽŶͲŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶĂů ƐƚƵĚLJ dͲZϭϯͲϬϬϮ͗  WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ͕ DƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ ZĞŐŝƐƚƌLJ ĨŽƌ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ ǁŚĞƌĞ ƐĞƉĂƌĂƚĞ ĂŶĂůLJƐĞƐ ŽĨ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ͘  ƚŽƚĂů ŽĨ ϳϯϯ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ĨƌŽŵ ϲϲ ƐŝƚĞƐ ůŽĐĂƚĞĚ ŝŶ ƐĞǀĞŶ ĐŽƵŶƚƌŝĞƐ ;ĂŶĂĚĂ͕ ĞŶŵĂƌŬ͕ &ƌĂŶĐĞ͕ 'ĞƌŵĂŶLJ͕ EŽƌǁĂLJ͕ hŶŝƚĞĚ <ŝŶŐĚŽŵ͕ ĂŶĚ hŶŝƚĞĚ ^ƚĂƚĞƐ ;Ϯϲϱ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞǀĞƌͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ϭϴϵ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJͲ ƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ ϰϲϴ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŶĞǀĞƌͲƚƌĞĂƚĞĚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ĚĞĨŝŶĞĚ ĂƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ WE ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ĨŽƌ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϲ ŵŽŶƚŚƐ ĂŶĚ ŚĂǀĞ ŶĞǀĞƌ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂƐ ĂŶ ŝŶƚĞƌŶĂů ĐŽŶƚƌŽů ŐƌŽƵƉͿ ĂƐ ŽĨ :ƵŶĞ ϯϬ͕ ϮϬϭϴ͘ dŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ŽďũĞĐƚŝǀĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ŝƐ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ƚŚĞ ƌŝƐŬ ŽĨ ĐŽůŽŶ ĐĂŶĐĞƌ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĂŶĚ ŝƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ƚŽ ĞdžƚĞƌŶĂů ƌĞŐŝƐƚƌLJͲďĂƐĞĚ ĞƐƚŝŵĂƚĞƐ ŽĨ ĐŽůŽŶ ĐĂŶĐĞƌ ƌŝƐŬ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƐĞĐŽŶĚĂƌLJ ŽďũĞĐƚŝǀĞƐ ŝŶĐůƵĚĞ ŽĐĐƵƌƌĞŶĐĞ ŽĨ ŽƚŚĞƌ ^/ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐ͘ dŽ ĚĂƚĞ͕ ƚŚĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ Ɛ ĂŶĚ ^Ɛ ĂƌĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ĂƌĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ŬŶŽǁŶ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͘

WůĞĂƐĞ ƌĞĨĞƌ ƚŽ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐLJ / ZĞǀŝĞǁ ďLJ ƌ͘ DŽŶŝƐŚĂ ŝůůŝŶŐƐ͕ ĚĂƚĞĚ &ĞďƌƵĂƌLJ ϭ͕ ϮϬϭϵ͕ ĨŽƌ ĨƵƌƚŚĞƌ ĚĞƚĂŝůƐ ŽŶ ƚŚĞ dͲZϭϯͲϬϬϮ ƌĞŐŝƐƚƌLJ ƐƚƵĚLJ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐĂĨĞƚLJ ƌĞǀŝĞǁ ŽŶ &ĞďƌƵĂƌLJ ϭ͕ ϮϬϭϵ͘ dŚŝƐ ƐƵŵŵĂƌLJ ŝƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƉŽƐƚͲŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ĐŽŵŵĞƌĐŝĂů ƐĂůĞƐ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐƌŽƐƐ ƚŚĞ (b) ƵƌŽƉĞĂŶ hŶŝŽŶ ĂŶĚ ^ŽƵƚŚ <ŽƌĞĂ͘ Ɛ ŽĨ ĞĐĞŵďĞƌ ϮϬϭϴ͕ ĂŶ ĞƐƚŝŵĂƚĞĚ(4) ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĐŽŵŵĞƌĐŝĂůůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŐůŽďĂůůLJ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ϯϴϳ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŝŶ(b) (4) ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŽǀĞƌ ƚŚĞ ƉĞƌŝŽĚ ŽĨ ĞĐĞŵďĞƌ Ϯϭ͕ ϮϬϭϮ͕ ƚŚƌŽƵŐŚ ĞĐĞŵďĞƌ ϯϭ͕ (b) (b) (4) (b) (b) (b) (b) (4) ϮϬϭϴ͕ ŝŶ ^ƉĂŝŶ(4) Ϳ͕ 'ĞƌŵĂŶLJ ͕ hŶŝƚĞƐ ^ƚĂƚĞƐ(4) ͕ ƌŐĞŶƚŝŶĂ ;(4) ͕ ƵƐƚƌŝĂ(4) ͕ ĂŶĚ ŝŶ &ƌĂŶĐĞ͕ /ƐƌĂĞů͕ /ƚĂůLJ͕ EŽƌǁĂLJ ĂŶĚ hŶŝƚĞĚ <ŝŶŐĚŽŵ͘ dŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ĐĂƐĞƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ WLJƌĞdžŝĂ͕ ĂďŶŽƌŵĂů ĨĞĐĞƐ͕ ĂŶĚ ĞƌLJƚŚĞŵĂ ĂƌĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶĂƚĞůLJ ŵŽƌĞ ĐŽŵŵŽŶůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŽ Ăůů ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ĂĚƵůƚƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂůƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĞƉŽƌƚ͘

(b) (4) (b) (b) KĨ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐĂƐĞƐ͕ ǀŝĂů ƐƚƌĞŶŐƚŚ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŝŶ(4) ;ϱϱйͿ ŽĨ ĐĂƐĞƐ͖(4) ;ϳϳйͿ ĐĂƐĞƐ (b) ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ϱͲŵŐ ǀŝĂůƐ ĂŶĚ(4) ;ϮϯйͿ ĐĂƐĞƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ϭ͘ϮϱͲŵŐ ǀŝĂůƐ͘ dŚĞ ϱͲŵŐ ǀŝĂů ǁĂƐ ƵƐĞĚ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŐĞĚ ϯ ƚŽ ϭϭ LJĞĂƌƐ͘ dŚĞ ϭ͘ϮϱͲŵŐ ǀŝĂů ǁĂƐ ƵƐĞĚ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŐĞĚ ϭ ƚŽ ϵ LJĞĂƌƐ͘

ϭϭϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

8.5. Integrated Assessment of Safety

 ƚŽƚĂů ŽĨ ϭϬϭ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐůŝŶŝĐĂů ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ϵϵ ǁĞƌĞ ƵŶŝƋƵĞ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ KĨ ƚŚĞ ϵϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ϴϵ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ǁŚŝůĞ ϭϰ ǁĞƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͘ dŚĞ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ƐĂĨĞƚLJ ƵƉĚĂƚĞ ǁĂƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ Ă ŵĞĂŶ ŽĨ ϳϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ϰϴ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŵŽŶŐ ƚŚĞ ϴϵ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ KĨ ƚŚĞ ϴϵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ϰϭ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ ϯϴ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ĚƵƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ĂĐƌŽƐƐ Ăůů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ϰϳ͘ϲ цϮϰ͘ϲ ǁĞĞŬƐ ;ƌĂŶŐĞ͗ ϱ ƚŽ ϵϰ͘ϳ ǁĞĞŬƐͿ͘ ĐƌŽƐƐ ƚŚĞ ĐŽŵďŝŶĞĚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶƐ ƐƚƵĚLJ ƉĞƌŝŽĚ͕ EŝŶĞ ;ϭϬ͘ϭйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ чϭϮ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ϭϲ ;ϭϴ͘ϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ϭϮ ƚŽ чϮϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ϭϭ ;ϭϮ͘ϰйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ Ϯϰ ƚŽ чϰϴ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ϱϯ ;ϱϵ͘ϲйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂĚ ϰϴ ƚŽ чϵϲ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ŚĂǀĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƚŽ ŽŶĞ Žƌ ŵŽƌĞ ĚŽƐĞƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ 'ŝǀĞŶ ƚŚĞ ƌĂƌĞ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶ ŽĨ ^^͕ ƚŚĞ ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚŝƐ ĐůŝŶŝĐĂů ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ĂƉƉĞĂƌƐ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͕ ŝŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ƚŽ ƚŚĞ ƚŽƚĂůŝƚLJ ŽĨ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƉƌŽŐƌĂŵ͘

EĞĂƌůLJ Ăůů ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ŽŶĞ Žƌ ŵŽƌĞ d ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐŽƵƌƐĞ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ϯϴϰ ĞǀĞŶƚƐ ŝŶ ϯϴͬϯϴ ;ϭϬϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐ͕ ϰϱϵ dƐ ŝŶ ϰϬͬϰϭ ;ϵϳ͘ϲйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϱͲŵŐͬŬŐ ŐƌŽƵƉ ĂŶĚ ϭϬϰ dƐ ŝŶ ϭϰͬϭϰ ;ϭϬϬ͘ϬйͿ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ^K Ăƌŵ͕ ƚŚĞ ŵĂũŽƌŝƚLJ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ŵŝůĚ Žƌ ŵŽĚĞƌĂƚĞ͘

dŚĞ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ dƐ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϬϮϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ĂŶĚ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ĨŽƌ ďŽƚŚ ĚŽƐĞ ŐƌŽƵƉƐ͘ dŚĞ ĐŽŵŵŽŶ dƐ ŝŶĐůƵĚĞ hZ/͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ĚŝƐƚĞŶƐŝŽŶ͕ ŶĂƵƐĞĂ͕ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ ƐŝƚĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ͕ ǀŽŵŝƚŝŶŐ͕ ĐŽƵŐŚ͕ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ͕ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ĂƉƉĞƚŝƚĞ͕ ŝŶĨůƵĞŶnjĂ ĂŶĚ '/ ƐƚŽŵĂ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶ͕ ƉLJƌĞdžŝĂ͕ ĚŝĂƌƌŚĞĂ͕ ĨĂƚŝŐƵĞ͕ ŵĞĚŝĐĂů ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ƌĞĂĐƚŝŽŶƐ͕ ĚĞǀŝĐĞ ƌĞůĂƚĞĚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶƐ͕ ĂďŶŽƌŵĂů ůŝǀĞƌ ĨƵŶĐƚŝŽŶ ƚĞƐƚƐ͕ ĂŶĞŵŝĂ͕ ŵĞƚĂďŽůŝĐ ĂĐŝĚŽƐŝƐ ĂŶĚ ŚĞĂĚĂĐŚĞ͘ DŽƐƚ ŽĨ ƚŚĞƐĞ dƐ ǁĞƌĞ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚŽƐĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ĂĚƵůƚ ^^ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ƐŽŵĞ dƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƐƚƵĚŝĞƐ͖ ƚŚĞƐĞ dƐ ǁĞƌĞ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘

/Ŷ ƚŚĞ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĚŽƐĞ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ƚǁŽ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĞǀĞŶƚƐ ŽĨ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ŝŶ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ ďŽƚŚ ŽĨ ǁŚŝĐŚ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘ KŶĞ ǁĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ;ƌĞĚͲŵĂŶ ƐLJŶĚƌŽŵĞͿ ĂŶĚ ƚŚĞ ƐĞĐŽŶĚ ŽŶĞ ǁĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ĚŽƵďůĞͲ ĚŽƐĞ ŽĨ ĨŽŶĚĂƉĂƌŝŶƵdž͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ ŽŶĞ ĚĞĂƚŚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ĂŶĚ ŝƚ ǁĂƐ ŶŽƚ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ĚƌƵŐ͘

ĂƐĞĚ ŽŶ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂů ĂŶĚ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ͕ ƚŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂůƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ dŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ƐŝŶŐůĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ^/ ŝŶ ƚŚĞ ĐĂƐĞ ŽĨ Ă ůĂƌŐĞ ƉŽůLJƉ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ŶŽƚĞĚ ĂĨƚĞƌ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ŚĂĚ ĐŽŵƉůĞƚĞĚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ĐŽƌĞ ĂŶĚ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͖ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ƚŚĞ ƉŽůLJƉ ǁĂƐ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ǀŝƐŝďůĞ ŽŶ ŵƵůƚŝƉůĞ ƌĞƉĞĂƚ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ^/ ǁĂƐ ƌĞŵŽǀĞĚ ƉĞƌ ƉƉůŝĐĂŶƚ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕

ϭϭϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ƚŚĞƌĞ ǁĂƐ Ă ĐĂƐĞ ŽĨ ƉĞƌŝƉŚĞƌĂů ĞĚĞŵĂ ŝŶ Ă ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ Ϭ͘ϬϮϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͕ ǁŚŝĐŚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂƐ ŶŽŶͲƐĞƌŝŽƵƐ ĂŶĚ ĚŝĚ ŶŽƚ ĂĨĨĞĐƚ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͘

/Ŷ ƐƵŵŵĂƌLJ͕ ƚŚĞ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĚĂƚĂ ǁĞƌĞ ƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚ ƚŽ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ ĂƐĞĚ ŽŶ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĚĂƚĂ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ĂŶ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ďĞŶĞĨŝƚ ǀĞƌƐƵƐ ƌŝƐŬ ƉƌŽĨŝůĞ ĨŽƌ ƵƐĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ^^͕ ǁŝƚŚ ƉƌĞĐĂƵƚŝŽŶƐ ŝŶ ƉůĂĐĞ ƚŽ ŵŝƚŝŐĂƚĞ ƚŚĞ ŬŶŽǁŶ ƌŝƐŬƐ ƚŚƌŽƵŐŚ ůĂďĞůŝŶŐ ĂŶĚ ZD^͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂů ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ǁŝůů ďĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŽŶŐŽŝŶŐ ƌĞŐŝƐƚƌLJ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĂůƌĞĂĚLJ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĂƐ Ă ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ŝƐƐƵĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ĂĚƵůƚ ĂƉƉƌŽǀĂů͘ dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ͕ ĂƐ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ĂďŽǀĞ͕ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ ĨĂǀŽƌĂďůĞ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ďĞŶĞĨŝƚͲƌŝƐŬ ďĂůĂŶĐĞ ƐƵƉƉŽƌƚƐ ĂƉƉƌŽǀĂů͘

9. Pediatrics

dŚŝƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů E ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶĐůƵĚĞƐ ĚĂƚĂ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁŝƚŚ Ă ƉƌŽƉŽƐĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE͘ dŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ Ă WtZ͘ dŚĞ WtZ ŽƵƚůŝŶĞĚ ƚǁŽ ĐůŝŶŝĐĂů ĞĨĨŝĐĂĐLJͬƐĂĨĞƚLJ ƐƚƵĚŝĞƐ ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJ ĂŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ƐĂĨĞƚLJ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ƵƉ ƚŽ ϯ LJĞĂƌƐ͘ ĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ŝƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨƌŽŵ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĂŶĚ ǁĞůůͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͕ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĞĚ ďLJ W<͕ W͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘ ůƚŚŽƵŐŚ ĐŽŵŵŽŶ ĐĂƵƐĞƐ ŽĨ ^^ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ŵĂLJ ďĞ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ƚŚĂŶ ƚŚŽƐĞ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͕ ƚŚĞ ŵĂŶŝĨĞƐƚĂƚŝŽŶ͕ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ^^ ĂƌĞ ƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚůLJ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚƵůƚƐ ĂŶĚ ĐŚŝůĚƌĞŶ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ;ĂƌƌŽůů Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϲ͖ ^ƋƵŝƌĞƐ Ğƚ Ăů͕͘ ϮϬϭϮĂͿ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĞĚ ďLJ ĚŽƐŝŶŐ ;W<Ϳ͕ ƋƵĂůŝƚĂƚŝǀĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ;WͿ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĚĞĞŵĞĚ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƉĂŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ŚĂƐ ĞǀĂůƵĂƚĞĚ ŵƵůƚŝƉůĞ ĚŽƐĞ ĂƌŵƐ ŽǀĞƌ ĂŶ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĚŽƐĞ ƌĂŶŐĞ ĂƐ ŽƵƚůŝŶĞĚ ŝŶ ƚŚĞ WtZ͘ ĂƚĂ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ĂďŽǀĞ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ĚŽƐĞ ŽĨ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ͕ ƐĂŵĞ ĚŽƐĞ ĂƐ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĂĚƵůƚ ĚŽƐĞ͘

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ Ă ϭ͘ϮϱͲŵŐ ǀŝĂů (b) (4) Ŷ ƚŚĞ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϯϬϯ ĂŶĚ ϯϬϰ͕ ƚŚŝƐ ůŽǁĞƌ ƐƚƌĞŶŐƚŚ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĚŽƐĞ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁĞŝŐŚŝŶŐ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϱ ŬŐ͘ /Ŷ ƚŚĞ W<ͬW ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ϱͲŵŐ ƐƚƌĞŶŐƚŚ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ĚŽǁŶ ƚŽ ϭϬ ŬŐ͘ (b) (4)

ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĚŽƐŝŶŐ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ǁŝůů ďĞ ůŝŵŝƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ϱ ŵŐ ƐƚƌĞŶŐƚŚ͘ ZĞĨĞƌ ƚŽ ƚŚĞ ĨŝŶĂůŝnjĞĚ WƌŽĚƵĐƚ YƵĂůŝƚLJ ^ͲW ƌĞǀŝĞǁƐ ŝŶ WĂŶŽƌĂŵĂ ĨŽƌ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ĚĞƚĂŝů͘ dŚĞ ϱͲŵŐͬǀŝĂů Ŭŝƚ ŝŶĐůƵĚĞƐ Ă ƐLJƌŝŶŐĞ ĨŽƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ Ă ŶĞĞĚůĞ ƐŝnjĞ ŽĨ ϱͬϴ͕͟ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨŽƌ ^ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ;ĞŶƚĞƌƐ ĨŽƌ ŝƐĞĂƐĞ ŽŶƚƌŽů ĂŶĚ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ͕ ϭϵϵϰ͖ ^ŵŝƚŚ Ğƚ Ăů͕͘ ϭϵϵϭͿ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĚĂƚĂ ƚŽ ĚĞƐĐƌŝďĞ ƚŚĞ

ϭϭϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝŶ ĚŽƐŝŶŐ ďLJ ǁĞŝŐŚƚ ƚŚĂƚ ǁŽƵůĚ ďĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ƵƐŝŶŐ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ŝƐ ŐƌĞĂƚĞƐƚ Ăƚ ůŽǁ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽƉŽƐĞĚ Ă ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ĐƵƚŽĨĨ ŽĨ шϭϬ ŬŐ ĨŽƌ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚŝƐ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ͘ Ɛ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ͕ ƚŚĞ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ;ŵĂdžŝŵƵŵ ŽĨ ϯϮй ĨŽƌ Ă ϭϬͲŬŐ ƉĂƚŝĞŶƚͿ ŝƐ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨƌŽŵ Ă ƐĂĨĞƚLJ ĂŶĚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ƐƚĂŶĚƉŽŝŶƚ͘

^ŝŶĐĞ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ǁŝůů ďĞ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ĨŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ WE͕ ƚŚĞ ƌĞůĞǀĂŶƚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁŝůů ďĞ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ ůĂďĞůŝŶŐ ĂƐ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ĂŶĚ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ŝŶ ϴ͘ϰ WĞĚŝĂƚƌŝĐ hƐĞ͘ (b) (4)

dŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ǁŝůů ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚ ƚŚĂƚ ĂŶ ĂĚƵůƚ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌ ŵƵƐƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌ ƚŚĞ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ (b) (4)

10. Labeling Recommendations

10.1. Prescription Drug Labeling

WƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ /ŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ <ĞLJ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŝŶĐůƵĚĞĚ͕ ďƵƚ ǁĞƌĞ ŶŽƚ ůŝŵŝƚĞĚ ƚŽ͕ (b) (4) ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ ƚŚĞ ůĂďĞů ĂŶĚ ůŝŵŝƚŝŶŐ ƚŚĞ ƵƐĞ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ǁĞŝŐŚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬŬŐ͘ dŚĞ ƌĞĂĚĞƌ ŝƐ ƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ůĂďĞů ĨŽƌ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ůĂŶŐƵĂŐĞ͘

ĞůŽǁ ĂƌĞ ƉŽŝŶƚƐ ŽĨ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂŶĚ ƚŚĞ ŝǀŝƐŝŽŶ ĚƵƌŝŶŐ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ ůĂďĞů͗ x ^ĞĐƚŝŽŶ ϭ͗ dŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ƌĞǀŝƐĞĚ ƚŽ ĂĚĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ x ^ĞĐƚŝŽŶ Ϯ͗ /ŵƉŽƌƚĂŶƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ o ĚĚĞĚ ůŽǁĞƌ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ůŝŵŝƚ ;Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬŬŐͿ (b) (4)

o ĚĚĞĚ Ă ƐƚĂƚĞŵĞŶƚ ƚŚĂƚ 'ĂƚƚĞdž ŝƐ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ Žƌ ĐĂƌĞͲŐŝǀĞƌ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ ƐĞůĨͲĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŚĂƐ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƚĞƐƚĞĚ͘ o ĚĚĞĚ ƚŚĂƚ ĐŽůŽŶŽƐĐŽƉLJͬƐŝŐŵŽŝĚŽƐĐŽƉLJ ŝƐ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĨŽƌ Ăůů ĐŚŝůĚƌĞŶͬĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ ĂĨƚĞƌ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂŶĚ ĞǀĞƌLJ LJĞĂƌ ƚŚĞƌĞĂĨƚĞƌ ǁŚŝůĞ

ϭϭϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ŽŶ ĐŽŶƚŝŶƵŽƵƐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž͕ ĂŶĚ ŝĨ ƚŚĞLJ ŚĂǀĞ ŶĞǁ Žƌ ƵŶĞdžƉůĂŝŶĞĚ ďůĞĞĚŝŶŐ͘ (b) (4)

x ^ĞĐƚŝŽŶ ϲ͗ ĚĚŝƚŝŽŶ ŽĨ ƐƚĂƚĞŵĞŶƚ ƚŚĂƚ ŽǀĞƌĂůů ƐĂĨĞƚLJ ƉƌŽĨŝůĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĂƚ ƐĞĞŶ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƐƚƵĚŝĞƐ͘ o EƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉŽƐĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĂƐ ƌĞǀŝƐĞĚ ƚŽ ƌĞĨůĞĐƚ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ŽŶůLJ Ϭ͘ϬϱŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂŶĚ ^K͘ x ^ĞĐƚŝŽŶ ϴ͗ dŚĞ WĞĚŝĂƚƌŝĐ hƐĞ ƐƵďƐĞĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ƵƉĚĂƚĞĚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ͘ x ^ĞĐƚŝŽŶ ϭϮ͗ ĚĚĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ W< ƉƌŽĨŝůĞ͘ x ^ĞĐƚŝŽŶ ϭϰ͗ ĚĚĞĚ ĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĚĂƚĂ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƚŚĞ ƚŽͲďĞͲ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ĚŽƐĞ ŝŶ ƐƚƵĚLJ ϬϬϲ͘

WĂƚŝĞŶƚ ůĂďĞůŝŶŐ ŚĂƐ ďĞĞŶ ƵƉĚĂƚĞĚ ŝŶ ĂĐĐŽƌĚĂŶĐĞ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ĂŐƌĞĞĚ ƵƉŽŶ ƉƌĞƐĐƌŝďŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ WĂĐŬĂŐĞ /ŶƐĞƌƚ͘

11. Risk Evaluation and Mitigation Strategies

11.1. Introduction

dŚŝƐ ƐĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ďLJ ƚŚĞ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ZŝƐŬ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ;Z/^<Ϳ ĞǀĂůƵĂƚĞƐ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƌŝƐŬ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ŵŝƚŝŐĂƚŝŽŶ ƐƚƌĂƚĞŐLJ ;ZD^Ϳ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;'ĂƚƚĞdžͿ͕ E ϮϬϯϰϰϭͬ^ͲϬϭϯ͕ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ďLJ ^ŚŝƌĞͲEW^ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ͕ /ŶĐ͘ ;^ŚŝƌĞͿ ŽŶ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϭ͕ ϮϬϭϴ͘ dŚĞ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ƉƌŽƉŽƐĞƐ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŽ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^ ĚŽĐƵŵĞŶƚ͕ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ͕ ĂŶĚ ZD^ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ĚŽĐƵŵĞŶƚ ƚŽ ĂůŝŐŶ ǁŝƚŚ ůĂďĞůŝŶŐ ĐŚĂŶŐĞƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ͘

ϭϭϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

11.2. Background

'ĂƚƚĞdž ǁĂƐ ŽƌŝŐŝŶĂůůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ǁŝƚŚ Ă ZD^ ŽŶ ĞĐĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϮ͘ϰ dŚĞ ŐŽĂůƐ ŽĨ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^ ĂƌĞ ƚŽ ŵŝƚŝŐĂƚĞ ƚŚĞ ƌŝƐŬƐ ŽĨ ƉŽƐƐŝďůĞ ĂĐĐĞůĞƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ŶĞŽƉůĂƐƚŝĐ ŐƌŽǁƚŚ ĂŶĚ ĞŶŚĂŶĐĞŵĞŶƚ ŽĨ ĐŽůŽŶ ƉŽůLJƉ ŐƌŽǁƚŚ͕ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ďŝůŝĂƌLJ ĂŶĚ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝĐ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž ďLJ͗

ϭ͘ /ŶĨŽƌŵŝŶŐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂďŽƵƚ ƚŚĞ ƌŝƐŬƐ ůŝƐƚĞĚ ĂďŽǀĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ 'ĂƚƚĞdž Ϯ͘ /ŶĨŽƌŵŝŶŐ ŚĞĂůƚŚĐĂƌĞ ƉƌŽǀŝĚĞƌƐ ĂďŽƵƚ ƚŚĞ ƌŝƐŬƐ ůŝƐƚĞĚ ĂďŽǀĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž

dŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ZD^ ĐŽŶƐŝƐƚƐ ŽĨ ĞůĞŵĞŶƚƐ ƚŽ ĂƐƐƵƌĞ ƐĂĨĞ ƵƐĞ ;d^hͿ͕ ǁŚŝĐŚ ŝŶĐůƵĚĞƐ ƚƌĂŝŶŝŶŐ ƚŚĂƚ ŵƵƐƚ ďĞ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ƚŽ ŚĞĂůƚŚĐĂƌĞ ƉƌŽǀŝĚĞƌƐ ǁŚŽ ƉƌĞƐĐƌŝďĞ 'ĂƚƚĞdž ;ŶŽƚ ůŝŶŬĞĚ ƚŽ ĚŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶͿ͘ /ƚ ĂůƐŽ ĐŽŶƚĂŝŶƐ Ă ƚŝŵĞƚĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƐƵďŵŝƐƐŝŽŶ ŽĨ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚƐ͘

11.3. Results of Review of ApplicantǦProposed REMS Modification

11.3.1. General Comments

dŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐ ƚŽ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^ ƌĞĨůĞĐƚ ŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ĂďŽƵƚ ƚŚĞ ŶĞǁ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ĞdžŝƐƚŝŶŐ ZD^͘ >ĂŶŐƵĂŐĞ ǁĂƐ ŝŶƐĞƌƚĞĚ ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ ƚŚĞ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ ƚŽ ĂůŝŐŶ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ͕ (b) (4) ^ŚŝƌĞ ĂůƐŽ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ĨŽƌŵĂƚƚŝŶŐ ĂŶĚ ĞĚŝƚŽƌŝĂů ĐŚĂŶŐĞƐ͕ ƚLJƉŽŐƌĂƉŚŝĐĂů ĐŽƌƌĞĐƚŝŽŶƐ͕ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝǀĞ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ ƚŚĞ ZD^ ĚŽĐƵŵĞŶƚ͕ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ͕ ĂŶĚ ZD^ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ĚŽĐƵŵĞŶƚ͘

11.3.2. REMS Document

dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ĐŚĂŶŐĞƐ ƚŽ ƚŚĞ ZD^ ŐŽĂů ǁŝƚŚ ƚŚŝƐ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ^ŚŝƌĞ ůŝƐƚĞĚ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^ WŽƐƚͲdƌĂŝŶŝŶŐ <ŶŽǁůĞĚŐĞ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ YƵĞƐƚŝŽŶƐ ĂƐ ĂŶ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂů ŝŶ ƚŚĞ ZD^ ĚŽĐƵŵĞŶƚ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ͛Ɛ ĐŽŵŵĞŶƚƐ͘

11.3.3. REMS Materials

Ɛ ƉĂƌƚ ŽĨ ƚŚĞ ZD^ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ƉƌŽƉŽƐĂů͕ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂůƐ ǁĞƌĞ ƌĞǀŝƐĞĚ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƚŚĞ ŶĞǁ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ƚŽ ĨŽƌŵĂƚƚŝŶŐ ĂŶĚ ƐƚƌƵĐƚƵƌĞ ƵƉĚĂƚĞƐ͗ 'ĂƚƚĞdž ZD^ WƌĞƐĐƌŝďĞƌ ĚƵĐĂƚŝŽŶ ^ůŝĚĞ ĞĐŬ͕ 'ĂƚƚĞdž ZD^ ĞĂƌ ,ĞĂůƚŚĐĂƌĞ WƌŽǀŝĚĞƌ >ĞƚƚĞƌ͕ 'ĂƚƚĞdž ZD^ WŽƐƚͲdƌĂŝŶŝŶŐ <ŶŽǁůĞĚŐĞ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ YƵĞƐƚŝŽŶƐ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^ WĂƚŝĞŶƚ ĂŶĚ ĂƌĞŐŝǀĞƌ ŽƵŶƐĞůŝŶŐ 'ƵŝĚĞ͘ &ƵƌƚŚĞƌ͕ ƚŚĞ ŐĞŶĐLJ ŝŶƐƚƌƵĐƚĞĚ ^ŚŝƌĞ ƚŽ ƐƵďŵŝƚ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^

ϰ 'ĂƚƚĞdž ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ͕ ƉƉƌŽǀĞĚ ZŝƐŬ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ DŝƚŝŐĂƚŝŽŶ ^ƚƌĂƚĞŐŝĞƐ ;ZD^Ϳ͘ ĞĐĞŵďĞƌ ϭϴ͕ ϮϬϭϴ͖ ŚƚƚƉƐ͗ͬͬǁǁǁ͘ĂĐĐĞƐƐĚĂƚĂ͘ĨĚĂ͘ŐŽǀͬƐĐƌŝƉƚƐͬĐĚĞƌͬƌĞŵƐͬŝŶĚĞdž͘ĐĨŵ͍ĞǀĞŶƚс/ŶĚǀZĞŵƐĞƚĂŝůƐ͘ƉĂŐĞΘZD^сϮϭ͘

ϭϭϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

WŽƐƚͲdƌĂŝŶŝŶŐ <ŶŽǁůĞĚŐĞ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ YƵĞƐƚŝŽŶƐ͕ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ZD^ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ĚŽĐƵŵĞŶƚ͕ ĂƐ Ă ƐĞƉĂƌĂƚĞ ĂŶĚ ĚŝƐƚŝŶĐƚ ZD^ ŵĂƚĞƌŝĂů͘

11.3.4. REMS Supporting Document

dŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ 'ĂƚƚĞdž ZD^ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ĚŽĐƵŵĞŶƚ ǁĂƐ ƌĞǀŝƐĞĚ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐ ƚŚĞ ĞdžƉĂŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ h^ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂůůLJ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ Ă ƌĞǀŝƐĞĚ ZD^ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƉůĂŶ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƐƵƌǀĞLJ ŵĞƚƌŝĐƐ ĨŽƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ͘

11.4. Conclusions and Recommendations

Z/^< ĨŝŶĚƐ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ZD^ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĨŽƌ 'ĂƚƚĞdž͕ ĂƐ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŽŶ DĂLJ ϭϬ͕ ϮϬϭϵ͕ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĂŶĚ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚƐ ĂƉƉƌŽǀĂů ŽĨ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ZD^͘ &Žƌ Ă ĚĞƚĂŝůĞĚ ĂĐĐŽƵŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ZD^ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ƌĞǀŝĞǁ͕ ƌĞĨĞƌ ƚŽ ƚŚĞ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ZŝƐŬ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ͛Ɛ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ DĂLJ ϭϱ͕ ϮϬϭϵ ;ZĞĨĞƌĞŶĐĞ /͗ ϰϰϯϯϭϭϴͿ͘

12. Postmarketing Requirements and Commitment

EŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ĐŽŶĐĞƌŶƐ ǁĞƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚŝƐ ƌĞǀŝĞǁ ĐLJĐůĞ ƚŚĂƚ ǁĂƌƌĂŶƚ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ŶŽ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ĐŽŵŵŝƚŵĞŶƚƐ ĂƌĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ͘

13. Signatory Authority (DGIEP) Comments

/ ĐŽŶĐƵƌ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ƚŽ ĂƉƉƌŽǀĞ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů E ϮϬϯϰϰϭͬ^ͲϬϭϯ ĨŽƌ 'ĂƚƚĞdž ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ ƚŽ ĞdžƉĂŶĚ ƚŚĞ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ƚŽ ŝŶĐůƵĚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^^Ϳ ǁŚŽ ĂƌĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ͘ dŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ĐŽŶƚĂŝŶĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐE ǁĞƌĞ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ŝŶ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ǁƌŝƚƚĞŶ ƌĞƋƵĞƐƚ͕ ĂŶĚ 'ĂƚƚĞdž ǁŝůů ďĞ ƚŚĞ ĨŝƌƐƚ ƉƌŽĚƵĐƚ ƚŽ ďĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ƚŽ ƚƌĞĂƚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ĂƌĞ WEͲĚĞƉĞŶĚĞŶƚ͘ dŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĂŐĞ ŝƐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ŽŶĐĞ ĚĂŝůLJ ďLJ ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ƐĂŵĞ ĂƐ ƚŚĞ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ĂĚƵůƚ ĚŽƐĂŐĞ͘ (b) (4)

(b) (4)

ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ŝŵƉĂĐƚ ŽŶ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ĂŶĚ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ϱ ŵŐ ǀŝĂů Ŭŝƚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨƌŽŵ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ĚŽƐŝŶŐ ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ƚŚĂƚ ĐŽƵůĚ ƌĞƐƵůƚ ĨƌŽŵ ƚŽůĞƌĂŶĐĞ ĂŶĚ ĚĞǀŝĐĞͲƌĞůĂƚĞĚ ŝƐƐƵĞƐ͘ / ĐŽŶĐƵƌ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ͛Ɛ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ϭϭϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

ĐƵƌƌĞŶƚůLJ ŵĂƌŬĞƚĞĚ ƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ ŝƐ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ ĨŽƌ ƵƐĞ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ă ŵŝŶŝŵƵŵ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϭϬ ŬŐ͘ dŚĞ ĚŽƐĂŐĞ ĂŶĚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ƐĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ůĂďĞůŝŶŐ ǁŝůů ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ƚŚĞ 'ĂƚƚĞdž ϱ ŵŐ Ŭŝƚ ŝƐ ŶŽƚ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁĞŝŐŚŝŶŐ ůĞƐƐ ƚŚĂŶ ϭϬ ŬŐ͘

ĨĨŝĐĂĐLJ ŽĨ 'ĂƚƚĞdž ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ŝƐ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĨƌŽŵ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ĂŶĚ ǁĞůůͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͕ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĞĚ ďLJ W<͕ W͕ ĞĨĨŝĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ϭ LJĞĂƌ ĂŶĚ ŽůĚĞƌ͘ ŝƐĞĂƐĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ ĂŶĚ ĂŶƚŝĐŝƉĂƚĞĚ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ƚŽ ƚŚĞƌĂƉLJ ĂƌĞ ƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚůLJ ƐŝŵŝůĂƌ ďĞƚǁĞĞŶ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ƚŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ĞdžƚƌĂƉŽůĂƚŝŽŶ ŽĨ ĞĨĨŝĐĂĐLJ͘ dŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉƌŽŐƌĂŵ ŚĂĚ Ă ůŝŵŝƚĞĚ ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ĨĞĂƐŝďŝůŝƚLJ ŽĨ ƌĞĐƌƵŝƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƚŚŝƐ ƌĂƌĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ^^ ǁŚŽ ƌĞŵĂŝŶ WEͲ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ͘ dŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƚƌŝĂů ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƐĂŵĞ ĞĨĨŝĐĂĐLJͬW ĞŶĚƉŽŝŶƚƐ ĂƐ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉƌŽŐƌĂŵ ;ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĞŶĚƉŽŝŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌŽƉŽƌƚŝŽŶ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐŚŝĞǀŝŶŐ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϮϬй ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ǀŽůƵŵĞ ŽĨ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ĂĨƚĞƌ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͿ͕ ĂŶĚ ƌĞƐƵůƚƐ ǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚŽƐĞ ŽĨ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉŚĂƐĞ ϯ ƉƌŽŐƌĂŵ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ Ă ƐŵĂůů ƐƵďƐĞƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂĐŚŝĞǀĞĚ ĐŽŵƉůĞƚĞ ĞŶƚĞƌĂů ĂƵƚŽŶŽŵLJ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ŽŶŐŽŝŶŐ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂǀĞ ƐŚŽǁŶ ƚŚĂƚ ŵŽƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƌĞƋƵŝƌĞ ĐŽŶƚŝŶƵĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž ďĞLJŽŶĚ Ϯϰ ǁĞĞŬƐ ƚŽ ŵĂŝŶƚĂŝŶ ĐůŝŶŝĐĂů ďĞŶĞĨŝƚ͘

dŚĞ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ 'ĂƚƚĞdž ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ƚŽ ƚŚĂƚ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͖ ŶŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƐŝŐŶĂůƐ ǁĞƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŝŶ ĞdžƚĞŶƐŝŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ͘  ZD^ ǁĂƐ ŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ŝŶŝƚŝĂů ĂƉƉƌŽǀĂů ĂŶĚ ƌĞŵĂŝŶƐ ŝŶ ĞĨĨĞĐƚ ƚŽ ŵŝƚŝŐĂƚĞ ƚŚĞ ƌŝƐŬƐ ŽĨ ƉŽƐƐŝďůĞ ĂĐĐĞůĞƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ŶĞŽƉůĂƐƚŝĐ ŐƌŽǁƚŚ ĂŶĚ ĞŶŚĂŶĐĞŵĞŶƚ ŽĨ ĐŽůŽŶ ƉŽůLJƉ ŐƌŽǁƚŚ͕ ŐĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ďŝůŝĂƌLJ ĂŶĚ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝĐ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž͘ /ƚ ĐŽŶƐŝƐƚƐ ŽĨ ƚƌĂŝŶŝŶŐ ĨŽƌ ƉƌĞƐĐƌŝďĞƌƐ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶĂů ŵĂƚĞƌŝĂůƐ ĨŽƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ ƚŚĞŝƌ ĐĂƌĞŐŝǀĞƌƐ ƚŽ ĞŶƐƵƌĞ ƵŶĚĞƌƐƚĂŶĚŝŶŐ ŽĨ ƚŚĞ ŬŶŽǁŶ ĂŶĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƌŝƐŬƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž͘ dŚĞ ĞdžŝƐƚŝŶŐ ZD^ ǁĂƐ ŵŽĚŝĨŝĞĚ ƚŽ ĂĐĐŽƵŶƚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂĚĚŝƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ͘

/ ĐŽŶĐƵƌ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ƚŚĂƚ ĚĂƚĂ ƐƵďŵŝƚƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ƐE ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ďĞŶĞĨŝƚƐ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ 'ĂƚƚĞdž ŽƵƚǁĞŝŐŚ ƚŚĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ƌŝƐŬƐ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶƚĞŶĚĞĚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͕ ǁŝƚŚ ƉƌĞĐĂƵƚŝŽŶƐ ŝŶ ƉůĂĐĞ ƚŽ ŵŝƚŝŐĂƚĞ ƚŚĞ ŬŶŽǁŶ ƌŝƐŬƐ ƚŚƌŽƵŐŚ ůĂďĞůŝŶŐ ĂŶĚ ZD^͘ ĚĚŝƚŝŽŶĂů ůŽŶŐͲ ƚĞƌŵ ƐĂĨĞƚLJ ĚĂƚĂ ǁŝůů ďĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŽŶŐŽŝŶŐ ƌĞŐŝƐƚƌLJ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĂůƌĞĂĚLJ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĂƐ Ă ƉŽƐƚŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚ ŝƐƐƵĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ƚŝŵĞ ŽĨ ŽƌŝŐŝŶĂů ĂƉƉƌŽǀĂů͘ EŽ ƉŽƐƚͲŵĂƌŬĞƚŝŶŐ ƐƚƵĚŝĞƐ ǁŝůů ďĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ͘

ϭϮϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14. Appendices

14.1. References

ŵŝŽƚ ͕ DĞƐƐŝŶŐ ͕ ŽƌĐŽƐ K͕ WĂŶŝƐ z ĂŶĚ :ŽůLJ & ;ϮϬϭϯͿ ĞƚĞƌŵŝŶĂŶƚƐ ŽĨ ŚŽŵĞ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ĂŶĚ ƐƵƌǀŝǀĂů ŽĨ Ϯϲϴ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŶŽŶͲŵĂůŝŐŶĂŶƚ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ͘ ůŝŶ EƵƚƌ ϯϮ͗ϯϲϴͲϯϳϰ͘ ǀŝƚnjƵƌ z ĂŶĚ ŽƵƌƚŶĞLJͲDĂƌƚŝŶ ' ;ϮϬϭϲͿ ŶƚĞƌĂů ĂƉƉƌŽĂĐŚĞƐ ŝŶ ŵĂůĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ͘ ĞƐƚ WƌĂĐƚ ZĞƐ ůŝŶ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů ϯϬ͗ϮϵϱͲϯϬϳ͘ ĞĂƚƚŝĞ >D͕ ĂƌĐůĂLJ Z ĂŶĚ tŝůƐŽŶ  ;ϮϬϭϬͿ ^ŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ ĂŶĚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ŝŶ ŝŶĨĂŶƚƐ ĂŶĚ ĐŚŝůĚƌĞŶ͘ WĂĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ĂŶĚ ŚŝůĚ ,ĞĂůƚŚ ϮϬ͗ϰϴϱͲϰϵϭ͘ ŝŶĞƐ : ;ϮϬϬϵͿ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ͗  ŶĞǁ ĞƌĂ ŝŶ ĐůŝŶŝĐĂů ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ͘ : 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů ,ĞƉĂƚŽů Ϯϰ ^ƵƉƉů ϯ͗^ϴϲͲϵϮ͘ ƌƵďĂŬĞƌ W> ;ϮϬϭϴͿ 'ůƵĐĂŐŽŶͲůŝŬĞ WĞƉƚŝĚĞͲϮ ĂŶĚ ƚŚĞ ZĞŐƵůĂƚŝŽŶ ŽĨ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů 'ƌŽǁƚŚ ĂŶĚ &ƵŶĐƚŝŽŶ͘ ŽŵƉƌ WŚLJƐŝŽů ϴ͗ϭϭϴϱͲϭϮϭϬ͘ ĂƌƌŽůů Z͕ ĞŶĞĚĞƚƚŝ ͕ ^ĐŚŽǁĂůƚĞƌ :W ĂŶĚ ƵĐŚŵĂŶ > ;ϮϬϭϲͿ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ĂŶĚ ŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ^ŚŽƌƚ ŽǁĞů ^LJŶĚƌŽŵĞ͗ ĂŶ hƉĚĂƚĞĚ ZĞǀŝĞǁ͘ Ƶƌƌ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽů ZĞƉ ϭϴ͗ϰϬ͘ ĞŶƚĞƌƐ ĨŽƌ ŝƐĞĂƐĞ ŽŶƚƌŽů ĂŶĚ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ;ϭϵϵϰͿ 'ĞŶĞƌĂů ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐ ŽŶ ŝŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶ͘ ZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĚǀŝƐŽƌLJ ŽŵŵŝƚƚĞĞ ŽŶ /ŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶ WƌĂĐƚŝĐĞƐ ;/WͿ͘ DDtZ ZĞĐŽŵŵ ZĞƉ ϰϯ͗ϭͲϯϴ͘ ƵĚƌŝĐŬ ^:͕ >ĂƚŝĨŝ Z ĂŶĚ &ŽƐŶŽĐŚƚ  ;ϭϵϵϭͿ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ƐŚŽƌƚͲďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ͘ ^ƵƌŐ ůŝŶ EŽƌƚŚ ŵ ϳϭ͗ϲϮϱͲϲϰϯ͘ ƵŐŐĂŶ W ĂŶĚ :ĂŬƐŝĐ d ;ϮϬϭϳͿ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ͘ E ŶŐů : DĞĚ ϯϳϳ͗ϲϲϲͲϲϳϱ͘ 'ŽŶnjĂůĞnjͲ,ĞƌŶĂŶĚĞnj :͕ WƌĂũĂƉĂƚŝ W͕ KŐŽůĂ '͕ ŚĂŶŶĂďĂƐĂƉƉĂ E͕ ƌĞǁƐ  ĂŶĚ WŝƉĞƌ ,' ;ϮϬϭϳͿ WƌĞĚŝĐƚŝŶŐ ƚŝŵĞ ƚŽ ĨƵůů ĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂĨƚĞƌ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ďŽǁĞů ƌĞƐĞĐƚŝŽŶ͘ : WĞĚŝĂƚƌ ^ƵƌŐ ϱϮ͗ϳϲϰͲϳϲϳ͘ 'ŽƐƐĞůŝŶ < ĂŶĚ ƵŐŐĂŶ  ;ϮϬϭϰͿ ŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ŝŶ ƚŚĞ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ͘ dŚĞ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ϭϲϱ͗ϭϬϴϱͲϭϬϵϬ͘ 'ŽƵůĞƚ K ĂŶĚ ZƵĞŵŵĞůĞ & ;ϮϬϬϲͿ ĂƵƐĞƐ ĂŶĚ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ͘ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐLJ ϭϯϬ͗^ϭϲͲϮϴ͘ ,ƵŝƐŵĂŶͲĚĞ tĂĂů '͕ ^ĐŚŽŽŶŚŽǀĞŶ >͕ :ĂŶƐĞŶ :͕ tĂŶƚĞŶ ' ĂŶĚ ǀĂŶ ĐŚƚĞƌďĞƌŐ d ;ϮϬϬϳͿ dŚĞ ŝŵƉĂĐƚ ŽĨ ŚŽŵĞ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ŽŶ ĚĂŝůLJ ůŝĨĞͲĂ ƌĞǀŝĞǁ͘ ůŝŶ EƵƚƌ Ϯϲ͗ϮϳϱͲϮϴϴ͘ <ŚĂŶ &͕ ^ƋƵŝƌĞƐ Z,͕ >ŝƚŵĂŶ ,:͕ ĂůŝŶƚ :͕ ĂƌƚĞƌ ͕ &ŝƐŚĞƌ :'͕ ,ŽƌƐůĞŶ ^W͕ :ĂŬƐŝĐ d͕ <ŽĐŽƐŚŝƐ ^͕ DĂƌƚŝŶĞnj :͕ DĞƌĐĞƌ ͕ ZŚĞĞ ^͕ ZƵĚŽůƉŚ :͕ ^ŽĚĞŶ :͕ ^ƵĚĂŶ ͕ ^ƵƉĞƌŝŶĂ Z͕ dĞŝƚĞůďĂƵŵ ,͕ sĞŶŝĐŬ Z͕ tĂůĞƐ Wt͕ ƵŐŐĂŶ  ĂŶĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ  ;ϮϬϭϱͿ WƌĞĚŝĐƚŽƌƐ ŽĨ ŶƚĞƌĂů ƵƚŽŶŽŵLJ ŝŶ ŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ͗  DƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ ŽŚŽƌƚ ^ƚƵĚLJ͘ dŚĞ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ϭϲϳ͗ϮϵͲϯϰ ĞϮϭ͘ >ŽǀƐŚŝŶ : ĂŶĚ ƌƵĐŬĞƌ : ;ϮϬϬϬͿ EĞǁ ĨƌŽŶƚŝĞƌƐ ŝŶ ƚŚĞ ďŝŽůŽŐLJ ŽĨ '>WͲϮ͘ ZĞŐƵů WĞƉƚ ϵϬ͗ϮϳͲϯϮ͘ DĞƐƐŝŶŐ ͕ ƌĞŶŶ W͕ ĞĂƵ W͕ ŽƵƚƌŽŶͲZƵĂƵůƚ D͕ ZĂŵďĂƵĚ : ĂŶĚ DĂƚƵĐŚĂŶƐŬLJ  ;ϭϵϵϵͿ >ŽŶŐͲ ƚĞƌŵ ƐƵƌǀŝǀĂů ĂŶĚ ƉĂƌĞŶƚĞƌĂů ŶƵƚƌŝƚŝŽŶ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ͘ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐLJ ϭϭϳ͗ϭϬϰϯͲϭϬϱϬ͘ EŝŐŚƚŝŶŐĂůĞ :͕ tŽŽĚǁĂƌĚ :D͕ ^ŵĂůů  ĂŶĚ EƵƚƌŝƚŝŽŶ ŽŵŵŝƚƚĞĞ ŽĨ ƚŚĞ ƌŝƚŝƐŚ ^ŽĐŝĞƚLJ ŽĨ ' ;ϮϬϬϲͿ 'ƵŝĚĞůŝŶĞƐ ĨŽƌ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ă ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů͘ 'Ƶƚ ϱϱ ^ƵƉƉů ϰ͗ŝǀϭͲϭϮ͘

ϭϮϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

EŝŐŚƚŝŶŐĂůĞ :D ;ϭϵϵϵͿ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ă ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů͘ EƵƚƌŝƚŝŽŶ ϭϱ͗ϲϯϯͲϲϯϳ͘ KΖ<ĞĞĨĞ ^:͕ ƵĐŚŵĂŶ >͕ &ŝƐŚďĞŝŶ dD͕ :ĞĞũĞĞLJ ͕ ƌĞŶĚƐ :͕ ŽnjnjĞƚƚŝ &͕ ƵĞƌĚĂ ͕ 'ŝůůĂŶĚĞƌƐ >͕ :ĞƉƉĞƐĞŶ W͕ :ŽůLJ &͕ <ĞůůLJ ͕ >Ăů ^͕ ^ƚĂƵŶ D͕ ^njĐnjĞƉĂŶĞŬ <͕ sĂŶ 'ŽƐƐƵŵ ͕ tĂŶƚĞŶ '͕ ^ĐŚŶĞŝĚĞƌ ^D͕ ,ŽŵĞ ƌƚŝĨŝĐŝĂů E ĂŶĚ ŚƌŽŶŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ ^ƉĞĐŝĂů /ŶƚĞƌĞƐƚ 'ƌŽƵƉ ŽĨ  ;ϮϬϭϲͿ ^WE ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ ŽŶ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ŝŶ ĂĚƵůƚƐ͘ ůŝŶ EƵƚƌ ϯϱ͗ϮϰϳͲϯϬϳ͘ ^ŵŝƚŚ W͕ ^ĂƌŐĞŶƚ D͕ tŝůƐŽŶ W ĂŶĚ WƌŝĐĞ  ;ϭϵϵϭͿ ^ƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐ Žƌ ŝŶƚƌĂŵƵƐĐƵůĂƌ ŝŶƐƵůŝŶ ŝŶũĞĐƚŝŽŶƐ͘ ƌĐŚ ŝƐ ŚŝůĚ ϲϲ͗ϴϳϵͲϴϴϮ͘ ^ƉĞŶĐĞƌ h͕ EĞĂŐĂ ͕ tĞƐƚ ͕ ^ĂĨƌĂŶ :͕ ƌŽǁŶ W͕ ƚĂŝĐŚĞ /͕ <ƵnjŵĂͲKΖZĞŝůůLJ  ĂŶĚ dĞŝƚĞůďĂƵŵ , ;ϮϬϬϱͿ WĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ͗ ƌĞĚĞĨŝŶŝŶŐ ƉƌĞĚŝĐƚŽƌƐ ŽĨ ƐƵĐĐĞƐƐ͘ ŶŶ ^ƵƌŐ ϮϰϮ͗ϰϬϯͲϰϬϵ͖ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶ ϰϬϵͲϰϭϮ͘ ^ƋƵŝƌĞƐ Z,͕ ƵŐŐĂŶ ͕ dĞŝƚĞůďĂƵŵ ,͕ tĂůĞƐ Wt͕ ĂůŝŶƚ :͕ sĞŶŝĐŬ Z͕ ZŚĞĞ ^͕ ^ƵĚĂŶ ͕ DĞƌĐĞƌ ͕ DĂƌƚŝŶĞnj :͕ ĂƌƚĞƌ ͕ ^ŽĚĞŶ :͕ ,ŽƌƐůĞŶ ^͕ ZƵĚŽůƉŚ :͕ <ŽĐŽƐŚŝƐ ^͕ ^ƵƉĞƌŝŶĂ Z͕ >ĂǁůŽƌ ^͕ ,ĂůůĞƌ d͕ <ƵƌƐͲ>ĂƐŬLJ D ĂŶĚ ĞůůĞ ^, ;ϮϬϭϮĂͿ EĂƚƵƌĂů ,ŝƐƚŽƌLJ ŽĨ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ͗ /ŶŝƚŝĂů ZĞƉŽƌƚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ ŽŶƐŽƌƚŝƵŵ͘ dŚĞ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ϭϲϭ͗ϳϮϯͲϳϮϴ͘ĞϳϮϮ͘ ^ƋƵŝƌĞƐ Z,͕ ƵŐŐĂŶ ͕ dĞŝƚĞůďĂƵŵ ,͕ tĂůĞƐ Wt͕ ĂůŝŶƚ :͕ sĞŶŝĐŬ Z͕ ZŚĞĞ ^͕ ^ƵĚĂŶ ͕ DĞƌĐĞƌ ͕ DĂƌƚŝŶĞnj :͕ ĂƌƚĞƌ ͕ ^ŽĚĞŶ :͕ ,ŽƌƐůĞŶ ^͕ ZƵĚŽůƉŚ :͕ <ŽĐŽƐŚŝƐ ^͕ ^ƵƉĞƌŝŶĂ Z͕ >ĂǁůŽƌ ^͕ ,ĂůůĞƌ d͕ <ƵƌƐͲ>ĂƐŬLJ D͕ ĞůůĞ ^, ĂŶĚ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ  ;ϮϬϭϮďͿ EĂƚƵƌĂů ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ͗ ŝŶŝƚŝĂů ƌĞƉŽƌƚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ WĞĚŝĂƚƌŝĐ /ŶƚĞƐƚŝŶĂů &ĂŝůƵƌĞ ŽŶƐŽƌƚŝƵŵ͘ dŚĞ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ϭϲϭ͗ϳϮϯͲϳϮϴ ĞϳϮϮ͘ tĂůĞƐ Wt͕ ĚĞ ^ŝůǀĂ E͕ <ŝŵ :͕ >ĞĐĐĞ >͕ dŽ d ĂŶĚ DŽŽƌĞ  ;ϮϬϬϰͿ EĞŽŶĂƚĂů ƐŚŽƌƚ ďŽǁĞů ƐLJŶĚƌŽŵĞ͗ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶͲďĂƐĞĚ ĞƐƚŝŵĂƚĞƐ ŽĨ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ĂŶĚ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ ƌĂƚĞƐ͘ : WĞĚŝĂƚƌ ^ƵƌŐ ϯϵ͗ϲϵϬͲϲϵϱ͘

ϭϮϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.2. Financial Disclosure

ŽǀĞƌĞĚ ůŝŶŝĐĂů ^ƚƵĚLJ ;EĂŵĞ ĂŶĚͬŽƌ EƵŵďĞƌͿ͗ dͲϭϯͲϬϬϯ͕ dͲϭϰͲϬϬϲ͕ ^,WϲϯϯͲϯϬϯ ĂŶĚ ^,WϲϯϯͲϯϬϰ tĂƐ Ă ůŝƐƚ ŽĨ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͗ zĞƐ EŽ ;ZĞƋƵĞƐƚ ůŝƐƚ ĨƌŽŵ ƉƉůŝĐĂŶƚͿ dŽƚĂů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ͗ ϯϲ EƵŵďĞƌ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁŚŽ ĂƌĞ ^ƉŽŶƐŽƌ ĞŵƉůŽLJĞĞƐ ;ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ďŽƚŚ ĨƵůůͲƚŝŵĞ ĂŶĚ ƉĂƌƚͲƚŝŵĞ ĞŵƉůŽLJĞĞƐͿ͗ Ϭ

EƵŵďĞƌ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁŝƚŚ ĚŝƐĐůŽƐĂďůĞ ĨŝŶĂŶĐŝĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚƐͬĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚƐ ;&Žƌŵ & ϯϰϱϱͿ͗ Ϭ /Ĩ ƚŚĞƌĞ ĂƌĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁŝƚŚ ĚŝƐĐůŽƐĂďůĞ ĨŝŶĂŶĐŝĂů ŝŶƚĞƌĞƐƚƐͬĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚƐ͕ ŝĚĞŶƚŝĨLJ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁŝƚŚ ŝŶƚĞƌĞƐƚƐͬĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚƐ ŝŶ ĞĂĐŚ ĐĂƚĞŐŽƌLJ ;ĂƐ ĚĞĨŝŶĞĚ ŝŶ Ϯϭ &Z ϱϰ͘Ϯ;ĂͿ͕ ;ďͿ͕ ;ĐͿ ĂŶĚ ;ĨͿͿ͗ Ϭ ŽŵƉĞŶƐĂƚŝŽŶ ƚŽ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ĨŽƌ ĐŽŶĚƵĐƚŝŶŐ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ǁŚĞƌĞ ƚŚĞ ǀĂůƵĞ ĐŽƵůĚ ďĞ ŝŶĨůƵĞŶĐĞĚ ďLJ ƚŚĞ ŽƵƚĐŽŵĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͗ Ϭ ^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ƉĂLJŵĞŶƚƐ ŽĨ ŽƚŚĞƌ ƐŽƌƚƐ͗ Ϭ WƌŽƉƌŝĞƚĂƌLJ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ŝŶ ƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƚ ƚĞƐƚĞĚ ŚĞůĚ ďLJ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͗ Ϭ ^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ĞƋƵŝƚLJ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ŚĞůĚ ďLJ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ ŝŶ Ϭ ^ƉŽŶƐŽƌ ŽĨ ĐŽǀĞƌĞĚ ƐƚƵĚLJ͗ ^ŚŝƌĞͲEW^ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ͕ /ŶĐ͘ /Ɛ ĂŶ ĂƚƚĂĐŚŵĞŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ǁŝƚŚ ĚĞƚĂŝůƐ zĞƐ EŽ ;ZĞƋƵĞƐƚ ĚĞƚĂŝůƐ ĨƌŽŵ ŽĨ ƚŚĞ ĚŝƐĐůŽƐĂďůĞ ĨŝŶĂŶĐŝĂů ƉƉůŝĐĂŶƚͿ ŝŶƚĞƌĞƐƚƐͬĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚƐ͗ /Ɛ Ă ĚĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚĞƉƐ ƚĂŬĞŶ ƚŽ zĞƐ EŽ ;ZĞƋƵĞƐƚ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŵŝŶŝŵŝnjĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ďŝĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ͗ ĨƌŽŵ ƉƉůŝĐĂŶƚͿ EƵŵďĞƌ ŽĨ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ ǁŝƚŚ ĐĞƌƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨ ĚƵĞ ĚŝůŝŐĞŶĐĞ ;&Žƌŵ & ϯϰϱϰ͕ ďŽdž ϯͿ /Ɛ ĂŶ ĂƚƚĂĐŚŵĞŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ zĞƐ EŽ ;ZĞƋƵĞƐƚ ĞdžƉůĂŶĂƚŝŽŶ ƌĞĂƐŽŶ͗ ĨƌŽŵ ƉƉůŝĐĂŶƚͿ

ϭϮϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.3. OCP Appendices (Technical Documents Supporting OCP Recommendations)

14.3.1. Applicant’s Population PK Analyses

 ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁĂƐ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ^ƚƵĚLJ dϭϯͲϬϬϯ ĂŶĚ ^ƚƵĚLJ dͲϭϰͲ ϬϬϲ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ĨƌŽŵ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ĂĚƵůƚ ƐƵďũĞĐƚƐ ĨƌŽŵ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ͘  ƚŽƚĂů ŽĨ ϰϱϵ ƐƵďũĞĐƚƐ ĨƌŽŵ ϭϮ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ĞǀĂůƵĂďůĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ͘

dŚĞ W< ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƵƐŝŶŐ Ă ŽŶĞͲĐŽŵƉĂƌƚŵĞŶƚĂů ŵŽĚĞů ǁŝƚŚ ůŝŶĞĂƌ ĞůŝŵŝŶĂƚŝŽŶ͘ Ŷ ĂůůŽŵĞƚƌŝĐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚ ĂĐĐŽƵŶƚŝŶŐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽŶ <Ă͕ >ͬ& ĂŶĚ sĐͬ& ǁĂƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ďĂƐĞ W< ŵŽĚĞů͘

ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ŽŶ ĐŽǀĂƌŝĂƚĞ ĞĨĨĞĐƚƐ͗ x dŚĞ >ͬ& ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ͘ >ŽǁĞƌ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ůŝŐŚƚĞƌͬLJŽƵŶŐĞƌ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ϭϬ͘ϭ ĂŶĚ ϭϮϳ ŬŐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ ϲϴй ůŽǁĞƌ ĂŶĚ ϰϮй ŚŝŐŚĞƌ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ǁŝƚŚ Ă ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϳϬ ŬŐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ x dŚĞ >ͬ& ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ďĂƐĞůŝŶĞ Ğ'&Z ĐĂƉƉĞĚ ƚŽ ϭϱϬ >ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ ;Ğ'&ZdͿ͘ >ŽǁĞƌ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁĞƌ Ğ'&Zd͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ Ğ'&Z ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ϰ͘ϰϯ ĂŶĚ ϰϳϯ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ ϲϰй ůŽǁĞƌ ĂŶĚ ŚŝŐŚĞƌ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ǁŝƚŚ ĂŶ Ğ'&Zd ŽĨ ϭϬϮ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ x dŚĞ >ͬ& ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ >d ůĞǀĞůƐ͘ >ŽǁĞƌ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁĞƌ >d ůĞǀĞůƐ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ >d ůĞǀĞůƐ ŽĨ ϯ ĂŶĚ ϰϭϮ hͬ> ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ >ͬ& ǀĂůƵĞƐ Ϯϯй ůŽǁĞƌ ĂŶĚ ϰϯй ŚŝŐŚĞƌ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ǁŝƚŚ ĂŶ >d ůĞǀĞů ŽĨ Ϯϰ͘Ϭ hͬ>͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ x dŚĞ sĐͬ& ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ŚŝŐŚůLJ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ͘ >ŽǁĞƌ sĐͬ& ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ůŝŐŚƚĞƌ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ϭϬ͘ϭ ĂŶĚ ϭϮϳ ŬŐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ sĐͬ& ǀĂůƵĞƐ ϵϲй ůŽǁĞƌ ĂŶĚ Ϯ͘ϳͲĨŽůĚ ŚŝŐŚĞƌ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ǁŝƚŚ Ă ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϳϬ ŬŐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ x dŚĞ sĐͬ& ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ĂŐĞ͘ ,ŝŐŚĞƌ sĐͬ& ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ŽĨ ϭ ĂŶĚ ϳϵ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ sĐͬ& ϯͲĨŽůĚ ŚŝŐŚĞƌ ĂŶĚ Ϯϰй ůŽǁĞƌ ǀĂůƵĞƐ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ϯϰ LJĞĂƌƐ ŽĨ ĂŐĞ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ x dŚĞ <Ă ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĂƐ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ŽŶ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ͘ ,ŝŐŚĞƌ <Ă ǀĂůƵĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁĞƌ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ;ŝ͘Ğ͕͘ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐͿ͘ &Žƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ϭϬ͘ϭ ĂŶĚ ϭϮϳ ŬŐ ĂƌĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ Ă <Ă ǀĂůƵĞƐ ϯ͘ϯͲĨŽůĚ ŚŝŐŚĞƌ ĂŶĚ ϯϭй ůŽǁĞƌ ;Ϭ͘ϵϳϱ ĂŶĚ Ϭ͘ϮϮϯ ŚͲϭ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJͿ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƚŽ Ă ƚLJƉŝĐĂů ƐƵďũĞĐƚ ǁŝƚŚ Ă ďŽĚLJ ǁĞŝŐŚƚ ŽĨ ϳϬ ŬŐ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘ dŚĞ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌ ĞƐƚŝŵĂƚĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ŵŽĚĞů ĂƌĞ ůŝƐƚĞĚ ŝŶ dĂďůĞ ϯϲ͘ dŚĞ ŐŽŽĚŶĞƐƐͲŽĨͲĨŝƚ ƉůŽƚƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĨŝŶĂů ĐŽǀĂƌŝĂƚĞ ŵŽĚĞů ĨŽƌ Ăůů ĚĂƚĂ ĂƌĞ ƐŚŽǁŶ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϭϯ͘

ϭϮϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  3RSXODWLRQ 3. 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH )LQDO 0RGHO ,QFOXGLQJ 0 0HWKRG

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 3RSXODWLRQ 3. $QDO\VLV 7DEOH 

)LJXUH  *RRGQHVVRI)LW 3ORWV )LQDO 3RSXODWLRQ 3. 0RGHO ,QFOXGLQJ 0 0HWKRG

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 3RSXODWLRQ 3. $QDO\VLV )LJXUH 

ϭϮϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

/Ŷ ƐƵŵŵĂƌLJ͕ ƚŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ĂŶĂůLJƐŝƐ ŝƐ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ĂĐĐĞƉƚĂďůĞ͘ dŚĞ ŐŽŽĚŶĞƐƐͲŽĨͲĨŝƚ ƉůŽƚƐ ĂŶĚ ƚŚĞ ǀŝƐƵĂů ƉƌĞĚŝĐƚŝǀĞ ĐŚĞĐŬ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ƚŚĞ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞů ŝƐ ĂĚĞƋƵĂƚĞ ŝŶ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjŝŶŐ ƚŚĞ W< ƉƌŽĨŝůĞ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĂĚƵůƚ ĂŶĚ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ dŚĞ ŝŶƚĞƌͲŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ǀĂƌŝĂďŝůŝƚLJ ĨŽƌ >ͬ& ĂŶĚ sĐͬ& ŝƐ ŵŽĚĞƐƚ͘ ^ŚƌŝŶŬĂŐĞƐ ĨŽƌ >ͬ&͕ sĐͬ& ĂŶĚ <Ă ĂƌĞ ƌĞĂƐŽŶĂďůĞ͘ KƌŐĂŶ ŵĂƚƵƌĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ŶŽƚ ŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŵŽĚĞů ƐŝŶĐĞ ƚŚĞ LJŽƵŶŐĞƐƚ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁĂƐ ϭ LJĞĂƌ ŽĨ ĂŐĞ ĂŶĚ ŬŝĚŶĞLJ ĨƵŶĐƚŝŽŶ ŝƐ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ƌĞĂĐŚ ϵϬй ŵĂƚƵƌĂƚŝŽŶ Ăƚ ƚŚŝƐ ĂŐĞ͘ dŚĞ ĚŝƐĞĂƐĞ ƐƚĂƚƵƐ ;^^ ǀĞƌƐƵƐ Ϳ ǁĂƐ ŶŽƚ Ă ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ĐŽǀĂƌŝĂƚĞ ŽŶ W<͘

14.3.2. Applicant’s Simulation for Renal Impairment

EŽ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ ;Z/Ϳ ǁĞƌĞ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ Žƌ ϬϬϲ͘ dŽ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚ ĚŽƐĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ĨŽƌ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ĂŶĚ ƐĞǀĞƌĞ Z/͕ ƚŚĞ ĂƉƉůŝĐĂŶƚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ƐŝŵƵůĂƚŝŽŶ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ƵƉĚĂƚĞĚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ W< ŵŽĚĞů͕ ĂŶĚ ĂĐƚƵĂů ĚĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐ ĚĂƚĂ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ĚŽƐĞ ;ŶсϰϬͿ͘ dŚĞ ĚŽƐŝŶŐ ƌĞŐŝŵĞŶ ƐŝŵƵůĂƚĞĚ ŝƐ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐͬĚĂLJ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ ďLJ ^ ŝŶũĞĐƚŝŽŶ͘ dŚĞ ĚĞĨŝŶŝƚŝŽŶ ŽĨ ƌĞŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ ŝƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ Ğ'&Z͗ x DŽĚĞƌĂƚĞ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͗ ш ϯϬ ƚŽ ϱϵ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ x ^ĞǀĞƌĞ ƌĞŶĂů ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͗ ш ϭϱ ƚŽ Ϯϵ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ

^ŝŵƵůĂƚŝŽŶƐ ƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ƐŚŽǁŶ ŝŶ dĂďůĞ ϯϳ ĂŶĚ dĂďůĞ ϯϴ ĨŽƌ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚLJƉŝĐĂů Ğ'&Z ǀĂůƵĞƐ͗ ϭϱ͕ ϮϮ͘ϱ͕ Ϯϵ͕ ϯϬ͕ ϰϱ͕ ĂŶĚ ϱϵ ŵ>ͬŵŝŶͬϭ͘ϳϯŵϮ͘ &Žƌ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ͕ ƚŚĞ W< ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁŝƚŚ ŶŽƌŵĂů ƌĞŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ ĨƌŽŵ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ ĂƌĞ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ŝŶ dĂďůĞ ϯϵ͘

7DEOH  3UHGLFWHG 3. 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH LQ 3HGLDWULF 3DWLHQWV  WR  \HDUV ZLWK 6KRUW %RZHO 6\QGURPH±0RGHUDWH 5HQDO ,PSDLUPHQW

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   7DEOH 

ϭϮϲ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  3UHGLFWHG 3. 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH LQ 3HGLDWULF 3DWLHQWV  WR  \HDUV ZLWK 6KRUW %RZHO 6\QGURPH±6HYHUH 5HQDO ,PSDLUPHQW

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   7DEOH 

7DEOH  3. 3DUDPHWHUV RI 7HGXJOXWLGH LQ 3HGLDWULF 3DWLHQWV  WR  \HDUV ZLWK 6KRUW %RZHO 6\QGURPH±1RUPDO 5HQDO )XQFWLRQ

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   7DEOH 

dŚĞ ƐŝŵƵůĂƚĞĚ ƌĞƐƵůƚƐ ƐƵŐŐĞƐƚ ƚŚĂƚ Ă ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ;ϭ ƚŽ ϭϳ LJĞĂƌƐͿ ǁŝƚŚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ Z/ ŝƐ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ Ă ϭϳй ƚŽ ϯϳй ŚŝŐŚĞƌ ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ ϯϮй ƚŽ ϲϲй ŚŝŐŚĞƌ hƐƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ŶŽƌŵĂů ƌĞŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ͘  ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ƐĞǀĞƌĞ Z/ ŝƐ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ Ă ϯϭй ƚŽ ϰϵй ŚŝŐŚĞƌ ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ ϲϱйͲϮͲĨŽůĚ ŚŝŐŚĞƌ hƐƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ŶŽƌŵĂů ƌĞŶĂů ĨƵŶĐƚŝŽŶ͘

dŚĞ ƉƌŽƉŽƐĞĚ ϱϬй ĚŽƐĞ ƌĞĚƵĐƚŝŽŶ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ Žƌ ƐĞǀĞƌĞ Z/ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ ƐƵƉƉŽƌƚĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĂƉƉůŝĐĂŶƚ͛Ɛ ƐŝŵƵůĂƚŝŽŶ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƌĞĚŝĐƚĞĚ ĞĨĨĞĐƚ ŽĨ Z/ ŽŶ W< ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐƐ ĂƌĞ ŐĞŶĞƌĂůůLJ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚŽƐĞ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ƐĞĐƚŝŽŶ ϭϮ͘ϯ ŝŶ ƚŚĞ ůĂďĞůͿ͘

ϭϮϳ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.3.3. Applicant’s ExposureǦResponse Analyses

sŽŵŝƚŝŶŐ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ĂŶĚ hZ/ ǁĞƌĞ ĂŵŽŶŐ ƚŚĞ ŵŽƐƚ ĨƌĞƋƵĞŶƚ dƐ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞŶƌŽůůĞĚ ŝŶ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͘ >ŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ĂŶĂůLJƐĞƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƚŽ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞ ƚŚĞ ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞƐĞ dƐ ĂŶĚ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐͿ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘  ƚŽƚĂů ŽĨ ϵϵ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƵďũĞĐƚƐ ;Eсϵϵ͕ W< ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶͿ ǁĞƌĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘ KǀĞƌĂůů͕ ϯϱ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ϯϱ͘ϰйͿ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ǀŽŵŝƚŝŶŐ ĞƉŝƐŽĚĞ ĂŶĚ Ϯϯ ;Ϯϯ͘ϮйͿ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ŽŶĞ ŽĐĐĂƐŝŽŶ ŽĨ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ;ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ƵƉƉĞƌͿ͘  ƚŽƚĂů ŽĨ ϰϯ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ;ϰϯ͘ϯйͿ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ŽŶĞ ĞƉŝƐŽĚĞ ŽĨ hZ/ ;ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƉƌĞĨĞƌƌĞĚ ƚĞƌŵƐ ƵƉƉĞƌ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ŶĂƐŽƉŚĂƌLJŶŐŝƚŝƐ͕ ƉŚĂƌLJŶŐŝƚŝƐ͕ ƐŝŶƵƐŝƚŝƐ͕ ůĂƌLJŶŐŝƚŝƐ͕ ƌŚŝŶŝƚŝƐ͕ ǀŝƌĂů ƵƉƉĞƌ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ƚƌĂĐƚ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶͿ͘ >ŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶƐ ŽŶ ƉƌŽďĂďŝůŝƚŝĞƐ ŽĨ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ;ǀŽŵŝƚŝŶŐ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ĂŶĚ hZ/Ϳ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ďĂƐĞĚ ŵĂdžŝŵĂů ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐͿ͘ dŚĞ ůŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ŵŽĚĞůƐ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ǁĞƌĞ ƵƐĞĚ ƚŽ ĞǀĂůƵĂƚĞ ƚŚĞ ƐĂĨĞƚLJͲĞdžƉŽƐƵƌĞ ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ͘ dŚĞ ůŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ĨŝŐƵƌĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ϵϱй ĐŽŶĨŝĚĞŶĐĞ ŝŶƚĞƌǀĂůƐ ďLJ ƋƵŝŶƚŝůĞƐ ŽĨ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ůĞǀĞůƐ͘ DŽĚĞů ƉƌĞĚŝĐƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ϵϱй ĐŽŶĨŝĚĞŶĐĞ ŝŶƚĞƌǀĂůƐ ǁĂƐ ƉůŽƚƚĞĚ͕ ĂŶĚ ƚŚĞ tĂůĚ ƚĞƐƚ ƉͲǀĂůƵĞ ŽĨ ƚŚĞ ůŽŐŝƐƚŝĐ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ŽŶ ĞĂĐŚ ƉůŽƚ͘ dŚĞ ƐĂĨĞƚLJͲĞdžƉŽƐƵƌĞ ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ŽĨ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ĞdžƉŽƐƵƌĞ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ Ăƚ ƐƚĞĂĚLJ ƐƚĂƚĞ ;ŵĂdž͕ƐƐ ĂŶĚ hƐƐͿ ĂŶĚ ƚŚĞ ƉƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ǀŽŵŝƚŝŶŐ͕ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ͕ ĂŶĚ hZ/ ĂƌĞ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ŝŶ &ŝŐƵƌĞ ϭϰ͕ &ŝŐƵƌĞ ϭϱ͕ &ŝŐƵƌĞ ϭϲ͕ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͘

KǀĞƌĂůů͕ ŶŽ ĂƉƉĂƌĞŶƚ Z ƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ƐŝŶĐĞ ƚŚĞ ƉƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĚŝĚ ŶŽƚ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ ŝŶĐƌĞĂƐĞ ǁŝƚŚ ŚŝŐŚĞƌ ŵĂdž͕ƐƐ Žƌ hƐƐ ǀĂůƵĞƐ ;tĂůĚ ƚĞƐƚ ƉͲǀĂůƵĞ хϬ͘ϬϱͿ͘ dŚĞƌĞ ĂƉƉĞĂƌƐ ƚŽ ďĞ Ă ŶƵŵĞƌŝĐĂů ŝŶĐƌĞĂƐĞ ŝŶ ƉƌŽďĂďŝůŝƚLJ ŽĨ ĂďĚŽŵŝŶĂů ƉĂŝŶ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ ĞdžƉŽƐƵƌĞ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ŽďƐĞƌǀĞĚ ƌĂƚĞ Ăƚ Ϭ͘Ϭϱ ŵŐͬŬŐ ;&ŝŐƵƌĞ ϭϱͿ͘

ϭϮϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  ([SRVXUH5HVSRQVH±,PSDFW RI &PD[VV DQG $8&VV RQ 3UREDELOLW\ RI 9RPLWLQJ

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   )LJXUH  &PD[VV SHDN FRQFHQWUDWLRQ DW VWHDG\ VWDWH $8&VV DUHD XQGHU WKH FXUYH DW VWHDG\ VWDWH

ϭϮϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  ([SRVXUH5HVSRQVH±,PSDFW RI &PD[VV DQG $8&VV RQ 3UREDELOLW\ RI $EGRPLQDO 3DLQ

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   )LJXUH  &PD[VV SHDN FRQFHQWUDWLRQ DW VWHDG\ VWDWH $8&VV DUHD XQGHU WKH FXUYH DW VWHDG\ VWDWH

ϭϯϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

)LJXUH  ([SRVXUH5HVSRQVH±,PSDFW RI &PD[VV DQG $8&VV RQ 3UREDELOLW\ RI 8SSHU 5HVSLUDWRU\ 7UDFW ,QIHFWLRQ

6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 ,5 GDWHG -DQXDU\   )LJXUH  &PD[VV SHDN FRQFHQWUDWLRQ DW VWHDG\ VWDWH $8&VV DUHD XQGHU WKH FXUYH DW VWHDG\ VWDWH

ϭϯϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.3.4. Summary of Bioanalytical Method Validation and Performance

,Žǁ ĂƌĞ ƉĂƌĞŶƚ ĚƌƵŐ ĂŶĚ ƌĞůĞǀĂŶƚ ŵĞƚĂďŽůŝƚĞƐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ ǁŚĂƚ ĂƌĞ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ŵĞĂƐƵƌĞ ƚŚĞŵ ŝŶ ƉůĂƐŵĂ ĂŶĚ ŽƚŚĞƌ ŵĂƚƌŝĐĞƐ͍ /Ŷ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ƐƉĂƌƐĞ W< ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ĐŽůůĞĐƚĞĚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ^^͘

/Ŷ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ͕ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ;>yͲϬϲϬϬͿ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;<ϯdͿ ǁĞƌĞ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ Ăƚ (b) (4) ƵƐŝŶŐ ůŝƋƵŝĚ ĐŚƌŽŵĂƚŽŐƌĂƉŚLJ ǁŝƚŚ ƚĂŶĚĞŵ ŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚƌLJ ;>ͲD^ͬD^Ϳ ŵĞƚŚŽĚ͘

dŚĞ ďŝŽĂŶĂůLJƚŝĐĂů ĂƐƐĂLJ ŵĞĂƐƵƌŝŶŐ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ǀŝĂ >ͲD^ͬD^ ŵĞƚŚŽĚ ǁĂƐ ǀĂůŝĚĂƚĞĚ Ăƚ (b) (4) ;ƐƚƵĚLJ ϬϰϯϮϳͲϬϮͿ͘ Ŷ ĂůŝƋƵŽƚ ŽĨ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐ ƚŚĞ ĂŶĂůLJƚĞ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌŶĂů ƐƚĂŶĚĂƌĚ ǁĂƐ ĞdžƚƌĂĐƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ĂŶ ĂƵƚŽŵĂƚĞĚ ƉƌŽƚĞŝŶ ƉƌĞĐŝƉŝƚĂƚŝŽŶ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͘ dŚĞ ĞdžƚƌĂĐƚĞĚ ƐĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ƵƐŝŶŐ ĂŶ  ^/y W/ ϰϬϬϬdD ĂŶĚ ϱϬϬϬdD ŵĂƐƐ ƐƉĞĐƚƌŽŵĞƚĞƌ͘ DƵůƚŝƉůĞ ĐŚĂƌŐĞĚ ƉŽƐŝƚŝǀĞ ŝŽŶƐ ;ϰнͿ ǁĞƌĞ ŵŽŶŝƚŽƌĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ŵƵůƚŝƉůĞ ƌĞĂĐƚŝŽŶ ŵŽŶŝƚŽƌŝŶŐ ŵŽĚĞ͘ YƵĂŶƚŝƚĂƚŝŽŶ ǁĂƐ ďLJ ƉĞĂŬ ĂƌĞĂ ƌĂƚŝŽ͘

dŚĞ >ͲD^ͬD^ ŵĞƚŚŽĚ ĞŵƉůŽLJĞĚ ƚŽ ĂŶĂůLJnjĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ϬϬϯ ĂŶĚ ϬϬϲ Ăƚ (b) (4) ǁĂƐ ƚŚĞ ƐĂŵĞ ǀĂůŝĚĂƚĞĚ >ͲD^ͬD^ ďŝŽĂŶĂůLJƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚ ƚŚĂƚ ǁĂƐ ĞŵƉůŽLJĞĚ ƚŽ ŵĞĂƐƵƌĞ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ŝŶ ĂĚƵůƚ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ Ăƚ (b) (4)

tŚŝĐŚ ŵĞƚĂďŽůŝƚĞƐ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ƐĞůĞĐƚĞĚ ĨŽƌ ĂŶĂůLJƐŝƐ ĂŶĚ ǁŚLJ͍ EŽ ŵĞƚĂďŽůŝƚĞƐ ǁĞƌĞ ŵĞĂƐƵƌĞĚ ŝŶ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ͘

tŚĂƚ ďŝŽĂŶĂůLJƚŝĐĂů ŵĞƚŚŽĚƐ ĂƌĞ ƵƐĞĚ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ŵĞĂƐƵƌĞĚ ŵŽŝĞƚŝĞƐ͍ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƚŚĞ sĂůŝĚĂƚĞĚ ŶĂůLJƚŝĐĂů DĞƚŚŽĚƐ ĨŽƌ >yͲϬϲϬϬ ŝŶ ,ƵŵĂŶ WůĂƐŵĂ (b) (4) 9DOLGDWLRQ 6HQVLWLYLW\ 3URWRFRO 1R %LRDQDO\WLFDO 6LWH $VVD\ 0HWKRG 5HSRUW 1R QJP/ 7('& (b) (4) $$ /&0606  7('& /&0606 OLTXLG FKURPDWRJUDSK\ ZLWK WDQGHP PDVV VSHFWURPHWU\

tŚĂƚ ŝƐ ƚŚĞ ƌĂŶŐĞ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ĐƵƌǀĞ͍ ,Žǁ ĚŽĞƐ ŝƚ ƌĞůĂƚĞ ƚŽ ƚŚĞ ƌĞƋƵŝƌĞŵĞŶƚƐ ĨŽƌ ĐůŝŶŝĐĂů ƐƚƵĚŝĞƐ͍ tŚĂƚ ĐƵƌǀĞ ĨŝƚƚŝŶŐ ƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐ ǁĞƌĞ ƵƐĞĚ͍ tŚĂƚ ĂƌĞ ƚŚĞ ůŽǁĞƌ ĂŶĚ ƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚƐ ŽĨ ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝŽŶ͍ 6WXG\ 5HSRUW 0DWUL[ 9DOLGDWLRQ 5DQJH RI 6WDQGDUG //24 8/24 'LOXWLRQ UHSRUW &XUYH IDFWRU 7('& 3ODVPD $$    QJP/  QJP/  QJP/   //24 ORZHU OLPLW RI TXDQWLILFDWLRQ 8/24 XSSHU OLPLW RI TXDQWLILFDWLRQ

>ŝŶĞĂƌ ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶ ǁŝƚŚ ϭͬĐŽŶĐĞŶĐĞƚƌĂŝƚŽŶϮ ǁĞŝŐŚƚŝŶŐ ŵĞƚŚŽĚ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĂŶĂůLJnjĞ ƚŚĞ >yͲ ϬϲϬϬ͘

ϭϯϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

^ĂŵƉůĞƐ ǁŝƚŚ Ă ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ƵƉ ƚŽ ϱϬϬ ŶŐͬŵ> ĐĂŶ ďĞ ƋƵĂŶƚŝĨŝĞĚ ĂĨƚĞƌ ƚŚĞ ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨ ĂŶ ĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ ĚŝůƵƚŝŽŶ ĨĂĐƚŽƌ͘

tŚĂƚ ĂƌĞ ƚŚĞ ĂĐĐƵƌĂĐLJ͕ ƉƌĞĐŝƐŝŽŶ͕ ĂŶĚ ƐĞůĞĐƚŝǀŝƚLJ Ăƚ ƚŚĞƐĞ ůŝŵŝƚƐ͍ 0DWUL[ 9DOLGDWLRQ UHSRUW ,QWUDDVVD\ ,QWHU$VVD\ 3ODVPD $$ 3UHFLVLRQ &9   $FFXUDF\  WR  WR 

^ĞůĞĐƚŝǀŝƚLJ͗ EŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŶƚĞƌĨĞƌĞŶĐĞ Ăƚ ƚŚĞ ƌĞƚĞŶƚŝŽŶ ƚŝŵĞ ŽĨ >yͲϬϲϬϬ Žƌ >yͲϬϲϬϬͲ/^ ;/^Ϳ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ĨƌŽŵ ĞŶĚŽŐĞŶŽƵƐ ĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐ ŝŶ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ͘ EŽ ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝǀĞ ŝŶƚĞƌĨĞƌĞŶĐĞ ǁŝƚŚ >yͲϬϲϬϬ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƐĂŵƉůĞƐ ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ ǁŝƚŚ ĂĐĞƚĂŵŝŶŽƉŚĞŶ͘

ZĞĐŽǀĞƌLJ ŽĨ ƐĂŵƉůĞ ĞdžƚƌĂĐƚ ŝƐ ϲϴй Ăƚ ůŽǁĞƌ ůŝŵŝƚ ŽĨ ƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ;>>KYͿ ;ϭ͘Ϭ ŶŐͬŵ>Ϳ ĂŶĚ ϳϲй Ăƚ ƵƉƉĞƌ ůŝŵŝƚ ŽĨ ƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ;h>KYͿ ;ϭϮϬ ŶŐͬŵ>Ϳ͘

tŚĂƚ ŝƐ ƚŚĞ ƐĂŵƉůĞ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ƵŶĚĞƌ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ƵƐĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͍ ůů W< ƉůĂƐŵĂ ƐĂŵƉůĞƐ ĨƌŽŵ ďŽƚŚ ƐƚƵĚŝĞƐ dͲϭϯͲϬϬϯ ĂŶĚ dͲϭϰͲϬϬϲ ǁĞƌĞ ƐƚŽƌĞĚ Ăƚ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ͲϴϬΣ ƵŶƚŝů ƚŚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ĂŶĚ ĂŶĂůLJnjĞĚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ƚŝŵĞͲƉĞƌŝŽĚ ĨŽƌ ǁŚŝĐŚ ƚŚĞ ůŽŶŐͲ ƚĞƌŵ͕ ƐŚŽƌƚͲƚĞƌŵ͕ ĨƌĞĞnjĞͲƚŚĂǁ͕ Žƌ ƉŽƐƚƉƌĞƉĂƌĂƚŝǀĞ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ŚĂƐ ďĞĞŶ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ŵĞƚŚŽĚ ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ͘

7DEOH  6WDELOLW\ RI 7HGXJOXWLGH $/; LQ +XPDQ 3ODVPD ('7$ 6WDELOLW\ 6XPPDU\  GD\V DSSUR[LPDWHO\  PRQWKV DW ƒ& LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV /RQJWHUP VWDELOLW\  GD\V DSSUR[LPDWHO\  PRQWKV DW ƒ& LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV  GD\V LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV DW ƒ& //24 4&  KRXUV DW DPELHQW WHPSHUDWXUH QRQ89VKLHOGHG OLJKW FRQGLWLRQV LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV 6KRUWWHUP VWDELOLW\  KRXUV LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV DW DPELHQW WHPSHUDWXUH XQGHU 89VKLHOGHG OLJKW  KRXUV LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV DW DPELHQW &XPXODWLYH VKRUWWHUP VWDELOLW\ WHPSHUDWXUH XQGHU 89VKLHOGHG OLJKW WRWDO RI DOO WKDZ F\FOHV  F\FOHV DW ƒ& LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV )UHH]HWKDZ VWDELOLW\  IUHH]H ƒ& WKDZ DPELHQW WHPSHUDWXUH F\FOHV LQ SRO\SURS\OHQH WXEHV XQGHU 89VKLHOGHG OLJKW 3RVWSUHSDUDWLYH VWDELOLW\  KRXUV LQ D SRO\SURS\OHQH ZHOO SODWH DW ƒ& 3URFHVVHG VDPSOH LQWHJULW\  KRXUV DW ƒ& LQ D SRO\SURS\OHQH ZHOO SODWH //24 ORZHU OLPLW RI TXDQWLILFDWLRQ 4& TXDOLW\ FRQWURO 6RXUFH 9DOLGDWLRQ 2I $Q /&0606 0HWKRG IRU 7KH 'HWHUPLQDWLRQ RI $/; LQ +XPDQ 3ODVPD ('7$  6WXG\ $$ $PHQGPHQW  WR 9DOLGDWLRQ )LQDO 5HSRUW 9DOLGDWLRQ 6XPPDU\ SDJH 

ϭϯϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  &OLQLFDO 6WXGLHV %LRDQDO\VLV 3. 6WDELOLW\ IRU $QDO\WH 7HGXJOXWLGH $/; 0D[LPXP (VWDEOLVKHG (b) (4) )LUVW 'DWH RI /DVW 'DWH RI 6WRUDJH /RQJ7HUP 6KLUH 6WXG\ %LRDQDO\WLFDO 6DPSOH 6DPSOH 6WDUW 'DWH RI (QG 'DWH RI 7LPH 6WDELOLW\ 1R 5HSRUW  &ROOHFWLRQ &ROOHFWLRQ %LRDQDO\VLV %LRDQDO\VLV 'D\V 0RQWKV 7('& &$      

7('&(b) (4) &$       FRPPHQWV 6DPSOHV VWRUHG DW ƒ& IRU ERWK VWXGLHV 6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 GDWHG 2FWREHU   7DEOH 

7DEOH  &OLQLFDO 6WXGLHV %LRDQDO\VLV &LWUXOOLQH 6WDELOLW\ (VWDEOLVKHG )LUVW 'DWH RI /DVW 'DWH RI 0D[LPXP /RQJ7HUP 6DPSOH 6DPSOH 6WDUW 'DWH RI (QG 'DWH RI 6WRUDJH 7LPH 6WDELOLW\ 6WXG\ 1R &ROOHFWLRQ &ROOHFWLRQ %LRDQDO\VLV %LRDQDO\VLV 'D\V 'D\V 7('&       7('&       0D[LPXP VWRUDJH WLPH ILUVW FROOHFWLRQ WR ODVW DQDO\VLV 6RXUFH $SSOLFDQW¶V 5HVSRQVH WR )'$ ,QIRUPDWLRQ 5HTXHVW *$77(; 6 GDWHG 2FWREHU   7DEOH 

,ĞŵŽůLJnjĞĚ ^ĂŵƉůĞ /ŶƚĞŐƌŝƚLJ͗ EŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŶƚĞƌĨĞƌĞŶĐĞ ĨŽƌ >yͲϬϲϬϬ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ƚǁŽ ŽĨ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ŚĞŵŽůLJnjĞĚ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ůŽƚƐ ;ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱй ǁŚŽůĞ ďůŽŽĚͿ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ >>KY ;ϭ͘ϬϬ ŶŐͬŵ>Ϳ Žƌ ŝŶ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ŚĞŵŽůLJnjĞĚ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ůŽƚƐ ;ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ ǁŝƚŚ Ϭ͘ϱй ǁŚŽůĞ ďůŽŽĚͿ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŚŝŐŚ ƋƵĂůŝƚLJ ĐŽŶƚƌŽů ;YͿ ;ϵϬ͘Ϭ ŶŐͬŵ>Ϳ ƐĂŵƉůĞƐ͘

>ŝƉĞŵŝĐ ^ĂŵƉůĞ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ͗ EŽ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ ŝŶƚĞƌĨĞƌĞŶĐĞ ĨŽƌ >yͲϬϲϬϬ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ůŝƉĞŵŝĐ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ůŽƚƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ >>KY ;ϭ͘ϬϬ ŶŐͬŵ>Ϳ Žƌ ŝŶ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ůŝƉĞŵŝĐ ŚƵŵĂŶ ƉůĂƐŵĂ ;dͿ ůŽƚƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĨŽƌƚŝĨŝĞĚ Ăƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ŚŝŐŚ Y ;ϵϬ͘Ϭ ŶŐͬŵ>Ϳ ƐĂŵƉůĞƐ͘

tŚĂƚ ŝƐ ƚŚĞ ƉůĂŶ ĨŽƌ ƚŚĞ Y ƐĂŵƉůĞƐ ĂŶĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ƌĞĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶĐƵƌƌĞĚ ƐĂŵƉůĞƐ͍ dŚĞ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ ŽĨ Y ǁĞƌĞ ϯ͘ϬϬ͕ ϯϬ͘ϬϬ͕ ĂŶĚ ϵϬ͘Ϭ ŶŐͬŵ> ŝŶ ƐƚƵĚLJ dͲϭϰͲϬϬϲ ĂŶĚ ǁĞƌĞ ϯ͘ϬϬ͕ ϯϬ͘ϬϬ͕ ϵϬ͘Ϭ ŶŐͬŵ>͕ ĂŶĚ ϱϬϬ ŶŐͬŵ> ;ĚŝůƵƚŝŽŶ ĨĂĐƚŽƌ ϱͿ ŝŶ ƐƚƵĚLJdͲϭϯͲϬϬϯ͘

ůů ƐƚƵĚŝĞƐ ŚĂĚ Ăƚ ůĞĂƐƚ ϭϬй ŽĨ ƚŚĞ ƐĂŵƉůĞƐ ƌĞͲĂŶĂůLJnjĞĚ ĂƐ ƚŚĞ ŝŶĐƵƌƌĞĚ ƐĂŵƉůĞƐ ƌĞĂŶĂůLJƐŝƐ ƚŽ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞ ƚŚĞ ƌĞƉƌŽĚƵĐŝďŝůŝƚLJ ŽĨ ƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶ Ăůů ƐƚƵĚŝĞƐ͘ dŚĞ ŝŶĐƵƌƌĞĚ ƐĂŵƉůĞ ƌĞƉĞĂƚƐ ĨƌŽŵ ďŽƚŚ ƐƚƵĚŝĞƐ ŵĞƚ ƚŚĞ ĂĐĐĞƉƚĂŶĐĞ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ŽĨ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƉĞƌĐĞŶƚ ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŽƌŝŐŝŶĂů ĂŶĚ ƌĞͲĂƐƐĂLJ ǀĂůƵĞƐ ĨƌŽŵ ƚǁŽͲƚŚŝƌĚƐ ŽĨ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ƐĂŵƉůĞƐ ďĞŝŶŐ фϮϬй ŝŶ Ăůů ƐƚƵĚŝĞƐ͘

ϭϯϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  ,Q6WXG\ $VVD\ 3HUIRUPDQFH RI 7HGXJOXWLGH $/; LQ +XPDQ 3ODVPD ('7$ 4&V ,QWHU5XQ 4&V ,QWHU5XQ  RI 6DPSOHV IRU &OLQLFDO 6WXG\ 3UHFLVLRQ &9 $FFXUDF\ 5( ,65 3DVVHG ,65 7('& ”  WR   

14.4. Clinical Appendices

14.4.1. ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ĚǀĞƌƐĞ ǀĞŶƚƐ ďLJ KƌŐĂŶ ^LJƐƚĞŵ

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ĂŶĂůLJnjĞĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚͲĞŵĞƌŐĞŶƚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͕ ǁŚŝĐŚ ŵĂLJ ďĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƌŝƐŬƐ͕ ƚŽ ďĞƚƚĞƌ ƋƵĂŶƚŝĨLJ ŝĨ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ Žƌ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƌŝƐŬƐ ǁĞƌĞ ŽĐĐƵƌƌŝŶŐ ŝŶ ŐƌĞĂƚĞƌ ĨƌĞƋƵĞŶĐLJ ƚŚĂŶ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ŝŶ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

/ŵƉŽƌƚĂŶƚ /ĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ZŝƐŬƐ ϭ͘ ŝůŝĂƌLJ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ĐŚŽůĞĐLJƐƚŝƚŝƐ Ϯ͘ WĂŶĐƌĞĂƚŝĐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ĐŚƌŽŶŝĐ ĂŶĚ ĂĐƵƚĞ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝƚŝƐ͕ ƉĂŶĐƌĞĂƚŝĐ ĚƵĐƚ ƐƚĞŶŽƐŝƐ͕ ƉĂŶĐƌĞĂƐ ŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ďůŽŽĚ ĂŵLJůĂƐĞ ĂŶĚ ůŝƉĂƐĞ ϯ͘ ĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĨůƵŝĚ ŽǀĞƌůŽĂĚ ϰ͘ 'ĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƐƚĞŶŽƐŝƐ ĂŶĚ ŽďƐƚƌƵĐƚŝŽŶ ϱ͘ 'ĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ƐƚŽŵĂ ĐŽŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ϲ͘ 'ƌŽǁƚŚ ŽĨ ƉƌĞͲĞdžŝƐƚŝŶŐ ƉŽůLJƉƐ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽůŽŶ ϳ͘ ĞŶŝŐŶ ŶĞŽƉůĂƐŝĂ ŽĨ ƚŚĞ '/ ƚƌĂĐƚ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ŚĞƉĂƚŽďŝůŝĂƌLJ ƐLJƐƚĞŵ ϴ͘ dƵŵŽƌ ƉƌŽŵŽƚŝŶŐ ĂďŝůŝƚLJ

/ŵƉŽƌƚĂŶƚ WŽƚĞŶƚŝĂů ZŝƐŬƐ ϵ͘ ĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ĂďƐŽƌƉƚŝŽŶ ŽĨ ŽƌĂů ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵĞĚŝĐĂƚŝŽŶƐ

dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƉƌŽǀŝĚĞĚ Ă ůŝƐƚŝŶŐ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŚŽ ŚĂĚ ĞǀĞŶƚƐ ǁŚŝĐŚ ĐŽƵůĚ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ĂŶLJ ŽĨ ƚŚĞ ĐĂƚĞŐŽƌŝĞƐ ůŝƐƚĞĚ ĂďŽǀĞ͘ KŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϯ͕ ϮϬϭϵ͕ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ƚĞĂŵ ƌĞƋƵĞƐƚĞĚ ĨƵƌƚŚĞƌ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ŶĂƌƌĂƚŝǀĞƐ ŽŶ ƚŚĞƐĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ͕ ƚŽ ĂƐƐŝƐƚ ŝŶ ĚĞƚĞƌŵŝŶĂƚŝŽŶ ŽĨ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞƐĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ ŵĞĚŝĐĂůůLJ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ĞǀĞŶƚƐ͘ dŚĞ ƉƉůŝĐĂŶƚ ƌĞƐƉŽŶĚĞĚ ŽŶ :ĂŶƵĂƌLJ Ϯϵ͕ ϮϬϭϵ͕ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͗

ŝ͘ ŝůŝĂƌLJ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ƚŚƌĞĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ɛ ůŝƐƚĞĚ ŝŶ ƚŚŝƐ ĐĂƚĞŐŽƌLJ͕ ƚǁŽ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĐŚŽůĞůŝƚŚŝĂƐŝƐ ĂŶĚ ŽŶĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ĐŚŽůĞƐƚĂƐŝƐ ĂŶĚ ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ĂďŶŽƌŵĂů ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ǀĂůƵĞƐ͘ ŽƚŚ ĞǀĞŶƚƐ ŽĨ ĐŚŽůĞůŝƚŚŝĂƐŝƐ ǁĞƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂƐ ŶŽŶƐĞƌŝŽƵƐ ĂŶĚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ŝŶ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ͘ dŚĞ ĐŚŽůĞƐƚĂƐŝƐ ĞǀĞŶƚ ǁĂƐ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ĂƐ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂŶĚ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ŝŶ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ͘ EŽŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ĂƐ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ ďLJ ƚŚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌ͘ ůů ĞǀĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ŽŶŐŽŝŶŐ Žƌ ŶŽƚ ƌĞƐŽůǀĞĚ ĂŶĚ ŶŽ ĂĐƚŝŽŶ ǁĂƐ ƚĂŬĞŶ ŝŶ ƌĞŐĂƌĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘ ŝůŝĂƌLJ ĞǀĞŶƚƐ ĂƌĞ ƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚ ďĞůŽǁ͘

ϭϯϱ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  6HULRXV 7($(V 5HSUHVHQWLQJ ,GHQWLILHG DQG 3RWHQWLDO 5LVNV IRU $OO 6WXGLHV $FWLRQ 7DNHQ 3UHIHUUHG 7HUPV :LWK 6WXG\ 3DWLHQW ,' 6WXG\ ,' 7UHDWPHQW *URXS Verbatim Term 'UXJ 2XWFRPH (b) (6) ,OHXV SDUDO\WLF 'UXJ LQWHUUXSWHG 7('& 62& DUP 5HVROYHG Paralytic ileus* DQG UHVWDUWHG 6+3 1777('

7('& 7('  PJNJGD\ 3RVWRSHUDWLYH LOHXV 'UXJ LQWHUUXSWHG 6+3 7('7(' 5HVROYHG Postanesthesia ileus* GXH WR HYHQW 7('& 7('  PJNJGD\ &KROHOLWKLDVLV 'RVH QRW 6+3 7('7(' 5HFRYHUHG Gallstones* FKDQJHG 7('& 7('  PJNJGD\ 1$ 3DWLHQW QRW /DUJH LQWHVWLQH SRO\S 6+3 7('7(' WUHDWHG ZLWK 7(' 5HVROYHG Cecal polyps* DW WLPH RI HYHQW &KROHVWDVLV 'RVH QRW 7('& 7('  PJNJGD\ 8QNQRZQ Worsening cholestasis* FKDQJHG 1$ (YHQW %ORRG ELOLUXELQ LQFUHDVHG 6+3 7('7(' RFFXUUHG LQ 5HFRYHULQJ Elevated bilirubin* VFUHHQLQJ 6RXUFH 5HYLHZHU¶V 7DEOH DGDSWHG IURP $SSOLFDQW¶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

dŚĞ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ŽĨ Ăůů ƚŚĞƐĞ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŝƐ ƚŚĂƚ ŶŽ ŶĞǁ ƐĂĨĞƚLJ ƌŝƐŬƐ ǁĞƌĞ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ƐĂĨĞƚLJ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ĞdžƉŽƐĞĚ ƚŽ ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞ͘

ϭϯϴ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.4.2. Assessment of PostǦBaseline Chemistry Abnormalities

7DEOH  6XPPDU\ RI 3RVW%DVHOLQH 0DUNHGO\ $EQRUPDO &KHPLVWU\ /DERUDWRU\ 5HVXOWV LQ 7HGXJOXWLGH 7UHDWHG 3RSXODWLRQ $OO 6WXGLHV E\ 'XUDWLRQ RI 7RWDO ([SRVXUH  WR ”  WR ”  WR ” 1XPEHU  RI SDWLHQWV ZLWK ” :HHNV :HHNV :HHNV :HHNV 7RWDO PDUNHG DEQRUPDO ODERUDWRU\ 1  1  1  1  1  DEQRUPDOLW\ QP  QP  QP  QP  QP  $ONDOLQH 3KRVSKDWDVH 8/ ![ 8/1           $ODQLQH $PLQRWUDQVIHUDVH 8/ ![ 8/1           $VSDUWDWH $PLQRWUDQVIHUDVH 8/ ![ 8/1           'LUHFW %LOLUXELQ XPRO/ !           %LOLUXELQ XPRO/ ![ 8/1           %ORRG 8UHD 1LWURJHQ PPRO/ !           &DOFLXP PPRO/ !           & 5HDFWLYH 3URWHLQ PJ/ •           *OXFRVH PPRO/ !           3RWDVVLXP PPRO/            !           0DJQHVLXP PPRO/            3KRVSKDWH PPRO/            !           $P\ODVH 8/ ![ 8/1           /LSDVH 8/ ![ 8/1           6RXUFH $GDSWHG IURP $SSOLFDQW¶V ,66 7DEOH  5HFHLYHG RQ 6HSWHPEHU   DQG 5HYLHZHU¶V -5HYLHZ $QDO\VLV RI ,66 GDWDVHW 3DWLHQW FDQ EH FRXQWHG LQ PRUH WKDQ RQH FULWHULRQ IRU WKH SDUDPHWHU 3HUFHQWDJHV DUH EDVHG XSRQ P GHILQHG DV WKH QXPEHU RI SDWLHQWV LQ WKH VDIHW\ SRSXODWLRQ ZLWK DW OHDVW RQH SRVWEDVHOLQH YDOXH IRU WKH DVVRFLDWHG SDUDPHWHU 8/1 XSSHU OLPLW RI QRUPDO 8/ XQLW SHU OLWHU

14.4.3. Narratives for Patients With Markedly Abnormal Liver Function Tests

Ɛ ŶŽƚĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĂďŽǀĞ͕ Ă ƐŵĂůů ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ŵĂƌŬĞĚ ĞůĞǀĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ^d ĂŶĚͬŽƌ >d ĚƵƌŝŶŐ ƚŚĞ ĐŽƵƌƐĞ ŽĨ ƐƚƵĚLJ ƉĂƌƚŝĐŝƉĂƚŝŽŶ͘ /ƚ ŝƐ ŶŽƚĞĚ ƚŚĂƚ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĨĂŝůƵƌĞ ĂŶĚ ůŽŶŐͲƚĞƌŵ ĚĞƉĞŶĚĞŶĐĞ ŽŶ WE ŚĂǀĞ Ă ŚŝŐŚ ƌĂƚĞ ŽĨ WE ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ĐŚŽůĞƐƚĂƐŝƐ ĂŶĚ ŵĂLJ ďĞ ĞdžƉĞĐƚĞĚ ƚŽ ŚĂǀĞ ĂďŶŽƌŵĂů ůŝǀĞƌ ĞŶnjLJŵĞƐ͘ &ƵƌƚŚĞƌ ďĞĐĂƵƐĞ ŽĨ ǀĂƌLJŝŶŐ ĚĞŐƌĞĞƐ ŽĨ ůŝǀĞƌ ŝŶũƵƌLJ ƌĞůĂƚĞĚ ƚŽ ƚŚŝƐ͕ ƚŚĞLJ ĂůƐŽ ĐŽŵŵŽŶůLJ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ ƚƌĂŶƐŝĞŶƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞƐ ŝŶ ůŝǀĞƌ ĞŶnjLJŵĞƐ ;ƐŽŵĞƚŝŵĞƐ

ϭϯϵ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501

E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.4.4. Schedule of Assessments

7DEOH  7('& 3URWRFRO 6FKHGXOH RI (YHQWV LQ 7HGXJOXWLGH7UHDWHG 3DWLHQWV )URP 6FUHHQLQJ WR :HHN 

6RXUFH 7('& SURWRFRO $PHQGPHQW  9HUVLRQ  0DUFK   SDJHV ± WRWDO SURWRFRO SDJHV ±

ϭϱϬ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

7DEOH  7('& 3URWRFRO 6FKHGXOH RI (YHQWV LQ 6WDQGDUG RI &DUH±7UHDWHG 3DWLHQWV )URP 6FUHHQLQJ WR :HHN 

ϭϱϭ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

6RXUFH 7('& SURWRFRO $PHQGPHQW  9HUVLRQ  0DUFK   SDJHV ± WRWDO SURWRFRO SDJHV ±

14.4.5. Parenteral Nutrition Weaning Algorithm (NonǦToilet Trained)

6RXUFH $SSOLFDQW VXEPLWWHG SURWRFRO IRU 7('& $PHQGPHQW YHUVLRQ  SDJH 

ϭϱϮ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.4.6. Parenteral Nutrition Weaning Algorithm (Toilet Trained)

6RXUFH $SSOLFDQW VXEPLWWHG SURWRFRO IRU 7('& DPHQGPHQW YHUVLRQ  SDJH 

ϭϱϯ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 E /ŶƚĞƌĚŝƐĐŝƉůŝŶĂƌLJ ZĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ǀĂůƵĂƚŝŽŶ ʹ E ϮϬϯϰϰϭ ;^ͲϬϭϯͿ 'ddy ;ƚĞĚƵŐůƵƚŝĚĞͿ

14.5. Certification of Financial Interests

ϭϱϰ sĞƌƐŝŽŶ ĚĂƚĞ͗ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϭϮ͕ ϮϬϭϴ

Reference ID: 4434501 Signature Page 1 of 1 ------This is a representation of an electronic record that was signed electronically. Following this are manifestations of any and all electronic signatures for this electronic record. ------/s/ ------

JESSICA J LEE 05/16/2019 02:42:47 PM

Reference ID: 4434501