Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad

Dr. Mauricio Barahona, MSc. Colegio de Médicos y Cirujanos 10 de agosto 2013 Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos 2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos 2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer Historia de los fármacos antiobesidad

Año Fármaco Efectos adversos 1893 Hormona tiroidea Tirotoxicosis 1933 Dinitrofenol Cataratas-neuropatías 1937 Anfetaminas Adicción 1971 Aminorex Hipertensión pulmonar 1997 Fenfluramina Valvulopatías 2000 Fenilpropanolamina Hemorragia intracerebral 2010 Sibutramina Eventos cardiovasculares

Valenzuela, 2002. Obesidad. Segunda Edición, Editorial Mediterráneo, Chile Fármacos antiobesidad de acción central

Anfetamina Noradrenalina Efedrina Mazindol

Dopamina Dietilpropión Feniletilamina

Adrenalina Fentermina

Sibutramina Fenproporex Clobenzorex Mecanismo de Acción de los Derivados de la Feniletilamina

Central PÉRDIDA DE PESO Periférico

Anorexigénico Lipolítico / Termogénico (β3) Sacietógeno

Adenilciclasa ATP  3,5-AMPc  Oxidación de ácidos Centro del hambre / grasos Centro de la saciedad Glicerol TG Lipasa Hipotálamo CALOR Sibutramina

Saciedad

β1 / 5HT2A/2C Pérdida de peso

Efecto termogénico

β3 S.T.O.R.M. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance

Pérdida Mantenimiento del peso 230 de peso Placebo 225 Sibutramina 10-20 mg/d 220 215 210 205

Peso corporal (lb.) corporal Peso 200 195 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Meses Aleatorización a los 6 meses en los que perdieron >5% de peso corporal.

James, P. et al. The Lancet 2000; 356:2119-2125 Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial 2010 Centros de SCOUT 297 centros - 16 países: 10,744 pacientes Number of Sites per Country Europa Australia: 17 Belgium: 18 Brazil: 10 Czech Republic: 29 Denmark: 8 France: 21 Mexico Germany: 28 Hungary: 19 Italy: 18 Mexico: 13 Brasil Poland: 30 Portugal: 2 Austrália Romania: 13 Slovakia: 17 Spain: 26 United Kingdom: 28 Inclusión: 3 grupos de riesgo pre-especificados

SIN ECV ECV Pre-existente SIN DIABETES (con FR de ECV) ECV (sin DM) ECV + DM

Cardiopatía coronariana . HTA controlada . IAM previo . Angina . Stent . Dislipidemia . Nefropatia diabética con microalbuminúria . Tabaquismo ECV Ambos . AVC no hemorrágico . Nefropatia Enfermedad Arterial Periférica diabética o . Angioplastia Percutánea microalbuminuria . Amputación . Claudicación . Bypass arteria de MI A Favor de Sibutramina A favor de Placebo N=4898 N=4906 Sibutramina Placebo Eventos CV totales 11.4 % 10.0 %

IAM no fatal 4.1 % 3.2 %

AVC no fatal 2.6 % 1.9 %

Muerte cardiovascular 4.5 % 4.7 %

Muerte por cualquer causa 8.5 % 8.2 %

0.1 1 10

RIO: Cambios de peso y cintura

Placebo * p<0.001 vs. placebo Rimonabant 5 mg † P=0.002 vs placebo Rimonabant 20 mg

0 0 -2 -2 † -4 -4 † -6 -6 * *

-8 -8 abdominal(cm) -10 -10 0 12 24 36 52 LOCF Circunferencia de Cambio 0 12 24 36 52 LOCF

Cambio de peso desde la basal (kg) basal la desde peso de Cambio Semanas Semanas

Van Gaal LF et al: Lancet. 2005;365:1389-1397. “La era post-sibutramina”

Selección del paciente

Duración del tratamiento

Identificar No <2 Kg/mes respondedores

Cheung, B. (2011). Drug saf ; 34 (8): 641-60. Fármacos antiobesidad disponibles en Costa Rica

Droga Potencia Nombre comercial Uso corto plazo (3 meses)

Anfepramona 75mg Neobes® Mazindol 2 mg Solucaps® Fentermina 15 y 30 mg Duromine®/ Terfamex® Uso a largo plazo (2 años)

Sibutramina 10 y 15 mg Raductil® Orlistat 60 y 120 mg Xenical® / Adelex®

Listado oficial de drogas estupefacientes, psicotrópicos y precursores. Ministerio de Salud, Costa Rica Anfepramona (dietilpropión)

Anorexígeno

ADRβ2 Pérdida de peso

Efecto termogénico

β3 Anfepramona (dietilpropión)

• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto • Inhibidor de la recaptación de DA y NE • 1959: se inicia su uso para tratar sobrepeso • 1973: dosis de 75 mg/d por 6 meses demostró pérdida de peso -11.6 kg vrs placebo (McKay, 1973). • 2009: dosis de 50 mg bid efectiva y segura • Efectos secundarios: xerostomía, insomnio • Presentaciones de liberación lenta (Dialicels®)

Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674. Anfepramona n= 60 6 meses 75 mg/d LL

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16. Anfepramona

130 PAS 120 110 100

mm Hg mm 90 PAD 80 70 0 30 60 90 120 150 180 195 210

Días n= 60 6 meses Placebo (PAS) Placebo (PAD) 75 mg/d LL Anfepramona (PAS) Anfepramona (PAD)

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16. Anfepramona n= 69 12 meses 50 mg bid

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65. Anfepramona n= 69 12 meses 50 mg bid

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65. Anfepramona n= 69 10 12 meses 9 50 mg bid 8 7 6 5 Depresión 4 Ansiedad 3 2 1 0 Basal 3 meses 6 meses

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65. Fentermina

Anorexígeno

ADRβ2 Pérdida de peso

Efecto termogénico

β3 Fentermina

• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto • Inhibidor de la recaptación de DA y NE • 1950: aprobado para uso a corto plazo en Estados Unidos y Australia • 1968 y 1984: Ha sido evaluado como monoterapia (Munro et al, 1968 y Weintraubet al, 1984) • 1990s: Se ha evaluado en combinación con fenfluramina y fluoxetina • 2000s: Actualmente combinación con topiramato y pramlintide • Dosis: 15-30 mg/d • Efectos secundarios: xerostomía, insomnio Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674. Efectos en la reducción de peso y seguridad en terapia de corto plazo con fentermina en personas obesas en Korea

• n= 68 • 3 meses • Dosis: 37.5 mg/d • Pérdida de peso= -6.7 kg • Pérdida de cintura= -6.2 cm • No hubo diferencias significativas en PAS, PAD, FC vrs placebo

Kim et al. (2006). Yonsei Med J; 47 (5): 614-25. Estudio aleatorizado para investigar los efectos de la nueva formulación de liberación controlada para tratamiento de obesidad 0 n= 300 Basal 3 meses 3 meses -2 30 mg DCR -4

PP > 5%: 96% -6 PP> 10%: 63% -8 Δ CINTURA Sin cambios Δ PESO significativos en -10 PAS, PAD, FC -12

-14

-16

-18

Kang et al. (2010). Diabetes Obes Metab; 12 (10): 876-882. Efectos en la presión arterial, frecuencia cardiaca , pérdida y mantenimiento de peso en terapia prolongada en farmacoterapia con fentermina para tramiento de la obesidad

0 n= 300 Basal 6 meses 12 meses 12 meses -2 14% normotensos 52% pre-hipertensos -4 34% hipertensos -6 Δ PAS Δ PAD -8

-10

-12

-14

Hendricks et al. (2011). Diabetes Obes Metab; 19 (12): 2351-60. Clobenzorex

Central Periférico

Lipolítico Adenilciclasa Hiporexigénico ATP  3,5-AMPc Hígado

Triglicéridos Lipasa 

Hipotálamo Triglicéridos Centro del Glicerol  Oxidación hambre de ácidos grasos Anorexígenos de acción central Contraindicaciones •Pacientes con enfermedad cardiovascular •Hipertensión moderada a severa •Hipertensión no controlada •Glaucoma •Hipertiroidismo •Historia de abuso de drogas •Hipersensibilidad a drogas simpáticomiméticas •Pacientes que han utilizado IMAO o IRSS en los últimos 14 días

Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674. Orlistat: Tetrahidrolipstatina (Streptomyces toxyricini) Mecanismo de acción Inhibición de la lipasa pancreática  30% la absorción intestinal de la grasa ingerida

Triglicéridos Triglicéridos

aprox.1/3 de la dieta de triglicéridos se excretan sin cambios por las heces, la absorción de colesterol y vitaminas solubles disminuye Colesterol y vitaminas Lipasa gastrointestinal solubles Lumen intestinal XENDOS: Efecto de la terapia a largo plazo con Orlistat en el peso corporal

Change in weight (kg) Placebo Orlistat 0

-3 -4.1 kg -6 -6.9 kg -9 p<0.001 vs placebo -12 0 52 104 156 208 Week

Torgenson et al. Diabetes Care 2004; 27:155 Orlistat

Indicaciones

• Sobrepeso / Obesidad • Dislipidemia • Estreñimiento • CI de fármacos de acción central • “Gran comedor” Medicamentos aprobados para otros usos que producen pérdida de peso

Medicamento Uso aprobado Buproprion Antidepresivo-Antifumado Zonisamida Anticonvulsivante Topiramato Anticonvulsivante Exenatide Análogo GLP-1 Metformina Resistencia a la insulina Glucagon-like peptide 1 Hipoglicemiante Amylina Hipoglicemiante Efecto de Topiramato en el peso corporal Body Weight (% change) Placebo Topiramate 192 mg/d 2 * Topiramate 96 mg/d Topiramate 256 mg/d 0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Week Van der Merwe T et al. 12th European Congress on Obesity; 2003. Van Gaal L et al. 12th European Congress on Obesity; 2003. Pérdida de peso con Exenatide a 82 semanas Análogo de GLP-1

82 Week Completer Mean Baseline Weight 82 Week ITT 99.4 kg 98.4 kg 0 Placebo-Controlled Open-Label Extension (All patients10 mg BID) -1

-2

-3 Weight (kg) Weight

D -3.5 ± 0.2 kg -4 -4.4 ± 0.3 kg -5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Time (wk)

Mean (SE). No additional diet and/or exercise counseling were provided by the trials. Blonde L, et al. Diabetes Obesity Metabolism. 2006;8:237-354 Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos 2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer Nuevas drogas anti-obesidad

www.antiobesityresearch.com Nuevas drogas anti-obesidad

www.antiobesityresearch.com Nuevas drogas anti-obesidad Metabolismo de los Ácidos Grasos

www.antiobesityresearch.com Nuevas drogas anti-obesidad Tejido Adiposo-Adrenérgicos β3

Código Molécula Laboratorio

β3R GR265261 GSK β3R BRL-35135 MSD β3R ZD-2079 Astra Zeneca β3R Ecopipam Schering Plough β3R Tesofensine Neurosearch A/S β3R AZ-40140 Ashai-GSK

www.antiobesityresearch.com Nuevas drogas anti-obesidad Serotoninérgicos

Código Molécula Laboratorio

5HT2CR Vabicaserin Wyeth 5HT6R Ro 43-68554 Roche 5HT6R LY-482518 Lilly 5HT6R SB-399885 GSK 5HT6R MS-245 MSD 5HT6R PRX-07034 EPIX

www.antiobesityresearch.com Nuevas drogas anti-obesidad Bloqueadores CB-1

Código Molécula Laboratorio

CB1R CP-945598 Pfizer CB1R Teranabant MSD CB1R Rimonabant Sanofi-Aventis CB1R Slv-319 Solvay/BMS CB1R Surinabant Sanofi-Aventis CB1R AVE1625 Sanofi-Aventis

www.antiobesityresearch.com  25 categorías  Más de 400 moléculas en estudio

www.antiobesityresearch.com Lorcaserin (Belviq®)  Aprobado FDA 27 junio, 2012  IMC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas  Activador de los receptores 2C para serotonina en hipotálamo  Efecto sacietógeno  Pérdida de peso a 1 año: 3.0-3.7% Nuevas Combinaciones de drogas Anti-Obesidad en ensayos clínicos

Combinación Nombre Compañía

Fentermina + Topiramato Qnexa® Vivus

Bupropion + Naltrexona Contrave® Orexigen

Empatic® Bupropion + Zonisamida Orexigen (Excalia®)

Pramlintide + Leptina Amylin Fentermina (7.5-15 mg) + Topiramato (46-92 mg) XR (Qsymia®)  Aprobado FDA 17 julio, 2012I  MC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas  Fentermina (anorexígeno) + Topiramato (anticonvulsivante y antimigrañoso)  Pérdida de peso a 1 año: 6.7-8.9% Efecto de la terapia de 56 semanas con Qnexa® (fentermina + topiramato) en el peso corporal Placebo Low-dose Full-dose

0 )

% -2 -1.6% -2.5% -4

-6 -5.1%

-8 -7.0%

-10 ITT-LOCF

Body Weight Change ( Change Weight Body -12 Completers -11.0%

-14

-16 -14.7% Vivus press release 9/09 Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos 2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer Efecto aditivo de las terapias para la obesidad

0 Medicación -5 Medicación + tx conductual -10 * Medicación + tx conductual -15 + dietoterapia *

Cambio de peso (%) peso de Cambio -20

-25 0 2 4 6 8 10 12

*P<0.05 vs medicación solamente. Tiempo (meses)

Wadden TA: Arch Intern Med. 2001;161:218. Pirámide de Tratamiento de la Obesidad

Cirugía

Farmacoterapia Modificación de Estilo de Vida

Dieta Actividad Física

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CONCLUSIONES 1. Usar racionalmente los medicamentos que tenemos 2. Esperar con actitud crítica los nuevos medicamentos 3. Intensificar cambios en el estilo de vida