Coronavirus: Quello Che C'è Da Sapere – 26 Febbraio 2021

Coronavirus: quello che c’è da sapere – 26 febbraio 2021 Sommario Quando è iniziata l’epidemia?...... 2 Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione?...... 17 Quando è arrivata in Italia?...... 2 Come viene diagnosticata la malattia Covid-19?...... 17 A cosa è dovuta l’infezione?...... 2 Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono?...... 19 Quanto è diffusa l’epidemia?...... 2 Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? ...... 19 Che cosa sono i coronavirus?...... 2 Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio?...... 20 Come è avvenuto il contagio?...... 4 Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19?...... 21 Il virus può essere stato creato in laboratorio?...... 4 Esiste un vaccino?...... 22 Il virus può mutare?...... 4 Quali sono le terapie disponibili?...... 29 Come si trasmette l’infezione?...... 7 Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia?...... 40 I bambini sono più soggetti all’infezione?...... 9 Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? .....43 La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi?...... 10 Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia?...... 45 L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e Quanto è diffusa l’epidemia in Italia?...... 47 viceversa)?...... 11 Quali misure sono state prese in Italia?...... 50 Come è possibile limitare la diffusione del virus?...... 12 Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero?...... 57 È utile indossare la mascherina?...... 13 Dove è possibile trovare informazioni affidabili?...... 58 Quanto dura l’immunità? È possibile reinfettarsi?...... 13 Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale Il virus può diventare endemico?...... 16 Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani”...... 59 I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono sicuri?. 17 Approfondimenti...... 59 Indice dei grafici e delle tabelle Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, numero di casi per Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 12 febbraio 2020...... 30 100.000 abitanti, settimane 6-7 (8 - 21 febbraio)...... 1 Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 26 febbraio 2021...... 34 Totale casi e decessi nel mondo, 26 febbraio 2021...... 3 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 26 febbraio 2021...... 36 Incidenza del Covid-19 in Europa, numero di casi per 100.000 L’epidemia in Italia, 26 febbraio 2021...... 38 abitanti, settimane 6-7 (8 - 21 febbraio)...... 4 Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese...... 41 Riepilogo delle principali varianti virali...... 6 Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 26 febbraio 2021...... 42 Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese.....8 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 26 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus...... 11 febbraio 2021...... 44 Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 26 febbraio 2021...... 12 Indicatori dell’epidemia per regione, 26 febbraio 2021...... 46 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 26 febbraio 2021...... 14 Fase 2: monitoraggio regionale 8 - 14 febbraio 2021...... 47 Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 26 febbraio 2021...... 16 Decessi in Italia 1 gennaio - 30 novembre 2020 a confronto con la media 2015-2019...... 48 Casi positivi per fasce di età in Italia 27 gennaio - 25 febbraio...... 19 Mortalità in eccesso in Italia tra il 1 gennaio e il 30 novembre 2020 Principali patologie associate ai decessi in Italia, 27 gennaio 2020...... 20 rispetto alla media 2015-2019...... 49 Vaccini approvati per l’utilizzo e sperimentazioni interrotte, 26 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio- febbraio 2021...... 22 novembre 2020...... 51 Candidati vaccini in fase clinica, 24 febbraio 2021...... 23 Il percorso diagnostico in Italia...... 53 Andamento della vaccinazione nel mondo, 26 febbraio 2021...... 26 Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia...... 55 Andamento delle vaccinazioni in Italia, 26 febbraio 2021...... 28 Le dieci Regioni italiane con più casi, 26 febbraio 2021...... 56 Per agevolare la lettura, nell’indice e nel documento sono evidenziate in giallo le parti aggiornate rispetto all’edizione precedente. https://www.inmi.it/aggiornamenti-coronavirus Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, numero di casi per 100.000 abitanti, settimane 6-7 (8 - 21 febbraio)

Fonte: ECDC

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 1 Quando è iniziata l’epidemia? ha condotto una analisi retrospettiva5 sui tamponi oro-faringei dei Il 31 dicembre 2019 le autorità sanitarie cinesi hanno reso nota la casi sospetti di morbillo raccolti tra settembre 2019 e febbraio 2020 presenza di un focolaio di sindrome febbrile, associata a polmoni- nell’ambito della rete di sorveglianza integrata morbillo e rosolia te di origine sconosciuta, tra gli abitanti di Wuhan, città di circa 11 MoRoNet. Dall’analisi è emersa la positività ad un gene del SARS- milioni di abitanti situata nella provincia di Hubei, nella Cina Cen- CoV-2 del campione di un bambino di 4 anni abitante nell’hinter- tro-meridionale, alla confluenza tra il Fiume Azzurro e il fiume Han, land milanese e senza alcun link con la Cina, che il 21 novembre a circa 1.100 chilometri da Pechino, 800 da Shangai, 1.000 da Hong 2019 aveva manifestato sintomi (tosse e rinite), il 30 novembre era Kong. In un primo momento il punto di partenza dell’infezione è stato portato al pronto soccorso con sintomi respiratori e vomito, il stato identificato nel mercato del pesce e di altri animali vivi (c.d. 1° dicembre aveva avuto un’eruzione cutanea simile a quella che si “wet market”) di Huanan, al centro della città di Wuhan, che è sta- manifesta con il morbillo, e il 5 dicembre aveva effettuato il tampone to chiuso il 1 gennaio 2020, ma è ormai confermato che il merca- oro-faringeo per la diagnosi clinica del sospetto morbillo. to è stato soltanto il primo amplificatore dell’infezione, iniziata set- Un altro studio condotto dall’Istituto Tumori di Milano e dall’Uni- timane prima. versità di Siena6 ha cercato gli anticorpi del SARS-CoV-2 nei campio- Nel corso di una conferenza stampa svoltasi a Wuhan il 9 febbra- ni di sangue prelevati a 959 pazienti asintomatici che tra settembre io con il gruppo di esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sa- 2019 e marzo 2020 si sono sottoposti a screening per la prevenzione nità (OMS) chiamati ad indagare sull’origine dell’epidemia, Liang del cancro al polmone. Gli anticorpi del coronavirus sono stati indi- Wannian della Commissione Nazionale della Sanità cinese (NHC) viduati nell’11,6% dei pazienti, in alcuni casi in campioni prelevati a ha dichiarato che la data di insorgenza del primo caso di Covid-19 a settembre del 2019. La ricerca sembrerebbe indicare una circolazione Wuhan è datato 8 dicembre 2019 e non aveva alcuna relazione con il molto precoce del SARS-CoV-2 tra individui asintomatici in Italia mercato di Huanan1. Nel corso della conferenza stampa gli ispetto- diversi mesi prima dell’identificazione del primo paziente. Si tratta di ri dell’OMS hanno rivelato che nei due mesi precedenti i primi casi una ipotesi che necessita di ulteriori e solide conferme, da effettuar- accertati circa 90 persone erano state ricoverate con sintomi simili al si con metodi adeguatamente validati. Al momento, sulla base dell’e- Covid-19 nella Cina centrale. Le autorità cinesi hanno eseguito test videnza delle migliaia di sequenziamenti genomici effettuati in tutto anticorpali su circa due terzi di questi pazienti negli ultimi 2 mesi, a il mondo, lo spillover del virus, ovvero il suo passaggio dall’animale più di un anno dall’evento, e hanno dichiarato di non aver trovato all’uomo, va collocato con elevata probabilità tra la seconda metà di alcuna traccia di infezione da parte del virus, mentre il restante ter- novembre e i primi giorni del mese di dicembre 2019. zo si è rifiutato di sottoporsi a test o è deceduto. I membri del team dell’OMS hanno sottolineato che a distanza di più di un anno gli an- A cosa è dovuta l’infezione? ticorpi potrebbero essere scesi a livelli non più rilevabili, e che occor- Il 7 gennaio 2020 è stato isolato l’agente patogeno responsabile rerebbero studi sistematici su campioni di sangue prelevati all’epoca dell’epidemia: si tratta di un nuovo betacoronavirus, che l’OMS ha per capire se il virus si stesse diffondendo in Cina prima del dicem- denominato SARS-CoV-2, ad indicare la similarità con il virus della bre 2019. Studi, questi, che al momento le autorità sanitarie cinesi SARS, che nel 2002-2003 causò una epidemia globale con 8.096 casi non hanno autorizzato2. confermati e 774 decessi. L’OMS ha denominato Covid-19 la malattia causata dal virus. Quando è arrivata in Italia? Le analisi della acque di scarico condotte dal Dipartimento Ambien- Quanto è diffusa l’epidemia? te e Salute, reparto Qualità dell’acqua e salute (QAS) dell’Istituto In base ai dati forniti giornalmente dall’OMS7, ad oggi (26 febbraio Superiore di Sanità3, hanno evidenziato presenza di RNA di SARS- 2021) i casi accertati complessivi sono 112.456.453, con 2.497.514 CoV-2 nei campioni prelevati a Milano e Torino il 18 dicembre 2019 decessi. Ad oggi sono complessivamente 220 le nazioni e i territori e a Bologna il il 29 gennaio 2020. In un altro studio pubblicato a con almeno un caso di positività. maggio dallo stesso gruppo di lavoro4 erano state individuate tracce Sono nel complesso 17 invece le nazioni e i territori che non hanno del RNA del virus in sei campioni di acque reflue su dodici raccolti comunicato casi di positività: 13 si trovano in Oceania (Isole Cook, a Roma e Milano tra febbraio ed aprile 2020. Uno dei campioni po- Kiribati, Nauru, Micronesia, Niue, Isola Norfolk, Palau, Isole Pi- sitivi si riferiva ad un prelievo effettuato a Milano il 24 febbraio, tre tcairn, Samoa Americane, Tokelau, Tonga, Tuvalu, Isola di Wake), giorni dopo il primo caso accertato di positività a Codogno. tre in Asia (Isola di Natale, Corea del Nord, Turkmenistan) e una in Sempre a Milano, un gruppo di ricercatori dell’Università statale Africa (Sant’Elena).

Che cosa sono i coronavirus? 1 Chandler Thornton, Chinese health official says Huanan market might not be the first I coronavirus, così chiamati per la caratteristica forma a coroncina, place of the Covid-19 outbreak. CNN, 9 febbraio 2021. https://cnn.it/3tRWo6z 2 Drew Hinshaw, Jeremy Page, Betsy McKay, Possible Early Covid-19 Cases in China sono una famiglia di virus a RNA che causa infezioni negli esseri Emerge During WHO Mission, Wall Street Journal, 10 febbraio 2021. https://on.wsj. umani e in vari animali, tra cui uccelli e mammiferi come cammelli, com/3dbRnQ9 3 G. La Rosa, P. Mancini, G. Bonanno Ferraro, et al., SARS-CoV-2 has been 5 Amendola A, Bianchi S, Gori M, Colzani D, Canuti M, Borghi E, et al. circulating in northern Italy since December 2019: Evidence from environmental Evidence of SARS-CoV-2 RNA in an oropharyngeal swab specimen, Milan, Italy, early monitoring. Science of the total environment, 2021 Jan 1, 750:141711. Published December 2019. Emerg Infect Dis. 2021 Feb, - online 8 dicembre 2020. https://doi. online 2020, Aug 15. https://www.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.141711 org/10.3201/eid2702.204632 4 G. La Rosa, M. Iaconelli, P. Mancini, et al., First detection of SARS-CoV-2 in 6 Giovanni Apolone, Emanuele Montomoli, et al., Unexpected detection of SARS- untreated wastewaters in Italy. Science of the total environment, 2020 Sep 20; CoV-2 antibodies in the prepandemic period in Italy. Tumori Journal, 11 novembre 736: 139652. Published online 2020, May 23. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj. 2020. https://doi.org/10.1177%2F0300891620974755 scitotenv.2020.139652 7 https://covid19.who.int/

2 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Totale casi e decessi nel mondo, 26 febbraio 2021 Contagi decessi Contagi decessi Nazione letalità Nazione letalità num. % num. % num. % num. % India 11.063.491 9,8% 156.825 6,3% 1,4% Paraguay 154.904 0,1% 3.119 0,1% 2,0% Iran 1.607.081 1,4% 59.830 2,4% 3,7% Venezuela 137.445 0,1% 1.331 0,1% 1,0% Indonesia 1.314.634 1,2% 35.518 1,4% 2,7% Portorico 99.619 0,1% 2.016 0,1% 2,0% Israele 760.493 0,7% 5.649 0,2% 0,7% El Salvador 59.235 0,1% 1.832 0,1% 3,1% Iraq 684.362 0,6% 13.351 0,5% 2,0% Uruguay 54.874 0,0% 591 0,0% 1,1% Pakistan 575.941 0,5% 12.772 0,5% 2,2% Cuba 47.566 0,0% 312 0,0% 0,7% Filippine 568.680 0,5% 12.201 0,5% 2,1% Giamaica 22.267 0,0% 410 0,0% 1,8% Bangladesh 544.954 0,5% 8.384 0,3% 1,5% Guyana francese 16.529 0,0% 83 0,0% 0,5% Giappone 429.472 0,4% 7.722 0,3% 1,8% Haiti 12.352 0,0% 247 0,0% 2,0% Emirati Arabi Uniti 381.662 0,3% 1.182 0,0% 0,3% Belize 12.271 0,0% 315 0,0% 2,6% Giordania 380.268 0,3% 4.627 0,2% 1,2% Guadalupa 9.610 0,0% 163 0,0% 1,7% Arabia Saudita 376.377 0,3% 6.480 0,3% 1,7% Suriname 8.892 0,0% 170 0,0% 1,9% Libano 366.302 0,3% 4.560 0,2% 1,2% Bahamas 8.496 0,0% 179 0,0% 2,1% Malesia 293.698 0,3% 1.100 0,0% 0,4% Guyana 8.457 0,0% 192 0,0% 2,3% Nepal 273.872 0,2% 2.767 0,1% 1,0% Aruba 7.775 0,0% 71 0,0% 0,9% Kazakhstan 259.478 0,2% 3.311 0,1% 1,3% Trinidad e Tobago 7.690 0,0% 139 0,0% 1,8% Territori Palestinesi 203.260 0,2% 2.216 0,1% 1,1% Martinica 6.646 0,0% 45 0,0% 0,7% Kuwait 188.024 0,2% 1.067 0,0% 0,6% Nicaragua 5.142 0,0% 173 0,0% 3,4% Qatar 162.268 0,1% 257 0,0% 0,2% Curaçao 4.705 0,0% 22 0,0% 0,5% Myanmar 141.841 0,1% 3.198 0,1% 2,3% St. Lucia 3.149 0,0% 34 0,0% 1,1% Oman 140.588 0,1% 1.562 0,1% 1,1% Barbados 2.907 0,0% 32 0,0% 1,1% Bahrein 120.495 0,1% 439 0,0% 0,4% Isole Vergini americane 2.623 0,0% 25 0,0% 1,0% Cina e Taiwan 101.802 0,1% 4.843 0,2% 4,8% Isole Turks e Caicos 2.070 0,0% 14 0,0% 0,7% Corea del Sud 88.922 0,1% 1.585 0,1% 1,8% Sint Marteen 2.050 0,0% 27 0,0% 1,3% Kirghizistan 86.091 0,1% 1.463 0,1% 1,7% St. Vincent e Grenadines 1.526 0,0% 6 0,0% 0,4% Sri Lanka 81.933 0,1% 459 0,0% 0,6% Saint Martin 1.519 0,0% 12 0,0% 0,8% Uzbekistan 79.773 0,1% 622 0,0% 0,8% Bermuda 703 0,0% 12 0,0% 1,7% Singapore 59.900 0,1% 29 0,0% 0,0% Antigua e Barbuda 646 0,0% 14 0,0% 2,2% Afghanistan 55.696 0,0% 2.442 0,1% 4,4% Saint Barthélemy 533 0,0% Thailandia 25.809 0,0% 83 0,0% 0,3% Isole Cayman 431 0,0% 2 0,0% 0,5% Maldive 19.346 0,0% 60 0,0% 0,3% Paesi Bassi Caraibici 429 0,0% 4 0,0% 0,9% Siria 15.405 0,0% 1.014 0,0% 6,6% Isole Vergini britanniche 153 0,0% 1 0,0% 0,7% Tajikistan 13.714 0,0% 91 0,0% 0,7% Grenada 148 0,0% 1 0,0% 0,7% Mongolia 2.801 0,0% 2 0,0% 0,1% Dominica 141 0,0% Vietnam 2.421 0,0% 35 0,0% 1,4% Isole Falkland 51 0,0% Yemen 2.259 0,0% 628 0,0% 27,8% St. Kitts and Nevis 41 0,0% Bhutan 867 0,0% 1 0,0% 0,1% Groenlandia 30 0,0% Cambogia 741 0,0% Saint Pierre et Miquelon 24 0,0% Brunei 185 0,0% 3 0,0% 1,6% Montserrat 20 0,0% 1 0,0% 5,0% Timor est 110 0 Anguilla 18 0,0% Laos 45 0,0% TOTALE AMERICA 50.056.831 44,5% 1.193.769 47,8% 2,4% TOTALE ASIA 21.475.061 19,1% 358.378 14,3% 1,7% Russia 4.212.100 3,7% 84.876 3,4% 2,0% Sudafrica 1.507.448 1,3% 49.523 2,0% 3,3% Regno Unito 4.144.581 3,7% 121.747 4,9% 2,9% Marocco 482.514 0,4% 8.598 0,3% 1,8% Francia 3.597.495 3,2% 84.894 3,4% 2,4% Tunisia 231.298 0,2% 7.911 0,3% 3,4% Spagna 3.170.644 2,8% 68.468 2,7% 2,2% Egitto 180.640 0,2% 10.541 0,4% 5,8% Italia 2.848.564 2,5% 96.666 3,9% 3,4% Etiopia 155.234 0,1% 2.317 0,1% 1,5% Turchia 2.665.194 2,4% 28.285 1,1% 1,1% Nigeria 153.842 0,1% 1.885 0,1% 1,2% Germania 2.414.687 2,1% 69.125 2,8% 2,9% Libia 131.833 0,1% 2.156 0,1% 1,6% Polonia 1.673.252 1,5% 43.094 1,7% 2,6% Algeria 112.461 0,1% 2.970 0,1% 2,6% Ucraina 1.325.841 1,2% 25.596 1,0% 1,9% Kenia 104.780 0,1% 1.839 0,1% 1,8% Cechia 1.198.168 1,1% 19.835 0,8% 1,7% Ghana 81.245 0,1% 584 0,0% 0,7% Olanda 1.068.960 1,0% 15.406 0,6% 1,4% Zambia 76.484 0,1% 1.051 0,0% 1,4% Portogallo 800.586 0,7% 16.136 0,6% 2,0% Mozambico 56.920 0,1% 608 0,0% 1,1% Romania 788.048 0,7% 20.086 0,8% 2,5% Uganda 40.261 0,0% 334 0,0% 0,8% Belgio 760.809 0,7% 21.988 0,9% 2,9% Namibia 37.976 0,0% 413 0,0% 1,1% Svezia 647.470 0,6% 12.793 0,5% 2,0% Zimbabwe 35.960 0,0% 1.456 0,1% 4,0% Svizzera 550.066 0,5% 9.204 0,4% 1,7% Camerun 33.749 0,0% 523 0,0% 1,5% Austria 446.721 0,4% 8.333 0,3% 1,9% Senegal 33.453 0,0% 840 0,0% 2,5% Serbia 446.313 0,4% 4.383 0,2% 1,0% Costa d'Avorio 32.295 0,0% 188 0,0% 0,6% Ungheria 414.514 0,4% 14.672 0,6% 3,5% Malawi 31.295 0,0% 1.029 0,0% 3,3% Slovacchia 300.775 0,3% 6.859 0,3% 2,3% Sudan 30.284 0,0% 1.878 0,1% 6,2% Bielorussia 281.707 0,3% 1.939 0,1% 0,7% Botswana 27.721 0,0% 300 0,0% 1,1% Georgia 269.800 0,2% 3.475 0,1% 1,3% Rep. Dem. del Congo 25.144 0,0% 700 0,0% 2,8% Bulgaria 242.124 0,2% 10.026 0,4% 4,1% Angola 20.640 0,0% 501 0,0% 2,4% Croazia 241.592 0,2% 5.489 0,2% 2,3% Madagascar 19.831 0,0% 297 0,0% 1,5% Azerbaijan 233.644 0,2% 3.206 0,1% 1,4% Rwanda 18.443 0,0% 254 0,0% 1,4% Irlanda 216.840 0,2% 4.237 0,2% 2,0% Mauritania 17.158 0,0% 439 0,0% 2,6% Danimarca 209.079 0,2% 2.345 0,1% 1,1% Eswatini 16.897 0,0% 649 0,0% 3,8% Lituania 196.047 0,2% 3.209 0,1% 1,6% Mayotte 16.638 0,0% 98 0,0% 0,6% Slovenia 187.005 0,2% 4.069 0,2% 2,2% Guinea 15.580 0,0% 87 0,0% 0,6% Grecia 184.686 0,2% 6.371 0,3% 3,4% Isole di Capo Verde 15.161 0,0% 145 0,0% 1,0% Moldavia 180.150 0,2% 3.846 0,2% 2,1% Gabon 14.234 0,0% 80 0,0% 0,6% Armenia 171.227 0,2% 3.179 0,1% 1,9% Reunion 12.416 0,0% 52 0,0% 0,4% Bosnia-Herzegovina 129.753 0,1% 5.051 0,2% 3,9% Burkina Faso 11.887 0,0% 142 0,0% 1,2% Albania 103.327 0,1% 1.715 0,1% 1,7% Lesotho 10.467 0,0% 291 0,0% 2,8% Macedonia del Nord 100.632 0,1% 3.098 0,1% 3,1% Congo 8.820 0,0% 128 0,0% 1,5% Lettonia 83.445 0,1% 1.587 0,1% 1,9% Mali 8.332 0,0% 348 0,0% 4,2% Montenegro 73.608 0,1% 969 0,0% 1,3% Sud Sudan 7.098 0,0% 87 0,0% 1,2% Norvegia 69.147 0,1% 620 0,0% 0,9% Somalia 6.687 0,0% 223 0,0% 3,3% Kosovo 67.462 0,1% 1.572 0,1% 2,3% Togo 6.548 0,0% 82 0,0% 1,3% Estonia 61.627 0,1% 567 0,0% 0,9% Gibuti 6.060 0,0% 63 0,0% 1,0% Finlandia 55.122 0,0% 737 0,0% 1,3% Guinea Equatoriale 5.852 0,0% 91 0,0% 1,6% Lussemburgo 54.678 0,0% 632 0,0% 1,2% Benin 5.634 0,0% 70 0,0% 1,2% Cipro 33.710 0,0% 231 0,0% 0,7% Repubblica Centrafricana 4.997 0,0% 63 0,0% 1,3% Malta 21.532 0,0% 308 0,0% 1,4% Niger 4.740 0,0% 172 0,0% 3,6% Andorra 10.775 0,0% 110 0,0% 1,0% Gambia 4.640 0,0% 147 0,0% 3,2% Islanda 6.049 0,0% 29 0,0% 0,5% Ciad 3.904 0,0% 136 0,0% 3,5% Gibilterra 4.234 0,0% 91 0,0% 2,1% Sierra Leone 3.880 0,0% 79 0,0% 2,0% San Marino 3.585 0,0% 73 0,0% 2,0% Comore 3.539 0,0% 144 0,0% 4,1% Jersey 3.213 0,0% 68 0,0% 2,1% Guinea Bissau 3.171 0,0% 48 0,0% 1,5% Liechtenstein 2.632 0,0% 52 0,0% 2,0% Eritrea 2.789 0,0% 7 0,0% 0,3% Principato di Monaco 1.916 0,0% 23 0,0% 1,2% Seychelles 2.562 0,0% 11 0,0% 0,4% Guernsey 817 0,0% 14 0,0% 1,7% Burundi 2.106 0,0% 3 0,0% 0,1% Isole Faroe 658 0,0% 1 0,0% 0,2% Liberia 2.002 0,0% 85 0,0% 4,2% Isola di Man 462 0,0% 25 0,0% 5,4% São Tomé e Príncipe 1.672 0,0% 27 0,0% 1,6% Vaticano 26 0,0% Mauritius 603 0,0% 10 0,0% 1,7% TOTALE EUROPA 36.977.099 32,9% 841.410 33,7% 2,3% Tanzania 509 0,0% 21 0,0% 4,1% Australia 28.947 0,0% 909 0,0% 3,1% TOTALE AFRICA 3.888.334 3,5% 102.724 4,1% 2,6% Polinesia Francese 18.379 0,0% 139 0,0% 0,8% Stati Uniti 28.028.815 24,9% 501.414 20,1% 1,8% Guam 7.521 0,0% 130 0,0% 1,7% Brasile 10.324.463 9,2% 249.957 10,0% 2,4% Nuova Zelanda 2.015 0,0% 26 0,0% 1,3% Colombia 2.237.542 2,0% 59.260 2,4% 2,6% Papua Nuova Guinea 1.228 0,0% 12 0,0% 1,0% Argentina 2.088.187 1,9% 51.680 2,1% 2,5% Isole Marianne settentr. 143 0,0% 2 0,0% 1,4% Messico 2.060.908 1,8% 182.815 7,3% 8,9% Isole Fiji 57 0,0% 2 0,0% 3,5% Peru 1.300.799 1,2% 45.683 1,8% 3,5% Nuova Caledonia 57 0,0% Canada 855.126 0,8% 21.807 0,9% 2,6% Isole Salomone 18 0,0% Cile 812.344 0,7% 20.310 0,8% 2,5% Isole Wallis e Futuna 9 0,0% Panama 338.701 0,3% 5.789 0,2% 1,7% Isole Marshall 4 0,0% Ecuador 278.779 0,2% 15.634 0,6% 5,6% Samoa 4 0,0% Bolivia 245.719 0,2% 11.547 0,5% 4,7% Vanuatu 1 0,0% Repubblica Dominicana 237.629 0,2% 3.075 0,1% 1,3% TOTALE OCEANIA 58.383 0,1% 1.220 0,0% 2,1% Costa Rica 203.496 0,2% 2.793 0,1% 1,4% Altro 745 0,0% 13 0,0% 1,7% Guatemala 173.142 0,2% 6.334 0,3% 3,7% Honduras 167.494 0,1% 4.076 0,2% 2,4% TOTALE MONDO 112.456.453 100,0% 2.497.514 100,0% 2,2% Dati OMS aggiornati al 26 febbraio 2021, ore 10:15 CET a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 3 gatti, pipistrelli. Sono virus molto dif- Incidenza del Covid-19 in Europa, numero di casi per 100.000 abitanti, settimane 6-7 (8 - 21 febbraio) fusi in natura, che possono causare malattie che vanno dal comune raffreddo- re a malattie più gravi come la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e la sindrome respiratoria acuta grave (SARS).

Come è avvenuto il contagio? Al termine di una missione a Wuhan durata quasi un mese, il gruppo di esperti nominati dall’OMS ha indicato quattro scenari possibili su come il virus si sia diffuso tra gli uomini. Nel primo scenario, una persona singola è stata esposta al virus attraverso il contatto diretto con la specie ospite, un pipistrello della famiglia dei Rinolofidi, comu- nemente definiti “ferro di cavallo”. Il virus potrebbe aver avuto una circolazione limitata per qualche tempo prima di diffondersi in una metropoli densa- mente abitata come Wuhan. Il secondo scenario, considerato il più probabi- Fonte: ECDC le, prevede la trasmissione dal pipistrello all’uomo per il tramite di un ospite intermedio, che potrebbe esse- alcun ceppo virale precedentemente utilizzato. re il pangolino, ma anche felini come i gatti domestici o mustelidi come i visoni. Un terzo scenario, compatibile con i primi due, è che Il virus può mutare? il virus si sia diffuso attraverso prodotti alimentari congelati. L’ul- Quando si replicano all’interno delle cellule umane, i virus possono timo scenario, che il responsabile del gruppo OMS Peter Ben Em- “mutare”, possono cioè verificarsi degli errori nella trascrizione del barek ha definito “molto improbabile”, è che il virus sia uscito, per genoma virale che avviene dentro la cellula umana. Questo proces- dolo o errore umano, dall’Istituto di Virologia di Wuhan, che ha tra so avviene continuamente, quindi l’emergere di nuove varianti è un i suoi interessi principali di ricerca i coronavirus. Secondo gli esper- evento previsto e non è di per sé motivo di preoccupazione, ed il vi- ti OMS non vi sono evidenze di focolai di grandi dimensioni prima rus SARS-CoV-2 non fa eccezione. Ci sono virus più o meno sogget- del mese di dicembre 2019 a Wuhan o in altre aree della Cina, anche ti a mutare, ma le evidenze che emergono dai primi mesi della pan- se non è possibile escludere che vi siano stati piccoli focolai anterior- demia sembrano indicare che il SARS-CoV-2 è abbastanza stabile. mente a quella data. La trasmissione dai pipistrelli all’uomo, diretta- Una ricerca pubblicata alla fine di novembre 20209 ha analizzato oltre mente o per il tramite di specie intermedie, potrebbe essere stata fa- 46.000 genomi virali sequenziati in tutto il mondo, e non ha identi- cilitata dalla estesa rete di mercati cinesi dove vengono commerciati, ficato una singola mutazione ricorrente in questo insieme che sia as- spesso illegalmente, animali vivi o uccisi. La fauna selvatica potrebbe sociata in modo convincente ad una maggiore trasmissione virale. essere quindi arrivata al mercato di Huanan da regioni nelle quali vi La maggior parte delle mutazioni emergenti non ha un impatto si- sono habitat di pipistrelli che ospitano coronavirus, come la provin- gnificativo sulla diffusione del virus, ma alcune mutazioni o combi- cia cinese sud-occidentale dello Yunnan, oppure altre aree del Laos nazioni di mutazioni possono fornirgli un vantaggio selettivo, come o del Vietnam. una maggiore trasmissibilità o la capacità di eludere la risposta immunitaria dell’ospite. In questi casi, queste varianti possono costitu- Il virus può essere stato creato in laboratorio? ire un rischio per la salute umana. Per questo motivo è necessario ef- È possibile creare in laboratorio dei “virus chimera”, creati unendo fettuare il maggior numero possibile di sequenziamenti del genoma frammenti di acido nucleico di due o più virus diversi. Una delle te- degli isolati virali. Attraverso questa attività è stato possibile, all’ini- rapie oncologiche più avanzate, denominata CAR-T (Chimeric anti- zio dell’epidemia, identificare rapidamente il virus, sviluppare test gen receptor T cells) utilizza appunto virus ingegnerizzati, program- diagnostici e avviare la ricerca sui vaccini. Ma continuare a fare se- mati per modificare i linfociti T prelevati dai pazienti oncologici e quenziamenti è fondamentale perché la sorveglianza genomica per- renderli in grado di attaccare specifiche cellule tumorali. Sarebbe an- mette di monitorare la diffusione della malattia e l’evoluzione del vi- che possibile in teoria creare nuovi virus con fini malevoli, ma non è rus. L’OMS ha recentemente pubblicato10 una guida all’utilizzo del 8 certamente il caso del SARS-CoV-2: è stato chiaramente dimostrato 9 van Dorp, L., Richard, D., Tan, C.C.S. et al. No evidence for increased che questo virus non è stato costruito in laboratorio né è stato mani- transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2. Nat Commun 11, 5986 polato artificialmente, dal momento che il suo genoma non deriva da (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19818-2 10 Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum 8 Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS- impact on public health. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC CoV-2. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9 BY-NC-SA 3.0 IGO. https://bit.ly/3nxeYwc

4 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 sequenziamento come strumento di salute pubblica. quenziati in Louisiana e New Mexico17. A partire dall’autunno 2020 si è diffusa nel sud-est della Gran Bre- Alcuni ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che varianti come la tagna una nuova variante del virus denominata VOC-202012/01 o B.1.1.7 possano essersi originate da pazienti immunocompromessi B.1.1.7, che ha causato allarme e indotto il governo inglese ad as- con un’infezione di lunga durata18, che permetterebbero al virus di sumere significative misure di contenimento nell’area, dove questa evolversi più a lungo all’interno dell’ospite umano. Un recente stu- nuova variante si è diffusa in misura notevole sino a rappresentare a dio19 ha analizzato il caso di un paziente oncologico trattato con un dicembre oltre il 50% dei nuovi casi, e dove in contemporanea l’in- farmaco che riduce la produzione di linfociti B, deceduto 101 gior- cidenza dei casi positivi è aumentata in maniera significativa11. Que- ni dopo aver contratto l’infezione. Per i primi due mesi dall’infezio- sta nuova variante sarebbe caratterizzata da una maggiore trasmissibi- ne il virus si è replicato senza significative mutazioni, ma dopo un lità rispetto agli altri ceppi più diffusi, secondo quanto emerge da due ciclo di trattamento con plasma di convalescente il virus ha sviluppa- analisi, elaborate rispettivamente dall’Imperial College di Londra12 to significative mutazioni, una delle quali è presente anche nella va- e dalla London School of Hygyene and Tropical Medicine13, che in riante “inglese” B.1.1.7. In un altro caso20 un paziente immunocom- un altro studio stima che questa variante abbia una letalità maggio- promesso, deceduto dopo 154 giorni dall’infezione e che durante il re del 58% rispetto al ceppo virale originario14, probabilmente per- decorso clinico è stato trattato tra l’altro con corticosteroidi, idrossi- ché le persone infettate da questa variante mostrano una carica virale clorochina, remdesivir, immunoglobuline per endovena e un cocktail mediamente più elevata. sperimentale di anticorpi monoclonali, ha evidenziato nei campioni Il Sudafrica ha segnalato a fine 2020 un’altra variante della SARS- prelevati durante il decorso dell’infezione una evoluzione accelerata CoV-2, designata come 501Y.V2 o B.1.351, anch’essa potenzialmen- del virus, con la maggior parte delle mutazioni intervenute nella prote preoccupante. Questa variante è stata osservata per la prima vol- teina spike, alcune delle quali presenti anche nella variante B.1.1.7. ta in campioni prelevati nel mese di ottobre, e in breve è diventata la Una terza case history21, riguardante una paziente oncologica che ha forma dominante del virus in Sudafrica. Le prime evidenze sembrano risolto l’infezione dopo 105 giorni, ha confermato la presenza di nu- dimostrare che questa variante non è più trasmissibile rispetto al cep- merose variazioni genetiche sviluppate all’interno dell’ospite umano po originario, mentre maggiori preoccupazioni suscita la sua capacità tra due isolamenti virali effettuati al giorno 49 e al giorno 70 dell’indi “evadere” dal sistema immunitario (vedi più avanti)15. fezione, prima che la paziente ricevesse due infusioni di plasma di Una terza variante è stata recentemente individuata in Brasile ed in convalescente. Giappone (con link al Brasile). Questa terza variante, individuata Le mutazioni, soprattutto quelle che riguardano la proteina spike, con la sigla B.1.1.28.1 o più semplicemente P.1, condivide alcune possono avere un impatto anche sulla capacità degli anticorpi mo- mutazioni con la variante sudafricana e si ritiene possa essere caratte- noclonali e dei vaccini di neutralizzare il virus. Essi infatti sono stati rizzata anch’essa da una maggiore contagiosità. Un gruppo di esperti costruiti prendendo come bersaglio la proteina spike del virus origi- di genomica virale e di biologia evolutiva ha creato un sito web16 dove nario, sequenziato in Cina all’inizio del 2020, e la loro efficacia po- viene mappata la genealogia del virus, e viene indicata la diffusione e trebbe essere ridotta nei confronti delle varianti virali che contengo- il numero di sequenziamenti per ciascuno dei ceppi virali e delle vano mutazioni in questa proteina. Un recente studio dell’Università di rianti principali, delle quali vengono elencate le mutazioni. Seattle, per il momento ancora in preprint22, ha rilevato che le muta- Man mano che l’attività di sorveglianza genomica si rafforzerà, è lezioni che influiscono maggiormente sulla capacità legante degli an- cito ipotizzare che emergeranno sempre nuove evidenze di varian- ticorpi contenuti nel siero dei convalescenti sono quelle che si veri- ti virali. Di recente negli Stati Uniti, per esempio, i programmi di ficano in alcune posizioni specifiche di un’area della proteina spike sorveglianza genomica di New Mexico e Louisiana hanno rilevato detta RBD (Receptor Binding Domain). Lo stesso gruppo di ricerca contemporaneamente numerose infezioni ad opera di ceppi, origi- ha mappato le mutazioni virali che sfuggono ad alcuni degli anticor- natisi indipendentemente, che riportavano la medesima mutazione pi monoclonali più diffusamente utilizzati, verificando anche l’insor- (Q677P) nell’area della proteina spike. Questi nuovi ceppi, indivi- genza di mutazioni virali in pazienti trattati a lungo con questi far- duati per la prima volta negli Stati Uniti a ottobre, tra dicembre 2020 maci23. Sono ormai numerosi gli studi che evidenziano la capacità e il gennaio 2021 sono aumentati di numero sino a rappresentare ri- 17 Emma B Hodcroft, Daryl B Domman, et al., Emergence in late 2020 of multiple spettivamente il 27,8% e l’11,3% di tutti i genomi SARS-CoV-2 se- lineages of SARS-CoV-2 Spike protein variants affecting amino acid position 677. MedRxiv, 14 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.12.21251658 18 Kai Kupferschmidt, U.K. variant puts spotlight on immunocompromised patients’ 11 WHO Disease Outbreak News, SARS-CoV-2 Variant – United Kingdom, 21 role in the COVID-19 pandemic. Science, 23 dicembre 2020. https://www.doi. December 2020. https://bit.ly/38pm54p org/10.1126/science.abg2911 ECDC, Risk Assessment: Risk related to spread of new SARS-CoV-2 variants of concern 19 SA Kemp, DA Collier, et al., Neutralising antibodies in Spike mediated in the EU/EEA, 29 dicembre 2020. https://bit.ly/3n7wkzL SARS-CoV-2 adaptation. MedRxiv, 29 dicembre 2020. https://doi. 12 Erik Volz1, Swapnil Mishra, et al., Report 42 - Transmission of SARS-CoV-2 org/10.1101/2020.12.05.20241927 Lineage B.1.1.7 in England: insights from linking epidemiological and genetic data. 20 Bina Choi, Manish C. Choudhary, James Regan, et al., Persistence and Evolution Imperial College London Report 42, 31 dicembre 2020. https://bit.ly/3pFVVBb of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. NEJM, 2020; 383:2291-2293. 13 Nicholas Davies, Rosanna C Barnard, et al., Estimated transmissibility and https://www.doi.org/10.1056/NEJMc2031364 severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England, CMMID 21 Victoria A. Avanzato, M. Jeremiah Matson, et al., Case Study: Prolonged Infectious Repository, 6 febbraio 2020. https://bit.ly/37XAndf SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual 14 Nicholas G Davies, Christopher I Jarvis, et al., Increased hazard of death in with Cancer. Cell, Vol. 183, 7, P1901-1912.e9, December 23, 2020. https://doi. community-tested cases of SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01. MedRxiv, 3 org/10.1016/j.cell.2020.10.049 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.01.21250959 22 Greaney, A.J., Loes, A.N., Crawford, K.H.D., Starr, T.N., Malone, K.D., Chu, 15 Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al., No higher infectivity but immune H.Y., Bloom, J.D., Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor- escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 variants. Cell, 23 febbraio 2021. https://doi. binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies, Cell org/10.1016/j.cell.2021.02.042 Host and Microbe (2021). https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003. 16 https://cov-lineages.org/index.html 23 Vedi più avanti, al paragrafo Quali sono le terapie disponibili?

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 5 Riepilogo delle principali varianti virali B.1.1.7 B.1.351 P.1 primo isolamento Gran Bretagna Sudafrica Brasile paesi in cui è segnalata 93 46 22 segnalata in Italia si si si maggiore trasmissibilità +35/+50% no non definita maggiore letalità probabile, non definita non definita non definita riduzione dell'efficacia dei vaccini poco significativa o modesta significativa per vaccini a RNA, J&J, probabile, non definita Novavax. Critica per vaccino AstraZeneca del 69-70 HV, del 144 Y, N501Y, D80A, D215G, K417N, E484K, L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, mutazioni nella proteina spike A570D, P681H, T716I, S982A, N501Y, A701V K417T, E484K, N501Y, H655Y, D1118H T1027I ORF1ab: syn T733C, syn C2749T, S1188L, K1795Q, del 3675-3677 SGF, syn C12778T, syn C13860T, I760T, ORF1ab: T1001I, A1708D, I2230T, ORF1ab: K1655N F681L, E1264D, E5662D del 3675-3677 SGF altre mutazioni Nucleocapside (N): T205I Orf3a: C174G Orf8: Q27stop, R52I, Y73C Envelope (E): P71L Orf8:Ep2K, ins 28269-28273 Nucleocapside (N): D3L, S235F Orf9: Q77E Orf14: V49L Nucleocapside (N): P80R, R203K in rosso le mutazioni che ricorrono, totalmente o parzialmente, in più varianti Legenda: syn: sinonimo; ins: inserimento; del: delezione; stop: traduzione interrotta; Per ulteriori informazioni sulle mutazioni, su come si formano e si diffondono, cfr. S. Curiale, C. Castilletti, A. Di Caro, G. Ippolito, Le varianti virali: che cosa cambia? scienzainrete, 22 gennaio 2021. https://bit.ly/3sJGAlw Fonti: Galloway SE, Paul P, MacCannell DR, et al. Emergence of SARS-CoV-2 B.1.1.7 Lineage — United States, December 29, 2020–January 12, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 15 January 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7003e2. A. Rambaut, Nick Loman, et al, Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS- CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations, Dec 20, 2020, virological.org, https://bit.ly/3nWgQ1A. H. Tegally, E. Wilkinson, et al, Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa, MedRxiv, Dec 22, 2020. https://doi.or g/10.1101/2020.12.21.20248640. F. Naveca, V. Nascimento, et al, Phylogenetic relationship of SARS-CoV-2 sequences from Amazonas with emerging Brazilian variants harboring mutations E484K and N501Y in the Spike protein, Jan 11, 2021, virological.org, https://bit.ly/35NRwVC . N. R. Faria, I. Morales Claro, et al, Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings, Jan 13, 2021, virological.org, https://bit.ly/3oXqhPL delle varianti virali più studiate, soprattutto la B.1.1.7 e la B.1.351, fatto che gli anticorpi sono solo una parte della risposta immunitaria, di eludere in tutto o in parte l’attacco sia degli anticorpi neutralizzan- accanto alla risposta cellulare25. Una conferma a questa ipotesi arriva ti contenuti nel plasma di chi ha superato l’infezione o ha ricevuto il da uno studio26 realizzato dall’università di Oxford, che ha evidenzia- vaccino, che di molti degli anticorpi monoclonali che negli studi in to che l’immunità indotta dal vaccino a RNA (in questo caso Pfizer/ vitro e nei test clinici si sono dimostrati in grado di neutralizzare ef- BioNTech) è assai maggiore rispetto a quella garantita dall’infezione ficacemente il ceppo selvaggio del virus24. naturale, non soltanto nei confronti delle varianti inglese e sudafri- Per quanto riguarda più specificamente i vaccini, non vi è dubbio cana, ma anche nei confronti degli altri coronavirus umani: SARS- che la loro efficacia nei confronti delle varianti virali dovrà essere at- CoV-1, MERS e i quattro altri coronavirus endemici. tentamente monitorata nei prossimi mesi, se necessario aggiornan- Per quanto riguarda il vaccino AstraZeneca, secondo le analisi condo la formulazione della prossima generazione di vaccini per renderli dotte dall’Università di Oxford, sembrerebbe efficace contro la va- più efficaci nei confronti di queste varianti virali e delle prossime che riante B.1.1.7; meno positivi appaiono invece i primi dati che emer- emergeranno. Per quanto riguarda i vaccini a mRNA attualmente ap- gono sulla variante virale B.1.351: secondo i dati di uno studio provati, ovvero Pfizer/BioNTech e moderna, i primi riscontri appaiono rassicuranti: l’efficacia di questi vaccini non sembrerebbe ridotta 25 Xuping Xie, Yang Liu, Jianying Liu, et al., Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. dalla variante “inglese” B.1.1.7, mentre per la variante “sudafricana” BioRxiv, 27 gennaio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998 B.1.351 è stata osservata una riduzione della capacità neutralizzante, Yang Liu, Jianying Liu, et al., Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum che però non sembra tale da intaccare l’efficacia del vaccino, anche in - Preliminary Report. NEJM, February 17, 2021. https://www.doi.org/10.1056/ considerazione del fatto che questi vaccini innescano livelli molto alti NEJMc2102017 Kai Wu, Anne P. Werner, et al, mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies di anticorpi, che probabilmente compensano il calo di potenza, e del against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. BioRxiv, 25 gennaio 2021. 24 Constantinos Kurt Wibmer, Frances Ayres, et al., SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes https://doi.org/10.1101/2021.01.25.427948 neutralization by South African COVID-19 donor plasma. BioRxiv, 19 gennaio 2021. Kai Wu, Anne P. Werner, et al., Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA- https://doi.org/10.1101/2021.01.18.427166 1273 Vaccine - Preliminary Report. NEJM, February 17, 2021. https://www.doi. Jie Hu, Pai Peng, Emerging SARS-CoV-2 variants reduce neutralization sensitivity to org/10.1056/NEJMc2102179 convalescent sera and monoclonal antibodies. BioRxiv, 22 gennaio 2021. https://doi. Pengfei Wang, Liu Lihong, et al, Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 org/10.1101/2021.01.22.427749 and B.1.1.7 to Antibody Neutralization. BioRxiv, 26 gennaio 2021. https://doi. Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al., No higher infectivity, cit. org/10.1101/2021.01.25.428137 Daming Zhou, Wanwisa Dejnirattisai, Piyada Supasa, et al., Evidence of escape of 26 Donal T. Skelly, Adam C. Harding, et al., Vaccine-induced immunity provides more SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine induced sera. Cell, 23 febbraio robust heterotypic immunity than natural infection to emerging SARS-CoV-2 variants of 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.037 concern. Research Square, 9 febbraio 2021. https://bit.ly/3b45a8O

6 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 realizzato dall’Università di Witwaterstrand di Johannesburg, il vac- bile il contagio cosiddetto da fomite, ovvero per il tramite di ogget- cino AstraZeneca offre una protezione minima nei confronti delle ti o superfici inanimate contaminati da secrezioni respiratorie di per- forme sintomatiche lievi o moderate di COVID-19 causate da que- sone infette. sta variante27. Una ricerca realizzata in Olanda33 su pazienti ricoverati in condizio- Tra i vaccini non ancora approvati, il vaccino a proteine ricombinanti ni severe o critiche ha riscontrato dispersione (shedding) di virus in- Novavax, secondo quanto riferisce un comunicato stampa28, ha evi- fettante in media sino a 8 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, men- denziato una efficacia del 60% nel trial effettuato in Sudafrica, con tre a 15 giorni dall’insorgenza dei sintomi è stata riscontrata presenza oltre il 90% delle infezioni causate dalla variante B.1.351, mentre il di virus infettivo in meno del 5% dei pazienti. Lo studio ha inoltre trial svoltosi in Gran Bretagna ha restituito una efficacia del 95,6% evidenziato che l’infettività è direttamente proporzionale alla cari- contro il ceppo orginario e dell’85,6% contro la variante B.1.1.7. Il ca virale del paziente, ed inversamente proporzionale alla quantità vaccino a vettore virale Johnson & Johnson invece avrebbe una effi- di anticorpi specifici. Un’altra ricerca effettuata in Catalogna su 314 cacia del 72% negli Stati Uniti, del 66% in America latina e del 57% persone positive al Covid-19, per un totale di 282 cluster di cui 90 in Sudafrica29. con almeno un caso di trasmissione, ha messo in evidenza una cor- Dagli studi sull’efficacia dei vaccini sulle varianti stanno progressi- relazione diretta tra la carica virale dei casi indice e il rischio di tra- vamente emergendo informazioni su quali siano le mutazioni più smissione, nonché con la percentuale di casi secondari sintomatici34. critiche presenti nelle varianti che possono impattare negativamen- Per quanto riguarda la trasmissione tramite aerosol, di recente è stato te sull’efficacia dei vaccini. La mutazione N501Y, se presente da sola, pubblicato uno studio sull’epidemia scoppiata a fine gennaio 2020 a come per esempio nella variante inglese, viene neutralizzata senza bordo della nave da crociera Diamond Princess, dove su 3.711 per- particolari perdite di efficacia, mentre se si accompagna con le muta- sone imbarcate circa 770 si infettarono. Utilizzando un modello ma- zioni E484K o K417N sembra ridurre significativamente la capacità tematico che teneva conto di diversi scenari di trasmissione virale dei sieri delle persone vaccinate di neutralizzare il virus che presenta attraverso una combinazione di droplet, inalazione di aerosol e con- queste mutazioni30. tatto con superfici contaminate, i ricercatori sono giunti alla conclusione che oltre la metà dei contagi sulla nave furono causati dalla Come si trasmette l’infezione? trasmissione “airborne”, ovvero tramite aerosol, a seguito sia di con- La trasmissione interumana avviene nella grande maggioranza dei tatti ravvicinati che a distanza, come per esempio attraverso i siste- casi attraverso le goccioline del respiro (droplets) della persona infet- mi di aerazione35. ta, che vengono espulse con la tosse, gli starnuti o la normale respi- Uno studio36 realizzato in Olanda ha documentato un focolaio di razione, e che si depositano su oggetti e superfici intorno alla perso- Covid-19 che ha coinvolto 17 residenti e 17 sanitari in uno dei set- na. Le porte di ingresso del virus sono la bocca, il naso e gli occhi: te reparti in una casa di cura per persone con disturbi psichiatrici o il contagio avviene inalando attraverso il respiro le goccioline emes- comportamentali, mentre nessuno degli oltre 200 tra residenti e perse da una persona malata, oppure tramite contatto diretto personale, sonale sanitario negli altri sei reparti è risultato positivo. I ricercatori oppure toccando superfici contaminate e quindi toccandosi la boc- hanno scoperto che, mentre gli altri sei padiglioni venivano regolar- ca, il naso o gli occhi con le mani. Il periodo di incubazione è in me- mente arieggiati, nel padiglione dove è scoppiata l’epidemia era stato dia di 5-6 giorni, con un range massimo che va da 1 a 14 giorni31. installato un sistema di climatizzazione ad alta efficienza energetica Gli US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), nelle in cui l’aria interna veniva rimessa in circolo, e aspirava aria dall’e- loro linee guida32, indicano come modalità più diffusa di infezione il sterno solo quando le concentrazioni interne di anidride carbonica contatto ravvicinato con una persona infetta, seguito dalla cosiddet- (CO2) salivano oltre un determinato livello. I ricercatori hanno in- ta trasmissione “airborne”, ovvero attraverso le “micro-droplets”, goc- dividuato l’RNA virale nei filtri antipolvere di alcuni condizionatori. cioline di dimensioni inferiori ai 5 micrometri emesse con la norma- Per quanto riguarda la possibilità di contagio da fomite, una rasse- le respirazione, che rimangono sospese nell’aria per lunghi periodi e gna37 della letteratura disponibile in materia ha evidenziato come la si diffondono a maggiore distanza, specialmente negli spazi chiusi e persistenza del virus sia maggiore in superfici lisce come la plasti- non adeguatamente ventilati. Meno probabile ma comunque possi- ca o l’acciaio inossidabile, minore sul rame, sulla carta e in generale su tutte le superfici porose. Le condizioni ambientali influiscono 27 Katherine R. W. Emary, Tanya Golubchik, et al., Efficacy of ChAdOx1 nCoV- notevolmente sulla persistenza del virus vivo sugli oggetti: il virus 19 (AZD1222) Vaccine Against SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (B.1.1.7). SSRN, 4 febbraio 2021. https://bit.ly/39PxEn7 33 van Kampen, J.J.A., van de Vijver, D.A.M.C., Fraaij, P.L.A. et al. Duration and Shabir Ahmed Madhi, Vicky Lynne Baillie, et al., Safety and efficacy of the ChAdOx1 key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus nCoV-19 (AZD1222) Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant in South Africa. disease-2019 (COVID-19). Nat Commun 12, 267 (2021). https://doi.org/10.1038/ MedRxiv, 12 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.10.21251247 s41467-020-20568-4 28 Novavax Press Release, Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy 34 Michael Marks, Pere Millat-Martinez, et al., Transmission of COVID-19 in 282 in UK Phase 3 Trial, Jan 28. https://bit.ly/2NapNrI clusters in Catalonia, Spain: a cohort study. The Lancet Infectious Diseases, 2 febbraio 29 Johnson & Johnson press, release, Johnson & Johnson Announces Single-Shot 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30985-3 Janssen COVID-19 Vaccine Candidate Met Primary Endpoints in Interim Analysis of its 35 Parham Azimi, Zahra Keshavarz, et al., Mechanistic transmission modeling of Phase 3 ENSEMBLE Trial, 29 gennaio 2021. https://bit.ly/3bguCI3 COVID-19 on the Diamond Princess cruise ship demonstrates the importance of aerosol 30 Wang, Z., Schmidt, F., Weisblum, Y. et al. mRNA vaccine-elicited antibodies transmission. PNAS Feb 2021, 118 (8) e2015482118; https://www.doi.org/10.1073/ to SARS-CoV-2 and circulating variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ pnas.2015482118 s41586-021-03324-6 36 Peter de Man, Sunita Paltansing, David S Y Ong, et al, Outbreak of Covid-19 in 31 ECDC Technical Report, Guidance for discharge and ending isolation in the context a nursing home associated with aerosol transmission as a result of inadequate ventilation, of widespread community transmission of COVID-19, 16 October 2020. https://bit. Clinical Infectious Diseases, ciaa1270, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1270 ly/2ZIHOAs 37 Montse Marquès, José L. Domingo, Contamination of inert surfaces by SARS- 32 Centers for Disease Control and Prevention, How Covid-19 spreads - Updated CoV-2: Persistence, stability and infectivity. A review. Environmental Research, Volume Oct. 28, 2020. https://bit.ly/34sLwQt 193, 2021,110559,ISSN 0013-9351. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.110559

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 7 sembra sopravvivere più a lun- Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese go negli ambienti chiusi, e l’aumento della temperatura e del 700.000 tasso di umidità riducono notevolmente la sua sopravvivenza 603.531 589.298

600.000 579.797 38 nell’ambiente. Uno studio rea- 564.469 lizzato dal CSIRO, l’agenzia fe- 499.219 493.954 495.021 derale australiana per la ricer- 500.000 487.080 474.979 ca scientifica, ha riscontrato che, 467.302 432.848 432.033 431.392 424.485 421.406 ad una temperatura di 20° Cel- 410.649 398.207 398.244 396.578

400.000 381.032 378.824

sius, il virus era ancora rilevabile 367.356 359.352 354.068 349.593 345.486 dopo 28 giorni su superfici non 337.023 316.441

porose come vetro, banconote di 292.406 300.000 carta o in polimero, acciaio inos- 246.591 sidabile, mentre su materiale po- 229.374 roso come abiti di cotone dopo 200.000 14 giorni il virus non era più ri- scontrabile. Elevando la tempera- casi giornalieri tura a 40° C il tempo di sopravvi- 100.000 media mobile a 7 giorni venza non superava le 24 ore per gli abiti di cotone e le 48 ore per 0 tutte le altre superfici testate. An- che le lacrime possono diffondere 27/01/2128/01/2129/01/2130/01/2131/01/2101/02/2102/02/2103/02/2104/02/2105/02/2106/02/2107/02/2108/02/2109/02/2110/02/2111/02/2112/02/2113/02/2114/02/2115/02/2116/02/2117/02/2118/02/2119/02/2120/02/2121/02/2122/02/2123/02/2124/02/2125/02/2126/02/21 il contagio: i ricercatori dell’Isti- tuto Nazionale Malattie Infettive Dati OMS. Per via dei fusi orari i valori dell’ultimo giorno possono non essere completi “Lazzaro Spallanzani” hanno isolato il virus nei tamponi oculari di una paziente39. sultato positivo al SARS-CoV-2 e nessuno ha contratto la malattia a È stata dimostrata40 la presenza di virus attivo nelle feci dei pazienti 7 e a 14 giorni dal parto, nonostante a tutte le madri sia stato consen- Covid-19, suggerendo così la possibilità di una trasmissione oro-fe- tito, previa adozione di misure igieniche e indossando la mascherina, cale o respiratorio-fecale del virus. Durante la pandemia di SARS del l’allattamento al seno e il contatto pelle a pelle. Alle stesse conclusio- 2003, causata da un virus molto simile al SARS-CoV-2, 329 residen- ni sono giunti altri due studi: il primo43 realizzato in Lombardia tra il ti di un complesso residenziale privato a Hong Kong si infettarono, 19 marzo e il 2 maggio in sei centri di maternità (Milano, Bergamo, e 42 morirono. Le indagini dimostrarono che la causa dell’infezione Pavia, Monza, Varese, Seriate): su 62 bambini partoriti da 61 madri erano state le condotte fognarie difettose, che avevano causato l’ae- positive al Covid-19, tutti negativi al virus alla nascita, ospitati in ca- rosolizzazione delle feci contaminate. Alle stesse conclusioni è giunto mera con la madre, il 95% allattati al seno, soltanto uno a tre setti- uno studio41 realizzato in Cina, che ha attribuito il contagio dei com- mane di vita era positivo al SARS-CoV-2. Il secondo studio44, realiz- ponenti di due famiglie con la diffusione verticale di aerosol carichi zato in tre ospedali dell’area di Boston su 127 donne in gravidanza, di virus emessi dai componenti di una terza famiglia attraverso le pre- 68 delle quali positive al SARS-CoV-2, ha ampliato l’analisi agli ulti- se d’aria dei bagni degli appartamenti delle tre famiglie, che condivi- mi tre mesi di gravidanza, cercando anche tracce del virus e degli an- devano la stessa colonna di scarico. ticorpi specifici nel cordone ombelicale e nella placenta. L’analisi ha Sembra poco probabile la trasmissione verticale o perinatale, cioè da evidenziato l’assenza di infezione attraverso la placenta e di trasmis- madre a figlio durante al parto o nei primi giorni di vita. Uno stu- sione verticale del virus, ma anche la mancata trasmissione da madre dio42 ha passato in rassegna i parti avvenuti nei tre ospedali presbite- a figlio degli anticorpi contro il virus. riani di New York tra il 22 marzo e il 17 maggio, ed ha evidenziato Sulla trasmissione degli anticorpi attraverso il cordone ombelicale e che, su 120 neonati partoriti da madri positive al virus, nessuno è rila placenta sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno stu- 45 38 Riddell, S., Goldie, S., Hill, A. et al. The effect of temperature on persistence of dio condotto su 1.471 parti avvenuti al Pennsylvania Hospital di SARS-CoV-2 on common surfaces. Virol J 17, 145 (2020). https://doi.org/10.1186/ Philadelphia tra aprile ed agosto 2020. In 83 puerpere sono stati in- s12985-020-01418-7 dividuati, alla data del parto, anticorpi IgG e/o IgM specifici per 39 Colavita F., Lapa D., Carletti F., et al., SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With Covid-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. 43 Ronchi A, Pietrasanta C, Zavattoni M, et al. Evaluation of Rooming-in Practice Annals of Internal Medicine Vol. 173 No. 3-4 August 2020 [Epub ahead of print 17 for Neonates Born to Mothers With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 April 2020]. https://doi.org/10.7326/M20-1176 Infection in Italy. JAMA Pediatr. Published online December 07, 2020. https://www. 40 Xiao F, Sun J, Xu Y, Li F, Huang X, Li H, et al. Infectious SARS-CoV-2 in feces of doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.5086 patient with severe Covid-19. Emerg Infect Dis. 2020;26(8):1920-1922. https://doi. 44 Andrea G. Edlow, Jonathan Z. Li, Ai-ris Y. Collier, et al., Assessment of Maternal org/10.3201/eid2608.200681 and Neonatal SARS-CoV-2 Viral Load, Transplacental Antibody Transfer, and Placental 41 Min Kang, Jianjian Wei, et al., Probable Evidence of Fecal Aerosol Transmission Pathology in Pregnancies During the COVID-19 Pandemic. JAMA Netw Open. of SARS-CoV-2 in a High-Rise Building. Annals of Internal Medicine, 1 settembre 2020;3(12):e2030455. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.30455 2020. https://doi.org/10.7326/M20-0928 45 Flannery DD, Gouma S, Dhudasia MB, et al. Assessment of Maternal and 42 Christine M Salvatore, Jin-Young Han, K, et al., Neonatal management and Neonatal Cord Blood SARS-CoV-2 Antibodies and Placental Transfer Ratios. JAMA outcomes during the Covid-19 pandemic: an observation cohort study. The Lancet, 23 Pediatr. Published online January 29, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ luglio 2020. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30235-2 jamapediatrics.2021.0038

8 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 SARS-CoV-2. In 72 cordoni ombelicali su 83 sono stati individuati la che viene definita come Sindrome Infiammatoria Multisistemica anticorpi IgG, in nessuno IgM. 72 degli 83 neonati partoriti da ma- nei bambini (MIS-C). Nei bambini che sviluppano la MIS-C, alcu- dri sieropositive sono risultati anch’essi positivi; quanto agli altri 11, ni organi e tessuti, come il cuore, i polmoni, i vasi sanguigni, i reni, per sei la madre aveva bassi livelli di IgG, per cinque aveva solo IgM. il sistema digestivo, il cervello, la pelle o gli occhi, si infiammano gra- Le concentrazioni di anticorpi nel sangue del cordone sono risultate vemente, con sintomi e complicazioni dipendenti dalle parti del cor- tanto più alte quanto più elevata era la concentrazione di anticorpi po interessate. Negli USA un grande studio nazionale47 ha analizzato nel sangue materno, ed tanto più elevati quanto più tempo era passa- 1.116 casi pediatrici trattati in 66 ospedali di 31 stati: poco più del- to tra l’inizio dell’infezione materna e il parto. Lo studio sembra sup- la metà con Covid-19 acuta e gli stessi sintomi perlopiù polmonari portare l’evidenza di un efficiente trasferimento transplacentare di che interessano la maggior parte degli adulti che si infettano; gli altri anticorpi IgG anti SARS-CoV-2 di derivazione materna, in grado di bambini invece, dopo un decorso della malattia generalmente più lie- di fornire una protezione neonatale dall’infezione da SARS-CoV-2. ve, avevano sviluppato la MIS-C. I ricercatori hanno trovato alcune somiglianze, ma anche notevoli differenze nei sintomi e nelle carat- I bambini sono più soggetti all’infezione? teristiche dei pazienti dei due gruppi. Significativamente, le probabi- L’impatto del Covid-19 sui bambini appare significativamente diver- lità di sviluppare la MIS-C appaiono più elevate tra i bambini di età so rispetto per esempio a quello dell’influenza stagionale, che regi- compresa tra i 6 e i 12 anni, mentre più dell’80 per cento dei pazienti stra tipicamente tassi di infezione più elevata nelle persone in età pe- con Covid-19 acuto avevano meno di 6 o più di 12 anni. Più di due diatrica rispetto alla popolazione adulta. Per quanto riguarda invece terzi dei pazienti con una delle due condizioni sono risultati neri o il SARS-CoV-2 e la malattia Covid-19 che esso provoca, i dati epi- ispanici, per ragioni che secondo gli esperti dipendono da fattori so- demiologici dei primi mesi della pandemia, in Italia e nel resto del cioeconomici che hanno esposto alcune comunità al virus in misura mondo, evidenziano che le persone in età pediatrica sviluppano l’in- maggiore di altre. Tuttavia, per ragioni che non sono ancora chiare, fezione in maniera spesso asintomatica e sono comunque meno sog- mentre per i giovani ispanici si è riscontrata uguale probabilità di svi- getti a forme gravi della malattia Covid-19. A oggi in Italia i decessi luppare l’una o l’altra condizione, i bambini neri hanno evidenziato per Covid-19 nelle classi di età inferiori ai 19 anni sono stati nell’or- una maggiore probabilità statistica di sviluppare la sindrome infiam- dine di poche unità. matoria piuttosto che la malattia acuta. Una recente rassegna46 della letteratura disponibile sull’argomento ha Se i bambini sembrano meno soggetti ad ammalarsi, rimane però evidenziato una serie di fattori che potrebbero spiegare la differen- ancora oggetto di discussione il loro ruolo nella diffusione del vi- za di gravità di Covid-19 nei bambini e negli adulti. Tra questi ve ne rus. Uno studio48 condotto in Australia mostra che è improbabile sono alcuni che mettono gli adulti a più alto rischio: che i bambini siano la fonte di focolai domestici di Covid-19 e han- • aumento del danno endoteliale legato all’età e cambiamenti nel- no meno probabilità di essere infettati dal virus da un altro membro la funzione di coagulazione; della famiglia. I ricercatori hanno passato in rassegna 57 studi pub- • maggiore densità, maggiore affinità e diversa distribuzione blicati dal 1° dicembre 2019 al 24 agosto 2020, che descrivono i clu- dei recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 e ster di trasmissione domestica in 12 Paesi, individuando i casi indice dell’enzima transmembrana proteasi, serina 2 (TMPRSS2); - ovvero gli individui della famiglia che per primi hanno sviluppato • anticorpi e cellule T preesistenti di altri coronavirus, che posso- i sintomi - e misurato il cosiddetto SAR, ovvero il “tasso di attacco no causare il cosiddetto ADE (Antibody-Dependent Enhance- secondario”, che misura l’incidenza della trasmissione della malattia ment, potenziamento anticorpo-dipendente), un fenomeno in dal caso indice agli altri membri della famiglia. Dall’analisi è emer- base al quale il virus si lega con gli anticorpi non neutralizzanti so che solo 8 dei 213 cluster di trasmissione (3,8%) avevano un caso con l’effetto di aumentare l’infettività e la virulenza; indice pediatrico, e i casi indice asintomatici sono stati associati a un • immunosenescenza e infiammazione, compresi gli effetti dell’in- SAR molto più basso rispetto ai casi indice sintomatici. Dallo studio fezione cronica da citomegalovirus; è emerso inoltre che i bambini hanno avuto meno probabilità degli • una maggiore prevalenza di comorbidità; adulti di essere infettati da un altro membro della famiglia, e i casi in- • livelli più bassi di vitamina D. dice pediatrici sono stati responsabili di un numero molto inferiore Tra i fattori che potrebbero proteggere i bambini: di casi secondari rispetto ai casi indice adulti: appena solo 16 su 398. • differenze nell’immunità innata e adattativa; I ricercatori hanno tuttavia sottolineato come i risultati dello studio • infezioni ricorrenti e concomitanti più frequenti; potrebbero essere in qualche misura influenzati dal fatto che nel pe- • immunità preesistente ai coronavirus; riodo durante il quale sono stati effettuati gli studi passati in rasse- • differenze nel microbiota; gna, caratterizzato da lockdown e limitazioni alle attività scolastiche, • livelli più elevati di melatonina; i bambini avevano limitate interazioni fuori casa rispetto agli adulti, • effetti protettivi fuori target dei vaccini; e dal fatto che in generale i set di dati degli studi analizzati include- • minore intensità dell’esposizione al SARS-CoV-2. vano pochi bambini di età inferiore ai 16 anni. Le infezioni nei bambini siano nella maggior parte dei casi di mode- Durante la prima ondata pandemica della primavera 2020, la Svezia sta entità e si risolvano senza conseguenze. In alcune persone di età lasciò regolarmente aperte le scuole secondarie inferiori, mettendo pediatrica tuttavia, in conseguenza dell’infezione possono emergere 47 Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes una serie di sintomi infiammatori che interessano più organi: è quel- of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA. Published online February 46 Zimmermann P., Curtis N., Why is Covid-19 less severe in children? A review of 24, 2021. https://www.doi.org/10.1001/jama.2021.2091 the proposed mechanisms underlying the age-related difference in severity of SARS-CoV-2 48 Yanshan Zhu, Conor J Bloxham, et al., A meta-analysis on the role of children in infections. Arch Dis Child Epub ahead of print: 1 dicembre 2020. https://www.doi. SARS-CoV-2 in household transmission clusters, Clinical Infectious Diseases, ciaa1825, org/10.1136/archdischild-2020-320338 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1825

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 9 invece in didattica a distanza (DAD) gli studenti delle secondarie su- lazione di Vo’ Euganeo, il paese in provincia di Padova dove il 21 feb- periori. Un recente studio49 ha evidenziato un incremento dei conta- braio, a seguito di un cluster di casi e di un decesso (il primo in Italia gi del 17% tra i genitori e del 100% tra gli insegnanti degli studenti per Covid-19), fu creata una “zona rossa” per due settimane, e dove che hanno continuato ad andare a scuola, rispetto a genitori e inse- il governo regionale sottopose tutta la popolazione a due test mole- gnanti degli studenti in DAD. colari per il rilevamento del virus, all’inizio ed alla fine della quaran- Da uno studio condotto in Norvegia su bambini delle scuole ele- tena. Da questi rilevamenti è emersa una percentuale di positività del mentari tra Agosto e Novembre 2020 in due aree (Oslo e Viken) con 2,6% al primo tampone e dell’1,2% al secondo; inoltre il 42,5% dei elevata incidenza del virus, è emerso che i bambini hanno avuto un casi positivi sono risultati asintomatici, e non sono state individua- ruolo limitato nella trasmissione del SARS-CoV-2 in ambiente scola- te significative differenze nella carica virale tra infezioni sintomatiche stico dove sono correttamente implementate misure di protezione50. ed asintomatiche. In Francia è stata realizzata una indagine di sieroprevalenza su 327 Il più completo studio epidemiologico sinora realizzato sulla trasmis- bambini di 22 asili nido, di età compresa tra 5 mesi e 4 anni, su 197 sione dell’infezione in ambito familiare54 ha analizzato tutti i casi persone dello staff degli asili che avevano contatti con i bambini e su confermati di infezione da SARS-CoV-2, sintomatici o asintomatici, 164 che non avevano contatti, utilizzati come gruppo di controllo. verificatisi a Wuhan tra il 2 dicembre 2019 e il 18 aprile 2020, per Dai dati è emerso che il 3,7% dei bambini avevano avuto l’infezione, un totale di 27.101 nuclei familiari con 29.578 casi primari e 57.581 contro il 6,7% dello staff e il 5,5% del gruppo di controllo. Una ana- contatti familiari. Dai dati è emerso che i bambini e gli adolescen- lisi esplorativa ha evidenziato la elevata probabilità che i bambini po- ti erano meno soggetti all’infezione da SARS-CoV-2, ma erano più sitivi fossero stati esposti ad un familiare con diagnosi confermata di contagiosi rispetto agli individui più anziani. I casi presintomatici e Covid-19. I risultati suggeriscono che gli asili nido non sono punti di sintomatici erano più contagiosi, rispetto ai casi sintomatici. diffusione dell’infezione e che i bambini piccoli non hanno un ruolo Un gruppo di ricercatori dell’Università di Berna ha condotto una re- attivo nella diffusione del virus in questi ambienti51. visione sistematica e una meta-analisi della letteratura Covid-19 da marzo a giugno 202055, per un totale di 79 ricerche che hanno coin- La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi? volto 6.616 casi positivi in 19 differenti paesi o territori, di cui 1.287 Anche se i dati scientifici disponibili dimostrano che il virus viene classificati come asintomatici. I ricercatori hanno scoperto che solo il trasmesso in prevalenza da persone con sintomi (tosse, febbre, mal di 20% dei pazienti con diagnosi di Covid-19 non ha riportato sintomi gola, difficoltà respiratorie), e che la diffusione del virus è più eleva- al follow-up, e questi pazienti sembravano meno propensi di quel- ta nel tratto respiratorio superiore (naso e gola) entro i primi 3 giorni li con sintomi a infettare gli altri. Dall’analisi è emerso che le perso- dall’esordio dei sintomi, le persone infette possono essere contagio- ne con infezioni presintomatiche erano più contagiose di quelle asin- se in un periodo variabile da due a tre giorni che seguono l’infezione tomatiche. L’evidenza che circa l’80% dei positivi alla fine sviluppa e precedono l’insorgere dei sintomi specifici. Pertanto è possibile che sintomi dimostra che la trasmissione presintomatica contribuisce in chi è infetto da Covid-19 possa trasmettere il virus nella fase “pre-sin- modo sostanziale alla trasmissione del virus. tomatica”, ovvero prima che si sviluppino sintomi significativi. Altre evidenze sul ruolo della “trasmissione silenziosa”, ovvero da par- Vi sono anche casi realmente asintomatici, ovvero di pazienti con inte di persone asintomatiche o pre-sintomatiche, emergono da una infezione da Covid-19 confermata in laboratorio che non sviluppano dagine epidemiologica condotta dall’Università di Berkeley56, che ha alcun sintomo lungo tutta la durata dell’infezione. Secondo un mo- evidenziato come oltre la metà delle infezioni può essere attribuita dello matematico elaborato dall’Università di Oxford52 il 40% delle a persone che non manifestano sintomi: il 48% a presintomatici, il infezioni sarebbe causato dalle persone sintomatiche, il 10% da con- 3,4% ad asintomatici. tatto indiretto con superfici contaminate, il 5% dagli asintomatici e il Sulla base di numerosi studi effettuati sull’argomento, i CDC hanno 45% dai pre-sintomatici, che avrebbero quindi un ruolo significativo costruito un modello57 in base al quale, partendo dall’ipotesi che il nella diffusione del virus proprio perché in questa fase dell’infezione picco di infettività si verifica in media tra tre giorni prima e un gior- il paziente, non essendo consapevole di averla contratta, non può es- no dopo l’insorgenza dei sintomi, e che il 30% degli individui in- sere isolato né adottare precauzioni che possano limitare il contagio, fettati rimangono asintomatici con una infettività pari al 75% degli come per esempio indossare una mascherina. asintomatici, sono giunti alla conclusione che gli asintomatici pos- Uno studio realizzato dall’Università di Padova e dall’Imperial Colle- sono rappresentare circa il 24% di tutta la trasmissione virale, e i ge di Londra53 riporta i risultati di una indagine condotta sulla popo- pre-sintomatici un ulteriore 35%, per un totale di quasi sei infezio- 49 Jonas Vlachos, Edvin Hertegård, Helena B. Svaleryd, The effects of school ni su dieci causate da chi non manifesta ancora sintomi o da chi non closures on SARS-CoV-2 among parents and teachers. PNAS, Mar 2021, 118 (9) e2020834118; https://www.doi.org/10.1073/pnas.2020834118 54 Fang Li, Yuan-Yuan Li, Ming-Jin Liu, et al, Household transmission of SARS-CoV-2 50 Brandal Lin T, Ofitserova Trine S, et al.,Minimal transmission of SARS-CoV-2 and risk factors for susceptibility and infectivity in Wuhan: a retrospective observational from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November study. The Lancet Infectious Diseases, 18 gennaio 2021.January 18, 2021. https:// 2020. Euro Surveill. 2021;26(1):pii=2002011. https://doi.org/10.2807/1560-7917. doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30981-6 ES.2020.26.1.2002011 55 Diana Buitrago-Garcia, Dianne Egli-Gany, Michel J. Counotte et al., Occurrence 51 Eric Lachassinne, Loïc de Pontual, et al., SARS-CoV-2 transmission among children and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: and staff in daycare centres during a nationwide lockdown in France: a cross-sectional, A living systematic review and meta-analysis. PLOS Medicine, September 22, 2020. multicentre, seroprevalence study. The Lancet Child & Adolescent Health, February https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346 08, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00024-9 56 Seyed M. Moghadas, Meagan C. Fitzpatrick , et al., The implications of silent 52 L. Ferretti et al., Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control transmission for the control of COVID-19 outbreaks. PNAS July 28, 2020 117 (30) with digital contact tracing Science, 31 marzo 2020. doi: 10.1126/science.abb6936. 17513-17515. https://doi.org/10.1073/pnas.2008373117 53 Lavezzo, E., Franchin, E., Ciavarella, C. et al. Suppression of a SARS-CoV-2 57 Johansson MA, Quandelacy TM, Kada S, et al. SARS-CoV-2 Transmission From outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 584, 425–429 (2020). https://doi. People Without COVID-19 Symptoms. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2035057. org/10.1038/s41586-020-2488-1 https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.35057

10 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus Persona infetta Ambiente Persona non infetta ventilazione/ stare all’aperto inalazione di aerosol non urlare/ aerosol e mascherina cantare piccole goccioline

inspirazione Persona attività di piccole Persona non mascherina infetta respiratoria goccioline infetta

distanziamento schermi fisico goccioline virus negli e secrezioni occhi/naso/ respiratorie bocca

igiene respiratoria azioni di mascherina/ mitigazione protezione degli occhi non toccare non igiene superfici toccare delle mani contaminate

virus sulle igiene virus sulle mani della pulizia mani della delle mani mani/superfici persona persona non infetta infetta distanziamento fisico

Environmental and Modelling group (EMG) for the Scientific Advisory Group for Emergencies (SAGE), UK Government, 23 dicembre 2020 li manifesterà mai. recente studio59 condotto in Cina ha evidenziato che in questo animale il virus si replica in modo efficiente nelle vie respiratorie sia su- L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e vice- periori che inferiori, e le lesioni polmonari causate dal SARS-CoV-2 versa)? nei visoni sono simili a quelle osservate negli esseri umani malati di L’attuale diffusione di Covid-19 è il risultato della trasmissione da Covid-19. uomo a uomo: ad oggi, non ci sono evidenze della trasmissione Nel mese di aprile in alcuni allevamenti olandesi alcuni visoni ave- all’uomo della malattia da parte dei comuni animali da compagnia. vano contratto l’infezione dai dipendenti degli allevamenti; successi- Studi sperimentali hanno evidenziato una limitata suscettibilità al vi- vamente gli animali hanno infettato dei gatti e, in almeno due casi, rus SARS-CoV-2 nei cani ed una più elevata nei gatti e nei furetti, degli uomini, in quello che è il primo caso documentato di ri-tra- nei quali è stata osservata la replicazione del virus e la trasmissione da smissione del virus da un animale all’uomo60. A novembre nello Jut- animali infetti ad animali sani. land, regione settentrionale della Danimarca dove c’è la maggior con- In una ricerca condotta a Hong Kong tra i mesi di febbraio ed agosto centrazione di allevamenti di visoni del paese, è stato riscontrato in 202058, sono stati testati 50 gatti che vivevano all’interno di abitazio- 12 persone infettate dai visoni un ceppo mutato di SARS-CoV-2, ni i cui abitanti erano risultati positivi al SARS-CoV-2, ed in sei casi il che ha causato preoccupazione per il rischio che le varianti gene- è stata dimostrata, anche ricorrendo al sequenziamento genomico, la tiche del virus individuate, alcune delle quali riguardano la protei- trasmissione del virus dall’uomo al gatto. Sono segnalati inoltre nu- na spike61, potessero compromettere la risposta immunitaria umana. merosi casi confermati tra grandi felini tenuti in cattività: 4 tigri e tre Facendo seguito all’emergere di queste evidenze, l’OMS, la FAO e leoni ad aprile nello zoo del Bronx a New York, un puma ad agosto l’OIE (World Organisation for Animal Health) hanno realizzato una nello zoo di Johannesburg in Sudafrica, una tigre allo zoo di Knox- valutazione globale del rischio collegato alla introduzione e diffusio- ville (Tennessee) a ottobre, 4 leoni nello zoo di Barcellona in Spagna ne del virus all’interno degli allevamenti di animali da pelliccia, alla e un leopardo delle nevi nello zoo di Louisville (Kentucky) a dicem- ritrasmissione dagli animali da allevamento agli esseri umani ed alla bre, una tigre e due leoni in uno zoo svedese a gennaio. 59 Lei Shuai, Gongxun Zhong, et al., Replication, pathogenicity, and transmission Un animale che appare particolarmente suscettibile di infezione da of SARS-CoV-2 in minks, National Science Review, , nwaa291, https://doi. SARS-CoV-2 è il visone americano (neovison vison), un mustelide org/10.1093/nsr/nwaa291 60 Bas B. Oude Munnink, Reina S. Sikkema, David F. Nieuwenhuijse, et al., che viene allevato in tutto il mondo come animale da pelliccia. Un Jumping back and forth: anthropozoonotic and zoonotic transmission of SARS-CoV-2 on mink farms. BioRxiv, 1 settembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.01.277152 58 Barrs VR, Peiris M, Tam KWS, Law PYT, Brackman CJ, To EMW, et al. SARS- 61 Hammer AS, Quaade ML, Rasmussen TB, Fonager J, Rasmussen M, Mundbjerg CoV-2 in quarantined domestic cats from Covid-19 households or close contacts, Hong K, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and humans, Kong, China. Emerg Infect Dis. 30 settembre 2020. https://doi.org/10.3201/ Denmark. Emerg Infect Dis. 2021 Feb [18 novembre 2020. https://doi.org/10.3201/ eid2612.202786 eid2702.203794

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 11 fauna selvatica suscettibile di infezione62. A tal fine, sono stati analiz- Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 26 febbraio 2021 zati gli allevamenti di 36 nazioni, Italia compresa, in Europa, Asia, Slovenia 1.955,40 Africa, America settentrionale e meridionale: in prevalenza di visoni, in percentuale minore di cincillà, zibellini, volpi, conigli, procioni. Il Belgio 1.919,42 documento fornisce una serie di raccomandazioni, tra cui: Cechia 1.862,48 • applicare severe misure di biosicurezza sanitaria; • Predisporre e verificare il corretto utilizzo di adeguati dispositivi UK 1.826,74

di produzione da parte dei lavoratori degli allevamenti; Italia 1.601,50 • considerare i test basati sul rischio sugli animali per la SARS- CoV-2 nell’ambito della più ampia risposta alla Covid-19; Portogallo 1.570,17

• campionare e testare le specie suscettibili e altri animali in liber- Bosnia Herzegovina 1.530,14 tà nelle vicinanze di allevamenti di animali da pelliccia infetti; • impedire ai lavoratori con sintomi di Covid-19 di entrare ne- USA 1.516,47 gli allevamenti; Ungheria 1.501,32 • condurre il sequenziamento dei virus prelevati sia dagli uomini che dagli animali; Macedonia 1.491,48 • migliorare la sorveglianza per il potenziale scambio virale anima- Spagna 1.458,72 le-uomo dove vi siano serbatoi animali suscettibili, compresi gli Bulgaria 1.432,28 allevamenti di animali da pelliccia. Ricercatori canadesi e statunitensi hanno scoperto63 che anche i ma- Messico 1.425,11 iali da allevamento sono suscettibili al SARS-CoV-2. Su 19 suini di 8 Perù 1.399,15 settimane di vita che sono stati infettati, cinque hanno mostrato un certo livello di esposizione o una risposta immunitaria al virus. Solo Panama 1.359,26 un animale ha sviluppato un virus vivo rilevato nel campione di un Croazia 1.346,58 linfonodo, due hanno evidenziato RNA virale in un campione di la- vaggio nasale, altri due hanno sviluppato anticorpi. Due animali non Francia 1.266,83 infettati, inseriti per controllo tra i suini infetti per valutare la poten- Slovacchia 1.258,43 ziale trasmissione da animale a animale, non si sono infettati. Altro animale che sembrerebbe suscettibile di infezione è il cervo dal- Svezia 1.250,52 la coda bianca o cervo della Virginia (Odocoileus virginianus), par- Unione Europea 1.204,42 ticolarmente diffuso in America settentrionale e centrale, caratterizzato da un recettore ACE2 molto simile a quello degli uomini. Un Brasile 1.177,59 gruppo di ricercatori statunitense, dopo aver inoculato alcuni esem- Elaborazione su dati OMS sulle nazioni con oltre un milione di abitanti plari con il virus tramite le mucose nasali, ha osservato che gli animali sviluppavano una infezione e, pur non avendo manifestazioni cliniche, erano in grado di infettare altri esemplari che non erano sta- Come è possibile limitare la diffusione del virus? ti inoculati. Tutti gli animali, sia quelli inoculati artificialmente che In assenza per il momento di un vaccino ampiamente disponibile quelli infettatisi per contatto, hanno sviluppato anticorpi neutraliz- o di una cura efficace per le complicazioni gravi della malattia Co- zanti già al settimo giorno dopo l’infezione64. vid-19, le uniche misure efficaci sono quelle cosiddette “non farma- Tra gli animali suscettibili di infezione ci sono naturalmente anche i cologiche”, ovvero il distanziamento sociale, l’igiene delle mani, l’u- primati, i più vicini all’uomo da un punto di vista genetico. Nel mese tilizzo di strumenti di protezione delle vie respiratorie. di gennaio 2021 tre gorilla dello Zoo Safari Park di San Diego, negli A partire da queste considerazioni di base, tutti i paesi hanno adotta- USA, hanno contratto il coronavirus, primo caso noto di infezioni to, con diverse gradazioni, misure collettive atte a contenere la diffu- tra le grandi scimmie. Gli animali sono stati testati dopo aver inizia- sione del virus, da semplici raccomandazioni di evitare gli assembra- to a tossire e si ritiene che abbiano contratto il virus da un membro menti sino a lockdown generalizzati. Una ricerca65 condotta su 131 asintomatico del personale. Il coronavirus potrebbe quindi rappre- paesi ha misurato l’impatto delle misure non farmacologiche, e della sentare una minaccia anche per queste specie, molte delle quali (tra loro successiva rimozione, sulla diffusione del contagio nel corso del- cui proprio i gorilla) sono già oggi a rischio di estinzione. la prima ondata epidemica, misurato tramite il numero di riproduzione Rt, che indica il numero di persone mediamente contagiate da ciascun caso positivo nell’unità di tempo considerata. A seconda del tipo e della severità degli interventi adottati, il numero Rt è diminu- 62 FAO-OIE-WHO, SARS-CoV-2 in animals used for fur farming - GLEWS+ ito tra il 3% e il 24% dopo 28 giorni dalla rispettiva introduzione, Risk assessment, 20 gennaio 2021. https://bit.ly/3drHnlW con una riduzione particolarmente significativa per il divieto di even- 63 Pickering BS, Smith G, Pinette MM, et al. Susceptibility of Domestic Swine to Experimental Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. ti pubblici. Viceversa, la rimozione delle misure ha portato ad un au- Emerging Infectious Diseases. 2021;27(1):104-112. https://doi.org/10.3201/ eid2701.203399. 65 You Li, Harry Campbell, et al., The temporal association of introducing and lifting 64 Mitchell V. Palmer, Mathias Martins, et al., Susceptibility of white-tailed deer non-pharmaceutical interventions with the time-varying reproduction number (R) of (Odocoileus virginianus) to SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.01.13.426628; doi: https:// SARS-CoV-2: a modelling study across 131 countries. The Lancet Infectious Diseases, doi.org/10.1101/2021.01.13.426628 October 22, 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30785-4

12 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 mento del numero Rt compreso tra l’11% e il 25% dopo 28 giorni na infetta, oggi raccomanda70 l’utilizzo delle mascherine come parte dalla fine delle restrizioni, con incrementi più significativi dopo la -ri di un insieme di misure per limitare la diffusione del rischio, insie- apertura della scuola e la revoca del divieto di assembramento di ol- me all’igiene delle mani, al distanziamento fisico, all’astenersi dal toc- tre dieci persone. Lo studio ha infine dimostrato che vi è un ritardo carsi la faccia, all’etichetta respiratoria, all’adeguata ventilazione negli variabile tra una e tre settimane tra l’introduzione di misure e l’effet- ambienti al chiuso, ed all’attività di test, tracciamento dei contatti, to sul numero Rt, ed un intervallo temporale ancora più ampio per isolamento dei casi positivi e quarantena dei contatti stretti. l’aumento del valore Rt dopo l’abolizione delle restrizioni. I CDC hanno recentemente pubblicato nuovi dati che dimostrano A livello di comportamento individuale, In termini pratici, è racco- come l’utilizzo delle mascherine - sia di stoffa che chirurgiche - pos- mandabile mantenersi ad una distanza di almeno un metro da per- sa ridurre significativamente la trasmissione del virus, sino a oltre il sone che tossiscono, starnutiscono o hanno la febbre, coprire le vie 95%, se correttamente indossate. Secondo i CDC la soluzione otti- respiratorie (naso e bocca) con una mascherina, soprattutto quan- male è una maschera chirurgica (o medica) strettamente annodata in- do ci si trova in spazi chiusi o con limitato ricambio d’aria, e lavar- torno alle orecchie, o una doppia maschera, chirurgica e di stoffa71. si frequentemente le mani con sapone o con una soluzione alcolica. Attualmente in Italia è obbligatorio indossare la mascherina nei luo- Quando si hanno sintomi respiratori è necessario praticare la “eti- ghi al chiuso diversi dalle abitazioni private e in tutti i luoghi all’a- chetta della tosse” mantenendo la distanza con le altre persone, co- perto a eccezione dei casi in cui sia garantita in modo continuativo prendo la tosse e gli starnuti con tessuti o fazzolettini usa e getta o, la condizione di isolamento. Sono esclusi dall’obbligo i soggetti che in loro assenza, con l’incavo del gomito, e naturalmente lavandosi le fanno sport, i bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti con mani frequentemente. Per contenere il contagio da Covid-19, la nor- patologie o disabilità incompatibili con l’uso della mascherina72. mativa italiana66 raccomanda l’applicazione di alcune regole basilari: Il NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), l’I- 1. lavarsi spesso le mani. Si raccomanda di mettere a disposizione stituto di Ricerca federale USA che promuove la ricerca di base ed in tutti i locali pubblici, palestre, supermercati, farmacie e al- applicata sulle malattie infettive, ha evidenziato73 come l’utilizzo del- tri luoghi di aggregazione, soluzioni idroalcoliche per il lavag- la mascherina sia efficace nel limitare l’infezione solo se fa parte di gio delle mani; una “cassetta degli attrezzi” complessiva della quale fanno parte il di- 2. evitare il contatto ravvicinato con persone che soffrono di infe- stanziamento fisico, l’igiene delle mani, l’incremento dei test, l’iso- zioni respiratorie acute; lamento dei casi positivi, il tracciamento dei contatti, la limitazione 3. evitare abbracci e strette di mano; degli assembramenti. Questi strumenti “a bassa tecnologia” sono es- 4. mantenere, nei contatti sociali, una distanza interpersonale di al- senziali per prevenire la diffusione della SARS-CoV-2, e saranno ne- meno un metro; cessari anche dopo l’inizio delle vaccinazioni, dal momento che ci 5. praticare l’igiene respiratoria (starnutire o tossire in un fazzolet- vorranno almeno diversi mesi prima che un numero sufficiente di to evitando il contatto delle mani con le secrezioni respiratorie); persone venga vaccinato per creare una immunità di gregge su base 6. evitare l’uso promiscuo di bottiglie e bicchieri, in particolare du- demografica. rante l’attività sportiva; 7. non toccarsi occhi, naso e bocca con le mani; Quanto dura l’immunità? È possibile reinfettarsi? 8. coprirsi bocca e naso se si starnutisce o tossisce; A distanza di alcuni mesi dall’inizio della pandemia, vi sono ormai 9. non prendere farmaci antivirali e antibiotici, a meno che siano molteplici evidenze74 di pazienti che si sono reinfettati ad alcuni mesi prescritti dal medico; di distanza dalla prima infezione. Il primo caso di reinfezione è stato 10. pulire le superfici con disinfettanti a base di cloro o alcol; documentato75 a Hong Kong, e riguarda una persona che a distanza 11. è fortemente raccomandato in tutti i contatti sociali, utilizzare di 142 giorni dalla prima infezione, è stata reinfettata da un ceppo protezioni delle vie respiratorie come misura aggiuntiva alle altre di virus diverso da quello che aveva innescato la prima infezione. Il misure di protezione individuale igienico-sanitarie.. paziente, un uomo di 33 anni, era stato ricoverato in ospedale a fine marzo con sintomi lievi ed era stato dimesso a metà aprile. La secon- È utile indossare la mascherina? da infezione è stata individuata il 15 agosto a seguito di un control- Vi sono solide evidenze scientifiche67 sull’utilità della mascherina nel lo all’aeroporto di Hong Kong, dove il paziente era tornato dopo un contenimento dell’infezione. Le mascherine, sia di tipo medico quel- viaggio in Spagna con scalo in Gran Bretagna. In Belgio una donna le cosiddette “di comunità”68, non soltanto riducono il rischio di tra- che aveva avuto l’infezione a Marzo si è nuovamente infettata a giu- smettere l’infezione agli altri, ma, in caso di infezione, sembrerebbero 70 WHO, Mask use in the context of Covid-19 - Interim guidance, 1 december 2020. anche ridurre la quantità di virus ricevuto da chi la indossa, con il ri- https://bit.ly/3fUepsQ sultato di avere infezioni meno pesanti o addirittura asintomatiche69. 71 Brooks JT, Beezhold DH, Noti JD, et al. Maximizing Fit for Cloth and Medical L’OMS, che nei primi mesi della pandemia ne raccomandava l’uso Procedure Masks to Improve Performance and Reduce SARS-CoV-2 Transmission and Exposure, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 10 February 2021. http:// solo per i malati di Covid-19 e per chi si prendeva cura di una perso- dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7007e1 72 Dpcm del 14 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 11 66 Dpcm del 14 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, ed. del 15 gennaio 2021, S.O. n. 2.. straordinaria, Serie Generale, n. 301 del 3 dicembre 2020, allegato 19. 73 Lerner AM, Folkers GK, Fauci AS., Preventing the Spread of SARS-CoV-2 With 67 Lynne Peeples, Face masks: what the data say. Nature, 6 ottobre 2020. https:// Masks and Other “Low-tech” Interventions. JAMA. 2020;324(19):1935–1936. https:// www.doi.org/10.1038/d41586-020-02801-8 doi.org/10.1001/jama.2020.21946 68 Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibile una pagina con alcune utili 74 BNO News, Covid-19 reinfection tracker. https://bit.ly/3iZ4vHI FAQ sulle mascherine e sul loro corretto utilizzo. https://bit.ly/3iYqDBL 75 Kelvin Kai-Wang To, Ivan Fan-Ngai Hung, et al., Covid-19 re-infection by 69 Gandhi, M., Beyrer, C. & Goosby, E. Masks Do More Than Protect Others During a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome Covid-19: Reducing the Inoculum of SARS-CoV-2 to Protect the Wearer. J GEN sequencing, Clinical Infectious Diseases, ciaa1275, https://doi.org/10.1093/cid/ INTERN MED (2020). https://doi.org/10.1007/s11606-020-06067-8 ciaa1275

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 13 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 26 febbraio 2021

Totale casi positivi Mondo: 112.456.453 Totale casi positivi Europa: 36.977.099

Europa 36.977.099 Oceania Russia 32,9% 58.383 4.212.100 0,1% 11,4% Resto d'Europa 9.726.573 26,3% Regno Unito India 4.144.581 Africa 11.063.491 11,2% 3.888.334 9,8% 3,5%

Resto dell'Asia Cechia Francia Resto delle 10.411.570 1.198.168 3.597.495 Americhe 9,3% 3,2% 9,7% 11.703.553 10,4% Ucraina 1.325.841 3,6% Spagna Brasile Polonia 10.324.463 3.170.644 1.673.252Germania 8,6% 9,2% 4,5% Stati Uniti 2.414.687 Italia 28.028.815 6,5% 2.848.564 24,9% Turchia 7,7% 2.665.194 7,2%

incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni paesi extraeuropei Europa 1.250,88 856,49 648,71 583,24 624,80 542,94 512,01 507,85 499,28 464,83 461,99 434,93 400,68 309,15 358,99 297,50 311,92 309,53 336,29 313,49 298,71

Israele Bahrain Libano Em. Arabi Gior dania USA Brasile Kuwait Palestina Perù Cechia Estonia Slovacchia Slovenia Albania Lettonia Serbia Svezia Fr ancia Moldavia Italia

Dati OMS. I dati sull’incidenza tengono conto solo delle nazioni con oltre un milione di abitanti gno ad opera di un ceppo di virus che presentava undici mutazioni B.1.1.7.): un paziente dializzato di 78 anni, infettatosi il 2 aprile rispetto a quello della prima infezione76. In Olanda è stato documen- 2020, che aveva risolto l’infezione senza complicazioni e che dopo tato77 il primo caso di reinfezione con esito fatale: una donna immu- 22 tamponi negativi si è reinfettato l’8 dicembre, in maniera più se- nocompromessa di 89 anni, sottoposta a chemioterapia, ricoverata ria, tanto da richiedere il ricovero in terapia intensiva. per cinque giorni durante la prima infezione era stata e quindi gua- Anche per quanto riguarda la “variante sudafricana” (B.1.351) è sta- rita. Circa due mesi dopo, due giorni dopo aver effettuato un nuovo to recentemente pubblicato79 il case report di una reinfezione: si trat- ciclo di chemioterapia, la donna ha nuovamente manifestato sinto- ta di un 58enne sofferente di asma che aveva contratto l’infezione nel mi severi, è risultata positiva al Covid-19, e dopo tre settimane di ri- settembre 2020, l’aveva risolta in pochi giorni ed era risultato nega- covero è deceduta. tivo a molteplici tamponi, e che 129 giorni dopo la prima infezio- In Gran Bretagna è stata recentemente confermata78 una reinfezione si è reinfettato, in forma molto più severa, con il ceppo B.1.351. ne ad opera della cosiddetta “variante inglese” (VOC-202012/01 o La possibilità che chi ha contratto l’infezione durante la prima ondata possa reinfettarsi ad opera di una variante potrebbe essere una delle 76 Aerts L, Leuven K. Ook herbesmettingen in Nederland en België, 25 August 2020; cause del recente notevole incremento dei casi a Manaus, nella regio- https://nos.nl/artikel/2345309-ook-herbesmettingen-in-nederland-en-belgie.html. 77 Marlies Mulder, Dewi S J M van der Vegt, et al., Reinfection of SARS-CoV-2 in an ne brasiliana delle Amazonas, dove circolano sia la variante B.1.1.7 immunocompromised patient: a case report, Clinical Infectious Diseases, , ciaa1538, che la variante P.1, e dove si stimava che il 76% della popolazione si https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1538 78 David Harrington, Beatrix Kele, et al., Confirmed Reinfection with SARS-CoV-2 79 Noémie Zucman, Fabrice Uhel, Diane Descamps, et al., Severe reinfection with Variant VOC-202012/01, Clinical Infectious Diseases, 9 gennaio 2021, ciab014, South African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2: A case report, Clinical Infectious https://doi.org/10.1093/cid/ciab014 Diseases, 2021;, ciab129, https://doi.org/10.1093/cid/ciab129

14 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 fosse infettata durante la prima ondata. Tra le altre possibili cause in- parte alla sperimentazione sudafricana era costituito da persone che dividuate dai ricercatori per questo così elevato numero di casi, una avevano già avuto l’infezione, come evidenziato dalla presenza degli sovrastima del tasso di prevalenza al termine della prima ondata, la anticorpi nel sangue. Ma questa esposizione precedente non sembra progressiva riduzione dell’immunità per le infezioni avvenute anche aver offerto protezione aggiuntiva nei confronti della variante: tra co- sette o otto mesi prima, e la maggiore trasmissibilità delle nuove va- loro che hanno ricevuto il placebo, infatti, i volontari con una prece- rianti, che richiederebbe una percentuale di immunità di gruppo su- dente infezione si sono ammalati nella stessa percentuale dei volonta- periore a quella (67%) teoricamente necessaria per un virus con il ri che non avevano precedentemente avuto l’infezione. tasso di infettività del ceppo originario del virus80. Il sistema immunitario umano è altamente complesso e i suoi mec- Anche la severità dell’infezione può influire sulla risposta immunita- canismi non sono stati ancora decifrati del tutto. Oltre alla risposta ria dopo il superamento della malattia. In uno studio81, condotto in anticorpale, è fondamentale nel controllo della maggior parte delle Catalogna su oltre 200 pazienti seguiti per 240 giorni dopo l’infezio- infezioni virali, inclusa quella da Sars-CoV-2, il ruolo del sistema im- ne, gli individui che avevano avuto una infezione lieve o asintoma- munitario adattativo, i cui componenti fondamentali sono le cellu- tica mostravano un decadimento poco rilevante nell’attività di neu- le B (che producono gli anticorpi), le cellule T CD4+ e le cellule T tralizzazione, che persisteva anche sei mesi dopo l’inizio dei sintomi CD8+. Questi tipi di cellule svolgono ruoli diversi, che è fondamen- o la diagnosi. Gli individui ospedalizzati invece hanno mostrato tito- tale studiare per capire l’immunità adattativa al SARS-CoV-2: le fun- li neutralizzanti più alti, che sono diminuiti seguendo un modello a zioni specifiche e la cinetica di queste risposte immunitarie adattative due fasi, con un declino iniziale rapido che è significativamente ral- hanno infatti importanti implicazioni nella messa a punto dei vacci- lentato dopo circa 80 giorni. Nonostante questo decadimento inizia- ni contro il Covid-19 e nel verificare la memoria immunitaria con- le, l’attività neutralizzante a sei mesi è rimasta più elevata tra gli indi- tro la reinfezione85. vidui ospedalizzati rispetto ai sintomatici lievi. Tre recenti ricerche, la prima realizzata negli Stati Uniti, la seconda Questo livello di immunità conferito dall’infezione naturale può in in Australia, la terza in Italia86, hanno analizzato le varie tipologie di qualche misura agevolare l’azione del vaccino, secondo quanto emer- memoria immunitaria contro il virus presenti nei pazienti che han- ge da una ricerca realizzata dal gruppo di ricerca di Florian Krammer no superato l’infezione, riscontrando la presenza di anticorpi, di cel- al Mount Sinai Hospital di New York82, dalla quale emerge che la ri- lule B e di cellule T specifiche in gran parte dei sieri anche 6-8 mesi sposta anticorpale alla prima dose di vaccino in individui con immu- dopo l’infezione: i dati sembrano quindi indicare che nella maggior nità preesistente è uguale o addirittura superiore a quella che si ot- parte degli individui l’immunità contro il Covid-19 potrebbe essere tiene in individui non precedentemente infettati dopo le due dosi di lunga durata. vaccinali. In aggiunta a ciò, negli individui che sono già stati infetta- Uno studio87 condotto negli Stati Uniti su una coorte di 87 pazienti ti in passato la reattogenicità al vaccino è significativamente più alta. seguiti sino a sei mesi dopo l’infezione ha approfondito il ruolo dei A conclusioni simili giunge un altro studio realizzato negli Stati Uni- linfociti B nella risposta immunitaria al virus. Dallo studio è emerso ti. I ricercatori hanno esaminato i sieri di alcuni convalescenti che che, mentre il livello degli anticorpi IgM e IgG specifici diminuisce avevano superato la malattia, prima e dopo la vaccinazione fatta con significativamente col passare dei mesi, il numero di linfociti B rima- un’unica dose di vaccino Pfizer/BioNTech o Moderna. I sieri pre-vac- ne invariato. Queste cellule hanno continuato a riprodursi sino alla cino neutralizzavano debolmente il ceppo originario del virus e solo fine del periodo di osservazione dei pazienti, e gli anticorpi espres- sporadicamente la variante B.1.351 (“sudafricana”), mentre i sieri de- si hanno mostrato una maggiore potenza e resistenza alle mutazio- gli stessi pazienti dopo la vaccinazione, oltre ad una significativa atti- ni dell’area RBD della proteina spike, indice di una continua evolu- vazione della risposta delle cellule B e T, mostravano un incremento zione della risposta umorale. Un altro studio realizzato in Israele ha sino a 1.000 volte degli anticorpi, che si sono rivelati in grado di neu- dimostrato che la capacità delle cellule B di produrre anticorpi alta- tralizzare entrambi i ceppi oltre che il virus SARS-CoV-183. mente efficienti nel neutralizzare il virus dopo il superamento dell’in- Una ulteriore conferma della possibilità di reinfezione ad opera di fezione sembra maggiore nei pazienti che hanno avuto l’infezione in questa variante virale viene dal già citato studio di fase 2b del vacci- forma severa88. no Novavax84, che ha evidenziato un livello di protezione complessi- Per quanto non impossibile, una reinfezione rimane quindi un caso va del vaccino intorno al 60%, e il sequenziamento degli isolati virali dei casi positivi ha evidenziato che nella grande maggioranza le in- 85 Alessandro Sette, Shane Crotty, Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and fezioni sono state causate dal nuovo ceppo variato. I ricercatori han- COVID-19. Cell, Volume 184, ISSUE 4, P861-880, February 18, 2021. https://doi. org/10.1016/j.cell.2021.01.007 no anche evidenziato che circa il 30% dei volontari che hanno preso 86 Jennifer M. Dan, Jose Mateus, Alessandro Sette, et al., Immunological memory to 80 Ester C Sabino, Lewis F Buss, Maria P S Carvalho, et al., Resurgence of SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 5 febbraio 2021: Vol. COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. The Lancet, 27 gennaio 371, Issue 6529, eabf4063. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4063 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00183-5 Gemma E. Hartley, Emily S.J. Edwards, et al., Rapid generation of durable B 81 Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Víctor Urrea, et al., Stable neutralizing cell memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and antibody levels six months after mild and severe COVID-19 episode. Med, 31 gennaio convalescence. Science Immunology, 22 Dec 2020: Vol. 5, Issue 54, eabf8891. 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.01.005 https://www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abf8891 82 Florian Krammer, Komal Srivastava, PARIS team, Viviana Simon, Robust Natalia Sherina, Antonio Piralla , et al., Persistence of SARS-CoV-2 specific B- and spike antibody responses and increased reactogenicity in seropositive individuals after a T-cell responses in convalescent COVID-19 patients 6-8 months after the infection. Med, single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine. medRxiv, 1 febbraio 2021. https://doi. 10 febbraio 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.02.001 org/10.1101/2021.01.29.21250653 87 Gaebler, C., Wang, Z., Lorenzi, J.C.C. et al. Evolution of antibody immunity to 83 Leonidas Stamatatos, Julie Czartoski, et al., Antibodies elicited by SARS-CoV-2 SARS-CoV-2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. 88 Mor M, Werbner M, Alter J, Safra M, Chomsky E, Lee JC, et al. (2021) Multi- MedRxiv, 8 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.05.21251182 clonal SARS-CoV-2 neutralization by antibodies isolated from severe COVID-19 84 Novavax Press Release, Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy convalescent donors. PLoS Pathog 17(2): e1009165. https://www.doi.org/10.1371/ in UK Phase 3 Trial, Jan 28. https://bit.ly/2NapNrI journal.ppat.1009165

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 15 raro, e la maggior parte dei casi di Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 26 febbraio 2021 positività ad un tampone riscontrati dopo aver superato l’infezio- 300.000 ne sono da considerare come ef- UK fetto dell’elevata sensibilità dei Russia 9.938 test molecolari. In un recente stu- 250.000 Germania 11.198 dio89 condotto al policlinico Ge- Polonia 11.869 12.143 Cechia melli di Roma su 176 pazienti 13.816 che avevano superato l’infezione Italia 200.000 16.402 india è emersa, nel corso dei controlli 16.738 ambulatoriali effettuati in media Francia dopo un mese e mezzo dalla pri- 30.665 ma diagnosi, la positività al tam- 150.000 Brasile pone molecolare di 32 di questi 62.715 pazienti, ma soltanto in uno di essi l’RNA virale individuato era 100.000 in grado di replicarsi e soltanto in USA un altro paziente non erano pre- 71.778 senti anticorpi contro il SARS- CoV-2. Dallo studio emerge 50.000 dunque come nella grande maggioranza dei casi la presenza di RNA virale tra i pazienti che han- 0 no superato l’infezione non è indicatore di contagiosità né tanto Dati OMS meno di una nuova infezione. Per cercare di capire se un’infezione primaria è protettiva contro la e le infezioni severe proseguiranno come negli ultimi mesi, costrin- reinfezione, e quanto tale protezione sia correlata con il livello di an- gendo le comunità a proseguire con rigide misure di isolamento so- ticorpi presenti nel siero, un gruppo di ricercatori coreani ha condot- ciale. Il futuro dipenderà molto dal tipo di immunità che le persone to una ricerca sperimentale90. Alcuni furetti che avevano già avuto acquisiranno attraverso l’infezione o la vaccinazione e da come il vi- una infezione da SARS-CoV-2, con diversi livelli di anticorpi neu- rus si evolverà91. tralizzanti, sono stati reinfettati con un ceppo eterologo di SARS- Ad oggi, oltre al SARS-CoV-2, esistono altri sei coronavirus in gra- CoV-2. Tutti i furetti hanno mostrato una replicazione attiva del vi- do di trasmettersi da uomo a uomo; di questi, quattro hanno una rus nel tratto respiratorio superiore e nel tratto gastrointestinale, ma circolazione endemica, provocano sintomi lievi e non costituiscono quelli che avevano un livello più elevato di anticorpi neutralizzan- una minaccia per la salute pubblica, mentre i rimanenti due, SARS ti hanno mostrato una replicazione virale attenuata e una più rapida CoV-1 e MERS, hanno tassi di letalità più elevati anche del SARS- eliminazione del virus. Inoltre, solo i furetti che avevano bassi livel- CoV-2 ma sono stati contenuti e non hanno mai avuto una diffusio- li di anticorpi hanno trasmesso il virus a furetti sani, e l’istopatologia ne sostenuta. polmonare ha dimostrato nei furetti con alti titoli anticorpali la pre- L’analisi dei dati immunologici ed epidemiologici dei quattro coro- senza di regioni infiammatorie limitate rispetto ai gruppi di control- navirus umani endemici evidenzia che dopo l’infezione con uno di lo e con bassi titoli. Questo studio dimostra quindi, in un modello questi virus l’immunizzazione totale o “sterilizzante”, che previene animale, una stretta correlazione tra bassi titoli di anticorpi neutra- la riproduzione del patogeno, svanisce rapidamente, ma l’immuni- lizzanti e la reinfezione da SARS-CoV-2. tà che attenua la patologia e/o riduce la trasmissibilità dell’infezione ha una durata più lunga. Le indagini di sieroprevalenza indicano che Il virus può diventare endemico? per questi quattro virus la prima infezione avviene tra i tre e i cinque Se le attività di contenimento e di mitigazione dell’infezione non ri- anni di vita, e che entro i quindici anni di età praticamente tutti sia- usciranno ad eradicare il virus, uno degli scenari possibili è che esso mo stati infettati. diventi endemico. Nel mese di gennaio 2021, Nature ha condotto Se applichiamo questa dinamica anche al SARS-CoV-2, potremmo un sondaggio tra 100 immunologi, virologi ed infettivologi, e qua- passare dunque da una fase di emergenza epidemica, nella quale il li il 90% di essi ha risposto che con ogni probabilità il virus non sarà nuovo patogeno ha investito una popolazione completamente vergi- del tutto eradicato, ma continuerà a circolare tra la popolazione umane causando una malattia severa nei gruppi più vulnerabili per età e na. Ma non riuscire ad eradicare il virus non significa che i decessi patologie, ad una fase endemica, nella quale gli individui si infette- rebbero da piccoli, poi continuerebbero a reinfettarsi periodicamente 89 Flora Marzia Liotti, Giulia Menchinelli, Simona Marchetti, et al., Assessment of SARS-CoV-2 RNA Test Results Among Patients Who Recovered From Covid-19 With ed a trasmettere il virus, ed avrebbero la malattia in forme lievi con Prior Negative Results, JAMA Intern Med. November 12, 2020. https://www.doi. tassi di letalità complessivi pari o inferiori a quelli dell’influenza sta- org/10.1001/jamainternmed.2020.7570 gionale. In questo scenario, la vaccinazione potrebbe giocare un ruo- 90 Young-Il Kim, Se-Mi Kim, et al., Critical role of neutralizing antibody for SARS- CoV-2 reinfection and transmission, Emerging Microbes & Infections, 7 gennaio 91 Nicky Phillips, The coronavirus is here to stay — here’s what that means. Nature 2021. https:///www.doi.org/10.1080/22221751.2021.1872352 590, 382-384 (2021). https://doi.org/10.1038/d41586-021-00396-2

16 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 lo, soprattutto se il suo effetto fosse quello di limitare le forme severe epidemiologico nei 14 giorni precedenti l’insorgenza dei sin- della malattia e non quello di bloccare la circolazione del virus. tomi (per esempio contatto stretto96 con un caso confermato, In una recente ricerca92 un gruppo di scienziati americani ha elabora- oppure aver vissuto o lavorato in una istituto residenziale per to un modello matematico che, sulla base di vari parametri degli altri persone vulnerabili nel quale è confermata la trasmissione di coronavirus umani endemici (età della prima infezione, tasso di ri- Covid-19), oppure una radiografia evidenzia lesioni compatibi- produzione, durata dell’immunizzazione, severità della malattia nel- li con il Covid-19; le reinfezioni, tasso di letalità nella prima infezione), disegna una se- • Caso confermato: qualunque persona che è risultata positiva al rie di scenari sul passaggio dalla fase pandemica alla fase endemica. test per la ricerca dell’acido nucleico del virus SARS-CoV-2 (test molecolare) oppure ad un test per il rilevamento delle proteine I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono virali (test antigenico) effettuato entro cinque giorni dalla com- sicuri? parsa dei sintomi o entro sette giorni dall’esposizione al virus. A differenza dei virus gastrointestinali come il norovirus e l’epatite A, che possono trasmettersi attraverso alimenti contaminati, i virus Come viene diagnosticata la malattia Covid-19? dotati di envelope o pericapside quali i coronavirus, alla cui famiglia Il panorama dei test utilizzabili per la diagnosi dell’infezione è in con- appartiene il SARS-CoV-2, sono molto meno stabili nell’ambiente. tinua evoluzione97. FIND (Foundation for Innovative New Diagno- Sono in corso studi per valutare il tempo di sopravvivenza del SARS- stic), organizzazione no-profit con sede a Ginevra che agisce come CoV-2 sulle superfici dei cibi in diverse condizioni di temperatura. Collaborating Center dell’OMS for per il potenziamento dei labora- Le prove fatte su vari ceppi di coronavirus mostrano comunque che tori e la valutazione delle tecnologie diagnostiche, mantiene sul pro- l’igiene alimentare e le buone pratiche di sicurezza alimentare sono prio sito un database aggiornato98 di tutte le soluzioni diagnostiche sufficienti ad impedire la trasmissione del virus attraverso il cibo. In disponibili, con valutazioni di performance indipendenti, letteratura particolare, i coronavirus sono termolabili, il che significa che sono disponibile e risorse per il training. Al 19 febbraio risultano disponi- inattivati alle normali temperature di cottura (70° C). Rimane quin- bili in tutto il mondo 1.131 tipi di test, tra cui 445 sierologici, 204 di fondamentale, per evitare rischi e prevenire malattie di origine ali- antigenici, 436 molecolari e 46 di altra natura o per i quali non sono mentare, seguire i 4 passaggi chiave della sicurezza alimentare: pulire, disponibili informazioni dettagliate. separare, cucinare, raffreddare. Al momento lo standard per la conferma delle infezioni da SARS- Ad oggi non sono state rilevate tracce di SARS-CoV-2 nell’acqua po- CoV-2 è il test cosiddetto “molecolare”, che si basa sull’individuazio- tabile. Gli abituali trattamenti adottati negli acquedotti, ed in par- ne delle sequenze virali specifiche del virus attraverso l’amplificazione ticolar modo la clorazione e l’irraggiamento con raggi ultravioletti, dell’acido nucleico (NAAT), utilizzando un sistema detto real-time hanno dimostrato di essere efficaci contro i coronavirus umani, quin- RT-PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction). Que- di dovrebbero inattivare anche il SARS-CoV-2. sto test richiede il prelievo di un campione delle vie respiratorie del paziente, preferibilmente un tampone naso-faringeo o, laddove pos- Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione? sibile, espettorato o broncolavaggio, e richiede dalle due alle sei ore I sintomi della malattia Covid-19 sono febbre, tosse, difficoltà respi- per la diagnosi. Sono disponibili anche test RT-PCR più rapidi, in ratorie, brividi ripetuti, dolori muscolari, mal di testa, gola infiam- grado di ridurre i tempi di risposta ad un’ora circa, che possono an- mata, perdita dell’olfatto e/o del gusto. che utilizzare un campione salivare, ma hanno una capacità di pro- In questi casi le indicazioni del Ministero della Salute sono di non re- cessare i campioni più limitata. carsi al Pronto Soccorso, ma di chiamare il medico di base, il pediatra Oltre ai test RT-PCR, vengono utilizzati da qualche tempo test rapidi libera scelta, la guardia medica o i numeri regionali di emergenza, di basati sul rilevamento, nei campioni respiratori del paziente, del- disponibili sul sito del Ministero della Salute93. le proteine virali (antigeni). Questi test, che utilizzano modalità di Se invece i sintomi sono lievi e non si è stati recentemente in zone a raccolta del campione del tutto analoghe a quelle dei test moleco- rischio epidemiologico, e non si sono avuti contatti con casi confer- lari (tampone naso-faringeo) abbattono notevolmente i tempi di ri- mati o probabili, il consiglio del Ministero della Salute è di rimanere a casa fino alla risoluzione dei sintomi applicando le consuete misure di igiene delle mani e delle vie respiratorie. 96 In base alla definizione dell’ECDC, si definisce “contatto” una persona che: Secondo le linee guida dell’ECDC94, recepite in Italia dal Ministero vive nella stessa casa; 95 • ha avuto un contatto fisico diretto con un caso (per es. stretta di mano); della Salute , possiamo avere: • ha avuto un contatto diretto non protetto con le secrezioni infette di un caso (per • un caso possibile, quando una persona manifesta sintomi cli- es. tosse, oppure ha toccato un fazzolettino usato con le mani nude); nici (febbre, tosse, difficoltà respiratorie, perdita del gusto o • ha avuto un contatto faccia a faccia con un caso a meno di due metri per più di dell’olfatto); 15 minuti; • È stata in un ambiente ristretto con un caso (aula scolastica, sala riunioni, sala • un caso probabile, quando ai sintomi clinici si unisce un link d’attesa di ospedale, etc.) per almeno 15 minuti a distanza inferiore a due metri; • un operatore sanitario od altra persona che fornisce assistenza diretta ad un caso, 92 Jennie S. Lavine, Ottar N. Bjornstad, Rustom Antia, Immunological characteristics oppure personale di laboratorio addetto alla manipolazione di campioni che non govern the transition of COVID-19 to endemicity. Science, 12 gennaio 2021, abbia utilizzato o abbia utilizzato impropriamente i dispositivi di protezione eabe6522. http://www.doi.org/10.1126/science.abe6522 individuale; 93 http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/ • una persona che, durante un viaggio aereo, sia stata seduta nei due posti adiacenti 94 Case definition for coronavirus disease 2019 (Covid-19), as of 3 december 2020, di un caso, in qualunque direzione. https://www.ecdc.europa.eu/en/Covid-19/surveillance/case-definition 97 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2. Interim guidance, 11 September 2020. 95 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della https://www.who.int/publications/i/item/diagnostic-testing-for-SARS-cov-2 definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021. https://bit. 98 FIND, SARS-CoV-2 Diagnostic Pipeline. https://www.finddx.org/Covid-19/ ly/2L8IDik pipeline/

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 17 sposta, ma sulla base delle indicazioni dell’OMS99 il loro utilizzo è to106 che fornisce le indicazioni più aggiornate per la diagnostica del indicato nel caso in cui la RT-PCR non sia facilmente disponibile SARS-CoV-2 e i criteri di scelta dei test disponibili a seconda dei di- o siano richiesti tempi di risposta più brevi. L’ECDC ha sottolinea- versi contesti per un loro uso razionale e sostenibile in termini di to100 come il loro utilizzo possa contribuire ad aumentare la capaci- risorse. tà di test in termini di riduzione dei costi e dei tempi di risposta, ed Un utile supporto all’attività diagnostica classica può venire anche, ha fissato valori minimi dell’80% per la sensibilità (capacità di in- per i casi sospetti che presentano sintomi riconducibili a polmoni- dividuare gli antigeni del virus) e del 97% per la specificità (capaci- te, dall’analisi delle immagini delle Tomografie Computerizzate (TC) tà di distinguere gli antigeni del SARS-CoV-2 da quelli di altri co- del torace. Un sistema informatico sviluppato in Cina durante la fase ronavirus). In Italia i test antigenici sono stati introdotti nell’estate più acuta dell’epidemia, disponibile anche in Italia presso il Policli- 2020 negli aeroporti per lo screening dei passeggeri in arrivo da aree nico Campus Biomedico di Roma, è in grado, attraverso algoritmi di ad alta prevalenza, quindi il loro utilizzo si è progressivamente allar- intelligenza artificiale e di machine learning, di individuare i casi po- gato anche in altri contesti, come per esempio gli screening di comu- sitivi con elevata attendibilità a partire dall’analisi delle immagini di- nità o il tracciamento dei contatti asintomatici, richiedendo comun- gitali della TC del paziente, distinguendo la polmonite da Covid-19 que in caso di risultato positivo la conferma con un test molecolare. da altre (polmoniti batteriche, BPCO, etc.). Il sistema è inoltre in Con una recente circolare101 il Ministero della Salute ha autorizzato grado di calcolare il volume di compromissione polmonare e di for- l’utilizzo dei test antigenici di ultima generazione (ad immunofluo- nire pertanto un utile supporto nella valutazione di prognosi, miglio- rescenza con lettura in microfluidica) in alternativa ai test molecola- ramento o peggioramento della situazione del paziente. ri, specie se utilizzati entro la prima settimana di infezione. Qualora Accanto ai sistemi diagnostici classici, si stanno sperimentando anche tuttavia le condizioni cliniche del paziente mostrino discordanze con strade più innovative. Un nuovo approccio è rappresentato dall’a- l’esito del test antigenico, la RT-PCR rimane il gold standard per la nalisi dei Composti Organici Volatili (VOC),che vengono prodot- conferma di Covid-19. ti a seguito delle reazioni biochimiche nelle cellule umane ed emessi Negli Stati Uniti la FDA ha autorizzato102 il primo kit antigenico che col respiro. La società Breathonix, una spin-off della NUS, l’Univer- può essere utilizzato a casa senza prescrizione medica. Il kit, realizza- sità Nazionale di Singapore, ha sviluppato un test che rileva i com- to da una società australiana, include un tampone nasale sterile, un posti organici volatili (COV) nel respiro di una persona. Per effet- contagocce, un liquido di elaborazione e un analizzatore che si colle- tuare questo test, secondo le informazioni fornite dai ricercatori107, ga tramite bluetooth ad una app installata sullo smartphone dell’u- basta semplicemente soffiare in un boccaglio usa e getta collegato a tente, e fornisce i risultati in circa 20 minuti. un “campionatore di respiro ad alta precisione”, che utilizzando al- Una ulteriore semplificazione dell’esecuzione dei test e riduzione nei goritmi di machine learning restituisce il risultato in meno di un mi- tempi di risposta potrebbe venire dai test rapidi salivari. Negli Stati nuto. In uno studio clinico che ha coinvolto 180 pazienti questo si- Uniti la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizzato l’uti- stema ha raggiunto, secondo le dichiarazioni dei ricercatori, circa il lizzo in emergenza di due test salivari, il primo realizzato dalla Rut- 90% di precisione. gers University103, il secondo, denominato SalivaDirect, dalla Yale Un sistema simile, ma che utilizza una tecnologia diversa, è quello School of Public Health104. In Israele, presso lo Sheba Medical Cen- che sta sviluppando in Italia l’ENEA108: anche in questo caso occor- ter di Ramat Gan, il più grande ospedale della nazione, viene at- re soffiare in una cannuccia collegata a uno specifico dispositivo per tualmente sperimentato un test salivare, per il quale è stata richiesta avere una risposta in 10/15 minuti. Il sistema dell’ENEA si basa sul l’autorizzazione delle autorità regolatorie, che viene effettuato auto- principio in base al quale la presenza del virus SARS-CoV-2 nel re- nomamente dal paziente sciacquando la bocca con una soluzione sa- spiro induce un cambiamento sulla luce riflessa, individuato attraver- lina e depositando il liquido in una provetta, che viene inserita in un so algoritmi identificativi che permettono una risposta in tempi rapi- apparecchio che in pochi secondi determina la positività o meno del di senza l’utilizzo di reagenti. campione105. Altre soluzioni sono state testate ed utilizzate anche nel Alcuni ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno nostro Paese. realizzato una ricerca109, costruendo un database con le registrazio- Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibile un documen- ni della tosse di oltre 5.300 persone, la metà delle quali positive al SARS-CoV-2, che è stato successivamente utilizzato per “addestrare” 99 WHO, Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid un sistema di intelligenza artificiale. Al termine della fase di appren- immunoassays. Interim guidance, 11 September 2020. https://bit.ly/33mh0qV dimento, il sistema si è rivelato in grado di diagnosticare il Covid-19 100 ECDC, Technical Report - Options for the use of rapid antigen tests for COVID-19 in the EU/EEA and the UK, 19 November 2020. https://bit.ly/35sOoy7 a partire da registrazioni della tosse inviate tramite smartphone con 101 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della una sensibilità del 98,5% e una specificità del 94% rispetto ai tam- definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021, cit. https://bit. poni molecolari effettuati sugli stessi soggetti. ly/2L8IDik Un aiuto nell’individuazione dei casi positivi potrebbe venire anche 102 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Antigen Test as First Over-the-Counter Fully At-Home Diagnostic Test for COVID-19, 15 dicembre 2020. https://bit.ly/37oWNnG 106 Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità, Nota tecnica ad interim. Test 103 Hung Kai-Feng, Sun Yi-Chen, et al., New Covid-19 saliva-based test. How di laboratorio per SARS-CoV-2 e loro uso in sanità pubblica. Aggiornata al 23 ottobre good is it compared to the current nasopharyngeal or throat swab test? Journal of the 2020. https://bit.ly/3jXw2d0 Chinese Medical Association, 27 luglio 2020. https://www.doi.org/10.1097/ 107 NUSnews, 60-second breath test to detect Covid-19, 20 ottobre 2020. JCMA.0000000000000396 https://nus.edu/3kweLbQ 104 Chantal B.F. Vogels, Doug Brackney, et al., SalivaDirect: Simple and sensitive 108 Salute: Covid, da ENEA un dispositivo per test rapidi sul respiro, 22 ottobre 2020. molecular diagnostic test for SARS-CoV-2 surveillance. medRxiv, 4 agosto 2020. https://bit.ly/2Tr3Q7y https://doi.org/10.1101/2020.08.03.20167791 109 J. Laguarta, F. Hueto and B. Subirana, Covid-19 Artificial Intelligence Diagnosis 105 Reuters, Israeli hospital trials super-quick saliva test for Covid-19. 13 agosto 2020. using only Cough Recordings, IEEE Open Journal of Engineering in Medicine and https://reut.rs/2E5axaU Biology. https://doi.org/10.1109/OJEMB.2020.3026928.

18 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 dall’olfatto dei cani, che già oggi vengono addestrati per individua- Casi positivi per fasce di età in Italia 27 gennaio - 25 febbraio re esplosivi o alcune malattie, come il cancro al colon o il diabete. Il naso di un cane contiene circa 300 milioni di ricettori olfattivi, contro i 5 o 6 milioni del naso di un uomo. In uno studio110 condotto dalla facoltà di veterinaria dell’Università di Hannover otto cani, addestrati per una settimana ad annusare la saliva o le secrezioni tra- cheo-bronchiali di pazienti infettati, sono stati in grado di distinguere i casi positivi su oltre 1.000 campioni di con una sensibilità dell’83% e una specificità del 96%. In Francia è stato pubblicato uno studio111 condotto su 6 cani ai quali sono stati sottoposti i campioni di sudore ascellare di 177 persone, 95 delle quali positive, e che sono stati in grado di individuare i campioni della persona infetta con un tasso di successo variabile tra il 76% e il 100%. Test sull’utilizzo di “cani Covid” sono in corso in Gran Bretagna112, in Australia113 e presso l’aeroporto di Helsinki in Finlandia114, dove dall’ultima settimana di settembre ai passeggeri internazionali in arrivo, dopo aver ritirato i bagagli, viene chiesto di asciugarsi la pelle con una salvietta che viene poi fatta annusare a uno dei quattro cani attualmente in servizio. Se- condo i test preliminari condotti dalla Facoltà di Veterinaria dell’U- niversità di Helsinki, questi cani sono in grado di annusare il virus con una certezza quasi del 100%.

Elaborazioni Istituto Superiore di Sanità su 332.140 casi Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono? Mentre i test molecolari RT-PCR individuano il virus nell’organismo gli anticorpi. del paziente, i test sierologici (o immunologici) permettono di mi- I test rapidi si basano invece su dispositivi di semplice utilizzo, che surare la presenza degli anticorpi che il sistema immunitario produ- possono essere utilizzati anche al di fuori dei laboratori, ed hanno ce in risposta all’infezione del virus SARS-CoV-2, e che garantiscono tempi medi di risposta di circa 15 minuti: sul dispositivo viene de- una qualche forma di immunità da una possibile seconda infezione. positata una goccia di sangue o di siero/plasma, e la presenza di anti- Il test sierologico non dice se il paziente ha una infezione in atto: gli corpi viene visualizzata mediante la comparsa di una banda colorata anticorpi compaiono infatti con un ritardo di qualche giorno rispetto o di un segnale fluorescente che viene letto con un piccolo apparec- all’esordio dei sintomi, e viceversa gli anticorpi rimangono nell’orga- chio di rilevazione. Questi test rapidi, proprio per le loro caratteri- nismo del paziente anche dopo che l’infezione è stata superata. stiche tecniche, sono solamente qualitativi, cioè rilevano soltanto la Questi test sono molto importanti per gli studi di sieroprevalenza, presenza degli anticorpi, ma non in quale quantità e con quale capa- ovvero per capire lo stato di diffusione del virus in specifici gruppi cità protettiva. a rischio (es. operatori sanitari, residenze assistite, comunità, carce- Sul mercato sono presenti numerosi test sierologici sia classici che ri, etc.), oppure per valutare lo stato di immunizzazione della popo- rapidi, anche dotati di marchio CE. Ad oggi mancano però studi lazione in previsione della riapertura delle attività lavorative e socia- di comparazione e validazione clinica, e i dati disponibili indicano li; e infine potrebbero essere utili per valutare l’efficacia dei vaccini. una certa variabilità dei risultati tra i differenti sistemi. Questo fa si Ad oggi, sono disponibili due tipi principali di test sierologici, i test che, benché vi siano correlazioni fra i vari test, i risultati ottenuti con convenzionali e i test cosiddetti “rapidi”. I primi richiedono alcune un metodo non sono sovrapponibili con i risultati ottenuti con al- ore per essere effettuati, devono essere eseguiti in laboratori dotati di tri metodi. attrezzature complesse, con personale esperto, e forniscono risultati L’OMS raccomanda115 di non utilizzare test sierologici per la diagno- di tipo sia qualitativo (presenza o meno degli anticorpi) che quanti- si clinica o nel contact tracing. Questi test non hanno pertanto valo- tativo (titolo anticorpale). Utilizzando tecniche di virologia classica, re diagnostico, se non in determinati casi associati alla sintomatolo- che prevedono l’utilizzo di colture virali come la “sieroneutralizza- gia ed al decorso clinico del singolo paziente; la ricerca degli anticorpi zione”, questi test riescono inoltre a misurare il potere protettivo de- specifici effettuata con i test sierologici è invece estremamente utile negli studi epidemiologici, per la valutazione della reale circolazione 110 Jendrny, P., Schulz, C., Twele, F. et al. Scent dog identification of samples from di un virus nella popolazione dopo un evento epidemico. Covid-19 patients – a pilot study. BMC Infect Dis 20, 536 (2020). https://doi. org/10.1186/s12879-020-05281-3. 111 Grandjean D, Sarkis R, Lecoq-Julien C, Benard A, Roger V, Levesque E, et al., Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? Can the detection dog alert on COVID-19 positive persons by sniffing axillary sweat Il sistema di sorveglianza dell’Istituto Superiore di Sanità sul Co- samples? A proof-of-concept study. PLoS ONE 15(12): e0243122, 10 dicembre 2020. vid-19116 evidenzia, sulla base di 2.845.451 casi positivi al 25 febbra- https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243122 io, una età mediana di 48 anni, per il 51,5% di sesso femminile, con 112 Robert T Jones, Claire Guest, et al., Could bio-detection dogs be used to limit the spread of Covid-19 by travellers?. Journal of travel medicine, 12 agosto 2020. https:// 122.847 casi positivi (4,3%) tra gli operatori sanitari. Per quanto ri- doi.org/10.1093/jtm/taaa131 guarda invece i 332.140 casi riferibili all’ultimo mese (dati aggiornati 113 University of Adelaide Press release, Covid-19 dogs could be sniffing out cases in al 25 febbraio), l’età mediana è di 45 anni, con il 49,3% di uomini e months, 30 luglio 2020. https://bit.ly/3iKLDvZ 114 Jon Henley, ‘Close to 100% accuracy’: Helsinki airport uses sniffer dogs to detect 115 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2, cit., p. 7 Covid. The Guardian, 24 settembre 2020. https://bit.ly/33FSwub 116 https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 19 Principali patologie associate ai decessi in Italia, 27 gennaio 2020

2 patologie 18,6%

1 patologia Insufficienza renale 12,1% Fibrillazione atriale Demenza cronica 24,2% 23,5% 21,0%

Diabete mellito-tipo 2 29,3% 0 patologie 3,1%

BPCO scompenso cardiaco Ictus 17,4% 16,1% 11,5% 3 o più patologie 66,3% malatt Epatop ie atia autoi Insuffici cronica mmun enza i Cancro attivo negli ultimi respirato 4,8% 4,2% Ipertensione arteriosa Cardiopatia ischemica 5 anni obesità ria 65,8% 28,1% 16,7% 10,8% 6,7% Dialisi 2,1%

Elaborazioni Istituto Superiore di Sanità su un campione di 6.381 decessi

4.947 casi (1,5%) tra gli operatori sanitari. Il 17,7% dei casi dell’ul- diabete e le malattie polmonari croniche. Le persone anziane con co- timo mese riguarda persone di età sino a 18 anni, il 42,6% tra i 19 morbilità hanno inoltre maggiori probabilità sia di contrarre il Co- e i 50 anni, il 26,3% tra i 51 e i 70 anni, e il 13,4% oltre i 70 anni. vid-19 che di contrarlo in forma severa: il tasso di ospedalizzazione Nei trenta giorni precedenti il 25 febbraio si sono verificati 7.573 de- tra coloro che presentano comorbilità è di sei volte superiore rispet- cessi per Covid-19. to a coloro che non presentano fattori di rischio, e la mortalità maggiore di dodici volte. Lo studio evidenzia inoltre una sproporzione Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio? per gruppo etnico nell’esposizione all’infezione: sui quasi 600.000 Il primo fattore di rischio che può rendere severi, critici o fatali gli pazienti positivi per i quali erano disponibili queste informazioni, il effetti dell’infezione è quello dell’età. Al 25 febbraio il tasso medio 33% erano latino-americani e il 22% neri. di letalità in Italia è pari complessivamente al 3,3%: dello 0,01% Questa sproporzione legata ai gruppi etnici è stata confermata da un da 0 a 19 anni e da 20 a 29 anni, dello 0,05% tra 30 e 39, dello altro studio118 condotto su 158 contee di aree metropolitane degli 0,17% tra 40 e 49, dello 0,61% tra 50 e 59, del 2,83% tra 60 e 69, Stati Uniti nelle quali al 10 maggio 2020 erano concentrati il 64% del 9,74% tra 70 e 79, del 19,97% tra 80 e 89, e del 26,51% per gli dei casi di Covid-19. Dallo studio è emerso che tra le contee più po- ultranovantenni. vere, quelle con una popolazione prevalentemente non bianca ave- L’ultimo report dell’Istituto Superiore di Sanità su 85.418 pazien- vano un tasso di infezione circa otto volte superiore rispetto a quelle ti deceduti al 27 gennaio 2021 evidenzia un’età mediana di 83 anni, abitante prevalentemente da bianchi, e un tasso di fatalità maggiore per il 56,3% di sesso maschile, superiore di trentacinque anni rispet- di oltre nove volte. to a quella di chi contrae l’infezione, che è attualmente 48 anni. Ulteriori conferme a questa maggiore incidenza della malattia tra le L’infezione colpisce con maggiore severità i pazienti che presentano persone di colore giunge da due indagini condotte su grandi coorti di qualche comorbilità: l’analisi delle cartelle cliniche di un campione pazienti. La prima indagine119, realizzata centinaia di migliaia di car- di 6.381 persone decedute evidenzia che solo il 3,1% non aveva, al telle cliniche elettroniche del Veterans Affairs Department, l’Agenzia momento della diagnosi di positività, alcuna patologia preesistente; il federale USA che si occupa dei militari in congedo, ha mostrato che 12,1% presentava una patologia, il 18,6% presentava due patologie, nel periodo compreso tra l’8 febbraio e il 22 luglio, è emerso che i pa- il 66,3% presentava tre o più patologie. Tra le patologie pregresse più zienti neri e ispanici avevano rispettivamente 1,9 e 1,8 volte più pro- frequentemente osservate nei pazienti deceduti, il 65,8% soffriva di babilità dei bianchi di risultare positivi. La seconda indagine120, rea- ipertensione, il 29,3% di diabete mellito di tipo 2, il 28,1% di car- 2019 Case Surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. CDC Morbidity diopatia ischemica, il 24,2% di fibrillazione atriale, il 23,5% di de- and Mortality weekly report, 15 giugno 2020. https://www.cdc.gov/mmwr/ menza, il 21% di insufficienza renale cronica. Tra gli 85.418 pazienti volumes/69/wr/mm6924e2.htm 118 Samrachana Adhikari, Nicholas P. Pantaleo, Justin M. Feldman, et al., Assessment deceduti al 27 gennaio scorso, 941 (1,1%) avevano meno di 50 anni, of Community-Level Disparities in Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Infections 234 (0,27%) meno di 40 anni. Tra questi ultimi 35 non presentava- and Deaths in Large US Metropolitan Areas. JAMA Network Open, 28 luglio 2020. no patologie di rilievo, 147 presentavano gravi patologie preesistenti, https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.16938 e di 52 non si hanno informazioni cliniche. 119 Christopher T. Rentsch, Farah Kidwai-Khan, et al., Patterns of Covid-19 testing and mortality by race and ethnicity among United States veterans: A nationwide cohort Una analisi condotta dal CDC su oltre 1,3 milioni di casi positivi ac- study. PLOS Medicine, September 22, 2020. https://doi.org/10.1371/journal. certati negli Stati Uniti tra il 22 gennaio e il 31 maggio117 ha eviden- pmed.100337 ziato come maggiori fattori di rischio le malattie cardiovascolari, il 120 Gorges RJ, Konetzka RT. Factors Associated With Racial Differences in Deaths Among Nursing Home Residents With COVID-19 Infection in the US. 117 Erin K. Stokes, Laura D. Zambrano, Kayla N. Anderson, Ellyn P. Marder, Kala JAMA Netw Open. 2021;4(2):e2037431. https://www.doi.org/10.1001/ M. Raz, Suad El Burai Felix, Yunfeng Tie, Kathleen E. Fullerton, Coronavirus Disease jamanetworkopen.2020.37431

20 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 lizzata anch’essa negli USA, ha passato in rassegna 13.312 residenze superiore. Un’altra ricerca, alla quale hanno collaborato la Fonda- per anziani nel periodo compreso tra il 1 gennaio/24 maggio e il 13 zione Stella Maris di Pisa e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di settembre 2020, per complessivi 51.506 decessi associati a Covid-19. Roma, ha analizzato il decorso clinico di oltre 1.000 pazienti positi- Dall’analisi dei dati è emerso che il numero medio di decessi nelle re- vi al Covid-19 con sindrome di Down, giungendo alla conclusione sidenze con oltre il 40% dei residenti non bianchi è risultato tre vol- che questi pazienti al momento del ricovero in ospedale possono pre- te superiore alla media dei decessi avvenuti nelle residenze prevalen- sentare sintomi più gravi (ad esempio, stato confusionale), ed hanno temente (>97%) abitate da residenti bianchi. alti tassi di complicazioni polmonari associati a una maggiore morta- Una ricerca condotta in Gran Bretagna121 ha messo in relazione ol- lità. I dati evidenziano inoltre un significativo incremento del rischio tre 17 milioni di adulti (il 40% della popolazione totale) con 10.926 per gli individui con sindrome di Down di età superiore ai 40 anni, decessi per Covid-19, riscontrando come maggiori fattori di rischio quindi di circa 20 anni più giovani del tipico gruppo a rischio nella il sesso maschile, l’età avanzata, deprivazione, e condizioni mediche popolazione generale127. come diabete o asma grave. Dallo studio è emerso che rispetto ai Anche le persone che soffrono di demenza corrono un rischio mag- bianchi, i neri e gli asiatici hanno tassi di mortalità maggiori. giore di contrarre la malattia Covid-19. I ricercatori della Case We- Per quanto riguarda l’obesità, una meta-analisi122 ha analizzato i ri- stern Reserve University di Cleveland hanno analizzato 61,9 milioni sultati di 75 studi in lingua inglese e cinese, rilevando che le persone di cartelle cliniche elettroniche con sistemi di intelligenza artificia- obese hanno un rischio di contrarre il coronavirus maggiore di 1,5 le. Dopo aver depurato i dati delle persone con demenza dai fatto- volte rispetto alle persone non obese, di 2,1 volte di essere ricovera- ri concomitanti che sono noti per aumentare il rischio di contrarre te in ospedale, di 1,7 volte di avere bisogno della terapia intensiva, e il Covid-19, come età avanzata, obesità, asma, diabete, malattie car- di 1,5 volte di morire. In un’altra ricerca sull’argomento123 realizzata diovascolari, vivere in una casa di cura, è emerso che le persone con in Gran Bretagna i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiama- demenza avevano una probabilità doppia di contrarre il Covid-19128. ta “randomizzazione mendeliana”, che utilizza marcatori genetici per eliminare i fattori di disturbo e determinare se un fattore di rischio Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19? come l’obesità possa causare maggiore probabilità di contrarre il Co- Circa un quarto delle persone che hanno avuto l’infezione da Sars- vid-19. Lo studio ha evidenziato che gli individui appartenenti a ca- CoV-2 sperimentano sintomi che continuano per almeno un mese, tegorie a più alto rischio genetico di avere un elevato Indice di Massa ma circa il 10% non sta ancora bene dopo 12 settimane: è quello Corporea124 ed elevati livelli di colesterolo LDL sono maggiormente che viene ormai definito come “Long Covid”. La capacità di diagno- predisposti all’infezione da SARS-CoV-2. sticare e gestire questa condizione, che può essere molto debilitan- Tra le categorie a rischio di contrarre forme gravi di Covid-19 ci sono te, è ancora in evoluzione. Essa è associata a una serie di sintomi che le persone down. La sindrome di Down o trisomia 21, causata dalla si sovrappongono, tra cui affaticamento, dispnea, disturbi da stress presenza di tre cromosomi 21 anziché due, è caratterizzata tra l’altro post-traumatico, dolori alle articolazioni, cambiamento della voce, da disregolazione immunitaria, da differenze anatomiche nel tratto tosse, disfagia, anosmia, ansia, depressione e problemi di concentra- respiratorio superiore che rendono più frequenti le infezioni respirazione. L’Osservatorio Europeo sui sistemi e le politiche sanitarie ha torie, e da un più alto tasso di comorbidità. Dal momento che i fat- recentemente pubblicato un report129 con alcune linee-guida per una tori pro-infiammatori giocano un ruolo centrale nelle forme severe e adeguata presa in carico di questi pazienti. fatali di Covid-19, i pazienti down rappresentano una popolazione I pazienti ricoverati in terapia intensiva sembrano avere una maggio- a rischio, come hanno dimostrato in un recente case report i ricerca- re prevalenza di sintomi rispetto agli altri pazienti. Inoltre, più della tori dello Spallanzani, che hanno analizzato il decorso clinico di due metà di tutti i pazienti Covid-19 ricoverati, indipendentemente dal- pazienti Covid-19 con sindrome di Down125. la loro gestione clinica, hanno riferito la persistenza di questi sintomi Una conferma a questa maggiore fragilità delle persone down giun- anche a distanza di mesi dalla risoluzione dell’infezione130. ge da una indagine condotta in Gran Bretagna126, dalla quale è emer- Uno studio osservazionale dell’Università di Washington ha seguito so che questi pazienti hanno un rischio di ospedalizzazione per Co- la convalescenza di 177 pazienti positivi al Covid-19 di età compresa vid-19 cinque volte superiore, ed un rischio di decesso dieci volte tra i 18 e i 94 anni, tra cui 11 asintomatici, 150 pazienti ambulatoria- 127 Anke Hüls, Alberto C.S. Costa, et al., Medical vulnerability of individuals 121 Williamson, E. J. et al. OpenSAFELY: factors associated with Covid-19 death in with down syndrome to severe COVID-19 – data from the trisomy 21 research society 17 million patients. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4 (2020). and the UK ISARIC4C survey. EClinical Medicine, 22 febbraio 2021. https://doi. 122 Popkin B.M., Du S., et al., Individuals with obesity and Covid-19: A global org/10.1016/j.eclinm.2021.100769 perspective on the epidemiology and biological relationships. Obesity reviews, 26 agosto 128 Wang QQ, Davis PB, Gurney ME, Xu R. COVID-19 and dementia: Analyses 2020. https://doi.org/10.1111/obr.13128 of risk, disparity, and outcomes from electronic health records in the US. Alzheimer’s 123 Aung N, Khanji MY, Munroe PB, Petersen SE, Causal inference for genetic Dement. 2021; 1– 10. https://doi.org/10.1002/alz.12296 obesity, cardiometabolic profile and Covid-19 susceptibility: a Mendelian randomization 129 European Observatory on Health Systems and Policies, In the wake of the study. Front Genet. Epub 11 Nov 2020. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.586308 pandemic - Preparing for Long COVID. Print ISSN 1997-8065, Web ISSN 1997- 124 L’indice di massa corporea (IMC o BMI, dall’inglese body mass index) è un 8073. Copenhagen 2021. https://bit.ly/3pTtAXY dato biometrico utilizzato per indicare la forma fisica di una persona, ed è pari 130 Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L. Postdischarge al rapporto tra peso (espresso in chilogrammi) e quadrato dell’altezza (espresso in symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional metri). Secondo l’OMS un IMC pari o superiore a 25 è indicatore di sovrappeso, un evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013-1022. https://www.doi.org/ https://doi. IMC pari o superiore a 30 è indicatore di obesità. org/10.1002/jmv.26368 125 Serena Vita, Virginia Di Bari, et al. Down Syndrome patients with COVID-19 203. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-acute pneumonia: A high-risk category for unfavourable outcome. Int. Jour. Inf. Diseases, Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA. 103, P607-610, February 01, 2021, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.188 2020;324(6):603-605. https://www.doi.org/10.1001/jama.2020.12603 126 Ashley Kieran, Carol A.C. Coupland,, Ruth H. Keogh, et al., Covid-19 204. Moldofsky H, Patcai J. Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, Mortality Risk in Down Syndrome: Results From a Cohort Study Of 8 Million Adults. depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome: a case-controlled study. Annals of Internal Medicine, 21 ottobre 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4986 BMC Neurol. 2011;11:37. https://doi.org/10.1186/1471-2377-11-37

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 21 Vaccini approvati per l’utilizzo e sperimentazioni interrotte, 26 febbraio 2021 Vaccini approvati vaccino OMS USA UE altre nazioni Comirnaty 31 dicembre 2020 11 dicembre 2020 21 dicembre 2020 UK, Bahrain, Canada, Arabia Saudita, Messico, Singapore, Costarica, Pfizer/BioNTech https://bit.ly/2JyTdOA https://bit.ly/3nd3Yod https://bit.ly/2WEaybO Cile, Svizzera, Serbia, Argentina, Colombia, Filippine, Hong Kong, Australia, Perù, Nuova Zelanda, Giappone, Brasile BBIBP-CorV Emirati Arabi Uniti, Bahrain, Cina, Egitto, Pakistan, Perù, Ungheria, Sinopharm - Bejing Nepal, Argentina mRNA-1273 18 dicembre 2020 6 gennaio 2021 Canada, Israele, UK, Svizzera, Singapore, Qatar Moderna https://bit.ly/38hDFau https://bit.ly/3ngox2B Sputnik V Bielorussia, Argentina, Russia, Bolivia, Serbia, Algeria, Gamaleya Institute Autorità palestinese, Venezuela, Paraguay, Turkmenistan, Emirati Arabi Uniti, Ungheria, Pakistan, Iran, Guinea, Tunisia, Armenia, Nicaragua, Messico, Myanmar, Libano, Pakistan, Mongolia, Bahrain, Montenegro, St. Vincent e Grenadine, Kazakhstan, San Marino, Ghana, Egitto, Vietnam AZD1222 15 febbraio 2021 29 gennaio 2021 UK, Argentina, El Salvador, Rep. Dominicana, India, Messico, AstraZeneca https://bit.ly/3dcoTpv https://bit.ly/2YnmGPk Marocco, Nepal, Pakistan, Brasile, Ungheria, Thailandia, Bahrain, Ecuador, Filippine, Cile, Sudafrica, Kuwait, Vietnam, Corea del Sud, Australia, Nigeria, Arabia Saudita, Taiwan, Colombia, Canada COVAXIN India Bharat Biotech Coronavac Indonesia, Brasile, Cina, Messico, Filippine, Thailandia Sinovac Ad5-nCoV Messico, Cina Cansino Biological Vector Institute Russia EpiVacCorona CoviVac Russia Chumacov Centre Ad26.COV2.S Bahrain Johnson & Johnson Inactivated vaccine Cina Sinopharm - Wuhan Sperimentazioni interrotte - autorizzazioni negate vaccino/produttore data causa MF59 adjuvanted SARS-CoV-2 Sclamp vaccine 11 dicembre 2020 Una proteina utilizzata per stabilizzare il vaccino causava false positività ad alcuni test HIV University of Queensland - CSL (Australia) https://bit.ly/3a3a86D Themis-Merck-Pasteur (Austria-Francia-USA) 25 gennaio 2021 Risposta immunitaria inferiore a quella dell’infezione naturale e di altri vaccini https://bit.ly/3c9BzNj IAVI-Merck (USA) 25 gennaio 2021 Risposta immunitaria inferiore a quella dell’infezione naturale e di altri vaccini https://bit.ly/3c9BzNj Imperial College London - VacEquity Global 26 gennaio 2021 Ritenuto non più prioritario sviluppare un nuovo vaccino a RNA in presenza di altri vaccini già Health https://bit.ly/3cii7hv approvati che utilizzano la stessa tecnologia AZD1222 AstraZeneca 3 febbraio 2021 L’ente regolatorio svizzero Swissmedic ha negato l’omologazione all’utilizzo, ritenendo https://bit. insufficienti i dati finora disponibili. Occorreranno ulteriori dati di nuovi studi per ottenere ly/2MX1YmM informazioni sulla sicurezza, sull’efficacia e sulla qualità AZD1222 AstraZeneca 7 febbraio 2021 Il Ministero della Salute sudafricano ha sospeso la campagna di vaccinazione con il vaccino https://reut.rs/3cRAlql AstraZeneca dopo che uno studio ha evidenziato che il vaccino offre scarsa protezione contro la variante B.1.351, particolarmente diffusa in Sudafrica Agenzie regolatorie e fonti giornalistiche li, e 16 ospedalizzati. Sintomi persistenti dopo la risoluzione dell’in- I sintomi più frequenti sono stanchezza, dolori muscolari e articolari, fezione sono stati riscontrati nel 26,6% dei pazienti con meno di 40 mal di testa, insonnia, problemi respiratori e palpitazioni132. anni, nel 30,1% di quelli di età compresa tra i 40 e i 64 anni, e nel 43,3% dei pazienti con 65 anni e più. I sintomi più frequenti sono ri- Esiste un vaccino? sultati l’affaticamento e la perdita del gusto o dell’olfatto (13,6% per Di solito la messa a punto di un vaccino richiede dai cinque ai die- entrambi i sintomi), seguiti da mal di testa, respiro affannoso, dolori ci anni di tempo; per il SARS-CoV-2 invece in meno di un anno si è muscolari, mal di gola, difficoltà di concentrazione (brain fog). Nel passati dalla scoperta di un patogeno prima sconosciuto all’inizio del- complesso, un terzo dei pazienti ha riportato sintomi persistenti an- le vaccinazioni in molti paesi del mondo, tra cui l’Europa e l’Italia. che sino a nove mesi dopo la risoluzione dell’infezione131. Questo risultato è stato possibile grazie all’enorme impegno che si è Una recente ricerca realizzata al Policlinico Gemelli di Roma ha evi- riversato sulla ricerca sul virus e sulla pandemia da parte degli scien- denziato che il Covid-19 può avere un impatto a lungo termine an- ziati di tutto il mondo, che hanno spesso trasferito nella ricerca sul che sulla salute dei bambini, compresi quelli che hanno avuto forme vaccino tecnologie e metodi messi a punto per altri campi. La tecno- asintomatiche o paucisintomatiche. Più della metà dei bambini che logia del RNA messaggero, per esempio, sino ad oggi era finalizza- hanno partecipato allo studio hanno riferito almeno un sintomo per- ta prevalentemente alla messa a punto di farmaci oncologici. Anche i sistente anche dopo 120 giorni dalla risoluzione dell’infezione, e ol- progressi della tecnologia hanno giocato un ruolo importante: i siste- tre 4 su 10 è limitato da questi sintomi durante le attività quotidiane. mi bioinformatici che consentono il sequenziamento del virus oggi

131 Logue JK, Franko NM, McCulloch DJ, et al. Sequelae in Adults at 6 Months 132 Danilo Buonsenso, Daniel Munblit, Cristina De Rose, Dario Sinatti, Antonia After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. february 19 2021;4(2):e210830. Ricchiuto, Angelo Carfi, Piero Valentini.Preliminary Evidence on Long COVID in https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0830 children. MedRxiv, 26 gennaio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.23.21250375

22 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Candidati vaccini in fase clinica, 24 febbraio 2021 produttore nazione nome piattaforma status/numero trial//bibliografia Fase 1/2/3 - NCT04336410 - NCT04447781 - NCT04642638 - ChiCTR2000040146 Pablo Tebas, ShuPing Yang, et al., Safety and immunogenicity of INO-4800 Inovio Pharmaceuticals USA INO-4800 DNA DNA vaccine against SARS-CoV-2: A preliminary report of an open-label, Phase 1 clinical trial. EClinicalMedicine, 23 dicembre 2020. https://doi.org/10.1016/j. eclinm.2020.100689 Osaka University - AnGes - Takara Bio Giappone AG0301-Covid19 DNA Fase 2/3 - NCT04463472 - NCT04527081 - NCT04655625 Zydus Cadila India ZyCoV-D DNA Fase 1/2/3 - CTRI/2020/07/026352 Fase 3 - NCT04470427-NCT04405076-NCT04283461-NCT04649151- Lindsey R. Baden, Hana M. El Sahly, at al., Efficacyand Safety of the mRNA- Moderna - NIAID USA mRNA-1273 RNA 1273 SARS-CoV-2 Vaccine. NEJM, 30 dicembre 2020. https://www.doi. org/10.1056/NEJMoa2035389 Fase 3 - NCT04368728 - NCT04380701 - NCT04523571 - NCT04537949 - NCT04588480 - NCT04649021 - 2020-001038-36 - ChiCTR2000034825 BNT162 Germania - Cina - EUCTR2020-003267-26-DE BioNTech - Fosun Pharma - Pfizer - Comirnaty - RNA - USA Fernando P. Polack, M.D., Stephen J. Thomas, et al., Safety and Efficacy of the tozinameran BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. NEJM 2020; 383:2603-2615. https:// www.doi.org/10.1056/NEJMoa2034577 Fase 2/3 - NCT04515147 - NCT04449276 - NCT04652102 Peter Kremsner, Philipp Mann, et al. Phase 1 Assessment of the Safety and CureVac - Bayer Germania CVnCoV RNA Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. MedRxiv, 9 novembre 2020. https://doi. org/10.1101/2020.11.09.20228551 Fase 3 - NCT04617483 - NCT04456595 - NCT04508075 - NCT04352608 - NCT04551547 - NCT04383574 - NCT04582344 - NCT04651790 Yanjun Zhang, Gang Zeng, et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of an Sinovac - Instituto Butantan Cina - Brasile Coronavac virus inattivato inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. The Lancet Infectious Diseases, 17 novembre 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30843-4 Fase 3 - NCT04560881 - NCT04510207 - NCT04612972 - ChiCTR2000034780 - ChiCTR2000032459 Beijing Institute of Biological Products Shengli Xia, Yuntao Zhang, et al., Safety and immunogenicity of an inactivated Cina BBIBP-CorV virus inattivato - Sinopharm SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo- controlled, phase 1/2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 15 ottobre 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8 Fase 3 - NCT04510207 - NCT04612972 - ChiCTR2000034780 - ChiCTR2000031809 - ChiCTR2000039000 Wuhan Institute of Biological Inactivated Shengli Xia, Kai Duan, Yuntao Zhang, et al., Effect of an Inactivated Vaccine Cina virus inattivato Products - Sinopharm Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes. Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA, 13 agosto 2020. https://www.doi. org/10.1001/jama.2020.15543 Fase 3 - NCT04471519 - NCT04641481 - CTRI/2020/09/027674 - CTRI/2020/11/028976 COVAXIN/ Raches Ella, Krishna Mohan Vadrevu, et. al., Safety and immunogenicity of an Bharat Biotech India virus inattivato BBV152 inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBV152: a double-blind, randomised, phase 1 trial. The Lancet infectious diseases, 21 gennaio 2021. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30942-7 Fase 3 - NCT04412538 - NCT04470609 - NCT04659239 Yanchun Che, Xiaoqiang Liu, et al., Randomized, double-blinded and placebo- Institute of Medical Biology - Chinese Inactivated Cina virus inattivato controlled phase II trial of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy Academy of Medical Sciences Vaccine adults. Clinical Infectious Diseases, ciaa1703, 9 novembre 2020. https://doi. org/10.1093/cid/ciaa1703 Research Institute for Biological Safety Kazakhstan QazCovid-in virus inattivato Fase 3 - NCT04530357 Problems Fase 3 - NCT04568031 - NCT04516746 - NCT04400838 - NCT04536051- NCT04444674 - ISRCTN89951424 - NCT04324606 - NCT04540393 - PACTR202005681895696 - PACTR202006922165132 - 2020-001072-15 - EUCTR2020-001228-32-GB - 2020-001228-32 Università di Oxford - Astra Zeneca UK - Svezia AZD1222 vettore virale Merrin Voysey, Sue Ann Costa Clemens, et al., Single dose administration, and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine. The Lancet, 19 febbraio 2021. https:// doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00432-3 Fase 3 - NCT04526990 - NCT04398147 - NCT04341389 - NCT04540419 - NCT04313127 - NCT04568811 - NCT04566770 - NCT04552366 - ChiCTR2000030906 - ChiCTR2000031781 Cansino Biological - Accademia di Cina Ad5-nCoV vettore virale Feng-Cai Zhu, et. al., Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type- Scienze Mediche Militari di Pechino 5-vectored Covid-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, 20 luglio 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 23 Candidati vaccini in fase clinica, 24 febbraio 2021 produttore nazione nome piattaforma status/numero trial//bibliografia Fase 3 - NCT04530396 - NCT04564716 - NCT04436471 - NCT04640233 - NCT04437875 - NCT04587219 - NCT04642339 - NCT04656613 Gam-Covid-Vac - Denis Y Logunov, Inna V Dolzhikova, et al., Safety and efficacy of an rAd26 and Gamaleya Research Institute Russia vettore virale Sputnik V rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. The Lancet, 2 febbraio 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8 Fase 3 - NCT04505722 - NCT04436276 - NCT04509947 - NCT04535453 - NCT04614948 - EUCTR2020-002584-63-DE Johnson & Johnson - Janssen Vaccines USA - Olanda Ad26.COV2.S vettore virale Sadoff J., Le Gars M., Shukarev G., et al., Interim Results of a Phase 1–2a Trial and Prevention of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine. NEJM, 13 gennaio 2021. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2034201 Fase 3 - NCT04466085 - NCT04445194 - NCT04550351 - NCT04646590 - Anhui Zhifei Longcom NCT04636333 - ChiCTR2000035691 - ChiCTR2000040153 Biopharmaceutical - Institute of Shilong Yang, Yan Li,, et al., Safety and immunogenicity of a recombinant tandem- Cina ZF2001 proteine Microbiology, Chinese Academy of repeat dimeric RBD protein vaccine against COVID-19 in adults: pooled analysis of Sciences two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials, MedRxiv, 22 dicembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.20.20248602 Fase 3 - EUCTR2020-004123-16-GB - NCT04533399 - NCT04368988 - NCT04583995 - NCT04611802 Novavax USA NVX-CoV2373 proteine Cheryl Keech, Gary Albert, et al., Phase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. NEJM, 2 settembre 2020. https://www.doi. org/10.1056/NEJMoa2026920 FBRI SRC VB VECTOR Russia EpiVacCorona proteine Fase 3 - NCT04527575 Fase 2/3 - NCT04405908 - NCT04672395 Peter Richmond, Lara Hatchuel, et al., Safety and immunogenicity of S-Trimer Clover Biopharmaceuticals - GSK - Cina - UK - USA SCB-2019 proteine (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: Dynavax a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 29 gennaio 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00241-5 Covaxx - University of Nebraska USA UB-612 proteine Fase 2/3 - NCT04545749 - NCT04683224 Medical Center Fase 2/3 - NCT04450004 - NCT04636697 Canada - UK - Plant-derived VLC particelle virus- Brian J Ward, Philipe Gobeil, et al., Phase 1 trial of a Candidate Recombinant Medicago - GSK - Dynavax USA vaccine simili Virus-Like Particle Vaccine for Covid-19 Disease Produced in Plants. MedRxiv, 6 novembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.11.04.20226282 Arcturus Therapeutics - Duke-NUS USA - Singapore ARCT-021 RNA Fase 2 - NCT04480957 - NCT04668339 Shenzen Kangtai Biological Products Cina inactivated vaccine virus inattivato Fase 2 - ChiCTR2000038804 - ChiCTR2000039462 - NCT04756323 Ltd. DeINS1-2019- Bejing Wantai Biological Pharmacy - Cina nCOV-RBD- vettore virale Fase 2 - ChiCTR2000037782 - ChiCTR2000039715 Xiamen University OPT1 Israel Institute for Biological Research Israele IIBR-100 vettore virale Fase 2 - NCT04608305 - Weizmann Institute Sichuan University - West China vaccino Fase 2 - NCT04530656 - NCT04640402 - ChiCTR2000037518 - Cina proteine Hospital ricombinante ChiCTR2000039994 Instituto Finlay de Vacunas Cuba FINLAY-FR-2 proteine Fase 2 - RPCEC00000340 - RPCEC00000347 Medigen Vaccine Biologics - NIAID Taiwan - USA MVC-COV1901 proteine Fase 2 - NCT04487210 - NCT04695652 - Dynavax Centro de Ingeniería Genética y CIGB-66 - Cuba proteine Fase 2 - RPCEC00000346 Biotecnología ABDALA Genexine Corea del sud GX-19 DNA Fase 1/2 - NCT04445389 - NCT04715997 Covigenix VAX- Entos Pharmaceuticals Canada 001 DNA Fase 1/2 - NCT04591184 GeneOne Corea del Sud GLS-5310 DNA Fase 1/2 - NCT04673149 Takis - Rottapharm Italia COVID-eVax DNA Fase 1/2 - EudraCT:2020-003734-20 Chulalongkorn University Thailandia ChulaCov19 RNA Fase 1/2 - NCT04566276 Gennova - HDT Bio India - USA HGC019 RNA Fase 1/2 - Russian Academy of sciences - Russia CoviVac virus inattivato Fase 1/2 Chumacov Centre Mahidol University – Icahn school of Thailandia - USA NDV-HXP-S virus inattivato Fase 1/2 - NCT04764422 Medicine Valneva Francia VLA2001 virus inattivato Fase 1/2 - NCT04671017 Cellid - LG Chem Corea del Sud AdCLD-CoV19 vettore virale Fase 1/2 - NCT04666012 Instituto Finlay de Vacunas Cuba FINLAY-FR-1 proteine Fase 1/2 - RPCEC00000338 - RPCEC00000332 Centro de Ingeniería Genética y CIGB-66 - Cuba proteine Fase 1/2 - RPCEC00000345 Biotecnología MAMBISA Fase 1/2 - NCT04537208 Paul A Goepfert, Bo Fu, et al., Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 Sanofi Pasteur - GSK Francia - UK protein subunit proteine recombinant protein vaccine formulations in healthy adults: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. MedRxiv, 20 gennaio 2021. https://doi. org/10.1101/2021.01.19.20248611 Kentucky Bioprocessing USA KBP-Covid-19 proteine Fase 1/2 - NCT04473690 Baylor college - Biological E. USA - India BECOV proteine Fase 1/2 - CTRI/2020/11/029032 Akston Biosciences - University USA - Olanda AKS-452 proteine Fase 1/2 - NCT04681092 Medical Center Groningen Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

24 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Candidati vaccini in fase clinica, 24 febbraio 2021 produttore nazione nome piattaforma status/numero trial//bibliografia Shionogi-National Institute of Giappone S-268019 proteine Fase 1/2 - jRCT2051200092 Infectious Diseases Nanogen Vietnam Nanocovax proteine Fase 1/2 - NCT04683484 University of Saskatchewan Canada COVAC-2 proteine Fase 1/2 - NCT04702178 SK Biosciences Corea del Sud GBP510-NBP2001 proteine Fase 1/2 - NCT04742738 - NCT04750343 Fase 1/2 - ACTRN12620000817943 Tiong Kit Tan, Pramila Rijal, et al., A Covid-19 vaccine candidate using RBD-HBsAg particelle virus- SpyBiotech - Serum Institute of India UK - India SpyCatcher multimerization of the SARS-CoV-2 spike protein receptor-binding VLPs simili domain induces potent neutralising antibody responses. bioRxiv, 31 agosto 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.31.275701 cellule Aivita Biomedical USA AV-Covid-19 dendritiche Fase 1/2 - NCT04386252 autologhe Fase 1/2 - NCT04441047 Michael Har-Noy, Reuven Or, Allo-priming as a universal anti-viral vaccine: Immunovative Therapies - Mirror USA - Israele AlloStim cellule immuni protecting elderly from current Covid-19 and any future unknown viral outbreak. Biologics J Transl Med. 2020 May 12;18(1):196. https://doi.org/10.1186/s12967-020- 02363-3 Shenzen Geno-Immune Medical minigene Cina LV-SMENP-DC Fase 1/2 - NCT04276896 Institute sintetico Takeda Giappone TAK-919 altro Fase 1/2 - NCT04677660 Takeda Giappone TAK-019 altro Fase 1/2 - NCT04712110 Symvivo Canada bacTRL-Spike DNA Fase 1 - NCT04334980 Oncosec Immunotherapies USA CORVax12 DNA Fase 1 - NCT04627675 Thailandia - BioNet - University of Sidney COVIGEN DNA Fase 1 - NCT04742842 Australia PLA Academy of Military Sciences - Cina ARCoV RNA Fase 1 - ChiCTR2000034112 - ChiCTR2000039212 Walwax Biotechnology Stemirna - Tibet Rhodiola Pharma Cina mRNA vaccine RNA Fase 1 Providence Therapeutics Canada PTX-COVID19-B RNA Fase 1 - NCT04765436 GlaxoSmithKline USA CoV2 SAM (LNP) RNA Fase 1 - NCT04758962 Shifa Pharmed Iran COVIran-Barekat virus inattivato Fase 1 - IRCT20201202049567N1 Erciyes University Turchia ERUCOV-VAC virus inattivato Fase 1 - NCT04691947 Codagenix - Serum Institute of India USA - India COVI-VAC virus attenuato Fase 1 - NCT04619628 Fase 1 - NCT04563702 Moore, A.C., Dora E.G., et al., Pre-clinical studies of a recombinant adenoviral Vaxart USA VXA-CoV2-1 vettore virale mucosal vaccine to prevent SARS-CoV-2 infection. bioRxiv, 6 settembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.04.283853 ReiThera Italia GRAd-COV2 vettore virale Fase 1 - NCT04528641 ImmunityBio - NantKwest USA hAd5-Covid-19 vettore virale Fase 1 - NCT04591717 - NCT04710303 - NCT04732468 PLA Academy of Military Sciences Cina Ad5-nCoV vettore virale Fase 1 - NCT04552366 Ludwig-Maximilian University of Germania MVA-SARS-2-S vettore virale Fase 1 - NCT04569383 Munchen - DZIF - IDT Biologika City of Hope Medical Center - NCI USA COH04S1 vettore virale Fase 1 - NCT04639466 Altimmune USA AdCOVID vettore virale Fase 1 - NCT04679909 Bharat Biotech India BBV154 vettore virale Fase 1 - NCT04751682 Adimmune Taiwan AdimirSC-2f proteine Fase 1 - NCT04522089 Vaxine Pty - Sypharma - Medytox Australia -Corea COVAX-19 proteine Fase 1 - NCT04453852 University Hospital Tûbingen Germania CoVac-1 proteine Fase 1 - NCT04546841 Eubiologics Corea del Sud EuCorVac-19 proteine Fase 1 Razi vaccine - Serum Research Institute Iran Razi Cov Pars proteine Fase 1 - IRCT20201214049709N1 Canada - V-SARS Immunitor plasma Fase 1 - NCT04380532 Thailandia inactivated plasma Shenzen Geno-Immune Medical minigene Cina aAPC Fase 1 - NCT04299724 Institute sintetico Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker sono quasi una routine di laboratorio, e le tecniche di ingegneria ge- ra di sapere se le sperimentazioni sarebbero andate a buon fine e se netica hanno aperto orizzonti impensabili solo pochi anni fa. Per ve- quei vaccini sarebbero mai esistiti. La sola Unione Europea ha firma- locizzare i processi di approvazione i produttori dei candidati vaccini to contratti di opzione per 1,965 miliardi di dosi di vaccino133, men- hanno spesso svolto in contemporanea alcune fasi della sperimenta- tre il governo americano con la sua “Operation Warp Speed” a fine zione, che prima si svolgevano in sequenza, e alcune agenzie regola- ottobre aveva già erogato 10,75 miliardi di dollari a sei società farma- torie, tra cui l’EMA, hanno adottato il metodo della “rolling review”, ceutiche, ed ulteriori 1,6 miliardi a fornitori di fiale, siringhe ed altri in base al quale i dati che emergono dalle sperimentazioni vengono prodotti e servizi strategici per la produzione dei vaccini134. analizzati man mano che vengono prodotti e non tutti insieme alla I candidati vaccini in fase di sviluppo utilizzano diverse tecnologie fine della sperimentazione, come prevede la procedura standard. Ma per indurre la risposta immunitaria, tra cui le principali sono: il fattore decisivo è stato di natura squisitamente economica: i gover- • Vaccini nei quali si utilizza direttamente il virus dopo averlo at- ni di molte nazioni, come Cina, USA, Russia, Unione Europea, han- 133 Servizio studi del Senato, Note su atti dell’Unione Europea, Nota n. 63, no investito sul vaccino ingenti risorse, finanziando a fondo perduto Audizione della direttrice generale della Direzione Salute della Commissione europea le società biotecnologiche che avevano i candidati più promettenti, e Sandra Gallina, 27 novembre 2020. https://bit.ly/3mcbI90 134 Stephanie Baker, Cynthia Koons, Inside Operation Warp Speed’s $18 Billion impegnandosi ad acquistare miliardi di dosi di vaccino prima anco- Sprint for a Vaccine, 29 ottobre 2020. https://bloom.bg/2JVKy92

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 25 Andamento della vaccinazione nel mondo, 26 febbraio 2021 TOTALE DOSI SOMMINISTRATE

PERCENTUALE DELLA POPOLAZIONE CHE HA RICEVUTO ALMENO UNA DOSE DI VACCINO

PERCENTUALE DELLA POPOLAZIONE CHE È STATA COMPLETAMENTE VACCINATA

Fonte: Ourworldindata.org

26 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 tenuato o inattivato; è una tecnologia con la quale si realizzano sposte”137, nella quale fornisce tutte le informazioni utili sui vaccini molti vaccini, tra cui quelli per morbillo e poliomielite; attualmente approvati in Italia per la somministrazione. • Vaccini basati su proteine, nei quali si utilizzano le proteine che L’obiettivo di tutti i tipi di vaccino è il medesimo: ottenere una rispo- si trovano sulla superficie del virus, o loro frammenti, oppu- sta del sistema immunitario al fine di neutralizzare la proteina spike re “Virus-Like Particles” (VLP) o particelle virus-simili, di fatto che si trova sulla superficie del virus e “forza” i recettori delle cellule l’involucro esterno del virus svuotato del suo contenuto geneti- umane consentendo al virus di penetrare all’interno di esse. Al mo- co. Molti vaccini attualmente utilizzati utilizzano queste tecno- mento esistono limitate evidenze su quale tecnologia possa fornire i logie: i vaccini contro la pertosse o le epatiti A e B utilizzano migliori risultati: sembrerebbe per esempio, dai primi studi pubbli- proteine virali e adiuvanti per amplificare la risposta immunita- cati, che i vaccini a RNA messaggero generino una maggiore rispo- ria, mentre il vaccino contro il papilloma virus HPV utilizza la sta anticorpale, mentre con quelli a vettore virale si otterrebbe una tecnologia VLC; migliore risposta cellulo-mediata ed una maggiore attivazione delle Oltre a queste tecnologie più tradizionali, ve ne sono altre che sono cellule T. Per cercare di rispondere a queste domande, sono in corso emerse negli ultimi anni grazie agli enormi progressi compiuti dalle due sperimentazioni di utilizzo “misto” di vaccini (heterologous pri- tecnologie bioingegneristiche in campo medico. Con questo nuovo me boost), con la quale si somministra una prima dose di un tipo di approccio, anziché iniettare il materiale biologico contro il quale si vaccino e una seconda dose con un altro tipo: vuole ottenere la risposta immunitaria, lo si fa produrre direttamente • Un trial clinico promosso dall’Università di Oxford per studia- dalle cellule umane, inserendo al loro interno le istruzioni genetiche re gli effetti di una somministrazione vaccinale in due dosi e con per produrlo. Le due tecnologie utilizzate a questo fine sono: diversi intervalli di tempo tra prima e seconda dose, utilizzan- • Vaccini basati sugli acidi nucleici (DNA o RNA), con i qua- do: il vaccino Pfizer/BioNTech a RNA messaggero e il vaccino li viene fatto penetrare nelle cellule umane il materiale geneti- AstraZeneca a vettore virale138. co della proteina spike. In questo modo è il corpo umano stesso • Un programma di ricerca clinica congiunto tra AstraZeneca e a produrre questa proteina, contro cui deve essere attivata la ri- l’Istituto Gamaleya di Mosca per valutare l’uso combinato dei sposta immunitaria; rispettivi vaccini, uno basato sull’adenovirus dello scimpanzè, • Vaccini a vettore virale, nel quale si utilizza un virus innocuo per l’altro su due adenovirus umani139. l’uomo, reso incapace di replicarsi e nel quale è stato innestato Solo col tempo e col progredire della vaccinazioni sarà possibile dare il codice genetico delle proteine del virus contro il quale si vuo- una risposta a questioni quali, ad esempio, la sicurezza a lungo termi- le sviluppare l’immunità; il vaccino sperimentato per Ebola nel ne e su categorie come le donne incinta e i bambini, l’efficacia com- corso dell’ultima epidemia in Congo utilizza questa tecnologia. plessiva sugli anziani e sugli immunodepressi, la durata della prote- La rivista Science Advances ha recentemente pubblicato un compen- zione assicurata dal vaccino, e se esso prevenga la trasmissione del dio sulle caratteristiche dei principali vaccini, a partire dai risultati virus oppure garantisca soltanto la protezione dalle forme gravi del- degli studi in vitro e dai test sui primati non umani, sino ai risultati la malattia. di immunogenicità che emergono dai trial clinici135. I primi risultati sull’efficacia del vaccino cominciano ad arrivare dai Al momento, secondo le fonti pubbliche disponibili, i candidati vac- paesi nei quali la vaccinazione è più avanti, in particolare da Israele, cini sono in totale 312: 26 basati su DNA, 39 su RNA, 61 su vetto- dove nel mese di dicembre 2020 è stata avviata una massiccia cam- re virale, 24 su virus attenuato o inattivato, 100 su proteine, 22 su pagna di vaccinazione per tutta la popolazione, a partire dagli ope- particelle simil-virus (VLC), e 40 che utilizzano altre piattaforme o ratori sanitari e dalle persone di età superiore ai 60 anni. Un grande per i quali non si hanno dettagli. Dalle informazioni pubbliche di- studio osservazionale ha messo a confronto poco meno di 600.000 sponibili risultano attualmente in fase clinica136 81 candidati vaccini, persone vaccinate tra il 20 novembre e il 1 febbraio col vaccino Pfi- come evidenziato nella tabella. L’Istituto Nazionale Malattie Infettive zer/BioNTech con altrettante non vaccinate, giungendo alla conclu- “Lazzaro Spallanzani” collabora con le società italiane ReiThera e Ta- sione che già due settimane dopo la prima dose il vaccino è efficace al kis, che stanno lavorando su due diverse piattaforme alla realizzazio- 46% nel ridurre l’infezione, percentuale che è salita al 92% a partire ne di altrettanti vaccini; il trial di fase 1 del vaccino italiano GRAd- da una settimana dopo lo seconda dose. Per quanto riguarda le forme COV2 prodotto da ReiThera, è stata effettuata presso lo Spallanzani sintomatiche, l’efficacia è salita rispettivamente al 57% e al 94%140. ed il Centro Ricerche Cliniche di Verona. La fase due è in program- Questi dati sono confermati da uno studio effettuato sugli oltre ma a partire dal mese di febbraio. Sempre a febbraio 2021 è in pro- 9.000 operatori sanitari dello Sheba Medical Centre, il più grande gramma la sperimentazione di fase 1/2 del vaccino a DNA realizzato ospedale del paese, vaccinati a partire dal 19 dicembre 2020, ha fo- da Takis e Rottapharm presso l’Istituto Nazionale Tumori Pascale di tografato la situazione alla data del 24 gennaio 2021, quando l’80% Napoli, lo Spallanzani di Roma e l’ospedale San Gerardo di Monza. degli operatori dell’ospedale avevano già ricevuto la prima dose del L’AIFA sul proprio sito ha pubblicato una sezione “Domande e ri- vaccino Pfizer/BioNTech e il 66% la seconda. Nel complesso è stata calcolata una riduzione delle infezioni totali nei vaccinati rispet- 135 P. J. Klasse, Douglas F. Nixon, John P. Moore, Immunogenicity of clinically to ai non vaccinati pari al 30% entro 14 giorni dalla prima dose ed relevant SARS-CoV-2 vaccines in non-human primates and humans: Science Advances, Published Online19 Feb 2021, eabe8065. https://www.doi.org/10.1126/sciadv. 137 https://www.aifa.gov.it/domande-e-risposte-su-vaccini-covid-19 abe8065 138 ISRCTN, Comparing coronavirus (COVID-19) vaccine schedule combinations, 136 La realizzazione di un vaccino prevede una fase pre-clinica (allestimento del https://doi.org/10.1186/ISRCTN69254139 preparato, studi in vitro e in vivo, etc.) ed una fase clinica, che a sua volta richiede tre 139 Astrazeneca news release, AstraZeneca begins programme to assess COVID-19 fasi di test sugli uomini, su un numero crescente di persone, per valutare sicurezza, vaccines combinations, 11 dicembre 2020. https://bit.ly/3af1i6d. efficacia ed eventuali reazioni avverse del vaccino, prima della somministrazione 140 Noa Dagan, Noam Barda, Eldad Kepten, et al., BNT162b2 mRNA Covid-19 su larga scala. Approfondimenti su https://www.epicentro.iss.it/vaccini/ Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. NEJM, 24 febbraio 2021. https:// VacciniSviluppoCommercio www.doi.org/10.1056/NEJMoa2101765

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 27 Andamento delle vaccinazioni in Italia, 26 febbraio 2021 somministrazioni dosi per sesso somministrazioni per categoria regione/P.A totale Operatori pers. non ospiti Over forze pers. vaccinati consegne sommin. % maschi femmine sanitari sanitario RSA 80 armate scuola Abruzzo 97.770 74.887 76,6% 29.491 45.396 43.461 10.007 4.682 11.498 2.735 2.504 21.138 Basilicata 49.925 36.236 72,6% 14.926 21.310 15.634 8.471 3.711 8.387 18 15 11.235 Calabria 152.390 90.068 59,1% 42.778 47.290 60.856 17.959 6.094 4.559 441 159 34.742 Campania 428.755 354.299 82,6% 159.009 195.290 161.396 97.345 10.501 64.098 1 20.958 109.063 Emilia-Romagna 455.000 360.559 79,2% 124.339 236.220 217.434 42.011 42.971 58.114 10 19 133.045 Friuli-Venezia Giulia 127.065 101.955 80,2% 36.482 65.473 55.052 16.785 10.821 15.938 826 2.533 35.450 Lazio 493.680 386.333 78,3% 158.181 228.152 228.993 23.694 27.623 84.127 12.676 9.220 120.707 Liguria 160.750 105.121 65,4% 39.357 65.764 61.850 14.108 13.968 15.054 9 132 35.954 Lombardia 858.700 635.131 74,0% 212.038 423.093 359.274 162.839 69.095 36.677 7.110 136 239.232 Marche 119.900 91.074 76,0% 33.861 57.213 51.996 17.949 7.082 14.017 22 8 29.240 Molise 28.195 19.610 69,6% 7.604 12.006 10.820 4.990 3.723 50 3 24 7.216 P.A.Bolzano 60.365 55.284 91,6% 20.168 35.116 16.582 13.315 4.886 15.704 3 4.794 22.243 P.A.Trento 51.370 39.878 77,6% 13.269 26.609 20.786 2.107 6.914 10.066 0 5 14.282 Piemonte 428.670 334.941 78,1% 113.154 221.787 207.658 60.013 47.220 20.050 0 0 135.696 Puglia 301.515 223.366 74,1% 94.584 128.782 155.875 21.267 18.841 20.396 1.550 5.437 73.710 Sardegna 128.000 82.454 64,4% 32.039 50.415 56.240 16.553 5.558 2.753 1.219 131 27.530 Sicilia 422.525 302.654 71,6% 145.539 157.115 178.028 66.877 20.328 22.113 12.197 3.111 105.672 Toscana 319.980 285.067 89,1% 101.736 183.331 176.137 41.247 27.151 7.929 8.668 23.935 77.084 Umbria 65.905 44.319 67,2% 15.944 28.375 29.416 1.681 5.777 7.419 13 13 14.824 Valle d'Aosta 12.570 12.155 96,7% 4.758 7.397 5.463 2.792 906 1.957 521 516 4.277 Veneto 435.830 315.334 72,4% 103.928 211.406 170.773 42.172 49.223 45.119 408 7.639 110.519 ITALIA 5.198.860 3.950.725 76,0% 1.503.185 2.447.540 2.283.724 684.182 387.075 466.025 48.430 81.289 1.362.859

Somministrazioni giornaliere

120.000

100.000

80.000

60.000

40.000

20.000

0 27/12/20 29/12/20 31/12/20 02/01/21 04/01/21 06/01/21 08/01/21 10/01/21 12/01/21 14/01/21 16/01/21 18/01/21 20/01/21 22/01/21 24/01/21 26/01/21 28/01/21 30/01/21 01/02/21 03/02/21 05/02/21 07/02/21 09/02/21 11/02/21 13/02/21 15/02/21 17/02/21 19/02/21 21/02/21 23/02/21 25/02/21

operatori sanitari personale non sanitario ospiti RSA over 80 forze armate scuola

totale somministrazioni per categoria totale somministrazioni per classi di età

ospiti RSA forze armate 80-89 over 80 48.430 70-79 554.195 387.075 140.965 466.025 1% 14% 16-19 10% 12% 60-69 4% 90+ personale scuola 526.272 217.229 4.084 81.289 13% 5% 0% personale non sanitario 2% 684.182 20-29 17% 378.320 10%

50-59 885.779 Operatori sanitari 22% 30-39 2.283.724 546.562 58% 14%

40-49 697.319 18%

Dati Governo italiano aggiornati al 26 febbraio 2021, ore 8:01

28 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 al 75% tra 14 e 28 giorni dopo la prima dose. Per quanto riguarda anticorpi di oltre 140 volte rispetto ai livelli di picco pre-vaccino145. invece le infezioni sintomatiche, la riduzione è stata rispettivamente “I vaccini non salvano vite. La vaccinazione si”146. La realizzazione di del 47% e dell’85%141. un vaccino efficace è solo il primo passo di un processo complesso Questi risultati sono sostanzialmente sovrapponibili con quelli che che, nel caso di una pandemia globale come questa, investe moltepli- arrivano dalla Gran Bretagna, dove è stato realizzato uno studio, de- ci aspetti. Dopo che il vaccino ha dimostrato l’efficacia in uno stu- nominato SIREN, tra gli operatori sanitari degli ospedali pubblici. dio clinico, esso deve essere approvato e avviato alla produzione mas- Tra i sanitari che al momento dell’arruolamento non avevano avu- siva, secondo uno standard internazionale noto come CGMP, ed il to l’infezione da Covid-19 una dose del vaccino Pfizer/BioNTech trasporto deve rispettare i requisiti della catena del freddo. I vaccini si è dimostrata efficace al 72% dopo 21 giorni dalla prima dose, e devono essere assegnati rispettando l’equità e la possibilità di accesso dell’86% dopo 7 giorni dalla seconda dose142. per i i paesi a medio e basso reddito. Occorre dare risposta a diver- Da un’altra ricerca condotta in Scozia sul database unico della sorve- se questioni scientifiche sulla dose ottimale e sulla tempistica dei ri- glianza Covid-19, che copre 5,4 milioni di persone, pari al 99% della chiami, e sulla definizione di opportuni “correlati di protezione”, che popolazione, è emerso che una sola dose di vaccino, sia Pfizer/BioN- consentano di valutare l’efficacia dei vaccini di seconda generazione, Tech che AstraZeneca, era efficace tra l’85% e il 95% nella riduzio- per i quali non sarà più possibile effettuare trial clinici con la sommi- ne del rischio di ospedalizzazione per l’insieme della popolazione, e nistrazione di placebo a parte dei volontari. Occorre quindi definire dell’81% per le persone con oltre 80 anni di età143. le priorità nella vaccinazione, in modo tale da poter mettere al sicuro Sempre da Israele giungono le prime indicazioni circa la capacità del al più presto le persone che, per età, lavoro svolto o condizioni medi- vaccino di ridurre o rallentare la trasmissione del virus. Nel più gran- che, necessitino di maggior protezione contro la malattia147. de laboratorio di analisi del paese sono stati messi a confronto i valo- Occorrerà raccogliere dati sull’efficacia e sugli effetti protettivi indi- ri della carica virale (i cosiddetti CT value) dei tamponi positivi delle retti della vaccinazione, in modo tale da definire i livelli minimi di persone con più di sessant’anni con quelli dei positivi di età compre- vaccinazione per ottenere e mantenere l’immunità di gregge, e sor- sa tra i 40 e i 60 anni. Sino all’inizio di gennaio, questi valori risulta- vegliare le mutazioni del virus e la loro sensibilità alle risposte im- vano sostanzialmente sovrapponibili, ma a partire da metà/fine gen- munitarie indotte dal vaccino. Su questo argomento, l’EMA, Agen- naio i valori degli over 60 sono cominciati a diminuire in maniera zia europea del farmaco, ha recentemente rilasciato una guida, nella consistente. Incrociando questi dati con l’andamento delle vaccina- quale descrive le procedure semplificate che dovranno essere adottate zioni e con i dati sulle persone che hanno contratto l’infezione nel dai produttori di vaccini per adeguare nel prossimo futuro le formu- lasso di tempo compreso tra la prima e la seconda dose del vaccino, lazioni dei vaccini alle nuove varianti virali ed ai ceppi prevalenti148. è stato costruito un modello matematico che fa stimare, nelle perso- Da ultimo, ma non meno importante, man mano che procederanno ne anche solo parzialmente vaccinate che si infettano, una carica vi- in tutto il mondo le campagne di vaccinazione le autorità pubbliche rale sino a venti volte inferiore rispetto ai non vaccinati. È altamente si troveranno ad affrontare la cosiddetta “vaccine hesitancy”. L’Im- probabile, quindi, che questa minore carica si traduca in una inferio- perial College di Londra ha realizzato nel mese di gennaio 2021 una re trasmissibilità144. indagine su 15 nazioni di tutto il mondo, tra cui l’Italia, dalla qua- Tra gli argomenti più dibattuti a livello sia scientifico che politico c’è le emerge che la fiducia nei vaccini contro il Covid-19 è in aumento, l’opportunità o meno di vaccinare chi ha già avuto l’infezione, e in con due terzi (66%) che dichiarano fiducia forte o moderata e solo caso affermativo se occorra somministrare due dosi oppure una sola. il 12% che non ha alcuna fiducia. In Italia l’82% dei partecipanti al Due studi recentemente pubblicati da altrettante università britan- sondaggio ha detto di avere “molta fiducia” o “moderata fiducia” nei niche indicano a tal proposito che gli individui con precedente infe- vaccini, e l’86% ritiene il vaccino “molto importante” o “moderata- zione da SARS-CoV-2 dopo una sola dose di vaccino Pfizer/BioN- mente importante” per la propria salute149. Tech generano una risposta immunitaria - sia umorale che cellulare - paragonabile a quella che mostrano gli individui precedentemen- Quali sono le terapie disponibili? te non infettati dopo due dosi di vaccino. In particolare, tra gli indi- Al momento non esistono farmaci specifici in grado di bloccare l’in- vidui precedentemente non infetti, il livello degli anticorpi specifici fezione da SARS-CoV-2 né di prevenire o curare la polmonite da Co- dopo una dose di vaccino erano paragonabili al picco degli stessi an- vid-19. La malattia si cura come i casi di influenza grave, con terapie ticorpi negli individui con una precedente infezione naturale non an- di supporto e, nei casi più gravi, supporto meccanico alla respirazio- cora stati vaccinati. Tra quelli con una precedente infezione da Sars- ne. L’OMS pubblica regolarmente le linee guida più aggiornate sul CoV-2, invece, la prima dose di vaccino ha fatto aumentare questi 145 Charlotte Manisty, Ashley D Otter, et al. Antibody response to first BNT162b2 141 Sharon Amit, Gili Regev-Yochay, et al., Early rate reductions of SARS-CoV-2 dose in previously SARS-CoV-2-infected individuals. The Lancet, 25 febbraio 2021. infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. The Lancet, February 18, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00501-8 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00448-7 Maria Prendecki, Candice Clarke, et al., Effect of previous SARS-CoV-2 infection on 142 Victoria Jane Hall, Sarah Foulkes, et al., Effectiveness of BNT162b2 mRNA humoral and T-cell responses to single-dose BNT162b2 vaccine. The Lancet, 25 febbraio Vaccine Against Infection and COVID-19 Vaccine Coverage in Healthcare Workers in 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00502-X England, Multicentre Prospective Cohort Study (the SIREN Study). SSRN, 22 febbraio 146 Jerome H. Kim, Florian Marks & John D. Clemens, Looking beyond COVID-19 2021. https://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3790399 vaccine phase 3 trials. Nature Medicine, VOL 27, Februar y 2021, 205–211. https:// 143 Eleftheria Vasileiou, Colin R. Simpson, et al., Effectiveness of First Dose of www.doi.org/10.1038/s41591-021-01230-y COVID-19 Vaccines Against Hospital Admissions in Scotland: National Prospective 147 ECDC, COVID-19 vaccination and prioritisation strategies in the EU/EEA, 22 Cohort Study of 5.4 Million People. SSRN, 19 febbraio 2021. https://dx.doi. dicembre 2020. https://bit.ly/34GbrVT org/10.2139/ssrn.3789264 148 EMA News release, Adapting COVID-19 vaccines to SARS-CoV-2 variants: 144 Ella Petter, Orna Mor, et al., Initial real world evidence for lower viral load of guidance for vaccine manufacturers, 25 febbraio 2021. https://bit.ly/3pXEdJ6 individuals who have been vaccinated by BNT162b2, MedRxiv, 8 febbraio 2021. 149 Imperial College London, Covid-19: Globa lattitudes towards a COVID-19 https://doi.org/10.1101/2021.02.08.21251329 vaccine. Report January 2021. https://bit.ly/3pV3o02

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 29 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 12 febbraio 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti con polmonite severa da Covid-19 Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 03/02/21 ANTICIPANT AOU Modena che non rispondono ai dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide corticosteroidi pazienti con 28/01/21 SAVE-MORE Hellenic Institute for the insufficienza respiratoria anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Study of Sepsis grave da Covid-19 ttrattamento dell’artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie pazienti adulti non 22/01/21 MK-4482 non MSD ospedalizzati con MK-4482, farmaco antivirale sperimentale somministrato per via orale e sviluppato ospedalizzati Covid-19 per il trattamento dell’influenza pazienti adulti 22/01/21 MK-4482 ospedalizzati MSD ospedalizzati con MK-4482, farmaco antivirale sperimentale somministrato per via orale e sviluppato Covid-19 per il trattamento dell’influenza Policlinico San Matteo di Pazienti cadulti on Utilizzo per inalazione della ciclosporina A, farmaco immunosoppressore con attività 07/01/21 INCIPIT Pavia polmonite COVID-19 anti pan-virale University medical center pazienti adulti 05/01/21 REMAP-CAP Utrecht - Humanitas COVID-19 in terapia 1) trattamento con immunomodulatori (Tocilizumab, anakinra, sarilumab, Milano intensiva Interferon beta-1a). 2) Vitamina C. pazienti affetti da Sicurezza ed efficacia dell’utilizzo di Edoxaban, farmaco anticoagulante, e/o della 28/12/20 CONVINCE- Insel Gruppe - Berna COVID-19 in ambiente Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Edoxaban_Colchicina extra ospedaliero infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” pazienti affetti da hzVSF, farmaco antivirale ad ampio spettro sviluppato dalla società farmaceutica 10/12/20 hzVSF_v13-0006 ImmuneMed Inc polmonite COVID-19 coreana ImmuneMed ALXN1210-COV-305- pazienti COVID-19 con ravulizumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 09/12/20 ALEXION Alexion Pharmaceuticals polmonite grave emoglubinuria parossistica notturna o sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli pazienti COVID-19 Sicurezza ed efficacia delle terapie antitrombotiche a base dei seguenti farmaci: 25/11/20 ACTIVE4 University of Pittsburgh adulti ospedalizzati eparina non frazionata, enoxaparina, dalteparina, Tinzaparina, fondaparina, eparina Azienda Unità Sanitaria pazienti affetti da 25/11/20 RCT-MP-COVID-19 Locale-IRCCS di Reggio polmonite da SARS- Metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Emilia CoV2 Pazienti non CT-P59 non ospedalizzati con CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica 11/11/20 ospedalizzati Celltrion Inc infezione da SARS- coreana Celltrion CoV-2 Pazienti ospedalizzati 11/11/20 CT-P59 ospedalizzati Celltrion Inc con infezione da SARS- CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica CoV-2 coreana Celltrion Istituto di Farmacologia 06/11/20 ANTIICIPATE Traslazionale (IFT), CNR, pazienti Covid-19 interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Roma anziani pazienti Covid-19 adulti Raloxifene, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, utilizzato nel 31/10/20 RLX0120- raloxifene Dompé Farmaceutici paucisintomatici trattamento dell’osteoporosi nelle donne in menopausa. Colecalciferolo (Vitamina D), favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale, Istituto Europeo di pazienti oncologici in l’assorbimento intestinale di fosforo e calcio ed i processi di mineralizzazione 11/09/20 COVITAMIND Oncologia trattamento attivo dell’osso. Inoltre promuove la differenziazione cellulare, riduce la proliferazione e induce l’apoptosi pazienti con infezione Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 17/08/20 COV-BARRIER Eli Lilly da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie soggetti adulti, ospedalizzati affetti da Opaganib, inibitore selettivo della sfingosina chinasi-2 (SK2) con proprietà 07/08/20 ABC-110 RedHill Biopharma Ltd polmonite da SARS- antitumorali, antivirali ed antinfiammatorie CoV-2 pazienti Covid-19 dalla Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate 04/08/20 GS-US-540-5823 Gilead Sciences nascita sino a 18 anni ai virus Ebola e Marburg pazienti Covid-19 con età>= 65 anni e pazienti 25/06/20 MiR-AGE - ABX464 Abivax con età>=18 anni con ABX464, candidato farmaco attualmente in fase di trial per il trattamento dell’HIV e almeno un fattore di della colite ulcerosa rischio aggiuntivo Ospedale San Raffaele - pazienti Covid-19 25/06/20 INTERCOP Milano ospedalizzati interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Istituto Don Calabria - pazienti con Covid-19 ivermectina, farmaco vermicida utilizzato per il trattamento di pidocchi del capo, 01/06/20 COVER-Ivermectina Negrar (VR) in fase iniziale scabbia, oncocercosi, strongiloidosi e filariosi linfatica Acerta Pharma - INMI “L. pazienti Covid-19 Acalabrutinib, inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) utilizzato per il 25/05/20 ACE-ID-201 Spallanzani” - Roma ospedalizzati trattamento del linfoma a cellule del mantello (un tipo di linfoma non Hodgkin) Università Sapienza - pazienti Covid-19 22/05/20 IVIG/H/Covid-19 Policlinico Umberto I ricoverati in una fase Immunoglobuline umane polivalenti somministrate per via endovenosa ad alte dosi - Roma precoce della malattia più eparina a basso peso molecolare pazienti ricoverati per grave polmonite in Azienda Ospedaliero- corso di Covid-19 e 22/05/20 Covid-19 HD Universitaria di Modena coagulopatia, e che non Eparina a basso peso molecolare in vari dosaggi richiedano ventilazione meccanica Società Italiana di Reumatologia, Milano pazienti domiciliari con 19/05/20 CHOICE-19 Società Italiana di infezione sintomatica da Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Medicina Generale e delle SARS-CoV-2 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” Cure Primarie, Firenze tofacitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi jak1 e jak3 utilizzato per il pazienti con polmonite trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriatica, spondilite anchilosante e colite 15/05/20 TOFACOV-2 Ospedali Riuniti di Ancona da Covid-19 in fase ulcerosa, in associazione con idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il precoce trattamento della malaria Fonte: AIFA

30 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 12 febbraio 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti critici con 15/05/20 STAUNCH-19 Azienda Ospedaliera polmonite severa da enoxaparina ed eparina non frazionata, farmaci utilizzati come antitrombotici Universitaria di Modena Covid-19 metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità pazienti con polmonite 15/05/20 TSUNAMI - AIFA - 56 centri clinici in severa da Covid-19 Plasma ottenuto da pazienti convalescenti da Covid-19 12 Regioni italiane pazienti con Covid-19 13/05/20 RUXCovid Novartis Pharma associato a tempesta Ruxolitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, usato per il citochinica trattamento della mielofibrosi, un tipo di tumore del midollo osseo pazienti con polmonite Ospedale Fatebenefratelli- da Covid-19 con 08/05/20 EMOS-Covid Sacco - Milano insufficienza respiratoria Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico moderata-grave Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite Defibrotide, miscela di oligonucleotidi a singolo filamento utilizzata per il 08/05/20 DEF-IVID19 Milano severa da Covid-19 trattamento delle trombosi venose profonde e delle tromboflebiti. Mavrilimumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il fattore stimolante di 07/05/20 COMBAT-19 Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite colonie di macrofagi granulociti (CD116), utilizzato come farmaco investigazionale Milano severa da Covid-19 per il trattamento dell’artrite reumatoide prevenzione per gli 07/05/20 PRECOV Ospedale San Raffaele - operatori sanitari a idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria Milano rischio Utilizzo per via orale di farmaci antivirali: idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 07/05/20 ARCO INMI "L. Spallanzani" - terapia domiciliare per Lopinavir-ritonavir, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV Roma pazienti Covid-19 Darunavir-cobicistat, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza" Novartis Research and pazienti con polmonite Canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per 06/05/20 CAN-Covid Development da Covid-19 molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche Policlinico Universitario pazienti Covid-19 Pamrevlumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 05/05/20 FibroCov Agostino Gemelli - Roma ospedalizzati fibrosi polmonare idiopatica e del tumore del pancreas Ospedale Fatebenefratelli- pazienti forme moderate 05/05/20 HS216C17 Sacco - Milano di Covid-19 Favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza Università del Piemonte pazienti con polmonite Associazione di idrossiclorochina (farmaco antimalarico) più azitromicina (antibiotico 04/05/20 AZI-RCT-Covid-19 Orientale - Vercelli da Covid-19 ad ampio spettro) rispetto all'utilizzo della sola idrossiclorochina Policlinico San Matteo di pazienti con polmonite baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 01/05/20 BREATH - Baricitinib Pavia da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Utilizzo di immunomodulatori in aggiunta al farmaco antivirale remdesivir remdesivir + tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide remdesivir + sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Società Italiana di Malattie remdesivir + siltuximab, anticorpo monoclonale attivo contro il recettore 01/05/20 AMMURAVID Infettive e Tropicali pazienti con forme non dell’Interleuchina-6 utilizzato nel trattamento di varie forme tumorali (SIMIT) severe di Covid-19 remdesivir + canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche remdesivir + baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie remdesivir + metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Selixenor, inibitore selettivo dell’esportina 1, proteina che media l’esportazione di 28/04/20 XPORT-CoV-1001 Karyopharm Therapeutics pazienti Covid-19 oltre 200 proteine tra cui le proteine del virus SARS-CoV ed altre con funzioni di Inc ospedalizzati regolazione della risposta infiammatoria INMI "L. Spallanzani" - pazienti con polmonite Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 28/04/20 ESCAPE Roma severa da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Ist. Scientifico Romagnolo prevenzione e 27/04/20 PROTECT per lo studio e la cura dei trattamento precoce del Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria tumori - Meldola (FC) Covid-19 Dompè Farmaceutici pazienti ospedalizzati Reparixin, inibitore del recettore della chemochina CXC di tipo 1 (CXCR1) e 2 24/04/20 REPAVID-19 - Ospedale San Raffaele - con polmonite da (CXCR2), utilizzato per il trattamento di varie forme tumorali e come terapia di Milano Covid-19 supporto ai pazienti sottoposti a trapianto di isole pancreatiche Ospedale Fatebenefratelli- pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 24/04/20 Covid-SARI Sacco - Milano ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide pazienti ospedalizzati 22/04/20 X-Covid ASST Grande Ospedale con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico Metropolitano Niguarda severe di Covid-19 pazienti ospedalizzati 22/04/20 BARCIVID Azienda Ospedaliera con forme severe o Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il Universitaria Pisana critiche di Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Dipartimento di Scienze pazienti ospedalizzati 22/04/20 INHIXACovid Mediche e Chirurgiche con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico dell’Università di Bologna severe di Covid-19 Azienda Ospedaliero- Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi 20/04/20 ColCovid Universitaria di Parma pazienti Covid-19 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" Dipartimento di Medicina 11/04/20 COLVID-19 dell’Azienda Ospedaliera pazienti Covid-19 Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi di Perugia infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" Az. San. Unica Regionale trattamento precoce non 08/04/20 Hydro-Stop delle Marche - Area Vasta ospedaliero di pazienti Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 5 - Ascoli Piceno Covid-19 Istituto Don Calabria - profilassi per la 30/03/20 COP-COV Negrar (VR) - Università prevenzione del Clorochina e idrossiclorochina, farmaci utilizzati per la prevenzione ed il trattamento di Oxford (UK) Covid-19 della malaria Fonte: AIFA

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 31 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 12 febbraio 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati Tocilizumab 2020- F. Hoffmann-La Roche pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 30/03/20 001154-22 Ltd. da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Azienda Unità Sanitaria pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 27/03/20 RCT-TCZ-Covid-19* Locale - Reggio Emilia da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Sanofi-Aventis Recherche pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 26/03/20 Sarilumab Covid-19 & Développement ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Swedish Orphan Emapalumab, anticorpo monoclonale umano anti-interferone gamma utilizzato per il Biovitrum International pazienti Covid-19 con trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica 25/03/20 Sobi.IMMUNO-101 (SOBI) - INMI “Lazzaro iper-infiammazione e anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Spallanzani” - Roma distress respiratorio ttrattamento dell'artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie Istituto Nazionale Tumori 18/03/20 TOCIVID-19 - Fondazione G. Pascale pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore - Napoli da Covid-19 dell’Interleuchina-6 e sviluppato per il trattamento dell’artrite reumatoide pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate 11/03/20 GS-US-540-5773 Gilead Sciences severe di Covid-19 ai virus Ebola e Marburg pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate 11/03/20 GS-US-540-5774 Gilead Sciences moderate di Covid-19 ai virus Ebola e Marburg Fonte: AIFA trattamento del Covid-19150, che sono riportate in forma sintetica darunavir/ritonavir. anche sul British Medical Journal151. Nell’ultimo aggiornamento, da- Infine l’AIFA, in merito al presunto effetto di terapie a base di medi- tato 25 gennaio 2021, si presentano nuove evidenze sul cosiddetto cinali anti-ipertensivi appartenenti alla classe degli inibitori dell’en- “long Covid”, ovvero sintomi come estrema stanchezza, tosse persi- zima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori), o degli anta- stente e indolenza, che riscontrano molti pazienti che hanno supera- gonisti del recettore per l’angiotensina II (sartani), sulla trasmissione to l’infezione, sull’utilizzo del saturimetro per i pazienti non ospeda- e sull’evoluzione della malattia da coronavirus (Covid-19), ha racco- lizzati, e sulla somministrazione di anticoagulanti in bassi dosaggi per mandato a chi è sottoposto a terapia con i suddetti farmaci anti-iper- i pazienti in ospedale. tensivi, di non modificare le terapie in atto154. Per quanto riguarda l’Italia, il Ministero della Salute ha emanato una In tutto il mondo sono in corso migliaia di trial clinici per verificare circolare152 sulla gestione domiciliare dei pazienti con infezione da l’efficacia contro il Covid-19 di farmaci già esistenti o di nuove mole- Sars-CoV-2, mentre L’AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha sin- cole. In base ai dati raccolti dall’International Clinical Trials Registry tetizzato in due schede disponibili sul proprio sito153 i trattamenti più Platform (ICTRP), il registro internazionale degli studi clinici atti- indicati sulla base delle attuali evidenze scientifiche: vo presso l’OMS, sono attualmente in corso 2.589 studi randomiz- • Per i pazienti curati presso il proprio domicilio: farmaci per al- zati controllati155, di cui 446 riguardano interventi di profilassi pre- leviare i sintomi (paracetamolo per la febbre, antidolorifici non ventiva, 2.077 trattamenti e 66 interventi post-trattamento. Questo steroidei per i dolori muscolari o articolari); il cortisone può es- numero non tiene conto dei trial in corso che riguardano la medici- sere considerato solo per i pazienti il cui quadro clinico non mi- na tradizionale cinese, che il governo cinese promuove attivamente gliora entro le 72 ore dall’insorgenza dei sintomi e nei quali si come rimedio per il Covid-19 accanto ai medicinali riconosciuti in rilevi un peggioramento dei valori di ossigenazione del sangue tutto il mondo. Il numero maggiore di trial riguarda farmaci antivi- rilevati tramite il saturimetro; è raccomandato inoltre l’utilizzo rali, da soli o in associazione con altri farmaci (460), antimalarici, da in basse dosi di eparine per la profilassi di eventi trombo-emoli- soli o in associazione con altri farmaci (435), antinfiammatori, im- tici nei pazienti con ridotta mobilità; munomodulatori o inibitori della Kinase o della proteasi (358), an- • Per i pazienti ospedalizzati: al momento il desametasone, e più timicrobici, da soli o in associazione con altri medicinali (241), anti- in generale l’utilizzo di corticosteroidi, costituisce lo standard corpi monoclonali (230), anticoagulanti (112), anti-ipertensivi (33). di cura per i pazienti ricoverati per forme gravi di Covid-19 che L’università di Lione ha realizzato un sito internet156 che raccoglie i necessitano di ossigenoterapia, con o senza ventilazione mec- dati degli studi clinici effettuati sui farmaci e sui trattamenti testati canica; in aggiunta, è indicato l’utilizzo di eparine a basso peso contro il COVID-19. Per ogni farmaco sono elencati gli studi clini- molecolare in basse dosi per la profilassi di eventi trombo-emo- ci realizzati e, per ciascuno di essi, i risultati in termini di endpoint litici nei pazienti con ridotta mobilità. È invece da valutare caso clinici raggiunti (es. miglioramento clinico a 7, 14 o 28 giorni, ospe- per caso il rapporto tra benefici e rischi dell’utilizzo di dosaggi dalizzazione, ammissione alla terapia intensiva, dimissione, morte, più alti di eparina e dell’antivirale remdesivir, mentre non sono etc.). Nel sito sono disponibili i risultati dei singoli studi nonché un raccomandati i trattamenti con immunomodulatori, clorochi- indicatore complessivo dell’efficacia del farmaco in relazione ai sin- na/idrossiclorochina (con o senza terapia antibiotica di suppor- goli endpoint clinici, realizzato effettuando una media ponderata, e to), e le combinazioni di antivirali quali lopinavir/ritonavir o sono infine evidenziate le criticità, l’affidabilità complessiva, e i -po tenziali bias di ciascuno studio. 150 WHO, COVID-19 Clinical management - Living guidance, 25 January 2021. https://bit.ly/3pk5ztK 154 Precisazioni AIFA su Malattia da coronavirus Covid-19 ed utilizzo di ACE- 151 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on Inibitori e Sartani, 17 marzo 2020. https://bit.ly/2KNI7p2 drugs for Covid-19, BMJ 2020;370:m3379. https://doi.org/10.1136/bmj.m3379 155 Nello studio randomizzato controllato (RCT), considerato il sistema ottimale 152 Ministero della Salute - DG Programmazione Sanitaria - DG Prevenzione per testare un trattamento, i pazienti che partecipano vengono assegnati in maniera Sanitaria, Gestione domiciliare dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, circolare n. casuale (random) al gruppo che riceve il trattamento di cui si vuole testare l’efficacia 0024970-30/11/2020-DGPROGS-DGPROGS-P, 30 novembre 2020. https://bit. oppure ai gruppi di controllo, che non ricevono alcun trattamento (studio placebo- ly/3i9shSB controllato) o ricevono un trattamento precedentemente testato (studio a controllo 153 AIFA, Indicazioni in merito ai trattamenti utilizzabili nei pazienti Covid-19, 9 positivo). dicembre 2020. https://bit.ly/2W2Knvf 156 https://www.metaevidence.org

32 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 In Italia l’AIFA, a seguito del decreto legge cosiddetto “CuraItalia”157, trollato162 condotto su un totale di 98 pazienti in nove ospedali del ha adottato procedure straordinarie e semplificate per la presentazio- Regno Unito la somministrazione di questo farmaco tramite inala- ne e l’approvazione delle sperimentazioni e degli usi compassionevo- zione (il trial SOLIDARITY utilizzava invece la somministrazione li dei farmaci nell’utilizzo contro il Covid-19. Tale percorso preve- tramite iniezione) ha raddoppiato la probabilità di miglioramento de una valutazione da parte della Commissione Tecnico-Scientifica clinico al quindicesimo o sedicesimo giorno rispetto ai pazienti che (CTS) di AIFA e del comitato etico dell’Istituto Nazionale Malattie hanno ricevuto un placebo. Il 22% dei pazienti che hanno ricevuto Infettive “Lazzaro Spallanzani”. Sul sito dell’AIFA è disponibile una il placebo si sono gravemente ammalati e hanno richiesto una venti- sezione apposita dedicata al Covid-19, nella quale sono disponibili lazione meccanica, contro il 13% di quelli che hanno ricevuto l’in- tutte le informazioni sulle sperimentazioni in corso158. Alla data del terferon. Tutti i 48 pazienti del gruppo dell’interferon sono soprav- 10 febbraio 2021sono state approvate 60 sperimentazioni, come det- vissuti, mentre tre dei 50 che hanno ricevuto il placebo sono morti. tagliato nella tabella. Per quanto riguarda il remdesivir, nonostante le evidenze emerse dal In estrema sintesi, i medicinali già esistenti che vengono testati in trial OMS, l’agenzia statunitense FDA (Food and Drug Administra- tutto il mondo contro il Covid-19 sono di due tipi: il primo è costi- tion) dopo aver concesso a questo farmaco l’autorizzazione per l’uso tuito da antivirali o comunque da farmaci che cercano di impedire il in emergenza all’inizio di maggio 2020, a fine ottobre ne ha appro- contagio ovvero di eliminare o ridurre la quantità del patogeno, cioè vato l’uso per i pazienti Covid-19 che richiedono il ricovero in ospe- il virus SARS-CoV-2; il secondo tipo di farmaci è costituito da an- dale. L’approvazione è stata concessa sulla base di tre studi rando- ti-infiammatori, dal momento che nelle sue forme più gravi la pol- mizzati controllati, tra cui lo studio ACTT-1, finanziato dal NIAID, monite da Covid-19 è accompagnata da una reazione sproporziona- che ha evidenziato163, nei pazienti ricoverati in ospedale con infezio- ta del sistema immunitario (la cosiddetta “tempesta di citochine”)159. ne delle basse vie respiratorie, un tempo medio di recupero di dieci L’Accademia dei Lincei ha pubblicato un documento che passa in giorni contro i 15 giorni dei pazienti a cui era stato somministrato il rassegna le evidenze ad oggi disponibili sull’efficacia e la sicurezza placebo, mentre la stima della mortalità a 15 giorni è stata del 6,7% di nuovi farmaci per la prevenzione e il trattamento di Covid-19 e contro l’11,9% e quella a 29 giorni dell’11,4% contro il 15,2%. Il delle sue complicanze, nonché di alcuni farmaci già in uso per altre Veklury (questo il nome commerciale del farmaco) è stato approva- patologie160. to anche dalle agenzie regolatorie di Giappone e Regno Unito, e il Per razionalizzare le attività di trial sui farmaci ed ottenere in un tem- 25 giugno 2020 anche l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha po più breve robuste evidenze scientifiche sull’efficacia dei trattamen- emanato una “conditional market authorization” all’utilizzo del rem- ti, l’OMS ha organizzato un grande studio internazionale, denomi- desivir per il trattamento del Covid-19 in adulti e adolescenti di età nato SOLIDARITY. Lo studio ha testato su 11.330 pazienti di 405 pari o superiore a 12 anni e di peso superiore a 40 chili con polmo- ospedali in 30 diversi paesi quattro farmaci, per verificare il loro ef- nite e che richiedono ossigeno supplementare164. A seguito del rila- fetto sul tasso di mortalità a 28 giorni dei pazienti trattati col farmaco scio delle nuove linee guida da parte dell’Organizzazione Mondia- testato rispetto a quelli trattati con l’abituale standard di cura: le della Sanità, l’EMA ha richiesto a OMS i dati completi sul trial • remdesivir, antivirale messo a punto nel 2009 come trattamento SOLIDARITY, ed ha annunciato che dopo la loro analisi rivaluterà per l’epatite C e successivamente testato contro febbri emorragi- l’autorizzazione all’immissione in commercio. In Italia l’AIFA ha co- che quali Ebola e Marburg: 301 decessi su 2.743 pazienti tratta- municato165 che alla luce delle indicazioni dell’OMS l’utilizzo di que- ti, 303 su 2.708 non trattati; sto farmaco potrà essere considerato esclusivamente in casi seleziona- • lopinavir/ritonavir, una combinazione di farmaci correntemente ti, dopo una accurata valutazione del rapporto tra rischi e benefici. utilizzata per il trattamento dell’HIV: 148 decessi su 1.399 pa- Di recente alcuni ricercatori della Columbia University di New York zienti trattati, 146 su 1.399 pazienti non trattati; hanno messo a punto uno spray nasale antivirale che potrebbe esse- • interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della re utilizzato a scopo preventivo per impedire l’infezione da SARS- sclerosi multipla: 243 decessi su 2.050 pazienti trattati, 216 su CoV-2. Lo spray contiene un lipopeptide, costituito da una particella 2.050 pazienti non trattati; di colesterolo legata ad una catena di aminoacidi, i mattoni delle pro- • idrossiclorochina, farmaco utilizzati per il trattamento della ma- teine, che corrisponde esattamente ad un tratto di aminoacidi nella laria: 104 decessi su 947 pazienti trattati, 84 decessi su 906 pa- proteina spike del virus, che il virus usa per entrare nelle cellule uma- zienti non trattati. ne. Il lipopeptide si aggancia come una cerniera a una delle catene di I risultati del trial161 indicano chiaramente questi farmaci hanno mo- aminoacidi della proteina spike, impedendo in questo modo al virus strato scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni , sull’inizio del di iniettare il suo RNA nella cellula umana. Lo spray si è dimostra- trattamento di ventilazione, sulla durata della degenza ospedaliera.. 162 Phillip D Monk, Richard J Marsden, et al., Safety and efficacy of inhaled Per quanto riguarda l’interferon, in uno studio randomizzato con- nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Respiratory 157 Decreto legge n. 18 del 17 marzo 2020, art. 17. Gazzetta Ufficiale della Medicine, 12 novembre 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30511-7 Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 70 del 17 marzo 2020. 163 J.H. Beigel et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. 158 https://www.aifa.gov.it/emergenza-Covid-19 NEJM, 8 ottobre 2020. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 159 Daniel E Leisman, Lukas Ronner, et al., Cytokine elevation in severe and 164 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury. La critical Covid-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other “conditional market authorisation” è l’approvazione di un medicinale che risponde inflammatory syndromes. The Lancet Respiratory Medicine, 16 ottobre 2020. https:// ad esigenze mediche per le quali non esistono risposte farmacologiche, sulla base doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5 di dati meno completi di quelli normalmente richiesti. Deve essere comunque 160 Accademia Nazionale dei Lincei, Farmaci per la prevenzione e il trattamento di dimostrato che i benefici del medicinale superano i suoi rischi e che il richiedente COVID-19 - Autunno 2020, 30 dicembre 2020. https://bit.ly/2XnXtUj dovrà fornire in futuro i dati clinici completi. 161 WHO Solidarity Trial Consortium, et al., Repurposed antiviral drugs for 165 AIFA, Covid-19: AIFA limita l’uso di remdesivir in casi selezionati e consente Covid-19 - interim WHO SOLIDARITY trial results. N Engl J Med 2021; 384:497- idrossiclorochina solo in studi clinici randomizzati a domicilio. 26 novembre 2020. 511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 https://bit.ly/2KLVDty

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 33 Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 26 febbraio 2021

240.000 220.000 200.000

180.000 160.000 140.000

120.000 100.000 Unione Europea 80.000 USA 60.000 Brasile 40.000 America Latina Medio Oriente Casi giornalieri (media mobile a 14 giorni) Russia 20.000 India Africa 0 Cina 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02

3.500 3.250 3.000 2.750 2.500 USA 2.250 Unione Europea 2.000 1.750 America Latina 1.500 1.250 1.000 Brasile

750 Russia 500 Africa Medio Oriente Decessigiornalieri (media mobile a 14 giorni) 250 India 0 Cina 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02

Elaborazione su dati OMS to sinora efficace in test in vitro e sui furetti166, animali spesso utiliz- di per determinare se queste formulazioni possono inattivare il virus zati nelle ricerche sui patogeni respiratori perché i loro polmoni sono anche in vivo nella cavità oro-faringea, e se ciò può avere un impatto molto simili a quelli dell’uomo. In un altro esperimento167 si è os- sul rischio di trasmissione. servato che comuni collutori orali a base di cloruro di cetilpiridinio, Un altro farmaco antivirale che potrebbe dimostrarsi efficace con- Etil lauroil arginato e povidone iodio (PVP-I) riescono ad eliminare tro il SARS-CoV-2 è il Molnupiravir (codici di sviluppo MK-4482 il virus nelle colture cellulari, anche se saranno necessari ulteriori stu- e EIDD-2801), inibitore di ribonucleoside analogo N4-idrossicitidi- 166 Rory D. de Vries, Katharina S. Schmitz, et al., Intranasal fusion inhibitory na (NHC). Questo farmaco agisce inibendo la polimerasi, un enzima lipopeptide prevents direct contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science 17 Feb che i virus a RNA utilizzano per replicarsi. Sviluppato originariamen- 2021: eabf4896. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4896 te per il trattamento dell’influenza alla Emory University di Atlan- 167 Evelina Statkute, Anzelika Rubina, et al., Brief Report: The Virucidal Efficacy of ta, questo farmaco, che viene somministrato per bocca, ha dimostra- Oral Rinse Components Against SARS-CoV-2 In Vitro. BioRxiv, 18 novembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.11.13.381079

34 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 to, sia nei test in vitro che in uno studio condotto sui furetti168, una Covid-19, sono le eparine a basso peso molecolare, indicate in bas- notevole capacità di bloccare la replicazione del virus. Attualmente so dosaggio nella profilassi degli eventi trombo-embolici nel paziente la Ridgeback Biotherapeutics e la multinazionale Merck, che deten- con infezione respiratoria acuta e ridotta mobilità, nonché, in do- gono i diritti sul farmaco, stanno conducendo in tutto il mondo, ed saggi più elevati e dopo attenta valutazione, per i pazienti Covid-19 anche in Italia, due trial clinici di fase 2/3 rispettivamente su pazien- gravi con elevati livelli di D-dimero, un indicatore diagnostico di ti ospedalizzati che su pazienti non ospedalizzati169. Questo farmaco trombosi o embolia polmonare. è stato al centro di controversie politiche: la rivista Science ha rive- L’obiettivo di ridurre il rischio della formazione di trombi nei vasi lato170 che nel mese di aprile l’amministrazione Trump avrebbe eser- sanguigni è alla base della decisione recentemente assunta176 dai re- citato pressioni indebite su alcuni funzionari della BARDA171 per fi- sponsabili del trial nazionale britannico RECOVERY di inserire tra nanziare lo sviluppo di questo farmaco. i farmaci testati anche l’aspirina, che tra le sue caratteristiche ha an- I farmaci cortisonici sono al momento i più efficaci nel contrasto alle che quella di fluidificare il sangue. A non meno di 2.000 pazienti sa- forme severe di Covid-19. L’OMS ha recentemente pubblicato una ranno somministrati 150 mg di aspirina al giorno oltre al consueto meta-analisi172 di sette ricerche condotte in tutto il mondo sull’uti- standard di cura, e i risultati saranno confrontati con quelli di altri lizzo di tre farmaci steroidei - desametasone, idrocortisone e metil- 2.000 pazienti che riceveranno soltanto lo standard di cura. L’indica- prednisolone - nella cura dei pazienti Covid-19 critici, dalla quale è tore principale che sarà valutato è la mortalità dopo 28 giorni, quel- emerso che la somministrazione di corticosteroidi ai pazienti critici li secondari includono l’impatto sulla degenza ospedaliera e la neces- ha ridotto di circa il 20% la mortalità a 28 giorni rispetto ai pazienti sità di ventilazione. ai quali era stata somministrata la cura standard o un placebo. Altri farmaci, ampiamente utilizzati nelle prime fasi della malattia, In particolare, il trial nazionale britannico RECOVERY ha confer- hanno mostrato di non avere alcun effetto sull’infezione da SARS- mato per i pazienti in condizioni serie o critiche l’utilità del desa- CoV-2. Oltre a quelli già testati nel trial SOLIDARITY, Il trial RE- metasone, un farmaco ampiamente utilizzato sia per uso umano che COVERY ha testato l’efficacia dell’azitromicina, un antibiotico am- veterinario, ed estremamente economico. Il trattamento col desa- piamente utilizzato che ha anche un effetto antinfiammatorio ed metasone ha ridotto di un terzo il numero di decessi tra i pazien- aveva mostrato qualche attività in vitro anche contro il virus SARS- ti sottoposti a ventilazione, e di un quinto tra quelli ai quali veniva CoV-2. Dallo studio177 è emerso che i pazienti trattati con questo far- somministrato ossigeno, mentre non vi sono stati miglioramenti si- maco non hanno ricavato alcun beneficio, né in termini di riduzione gnificativi per i pazienti ai quali non era praticato alcun supporto re- della mortalità, né in termini di durata del ricovero ospedaliero, né spiratorio173. Sulla base di queste evidenze, anche l’EMA ha appro- infine in termini di riduzione del rischio di essere sottoposti a venti- vato l’utilizzo del desametasone per il trattamento di pazienti che lazione meccanica invasiva. richiedono ossigeno o ventilazione meccanica174. L’AIFA, sulla base Tra i farmaci di cui è stata acclarata l’inefficacia, l’idrossiclorochina è delle attuali conoscenze, indica l’uso dei corticosteroidi come uno certamente la più famosa, essendo stata al centro di controversie poli- standard di cura per questo tipo di pazienti, in quanto è l’unico che tiche - è stata fortemente promossa, senza alcuna evidenza che ne de- ha dimostrato un beneficio in termini di riduzione della mortalità175. cretasse l’efficacia, dal presidente americano Trump e da quello brasi- Per quanto riguarda la tipologia di corticosteroide, sebbene le eviden- liano Bolsonaro - nonché di veri e propri colpi di scena editoriali, con ze più robuste siano state ottenute con il desametasone, è ipotizzabi- ricerche sul suo utilizzo prima pubblicate e poi contestate e ritirate. le un effetto di classe, quindi l’AIFA indica anche metilprednisolone, Uno studio osservazionale178 condotto su oltre 96.000 cartelle clini- prednisone e idrocortisone. che di 671 ospedali in sei continenti, dal quale emergeva un aumento Oltre al remdesivir ed ai corticosteroidi, gli unici altri medicinali che, di mortalità e di complicanze cardiache associato all’uso del farmaco, al momento, l’AIFA riporta tra quelli indicati per il trattamento del è stato ritirato dalla rivista Lancet dopo che erano emerse irregolari- tà nella raccolta dei dati, effettuata da una società che si è rifiutata di 168 Cox, R.M., Wolf, J.D. & Plemper, R.K. Therapeutically administered fornirli ad un gruppo di esperti indipendenti per la loro valutazione. ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in Oltre che nel trattamento dei pazienti ospedalizzati, l’idrossicloro- ferrets. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2 169 clinicaltrials.gov, https://bit.ly/36WDLoc china non si è dimostrata efficace neanche nella profilassi delle per- 170 Jon Cohen, Charles Piller, Emails offer look into whistleblower charges of cronyism sone che esposte al virus. Due studi, uno condotto negli Stati Uniti e behind potential Covid-19 drug. Science, 13 maggio 2020. https://bit.ly/3ozriwR in Canada179, l’altro in Catalogna180, non hanno dimostrato differen- 171 BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) è ze significative di incidenza dell’infezione tra persone sane alle qua- l’ufficio del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (HHS) responsabile dell’approvvigionamento e dello sviluppo di contromisure mediche, li è stato somministratoi il farmaco rispetto a quelle alle quali non è principalmente contro il bioterrorismo, nonché contro l’influenza pandemica e le 176 News Release, Aspirin to be investigated as a possible treatment for Covid-19 in the malattie emergenti. RECOVERY trial, 6 novembre 2020. https://bit.ly/3mYGeDR 172 The WHO Rapid Evidence Appraisal for Covid-19 Therapies (REACT) 177 Peter W Horby, Alistair Roddick, Enti Spata, et al., Azithromycin in Hospitalised Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids Patients with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform and Mortality Among Critically Ill Patients With Covid-19: A Meta-analysis. trial. MedRxiv, 14 dicembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20245944 JAMA. Published online September 02, 2020. https://www.doi.org/10.1001/ 178 Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel, jama.2020.17023 Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of 173 University of Oxford, Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in Covid-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 22 maggio 2020. https://doi. hospitalised patients with severe respiratory complications of Covid-19. News release, 16 org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6 giugno 2020. https://bit.ly/2UROQ3H 179 David R. Boulware, Matthew F. Pullen, et al, A Randomized Trial of 174 European Medicine Agency, EMA endorses use of dexamethasone in Covid-19 Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. NEJM, 3 giugno 2020. patients on oxygen or mechanical ventilation, 18 settembre 2020. https://bit. https://DOI.org/10.1056/NEJMoa2016638 ly/3hFGHrK 180 Oriol Mitjà, Ph.D., Marc Corbacho-Monné, et al., A Cluster-Randomized Trial 175 Agenzia Italiana del Farmaco, Corticosteroidi nella terapia dei pazienti adulti con of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. NEJM, 24 novembre 2020. https:// Covid-19. Prima pubblicazione: 6 ottobre 2020. https://bit.ly/3iDdkGZ doi.org/10.1056/NEJMoa2021801

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 35 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 26 febbraio 2021

512.000 USA

USA

20.480.000 256.000 Brasile

India Messico 10.240.000 Brasile India

128.000 UK

5.120.000 Italia Russia UK Francia Francia Spagna Germania Italia 64.000 Spagna Turchia 2.560.000 Germania Iran

1.280.000 32.000

640.000

16.000

320.000 Numero complessivo di decessi di complessivo Numero

8.000

Numero complessivo dei casi positivi 160.000

80.000 4.000

40.000 2.000

20.000

1.000

10.000 +0 +14 +28 +42 +56 +70 +84 +98 0 14 28 42 56 70 84 98 +112 +126 +140 +154 +168 +182 +196 +210 +224 +238 +252 +266 +280 +294 +308 +322 +336 +350 +364 112 126 140 154 168 182 196 210 224 238 252 266 280 294 308 322 336 350 364 Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 10.000 casi di positività Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 1.000 decessi

Elaborazione su Dati OMS relativi alle dieci nazioni con più casi e decessi stato dato. comanda l’utilizzo del farmaco, e le eventuali prescrizioni nei singoli Anche i responsabili del trial clinico randomizzato nazionale britan- casi si configura come utilizzo off label183. nico RECOVERY hanno sospeso l’utilizzo dell’idrossiclorochina, Oltre all’idrossiclorochina/clorochina, l’AIFA ha deciso di sospende- avendo constatato nel corso delle periodiche verifiche che questo far- re l’autorizzazione all’utilizzo off-label, e la conseguente rimborsabi- maco non ha mostrato alcuna superiorità sugli altri trattamenti nella lità a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per i seguenti farmaci o cura dei pazienti ospedalizzati con Covid-19. E il comitato di sicu- combinazioni di farmaci: rezza dell’autorità europea EMA, dopo essere stato informato a mag- • azitromicina gio 2020 dall’Agenzia spagnola per i medicinali AEMPS di sei casi • darunavir/cobicistat; di disturbi psichiatrici in pazienti con Covid-19 ai quali erano sta- • lopinavir/ritonavir; te somministrate dosi di idrossiclorochina superiori a quelle indicate L’uso controllato di questi farmaci rimane invece consentito negli per i pazienti che assumono abitualmente questo farmaco, ha avviato studi clinici approvati (vedi tabella) oltre che ovviamente per le pato- una revisione di tutti i dati disponibili, dalla quale è emerso un lega- logie diverse dal Covid-19 per le quali sono indicati. Il quadro com- me tra l’uso di questi medicinali e il rischio di disturbi psichiatrici e pleto e sempre aggiornato con le schede informative sui farmaci uti- comportamenti suicidi181. In Italia l’AIFA, anche a seguito di una re- lizzati per emergenza COVID-19 e relative modalità di prescrizione cente sentenza del Consiglio di Stato182, ha ribadito la raccomanda- è disponibile sul sito AIFA184. zione di non utilizzare questo farmaco sui pazienti ospedalizzati, alla Anche la FDA ha revocato l’autorizzazione all’uso in emergenza di luce delle evidenze che si sono accumulate sulla completa mancanza clorochina ed idrossiclorochina per il trattamento del Covid-19, so- di efficacia e l’aumento di eventi avversi, e non ritiene utile autorizza- stenendo che sulla base delle evidenze scientifiche disponibili è im- re nuovi studi clinici; per quanto riguarda i pazienti gestiti a domici- probabile che questi farmaci siano efficaci nel trattamento della lio, con bassa gravità e nelle fasi iniziali della malattia, AIFA non rac- malattia, e che comunque i potenziali benefici non sono tali da bi-

181 EMA, Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee 183AIFA, idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 - (PRAC) 23-26 November 2020 - News 27/11/2020: Update to information on Update del 22 dicembre 2020. https://bit.ly/3nKWRnu psychiatric disorders for chloroquine and hydroxychloroquine. https://bit.ly/39sJWCk 184 AIFA, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19. https:// 182 Ordinanza del Consiglio di Stato n. 7097/2020 pubblicata l’11 dicembre 2020.. bit.ly/3qMKoBE

36 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 lanciare i rischi di complicanze cardiache e gli altri effetti collaterali l’autorizzazione per l’uso in emergenza della combinazione barici- noti. La Cina invece mantiene tuttora questo farmaco nelle sue linee tinib-remdesivir basandosi sui primi risultati dello studio ACTT-2 guida per il trattamento del Covid-19. condotto negli Stati Uniti dal NIAID. Da questo studio randomiz- Altro farmaco che è stato sottoposto a sperimentazione anche nel zato in doppio cieco189 emerge che la combinazione remdesivir-bari- nostro paese è il Tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizza- citinib riduce il tempo di recupero dei pazienti ospedalizzati in media to attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6, che viene utilizzato un giorno (7 anziché 8) nei pazienti trattati con entrambi i medici- per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il trial nazionale britanni- nali rispetto al solo utilizzo del remdesivir. La riduzione sale a otto co RECOVERY185 ha attestato una sia pur moderata efficacia di que- giorni (10 contro 18) per i pazienti che necessitano di ventilazione sto farmaco nei casi severi o critici di Covid-19. Il 29% dei pazienti non invasiva. La mortalità è stata del 5,6% per il gruppo bariciti- che hanno ricevuto tocilizumab tra il 23 aprile 2020 e il 25 gennaio nib-remdesivir, del 7,8% nel gruppo remdesivir, nel quale si è inol- 2021, ovvero 596 su 2.022, sono deceduti entro 28 giorni dal rico- tre osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse. Uno studio vero, contro 694 su 2.094 (33%) dei pazienti che avevano ricevuto le osservazionale realizzato in Spagna190 ha evidenziato, nei pazienti con cure abituali. Il farmaco ha anche aumentato dal 47% al 54% le pro- polmonite SARS-CoV-2 da moderata a grave, che la combinazione babilità di essere dimessi dall’ospedale entro 28 giorni. I pazienti del del baricitinib con corticosteroidi provoca un miglioramento della gruppo tocilizumab che non ricevevano ventilazione meccanica in- funzione polmonare rispetto all’uso dei corticosteroidi da soli. Uno vasiva al momento dell’arruolamento nello studio hanno inoltre evi- studio multicentrico retrospettivo191 condotto in Italia ha evidenzia- denziato minori probabilità (33% contro 38%) di peggiorare sino ad to come il baricitinib riduca il tasso di mortalità Covid-19, i ricoveri aver bisogno di tale trattamento. in terapia intensiva, e la carica virale della SARS-CoV-2 rilevata dal Altri studi condotti sul tocilizumab e su un altro monoclonale an- tampone nasofaringeo, senza essere associato a gravi eventi avversi. tagonista dell’Interleuchina-6, il sarilumab, per i pazienti in condi- Un altro farmaco anti-infiammatorio che è sottoposto a sperimentazioni severe o critiche, hanno dato risultati contrastanti186: alcuni ne zione contro il Covid-19 in numerosi studi clinici, sia in Italia che hanno attestato l’utilità, altri non hanno riscontrato significativi mi- all’estero, è la colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento del- glioramenti rispetto agli standard di cura. Secondo un editoriale re- la gotta e di varie sindromi infiammatorie tra le quali la cosiddetta centemente pubblicato sul New England Journal of Medicine187, una “Febbre Mediterranea Familiare”. Il più ampio di questi studi, con- delle ragioni di questa apparente contraddizione potrebbe essere che dotto in Canada su circa 4.500 pazienti non ospedalizzati suddivi- non in tutti gli studi clinici effettuati il gruppo di pazienti di con- si tra il braccio del trattamento e quello del placebo, ha evidenziato trollo (quello rispetto al quale si verifica l’effetto del farmaco) è stato risultati incoraggianti: tra i 2.075 pazienti con PCR positiva tratta- trattato con corticosteroidi, che sono entrati stabilmente nella prati- ti col farmaco vi sono stati 93 ricoveri, con 10 pazienti sottoposti ca clinica per i pazienti Covid-19 soltanto a partire dal mese di lu- a ventilazione meccanica e 10 decessi; nei 2.084 pazienti del grup- glio 2020. po del placebo 123 ricoveri, 20 pazienti ventilati meccanicamente, Anche il Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e 9 decessi192. Jak2, utilizzato per il trattamento di forme di artrite reumatoride re- Altra possibilità terapeutica è l’utilizzo del plasma purificato dei pa- sistenti ad altre terapie, ha mostrato, da solo o in associazione con al- zienti che hanno superato l’infezione; è una terapia già utilizzata un tri farmaci, una qualche utilità nel ridurre le iper-infiammazioni e secolo fa, ai tempi dell’influenza spagnola, e più recentemente du- le tempeste citochiniche che costituiscono una delle complicazioni rante le epidemie di Ebola ed influenza aviaria, e si basa sul princi- più frequenti della polmonite da Covid-19. La FDA ha concesso188 pio che gli anticorpi sviluppati dal paziente che si è ripreso dall’infezione possano rafforzare il sistema immunitario di altri pazienti. La 185 Peter W Horby, Mark Campbell, et al., Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, FDA americana il il 23 agosto ha concesso l’autorizzazione all’uso in controlled, open-label, platform trial. MedRxiv, 11 febbraio 2021. https://doi. emergenza del plasma di convalescente, sulla base di uno studio193 org/10.1101/2021.02.11.21249258 che riscontrava una lieve riduzione tasso di mortalità tra i pazienti 186 Rosas I, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in hospitalized patients with che hanno ricevuto il plasma entro tre giorni dalla diagnosi rispetto COVID-19 pneumonia. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2028700 ai pazienti che l’avevano ricevuto dal quarto giorno in poi. Lo stu- The REMAP-CAP Investigators, Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill dio tuttavia non prevedeva un braccio di controllo, ovvero pazienti Patients with Covid-19. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/ 10.1056/ trattati con placebo rispetto ai quali confrontare l’efficacia del plasma NEJMoa2100433 Salama Carlos, Han Jian, Yau Linda, et al., Tocilizumab in Patients Hospitalized Combination for Treatment of Covid-19, 19 novembre 2020. https://bit.ly/3pSDRoj with Covid-19 Pneumonia.N Engl J Med, 7 gennaio 2021. https://doi.org/10.1056/ 189 Andre C. Kalil, Thomas F. Patterson, Aneesh K. Mehta, et al., Baricitinib plus NEJMoa2030340 Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19, NEJM, 11 dicembre 2020. https:// Perrone, F., Piccirillo, M.C., Ascierto, P.A. et al. Tocilizumab for patients with www.doi.org/10.1056/NEJMoa2031994 Covid-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med 18, 190 Jose Luis Rodriguez-Garcia, Gines Sanchez-Nievas, et al., Baricitinib improves 405 (2020). https://doi.org/10.1186/s12967-020-02573-9 respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: Carlo Salvarani, Giovanni Dolci, Marco Massari, et al., Effect of Tocilizumab an observational cohort study, Rheumatology, keaa587, https://doi.org/10.1093/ vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With Covid-19 rheumatology/keaa587 Pneumonia. A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine, 20 ottobre 2020. 191 Fabrizio Cantini, Laura Niccoli, Carlotta Nannini, et al., Beneficial impact of https://www.doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615 Baricitinib in Covid-19 moderate pneumonia; multicentre study. Journal of Infection, G. Guaraldi et al., Tocilizumab in patients with severe Covid-19: a retrospective cohort Vol. 81, 4, October 2020. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.06.052 study. The Lancet Rheumathology, 24 giugno 2020. https://doi.org/10.1016/S2665- 192 Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L L’Allier, et al., Efficacy of 9913(20)30173-9 Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. MedRxiv, 27 gennaio 2021. 187 Eric J. Rubin, Dan L. Longo, and Lindsey R. Baden, Interleukin-6 Receptor https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250494 Inhibition in Covid-19 — Cooling the Inflammatory Soup. N Engl J Med, 25 febbraio 193 Joyner M.J., Jenefeld J. W., et al., Effect of Convalescent Plasma on Mortality 2021. https://doi.org/ 10.1056/NEJMe2103108 among Hospitalized Patients with Covid-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv 188 Fda News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Drug preprint, 12 agosto 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 37 L’epidemia in Italia, 26 febbraio 2021

2.600.000 2.400.000 2.387.032 2.200.000 Casi totali 2.888.923 2.000.000 Isolamento domiciliare 384.178 Ricoverati 18.292 1.800.000 Terapia intensiva 2.194 1.600.000 1.400.000 1.200.000 1.000.000 800.000 600.000 400.000 404.664 200.000 97.227 0 01-ott 15-ott 29-ott 20-feb 11-g iu 25-g iu 09-lug 23-lug 03-set 17-set 10-d ic 24-d ic 04-feb 18-feb 02-apr 16-apr 30-apr 06-ago 20-ago 12-n ov 26-n ov 07-g en 21-g en 05-mar 19-mar 14-mag 28-mag positivi attivi decessi guariti

Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile nei pazienti trasfusi. dal policlinico San Matteo di Pavia e dall’ospedale Carlo Poma di Il trial nazionale britannico RECOVERY ha recentemente sospeso Mantova, è stato avviato uno studio nazionale comparativo rando- l’arruolamento di pazienti nel braccio del plasma di convalescente, mizzato (TSUNAMI) per valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ot- ed ha fornito i risultati in forma sintetica194 in attesa della loro pub- tenuto da pazienti convalescenti da Covid-19, coordinato dal Mini- blicazione su una rivista scientifica. Tra i 10.406 pazienti che hanno stero della Salute, dall’Istituto Superiore di Sanità e dall’AIFA, ed al partecipato al trial la mortalità a 28 giorni è stata identica (18%) tra quale partecipano 56 centri clinici in 12 regioni. i pazienti che sono stati sottoposti allo standard di cura e quelli che, Il sangue dei pazienti che hanno superato l’infezione è utile anche per in aggiunta, hanno ricevuto il plasma di convalescente. l’estrazione e la clonazione di anticorpi monoclonali umani dalle cel- Alle stesse conclusioni erano giunti due studi condotti nell’autunno lule B, che possono quindi essere testati per valutarne l’attività neu- 2020, il primo in India195 su pazienti con sintomi moderati, il secon- tralizzante nei confronti del virus e successivamente come opzione do in Argentina196 su pazienti con sintomi severi; entrambi non ave- terapeutica o come strumento per velocizzare lo sviluppo dei vaccini. vano riscontrato una riduzione della progressione del Covid-19 mo- Due di questi farmaci anticorpi hanno già ottenuto l’approvazione derato verso forme gravi, né miglioramenti significativi sullo status per l’uso in emergenza da parte della FDA americana198. Il primo, de- clinico dei pazienti o sulla riduzione della mortalità. nominato REGN-COV2 e prodotto dalla Regeneron, è un cocktail Le evidenze cliniche sull’utilizzo di questa terapia continuano ad ac- di due anticorpi monoclonali, casirivimab e imdevimab199, ed è stato cumularsi: altre ricerche sembrano suggerire una maggiore efficacia inserito nel trial nazionale britannico RECOVERY. I risultati prov- clinica della somministrazione del plasma nelle fasi iniziali della tera- visori200 di un trial clinico su pazienti Covid-19 ambulatoriali hanno pia. In un altro studio evidenziato un effetto di riduzione della carica virale, particolarmen- realizzato in Argentina197 il plasma di convalescente è stato infuso a te accentuata nei soggetti con carica iniziale più elevata e in quelli sie- pazienti con COVID-19 lieve o moderato di età superiore a 75 anni ronegativi. Il comitato indipendente di monitoraggio dei dati dello o tra i 65 e i 74 anni e comorbilità come ipertensione, diabete, obe- studio ha riscontrato una chiara efficacia del farmaco nella riduzione sità, malattie renali, cardiache o polmonari. Dallo studio è emerso delle ospedalizzazioni e dei decessi, ed ha pertanto raccomandato di che la somministrazione precoce (entro tre giorni dall’insorgenza dei fermare l’arruolamento di pazienti nel braccio del placebo201. sintomi) di plasma convalescente ad alto titolo di anticorpi contro In un secondo studio, attualmente in fase 3 ed i cui dati provviso- SARS-CoV-2 è in grado di ridurre la progressione della malattia verso forme gravi o critiche. In Italia, a seguito di alcune sperimentazioni effettuate, tra gli altri, 198 FDA News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of Covid-19, November 21, 2020. https://bit.ly/2KonBeA 194 RECOVERY trial closes recruitment to convalescent plasma treatment for patients FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of hospitalised with COVID-19, 15 January 2021. https://bit.ly/39FHerw COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q 195 Anup Agarwal, Aparna Mukherjee, et al. Convalescent plasma in the management 199 Alina Baum, Benjamin O. Fulton, Elzbieta Wloga, et al, Antibody cocktail of moderate Covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual controlled trial (PLACID Trial). BMJ October 22, 2020;371:m3939. https://doi. antibodies. Science 21 Aug 2020: Vol. 369, Issue 6506, pp. 1014-1018. https://doi. org/10.1136/bmj.m3939 org/10.1126/science.abd0831 196 Ventura A. Simonovich, M.D., Leandro D. Burgos Pratx, et al., A Randomized 200 David M. Weinreich, Sumathi Sivapalasingam, et al., REGN-COV2, a Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. NEJM, 24 novembre Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304 384:238-251. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2035002 197 Romina Libster, Gonzalo Pérez Marc, et al., Early High-Titer Plasma Therapy to 201 Regeneron news release, Independent Data Monitoring Committee Finds Clear Prevent Severe Covid-19 in Older Adults, NEJM, January 6, 2021. https://www.doi. Efficacy for REGEN-COV™ (casirivimab with imdevimab) in Phase 3 COVID-19 org/10.1056/NEJMoa2033700 Outpatient Outcomes Trial, 25 febbraio 2021. https://bit.ly/2ND9Lai

38 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ri sono stati anticipati con un comunicato stampa202, questo cocktail In Italia Il 15 gennaio 2021 l’AIFA ha promosso la realizzazione in è stato utilizzato a scopo profilattico su pazienti ad elevato rischio di Italia di studi clinici randomizzati sull’efficacia degli anticorpi mono- infezione, con buoni risultati. clonali, al fine di verificare se essi possano rappresentare una reale op- Il secondo anticorpo monoclonale, denominato bamlanivimab o LY- zione terapeutica nella prevenzione della progressione del COVID-19 CoV555, è stato realizzato dalla biotech canadese AbCellera in col- nei pazienti in fase precoce di malattia210. Il bando, pubblicato il 21 laborazione con il gruppo farmaceutico Eli Lilly. Su questo farmaco gennaio211, prevede tra l’altro che gli studi, per poter essere approva- sono stati realizzati tre studi clinici: nel primo, effettuato su pazienti ti e finanziati dall’AIFA, debbano rispondere a determinati requisi- ambulatoriali203, il farmaco ha mostrato una modesta efficacia nella ti obbligatori, tra i quali quello di includere sia il bamlanivimab che riduzione della carica virale ed ha ridotto la percentuale di ricoveri in il casirivimab/imdevimab. Il 4 febbraio inoltre l’AIFA, aderendo ad ospedale, anche se i numeri della sperimentazione sono risultati trop- una richiesta del Ministero della Salute, ha ritenuto di rendere dispo- po bassi per poter avere una robusta rilevanza statistica. Nel secondo nibili questi due farmaci, con una procedura straordinaria, per sog- studio204 invece il farmaco si è rivelato privo di efficacia sui pazien- getti di età superiore a 12 anni, positivi per SARS-CoV-2, non ospe- ti ospedalizzati, tanto che lo studio è stato interrotto prima del com- dalizzati né in ossigenoterapia, con sintomi di grado lieve o moderato pletamento205, essendo stata riscontrata una bassa probabilità che il di recente insorgenza e in presenza di specifici fattori di rischio212. farmaco producesse risultati significativi per questa tipologia di pa- Dal momento che gli anticorpi monoclonali sono ricavati selezio- zienti. Nel terzo studio206 il LY-CoV555 è stato testato da solo ed in nando specifici anticorpi nel sangue dei pazienti che hanno supera- associazione con un altro anticorpo monoclonale, etesevimab o LY- to l’infezione, è possibile che le mutazioni del virus come quelle re- CoV016, realizzato in collaborazione con la biotech cinese Junshi centemente individuate in Inghilterra, Brasile e Sudafrica potrebbero Biosciences, su pazienti non ospedalizzati con malattia lieve o mo- ridurne l’efficacia. Un gruppo di ricercatori ha mappato213 tutte le derata. La terapia con i due anticorpi ha evidenziato una riduzione mutazioni dell’area RBD (Receptor binding domain) della proteina della carica virale, mentre la monoterapia con bamlanivimab non ha spike del virus, verificando se queste mutazioni possano influenza- evidenziato nessuna differenza significativa rispetto al placebo nella re la capacità di legarsi al RBD sia del cocktail di Regeneron che del riduzione della carica virale. Sulla base di questo studio, la FDA il 9 LY-CoV016 di Lilly. Oltre a scoprire alcune mutazioni aminoacidi- febbraio 2021 ha concesso l’autorizzazione per l’utilizzo in emergen- che che sfuggono ai due farmaci, la mappatura ha permesso di iden- za del cocktail bamlanivimab-etesevimab per il trattamento della ma- tificare mutazioni virali emerse in un paziente persistentemente in- lattia Covid-19 in forma lieve o moderata negli adulti e nei pazienti fetto trattato con il REGN-COV2. La mappatura ha infine rivelato pediatrici di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno che le mutazioni che sfuggono ai singoli anticorpi monoclonali sono 40 chilogrammi, che risultano positivi al virus e che sono ad alto ri- già presenti nei ceppi circolanti di SARS-CoV-2. schio di progredire verso forme gravi della malattia207. Oltre a quelli di Lilly e Regeneron, sono in corso di realizzazione L’EMA, dopo aver avviato due distinte revisioni dei dati scientifici numerose sperimentazioni su altri anticorpi monoclonali. La Chi- disponibili, rispettivamente per le combinazioni casirivimab/imde- nese Antibody Society ha realizzato un sito214 nel quale raccoglie le vimab e bamlanivimab/etesevimab208, ha recentemente espresso una informazioni disponibili sulle ricerche in corso in tutto il mondo. Se- raccomandazione circa l’utilizzo del cocktail REGN-COV2, che può condo le informazioni più aggiornate, sono 217 i programmi di ri- essere usata per il trattamento del Covid-19 confermato in pazien- cerca su anticorpi, di cui 2 già approvati per l’utilizzo, 79 in fase di ti che non richiedono ossigeno supplementare e che sono ad alto sperimentazione clinica, 60 in fase preclinica, e 66 in fase di anali- rischio di progredire verso forme gravi della malattia. Questa rac- si preliminare. La grande maggioranza di questi anticorpi (133 su comandazione può essere utilizzata dagli Stati per supportare la de- 217) ha come bersaglio la proteina spike del virus. Tra i progetti pèiù cisione di autorizzare l’utilizzo di questi monoclonali in attesa della significativi: autorizzazione definitiva da parte dell’EMA, che potrà arrivare al ter- • MAbCo19, realizzato in collaborazione tra il Monoclonal An- mine della procedura di rolling review in corso209. tibodies Discovery (MAD) LAB della Fondazione Toscana Life Sciences e L’Istituto “Lazzaro Spallanzani”. Tra i 3 anticorpi di- 202 Regeneron news release, Regeneron Reports Positive Interim Data with REGEN- COV™ Antibody Cocktail used as Passive Vaccine to Prevent COVID-19, Jan 26, 2021. mostratisi più promettenti, ne è stato selezionato uno, che sul https://bit.ly/2YcQTR4 quale le prove cliniche inizieranno nei primi mesi del 2021215. 203 Peter Chen, Ajay Nirula, et al., SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 • VIR-7831 e VIR-7832, realizzati dall’alleanza tra la biotech sta- in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:229-37. https://doi. tunitense Vir Biotechnology e il gruppo GSK. Per il primo di org/10.1056/nejmoa2029849 204 ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, A Neutralizing Monoclonal Antibody questi due farmaci è attualmente in corso uno studio di fase 2/3 for Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM, 22 dicembre 2020. http://www.doi. org/10.1056/NEJMoa2033130 (casirivimab / imdevimab), 26 febbraio 2021. https://bit.ly/2PiC8ex 205 Statement—NIH-Sponsored ACTIV-3 Trial Closes LY-CoV555 Sub-Study, 26 210 AIFA, AIFA promuove studio sull’efficacia degli anticorpi monoclonali per ottobre 2020. https://bit.ly/2HIcEDm COVID-19, 15 gennaio 2021. https://bit.ly/38TEhV0 206 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy 211 AIFA, AIFA pubblica bando per uno studio clinico sull’efficacia degli anticorpi or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate monoclonali per il COVID-19, 21 gennaio 2021. https://bit.ly/3iFO4kT COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. https:// 212 AIFA, AIFA pubblica parere CTS su anticorpi monoclonali, 4 febbraio 2021. www.doi.org/10.1001/jama.2021.0202 https://bit.ly/39RxVpL 207 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes 213 Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, et al., Prospective mapping of viral mutations Monoclonal Antibodies for T, February 9, 2021. https://bit.ly/3tLsn83 that escape antibodies used to treat COVID-19. Science, 25 Jan 2021. https://www. FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of doi.org/10.1126/science.abf9302 COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q 214 https://chineseantibody.org/covid-19-track/ 208 EMA News, EMA reviewing data on monoclonal antibody use for COVID-19, 4 215 Emanuele Andreano, Emanuele Nicastri, et al., Extremely potent human febbraio 2021. https://bit.ly/3twTgwo monoclonal antibodies from convalescent Covid-19 patients. Cell, 23 febbraio 2021. 209 EMA News, EMA issues advice on use of REGN-COV2 antibody combination https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.035

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 39 su pazienti non ospedalizzati; della prossima assemblea, prevista per il 2021. Di recente la commis- • CT-P59 o regdanvimab, prodotto dalla società farmaceutica co- sione ha prodotto un resoconto intermedio220 nel quale ha sottoline- reana Celltrion. La sperimentazione di fase 2/3 in corso in vari ato le inefficienze ed i fallimenti della risposta internazionale e nazio- paesi tra cui l’Italia, ha evidenziato, stando alle comunicazioni nale all’epidemia, criticando la Cina per non aver intrapreso azioni dell’azienda, una riduzione della progressione verso forme gravi più forti all’inizio dell’epidemia, e sottolineando che l’OMS avrebbe della malattia Covid-19 del 54% per i pazienti con sintomi lie- dovuto dichiarare in anticipo un’emergenza sanitaria pubblica di in- vi e moderati e del 68% per i pazienti con sintomi moderati di teresse internazionale. età superiore ai 50 anni, riducendo il tempo di recupero clini- L’OMS ha recentemente pubblicato un Piano strategico globale221 co da 3,4 a 6,4 giorni rispetto al placebo216. La società ha otte- per il 2021, che si basa sulle esperienze maturate e sui risultati rag- nuto la “Conditional Marketing Authorisation” in Corea, e l’E- giunti nel primo anno della pandemia, e traduce questa conoscen- MA ha annunciato di aver avviato, sulla base dei primi risultati za in obiettivi strategici finalizzati a porre fine alla pandemia e nello emersi dai trial clinici, la “rolling review” dei dati, per velocizza- stesso tempo costruire una infrastruttura globale che permetta di af- re le procedure di valutazione del farmaco in vista di una possi- frontare le future minacce sanitarie: bile autorizzazione217; • Sopprimere la trasmissione del virus attraverso misure sociali e • AZD7442, combinazione di due anticorpi ad azione prolungata sanitarie, di controllo e prevenzione, come il test e il tracciamen- (LAAB), messa a punto dal Vanderbilt University Medical Cen- to dei casi, l’isolamento e la quarantena, la protezione delle cate- ter e concesso in licenza ad AstraZeneca, che ha ricevuto dal go- gorie a rischio, e la vaccinazione; verno USA un finanziamento di 486 milioni di dollari per finan- • Ridurre l’esposizione al virus, aiutando le comunità ad adotta- ziare lo sviluppo e la fornitura delle prime 100.000 dosi a partire re comportamenti come il distanziamento, l’igiene delle mani, dalla fine del 2020218. Presso lo University College London Ho- l’uso delle mascherine, l’adeguata ventilazione degli ambienti spital sono partiti a fine dicembre due trial clinici sul farmaco219: chiusi; il primo per verificare la capacità del farmaco di offrire protezio- • Combattere la cattiva informazione attraverso una adeguata co- ne immediata e a lungo termine (da sei a dodici mesi) a persone municazione, coinvolgendo le comunità, fornendo informazio- che sono state esposte al SARS-CoV-2, in modo da prevenire lo ni sanitarie di qualità e rendendo facilmente fruibili da tutti le sviluppo della malattia. Nel secondo trial invece il farmaco sarà evidenze che emergono dall’attività scientifica; usato come profilassi preventiva su persone che potrebbero non • Proteggere i gruppi più vulnerabili attraverso la vaccinazione, rispondere alla vaccinazione (ad esempio pazienti immunocom- favorendo l’equa distribuzione dei vaccini in tutti i paesi, im- promessi) o che, per età o condizioni di salute, sono ad elevato plementando e monitorando efficaci campagne di vaccinazio- rischio di sviluppare forme gravi di COVID-19; ne, definendo chiaramente le priorità per le categorie a rischio; • SCTA01, anticorpo monoclonale prodotto dalla società cine- • Ridurre le morbilità e la mortalità per qualunque causa, assicu- se Sinocelltech, che è stata sperimentata in fase 1 come tratta- rando che i pazienti Covid abbiano diagnosi tempestive e cure mento profilattico su soggetti sani e che a fine novembre ha av- adeguate, e che i sistemi sanitari siano in grado di soddisfare la viato un ulteriore trial clinico su soggetti con polmonite severa domanda sia di cure Covid che per tutti gli altri servizi sanitari; da Covid-19; • Accelerare un accesso equo a tutti gli strumenti per il contrasto • ABBV-47D11, sviluppato dalla Harbour BioMed di Shanghai e al Covid, come diagnostici, terapeutici e vaccini, favorendo una dall’Università di Utrecht in Olanda e successivamente ceduto allocazione sicura e razionale di queste risorse in tutte le nazioni. alla società farmaceutica Abbvie, che a fine novembre ha inizia- A livello europeo, l’ECDC pubblica regolarmente documenti di risk to i trial clinici di fase 1. assessment, che mettono in evidenza il livello di rischio e le necessarie contromisure suggerite sia per la popolazione generale che per le Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia? persone più vulnerabili per età o per patologie mediche. L’ultimo do- L’OMS, dopo aver dichiarato il 30 gennaio lo stato di emergenza cumento222, pubblicato il 15 febbraio 2021, aggiorna la valutazione internazionale (PHEIC, Public Health Emergency of International del rischio complessivo nel continente, caratterizzato soprattutto dal- Concern), l’11 marzo ha dichiarato lo stato pandemico dell’infezio- la diffusione delle varianti virali. ne, che viene proclamato quando una nuova malattia, per la quale gli Anche se diversi paesi europei hanno osservato un calo dell’inciden- uomini non hanno difese immunitarie, si diffonde in tutto il monza complessiva tra gennaio e febbraio, grazie soprattutto all’adozione do oltre le aspettative. In occasione della sua 73a Assemblea genera- di misure di contenimento più rigorose, la situazione epidemiologi- le, nel maggio 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ca vede la maggior parte dei paesi europei con numeri ancora elevati ha costituito un “Independent Panel for Pandemic Preparedness and di casi positivi e di decessi, e sebbene sia iniziata la somministrazione Response”, con l’obiettivo di indicare un percorso per il futuro ba- del vaccino con priorità ai gruppi maggiormente a rischio, è ancora sato fondato sulle lezioni apprese durante la pandemia in occasione troppo presto per rilevare un impatto sulla mortalità o sui ricoveri. Inoltre l’aumento della diffusione di nuove varianti di SARS-CoV-2 216 Press Release, Celltrion Group announces positive top-line efficacy and safety data from global Phase II/III clinical trial of COVID-19 treatment candidate CT-P59, 13 220 the Independent Panel for Pandemic Preparedness and Response for the WHO gennaio 2021. https://bit.ly/2XBlDuO Executive Board, Second report on progress, January 2021. https://bit.ly/3o7XDug 217 EMA News release, EMA starts rolling review of Celltrion antibody regdanvimab 221 World Health Organisation, Covid-19 strategic preparedness and response plan. for COVID-19, 24 febbraio 2021. https://bit.ly/3bJ6ZrR Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 218 News Release, Covid-19 Long-Acting AntiBody (LAAB) combination AZD7442 https://bit.ly/3qYzWGQ rapidly advances into Phase III clinical trials, 9 October 2020. https://bit.ly/32QyBYL 222 European Centre for Disease Prevention and Control, Risk assessment: SARS- 219 News release, UCLH doses first patient in the world in Covid-19 antibody trial, CoV-2 - increased circulation of variants of concern and vaccine rollout in the EU/EEA, 25 dicembre 2020. https://bit.ly/38vKogQ 14th update. 15 february 2021. Stockholm: ECDC; 2021. https://bit.ly/37kcvjm

40 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 identificate per la prima volta nel Re- Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese gno Unito (B.1.1.7), in Sudafrica (B.1.351) e in Brasile (P.1) desta pre- 25.000 occupazione, così come i casi recenti di proteste anti-lockdown e di di- 20.499 19.886 sordini civili in alcune città europee, 20.000 a testimonianza di una “stanchezza pandemica” che potrebbe influenzare 16.424 15.479 15.204 negativamente l’adesione della popo- 15.146 14.931

15.000 14.372 14.218 13.908 13.762 13.659

lazione alle misure di contenimento. 13.574 13.532 13.442 13.452 13.314 13.189 12.956 A partire dell’ultima decade di gen- 12.715 12.074 11.641 11.252 naio 2021, i paesi europei hanno os- 11.068 10.630 10.386 9.660 servato un aumento significativo di 10.000 9.630 7.970 casi della variante B.1.1.7: in Irlan- 7.925 da è il ceppo dominante e diversi al- 7.351 tri paesi si aspettano una situazione simile nelle prossime settimane. An- 5.000 nuovi casi giornalieri che la variante B.1.351 è stata segna- media mobile a 7 giorni lata con sempre maggiore frequenza, e così anche, ma con frequenza anco- 0 ra minore, la variante P.1. 01-feb 02-feb 03-feb 04-feb 05-feb 06-feb 07-feb 08-feb 09-feb 10-feb 11-feb 12-feb 13-feb 14-feb 15-feb 16-feb 17-feb 18-feb 19-feb 20-feb 21-feb 22-feb 23-feb 24-feb 25-feb 26-feb 27-g en 28-g en 29-g en 30-g en 31-g en La variante B.1.1.7 sembra essere caratterizzata da maggiore trasmissibi- Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile lità, quindi può causare un aumento dei casi e di conseguenza dei ricoveri, il sovraccarico dei sistemi sani- glianza nei loro confronti. In base alle disposizioni della circolare, i tari e l’aumento dei decessi. Anche la variante B.1.351 è associata ad laboratori devono potenziare le attività di caratterizzazione dei cam- una maggiore trasmissibilità, e sembrerebbe più resistente ai vaccini pioni e di sequenziamento, con particolare attenzione ai casi prove- attualmente disponibili. nienti da aree a rischio, alle aree dove si verificano improvvisi aumen- Per tutti questi motivi, il rischio associato all’ulteriore diffusione delle ti del numero dei casi o della trasmissibilità, ed ai casi di reinfezione varianti virali in Europa è attualmente valutato da “elevato”a “molto o di infezione di persone vaccinate. elevato” per la popolazione complessiva, e “molto elevato” per gli in- L’emergenza Covid-19 sta mettendo a rischio i servizi sanitari in tut- dividui vulnerabili. L’analisi dei modelli mostra che, anche se la vac- to il mondo. Un rapporto realizzato dall’OMS224 sull’impatto di Co- cinazione mitigherà l’effetto dell’affermarsi di varianti più trasmissi- vid-19 sui sistemi sanitari, basato su informazioni provenienti da 105 bili, e l’arrivo della bella stagione potrebbe ridurre la trasmissione, un paesi, rivela che la pandemia ha creato discontinuità nei servizi sani- allentamento prematuro delle misure di contenimento porterebbe a tari nel 90% dei paesi, con i paesi a basso e medio reddito che se- un rapido aumento dei tassi di incidenza, dei casi gravi e della morta- gnalano le maggiori difficoltà. In gran parte dei paesi molti servizi lità. È assolutamente prioritaria una rapida distribuzione del vaccino sanitari di routine ed elettivi sono stati sospesi, e sono state segna- tra i gruppi prioritari al fine di ridurre i ricoveri e i decessi. late interruzioni di cure critiche (ad alto rischio) in servizi come lo Sulla base dell’attuale situazione epidemiologica europea, sono dun- screening e il trattamento del cancro e la terapia per l’HIV, princi- que essenziali interventi di salute pubblica immediati, forti e decisi palmente nei paesi a basso reddito. Spesso sono state interrotte le per controllare la trasmissione e salvaguardare la capacità sanitaria. vaccinazioni di routine, la diagnosi e il trattamento di malattie non Ciò comporterà per tutti i paesi europei mantenere e rafforzare nei trasmissibili, la pianificazione familiare e la contraccezione, l’assisten- prossimi mesi i sistemi di contenimento basati su livelli progressivi, za sanitaria mentale e la diagnosi e il trattamento del cancro. Nel al fine di ridurre l’incidenza del virus ai livelli più bassi possibili, mi- 22% dei paesi sono state segnalate interruzioni nel servizio di pron- nimizzando così anche l’affermarsi di nuove varianti. to soccorso. È essenziale ottimizzare l’implementazione delle misure non farma- Specialmente in Africa la pandemia ha inferto un duro colpo ai prin- cologiche, in special modo l’utilizzo delle mascherine nelle comunità cipali servizi sanitari. L’OMS ha recentemente analizzato225 l’anda- e negli ambienti scolastici. La politica di test e tracciamento dei con- mento durante i mesi della pandemia di cinque indicatori chiave dei tatti, unitamente alla sorveglianza e al potenziamento del sequenzia- servizi sanitari essenziali in 14 paesi del continente: visite ambulato- mento, rimangono le pietre miliari della risposta. Le persone malate riali, ricoveri ospedalieri, parti assistiti, trattamento dei casi di mala- o che hanno avuto contatti recenti con casi Covid-19 non dovreb- ria confermati, e fornitura del vaccino pentavalente combinato. Per bero viaggiare. Infine, l’ECDC raccomanda di evitare i viaggi non tutti questi servizi è stato riscontrato tra gennaio e settembre 2020 essenziali. un forte calo rispetto ai due anni precedenti. I cali sono stati parti- In Italia, a seguito degli allarmi dell’OMS e dell’ECDC sulla diffu- colarmente pronunciati - in media oltre il 50% rispetto al 2019 - nei sione delle nuove varianti, il Ministero della Salute ha emanato una misure di controllo, 31 gennaio 2021. https://bit.ly/36va4u9 circolare223 che aggiorna e potenzia le azioni di risposta e di sorve- 224 Pulse survey on continuity of essential health services during the Covid-19 pandemic: interim report, 27 August 2020. https://bit.ly/3jytnGN 223 Ministero della Salute, DG della Prevenzione Sanitaria, Aggiornamento sulla 225 WHO Africa, Covid-19 hits life-saving health services in Africa, 5 November diffusione a livello globale delle nuove varianti SARSCoV-2, valutazione del rischio e 2020. https://bit.ly/2TTFtj2

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 41 Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 26 febbraio 2021 tubercolosi. Secondo un rapporto dell’OMS, i dati raccolti da oltre 200 paesi hanno mostrato riduzioni significative nelle notifiche di Valle d'Aosta 331,93 casi di tubercolosi, con cali del 25-30% segnalati in 3 paesi ad alto Lombardia 282,01 carico - India, Indonesia, Filippine - tra gennaio e giugno 2020 rispetto allo stesso Periodo di 6 mesi nel 2019. Secondo il modello Liguria 237,40 dell’OMS, queste riduzioni delle notifiche dei casi potrebbero porta- Emilia-Romagna 235,08 re a un drammatico aumento dei decessi aggiuntivi per TBC. I dati preliminari per i primi quattro mesi del 2020 indicano un calo Friuli Venezia Giulia 234,03 sostanziale del numero di bambini che hanno completato le tre dosi P.A. Trento 220,89 del vaccino contro difterite, tetano e pertosse (DTP3). È la prima volta da 28 anni che il mondo potrebbe vedere una riduzione del- Piemonte 216,97 la copertura DTP3, che è l’indicatore principale del livello di vacci- Veneto 201,17 nazione nei vari paesi. In aggiunta a ciò, a causa della pandemia di Covid-19 almeno 30 campagne di vaccinazione contro il morbillo P.A. Bolzano 192,14 sono state cancellate o sono a forte rischio di cancellazione o sono a ITALIA 163,07 rischio di essere cancellate, il che potrebbe provocare ulteriori focolai. Oltre sessanta tra gli 82 stati che hanno risposto ad un sondag- Marche 147,07 gio dell’UNICEF, dell’OMS e di Gavi, hanno riferito di interruzio- Abruzzo 130,58 ni, correlate a Covid-19, nei programmi di immunizzazione a partire da maggio 2020. Toscana 125,57 Secondo i più recenti dati UNICEF226, Nel 2019 il numero dei bam- Umbria 118,39 bini morti prima del compimento dei cinque anni di età è sceso a 5,2 milioni, contro i 12,5 milioni del 1990. Negli ultimi mesi tuttavia la Molise 116,20 pandemia ha causato un peggioramento generalizzato dei servizi sa- Lazio 101,70 nitari, che minaccia di cancellare decenni di progressi nella riduzione della mortalità infantile. Un’altra ricerca dell’UNICEF227, condot- Puglia 98,34 ta durante l’estate 2020, rivela che in 52 delle 77 nazioni esaminate

Sicilia 84,06 vi sono state interruzioni nei programmi vaccinali o di controllo, in 49 difficoltà negli esami pre-parto, in 45 nei programmi post-parto. Campania 74,58 Da una indagine condotta dall’OMS e da UNAIDS, il programma

Sardegna 71,18 delle Nazioni Unite contro l’HIV, è emerso che le difficoltà logisti- che collegate alla pandemia Covid-19 hanno causato in 24 nazio- Basilicata 66,89 ni una preoccupante riduzione delle scorte di farmaci retrovirali, il

Calabria 35,77 che mette a rischio la prosecuzione della terapia per oltre 8 milioni di persone, circa un terzo di tutte le persone che ricevono que- Elaborazione su dati ISTAT e Ministero della Salute - Protezione Civile sto trattamento nel mondo. Questa situazione potrebbe causare un raddoppio delle morti per AIDS nel 2020, e interrompere i progres- mesi di maggio, giugno e luglio, quando molti Paesi hanno applica- si compiuti nel contrasto a questa malattia, che ha visto nel decen- to restrizioni ai movimenti e altre misure sociali e di salute pubbli- nio 2010-2019 una riduzione del 39% del numero dei nuovi casi e ca per controllare la diffusione del Covid-19. La percentuale di parti del 51% dei decessi. assistiti in questi paesi è diminuita, il che porterà probabilmente ad La pandemia ha limitato o interrotto i servizi di salute mentale nel un peggioramento di una situazione che nel 2017 vedeva verificarsi 93% dei paesi del mondo, secondo una indagine228 dell’OMS con- i due terzi delle morti per parto al mondo in quest’area. Rispetto ai dotta tra giugno ad agosto 2020 in 130 paesi di tutti i continenti. primi otto mesi del 2019, tra gennaio ed agosto 2020 1,37 milioni di L’indagine evidenzia l’impatto devastante del Covid-19 sull’accesso bambini in tutta la regione africana hanno mancato il vaccino Bacille ai servizi di salute mentale e sottolinea l’urgente necessità di maggio- Calmette-Guerin (BCG) che protegge dalla tubercolosi, e altri 1,32 ri finanziamenti per questi servizi, che in tutto il mondo sono gene- milioni di bambini di età inferiore a un anno hanno mancato la pri- ralmente sottofinanziati. Il lutto, l’isolamento, la perdita di reddito ma dose di vaccino contro il morbillo. Le campagne di vaccinazio- e la paura stanno innescando condizioni di salute mentale o esacer- ne contro il morbillo, la febbre gialla, la poliomielite e altre malattie bando quelle esistenti, con l’effetto di veder crescere il consumo di sono state rinviate nel 2020 in almeno 15 paesi africani. L’introdu- alcol e droghe, insonnia e ansia. Nel frattempo, il Covid-19 è esso zione di nuovi vaccini è stata sospesa e diversi Paesi hanno riferito di stesso causa di complicazioni neurologiche e mentali, come delirio, aver esaurito le scorte di vaccino. agitazione, e persino ictus. Le persone con disturbi mentali, neuro- Prima della pandemia Covid-19, molti paesi stavano facendo pro- logici o da abuso di sostanze, sono anche più vulnerabili all’infezio- gressi costanti nella lotta alla tubercolosi, con una riduzione del 9% 226 UNICEF, WHO, World Bank, Levels and trends in child mortality - Report 2020. dell’incidenza osservata tra il 2015 e il 2019, e un calo del 14% dei https://bit.ly/3m2ban7 decessi nello stesso periodo. In molte nazioni l’emergenza della pan- 227 UNICEF, Situation tracking for Covid-19 socioeconomic impacts. https://bit. demia Covid-19 ha fatto sì che le risorse umane, finanziarie e di al- ly/3k6cJih 228 WHO, The impact of Covid-19 on mental, neurological and substance use services, tro tipo siano state destinate all’emergenza e distratte dalla lotta alla 5 ottobre 2020. https://www.who.int/publications/i/item/978924012455

42 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ne da SARS-CoV-2, e sono soggette ad un rischio maggiore di esi- ai vaccini. Secondo queste stime, un investimento di 27,2 miliardi di ti gravi e di morte. dollari per finanziare completamente il programma ACT Accelerator La ricerca sulla diagnostica, sulle terapie e sui vaccini sta andando dell’OMS avrebbe la potenzialità per generare un ritorno pari a 166 avanti a grande velocità, ma altrettanto importante è fare in modo volte l’importo investito233. che, quando saranno stati individuati i prodotti più efficaci, essi pos- Oltre alla limitata disponibilità globale di dosi e alla scarsa disponi- sano essere messi a disposizione di tutti in tutto il mondo. L’esperien- bilità economica di molte nazioni più povere, secondo molti esper- za dei primi periodi dell’epidemia da HIV o del vaccino per l’epide- ti questa disuguaglianza dipende anche dal sistema internazionale di mia di H1N1 nel 2009, dimostra che anche quando gli strumenti tutela della proprietà intellettuale, che ostacolerebbe la condivisione sono disponibili, non sempre sono accessibili a tutti. Per questo mo- della conoscenza scientifica e lo sviluppo di nuovi prodotti per com- tivo lo scorso aprile, nel corso di un evento co-ospitato dal Direttore battere il virus, permettendo di rispondere alla domanda di attrezza- Generale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, dal Presidente ture, diagnostici, medicinali, e a costi sostenibili anche dai paesi più della Francia, dal Presidente della Commissione Europea e dalla Fon- poveri. dazione Bill & Melinda Gates, è stata lanciata la Access to Covid-19 Il 2 ottobre 2020 India e Sudafrica hanno inviato all’Organizzazione Tools (ACT) Accelerator, una iniziativa globale finalizzata ad acce- mondiale del commercio (WTO) una proposta congiunta234 con cui lerare lo sviluppo, la produzione e l’accesso equo a test, trattamenti chiedono una deroga ai brevetti e agli altri diritti di proprietà intellet- e vaccini contro il Covid-19. All’interno di questa iniziativa il pro- tuale in relazione a farmaci, vaccini, diagnostici, dispositivi di prote- gramma dedicato ai vaccini, denominato COVAX, si propone di far zione personale, e le altre tecnologie medicali per tutta la durata della condividere tra molte nazioni il rischio finanziario dello sviluppo dei pandemia, sino a quando non sia stata raggiunta l’immunità di grup- vaccini e di assicurare la quantità di dosi vaccinali che servono là dove po a livello mondiale. Anche la chiesa Cattolica ha aderito a questa servono, sia nelle nazioni sviluppate che in quelle in via di sviluppo, richiesta: in un intervento al 32° Standing Committee on the Law a prezzi ragionevoli, con l’obiettivo di distribuire due miliardi di dosi of Patents dell’Organizzazione Internazionale della Proprietà Intel- entro la fine del 2021, di cui 1,3 miliardi saranno riservate a 92 paesi lettuale (WIPO), l’arcivescovo Ivan Jurkovic. osservatore permanen- con livello economico medio-basso229. Al momento sono circa 190 le te della Santa Sede presso l’ufficio di Ginevra delle Nazioni Unite, ha nazioni che hanno aderito al progetto; tra le grandi potenze globali, sostenuto che la proprietà intellettuale dovrebbe essere subordinata rimane fuori dall’iniziativa soltanto la Russia: la Cina infatti ha ade- alle esigenze del bene comune, il che “implica la necessità di adeguati rito a ottobre 2020, gli USA a gennaio 2021, subito dopo l’insedia- meccanismi di controllo per monitorare la logica del mercato”235. La mento del nuovo presidente Joe Biden230. Per promuovere COVAX, proposta è attualmente in discussione presso il WTO, dove ha incon- l’OMS ha lanciato una campagna, #VaccinEquity, e pubblicato sul trato la resistenza di altre nazioni, tra cui USA e Unione Europea. La proprio sito una dichiarazione alla quale hanno già aderito migliaia discussione in sede WTO è attualmente in corso, e il prossimo medi organizzazioni e semplici cittadini, che invita i capi di stato e di eting del consiglio sui TRIPS (Trade-Related Aspects of Intellectual governo, i produttori di vaccini, le agenzie regolatorie, i governi e i Property Rights) si svolgerà nel mese di marzo236. ministri della salute di tutte le nazioni a favorire ed accelerare la produzione e la distribuzione equa dei vaccini, con priorità per gli ope- Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? ratori sanitari231. Oltre al rischio sanitario, la pandemia ha avuto pesanti ripercussio- Nel corso del summit virtuale svoltosi il 19 febbraio, le nazioni che ni economiche, politiche e sociali. La crisi economica generata dal- fanno parte del G7 hanno riaffermato il sostegno ad ACT-A ed a la pandemia è la peggiore che il mondo abbia vissuto dai tempi della COVAX, l’impegno a favorire un accesso equo ai vaccini, alle terapie Depressione del 1929. L’International Labor Association (ILO), l’a- e alla diagnostica, sulla base della considerazione che l’immunizzazio- genzia delle Nazioni Unite che si occupa del mondo del lavoro, ha ne estesa costituisce un bene pubblico globale, ed un supporto finan- stimato che nel 2020 a livello globale le ore lavorate sono diminuite ziario aggiuntivo di quattro miliardi di dollari, che porta il sostegno dell’8,8%, corrispondente alla perdita di 255 milioni di posti di la- complessivo del G7 a sette miliardi e mezzo di dollari232. voro a tempo pieno, il quadruplo di quanto avvenuto durante la cri- Nonostante queste iniziative, il recente avvio delle vaccinazioni in al- si finanziaria del 2009. Questa pesante perdita di posti di lavoro ha cuni dei paesi più ricchi, come gli Stati Uniti o l’Unione Europea, sta determinato un calo dell’8,3% delle retribuzioni, pari a 3.700 mi- mettendo alla luce disuguaglianze e ritardi che possono avere gravi liardi di dollari, il 4,4% del prodotto interno lordo mondiale237. Il conseguenze sulla traiettoria della pandemia e in generale sui rappor- Programma di Sviluppo delle Nazioni Unite (UNDP) in un report ti internazionali. Il “nazionalismo vaccinale” e il conseguente squili- pubblicato nel mese di luglio 2020238 ha proposto l’introduzione di brio nella disponibilità dei vaccini rischiano di avere pesanti ripercus- 233 ICC News, Study shows vaccine nationalism could cost rich countries US$4.5 sioni anche dal punto di vista economico. La International Chamber trillion. Paris, 25/01/2021. https://bit.ly/3cdBb0j of Commerce ha stimato che l’economia globale potrebbe perdere 234 WTO proposal IP/C/W/669, Waiver from certain provisions of the TRIPS agreement for the prevention, containment and treatment of covid-19. Communication fino a 9.200 miliardi di dollari, 4.500 dei quali a carico dei paesi più from India and South Africa, ottobre 2020. https://bit.ly/3rYAvRV sviluppati, se i paesi in via di sviluppo non avranno un accesso equo 235 Lisa Zengarini, Holy See: ‘Covid-19 vaccines must be accessible to all’, Vatican News, 10 dicembre 2020. https://bit.ly/393kKk8 229 World Health Organisation News Release, COVAX Announces additional deals to 236 World Trade Organisation, Members to continue discussion on proposal for access promising COVID-19 vaccine candidates; plans global rollout starting Q1 2021, temporary IP waiver in response to COVID-19, 10 dicembre 2020. https://bit. 18 December 2020. https://bit.ly/3h4xSZy ly/35fEZtE 230 Emily Rauhala, Biden to reengage with World Health Organization, will join 237 International Labor Association, ILO Monitor: COVID-19 and the world of global vaccine effort, Washington Post, 21 gennaio 2021. https://wapo.st/39aCfAe work. Seventh edition, 25 gennaio 2021. https://bit.ly/36cmfM2 231 WHO, Call to Action: Vaccine Equity Declaration. https://bit.ly/3dxjFow 238 United Nations Development Programme, Temporary Basic Income: protecting 232 G7 UK 2021, Joint statement of G7 Leaders, 19 February 2021. https://bit. poor and vulnerable people in developing countries, 23 luglio 2020. https://bit. ly/3dt2iFj ly/30H4twZ

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 43 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 26 febbraio 2021 Ultimi 7 giorni Ultimi 30 giorni regione OMS casi decessi casi decessi AFRO Africa (escluso Nordafrica) 58.306  -12,4% 1.865  -17,6% 327.817  -50,3% 12.549  -32,2%

AMRO America settentrionale, centrale e meridionale 1.085.543  -8,1% 34.052  -17,5% 5.887.633  -38,6% 176.841  3,4%

SEARO Sud-Est asiatico (comprese India, 167.852 11,6% 2.894 19,6% 734.466 -15,0% 11.570 -20,3% Indonesia, Thailandia)    

EURO Europa e Russia 1.024.596  5,9% 22.443  -16,5% 4.780.831  -33,2% 132.933  -17,3%

EMRO Medio Oriente e Africa settentrionale 194.538  9,0% 2.513  4,3% 745.851  2,5% 11.648  -8,1%

WPRO Estremo Oriente (comprese Cina, 44.868 -4,3% 1.128 35,1% 234.849 -23,4% 4.978 23,2% Giappone, Cambogia,     Corea del Sud) e Oceania

TOTALE MONDO 2.575.703  -0,6% 64.895  -14,7% 12.711.447  -34,1% 350.519  -8,1%

Elaborazione su dati OMS un reddito di base temporaneo per permettere di poter rimanere a gate alla pandemia è stata la scuola. La “Insights for Education”, or- casa, rallentando la pandemia, a circa 2,7 miliardi di abitanti che si ganizzazione no-profit con sede a Zurigo, ha calcolato che durante trovano sotto la soglia della povertà. i lockdown sono state perse complessivamente 300 miliardi di gior- Per quanto riguarda l’Unione Europea, al termine di un Consiglio nate di scuola, l’84% delle quali sono state perse da alunni delle na- Europeo iniziato il 17 e conclusosi il 21 luglio, è stato raggiunto un zioni più povere, creando un pesantissimo “debito formativo pan- accordo sull’istituzione di un “Fondo per la ripresa”, che costituisce il demico”. In un report recentemente pubblicato239, l’organizzazione principale strumento di stimolo per l’economia europea colpita dalla sottolinea inoltre che dall’analisi delle 52 nazioni che, tra agosto e crisi del coronavirus. L’accordo prevede l’emissione di titoli di stato settembre 2020, hanno riaperto le scuole, inclusa l’Italia, non è emer- europei per finanziare il trasferimento di risorse finanziarie dai paesi sa alcuna correlazione tra il ritorno degli alunni a scuola e l’aumen- del Nord dell’Europa verso quelli del sud, i più colpiti dalla pande- to dei contagi. mia, tra cui l’Italia. Nel complesso il Fondo per la ripresa ha un valore Uno studio240 dell’OECD (Organizzazione per la cooperazione e lo di 750 miliardi di euro: 390 miliardi come sussidi a fondo perduto, sviluppo economico) sostiene che la chiusura delle scuole in tutto il 360 sotto forma di prestiti. L’ottenimento dei fondi è vincolato alla mondo nel corso del 2020 ha portato a perdite di apprendimento che presentazione di un piano di riforma che la Commissione Europea avranno un impatto economico duraturo sia sugli studenti interessati e il Consiglio Europeo devono approvare a maggioranza qualificata. che su ogni nazione. Lo studio suggerisce che gli studenti colpiti dalle All’Italia spetta la quota maggiore del Fondo: 82 miliardi in sussidi e chiusure potrebbero attendersi un reddito inferiore di circa il 3% per 127 miliardi in prestiti. tutta la loro vita lavorativa, mentre per le nazioni, la minore crescita a Tra i settori economici colpiti dalla pandemia, quello del turismo è lungo termine legata a tali perdite potrebbe produrre un PIL annua- uno tra quelli maggiormente in sofferenza. L’Organizzazione Mon- le inferiore mediamente dell’1,5% in media per il resto del secolo. diale del Turismo delle Nazioni Unite ha stimato che i lockdown e Nelle aree più povere del mondo la recessione economica può tra- le restrizioni ai viaggi hanno tagliato il numero dei turisti di 300 mi- sformarsi velocemente in carenza dei mezzi di sussistenza primaria. lioni di unità in tutto il mondo, causando una perdita complessiva per l’industria turistica di 320 miliardi di dollari, tre volte superiore a 239 Insights for Education, Covid-19 and Schools: What We Can Learn from Six quella causata dalla crisi economica globale del 2009. Months of Closures and Reopening, 1 ottobre 2020. https://bit.ly/3jk9UKv 240 Eric A. Hanushek, Ludger Woessmann, The economic impact of learning losses, Una delle attività che ha sofferto maggiormente per le restrizioni le- OECD publishing, https://dx.doi.org/10.1787/21908d74-en

44 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 In una dichiarazione congiunta, l’OMS, la FAO (Fondo mondiale salute ed i servizi legati alla sfera sessuale e riproduttiva come la con- per l’agricoltura e l’alimentazione) e il WTO (Organizzazione mon- traccezione e l’aborto. diale per il commercio) hanno sottolineato come la disponibilità di cibo per milioni di persone in tutto il mondo dipenda dal commer- Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia? cio internazionale. Man mano che le nazioni adottano misure volte Per circa un mese e mezzo dall’inizio dell’epidemia, sino al 20 feb- a fermare l’accelerazione della pandemia di Covid-19, è necessario braio 2020 circa, la quasi totalità dei casi è rimasta concentrata nel- minimizzare i potenziali impatti sulle catene di approvvigionamen- la Cina continentale, con pochi contagi importati in altre nazioni. A to alimentare, per evitare di innescare fenomeni distorsivi quali l’au- partire dalla seconda metà del mese di febbraio si sono accesi nuovi mento dei prezzi e la penuria di generi alimentari di prima necessità, focolai, dapprima in Corea del Sud, Iran ed Italia, e successivamen- con effetti particolarmente gravi per le popolazioni più vulnerabi- te in tutto il mondo. Di recente il Lowy Institute, il più importante li e insicure. think tank australiano sui temi di politica estera, ha pubblicato un re- Le crisi sanitarie ed economiche possono facilmente trasformarsi in port243 nel quale ha valutato, sulla base dei dati disponibili al 9 gen- crisi umanitarie o appesantire in maniera drammatica quelle già esi- naio 2021, la risposta data all’epidemia in 98 paesi nelle 36 settimane stenti. La situazione potrebbe diventare particolarmente critica per seguite al raggiungimento dei primi 100 casi di positività. Nel com- rifugiati e migranti, l’80% dei quali vive in nazioni a basso reddito e plesso, l’area geografica che ha reagito meglio alla pandemia è stata perlopiù in condizioni di affollamento nei campi che favoriscono la l’Estremo Oriente/Pacifico, seguito dall’Europa, da Medio Oriente/ diffusione delle epidemie. La Croce Rossa e la Mezzaluna Rossa han- Africa e dalle Americhe. In generale i paesi piccoli hanno reagito in no recentemente realizzato un rapporto sulla condizione dei migranti misura più efficiente rispetto ai paesi più grandi, così come le nazio- in Turchia, il paese dove si trova il più alto numero al mondo di mini più sviluppate rispetto a quelle in via di sviluppo; è poco rilevan- granti e rifugiati. Dalla ricerca è emerso che a seguito dello scoppio te invece la differenza tra le nazioni con regimi democratici e quelle della pandemia il 70% dei rifugiati ha perso il lavoro, e l’80% ha vi- con regimi autoritari. Le cinque nazioni che hanno risposto meglio sto una crescita significativa delle spese giornaliere. Filippo Grandi, alla pandemia sono state Nuova Zelanda, Vietnam, Taiwan, Thailan- alto commissario delle Nazioni Unite per i rifugiati, ha ricordato che dia, Cipro; le cinque peggiori Stati Uniti, Iran, Colombia, Messico e nell’ultimo decennio il numero dei rifugiati è raddoppiato, e il 40% Brasile. L’Italia è al 59° posto, la Germania al 55°, la Gran Bretagna è costituito da bambini. L’OMS ha recentemente rilasciato una gui- al 66°, la Francia al 73°, la Russia al 76° la Spagna al 78°. La Cina, da241 su come includere queste fasce di popolazione nelle politiche di dove è iniziata l’epidemia, non è presente nel report, non essendo di- risposta sanitaria alla pandemia. sponibili sufficienti dati pubblici. Altro contesto nel quale il virus rischia di avere un impatto deva- I dati più recenti sembrano indicare che la fase di calo dei casi posi- stante è quello delle prigioni. L’OMS ha raccomandato di ridurre tivi, durata circa sei settimane, sembra essersi fermata. Nel comples- le carcerazioni, specialmente in situazioni di sovraffollamento delle so la settimana 20-26 febbraio ha visto poco meno di 2,6 milioni di prigioni, di considerare il rilascio per i detenuti che appartengono a casi, con un calo dello 0,6% rispetto alla settimana precedente. Delle categorie a rischio come gli anziani o quelli con comorbilità, e di cu- due aree nelle quali si concentra circa l’82% dei casi, l’una, le Ameri- rare particolarmente l’igiene nei luoghi di detenzione per prevenire il che, vede un calo dell’8%, grazie soprattutto al sensibile caso dei casi diffondersi dell’epidemia. negli Stati Uniti, mentre l’altra, l’Europa, sta assistendo ad una ri- La crisi pandemica sta avendo infine un pesante impatto socio-poli- presa (+6%), a causa soprattutto degli incrementi fatti registrare nei tico. L’adozione da parte dei governi di misure eccezionali per conte- paesi dell’Est come Repubblica Ceca, Ungheria, nei Paesi Baltici ma nere la diffusione del virus ha portato ad inevitabili compressioni del- anche in Francia ed in Italia. I decessi sono invece in calo del 15% a le libertà individuali anche in aree del mondo, come l’Europa, nelle poco meno di 65.000 in meno della settimana precedente. quali le istituzioni democratiche sono più solide. Il 13 novembre il Per quanto riguarda i dati relativi ai trenta giorni precedenti il 26 feb- Parlamento Europeo ha approvato una risoluzione242 con la quale braio, i contagi complessivi sono stati circa 12,7 milioni, oltre un ter- sottolinea che “anche in uno stato di emergenza pubblica, i princi- zo in meno rispetto al mese precedente. In Africa il numero dei casi pi fondamentali dello Stato di diritto, della democrazia e del rispet- si è dimezzato; cali tra il 30% e il 40% anche in Europa e nelle Ame- to dei diritti fondamentali devono prevalere e che tutte le misure di riche, che rappresentano l’84% dei casi complessivi. Nei trenta gior- emergenza, le deroghe e le limitazioni sono soggette a tre condizioni precedenti il 24 febbraio i decessi sono stati poco più di 350.000, ni generali, ovvero la necessità, la proporzionalità in senso stretto e con un calo dell’8% rispetto ai trenta giorni precedenti. Americhe la temporaneità”. Sulla base di questa premessa, il Parlamento ha in- (177.000, +3%) e Europa (133.000 -17%) rappresentano l’88% dei vitato gli stati membri a uscire il prima possibile dallo stato di emer- decessi totali. genza o a limitare il suo impatto sulla democrazia, lo Stato di diritto e Tra gli sviluppi più significativi degli ultimi giorni: i diritti fondamentali, a garantire il ruolo dei parlamenti, a combatte- • Il governo finlandese ha annunciato la dichiarazione dello stare le discriminazioni sociali e razziali alimentate da false informazio- to di emergenza ed un lockdown di tre settimane a partire dall’8 ni diffuse sulla pandemia, ed a rispettare diritti fondamentali come marzo, che comporterà tra l’altro la chiusura dei ristoranti e il la possibilità di svolgere libere elezioni, la circolazione delle persone, passaggio alla didattica a distanza per gli studenti con più di 13 la vita familiare, la libertà di riunione e di manifestazione del dissen- anni di età. Lo stato di emergenza permetterà tra l’altro di ri- so, la privacy, la libertà di espressione e di informazione, il diritto alla chiedere agli operatori sanitari di lavorare più ore e di cancella- 241 Preparedness, prevention and control of coronavirus disease (Covid-19) for refugees re le ferie. and migrants in non-camp settings. https://bit.ly/2Qw8zDg • Il governo francese mercoledì ha ordinato un lockdown nella 242 Risoluzione del Parlamento europeo del 13 novembre 2020 sull’impatto delle misure connesse alla Covid-19 sulla democrazia, sullo Stato di diritto e sui diritti fondamentali 243 Lowy Institute, Covid performance Index - deconstructing pandemic responses. (2020/2790(RSP)). https://bit.ly/390mUCs https://bit.ly/36kn4Ti

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 45 Indicatori dell’epidemia per regione, 26 febbraio 2021 casi attualmente positivi (a) tamponi

attualm. tamponi regione/P.A decessi guariti (c) casi totali positivi x x 100.000 (b) (a+b+c) 100.000 abitanti totale

totale abitanti sintomi antigenici domiciliare isolamento molecolari ricoverati con (dal 15/01/2021) terapia intensiva Campania 1.294 144 72.263 73.701 4.259 184.883 262.843 2.789.411 98.937 2.888.348 1.290,64 50.580,48 P.A. Bolzano 223 34 6.518 6.775 1.022 45.410 53.207 488.147 255.551 743.698 1.273,71 139.816,25 Abruzzo 614 74 12.043 12.731 1.689 39.125 53.545 733.700 242.281 975.981 984,26 75.454,88 Umbria 441 78 7.809 8.328 1.030 34.883 44.241 688.407 114.011 802.418 957,27 92.235,13 Emilia-Romagna 2.092 211 36.919 39.222 10.489 205.768 255.479 3.376.900 417.831 3.794.731 879,04 85.046,76 Friuli Venezia Giulia 348 56 9.471 9.875 2.823 63.305 76.003 1.243.380 93.915 1.337.295 818,64 110.862,27 Puglia 1.246 164 30.629 32.039 3.887 108.948 144.874 1.489.415 51.159 1.540.574 810,59 38.976,63 Sardegna 224 22 12.571 12.817 1.147 27.063 41.027 629.859 126.699 756.558 795,41 46.951,43 Basilicata 87 7 3.766 3.860 370 11.184 15.414 236.671 10.986 247.657 697,87 44.774,96 P.A. Trento 173 38 3.310 3.521 1.204 28.663 33.388 549.766 53.911 603.677 645,98 110.753,82 Marche 561 81 9.102 9.744 2.224 54.503 66.471 759.901 61.281 821.182 644,36 54.303,87 Lazio 1.830 217 33.386 35.433 5.851 190.256 231.540 3.375.500 673.791 4.049.291 615,86 70.381,13 Lombardia 4.034 416 56.817 61.267 28.275 505.819 595.361 6.185.743 380.770 6.566.513 611,08 65.494,41 Molise 95 16 1.635 1.746 349 8.389 10.484 160.403 293 160.696 581,33 53.503,98 Sicilia 776 132 25.689 26.597 4.096 120.894 151.587 1.731.142 660.971 2.392.113 545,82 49.090,40 Veneto 784 106 22.549 23.439 9.814 298.198 331.451 4.022.126 948.628 4.970.754 480,47 101.894,21 Toscana 844 163 15.876 16.883 4.635 132.523 154.041 2.434.806 250.976 2.685.782 457,39 72.763,16 Piemonte 1.938 163 13.022 15.123 9.351 220.570 245.044 2.060.229 476.922 2.537.151 350,90 58.869,15 Liguria 491 52 4.640 5.183 3.620 68.576 77.379 919.627 102.076 1.021.703 339,90 67.003,51 Calabria 189 19 6.031 6.239 677 30.617 37.533 569.119 10.571 579.690 329,63 30.627,22 Valle d'Aosta 8 1 132 141 415 7.455 8.011 73.849 3.155 77.004 112,77 61.589,40 ITALIA 18.292 2.194 384.178 404.664 97.227 2.387.032 2.888.923 34.518.101 5.034.715 39.552.816 678,71 66.338,41 Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile e Istat zona di Dunkerque per arrestare un aumento allarmante dei casi grande ospedale di Lusaka, nello Zambia, tra giugno e settembre di Covid-19, che nella città portuale sulla Manica hanno supe- 2020, ha messo in evidenza come i decessi per Covid-19 siano rato l’incidenza settimanale di 900 casi per 100.000 abitanti. Il stati molto più frequenti di quanto non dicano le statistiche uf- portavoce del governo Gabriel Attal ha detto che la situazione ficiali, e che la ragione del basso numero di casi e di decessi per nazionale è in peggioramento, e che in almeno 10 dipartimen- Covid-19 in molte aree dell’Africa potrebbe essere il limitato nu- ti regionali occorrono misure di contenimento “rapide e forti”. mero di test effettuati244; • Il governo greco ha annunciato che le misure di contenimen- • In Zimbabwe è stata avviata la campagna di vaccinazione na- to in vigore nell’area di Atene, dove vive metà della popolazione zionale, grazie ad una partita di 200.000 dosi del vaccino Si- del paese, rimarranno anche dopo il 1 marzo, data nella quale nopharm donate dalla Cina. Il primo a vaccinarsi è stato il vice- era previsto che sarebbero terminate. Nella capitale rimarranno presidente del paese nonché Ministro della Salute, Constantino dunque chiuse le scuole e le attività commerciali non essenzia- Chiwenga. li, e continuerà ad essere in vigore il coprifuoco notturno. Ne- • Nel corso dei primi sei mesi del 2020, in base alle statistiche ap- gli ultimi giorni i casi sono notevolmente aumentati e i repar- pena pubblicate dai CDC, l’aspettativa di vita media negli USA ti di terapia intensiva hanno raggiunto un tasso di riempimento è diminuita da 78,8 a 77,8 anni, riportandosi ai livelli del 2006. dell’80%. Il calo è particolarmente marcato per alcuni gruppi etnici: 2,7 • La Banca Mondiale ha minacciato il Libano di sospendere il fi- anni (da 74,7 a 72) per i neri non ispanici, 1,9 anni (da 81,8 a nanziamento della campagna vaccinale del paese, per la quale ha 79,9) per gli ispanici245. Secondo Elizabeth Arias, una delle au- impegnato 34 milioni di dollari, dopo che è emersa la notizia trici del report, la principale causa del calo è la pandemia, con che molti parlamentari erano stati vaccinati in Parlamento, sal- i decessi provocati direttamente o limitando il ricorso ad altre tando le liste di priorità; procedure mediche e di prevenzione. Probabilmente collegato • Lo stato indiano del Maharastra, il più ricco della nazione, ha alla pandemia ed al peso psicologico e finanziario che sta avendo imposto nuove restrizioni ai movimenti delle persone e ordina- sulla popolazione è anche l’incremento delle morti per abuso di to il coprifuoco notturno in alcune città dello stato ma non nel- sostanze stupefacenti, che nei dodici mesi conclusi il 30 giugno la capitale Mumbai. La decisione si è resa necessaria dopo che il 244 Mwananyanda Lawrence, Gill Christopher J, et al. Covid-19 deaths in Africa: numero dei casi giornalieri è salito dai 2.000 di inizio febbraio a prospective systematic postmortem surveillance study BMJ 2021; 372 :n334. https://doi. 7.000 in tre settimane. Tra i divieti vie è anche quello di parteci- org/10.1136/bmj.n334 pare ad eventi sociali e il divieto di viaggi non essenziali. 245 Elizabeth Arias, Betzaida Tejada-Vera, Farida Ahmad, Provisional Life Expectancy Estimates for January through June, 2020. NVSS Vital Statistics Rapid Release, Report • Uno studio sui decessi registrati nella camera mortuaria del più No. 010, February 2021. https://bit.ly/3qAfMTx

46 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Fase 2: monitoraggio regionale 8 - 14 febbraio 2021 incidenza a 14 Rt medio 14 gg Regione/Pa giorni casi / Trend [intervallo di Trend 100.000 abitanti settimanale confidenza] settimanale Abruzzo 429,31  1,21 [1,09-1,35] 

Incidenza a 14 giorni casi positivi Basilicata 183,82  1,15 [0,66-2,20]  >800 casi/100.000 abitanti 651-800 casi/100.000 abitanti Calabria 128,24  0,84 [0,67-1,10]  501-650 casi/100.000 abitanti Campania 325,94  1,08 [0,75-1,35]  351-500 casi/100.000 abitanti 201-350 casi/100.000 abitanti Emilia-Romagna 382,65  1,05 [0,91 -1,23]  101-200 casi/100.000 abitanti <100 casi/100.000 abitanti Friuli-Venezia Giulia 332,28  0,87 [0,75-1,04]  Lazio 236,34  0,97 [0,91-1,05]  Liguria 272,56  1,06 [0,97-1,14]  Lombardia 254,20  1,01 [0,91-1,21]  Marche 327,50  0,96 [0,81-1,18]  Molise 362,04  1,26 [0,72-1,94]  Piemonte 235,13  0,98 [0,89-1,12]  P.A. Bolzano 1.508,70  1,14 [0,99-1,31]  P.A. Trento 509,69  1,22 [1,05-1,42]  Puglia 302,89  1,02 [0,95-1,11]  Sardegna 93,20  0,78 [0,59-0,96]  Sicilia 165,34  0,72 [0,65-0,79]  Toscana 243,08  1,20 [1,02-1,42]  Umbria 566,10  1,19 [1,08-1,31]  Valle d'Aosta 91,97  0,90 [0,57-1,36]  Veneto 185,09  0,83 [0,69-1,11]  ITALIA 274,20  0,99 [0,95-1,07]  Ministero della Salute, Istituto Superiore di Sanità - Cabina di Regia ai sensi del DM Salute 30 aprile 2020

scorso sono state oltre 80.000, in aumento del 20% rispetto ai magna (9,7%) e Lazio (8,8%). Per quanto riguarda i decessi, 28.275 dodici mesi precedenti. (29,1%) si sono verificati in Lombardia; segue l’Emilia-Romagna • Dopo che uno studio ha dimostrato la scarsa efficacia del vacci- con 10.489 (10,8%) e il Veneto con 9.814 (10,1%)246. no Oxford-AstraZeneca contro la variante B.1.351, particolar- Con l’avvio della cosiddetta “Fase 2” ed la conseguente ripartenza mente diffusa in Sudafrica, il governo sudafricano ha ceduto le delle attività lavorative e sociali, è stata istituita una cabina di regia, circa 1,5 milioni di dosi acquistate dalla Serum Institute of In- coordinata dal Ministero della Salute, dall’Istituto superiore di Sanità dia, che produce il vaccino su licenza, all’Unione Africana, che e dalla Conferenza Stato-Regioni, che rielabora i dati costantemen- potrà così distribuirle alle nazioni nelle quali questa variante non te aggiornati che affluiscono dalle regioni, con l’obiettivo di fornire è molto diffusa. un quadro puntuale della situazione in essere, di intercettare tempe- • La procuratrice generale di New York ha citato in giudizio Ama- stivamente le situazioni critiche, e di permettere così la valutazione zon sostenendo che la società avrebbe adottato procedure di si- in tempo reale delle misure di apertura e di chiusura e della capacità curezza inadeguate per i lavoratori di due stabilimenti nello stato di risposta dei sistemi sanitari regionali all’andamento dell’epidemia. di New York durante la pandemia, e avrebbe operato ritorsioni L’ultimo report disponibile, relativo alla settimana tra l’8 e il 14 feb- contro i dipendenti che avevano richiesto maggiori protezioni. braio e che fotografa le infezioni avvenute nella seconda metà di gen- Lo stato accusa Amazon di non aver sanificato adeguatamente i naio, conferma la fase di lieve risalita degli indicatori. Dopo la lieve propri edifici, di aver tracciato in maniera inadeguata i contat- diminuzione della settimana precedente (-2,9%), il numero dei casi ti dei dipendenti positivi al Covid-19, e di aver operato azioni positivi è lievemente aumentato (+1,7%), mentre il tasso di trasmis- ritorsive per mettere a tacere le lamentele dei lavoratori. Ama- sibilità Rt è salito a 0,99 contro lo 0,95 della settimana precedente. zon, dopo aver presentato una mozione in un tribunale federa- Sulla base delle linee di indirizzo fornite dal Ministero della Salute le sostenendo che la sicurezza sul posto di lavoro è di compe- e dall’Istituto Superiore di Sanità247, nella settimana considerata l’u- tenza federale e non statale, ha negato le accuse sostenendo che nica Regione considerata a rischio alto è l’Umbria, mentre la setti- le proprie procedure di sicurezza vanno ben oltre le prescrizio- mana scorsa anche la provincia di Bolzano era in questa categoria. ni di legge. Otto regioni (Calabria, Lazio, Liguria, Piemonte, Puglia, Sardegna, Sicilia, Veneto) sono considerate a rischio basso, contro le nove del- Quanto è diffusa l’epidemia in Italia? la settimana precedente, e di queste la Puglia è ad elevata probabilità Al momento (dati del Ministero della Salute, 26 febbraio) i casi do progressione. Le restanti regioni sono considerate a rischio mode- confermati totali in Italia sono 2.888.923, compresi 97.227 deces- rato, ma per sei di esse (Abruzzo, Emilia-Romagna, Marche, Moli- si e 2.387.032 persone guarite. Sui 404.664 casi attualmente posi- 246 Ulteriori e più dettagliate informazioni basate sui dati della Protezione civile tivi, 384.178 (94,9%) si trovano in isolamento domiciliare, 18.292 sono disponibili all’indirizzo https://covid19.infn.it/ a cura del Gruppo di Lavoro (4,5%) sono ricoverati con sintomi lievi o medi, e 2.194 (0,5%) sono CovidStat dell’istituto Nazionale di Fisica Nucleare. ricoverati in terapia intensiva. Il 18,2% dei casi attualmente positi- 247 Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità, Prevenzione e risposta a Covid-19: evoluzione della strategia e pianificazione nella fase di transizione per il vi si trova in Campania; seguono Lombardia (15,1%), Emilia-Ro- periodo autunno-invernale. https://bit.ly/3j6deaS

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 47 Decessi in Italia 1 gennaio - 30 novembre 2020 a confronto con la media 2015-2019 decessi totali 1 gennaio - andamento % decessi 2020 su media 2015-2019 30 novembre

Regione media 2020

2015-19 luglio aprile totale marzo agosto giugno ottobre maggio gennaio febbraio settembre novembre

Piemonte 48.810 58.928 20,7% -15,8% -4,6% 53,4% 77,4% 10,4% -2,6% -5,6% 4,2% 3,0% 24,7% 95,8% Valle d'Aosta 1.352 1.677 24,0% -19,3% 0,9% 53,5% 71,1% -0,2% -0,2% -16,1% 22,4% -1,3% 39,7% 141,7% Lombardia 90.680 124.284 37,1% -10,4% 1,2% 192,4% 118,5% 14,0% 2,8% -2,4% 3,9% 3,7% 17,3% 66,6% Trentino-Alto Adige 8.674 10.628 22,5% -9,9% 5,0% 62,5% 73,5% 9,0% 1,4% 2,5% 7,6% 3,0% 20,2% 76,2% Veneto 45.137 50.102 11,0% -5,9% -2,4% 22,0% 30,9% 4,6% 2,4% 2,9% 5,3% 6,4% 13,2% 45,2% Friuli-Venezia Giulia 13.457 14.306 6,3% -2,6% -5,1% 12,7% 21,4% -8,8% -5,0% -3,2% 2,9% -1,6% 12,6% 54,3% Liguria 20.123 23.308 15,8% -16,6% -9,2% 54,7% 63,0% 6,1% -2,9% -3,7% -0,6% 11,8% 21,7% 58,1% Emilia-Romagna 46.262 53.567 15,8% -10,3% -1,0% 69,5% 53,5% 3,7% 3,7% 1,4% 2,8% 5,4% 14,7% 35,1% Toscana 40.317 43.365 7,6% -10,1% -4,8% 13,5% 18,9% -5,4% -1,7% -0,9% 7,4% 8,7% 18,3% 44,7% Umbria 9.584 9.989 4,2% -11,6% -4,4% 8,5% 1,7% -5,9% -0,5% -7,4% 9,0% 5,4% 11,8% 47,1% Marche 16.272 18.121 11,4% -8,9% -3,0% 44,1% 36,4% -0,1% 4,6% 0,3% 7,2% 0,5% 7,5% 31,9% Lazio 53.479 55.787 4,3% -9,7% -4,4% 3,8% 4,8% -2,6% -3,5% 0,1% 2,7% 7,5% 15,7% 35,9% Abruzzo 13.986 14.628 4,6% -10,1% 0,9% 14,6% 17,1% 1,8% -2,5% -7,6% 0,3% -1,9% 5,7% 32,5% Molise 3.557 3.696 3,9% -16,4% -9,0% 4,4% 3,1% 6,5% 6,1% -3,8% -0,9% 5,4% 13,5% 36,5% Campania 50.319 53.192 5,7% -7,1% -1,1% 2,6% 2,7% -4,7% -2,6% -0,8% 1,2% 4,8% 19,2% 51,5% Puglia 36.220 39.872 10,1% -6,0% 0,3% 13,1% 17,2% 3,0% 7,2% 2,4% 9,3% 9,5% 8,3% 47,5% Basilicata 5.921 6.108 3,2% -14,2% 4,4% -3,7% 11,0% 5,1% -4,6% -5,8% 0,7% -2,0% 16,8% 30,1% Calabria 18.633 19.206 3,1% -9,1% -6,1% 4,4% 8,2% 3,8% 2,1% -0,5% 8,9% 4,6% 2,5% 15,1% Sicilia 48.805 50.793 4,1% -7,3% -7,7% 1,0% 4,4% 0,7% -4,6% -1,3% 9,8% 5,6% 9,6% 35,5% Sardegna 15.223 16.896 11,0% -3,5% -0,8% 12,1% 12,1% -0,6% -1,8% 7,4% 10,5% 14,7% 26,3% 41,5% NORD-OVEST 160.965 208.197 29,3% -12,9% -1,9% 131,7% 98,7% 11,8% 0,4% -3,7% 3,6% 4,4% 20,3% 74,9% NORD-EST 113.531 128.603 13,3% -7,6% -1,6% 43,4% 42,2% 3,0% 2,0% 1,5% 4,2% 4,8% 14,3% 44,5% CENTRO 119.651 127.262 6,4% -9,9% -4,3% 13,0% 13,5% -3,5% -1,6% -0,8% 5,4% 6,8% 15,2% 39,2% SUD 128.636 136.702 6,3% -8,0% -1,2% 6,8% 9,5% 0,1% 1,0% -0,9% 4,4% 5,1% 12,0% 41,6% ISOLE 64.256 67.689 5,3% -6,4% -6,1% 3,5% 6,3% 0,4% -3,9% 0,8% 10,0% 7,8% 13,7% 37,0% ITALIA 587.039 668.453 13,9% -9,5% -2,6% 48,2% 40,3% 3,2% 0,0% -1,0% 5,0% 5,5% 15,5% 50,4% Elaborazione su dati ISTAT se, Province di Bolzano e Trento) è segnalata una elevata probabilità quali non si è riusciti ad individuare un link epidemiologico (29.196 di progredire a rischio alto nel prossimo mese nel caso in cui l’attua- contro 28.360 della settimana precedente), e diminuisce la percen- le trasmissibilità rimanga invariata. L’unica Regione nella quale nel- tuale di casi positivi individuati attraverso l’attività di tracciamento la settimana considerata l’incidenza è rimasta al di sotto del valore (dal 31,4% al 29,8%), mentre aumenta la percentuale dei casi rileva- di 50 casi settimanali per 100.000 abitanti, considerato il limite al ti attraverso la comparsa dei sintomi (dal 32,7% al 33,7%). In lieve di sotto del quale è possibile la completa identificazione dei casi e il aumento dal 19,1% al 19,7% il numero di casi rilevati tramite atti- tracciamento dei contatti, è stata la Sardegna con 38,72, con la Valle vità di screening, mentre per il restante 17,1% dei casi non è nota la d’Aosta appena sopra (50,39). Il valore più alto rimane quello della ragione dell’accertamento diagnostico. Provincia di Bolzano con 738 casi per 100.000 abitanti, oltre cinque Nel complesso, i casi positivi diagnosticati nella settimana compre- volte la media nazionale. sa tra l’8 e il 14 febbraio sono stati 85.141, in aumento dell’1,7% ri- Nel complesso, l’incidenza cumulativa degli ultimi 14 giorni è rima- spetto alla settimana precedente. Nella settimana oggetto di analisi sta sostanzialmente immutata, passando da 269,79 a 274,20 casi per sono stati effettuati 1.805.855 tamponi tra molecolari e antigenici, 100.000 abitanti. A livello regionale, l’incidenza a 14 giorni è risulta- in aumento del 6,4% rispetto alla settimana precedente. In lieve calo ta in aumento in dieci regioni, in calo in sette, e stazionaria in quat- (4,71% contro 4,94% della settimana precedente), il tasso di positi- tro. Il valore più basso è quello della Valle d’Aosta con 91,97, il più vità complessivo dei tamponi. elevato quello della provincia di Bolzano con 1.508,70, superiore di L’indice di trasmissione nazionale (Rt), che viene calcolato sui casi oltre cinque volte rispetto alla media nazionale. La Regione che ha sintomatici, è salito da 0,95 a 0,99. L’indice Rt risulta in aumento in fatto registrare il maggior numero di casi positivi è stata la Lombar- 8 regioni, stazionario in nove ed in calo in quattro, a dimostrazione dia (13.593, +18,9%), seguita da Campania (10.783, +8,4%), Emi- di come la fase pandemica si trovi in una fase estremamente delicata. lia-Romagna (8.808, +6,4%), Lazio (6.885, -1,2%), e Puglia (6.066, In dodici Regioni il valore Rt è superiore a 1 contro le otto della setti- -1,9%). Il numero più basso di casi, 66, è stato registrato in Valle mana precedente. Tra le Regioni con un valere Rt inferiore a 1 (Cala- d’Aosta. bria, Friuli-Venezia Giulia, Lazio, Marche, Piemonte, Sardegna, Sici- La capacità di tracciamento dei casi appare il lieve miglioramento. lia, Valle d’Aosta, Veneto) soltanto Sardegna e Sicilia hanno un valore Nella settimana considerata, sette Regioni o Pp.Aa. sono riuscite ad inferiore a 1 per l’intero intervallo di confidenza. effettuare per tutti i casi positivi una regolare indagine epidemiologi- Per quanto riguarda infine la tenuta dei servizi sanitari territoriali, la ca, come nella settimana precedente, e tutte le altre (erano 10 la setti- situazione appare sotto controllo: sono 16, come nella settimana pre- mana prima) lo hanno fatto in più del 90% dei casi. La regione con la cedente, le Regioni o Pp.Aa. che fanno registrare valori inferiori alle performance peggiore è stata la Lombardia, che ha effettuato il trac- soglie critiche, rispettivamente del 40% e del 30%, di occupazione ciamento nel 90,8% dei casi. È in aumento il numero dei casi per i dei posti letto in area medica e in terapia intensiva da parte di pa-

48 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Mortalità in eccesso in Italia tra il 1 gennaio e il 30 novembre 2020 rispetto alla media 2015-2019

140%

130%

120% NORD-OVEST 29,3% andamento decessi 2020 110% NORD-EST 13,3% rispetto alla media 2015-2019 CENTRO 6,4% > 15% 100% +10% / +15% SUD 6,3% 90% +6% / +10% ISOLE 5,3% +3% / +6% 80% ITALIA 13,9% variazione non significativa (± 3%)

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

-10%

-20%

aprile luglio marzo giugno agosto ottobre gennaio febbraio maggio settembre novembre

Elaborazione su dati ISTAT zienti Covid-19. Il tasso di occupazione dei posti letto in area medica to con persone al di fuori del proprio nucleo abitativo, rimanendo a è superiore al 40% soltanto in Umbria (54%), provincia di Bolzano casa il più possibile, adottando comportamenti individuali rigorosi e (46%) e Marche (45%). Sono invece cinque, contro le quattro del- rispettando il distanziamento fisico e l’uso corretto delle mascherine. la settimana precedente, le Regioni o Pp.Aa. che fanno registrare un I dati sulla mortalità complessiva pubblicati dall’Istat248, e relativi al tasso di occupazione delle terapie intensive pari o superiore al 30%. periodo 1 gennaio-30 novembre di tutti i 7.903 comuni italiani, evi- Il valore più elevato è ancora quello dell’Umbria (60%), seguita dal- denziano come l’epidemia abbia colpito il Paese in modo assai dise- la provincia di Bolzano al 39% e da Abruzzo, Friuli-Venezia Giulia e guale tra la prima e la seconda ondata. Tra i mesi di marzo e maggio Marche con il 34%. Nel corso della settimana presa in considerazio- 2020 vi sono stati oltre 50.000 decessi in più rispetto alla media del ne il numero dei ricoverati è continuato a diminuire: i ricoverati in quinquennio 2015-2019, pari ad un incremento del 31,5%, a fron- terapia intensiva sono passati da 2.107 a 2.085, con un calo dell’1%, te di 33.386 decessi “ufficiali” per COVID-19 nello stesso periodo mentre i ricoverati in area medica sono passati da 19.266 a 18.449, (dati Protezione Civile). In questa fase tuttavia l’eccesso di mortalità con un calo del 4,2%. è stato distribuito in maniera assai diseguale sul territorio nazionale: In conclusione, la situazione fotografata dal monitoraggio della set- +83% nel Nord-Ovest, +30% nel Nord-Est, +8% al Centro, +5% al timana 8-14 febbraio gennaio presenta un quadro in lieve peggiora- Sud, +3% nelle Isole. A fronte di Regioni come la Lombardia, dove mento, con l’incidenza stabilizzata su valori troppo elevati per poter tra febbraio e maggio i decessi sono aumentati del 111% rispetto alla pensare di aver messo l’epidemia sotto controllo, e l’indice Rt a ri- media dei cinque anni precedenti, in Regioni come la Campania o dosso del valore 1. Il lieve miglioramento degli indicatori di pressio- la Sicilia il numero dei decessi è rimasto invariato. Nel Centro-Sud ne sulle strutture ospedaliere riflette il calo dell’incidenza delle setti- le uniche regioni che hanno fatto registrare incrementi statisticamen- mane precedenti, ma una ripresa dei contagi porterebbe nuovamente te significativi sono stati le Marche (+27%), l’Abruzzo e la Puglia nell’arco di due-tre settimane ad un nuovo incremento dei ricoveri e (+11% per entrambe). delle ammissioni in terapia intensiva. Analogamente a quanto sta av- Nei quattro mesi estivi (giugno-settembre) i dati complessivi sulla venendo in molti altri Paesi europei, appare necessario rafforzare le mortalità si sono riavvicinati alla media degli anni precedenti, con un misure di contenimento, anche per contrastare la diffusione ormai incremento dei decessi su base nazionale di circa 4.500 unità, pari al accertata di varianti virali caratterizzate da maggiore contagiosità. 2,3% con il valore più basso dell’1,1% nel Nord-Ovest e il più eleva- È pertanto opportuno mantenere una drastica riduzione delle inte- to del 3,7% delle Isole. razioni fisiche tra le persone, evitando tutte le occasioni di contat- 248 https://www.istat.it/it/archivio/240401

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 49 A partire da ottobre il numero dei casi e dei decessi da COVID-19 le protezioni delle vie respiratorie si aggiunge alle altre misure di è tornato a crescere, ma questa volta i dati dell’ISTAT evidenziano protezione, come l’igiene delle mani ed il distanziamento fisico; chiaramente come l’incremento della mortalità abbia riguardato l’in- • è obbligatorio mantenere una distanza di sicurezza interpersona- tero territorio nazionale. La fotografia del bimestre ottobre-novem- le di almeno un metro, fatte salve le eccezioni previste e validate bre 2020 riporta circa 37.000 decessi in più rispetto alla media del dal Comitato Tecnico-Scientifico; quinquennio precedente, pari ad un incremento del 32,8%, a fronte • Sull’intero territorio nazionale è vietato sino al 27 marzo ogni di 19.682 decessi ufficiali per COVID-19 nello stesso periodo. E sta- spostamento in entrata e in uscita tra diverse regioni o province volta l’incremento dei decessi è significativo in tutte le aree del pae- autonome, ad eccezione degli spostamenti motivati da esigenze se: +46% nel Nord-Ovest, +27% nel Nord-Est e al Centro, +28% al di lavoro, per necessità o per motivi di salute. È comunque con- Sud e nelle Isole. Il mese di novembre sentito il rientro alla propria residenza, domicilio o abitazione; Nel complesso, i primi undici mesi del 2020 hanno fatto registrare • Dalle ore 22,00 alle ore 5,00 del giorno successivo sono con- quasi 670.000 decessi, oltre 81.000 in più rispetto alla media del pe- sentiti esclusivamente gli spostamenti motivati da comprovate riodo 2015-2019, corrispondente ad un incremento della mortalità esigenze lavorative, da situazioni di necessità ovvero per moti- del 13,9%. Nel mese di novembre 2020 si è registrato un eccesso di vi di salute; mortalità del 50% rispetto alla media 2015-2019: il valore più eleva- • Sino al 27 marzo 2021 è consentito, nell’ambito della stessa re- to dall’inizio della pandemia. A fine 2020 i decessi complessivi saran- gione o provincia autonoma, lo spostamento verso una sola abi- no certamente più di 700.000, e il tasso di mortalità complessivo su- tazione privata abitata, una volta al giorno, in un arco temporale pererà i 12 decessi per 1.000 abitanti: livelli che nel nostro Paese non compreso fra le ore 05:00 e le ore 22:00, e nei limiti di due persi raggiungevano dagli anni della seconda guerra mondiale. sone ulteriori rispetto a quelle che vi risiedono, oltre ai minori di anni 14 e alle persone disabili o non autosufficienti conviventi; Quali misure sono state prese in Italia? • Le autorità possono disporre, per tutta la giornata o per deter- Il 31 gennaio scorso il Governo Italiano ha emanato lo stato di emer- minate fasce di orario, la chiusura al pubblico di strade o piazze genza per sei mesi, successivamente prorogato al 15 ottobre 2020, dove si possono creare situazioni di assembramento; resta salva al 31 gennaio 2021 ed al 30 aprile 2021249. Sono stati adottati vari la possibilità di accesso, e deflusso, agli esercizi commerciali le- provvedimenti al fine di introdurre misure di distanziamento sociale, gittimamente aperti e alle abitazioni private; con limitazioni agli spostamenti e chiusure di attività economiche e • In tutti i locali pubblici ed aperti al pubblico, ed in tutti gli eser- sociali. Attualmente250 sono in vigore sull’intero territorio nazionale, cizi commerciali, deve essere affisso un cartello che riporta il nu- fino al 5 marzo 2021, le seguenti misure: mero massimo di persone ammesse contemporaneamente nel • obbligo di avere sempre con sé la mascherina e di indossarla nei locale; luoghi al chiuso diversi dalle abitazioni private e in tutti i luoghi • i soggetti con infezione respiratoria caratterizzata da febbre su- all’aperto, tranne i casi in cui sia garantita in modo continuativo periore a 37,5° C devono rimanere a casa e contattare il proprio la condizione di isolamento rispetto a persone non conviventi, medico curante; e nel rispetto dei protocolli e linee guida anti-contagio previsti • l’accesso a parchi, ville e giardini pubblici è condizionato al ri- per le attività economiche, produttive, amministrative e sociali, spetto del divieto di assembramento e del rispetto della distan- nonché delle linee guida per il consumo di cibi e bevande. L’uso za interpersonale di almeno un metro; è consentito l’accesso ai delle mascherine è inoltre fortemente raccomandato all’interno minori, anche accompagnati da familiari o baby sitter; è inol- delle abitazioni private in presenza di persone non conviventi. tre consentito l’accesso di bambini e ragazzi a luoghi nei quali si È escluso da questo obbligo chi sta svolgendo attività sportiva, svolgano attività ludiche, ricreative ed educative organizzate, al i bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti con patologie chiuso ed all’aria aperta, nel rispetto delle linee guida fissate dal o disabilità incompatibili con l’uso della mascherina. L’uso del- dipartimento per le politiche della famiglia251; • sono sospese le attività dei parchi tematici o di divertimento; 249 Decreto-Legge 23 febbraio 2021, Ulteriori disposizioni urgenti in materia di spostamenti sul territorio nazionale per il contenimento dell’emergenza epidemiologica da • è consentito svolgere attività sportiva o motoria all’aperto, ri- COVID-19. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 45 del 23 spettando una distanza da ogni altra persona di almeno due me- febbraio 2021. Decreto-Legge 14 gennaio 2021, n. 2, Ulteriori disposizioni urgenti tri per l’attività sportiva e di un metro per qualunque altra attivi- in materia di contenimento e prevenzione dell’emergenza epidemiologica da COVID-19 tà, salvo che non sia necessaria la presenza di un accompagnatore e di svolgimento delle elezioni per l’anno 2021. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 10 del 14 gennaio 2021 Dpcm del 14 gennaio 2021. per i minori o le persone non autosufficienti; 250 Dpcm del 14 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. • sono consentiti soltanto gli eventi e le competizioni di livel- 11 del 15 gennaio 2021, S.O. n. 2. Decreto-Legge n. 2 del 14 gennaio 2021, lo agonistico, riconosciuti di preminente interesse nazionale Ulteriori disposizioni urgenti in materia di contenimento e prevenzione dell’emergenza con provvedimento del Comitato olimpico nazionale italiano epidemiologica da COVID-19 e di svolgimento delle elezioni per l’anno 2021. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 10 del 14 gennaio 2021. Decreto (CONI) e del Comitato italiano paralimpico (CIP) - riguardan- legge n. 1 del 5 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie ti sport individuali e di squadra organizzati da federazioni spor- Generale, n. 3 del 5 gennaio 2021; Decreto Legge n. 172 del 18 dicembre 2020, tive nazionali, discipline sportive associate, enti di promozione Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 313 del 18 dicembre sportiva ovvero da organismi sportivi internazionali, all’interno 2020; Decreto legge n. 158 del 2 dicembre 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 299 del 2 dicembre 2020; Decreto legge n. 157 del 30 Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 177 del 15 luglio 2020; Legge n. 35 del 22 novembre 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 297 maggio 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 132 del del 30 novembre 2020; Decreto legge n. 125 del 7 ottobre 2020, Gazzetta Ufficiale 23 maggio 2020. della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 248 del 7 ottobre 2020; Legge n. 124 251 Le Linee guida per la gestione in sicurezza di opportunità organizzate di socialità del 25 settembre 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. e gioco per bambini e adolescenti nella fase 2 dell’emergenza Covid-19, elaborate dal 240 del 28 settembre 2020; Legge n. 74 del 14 luglio 2020, Gazzetta Ufficiale della Dipartimento per le politiche per la famiglia, si trovano all’allegato 8 del Dpcm del

50 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio-novembre 2020

300 VALLE D'AOSTA 90.000 86.375 ITALIA 250 85.000

80.000 77.387 200 2015-2019 75.000 72.684 2020 150 70.000 68.324 100 65.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov 59.457 60.000 61.867 57.416 9.000 PIEMONTE 58.267 53.573 55.000 52.334 8.000 55.897 51.811 49.099 50.000 48.501 7.000 51.801 50.724 51.290 51.041 51.590 51.462 48.490 6.000 45.000 46.548 5.000 40.000 4.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

3.250 LIGURIA 30.000 LOMBARDIA 1.600 TRENTINO-ALTO ADIGE 3.000 25.000 1.400 2.750

2.500 20.000 1.200

2.250 15.000 1.000 2.000 10.000 800 1.750

1.500 5.000 600 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

6.500 VENETO 1.900 FRIULI-VENEZIA GIULIA 8.000 EMILIA-ROMAGNA 1.800 7.500 6.000 1.700 7.000 5.500 1.600 6.500 6.000 1.500 5.000 5.500 1.400 5.000 1.300 4.500 4.500 1.200 4.000 4.000 1.100 3.500 3.500 1.000 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

2.500 MARCHE 5.500 TOSCANA 1.300 UMBRIA 2.250 1.200 5.000 2.000 1.100 4.500 1.750 1.000 4.000 1.500 900

1.250 3.500 800

1.000 3.000 700 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

6.500 1.700 LAZIO ABRUZZO 450 MOLISE 1.600 6.000 1.500 400

5.500 1.400 350 5.000 1.300 1.200 300 4.500 1.100

4.000 1.000 250 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

7.000 5.000 CAMPANIA PUGLIA 700 BASILICATA 6.500 4.500 650 6.000 600 5.500 4.000 550 5.000 3.500 500 4.500 3.000 4.000 450

3.500 2.500 400 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

2.500 CALABRIA 6.000 SICILIA 2.000 SARDEGNA 1.900 2.250 5.500 1.800 2.000 1.700 5.000 1.600 1.750 1.500 4.500 1.500 1.400 1.300 1.250 4.000 1.200 1.000 3.500 1.100 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov

In rosso il valore del 2020, in blu la media 2015-2019. Elaborazione su dati ISTAT

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 51 di impianti sportivi a porte chiuse ovvero all’aperto senza pub- • nelle abitazioni private è fortemente raccomandato di non rice- blico. Le sessioni di allenamento degli atleti, professionisti e non vere persone diverse dai conviventi, salvo che per esigenze lavo- professionisti, degli sport individuali e di squadra, partecipanti rative o situazioni di necessità ed urgenza; a queste competizioni e muniti di tessera agonistica, sono con- • Sono vietate le sagre e le fiere di qualunque genere e gli even- sentite a porte chiuse, nel rispetto dei protocolli emanati dalle ti analoghi; rispettive Federazioni sportive nazionali, discipline sportive as- • sono sospese tutte le attività convegnistiche o congressuali, ad sociate e Enti di promozione sportiva; il CONI e il CIP vigilano eccezione di quelle che si svolgono con modalità a distanza; tut- sul rispetto di queste disposizioni; te le cerimonie pubbliche devono svolgersi nel rispetto dei pro- • sono sospese le attività svolte presso palestre, piscine, centri na- tocolli e linee guida vigenti e in assenza di pubblico; nell’ambito tatori, centri benessere, centri termali, ad eccezione di quelle delle pubbliche amministrazioni le riunioni si svolgono in mo- che erogano servizi sanitari obbligatori, nonché centri culturali, dalità a distanza, salvo motivate ragioni; è fortemente raccoman- sportivi e ricreativi. L’attività sportiva di base e l’attività motoria dato svolgere anche le riunioni private in modalità a distanza; svolta all’aperto presso centri e circoli sportivi, pubblici e priva- • l’accesso ai luoghi di culto deve avvenire in modalità tali da evi- ti, sono nel rispetto delle norme di distanziamento sociale, sentare assembramenti e da garantire la distanza interpersonale di za alcun assembramento e con divieto di utilizzo degli spoglia- almeno un metro; le funzioni religiose con la partecipazione di toi, conformemente alle linee guida emanate dall’Ufficio per lo persone possono svolgersi nel rispetto dei protocolli sottoscritti Sport, sentita la Federazione medico sportiva italiana (FMSI), dal Governo e dalle varie Confessioni religiose253; e fatti salvi ulteriori indirizzi operativi emanati dalle Regioni e • l’apertura di musei, biblioteche ed altri istituti culturali è con- dalle Province autonome; sono inoltre consentite le attività dei sentita tutti i giorni dal lunedì al venerdì, con esclusione dei centri di riabilitazione e dei centri di addestramento del compar- giorni festivi, a condizione che essi garantiscano modalità di ac- to Difesa, Sicurezza e Soccorso pubblico, nel rispetto dei proto- cesso contingentato e comunque tale da evitare assembramenti; colli e delle linee guida; • l’attività didattica ed educativa per il primo ciclo di istruzione e • è sospeso lo svolgimento degli sport di contatto, fatta eccezione per i servizi educativi per l’infanzia continua a svolgersi in pre- per le attività di interesse nazionale o internazionale sopra indi- senza, con uso obbligatorio di dispositivi di protezione delle vie viduate; è sospesa inoltre qualunque attività sportiva di base, le respiratorie salvo che per i bambini di età inferiore ai sei anni e scuole e l’attività formativa di avviamento relativa agli sport di per i soggetti con patologie o disabilità incompatibili con il loro contatto, ivi compresa l’attività ludico-amatoriale; utilizzo. A decorrere dal 18 gennaio la didattica per le scuole se- • sono chiusi gli impianti dei comprensori sciistici, che possono condarie di secondo grado dovrà garantire la didattica in presen- essere utilizzati soltanto dagli atleti, professionisti e non, ricono- za a non meno del 50% e a non più del 75% della popolazio- sciuti di interesse nazionale dal CONI e dalle sue federazioni, ne studentesca la didattica in presenza, tranne che nelle regioni dal Comitato italiano paralimpico (CIP), e dalle rispettive fe- che si trovano in “zona rossa” (vedi oltre), nelle quali la didattica derazioni. A partire dal 6 marzo252 gli impianti possono essere sarà svolta interamente a distanza254. Rimane garantita la possi- utilizzati da parte degli sciatori amatoriali solo a seguito dell’a- bilità di svolgere attività in presenza qualora sia necessario l’uso dozione di apposite linee guida, finalizzate ad evitare assembra- di laboratori o per garantire l’effettiva inclusione scolastica degli menti di persone, da parte della Conferenza delle Regioni e delle alunni con disabilità e con bisogni educativi speciali, garanten- Province autonome e validate dal Comitato Tecnico-Scientifico; do comunque il collegamento on line con gli alunni della classe • Nel caso di svolgimento di competizioni sportive sul territo- che sono in didattica digitale integrata; rio italiano che prevedano la presenza di atleti, tecnici, giudici, • I corsi di formazione pubblici e privati possono svolgersi solo in commissari di gara e accompagnatori provenienti da paesi per i modalità a distanza. Sono consentiti in presenza i corsi di forma- quali è vietato l’ingresso in Italia o per i quali è prevista la qua- zione specifica in medicina generale nonché le attività didatti- rantena, questi ultimi devono aver effettuato un test molecolare co-formative degli Istituti di formazione dei Ministeri dell’Inter- o antigenico con esito negativo entro 48 ore dall’arrivo in Italia no, della Difesa, dell’Economia e delle finanze e della Giustizia. ed essere in possesso di un certificato che attesti la loro negati- I corsi per i medici in formazione specialistica e le attività dei ti- vità al virus; rocinanti delle professioni sanitarie e medica possono in ogni • le manifestazioni pubbliche sono consentite soltanto in forma caso proseguire anche in modalità non in presenza. Sono con- statica, a condizione che siano osservate le distanze sociali pre- sentiti i corsi abilitanti e le prove teoriche e pratiche effettuate scritte e le altre misure di contenimento; dagli uffici della motorizzazione civile e dalle autoscuole, e tutti • Le attività di sale giochi, sale scommesse, sale bingo e casinò i corsi abilitanti o comunque autorizzati o finanziati dal Mini- sono sospese; stero delle infrastrutture e dei trasporti, gli esami di qualifica dei • Sono sospesi gli spettacoli di cinema, sale teatrali, sale da concer- percorsi di Istruzione e Formazione Professionale, nonché i corsi to e in altri spazi anche all’aperto; di formazione da effettuarsi in materia di salute e sicurezza, nel • sono sospese le attività che si svolgono in sale da ballo, discote- rispetto delle norme dettate dall’INAIL; che e locali assimilati, all’aperto o al chiuso; sono vietate le fe- • Le riunioni degli organi collegiali delle istituzioni scolastiche ste nei luoghi al chiuso e all’aperto, comprese quelle conseguenti ed educative di ogni ordine e grado possono essere svolte solo alle cerimonie civili o religiose; con modalità a distanza. Gli enti gestori provvedono ad assicurare la pulizia degli ambienti e gli adempimenti amministrativi 14 gennaio 2021. 252 Ministero della Salute, Ordinanza del 14 febbraio 2021. Gazzetta Ufficiale della 253 protocolli da 1 a 7 in allegato al Dpcm del 14 gennaio 2021. Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 38 del 15 febbraio 2021 254 Decreto Legge n. 1 del 5 gennaio 2021, art. 4

52 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Il percorso diagnostico in Italia

Contatto stretto con caso positivo

inizio quarantena di dieci giorni a partire dal contatto e valutazione del medico di base/dell’ASL

si fa il tampone non si fa il tampone* + - compaiono dopo 14 giorni dopo 10 giorni al 10° giorno sintomi dal contatto, dal contatto, dal contatto, senza sintomi senza sintomi senza sintomi LIBERO si fa il tampone LIBERO + - LIBERO Caso positivo accertato

asintomatico

se compaiono sintomatico sintomi 10 giorni di isolamento paucisintomatico sintomi gravi dall’esito o caso lieve e persistenti del tampone se ci si ricovero in se dal 7° al aggrava ospedale 10° giorno non ci sono più sintomi

nuovo tampone almeno dieci giorni dopo il primo + - se al 21° giorno dalla LIBERO comparsa dei sintomi si è asintomatici da almeno 7 giorni

LIBERO

*attualmente è il caso di gran lunga più frequente

Elaborazione de Il Post (www.ilpost.it) sulla Circolare del Ministero della Salute del 12 ottobre 2020

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 53 e contabili concernenti i servizi educativi per l’infanzia. L’ente ve di esame già sostenute ai fini della formazione della gradua- proprietario dell’immobile può autorizzare, in raccordo con le toria finale dei corsi; istituzioni scolastiche, l’ente gestore ad utilizzarne gli spazi per • È vietato per gli accompagnatori sostare nelle sale d’aspetto dei l’organizzazione e lo svolgimento di attività ludiche, ricreative pronto soccorso, e sono disposte limitazioni per l’accesso dei vi- ed educative, non scolastiche né formali. Le attività dovranno sitatori di altre strutture sanitarie (case di riposo, hospice, strut- essere svolte con l’ausilio di personale qualificato, e con obbli- ture riabilitative); go a carico dei gestori di adottare appositi protocolli di sicurezza • Sono adottate disposizioni organizzative finalizzate a contene- conformi alle linee guida nazionali255 e di procedere alle attività re la diffusione del virus nei penitenziari e negli istituti penali di pulizia e igienizzazione necessarie. Alle medesime condizioni, per minorenni; possono essere utilizzati anche centri sportivi pubblici o privati; • Le attività di commercio al dettaglio di qualunque natura e di- • sono sospesi i viaggi d’istruzione, le iniziative di scambio o ge- mensione possono svolgersi a condizione del rispetto della di- mellaggio, le visite guidate e le uscite didattiche comunque de- stanza interpersonale di un metro, dell’ingresso dilazionato dei nominate, programmate dalle istituzioni scolastiche di ogni clienti e della loro permanenza solo per il tempo necessario per ordine e grado, fatte salve le attività inerenti i percorsi per le l’acquisto dei beni; tale attività deve inoltre svolgersi nel rispet- competenze trasversali e per l’orientamento, nonché le attività to delle linee guida definite dal dalla Conferenza delle Regioni e di tirocinio, da svolgersi nei casi in cui sia possibile garantire il delle province autonome258; rispetto delle prescrizioni sanitarie e di sicurezza vigenti; • nei giorni festivi e prefestivi sono chiusi gli esercizi commercia- • le università, sentito il Comitato Universitario Regionale di ri- li presenti all’interno dei centri commerciali e dei mercati, a ec- ferimento, predispongono, in base all’andamento del quadro cezione di farmacie, parafarmacie, presidi sanitari, punti vendita epidemiologico, piani di organizzazione della didattica e delle di generi alimentari, prodotti agricoli e florovivaistici, tabacchi, attività curriculari, da svolgersi in presenza o a distanza, che ten- edicole e librerie; gano conto dell’evoluzione del quadro pandemico territoriale e • le attività di ristorazione (bar, pub, ristoranti, gelaterie, pastic- delle corrispondenti esigenze di sicurezza sanitaria e nel rispetto cerie, etc.) sono consentite dalle ore 5,00 sino alle ore 18,00 delle linee guida fissate dal Ministero dell’Università e della Ri- con consumo al tavolo, e con un massimo di quattro persone cerca256 nonché sulla base del protocollo per la gestione di casi per tavolo, salvo che siano conviventi; dopo le ore 18 è vieta- confermati e sospetti di Covid-19257; a beneficio degli studenti to il consumo di cibi e bevande in luoghi pubblici; resta sempre che non riescano a partecipare alle attività didattiche o curricu- consentita la ristorazione negli alberghi senza limiti di orario, lari delle università e delle istituzioni di alta formazione artisti- esclusivamente per i propri clienti; ca musicale e coreutica, le Università o Istituzioni dovranno, ove • è sempre consentita la ristorazione con consegna a domicilio; possibile, garantire le attività in modalità a distanza, tenendo • la ristorazione con asporto è consentita sino alle 18 per le atti- conto anche delle specifiche esigenze degli studenti con disabi- vità con codice Ateco 56.3 (Bar e esercizi simili senza cucina) e lità; inoltre dovranno assicurare, laddove necessario, il recupero 47.25 (commercio al dettaglio di bevande), e fino alle ore 22,00 delle attività formative e curriculari non svolte, e non dovranno per le altre attività, con divieto di consumazione sul posto o nel- considerare le assenze maturate ai fini della eventuale ammissio- le adiacenze. Tali attività sono consentite previa verifica da par- ne ad esami finali nonché ai fini delle relative valutazioni; te di Regioni e Pp.Aa. della loro compatibilità con la situazione • è sospeso lo svolgimento dei concorsi pubblici e privati e di epidemiologica locale, e nel rispetto dei principi contenuti nei quelli di abilitazione all’esercizio delle professioni, a esclusione protocolli nazionali259. Continuano ad essere esercitate le attivi- dei casi in cui la valutazione dei candidati sia effettuata esclusi- tà delle mense e del catering aziendali, nel rispetto della distanza vamente su basi curriculari ovvero in modalità telematica, e ad interpersonale di un metro, e continua ad essere autorizzata sen- esclusione dei concorsi per il personale del servizio sanitario na- za vincoli di orario l’attività delle stazioni di servizio lungo le au- zionale, ivi compresi, ove richiesti, gli esami di Stato e di abilita- tostrade, e degli esercizi collocati negli ospedali e negli aeroporti; zione all’esercizio della professione di medico chirurgo e di quel- • le attività di servizi alla persona (es. parrucchieri, barbieri, este- li per il personale della protezione civile; tisti, tatuatori) sono consentite previa la verifica da parte di • A decorrere dal 15 febbraio 2021 sono consentite le prove di se- Regioni e Pp.Aa. della compatibilità della loro attività con la lezione dei concorsi pubblici nei casi in cui sia previsto un nu- situazione epidemiologica e nel rispetto dei principi contenu- mero di partecipanti non superiore a trenta per sessione o sede ti nei protocolli adottati dalle regioni o dalla Conferenza del- di prova, previa adozione di protocolli validati dal Comitato tec- le regioni260; nico-scientifico; resta consentita la possibilità per le commissio- • le attività delle strutture ricettive sono esercitate a condizione ni d’esame di procedere alla correzione delle prove scritte con che sia assicurato il mantenimento del distanziamento sociale, collegamento da remoto; garantendo comunque la distanza di sicurezza di un metro negli • le amministrazioni pubbliche possono riorganizzare i corsi di spazi comuni, e nel rispetto dei principi contenuti nei protocolli formazione e a carattere universitario del personale delle forze di adottati dalle regioni o dalla Conferenza delle regioni261; polizia e delle forze armate, prevedendo anche il ricorso ad atti- 258 Le misure per gli esercizi commerciali sono contenute negli allegati 9, 10 e 11 al vità didattiche ed esami a distanza e l’eventuale soppressione di Dpcm del 14 gennaio 2021. prove non ancora effettuate, ferma restando la validità delle pro- 259 I protocolli per la ristorazione sono contenuti negli allegati 9 e 10 al Dpcm del 14 gennaio 2021. 255 Allegato 8 del Dpcm del 14 gennaio 2021. 260 Il protocollo per i servizi alla persona (acconciatori, estetisti e tatuatori) è 256 Allegato 18 del Dpcm del 14 gennaio 2021. contenuto negli allegati 9 e 10 al Dpcm del 14 gennaio 2021. 257 Allegato 22 del Dpcm del 14 gennaio 2021. 261 Il protocollo per le attività ricettive è contenuto è contenuto negli allegati 9 e 10

54 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 • a bordo dei mezzi pubblici del Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia

trasporto locale e del trasporto 500.000 30% inizio conteggio ferroviario regionale, con esclu- tamponi antigenici sione del trasporto scolastico de- 450.000 27% dicato, è consentito un coefficien- te di riempimento non superiore 400.000 24%

al 50 per cento; i Presidenti delle 350.000 21% Regioni possono disporre la riduzione o la soppressione dei servizi 300.000 18% di trasporto pubblico locale qualora necessario per contenere l’e- 250.000 15% mergenza Covid-19; l’erogazione 200.000 12% dei servizi deve, comunque, esse-

re modulata in modo tale da evi- Casi positivi e tamponi 150.000giornalieri 9% tare il sovraffollamento dei mezzi di trasporto nelle fasce orarie 100.000 6% Percentuale di tamponi positivi (media mobile a 7 giorni) della giornata in cui si registra la maggiore presenza di utenti. Per 50.000 3% le medesime finalità il Ministro 0 0% delle infrastrutture e dei traspor- 1-ott 5-mar 2-apr 9-lug 6-ago 3-set 15-ott 29-ott 7-gen 4-feb ti può disporre riduzioni, sospen- 20-feb 19-mar 16-apr 30-apr14-mag28-mag 11-giu 25-giu 23-lug 20-ago 17-set 12-nov 26-nov 10-dic 24-dic 21-gen 18-feb tamponi giornalieri nuovi casi giornalieri tasso positività sioni o limitazioni nei servizi di trasporto, anche internazionale, Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile automobilistico, ferroviario, aereo, marittimo e nelle acque in- ga la necessità di misure più rigorose. Il Ministro della salute verifi- terne, anche imponendo specifici obblighi agli utenti, agli equi- ca con frequenza almeno settimanale la situazione epidemiologica ed paggi, nonché ai vettori ed agli armatori; aggiorna l’elenco delle Regioni. Per passare ad uno scenario di rischio • Le attività produttive e commerciali di ogni tipo, ad eccezione inferiore la Regione dovrà evidenziare per almeno 14 giorni dati epi- di quelle espressamente vietate, sono consentite nel rispetto dei demiologici compatibili con la nuova e migliorata situazione. È infi- protocolli di regolamentazione sottoscritti dal Governo, dai Mi- ne previsto che il Ministro della salute, d’intesa con il presidente della nisteri competenti e dalle Parti Sociali finalizzati al contenimen- Regione interessata, possa esentare specifiche aree della Regione inte- to della diffusione dell’epidemia262; ressata dall’applicazione delle misure previste per i due tipi di zona. Il Ministero della Salute individua tramite ordinanza le regioni che, Attualmente265 non vi sono Regioni in “zona rossa” né in “zona bian- sulla base del monitoraggio dei dati epidemiologici263, si trovano in ca”; le regioni che si trovano in “zona arancione” sono Abruzzo, Li- uno scenario di tipo 1 e con un livello di rischio basso, e che abbia- guria, Toscana e Provincia di Trento sino al 28 febbraio, Umbria e mo avuto per tre settimane consecutive una incidenza settimanale in- Provincia di Bolzano sino al 1 marzo, Campania, Emilia-Romagna feriore ai 50 casi per 100.000 abitanti. In queste regioni (“zona bian- e Molise sino al 7 marzo. Tutte le altre regioni si trovano in “zona ca”) cessano di operare le sospensioni e i divieti sopra indicati, e si gialla”. applicano comunque le misure anti-contagio previste dai protocolli e Per le Regioni che si collocano in zona arancione le misure ulterior- dalle linee guida che regolano le varie attività. mente restrittive rispetto a quelle valide su tutto il territorio naziona- Nelle regioni in cui il livello di incidenza settimanale supera i 50 casi le sono le seguenti: per 100.000 abitanti, sulla base del monitoraggio dei dati epidemio- • è vietato ogni spostamento in entrata e in uscita, salvo che per logici264 il Ministero della salute individua le Regioni che si collocano comprovate esigenze lavorative, situazioni di necessità, motivi di in uno scenario di tipo 2 e con un livello di rischio almeno moderato, salute. Sono consentiti gli spostamenti strettamente necessari ad ovvero che si collocano in uno scenario di tipo 1 e con un livello di ri- assicurare lo svolgimento della didattica in presenza nei limiti in schio alto (c.d “zona arancione”) o in uno scenario almeno di tipo 3 e cui la stessa è consentita, e il rientro presso il proprio domicilio, con un livello di rischio almeno moderato (c.d. “zona rossa”). A que- abitazione o residenza. Il transito sui territori di queste Regioni ste regioni si applicano ulteriori misure restrittive, come dettagliato è consentito qualora necessario a raggiungere altri territori non più avanti. L’applicazione di queste misure restrittive può essere pre- soggetti a restrizioni negli spostamenti o nei casi in cui gli spo- vista anche su parti specifiche del territorio regionale o provinciale. stamenti sono consentiti; Le misure adottate producono sono in vigore per una durata minima • è vietato ogni spostamento con mezzi pubblici o privati in un di quindici giorni, salvo che dai risultati del monitoraggio non emer- comune diverso da quello di residenza salvo che per esigenze lavorative, di studio, salute, per situazioni di necessità o per svol- al Dpcm del 14 gennaio 2021. 262 Tali protocolli, relativi rispettivamente alle attività produttive, ai cantieri ed a 265 Ministero della Salute, Ordinanza del 19 febbraio 2021, Gazzetta Ufficiale trasporti e logistica, sono contenuti negli allegati 12, 13 e 14 al Dpcm del 25 ottobre della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 43 del 20 febbraio 2021. Ministero della 2020. Salute, Ordinanza del 12 febbraio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 263 Prevenzione e risposta a Covid-19: evoluzione della strategia e pianificazione nella Serie Generale, n. 37 del 13 febbraio 2021. Ministero della Salute, Ordinanze del 29 fase di transizione per il periodo autunno invernale. Allegato 25 al Dpcm del 14 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 25 del gennaio 2021. https://bit.ly/3j6deaS 31 gennaio 2021. Ministero della Salute, Ordinanza del 16 gennaio 2021, Gazzetta 264 Prevenzione e risposta a Covid-19, cit. Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 12 del 16 gennaio 2021.

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 55 gere attività o usufruire di servizi Le dieci Regioni italiane con più casi, 26 febbraio 2021

non sospesi e non disponibili nel 640.000 comune da cui si proviene; Lombardia • Sino al 27 marzo 2021 è consen- Veneto 320.000 tito solo nell’ambito del comune Emilia- Campania Piemonte di residenza lo spostamento verso Lazio Romagna una sola abitazione privata abita- 160.000 Sicilia Toscana ta, una volta al giorno, fra le ore Puglia 05:00 e le ore 22:00, e nei limi-

ti di due persone ulteriori rispet- 80.000 Liguria to a quelle che vi risiedono, oltre ai minori di anni 14 e alle persone disabili o non autosufficienti 40.000 conviventi; sono comunque con- Numero complessivo dei casi positivi sentiti gli spostamenti dai comuni 20.000 con popolazione non superiore a 5.000 abitanti e per una distanza non superiore a 30 chilometri dai 10.000 0

relativi confini, con esclusione in +14 +28 +42 +56 +70 +84 +98 +112 +126 +140 +154 +168 +182 +196 +210 +224 +238 +252 +266 +280 +294 +308 +322 +336 +350 ogni caso degli spostamenti verso Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 10.000 casi di positività i capoluoghi di provincia; Dati Ministero della Salute - Protezione Civile • sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), giorni festivi e prefestivi. Sono chiusi i mercati, salvo le attività ad eccezione delle attività delle mense e del catering azienda- dirette alla vendita di soli generi alimentari. Restano aperte edi- li. Resta consentita la sola ristorazione con consegna a domi- cole, tabaccai, farmacie e parafarmacie; cilio nel rispetto delle norme igienico sanitarie sia per l’attività • sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, di confezionamento che di trasporto, nonché la ristorazione da pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), ad eccezione delle attivi- asporto sino alle 18 per le attività con codice Ateco 56.3 (Bar e tà delle mense e del catering aziendali. Resta consentita la sola esercizi simili senza cucina) e 47.25 (commercio al dettaglio di ristorazione con consegna a domicilio nel rispetto delle norme bevande), e fino alle ore 22,00 per le altre attività, con divieto di igienico sanitarie sia per l’attività di confezionamento che di tra- consumazione sul posto o nelle adiacenze. Restano comunque sporto, nonché la ristorazione da asporto sino alle 18 per le atti- aperti gli esercizi di somministrazione di alimenti e bevande siti vità con codice Ateco 56.3 (Bar e esercizi simili senza cucina) e nelle aree di servizio e rifornimento carburante situate lungo le 47.25 (commercio al dettaglio di bevande), e fino alle ore 22,00 autostrade, negli ospedali e negli aeroporti, con obbligo di assi- per le altre attività, con divieto di consumazione sul posto o nel- curare in ogni caso il rispetto della distanza interpersonale di alle adiacenze. Restano comunque aperti gli esercizi di sommini- meno un metro; strazione di alimenti e bevande siti nelle aree di servizio e rifor- • sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli nimento carburante situate lungo le autostrade, negli ospedali e altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i ser- negli aeroporti, con obbligo di assicurare in ogni caso il rispetto vizi sono offerti su prenotazione, e degli archivi. della distanza interpersonale di almeno un metro; Queste le restrizioni per le Regioni che si collocano in zona rossa: • È sospesa l’attività sportiva di base e l’attività motoria svolta • è vietato ogni spostamento in entrata e in uscita, nonché all’in- all’aperto presso centri e circoli sportivi, pubblici e privati, e tut- terno della Regione, salvo che per comprovate esigenze lavora- ti gli eventi e le competizioni organizzati dagli enti di promo- tive, situazioni di necessità, motivi di salute. Sono consentiti gli zione sportiva; spostamenti strettamente necessari ad assicurare lo svolgimento • L’attività motoria è consentita in forma individuale in prossimi- della didattica in presenza nei limiti in cui la stessa è consentita, tà della propria abitazione e nel rispetto della distanza di alme- e il rientro presso il proprio domicilio, abitazione o residenza. Il no un metro da ogni altra persona e con obbligo di utilizzo di transito sui territori di queste Regioni è consentito qualora ne- dispositivi di protezione delle vie respiratorie; l’attività sporti- cessario a raggiungere altri territori non soggetti a restrizioni ne- va è consentita esclusivamente all’aperto e in forma individuale; gli spostamenti o nei casi in cui gli spostamenti sono consentiti; • fermo restando lo svolgimento in presenza della scuola dell’in- • fino al 27 marzo 2021 non è consentito lo spostamento verso fanzia, della scuola primaria, degli asili nido e della prima me- abitazioni private diverse dalla propria, salvo che per motivi di dia, le attività scolastiche e didattiche si svolgono con modali- lavoro, necessità o salute; tà a distanza, con la possibilità di svolgere attività in presenza • sono sospese le attività commerciali al dettaglio, fatta eccezione qualora sia necessario l’uso di laboratori o per garantire l’effet- per i generi alimentari e di prima necessità266, sia negli esercizi tiva inclusione scolastica degli alunni con disabilità e con bi- di vicinato sia nelle medie e grandi strutture di vendita, anche sogni educativi speciali, garantendo comunque il collegamento comprese nei centri commerciali, ferme restando le chiusure nei on line con gli alunni della classe che sono in didattica digitale integrata; 266 Le attività commerciali ammesse sono contenute nell’allegato 23 al Dpcm del 14 gennaio 2021. • è sospesa la frequenza delle attività formative e curriculari del-

56 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 le Università e delle Istituzioni di alta formazione artistica mu- tocertificazione l’indirizzo nel quale verrà effettuata la quaran- sicale e coreutica, che possono comunque svolgersi a distanza. I tena ed il recapito telefonico di reperibilità; nel caso di soggior- corsi per i medici in formazione specialistica, i corsi di formano o transito nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Italia in paesi zione specifica in medicina generale, le attività dei tirocinanti dell’elenco C, la quarantena può essere evitato qualora si sia pre- delle professioni sanitarie e le altre attività, didattiche o curri- sentato all’imbarco un test molecolare o antigenico con esito ne- culari, possono proseguire, laddove necessario, anche in moda- gativo effettuato nelle 48 ore precedenti; lità in presenza; • (elenco C) Belgio, Bulgaria, Cipro, Croazia, Danimarca (in- • sono sospese le attività di servizi alla persona (es. parrucchie- cluse isole Faer Oer e Groenlandia), Estonia, Finlandia, Fran- ri, barbieri, estetisti, tatuatori), salvo quelle espressamente cia, (inclusi Guadalupa, Martinica, Guyana, Riunione, Mayotte consentite267; ed esclusi altri territori situati al di fuori del continente euro- • i datori di lavoro pubblici limitano la presenza del personale nei peo), Germania, Grecia, Irlanda, Lettonia, Lituania, Lussem- luoghi di lavoro per assicurare soltanto le attività indifferibili e burgo, Malta, Paesi Bassi (esclusi territori situati al di fuori del che richiedono necessariamente la presenza; il personale non in continente europeo), Polonia, Portogallo (incluse Azzorre e Ma- presenza presta la propria attività lavorativa in modalità agile; deira), Repubblica Ceca, Romania, Slovacchia, Slovenia, Spa- • sono sospese le prove pratiche per il conseguimento delle paten- gna (inclusi territori nel continente africano), Svezia, Ungheria, ti di guida B, con conseguente proroga dei termini per i candi- Islanda, Norvegia, Liechtenstein, Svizzera, Andorra, Principato dati che non hanno potuto sostenere le prove per un periodo di di Monaco. I viaggiatori che rientrano in Italia da questi paesi, o tempo pari a quello dell’ordinanza restrittiva; che vi siano transitati nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Ita- • sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli lia, oltre all’obbligo dell’autodichiarazione così come per le na- altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i ser- zioni dell’elenco B, devono contattare il dipartimento di preven- vizi sono offerti su prenotazione, e degli archivi. zione competente per territorio, e devono presentare all’imbarco Sul sito della Protezione civile è disponibile una apposita sezione268 un test molecolare o antigenico con esito negativo effettuato nella quale è raccolta tutta la normativa prodotta in merito all’emer- nelle 48 ore precedenti; in mancanza del test, saranno tenuti genza coronavirus dalle amministrazioni centrali e periferiche. all’isolamento fiduciario per 14 giorni; • Sino al 5 marzo i viaggiatori in arrivo dall’Austria o che nei 14 Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero? giorni precedenti vi abbiano soggiornato o transitato per un Non esiste alcuna limitazione agli spostamenti su tutto il territorio tempo superiore alle 12 ore, oltre all’obbligo del test nelle 48 ore nazionale e per gli stati di San Marino e Città del Vaticano, fatta ec- antecedenti l’arrivo, devono effettuare un secondo test entro 48 cezione per eventuali provvedimenti determinati da rischio epide- ore dall’arrivo in Italia, sottoporsi ad una quarantena di 14 gior- miologico in aree specifiche. ni a prescindere dall’esito del test, ed effettuare un ulteriore test Per quanto riguarda l’ingresso in Italia dall’estero, la normativa vi- molecolare ed antigenico alla fine dei 14 giorni di quarantena270; gente in Italia269 prevede una differenziazione in base alla situazione • Ai viaggiatori in arrivo dal Regno Unito di Gran Bretagna e Ir- epidemiologica, ed in particolare: landa del nord, sino al 5 marzo 2021, si applica la disciplina di • (Elenco A) Repubblica di San Marino, Stato della Città del Va- cui all’elenco E (vedi oltre). L’ingresso in Italia è consentito sol- ticano: nessuna limitazione e nessuna formalità; tanto ai viaggiatori che non manifestino sintomi ed abbiano la • (elenco B): attualmente nessun paese si trova in questo elen- residenza in Italia, o che abbiano motivi di assoluta necessità. In co. Per i paesi che saranno inseriti in questo elenco con specifi- questo caso, è necessario presentare al vettore all’atto dell’imbar- che ordinanze del Ministero della Salute non è prevista nessuna co la certificazione di essersi sottoposto ad un tampone con esito limitazione, salvo l’obbligo di consegnare al vettore o a chiun- negativo nelle 72 ore antecedenti l’imbarco; inoltre entro 48 ore que sia deputato ad effettuare controlli una autocertificazione dall’arrivo occorre effettuare un nuovo test, ed in ogni caso oc- con l’elenco dei paesi e territori visitati nei 14 giorni preceden- corre effettuare una quarantena di 14 giorni; il solo obbligo della ti l’ingresso in Italia e, nel caso di provenienza da stati dell’elen- quarantena non sussiste all’equipaggio ed al personale viaggiante co E (vedi punti sotto), il motivo dello spostamento. Nel caso di dei mezzi di trasporto di persone e merci271; soggiorno o transito nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Italia • (elenco D) Australia, Giappone, Nuova Zelanda, Repubbli- in paesi degli elenchi D ed E, il viaggiatore sarà tenuto all’isola- ca di Corea, Ruanda, Singapore, Thailandia. I viaggiatori han- mento fiduciario per 14 giorni, dovrà contattare il dipartimento no l’obbligo di dell’autodichiarazione così come per le nazioni di prevenzione competente per territorio e dovrà fornire nell’au- dell’elenco B, dovranno contattare il dipartimento di prevenzione competente per territorio e saranno sottoposti all’isolamen- 267 I servizi alla persona ammessi sono contenuti nell’allegato 24 al Dpcm del 14 to fiduciario per 14 giorni, comunicando nell’autocertificazione gennaio 2021. 268 http://www.protezionecivile.gov.it/attivita-rischi/rischio-sanitario/emergenze/ l’indirizzo nel quale verrà effettuata la quarantena ed il recapito coronavirus/normativa-emergenza-coronavirus telefonico di reperibilità; 269 Ordinanza del 23 dicembre 2020, Ulteriori misure urgenti in materia di • (Elenco E): tutti gli Stati e territori non indicati in altro elenco. contenimento e gestione dell’emergenza epidemiologica da COVID-19. Gazzetta Ufficiale Sono vietati gli spostamenti da e per questi stati, nonché l’in- della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 318 del 23 dicembre 2020; Ordinanza del 20 dicembre 2020, Ulteriori limitazioni agli ingressi nel territorio nazionale. Gazzetta gresso e il transito in Italia alle persone che hanno transitato o Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 315 del 20 dicembre 2020; soggiornato in questi Stati nei quattordici giorni antecedenti, Ordinanza del 18 dicembre 2020, Ulteriori limitazioni agli ingressi nel territorio nazionale. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 314 del 19 270 Ministero della Salute , Ordinanza del 13 febbraio 2021, art. 2. Gazzetta dicembre 2020. Dpcm del 3 dicembre 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 38 del 15 febbraio 2021. Italiana, ed. straordinaria, Serie Generale, n. 301 del 3 dicembre 2020. 271 Ministero della Salute, Ordinanza del 9 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della

a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 57 tranne che per esigenze lavorative, assoluta urgenza, motivi di vate esigenze lavorative di durata non superiore a centoventi ore; salute, esigenze di studio, rientro presso il proprio domicilio, in- • gli ingressi dei funzionari dell’Unione europea o di organizzazio- gresso di cittadini appartenenti allo spazio di Schengen, di loro ni internazionali, degli agenti diplomatici, del personale ammi- familiari o di persone che abbiano con essi una stabile relazione nistrativo e tecnico delle missioni diplomatiche, dei funzionari affettiva, ovvero di soggiornanti di lungo periodo, di loro fami- e degli impiegati consolari, al personale militare e delle forze di liari o di persone che abbiano con essi una stabile relazione af- polizia, al personale dei servizi di informazione per la sicurezza, fettiva. I viaggiatori hanno l’obbligo di consegnare una autocer- dei vigili del fuoco, tificazione contenente la motivazione del viaggio e l’elenco dei • gli ingressi degli alunni e degli studenti per la frequenza di un paesi e territori visitati nei 14 giorni precedenti, dovranno con- corso di studi in uno Stato diverso da quello di residenza; tattare il dipartimento di prevenzione competente per territorio • gli ingressi mediante voli «COVID-tested»; e saranno sottoposti all’isolamento fiduciario per 14 giorni, for- • agli ingressi di atleti, tecnici, giudici, commissari di gara e ac- nendo nell’autocertificazione l’indirizzo nel quale verrà effettua- compagnatori, rappresentanti della stampa estera per la parteci- ta la quarantena ed il recapito telefonico di reperibilità; pazione alle competizioni sportive che, nelle 48 ore antecedenti • È vietato l’ingresso e il transito nel territorio nazionale alle all’ingresso nel territorio nazionale, si sono sottoposti ad un test persone che nei quattordici giorni antecedenti hanno soggior- molecolare o antigenico, con esito negativo. nato o transitato in Brasile. L’ingresso e il traffico aereo in arrivo Il Ministero degli Esteri, sul proprio sito, ha predisposto un questio- dal Brasile sono consentiti soltanto alle persone che non mani- nario interattivo273 destinato ai viaggiatori in partenza per l’Estero o festano sintomi e che hanno residenza anagrafica in Italia, oppu- che devono rientrare in Italia, con il quale è possibile, indicando i re ai funzionari dell’Unione europea o di organizzazioni inter- paese di destinazione, di transito o dai quali si deve rientrare in Ita- nazionali, degli agenti diplomatici, al personale amministrativo lia, ottenere tutte le indicazioni utili e conosce tutte le formalità ne- e tecnico delle missioni diplomatiche, ai funzionari e agli im- cessarie (autocertificazioni, obblighi di isolamento fiduciario, tam- piegati consolari, al personale militare e delle forze di polizia, al pone, etc.). personale dei servizi di informazione per la sicurezza, o dei vigili La presenza o meno di limitazioni agli spostamenti dall’Italia ver- del fuoco. Questi viaggiatori devono presentare all’imbarco l’e- so alcuni Paesi non esclude che questi Paesi possano porre dei limiti sito negativo di un test effettuato entro 72 ore dalla partenza, ef- all’ingresso. Si raccomanda di consultare sempre la Scheda del Paese fettuare un secondo test entro 48 ore dall’arrivo in Italia, sotto- di interesse sul sito viaggiaresicuri.it, per verificare eventuali restrizio- porsi ad una quarantena di 14 giorni a prescindere dall’esito del ni all’ingresso da parte delle Autorità locali. test, ed effettuare un ulteriore test molecolare ed antigenico alla In aggiunta alla normativa nazionale, le singole Regioni potrebbero fine dei 14 giorni di quarantena272. imporre a chi proviene da alcuni Stati o territori esteri il rispetto di Gli obblighi previsti per i viaggiatori provenienti dai paesi di cui agli particolari obblighi. Prima di partire per rientrare in Italia, si racco- elenchi C, D ed E, non si applicano a: manda quindi di verificare eventuali disposizioni aggiuntive da parte • gli equipaggi dei mezzi di trasporto; delle Regioni di destinazione. • il personale viaggiante, Nella prospettiva di una ripresa dei viaggi internazionali, l’OMS ha • i movimenti da e per la Città del Vaticano e San Marino; pubblicato274 un documento con l’obiettivo di guidare le autorità na- • gli ingressi per motivi di lavoro regolati da speciali protocolli di zionali nel processo decisionale per calibrare le misure di mitigazione sicurezza; del rischio e stabilire le politiche per i viaggi internazionali, con tre • gli ingressi per ragioni non differibili come la partecipazione a punti fondamentali: valutazione del rischio, mitigazione del rischio, manifestazioni sportive di livello internazionale, per i quali è ri- e comunicazione del rischio. L’OMS, che si è sempre dichiarata con- chiesto un tampone con esito negativo nelle quarantotto ore traria ai cosiddetti “passaporti di immunità” per coloro che hanno precedenti l’ingresso in Italia; superato l’infezione da Covid-19, ha inoltre avviato con l’Estonia un • gli ingressi in Italia per un periodo non superiore alle centoventi progetto pilota per un certificato digitale di vaccinazione da utilizza- ore per esigenze di lavoro, salute o assoluta urgenza; re eventualmente per il tracciamento internazionale dei dati sanitari • i transiti con mezzo privato nel territorio italiano per un periodo e per rafforzare l’iniziativa COVAX sostenuta dall’OMS per promuo- non superiore a trentasei ore; vere le vaccinazioni nei Paesi in via di sviluppo. • gli ingressi di cittadini e residenti di uno Stato membro dell’U- nione europea e degli ulteriori Stati e territori indicati agli elen- Dove è possibile trovare informazioni affidabili? chi A, B, C e D che fanno ingresso in Italia per comprovati Nel maggio 2020, durante l’Assemblea mondiale della sanità, gli Sta- motivi di lavoro, salvo che nei quattordici giorni anteriori all’in- ti membri dell’OMS hanno approvato una risoluzione che riconosce gresso in Italia abbiano soggiornato o transitato in uno o più come la gestione dell’informazione sia una parte fondamentale del Stati e territori di cui all’elenco C; controllo della pandemia Covid-19, ed invita gli Stati membri a for- • gli ingressi del personale sanitario in Italia per l’esercizio di qua- nire contenuti affidabili e ad adottare misure per contrastare la disin- lifiche professionali sanitarie; formazione, sfruttando le potenzialità delle tecnologie digitali. • gli ingressi dei lavoratori transfrontalieri e del personale di im- La stessa OMS fornisce un servizio di messaggistica whatsapp: basta prese ed enti aventi sede legale o secondaria in Italia per compro- inviare al numero +41 798 931 892 il messaggio “hi” e si potrà ac- cedere ad un menù nel quale sono disponibili tutte le informazioni Repubblica Italiana n. 7 dell’11 gennaio 2021. Il Dpcm del 14 gennaio 2021, art.14 comma 2, estende la validità di questa ordinanza sino al 5 marzo 2021. 273 https://infocovid.viaggiaresicuri.it/ 272 Ministero della Salute, Ordinanza del 13 febbraio 2021, art. 1. Gazzetta 274 Considerations for implementing a risk-based approach to international travel in the Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 38 del 15 febbraio 2021. context of COVID-19, 16 dicembre 2020. https://bit.ly/3ayUyjy

58 a cura di Salvatore Curiale - Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 più aggiornate sui vari aspetti: dati sui contagi, consigli per la prote- con la valutazione dei livelli di rischio e l’isolamento di eventuali casi zione individuale, FAQ, informazioni sui trasporti, ed altro ancora. sospetti. Il laboratorio di virologia, a sole 48 ore dalla diagnosi dei Sulla pandemia, sulla sua origine, sulla natura del virus, sui rimedi primi due casi in territorio italiano, ha isolato il virus, mettendolo a contro la malattia, circolano tante notizie false e teorie complottiste disposizione della comunità scientifica. Avere a disposizione il virus dannose e fuorvianti, per lo più diffuse online. Per affrontare questo permette di studiare meglio i meccanismi della malattia, facilitando problema, Commissione Europea e UNESCO hanno pubblicato275 la messa a punto della diagnostica e la ricerca sulle possibili cure e sul una serie di suggerimenti per individuare, contrastare e bloccare la vaccino. Per quanto riguarda la gestione clinica dei pazienti, l’Istitu- diffusione di queste notizie, compresa una una serie di dieci infogra- to dispone di una pluriennale esperienza nella gestione di pazienti af- fiche educative che possono aiutare i cittadini a identificare, sfatare e fetti da malattie respiratorie infettive, con reparti provvisti di posti contrastare le teorie del complotto. letto ad alto isolamento. Il personale dell’INMI viene costantemente Il 22 settembre, a margine della 75a Assemblea generale dell’ONU, si formato sul corretto utilizzo dei dispositivi di protezione individua- è svolto un webinar organizzato dall’OMS, dalle Nazioni Unite e da le, che permettono di fornire assistenza ai pazienti affetti da malattie numerose altre organizzazioni, con l’obiettivo di attirare l’attenzione infettive in condizioni di sicurezza. L’isolamento tempestivo di even- sui danni causati dalla diffusione di informazioni false e fuorvianti. tuali casi sospetti in strutture ad elevato livello di protezione permet- “Non appena il virus si è diffuso in tutto il mondo, messaggi impre- te di ridurre il rischio per la collettività. cisi e persino pericolosi sono proliferati selvaggiamente sui social media, lasciando le persone confuse, fuorviate e mal consigliate”, ha af- Approfondimenti fermato il Segretario generale delle Nazioni Unite António Gutierres, www.who.int – World Health Organization che ha annunciato nell’occasione il lancio di una iniziativa, denomi- www.ecdc.europa.eu - European Centre for Disease Prevention and nata “Verified”, per combattere la disinformazione lavorando in co- Control operazione con media partner, individui, influencer e piattaforme di https://www.covid-nma.com/dataviz/ - living mapping of ongoing social media per diffondere contenuti che promuovono la scienza, of- research frono soluzioni e ispirano solidarietà276. https://www.cdc.gov/ - Centers for Disease Control and Prevention Uno degli argomenti più a rischio di disinformazione è certamen- - U.S. Department of Health & Human Services te quello dei vaccini contro il Covid-19 e della loro efficacia. Questo https://www.ema.europa.eu - European Medicines Agency tema è particolarmente rilevante anche in Italia, dove negli ultimi https://www.fda.gov/ - U.S. Food and Drug Administration anni si sono diffuse sui vaccini false informazioni e teorie cospira- http://www.cidrap.umn.edu/ - Center for Infectious Diseases and zioniste, alimentate anche da esponenti di rilievo della politica e del Policy – University of Minnesota mondo dello spettacolo, che hanno contribuito a ridurre significati- https://promedmail.org – ProMED International Society for In- vamente i livelli di copertura vaccinale nel nostro Paese. Per contra- fectious Diseases stare questo problema, l’ufficio europeo dell’OMS da anni ormai ha https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index. sviluppato una serie di attività e di tecniche rivolte agli esperti di co- html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6 - Johns Hopkins municazione ed ai portavoce delle autorità sanitarie, che ha raccolto University, Center for Systems Science and Engineering (CSSE) in un documento277, nel quale spiega tra l’altro come comportarsi e https://ourworldindata.org/coronavirus replicare in dibattiti pubblici ai cosiddetti “vaccine deniers”: persone https://www.worldometers.info/coronavirus/ - Worldometers che non accettano le vaccinazioni raccomandate, sono chiusi a quan- https://covid-radar.org/ - Interaction Design Solutions to suggeriscono le evidenze scientifiche, e sono attivamente impegna- www.governo.it – Presidenza del Consiglio dei Ministri ti nella propaganda no-vax. www.salute.gov.it – Ministero della Salute http://www.protezionecivile.gov.it – Presidenza del Consiglio, Di- Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale partimento per la Protezione Civile Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” http://www.istat.it - Istituto Italiano di Statistica In Italia è attiva da anni una capillare rete di sorveglianza delle gravi https://covid19.infn.it/ - Statistiche sul Covid-19 a cura dell’Istituto infezioni respiratorie acute (SARI) e delle sindromi da distress respi- Nazionale di Fisica Nucleare ratorio acuto (ARDS). www.viaggiaresicuri.it – Ministero degli Esteri La capacità di intervento e risposta del nostro Servizio Sanitario Na- www.iss.it – Istituto Superiore di Sanità zionale è andata perfezionandosi con il passare degli anni alla luce del- www.aifa.gov.it - Agenzia Italiana del Farmaco le esperienze maturate con altre epidemie, come la SARS, l’influen- www.inmi.it – Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro za aviaria, Ebola. In particolare, l’Istituto Nazionale per le Malattie Spallanzani” Infettive Lazzaro Spallanzani (INMI), centro di riferimento nazionale per la ricerca e cura sulle malattie infettive e Centro Collabora- tore dell’OMS per le malattie altamente contagiose, è come sempre pronto a mettere in atto tutte le procedure per eventuali emergenze

275 European Commission - UNESCO, Identifying conspiracy theories. https://bit. ly/2DZqjEz 276 Who, Un, Unicef, Unaids, Undp, Unesco, UN Global Pulse, Ifrc, Joint news release, Covid-19 pandemic: countries urged to take stronger action to stop spread of harmful information. https://bit.ly/361QohO 277 WHO - Regional Office for Europe,Best guidance - How to respond to vocal vaccine deniers in public, 2017. https://www.euro.who.int/vaccinedeniers