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Uwe Fricke · Judith Günther · Anette Zawinell

27. November 2015 Anatomisch-therapeutisch- chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß §73 Abs. 8 Satz 5 SGB V

Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

WIdO · GKV-Arzneimittelindex

Die Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) für die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratori- ums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen.

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussfassung für die ATC-Arbeitsgruppe des Kuratori- ums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

Stand: 27.November 2015

Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) im AOK-Bundesverband GbR Rosenthaler Str. 31, 10178 Berlin

Geschäftsführender Vorstand Martin Litsch (komm.), Frank Michalak (komm.) Norbert Kaufhold (Bevollmächtigter) http://www.aok-bv.de/impressum/index.html

Aufsichtsbehörde: Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz Brückenstraße 6, 10179 Berlin

Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden Titelfoto: Ulrich Birtel

Nachdruck, Wiedergabe, Vervielfältigung und Verbreitung (gleich welcher Art), auch von Teilen des Werkes, bedürfen der ausdrücklichen Genehmigung.

E-Mail: [email protected] Internet: http://www.wido.de

Inhalt

Hinweise ...... 6

Wichtige Information ...... 6

Vorwort ...... 7

1 Einleitung ...... 11 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex ...... 11 1.2 Internationales ATC/DDD-System ...... 12 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ...... 12 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ...... 13 1.3 Herbal ATC Classification ...... 14 1.3.1 Struktur ...... 15 1.3.2 Nomenklatur ...... 16 1.3.3 Allgemeine Prinzipien ...... 16 1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation ...... 17 1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD) ...... 17 1.4 Deutsches ATC/DDD-System ...... 18 1.4.1 Amtliche deutsche Fassung ...... 19

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem ...... 21 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen ...... 21 2.1.1 Struktur ...... 21 2.1.2 Nomenklatur ...... 22 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems ...... 22 2.3 Grundregeln der Klassifikation ...... 23 2.3.1 Allgemeine Prinzipien ...... 23 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten ...... 26

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten ...... 26 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika ...... 29 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation ...... 30

3 DDD ...... 31 3.1 Definition...... 31 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung ...... 32 3.2.1 Monopräparate ...... 33 3.2.2 Pädiatrische DDD ...... 35 3.2.3 Kombinationspräparate ...... 36 3.2.4 Andere Faktoren ...... 38 3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen ...... 38 3.2.4.2 Depotzubereitungen ...... 38 3.2.4.3 Intermittierende Dosierung ...... 38 3.2.4.4 Behandlungsdauer ...... 39 3.2.5 Verwendete Einheiten ...... 39 3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD ...... 40 3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 41 3.2.6.2 Literaturangaben ...... 41 3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD ...... 42 3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung ...... 42 3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 43 3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln ...... 43 3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit ...... 44 3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit ...... 46 3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen ...... 49

4 Literatur ...... 51

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen ...... 52

6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015 ...... 54

6.1 Empfehlungen zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ...... 54 6.1.1 Nonacog gamma (Rixubis) ...... 54 6.1.2 Tedizolid (Sivextro) ...... 55 6.1.3 Insulin degludec und Liraglutid (Xultophy) ...... 56 6.1.4 Safinamid (Xadago)...... 57 6.1.5 Lenvatinib (Lenvima) ...... 59 6.1.6 Nivolumab (Opdivo und Nivolumab BMS) ...... 60 6.1.7 Edoxaban (Lixiana) ...... 61 6.1.8 Pembrolizumab (Keytruda) ...... 63 6.1.9 Gaxilose (Lactest) ...... 64 6.1.10 Olodaterol und Tiotropiumbromid (Spiolto Respimat) siehe auch Stellungnahme 7.1.4 ...... 65 6.2 Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe ...... 66

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände ...... 81 7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen ...... 81 7.1.1 Allgemeine Stellungnahme ...... 81 7.1.2 Dabigatranetexilat ...... 84 7.1.3 Linagliptin und Empagliflozin ...... 94 7.1.4 Tiotropiumbromid, Kombinationen ...... 96 7.1.5 Nintedanib ...... 100 7.1.6 Empagliflozin ...... 102 7.1.7 Morphin ...... 105

8 Anhang ...... 109 8.1 Unterlagen der Hersteller ...... 109 8.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage…………………………………….…117

Hinweise

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wis- senschaftlichen Institut der AOK (WIdO) für die Geschäftsstelle der Arbeits- gruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwen- dung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV-Arznei- mittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology angezeigt.

Wichtige Information

Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens ge- prägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzel- fall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

6 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) sorgt seit 1981 für Transparenz im Arzneimittelmarkt. Das Wissenschaftliche Institut wird hierbei von einem Beirat begleitet, an dem neben den Krankenkas- sen und dem GKV-Spitzenverband, das Bundesministerium für Gesundheit, die Kassenärztliche Bundesvereinigung, die Bundesvereinigung Deutscher Apothe- kerverbände, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deut- sche Krankenhausgesellschaft sowie der Gemeinsame Bundesausschuss teil- nehmen. Die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arz- neimittelverordnungen in Deutschland wird unter anderem dadurch ermöglicht, dass das anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-Sys- tem) mit definierten Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grundlage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur An- wendung kommen können:

• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO sollte bei internationalen Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zugrunde gelegt werden.

• Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können.

• Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV-Arznei- mittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind. Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.

7 Vorwort

Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO-Zen- trum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt.

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der in den offiziellen UN-Sprachen Englisch und Spa- nisch erscheint.

Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Systematik für den deutschen Arzneimittel- markt durch den GKV-Arzneimittelindex Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständi- gen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klas- sifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

8 Vorwort

unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codie- rungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international bindenden definierten Tages- dosen veröffentlicht sind oder die nationalen Gegebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2001 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrunde liegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell, Zeidan April 2015) gemeinsam jährlich veröffentlicht.

Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumen- tation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwe- cke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeri- ums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen Versionen für die Jahre 2004 bis 2015 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwen- dung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der GKV-Arzneimittelindex im WIdO seit dem Jahr 2007 neben dem aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das jeweilige Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland jeweils maschinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung.

Verfahren für die amtliche Klassifikation 2016 Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen und die pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 29. Mai 2015 Gelegen-

9 Vorwort

heit, Stellungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV- Arzneimittelindex mit Stand April 2015 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgrup- pe ATC/DDD des KKG und den GKV-Arzneimittelindex im WIdO einzureichen. Das WIdO hat die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom GKV-Arzneimittelindex im WIdO erstellte Beschlussvorlage wird den Mitglie- dern der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 25. September 2015 zugeleitet. Die Fachkreise haben bis zum 23. Oktober 2015 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Am 27. November 2015 wird die Beschlussvorlage von der Arbeits- gruppe eingehend beraten und beschlossen. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztlicher Entscheidung des BMG vornehmen. Diese Fassung kann dann 2016 vom Bundesgesundheitsmi- nisterium amtlich gestellt werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther, Dr. Anette Zawinell und Rana Zeidan bedanken. Nur ihr unermüd- licher Einsatz ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV- Arzneimittelindex. Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gut- achtern des GKV-Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Priv.-Doz. Dr. Jan Matthes, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung aussprechen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV-Arzneimittelindex Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Darüber hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Ursula M. Mielke, Andreas Nordmann, Carolin Pottel, Julia Schaufler, Carolin Scheithauer, Susanne Sollmann, Jana Weiß und Janin Wildemann im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen haben.

Berlin, den 25. September 2015

Helmut Schröder und Dr. Carsten Telschow

10 1 Einleitung

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Jahr 1981 steht ein kontinuierliches Informationsmedium zur Verfügung, welches einen maßgeblichen Beitrag zur Transparenz des deutschen Arzneimittelmarktes und für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in Deutschland leistet.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung ver- ordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arzneimittelindex erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analysiert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex daher das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Cent- re for Drug Statistics Methodology 2015a; WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2015b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zu- sammenfassende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Mit Verän- derungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo übernommen.

11 1 Einleitung

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war bisher beim Norsk Medi- sinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 befindet sich das WHO-Zentrum beim nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der Norwegischen Regie- rung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System.

• Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde,

• Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifika- tionssystems und der DDD,

• Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen.

• Organisation von Schulungen zur ATC/DDD Methodik und Durchführung von durch Dritte organisierte Schulungen und Seminare zu dieser Thematik.

12 1 Einleitung

• Technischer Support beim Aufbau nationaler Arzneimittelklassifikationssys- teme in anderen Ländern und Kompetenzaufbau bei der Verwendung von Arzneimittelverbrauchsinformationen. Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der in Englisch und Spanisch erscheint (WHO Collabora- ting Centre for Drug Statistics Methodology 2015a und b).

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arznei- mittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo- logy) eingerichtet.

Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittelverbrauch, Arzneimittel- zulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems

• Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD

• Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs

• Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD

13 1 Einleitung

• Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind

• Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statisti- schen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden

• Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittelver- brauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen

• Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationa- len Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimit- teln zu verbessern.

1.3 Herbal ATC Classification

Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1998 auf. Strukturell ist die Klassifika- tion an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung latei- nischer botanischer Namen mit HATC-Codes.

Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC), das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monito- ring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwir- kungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen. In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arznei- mittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügba-

14 1 Einleitung

ren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten, Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusam- mengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arz- neimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden Be- wusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Syste- me benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimittel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.

1.3.1 Struktur

Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.

Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen ATC-System. Die Codes der Ebenen 1–4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATC-System wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phytophar- maka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01 Rhinolo- gika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl) bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie beschreibt Kombinationen.

Tabelle 1: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe H Pflanzliche Zubereitung (0. Ebene) Alimentäres System und HA (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) Stoffwechsel HA06 Pflanzliche Laxanzien (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) (3. Ebene, therapeutische/pharmakologische HA06A Pflanzliche Laxanzien Untergruppe) (4. Ebene, therapeutische/ pharmakologi- HA06AB Pflanzliche Kontaktlaxanzien sche/chemische Untergruppe) Oerculina turpethum (L.) HA06AB5010 (5. Ebene, individuelle pflanzliche Zubereitung) A. Silva Manso, Wurzel

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2015

15 1 Einleitung

1.3.2 Nomenklatur

Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen bo- tanischen Namen einschließlich des Autorennamens der jeweiligen Stamm- pflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).

Tabelle 2: Nomenklatur der Kamillenblüten HATC-Code Bedeutung HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch, Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2015

1.3.3 Allgemeine Prinzipien

Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt (siehe auch Kapitel 1.2). Um die verschiedenen Anwendungsgebiete pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikationen in den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen. Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC 2004).

Tabelle 3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten HA03AW5010 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Karminativa All., Blüten HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- All., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten …

16 1 Einleitung

Tabelle 3: Fortsetzung HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA09WA5006 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Digestiva, Amara All., Blüten HG02WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung prä- All., Blüten menstrueller Syndrome oder Antidysmenorrhoika HA03AW5034 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche Karminativa Rausch., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- Rausch., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten HD03WX5011 Matricaria recutita (L.) Andere pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung Rausch., Blüten von Wunden und Geschwüren HM01AW5014 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche antiinflammatorische und antirheuma- Rausch., Blüten tische Zubereitungen HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2015

1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation

Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Ände- rungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin, zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika, in das System einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.

1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)

Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tages- dosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes ver- gleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arznei- mittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung des

17 1 Einleitung

Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünsch- ter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.

1.4 Deutsches ATC/DDD-System

GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege Die Datenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Pharmakologie besteht.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssys- tematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und definierten Tagesdo- sen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015a und b).

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und an- throposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombinati- onsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arznei- mittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählen beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Festlegung nationaler definierter Tagesdosen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirk- stoffe, für die keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffent- licht sind oder die internationalen definierten Tagesdosen nicht mit der Zulas- sung in Deutschland in Einklang zu bringen sind. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1995, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation). Seit 2001 wird das

18 1 Einleitung

ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell, Zeidan April 2015) in jährlichen Abständen veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015a) und vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO-Zen- trum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transferiert.

Das deutsche ATC-System integriert damit das aktuell geltende, international bindende ATC/DDD-System der WHO vollständig, auch wenn einige der gelis- teten Wirkstoffe in Deutschland nicht zugelassen sind.

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arz- neimittelspezialitäten, die international nicht relevant sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV-Arznei- mittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

1.4.1 Amtliche deutsche Fassung

Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifika-

19 1 Einleitung

tion mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergange- nen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maß- geblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche Anpassung der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt (siehe Kapitel 1.4), welches das WIdO publiziert. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO bewertet die von den Fachkreisen eingehen- den Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich für die Arbeitsgruppe und erstellt eine entsprechende Beratungsunterlage. Die dar- aus resultierende Beschlussvorlage wird in der Arbeitsgruppe beraten und in eine entsprechende Empfehlung umgesetzt, die dem Bundesministerium für Gesundheit zur Verfügung gestellt wird. Abschließend erklärt das Bundesminis- terium für Gesundheit die ATC-Klassifikation mit DDD für amtlich.

20 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Wirkstoffe entsprechend dem Organ oder Organsystem, auf das sie einwirken, und ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften verschiedenen Gruppen zugeordnet.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Un- tergruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebene sind chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Unter- gruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Anhand der vollständigen Klassifikation des chemischen Wirkstoffes Metformin wird hier beispielhaft die Struktur des Codes dargestellt:

Tabelle 4: Beispiel: Gruppeneinteilung der Arzneimittel auf fünf Ebenen ATC-Code ATC-Bedeutung ATC-Ebene A Alimentäres System und Stoffwechsel (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) A10 Antidiabetika (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) A10B Antidiabetika, exkl. Insuline (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) A10B A Biguanide (4. Ebene, chemische Untergruppe) A10B A02 Metformin (5. Ebene, chemische Substanz)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

Demgemäß erhalten alle Metformin-Monopräparate den ATC-Code A10B A02.

21 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel ame- rikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellen Version der Pharmazeutischen Stofflis- te gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachigen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Thera- peutic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Her- steller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kri- terien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b) nachgelesen werden können. Komplemen- täre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemei- nen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD- System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind zum Beispiel als Besonder- heiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den

22 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophi- schen Arzneimittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktseg- ment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel den gleichen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosisstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist. Zwei Beispiele hierfür sind:

• Sexualhormone werden in bestimmten Darreichungsformen oder Dosisstär- ken nur zur Krebsbehandlung eingesetzt und daher unter L02 – Endokrine Therapie – klassifiziert. Alle anderen Darreichungsformen/Dosierungstärken werden unter G03 – Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems – klassifiziert.

• Finasterid ist in zwei verschiedenen Stärken erhältlich. Eine niedrig dosierte orale Darreichungsform zur Behandlung der Alopezie bei Männern wird unter D11A X – Andere Dermatika – klassifiziert. Eine hochdosierte orale Dar- reichungsform zur Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie (BPH), wird unter G04C – Mittel bei benigner Prostatahyperplasie – klassifiziert. Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

23 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Beispiel: Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

Tabelle 5: ATC-Codes für Prednisolon ATC-Codes ATC-Obergruppe A07E A01 Intestinale Antiphlogistika (Klistiere und rektale Schaumzubereitungen) C05A A04 Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen Anwendung (Zäpfchen) D07A A03 Dermatika (Cremes, Salben, Lotionen) H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung (Tabletten, Injektionen) R01A D02 Nasale Dekongestiva (Nasensprays/Nasentropfen) S01B A04 Ophthalmika (Augentropfen) S02B A03 Otologika (Ohrentropfen)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendig- keit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Emp- fehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahelegen.

Um bei Bedarf weiterhin international kompatible Vergleichszahlen liefern zu können, können diese deutschen ATC-Codes mit dem gemäß den Richtlinien der WHO international gültigen „Zielcode“ programmtechnisch verbunden werden.

Beispiel: Gemäß den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im deutschen Arz- neimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC-

24 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC- Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird für Deutschland eine Analyse gemäß der zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen nach dem internationalen Standard werden alle Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssys- tem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detail- lierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergrup- pe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC-Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben.

Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC- Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass mehrere Gruppen auf der 4. Ebene nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden auf der 4. Ebene nur dann neue Gruppen gebildet, wenn der Gruppe mindestens zwei Wirkstoffe mit Marktzulassung zugeordnet werden können. Darüber hinaus sollte eine neue Gruppe auf der 4. Ebene für die Arzneimittelverbrauchsfor- schung von Nutzen sein. Neue und innovative Produkte werden deshalb häufig in einer X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) klassifiziert und solche Gruppen können auch nur für einen einzigen Wirkstoff gebildet werden.

25 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

Tabelle 6: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam ATC-Codes ATC-Obergruppe J01C A08 Pivmecillinam J01C A11 Mecillinam

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomeren)

• Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibioti- kamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzu- bereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö- sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet. Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den oben genannten Grundregeln.

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach drei Grundregeln klassifiziert:

a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert. Ergänzend zur WHO werden in Deutschland – soweit möglich – Kombinations- präparate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben

26 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene an- gehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

Tabelle 7: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören ATC ATC-Bedeutung N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain) A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2015 WIdO 2015 b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 8: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören ATC-Codes ATC-Bedeutung R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirk- prinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die z. B. Kombinationen von Phenylpropanolamin + Brompheniramin oder Phenylpropanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Fertigarzneimittel mit zwei oder mehr unterschiedlichen Arzneistoffen, die unter einem gemeinsamen Handelsnamen vermarktet werden, gelten ebenfalls als Kombinationspräparate. Beispiel: Sotalol-haltige und Acetylsalicylsäure-haltige Tabletten in einer kombinierten Packung werden unter C07A A57 – Sotalol, Kombinationen – klassifiziert.

27 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 9: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code besitzen ATC-Codes ATC-Bedeutung A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.

Beispiel: Tabelle 10: Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten* ATC-Codes ATC-Bedeutung N02B A71 Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika * Präparate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert. Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015 WIdO 2015

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycholep- tika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO- Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er- Serie.

Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombina- tion mit Psycholeptika).

Es gibt einige Ausnahmen von diesen Grundregeln. Sie werden in den Richtli- nien erläutert.

28 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

In manchen Fällen kann die Zuordnung eines bestimmten Kombinationspräpa- rates schwierig sein. Die Klassifikation basiert dann auf dem therapeutischen Hauptanwendungsgebiet. Ein Arzneimittel, das ein Analgetikum und einen Tranquilizer enthält und hauptsächlich zur Schmerzstillung eingesetzt wird, wird als Analgetikum klassifiziert. Andererseits sollten Kombinationen von Analgetika und Spasmolytika unter A03 – Mittel bei funktionellen gastrointes- tinalen Störungen – klassifiziert werden, wenn der spasmolytische Effekt des Präpatats als der wesentliche erachtet wird. In den Richtlinien für die betref- fenden Arzneimittelgruppen werden weitere Beispiele ausführlich beschrieben.

In einigen ATC-Gruppen wurde eine Rangfolge eingeführt, um die Klassifikati- on von Kombinationspräparaten zu erleichtern (z. B. Kombinationen von verschiedenen Antihypertonika und Kombinationen von verschiedenen Analgeti- ka). Diese Rangfolge zeigt an, welche Mittel bei der Entscheidung über die Klassifikation Priorität hatten. Dies wird in den Richtlinien für die jeweiligen Arzneimittelgruppen detailliert beschrieben.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Beispiel: Tabelle 11: Klassifikation von Homöopathika ATC-Codes ATC-Bedeutung A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2015 WIdO 2015

29 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

Tabelle 12: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen ATC-Codes ATC-Bedeutung G04B Andere Urologika G04B P Pflanzliche Urologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2015 WIdO 2015

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden ATC- Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Änderungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden. Sollen diese An- träge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben. Die in Deutschland bereits festgelegten Tagesdosen werden, soweit die DDD-Empfehlung der WHO dem nationalen Zulassungssta- tus entsprechen, angepasst.

30 3 DDD

3 DDD

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründe- ten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungs- größe.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Eine DDD erhalten nur Arzneimittel, denen bereits ein ATC-Code zugeordnet wurde.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körper- gewicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Von Bedeutung für den optimalen Einsatz von Arzneimitteln ist ferner, dass genetische Polymorphismen aufgrund ethnischer Unterschiede Änderungen der Pharmakokinetik von Arzneimitteln zur Folge haben können. Dennoch wird je ATC-Code und Art der Verabreichung nur eine einzige DDD zugewiesen (z. B. orale Applikationsformen). Die DDD sollte – ungeachtet genetischer Unter- schiede – die allgemein übliche Dosierung widerspiegeln.

31 3 DDD

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirk- stoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zulasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Dar- über hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in Deutschland bzw. not- wendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden im folgenden Kapitel und in den jeweiligen Kommentaren in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittelver- brauchsdaten nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben, nicht ein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler, unabhängig von Preis, Währung, Packungsgrößen und Dosisstärke Trends beim Arzneimit- telverbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölke- rungsgruppen anstellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jede Art der Verabreichung nur eine DDD vergeben.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt.

Ist ein Produkt nicht in mindestens einem Land zugelassen und eingeführt, wird einem Arzneistoff im Normalfall keine DDD zugeordnet.

32 3 DDD

Für Wirkstoffe, die bei seltenen Erkrankungen eingesetzt werden und individuell dosiert werden, kann die Arbeitsgruppe beschließen, keine DDD festzulegen.

DDD für pflanzliche Arzneimittel sind nicht im ATC-Index enthalten. Sie sind in Form einer nach ATC sortierten Liste auf der Website (www.whocc.no) ver- öffentlicht.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2015b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung entsprechend beschrieben.

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

Die ausgewiesenen DDD basieren auf den folgenden Prinzipien:

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code. Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Er- wachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuwei- sen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder- Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen bestehen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten.

• Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Die Initialdosen können sich unterscheiden, dies spiegelt sich jedoch nicht in der DDD wider. Gibt die offizielle Dosierungsempfehlung nur be- grenzte Informationen zur Erhaltungsdosis an, entspricht die DDD in der Re- gel der durchschnittlichen Spanne der Erhaltungsdosis. Beispiele für die Aus- legung der Dosierungsempfehlung sind: „Sofern vom Patienten vertragen, sollte eine hohe Dosierung gewählt werden“ In der Regel wird die hohe Dosis

33 3 DDD

als DDD gewählt. „Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die Wirkung der Initialdosis nicht ausreicht“: Die DDD basiert normalerweise auf der Initial- dosis.

• Für einige Arzneimittelgruppen gelten besondere Regeln für die DDD- Festlegung (z. B. basiert die DDD für selektive Serotoninantagonisten zur Be- handlung von Migräne auf der Initialdosis). Diese Regeln sind in den Richtli- nien zu finden.

• Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Ist jedoch die Pro- phylaxe Hauptindikation, wird die entsprechende Dosis verwendet. Dies ist z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln der Fall.

• Eine DDD wird gewöhnlich nach der vom Hersteller angegebenen Zusam- mensetzung (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel basiert die DDD von Malariamitteln auf dem Gehalt an Base. Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimit- telmarkt – soweit möglich – auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

• Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben.

• Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD.

• Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Biover- fügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht.

34 3 DDD

• Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD.

• Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.6.3 bzw. 3.2.7 zu entnehmen.

• Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Pädiatrische DDD

DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arz- neimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo- sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungs- empfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 kg zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren. Als Stan- dardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu Rate gezogen:

Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. Linse L, Wulff B, von Harnack G A (Bgr.), Janssen F (Bgr.): Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

35 3 DDD

Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

3.2.3 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräpa- rat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:

Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Ver- brauch von 2 DDD gezählt.

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:

Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

______1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.

36 3 DDD

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Haupt- wirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinations- präparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC- Gruppen C02, C03, C07, C08 und C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die 1-mal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die 2-mal täg- lich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die 3-mal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (gemäß ATC-Code) abweichen können.

3. Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifika- tion, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Re- geln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/ddd/list_of_ddds_combined_products/) auf- gerufen werden.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen. In Deutschland werden für Kombinationspräparate Standard-DDD festgelegt, die auf dem durchschnittlichen Einsatz der diversen Kombinationen beruhen, ohne die Dosisstärke der einzelnen Komponenten zu beachten oder zu vergleichen. 1 Tablette ist die Standard-DDD für Mittel, die 1-mal täglich verabreicht werden, während die Standard-DDD für Mittel, die 2- bzw. 3-mal täglich gegeben werden, entsprechend 2 bzw. 3 Tabletten beträgt. Die festgelegten DDD können nicht immer mit den DDD für Monopräparate verglichen werden.

37 3 DDD

3.2.4 Andere Faktoren

3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Sol- che DDD werden als „Standarddosen“ bezeichnet.

Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten Standard-DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzuweisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene in dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D, A02B D und A02B X).

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie (S01E) wurde in den verschiedenen Untergruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine Standard-DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Ap- plikation nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden Standarddosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.

3.2.4.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungs- formen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.4.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präpa- rate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere

38 3 DDD

Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt auch für Arzneimittel wie antipsychotisch wirk- same Depotpräparate N05A) und Kontrazeptiva G03A), die intermittierend angewendet werden.

In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD-Festlegung berücksichtigt wurden.

3.2.4.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung erläutert.

3.2.5 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD – soweit wie möglich – als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), mcg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc. 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc. Pulver zur oralen Anwendung 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen 1 DE entspricht 1 abgeteilten Dosis des Pulvers Anwendung Pulver zur Injektion 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils

39 3 DDD

Pulver zur Inhalation 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel Flüssige Zubereitungen zur oralen 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.) Flüssige Zubereitungen zur parente- 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung ralen Anwendung (Injektion) Flüssige Zubereitungen zur rektalen 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Anwendung Flüssige Zubereitungen zur Inhalation 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Klistiere 1 DE entspricht 1 Klistier Pflaster zur transdermalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Pflaster Creme zur vaginalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AL Lösung zur Anwendung im/am Auge P parenteral AS Augensalben R rektal AT Augentropfen s.c. subkutan i.m. intramuskulär SL sublingual/bukkal/oromukosal Inhal Inhalation T topisch IVT intravitreal TD transdermal N nasal U urethral O oral V vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:

1 Teelöffel entspricht 5 ml 1 Esslöffel entspricht 15 ml 1 Likörglas entspricht 20 ml 1 Wasserglas entspricht 200 ml 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen 1 Messerspitze entspricht 1 g

3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

40 3 DDD

3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO- DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Anga- ben abgewichen werden, zum Beispiel wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die gemäß Anwendungsgebiet mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen, sofern sich diese aus den Dosierungs- empfehlungen ableiten lässt.

3.2.6.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Ergebnisse aus gut dokumentierten Studien oder Angaben in allgemein akzeptierten Stan- dardwerken der Fachliteratur, die auf das in Deutschland zugelassene Anwen- dungsgebiet sowie auf den empfohlenen Tagesdosen der Fachinformationen zutreffen, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literatur- quelle genannt. Als Standardwerke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:

Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. Linse L, Wulff B, von Harnack G. A. (Bgr.), Janssen F (Bgr.): Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Me- thodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzenex- traktzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinproduk- te (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechen-

41 3 DDD

den Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist weder eine DDD-Empfehlung durch die WHO noch eine gut dokumentierte Literaturstelle verfügbar, so werden für den deutschen Arzneimittelmarkt sub- stanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen (sogenannte durchschnittliche Hersteller-DDD) berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosierungsemp- fehlungen der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinformation sowie nach den Angaben der europäischen öffentlichen Beurteilungsberichte (Eu- ropean public assessment reports, EPAR). Für jedes Präparat wird in Überein- stimmung mit der WHO die durchschnittliche, bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Herstel- ler arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Empfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptin- dikation, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind. Zudem werden für versorgungsrelevante Arzneimittel und für Arzneimittel mit neuen Wirk- stoffen DDD festgesetzt, um sie für Deutschland berücksichtigen zu können.

3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Her- steller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wich- tigkeit Fachinformationen, die Angaben der europäischen öffentlichen Beurtei- lungsberichte (European public assessment reports, EPAR), die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH), Gebrauchsinformationen, AB- DA-Datenbank-Informationen, Internet-Informationen oder Herstellerinforma- tionen per Telefon/Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Hersteller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im

42 3 DDD

Rahmen des Anhörungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller-DDD zur Überprüfung herangezogen.

3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptin- dikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgrup- pe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptin- dikation angenommen, wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1.000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie „kann“ und „nach Bedarf“. Werden An- gaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applikationsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „kann“-Formulierung gewertet und bei der DDD- Berechnung nicht berücksichtigt.

43 3 DDD

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tages- dosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikations- gebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsge- biete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 kg zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren.

Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 kg zugrunde gelegt. Bei Dosierungsempfehlun- gen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Kör- peroberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m² angenommen.

3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Ta- gesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

44 3 DDD

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tabletten: DDD = 4 Tabletten.

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täg- lich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x-mal täglich“ gerech- net.

Beispiel: „bis zu fünfmal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tablet- ten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3+1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine vier- malige Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle vier Stunden.

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

45 3 DDD

3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel) Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO-Empfeh- lungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD-Empfehlun- gen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative Angaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Externa) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeit- raums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark (1979). Danach be- deckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm (100 cm²), 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

Gesicht 2 g Hände 2 g Arm 3 g Rücken 3 g Brust und Bauch 3 g Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede ein- zelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder, Spray) wie auch Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter Angabe des Grundes abzuweichen.

46 3 DDD

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei arzneistoffhaltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 cm x 10 cm (100 cm²) festgelegt.

Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere An- gaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Ap- plikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Rich- tung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, erfolgt die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation).

47 3 DDD

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfen- zahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

• Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

• Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhalti- ger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet. Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Visko- sität beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen.

• Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldo- sis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthal- mika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der derma- tologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthal- mika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augentropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies in der Me- thodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung im Kapitel zur ATC-Haupt-

48 3 DDD

gruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie, antiallergische Therapie, künstliche Tränen).

3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO-Emp- fehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD- Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden. Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für das Nasenspray ergeben sich auf Basis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In unserem Beispiel wäre dies das Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

49 3 DDD

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung erwähnt.

50 4 Literatur

4 Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1.753–1.758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Berlin. Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R (2015): Normdosen gebräuchlicher Arznei- stoffe und Drogen. 20. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66. Linse L, Wulff B, von Harnack G-A (Bgr.), Janssen F (Bgr.) (2009): Pädiatrische Dosis- tabellen. 14. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Martindale (2014): The complete drug reference. 38. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2013–2015): 18. und 19. Auflage, ABDATA, Eschborn/Tau- nus. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2014-2015): Rote Liste 2015. Rote Liste Service® GmbH, Frankfurt/Main. Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO Colla- borating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index. Uppsala. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015a): Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015b): Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo.

51 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa), der Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der Arzneimittel- Hersteller (BAH) haben bis zum 29. Mai 2015 Stellungnahmen zum ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand April 2015 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) bis zum 12. Juni 2015 in insgesamt neun Stellung- nahmen gegliedert.

Tabelle 13: Eingereichte Stellungnahmen Eingereichte Nummer der Verband Unterlagen Stellungnahme Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. 12 Seiten + Anhang 1-7 (vfa) Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH) 1 Seite 8 Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 1 Seite 9

WIdO 2015

Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen. Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in sieben Beschlussvorlagen zu folgenden Gruppen zusammengefasst:

Tabelle 14: Beschlussvorlagen Empfehlungen Anzahl der Beschlussvorlagen Empfehlungen zu ATC-Änderungen 1 Empfehlungen zu DDD-Änderungen 6

WIdO 2015

Das WIdO empfiehlt, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen In- dustrie in vier Fällen die bestehende Systematik der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen zu ändern. In drei Fällen lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern.

52 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

Ferner sollen Wirkstoffe versorgungsrelevanter neuer Arzneimittel, die bis zum 15. September 2015 in Deutschland im Markt verfügbar sind, in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2016 be- rücksichtigt werden. Das WIdO hat für folgende neue Arzneimittel Beschluss- vorlagen mit Empfehlungen für ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und die DDD- Festlegung erstellt:

1. Eliglustat (Cerdelga) 2. Nonacog gamma (Rixubis) 3. Tedizolid (Sivextro) 4. Insulin degludec und Liraglutid (Xultophy) 5. Safinamid (Xadago) 6. Secukinumab (Cosentyx) 7. Olaparib (Lynparza) 8. Ivermectin (Soolantra) 9. Argipressin (Empressin) 10. Lenvatinib (Lenvima) 11. Ceritinib (Zykadia) 12. Tolvaptan (Jinarc) 13. Cangrelor (Kengrexal) 14. Nivolumab (Opdivo und Nivolumab BMS) 15. Edoxaban (Lixiana) 16. Naloxegol (Moventig) 17. Palonsetron und Netupitant (Akynzeo) 18. Pembrolizumab (Keytruda) 19. Gaxilose (Lactest) 20. Olodaterol und Tiotropiumbromid (Spiolto Respimat) 21. Perindopril und Amlodipin (Viacoram) 22. Evolocumab (Repatha)

53 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Für versorgungsrelevante Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die bis zum 15. September 2015 in Deutschland in den Markt eingeführt wurden, werden Empfehlungen zu ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und DDD gegeben, um sie in der amtlichen ATC-Klassifikation 2016 mit DDD-Angaben für Deutschland be- rücksichtigen zu können. Für sieben neue Wirkstoffen wurde die Empfehlung der WHO (ATC-Code bzw. DDD) für das Jahr 2016 berücksichtigt.

6.1 Empfehlungen zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe

6.1.1 Nonacog gamma (Rixubis)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Nonacog gamma ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Nonacog gamma wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Rixubis mit dem Wirkstoff Nonacog gamma besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel).

Rixubis ist für Patienten aller Altersgruppen indiziert.2 ______2 Fachinformation Rixubis mit dem Stand Mai 2015

54 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Nonacog gamma unter dem ATC-Code B02BD29 als Blutgerinnungsfaktor zu klassifizieren und in die Gruppe B02BD, Vitamin K und andere Hämostatika (B02B), Antihämorrhagika (B02), Blut und blutbildende Organe (B) einzuordnen.

B02BD29 Nonacog gamma

Begründung Der ATC-Code entspricht dem Anwendungsgebiet von Nonacog gamma in der Fachinformation.

6.1.2 Tedizolid (Sivextro)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Tedizolid ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Tedizolid wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2016 unter dem ATC-Code J01XX11 in die Gruppe Andere Antibiotika (J01XX), Andere Antibiotika (J01X), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) klassifiziert.3

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Sivextro mit dem Wirkstoff Tedizolid besitzt nach Anga- ben in der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Sivextro ist zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Weichgewebeinfekti- onen (ABSSSI) bei Erwachsenen indiziert.

______3 http://www.whocc.no

55 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Wirkmechanismus: Tedizolidphosphat ist ein Oxazolidinonphosphat- Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolid beruht auf der Bindung an die 50S- Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, was zu einer Hemmung der Protein- synthese führt. Tedizolid ist in erster Linie aktiv gegen grampositive Bakterien.4

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Tedizolid unter dem ATC-Code J01XX11 als Antibiotikum zu klassifizieren und in die Gruppe J01XX, Andere Antibioti- ka (J01X), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) einzuordnen.

J01XX11 Tedizolid

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht den Angaben von Tedizolid in der Fachinformation.

6.1.3 Insulin degludec und Liraglutid (Xultophy)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Die Wirkstoffkombination Insulin degludec und Liraglutid ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Die Wirkstoffkombination Insulin degludec und Liraglutid wird vom WHO Col- laborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2016 unter dem ATC-Code A10AE56 in die Gruppe Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend (A10AE), Insuline und Analoga (A10A), Antidiabetika (A10), Alimen- täres System und Stoffwechsel (A) klassifiziert.5

______4 Fachinformation Sivextro mit dem Stand März 2015 5 http://www.whocc.no

56 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Xultophy mit der Wirkstoffkombination Insulin degludec und Liraglutid besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Xultophy wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln die Blutzuckerkontrolle zu verbessern, wenn diese Mittel allein oder in Kombi- nation mit einem GLP- 1-Rezeptor-Agonisten oder Basalinsulin den Blutzu- ckerspiegel nicht ausreichend regulieren.6

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, die Wirkstoffkombination Insulin degludec und Liraglutid unter dem ATC-Code A10AE56 in die Gruppe Insuline und Analoga zur Injek- tion, lang wirksam, (A10AE), Insuline und Analoga (A10A), Antidiabetika (A10), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) einzuordnen.

A10AE56 Insulin degludec und Liraglutid

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht dem Anwendungsgebiet von Insulin degludec und Liraglutid in der Fachinformation.

6.1.4 Safinamid (Xadago)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Safinamid ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Safinamid wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology nicht klassifiziert.

______6 Fachinformation Xultophy mit Stand Juni 2015

57 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Xadago mit dem Wirkstoff Safinamid besitzt nach An- gaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Xadago ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit (PK) als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (L-Dopa) (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Par- kinson-Arzneimitteln) bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktua- tionen.

Wirkmechanismus: Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch- selektiver und reversibler MAO-B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulä- ren Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsab- hängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang ge- bracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.7

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Safinamid unter dem ATC-Code N04BD03 als Monoaminoxidase-B-Hemmer zu klassifizieren und in die Gruppe N04BD, Dopaminerge Mittel (N04B), Antiparkinsonmittel (N04), Nervensystem (N) einzuordnen.

N04BD03 Safinamid

Begründung Der ATC-Code entspricht den Angaben von Safinamid in der Fachinformation.

______7 Fachinformation Xadago mit Stand Februar 2015

58 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

6.1.5 Lenvatinib (Lenvima)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Lenvatinib ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Lenvatinib wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology ab dem Jahr 2016 unter dem ATC-Code L01XE29 in die Gruppe Proteinkinase-Inhibitoren (L01XE), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.8

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Lenvima mit dem Wirkstoff Lenvatinib besitzt nach An- gaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Lenvima ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillä- rem/follikulärem/ Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.

Wirkmechanismus: Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusam- menhang stehende RTKs, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt.9

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Lenvatinib unter dem ATC-Code L01XE29 als Proteinkinase-Inhibitor zu klassifizieren und in die Gruppe L01XE, Andere

______8 http://www.whocc.no 9 Fachinformation Lenvima mit dem Stand Mai 2015

59 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplasti- sche und immunmodulierende Mittel (L) einzuordnen.

L01XE29 Lenvatinib

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht den Angaben von Lenvat- inib in der Fachinformation.

6.1.6 Nivolumab (Opdivo und Nivolumab BMS)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Nivolumab ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Nivolumab wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology ab dem Jahr 2016 unter dem ATC-Code L01XC17 in die Gruppe Monoklonale Antikörper (L01XC), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.10

Sachverhalt: Situation in Deutschland 1.) Das Fertigarzneimittel Opdivo mit dem Wirkstoff Nivolumab besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Opdivo ist als Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Wirkmechanismus: Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin- G4- (IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den „Programmed Death“-1- (PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert.11

______10 http://www.whocc.no/ 11 Fachinformation Opdivo mit dem Stand Juni 2015

60 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

2.) Das Fertigarzneimittel Nivolumab BMS mit dem Wirkstoff Nivolumab besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwen- dungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Nivolumab BMS ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Nivolumab unter dem ATC-Code L01XC17 als monoklonalen Antikörper zu klassifizieren und in die Gruppe L01XC, Ande- re antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplas- tische und immunmodulierende Mittel (L) einzuordnen.

L01XC17 Nivolumab

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht den Angaben von Nivo- lumab in den jeweiligen Fachinformationen.

6.1.7 Edoxaban (Lixiana)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Edoxaban ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Edoxaban wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology nicht klassifiziert.

______12 Fachinformation Nivolumab BMS mit dem Stand Juli 2015

61 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Lixiana mit dem Wirkstoff Edoxaban besitzt nach Anga- ben der Fachinformation folgende zugelassene Anwendungsgebiete und folgende Eigenschaften:

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Wirkmechanismus: Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, der Serinprotease in der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa und die Pro- thrombinase-Aktivität. Die Faktor-Xa-Hemmung in der Gerinnungskaskade vermindert die Thrombinbildung, verlängert die Gerinnungszeit und vermindert das Risiko einer Thrombusbildung.13

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Edoxaban unter dem ATC-Code B01AF03 als Direkten Faktor-Xa-Inhibitor zu klassifizieren und in die Gruppe B01AF, Antithrombotische Mittel (B01A), Antithrombotische Mittel (B01), Blut und blutbildende Organe (B) einzuordnen.

B01AF03 Edoxaban

Begründung Der ATC-Code entspricht den Angaben von Edoxaban in der Fachinformation.

______13 Fachinformation Lixiana mit dem Stand Juni 2015

62 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

6.1.8 Pembrolizumab (Keytruda)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Pembrolizumab ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Pembrolizumab wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2016 voraussichtlich unter dem ATC-Code L01XC18 in die Gruppe Monoklonale Antikörper (L01XC), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.14

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Keytruda mit dem Wirkstoff Pembrolizumab besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Keytruda ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.

Wirkmechanismus: Keytruda ist ein Antikörper, der an den „Programmed death-1“(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell- Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. Keytruda verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tu- mors exprimiert werden können.15

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Pembrolizumab unter dem ATC-Code L01XC18 als monoklonalen Antikörper zu klassifizieren und in die Gruppe

______14 http://www.whocc.no/ 15 Fachinformation Keytruda mit dem Stand Juli 2015

63 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

L01XC, Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) einzuordnen.

L01XC18 Pembrolizumab

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht den Angaben von Pemb- rolizumab in der Fachinformation.

6.1.9 Gaxilose (Lactest)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Gaxilose ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Gaxilose wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology nicht klassifiziert.16

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Lactest mit dem Wirkstoff Gaxilose besitzt nach Anga- ben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum. Lactest ist angezeigt zur Diagnose der Hypolactasie bei Erwachsenen und älteren Patienten mit klinischen Symptomen einer Lactoseintoleranz.17

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den Wirkstoff Gaxilose unter dem ATC-Code V04CX33 als Diagnostikum zu klassifizieren und in die Gruppe V04CX, Andere Diagnostika (V04C), Diagnostika (V04), Varia (V) einzuordnen.

V04CX33 Gaxilose

______16 http://www.whocc.no/ 17 Fachinformation Lactest https://portal.dimdi.de/

64 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Begründung Der ATC-Code entspricht den Angaben von Gaxilose in der Fachinformation.

6.1.10 Olodaterol und Tiotropiumbromid (Spiolto Respimat) siehe auch Stellungnahme 7.1.4

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Die Wirkstoffkombination Olodaterol und Tiotropiumbromid ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Wirkstoffkombination Olodaterol und Tiotropiumbromid wird vom WHO Colla- borating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2016 unter dem ATC-Code R03AL06 in die Gruppe Sympathomimetika in Kombination mit An- ticholinergika (R03AL), Inhalative Sympathomimetika (R03A), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Respirationstrakt (R) klassifiziert.18

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Spiolto Respimat mit der Wirkstoffkombination Olo- daterol und Tiotropiumbromid besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet und folgende Eigenschaften:

Spiolto Respimat ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung, um bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Symptome zu lindern.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankun- gen; Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika.19

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, die Wirkstoffkombination Olodaterol und Tiotropiumbro- mid unter dem ATC-Code R03AL06 als Sympathomimetikum in Kombination ______18 http://www.whocc.no/ 19 Fachinformation Spiolto Respimat mit dem Stand Juli 2015

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mit Anticholinergika zu klassifizieren und in die Gruppe R03AL, Inhalative Sympathomimetika (R03A), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Respirationstrakt (R) einzuordnen.

R03AL06 Olodaterol und Tiotropiumbromid

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2016 entspricht den Angaben der Wirk- stoffkombination Olodaterol und Tiotropiumbromid in der Fachinformation.

6.2 Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe

Sachverhalt: Situation in Deutschland Folgenden Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) noch keine DDD zugewiesen.

Tabelle 15: Eliglustat ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A16AX10 Eliglustat Cerdelga 0,168 g O (voraussichtliche WHO-DDD 2016) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Cerdelga ist für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1) bestimmt, die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metaboli- sierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind. Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich für in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) und schnelle Metabolisierer (EMs). Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat einmal täglich für in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs). Eigenschaften in spezifischen Gruppen: CYP2D6-Phänotyp Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass die auf dem Genotyp basierende Vorhersage des CYP2D6- Phänotyps der wichtigste die pharmakokinetische Variabilität beeinflussende Faktor ist. Menschen mit prognostiziertem CYP2D6 Langsam- Metabolisierer-Phänotyp (etwa 5 % bis 10 % der Bevölkerung) zeigen höhere Eliglustat- Konzentrati- onen als intermediäre oder schnelle CYP2D6-Metabolisierer. (Stand der Fachinformation: März 2015) DDD-Berechnung: CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) und schnelle Metabolisierer (EMs): 84 mg zweimal täglich = 0,168 g O

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66 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 16: Nonacog gamma ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B02BD29 Nonacog gamma Rixubis 450 E P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel). Rixubis ist für Patienten aller Altersgruppen indiziert. Dosierung: Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung, dem klinischen Zustand und Alter des Patienten sowie den pharmakokinetischen Parametern des Faktor IX, beispielsweise inkrementelle Recovery und Halbwertszeit. Die Anzahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die vom aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte abgeleitet sind. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (im Verhältnis zu normalem menschlichem Plasma) oder in Internationalen Einheiten (im Verhältnis zu einem internationalen Standard für Faktor IX in Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor-IX Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in 1 ml normalem menschlichem Plasma. Bedarfsbehandlung: Die Berechnung der erforderlichen Faktor- IX-Dosis beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 Interna- tionale Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht bei Patienten ab 12 Jahren die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um 0,9 I.E./dl (Wertebereich zwischen 0,5 und 1,4 I.E./dl) oder um 0,9 % der normalen Aktivität erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel errechnet: Patienten ab 12 Jahren Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × erwünschte Faktor-IX-Erhöhung (%) oder (I.E./dl) × Kehrwert der ermittelten Recovery (dl/kg) Bei einer inkrementellen Recovery von 0,9 I.E./dl pro I.E./kg errechnet sich die Dosis wie folgt: Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × erwünschte Faktor-IX-Erhöhung (%) oder (I.E./dl) × 1,1 dl/kg Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten. Prophylaxe: Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten ab 12 Jahren mit schwerer Hämophilie B liegen die üblichen Dosen bei 40 bis 60 I.E. Faktor IX/kg Körpergewicht im Abstand von 3 bis 4 Tagen. In manchen Fällen können, abhängig von Pharmakokinetik, Alter, Blutungsphänotyp und körperlicher Aktivität des einzelnen Patienten, kürzere Abstände zwischen den Infusionen oder höhere Dosen erforderlich sein. (Im EPAR-Public-Assessment-Report haben Nonacoc alfa und Nonacoc gamma vergleichbare pharmakokinetische Eigen- schaften.)20 (Stand der Fachinformation: Mai 2015) DDD-Berechnung: 450 E. entsprechend der WHO DDD von Nonacog alfa

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______20 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/ human/003771/WC500182068.pdf

67 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 17: Tedizolid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD J01XX11 Tedizolid Sivextro 0,2 g O,P bezogen auf Tedizolidphosphat (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Quantitative und qualitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 200 mg Tedizolidphosphat. Jede Durchstechflasche enthält Dinatrium-Tedizolidphosphat entsprechend 200 mg Tedizolidphosphat. Anwendungsgebiet: Sivextro ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen indiziert. Dosierung: Tedizolidphosphat Filmtabletten oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können als Initial- therapie angewendet werden. Patienten, die als Initialtherapie die parenterale Darreichungsform erhalten, können bei klinischer Indikation zur oralen Darreichungsform wechseln.Empfohlene Dosis und Dauer: Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg einmal täglich über 6 Tage. (Stand der Fachinformation: März 2015) DDD-Berechnung: 200 mg einmal täglich = 0,2 g O,P bezogen auf Tedizolidphosphat

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Tabelle 18: Insulin degludec und Liraglutid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A10AE56 Insulin degludec und Xultophy 100 E/ml+3,6 mg/ml 40 E P bezogen auf Insulin Liraglutid Inj.-lsg.f.Pen degludec (kein WHO Voschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Xultophy wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln die Blutzuckerkontrolle zu verbessern, wenn diese Mittel allein oder in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder Basalinsulin den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend regulieren. Dosierung: Xultophy wird in Dosisschritten verabreicht. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid. Der Fertigpen kann pro Einzelinjektion 1 bis 50 Dosisschritte in Abstufungen von einem Dosisschritt abgeben. Die Tages- höchstdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin degludec und 1,8 mg Liraglutid). Die Dosisanzei- ge am Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an. Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln Die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy beträgt 10 Dosisschritte (10 Einheiten Insulin degludec und 0,36 mg Liraglutid). Xultophy kann zusätzlich zu einer bestehenden oralen antidiabetischen Behandlung gegeben werden. Wird Xultophy® zusätzlich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie gegeben, sollte eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden. (Stand der Fachinformation: Juni 2015) DDD-Berechnung: 40 E P entsprechend der WHO-DDD von Insulin degludec

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68 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 19: Safinamid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD N04BD03 Safinamid Xadago 50 mg O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Quantitative und qualitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält Safinamidmesilat entsprechend 50/100 mg Safinamid. Anwendungsgebiet: Xadago ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit (PK) als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (LDopa) (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Parkinson- Arzneimitteln) bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen. Dosierung: Die Behandlung mit Xadago sollte mit einer Dosis von 50 mg täglich begonnen werden. Diese Tagesdosis kann je nach den individuellen klinischen Erfordernissen auf 100 mg/Tag erhöht werden. (Stand der Fachinformation: Februar 2015) DDD-Berechnung: 50 mg täglich = 50 mg O

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Tabelle 20: Secukinumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L04AC10 Secukinumab Cosentyx 10 mg P (kein WHO Voschlag) Angaben in der Fachinformation Quantitative und qualitative Zusammensetzung: Eine Fertigspritze enthält 150 mg Secukinumab in 1 ml. Anwendungsgebiet: Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Secukinumab als subkutane Injektion mit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2 und 3, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen beginnend ab Woche 4. Jede 300-mg-Dosis wird in Form von zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg verabreicht. Bei Patienten, die auf die Therapie in bis zu 16 Behandlungswochen nicht angesprochen haben, sollte erwogen werden, die Behandlung abzusetzen. Bei manchen Patienten mit zunächst unvollständigem Ansprechen kommt es im Verlauf bei Fortführung der Behandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen. (Stand der Fachinformation: April 2015) DDD-Berechnung: 300 mg/Monat = 300 mg/30 Tage = 10 mg P

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69 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 21: Olaparib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XX46 Olaparib Lynparza 0,8 g O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Quantitative und qualitative Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 50 mg Olaparib. Anwendungsgebiet: Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eilei- terkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen). Dosierung: Die empfohlene Lynparza-Dosis beträgt 400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg. Die Patientinnen sollten die Behandlung mit Lynparza spätestens 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-basierten Therapie beginnen. (Stand der Fachinformation: Dezember 2014) DDD-Berechnung: 400 mg zweimal täglich = 0,8 g O

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Tabelle 22: Ivermectin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD D11AX22 Ivermectin Soolantra Standarddosis: 1 g Creme T Angaben in der Fachinformation Quantitative und qualitative Zusammensetzung: Ein Gramm Creme enthält 10 mg Ivermectin. Anwendungsgebiet: Soolantra wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur topischen Behandlung von entzündlichen Läsionen der (pa- pulopustulösen) Rosazea. Dosierung: Eine Anwendung pro Tag für die Dauer von bis zu 4 Monaten. Soolantra soll während des Behandlungszyklus täglich angewendet werden. Der Behandlungszyklus kann wiederholt werden. Falls es nach 3 Monaten zu keiner Besserung kommt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. (Stand der Fachinformation: April 2015) DDD-Berechnung: eine Anwendung pro Tag = 1 g Creme

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70 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 23: Argipressin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD H01BA06 Argipressin Empressin 40 E P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält Argipressin, standardisiert auf 40 I.E. entspricht 0,133 mg. Anwendungsgebiet: Empressin ist zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patien- ten über 18 Jahre indiziert. Eine katecholaminrefraktäre Hypotonie besteht bei einem Patienten dann, wenn trotz adä- quater Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen der mittlere arterielle Blutdruck nicht auf Werte von 65– 75 mmHg stabilisiert werden kann. Dosierung: Katecholaminrefraktäre Hypotonie bei septischen Schockzuständen Bei Patienten mit katecholaminrefraktärer Hypotonie wird zum Einschleichen der Therapie eine kontinuierliche intrave- nöse Infusion von 0,01 I.E. Empressin pro Minute über eine Perfusormotorspritze empfohlen. Die Dosis kann dann, ab- hängig vom klinischen Response, alle 15-20 Minuten bis zu einer Dosierung von 0,03 I.E. pro Minute gesteigert werden. Bei Intensivpatienten werden therapeutisch in der Regel Blutdruckwerte zwischen 65-75 mmHg angestrebt. Empressin sollte nur als Zusatz zur konventionellen Vasopressortherapie mit Katecholaminen verwendet werden. Dosen über 0,03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verur- sachen können. Die Dosisreduktion von Empressin ist nach klinischem Verlauf vorzunehmen, ebenso ist die Therapiedauer individuell dem klinischen Bild anzupassen. Zur Zubereitung der Dauerinfusion werden 40 I.E. Empressin mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) in Wasser verdünnt. Das Gesamtvolumen nach Verdünnung sollte 50 ml betragen (entsprechend 0,8 I.E. Argipressin pro ml Infusi- onslösung). Jede Ampulle nur einmal benutzen, unverbrauchte Lösung verwerfen. (Stand der Fachinformation: Februar 2015) DDD-Berechnung: 1 Ampulle = 40 E P

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Tabelle 24: Lenvatinib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XE29 Lenvatinib Lenvima 24 mg O (Kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Hartkapsel enthält 4 mg Lenvatinib (als Mesilat). Eine Hartkapsel enthält 10 mg Lenvatinib (als Mesilat). Anwendungsgebiet: Lenvima ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/ Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat. Dosierung: Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 24 mg einmal täglich. Die Tagesdosis ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis/Toxizitäts-Managementplan anzupassen. (Stand der Fachinformation: Mai 2015) DDD-Berechnung: 24 mg einmal täglich = 24 mg O

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71 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 25: Ceritinib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XE28 Ceritinib Zykadia 0,75 g O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib. Anwendungsgebiet: Zykadia wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphom- Kinase (ALK) positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Zykadia beträgt 750 mg oral einmal täglich, immer zu derselben Uhrzeit. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 750 mg täglich. (Stand der Fachinformation: Juni 2015) DDD-Berechnung: 750 mg einmal täglich = 0,75 g O

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Tabelle 26: Tolvaptan ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD C03XA01 Tolvaptan Jinarc 30 mg O (WHO, bezieht sich auf das Fertigarzneimittel Samsca zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als se- kundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)) 0,12 g O bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierener- krankung (ADPKD) (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Jinarc wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen. Dosierung: Jinarc wird mit einer auf zwei tägliche Gaben aufgeteilten Dosierung von entweder 45 mg+15 mg, 60 mg+30 mg oder 90 mg+30 mg angewendet. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Gemäß dieser aufgeteilten Dosierung beträgt die Tagesgesamtdosis entweder 60, 90 oder 120 mg. Dosistitration Die Eingangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg+15 mg (45 mg werden nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg acht Stunden später eingenommen). Die Eingangsdosis wird auftitriert auf eine geteilte Dosierung von 90 mg Tolvaptan (60 mg+30 mg) pro Tag und anschließend auf eine geteilte Zieldosierung von 120 mg Tolvaptan (90 mg+30 mg) pro Tag, sofern verträglich. (Stand der Fachinformation: Mai 2015) DDD-Berechnung: Zieldosierung: 120 mg pro Tag = 0,12 g O

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72 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 27: Cangrelor ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AC25 Cangrelor Kengrexal 35 mg P (kein WHO Voschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiete: Kengrexal, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) verabreicht, ist indiziert für die Senkung von thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Korona- rintervention (PCI) unterziehen und vor Einleitung der PCI keine oralen P2Y12-Hemmer erhielten und bei denen eine orale Therapie mit P2Y12-Hemmern nicht möglich oder wünschenswert ist. Dosierung: Die empfohlene Dosis Kengrexal bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, beträgt 30 Mikrogramm/kg in Form einer intravenösen Bolusinjektion, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 4 Mikrogramm/kg/Min. Die Bolu- sinjektion sowie die Infusion sind vor der Intervention einzuleiten und mindestens zwei Stunden oder für die Zeitdauer der Intervention fortzusetzen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Infusion kann nach Ermessen des Arztes für eine Zeitdauer von insgesamt vier Stunden fortgesetzt werden. Die Patienten sollten auf eine orale Therapie mit P2Y12 als Dauertherapie umgestellt werden. Zur Einstellung sollte eine Anfangsdosis (Loading dose) einer oralen Therapie mit P2Y12 (Clopidogrel, Ticagrelor oder Prasugrel) unmittelbar nach Absetzen der Cangrelor-Infusion verabreicht werden. Alternativ dazu kann eine Anfangsdosis von Ticagrelor oder Prasugrel, jedoch nicht von Clopidogrel, 30 Minuten vor Ende der Infusion verabreicht werden. (Fachinformation EMA) DDD-Berechnung: Berechnet auf die Zeitdauer von 2 Stunden: Bolusinjektion in der Minute 1 (30 µg x 70 kg KG entspricht 2100 µg) + 119 Minuten (4 µg x 70 kg KG entspricht 33.320 µg) = 35,42 mg P gerundet auf 35 mg P

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Tabelle 28: Nivolumab (siehe auch Nivolumab BMS) ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XC17 Nivolumab Opdivo 15 mg P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Opdivo ist als Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Dosierung: Die empfohlene Dosis Opdivo beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, die alle 2 Wochen intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. (Stand der Fachinformation: Juni 2015) DDD-Berechnung: 3 mg x 70 kg KG/14 Tage = 15 mg P

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Tabelle 29: Nivolumab (neue Indikation, siehe auch Opdivo) ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XC17 Nivolumab Nivolumab BMS 15 mg P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Nivolumab BMS ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Dosierung: Die empfohlene Dosis Nivolumab BMS beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, die alle 2 Wochen intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: 3 mg x 70 kg KG/14 Tage = 15 mg P

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Tabelle 30: Edoxaban ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF03 Edoxaban Lixiana 60 mg O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiete: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhof- flimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Dosierung: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien Die empfohlene Dosis ist 60mg Edoxaban einmal täglich. Bei NVAF-Patienten sollte die Therapie mit Edoxaban langfristig fortgesetzt werden. Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTE) Nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulans über mindestens 5 Tage ist die empfohlene Dosis 60mg Edoxaban einmal täglich. Edoxaban und das initial angewendete parenterale Antikoagulans sollen nicht gleichzeitig gegeben werden. Die Therapiedauer zur Behandlung der TVT und LE (venöse Thromboembolien, VTE) bzw. zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung hinsichtlich des Blutungsrisikos individualisiert werden. Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf der Grundlage von transienten Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren. Zur Behandlung von NVAF und VTE beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich, wenn bei den behan- delten Patienten einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorliegen: • Mäßig oder stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 15–50 ml/min) • Geringes Körpergewicht ≤ 60 kg • Gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol. (Stand der Fachinformation: Juni 2015) DDD-Berechnung: empfohlene Dosis 60 mg einmal täglich = 60 mg O

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74 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 31: Naloxegol ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A06AH03 Naloxegol Moventig 25 mg O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Moventig ist indiziert zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation (OIC) bei erwachsenen Patienten, die unzu- reichend auf Laxantien angesprochen haben. Zur Definition eines unzureichenden Ansprechens auf Laxantien. Dosierung: Die empfohlene Dosierung ist 25 mg Moventig einmal täglich. Bei Beginn der Therapie mit Naloxegol wird empfohlen, jegliche zurzeit angewendete Erhaltungstherapie mit Laxantien zu unterbrechen, bis die klinische Wirkung von Naloxegol bestimmt werden kann. (Stand der Fachinformation: Dezember 2014) DDD-Berechnung: 25 mg einmal täglich = 25 mg O

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Tabelle 32: Palonosetron, Kombinationen ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A04AA55 Palonosetron, Kombinationen Akynzeo 0,5 mg O bezogen auf Palonosetron Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Kapsel enthält 300 mg Netupitant sowie Palonosetronhydrochlorid entsprechend 0,5 mg Palonosetron. Anwendungsgebiete: Akynzeo wird angewendet bei Erwachsenen zur: – Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung. – Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung. Dosierung: Erwachsene Eine Kapsel zu 300 mg/0,5 mg ist etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus einzunehmen. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo um etwa 50 % zu reduzieren. (Stand der Fachinformation: Juni 2015) DDD-Berechnung: 1 Kapsel (0,5 mg Palonosetron und 300 mg Netupitant) entspricht 0,5 mg Palonosetron

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75 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 33: Pembrolizumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XC18 Pembrolizumab Keytruda 7 mg P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Keytruda ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Mela- noms bei Erwachsenen angezeigt. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Keytruda beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben. Die Patienten sollten mit Keytruda bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftre- ten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregressi- on) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebs- erkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: 2 mg x 70 kg KG/21 Tage = 6,66667 mg, gerundet auf 7 mg P

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Tabelle 34: Gaxilose ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD V04CX33 Gaxilose Lactest 0,45 g O (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Anwendungsgebiet: Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum. Lactest ist angezeigt zur Diagnose der Hypolactasie bei Erwachsenen und älte- ren Patienten mit klinischen Symptomen einer Lactoseintoleranz. Dosierung: Erwachsene: Einnahme von 1 Beutel mit 450 mg Gaxilose. (Fachinformation Lactest ohne Infostand) DDD-Berechnung: 1 Beutel mit 450 mg = 0,45 g O

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76 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 35: Olodaterol und Tiotropiumbromid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD R03AL06 Olodaterol und Spiolto Respimat Lösung zur Standarddosis: 2 DE Inhal.lösung Tiotropiumbromid Inhalation (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Die abgegebene Dosis beträgt 2,5 Mikrogramm Tiotropium (als Tiotropiumbromid 1 H2O) und 2,5 Mikrogramm Olo- daterol (als Olodaterolhydrochlorid) pro Hub. Die abgegebene Dosis ist die Menge, die für den Patienten nach Passieren des Mundstücks verfügbar ist. Anwendungsgebiet: Spiolto Respimat ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung, um bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Symptome zu lindern. Dosierung: Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Patrone kann nur in den Respimat Inhalator eingesetzt und mit diesem verwendet werden. Eine therapeutische Dosis besteht aus 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 Mikrogramm Tiotropium und 5 Mikrogramm Olodaterol, entsprechend der Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Die empfohlene Dosis sollte nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: Standarddosis: 2 DE Inhal.lösung

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Tabelle 36: Perindopril und Amlodipin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD C09BB04 Perindopril und Viacoram 3,5 mg/2,5 mg Standarddosis: 1 Applikationsform O Amlodipin Viacoram 7mg/5mg (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Viacoram 3,5 mg/2,5 mg: Eine Tablette enthält 2,378 mg Perindopril (entsprechend 3,5 mg Perindopril-Arginin) und 3,4675 mg Amlodipinbesilat (entsprechend 2,5 mg Amlodipin). Viacoram 7 mg/5 mg: Eine Tablette enthält 4,756 mg Perindopril (entsprechend 7 mg Perindopril-Arginin) und 6,935 mg Amlodipinbesilat (entsprechend 5 mg Amlodipin). Anwendungsgebiet: Viacoram wird angewendet zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen. Dosierung: Viacoram 3,5 mg/2,5 mg ist vorgesehen zur First-Line-Therapie bei Patienten mit arterieller Hypertonie. Die empfohlene Anfangsdosis von Viacoram ist 3,5 mg/2,5 mg einmal täglich. Nach mindestens 4 Wochen Behandlung kann die Dosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Viacoram 3,5 mg/2,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, auf 7 mg/5 mg einmal täglich erhöht werden. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: Standarddosis: 1 Applikationsform O

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77 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

Tabelle 37: Evolocumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD C10AX13 Evolocumab Repatha 12 mg P (kein WHO Vorschlag) Angaben in der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder Fertigpen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung. Anwendungsgebiet: Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie Repatha wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder ge- mischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet: • in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDLC-Ziele nicht erreichen, oder • allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statinintoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie Repatha wird bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit homozygoter familiärer Hypercho- lesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet. Die Wirkung von Repatha auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher noch nicht nachgewiesen. Dosierung: Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie bei Erwachsenen Die empfohlene Dosis von Repatha ist entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich; beide Dosen sind klinisch gleichwertig. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter Die empfohlene Anfangsdosis ist 420 mg einmal monatlich. Nach 12 Behandlungswochen kann das Dosisintervall auf 420 mg einmal alle zwei Wochen gesteigert werden, falls ein klinisch relevantes Ansprechen nicht erreicht wird. Aphere- sepatienten können die Behandlung mit 420 mg alle zwei Wochen beginnen, um ihrem Apherese-Zeitplan zu entsprechen. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: 140 mg/14 Tage oder 420 mg/30 Tage = 12 mg P

WIdO 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2016 aufzunehmen.

78 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

A16AX10 Eliglustat 0,168 g O B02BD29 Nonacog gamma 450 E P J01XX11 Tedizolid 0,2 g O,P bezogen auf Tedizolidphosphat A10AE56 Insulin degludec 40 E P bezogen auf Insulin degludec und Liraglutid N04BD03 Safinamid 50 mg O L04AC10 Secukinumab 10 mg P L01XX46 Olaparib 0,8 g O D11AX22 Ivermectin Standarddosis: 1 g Creme T H01BA06 Argipressin 40 E P L01XE29 Lenvatinib 24 mg O L01XE28 Ceritinib 0,75 g O C03XA01 Tolvaptan 30 mg O, 0,12 g O bei autosomal- dominanter polyzystischer Nierenerkran- kung (ADPKD) B01AC25 Cangrelor 35 mg P L01XC17 Nivolumab 15 mg P B01AF03 Edoxaban 60 mg O A06AH03 Naloxegol 25 mg O A04AA55 Palonosetron, 0,5 mg O bezogen auf Palonosetron Kombinationen L01XC18 Pembrolizumab 7 mg P V04CX33 Gaxilose 0,45 g O R03AL06 Olodaterol und Standarddosis: 2 DE Inhal.lösung Tiotropiumbromid C09BB04 Perindopril und Standarddosis: 1 Applikationsform O Amlodipin C10AX13 Evolocumab 12 mg P

Beschluss der Arbeitsgruppe Die DDD für folgende Wirkstoffe werden entsprechend den WHO-Vorschlägen für das Jahr 2017 festgelegt (siehe auch Präsentation):

79 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2015

N04BD03 Safinamid 75 mg O B01AC25 Cangrelor 50 mg P C10AX13 Evolocumab 14 mg P Alle weiteren Empfehlungen des WIdO wurden angenommen.

Begründung Die DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen zugelassenen Fachinformationen, auf die Angaben der EMA sowie auf die Vorschläge der WHO für 2017.

80 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen

7.1.1 Allgemeine Stellungnahme

Änderungsvorschlag: Pro ATC-Code soll nur eine DDD vergeben werden. Falls sich die Arbeitsgruppe für indikationsspezifische DDD ausspricht, müssen Kriterien für die Auswahl und Festlegung angegeben werden.

Unterlagen der Hersteller: 1,8,9 Eingereicht über den Verband vfa, BAH, BPI Im Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland für das Jahr 2015 wurden unterschiedliche DDD bei unterschiedlichen Indikationen innerhalb eines ATC-Codes in der Arbeitsgruppensitzung am 28. November 2014 vorgestellt und diskutiert. Am Beispiel der neuen oralen Antikoagulantien wurde das Vorgehen beschrieben, bei neuen Indikationen bekannter Wirkstoffe spezifische zusätzliche DDD innerhalb eines ATC-Codes zu vergeben. Voraussetzung ist, dass Arzneimittel innerhalb eines ATC-Codes eindeutig nach Indikation und Dosierung getrennt dargestellt werden können, also pro Arzneimittel eine eindeutige DDD- Zuweisung gewährleistet ist.21

______21 Protokoll der 13. Sitzung der Arbeitsgruppe (AG) ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassi- fikation im Gesundheitswesen (KKG) am 28.11.2014 https://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/ downloadcenter/atcddd/arbeitsgruppe/2015/ag-atc-protokoll-20141128.pdf und Präsentation der 13. Sitzung der Arbeitsgruppe (AG) ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) am 28.11.2014 https://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/ atcddd/arbeitsgruppe/2015/ag-atc-praesentation-20141128.pdf

81 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jede Art der Verabreichung nur eine DDD vergeben.22

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor. Bei der DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfeh- lungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind entsprechend beschrieben.

Es ist zu beachten, dass die definierte Tagesdosis eine rechnerische Maßeinheit ist und nicht unbedingt die empfohlene oder verordnete Tagesdosis (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präpara- tespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, näm- lich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entspricht. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fäl- len, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.

______22 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2015. Oslo, Seite 22 und 23.

82 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

WHO abzuweichen, um grobe Unstimmigkeiten zu den deutschen Gegebenhei- ten zu vermeiden.23

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Arzneimittel mit neuen Indikationen und abweichenden Dosierungsempfehlungen bekannter Wirkstoffe spezifische zusätzliche DDD innerhalb eines ATC-Codes zu vergeben. Sie werden nach den in der Methodik beschriebenen allgemeinen Grundregeln zur DDD festgelegt. Die spezifischen neuen DDD werden der Arbeitsgruppe entweder mit der Publikation des ATC- Index des GKV-Arzneimittelindex im Frühjahr oder in der Beschlussvorlage zur Diskussion gestellt.

Begründung Es existieren Regeln zur Festlegung neuer spezifischer DDD. Alle neuen DDD werden in der jährlichen Fortschreibung der Klassifikation der Arbeitsgruppe vorgestellt. Über eine Stellungnahme können Sachverständige auch von pharmazeutischen Unternehmen Änderungen zu bestehenden DDD und auch neue DDD vorschlagen.

______23 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26, 27, 28 sowie Seite 35 und 36.

83 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.2 Dabigatranetexilat

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 B01AE07 Dabigatranetexilat 0,22 g O

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) B01AE07 Dabigatranetexilat 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen; 0,3 g O

Änderungsvorschlag Die DDD für Dabigatranetexilat von 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen soll gestrichen werden.

Die DDD von 0,3 g O für die Indikation „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhof- flimmern“ soll aufgenommen werden.

Die Gruppe der Direkten Thrombininhibitoren soll auf weitere Fälle von indikationsspezifischen DDD geprüft werden: Beispiel Bivalirudin.

B01AE07 Dabigatranetexilat 0,3 g O (Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Pati- enten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern)

Unterlagen der Verbände und Institutionen: 2 Eingereicht über den Verband vfa Beschlüsse zur DDD von Dabigatranetexilat aus den vorangegangenen Verfah- ren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland: Beschlussfassung vom 28. November 2008: Seite 70 (Festlegung der DDD für neue Wirkstoffe des Jahres 2008). Das Votum der Arbeitsgruppe lautete eine DDD von 0,22 g O festzulegen.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Dabigatranetexilat wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in die Gruppe Blut und blutbildende Organe (B), Anti-

84 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

thrombotische Mittel (B01), Antithrombotische Mittel (B01A), Direkte Thrombi- ninhibitoren (B01AE) klassifiziert. Die DDD wurde auf 0,22 g O festgelegt.

B01AE07 Dabigatranetexilat 0,22 g O24

Die DDD für Dabigatranetexilat bezieht sich auf die Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen.25

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird voraussichtlich die DDD im Jahr 2016 auf 0,3 g O ändern und den Text in den Richt- linien der ATC-Klassifikation und DDD Festlegung anpassen.26

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Dabigatranetexilat werden in Deutschland in die Gruppe Blut und blutbildende Organe (B), Antithrombotische Mittel (B01), Antithrombotische Mittel (B01A), Direkte Thrombininhibitoren (B01AE) klassifiziert.

B01AE07 Dabigatranetexilat 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen; 0,3 g O27

Die DDD für Dabigatranetexilat bezieht sich auf die Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen.28

Die DDD für orale Dabigatranetexilat-haltige Zubereitungen, die für diese An- wendung nicht zugelassen sind, wird unter Berücksichtigung der Hersteller- empfehlungen berechnet.29

______24 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): ATC-Index with DDDs. Oslo. 25 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2015. Oslo. 26 http://www.whocc.no/atc/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/alterations_in_atc_ddd/ 27 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 28 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2015. Oslo. 29 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin.

85 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

______30 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26, 27 sowie Seite 35 und 36.

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Zusammensetzung, Anwendung und Dosierung anhand der Empfehlungen in den Fachinformationen:

Tabelle 38: Dabigatranetexilat ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE07 Dabigatranetexilat Pradaxa 75 mg Hartkapseln 0,22 g O Thromboseprophylaxe Pradaxa 110 mg Hartkapseln nach chirurgischen Eingriffen Anwendung Dosierung Pradaxa 75 mg Hartkapseln Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen Primärprävention von venösen (pVTEp-orthopädische Eingriffe) thromboembolischen Ereignissen bei Patienten nach elektivem chirurgischen Kniegelenksersatz erwachsenen Patienten nach elekti- Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als vem chirurgischen Hüft- oder Knie- 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1–4 Stun- gelenksersatz. den mit 1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Patienten nach elektivem chirurgischen Hüftgelenksersatz Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1–4 Stun- den mit 1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28–35 Tage fortgesetzt werden. DDD-Berechnung: 220 mg einmal täglich = 0,22 g O (Stand der Fachinformation: Dezember 2014)

Pradaxa 110 mg Hartkapseln Primärprävention einer venösen Thromboembolie (pVTEp-orthopädische Ein- Primärprävention von venösen griffe) thromboembolischen Ereignissen bei Patienten nach elektivem chirurgischen Kniegelenksersatz erwachsenen Patienten nach elekti- Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als vem chirurgischen Hüft- oder Knie- 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stun- gelenksersatz. den mit 1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln Prävention von Schlaganfall und einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. systemischer Embolie bei erwachse- Patienten nach elektivem chirurgischen Hüftgelenksersatz nen Patienten mit nicht valvulärem Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als Vorhofflimmern mit einem oder 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stun- mehreren Risikofaktoren, wie z. B. den mit 1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln vorausgegangener Schlaganfall oder einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. transitorische ischämische Attacke Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Pati- (TIA); Alter > 75 Jahre; Herzinsuffi- enten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risiko- zienz (NYHA Klasse > II); Diabetes faktoren (SPAF) mellitus; arterielle Hypertonie. Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu Behandlung tiefer Venenthrombosen 150 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte langfristig erfolgen. (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivieren- Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie den TVT und LE bei Erwachsenen. Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE) Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans. DDD-Berechnung: 220 mg einmal täglich = 0,22 g O (Stand der Fachinformation: Dezember 2014)

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Tabelle 39: Dabigatranetexilat ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE07 Dabigatranetexilat Pradaxa 150 mg Hartkapseln 0,3 g O Anwendung Dosierung Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofakto- und einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) ren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg, eingenom- transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter men als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich. Die Behandlung ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II); Dia- sollte langfristig erfolgen. betes mellitus; arterielle Hypertonie. Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembo- Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lun- lien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei genembolien (LE) sowie Prävention von rezidivieren- Erwachsenen (TVT/LE) den TVT und LE bei Erwachsenen. Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans. DDD-Berechnung: 150 mg zweimal täglich = 0,3 g O (Stand der Fachinformation: Dezember 2014)

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Tabelle 40: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE01 Desirudin Revasc Injektionslösung (aus 30 mg P dem Handel seit 2013) Anwendung Dosierung Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen bei Patienten, Als Dosis werden 2-mal täglich 15 mg empfohlen. die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz- DDD-Berechnung: 15 mg zweimal täglich = 30 mg P operation unterziehen. (Stand der Fachinformation: Dezember 2009)

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Tabelle 41: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE02 Lepirudin Refludan (aus dem Handel seit 2013) 0,25 g P Anwendung Dosierung Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit Heparin- Anfangsdosierung: induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II und throm- Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit HIT Typ II und boembolischer Erkrankung, die eine parenterale anti- thromboembolischer Erkrankung: thrombotische Therapie erfordern. - 0,4 mg/kg Körpergewicht intravenös als Bolus Die Diagnose sollte durch den HIPAA (Heparin- indu- - anschließend 0,15 mg/kg Körpergewicht pro Stunde als intra- zierten Plättchen-Aktivierungs-Assay) oder einen venöse Dauerinfusion über 2–10 Tage oder länger, wenn das gleichwertigen Test bestätigt werden. klinische Bild es erfordert. DDD-Berechnung: 0,15 mg/kg/h = 252 mg/d gerundet 0,25 g P (Stand der Fachinformation: November 2008)

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Tabelle 42: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE03 Argatroban Argatra 0,2 g P Anwendung Dosierung Zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit hepa- Anfangsdosierung rininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II), die einer Als Anfangsdosierung für HIT II bei lebergesunden, erwach- parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen. senen Patienten werden 2 Mikrogramm/kg/min als Dauerin- Die Diagnose sollte durch den HIPAA („heparin induced fusion gegeben. Die empfohlene Höchstdosis beträgt platelet activation assay“, Test auf eine heparininduzierte 10 Mikrogramm/kg/min. Thrombozytenaktivierung) oder einen entsprechenden Test DDD-Berechnung: 2 µg/kg/min = 8,4 mg/h = 201,6 mg/d bestätigt werden. Eine solche Bestätigung darf jedoch den gerundet auf 0,2 g Behandlungsbeginn nicht verzögern. (Stand der Fachinformation: März 2015)

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Tabelle 43: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE04 Melagatran Melagatran Astra Zeneca (aus dem 6 mg P Handel seit 2006) Anwendung Dosierung Prophylaxe venöser thromboembolischer Mit der Therapie darf erst nach dem operativen Eingriff begonnen werden, Ereignisse bei Patienten, die sich einer zunächst mit der Injektionslösung (Melagatran) und anschließend mit den elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz- Tabletten (Ximelagatran). Ximelagatran ist ein Prodrug von Melagatran. Operation unterziehen. Injektionslösung (Melagatran) Frühestens nach 4 Stunden und nicht später als 8 Stunden nach Beendigung des operativen Eingriffs sollte eine Injektion von 3 mg Melagatran (0,3 ml) subcutan gegeben werden, vorausgesetzt, eine ausreichende Hämostase konnte erreicht werden. Die zeitliche Vorgabe für die erste Melagatraninjektion muss strikt eingehalten werden. Diese Dosis sollte 1-2 Tage lang zweimal täglich gegeben werden, bis der Patient in der Lage ist, die orale Darrei- chungsform einzunehmen. DDD-Berechnung: 3 mg zweimal täglich = 6 mg P (Stand der Fachinformation: Juni 2004)

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Tabelle 44: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE05 Ximelagatran Exanta (aus dem Handel seit 2006) 48 mg O Anwendung Dosierung laut Fachinformation von Melagatran Prophylaxe venöser thromboembolischer Ab dem auf die Operation folgenden Tag kann die Behandlung mit Ximelgat- Ereignisse bei Patienten, die sich einer ran, zweimal täglich eine Tablette, anstelle der Injektionslösung fortgesetzt elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz- werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt insgesamt 8–11 Tage. Operation unterziehen. DDD-Berechnung: zweimal täglich 1 Tabletten = 48 mg O (1 Tabette enthält 24 mg Ximelagatran) (Stand der Fachinformation: Melagatran Astra Zeneca Juni 2004)

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Tabelle 45: Weitere Direkte Thrombininhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AE06 Bivalirudin Angiox 0,25 g P Anwendung Dosierung laut Fachinformation Angiox ist als Antikoa- Patienten unter PCI, einschließlich primärer PCI gulans für erwachsene Die empfohlene Dosis von Bivalirudin für Patienten, die mittels einer PCI behandelt werden, Patienten bestimmt, die besteht aus einer intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich sich einer perkutanen hieran unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Koronarintervention (PCI) Körpergewicht/h mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion von 1,75 mg/kg Kör- unterziehen, einschließlich pergewicht/Stunde kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu Patienten mit ST-Hebungs- vier Stunden nach der PCI fortgeführt und danach mit einer verringerten Infusionsdosis von infarkt (STEMI), die sich 0,25 mg/kg/h für weitere 4–12 Stunden, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen einer primären PCI unter- Situation, fortgesetzt werden. Die Patienten sollen nach einer primären PCI sorgfältig auf ziehen. Zeichen und Symptome einer Myokardischämie überwacht werden. Angiox ist auch zur Be- Patienten mit instabiler Angina pectoris/ Nicht-ST- Hebungsinfarkt (iAP/NSTEMI) handlung von erwachsenen Die empfohlene Initialdosis von Bivalirudin bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom Patienten mit instabiler (AKS) ist eine intravenöse Bolusgabe von 0,1 mg/kg gefolgt von einer Infusion von Angina pectoris/Nicht-ST- 0,25 mg/kg/h. Bei Patienten, die medizinisch behandelt werden, kann die Infusion mit Hebungsinfarkt (iAP/ 0,25 mg/kg/h bis zu 72 Stunden fortgesetzt werden. NSTEMI) bei einem Not- Falls bei dem Patienten in weiterer Folge eine PCI durchgeführt wird, sollte ein zusätzlicher falleingriff oder wenn eine Bolus von 0,5 mg/kg Bivalirudin vor dem Eingriff gegeben und die Infusion für die Dauer frühzeitige Intervention des Eingriffs auf 1,75 mg/kg/h erhöht werden. vorgesehen ist, zugelassen. Nach der PCI kann nach klinischen Erfordernissen wieder die reduzierte Infusionsdosis von Angiox soll mit Acetylsa- 0,25 mg/kg/h für 4–12 Stunden aufgenommen werden. licylsäure und Clopidogrel Für Patienten, die einer Bypassoperation der Koronararterie (CABG) ohne Herz-Lungen- angewendet werden. Maschine unterzogen werden, soll die intravenöse Infusion mit Bivalirudin für die Dauer des Eingriffes fortgesetzt werden. Jede Durchstechflasche Unmittelbar vor dem Eingriff soll eine Bolusgabe von 0,5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt enthält 250 mg Bivalirudin. von einer intravenösen Infusion von 1,75 mg/kg/h für die Dauer des Eingriffs. Für Patienten, die einer Bypassoperation der Koronararterie (CABG) mit Herz-Lungen- Maschine unterzogen werden, soll die intravenöse Infusion mit Bivalirudin bis eine Stunde vor dem Eingriff fortgesetzt werden. Danach ist die Infusion zu beenden und der Patient soll mit unfraktioniertem Heparin (UFH) weiterbehandelt werden. DDD-Berechnung: Abhängig von der Anwendung, der Dauer der Operation und klinischen Erfordernissen. Die rekonstituierte Lösung einer Durchstechflasche mit 250 mg Bivalirudin besitzt eine Halt- barkeit von 24 Stunden. (Stand der Fachinformation: Juni 2014)

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Tabelle 46: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF01 Rivaroxaban Xarelto 2,5 mg 5 mg O akutes Koronarsyndrom Anwendung Dosierung Xarelto, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich. (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, DDD-Berechnung: 2,5 mg zweimal täglich = 5 mg O ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Prophylaxe (Stand der Fachinformation: Mai 2015) atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koro- narsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern.

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Tabelle 47: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF01 Rivaroxaban Xarelto 10 mg 10 mg O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen Anwendung Dosierung Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Die empfohlene Dosis ist 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder eingenommen. Die erste Gabe sollte 6–10 Stunden nach der Kniegelenksersatzoperationen. Operation erfolgen, nachdem die Hämostase eingesetzt hat. Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen venösen thromboembolischen Risiko des Patienten ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird. • Bei Patienten nach einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochen empfohlen. • Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen. DDD-Berechnung: 10 mg einmal täglich = 10 mg O (Stand der Fachinformation: Mai 2015)

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Tabelle 48: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF01 Rivaroxaban Xarelto 15 mg 20 mg O Xarelto 20 mg Anwendung Dosierung Prophylaxe von Schlaganfällen und syste- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mischen Embolien bei erwachsenen Pati- Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen enten mit nicht valvulärem Vorhofflim- Maximaldosis entspricht. mern und einem oder mehreren Risikofak- Die Therapie mit Xarelto sollte über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden, toren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemi- Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes schen Embolien überwiegt das Risiko einer Blutung. mellitus, Schlaganfall oder transitorischer Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivie- ischämischer Attacke in der Anamnese. renden TVT und LE Behandlung von tiefen Venenthrombosen Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie 15 mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von Prophylaxe von re zidivierenden TVT und LE 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von bei Erwachsenen. rezidivierenden TVT und LE, wie in der unten stehenden Tabelle aufgeführt.

Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung hinsichtlich des Blutungsrisikos individualisiert werden. Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf der Grundlage von vo- rübergehenden Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risiko- faktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren. DDD-Berechnung: 20 mg einmal täglich = 20 mg O (Stand der Fachinformationen: Juli 2015)

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Tabelle 49: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF02 Apixaban Eliquis 2,5 mg 5 mg O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen Anwendung Dosierung Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenks- bei erwachsenen Patienten nach elektiven ersatzoperationen Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. Die empfohlene Dosis Eliquis ist 2,5 mg, zweimal täglich eingenommen. Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und syste- Die erste Gabe sollte 12–24 Stunden nach der Operation erfolgen. mischen Embolien bei erwachsenen Patienten Bei Patienten mit einer Hüftgelenksersatzoperation mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 32–38 Tage. und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Bei Patienten mit einer Kniegelenksersatzoperation Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämi- Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 10–14 Tage. scher Attacke) in der Anamnese, Alter Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Pati- 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, ≥ enten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klas- Die empfohlene Dosis Eliquis ist 5 mg, zweimal täglich eingenommen. se ≥ II). Dosisanpassung: Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens zwei der folgenden und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene Dosis von Eliquis 2,5 mg, zweimal täglich. Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen. Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) Die empfohlene orale Dosis von Eliquis zur Behandlung einer akuten TVT und zur Behandlung von LE beträgt initial zweimal täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von zweimal täglich 5 mg. Die empfohlene orale Dosis von Eliquis zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt zweimal täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung (zweimal täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss einer 6 monatigen Be- handlung (mit entweder zweimal täglich Eliquis 5 mg, oder einem anderen Antikoagulanz) begonnen werden. Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden DDD-Berechnung: 2,5 mg zweimal täglich = 5 mg O (Stand der Fachinformation: Juli 2014)

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92 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 50: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD B01AF02 Apixaban Eliquis 5 mg 10 mg O Anwendung Dosierung Zur Prophylaxe von Schlagan- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht- fällen und systemischen Embo- valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) lien bei erwachsenen Patienten Die empfohlene Dosis Eliquis ist 5 mg, zweimal täglich eingenommen. mit nicht-valvulärem Vorhof- Dosisanpassung: Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens zwei der folgenden flimmern (NVAF) und einem Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl oder mehreren Risikofaktoren, (133 Micromol/l) ist die empfohlene Dosis von Eliquis 2,5 mg, zweimal täglich. wie Schlaganfall oder TIA Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen. (transitorischer ischämischer Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden Attacke) in der Anamnese, TVT und LE (VTEt) Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Die empfohlene orale Dosis von Eliquis zur Behandlung einer akuten TVT und zur Be- Diabetes mellitus, symptomati- handlung von LE beträgt initial 2 × täglich 10 mg, über einen Zeitraum von 7 Tagen sche Herzinsuffizienz (NYHA gefolgt von zweimal täglich 5 mg. Klasse ≥ II). Die empfohlene orale Dosis von Eliquis zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE Behandlung von tiefen Ve- beträgt zweimal täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nenthrombosen (TVT) und indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung (zweimal täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss Lungenembolien (LE) sowie einer 6-monatigen Behandlung (mit entweder zweimal täglich Eliquis 5 mg, oder einem Prophylaxe von rezidivierenden anderen Antikoagulanz) begonnen werden. TVT und LE bei Erwachsenen. Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behand- lung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden. DDD-Berechnung: 5 mg zweimal täglich = 10 mg O (Stand der Fachinformation: Juli 2014)

WIdO 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, die voraussichtliche Tagesdosis für Dabigatranetexilat der WHO für das Jahr 2016 in die amtliche deutsche Fassung zu übernehmen und eine zusätzliche Tagesdosis zur Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Ein- griffen abzubilden. Es werden keine zusätzlichen indikationsspezifischen DDD in der Gruppe Direkte Thrombininhibitoren B01AE empfohlen.

B01AE07 Dabigatranetexilat 0,3 g O, 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen

93 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Die von der WHO vorgeschlagene DDD für 2016 entspricht den Angaben des Herstellers in der Fachinformation für die Indikation Prävention von Schlagan- fall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) und für die Indikation Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE). Die zusätzliche orale DDD von 0,22 g bildet die Arzneiformen ab, die zur Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen zugelassen sind.

Arbeitsgruppensitzung Es konnte keine Einigung bezüglich der Tagesdosen von Dabigatranetexilat erzielt werden.

Umsetzung in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben Die DDD für Dabigatranetexilat und der weiteren neuen oralen Antikoagulan- tien wird vom BMG entsprechend der WHO-DDD für das Jahr 2016 sowie den Empfehlungen für das Jahr 2017 festgelegt.

7.1.3 Linagliptin und Empagliflozin

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015

Die Wirkstoffkombination Linagliptin und Empagliflozin ist in der amtlichen Fassung des ATC-Index nicht klassifiziert.

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015)

A10BD19 Linagliptin und Empagliflozin

Änderungsvorschlag Der neue ATC-Code für Linagliptin und Empagliflozin wird begrüßt. Es soll eine DDD festgelegt werden.

A10BD19 Linagliptin und Empagliflozin

Der Markteintritt für die Wirkstoffkombination aus Linagliptin und Empagliflo- zin ist für das Jahr 2017 geplant.

94 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Unterlagen der Hersteller: 3 Eingereicht über den Verband vfa Es liegen keine Beschlüsse zum ATC-Code und zur DDD für die Wirkstoffkom- bination Linagliptin und Empagliflozin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die Wirkstoffkombination Linagliptin und Empagliflozin in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidiabetika (A10), Antidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Kombinationen mit oralen Antidiabetika (A10BD), ATC-Code: A10BD19. Bisher wurde keine DDD festgelegt.

A10BD19 Linagliptin und Empagliflozin31

Sachverhalt: Situation in Deutschland Bis zum 15. September 2015 wurde keine Genehmigung für das Inverkehrbrin- gen eines Fertigarzneimittels mit der Wirkstoffkombination Linagliptin und Empagliflozin in Deutschland oder von der Europäischen Kommission in der gesamten Europäischen Union erteilt.

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

______31 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): ATC-Index with DDDs. Oslo.

95 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.32

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, noch keine DDD für die Wirkstoffkombination Linagliptin und Empagliflozin festzulegen, sondern die Markteinführung des Fertigarznei- mittels abzuwarten.

A10BD19 Linagliptin und Empagliflozin

Begründung Es ist noch kein Fertigarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Linagliptin und Empagliflozin in Deutschland verfügbar.

7.1.4 Tiotropiumbromid, Kombinationen

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015

Tiotropiumbromid, Kombinationen ist in der amtlichen Fassung des ATC-Index nicht klassifiziert.

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015)

R03BB54 Tiotropiumbromid, Kombinationen

Änderungsvorschlag: Das Unternehmen begrüßt den neuen ATC-Code für Tiotropiumbromid, Kombi- nationen. Es soll eine DDD für die Kombinationen festgelegt werden.

R03BB54 Tiotropiumbromid, Kombinationen

Der Markteintritt für die Wirkstoffkombination Tiotropiumbromid und Olo- daterol ist für Ende des Jahres 2015 geplant.

______32 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26 sowie Seite 35 und 36.

96 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Unterlagen der Hersteller: 4 Eingereicht über den Verband vfa Es liegen keine Beschlüsse zum ATC-Code und zur DDD für Tiotropiumbromid, Kombinationen aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Tiotropiumbromid, Kombinationen wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03B), Anticholinergika (R03BB), ATC-Code: R03BB54 klassifiziert. Es wurde keine DDD festgelegt.

R03BB54 Tiotropiumbromid, Kombinationen33

R03B – Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

Diese Gruppe umfasst alle Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur Inhalation, ausgenommen Sympathomimetika (R03A).34

Die Wirkstoffkombination aus Olodaterol und Tiotropiumbromid wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2016 in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran- kungen (R03), Inhalative Sympathomimetika (R03A), Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika (R03AL), ATC-Code: R03AL06 klassifiziert.

R03AL06 Olodaterol und Tiotropiumbromid35

Sachverhalt: Situation in Deutschland Tiotropiumbromid, Kombinationen (ausgenommen Kombinationen mit Sympa- thomimetika) werden in Deutschland in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03B), Anticholinergika (R03BB), ATC- Code: R03BB54 klassifiziert. ______33 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): ATC-Index with DDDs. Oslo. 34 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2015): Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2015. Oslo. 35 http://www.whocc.no

97 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Kombinationen von Tiotropiumbromid und Sympathomimetika (z. B. Olo- daterol) werden in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Inhalative Sympathomimetika (R03A), Sympa- thomimetika in Kombination mit Anticholinergika (R03AL) klassifiziert.

Am 15. August 2015 wurde das Fertigarzneimittel Spiolto Respimat mit der Wirkstoffkombination Tiotropiumbromid und Olodaterol in Deutschland in den Markt eingeführt (siehe auch Abschnitt 6.1.10 und 6.2).

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

______36 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26 sowie Seite 35 und 36.

98 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Zusammensetzung, Anwendung und Dosierung anhand der Empfehlung in der Fachinformation:

Tabelle 51: Olodaterol und Tiotropiumbromid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD R03AL06 Olodaterol und Spiolto Respimat Lösung zur Standarddosis: 2 DE Tiotropiumbromid Inhalation Inhal.lösung Zusammensetzung und Dosierung Anwendung Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Spiolto Respimat ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehand- Die abgegebene Dosis beträgt 2,5 Mikrogramm lung, um bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Tiotropium (als Tiotropiumbromid 1 H2O) und Lungenerkrankung (COPD) die Symptome zu lindern. 2,5 Mikrogramm Olodaterol (als Olodaterolhydro- Dosierung: chlorid) pro Hub. Die abgegebene Dosis ist die Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Menge, die für den Patienten nach Passieren des Die Patrone kann nur in den Respimat Inhalator eingesetzt und mit Mundstücks verfügbar ist. diesem verwendet werden. Eine therapeutische Dosis besteht aus Anwendung: 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator. Die empfohlene Tagesdosis Spiolto Respimat ist indiziert als Bronchodilatator beträgt 5 Mikrogramm Tiotropium und 5 Mikrogramm Olodaterol, zur Dauerbehandlung, um bei erwachsenen Pati- entsprechend der Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhala- enten mit chronisch obstruktiver Lungenerkran- tor einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Die empfohlene Dosis kung (COPD) die Symptome zu lindern. sollte nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Juli 2015) DDD-Berechnung: Standarddosis: 2 DE Inhal.lösung

WIdO 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, den ATC-Code der WHO für das Jahr 2016 für die Wirk- stoffkombination Olodaterol und Tiotropiumbromid zu übernehmen und eine Standard-DDD von Standarddosis: 2 DE Inhal.lösung festzulegen.

R03AL Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika

R03AL06 Olodaterol und Standarddosis: 2 DE Tiotropiumbromid Inhal.lösung

Begründung Der ATC-Code und die DDD für die Wirkstoffkombination Olodaterol und Ti- otropiumbromid entsprechen den Angaben des pharmazeutischen Herstellers in der Fachinformation.

99 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.5 Nintedanib

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 Der Wirkstoff Nintedanib ist in der amtlichen Fassung des ATC-Index nicht klassifiziert.

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015) L01XE31 Nintedanib 0,4 g O nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Änderungsvorschlag: Es soll eine zusätzliche indikationsspezifische DDD für Nintedanib von 0,3 g O zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 5 Eingereicht über den Verband vfa Es liegen keine Beschlüsse zur DDD für Nintedanib aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Nintedanib wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Metho- dology ab dem Jahr 2016 in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Proteinkinase-Inhibitoren (L0XE), ATC-Code: L01XE31 klassifiziert. Es wird keine DDD festgelegt.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Nintedanib werden in Deutschland in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplasti- sche Mittel (L01), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Proteinkinase- Inhibitoren (L0XE), ATC-Code: L01XE31 klassifiziert.

L01XE31 Nintedanib 0,4 g O nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom37

______37 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin.

100 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen. Es ist zu beachten, dass die definierte Tagesdosis eine rechnerische Maßeinheit ist und nicht unbedingt die empfohlene oder verordnete Tagesdosis (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präpara- tespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, näm- lich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entspricht. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fäl- len, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt. Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zulasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um grobe Unstimmigkeiten zu den deutschen Gegebenhei- ten zu vermeiden.38

Tabelle 52: Nintedanib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XE31 Nintedanib Vargatef 0,4 g O nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Anwendung Dosierung Vargatef wird angewendet in Die empfohlene Dosis von Nintedanib beträgt 200 mg zweimal täglich, die im Abstand Kombination mit Docetaxel zur von ca. 12 Stunden an den Tagen 2–21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus Behandlung von erwachsenen mit Docetaxel eingenommen wird. Vargatef darf nicht am selben Tag der Anwendung Patienten mit lokal fortge- der Chemotherapie mit Docetaxel (= Tag 1) eingenommen werden. Die empfohlene schrittenem, metastasiertem maximale Tagesdosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden. Patienten können oder lokal rezidiviertem nicht- die Therapie mit Nintedanib nach Absetzen von Docetaxel fortsetzen, solange ein kleinzelligen Lungenkarzinom klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. (NSCLC) mit Adenokarzinom- (Stand der Fachinformation: März 2015) Histologie nach Erstlinienche- DDD-Berechnung: zweimal täglich 200 mg = 0,4 g O motherapie.

WIdO 2015

______38 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26, 27 sowie Seite 35 und 36.

101 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 53: Nintedanib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XE31 Nintedanib Ofev 0,3 g O idiopathische Lungen- fibrose Anwendung Dosierung Ofev wird angewendet bei Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nintedanib zweimal täglich, die im Abstand von Erwachsenen zur Behand- ca. 12 Stunden eingenommen wird. Die Anwendung der Dosis von 100 mg zweimal täglich lung der idiopathischen wird nur bei Patienten empfohlen, die die Dosis von 150 mg zweimal täglich nicht tolerie- Lungenfibrose (IPF). ren. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Januar 2015) DDD-Berechnung: zweimal täglich 150 mg = 0,3 g O idiopathische Lungenfibrose

WIdO 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, für Nintedanib zusätzlich eine DDD von 0,3 g O zur Be- handlung der idiopathischen Lungenfibrose aufzunehmen.

L01XE31 Nintedanib 0,4 g O nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom 0,3 g O idiopathische Lungenfibrose

Begründung In Deutschland sind Arzneimittel mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten und Dosierungsempfehlungen mit dem Wirkstoff Nintedanib verfügbar.

7.1.6 Empagliflozin

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 und ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015)

A10BX12 Empagliflozin 10 mg O

Änderungsvorschlag: Die DDD von Empagliflozin soll auf 17,5 mg O geändert werden. Hinweis: Die vom Hersteller angebene DDD von 17.05 mg O (siehe Anhang) ist eine Folge der ursprünglichen DDD Angabe der WHO. Sie wurde von der WHO zwischen- zeitlich auf 17,5 mg korrigiert.

102 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Unterlagen der Hersteller: 6 Eingereicht über den Verband vfa Beschlüsse zur DDD von Empagliflozin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland: Beschlussfassung vom 28. November 2014 Seite 73: Für Empagliflozin wurde eine DDD von 10 mg O festgelegt. (Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Empagliflozin wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Metho- dology in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidiabetika (A10), Antidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Andere Antidiabetika, exkl. Insuline (A10BX) klassifiziert. Die WHO wird 2016 voraussichtlich eine DDD von 17,5 mg O festlegen.39

A10BX12 Empagliflozin

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Empagliflozin werden in Deutschland in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidiabetika (A10), An- tidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Andere Antidiabetika, exkl. Insuline (A10BX), ATC-Code: A10BX12 klassifiziert. Es wurde eine DDD von 10 mg oral festgelegt.40

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Es ist zu beachten, dass die definierte Tagesdosis eine rechnerische Maßeinheit ist und nicht unbedingt die empfohlene oder verordnete Tagesdosis (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präpara- tespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, näm- ______39 http://www.whocc.no/atc/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/new_ddds/ 40 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin.

103 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

lich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entspricht. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fäl- len, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.41

Tabelle 54: Empagliflozin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A10BX12 Empagliflozin Jardiance 10 mg/25 mg 10 mg O Anwendung Dosierung Jardiance ist bei Erwachsenen mit Typ-2- Monotherapie und Add-on-Kombinationstherapie Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzu- Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal ckerkontrolle angezeigt als: täglich für die Monotherapie und Add-on- Kombinationstherapie mit Monotherapie anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin. Bei Wenn Diät und Bewegung allein zur Blutzu- Patienten, die Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR 2 ckerkontrolle nicht ausreichen, bei Patienten, ≥ 60 ml/min/1,73 m haben und eine engere Blutzuckerkontrolle benö- bei denen die Anwendung von Metformin tigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeig- Tageshöchstdosis beträgt 25 mg. net erachtet wird. Bei Anwendung von Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonyl- harnstoff oder mit Insulin kann unter Umständen eine niedrigere Do- Add-on-Kombinationstherapie In Kombination mit anderen blutzuckersenken- sierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen den Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken. diese zusammen mit Diät und Bewegung zur (Stand der Fachinformation: Dezember 2014) Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen. DDD-Berechnung: min. 10 mg bis max. 25 mg = 17,5 mg O

WIdO 2015

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, die von der WHO vorgeschlagene DDD für 2016 für Em- pagliflozin zu übernehmen.

A10BX12 Empagliflozin 17,5 mg O

Begründung Die von der WHO vorgeschlagene DDD für Empagliflozin für das Jahr 2016 befindet sich im Dosierungsbereich der Angaben des Herstellers in der Fachin- formation und entspricht dem üblichen Vorgehen der WHO in dieser Gruppe.

______41 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26 sowie Seite 35 und 36.

104 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.7 Morphin

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 und ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2015)

N02AA01 Morphin 0,1 g O, 30 mg P,R

Änderungsvorschlag: Es soll ein zusätzlicher ATC unter N07BC – Mittel zur Behandlung der Opiatab- hängigkeit – für den Wirkstoff Morphin angelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 7 Eingereicht über den Verband vfa Beschlüsse zur DDD von Morphin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland: Beschlussfassung vom 2. Dezember 2005 Seite 93-95: Das Votum der Arbeits- gruppe lautete die DDD von 0,1 g O beizubehalten.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Morphin wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02), Opioide (N02A), Natürliche Opium-Alkaloide (N02AA), ATC-Code: N02AA01 klassifiziert. Die WHO hat eine DDD von 0,1 g O, 30 mg P, R festgelegt.

N02AA01 Morphin 0,1 g O, 30 mg P,R

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Morphin werden in Deutschland in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02), Opioide (N02A), Natürliche Opi- um-Alkaloide (N02AA), ATC-Code: N02AA01 klassifiziert. Die DDD wurde entsprechend der WHO-Empfehlung übernommen.42

______42 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin.

105 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Grundregeln der Klassifikation Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel den gleichen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Ein Arzneimittel kann nach den Regeln der WHO mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosisstärken oder für zwei oder mehr Ap- plikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendig- keit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATCCodierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Emp- fehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahelegen.

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

106 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entspricht. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fäl- len, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.43

Tabelle 55: Morphin zur Substitutionsbehandlung ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD N07BC Morphin – Mittel zur Be- Substitol 0,2 g O handlung der Opiatabhängigkeit bezogen auf Morphinsulfat Zusammensetzung und Anwen- Dosierung dung Qualitative und quantitative Zusammen- Die Dosierung soll sich am Auftreten von Entzugssymptomen orientieren setzung: und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen Situation und Substitol 1 Hartkapsel, retardiert enthält: dem subjektiven Befinden individuell eingestellt werden. Substitol 100 mg–100 mg Morphinsulfat Anfangsdosis entsprechend 75,2 mg Morphin; Patienten ohne Substitutionsvorbehandlung sollten eine Anfangsdosis von Substitol 200 mg–200 mg Morphinsulfat 100–200 mg Substitol erhalten. Wenn weiterhin Entzugssymptome auftre- entsprechend 150,4 mg Morphin. ten, kann einmalig eine zusätzliche Dosis von bis zu 200 mg Substitol nach Anwendung: mindestens 6 Stunden gegeben werden. Patienten, die bereits mit metha- Zur oralen Substitutionsbehandlung (Er- donhaltigen-Präparaten vorbehandelt sind, können auf Substitol von einem haltungstherapie) von Erwachsenen mit zum anderen Tag umgestellt werden. Das Dosisverhältnis beträgt üblicher- Opioidabhängigkeit im Rahmen medizini- weise 1:6–1:8 (Methadonhydrochlorid: Morphinsulfat). Das Dosisverhältnis scher und umfassender psychosozialer von 1:8 sollte wegen möglicher Nebenwirkungen nicht überschritten wer- Maßnahmen. den. Für die Umstellung von buprenorphinhaltigen-Präparaten auf Substitol liegen keine klinischen Studiendaten vor. Die individuelle Dosis ist daher unter engmaschiger Kontrolle klinisch zu ermitteln. Erhaltungsdosis Zum Erreichen der optimalen Tagesdosis ist eine individuelle, schrittweise Dosisanpassung erforderlich. Die Erhaltungsdosis richtet sich danach, in- wieweit Entzugssymptome auftreten und das Opioid-Verlangen unterdrückt wird und sollte grundsätzlich so niedrig wie möglich sein. Sie liegt meist zwischen 500–800 mg Substitol, wobei erhebliche Abweichungen nach oben oder unten möglich sind. (Stand der Fachinformation: April 2015) DDD-Berechnung: N07BC02 Methadon DDD: 25 mg O (bezieht sich auf Methadonhydrochlo- rid) Verhältnis von 1:6–1:8 = 0,2 g O bezogen auf Morphinsulfat

WIdO 2015

______43 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2015): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19, 20, 26 sowie Seite 35 und 36.

107 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Das WIdO empfiehlt, für Morphin einen zusätzlichen ATC-Code unter N07BC – Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit – anzulegen und eine DDD von 0,2 g O bezogen auf Morphinsulfat festzulegen.

N07BC09 Morphin 0,2 g O bezogen auf Morphinsulfat

Begründung Der ATC-Code und die DDD entsprechen den Angaben in den Fachinformatio- nen von Morphin zur Behandlung der Opiatabhängigkeit und sind auf das Vor- gehen bei der WHO auf Methadon bezogen.

108 8 Anhang

8 Anhang

8.1 Unterlagen der Hersteller

1. vfa Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation ./. Wirkstoff ./. DDD Indikationsspezifische DDD

Vergabe indikationsspezifischer DDD: Die Vorschläge des WIdO vom April 2015 für die Anpassung 2016 beinhalten eine deutliche Erweiterung zu den bisherigen DDD Festlegungen.

Bisher gibt es erst für vier Wirkstoffe indikationsspezifische DDD’s. Dies sind für die Osteoporose/bzw. Tumorbehandlung die Wirkstoffe M05BX04 Deno- sumab; M05BA06 Ibandronsäure; M05BA08 Zoledronsäure und für die Ver- wendung als Zytostatikum/Multiple Sklerose Behandlung der Wirkstoff L01DB07 Mitoxantron.

Für einzelne Wirkstoffe der ATC Gruppen B01AE Direkte Thrombininhibitoren, B01AF Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren und L01XE Proteinkinase-Inhibitoren werden jetzt zusätzliche, indikationsspezifische DDD’s vorgeschlagen. Die Kri- terien für die Auswahl der Wirkstoffe und für die Festlegung der DDD’s sind nicht angegeben, weder in der neuen vorgeschlagenen Klassifikation noch in der Methodik (Stand April 2015).

Zur Erhöhung der Transparenz der ATC/DDD Klassifikation wäre generell die Angabe der Hauptindikation sicher sinnvoll. Allerdings wird speziell bei den Gruppen B01AE Direkte Thrombininhibitoren, B01AF Direkte Faktor-Xa- Inhibitoren gerade nicht die Hauptindikation zusätzlich angegeben, sondern die bisherige Festlegung mit der Angabe der Indikation erweitert. Es ist auch nicht ersichtlich, warum eine indikationsspezifische DDD-Änderung singulär für drei ausgewählte Wirkstoffe dieser Gruppen vorgeschlagen wird.

109 8 Anhang

Grundsätzlich sollte es – entsprechend der Methodik – bei einer einzigen DDD pro ATC-Code bleiben. Dies wird auch nach wie vor bei der WHO Klassifikation so gehandhabt.

Spricht sich die Arbeitsgruppe dennoch für erweiterte DDD-Festlegungen aus, so muss im weiteren Verfahren die Methodik festgelegt werden, nach denen die neuen, erweiterten DDD-Festlegungen erfolgen sollen. Nur so kann ein transparentes und für alle Beteiligten nachvollziehbares Verfahren gewährleistet werden.

2. vfa Seite 4 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation B01AE07 Wirkstoff Dabigatranetexilat DDD 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen; 0,3 g O

Änderung der DDD für Dabigatranetexilat: Es wird beantragt, die DDD für den Wirkstoff Dabigatranetexilat zu ändern:

• (1) Streichen der Änderung der Tagesdosis (DDD) für Dabigatranetexilat bei Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen mit 0,22 g O

• (2) Aufnahme der DDD Tagesdosis 0,3 g O für die Indikation „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“.

Begründung: (1) Die Änderung der DDD für Dabigatranetexilat im Bereich der Throm- boseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen steht weder mit den Definitionen der WHO bzw. mit der ATC/DDD-Methodik des WIdO im Einklang ist; noch stellt die Thromboseprophylaxe nach Verordnungsdaten die Hauptindikation von Pradaxa® dar.

Zudem sieht die aktuelle Methodik (April 2015) keine Kriterien für die Festle- gung von indikationsspezifischen DDD vor. So lange noch keine Kriterien für mehrfache DDD nach Indikationen vorliegen, sollte das bisherige bewährte Verfahren beibehalten werden (siehe auch allgemeine Stellungnahme).

110 8 Anhang

Im Sinne eines einheitlichen Vorgehens wäre des Weiteren zu prüfen, für welche anderen Wirkstoffe in der Gruppe der „direkten Thrombininhibitoren“ ebenfalls die Hauptindikation zu ergänzen bzw. ggf. zu ändern ist. Als Beispiel beigefügt ist die Fachinformation von B01AE06 Bivalirudin; dieses ist „für erwachsene Patienten bestimmt, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, einschließlich Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), die sich einer primären PCI unterziehen“.

(2) Die Änderung bzw. Aufnahme einer neuen (und singulären) DDD mit 0,3 g O wird befürwortet, da dies mit der Dosierung in der Hauptindikation übereinstimmt. Die Neuaufnahme der DDD 0,3 g ist dann auch in Übereinstim- mung mit der geplanten Änderung der DDD der WHO für 2016.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinfo Pradaxa® 150mg Fachinfo Bivalirudin

3. vfa Seite 6 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation A10BD19 Wirkstoff Linagliptin und Empagliflozin DDD ./.

Änderung ATC für Kombination Linagliptin und Empagliflozin: Die Aufnahme eines ATC-Codes für Linagliptin und Empagliflozin wird be- grüßt. Es soll eine DDD festgelegt werden.

Begründung: Die Aufnahme eines ATC-Codes für Linagliptin und Empagliflozin wird be- grüßt. Boehringer Ingelheim weist in diesem Zusammenhang jedoch vorsorglich darauf hin, dass im Laufe des Verfahrens die Festlegung der DDD nachgeliefert werden kann.

Der Markteintritt für die Wirkstoffkombination aus Linagliptin und Empagliflo- zin ist geplant für das Jahr 2017.

111 8 Anhang

4. vfa Seite 7 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation R03BB54 Wirkstoff Tiotropiumbromid, Kombinationen DDD ./.

Änderung ATC für Kombination Tiotropiumbromid und Olodaterol: Die Aufnahme von Tiotropiumbromid, Kombinationen in die ATC- Klassifikation (R03BB54) wird begrüßt. Es soll eine DDD für die Wirkstoffkom- bination Tiotropiumbromid und Olodaterol festgelegt werden.

Begründung: Die Aufnahme eines ATC-Codes für Tiotropiumbromid, Kombinationen (R03BB54) wird begrüßt. Boehringer Ingelheim weist in diesem Zusammenhang jedoch vorsorglich darauf hin, dass im Laufe des Verfahrens 2015 die Festle- gung der DDD nachgeliefert werden kann.

Der Markteintritt für die Wirkstoffkombination aus Tiotropiumbromid und Olo- daterol ist geplant für Ende 2015.

5. vfa Seite 8 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation L01XE31 Wirkstoff Nintedanib DDD 0,4 g O nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Änderung der DDD für Nintedanib (NSCLC): Die Aufnahme der DDD für Nintedanib mit 0,4 g O nicht kleinzelliges Lungen- karzinom (VARGATEF®) wird begrüßt.

Beantragt wird die Aufnahme einer indikationsspezifischen DDD für Nintedanib für die Behandlung der Idiopathischen Lungenfibrose mit 0,3 g O entsprechend der Hauptindikation und der Fachinformation von OFEV® folgend.

Begründung: Die Tagesdosis für Nintedanib ist mit 0,4 g O für die Behandlung des nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms („NSCLC“) angegeben (Vargatef®).

112 8 Anhang

Wenn die Definition von indikationsspezifischen DDD beschlossen wird (siehe z. B. Direkte Thrombininhibitoren und Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren), so ist eine weitere indikationsspezifische DDD für Nintedanib festzulegen und zwar für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (OFEV®). Dies ist hier besonders notwendig, da die Indikation „Idiopathischen Lungenfibrose“ stark von der Indikation NSCLC abweicht.

Diese beträgt entsprechend der Standardtherapie laut Fachinformation 0,3 g.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Vargatef® 100mg und Fachinformation Ofev® 150 mg

6. vfa Seite 10 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation A10BX12 Wirkstoff Empagliflozin DDD 10 mg O

Änderung DDD für Empagliflozin (A10BX12): Es wird die Änderung der Tagesdosis (DDD) für Empagliflozin von 10 mg O auf 17,05 mg O entsprechend des WHO-Vorschlags für das Jahr 2016 beantragt.

Begründung: Die Festlegung der DDD für Empagliflozin mit 10 g O hat im Herbst 2014 ohne Begründung und Stellungnahmemöglichkeit des Herstellers stattgefunden. Die Basis dieser Festlegung ist nicht nachvollziehbar, da laut Fachinformation zwei Dosierungen in der Hauptindikation definiert sind und 10 mg nur die Anfangs- dosierung darstellt.

Beantragt wird daher die Änderung der Tagesdosis (DDD) für Empagliflozin (Jardiance®) entsprechend der WHO-Klassifikation für 2016 von 10 mg O auf 17,05 mg O, wobei an dieser Stelle zu prüfen ist, ob die WHO-Klassifikation mit 17,05 mg O korrekt beziffert wurde. Der Mittelwert aus den beiden möglichen Dosierungen liegt bei 17,5 mg (10 mg und 25 mg).

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Jardiance® 25 mg Link zum Vorschlag Empagliflozin 17,05 mg O der WHO für 2016: http://www.whocc.no/ddd/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/new_ddds/

113 8 Anhang

7. vfa Seite 12 Pharmazeutischer Unternehmer Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation N02AA01 Wirkstoff Morphin DDD 0,1 g O; 30 mg P,R

Erweiterung des ATC für Morphin: Es wird beantragt, für den Wirkstoff Morphin einen zusätzlichen ATC-Code anzulegen: N07BC (Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit)

Begründung: Zulassung der Indikation „Zur oralen Substitutionsbehandlung (Erhaltungsthe- rapie) von Erwachsenen mit Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer und umfassender psychosozialer Maßnahmen“.

Einführung des Präparates Substitol® zum 15.3.2015.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Substitol® Gebrauchsinformation Substitol®

8. BAH Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer ./. ATC-Klassifikation ./. Wirkstoff ./. DDD Indikationsspezifische DDD

Vergabe indikationsspezifischer DDD In der Vorlage des WIdO für die amtliche Version 2016 sind gesonderte DDD- Angaben enthalten, wenn vom WIdO als relevant eingestufte Indikationen einem ATC-Code eindeutig zuzuordnen sind, jedoch die Dosierempfehlungen erheblich von den zugewiesenen DDD`s abweichen. Die Thematik wurde seitens des WIdO bereits in der Präsentation am 28.11.2014 angesprochen. Dazu wurde im entsprechenden Protokoll zu TOP 4b festgehalten:

114 8 Anhang

„Unterschiedliche DDD bei unterschiedlichen Indikationen Das WIdO führte aus, dass in einigen seltenen Fällen Arzneimittel mit relevan- ten neuen Indikationen vorhandenen ATC-Codes zugeordnet werden könnten, die Dosierungsempfehlung jedoch von der zugewiesenen Tagesdosis erheblich abweichen könne. Sofern Arzneimittel innerhalb eines ATC-Codes eindeutig nach Indikation und Dosierung getrennt dargestellt werden könnten, könne für diesen ATC-Code eine zusätzliche DDD mit Indikation benannt werden. Für die Softwarehersteller bestehen in diesem Zusammenhang ggf. Probleme bei der Wiedergabe des ATC-Codes zu unterschiedlichen Indikationen, die zu Fehlern bei den Nutzern führen könnten. Zudem sei es für eine eindeutige Darstellung prinzipiell problematisch, wenn ATC-Codes mehrere DDD zugewiesen bekommen. Daher wurde angeregt, diese im Änderungsdokument separat darzustellen. Die DKG regt an, für die betroffenen Codes separate Nummernkreise vorzuse- hen.“

Demnach sind die indikationsbezogenen Tagesdosen (DDD) zwar thematisiert, allerdings noch nicht soweit beraten oder gar beschlossen, dass eine Zuord- nung von indikationsbezogenen Tagesdosen (DDD) durchgängig umzusetzen wäre. Die Vorschläge des WIdO für die Anpassung 2016 werden als eine deutliche Erweiterung zu den bisherigen DDD-Festlegungen wahrgenommen. Dabei wird nicht übersehen, dass bereits in der Vergangenheit für einige wenige Wirkstoffe indikationsspezifische DDD’s beschlossen wurden.

In Bezug auf die nun neu zugeordneten und indikationsspezifischen DDD`s sind die zugrunde zu legenden Kriterien sowohl für die Auswahl der Wirkstoffe als auch für die Festlegung der DDD’s nicht transparent gemacht. Sie gehen so auch nicht aus der Methodenbeschreibung mit Stand April 2015 hervor. Zudem sollte in diesem Zusammenhang dem Anwender der Klassifizierung die gegen- über der WHO-Version abweichende Handhabung erläutert werden.

Sofern sich die AG ATC/DDD für eine durchgängige Zuordnung von indikationsspezifischen DDD`s entscheiden sollte, wären zuvor die zugrunde zu legende Methode abzustimmen und etwaige Konsequenzen, z. B. in der praktischen (Da- ten-)Umsetzung zu diskutieren (siehe auch Protokoll vom 28.11.2014). Hierzu bietet sich die Gelegenheit in der nächsten AG-Sitzung. Damit könnte dem An- spruch der AG auf transparente Verfahrensweise weiter Rechnung getragen werden.

115 8 Anhang

9. BPI Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer ./. ATC-Klassifikation ./. Wirkstoff ./. DDD Indikationsspezifische DDD

Vergabe indikationsspezifischer DDD: In der anliegenden Überleitungstabelle im Rahmen des diesjährigen Verfahrens zur Änderung der amtlichen ATC-Klassifikation sind für einige Wirkstoffe indikationsspezifisch unter einem ATC-Code mehrere DDDs festgelegt worden. Dies betrifft bspw. in der Übersicht „2. Änderungen der Tagesdosen“ die Wirkstoffe Apixaban und Rivaroxaban.

Bislang wurde methodisch nach meinem Verständnis so vorgegangen, dass sich die DDD ATC-Code-bezogen bei mehreren Anwendungsgebieten eines Arznei- mittels anhand des Hauptanwendungsgebiets des entsprechenden Wirkstoffs bestimmt. Zwar wurden – wie bspw. für Methotrexat – ggf. auch mehrere DDDs festgelegt, dies ist aber daran gebunden, dass Arzneimittel im deutschen Markt verfügbar sind, deren Zulassungen unterschiedliche Hauptanwendungsgebiete bei identischem Wirkstoff umfassen.

Ich würde vor diesem Hintergrund um eine Erläuterung bitten, auf welcher methodischen Grundlage – wie in den genannten Fällen – für Arzneimittel mit mehreren Indikationsgebieten für jedes dieser Indikationsgebiete eigenständig DDDs unter einem ATC-Code festgelegt werden. Was sind die Hintergründe dieser Vorgehensweise? Zudem würde ich um eine Erläuterung bitten, ob dies zukünftig regelhaft – also auch bei anderen Arzneimittelgruppen – in dieser Art und Weise erfolgen soll. Des Weiteren würde ich gerne wissen, wie mit Anträgen verfahren werden würde für Arzneimittel mit mehreren Indikations- gebieten, für die in der Vergangenheit anhand des Hauptanwendungsgebiets eine einheitliche DDD festgelegt worden ist, wenn ein pharmazeutischer Unter- nehmer mit Bezug auf die Vorgehensweise in den o. g. Fällen nun ebenfalls indikationsspezifisch unterschiedliche DDDs unter einem ATC-Code beantragt. Außerdem würde mich interessieren, ob – eine generelle Änderung der bisherigen Praxis vorausgesetzt – seitens des DIMDI ein Erfordernis gesehen wird, die neuen Regelungen „von Amts wegen“ – also auch ohne Antrag von betroffenen Unternehmen – retrospektiv auf andere vergleichbare Fälle anzuwenden.

116 8 Anhang

8.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage

1. vfa Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation B01AE07 Wirkstoff Dabigatranetexilat DDD 0,3 g; 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen

Vorschlag für eine neue DDD • Streichung der DDD 0,22 g O Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Ein- griffen • Beibehaltung der DDD 0,3 g O für Dabigatranetexilat

Begründung Die indikationsspezifische DDD für Dabigatranetexilat (Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen) ist nicht sachgerecht:

• Sie steht nicht im Einklang mit den Definitionen der WHO. • Sie steht nicht im Einklang mit der ATC/DDD-Methodik des WIdO (Stand April 2015). • Die „Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen“ ist keine Haupt- indikation von Dabigatranetexilat (Pradaxa®).

Die Hauptindikation von Pradaxa® ist:

• „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren“ in der Dosierung 2xtgl. 150 mg. • Damit ist die DDD 0,3 g O für Dabigatranetexilat korrekt.

Grundsätzlich fehlt eine Methodik zur Festlegung indikationsspezifischer DDDs. Dies ist umso wichtiger, da indikationsspezifische DDDs für alle in der ATC/DDD-Klassifikation aufgeführten Wirkstoffe mit unterschiedlichen Indika- tionen gelten können, nicht nur für Dabigatranetexilat.

117 8 Anhang

Falls das WIdO ohne methodische Grundlage indikationsspezifische DDDs bei- behält, wären aus Gründen der Transparenz DDD für alle zugelassenen Indika- tionen festzulegen wie folgt:

• DDD 0,3 g „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie“, auf Basis der Dosierung 2x täglich 1 Kapsel 150 mg • DDD 0,3 g „Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen“ auf Basis der Dosierung 2x täglich 1 Kapsel 150 mg • DDD 0,22 g „Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopä- dischen Eingriffen (pVTEp-orthopädische Eingriffe)“, auf Basis der Dosierung 1x täglich 2 Kapsel 110 mg.

Ohne festgelegte Methodik sollte eine solche transparente Darstellung erfolgen oder (wie wir vorschlagen) das bisherige etablierte System einer DDD auf Basis der Hauptindikation beibehalten werden.

ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformationen Pradaxa® 150 mg, 110 mg, 75 mg

2. vfa Seite 2 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ATC-Klassifikation R03AL06 Wirkstoff Olodaterol und Tiotropiumbromid DDD 2DE Inhal.lösung

Vorschlag für eine DDD Änderung Änderung der DDD 2 DE Inhal.lösung (Hinweis: kein WHO Vorschlag) in 1 DE Inhal.lösung

Begründung Laut WIdO Methodik erfolgt die Klassifikation von Kombinationspräparaten, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält.

„1 Tablette ist die Standard-DDD für Mittel, die 1-täglich verabreicht werden, während die Standard-DDD für Mittel, die 2- bzw. 3-mal täglich gegeben werden, entsprechend 2 bzw. 3 Tabletten beträgt (vgl. WIdO Methodik, S. 32).“

118 8 Anhang

Laut Fachinformation erfolgt die Gabe von Spiolto® 1x täglich und entspricht damit 1 DE.

Nach Informationen einer Kassenärztlichen Vereinigung ist in der aktuellen WIdO Datei angegeben, dass Spiolto 4 ml 30 DDD's enthält. Dies ist korrekt und bedeutet, dass in der ATC-Klassifikation 2016 für Spiolto sachgerecht 1 DE angegeben werden muss."

1 DE für Spiolto® entspricht auch der bisher gültigen Klassifikation der übrigen Kombination in der ATC-Gruppe R03AL, die 1x täglich angewendet werden:

• RO3AL03 Vilanterol und Umeclidinium bromid 1DE • RO3AL04 Indacaterol und Glycopyrronium bromid 1 DE ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen) Fachinformation Spiolto®

3. vfa Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation L04AC10 Wirkstoff Secukinumab DDD 10 mg P

Vorschlag für eine neue DDD DDD 9,86 mg P

Begründung Für die Behandlung der Plaque Psoriasis sieht die Fachinformation zu Secuki- numab (Cosentyx) die empfohlene Dosierung von 300 mg monatlich vor.

Dadurch ergibt sich aus Sicht der Novartis Pharma GmbH eine DDD von 9,86 mg, die sich wie folgt berechnet:

300 mg x 12 Gaben / Jahr = 3600 mg /Jahr / 365 Tage =9,86 mg. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation Cosentyx

119 8 Anhang

4. ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände Seite 1 ATC-Klassifikation Indikationsspezifische Tagesdosen

Einleitung In der Beschlussvorlage des WIdO für die amtliche Version 2016 werden ge- genüber der aktuellen ATC-Klassifikation zusätzliche Arzneimittel innerhalb eines ATC-Codes mit weiteren DDD versehen. Probleme in der Darstellung für Anbieter von Arztsoftware wurden bereits in der Sitzung der AG ATC am 28.11.2014 angerissen.

Problematik Aus der Vergabe mehrerer DDD unter einem ATC-Code können unterschiedliche Messzahlen für einen Arzneistoff resultieren. Die Verträge zur Arzneimit- telversorgung zwischen Krankenkassen und DAV beinhalten keine entsprechende Regelung, die einen Austausch zwischen Präparaten von der durch den Hersteller gemeldeten Indikation oder der Eingruppierung in die VwV zur Pa- ckungsgrößenverordnung abhängig macht. Hier wird lediglich auf überein- stimmende Wirkstoffe, Wirkstärken, Darreichungsformen und Packungsgrößen- kennzeichen abgestellt; ferner darauf, ob die auszutauschenden Arzneimittel in einem von mehreren zugelassenen Anwendungsgebieten übereinstimmen. Zu- dem zählt die Indikation, anhand derer die Eingruppierung ins Packungsgrö- ßensystem vorgenommen wurde, nicht zu den an die IFA übermittelten Daten. Die Darstellung durch ABDATA ist somit technisch ausgeschlossen.

In der Folge kann es zur Anzeige einer Austauschverpflichtung zwischen Arz- neimitteln kommen, die bei gleichem Packungsgrößenkennzeichen deutlich abweichende Mengen enthalten, solange dem keine rechtlichen oder vertragli- chen Bestimmungen (Wirkstoffe der Substitutionsausschlussliste, BtMVV, unterschiedliche Wirkstärke) entgegenstehen.

Fazit Die ABDA spricht sich dafür aus, keine weiteren indikationsbezogenen DDD zu vergeben, sondern die Vergabe von DDD auf eine Hauptindikation zu be- schränken. Dies entspricht auch der Definition in der Methodik des WIDO zur DDD-Festlegung.

120 8 Anhang

5. Kassenärztliche Bundesvereinigung Seite 1 ATC-Klassifikation Indikationsspezifische Tagesdosen

Die weitere Ausweitung der Festlegung indikationsspezifischer DDD bei gleichem ATC-Code wird abgelehnt. Auf keinen Fall dürfen unterschiedliche DDDs festgelegt werden, wenn die Zulassungsindikationen der jeweiligen Arzneimit- tel sich überschneiden und nicht klar voneinander abgrenzbar sind.

Begründung: Die Festlegung indikationsspezifischer DDD bei Arzneimitteln mit mehreren, z. T. überschneidenden Anwendungsgebieten, bei denen einer Arzneimittelpa- ckung möglicherweise sogar mehrere DDDs zugeordnet werden können, ver- hindert eine volkswirtschaftliche Beurteilung von Arzneimittelverbräuchen, da in diesem Kontext die eigentliche Indikation bei der Verordnung in der Regel nicht bekannt ist. Die Messung von Arzneimittelverbräuchen unabhängig von Packungsgrößen und unabhängig von der konkret vorliegenden Diagnose des Patienten wird damit in den betroffenen Fällen unmöglich. Insofern ist die Zielstellung einer indikationsspezifischen Festlegung von DDDs nicht nachvollziehbar. Erwünschte Ziele einer verbesserten Transparenz werden nicht erreicht. Im Gegenteil geht ein Stück Klarheit zugunsten eines höheren Bürokratieauf- wandes verloren.

Probleme macht diese Herangehensweise auch in ordnungspolitischer Hinsicht, da die im Rahmen der SGB V-Gesetzgebung erwünschten Instrumente zur Steuerung der Arzneimittelausgaben nicht mehr richtig greifen können. Rah- menvorgaben zum Arzneimittelbudget und regionale Zielvereinbarungen für die Wirtschaftlichkeit beziehen sich in vielen Fällen auf die Anzahl verordneter DDD. Durch Rabattverträge bedingte Ersetzungen von Arzneimitteln können vom Arzt nicht beeinflusst werden und finden auch dann statt, wenn Arznei- mittel in nur einer Indikation übereinstimmen. Vor diesem Hintergrund entste- hen durch die Abweichung von der Systematik einer DDD je ATC-Code Un- schärfen in der Zuordnung und in der Folge nicht mehr kalkulierbare Verzer- rungen in der Auswertung von Daten beispielsweise auch für die Wirtschaft- lichkeitsprüfungen. Auch fehlt eine klar definierte Zuständigkeit für die Zuord- nung der jeweiligen DDD zu einzelnen Arzneimitteln bzw. Arzneimittelpackun- gen, die derzeit anhand des ATC-Codes bzw. in definierten Ausnahmefällen anhand des klar abgrenzbaren Zulassungsstatus der Arzneimittel (einschließlich unterschiedlicher Handelsnamen) möglich ist (z. B. Zoledronsäure: Aclasta vs.

121 8 Anhang

Zometa). Diese Daten stehen den Ärzten daher absehbar nicht einheitlich und transparent zur Verfügung. Die Festlegung indikationsspezifischer DDD ist daher auch für die Steuerung im Rahmen von Wirtschaftlichkeitszielen kontra- produktiv.

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