Ersoy E, Eroğlu-Özkan E, Mat A

İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi Istanbul University Institute of Health Sciences Journal of Advanced Research in Health Sciences

Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi 2019, Cilt 2, Sayı 2 DOI: 10.26650/JARHS2019-616370 Derleme / Review

Yeni Çalışmalar Işığında Türlerinin Farmakolojik Aktiviteleri Pharmacological Acti̇ vi̇ ti̇ es of Hypericum Species in Light of New Studies

Ezgi Ersoy1 , Esra Eroğlu Özkan2 , Afife Mat3

ÖZ familyasına ait Hypericum türleri, özellikle en çok bilinen tür olan , tüm dünyada en çok kullanılan tıbbi bitkilerdendir. Son yıllarda H. perforatum içeren ürün sayısı tüm dünyada ciddi oranda artmıştır.1 H. perforatum türünün özellikle yara iyi edici ve antidepresan özellikleri nedeniyle antik çağlardan beri kullanıldığına, hatta Ortaçağ Avrupası’nda kutsal kabul edildiğine ve birçok dini ritüelin parçası olduğuna dair kanıtlar mevcuttur.2 Türkçe’ de en bilinen ismi “Sarı Kantaron” olan bitki, yurt dışında “St. John’s Wort” ismiyle tanınmaktadır. Hypericum türlerinin kimyasal bileşenleri ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çok sayıda çalışma yapılmıştır. Buna göre, H. perforatum türünün majör aktif bileşikleri bir floroglusinol türevi olan hiperforin ve bir naftodiantron bileşiği olan hiperisindir. Bitkide bunun yanında flavonoitler, fenolik asitler, tanenler, uçucu yağlar, ksanton bileşikleri gibi başka çeşitli biyolojik aktif maddeler de bulunmaktadır.3 1 Dr. Ecz., İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Bugüne dek, Hypericum türlerinin birçok farklı farmakolojik etkisi kayıt altına alınmıştır. Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, Bu çalışma; Hypericum türlerinin antidepresan etkisi, yara iyi edici etkisi, antienflamatuar İstanbul, Türkiye etkisi, antioksidan etkisi, antimikrobiyal etkisi, nörodejeneratif hastalıklar üzerine etkisi, 2 Dr. Öğr. Üyesi, İstanbul Üniversitesi, Eczacılık sitotoksik etkisi, analjezik ve antinosiseptif etkisi gibi önemli bazı etkileri ile ilgili yapılan Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye güncel çalışmaları özet olarak sunmaktadır. 3 Prof. Dr., İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Anahtar Kelimeler: Hypericum, Sarı Kantaron, Biyolojik Aktivite Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye ABSTRACT The Hypericum species that belong to the family Hypericaceae, especially the most common ORCID: E.E. 0000-0002-6913-1952; Hypericum perforatum, are presently one of the most consumed medicinal in the world. E.E.Ö. 0000-0002-1569-2535; In recent years, the use of products containing H. perforatum has increased dramatically all A.M. 0000-0002-9225-8572 over the world.1 There is evidence that H. perforatum has been used for its wound healing Sorumlu yazar/Corresponding author: and antidepressant effects since ancient times and was even believed to be “sacred” and was Ezgi Ersoy, a part of religious rituals in medieval Europe.2 H. perforatum is known as “sarı kantaron” in İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Turkish, whereas the most common name in other countries is “St. John’s Wort”. Numerous Farmakognozi Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Tel: +90 535 395 32 64 studies have been conducted on the chemical constituents and biological activities of the E-posta: [email protected] Hypericum species. The major active constituents are considered to be hyperforin which is a phloroglucinol derivative, and hypericin, a naphthodianthrone compound. Furthermore, Başvuru/Submitted: 13.02.2019 other biologically active constituents, such as flavonoids, phenolic acids, tannins, volatile Revizyon Talebi/Revision Requested: 13.03.2019 3 Son Revizyon/Last Revision Received: 15.04.2019 compounds and xanthones are also present in the extracts. Several pharmacological Kabul/Accepted: 16.04.2019 activities of the Hypericum species have been documented so far. The present study gives a summary of the most recent studies related to some important properties, including its Atıf/Citation: Ersoy E., Eroglu-Ozkan E., Mat A. antidepressant effect, wound-healing effect, anti-inflammatory effect, antioxidant effect, (2019): Pharmacological activities of hypericum antimicrobial effect, effects on neurodegenerative disorders, cytotoxic effect, analgesic, and species in light of new studies, Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, 2(2): 71-79. antinociceptive effect. https://doi.org/10.26650/JARHS2019-616370 Keywords: Hypericum, St. John’s Wort, Biological Activity

Journal of Advanced Research in Health Sciences, June 2019; Volume 2, Issue 2 71 Yeni Çalışmalar Işığında Hypericum Türlerinin Farmakolojik Aktiviteleri

GİRİŞ evresindeki taze bitki veya kurutulmuş gövde kısım- Hypericum L. türleri; Hypericaceae familyasına ları (Hyperici herba) kullanılır. Kullanılan bitkinin ait, çok yıllık otsu veya çalımsı bitkilerdir. Dünyada nerede yetiştiği, bu bölgenin iklimi, toplanma za- şu an bilinen 500’den fazla Hypericum türü vardır, manı, kurutma işlemi gibi etmenler drog kalitesine ülkemizde ise 20 seksiyon altında 106 tür tespit edil- doğrudan etki eder. Taze bitkiden homeopatide kul- miştir.4 Tüm dünyada en çok bilinen tür Hypericum lanılan tentürler, bitkinin preslenmesiyle elde edilen 9 perforatum türüdür. H. perforatum, Türkiye’de sarı bitki suları veya yağları hazırlanır. Bitkinin gele- kantaron, binbirdelik otu, kan otu, koyunkıran gibi neksel kullanım alanları ise çok daha geniştir. Yağ isimlerle bilinmektedir. Dünyada ise en yaygın kul- bazlı preparatlar dispepsi şikâyetlerinde tercih edil- lanılan isim ise “Saint John’s Wort”tur. mektedir. Haricen ise yaraları iyi etmede, miyaljide H. perforatum; Hippocrates, Theophrastus, Di- ve yanıklarda kullanılmaktadır. Taze haldeki bitki oscorides, Galenos gibi devirlerinin en önemli bilim ufalandıktan sonra zeytinyağı veya bir başka yağ ile insanlarının eserlerinde çeşitli farmakolojik etkileri güneş ışığında bekletildiğinde oluşan kırmızı renkli nedeniyle yer almaktadır. Bitkinin psikiyatrik ra- yağ haricen direkt olarak kullanılabildiği gibi, mer- hatsızlıklarda kullanılabileceğini kayıt altına alan hemlere karıştırılarak veya kapsül halinde de kulla- ilk kişi, modern tıbbın kurucularından kabul edi- nılabilir. Taze haldeki bitkinin kurutulmasıyla kuru len İsviçreli hekim ve kimyager Paracelsus (1493- drog elde edilir. Toz haldeki kuru drogun alkol ile 1541)’tur. Paracelsus, H. perforatum bitkisinin kay- ekstraksiyonu sonucu oluşan sıvı ekstre bu şekilde natılarak sterilize edildiği takdirde öfke sorunu ve veya bazı damlaların, merhemlerin veya tentürlerin anksiyete problemi olan kişilerde dahilen kullanıl- bileşimine girmektedir. Alkol ekstresinin yoğun- masını tavsiye etmiştir.5 Bitki, Nicholas Culpeper laştırılması ve sonrasında liyofilizatör ile kuru toz (1616-1654)’in çabalarıyla İngiltere’de de oldukça haline getirilmesi ile oluşan ürün, standardizasyon popüler hale gelmiş ve 1618’de tedavi edici bir bitki aşamasının ardından tablet veya kapsüllerin bileşi- olarak Londra Farmakopesi’nde yer almıştır. Daha mine girerek dâhilen kullanılmaktadır.10 sonra İngiltere, Fransa ve Almanya gibi ülkelerden Yapılan birçok çalışma ile H. perforatum türü- Amerika’ya göç eden kişiler bitkinin bu kıtada da bi- nün kimyasal içeriği aydınlatılmıştır. Buna göre, linmesini sağlamışlar, bu dönemlerde antidepresan naftodiantron yapısındaki bileşikler (hiperisin, psö- etkinliği tüm dünyada bilinir hale gelmiş ve bitki dohiperisin vb), floroglusinoller (hiperforin, adhi- yaygın olarak kullanılmaya başlamıştır.6 1984 yılın- perforin vb), flavonoitler (hiperozit, rutin, kersetin da Almanya Sağlık Bakanlığı tarafından hazırlanan vb), biflavonlar (biapigenin, amentoflavon), fenolik Komisyon E monograflarında H. perforatum ekstre- asitler (ferulik asit, kafeik asit vb), proantosiyani- sinin psiko-vejetatif bozukluklarda, depresif bozuk- dinler, uçucu yağlar ve diğer bazı kimyasal bileşikler luklarda, anksiyete ve/veya ajitasyon durumlarında bulunmaktadır. Bu maddeler bitkinin sahip olduğu ve uyum bozukluklarında kullanıldığı belirtilmekte- önemli farmakolojik etkilerden sorumludur.11 dir.7 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2002 yılında H. Farmakolojik Aktiviteler perforatum türünü tıbbi bitki olarak ilan etmiş ve Hyperici herba olarak monograflarında geniş bir yer Antidepresan Etki vermiştir. Bu monograflarda bitkinin antidepresan, H. perforatum türünün majör depresif bozukluk, antibakteriyel, antiviral, protein kinaz – C inhibitörü dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, sosyal ve yara iyi edici etkileri yer almaktadır.8 fobi, obsesif kompulsif bozukluk, distimik bozuk- H. perforatum, çok eski zamanlardan beri teda- luk, somatoform bozukluklar, anksiyöz depresyon ve vide rol oynayan bir bitki olmasının sonucu olarak mevsimsel affektif bozukluk gibi çok farklı psikiyatrik pek çok farklı şekilde hazırlanarak kullanılabilmek- rahatsızlıklarda etkili olduğunu gösteren birçok çalış- tedir. Temel materyal olarak, genellikle çiçeklenme ma mevcuttur.12 ESCOP monografları H. perforatum

72 Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, Haziran 2019; Cilt 2, Sayı 2 Ersoy E, Eroğlu-Özkan E, Mat A bitkisinin hidroalkolik ekstre ve tentürlerinin hafif lanılan bitkilerdir. Çiçekli topraküstü kısımlar tentür şiddetteki depresif bozukluklar veya hafif ile orta arası veya yağ halinde yanıklara ve yaralara uygulanmak- şiddetteki depresif bozukluklarda kullanıldığını be- tadır.17 Yara iyi edici etkinin bitkinin fibroblastları lirtmektedir. Tüm dünyada geçerli olan ICD (Interna- uyarması ve kolajen yapımının buna bağlı olarak art- tional Classification of Diseases - Uluslarası Hastalık masıyla oluştuğu saptanmıştır.18 H. perforatum eks- Sınıflandırma Sistemi) kodlarına göre H. perforatum trelerinin yalnız başına veya bazı bitki ekstreleriyle ekstrelerinin kullanılabileceği hastalıklar: F32.0 (Ha- kombine halde topikal olarak kullanımında gösterdi- fif depresif nöbet), F32.1 (Orta depresif nöbet), F33.0 ği yara iyileştirici aktivite genellikle fareler üzerinde (Yineleyen depresif bozukluk, şimdiki nöbet hafif denenmiştir.19-21 İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar şiddetli), F33.1 (Yineleyen depresif bozukluk, şimdiki da mevcuttur.17,22,23 Bunun yanında in vitro olarak nöbet orta şiddetli) olarak tanımlanmıştır.7 NIH3T3 fibroblast hücreleri üzerinde yapılan çalış- 2008 yılında yapılan Cochrane meta analiz çalış- malar vardır.24,25 2017 yılında ise İtalya’da ilk kez atlar ması H. perforatum ile yapılan antidepresan aktivite üzerinde bir çalışma yapılmıştır.26 Bu çalışmalarda çalışmaları ile ilgili detaylı bilgi veren en geniş kap- oldukça başarılı sonuçlar elde edilmiştir. samlı çalışmadır. Toplamda 5489 hastanın katılmış Antienflamatuar Etki olduğu 29 klinik deneyin dahil edildiği çalışmada, Hypericum türlerinin çok uzun yıllardır yara, majör depresif bozukluğa sahip hastalarda H. perfo- yanık ve egzama tedavisinde kullanıldığı bilinmek- ratum ekstresinin plaseboya göre kesin olarak daha tedir. Son yıllarda bu bitkilerin antienflamatuar et- etkili olduğu; standart sentetik antidepresanlarla benzer etkiye sahip olduğu ve bunlara göre daha az kilerinin ve etki mekanizmasının belirlenmesi ama- yan etkiye neden olduğu tespit edilmiştir.13 cıyla yapılan çalışmalar hız kazanmıştır. 2017 yılında yapılan bir diğer meta analiz çalış- Oral yoldan aşırı doz parasetamol uygulanarak he- masının sonuçları yine Cochrane Analizi’ni destek- patotoksisite, enflamasyon ve oksidatif stres meydana ler niteliktedir. H. perforatum ekstreleri ile sentetik getirilen farelere H. perforatum ekstresinin oral olarak antidepresanlar ve plasebonun karşılaştırıldığı ça- verilmesiyle hem enflamasyonun hem de karaciğer 27 lışmalar değerlendirildiğinde, ekstrelerin plaseboya hasarının gerilediği tespit edilmiştir. Erzincan - Kel- göre etkili olduğu, sentetik antidepresanlarla yakla- kit bölgesinden toplanan H. scabroides türü ile yapılan şık aynı etkiye sahip ve daha az yan etkili olduğu bir çalışmada karagenin nedenli fare pençe ödemi üze- sonucuna varıldığı belirtilmiştir.14 rinde standart madde olarak diklofenak kullanılarak H. perforatum türünden başka türlerle yapılan bir dizi deney yapılmıştır. Buna göre bitkinin metanol antidepresan aktivite çalışmaları da mevcuttur. H. ekstresinin belirgin antienflamatuar etkinlik gösterdi- 28 uralum ile yapılan bir çalışmada, bitkinin kimyasal ği tespit edilmiştir. H. empetrifolium türünden izole içeriğinde yer alan Uralodin A isimli maddenin fa- edilen iki adet yeni floroglusinol türevi bileşiğin an- relere uygulanması sonucunda antidepresan etkinin tienflamatuar etkinliği incelenmiştir. Bu bileşiklerin varlığı tespit edilmiştir.15 H. androseamum, H. foli- yapılan in vitro deneylerle COX-1 ve COX-2 inhibitö- osum ve H. perforatum türlerinin antidepresan et- rü etkilerinin olduğu belirlenmiştir.29 H. oblongifolium kinliği fluoksetinle karşılaştırmalı ve in vivo olarak türüyle karagenin nedenli pençe ödemi geliştirilen araştırıldığı bir çalışmada H. foliosum türünün fare fareler üzerinde yapılan çalışmada günde 100, 200 ve kuyruktan asma deneyine göre antidepresan etkin- 300 mg/kg metanol ekstresi uygulanan farelerde belir- liği diğer türlere göre yüksek bulunmuştur.16 gin antienflamatuar etki saptanmıştır.30 Yara İyi Edici Etki Antioksidan Etki Hypericum türleri, özellikle de en yaygın olarak Hypericum türleri içerdikleri çok sayıda farklı fe- kullanılan H. perforatum, yara iyi edici etkisi yaklaşık nolik bileşiklerden dolayı genellikle iyi antioksidan 2000 yıldır bilinen ve halk arasında bu amaçla kul- etkiye sahiptir. H. perforatum bitkisinin in vitro olarak

Journal of Advanced Research in Health Sciences, June 2019; Volume 2, Issue 2 73 Yeni Çalışmalar Işığında Hypericum Türlerinin Farmakolojik Aktiviteleri serbest radikal giderici etkisinin araştırıldığı bir çalış- ler oluşturulmuş ve bunların mikroorganizmalar- mada ortaya çıkan sonuçlara göre, ekstrenin antiok- la mücadelede inovatif ve çevre dostu çok önemli sidan etkinin konsantrasyonla doğru orantılı olduğu potansiyel bir alternatif oldukları belirtilmiştir.35 saptanmıştır. Bitki ekstresinin kuvvetli hidroksil ve H. japonicum türüyle yapılan bir çalışmada bitki- süperoksit anyon giderici etkili olduğu ve lipid perok- nin içeriğinde yer alan antibakteriyel etkili dimerik sidasyonunu da önlediği belirtilmiştir.31 H. perfora- açilfloroglusinol türevi dokuz farklı bileşiğin E. coli tum L., H. maculatum Cr., H. hirsutum L., H. tetrap- (ATCC 11775), S. typhimurium (ATCC 6539), S. terum Fr. türlerinin polifenolik bileşikler ve hiperisin aureus (ATCC 25922) ve E. faecalis (ATCC 10541) içeriği ile antioksidan aktiviteleri karşılaştırıldığı bir suşlarına karşı sefotaksim sodyum ile karşılıklı çalışmada, tüm türler iyi antioksidan etki göstermiş; olarak etkinliği test edilmiştir. Buna göre, bu çalış- H. maculatum ve H. perforatum en yüksek antioksi- ma sırasında ilk kez keşfedilen dört bileşiğin (Hi- dan aktivite gösteren türler olarak belirlenmiştir.32 perjaponikol A-D), tüm suşlara karşı etkili olduğu Sicilya’da yetişen 11 farklı Hypericum türünün (H. tespit edilmiştir.36 Türkiye’de endemik bir tür olan perforatum L., H. calycinum L, H. aegypticum L., H. H. havvae A. Guner bitkisinin C. albicans (ATCC androsaemum L., H. patulum Thunb., H. perfoliatum 10231), C. tropicalis (ATCC 13808), M. guilliermon- L., H. pubescens Boiss., H. tetrapterum Fr., H. hirci- dii (ATCC 6260), C. neoformans (ATCC 90112) ve num L., H. hirsutum L., H. montanum L) antioksidan C. laurentii (34142) suşlarına karşı anifungal etkisi özellikleri değerlendirilmiştir. Türlerin hepsinde an- araştırılmış; bitkinin yaprak ve kök ekstrelerinde tioksidan ve serbest radikal giderici aktivite saptan- ayrı ayrı antifungal aktivite tespit edilmiştir. Yaprak dığı belirtilmiştir. Folin-Ciocalteu yöntemine göre en ve kök ekstrelerinin birlikle kullanıması durumun- etkili türler sırasıyla H. perforatum, H. androsaemum, da ise antifungal etkinin arttığı belirtilmiştir.37 H. H. tetrapterum ve H. calycinum türleridir.33 carinatum Griseb türünün flukonazol ile birlikte H. neurocalycinum ve H. malatyanum türlerinin sinerjik antifungal etkisinin araştırıldığı bir çalış- antioksidan aktiveleri incelendiği bir çalışmada, iki mada bitkinin iki farklı lipofilik fraksiyonun fluko- türün de iyi antioksidan etki gösterdiği belirlen- nazolun MİK (minimum inhibitör konsantrasyon) miştir. H. neurocalycinum türünün, H. malatyanum değerini azalttığı saptanmıştır. Bu durum, flukona- türüne göre antioksidan etkinliği daha yüksek bu- zole dirençli enfeksiyonlarda bitkinin flukonazolle lunmuştur. Aktivitedeki bu farklılığın H. neurocaly- kombine halde kullanılmasıyla olumlu sonuçlar alı- cinum türünün bileşimindeki antioksidan etkili ru- nabileceğini göstermektedir.38 tin, kersetin, kempferol gibi flavonoit bileşiklerinin H. perforatum bitkisinin bileşiminde bulunan diğer türe göre daha yüksek miktarda bulunmasın- hiperisin ve psödohiperisinin antiviral etkili bile- dan kaynaklandığı düşünülmektedir.34 şikler olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.39 Antiviral aktiviteden sorumlu başlıca bileşik olan Antimikrobiyal Etki hiperisin, yapılan in vitro çalışmalarla birçok virüs H. perforatum türünün antik çağlardan bu yana suşuna karşı etkili bulunmuştur. Hiperisinin anti- yara iyileştirici olarak kullanılması başlıca olarak an- viral etkisi ışığa bağımlı reaksiyonlar sonucu ger- tibakteriyel etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Ortaçağ’da çekleşmektedir ve bu nedenle ışık faktörü etkinlik doktorların ameliyat yaralarını ve enfekte yaraları açısından önemli rol oynamaktadır. H. perforatum yağı ile tedavi ettiği bilinmektedir. H. perforatum ekstresi ile amoksisilinin antibakteriyel Nörodejeneneratif Hastalıklar Üzerine Etki etkinliği karşılaştırıldığı bir çalışmada, ekstre S. au- En yaygın olarak rastlanan ve en çok bilinen reus suşunda amoksisiline göre %227; P. aeruginosa nörodejeneratif hastalıklar; Alzheimer, Parkinson, suşunda ise %141 oranında daha etkili bulunmuş- Huntington sendromu, amiyotrofik lateral skleroz tur. Daha sonra H. perforatum ekstresi ile çeşitli (ALS) olarak sayılabilir. Bunun dışında da birçok polimerlerden elektro-eğirme metoduyla nanolif- nörodejeneratif hastalık mevcuttur.

74 Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, Haziran 2019; Cilt 2, Sayı 2 Ersoy E, Eroğlu-Özkan E, Mat A

Hypericum türlerinin nörodejeneratif hastalıklar- endoplazmik retikulum ve golgi aygıtı gibi organel- da kullanımını araştıran birçok çalışma vardır. Nöro- lerin membranında birikmektedir.45 dejeneratif hastalıklar çok ciddi sonuçları olan ve H. perforatum türünün sitotoksik aktivitesi ince- tedavisi olmayan hastalıklar olduğu için elde edilen lendiği, farklı konsantrasyonlardaki ekstrelerle intes- olumlu sonuçlar tüm dünyada ilgiyle takip edilmek- tinal kanser hücreleri üzerinde yapılan bir çalışmada tedir. Hiperforince zengin standardize H. perforatum 100 μg/mL konsantrasyondaki ekstrede sitotoksik ekstresinin Parkinson hastalığı üzerindeki etkilerinin etki saptandığı belirtilmiştir.46 H. roeperianum tü- değerlendirdiği bir çalışmada sıçanlarda nörotoksi- ründen izole edilen on yeni bileşiğin antikanser et- site meydana getirilmiş, bu sıçanlara %6 hiperforin kilerinin araştırıldığı bir çalışmada, yeni keşfedilen içeren ekstre günde 4 mg/kg intraperitoneal olarak açilfloroflusinol türevi bileşiklerin sitotoksik aktivi- uygulanmıştır. Buna göre, ekstre uygulanan grupta teye sahip oldukları belirtilmiştir.47 H. attenuatum sinir harabiyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir.40 türünden izole edilen iki yeni açilfloroglusinol türevi Tetrahidrohiperforinin hücre içinde Ca+2 konsant- olan attenuatumion G ve attenuatumion H bileşik- rasyonunu arttırarak daha güçlü sinaptik cevaplar lerinin sitotoksik aktivitesinin değerlendirildiği bir sağlanmasına neden olduğunu, bunun da amiloid-β çalışmada, attenuatumion H bileşiğinin sitotoksik oligomerlerden kaynaklanan dejenerasyonu önlediği etkisinin olduğu bildirilmiştir.48 belirilmiştir.41,42 H. scabrum türünden izole edilen po- Analjezik ve Antinosiseptif Etki lisiklik açilfloroglusinol türevi bileşiklerin glutamat H. perforatum bitkisinin siyatik ağrılarının gi- indüklü toksisite meydana getirilen beyin SK-N-SH derilmesinde kullanılabileceği ilk kez Dioscorides hücrelerinde belirgin nöroprotektif etkilerinin oldu- tarafından rapor edilmiştir.49 Antik çağlardan beri ğunu gösteren bir çalışma mevcuttur.43 H. uralum tü- geleneksel olarak miyalji, siyatik, doku ve sinir ha- ründen izole edilen hiperuralon C ve D bileşiklerinin rabiyeti durumlarında H. perforatum bitkisinden Ellman metoduyla asetilkolinesteraz inhibitör akti- hazırlanan formülasyonların kullanıldığı bilinmek- vitesinin araştırıldığı bir çalışmada bileşiklerin orta tedir.50,51 Bitkinin analjezik ve antinosiseptif etkin- derecede inhibitör etkisinin olduğu gösterilmiştir.44 liğinin ve etki mekanizmasının belirlenmesi ile il- Sitotoksik Etki gili yapılan birçok çalışma mevcuttur. Son yıllarda Bazı Hypericum türlerinde doğal olarak bulunan H. perforatum bitkisinin antinosiseptif etkisinden hiperisin, oldukça güçlü fotosensibilizan bir mad- sorumlu bileşikleri belirlemeye yönelik çalışmalar dedir. Bu özelliğinden dolayı son yıllarda kanser yapılmaktadır. Bitkinin başlıca hiperforin gibi flo- tedavisinde kullanılabilecek potansiyel bir molekül roglusinol bileşikleri içeren kloroform fraksiyonu, olduğu düşünülmekte ve bu amaçla in vivo ve in hiperisin içeren metanol fraksiyonu ve flavonoit bi- vitro pek çok çalışmaya konu olmaktadır. Yapılan leşiklerince zengin bir başka fraksiyonunun fareler- çalışmalar hiperisinin kanser hücrelerinde fototok- de antinosiseptif etki gösterdiği tespit edilmiştir.52,53 sisite oluşturduğunu ve olumlu sonuçlar verdiğini Başka bir çalışmada pediatrik yanık yaralarına H. göstermektedir. Hiperisin; uyarılmış triplet halde- perforatum yağı uygulanmasıyla hastalarda ağrı ki yüksek kuantum verimi nedeniyle sahip olduğu şikâyetinin azaldığı saptanmıştır.54 yüksek fotooksidasyon kabiliyeti, singlet oksijen 2010 yılında yapılan randomize, çift kör klinik molekülü ve süperoksit anyon gibi serbest radikaller deneylerde sezaryen operasyonu geçiren 144 kadın üretebilmesi, tümor dokusunda birikmesi ve ışıkla hastaya H. perforatum içeren krem uygulandığında aktive olamadığı karanlık ortamda sıfır veya çok ağrı seviyelerinde belirgin miktarda azalma olduğu düşük toksisiteye neden olması ile PDT (fotodina- rapor edilmiştir.55 Son dönemlerde yapılan bazı kli- mik terapi)’de kullanılabilecek bir fotosensibilizan nik çalışmalar H. perforatum bitkisinin nöropatik ajan olmaya çok uygun bir moleküldür. Lipofilik ağrı durumunda kullanılabileceğine dair sonuçlar bir molekül olması nedeniyle mitokondri, lipozom, vermektedir. Kronik konstriksiyon hasarı oluştu-

Journal of Advanced Research in Health Sciences, June 2019; Volume 2, Issue 2 75 Yeni Çalışmalar Işığında Hypericum Türlerinin Farmakolojik Aktiviteleri rulan farelerde standardize H. perforatum kuru luluk- E.E, E.E.Ö., A.M.; Malzeme ve Teknik Destek- E.E.; ekstresinin antihiperaljezik etkisinin olduğunu gös- Süpervizyon- E.E.Ö., A.M. termektedir. Aynı zamanda kemoterapötik bir ajan Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması beyan etme- olan oksaliplatin, antiretroviral bir ilaç olan zalsi- mişlerdir. tabin gibi nörotoksikasyon yapan ilaçlardan kay- Finansal Destek: Yazarlar finansal destek beyan etme- naklı nöropatik ağrıların azaltılmasında da başarılı mişlerdir. sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalar oral yoldan düşük dozda (sıçanlarda günde 30-60 mg/kg; fa- Peer Review: Externally peer-reviewed. relerde günde 5 mg/kg) uygulanan H. perforatum Author Contributions: Conception/Design of Study- ekstresinin uzun etkili bir analjezi sağladığını da E.E, E.E.Ö., A.M.; Data Acquisition- E.E, E.E.Ö., A.M.; Data göstermektedir. Uygulamadan yaklaşık 180 dakika Analysis/Interpretation- E.E, E.E.Ö., A.M.; Drafting Ma- sonra dahi analjezik etki tespit edilmiştir.53,56 nuscript- E.E, E.E.Ö., A.M.; Critical Revision of Manusc- ript- E.E.Ö., A.M.; Final Approval and Accountability- E.E, SONUÇ E.E.Ö., A.M.; Technical or Material Support-E.E.; Supervisi- Hypericum türleri yüzlerce yıldır halk arasında on- E.E.Ö., A.M. çeşitli farmakolojik etkileri nedeniyle kullanılan, bazı Conflict of Interest: Authors declared no conflict of in- toplumlarda kutsal kabul edilen son derece önemli terest. bitkilerdir. Günümüzde tüm dünyada en çok dahilen Financial Disclosure: Authors declared no financial antidepresan, haricen ise yara iyi edici olarak kulla- support. nımı üzerine çeşitli preparatlar mevcuttur. Başlıca bu iki etkisi nedeniyle ürünlerin bileşimine giren KAYNAKLAR Hypericum türleri, özellikle H. perforatum, zengin 1. Wills R.B.H., Bone K., Morgan M. (2000): Herbal kimyasal içeriğinden dolayı oldukça önemli diğer products: active constituents, models of action and bazı farmakolojik etkilere de sahiptir. Bu çalışmada quality control, Nutritional Research Reviews, 13: 47-77. Hypericum türlerinin bu etkileriyle ilgili güncel ça- 2. Istikoglou C.L., Mavreas V., Geroulanos G. (2010): lışmalara değinilmiştir. Aynı zamanda H. perfora- History and therapeutic properties of Hypericum tum türünün yan etki profili açısından güvenli bir perforatum from antiquity until today, Psychiatrike, bitki olması da tedavide kullanımı açısından avantaj 21(4): 8-332. sağlamaktadır. Diğer yandan H. perforatum bitkisi- 3. Nahrstedt A., Butterweck V. (1997): Biologically active nin içeriğindeki kimyasal bileşiklerin bazı ilaç etken and other chemical constituents of the herb Hypericum maddeleriyle etkileşim potansiyeli bulunduğundan perforatum L., Pharmacopsychiatry, 30: 129-134. muhakkak eczacı veya hekim gözetiminde kullanıl- 4. Başköse İ., Savran A., (2018): A new species from ması gerekmektedir. Hastanın doğru ürüne ulaşması southern Anatolia (Dedegöl Mountain Series — ve bu ürünü doğru şekilde kullanması konusunda da Çürük Mountain) in Turkey: Hypericum bilgehan- özellikle eczacılara büyük görev düşmektedir. Yeni bilgilii (Hypericaceae). Phytotaxa, 374(2): 110-118. keşiflerle birlikte, hekim-eczacı işbirliği doğrultu- 5. Galeotti N. (2017): Hypericum perforatum (St John’s sunda, Hypericum türlerinin kullanımının gelecekte wort) beyond depression: A therapeutic perspective daha da artacağına dair kuşku bulunmamaktadır. for pain conditions, Journal of ethnopharmacology, 200: 136-146.

Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız. 6. Saddiqe Z., Naeem I., Maimoona A. (2010): A review Yazar Katkıları: Çalışma Konsepti/Tasarım- E.E, E.E.Ö., of the antibacterial activity of Hypericum perforatum A.M.; Veri Toplama- E.E, E.E.Ö., A.M.; Veri Analizi/Yorum- L., Journal of Ethnopharmacology, 131: 511-521. lama- E.E, E.E.Ö., A.M.; Yazı Taslağı- E.E, E.E.Ö., A.M.; İçe- 7. Linde K. (2009): St. John’s wort–an overview, riğin Eleştirel İncelemesi- E.E.Ö., A.M.; Son Onay ve Sorum- Complementary Medicine Research, 16(3): 146-155.

76 Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, Haziran 2019; Cilt 2, Sayı 2 Ersoy E, Eroğlu-Özkan E, Mat A

8. World Health Organization (WHO) (2002): WHO 19. Prisacaru A.I., Andritoiu C., Andriescu C. (2013): Monographs on Selected Medicinal Plants. vol. 2. Evaluation of the wound-healing effect of a novel World Health Organization, Geneva. Hypericum perforatum ointment in skin injury, J Morphol Embryol., 54: 1053. 9. Gaedcke F. (2003): Beispiel Johanniskraut. Herstellungs und Qualitätsaspekte pflanzlicher 20. Sayar H., Gergerlioglu N., Seringec N., Ozturk P., Extrakte, Pharm Unserer Zeit, 32: 192-201. Bulbuloglu E., Karabay G. (2014): Comparison of efficacy of topical phenytoin with hypericin in 10. Linde K. (2008): Johanniskraut bei Depression – eine second-degree burn wound healing: an experimental Übersicht der randomisierten Studien bezogenauf study in rats, Med. Sci. Monit. Basic Res., 20: 36. einzelne Extrakte. Kommission Qualität und Transparenz von Phytopharmaka des Komitees 21. Kıyan S., Uyanıkgil Y., Altuncı Y.A., Çavuşoğlu T., Forschung, Naturmedizin. Uyanikgil E.O.C., Karabey F. (2015): Investigation of acute effects of Hypericum perforatum (St. John’s 11. Hostettmann K., Wolfender J.L. (2005): St. John’s Wort-Kantaron) treatment in experimental thermal Wort and its Active Principles in Depression and burns and comparison with silver sulfadiazine Anxiety, Phytochemistry, 5-20. treatment, Ulus Travma Acil Cerrahi Derg., 21: 323- 12. Sarris J. (2018): Herbal medicines in the treatment 336. of psychiatric disorders: 10- year updated 22. Mainetti S., Carnevalli F. (2013): An experience with review, Phytotherapy Research, 32: 1147-1162. paediatric burnwounds treated with a plant-derived 13. Linde K., Berner M.M., Kriston L. (2008): St John’s wound therapeutic, J. Wound Care, 22: 681-689. wort for major depression, Cochrane Database Syst 23. Wölfle U., Seelinger G., Schempp C. M. (2014): Rev. CD000448. Topical application of St. John’s wort (Hypericum 14. Xiang Q., Venkatanarayananb N., C.Y.X. Ho. (2017): perforatum), Planta medica, 80(02/03): 109-120. Clinical use of Hypericum perforatum (St John’s wort) 24. Dikmen M., Öztürk Y., Sagratini G. (2011): Evaluation in depression: A meta-analysis, Journal of Affective of the wound healing potentials of two subspecies Disorders, 210: 211-221. of Hypericum perforatum on cultured NIH3T3 15. Zhou Z., Li Z., Wang X., Luo J., Kong L. (2016): fibroblasts, Phytother. Res., 25: 208-214. Polycyclic Polyprenylated Derivatives from 25. Hostanska K., Rostock M., Melzer J., Baumgartner S., : Neuroprotective Effects and Saller R. (2012): A homeopathic remedy from arnica, Antidepressant-like Activity of Uralodin A, Nat. marigold, St. John’s Wort and comfrey accelerates in Prod., 79: 1231-1240. vitro wound scratch closure of NIH3T3 fibroblasts, 16. Ramalhete N., Machado A., Serrano R., Gomes E.T., Complement Altern Med., 12: 100-109. Mota-Filipe H., Silva O. (2016): Comparative study on 26. Elisabetta G., Chiara C., Gaetano S., Maria R., Maria the in vivo antidepressant activities of the Portuguese L. (2017): Evaluation of wound healing activity of St. , and John’s wort (Hypericum perforatum) in horses, Comp. Hypericum perforatum medicinal plants, Industrial Clin. Pathol., 26(3): 611-615. Crops and Products, 82: 29-36. 27. Hohmann M.S., Cardoso R.D., Fattori V., Arakawa 17. Süntar I.P., Akkol E.K., Yılmazer D., Baykal T., N.S., Tomaz J.C., Lopes N.P., Verri Jr W.A. (2015): Kırmızıbekmez H., Alper M., Yeşilada E. (2010): Hypericum perforatum Reduces Paracetamol Induced Investigations on the in vivo wound healing potential Hepatotoxicity and Lethality in Mice by Modulating of Hypericum perforatum L., J. Ethnopharmacol., 127 Inflammation and Oxidative Stress, Phytotherapy (2): 468-477. Research, 29(7): 1097-1101. 18. Öztürk N., Korkmaz S., Öztürk Y. (2007): Wound- 28. Mansour S., Djebli N., Ozkan E.E., Mat A. (2014): healing activity of St. John’s Wort (Hypericum In vivo antiinflammatory activity and chemical perforatum) on chicken embryonic fibroblasts, J. composition of Hypericum scabroides, Asian Pacific Ethanopharmacol., 111: 33-39. journal of tropical medicine, 7: 514-520.

Journal of Advanced Research in Health Sciences, June 2019; Volume 2, Issue 2 77 Yeni Çalışmalar Işığında Hypericum Türlerinin Farmakolojik Aktiviteleri

29. Crockett S., Wenzing E.M., Kunert O., Bauer R. (2008): 39. Kubin A., Wierrani F., Burner U., Alth G., Grunberger Anti-inflammatory phloroglucinol derivatives from W. (2005): Hypericin-the facts about a controversial Hypericum empetrifolium, Phytochemistry Letters, agent, Current pharmaceutical design, 11(2): 233-253. 1(1): 37-43. 40. Gómez del Rio M.A., Sánchez-Reus M.I., Iglesias I., 30. Raziq N., Saeed M., Shahid M., Muhammad N., Khan Pozo M.A., García-Arencibia M., Fernández-Ruiz H., Gul F. (2015): Pharmacological basis for the use of J., García-García L., Delgado M., Benedí J. (2013): as a medicinal plant in the Neuroprotective Properties of Standardized Extracts management of pain, inflammation and pyrexia, BMC of Hypericum perforatum on Rotenone Model of complementary and alternative medicine, 16(1): 41. Parkinson’s Disease, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 12(5): 665-679. 31. Mir M.Y., Kamili A.N., Hassan Q.P., Rafi S., Parray J.A., Jan S. (2016): In vitro Regeneration and Free 41. Ittner L.M., Götz J. (2011): Amyloid-β and tau — a Radical Scavenging Assay of Hypericum perforatum toxic pas de deux in Alzheimer’s disease. Nature L., National Academy Science Letters, 1-7. Reviews Neuroscience, 12: 67-72. 32. Gitea D., Vicas S., Gitea M.A., Nemeth S., Tit D. 42. Nussbaum J.M., Seward M.E., Bloom G.S. (2013): M., Pasca B., Iovan C. (2018): HPLC Screening of Alzheimer disease, Prion, 7(1): 14-19. Bioactives Compounds and Antioxidant Capacity of 43. Gao W., Hou W. Z., Zhao J., Xu F., Li L., Xu F., Sun Different Hypericum Species, Revista de Chimie, 69(2): H., Xing J.-G., Peng Y., Wang X.L., Ji T.F., Gu Z.Y. 305-309. (2016): Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinol 33. Napoli E., Siracusa L., Ruberto G., Carrubba A., Congeners from Hypericum scabrum, J. Nat. Prod., 79 Lazzara S., Speciale A., Cimino F., Saija A., Cristani (6): 1538-1547. M. (2018): Phytochemical profiles, phototoxic and 44. Zhang J.J., Yang X. W., Liu X., Ma J.Z., Liao Y., antioxidant properties of eleven Hypericum species, Xu G. (2015): 1,9-seco-Bicyclic Polyprenylated A comparative study, Phytochemistry, 15: 162-173. Acylphloroglucinols from Hypericum uralum, J. Nat. 34. Özkan E.E., Özden T.Y., Özsoy N., Mat A. (2018): Prod., 78(12): 3075-3079. Evaluation of chemical composition, antioxidant 45. Kuchárová B. (2015): Potentiation of hypericin- and anti-acetylcholinesterase activities of Hypericum mediated photodynamic therapy cytotoxicity by MK- neurocalycinum and Hypericum malatyanum, South 886: focus on ABC transporters, GDF-15 and redox African Journal of Botany, 114: 104-110. status, Photodiagnosis and photodynamic therapy, 35. Avcı H., Gergeroğlu H. (2018): Synergistic effects 12(3): 490-503. of plant extracts and polymers on structural and 46. Sarrou E., Giassafaki L.P., Masuero D., Perenzoni antibacterial properties for wound healing, Polymer D., Vizirianakis I.S., Irakli M., Martens S. (2018): Bulletin, 1-23. Metabolomics assisted fingerprint of Hypericum 36. Li Y.P., Hu K., Yang X. W., Xu G. (2018): Antibacterial perforatum chemotypes and assessment of their Dimeric Acylphloroglucinols from Hypericum cytotoxic activity, Food and Chemical Toxicology, 114: japonicum, Journal of natural products, 81(4): 1098- 325-333. 1102. 47. Fobofou S.A.T., Franke K., Sanna G., Porzel A., Bullita 37. Dülger G., Dülger B. (2014): Antifungal activity of E., La Colla P., Wessjohann L.A. (2015): Isolation Hypericum havvae against some medical Candida and anticancer, anthelminthic, and antiviral (HIV) yeast and Cryptococcus species, Tropical Journal of activity of acylphloroglucinols, and regioselective Pharmaceutical Research, 13(3): 405-408. synthesis of empetrifranzinans from Hypericum roeperianum, Bioorg. Med. Chem., 23: 6327-6334. 38. Meirelles G.C., Pippi B., Hatwig C., Barros F., de Oliveira L.F., Poser G.L.V., Fuentefria A.M. (2017): 48. Zhou Z.B., Zhang Y.M., Pan K., Luo J.G., Kong Synergistic antifungal activity of the lipophilic L.Y. (2014): Cytotoxic polycyclic polyprenylated fraction of Hypericum carinatum and fluconazole, acylphloroglucinols from Hypericum attenuatum, Revista Brasileira de Farmacognosia, 27(1): 118-123. Fitoterapia, 95: 1-7.

78 Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, Haziran 2019; Cilt 2, Sayı 2 Ersoy E, Eroğlu-Özkan E, Mat A

49. Gunther R.T. (1968): The Greek Herbal of 54. Mainetti S., Carnevalli F. (2013): An experience with Dioscorides, Hafner Publishing Company. paediatric burnwounds treated with a plant-derived wound therapeutic, J. Wound Care, 22: 681-689. 50. Bombardelli E., Marozzoni P. (1995): Hypericum perforatum, Fitoterapia, 66(1): 43-68. 55. Samadi S., Khadivzadeh T., Emami A., Moosavi N.S., Tafaghodi H., Behnam H.R. (2010): The effect 51. Barnes J., Anderson L.A., Phillipson J.D. (2001): St of Hypericum perforatum on the wound healing John’s wort (Hypericum perforatum L.): a review of and scar of cesarean, The Journal of Alternative and its chemistry, pharmacology and clinical properties, Complementary Medicine, 16(1): 113-117. J. Pharm Pharmacol., 53(5): 583-600. 56. Sanna M.D., Ghelardini C., Galeotti N. (2016): St. 52. Galeotti N., Vivoli E., Bilia A.R., Souto E.B., Calpena John’s wort potentiates anti-nociceptive effects of A.C., Garcia M.L. (2010a): St. John’s Wort reduces morphine in mice models of neuropathic pain, Pain neuropathic pain through a hypericin-mediated Medicine, 18(7): 1334-1343. inhibition of the protein kinase C gamma and epsilon activity, Biochem Pharmacol., 79: 1327-1336. 53. Galeotti N., Vivoli E., Bilia A.R., Bergonzi M.C., Bartolini A., Ghelardini C.A. (2010b): prolonged protein kinase C-mediated, opioid-related antinociceptive effect of St John’s Wort in mice, J. Pain, 11(2): 149-159.

Journal of Advanced Research in Health Sciences, June 2019; Volume 2, Issue 2 79