Protein-Ligand Binding Sites Identification, Characterization and Interrelations
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Protein-ligand binding sites Identification, characterization and interrelations Peter Schmidtke ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora. ADVERTENCIA. 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Han estat tres anys de treball, en un entorn incre¨ıble. He estat adoptat molt r`apidament per gent molt amable del meu entorn. Provenint d’un pa´ıs fam´os per veure cervesa, i havent passat molt de temps en un pa´ıs fam´os per veure vi, ara he tingut la oportunitat de descobrir un pa´ıs fam´os per veure cava, Catalunya, Espanya. Malgrat que no parlava ni mica de catal`a o castell`a, us les vareu arreglar per fer-me sentir immediatament c`omode, intencionalment o no. Tot i que encara nom´es puc parlar castell`a com un franc`es que s’ha empassat un grapat de frank- furts, estic content de poder entendre la major part dels vostres idiomes, i aix`o ´es gr`acies a vosaltres. En los par´agrafos siguientes me gustar´ıa agradecer a la COPPO (Comisi´on Or- ganizadora de Pica-Pica Oficiales). Gracias Flavio por tus iniciativas repetidas y buen humor. Gracias a la madre del grupo, Assumpta por ser tan abierta y por su hospitalidad. Muchas gracias a Ramon por discusiones sobre temas inhabituales, Ana por discusiones interesantes, Carles y Jordi por su buen hu- mor y bueno...el futbol. Gracias al chico que me llam´o Tutututu, Patricio, y a Oscar por su hospitalidad. Gracias a la chica de Xavi...Juana...eh...Montse, y a mi novio tambi´en. Por fin una experimentalista en el labo. Thanks to Mousumi, for countless nice Indian dishes, chats and working hours. Gracias al Ronald Mc Jes´us por interminables discusiones sobre puntos de acuerdo (pero no muy claro). Gracias al Sergi por sus ´animos para acabar este trabajo. Me gustar´ıa dar las gracias al Dani por su curiosidad y su mentalidad abierta. Ha sido un placer trabajar con todos vosotros! Fue una experienciaunica ´ que nunca olvidar´e. Muchas gracias a Marta, Pep, Natalia y Marc por distraer-me de mi trabajo con interminables partidos de openarena ;) Je voudrais profiter de ce petit paragraphe entre tant d’autres pour remercier ma deuxi`eme famille, ma famille fran¸caise `a savoir Sylvette, Maurice et ma Bloupette. C’est gracea ` votre aide constante et importante que j’ai pu avoir un aper¸cu d’une toute autre culture, d’un nouveau pays et d’une nouvelle langue. Merci de m’avoir fait confiance dans mes choix acad´emiques et professionels. Mille fois merci aussiaAur´ ` elie, Cham, Julien, Manu et Marine pour m’´ecouter de mani`ere int´eress´ee quand je vous ennuie avec des choses scientifiques et surtout merci d’avoir gard´emach´erie avec soins durant mes trois ann´ees de th`ese! Un grand merci `a Guilhem avec lequel c’est toujours divertissant de philoso- pher sur les al´eas de la science. Un merci particulier est adress´e`a Vincent pour sa franchise et le bon travail qu’on a pu faire ensemble durant les 4 derni`eres ann´ees. Concernant les ann´ees `a venir....voyons ;) Einen speziellen Dank an meine Familie, ohne die ich heute nicht an dieser Stelle w¨are. Mutti, Papi, Martin, Alex und beide Omis und Opas, danke f¨ur meine sch¨one Kindheit, meine Erziehung und den Freiraum den ihr mir gelassen habt um meinen Zielen nachzugehen. Vielen Dank f¨ur 28 Jahre Unterst¨utzung! Lieben Dank an Frau Wobst, daf¨ur, dass Sie mein Interesse an Themen wie Molekularbiologie und Chemie geweckt haben. Vielen lieben Dank auch an Professor R¨ubsamen f¨ur seine Unterst¨utzung w¨ahrend meiner akademischen Laufbahn. Un grand merci est adress´e`al’´equipe du Master de bio-informatique de l’universit´e Paris Diderot. En particulier je voudrais remercier Patrick Fuchs, Delphine Flatters, Catherine Etchebest et Alexandre de Brevern pour m’avoir donn´e la possibilit´ed’´evoluer dans leur excellente formation. Merci mille fois pour l’introduction `alamod´elisation mol´eculaire! Me gustar´ıa dar las gracias a V´ıctor Guallar y Jordi Mestres por el tiempo yinter´es invertido y por las cr´ıticas constructivas durante la evaluaci´on de este trabajo. Un agradecimiento muy especial a Javi. Siempre est´as disponible, con opiniones claras y constructivas. Si tan s´olo el mundo cient´ıfico tuviese m´as Javis, muchos aspectos estar´ıan mejor ;) Elultimo ´ a quien tengo que agradecer es a Xavi, el jefe...aunque no es un jefe normal. Te debo much´ısimo y espero que este trabajo te haya dado algo de raz´on por darme confianza al principio y durante la tesis. Trabajar contigo es muy estimulante, porque eres un cient´ıfico optimista, abierto a ideas nuevas. He disfrutado mucho estosultimostresa˜ ´ nos! Gracias a todos! Diese Doktorarbeit ist jedem gewidment, der sie lesen m¨ochte. Contents 1 Introduction 3 Bibliography 6 2 Materials & Methods 9 2.1Proteins............................... 10 2.1.1 Aminoacid......................... 10 2.1.2 PrimaryStructure..................... 10 2.1.3 SecondaryStructure.................... 10 2.1.4 TertiaryStructure..................... 12 2.1.5 QuaternaryStructure................... 12 2.1.6 IntrinsicallyDisorderedProteins............. 13 2.1.7 Experimental methods for protein structure determination 13 2.1.8 Molecularsurface...................... 15 2.1.9 From structure to function ................ 17 2.2Molecularsimulations....................... 18 2.2.1 ClassicalMechanics&forcefields............. 18 2.2.2 Molecularmechanicsanddynamics............ 21 2.3Proteinpocketprediction..................... 23 2.3.1 Introduction........................ 23 2.3.2 Purpose........................... 24 2.3.3 PocketIdentificationStrategies.............. 25 2.3.4 Currentpitfalls....................... 29 2.3.5 Thefpocketproject.................... 31 2.4Transientpocketandchannelprediction............. 33 2.4.1 Smallmoleculebindingsites................ 33 2.4.2 Ligandmigrationchannels................. 33 2.5Pocketcharacterization...................... 36 2.5.1 Definition of druggability ................. 36 2.5.2 Controversy on the term ”Druggability” ......... 37 2.5.3 Definition of ”non-druggable” ............... 38 2.5.4 Prediction of druggability ................. 38 Bibliography............................... 44 1 2 CONTENTS 3 Results and Discussion 51 3.1 Prediction of protein druggability ................. 52 3.1.1 Introduction........................ 52 3.1.2 Objectives.......................... 54 3.1.3 Results........................... 55 Bibliography............................... 67 Paper 1: Understanding and Predicting Druggability. A High-Throughput MethodforDetectionofDrugBindingSites........... 69 3.2Structurekineticsrelations.................... 87 3.2.1 Introduction........................ 87 3.2.2 Objectives.......................... 89 3.2.3 Results........................... 89 Bibliography............................... 98 Paper 2: Shielded Hydrogen Bonds as Structural Determinants of BindingKinetics.ApplicationinDrugDesign.......... 99 3.3Pocketpredictiononproteinsinmotion............. 145 3.3.1 Introduction........................ 145 3.3.2 Objectives.......................... 146 3.3.3 Results........................... 147 Bibliography..............................