En busqueda del hipnótico ideal: tratamiento farmacológico del insomnio

Searching for the ideal : pharmacological treatment of

Mervin Chávez, MD1,2, Manuel Nava, BCs1, Jim Palmar, BCs1, María Sofía Martínez, MD1*, Modesto Graterol Rivas, MgSc, PhD1,3, Julio Contreras, MgSc3, Juan Diego Hernández, MgSc3, Valmore Bermúdez, MD, MPH, MgSc, PhD1,3 Título Corto: En búsqueda del hipnótico ideal 1Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, Escuela de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. 2Hospital Psiquiátrico de Maracaibo. Edo Zulia, Venezuela. 3Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia *Autor de Correspondencia: María Sofía Martínez, MD. Universidad del Zulia. Escuela de Medicina, Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, Maracaibo, Venezuela. Fax: 58-261-7597279. Email: [email protected]

Resumen Abstract

El insomnio es un trastorno del sueño caracterizado por di- Insomnia is a sleep disorder characterized by difficulty for the ficultad para la conciliación o mantenimiento del sueño, por onset or maintenance of sleep, as well as shortening, frag- disminución del tiempo, fragmentación o mala calidad del mentation or bad quality of sleep, and feeling unrested the sueño, y sensación de cansancio al día siguiente. Se trata de following day. Insomnia boasts a high prevalence in indus- un problema con gran prevalencia en países industrializados trialized countries, and represents one of the most frequent y representa uno de los motivos de consulta más frecuente chief complaints in primary care. Treatment involves pharma- en atención primaria. Su terapéutica incluye medidas farma- cologic and non-pharmacologic measures. Hypnotic drugs cológicas y no farmacológicas. Las drogas hipnóticas inclu- include a wide range of molecules, such as , yen un amplio rango de moléculas, como benzodiacepinas, z compounds, , and several compuestos Z, antidepresivos, antihistamínicos, entre otros, others, each with distinct pharmacodynamic and pharmaco- cada una con propiedades farmacodinámicas y farmacociné- kinetic properties. Based on clinical and epidemiologic evi- ticas particulares. Basada en evidencia clínica-epidemiológi- dence, this review discusses the efficacy and safety of hyp- ca, esta revisión discute la eficacia y seguridad de los fárma- notic drugs, with the objective of establishing the prototype of cos hipnóticos, con el objetivo de establecer el prototipo de the ideal hypnotic for each type of insomnia, according to the hipnótico ideal para cada tipo de insomnio, considerando las specific needs of each kind of patient. 10 necesidades o condiciones del paciente. Key words: insomnia, ideal hypnotic, sleep architecture, Z Palabras clave: insomnio, hipnótico ideal, arquitectura del drugs, benzodiazepines. sueño, drogas Z, benzodiacepinas.

Introducción

El insomnio, según la American Psychiatric Association, es ésta oscila entre 15-25% a nivel mundial5. En Latinoamérica, un trastorno del sueño que se caracteriza por dificultad en la el estudio PLATINO6 determinó la prevalencia del insomnio conciliación y mantenimiento del sueño, por disminución del en cuatro grandes ciudades, siendo de un 31% para la po- tiempo, fragmentación o mala calidad del sueño, así como blación de Caracas y Montevideo, del 36% para la ciudad de por sensación de cansancio al día siguiente1. Esta entidad México y 42% para la ciudad de Santiago de Chile. constituye un problema de salud pública que afecta a millo- nes de personas en los países industrializados2 y es uno de El insomnio como problema de salud pública ya era promi- los motivos de consulta más frecuente en atención primaria3,4. nente desde mediados del siglo XIX, siendo los fisiólogos La prevalencia de este trastorno varía según los criterios de William Hammond e Ivan Pavlov los primeros en estudiar y diagnóstico (insomnio primario o secundario, síntomas de in- describir formalmente este trastorno del sueño7. Es precisa- somnio, duración, etc.) así como del tipo de cuestionarios mente para esta época en que se inicia la terapéutica del empleados para evaluar y definir al insomnio, sin embargo insomnio, al emplearse los primeros fármacos dotados de La clasificación del insomnio varía en función del criterio con cia diurnaexcesiva,propensión aaccidentes,entreotros somnolen ocupacional, u social disfunción fotofobia, y cusia hipera irritabilidad, cognitivas, dificultades cefaleas, fatiga, diurno: deterioro de quejarse suele insomnio con paciente implicaciones en el desempeño cotidiano del afectado somnio sólo toma relevancia bajo criterio clínico cuando tiene in el Adicionalmente, sueño. del calidad o tiempo al lación re en insatisfacción la y reparador no sueño al insomnio de pronto despertar. Igualmente,seconsiderancomosíntomas cuentes despertares o imposibilidad para dormir luego de un dificultad para la conciliación o mantenimiento del sueño, fre la por caracterizado sueño del trastorno un es insomnio El GENERALES. INSOMNIO: ASPECTOS cuál deellosreúnelascaracterísticasdel“hipnóticoideal”. cacia y seguridad de los distintos hipnóticos, y determinar así efi la explorar objetivo como tiene revisión esta general, ca prácti la en consensuado farmacológico abordaje un de tual En vista de la alta prevalencia del insomnio y la carencia ac sión depre y cognitivos problemas psicomotor, deterioro como adversos efectos sus a respecto preocupaciones persisten sueño del arquitectura la de preservación y sueño en cuanto la ausencia de somnolencia diurna, duración del ) na, conocidos como compuestos o drogas Z (, Zopiclo benzodiacepinas, receptor del benzodiacepínicos no nistas ago como actúan que fármacos nuevos clínica práctica la a introducen se 80, los de década la durante Posteriormente, de lavigilancia deterioro y memoria de pérdida sueño, del arquitectura la en alteración adicción, desarrollaba igualmente que fármaco un barbitúricos los a comparación en avance gran un representó sobredosis, por muerte de y benzodiacepinas, que al tener menor riesgo de dependencia las 60 años los en surgen como así Es seguridad. y eficacia vó a los científicos a desarrollar un nuevo fármaco con mayor abstinencia de síndrome de desarrollo el y terapéutico los 50 de década la hasta ansiedad la de y insomnio del cológico farma tratamiento el en utilizados siendo psiquiátricos, nos trastor los de terapéutica la revolucionó barbitúricos los de introducción la pasado, siglo del década primera la Durante medidas terapéuticas otras por sustituidos eventualmente fueron fármacos estos ción estomacal,elevadatoxicidadovidamediaprolongada, irrita confusión, como secundarias reacciones las a debido cloral de hidrato el y bromuro el sulfonal, co fisiológi al semejante sueño un inducen que sustancias o fármacos decir, es sedativa, o hipnótica especificidad cierta gía, el insomnio se puede clasificar en primario cuando se cuando primario en clasificar puede se insomnio el gía, siderado para suestudio.Enestesentido, segúnsuetiolo 8 , entre los cuales resaltan el paraldehído, el uretano, el uretano, el paraldehído, el resaltan cuales los entre , 19-21 14 , sin embargo, el riesgo de sobredosis, su bajo índice . 14,18 16,17 . Estas moléculas parecen ser más eficaces más ser parecen moléculas Estas . . 11-13 . 14 . No obstante, se trataba de trataba se obstante, No . 9,10 Sn embargo, Sin . 4 , aunque 22,23 15 , lle 24,25 . El ------. to rápido de los ojos o la hipotonía/atonía muscular hipotonía/atonía la o ojos los de rápido to la disminución de la actividad eléctrica cerebral, el movimien car distintas actividades orgánicas que le son propias, como identifi posible es donde en y consciencia la de disminución una existe que el en activo fisiológico estado un es sueño El ARQUITECTURA DEL SUEÑO Y EL INSOMNIO. cuatro semanas insomnio crónico,cuandoeltrastornoprevalecepormásde insomnio agudo,cuandoduraentreunaytressemanase insomnio transitorio, cuando dura menos de una semana, como duración su según clasificar puede le se Finalmente, precoz. despertar un o mantenimiento), de (insomnio sueño sea al inicio (insomnio de conciliación), durante el periodo de ya dormir, para dificultad la aparece que en noche la de to Asimismo el insomnio puede catalogarse según el momen o fármacos médicas enfermedades psiquiátricos, trastornos sueño, higiene del mala por sea ya adaptativas, situaciones ferentes se originaenasociaciónconotroscuadrosclínicosodedi que el es comórbido o secundario insomnio el que mientras condicionarlo; puedan que patologías otras descartado han srcuao o vra eaa, seo o movimientos oculares rápidososueñoMOR( con sueño y etapas, varias por está vez estructurado su a que MOR, No sueño o rápidos oculares tos movimien sin sueño fases: grandes dos en divide se sueño conocida como arquitectura del sueño es normal sueño el en fases estas de básica organización electromiograma) y culograma electroo (electroencefalograma, polisomnográficos estudios rante el sueño, las cuales pueden ser diferenciadas mediante du fases o etapas distintas distinguir posible es actividades, este sentido,alconsiderarlaprogresivaexpresióndeestas sueño juntoconsusondascerebralespredominantes. sueño. Semuestraladistribuciónyduracióndecadafasedel Figura 1.Representaciónesquemáticadelaarquitecturadel 22,26 . 22 . 29 . La descripción global de la de global descripción La . figura 1 30 . De forma general, el ) 31 . 27,28 . En ------11 AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017 El sueño No MOR se caracteriza por la predominancia de registrados en la vigilia (ondas alfa >13 Hz), por lo que a esta hipotonía muscular, por la disminución de la excitabilidad fase se le conoce también como sueño activo o paradójico. sensorial y por mantenimiento de los reflejos autonómicos32. Esta fase tiene una duración aproximadamente del 20-25% Comprende a su vez, tres fases: del sueño y se caracteriza por eventos fásicos y eventos tóni- 1. Fase N1 (sueño superficial): esta fase se caracteriza por cos; entre los eventos fásicos se puede mencionar los movi- la disminución paulatina del tono muscular, por durar poco mientos oculares rápidos y las mioclonías distales, mientras tiempo (2-5 % del tiempo total de sueño) y por la presencia que entre los eventos tónicos destaca la atonía muscular y la 27,29,32,33 de ondas con frecuencias mixtas, prevaleciendo las ondas desincronización cortico-talámica . theta (4–7Hz)29. En el trascurso de una noche normal de sueño, el ciclo entre 2. Fase N2 (sueño intermedio): ocupa el 45-50% del tiempo el sueño No MOR y el MOR se presenta 4-6 veces y cada total del sueño en sujetos sanos y se caracteriza por la uno de ellos tiene una duración aproximada de 60 a 90 minu- presencia de los husos del sueño y los complejos k, fenó- tos. Durante la primera mitad de la noche suele predominar menos que reflejan la actividad sincronizada entre la cor- el sueño No MOR a expensas del sueño de ondas lentas, teza cerebral y el tálamo. Durante este sueño predominan mientras que en la segunda mitad de la noche predomina el las ondas tipo theta aunque esporádicamente ya empiezan sueño MOR, el cual solo alterna con la fase N2 del sueño No a aparecer las ondas delta (<4Hz), el tono muscular suele MOR (figura )2 32. estar disminuido y no se evidencian movimientos oculares importantes27,33. Al evaluar la macroestructura del sueño en el insomne, se ob- 3. Fase N3 (sueño de ondas lentas o SOL): etapa en la que servan diferencias en varios parámetros polisomnográficos al predominan las ondas tipo delta (<4 Hz) y la que se asocia compararla con la del individuo normal. En este sentido, estu- con el descanso y recuperación corporal. El SOL se carac- dios han demostrado que las personas con insomnio crónico teriza por una marcada hipotonía muscular, en donde los tienen una mayor latencia para la conciliación del sueño (has- movimientos oculares son menos frecuentes y tiene una ta de 60 minutos), y un aumento en la duración de la fases N1 duración del 15-20% del tiempo total del sueño27,32,33. y N2 a expensas de un detrimento del sueño de onda lentas (fase N3), aunque la latencia y densidad del sueño MOR sue- Por su parte, durante el sueño MOR las frecuencias y ampli- le estar conservada. Además, el número de ciclos No MOR/ tudes de las ondas cerebrales aumentan a valores similares MOR suele disminuir a menos de 4 (figura )2 36,37.

Figura 2. Hipnogramas en condiciones normales y patológicas

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Figura 4. Conformación estructural del receptor GABA-A. aquellas que poseen una vida media inferior a las 6 horas 6 las a inferior media vida una poseen que aquellas benzodiacepinas se pueden las clasificar en: las (t1/2), de acción corta, plasmática media vida de tiempo del función En neuromuscular sedebena sus efectosanivelperiférico placa la de bloqueo el y coronaria vasodilatación la que tras mien central, nervioso sistema el sobre acción su a deben se benzodiacepinas las de miorrelajantes y hipnóticos tivos, ( α subunidades las por conformado está BZ2 suptipo α subunidades las contiene GABA-A α α isoformas, distintas poseen vez su a que (α,β,γ…) proteicas subnidades 5 por constituido GABA-Aestá mérico cuencia deaperturadelcanalcloro.Elreceptorpenta fre la incrementa que lo (GABA), inhibi γ-aminobitírico ácido neurotransmisor dor al unión su facilitan que GABA-A, receptor del (BZ2) ω2 y (BZ1) ω1 suptipos los de selectivos no positivos alostéricos moduladores como actúan que cos fárma de heterogéneo grupo un son benzodiacepinas Las 1) en laactualidad. disponibles hipnóticos los de importantes más racterísticas la arquitectura del sueño. A continuación, se estudian las ca sobre efectos y secundarios efectos acción, de mecanismos sueño del responsables nerviosas vías o nucleares grupos distintos sobre actuar al personas, las en sueño el inducir o sedar de capaces sintéticas, como rales natu tanto sustancias, y fármacos de variedad gran Existe Fármacos Hipnóticos más empleadas medidas las de algunas solo conductual, técnica la y relajación de técnicas hipnosis, meditación, sueño, del ción al insomnio, siendo la higiene del sueño, la técnica de restric predisponente factor el resolver a dirigidas vo-conductuales, se incluyen técnicas que forman parte de las terapias cogniti grupo este En estimulantes. bebidas y alimentos de ingesta ciente, comoeliminarloselementosdistractoresoevitarla pa del conductuales y ambientales condiciones las mejorar a contribuyen insomnio del farmacológicas no medidas Las subyacentes ymejorandolahigienedelsueño enfermedades las tratando desencadenantes, factores los identificando farmacológico, no tratamiento el emplear debe se siempre farmacológicas, medidas las a recurrir de antes que, enfatizar importante Es cotidiana. vida la de afectación tratamiento varíasegúnlacausa,tipodeinsomnioygrado el general, forma En diurno. psicomotor desempeño óptimo un favorece que lo horas, 6 menos lo por de reparador ño el latencia, número de despertares nocturnos y proporcionando un sue la disminuyendo paciente, del sueño del lidad ca la mejorar a orientado está insomnio del tratamiento El MANEJO DEL INSOMNIO ua ete y 4 oa (lrzlm y a d acó lar acción de las y () horas 24 y 6 entre duran (, ), las de acción intermedia son las que figura 4 3 , que le confieren su actividad. El subtipo BZ1 del receptor del BZ1 subtipo El actividad. su confieren le que , Benzodiacepinas ).

Los efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes, seda 4,37 . 1 β 1-3 γ 2 38,39 , mientrasqueel , condistintos 37 . 2,3,5 β 1 40-42 α , 1-3 γ . 2 ------2 ,

Estos hipnóticosdisminuyenlalatenciaparaeliniciodel de lasbenzodiacepinasparaeltratamientodelinsomnio. Distintos estudioshandemostradolaeficaciaacortoplazo 2012;38(4):233-240. Maraque MA,FernándezL. Abordaje terapéuticodelinsomnio.Semergen. Journal ofPsychiatricPractice.2015;21(6):436-441.LópezF, FernándezO, Modificado de:PreskornSH. A wayofconceptualizing benzodiazepinstoguide. ( horas 24 las a superior media vida una con aquellas son ga las benzodiacepinas pero con menos efectos colaterales en que efectivos igualmente fármacos nuevos de búsqueda La 2) la interrupciónbruscadeltratamiento con produce se que abstinencia de síndrome del secuencia con como aparecer pueden que efectos últimos catatonia, y (amnesia memoria anterógrada) la de pérdida psíquica, y física dencia retardo motorycognitivo,desarrollodetolerancia,depen cabeza, de dolor vértigo, diurna, somnolencia con rela cionado está hipnóticos de tipo este de uso el parte, otra Por última generación.Rev. Med.Clin.CONDES.2013;24(3)433-441 Contreras A. Insomnio:generalidadesyalternativasterapéuticasde Abordaje terapéuticodelinsomnio.Semergen.2012;38(4):233-240. Modificado de:López F, FernándezO,MaraqueMA, L. y elsueñoREMalargoplazo( del sueñoNoREM,disminuyendoeldeondaslentas a alterarlaarquitecturadelsueñoaumentandofaseN2 incrementan eltiempototaldesueño,sinembargo,tienden sueño, reducenelnúmerodedespertaresnocturnose Cuadro 1 Alprazolam Midazolam Triazolam Genérico Nombre Cuadro 1. Eszopiclona Zopiclona Zolpidem Zaleplon Genérico Nombre Cuadro 2.CaracterísticasfarmacocinéticasdeloscompuestoZ Compuestos Z ) Características farmacocinéticasdelasbenzodiacepinas 4,43 44,47 . 1-3 3,75-7,5 5-10 5-20 Dosis (mg/día) , e inclusive a miocardiopatía de Takotsubode miocardiopatía a inclusive e , 5-15 0,5-2 0,75-1,5 15-30 7,5-30 1-7,5 7,5-15 0,125-0,25 Dosis (mg/dìa) ver figura2 6 3,5-6 2,5-2,6 1 (horas) Vida Media 24-48 30-40 11 (6-16) 8 (6-11) 9 (4-18) 12 2-6 2-6 Vida Media(hr) 48 . ) 4,22,38,44 Rápido Rápido Rápido Rápido de Acción Inicio Rápida Intermedia Intermedia Intermedia Lenta Intermedia Rápida Rápida Acción Inicio de . - - - - 13 AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017 caminó el desarrollo de una nueva generación de hipnóticos particularmente, para aquellos pacientes insomnes crónicos denominados compuestos Z: zaleplon, zolpidem, zoplicona, y depresivos57. Entre los utilizados con mayor frecuencia es- y el más reciente integrante del grupo, eszoplicona (enantió- tán los tricíclicos, los agonistas e inhibidores selectivos de mero activo de zopiclona). Inicialmente, los compuestos Z se la recaptación de serotonina (ISRS) y los agentes atípicos presentaron como hipnóticos prometedores que revoluciona- (cuadro 3). rían el tratamiento del insomnio, debido a su efectividad, baja incidencia de efectos adversos y su potencial reducido para Cuadro Nº3. Características farmacocinéticas de los antidepresivos de uso hipnótico dependencia y abuso. No obstante, con el auge de su uso a Nombre Vida Media Inicio de nivel mundial incrementaron los reportes de efectos adversos, Dosis (mg/día) llevando a la restricción de su uso, prescripción y disposición41. Genérico (horas) Acción Amitriptilina y 10-50 (dosis lo más 17-40 2-4 h En efecto, algunos estudios aseguran que estos hipnóticos Doxepina bajas posibles) son eficaces contra el insomnio y que poseen un perfil clínico más seguro al compararlo con sus predecesores5,39,49-51, mien- 50-150 (dosis más bajas Trazodona 8 0,5-2 tras que otros estudios demuestran que no existe suficientes que las antidepresivas) 21,52-56 niveles de evidencias como para aseverar su seguridad . Mirtazapina 15-45 20-40 1,2-1,6

Al igual que las benzodiacepinas, estos compuesto poseen Modificado de: Ferre F, Vilches Y. Diagnóstico y tratamiento del diferentes perfiles farmacológicos, teniendo solo en común insomnio. Medicine. 2012;11(23):1406-11. su acción sobre el subtipo BZ1 de receptor GABA-A. En este sentido, los efectos sedativos de los compuestos Z se deben En el grupo de los tricíclicos, la amitriptilina, nortriptilina,

a su mayor afinidad por la subunidad α1, mientras que los doxepina y clomipramina, son las más efectivas para el tra- escasos efectos ansiolíticos y relajantes se deben a su poca tamiento del insomnio, al mejorar la continuidad del sueño, 41 afinidad por las subunidades α2, α3 y α5 . acortar la latencia del sueño, disminuir los despertares noc- turnos y al incrementar el tiempo total del sueño, no obstante, En un sentido amplio, las drogas Z se caracterizan por ser tienden a suprimir el sueño MOR58. Actualmente, este grupo absorbidas rápidamente por vía oral y por tener una vida me- de fármacos se indica con menor frecuencia debido a los dia plasmática corta, lo que las hace ideales por reducir la la- efectos anticolinérgicos, riesgo de sobredosis, ganancia de tencia del sueño y disminuir los efectos residuales. Del grupo, peso, cardiotoxicidad a altas dosis y la tendencia a desarro- la Zopiclona es la que tiene mayor latencia y vida media con llar tolerancia e insomnio de rebote59. potencial a efectos residuales, solo siendo superada por la Es- zopiclona que tiene un metabolito activo que prolonga su vida En relación a los ISRS, se ha comprobado que tienen un media. Luego, le sigue el Zolpidem con una vida media de 2,5 efecto negativo sobre la arquitectura del sueño, disminuyen horas aproximadamente y su inicio de acción es más rápido la eficacia del sueño, incrementan los despertares nocturnos que la de Zopiclona. Finalmente, el Zaleplon es el compuesto y exacerba los problemas asociados al insomnio, siendo el Z con la latencia y vida media más corta, lo que hace de ella un escitalopram la excepción del grupo58,60. hipnótico sin efecto residuales (ver cuadro 2)41,50,57. 14 Por su parte, los antagonistas e inhibidores de la recaptación Por otra parte, estudios polisomnográficos reflejan que las de serotonina, tienen un efecto regulador en el sueño. Así, la drogas Z muestran un mínimo impacto sobre las distintas fa- trazodona ha demostrado mejorar la calidad del sueño, incre- ses del sueño y que, contrario a lo que se esperaría, tienden mentar el tiempo del sueño y la fase N3 del sueño No MOR, a mejorar la arquitectura del sueño en los insomnes22,46,49, ofreciendo de esta forma un sueño restaurativo a los insom- aunque, algunos autores afirman que la fase N2 del sueño nes. Es importante destacar, que los efectos hipnóticos de la No MOR se ve alargada con el uso de estos compuestos4. trazodona se consiguen a dosis menores que las necesarias para sus efectos como antidepresivo (Hipnótico: 50-150mg/ Si bien en general los compuestos Z son mejor tolerados que día vs. Antidepresivo: 300-600 mg/día). Entre sus efectos las BZD, los efectos adversos incluyen cefalea, mareos, vér- adversos cabe mencionar la hipotensión ortostática, somno- tigos, náuseas, astenia, trastornos de la percepción, diplo- lencia diurna, riesgo de arritmias, taquicardias, bradicardias pía, temblor y ataxia. Igualmente, tienden a causar efectos y priapismo. Igualmente, la nefazodona mejora la eficacia del residuales relacionados con la memoria, cognición y para- sueño, disminuye los despertares nocturnos y mejora la ar- somnias, pueden afectar el rendimiento psicomotor y causar quitectura del sueño con mínima somnolencia diurna y sin depresión, alucinaciones y psicosis. Al igual que las BZD, se evidencia de efectos sobre el desempeño cotidiano59,61. han reportado casos de tolerancia, dependencia y abusos a las drogas Z, especialmente con Zolpidem y Zopiclona22,41. Finalmente, dentro del grupo de los antidepresivos atípicos, la mirtazapina es la que mayor importancia clínica tiene, de- 3) Antidepresivos bido a que es capaz de disminuir la latencia del sueño, me- Algunos antidepresivos con acción hipnótica y sedativa pue- jorar la eficacia y promover el sueño continuo, además de den ser una segunda línea de tratamiento para el insomnio, incrementar el sueño de ondas lentas y la latencia del primer pacientes depresivosnien personas sanas( de monoaminas, la agomelatina no reduce el sueño MOR en ferencia de otros antidepresivos inhibidores de la recaptación ño, favoreciendo el sueño reparador y la alerta diurna, y a di sue del fases las sobre positivamente influyendo sueño del calidad la mejorar demostrado Ha melatonina. la a ralmente 5-HT rotoninégico melatina, queadicionalmenteesantagonistadelreceptor se Otro potenteagonistadelosreceptoresMT1yMT2,la ago monas hor estas de niveles los incrementar de potencial tiene que a debido testosterona, y prolactina de séricos niveles los de más comunes. Durante su uso es recomendado el control adversos efectos los de alguno son vómitos y nausea fatiga, somnolencia, cabeza, de Dolores cognitivos. o motores tos MOR y del sueño MOR, No no muestra riesgo de abuso ni efec sueño del N3 fase la de incremento sueño, de total po asociado con disminución de la latencia y aumento del tiem está uso Su serotoninérgicos. o dopaminérgicos zepinicos, benzodia receptores los por afinidad sin MT2, y MT1 tores El ramelteónesunpotenteagonistaselectivodelosrecep en personasciegassinpercepcióndelaluz y pineal glándula la de insuficiencia con ancianos de casos tico estálimitadoaaltercacionesdelritmocircadiano,enlos placebo el con compararla al significativas estadísticamente rencias del sueño tiempo el incrementar e latencia tiene la reducir al eficacia buena melatonina la que arrojan estudios algunos sentido, este En debatible. es eficacia su obstante, no quiasmático, atenuar al los impulsos promotores del despertar en el núcleo supre sueño el inducir demostrado ha melatonina La regulación delritmocircadianociclovigilia-sueño la en involucrado está MT2 receptor el que mientras sueño, del inducción la de responsable el MT1 receptor el siendo hipotálamo, del suprequiasmático núcleo el en distribuidos encuentra se melatoninérgicos receptores Los agomelatina. como eselcasodelamelatoninaexógena,ramelteóny MT3), y MT2 (MT1, melatonina de receptores distintos los por afinidad con fármacos los encuentran se grupo este En 4) dativos (H antihistaminérgica 5-HT receptores los α pre-sinápticos receptores los de antagonista como actividad su a deben se mirtazapina la de ansiolíticos y ticos hipnó efectos Los tratamiento. al adherencia la dificulta que do asomnolenciadiurnaexcesiva y a ganancia de peso, lo asocia está antidepresivo este embargo, sin MOR, episodio 38,69,70 59,61 65,66 Agonistas delreceptordemelatonina 63,64 . . De ahí que, el uso de la melatonina como hipnó . , mientras que otros ensayos no encuentra dife 2c , es un compuesto relacionadoestructu 2 5-HT y 1 ) podría explicar mejor sus efectos se efectos sus mejor explicar podría ) 3 , aunque su relativa actividad 67,68 cuadro 4 . 62 . ) 2 71,72 yde . ------conoce el riesgo potencial de efectos adversos en ancianos en adversos efectos de potencial riesgo el conoce se aunque escasa, es seguridad y insomnio el sobre cacia efi su de acerca Evidencia sedativo. efecto su así duciendo fármacos antihistamínicos como los la difenhidramina y la doxilamina, pro actúan que el sobre sustrato H1, receptor al histamina actúa como un neurotransmisor excitador al unirse la central, nervioso sistema el En H3. y H2 H1, minérgicos: hista receptores de subtipos tres conocen se Actualmente, 5) Med. 2008;24:93-105. Modificado de: Tariq S,PulisettyS.Pharmacotherapyforinsomnia.ClinGeriatr *Efecto hipnóticonocomprobado dientes, buena tolerancia y ningún efecto adverso luego de luego adverso efecto ningún y tolerancia buena dientes, dosis-depen clínicos beneficios demostró sanos, hombres 34 con realizado I Fase de estudio un En GABA-A. receptor pínico deacciónprolongada queactúacomomoduladordel benzodiace no hipnótico nuevo un de trata se lorediplon El 1) Nuevos fármacoshipnóticos algunos efectossecundariosindeseadosasuuso asoció además, insomnio, del mejoramiento el para placebo el que eficaz más era no valeriana la que arrojó hipnóticos, como medicinales hierbas de empleo el sobre estudios de jetivas no fue demostrada cuantitativamente o a través medidas ob el mejoramiento subjetivo del insomnio, aunque esta eficacia para efectivo ser puede fitofármaco este que demostró ño, sue del latencia y calidad los la sobre evaluaban valeriana la de que efectos clínicos ensayos de meta-análisis Un semanas enejercersuefectohipnótico mendado para el insomnio agudo debido a que tarda de 2 a 4 5-HT receptores y (A1) adenosina de receptor el sobre agonista actividad la de través a efecto posible su o gabaérgico agonista como acción su propuesto ha se aunque desconocido, siendo sigue aún acción de mo efec atribuido ha tos sedativosdesdelostiemposdeHipócrates.Elmecanis le se que la a Asia, y Europa de nativa La valeriana ( 6) estreñimiento entreotrosefectosanticolinérgicos mareos, mucosas resecas, visión borrosa, retención urinaria, raciones psicomotoras,delirium,toleranciaconusorepetido, ( cuadro 4 Valeriana* Difenhidramina Agomelatina Ramalteón Melatonina Genérico Nombre Cuadro 4. 77 . Encontraposición,unarecienterevisiónsistemática Antihistamínicos Moduladores delreceptor GABA-A. Valeriana ). Su uso está asociado a somnolencia diurna, alte Características farmacocinéticasdeotroshipnóticos aein officinalis Valeriana 400-900 25-50 25 5-30 1-3 Dosis (mg/día) 1-2 2-9 - 1,2 1-2 (horas) Vida Media 5a e ua lna perenne planta una es )

74-76 57 . Suusonoesreco ( cuadro 4 semanas A las2-4 Intermedia - Ràpido Rápido Acción Inicio de 38,57,73 78 . ). . ------15 AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017 13 horas de la administración. A dosis de 5 y 10 mg de lore- ¿EXISTE EL HIPNÓTICO IDEAL? diplon se incrementa el tiempo total de sueño y disminuyen En general, el insomnio es un trastorno del sueño que debe significativamente los despertares nocturnos, además, incre- ser tratado en función de su origen etiológico, siempre consi- menta la fase N2 y N3 del sueño No MOR en la segunda derando como primera opción a las medidas no farmacológi- mitad de la noche79. cas, y en caso de cronicidad o presencia de comorbilidades, se recurrirá a la indicación de hipnóticos. Debido a sus efec- El EVT-201 (Evotec) es un modulador alostérico positivo tos secundarios y a los problemas de seguridad clínica que parcial del receptor GABA-A que ha sido evaluado en dos conlleva su uso, nunca deben utilizarse como terapia única estudios concluidos de Fase II, demostrando a dosis de 1,5 en el tratamiento del insomnio67. y 2,5 mg un incremento del tiempo total del sueño, reduc- ción de despertares nocturnos y de latencia del sueño, buena El concepto de hipnótico ideal ha sido la base sobre la cual tolerancia y sin ningún efecto adverso serio o inesperado. se han desarrollo nuevos fármacos somníferos con mayor Asimismo, ambas dosis demostraron mejorar la calidad y seguridad y eficacia, hecho que se puede comprobar al com- eficacia del sueño medidas subjetivamente, lo que hace de parar las propiedades y efectos de los hipnóticos de primera este hipnótico una buena medida para el insomnio primario generación (barbitúricos) y de segunda generación (benzo- en adultos y ancianos80,81. diacepinas) con los de tercera generación (compuestos Z)87. Ahora bien, ¿cuáles son las características del hipnótico 2) Antagonistas del receptor de orexina ideal? En un sentido amplio, es aquel fármaco hipnótico de En marco de la teoría de que al disminuir la actividad de la acción rápida, que promueve un sueño de calidad durante orexina debería promoverse efectos hipnóticos, es desarro- toda la noche y sin efectos residuales al día siguiente, entre llado el primer antagonista dual de los receptores 1 y 2 de la otras características descritas en el cuadro 5 67. orexina, (ACT-078573), para el tratamiento del insomnio primario. Distintos estudios preclínicos y ensayos Cuadro 5. Características del Hipnótico Ideal clínicos en Fase I han demostrado que este compuesto dis- minuye el estado de alerta y aumenta la somnolencia en ani- Características del Hipnótico Ideal males y humanos al administrarlos durante la fase activa del Induce rápidamente y de forma segura el sueño ciclo circadiano. Dosis matutinas de almorexant fueron bien Preserva la arquitectura del sueño toleradas, sin efectos en el estado de ánimo, tranquilidad, Mantiene el sueño y previene los despertares repetidos por un percepción subjetiva interna y externa o sensación de flotar, período de 7 a 8 horas sin embargo, somnolencia diurna, fatiga, náuseas y dolores No induce efectos residuales a la mañana siguiente de cabezas fueron frecuentemente reportadas, al igual que Tiene pocas interacciones con otras drogas 82-84 debilidad muscular a altas dosis . No produce dependencia, ni tolerancia o abstinencia

En un estudio de Fase II, el (MK-6096), antago- No produce insomnio de rebote nista del receptor de orexina, demostró mejorar la eficacia Seguro en caso de sobredosis del sueño y tener buena tolerancia en pacientes adultos con Tiene bajo costo insomnio. Al compararse con el placebo, todas las dosis de 16 filorexant (2,5/5/10/20 mg) mejoraron el sueño de los sujetos Modificado de Escobar F, Echeverry J, Lorenzana P. Tratamiento farmacológico del insomnio 2ª parte. Rev Fac Med UN Col. 2001; 49(3): al medir la eficacia del sueño y el estado de vigilia luego de 147-154. un sueño persistente85.

3) Agonista del receptor de melatonina/serotonina A pesar de que la idea de un hipnótico ideal es realmente atractiva y su existencia implicaría un avance extraordinario 5-HT1A en la terapéutica del insomnio, de acuerdo a lo analizado en La piromelatina (Neu-P11) es nuevo hipnótico desarrollado los apartados anteriores, resulta evidente que todavía no se para el insomnio primario y secundario. Se trata de un ago- ha diseñado el fármaco que cumpla con todas las caracte- nista multimodal del receptor de melatonina y de los recepto- rísticas descritas (cuadro 6). Por tal razón, al momento de

res serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT1D. Estudios en Fase I y II indicar un hipnótico se debe tener en cuenta las necesida- han demostrado que la piromelatina tiene buena absorción, des del paciente y las características del fármaco, para per- distribución y buena tolerabilidad. En este sentido, dosis de filar así la terapéutica farmacológica ideal en esa persona. 20 y 50 mg de piromelatina mejoran la eficacia del sueño, el Independientemente del agente a utilizar, siempre se debe tiempo total de sueño y disminuye el número de despertares comenzar con la dosis mínima eficaz, se debe administrar nocturnos, mientras que la ausencia de efectos psicomotor máximo media hora antes de acostarse a dormir, se reco- y de detrimentos en la arquitectura del sueño, le confiere un mienda utilizarlos durante 3 o 4 semanas como máximo y perfil clínico seguro86. es trascendental tener prudencia al momento de indicarlos en niños, adolescentes, ancianos, embarazadas y pacientes con comorbilidades como ansiedad, depresión, adicción y daño hepático22,23. generación de hipnóticos resulta prometedora en los ensa los en prometedora resulta hipnóticos de generación surgir estetrastorno( aparece, o según las situaciones especiales en que puede que en noche la de momento el según duración, su según describen se sea ya insomnio, de tipo cada en empleados hipnóticos los ideal, hipnótico del principales racterísticas ca las de y farmacológicas propiedades las de función En UN HIPNÓTICOIDEAL PARA CADA INSOMNIO. Condiciones especiales Según elmomentodelanocheenqueaparece Según suduración TIPO DEINSOMNIO Cuadro 7.- Tiene bajocosto Seguro encasodesobredosis No produceinsomnioderebote No producedependencia,nitoleranciaoabstinencia Tiene pocasinteraccionesconotrasdrogas No induceefectosresidualesalamañanasiguiente Mantiene elsueñoyprevienelosdespertaresrepetidosporunperíodode7a8horas Preserva laarquitecturadelsueño Induce rápidamenteydeformaseguraelsueño Características Cuadro 6.Característicasdelhipnóticoidealencadagrupofarmacológico Tratamiento farmacológicodelinsomnio Cuadro 7 ). A pesar de que la nueva la que de pesar A). medidas farmacológicas paracasosestrictamente necesarios. Se empleanlasterapéuticas nofarmacológicas,dejando las Niños, adolescentesyembarazadas: Depresivos: Ancianos: De mantenimientoodespertarprecoz: De conciliaciónoinicio: Crónico: Transitorio (portresnoches)oagudodossemanas): HIPNÓTICO · · · · · · · · · · · · · · · · · Trazadona (25-15mg/día) Mirtazapina (7,5-30mg/día) Ramalteón (8mg/día) Eszoplicona (2mg/día) Zolpidem –Zaleplom(5mg/día) Temazepam (7,5mg/día) Lorazepam (0,5-1mg/día) BZD deintermediaolargaduración Zolpidem (10mg/día) BZD decortaduración Zaleplon (10mg/día) Temazepam (7,5-30mg/día) Lorazepam (1-2mg/día) Alprazolam (0,75-1,5mg/día) Triazolam (0,125-0,25mg/día) Midazolam (7,5-15mg/día) (1-2mg/día) - - tren su eficacia y seguridad. Una vez más, se advierte la advierte se más, vez Una seguridad. y eficacia su tren do, debido a la falta de estudios a gran escala que demues yos clínicosiniciales,nosonconsideradosenesteaparta resultados beneficiososyduraderos produce farmacológicas, no y farmacológicas medidas de combinación la que comprobado ha se hecho, De sitorios. lógicas, queusualmenteresuelvenloscasosagudosotran farmaco no medidas con insomnio al tratar de importancia X X Barbitúricos X X X X Benzodiazepinas X X X X X X Compuestos Z X X Antidepresivos 55 . 91, 94 104-107 42, 113-118 110-112 102,107,109 47, 100-103,119,120 REFERENCIA X X X X X X Agonistas del receptor de melatonina X X X X X Antihistamínicos X X X X X X Valeriana - - - - 17 AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017 Tratamiento para el insomnio según su duración • En ancianos En el caso del insomnio transitorio y en el agudo, se puede indicar benzodiacepinas de acción corta como lormetaze- En general, los casos crónicos son el tipo de insomnio más pam, midazolam o triazolam, a dosis bajas durante unas tres común en este grupo etario. En ellos, los efectos adversos noches (transitorio) hasta máximo dos semanas (agudo), se potencian debido a la disminución de la tasa de elimina- siempre y cuando las medidas no farmacológicas no resuel- ción y aumento de distribución corporal del fármaco, por lo ven la situación. Por su parte, en el insomnio crónico se indi- que es importante evaluar las dosis a utilizar, además de las can benzodiacepinas de acción más larga como alprazolam, comorbilidades para elegir el tipo de hipnótico. Se recomien- lorazepam o temazepam si está asociado a ansiedad diurna da el uso de benzodiacepinas de acción intermedia como lo- o despertar precoz, mientras que si hay somnolencia diurna razepam, a dosis de 0,5-1mg/día, o bien se pueden indicar se recomienda el uso de BZD de acción corta. Igualmente, alguna de las drogas Z (zolpidem, Zaleplon) o , se recomienda administrarlo en periodos cortos de tiempo siempre teniendo en cuenta empezar el tratamiento con la 37,92,93 como tratamiento complementario a las medidas no farma- menor dosis efectiva posible . 37,45,47 cológicas . • En depresivos

Tratamiento para el insomnio según el momento de la Frecuentemente, el insomnio se presenta como una comor- noche en que aparece bilidad en pacientes depresivos, o bien, la depresión puede Básicamente, en estos tipos de insomnios se suelen utili- presentarse como consecuencia del insomnio. En cualquier zar los compuestos Z debido a su rápida acción, siempre y de los casos, el uso de antidepresivos con efectos sedativos cuando la sintomatología no tenga una duración mayor de está indicado en estos pacientes, siendo mirtazapina la de 3 semanas. Así, Zaleplon está indicada para el insomnio de elección, administrándose entre 7,5-30 mg/noche. A pesar de conciliación debido a su ultra rápida acción y corta vida me- sus potenciales efectos adversos, la trazodona es el antide- dia, mientras que el Zolpidem está indicado en pacientes con presivo más usado en el tratamiento del insomnio, en dosis insomnio de mantenimiento o de despertar precoz, ya que que van desde los 25 hasta los 150 mg/noche4,58,59. ejerce su acción rápidamente y su vida media ronda las 6 ho- ras. En caso de insomnio de conciliación o de mantenimiento • En embarazadas que tienden a la cronicidad, se prefiere el empleo de BZD, siguiendo el protocolo anteriormente explicado88,89. Es común que pacientes embarazadas presenten dificulta- des para iniciar o mantener el sueño, sobre todo durante las Tratamiento del insomnio en casos especiales últimas semanas de gestación. Usualmente, para tratar estos problemas se recomienda el uso de medida no farmacoló- • En niños y adolescentes gicas como la terapia cognitivo conductual, el ejercicio y la 94 El insomnio en niños y adolescentes, usualmente está re- meditación . lacionado con deficiencias de higiene del sueño o trastor- Una revisión realizada sobre 16 estudios en el 201495, arroja nos del ritmo circadiano, aunque en ocasiones puede pre- que no fueron observado malformaciones congénitas o ries- sentarse como comorbilidad de desórdenes psiquiátricos o go significativo de malformaciones con el uso de hipnóticos. 18 neurológicos como ansiedad, depresión, trastorno de déficit No obstante, si se evidenció un aumento en el riesgo de de atención, autismo o epilepsia, por lo que resulta imperan- partos prematuros, cesáreas e infantes con bajo peso/talla te la determinación de agente causal del insomnio antes de al nacer con el uso de benzodiacepinas y de agonistas del indicar cualquier medida farmacológica. En este sentido, la receptor benzodiacepínico96,97. Igualmente, arrojó que antide- terapéutica en estos grupos etarios está orientada a la imple- presivos y antihistamínicos utilizados durante el embarazo, mentación de rutina de higiene del sueño y técnicas conduc- no produjeron efectos adverso significativos en la madre o tuales, y solo en caso particulares, se indicará tratamiento en el niño98,99. Estudios epidemiológicos y ensayos clínicos 90 farmacológico . de mayor envergadura son necesarios para corroborar tales El uso de hipnótico en niños y adolescentes, está basado observaciones, por lo que no se recomienda el uso de estos más en la experiencia clínica y empírica que en evidencias fármacos en mujeres gestantes. científicas, de hecho, ningún somnífero ha sido aprobado para su uso en niños. Las benzodiacepinas, son el principal hipnótico indicado en niños con problemas neuropsiquiátri- Conclusión cos, con efectos beneficioso y adversos similares a los ob- servado en el adulto, solo que se administra a dosis depen- A pesar de los avances que la terapéutica del insomnio ha dientes de la edad. Del grupo de las drogas Z, el Zolpidem y tenido durante los últimos años, todavía no se ha logrado Zaleplon son las más indicadas en individuos mayores de 12 diseñar el hipnótico ideal, que si bien es cierto, las drogas años, a dosis de 5-10mg antes de irse a dormir. Igualmente, de tercera generación son lo más cercana al “gold estándar”, se ha reportado el uso de antidepresivos tricíclicos, de mela- todavía no cumplen con el 100% de las características que tonina y agentes antihistaminérgicos91. debe reunir el hipnótico idóneo. Los nuevos fármacos en de- 17.- Doghramji PP.insomnia. Doghramji of 17.- management pharmacological the Trends in Sierra 16.- JC, Martín J, Poveda J. 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