KANNABİNOİDLERİN FARMAKOLOJİSİ

Prof. Dr. Ahmet ULUGÖL

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Kannabis (kenevir)  esrar, marijuana, haşiş

Kannabinoidler

 Fitokannabinoidler (doğal kannabinoidler)

 Sentetik kannabinoidler ve analogları

 Endokannabinoidler  Araşidonil etanolamin (anandamid, AEA)  2-araşidonilgliserol (2-AG), vb. Fitokannabinoidler

 Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) (psikoaktif)

 Kannabidiol (CB reseptörlere  afinite, psikoaktif değil)

 Kannabinol

 Δ9-tetrahidrokannabivarin

 Δ9-tetrahidrokannabiorkol

 Kannabigerol

 Kannabikromen, vb.

Sentetik kannabinoidler ve analogları

(sentetik THC, Marinol)

 Nabilon (dronabinol analogu, Cesamet)

 THC + kannabidiol (Nabiximols, Sativex)

, metanandamid

 WIN 55,212-2, HU-210, CP 55,940

 CT-3 (ajulemik asit)

(SR141716A, Acomplia), vb.

Endokannabinoidler

Endokannabinoi CB1 CB2 TRPV1 d Anandamid +++ + +

2-AG +++ ++ 0

Virodhamin Agonist/parsiyel + 0 agonist

N-araşidonil-dopamin +++ 0 +++

Noladin ether +++ + 0

CB1 & CB2 reseptörlerinin dağılımı

CB1 CB2

 immun sistem: dalak, tonsiller, timus - microglia, makrofaj, mast hücresi, vb. Kannabinoid reseptörlerinin sinyal ileti mekanizmaları

Mekanizma Reseptör

Gi/O protein aktivasyonu CB1/CB2 Adenilil siklaz inhibisyonu CB1/CB2 Kalsiyum kanallarının blokajı CB1 Potasyum kanallarının aktivasyonu CB1 MAPK aktivasyonu CB1/CB2

Kannabinoid tetradı

Lokomotor aktivitede  Hipotermi Katalepsi Analjezi Fizyolojik sistemlere etkiler

 Santral sinir sistemi  Öfori-kannabinoid sarhoşluğu  İntellektüel ve psikomotor performansta bozulma  Analjezi, termoregülasyon bozuklukları  Psikotik epizodlar, bellek bozuklukları  Antiemetik etkinlik, iştah artırıcı etkinlik  Anksiyete ve stres giderici etkinlik  Nöroprotektif etkiler, antikonvulsif özellikler, tolerans gelişimi

 Kardiyovasküler sistem  Taşikardi, vazodilatasyon, kan basıncında  Fizyolojik sistemlere etkiler

 Solunum sistemi  Bronkodilatasyon, öksürük kesici etki

 Gastrointestinal sistem  İntestinal transit inhibisyonu, kolonda antiinflamatuvar etki

 Lokomotor sistem  Hipomobilite, antispastik özellikler

 Oküler sistem  İntraoküler basınçta 

 Diğer: tümör büyümesinin inhibisyonu, immun fonksiyonlara etki İlaç Onay Ülke Onaylı endikasyon

Nabilone 1985 U.S.A., Kanada Diğer antiemetiklere yeterli yanıt (Cesamet) vermeyen kanser kemoterapisine bağlı kusma

Canasol 1987 U.S.A., Kanada, vd. İntraoküler basıncın eşlik ettiği geç-dönem glokom

Dronabinol 1985 U.S.A., Kanada Konvansiyonel tedavilere yeterli (Marinol) yanıt vermeyen kanser kemoterapisine bağlı bulantı ve kusma

1992 U.S.A. AİDS hastalığına bağlı kilo kaybının eşlik ettiği anoreksi

Nabiximols 1995 Kanada Erişkilerde multipl skleroza bağlı (Sativex) nöropatik ağrı, spastisite

1997 Kanada Kanser ağrısı

İstenmeyen etkiler

31 randomize kontrollü çalışma + 8 gözlemsel çalışma % 96.6 ciddi değil baş dönmesi % 15.5  % 3.4 ciddi  multipl skleroz relapsı % 12.8  kusma % 9.8  üriner sistem infeksiyonları % 9.1 (Wang ve ark. CMAJ, 2008)

Wang GS JAMA Pediatrics, 2013 Yakın Dönem Hedefleri:

I. Selektif periferik CB1 agonistleri II. Selektif CB2 agonistleri III.Endokannabinoid sistemin modülasyonu IV.Kombinasyon

1- Selektif periferik CB1 agonistleri

CT3 () – Indevus (Karst et al., 2003) AZD1940 - AstraZeneca

2- Selektif CB2 agonistleri

PRS-211,375 – Cannabinor, Pharmos Corp. (Faz II) GW842166 – GlaxoSmithKline (Faz II)

3- Endokannabinoid sistemin modülasyonu

FAAH (yağ asidi amid hidrolaz)   AEA  araşidonik asit + etanolamin

MAGL (monoaçilgliserol lipaz)   2-AG  araşidonik asit + gliserol

 Re-uptake inhibisyonu (öz. AEA) 3- Endokannabinoid sistemin modülasyonu  FAAH inhibitörleri: URB597, OL135, PF-04457845

 MAGL inhibitörleri: OMDM169, JZL184 (klinik araştırma henüz yok)

 Re-uptake inhibitörleri: AM404, VDM11 (klinik araştırma henüz yok)

4- Kombinasyon

Opioidler (Smith ve ark., 2007; Desroches ve Beaulieu, 2008; vb.)

Periferik analjezikler (parasetamol, dipiron)

FAAH/TRPV1 dual inhibitörleri: N-araşidonil- serotonin, OMDM198 (Costa ve ark. 2010)

FAAH/MAGL dual inhibitörleri: SA-57, JZL195 (Niphakis ve ark. 2012, Wise ve ark. 2012)

Paracetamol – kannabinoid sistem

FAAH   Parasetamol  p-aminofenol  AM404 (karaciğer) (beyin)

Re-uptake FAAH inhibisyon inhibisyon u u

Dipiron (metamizol) – kannabinoid sistem FAAH   Dipiron  araşidonil amidler

COX-1, -2 CB1, 2 inhibisyon reseptörlere afinite u

Daha Fazla Bilgi Edinilebilecek Kaynaklar:

Dogrul A, Seyrek M, Yalcin B, Ulugol A. Involvement of descending serotonergic and noradrenergic pathways in CB1 -mediated antinociception. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 38: 97-105, 2012 Dogrul A, Seyrek M, Yalcin B, Ulugol A. Involvement of serotonergic system in cannabinoid analgesia. In: Endocannabinoid Regulation of Monoamines in Psychiatric and Neurological Disorders (Ed. Van Bockstaele EJ). Springer, New York, 277-295, 2013 Escobar W, Ramirez K, Avila C, Limongi R, Vanegas H, Vazquez E. Metamizol, a non-opioid , acts via endocannabinoids in the PAG-RVM axis during inflammation in rats. Eur J Pain 16: 676-689, 2012 Guindon J, Beaulieu P, Hohmann AG. Pharmacology of the cannabinoid system. In: Pharmacology of Pain (Eds. Beaulieu D, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH) pp. 111-138, 2006 Staroeicz K, Di Marzo V. Non-psychotropic analgesic drugs from the : ‘’Magic bullet’’ or ‘’multiple-target’’ strategies. Eur J Pharmacol 716: 41-53, 2013 Kinsey SG, Long JZ, O’Neal ST, Abdullah RA, Poklis JL, Boger DL, Cravatt BF, Lichtman AH. Blockade of endocannabinoid-degrading enzymes attenuates neuropathic pain. JPET 330: 902-910, 2009 Mallet C, Daulhac L, Bonnefont J, Ledent C, Etienne M, Chapuy E, Libert F, Eschalier A. Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain 139: 190-200, 2008 Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A. The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol 531: 280-281, 2006 Rahn EJ, Hohmann AG. as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics 6: 713-737, 2009 Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J, Lichtman AH, Cascio MG, Bisogno T, Di Marzo V, Nüsing R, Imming P. Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol). Bioorgan Med Chem 20: 101-107, 2012 Ulugöl A. Kannabinoidler ve nöropatik ağrı. Kannabinoidlerin Tıpta Kullanımı Sempozyumu. Ankara, 23 Mayıs 2012 Wang T et al. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 178: 1669-1678, 2008 TEŞEKKÜRLER