Latin American Journal of Pharmacy Regular article (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Received: August 29, 2015 Lat. Am. J. Pharm. 35 (1): 17-25 (2016) Accepted: September 1, 2015

Hypoxia Exacerbates the Impairment of PIGF/JAK-STAT3 Signaling and Drug Metabolizing Enzymes in Preeclampsia

Hong-mei QU 1,2 #, Lin-song MU 3 #,Hong-jie LIU 2 & Xie-tong WANG 1 *

1 Department of Obstetrics and Gynecology, Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, , Shandong, 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Yuhuangding Hospital, No. 20, Yuhuangding Road, Zhifu , Yantai, Shandong, China 3 Department of General Surgery, Yantai Yuhuangding Hospital, No. 20, Yuhuangding Road, Zhifu District, Yantai, Shandong, China

SUMMARY. The placenta growth factor (PlGF) plays a significant role in the pathophysiology of preeclampsia (PE). However, the mechanisms by which PlGF production and PlGF-mediated signaling pathway are regulated in PE still remain unclear. Here we showed that in PE patients the plasma level of sFlt-1 was increased and the PlGF level was decreased. Flt-1 expression on the cell surface of the tro- phoblast was down-regulated in PE. And also the PE trophoblast showed the lower levels of STAT3 phos- phorylation and SOCS3 expression. Furthermore, hypoxia treatment was able to down-regulate the PlGF production by placental explants from both healthy controls and PE patients. In contrast to the little effect on Flt-1 expression and promotional effects on STAT3 phosphorylation and SOCS3 expression by healthy placental explants, hypoxia treatment exacerbated the down-regulations of STAT3 phosphorylation and the expression of Flt-1 and SOCS3 by PE placental explants. Our results indicate that the STAT3/SOCS3 signaling is somehow maintained by hypoxia in healthy placenta for normal pregnancy processing while in PE placental microenvironment the STAT3/SOCS3 signaling is further impaired by hypoxia for the pathogenesis of PE disease. Our results also indicated altered expression of drug-metabolizing enzymes was in part the pathogenesis of PE. RESUMEN. El factor de crecimiento de placenta (PlGF) desempeña un papel importante en la fisiopatología de la preeclampsia (PE). Sin embargo, los mecanismos por los cuales la producción de PlGF y la vía de señalización mediada por PlGF se regulan en la PE todavía no están claros. Aquí hemos demostrado que en los pacientes de PE se incrementó el nivel plasmático de sFlt-1 y el nivel de PlGF se redujo. La regulación de la expresión de Flt- 1 de en la superficie celular del trofoblasto se había reducido en la PE. También el trofoblasto PE mostró los ni- veles más bajos de fosforilación de STAT3 y de expresión de SOCS3. Además, el tratamiento de hipoxia fue ca- paz de regular a la baja la producción de PIGF por explantes de placenta de ambos controles sanos y pacientes con PE. En contraste con el poco efecto sobre la expresión de Flt-1 y los efectos de promoción en fosforilación de STAT3 y expresión de SOCS3 por explantes de placenta sanas, el tratamiento de la hipoxia agrava la regula- clión a la baja de la fosforilación de STAT3 y la expresión de Flt-1 y SOCS3 por explantes de placenta PE. Nuestros resultados indican que la señalización STAT3/SOCS3 es de alguna manera mantenida por la hipoxia en la placenta saludable para el procesamiento normal del embarazo, mientras que en eñ microambiente de la pla- centa PE la señalización de STAT3/SOCS3 se deteriora aún más por la hipoxia de la patogénesis de la enferme- dad de PE. Nuestros resultados también indican que las alteraciones en la expresión de las enzimas que metaboli- zan las drogas fue parte de la patogénesis de la EP.

KEY WORDS: drug-metabolizing enzymes, Flt-1, PlGF, preeclampsia, p-STAT3, sFlt-1, SOCS3, STAT3. * Author to whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected] # These authors contributed equally to this work.

ISSN 0326 2383 (printed ed.) ISSN 2362-3853 (on line ed.) 17