Durch Stechmücken Übertragene Arboviren Als Erreger Von Infektionen Des Menschen 501-553 © Biologiezentrum Linz/Austria; Download Unter

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Zoologisch-Botanische Datenbank/Zoological-Botanical Database

Digitale Literatur/Digital Literature

Zeitschrift/Journal: Denisia

Jahr/Year: 2010

Band/Volume: 0030

Autor(en)/Author(s): Dobler Gerhard, Aspöck Horst

Artikel/Article: Durch Stechmücken übertragene Arboviren als Erreger von Infektionen des Menschen 501-553 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at

Durch Stechmücken übertragene Arboviren als Erreger von Infektionen des Menschen

Gerhard DOBLER & Horst ASPÖCK

Abstract: Mosquito-borne arboviruses causing infections in humans. Mosquitoes are among the most important vectors of pathogenic viruses that infect humans and animals. Members of seven genera from five families of viruses, Togaviridae (Alphavirus), Flaviviridae (Flavivirus), Bunyaviridae (Orthobunyavirus, Phlebovirus), Rhabdoviridae (Vesiculovirus) and Reoviridae (Or- bivirus, Seadornavirus), are transmitted by mosquitoes of the subfamilies Culicinae and Anophelinae. Of the mosquito-borne arboviruses, the medically most important arbovirus infections of humans are Dengue viruses, Yellow Fever virus, Chikungunya virus and West Nile virus. Some infections have had an enormous impact on human history, and others belong to those infections which are currently re-emerging. Several mosquito-borne arboviruses have been prepared for use as potential biological weapons. New mosquito-borne arboviruses are being continually detected, and the introduction of known mosquito-borne arboviruses into new ecological niches produces new transmission cycles which may cause emerging human diseases.

Key words: Arbovirus, Alphavirus, Flavivirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Vesiculovirus, Orbivirus, Seadornavirus, Culicidae, Culicinae, Anophelinae.

Inhaltsübersicht 1. Einleitung...... 504 2. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Togaviridae (Alphavirus) ...... 505 2.1. Amerikanische Pferdeenzephalitiden...... 505 2.1.1. Einleitung und Historisches ...... 505 2.1.2. Erreger...... 505 2.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 506 2.1.4. Klinik ...... 508 2.1.5. Diagnostik...... 508 2.1.6. Therapie ...... 509 2.1.7. Prophylaxe ...... 509 2.1.8. Zusammenfassung ...... 509 2.2. Chikungunya-Fieber ...... 509 2.2.1. Einleitung und Historisches ...... 509 2.2.2. Erreger ...... 509 2.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 509 2.2.4. Klinik ...... 511 2.2.5. Diagnostik...... 511 2.2.6. Therapie ...... 512 2.2.7. Prophylaxe ...... 512 2.2.8. Zusammenfassung ...... 512 2.3. O’nyong nyong-Fieber...... 512 2.3.1. Einleitung und Historisches ...... 512 2.3.2. Erreger ...... 512 2.3.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 512 H. ASPÖCK (Hrsg.): 2.3.4. Klinik ...... 513 Krank durch 2.3.5. Diagnostik...... 513 Arthropoden, Denisia 30 (2010): 2.3.6. Therapie ...... 513 501–553 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at

2.3.7. Prophylaxe ...... 513 2.3.8. Zusammenfassung ...... 513 2.4. Epidemische Polyarthritis ...... 513 2.4.1. Einleitung und Historisches ...... 513 2.4.2. Erreger ...... 513 2.4.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 514 2.4.4. Klinik ...... 514 2.4.5. Diagnostik...... 515 2.4.6. Therapie ...... 515 2.4.7. Prophylaxe ...... 515 2.4.8. Zusammenfassung ...... 515 2.5. Sindbis-Fieber...... 516 2.5.1. Einleitung und Historisches ...... 516 2.5.2. Erreger ...... 516 2.5.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 516 2.5.4. Klinik ...... 516 2.5.5. Diagnostik...... 517 2.5.6. Therapie ...... 517 2.5.7. Prophylaxe ...... 517 2.5.8. Zusammenfassung ...... 517 2.6. Barmah-Forest-Fieber ...... 517 2.6.1. Einleitung und Historisches ...... 517 2.6.2. Erreger ...... 517 2.6.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 517 2.6.4. Klinik ...... 518 2.6.5. Diagnostik...... 518 2.6.6. Therapie ...... 518 2.6.7. Prophylaxe ...... 518 2.6.8. Zusammenfassung ...... 519 2.7. Mayaro-Fieber ...... 519 2.7.1. Einleitung und Historisches ...... 519 2.7.2. Erreger ...... 519 2.7.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 519 2.7.4. Klinik ...... 520 2.7.5. Diagnostik...... 520 2.7.6. Therapie ...... 520 2.7.7. Prophylaxe ...... 520 2.7.8. Zusammenfassung ...... 520 2.8. Weitere durch Stechmücken übertragene Alphavirus-Infektionen ...... 521 3. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Flaviviridae (Flavivirus) ...... 521 3.1. Dengue-Fieber / Dengue-Hämorrhagisches Fieber ...... 521 3.1.1. Einleitung und Historisches ...... 521 3.1.2. Erreger ...... 522 3.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 523 3.1.4. Klinik ...... 524 3.1.5. Diagnostik...... 526 3.1.6. Therapie ...... 527 3.1.7. Prophylaxe ...... 527 3.1.8. Zusammenfassung ...... 528 3.2. Gelbfieber ...... 528 3.2.1. Einleitung und Historisches ...... 528 3.2.2. Erreger ...... 528 3.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 528 3.2.4. Klinik ...... 530

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3.2.5. Diagnostik...... 530 3.2.6. Therapie ...... 531 3.2.7. Prophylaxe ...... 531 3.2.8. Zusammenfassung ...... 531 3.3. Japanische Enzephalitis ...... 531 3.3.1. Einleitung und Historisches ...... 531 3.3.2. Erreger ...... 531 3.3.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 532 3.3.4. Klinik ...... 533 3.3.5. Diagnostik...... 533 3.3.6. Therapie ...... 533 3.3.7. Prophylaxe ...... 533 3.3.8. Zusammenfassung ...... 534 3.4. West-Nil-Fieber ...... 534 3.4.1. Einleitung und Historisches ...... 534 3.4.2. Erreger ...... 534 3.4.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 535 3.4.4. Klinik ...... 536 3.4.5. Diagnostik...... 536 3.4.6. Therapie ...... 537 3.4.7. Prophylaxe ...... 537 3.4.8. Zusammenfassung ...... 537 3.5. Murray Valley-Enzephalitis ...... 537 3.5.1. Einleitung und Historisches ...... 537 3.5.2. Erreger ...... 538 3.5.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 538 3.5.4. Klinik ...... 538 3.5.5. Diagnostik...... 539 3.5.6. Therapie ...... 539 3.5.7. Prophylaxe ...... 539 3.5.8. Zusammenfassung ...... 539 3.6. Saint Louis-Enzephalitis...... 540 3.6.1. Einleitung und Historisches ...... 540 3.6.2. Erreger ...... 540 3.6.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 540 3.6.4. Klinik ...... 541 3.6.5. Diagnostik...... 541 3.6.6. Therapie ...... 541 3.6.7. Prophylaxe ...... 541 3.6.8. Zusammenfassung ...... 542 3.7. Weitere durch Stechmücken übertragene Flavivirus-Infektionen ...... 542 4. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Bunyaviridae...... 542 4.1. California-Enzephalitis ...... 542 4.1.1. Einleitung und Historisches ...... 542 4.1.2. Erreger ...... 543 4.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 544 4.1.4. Klinik ...... 544 4.1.5. Diagnostik...... 545 4.1.6. Therapie ...... 545 4.1.7. Prophylaxe ...... 545 4.1.8. Zusammenfassung ...... 545 4.2. Rift Valley-Fieber ...... 545 4.2.1. Einleitung und Historisches ...... 545 4.2.2. Erreger ...... 546

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4.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen ...... 546 4.2.4. Klinik ...... 547 4.2.5. Diagnostik...... 547 4.2.6. Therapie ...... 548 4.2.7. Prophylaxe ...... 548 4.2.8. Zusammenfassung ...... 548 4.3. Weitere durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Bunyaviridae ...... 548 5. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Reoviridae ...... 550 5.1. Einleitung...... 550 5.2. Lebombo-Virus-Infektionen ...... 550 5.3. Orungo-Virus-Infektionen ...... 550 5.4. Banna-Virus-Infektionen ...... 550 6. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Rhabdoviridae ...... 551 6.1. Einleitung...... 551 6.2. Vesicular-Stomatitis-Virus-Infektionen ...... 551 7. Zitierte und weiterführende Literatur ...... 551

1. Einleitung Stechmücken sind – als Arthropoden und damit als ektotherme Tiere – in ihrer Entwicklung, ihrer Verbrei- Stechmücken (Ordnung Diptera, Unterordnung tung und ihrer Kapazität als Vektoren in höchstem Ma- Nematocera, Familie Culicidae) stellen mit mehr als ße von klimatischen Faktoren, insbesondere von der 3.200 Arten die medizinisch wichtigste Familie der Ar- Temperatur und der Luftfeuchtigkeit, abhängig. Da sich thropoden dar. Sie umfasst drei Subfamilien, von denen die Larven im Wasser entwickeln, spielen Niederschläge zwei – Anophelinae und Culicinae – viele Arten enthal- eine große Rolle. ten, die als Vektoren von Krankheitserregern fungieren. Die Anophelinae spielen eine überragende Rolle als Veränderungen des Klimas haben daher entschei- Überträger der verschiedenen Malaria-Erreger, für Ar- denden Einfluss auf die Verbreitung von Arboviren. boviren sind sie von untergeordneter Bedeutung. Hinge- Verschiedene Modelle und Szenarien gehen davon aus, gen finden sich unter den Culicinae (vorwiegend der dass zukünftig große Teile Mitteleuropas Verbreitungsge- Triben Aedini, Culicini, Mansoniini und Sabethini) biete von bisher vorwiegend tropischen oder subtropi- zahlreiche Spezies, die als Vektoren von Arboviren von schen Arboviren sein werden (BRUGGER et al. 2009). großer Bedeutung sind. Diesen durch Culicidae übertra- Das Auftreten von autochthonen Dengue-Fieber-Fällen genen Arboviren und den durch sie verursachten Er- nach rund 90 Jahren in Südfrankreich im Jahr 2010 krankungen des Menschen ist dieses Kapitel gewidmet. könnte ein Anzeichen dieser Entwicklung sein. Der erstmalige Nachweis von Sindbis-Virus in Stechmücken im Insgesamt gibt es fünf Virusfamilien mit Vertretern, Rheintal im Jahr 2009 (JÖST et al. 2010) und die Ein- die durch Stechmücken übertragen werden: Flaviviri- schleppung von Usutu-Virus in Österreich im Jahr 2001 dae, Togaviridae, Bunyaviridae, Reoviridae und Rhab- (WEISSENBÖCK et al. 2002) zeigen, dass die mitteleuro- doviridae. Viren der drei erstgenannten Virusfamilien päischen Stechmücken-Populationen für tropische Ar- weisen dabei die größte humanmedizinische Bedeutung boviren empfänglich sind und diese auch weiterverbrei- auf. Hier finden sich unter den Flaviviridae (Genus Fla- ten können (WEISSENBÖCK et al. 2002; ASPÖCK 2008). vivirus) u.a. Dengue-Viren, Gelbfieber-Virus und West- Zunehmend werden eingeschleppte Arbovirus-Infektio- Nil-Virus, unter den Togaviridae (Genus Alphavirus) nen, u.a. Chikungunya-Fieber oder Dengue-Fieber bei Chikungunya-Virus, Ross River-Virus und die drei Ame- Reiserückkehrern diagnostiziert (PFEFFER et al. 2008). rikanischen Pferdeenzephalomyelitis-Viren und unter Damit muss schon jetzt und zukünftig noch verstärkt der den Bunyaviren Rift Valley-Fieber-Virus und die Cali- tätige Arzt mit diesen „exotischen“ Infektionen rech- fornia Enzephalitis-Virusgruppe. Alle diese Viren zeig- nen. ten in den letzten Jahren eine deutliche geographische Ausweitung ihrer Verbreitungsgebiete, sie werden deshalb zum Teil als „emerging viruses“ kategorisiert.

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2. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Togaviridae (Alphavirus) 2.1. Amerikanische Pferdeenzephalitiden Westliche Pferdeenzephalitis, Östliche Pferdeenze- % && phalitis und Venezuelanische Pferdeenzephalitis

2.1.1. Einleitung und Historisches Auf dem amerikanischen Kontinent sind drei verschiedene Formen von durch Alphaviren verursachten Enzephalitiden bekannt. Da alle 3 Formen auch bei Pferden zu schweren ZNS-Erkrankungen führen kön- '( !& nen, werden sie auch als die „Gruppe der amerikani- % && ! """ schen Pferdeenzephalitiden“ bezeichnet. Im Einzelnen # "" handelt es sich nach ihrer geographischen Verbreitung )* und Erstisolierung um die Westliche Pferdeenzephalo- $ "" myelitis, die Östliche Pferdeenzephalomyelitis und die Abb. 1: Phylogenetische Beziehungen der humanpathogenen Alphaviren. Venezolanische Pferdeenzephalitis. Alle drei Formen + &, haben einige Gemeinsamkeiten, unterscheiden sich jedoch auch in vielen, insbesondere ökologischen Aspek- / ten. $ $"" Das erste isolierte der drei verursachenden Viren der +! + &, amerikanischen Pferdeenzephalitiden war das Virus der - . Westlichen Pferdeenzephalomyelitis (WEEV) (MEYER $ "" # "" 01 et al. 1930). Im Rahmen eines Ausbruchs von tödlich # "" 0 1 """ # "" 01 + &, verlaufenden ZNS-Erkrankungen bei Pferden im San # "" 01 Joaquin Valley in Kalifornien konnte gezeigt werden, ' 0 "" 1 dass ein Virus für die Erkrankung verantwortlich ist, das + 3 0 "" 1 mittels intraokularer Inokulation auf andere Pferde ', 0 "" 1 0 "" 1 übertragbar ist. Schon drei Jahre später, 1933, wurde bei 0 ""1 0 ""21 "" ähnlichen Erkrankungsfällen in den östlichen US-Bun- 0 ""1 + &, // 0 ""01 desstaaten Delaware, Maryland, Virginia und New Jer- ! 0 """1 sey ein weiteres Virus, das Virus der Östlichen Pferdeen- " 0 ""1 ! 0 ""21 zephalomyelitis (EEEV), identifiziert (GILTNER et al. )4 ! 0 ""01 ! 0 ""1 1933). Wiederum drei Jahre später, im Jahr 1936 erfolgte ein Ausbruch einer tödlichen Enzephalomyelitis bei Abb. 2: Phylogenetische Beziehungen der drei Amerikanischen Pferden in Venezuela (BECK et al. 1938). Dabei konnte Pferdeenzephalomyelitis-Viren. gezeigt werden, dass ein von der kalifornischen Form und der ostamerikanischen Form verschiedenes Virus für die Erkrankung verantwortlich war. Die Erkrankung 2.1.2. Erreger erhielt daraufhin den Namen „Venezolanische Pfer- deenzephalomyelitis (VEEV). In den folgenden Jahren Alle drei Formen der amerikanischen Pferdeenze- und Jahrzehnten konnte die unterschiedliche Epide- phalitiden werden durch Viren aus dem Genus Alpha- miologie der drei Infektionserkrankungen, insbesondere virus der Familie Togaviridae verursacht. Innerhalb der deren natürlicher Übertragungszyklus und die involvier- Gattung Alphavirus können mehrere Serokomplexe ten Vektoren und Wirbeltierwirte aufgeklärt werden. Es mit untereinander eng verwandten Viren unterschieden zeigte sich, dass für alle drei Formen der Mensch nur ei- werden. Einer der Serokomplexe ist der EEEV-Serokom- nen Zufallswirt darstellt. In der jüngsten Vergangenheit plex mit insgesamt 4 Subtypen. Ein weiterer Serokom- konnten die molekularen Evolutionmechanismen ins- plex wird durch insgesamt 13 Subtypen des VEEV-Kom- besondere des VEEV aufgeklärt werden. plexes gebildet. WEEV bildet den gleichnamigen Sero- komplex (GRIFFITH 2007) mit mindestens zwei unterschiedlichen WEEV-Subtypen (Abb. 1).

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Abb. 3: Geographische Verbreitung von EEE-Virus. Abb. 4: Geographische Verbreitung von WEE-Virus. Alphaviren sind sphärische behüllte Viren mit ei- konnte bisher ausschließlich EEEV des Subtyps I nach- nem Durchmesser von etwa 60-65 nm. Das virale Ge- gewiesen werden. Die Subtypen IIA, IIB und III wurden nom wird von einzelsträngiger RNA positiver Polarität bisher ausschließlich in verschiedenen Ländern Mittel- mit einer Länge von etwa 11.000-12.000 Nukleotiden amerikas (Mexiko: Subtyp IIA, Panama: Subtyp IIB) gebildet. Davon werden insgesamt bis zu 5 Strukturpro- und Südamerikas (Brasilien, Kolumbien, Venezuela, teine (C, E3, E2, 6K, E1) und 4 Nichtstrukturproteine Guyana, Peru, Ekuador, Argentinien) identifiziert. In (NS1, NS2, NS3, S4) kodiert (KUHN 2007). den USA werden im Durchschnitt jährlich 7 Erkran- kungsfälle von EEE beim Menschen registriert (MORRIS 2.1.3. Übertragung, Epidemiologie und 1988). Vorkommen VEEV kommt im Süden der USA, im gesamten mit- Die drei Formen der amerikanischen Pferdeenze- telamerikanischen Raum und in großen Teilen Südame- phalitiden kommen ausschließlich auf dem amerikani- rikas vor. Das Vorkommen der einzelnen Subtypen ist schen Kontinent vor. Infektionen durch WEEV bei auf bestimmte Regionen beschränkt. Die Subtypen I- Menschen und bei Pferden treten in erster Linie in AB und I-C traten bisher nur im Rahmen eines epizoo- Nordamerika westlich des Mississippi auf. Vereinzelte tischen Geschehens in Mittelamerika und in den südli- serologische Nachweise östlich dieses Flusses scheinen chen USA auf. Der Subtyp I-D tritt enzootisch in in erster Linie durch nahe verwandte Viren (u.a. High- Panama, Venezuela, Kolumbien und Ekuador auf. Der lands J Virus, Fort Morgan Virus) bedingt zu sein. Wei- Subtyp I-E konnte bisher ausschließlich in Mittelameri- terhin konnte WEEV in Mexiko, in Guyana, Ekuador, ka nachgewiesen werden. Der VEEV Subtyp II (Ever- Brasilien, Argentinien und Uruguay nachgewiesen wer- glades Virus) tritt in Florida auf. Der Subtyp III (Mu- den. Derzeit ist WEE die häufigste der drei Formen in cambo Virus, Tonate Virus) wurde in Französisch Guya- Nordamerika. Seit Mitte der 1980er Jahre wurden nur na, Brasilien, Peru, Trinidad, Surinam und im Süden noch sporadisch Erkrankungsfälle beim Menschen diag- Nordamerikas isoliert. Der VEEV Subtyp IV hat sein nostiziert. Vorher wurden in den USA im Durchschnitt bekanntes Verbreitungsgebiet in Brasilien. Subtyp V 35 menschliche Erkrankungsfälle jährlich diagnostiziert konnte in Französisch Guyana identifiziert werden und (REISEN et al. 1988). Subtyp VI trat bisher ausschließlich in Argentinien auf. EEEV kommt vor allem an den östlichen Bundes- Eine Inzidenz für VEEV-Infektionen ist schwierig anzu- staaten der USA und in der kanadischen Provinz Que- geben. Im Rahmen des enzootischen Zyklus werden bec vor. In Nordamerika und auf Inseln in der Karibik häufig subklinische Infektionen beim Menschen beob-

506 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at achtet. Im Verlauf eines Auftretens epidemischer Virus- Subtypen können hunderte oder sogar tausende Men- schen erkranken (WALTON et al. 1988). ""7727"7

VEEV, WEEV und EEV zirkulieren in der Natur zwi- " 0 ""1 schen Stechmücken als Vektoren und Vögeln als natür- lichen Wirbeltierwirten. Daneben sind im Zyklus von 0 ""1 VEEV auch Nagetiere von Bedeutung. WEEV konnte ', 0 "" 1 bisher in rund 30 Stechmücken-Arten der Gattungen Anopheles, Aedes, Culex, Culiseta, Coquilletidia und Pso- 0 "" 1 rophora nachgewiesen werden. Die experimentellen Un- tersuchungen zeigen, dass für die Aufrechterhaltung des " 3 0 "" 1 Naturzyklus lokal bei verschiedenen Stechmückenarten Unterschiede in der Empfänglichkeit und Vektoreffi- zienz bestehen. Es scheinen jedoch insbesondere Culex tarsalis und bestimmte Aedes-Arten eine wichtige Rolle im Übertragungszyklus des Virus zu spielen. In 75 Vogel- arten konnten Antikörper gegen WEEV nachgewiesen werden. Aus mindestens 20 Vogelarten liegen Isolierun- )8 gen vor. Aus mindestens 6 Säugetierarten konnte WEEV bisher isoliert werden, in mindestes 14 weiteren Abb. 5: Geographische Verbreitung der VEE-Virus-Subtypen. Säugerarten wurden Antikörper gegen WEEV nachgewiesen. Die Rolle von Reptilien für die Überwinterung natürliche Wirte scheinen in erster Linie verschiedene des WEEV in gemäßigten Breiten ist bisher Gegenstand Sperlingsarten zu dienen. Für die Übertragung auf den von Diskussionen (REISEN et al. 1988). Menschen spielen möglicherweise auch noch einige Für EEEV scheint ein einfacherer Naturzyklus zu weitere Stechmückenarten mit längeren Flugdistanzen existieren. Als prinzipieller Vektor für EEEV kommt als Culiseta melanura (u.a. Aedes vexans, A. canadensis, Culiseta melanura in Frage. In allen untersuchten Natur- A. sollicitans, Culiseta nigripalpus, Coquilletidia pertur- herden konnte diese Spezies nachgewiesen werden. Als bans) eine Rolle (MORRIS 1988).

Abb. 6: Natürlicher ) Übertragungszyklus *+! , *- , der Amerikanischen

Pferdeenzephalo-

myelitis-Viren.

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Aufgrund der großen Variabilität des VEEV mit ins- 2.1.4. Klinik gesamt 13 Subtypen weist dieses Virus von allen drei Vi- Klinisch können die drei Formen der amerikani- ren das größte Spektrum bezüglich Vektoren und natür- schen Pferdeenzephalitiden nicht unterschieden wer- licher Wirte auf. Mindestens 45 Stechmücken-Arten den, auch wenn der Schweregrad der drei Formen unter- und mehr als 100 Vogelarten und Nagetiere aus mindes- schiedlich ausgeprägt sein kann (Tabelle 1). tens sechs Gattungen (Oryzomys, Proechimys, Sigmodon, Peromyscus, Heteromys und Zygodontomys) wurden als potentielle natürliche Wirte identifiziert. In epidemi- 2.1.5. Diagnostik scher Situation scheinen insbesondere Pferde den Virus- zyklus zu unterstützen und den natürlichen Viruszyklus Die Diagnostik der amerikanischen Pferdenenze- zu aktivieren. phalitiden kann durch den Nachweis des jeweiligen Er- regers in Hirngewebe (Biopsie- oder Autopsiematerial) Auf den Menschen werden alle drei Viren natürli- mittels Virusisolierung, PCR oder immunhistochemi- cherweise durch Stechmücken übertragen. Da in Labor- scher Verfahren gestellt werden. VEEV kann während versuchen eine effektive Übertragung durch virushaltiges der ersten drei Erkrankungstage aus dem Blut/Serum des Aerosol nachgewiesen werden konnte, gelten alle drei Vi- Patienten isoliert werden, während ein Nachweis aus ren, aber insbesondere VEEV auch als potentielle biologi- Blut für WEEV- und EEEV-Infektionen nicht Erfolg sche Waffen. In Pferden konnte eine diaplazentare Über- versprechend ist. Das üblicherweise eingesetzte diagnos- tragung von der Stute auf das Fohlen zumindest für VEE tische Verfahren ist der der serologische Nachweis von vom Subtyp I-C nachgewiesen werden. Eine Übertragung Antikörpern. Eine Verdachtsdiagnose kann in den ers- durch virushaltiges Blut (Stadium der Virämie vor Erkran- ten Erkrankungstagen durch den IgM-Nachweis mittels kungsbeginn) oder durch Organe im Rahmen von Trans- μ-capture-ELISA oder Indirekter Immunfluoreszenz ge- plantationen erscheint theoretisch denkbar, Hinweise für stellt werden. Ein positives Ergebnis sollte immer durch eine entsprechende Übertragung beim Menschen liegen einen signifikanten Anstieg von IgG-Antikörpern in bisher nicht vor. Für WEEV- und VEEV-Infektionen zwei aufeinander folgenden Serumproben oder durch konnte eine diaplazentare Übertragung beim Menschen den autoptischen Nachweis des Virus in Gehirngewebe in Einzelfällen nachgewiesen werden. bestätigt werden (ZACKS et al. 2010).

Tab. 1: Klinische Charakteristika der Amerikanischen Pferdeenzephalitiden. WEE EEE VEE Inkubationszeit 5-10 Tage 7-10 Tage 2-5 Tage Prodromalphase Fieber, Kopfschmerz; plötzlicher Beginn mit Plötzlicher Beginn mit Übelkeit, Dauer 3-5 Tage Übelkeit, Gelenk-, Appetitlosigkeit, Gelenk-, Muskelschmerzen; Fieber, Muskelschmerzen; Fieber, Schüttelfrost Schüttelfrost Manifestationsindex < 1 Jährige: 50 % Ca. 1:20 5 %; besonders hoch bei Klein- 1-4 Jährige: ca. 2 %; kindern mit schweren Verläufen; > 14Jährige: ca. 1 ‰; häufiger in höheren Altersgrup- pen mit gutartigerem Verlauf ZNS-Symptomatik Ruhelosigkeit, Zittern, Reiz- 4-10 Tage nach Erkrankungs- Lichtscheu, Krampfanfälle, barkeit, Nackensteifigkeit, beginn: Reizbarkeit, Ruhe- Nackensteifigkeit, Bewusst- Lichtscheu, Bewußtseins- losigkeit, Benommenheit, seins-Störungen, Veränderungen Erbrechen, Durchfall Kopf- schmerz, fokale und generalisierte epileptische Anfälle, Hirnnerven-Lähmungen, Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma; Hyponatriämie; Residualschäden altersabhängig; bei Säuglin- Vor allem bei Kindern; Insbesondere bei Kindern; gen < 1 Jahr: bis zu 60 %, 70-90 %; Geistige Retardie- epileptische Anfälle; in höherem Alter ca. 25 %; rung, epileptische Anfälle, Vergesslichkeit, psychische Tetraplegie; Spastizität, Lähmungen Labilität Epileptische Anfälle; Geistige Retardierung; Hirnrindenatro- phie, Ventrikeldilatation, Gehirnverkalkungen Letalität 3-5 %; im Verlauf von 70 % Ca. 1-10 % Epidemien 10-15 % Liquor Pleozytose mit 100-1.500 200-2.000/μl; anfänglich Pleozytose, Lymphozytose Zellen/μl; vorwiegend Neutrophile, dann vorwie- mononukleäre Zellen gend mononukleäre Zellen

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2.1.6. Therapie 2.2. Chikungunya-Fieber Aktuell ist eine spezifische Therapie gegen keine 2.2.1. Einleitung und Historisches der drei Formen der amerikanischen Enzephalitiden verfügbar. Damit können diese Infektionen ausschließ- Im Jahr 1952 wurde aus dem damaligen Tanganyi- lich symptomatisch therapiert werden. Neben fieber- ka, dem heutigen Tansania, eine Infektion beschrieben, senkenden Medikamenten kommen in erster Linie An- die durch einen plötzlichen Fieberbeginn und äußerst tikonvulsiva und antiödematöse Therapie bei Hirnöde- schmerzhafte und langwierige Gelenksbeschwerden men zum Einsatz. Die Behandlung dieser Infektionen charakterisiert war (ROSS 1956). Ersten Vermutungen, sollte immer unter intensivmedizinischen Bedingungen es könnte sich um Dengue-Fieber handeln, stand bald der Nachweis eines neuen, bis dahin unbekannten Vi- erfolgen. rus entgegen, das wiederholt aus Patienten (damals 2.1.7. Prophylaxe noch im Babymaus-System) isoliert werden konnte. Die Erkrankung war in der einheimischen Bevölkerung Derzeit gibt es gegen keine der drei Formen der ame- unter dem Namen „chikungunya“, (aus der Suaheli- rikanischen Pferdeenzephalitiden einen zugelassenen Sprache: das, was sich aufkrümmt; nach den durch die Impfstoff. In den USA existieren jedoch Impfstoffe, die Gelenksschmerzen bedingten Körper- und Gliedma- für Hochrisikopersonal zum Einsatz kommen. Für WEE ßenkrümmungen der Patienten) bekannt. Das isolierte und EEE handelt es sich jeweils um einen Totimpfstoff. Virus erhielt den Namen „Chikungunya-Virus“. Chi- Für VEE existieren ein Totimpfstoff und ein Lebend- kungunya-Fieber galt lange Zeit und bis in die jüngste impfstoff. Aufgrund der geringen Immunität wurde der Vergangenheit als der „kleine Bruder“ des Dengue-Fie- Totimpfstoff wieder verlassen. Der VEE-Lebendimpf- bers. Mittlerweile zeigen jedoch große Epidemien (u.a. stoff zeigt systemische Nebenwirkungen bei rund 35 % auf Mauritius, La Reunion,, Kenia, Madagaskar, In- der Geimpften, so dass die Impfung von Laborpersonal dien), dass Chikungunya-Virus den Erreger einer medi- mit diesem Impfstoff auch in den USA überwiegend zinisch bedeutenden Arbovirus-Erkrankung darstellt, nicht mehr durchgeführt wird. Da alle drei Alphaviren und der erstmalige Nachweis des Chikungunya Virus zu den Agenzien zählen, die potenziell als biologische im Rahmen eines lokalisierten Ausbruchs in Italien im Waffen in Frage kommen. werden von verschiedenen Jahr 2007 zeigt sein Ausbreitungspotenzial. Damit ran- Institutionen Anstrengungen für die Entwicklung von giert Chikungunya-Fieber unter den drei wichtigsten Impfstoffen unternommen. Ansonsten bleibt als einzige sog. „emerging infections“ (SCHUFFENECKER et al. Möglichkeit die individuelle Expositionsprophylaxe in 2006). Regionen mit enzootischem oder epizootischem Vor- kommen des WEEV, EEEV oder VEEV (ZACKS et al. 2.2.2. Erreger 2010). Chikungunya-Virus bildet innerhalb der Gattung Alphavirus gemeinsam mit 7 weiteren Viren (Bebaru- 2.1.8. Zusammenfassung Virus, Getah-Virus, Mayaro-Virus, O’nyong nyong-Vi- Zu den amerikanischen Pferdeenzephalitiden zählen rus, Ross River-Virus, Semliki Forest-Virus und Una-Vi- drei Formen, die Westliche (WEE), die Östliche (EEE) rus) den sog „Semliki Forest Virus-Serokomplex“ (Abb. und die Venezolanische Pferdeenzephalitis (VEE). Sie 1) (GRIFFITH 2007). Es ist wie ein typisches Alphavirus kommen jeweils in Teilen Nord-, Mittel- und Südame- aufgebaut. Anders als bei den strukturell ähnlich aufge- rikas vor. Alle drei Viren gehören zur Gattung Alphavi- bauten Flaviviren (Dengue-Virus, Gelbfieber-Virus) rus der Familie Togaviridae und werden von Stechmü- sind jedoch die Nichtstrukturproteine am 5’-Ende und cken übertragen. Während das WEE-Virus und das EEE- die Strukturproteine am 3’-Ende der viralen RNA ange- Virus Vögel als natürliche Wirte benötigen, zirkulieren ordnet. Dies bedingt einen komplett verschiedenen in- die verschiedenen Subtypen des VEE-Virus in Nagetie- trazellulären Replikations-Mechanismus des Virus, der ren und Stechmücken. Sie verursachen beim Menschen u.a. zur Trennung dieser beiden Virusgruppen in ver- ein breites Spektrum klinischer Bilder, vom subklini- schiedene Familien führte. O’nyong nyong-Virus ist ein schen Infekt bis zur tödlich verlaufenden Enzephalomy- Subtyp des Chikungunya-Virus und wird in einem eige- elitis. Es existiert keine ursächliche Therapie. Die in nen Kapitel behandelt. den USA entwickelten Impfstoffe gegen VEE, WEE und EEE werden aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate 2.2.3. Übertragung, Epidemiologie und nur eingeschränkt verwendet. Die Maßnahmen der Ex- Vorkommen positionsprohylaxe stellen damit derzeit die einzige Chikungunya-Virus und das gleichnamige Fieber Möglichkeit der Vermeidung von Infektionen dar kommen in Asien, Afrika und seit 2007 auch in Europa (ZACKS et al. 2010). (Italien) vor. Das Vorkommen der Infektion ist dabei an

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Abb. 7: Natürliche Übertragungszyklen des Chikungunya- Virus.7

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die Anwesenheit der Vektoren, Stechmücken der Gat- ger sich A. albopictus herausstellte. Es konnte gezeigt tung Aedes, gebunden. Als hauptsächlicher oder gar aus- werden, dass eine Mutation im Hüllprotein des Virus zu schließlicher epidemischer Vektor galt lange Zeit A. ae- einer deutlich verbesserten Übertragung des Chikungu- gypti. Die Verbreitung war auf tropische und subtropische nya-Virus in A. albopictus führte. Dadurch konnte sich Regionen begrenzt. Im Jahr 2007 wurden große Epide- der neue Virusstamm über große Teile Südostasiens ver- mien auf Inseln des indischen Ozeans (La Reunion, breiten. Mauritius, Madagaskar) beobachtet, als deren Überträ- Chikungunya-Fieber und epidemisches Auftreten der Infektion kommen in Afrika südlich der Sahara bis nach Südafrika, auf den Inseln des Indischen Ozeans und im gesamten südostasiatischen Raum vor (Abb. 8). In Europa wurde Ende der 1980er Jahre Fälle aus Alba- nien gemeldet. Im Jahr 2007 trat die Infektion epidemisch in der Emilia Romana in Italien auf und verursachte dort mehr als 200 Erkrankungsfälle. Die Infekti- on konnte nicht über den Winter in infizierten Stech- mücken persistieren und zu einer ständigen Zirkulation führen. Damit handelte es sich bei der Zirkulation des Virus in Norditalien um ein bisher einmaliges Gesche- hen im Verlauf einer Einschleppung aus Indien durch einen virämischen Patienten. Chikungunya-Virus konnte bisher in unterschiedlichen Stechmücken-Arten der Gattung Aedes nachgewiesen werden. Dazu zählen die anthropophilen Arten Aedes aegyti, A. albopictus und daneben die eher Wald und Steppen bewohnenden Arten A. africanus, A. furcifer, A. taylori und A. luteocephalus. Einzelne Virusiso- lierungen gelangen aus weiteren Aedes- und Mansonia- Arten, denen jedoch keine oder nur geringe epidemiologische Bedeutung beigemessen wird. Culex-Arten können nicht infiziert werden. Anopheles-Arten können zwar mit hohen Virusmengen infiziert werden, sie kön- Abb. 8: Geographische Verbreitung des Chikungunya-Virus (blau) und nen jedoch das Virus nicht ausscheiden und damit das Ausbreitung des neuen pandemischen Stammes von 2006 bis heute (violett). Virus nicht weiter übertragen (JUPP et al. 1988).

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Chikungunya-Virus zirkuliert in der Natur vorwie- 2.2.4. Klinik gend im Rahmen eines urbanen Übertragungszyklus. Chikungunya-Fieber ist eine akut auftretende Infek- Dies bedeutet, dass der Mensch in aller Regel als natür- tion. Nach einer Inkubationszeit von vier bis sieben Ta- licher Wirt fungiert. Nach der Infektion durch den gen treten aus völliger Gesundheit heraus hohes Fieber Stechmückenstich entwickelt der Mensch nach einer (auch bei Erwachsenen bis zu 40 °C), häufig von Schüt- entsprechenden Inkubationszeit eine ausreichende Virä- telfrost begleitet, und die charakteristischen starken mie, so dass in der Zeit der Virämie Blut saugende Stech- Gelenkschmerzen auf, die der Krankheit auch ihren Na- mücken ausreichend Virus aufnehmen und das Virus men eintrugen. Betroffen sind in erster Linie die klei- weiter verbreiten können. Es sind keine Haus- oder nen Gelenke. Diese sind symmetrisch befallen und zei- Wildtiere am Übertragungszyklus beteiligt. Zumindest in gen deutliche Entzündungszeichen (Schwellung, Rö- Zentralafrika ist auch die Übertragung im Rahmen eines tung), ohne dass jedoch Flüssigkeit im Gelenk nachge- sylvatischen Übertragungszyklus nachgewiesen (Abb. wiesen werden kann. Das Fieber verläuft häufig sattel- 7). Hier dienen Primaten als natürliche Wirte und Aedes förmig. Nach drei bis vier Tagen fällt es ab und steigt africanus, eine Stechmückenart, die insbesondere in Re- dann nochmals an, wobei der zweite Fieberanstieg meist genwäldern vorkommt, als Vektor. In vereinzelten Fällen etwas niedriger ausfällt. Ein Teil der Patienten entwi- kann es dabei bei in oder an Regenwälder bewohnenden ckelt ein makulopapuläres, häufig juckendes Exanthem, Bevölkerungsgruppen zu Infektionen kommen, die dann das sich vom Rumpf auf Gesicht, Arme und Beine aus- bei Vorhandensein von A. aegypti oder A. albopictus in breitet und auch die Hand- und Fußflächen nicht aus- einen urbanen Übertragungszyklus münden können. Die spart. Daneben treten auch starke Kopf- und Muskel- natürliche Zirkulation von Chikungunya-Virus in schmerzen auf, die eine klinische Abgrenzung zum Den- menschlichen Populationen kann nur bei ausreichend gue-Fieber schwierig machen können. Die Akutsympto- nicht-immunen Bevölkerungsgruppen stattfinden, da ei- matik dauert meist sieben bis zehn Tage. Im gegenwärti- ne einmal durchgemachte Infektion zu einer langjähri- gen Ausbruchsgeschehen im Indischen Ozean sind die gen, vermutlich lebenslangen Immunität führt. Epidemi- Erkrankten durchschnittlich sieben Tage arbeitsunfä- sches Auftreten von Chikungunya-Virus wird daher in hig. Todesfälle sind insgesamt selten. Bei einem kleinen 7- bis 10-Jahres-Zyklen beobachtet. Teil der Patienten (v.a. HLMA-B27 positiv) persistieren die Gelenksschmerzen für Monate. Bei Kindern zeigen Das sehr nahe verwandte O’nyong nyong-Virus wird sich auch atypische Verläufe mit Kopfschmerz, Erbre- im Gegensatz zu Chikungunya-Fieber in erster Linie chen, Übelkeit, oder sogar ZNS-Anfällen (Fieber- durch Stechmücken der Gattung Anopheles übertragen. krämpfe?). Erstmalig wurden im aktuellen epidemischen Aedes aegypti und A. albopictus kommt damit epide- Ausbruch vereinzelt Fälle von Meningoenzephalitis be- miologisch (und pandemisch) die überragende Bedeu- obachtet. tung zu. Die übrigen genannten Aedes-Arten können eine lokale Bedeutung haben. Aedes furcifer, A. taylori und 2.2.5. Diagnostik A. luteocephalus scheinen in der interepidemischen Auf- Der klinische Verlauf des Chikungunya-Fiebers ent- rechterhaltung des Viruszyklus in der Natur eine Rolle spricht dem verschiedener anderer tropischer Fieberfor- zu spielen. men, so dass eine Diagnose klinisch meist nicht gestellt Als natürliche Wirbeltierwirte des Chikungunya- werden kann. Wichtig ist, einen Anfangsverdacht zu Virus konnten bisher ausschließlich Primaten identifi- äußern und insbesondere in einer epidemischen Situati- ziert werden. In verschiedenen Affenarten (Cercopithe- on, wie derzeit im Indischen Ozean, die gezielte virolo- cus aethiops, Macaca radiata, Papio ursinus) waren ausrei- gische Diagnostik durchzuführen. chende Virämien über mehrere Tage nachweisbar. Alle In den ersten Erkrankungstagen kann Chikungunya- Großsäuger (Haus- und Wildtiere) sind, soweit unter- Virus im Blut der Patienten nachgewiesen werden. Der sucht, für das Virus nicht empfänglich. Auch die getes- Nachweis mittels molekularbiologischer Verfahren (z. B. teten Kleinnagetiere erwiesen sich als resistent gegen Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion) ist spezialisierten die Infektion oder bildeten nur geringe Virämien aus. Laboratorien vorbehalten und aus EDTA-Blut innerhalb weniger Stunden möglich (PFEFFER et al. 2002). Die Vi- Chikungunya-Virus wird auf den Menschen über- rusisolierung aus EDTA-Blut ist ebenfalls möglich, benö- wiegend durch den Stich infizierter Stechmücken über- tigt aber einschließlich der nachfolgenden Identifizie- tragen. Denkbar sind eine Infektion über virämisches rung des Virus mittels Nukleinsäure-Sequenzierung oder Blut im Rahmen einer Bluttransfusion und die Übertra- monoklonaler Antikörper bis zu 10 Tage. gung durch virushaltiges Aerosol im Rahmen von La- borinfektionen. Eine vertikale Übertragung von der Der serologische Nachweis ist in der Akutphase we- Mutter auf das ungeborene Kind ist bisher nicht belegt. nig Erfolg versprechend. Ab dem 5. bis 7. Erkrankungs-

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tag zeigt die Anwesenheit von IgM-Antikörpern das 2.3. O’nyong-nyong-Fieber Vorhandensein einer akuten Infektion an. Bei Testung auf IgG-Antikörper muss für die Diagnose einer akuten 2.3.1. Einleitung und Historisches Infektion ein Titeranstieg von IgG-Antikörpern in zwei Im Jahr 1959 erkrankten schätzungsweise zwei Mil- aufeinander folgenden Serumproben nachgewiesen wer- lionen Bewohnern der Acholi-Region im Nordwesten den (EDWARDS et al. 2007). Es treten Kreuzreaktionen Ugandas an einer fieberhaften Infektion mit starken zu anderen Alphaviren (u.a. Mayaro-Virus, Sindbis-Vi- Gelenks- und Rückenschmerzen (HADDOW et al. 1960). rus, O’nyong nyong-Virus, Ross River-Virus), die ggf. Es handelte sich um die größte jemals beobachtete Epi- nur mittels Neutralisationstest durch Speziallaborato- demie einer Arbovirus-Infektion. Die lokale Bezeich- rien abgeklärt werden können. nung für die Erkrankung lautete o’nyong-nyong („schwach und schmerzhaft“). Im Verlauf der Epidemie, 2.2.6. Therapie die sich über 3 Jahre hinzog, konnte ein bis dahin unbekanntes Virus aus Blut von Patienten und aus Stechmü- Derzeit ist keine spezifische Therapie verfügbar. Ein- cken isoliert und als bis dahin unbekanntes Alphavirus zige Möglichkeit stellt damit die symptomatische The- identifiziert werden. Nach der Epidemie verschwand das rapie dar, die u.a. mit nicht-steroidalen Antirheumatika Virus weitgehend und konnte über Jahrzehnte nicht durchgeführt werden kann. Daneben konnte die Wirk- mehr nachgewiesen werden. Erst ab Mitte der 90er Jah- samkeit von Chloroquin-Phosphat nachgewiesen wer- re des 20. Jahrhunderts wurde immer wieder über klei- den. nere Epidemien berichtet, die jedoch nicht das Ausmaß des erstbeschriebenen Ausbruchs erreichten. Auch aus 2.2.7. Prophylaxe molekularbiologischer Sicht ist das O’nyong nyong-Vi- Es existiert kein allgemein verfügbarer Impfstoff. rus sehr interessant, da dieses Virus trotz der nahen Ver- Einzige Möglichkeit der Prophylaxe stellt damit der wandschaft als Subtyp des Chikungunya-Virus völlig Schutz vor Stechmücken dar. Diese wird analog den andere Vektoren zur Übertragung benutzt (JOHNSON Empfehlungen für die Expositionsprophylaxe gegenüber 1988). anderen durch Stechmücken übertragenen Infektionen, z.B. Dengue-Fieber, durchgeführt: 2.3.2. Erreger • tagsüber Tragen von langer, heller Kleidung O’nyong-nyong-Virus (ONNV) gehört in die Gat- • Behandlung unbedeckter Hautpartien mit Repel- tung Alphavirus aus der Virusfamilie Togaviridae. Es ist lentien (z. B. DEET) serologisch als ein Subtyp des Chikungunya Virus zu be- • insbesondere in der Dämmerung besondere Vorsicht trachten. Der morphologische Aufbau entspricht dem in oder um Behausungen eines typischen Alphavirus. • Schlafen unter imprägnierten Mückennetzen oder 2.3.3. Übertragung, Epidemiologie und in klimatisierten Räumen Vorkommen • bei der Reiseberatung Hinweis auf ein erhöhtes In- fektionsrisiko Für ONNV ist bisher ausschließlich die Übertra- gung durch Stechmücken auf den Menschen nachge- 2.2.8. Zusammenfassung wiesen. ONNV ist das einzige epidemisch beim Men- schen auftretende Arbovirus, das durch Anopheles- Chikungunya-Fieber war lange Zeit eine weitge- Stechmücken übertragen wird. Die natürlichen Wirbel- hend nur Virologen und Tropenmedizinern bekannte tierwirte des Virus sind bisher unbekannt. Es konnten Infektionskrankheit. Im Rahmen einer Pandemie im Antikörper gegen das Virus in Affen nachgewiesen wer- Jahr 2005, von Ostafrika ausgehend über die Inseln des den. Als einziger Amplifikationswirt des ONNV ist da- Indischen Orients und nach Südostasien, wurden her bisher der Mensch identifiziert, der bei Epidemien menschliche Erkrankungsfälle in größerer Zahl in Mit- als Wirbeltierwirt fungiert (CORBET et al., 1963). Die teleuropa diagnostiziert. Mindestens zweimal, in Alba- Wirte in interepidemischer oder endemischer Übertra- nien und Italien, wurde eine bisher zeitlich begrenzte gung konnten bisher nicht identifiziert werden. Übertragung auch in Europa beobachtet. Die Erkran- kung führt zu akuten und teilweise über Monate persis- ONNV konnte bisher ausschließlich in Afrika süd- tierenden Gelenksentzündungen. Bisher ist weder eine lich der Sahara nachgewiesen werden. Das bekannte ursächliche Therapie noch eine Immunprophylaxe ver- Verbreitungsgebiet des Erregers erstreckt sich von Mo- fügbar. Das Chikungunya-Fieber ist eine der wichtigsten sambik im Osten Afrikas über Kenia, Tansania, Malawi „re-emerging“ Infektionen unserer Zeit. und Uganda nach Westen in die Zentralafrikanische Republik und Kamerun bis in den Senegal. Die Übertra- gung erfolgt in erster Linie in den tropischen Regionen

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Afrikas während des gesamten Jahres. Hohe Vektorpo- der Dämmerung und nachts stechen, sollten die ent- pulationen werden gegen Ende der Regenzeit erreicht, sprechenden Maßnahmen in der Dämmerung und so dass hier mit einer besonders intensiven Übertragung nachts intensiviert durchgeführt werden. Dazu zählen des Virus zu rechnen ist. Während ONNV-Epidemien u.a. das Tragen langer, möglichst imprägnierter Klei- konnten Seroprävalenz-Raten der betroffenen Bevölke- dung, die Behandlung unbedeckter Hautpartien mit ei- rung von bis zu 90 % nachgewiesen werden. nem Repellens und der Aufenthalt in der Dämmerung und nachts in klimatisierten Räumlichkeiten oder unter 2.3.4. Klinik imprägnierten Mosquitonetzen. Die Inkubationszeit des ONN-Fiebers wird im Mit- tel mit acht Tagen angegeben. Der Erkrankungsbeginn 2.3.8. Zusammenfassung ist plötzlich, mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz und ONN-Virus trat 1959 erstmalig in Ostafrika auf. Es retroorbitalen Schmerzen. Weiterhin treten in mehr als führte dort zu einer der größten Epidemien, die jemals der Hälfte der Fälle eine Konjunktivitis, Augenlid-Öde- durch ein Arbovirus hervorgerufen wurden. Das Virus me, Photophobie und Druckschmerzhaftigkeit der Aug- ist nahe verwandt mit dem Chikungunya-Virus und äpfel auf. Charakteristisch sind die mit dem Fieberbe- führt zu einer ähnlichen klinischen Symptomatik. An- ginn auftretenden starken Gelenks- und Rücken- ders als dieses ist ONNV bisher nur in Afrika südlich schmerzen. Am 4. bis 7. Erkrankungstag wird bei 60- der Sahara bekannt und zeigt bisher keine pandemische 70 % der Patienten ein makulopapuläres Exanthem be- Ausbreitungstendenz. Wie bei den anderen Alphavirus- schrieben, das sich vom Gesicht aus über den Körper Infektionen ist weder eine ursächliche Therapie noch ausbreitet. Lymphknoten-Schwellungen sind am Hals eine spezifische Immunprophylaxe verfügbar. und im Nacken stark ausgeprägt, so dass sie teilweise aus der Entfernung erkennbar sind. Selten werden Nasen- 2.4. Epidemische Polyarthritis bluten oder trockener Husten beschrieben. Laborche- misch fällt eine Leukozytopenie mit relativer Lymphozy- 2.4.1. Einleitung und Historisches tose auf. Die Dauer der akuten fieberhaften Symptoma- Das Krankheitsbild der epidemischen Polyarthritis tik beträgt fünf bis sechs Tage, die Gelenksbeschwerden wird von zwei durch Stechmücken übertragenen Viren, können dagegen noch Tage bis Wochen danach anhal- das Ross-River-Virus (RRV) und das Barmah-Forest-Vi- ten. Bisher wurden keine Todesfälle oder bleibende rus (BFV), verursacht. Das Krankheitsbild ist mindes- Schmerzzustände oder Gelenksschädigungen bekannt. tens seit 1928 aus Australien bekannt (NIMMO 1928). 1956 wurde aufgrund epidemiologischer Besonderheiten 2.3.5. Diagnostik eine Ätiologie durch Stechmücken-übertragene Viren Die Diagnostik der ONNV-Infektion kann durch vermutet. Serologische Untersuchungen wiesen auf ei- den Nachweis des Virus oder indirekt durch den Anti- ne mögliche Infektion durch ein Alphavirus hin. Da- körper-Nachweis erfolgen. Der Virusnachweis gelingt in raufhin wurde das aus Stechmücken isolierte RRV als den ersten drei bis fünf Erkrankungstagen im Blut mit- Erreger vermutet. Die Bestätigung wurde durch die Kul- tels Virusisolierung oder durch den molekularbiologi- tur aus dem Blut von erkrankten Patienten geführt. schen Nachweis. Die Isolierung des ONNV ist in der Insbesondere seit einer großen Epidemie 1979/1980 Zellkultur möglich, aber zeitaufwendig. Ab dem 5.-7. rückte die Erkrankung in den Blickpunkt der Medizin. Erkrankungstag kann die Diagnose des ONN-Fiebers Im Rahmen dieses Ausbruchs breitete sich die Erkran- durch den Nachweis von IgM-Antikörpern oder einen kung explosionsartig über weitere Teile des Südpazifiks signifikanten Anstieg der IgG-Antikörper erfolgen. Se- aus. Dabei wurde auch erkannt, dass RRV der wichtigs- rologische Kreuzreaktionen mit anderen Alphaviren, te Erreger der Krankheit ist, dass jedoch ein Teil der In- insbesondere Chikungunya-Virus, können nur im Neu- fektionen durch ein weiteres, verwandtes Virus, BFV, tralisationstest ausgeschlossen werden. verursacht wird. In den letzten 20 Jahren konnten inte- ressante Einblicke in die Ökoepidemiologie und die Pa- 2.3.6. Therapie thogenese des Krankheitsbildes gewonnen werden. Eine spezifische Therapie ist nicht verfügbar. Die symptomatische Therapie erfolgt u.a. durch Verabrei- 2.4.2. Erreger chung von nicht-steroidalen Antirheumatika. RRV und BFV zeigen den typischen morphologischen Aufbau von Alphaviren. Sie sind behüllt und 2.3.7. Prophylaxe weisen eine einzelstängige RNA positiver Polarität auf. Die Maßnahmen zur Prophylaxe gegen ONN-Fieber entsprechen denen der Malaria-Expositionsprophylaxe. Da Stechmücken der Gattung Anopheles vorwiegend in

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Abb. 9: Natürlicher # $ % &&!" !" Übertragungszyklus des Ross River-Virus.

2.4.3. Übertragung, Epidemiologie und RRV ist verbreitet in Australien, Papua Neu-Gui- Vorkommen nea, Indonesien und einigen Pazifikinseln (Salomonen, RRV und BFV werden durch Stechmücken übertra- Fidschi, Amerikanisch-Samoa, Cook-Inseln, Neu-Kale- gen. Als natürliche Wirbeltierwirte fungieren, wie aus donien). BFV wurde bisher ausschließlich auf dem aust- serologischen Untersuchungen zu schließen ist, vor al- ralischen Kontinent (West-Australien, Queensland, lem größere Beuteltiere (Känguruhs, Wallabys). In die- New South Wales, Northern Territory, Victoria) nach- sen kommt es zu einer ausreichenden Vermehrung der gewiesen (RUSSEL 2002). Viren, so dass Stechmücken ausreichende Virusmengen In Australien ist die epidemische Polyarthritis durch aufnehmen und sich wieder infizieren können. Der RRV mit jährlich mehr als 5.000 Erkrankungsfällen die wichtigste Überträger des RRV ist Aedes vigilax. Vermut- häufigste durch Stechmücken übertragene Viruserkran- lich spielt auch Culex annulirostris eine Rolle als Vektor kung des Menschen. Das Virus kommt vor allem in den im natürlichen Übertragungszyklus (JACUPS et al. 2008). wenig erschlossenen Feuchtgebieten vor. Zunehmend Der Mensch wird infiziert, wenn er in diesen natür- wird das Virus auch in der Nähe großer Städte nachge- lichen Zyklus eindringt, z. B. bei Aufenthalten an Flüs- wiesen. Über die Verbreitung des BFV ist weniger be- sen und in der Nähe von Sümpfen, oder wenn er gute kannt. Die Zahl der Erkrankungsfälle durch dieses Virus Brutbedingungen für die Stechmücken in seiner Nähe scheint in den letzten Jahren anzusteigen. Über den na- schafft (u.a. Teiche, Regentonnen). Das zunehmende türlichen Wirt des BFV ist nahezu nichts bekannt. Auftreten von Erkrankungen in unmittelbarer Nähe Am häufigsten tritt die Epidemische Polyarthritis von Städten könnte mit der zunehmenden Begrünung zwischen Januar und März auf. In dieser Zeit gibt es auch zu tun haben (Abb. 9). die größten Stechmückenpopulationen. In Südwest- Bei Ausbrüchen auf pazifischen Inseln konnte nach- Australien und im östlichen Victoria treten Fälle auch gewiesen werden, dass auch ein durch Stechmücken un- von Frühling bis Sommer auf. In diesen Gebieten bieten terhaltener Mensch-zu-Mensch-Übertragungszyklus landwirtschaftliche Bewässerung und Salzmarschen län- vorkommt, analog dem urbanen Übertragungszyklus ger bessere Brutbedingungen für die Stechmücken (JA- von Gelbfieber und Dengue-Fieber. Im Rahmen dieser CUPS et al. 2008). urbanen Übertragung war u.a. Aedes polynesiensis involviert, eine Stechmückenart, die auch als Vektor des 2.4.4. Klinik Dengue-Fiebers bekannt ist und die auf den pazifischen Die Klinik der Epidemischen Polyarthritis beginnt Inseln ein deutlich anthropophiles Verhalten aufweist nach einer Inkubationszeit von durchschnittlich 9 (3- (RUSSEL 2002). 21) Tagen. Erwachsene erkranken häufiger als Kinder.

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Die Erkrankung beginnt mit plötzlich einsetzendem, fektiöse Ursachen wie Rheumafaktoren verursacht wer- schwerem Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Fieber, den. Für die serologische Diagnose sollte ein Antikör- Kopfschmerzen, Gelenk- und Muskelschmerzen. Teil- per-Nachweis stets aus mindestens zwei Blutentnahmen weise treten auch ein fleckig-erhabener Ausschlag, im Abstand von 10 bis 14 Tagen durchgeführt werden. Übelkeit, Erbrechen, Husten und Durchfälle auf. An diese 24 bis 72 Stunden dauernde Akutphase schließt 2.4.6. Therapie sich in unkomplizierten Fällen eine Genesungsphase Es existieren bisher keinerlei klinische Studien am von bis zu drei Wochen an. Im Falle einer zweiten Pha- Menschen zur Behandlung der epidemischen Polyar- se mit Arthritis sind sowohl große als auch kleine Ge- thritis. Alle Empfehlungen sind daher empirisch oder lenke betroffen. Die Beschwerden können zu jedem aus Tiermodellen übertragen. Eine kausale antivirale Zeitpunkt im Krankheitsverlauf beginnen, teilweise Behandlung ist derzeit nicht verfügbar oder in Aussicht. auch ohne Vorangehen der oben genannten Allgemein- Eine symptomatische Behandlung der Allgemeinsymp- symptome. Sie sind typischerweise symmetrisch ausge- tome und der Gelenkbeschwerden kann mit nichtste- prägt. Gelenkergüsse treten häufig auf und betreffen roidalen Antiphlogistika (NSAR) erfolgen. Außerdem meist periphere Gelenke. Die Gelenkbeschwerden kön- sind physikalische Therapiemaßnahmen bei arthriti- nen in einzelnen Fällen für Monate bis Jahre fortbeste- schen Symptomen sinnvoll. Eine Isolierung der Patien- hen und somit dem Krankheitsbild einer chronischen ten ist nicht erforderlich, da eine unmittelbare Übertra- Polyarthritis ähneln. Infektionen mit RRV und BFV gung von Mensch zu Mensch nicht auftritt. Alkoholi- können klinisch nicht voneinander unterschieden wer- sche Desinfektionsmittel, UV-Strahlen und Autokla- den. Eine überstandene Infektion mit RRV oder BFV vieren (mind. 80 °C über 30 min) inaktivieren RRV hinterlässt eine lang anhaltende Immunität gegen das und BFV zuverlässig. verursachende Virus. Es bestehen unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzimmunitäten gegen andere Alphavi- 2.4.7. Prophylaxe rus-Arten. Es existieren keine klinisch anwendbaren Impfstoffe gegen RRV- oder BFV-Infektionen. Da die epidemische 2.4.5. Diagnostik Polyarthritis ausschließlich durch Stechmücken über- Als klinisches Material für den Nachweis von RRV tragen wird, ist eine effektive Expositionsprophylaxe der und BFV sind Vollblut, Serum und Gelenkflüssigkeit wirksamste Schutz vor Ansteckung. Allgemein geltende (Synovialflüssigkeit) geeignet. Im Blutbild findet sich Regeln wie die Benutzung von Repellentien (z. B. häufig eine Verminderung der Leukozyten (Leukopenie) DEET), die Imprägnierung der Kleidung (Permethrin) und Lymphozyten (Lymphopenie). Im Verlauf der nur und die Anwendung von Insektenschutznetzen sollten wenige Tage dauernden Virämie bei Infektionen mit daher bei Aufenthalten in Endemiegebieten konse- RRV und BFV kann das Virus in den ersten Erkran- quent befolgt werden. kungstagen nachgewiesen werden. Bei arthritischen Symptomen ist das Virus auch aus Synovialflüssigkeit 2.4.8. Zusammenfassung anzüchtbar. Mittlerweile können RRV und BFV in spe- Die Epidemische Polyarthritis wird vom Ross River- zialisierten Laboratorien aus Blut oder Synovialflüssig- Virus hervorgerufen und ist die wichtigste Arbovirus-In- keit mittels spezifischer Reverser-Transkriptase (RT) - fektion Australiens. Eine klinisch nicht unterscheidba- Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wer- re Symptomatik wird von einem verwandten Alphavi- den. Auch Echtzeit-RT-PCR-Formate sind mittlerweile rus, dem Barmah-Forest-Virus verursacht. Die Epidemi- verfügbar. sche Polyarthritis führt zu akuten und Monate bis Jahre Spätestens ab dem 5. Erkrankungstag gelingt der persistierenden Gelenksentzündungen und -schmerzen. Nachweis des Erregers aus dem Blut nicht mehr. Dann Die Erkrankung zeigt eine deutliche Abhängigkeit von ist die Diagnose nur noch serologisch durch den Nach- klimatischen Bedingungen mit epidemischem Auftre- weis von spezifischem IgM möglich. IgM-Antikörper ten nach Regenfällen. Auch der Anstieg des Meeres- verschwinden meist nach einigen Wochen wieder; sel- spiegels und die zunehmende Vermarschung der Küsten- ten persistieren sie für längere Zeit. IgG-Antikörper regionen führen zu erhöhten Stechmücken-Populatio- sind meist Monate bis Jahre nach der Infektion im Se- nen und Erkrankungen. Es existiert keine ursächliche rum nachweisbar. Es sind kommerzielle ELISA-Testsys- Therapie oder spezifische Immunprophylaxe. teme für IgG- und IgM-Nachweis in Australien erhält- lich. Auch der Nachweis mittels Indirekter Immunfluo- reszenz ist möglich. Falsch positive Reaktionen können durch andere kreuzreagierende Alphaviren-Antikörper, Rötelnantikörper, Q-Fieber-Antikörper und nicht in-

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2.5. Sindbis-Fieber Stechmücken stammen zum überwiegenden Teil aus Ar- ten der Gattung Culex. Einzelne Isolate stammen von 2.5.1. Einleitung und Historisches Stechmücken der Genera Mansonia, Aedes und Culiseta. Im Rahmen von Arbovirus-Untersuchungen konn- Für die Übertragung des Ockelbo-Virus scheinen in ten im Jahr 1952 in Ägypten mehrere Arbovirus-Stäm- Schweden in erster Linie Culiseta spp. und in Russland me aus Stechmücken-Pools von verschiedenen Culex- Aedes spp. von Bedeutung sein. Eine transovarielle Arten isoliert werden. Die nähere Charakterisierung er- Übertragung wurde bei SINV nachgewiesen. Die Be- gab, dass es sich um identische Viren handelte. Das deutung dieser Übertragungsform für die Aufrechterhal- neue Virus erhielt den Namen der Stadt, in der die tung des Naturzyklus ist bisher nicht näher untersucht. Stechmücken gesammelt worden waren, Sindbis, etwa Dieser Mechanismus könnte jedoch eine Bedeutung bei 30 Kilometer nördlich von Kairo gelegen. Rund 10 Jah- der Überwinterung des Virus in Stechmücken-Popula- re später, 1961 wurde das humanpathogene Potenzial tionen besitzen. Ein Isolat in Italien aus der Zecke der dieses Virus entdeckt. Wiederum mehr als 10 Jahre spä- Gattung Hyalomma scheint ein Zufallsisolat zu sein ter, 1974, konnte auch das epidemische Potential des (HUBÁLEK 2008). Virus im Rahmen eines großen Ausbruchs in Südafrika Die Wirbeltierwirte der Sindbis-Viren sind Vögel. eindrucksvoll kennen gelernt werden. Schon gegen En- Zahlreiche Virusisolierungen aus vielen Vogelarten und de der 1960er Jahre wurde in Nordeuropa eine Erkran- nicht zuletzt die Vektor-Rolle der ornithophilen Culex- kung zunehmend häufiger, die mit Fieber, Gelenk- Arten haben schon bald zu diesem Schluss geführt. schmerzen und Exanthem ausschließlich in den Som- Über die Bedeutung weiterer Wirbeltiere ist wenig be- mermonaten auftrat. Eingehende Untersuchungen kannt. Ein Isolat stammt von Amphibien (Rana ridibun- identifizierten eine Variante des Sindbis-Virus (SINV), da in der Slowakischen Republik), ein Virusstamm das sog. Ockelbo-Virus (benannt nach der Ockelbo- konnte aus einer Fledermaus (Hipposideridae in Sim- Krankheit). SINV ist eines der am weitesten verbreite- babwe) und ein weiteres von einem Wildhamster (Cri- te Arboviren. Aufgrund der problemlosen Replikation cetus cricetus aus der Tschechischen Republik) isoliert zu hohen Virusmengen wird es als Modellvirus in der werden. Für die Aufrechterhaltung des natürlichen Zy- Molekular- und Zellbiologie verwendet, und verschiede- klus sind diese Wirbeltiere jedoch bedeutungslos. Im ne grundlegende Zellmechanismen konnten mit Hilfe Rahmen von Erkrankungen und Ausbrüchen konnten von SINV-Modellen aufgeklärt werden. auch Virusisolate vom Menschen gewonnen werden. 2.5.2. Erreger Der Mensch und die übrigen Säugetiere entwickeln jedoch keine ausreichende Virämie, um für Stechmücken SINV ist morphologisch ein typisches Alphavirus. als Infektionsquelle dienen zu können. Antigenetische und jüngere molekularbiologische Un- tersuchungen zeigen, dass es sich um ein Virus des West- 2.5.4. Klinik lichen Pferdeenzephalitis-Komplexes handelt. Nach der In den ursprünglichen Beschreibungen wurden bei neuesten Virustaxonomie umfasst die Spezies SINV vier Patienten mit SINV-Infektionen insbesondere Fieber, Subtypen: SINV, Babanki-Virus, Ockelbo-Virus und allgemeines Krankheitsgefühl und Kopfschmerz be- Kyzylagach-Virus. schrieben. Erst bei Epidemien in Afrika, Australien und 2.5.3. Übertragung, Epidemiologie und Skandinavien konnte auf der Basis der größeren Fallzah- Vorkommen len das gesamte bekannte Spektrum von Symptomen nachgewiesen werden (LAINE et al. 2004). Die Inkuba- SINV ist in gesamten Alten Welt weit verbreitet. Es tionszeit beträgt meist 4-6 Tage und überschreitet nur wurde in Afrika, in Teilen Asiens, Europas und zudem selten einen Zeitraum von einer Woche. Die Erkran- Australiens nachgewiesen. Es ist damit neben dem kung beginnt mit plötzlichem Fieber, schon früh tritt West-Nil-Virus (Flavivirus) das am weitesten verbreite- auch ein Exanthem über Stamm und Extremitäten auf. te bekannte Arbovirus. Im Jahr 2009 erfolgte auch erst- Das Exanthem wird von rund 3mm großen Papeln gebil- malig ein Nachweis des Sindbis-Virus im Rheintal in det. Diese entwickeln sich insbesondere an Händen und Deutschland (JÖST et al. 2010). Die drei anderen Subty- Füßen teilweise zu Vesikeln weiter. Dieses als typisch be- pen zeigen ein geographisch begrenztes Vorkommen. schriebene Exanthem tritt jedoch nicht bei allen Pa- Ockelbo-Virus kommt ausschließlich in Nordeuropa tienten auf. Das Exanthem hat eine variable Dauer (ein (Schweden, Finnland, Russland) vor. Babanki-Virus Tag bis drei Wochen) und wird als nicht juckend be- wurde bisher in Afrika nachgewiesen. Kyzylagach-Virus schrieben. Charakteristisch sind neben Fieber, einer all- kommt in Teilen Zentralasiens (Kasachstan) vor. gemeinen Infektsymptomatik und dem Exanthem auch Alle SINV werden in der Natur durch Stechmü- Arthralgien. Diese treten insbesondere an den kleinen cken übertragen. Die bisher verfügbaren Isolate aus Gelenken von Händen, Füßen und an den Ellbogen und

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Knien auf. Fingergelenke und Hüftgelenk sind seltener sierung führen können. Hier kommen nichtsteroidale betroffen. Die akute Infektsymptomatik dauert übli- entzündungshemmende Medikamente zur Anwendung, cherweise für ein bis zwei Wochen an. Die Arthralgien die selten aufgrund starker Schmerzen auch in höherer können in einem Teil der Patienten sehr schmerzhaft Dosis angewandt werden müssen. sein und für eine längere Zeit bestehen. Rund 40 % der Patienten klagten noch nach vier bis fünf Monaten über 2.5.7. Prophylaxe Gelenksbeschwerden, und ein Teil (15 %) gab selbst bis Es gibt keine Immunprophylaxe gegen SINV-Infek- zu drei Jahre nach dem Beginn der Erkrankung noch tionen. Umso wichtiger ist die Expositionsprophylaxe Arthralgien an. Chronische Verlaufsformen wurden al- in endemischen Regionen oder epidemischen Situatio- lerdings bisher nicht beobachtet. nen.

2.5.5. Diagnostik 2.5.8. Zusammenfassung Wie alle Virusinfektionen kann eine SINV-Infekti- Sindbis-Virus ist eines der am weitesten verbreite- on durch den direkten Nachweis des Virus und durch ten Arboviren. Es kommt in Afrika, Europa Asien und den indirekten Nachweis von Antikörpern diagnosti- Australien vor. Aus Afrika werden Epidemien gemeldet. ziert werden. SINV kann durch intrazerbrale Inokulati- Die Infektion kann beim Menschen zu einem exanthe- on in der Babymaus oder in der Zellkultur isoliert wer- matischen Fieber und Arthralgien führen. In Nordeuro- den. Als Material geeignet ist insbesondere Blut/Serum pa kommt eine ähnliche Infektion (Ockelbo-Fieber, Ka- in der Frühphase der Infektion. In Einzelfällen konnte relisches Fieber) verursacht durch einen Virus-Subtyp, SINV auch in einer Hautläsion oder Bläscheninhalt das Ockelbo-Virus, vor. Die medizinische Bedeutung des nachgewiesen werden. In skandinavischen Patienten Sindbis-Virus und seiner Subtypen ist unklar, da die In- konnte bisher kein Virus isoliert bzw. nachgewiesen fektion wohl in den meisten Fällen nicht diagnostiziert werden. Insgesamt erscheint der Nachweis mittels Vi- wird. Die Erkrankung verläuft grundsätzlich gutartig. ruskultur als nicht sehr Erfolg versprechend und aussa- Die Therapie ist rein symptomatisch. Eine Immunpro- gekräftig. Ein negatives Ergebnis schließt daher eine phylaxe ist nicht verfügbar. akute SINV-Infektion nicht aus. Über die Zuverlässig- keit molekularbiologischer Nachweisverfahren aus Blut 2.6. Barmah Forest-Fieber oder Hautläsionen im Rahmen von SINV-Infektionen liegen bisher keine aussagekräftigen Daten vor. 2.6.1. Einleitung und Historisches Verfahren der Wahl zum Nachweis einer SINV-In- Barmah Forest-Fieber ist eine ausschließlich auf fektion sind serologische Tests (ELISA, Immunfluores- dem australischen Kontinent vorkommende Infektion. zenz) zum Nachweis spezifischer IgM- und IgG- Antikör- Der Erreger wurde im Rahmen von epidemiologischen per. Bei Verdacht auf eine SINV-Infektion sollte immer Untersuchungen bei Ausbrüchen der Epidemischen Po- möglichst früh Blut abgenommen werden, um nach 14 lyarthritis in Stechmücken im Barmah Forest, einem Tagen einen Titeranstieg nachweisen zu können. Es exis- Waldgebiet im Tal des Murray River im australischen tieren serologische Kreuzreaktionen mit anderen Alpha- Bundesstaat Victoria, entdeckt. Erst rund 10 Jahre spä- viren, insbesondere aus dem Serokomplex der Westli- ter konnte die humanmedizinische Bedeutung des Virus chen Pferdeenzephalitis-Viren. Antikörper-Untersu- aufgeklärt werden. Es manifestiert sich als eine von der chungen sollten im Zweifel auch auf andere Alphaviren Epidemischen Polyarthritis klinisch nicht zu unter- (z. B. bei aus Afrika kommenden Patienten auf Chikun- scheidende fieberhafte Allgemeininfektion mit häufiger gunya-Virus, O’nyong nyong-Virus; bei Patienten aus Gelenksbeteiligung. Australien auf Ross River-Virus, Barmah Forest-Virus) durchgeführt werden. Hierzu ist ein Neutralisationstest 2.6.2. Erreger anzuwenden, da nur er als ausreichend spezifisch gilt. Der Erreger des Barmah Forest-Fiebers wird durch das gleichnamige Virus (Barmah Forest-Virus, BFV) 2.5.6. Therapie verursacht. BFV ist ein Alphavirus mit einem für dieses Es gibt keine ursächliche Therapie für SINV-Infek- Virus-Genus typischen Aufbau Es bestehen umfangrei- tionen. SINV-Infektionen können symptomatisch und che serologische Kreuzreaktionen zu anderen Alphavi- in der Regel ambulant behandelt werden. Nur bei etwa ren. 3 % der Patienten war eine stationäre Einweisung notwendig. Fieber sollte durch fiebersenkende Medikamen- 2.6.3. Übertragung, Epidemiologie und te bzw. Maßnahmen therapiert werden. Ein Problem Vorkommen stellen insbesondere die Arthralgien dar, die bei einem BFV wird ausschließlich durch Stechmücken über- Teil der Patienten zu einer vorübergehenden Immobili- tragen. Wichtigste Überträger des BFV sind Stechmü-

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gengelenk (16 %) und andere Gelenke (26 %). Im Ge- gensatz zur Epidemischen Polyarthritis tritt beim Bar- mah Forest-Fieber bei der Hälfte der Patienten ein über- wiegend makulopapuläres Exanthem auf. Die Dauer der Fieber-Symptomatik beträgt meist etwa eine Woche. ( %2 Die Arthritis- und insbesondere Arthralgie-Symptoma- tik und auch eine rasche Ermüdbarkeit dauern bei mehr %2 als der Hälfte der Patienten über mehrere Wochen an. Bleibende Gelenksschädigungen, sonstige Residuen oder Todesfälle sind bisher nicht beschrieben worden (LAINE et al 2004).

2.6.5. Diagnostik Der Virusnachweis ist in den ersten Erkrankungsta- gen prinzipiell möglich, gelingt jedoch nur in < 10 % der akut kranken Patienten. Inwieweit molekularbiolo-

)""ABd gische Nachweisverfahren die Virusnachweisrate erhö- hen können, ist bisher ungeklärt. Der Virusnachweis in Abb. 10: Geographische Verbreitung von Ross River-Virus (blau) und Barmah Synovialflüssigkeit von betroffenen Gelenken ist nicht forest-Virus (grün). Erfolg versprechend und wird daher nicht empfohlen. Das Diagnostikverfahren der Wahl für Barmah Forest- cken der Gattungen Culex und Aedes, die auch als Vek- Fieber ist der Nachweis von Antikörpern. IgM-Antikör- toren für Ross River-Virus fungieren. Dabei handelt es per sind zu Beginn der typischen Arthritis-Symptomatik sich um Stechmückenarten, die sich in erster Linie im im überwiegenden Teil der Patienten (90 %) vorhan- Brackwasser von Salzmarschen entwickeln. Bisher sind den. Die Diagnostik kann auch durch den Nachweis ei- keine ausreichenden Informationen über die natürlichen nes signifikanten Titeranstiegs der IgG-Antikörper gesi- Wirte des BFV verfügbar. Aufgrund serologischer Daten chert werden. Aufgrund des Vorkommens von 3 Alpha- könnten evtl. Beuteltiere als Wirte dienen. Nach ande- viren (BFV, Sindbis-Virus, Ross River-Virus) im Ver- ren Untersuchungen könnten auch Vögel eine Rolle als breitungsgebiet des Barmah Forest-Virus mit serologi- natürliche Wirte und vor allem für die Ausbreitung des schen Kreuzreaktivitäten, müssen für eine endgültige se- Erregers über den australischen Kontinent spielen. rologische Diagnose immer Antikörper gegen die bei- Das Vorkommen des BFV ist ausschließlich auf den den anderen Alphaviren ausgeschlossen werden. Dies australischen Kontinent beschränkt. Ursprünglich ist im Neutralisationstest möglich. konnte das Virus bzw. Antikörper gegen das Virus nur im Osten des Kontinents (Victoria, Neusüdwales, 2.6.6. Therapie Queensland) nachgewiesen werden. Inzwischen wurden Es ist keine ursächliche Therapie für das Barmah BFV bzw. Antikörper gegen das Virus auch in Bundes- Forest-Fieber verfügbar. Fiebersenkende und schmerzlin- staat Western Australia entdeckt. Die Erkrankung wird dernde Medikamente, hauptsächlich nicht-steroidale in der Hauptaktivität der Vektoren in den Monaten No- Entzündungshemmer kommen zur symptomatischen vember bis April beobachtet. Barmah Forest-Fieber Therapie zum Einsatz. Diese müssen z.T. über längere Zeit scheint deutlich seltener zu sein als die Epidemische Po- verabreicht werden um bei protrahierten Verlaufsformen lyarthritis durch Ross River-Virus (JACUPS et al. 2008). die Patienten einigermaßen schmerzfrei zu halten.

2.6.4. Klinik 2.6.7. Prophylaxe Barmah Forest-Fieber nimmt einen ähnlichen klini- Eine Immunprophylaxe gegen BFV-Infektionen ist schen Verlauf wie das Krankheitsbild der Epidemischen nicht verfügbar. Die prophylaktischen Möglichkeiten Polyarthritis. Nach einer Inkubationszeit von vermutli- konzentrieren sich daher auf die Maßnahmen der Expo- chen 6-9 Tagen beginnt die Symptomatik mit Fieber, sitionsprophylaxe. Gegenden mit hohen Stechmücken- Schüttelfrost, Kopf- und Muskelschmerzen. Dieses Bild Populationen, insbesondere in den Küstenregionen eines akuten Allgemeininfekts wird bei rund zwei Drit- Australiens sollten gemieden werden. Während der tel der Patienten beschrieben. In mehr als 75 % entwi- Hauptaktivitätszeit sollte lange Kleidung getragen wer- ckeln sich die typischen Zeichen einer Polyarthritis und den und die nicht bedeckten Hautpartien mit Repellen- Arthralgie. Betroffen sind das Fußgelenk (32 %), das tien behandelt werden. Kleidung sollte imprägniert Kniegelenk (26 %), das Handgelenk (21 %), das Ellbo- sein. Die Abende und Nächte sollten in klimatisierten

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Abb. 11: Natürlicher Übertragungs - zyklus des Mayaro-Virus.

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)** Räumen bzw. unter imprägnierten Mosquitonetzen ver- 2.7.3. Übertragung, Epidemiologie und bracht werden. Vorkommen MAYV wird in der Natur von Stechmücken über- 2.6.8. Zusammenfassung tragen. Die überwiegende Zahl von Virusisolaten Barmah-Forest-Virus kommt ausschließlich in Aust- stammt aus Stechmücken der Gattung Haemagogus. Im ralien vor. Es verursacht eine Erkrankung die klinisch Verbreitungsgebiet konnten hohe Antikörper-Präva- nicht von der Epidemischen Polyarthritis zu unterschei- lenzraten in Primaten nachgewiesen werden. Diesen den ist. Allerdings kommt sie wesentlich seltener vor als Tieren wird damit die wichtigste Rolle der Wirtstiere im Infektionen durch das Ross River-Virus. Die Infektion natürlichen Übertragungszyklus zugeordnet. Insbeson- ist nur durch Spezialuntersuchungen von Infektionen dere Marmoset-Affen entwickeln hohe Virämien, die durch Ross River-Virus zu unterscheiden. für eine Infektion von Stechmücken ausreichen (Abb. 11). Die Virämie in erkrankten Patienten beträgt in den 2.7. Mayaro-Fieber ersten Erkrankungstagen bis über 104 infektiöse Einhei- 2.7.1. Einleitung und Historisches ten/ml Blut, so dass auch ein Übertragungszyklus zwischen Stechmücken und Menschen (urbaner Zyklus) Im Jahr 1954 wurde im Mayaro-Wald im Südosten möglich erscheint (Pinheiro et al. 1988). Trinidads aus Serumproben von fieberhaft erkrankten Bewohnern ein bis dahin unbekanntes Virus isoliert MAYV kommt in weiten Regionen des tropischen (ANDERSON et al. 1957). In den folgenden Jahren konn- Südamerika vor. Das Virus konnte in Brasilien, Bolivien, te der als Mayaro-Virus bezeichnete Erreger im Rahmen Peru, Surinam, Trinidad und Panama nachgewiesen wer- von Epidemien in Brasilien und Bolivien nachgewiesen den. Serologische Hinweise für das Vorkommen von werden. Seit dieser Zeit wird Mayaro-Virus immer wie- MAYV stammen auch aus Guyana, Französisch-Guyana, der bei sporadischen Infektionen, bei Epidemien und im Venezuela und Kolumbien. Mayaro-Fieber tritt während Rahmen von Stechmücken-Untersuchungen in Süd- des gesamten Jahres auf, jedoch wird eine erhöhte Akti- amerika nachgewiesen. vität mit Epidemien in der Regenzeit beobachtet. Risi- koanalysen zeigen, dass der wichtigste Risikofaktor für 2.7.2. Erreger eine Erkrankung Aufenthalte oder Aktivitäten in der Der Erreger des Mayaro-Fiebers ist das Mayaro-Virus Nähe des Regenwalds oder im Regenwald darstellen. Ob (MAYV), ein Virus mit typischem Aufbau eines Alpha- MAYV bei Epidemien über Stechmücken von Mensch virus. Es wird in den Semliki Forest-Serokomplex ein- zu Mensch (urbaner Übertragungszyklus) übertragen gruppiert. werden kann, ist unklar (PINHEIRO et al. 1988).

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Tab. 2: Charakteristika von seltenen humanpathogenen Alphaviren. Alphavirus Vektor Wirt Geographische Human- Verbreitung pathogenität Semliki Forest Culicidae (Aedes, Culex, Anopheles) Afrika Fieber, Enzephalitis Everglades Culicidae (Culex, Aedes, Anopheles) Sigmodon spp. Florida Enzephalitis Mucambo Culicidae (Culex, Aedes, Mansonia, Nagetiere Amazonien Fieber Haemagogus, Wyeomyia, Sabethes) Tonate Culicidae (Culex, Anopheles, Man- Nagetiere Französisch-Guyana Fieber, Enzephalitis sonia, Coquillettidia, Wyeomyia) Pixuna Culicidae (Anopheles) Nagetiere Brasilien Fieber Rio Negro Culicidae (Culex) Nagetiere Argentinien Fieber

2.7.4. Klinik oder durch den Nachweis von Antikörpern gestellt wer- Die Inkubationszeit des Mayaro-Fiebers wird mit 6- den. MAYV kann in den ersten drei bis vier Erkran- 10 Tagen angegeben. Der Beginn der Symptomatik ist kungstagen im Blut der Patienten mittels Viruskultur plötzlich, mit hohem Fieber bis 40 °C. Über Kopf-, Mus- oder molekularbiologischer Verfahren nachgewiesen kelschmerzen, Schüttelfrost, Schwindel und Licht- werden. Ab dem 6-7. Erkrankungstag erscheinen IgM- scheu, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Epigastrium und wenige Tage später IgG-Antikörper im Blut. Auf- und Durchfall wird von mehr als der Hälfte der Patien- grund möglicher Kreuzreaktionen mit anderen Alphavi- ten berichtet. Bei praktisch allen Patienten wird als ren (z. B. Venezolanisches und Westliches Pferdeenze- Kardinalsymptom Gelenkschmerz beschrieben. Am phalitis-Virus; Alphaviren anderer Kontinente, z. B. häufigsten betroffen sind die kleinen Gelenke (Hand-, Chikungunya-Virus, Ross River-Virus, Barmah Forest- Finger-, Fuß-, Zehengelenke). Die Gelenkschmerzen Virus) sollten Antikörper gegen andere Alphaviren im- werden von den Patienten als die am meisten beein- mer im Neutralisationstest ausgeschlossen werden. trächtigende Symptomatik genannt. Mit dem Sinken der Körpertemperatur um den fünften Erkrankungstag 2.7.6. Therapie erscheint bei etwa der Hälfte der Patienten (häufiger bei Eine ursächliche Therapie ist nicht verfügbar. Es jüngeren als bei älteren Patienten) ein makulopapuläres bleiben fiebersenkende und schmerzlindernde Medika- Exanthem, das drei bis fünf Tage anhalten kann. Die mente und Verfahren zur symptomatischen Therapie. Symptomatik ist meist um den 8.-10. Erkrankungstag zu Zum Einsatz kommen insbesondere nicht-steroidale Ende. Die Arthralgien jedoch können über mehrere Entzündungshemmer. Diese müssen bei persistierenden Wochen und Monate persistieren und die Arbeitsfähig- Gelenkschmerzen teilweise über längere Zeit verab- keit der Patienten deutlich einschränken. Es wurden reicht werden. bisher keine bleibenden Gelenkschäden oder Residuen anderer Organsysteme beschrieben. Todesfälle traten 2.7.7. Prophylaxe bisher nicht auf (FIGUEIREDO 2007). Eine Immunprophylaxe gegen MAYV-Infektionen ist nicht verfügbar. Einzige Möglichkeit der Prophylaxe 2.7.5. Diagnostik bleibt damit die Stechmücken-Expositionsprophylaxe. Die Diagnose des Mayaro-Fiebers kann durch den Haemagogus-Arten zeigen ein Aktivitätsmaximum um Nachweis des Erregers in der akuten Krankheitsphase die Mittagszeit. Deshalb ist zum Schutz vor Mayaro-Fie- ber insbesondere während des Tages eine Expositions-

Tab. 3: Historische Epidemien des Dengue-Fiebers/Dengue-Hämorrhagischen prophylaxe durchzuführen. Entsprechende Maßnahmen Fiebers. sollten jedoch auch am Abend und in der Nacht durch- Zeit Region der Epidemie geführt werden, da die Rolle anderer Stechmückenar- 1635 Westindische Inseln ten, insbesondere von Aedes aegypti, im Rahmen eines Mittelamerika, Panama, Mittelamerika epidemischen Auftretens des MAYV bisher ungeklärt 1779 Ägypten (Kairo, Alexandria), Java (Batavia =Jakarta) ist. 1780 USA (Philadelphia), Arabien 1784-88 Spanien (Cadiz, Sevilla), Mittelmeergebiet 2.7.8. Zusammenfassung 1824 Ägypten (Suez) Mayaro-Fieber ist eine wenig bekannte Virusinfekti- 1879-81 Australien (u.a. Townsville) on in Teilen Südamerikas. Sie verursacht ein Krank- 1886-89 Griechenland (Athen), Türkei (Smyrna = Izmir), Mittelmeergebiet heitsbild ähnlich dem des Dengue-Fiebers. Vermutlich 1926-28 Griechenland (Athen), Ägypten, gesamter Mittelmeerraum werden immer wieder Mayaro-Virusinfektionen als ver- 1954 erste Beschreibung des DHF in Manila, Philippinen meintliches Dengue-Fieber diagnostiziert, so dass die

520 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at wahre medizinische Bedeutung unterschätzt wird. Die 1635 von den westindischen Inseln. Die in den kom- Übertragung erfolgt durch Stechmücken. Das Virus zir- menden Jahrzehnten bekannt gewordenen mutmaßli- kuliert in Primatenarten (sylvatischer Zyklus) und mög- chen DF-Epidemien waren überraschenderweise in ers- licherweise im Menschen (urbaner Zyklus). Aus Teilen ter Linie auf dem amerikanischen Kontinent und weni- des Amazonasgebiets (u.a. Peru) werden immer wieder ger in den vermuteten Ursprungsländern des DF, Süd- kleinere Epidemien gemeldet. Es existiert keine ursäch- ostasien (HALSTEAD 2008a). Eine kleine Auswahl der liche Therapie und keine spezifische Immunprophylaxe. historisch vermuteten oder gesicherten Epidemien von DF sind in Tabelle 3 aufgeli stet. 2.8. Weitere durch Stechmücken Mitte der 50er Jahre des 20. Jahrhunderts konnte übertragene Alphavirus-Infektionen gezeigt werden, dass ein neues mit starker Blutungsnei- Eine Reihe weiterer Viren aus der Gattung Alphavi- gung einhergehendes Syndrom mit Infektionen mit rus konnten in einzelnen Fällen beim Menschen als Er- Dengue-Viren in Zusammenhang stand. Das DHF/DSS reger fieberhafter Infektionen oder von ZNS-Infektio- stellt heute die weltweit häufigste virale hämorrhagi- nen nachgewiesen werden (Tabelle 2) (KARABATSOS sche Fieberform dar (HALSTEAD 2008). 1985). Die natürlichen Übertragungszyklen dieser Viren Das Auftreten des DF Mitte des 17. Jahrhundert sind nicht oder nur unzureichend bekannt. Damit be- ging einher mit den umwälzenden anthropogenen Ver- steht die Gefahr, dass diese meist in silvatischen Über- ände rungen der beginnenden modernen Welt. Der Ur- tragungszyklen vorkommenden Viren bei einem Über- sprung aller vier Dengue-Virus-Typen wird in Südost- springen in an Menschen angepasste Vektoren auch asien vermutet. Mittlerweile geht man davon aus, dass epidemisch beim Menschen auftreten können. Mit Aus- Dengue-Viren ursprünglich in den Urwäldern Südost- nahme des afrikanischen Semliki Forst-Virus handelt es asiens in einem Affen-Mücken-Zyklus zirkulierten. sich um Subtypen des Virus der Venezolanischen Pfer- Nach Zunahme der Bevölkerung und zunehmender Ver- deenzephalitis, die vorwiegend in Mittel- und Südame- änderung der Ökosysteme im tropischen Regenwald rika vorkommen. Die diagnostischen Nachweisverfah- sprang der ursprüngliche Naturzyklus auf einen Zyklus ren entsprechen denen des VEE-Virus. Mensch-Stechmücke-Mensch (urbaner Zyklus) über. Dabei ist interessant, dass Dengue-Viren zu den weni- 3. Durch Stechmücken übertragene gen Arbovirus-Erkrankungen gehören, bei denen der Infektionen mit Flaviviridae (Flavivirus) Zyklus vom Menschen aufrecht erhalten werden kann (Amplifikationswirt) und kein weiteres Wildtierreser- 3.1. Dengue-Fieber / Dengue- voir notwendig ist (dies ist u.a. noch beim Gelbfieber Hämorrhagisches Fieber der Fall). Dies spricht dafür, dass die Dengue-Viren über 3.1.1. Einleitung und Historisches längere Perioden ihrer Evolution Zeit hat ten, sich an Menschen oder Primaten anzupassen. Das Dengue-Fieber (DF) und seine klinisch schwer verlaufende Variante Dengue-Hämorrhagisches Fieber/ Mit dem Eindringen in die menschliche Population Dengue-Schock-Syndrom (DHF/DSS) spielen mittler- (vermutlich im 15. und 16. Jahrhundert) wurde der Er- weile in vielen tropischen Ländern eine überragende reger durch den zunehmenden Handel in die verschie- medizinische Rolle. DF ist die häufigste durch Vektoren denen Regionen unserer Erde verbreitet und stieß dort (Stechmücken) übertragene Virusinfektion weltweit. In auf günstige Bedingungen für eine Ausbreitung. Dies den Hochendemiegebieten beträgt die Durchseuchung führte in den darauf folgenden Jahrhunderten dazu, dass im 10. Lebensjahr meist mehr als 90 %. Die meisten der sich das DF in allen tropischen und subtropischen Re- Kinder haben schon mehrere DF-Infektionen durchge - gionen unserer Erde etablieren konnte, und erst die be- macht. Die extreme Häufigkeit in den Verbreitungsge- ginnenden verbesserten Hygienemaßnahmen und das bieten und die zunehmende Reisetätigkeit in diese Re- Wissen um den Übertragungszyklus der Dengue-Viren gionen führen zu einer zunehmend häufigen Einschlep- führten zu einer Einschränkung in der Verbreitung zu- pung von DF in unsere Breiten. Damit wird auch der mindest in den weiter entwickelten Regionen unserer mitteleuropäische Arzt in zunehmendem Maße mit dem Erde. Die zunehmenden Reise- und Handelsaktivitäten DF konfrontiert und sollte diese Erkrankung kennen, um mit dem beginnenden 20. Jahrhundert dagegen führten zumindest eine Verdachtsdiagnose stellen zu können. zu einer extremen Ausbreitung des DF, sodass heute ein histori sches Verbreitungsmaximum zu verzeichnen ist. Im Gegensatz zu anderen durch Vektoren übertrage- nen Erkrankungen (z. B. Malaria, Pest) wurde eine Er- Das Auftreten in verschiedensten Regionen unserer krankung mit der Symptomatik des DF erst vor weni gen Erde führte auch zu einer Vielzahl von Namen, für die- hundert Jahren beschrieben. Die erste Beschreibung ei- se Erkrankung. Bei den meisten dieser Namen wurde ner entsprechenden Symptomatik datiert aus dem Jahr Bezug genommen auf die typische Symptomatik des DF,

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Tab. 4: Isolierungsjahr und -ort der Dengue Virus-Typen. dem steifen Gang eines englischen Dandys ähnlich war. Virustyp Isolierungsjahr Isolierungsort Erstmals wurde der Name „Dengue“ von der spanischen Dengue-1 1944 Hawaii Königin Maria Luisa benutzt (1801). Der eigentliche Dengue-2 1944 Neu Guinea Ursprung dieses Wortes ist nicht klar. Dengue-3 1956 Manila, Philippinen Dengue-4 1956 Manila, Philippinen 3.1.2. Erreger Die Erreger des DF weisen eine Besonderheit auf, Tab. 5: Vergleich der Sequenzhomologie (% Nukleotid-Homologie) der Struktur- (über Diagonale) und Nichtstruktur-Proteine (unter Diagonale) der die als eine Hauptursache gesehen wird, dass es zwei so einzelnen Dengue-Virustypen. unterschiedliche Krankheitsbilder (DF und DHF) gibt. Es gibt vier verschiedene verwandte, aber unterscheid- Virustyp bare Viren, die die Symptomatik eines DF verursachen D-1 D-2 D-3 D-4 D-1 – 71 79 65 Diese werden nach der Reihenfolge ihrer Erstisolierung D-2 67 – 67 66 mit 1 bis 4 durchnummeriert (Tabelle 4). D-3 73 73 – 63 Die vier Dengue-Virustypen gehören der Familie D-4 64 69 65 – Flaviviridae an. Sie ähneln damit strukturell z. B. dem Gelbfieber-Virus oder dem FSME-Virus. Die behüllten die starken Knochen- und Gelenkschmerzen. Namen Viren besitzen einzelsträngige RNA positiver Polarität wie „Mal de Genoux“ (Knieübel), „Knockelkoorts“ einer Größe von etwa 11.000 Nukleotiden. Das Flavivi- (Knochenfieber), „Knochenbrecher-Krankheit“, Drei- rus-Partikel besteht aus einem Kap sid-Protein (C Pro- Tage-Fieber oder Fünf-Tage-Fieber geben ebenfalls be- tein), einem Matrix-Protein (M Protein) und dem Hüll- schreibend die Symptomatik wieder. Die Herkunft des Protein (E Protein). Sieben weitere Proteine (so ge- Namens „Dengue“ ist nicht abschließend geklärt. Ein nannte Nichtstruktur-Proteine, NS-Proteine) nehmen Erklärungsversuch zieht das aus dem Kisuaheli stam- Funktionen im Vermehrungszyklus des Virus in der Zel- mende „Ki-Dinga pepo“ heran, das eine Krankheit be- le wahr (HENCHAL et al. 1990). zeichnet, die aus einem „plötzlichen krampfartigen An- fall durch einen bösen Geist“ besteht. Ein weiterer Er- Die vier Dengue-Virustypen zeigen untereinander klärungsversuch zieht das englische Wort „Dandy“ unterschiedliche Verwandtschaftsgrade. Sequenzunter- (Dandy- Fieber) heran, da der Gang eines DF-Kranken suchungen zeigen, dass D-1 und D-3 näher miteinander

Abb. 12: Genetische Verwandschaft innerhalb der Dengue-Viren und zu anderen Flaviviren. ! " # $$%&''%%& ()*%+ ,%)% ()*%+ -% . ()*%+

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522 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at verwandt sind und sich vermutlich aus einem gemeinsa- Tab. 6: Überträger des Dengue-Fiebers und ihre Verbreitung. men Vorfahren entwickelt haben und dass D-2 und D-4 Stechmückenart geographische Verbreitung ebenfalls ein näheres Verwandtschaftsverhältnis zuein - Aedes aegypti tropische Regionen weltweit ander aufweisen als zu den anderen Virustypen (Abb. Aedes albopictus Südostasien, Westafrika, südöstl. Nordamerika, Mittel- 12, Tabelle 5). meergebiet, Niederlande (in Ausbreitung begriffen) Aedes polynesiensis Gesellschaftsinseln, Tuamotu-Inseln, Cook-Inseln, Samoa, 3.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Fidschi, Französisch-Polynesien u.a. Inseln Polynesiens Vorkommen Aedes hebrideus Vanuatu, Inselgruppen nördl. Neuguineas Dengue-Viren werden auf den Menschen in erster Aedes cooki Niue Aedes scutellaris Neu-Guinea Linie durch den Stich von Stechmücken übertragen. Aedes luteocephalus Afrika südl. der Sahara, insbesondere Westafrika Die Verabreichung von virushaltigem Blut (z. B. im Aedes opok Afrika südl. der Sahara, insbesondere Westafrika Rahmen von Bluttransfusionen) scheint theoretisch Aedes africanus Afrika südl. der Sahara, insbesondere Westafrika möglich. Allerdings gibt es dazu bisher keine aussage- Aedes luteus Afrika südl. der Sahara, insbesondere Westafrika kräftigen Daten. Im Labor kann auch das Arbeiten mit Aedes furcifer Westafrika hoch gereinigten Dengue-Viren über Schleimhautkon- Aedes taylori Westafrika takt, Inokulation oder Aerosol zu Infektionen führen. Aedes niveus Südostasien Wichtigster Überträger der Dengue-Viren ist der Aedes mediovittatus Puerto Rico u.a. karibische Inseln Gelbfieber-Mosquito, Aedes aegypti. Weitere Arten, u.a. A. albopictus, A. polynesiensis u.a., können lokal von lungen, die als Brutplätze von Mücken geeignet sind, großer Bedeutung sein. Eine Auflistung bisher bekann- ein mal pro Woche zu entleeren. Trotz enormer logisti- ter Dengue Virus-Vektoren und deren Verbreitung ist scher und finanzieller Anstrengungen in den letzten aus Tabelle 6 zu ersehen (HALSTEAD 2008b). Jahren muss diese Strategie allerdings für gescheitert er- klärt werden und A. aegypti hat mittlerweile seine größ- Die überragende Bedeutung bei der Übertragung des DF hat jedoch A. aegypti. Sie ist die am besten an den te bekannte historische Ausbreitung erreicht. Menschen angepasste (so genannte anthropo phile) Dengue-Viren können durch eine transovarielle Stechmückenart. Durch viele menschliche Aktivitäten, Übertragung und transstadiale Persistenz über die ver- wie Urbanisierung, Ver schlechterung der Städtehygiene schiedenen Entwicklungsstadien (Ei, Larve, Puppe, Adul - und eine generelle Verschlechterung der allgemeinen te) in den Stechmücken persistieren (HALSTEAD 2008b). Lebensbedingungen in den Megastädten der Welt, wurden verstärkt Brutplätze für A. aegypti geschaffen und DF ist die weltweit häufigste durch Stechmücken dadurch der Kontakt zwischen den Überträgern und übertragene Virusinfek tion. In den letzten 10 Jahren dem Menschen als Amplifikationswirt der Dengue-Vi- wurde eine zunehmende Ausbreitung des DF beobach- ren verstärkt (Abb. 13). tet. Jährlich treten schätzungsweise 50 bis 100 Millio- Der Lebenszyklus von A. aegypti benötigt bestimmte Mindesttemperaturen (ca. 14 °C), unter diesen sis- tiert die Entwicklung der Larven. Optimal ist eine Um- gebungstemperatur von etwa 25o C. Hier erfolgt die Ent- wicklung der Mückenlarven innerhalb von 7 bis 9 Ta- gen, das darauf folgend Puppenstadium benötigt 2 bis 3 Tage bis zum Schlüpfen erwachsener Mücken. Die Le- bensdauer erwachsener Mücken beträgt unter diesen Bedingungen etwa ein bis zwei Wochen. Aedes aegypti ist im Gegensatz zum Überträger der Malaria (Anopheles spp.) auch tagaktiv. Aedes aegypti ist relativ standorttreu. Die Stechmücken fliegen tagsüber nur relativ geringe Entfernungen von etwa 50 Meter. Sie halten sich vor allem in und um menschliche Be- hausungen auf. Es handelt sich damit überwiegend um einen so genannten urbanen Übertragungszyklus. Aedes aegypti brütet ausschließlich in künstlichen Wasserbehältnissen. Eine effektive Bekämpfung von A. aegypti besteht darin, alle künstlichen Wasseransamm- Abb. 13: Natürliche Übertragungszyklen der Dengue-Viren.

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Abb. 14: Natürlicher Übertragungszyklus der Dengue-Viren und deren geographische Bedeutung.

nen Infektionen auf, davon etwa 1 % (500.000 bis 1 samten mittelamerikanischen Raum und in Südamerika Million) als hämorrhagische Verlaufsformen. Damit bis in den Norden Argentiniens und Chiles auf. stellt das DHF/DSS das häufigste viral bedingte hämor- Im Jahr 2010 wurden erstmals seit der letzten Epi - rhagische Fieber unserer Erde dar. demie in der Mittelmeer-Region im Jahr 1927/1928 Wichtigste hyperendemische Regionen sind weiter- autochthone Dengue-Fieber-Fälle in Europa und zwar in hin Südostasien, nach einer Ausbreitung nach Westen Südfrankreich (Nizza) diagnostiziert. Als Überträger auch Indien und Teile Pakistans und Afghanistans wird Aedes albopictus vermutet. (Abb. 4). Nach Süden hin tritt DF nach mehr als 50 Jahren wieder in Australien epidemisch auftrat. Auch 3.1.4. Klinik die Inseln der südostasiatischen Region sind zunehmend Die Klinik einer Dengue-Virus-Infektion äußert sich schwer vom DF betroffen. in zwei unterschiedlichen klinischen Manifestationsfor- men (FARRAR 2008): In Afrika wird DF südlich der Sahara beobachtet. Trotz erheblichen Vor kommens von Überträgern in • klassisches Dengue-Fieber • Dengue-Hämorrhagisches Fieber / Dengue-Schock- Afrika werden dort relativ wenige Fälle bekannt. DHF Symdrom wird in Afrika nur selten beobachtet. DF tritt in West- afrika und seltener auch in Ostafrika auf. Bei Reisenden Symptomatik des klassischen DF sind bisher kaum Erkrankungsfälle bekannt geworden. Nach einer relativ kurzen Inkubationszeit von 4 bis Ein epidemisches Auftreten trat insbesondere in Ost- 7 Tagen setzt die Infektion mit akuter, fieberhafter afrika (Mozambique und Somalia bei dort eingesetztem Symptomatik ein. Die Temperatur kann dabei auch bei internationalem Militärpersonal) und in Tansania auf. Erwachsenen bis über 40 °C erreichen. Gleichzeitig tre- In Mittel- und Südamerika tritt das DF hingegen zu- ten starke Muskel-, Gelenks- und Kopfschmerzen auf. nehmend epidemisch auf (Abb. 15). Die aktuelle Situa- Die Kopfschmerzen sind in erster Linie frontal und tion ist mit der des Übergangs von der epidemischen in schließen starke Augenmuskelschmerzen ein. Die Mus- eine hyperepidemische Situation in Südostasien vor et- kel- und Gelenkschmerzen sind charakteristisch für das wa 20 Jahren vergleichbar. DF-Epidemien treten im ge- Dengue-Fieber und können so stark sein, dass der Pa-

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Abb. 15: Ausbreitung des Dengue Hämorrhagischen Fiebers von 1970 bis 1990 in Südostasien und 1990 in Südamerika.

tient nicht mehr in der Lage ist zu gehen oder zu stehen. nomegalie beschrieben. Im Rahmen der Rekonvaleszenz Der Gang der Patienten ist typischerweise sehr steif kann es bei einem Teil der Fälle zu Schwäche und Er- (ohne Abbiegen der Gelenke), sodass ein charakteristi- schöpfung über mehrere Wochen kommen. sches Verhalten der Patienten resultiert („Dandy- Bei Kindern verläuft das DF meist nicht in seiner ty- Gang“). Daneben werden weitere Symptome eines All- pischen Symptomatik. Die Infektion ist charakterisiert gemeininfekts, wie Abgeschlagenheit, Übelkeit, Appe- durch einen subklinischen oder atypischen Verlauf. titlosigkeit oder Erbrechen, beschrieben. In bis zur Hälf- Häufig wird ein leichtes rötelnähnliches Syndrom be- te der Fälle wird auch ein makuläres, meist eher diskre- schrieben, im Verlauf dessen es meist nur für einige we- tes, rötelnähnliches Exanthem beschrieben, das meist nige Tage zu einem kurzzeitigen Unwohlsein und Appe- allerdings erst nach dem 4. bis 5. Erkrankungstag auf- titlosigkeit kommt. tritt. Zu Beginn der Erkrankung wird häufig eine generelle Rötung der Haut (generalisiertes Erythem) beob- Laborchemisch findet sich anfänglich oft eine Leu- achtet, die über das Phänomen des Dermographismus kopenie mit Auftreten atypischer Lymphozyten. Eine (Eindrücken der Handfläche oder Schreiben eines Thrombozytopenie kann auftreten, ist beim klassischen Buchstabens mit einer Fingerspitze in die Haut führt DF meist mild und unterschreitet meist 100.000/ml zum Abblassen und zum Erscheinen der genauen Kontu- nicht. Hämatokrit und Hämoglobin sind, wenn über- ren für einige Sekunden) nachgewiesen werden kann haupt, nur leicht verändert, ebenso wie die Gerinnungs- parameter meist unauffällig sind. Die Fieberphase dauert meist 5 bis 7 Tage an, wobei es typischerweise, aber durchaus nicht immer, nach 2 bis Symptomatik des Dengue Hämorrhagischen 3 Tagen zu einem kurzzeitigen Fieberabfall kommt, wo- Fiebers/Dengue-Schock-Syndrom rauf die Temperatur wieder ansteigt. Es ergibt sich die Der Beginn des DHFs / DSS ist meist etwas protra- Form einer doppelgipfeligen Fieberkurve („sattelförmige hierter. Der Fieberanstieg ist etwas langsamer und häu- Fieberkurve“). Das klassische DF heilt meist innerhalb fig auch nicht ganz so hoch wie beim klassischen DF. von einer Woche folgenlos aus. In manchen Fällen wur- Die ausgeprägte Muskel- und Gelenkssymptomatik ist de Meningismus als Zeichen einer ZNS-Beteiligung be- ebenfalls häufig nicht vorhanden. Neben einem stärker schrieben. Auch eine Beteiligung der Leber mit Hepato- werdenden allge meinen Krankheitsgefühl treten dann megalie und leichter Erhöhung der Transaminasen wird spontane petechiale Blutungen auf, die auf eine hämor- gelegentlich beobachtet. Allerdings wird nie eine Sple- rhagische Manifestationsform hinweisen. Prinzipiell

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Tab. 7: Einteilung des Schweregrads des Dengue-Hämorrhagischen Fiebers Nach der Virustyp-Theorie führen besonders viru- (WHO 1997). lente Stämme mit einer besonderen Affinität zu be- Stadium Thrombozyten Plasma leakage Kreislauf-Kollaps stimmten Zellen des Immunsystems zu hämorrhagischen DHF Grad 1 < 100.000 Vorhanden nicht vorhanden Manifestationsformen (VAUGHN et al. 2000). Für diese DHF Grad 2 < 100.000 Vorhanden nicht vorhanden Theorie spricht, dass in verschiedenen Epidemien un- DSS Grad 3 < 100.000 Vorhanden Blutdruck <20mm Hg terschiedliche Schweregrade der Erkrankung nachge - DSS Grad 4 < 100.000 Vorhanden kein Blutdruck nach- wiesen wurden, was mit einer unterschiedlichen Viru- weisbar lenz der verursachenden Viren erklärt wurde. Weiterhin spricht die Tatsache, dass hämorrhagische Manifestati- können Blutungen in allen Organsystemen auftreten. onsformen auch bei primären Infektionen nachgewie- Meist werden gastrointestinale Blutungen, Nasen- sen werden, für diese Theorie. Virulente Virustypen bluten, seltener Blutungen in die Lunge oder in die Bla- können mittlerweile mit molekularbiologischen Cha- se oder den übrigen Urogenital trakt beobachtet. Ty- rakteristika assoziiert werden. pisch ist auch das Nachbluten aus Punktionsstellen. Die „Antibody-enhancement“-Theorie wird von Die Blutungen können Ausmaße bis zum Blutungs- der Tatsache unterstützt, dass eine Infektion mit einem schock annehmen. Meist wird die Schocksymptomatik Virustyp nicht vor einer Infektion mit einem der drei durch ein Austreten von intravasaler Flüssigkeit ins Ge- anderen Virustypen schützt. Die Antikörper binden sich webe (so genannte „plasma leakage“) kombiniert mit zwar an die Virionen der anderen Virustypen, neutrali- massiven Gerinnungsstörungen hervorgerufen. In selte- sieren und inaktivieren diese allerdings nicht. Der Vi- nen Fällen kann ein Blutung ins Zentralnervensystem rus-Antikörper-Komplex wird (über Fc-Rezeptoren) be- erfolgen mit den typischen Zeichen einer Gehirn - sonders effektiv von Makrophagen aufgenommen. In blutung. Die Dauer der Blutungsneigung beträgt meist diesen infizierten Makrophagen (und eventuell in noch einige Tage. Danach kommt es relativ rasch zu einer anderen Immunzellen) kann sich das Virus vermehren Normalisierung des Zustands des Patienten mit und löst dort eine Kaskade von Immunreaktionen aus, Normalisierung der Gerinnungsparameter, insbesondere die in ihrer Gesamtheit in eine Gerinnungsstörung mit einem raschen Ansteigen der Thrombozyten. Die den entsprechenden Symptomen des Blutgerinnungs- Letalität des DHF kann unbehandelt bei Kindern bis zu systems münden. 15 % betragen. Unter entsprechenden intensivmedizinischen Bedingungen kann die Letali tät auf < 5 % ge- Danach ist eine vorbestehende Immunität gegen ei- senkt werden. nen von der Zweitin fektion verschiedenen Virustyp Entsprechend der Symptomatik und von Laborpara- Vorbedingung für das Zustandekommen eines DHF metern werden von der WHO mehrere klinische Sta- (HALSTEAD et al. 1977). Epidemiologische Studien, vor dien des DHF/DSS unterschieden (Tabelle 7): allem im Rahmen von kubanischen Epidemien, zeigen, dass insbesondere im Zeitraum von drei bis sechs Jahren Die klinisch-chemischen Laborparameter des klassi- nach einer Erstinfektion eine Zweitinfektion mit einem schen DF bieten kaum Besonderheiten. Beim DHF sind von der Erstinfektion verschiedenen Virustyp DHF aus- eine starke Thrombozy topenie (< 50.000 Thrombozy- lösen kann. Das Risiko für eine hämorrhagische Symp- ten/μl) und der Anstieg des Hämatokrits um mindestens tomatik nach Zweitinfektion ist etwa 100fach erhöht 20 % als Ausdruck einer Hämokonzentration typisch. gegenüber dem Risiko einer entsprechenden Manifesta- Durch den Schock werden eine metabolische Azidose, tion nach Primärinfektion. eine deutliche Transaminasenerhöhung und Störungen der Gerinnungsparameter beobachtet. Es werden ver- 3.1.5. Diagnostik längerte Prothrombinzeit, eine verlängerte aktivierte Die Diagnose des DF kann durch den Nachweis des Throm boplastinzeit und erniedrigtes Fibrinogen nach- Erregers und durch den Nachweis von Antikörpern ge- gewiesen (FARRAR 2008). führt werden (ENDY et al., 2008; Abb. 6). Geeignet sind Serum, Plasma oder Leukozyten-Präparationen der ers- Pathogenese des Dengue-Fiebers und des ten drei Erkrankungstage. Für die Kultur des Virus wur- Dengue-Hämorrhagischen Fiebers den die intrazerebrale Inokulation von Material in Ba- Zwei Theorien versuchen zu erklären, warum eine bymäuse, später auch der Virusnachweis in lebenden Infektion mit Dengue-Viren zwei so unterschiedliche Stechmücken (intra thorakale Inokulation) oder in Zell- klinische Manifestationsformen verursachen können kulturen (Stechmücken-Zelllinien, Vertebraten-Zellli- (HALSTEAD 2008b; Abb. 16): nien) durchgeführt. Die Dauer bis zur Identifizierung • die Virustyp-Theorie des Erregers ist mit durchschnittlich zwei bis drei Wo- • die Antibody-enhancement Theorie. chen relativ lang.

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Molekularbiologische Nachweisverfahren (Nukle- insäure-Amplifikation durch verschiedene Methoden) haben den Nachweis von Dengue-Viren deutlich be- schleunigt. Auch die Nachweis-Empfindlichkeit konnte damit deutlich gesteigert werden. Gleichzeitig kann mit diesen Verfahren auch eine Typisierung des Virustyps vorgenommen werden, die ebenfalls noch epidemiologische Aussagen zulässt. Nach wie vor wird DF üblicherweise serologisch di- !" ! agnostiziert. Mittels des Hämagglutinationstests kann zwischen primären (Titer meist < 1: 640) und sekundä- "# ren Dengue-Virus-Infektionen (Titer meist >1:640) unterschieden werden. Eine ähnliche Empfindlichkeit und Aussagekraft besitzt der indirekte Immunfluores zenztest. Dengue-Hämorrhagisches Fieber Sekundärinfektionen, auch durch andere Flaviviren Abb. 16: Entstehungs-Hypothesen des Dengue-Hämorrhagischen Fiebers. führen meist zu einer breiten IgG-Antwort gegen alle Flaviviren. Bei Sekundärinfektionen werden meist nur geringe IgM-Titer gemessen. Ein Nachteil des Immun- tensivmedizinische Maßnahmen ergriffen werden, um fluo reszenz-Tests gegenüber den ELISA-Tests ist seine die lebenswichtigen Funktionen aufrechtzuerhalten. geringere Sensitivität. IgM- und IgG-Test werden meist 3.1.7. Prophylaxe erst am 5.bis 7. Erkrankungstag positiv (Abb. 17). Nach wie vor gibt es keine kommerziell erhältlichen Heute werden üblicherweise ELISA-Tests zur Den- Impfstoffe gegen DF. Ein Impfstoff muss alle vier Virus- gue-Diagnostik verwendet. Diese Tests zum Nachweis typen einschließen, da ansonsten die Gefahr eines DHF spezifischer IgG- und IgM-Antikörper sind meist sehr bei nachfolgender Infektion mit einem nicht im Impf- sensitiv und reagieren im Mittel meist zwei Tage eher als stoff enthaltenen Virustyp besteht. Die einzige Möglich- die Immunfluoreszenz. Der IgM-Nachweis mittels ELI- keit einer Prophylaxe besteht daher in persönlichem SA besitzt eine ähnliche Spezifität wie die Immunfluo- Mückenschutz. Dieser Mückenschutz sollte, anders als res zenz. Die IgG-Tests besitzen meist eine geringere bei der Malaria, auch tagsüber angewandt werden, da Spezifität und reagieren auf grund der höheren Sensitivi- die übertragenden Mücken der Gattung Aedes auch tag- tät auf Flavivirus-Impfantikörper (FSME, Japanische aktiv sein können. Am besten bewährt haben sich wei- Enzephalitis, Gelbfieber) häufig positiv. terhin Präparate, die Diethyltoluamid (DEET) enthal- Der spezifischste Test zur Unterscheidung einzelner ten. Es sollte darauf geachtet werden, dass keine alkoho- Dengue Virustypen und zur Unterscheidung von ande- lischen Lösungen aufgetragen werden, da deren Wir- ren Flaviviren ist der Neutralisationstest. Meist erfolgt kung im tropischen Klima innerhalb kurzer Zeit unwirk- der Test heute als Plaque- Reduktions-Neutralisations- sam wird. Es sollten tropentaugliche Lotionen verwen- test (PRNT). det werden. Nachts ist ein imprägniertes Moskitonetz zu verwenden, oder man soll in einem klimatisierten Raum 3.1.6. Therapie # ! Wie auch für alle anderen Flavivirus-Infektionen ist bisher für DF keine kausale Therapie verfügbar. Für die %& ( klassische Erkrankungsform werden meist fiebersenkende und schmerzlindernde Medikamente verabreicht. :! Dabei ist darauf zu achten, dass keine Medikamente mit 3$ Wirkung auf die Blutgerinnung verabreicht werden (z. B. Acetylsalicylsäure). ' 39 Beim DHF handelt es sich um eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung. Bei Verdacht auf DHF sollten immer Blutkonserven für den Fall einer Blutung bereitstehen. Es sollte ein intravenöser Zugang beim Pa- tienten vorhanden sein, um im Notfall auch größere Flüssigkeitsmengen substituieren zu können. Neben der Abb. 17: Diagnostische Möglichkeiten im Verlauf der klinischen Symptomatik symptomatischen Therapie müssen gegebenenfalls in- des Dengue-Fiebers.

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des „Gelben Fiebers“ stammt aus dem Jahr 1750, als er erstmalig im Rahmen eines epidemischen Geschehens in Barbados verwendet wurde. Im 18. und 19. Jahrhun- dert waren insbesondere die amerikanischen Staaten betroffen. Von dort wurde das Gelbfieber immer wieder durch Seeleute in die Britischen Inseln eingeschleppt, wo es zu saisonaler Übertragung und zu Erkrankungsfäl- len kam (MONATH 1988). Der Versuch, die Panama- Landenge für eine Verbindung zwischen Atlantik und Pazifik zu durchstoßen, scheiterte nach mehreren Versu- chen im 19. Jahrhundert zunächst kläglich, weil durch Gelbfieber (und Malaria) ein Großteil der Arbeitskräfte hinweg gerafft wurde. Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts ging man von einem „Miasma“ als der Ursache des Gelbfiebers aus. Durch seine berühmt gewordenen Untersuchungen zeigte Walter Reed, dass der Erreger Bakterienfilter pas- siert (REED et al. 1900). Auch konnte Reed im Rahmen Abb. 18: Übertragungszyklen des Gelbfieber-Virus. dieser Untersuchungen die Übertragung durch Stech- mücken aufzeigen. 1927 wurde der Erreger des Gelbfie- schlafen. Diese persönlichen Schutzmöglichkeiten kon- bers aus Patienten in Ghana (Stamm „Asibi“) und im sequent angewandt, können das Malariarisiko um bis zu Senegal (französischer neurotroper Stamm) in der wei- 90 % verringern, sodass auch von einer guten Schutz- ßen Labormaus isoliert. Es ist damit das erste humanpa- rate gegen DF ausgegangen werden kann. thogene Virus, das isoliert wurde. Nach Adaptierung an das Babymausgehirn wurde schon 1931/32 eine erste 3.1.8. Zusammenfassung Gelbfieber-Impfung entwickelt, die ab 1941 für alle Rei- senden in französische Kolonien zur Pflicht wurde. Ein Dengue-Fieber ist die medizinische wichtigste durch weiterer Impfstoff wurde an Hühnerembryonen adap- Stechmücken übertragene Virusinfektion. Sie verbreitet tiert und kam 1936/37 in die weitere Anwendung, ins- sich in den Tropen und Subtropen insbesondere durch besondere in Mittel- und Südamerika. Dieser Impfstoff anthropogen bedingte Faktoren. Die Infektion kann ist grundsätzlich noch heute im Gebrauch. Für die Ent- sich in zwei klinisch unterschiedlichen Symptomen- wicklung des Impfstoffs wurde Max Theiler 1951 mit komplexen manifestieren, dem klassischen DF und dem dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet. DHF/DSS. Letztere Form stellt das wichtigste virale hä- morrhagische Fieber weltweit dar. Durch den interna- 3.2.2. Erreger tionalen Verkehr ist DF eine auch in gemäßigten Brei- Das Gelbfieber-Virus (YFV) ist der Prototyp der Fa- ten häufig importierte und diagnostizierte Infektion. Ei- milie Flaviviridae (flavus lat., gelb). Der morphologi- ne ursächliche Therapie ist bisher nicht möglich. Ein sche Aufbau entspricht dem der Dengue-Viren. Obwohl Impfstoff steht bis heute nicht zur Verfügung, daher be- erstmals in Südamerika beschrieben, wird der Ursprung steht die einzige Möglichkeit der Prävention in der des YFV in West-/Zentralafrika vermutet. Phylogeneti- Durchführung individueller Maßnahmen der Stechmü- sche Studien zeigen, dass sich das YFV vor ca. 3000 Jah- cken-Expositionsprophylaxe. ren von einem gemeinsamen Flavivirus-Vorfahren ab- spaltete und bis Mitte des 16. Jahrhunderts in Afrika 3.2. Gelbfieber entwickelte. Nach Einschleppung auf den amerikanischen Kontinent kam es dort zu einer eigenständigen 3.2.1. Einleitung und Historisches Entwicklung, so dass heute genetisch zwei amerikani- Gelbfieber zählt zu den medizinhistorisch wichtigs- sche von fünf afrikanischen Genotypen eindeutig unter- ten tropischen Erkrankungen. Die erste Beschreibung schieden werden können. einer Erkrankung, bei der es sich um Gelbfieber handeln könnte, findet sich in einer Maya-Schrift aus dem Jahr 3.2.3. Übertragung, Epidemiologie und 1648. Dies ist umso interessanter, da der Ursprung des Vorkommen Gelbfiebers in Afrika vermutet wird und der Erreger YFV wird in Afrika durch Stechmücken der Gat- vermutlich erst mit dem Sklavenhandel auf den ameri- tung Aedes übertragen. In Südamerika sind neben Ae- kanischen Kontinent eingeschleppt wurde. Der Begriff des-Arten auch Haemagogous- und Sabethes-Arten an

528 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at der Übertragung beteiligt. Die natürlichen Vertebraten- Wirt im Übertragungszyklus. Der Zyklus führt zu großen wirte des YFV sind Primaten. Während afrikanische Pri- Gelbfieber-Epidemien. Diese Form des Übertragungszy- maten selbst nicht am Gelbfieber erkranken, zeigen süd- klus wird derzeit ausschließlich in Westafrika beobach- amerikanische Affenarten schwere und häufig tödlich tet. verlaufende Infektionen ähnlich der Symptomatik des Gelbfieber ist ausschließlich in Afrika und in Süd- Menschen (MONATH 1988). amerika verbreitet. Asien, Europa und Australien sind Insgesamt können drei Übertragungszyklen des Gelbfieber-frei. In Afrika und Asien treten endemisch Gelbfiebers unterschieden werden (Abb. 7): Erkrankungsfälle im sog. Gelbfiebergürtel auf. Dieser liegt auf beiden Kontinenten zwischen 10° n.Br. und ca. Regenwald-Zyklus: der Zyklus läuft zwischen 15° s.Br. Außerhalb dieser Region traten historisch spo- Stechmückenarten (Aedes africanus in Afrika, Haemago- radische Erkrankungsfälle saisonal auf. gous spp., Sabethes spp. in Südamerika) und Affen in den Kronenregionen des Regenwaldes ab. Der Mensch Jährlich treten schätzungsweise 200.000 Gelbfieber- kommt insbesondere durch Fällen von Regenwald-Bäu- Infektionen auf. Allerdings werden insgesamt jährlich men mit den Vektoren in Kontakt. Es kommt in der Re- nur ca. 2000-3000 Fälle an die WHO gemeldet. Die gel nicht zu einer weiteren Übertragung vom Menschen größte Zahl an Infektionen ist weiterhin in Westafrika über Stechmücken auf andere Menschen. Menschliche zu finden. Hier wurden auch seit dem Jahr 2000 mindes- Fälle sind damit Einzelfälle. tens 5 urbane Epidemien beobachtet (Elfenbeinküste, Guinea, Senegal (zweimal), Burkina Faso). In Südame- Galeriewald-Zyklus: Übertragung des Gelbfiebervi- rika treten seit 1942 nur sporadische Erkrankungsfälle rus durch sylvatische Stechmücken-Arten (Aedes furcifer, aus dem sylvatischen Übertragungszyklus auf. Insgesamt A. taylori, A. luteocephalus, A. opok u.a.) von Affen auf werden in fünf betroffenen Ländern (Bolivien, Brasi- den Menschen und von Menschen auf andere Menschen. lien, Kolumbien, Ekuador, Peru) ca. 100 bis zu 500 Er- Dieser Zyklus kommt ausschließlich in Afrika in den krankungsfälle/jährlich gezählt (MONATH 1988). Übergangsregionen von Regenwäldern zu Kulturland- schaften (Plantagen, gerodete Wälder) vor. Im Rahmen des Galeriewaldzyklus treten kleinere Epidemien auf. Urbaner Zyklus: Die Übertragung erfolgt aus- schließlich durch A. aegypti. Der Mensch ist der einzige Abb. 19: Geographische Verbreitung des Gelbfiebers („Gelbfieber-Gürtel“).

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Tab. 8: Nosologie des Gelbfiebers.

Erkran- Erkrankungs- Symptomatik Krankheits- Laborchemie kungstag phase zeichen -6 bis 0 Inkubation keine Prodromi 1 bis 3 klinische plötzliches Einsetzen von Fieber, relative Brady- Leukopenie, Neutro- Manifestation Fieber, Schüttelfrost, allge- kardie, Konjunktivitis, penie, Proteinurie, meines Krankheitsgefühl, Zungenrötung, belegte Virämie Kopf-, Muskelschmerzen Zunge 4 Remission Abschwächung der Symptomatik 4 bis 10 Intoxikation Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Ikterus, Petechien, Ecchy- Bilirubinämie, erhöh- Hämorrhagien mosen, Oligurie, Hämate- te Transmaminasen, mesis, Hämatinerbrechen, Proteinurie, Azo- Delirium, tämie, Thrombozyto- Kreislaufversagen penie, verlängerte PT, PTT, EKG-Verän- derungen 7 bis 10 Präterminal Schluckauf Stupor, Koma, Kreislauf- Hyperkaliämie, zentralisation, Schock, Hypoglykämie, Anurie, Hypothermie Antikörper 10 bis 21 Rekonvaleszenz Ermüdbarkeit, Normalisierung Antriebslosigkeit pathologischer Wer- te, Antikörper

3.2.4. Klinik se scheinen die Infektionen einen deutlich schwereren Die klinische Symptomatik des Gelbfiebers lässt Verlauf zu nehmen als bei Schwarz-Afrikanern. sich grundsätzlich in fünf Phasen einteilen: • Phase der Inkubation 3.2.5. Diagnostik • Phase der klinischen Manifestation Die Diagnostik des Gelbfiebers stützt sich heute im • Phase der Remission akuten Stadium der Erkrankung vorwiegend auf den mo- • Phase der Intoxikation lekularbiologischen Nachweis (Polymerase-Kettenreak- • Phase der Rekonvaleszenz tion) des Gelbfiebervirus im Blut des Patienten. hiermit kann innerhalb von Stunden ein positives Ergebnis er- Die Charakteristika der einzelnen Phasen sind in halten werden, das die Verdachtsdiagnose sichert. In den Tabelle 8 dargestellt. Stadien der ersten kliinischen Manifestation der Infekti- Nach Schätzungen ist davon auszugehen, dass in on und Intoxikation lässt sich YFV aus virämischem Blut Afrika nur etwa 15-25 % der Infektionen unter einem molekularbiologisch nachweisen. Eine Isolierung des schweren Krankheitsbild verlaufen. 75-85 % der Infek- YFV sollte in diesen beiden Stadien angestrebt werden tionen verlaufen damit subklinisch oder als unspezifi- bzw. sollte Material (Blut, Plasma) an ein spezialisiertes scher grippeähnlicher, fieberhafter Infekt. Etwa 30 bis Labor übersandt werden. Der Antikörpernachweis ist in 50 % der Patienten in der Phase der Intoxikation gehen den frühen Erkrankungsstadien (Infektion, Remission, in das präterminale Stadium über, das dann letal endet. Intoxikation) meist negativ. Ein positiver Nachweis von Damit liegt die Letalitätsrate der schweren Gelbfieber- IgM- und später auch IgG-Antikörpern ist sicher erst ab fälle bei etwa 20 %, aller Infektionen insgesamt jedoch dem 10. Erkrankungstag zu erwarten (MONATH 1988). Damit ist der Nachweis von Antikörpern als Bestäti- nur bei etwa 5 % (MONATH 1988). Bei älteren Personen und Patienten der indianischen oder kaukasischen Ras- gungstest für eine positive Polymerase-Kettenreaktion oder Isolierung zu sehen und sollte in zwei im Abstand Abb. 20: von ca. 14 Tagen abgenommenen Serumproben immer Hämorrhagisches Fieber bei Gelbfieber- durchgeführt werden. Wichtig ist, dass Kreuzreaktionen Infektion. „Schwarzes mit anderen Flaviviren (z. B. Dengue-Fieber, West-Nil- Erbrechen“ bei einem Fieber, Japanische Enzephalitis, FSME) auftreten kön- südamerikanischen nen, die von entsprechend spezialisierten und darin er- Waldarbeiter (© Centers for Disease fahrenen Laboratorien abgeklärt werden müssen. Post Control, Atlanta). mortem kann die Diagnose durch den immunhistoche- mischen Nachweis des Virus in der Leber, in der Niere oder im Herzmuskel gestellt werden. Virale RNA kann aus Gewebeproben bei sachgerechter Fixierung und La- gerung ebenfalls noch nach Jahren mittels molekularbiologischer Verfahren nachgewiesen werden.

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3.2.6. Therapie 3.2.8. Zusammenfassung Bisher ist keine spezifische Therapie des Gelbfiebers Gelbfieber ist eine historisch bedeutsame Arbovi- bekannt. Versuche mit antikörperhaltigem Plasma, mit rus-Infektion, die auch heute noch in Teilen Afrikas Virostatika oder mit Immunmodulatoren (Interferon) und Südamerikas von hoher medizinischer Bedeutung blieben bisher, wie für alle anderen Flavivirus-Infektio- ist. Der Erreger ist das erste humanpathogene Virus, das nen erfolglos. Die Therapie des Gelbfiebers beruht da- isoliert wurde. Der Gelbfieber-Impfstoff war der erste her ausschließlich auf supportiven Maßnahmen. Auch moderne Virusimpfstoff beim Menschen. Mangels wirk- heute versterben Patienten mit schwerem Gelbfieber samer Therapien verläuft die Infektion auch heute noch häufig noch an der Infektion. häufig tödlich. Es gibt eine gut wirksame und verträgli- che Impfung, die nur gültig ist, wenn sie von einer dafür 3.2.7. Prophylaxe autorisierten Gelbfieber-Impfstelle verabreicht und in Seit den 1930er Jahren ist ein Lebendimpfstoff ge- einem internationalen Impfpass eingetragen wurde. Je- gen Gelbfieber verfügbar. Als Impfvirusstämme sind des Land kann Einreisebestimmungen bzgl. der Gelbfie- heute ausschließlich Abkömmlinge des Stammes „Asi- ber-Impfung festlegen. bi“ in Verwendung (Stamm 17DD, Stamm 17-204). Der Gelbfieber-Impfstoff wird von 6 Herstellern weltweit in 3.3. Japanische Enzephalitis einer Menge von ca. 80 Millionen Impfdosen produ- 3.3.1. Einleitung und Historisches ziert. Er muss den Vorgaben des Good Manufacturing Practice und der WHO entsprechen. Dazu muss eine Die Japanische Enzephalitis (JE) gilt nach wie vor als die zahlenmäßig wichtigste virale Enzephalitis welt- Impfstoffdosis mindestens 1000 Mäuse-LD50, entsprechend 10.000 Plaque bildenden Einheiten (pfu) enthal- weit. Die Erkrankung wurde erstmalig in Japan als endemische Enzephalitis (als Namensquelle dienend: Japan, ten (GALBRAITH et al. 2009). 1870) beschrieben. Ursprünglich wurde die JE als ende- Nach einer Impfung entwickeln mehr als 95 % der mische Enzephalitis-Erkrankung der Sommerzeit im immungesunden Impflinge neutralisierende (schützen- Unterschied zu einer weiteren, der A-Enzephalitis- de) Antikörper. Die Impfung verliert nach 10 Jahren ih- Form, einer „Encephalitis lethargica“ (Enzephalitis von re Gültigkeit und muss dann unter Umständen wieder Economo) als Japan-“B“-Enzephalitis bezeichnet. 1935 verabreicht werden. Der Impfstoff darf nur von dafür au- konnte bei einem Patienten in Tokyo der Virusstamm torisierten Gelbfieber-Impfstellen verabreicht werden. „Nakayama“ im Babymaus-System isoliert werden, der Die Impfung ist nur nach Eintrag in einen internationa- als JE-Typusstamm gilt und der die Grundlage des japa- len Impfpass 10 Tage nach der Verabreichung gültig. nischen Impfstoffs bildet. In den Folgejahren wurde die Verschiedene Länder verlangen für die Einreise eine JE zunehmend auch in anderen asiatischen Ländern gültige Gelbfieber-Impfung. nachgewiesen, so u.a. in China (1935), in Korea (1949) Die Gelbfieberimpfung ist üblicherweise gut ver- und weiter in Malaysia, Indonesien (1960) und Indien. träglich. Wie bei anderen Lebendimpfstoffen können Dort konnte eindeutig eine Ausbreitung von Süden jedoch zwischen dem 3. und 5. Tag nach der Impfung nach Norden in den Jahren 1955 - 1990 nachgewiesen leichte, vorübergehende Nebenwirkungen in Form ei- werden. Ab den 1990er Jahren wurde eine weitere Aus- nes Allgemeininfekts (Abgeschlagenheit, Muskel- breitung der JE in westlicher Richtung und in südlicher schmerz, Kopfschmerz, allgemeines Unwohlsein, leicht Richtung beschrieben. 1995 trat sie in Papua-Neugui- erhöhte Temperatur, Grippe-ähnliche Symptomatik) nea auf. Damit wurde die sog. Wallace-Linie überschrit- auftreten. In seltenen Fällen wurde ein sog. Gelbfieber- ten, die den asiatischen vom australischen Faunen- und viszerotropes Syndrom nach Impfung berichtet. dabei Florenkreis trennt. 1998 wurden JE-Fälle südlich der handelt es sich um eine der Phase der Intoxikation ähn- Torres-Straße auf australischen Inseln und auch auf dem liche Symptomatik (Multiorganversagen) mit hoher Le- australischen Festland (Cape York) entdeckt (ENDY et talität. In einzelnen Fällen konnte Impfvirus bei diesen al. 2002). In den letzten Jahren wurde auch eine weite- Patienten isoliert werden. Die Symptomatik tritt übli- re westliche Ausbreitung über Indien hinaus nach Pa- cherweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach der Imp- kistan registriert. Diese Entwicklung zeigt das Ausbrei- fung auf. Das viszerotrope Syndrom scheint mit höhe- tungspotenzial des JE-Virus deutlich auf. rem Alter in seiner Häufigkeit zuzunehmen. Als Häufig- 3.3.2. Erreger keit wird 0,1-2,5 pro1 Million verimpfter Dosen angegeben. Das Syndrom trat bisher ausschließlich im Rahmen Das Japan-Enzephalitis-Virus (JEV) ist ein typisches von Erstimpfungen auf. Virus des Genus Flavivirus (Familie Flaviviridae). Es zeigt damit eine identische Morphologie wie die Den- gue-Viren oder das Gelbfieber-Virus. Es ist serologisch

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Abb. 21: Nach dem Monsun nimmt zunächst die Zahl der in- Geographische fizierten Stechmücken und der infizierten Vögel zu. Ist Verbreitung der Japanischen die Zahl der Stechmücken deutlich höher als der verfüg- Enzephalitis. baren Vögel, saugen die Stechmücken auch Blut bei anderen Wirbeltieren, insbesondere bei Schweinen. Da- rauf steigt die Zahl der JE-Virus-infizierten Schweine, die als Amplifikationswirte für das Virus dienen. Bei Überpopulationen von Stechmücken stechen die Mü- cken auch Menschen, um dort Blut zu saugen, soweit nicht mehr ausreichend andere Wirtstiere zur Verfügung stehen. Dann nimmt auch die Zahl der an JE erkrankten Menschen koinzident zu. Da die Flugleistung von Cu- lex-Mücken beschränkt ist, stechen sie hauptsächlich außerhalb von Räumlichkeiten, nahe von Wasseran- sammlungen. Naturgemäß sind die als Haustiere gehal- tenen Schweine als Amplifikationswirt in den ländli- chen Siedlungen Asiens von entscheidender Bedeu- tung. Schweine vermehren sich permanent, es stehen und molekularbiologisch nahe mit weiteren durch ständig ausreichend viele nicht-immune Individuen zur Stechmücken übertragenen Viren verwandt und bildet Verfügung. Dadurch werden in kürzester Zeit hohe In- u.a. mit dem West-Nil-Virus, dem St. Louis Enzephali- fektionsraten der Mücken mit dem Virus (bis zu 5 %) er- tis-Virus, dem Murray Valley-Enzephalitis-Virus die Se- reicht. Schweine sind auch gute Indikatoren für die rogruppe der Japan-Enzephalitis-Viren. Nach moleku- Überwachung der JE-Situation. Eine Übertragung des larbiologischen Untersuchungen divergierten alle heute JE-Virus durch Blutkonserven ist zumindest theoretisch bekannten Flaviviren vor ca. 10-20.000 Jahren von ei- unter bestimmten Umständen möglich, doch wurden nem gemeinsamen Flavivirus-Urahnen aus und entwi- bisher Fälle nicht bekannt, und sie spielen epidemiolo- ckelten sich unter den unterschiedlichen ökologischen gisch auch sicher keine Rolle. Eine Übertragung von der Bedingungen in die heute bekannten Flaviviren (MA- Mutter auf das ungeborene Kind wurde in Einzelfällen CKENZIE et al. 2002a). beschrieben (ENDY et al. 2002). Das JE-Virus ist auf den südostasiatischen Raum als 3.3.3. Übertragung, Epidemiologie und Kernregion beschränkt. Derzeit leben mehr als 3 Milli- Vorkommen arden Menschen in JE-endemischen Ländern, darunter Als Überträger für das JE-Virus fungieren Stechmü- ca. 700 Millionen Kinder (unter 15 Jahren). Die höchs- cken, insbesondere der Gattung Culex. Im natürlichen te Inzidenz konnte dabei durch epidemiologische Studi- Zyklus zirkuliert das Virus zwischen den Stechmücken en in Ländern wie Taiwan und Thailand mit Raten von und verschiedenen Vogelarten. Wichtigster endemi- bis zu 25/100.000 ermittelt werden. In Japan tritt die In- scher Überträger in Südostasien ist C. tritaeniorhynchus. fektion aufgrund der seit dem Jahre 1990 verstärkt Andere Culex-Arten, u.a. C. vishnui, C. fuscocephala, C. durchgeführten Impfprogramme nur noch in Einzelfäl- pipiens, C. pseudovis, C. gelidus, C. annulus, C. whitmorei len (weniger als 10 pro Jahr) auf. Allerdings zeigen Se- und C. quinquefasciatus sind als lokale Überträger des roprävalenz-Studien bei Schweinen, dass das JE-Virus JE-Virus bekannt und teilweise von epidemischer Be- weiterhin insbesondere im Süden Japans eine starke na- deutung (ENDY et al. 2002). Culex-Spezies brüten in türliche Zirkulation aufweist. Endemisches und epide- nährstoffreichen Wasseransammlungen (Tümpel) am misches Vorkommen wird in Indien, Thailand, Viet- Boden. Hohe Mückenpopulationen entwickeln sich nam, China, den beiden koreanischen Staaten, Hong- während und kurz nach der Regenzeit. In den natürli- kong, Taiwan, Sri Lanka, Nepal, Myanmar, Bangladesh, chen Verbreitungsgebieten dienen u.a. auch Reisfelder Indonesien und Malaysia beobachtet. Einzelne autoch- und andere landwirtschaftlich bearbeitete Areale (Be- thone Erkrankungsfälle wurden auch aus Neu-Guinea, Australien und Pakistan beschrieben (MACKENZIE et al. wässerung) als Brutplätze. 2002b; Abb. 20). Ob es sich hier wirklich um eine stän- Die das JE-Virus übertragenden Mücken bevorzugen dige Zirkulation des Virus in Stechmücken und Vögeln generell (Wasser-) Vögel als Wirtstiere (ornithophile oder um eine sporadische zeitweise Einschleppung han- Culiciden) vor dem Menschen. Auch verschiedene delt, ist unklar. Auch aus dem Fernen Osten Russlands Haustiere, vor allem Schweine können als Blutquelle nahe der Grenze zu China wurden einzelne Erkran- für die Stechmücken dienen. kungsfälle bekannt.

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Die jährliche Zahl der Erkrankungen schwankt durch den Nachweis von IgM-Antikörpern in Serum nach den verfügbaren Schätzungen von mehr als 16.000 oder Liquor diagnostiziert. Damit ist eine akute Infekti- gemeldeten Fällen bis zu 50.000 Erkrankungsfällen, da- on bereits ab dem 4.Krankheitstag der neurologischen runter mindestens 5.000 (bis zu 10.000) Todesfälle in Symptomatik diagnostizierbar. Bei vorangegangenen den Regionen mit endemischem oder epidemischem anderen Flavivirus-Infektionen (z. B. Dengue-Fieber) Vorkommen. Die Mehrzahl der Infektionen wird bei oder Flavivirus-Impfungen (FSME-, Gelbfieber-Imp- den durch ihr Spiel im Freien natürlich prädestinierten fung) können jedoch unspezifische serologische Kreuz- und nicht-immunen Kindern Südostasiens verzeichnet, reaktionen auftreten. Gegen das JE-Virus gerichtete aber auch bei jungen Erwachsenen. IgM-Antikörper im Liquor sind nur bei einer akuten JE nachweisbar (ENDY et al. 2002). 3.3.4. Klinik Der Nachweis des Virus im Patienten gestaltet sich Die JE gilt als die weltweit häufigste Arbovirus-in- schwierig. Die Virusisolierung aus Blut ist nur in der un- duzierte Enzephalitis. Nach einer Inkubationszeit von 6- spezifischen Fieberphase der viralen Primärreplikation 16 Tagen (im Mittel 7-10 Tage) kann das gesamte Spek- im Körper Erfolg versprechend. Die Anzucht aus Liquor trum von asymptomatischen bis zu fulminanten Verläu- ist nur in einem geringen Anteil der Fälle erfolgreich. fen auftreten. Inapparente, grippale, gastrointestinale, Bessere Ergebnisse liefert hier mittlerweile der moleku- respiratorische oder meningeale Krankheitsbilder über- larbiologische Nachweis von viraler RNA aus dem Li- wiegen. Im weiteren Verlauf kann es zu einer Hirnbetei- quor. ZNS-Biopsiematerial, soweit verfügbar, eignet sich ligung mit Bewusstseinstrübungen, Stupor und schließ- sowohl zur Viruskultur als auch zum molekularbiologi- lich auch zum Koma kommen. Generalisierte Krampf- schen Virusnachweis (ENDY et al. 2002). anfälle sind bei Kindern häufig. Das typische Krank- heitsbild der JE ist oft geprägt von einer schwer verlau- Wichtig für die Erstellung einer Diagnose ist damit fenden Form der Enzephalitis (insbesondere bei jungen vor allem auch eine ausführliche Anamnese des Reisen- und älteren Personen). den (genauer Reiseort und -zeit, Verhalten auf der Rei- se, genaue Symptomatik des Krankheitsgeschehens) Auch aseptische Meningitiden und/oder Meningo- und vor allem der durchgeführten Impfungen gegen an- myeloenzephalitiden (Schätzungen von 1 Fall pro 25 dere Flaviviren (Gelbfieber und FSME). Infektionen im Kindesalter bis zu 1 Fall auf 1000 Infek- tionen im Erwachsenenalter) kennzeichnen den Verlauf 3.3.6. Therapie der JE-Infektionen. Die Rate von apparenten zu inappa- Eine kausale Therapie der JE ist nicht verfügbar. renten Infektionen scheint besonders bei Kindern und Wichtig ist daher die symptomatische, supportive The- im höheren Alter deutlich höher zu liegen. Schätzun- rapie nach den Regeln der Neurologie, der inneren Me- gen gehen davon aus, dass durchschnittlich nur jede dizin und der Intensivmedizin (Antikonvulsiva, An- 250. Infektion zu einer Enzephalitis führt (KAISER et al. tiphlogistika, Monitoring des kardio-respiratorischen 2010). Systems, Bilanzierung des Flüssigkeitshaushaltes etc.) Die Letalität der klinisch manifesten schweren JE nach den entsprechenden symptomatischen Erforder- wird mit 25 % (bis zu 50 %) angegeben. Damit ist die JE nissen. nach der Tollwut die Enzephalitis-Form mit der höchs- ten Letalität. Schätzungsweise 35-50 % der Erkrankten, 3.3.7. Prophylaxe die die Infektion überleben (besonders in Epidemien), Im Jahr 2009 wurde ein neuer JE-Impfstoff (Ixia- weisen ein breites Spektrum von neurologischen und ro®) in Europa zugelassen. Es handelt sich dabei um ei- psychiatrischen Folgeschäden unterschiedlichster nen in Vero-Zellen hergestellten, hochgereinigten und Schwere auf: Paresen, Poliomyelitis-ähnliche und weite- mit Formalin inaktivierten Impfstoff. Die Qualitätskri- re motorische Defekte, aber auch kognitive und Sprach- terien bei der Herstellung sind denen des FSME-Impf- probleme. Dabei nicht zu vergessen – die permanente stoffs sehr ähnlich. Als Impfstamm wird in diesem Impf- Krampfneigung. Diese Schäden können lebenslang zu stoff der Virusstamm SA-14-2 verwendet. Der Impfstoff massiven Einschränkungen der Gesundheit und Lebens- ist mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans versetzt, er qualität führen. Nur etwa 25 % der Enzephalitis-Patien- enthält keine Stabilisierungs- oder Konservierungsstof- ten erholen sich ohne neuropsychiatrische Residuen. fe. Die Impfung wird zweimal im Abstand von 28 Tagen verabreicht (Tabelle 9). Die Verträglichkeits- und 3.3.5. Diagnostik Wirksamkeitsdaten entsprechen denen anderer moder- Für die Diagnostik der JE stehen, wie bei anderen ner Impfstoffe. Zur Wirkungsdauer und Wiederauffri- Flavivirus-Infektionen, insbesondere serologischen schung liegen bisher nur eingeschränkte Daten vor Testverfahren zur Verfügung. Akute Infektionen werden (KAISER et al. 2010).

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Tabelle 9: Charakteristika der JE-Impfstoffe. Munde, als es erstmalig auf dem amerikanischen Konti- Impfstoff Ixiaro® JE-Vax® nent auftrat. Darauf hat es sich in bisher nicht gekann- Status in EU-zugelassen in EU nicht zugelassen ter Schnelligkeit über den gesamten nordamerikani- Saatvirus SA-14-2 Nakayama schen Kontinent und Teile des südamerikanischen Kon- Viruskultivierung Vero-Zellen Baby-Mäusehirn tinents und der Karibik ausgebreitet. Seither gilt WNV Stabilisatoren Keine Gelatine als ein Paradebeispiel einer „emerging“ Infektion. Diese Konservierungsstoffe Keine Thiomersal Einschleppung führte vor allem in den USA zu intensi- Adjuvans Al-hydroxid Keine ven Studien über WNV, die viele neue Erkenntnisse zur Dosierungsschema 0-28 Tage 0-7-21 Tage Epidemiologie und Pathogenese der WNV-Infektion zur Folge hatten. WNV wurde im Jahr 1937 in der West-Nile Provinz Bis 2009 gab es in Europa keine zugelassenen JE- in Uganda bei einer Frau mit einem unspezifischen fie- Impfstoffe. Bis dahin wurde ein Formalin-inaktivierter berhaften Infekt isoliert (SMITHBURN 1940). Damit ist JE-Impfstoff (Hersteller: Biken, Japan und weitere loka- WNV eines der am frühesten entdeckten Arboviren. le Produzenten in Asien) verwendet mit dem Virus- Schon 5 Jahre später konnte gezeigt werden, dass zwei stamm als Impfvirus verwendet. Dieser Impfstoff wurde weitere Viren mit großer humanpathogener Bedeutung, in Mäusehirnen kultiviert und hochgereingt. Zu einem St. Louis Enzephalitis-Virus und Japan-Enzephalitis-Vi- in China verwendeten attenuierten Lebendimpfstoff rus serologisch mit dem WNV verwandt sind. Zwischen liegen nur beschränkte Daten zur Wirksamkeit und Ver- 1942 und 1950 konnte die Übertragung in mehreren träglichkeit vor. Eine Anwendung der beiden nicht zu- Stechmücken-Arten (u.a. Aedes albopictus, Culex tritae- gelassenen Impfstoffe ist nicht mehr indiziert. niorrhynchus, C. pipiens) experimentell aufgezeigt wer- Das Infektionsrisiko kann auch durch strikte Befol- den. gung der Empfehlungen zur individuellen Stechmü- Die erste durch WNV dokumentierte Epidemie ist cken-Expositionsprophylaxe (mechanischer Mücken- auf das Jahr 1950 zu datieren. Dabei erkrankten in Isra- schutz, hautverträgliche Repellentien) deutlich redu- el mehr als 500 Patienten. Jährliche Ausbrüche traten ziert werden. von 1951 bis 1954 und dann wieder im Jahr 1957 auf. 1962 wurde im Rahmen eines Ausbruchs in der Camar- 3.3.8. Zusammenfassung gue in Südfrankreich WNV erstmalig in Europa nachge- Die Japanische Enzephalitis ist die weltweit medizi- wiesen. Die größte bisher dokumentierte WNV-Epide- nisch wichtigste Form der arboviralen Enzephalitiden. mie mit mehreren tausend Erkrankungsfällen wurde Sie kommt in großen Teilen Südost, und Ostasiens, so- 1974 in Südafrika beobachtet. Seither wurde WNV-In- wie auf dem Indischen Subkontinent und Pakistan vor. fektionen des Menschen in Europa, Asien, Afrika und Das Japan-Enzephalitis-Virus zeigte in den letzten Jahr- Australien (Subtyp Kunjin) nachgewiesen (MURGUE et zehnten eine deutliche Ausbreitungstendenz. Am pri- al. 2002). Seit 1999 breitet sich WNV über Nordameri- mären Übertragungszyklus sind ornithophile Stechmü- ka und Teile Mittel- und Südamerikas aus (ROEHRIG et cken und Vögel beteiligt. Schweine können als Ampli- al. 2002). fikationswirte dienen und zu einem Überspringen in einen Amplifikationszyklus führen, in dessen Verlauf Kunjin-Virus (Lineage 1b) wurde in Australien aus menschliche Infektionen auftreten. Seit 2009 ist ein Stechmücken isoliert. Es galt mehr als 10 Jahre als ge- moderner Japan-Enzephalitis-Impfstoff zur Immunpro- ring pathogen oder apathogen für Menschen, bis im phylaxe zugelassen. Verlauf eines Ausbruchs 1974 erste serologische Hin- weise das enzephalitogene Potenzial von Kunjin-Virus 3.4. West-Nil-Fieber aufzeigten. Seit dieser Zeit wurden mindestens 45 Er- krankungsfälle durch Kunjin-Virus hervorgerufen, die 3.4.1. Einleitung und Historisches klinisch nicht von Infektionen mit West-Nil-Virus der West-Nil-Virus (WNV) gilt als eines der am weites- Lineages 1a und 2 unterscheidbar sind. ten verbreiteten Arboviren. Trotzdem waren der Erreger und das dadurch verursachte WN-Fieber mit seinen 3.4.2. Erreger Komplikationen bis 1999 in erster Linie Experten be- WNV ist ein typisches Virus aus der Familie Flavi- kannt. Tropenmediziner kannten die Erkrankung meist viridae. Der morphologische Aufbau entspricht dem der nur dem Namen nach als eine Infektion mit einem Dengue-Viren oder des FSME-Virus. Innerhalb dieser meist gutartigen Verlauf. Molekularbiologen diente das Familie wird es nach serologischen und molekularbiolo- Virus als Modell von verschiedenen zellulären und vira- gischen Daten in den Japan Enzephalitis-Serokomplex len Mechanismen. Seit dem Jahr 1999 ist WNV in aller eingruppiert. Neueste molekularbiologische Daten zei-

534 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at gen, dass WNV in fünf verschiedene Lineages (Subty- pen) unterteilt werden kann (EBEL et al. 2009): • Lineage 1a: Ägypten, Israel, New York, Amerika • Lineage 1b: Kunjin Virus (Australien) • Lineage 1c: Indien ; ; • Lineage 2: Zentralafrika • Lineage 3: Rabensburg (Mitteleuropa) • Lineage 4: Russland • Lineage 5: Nigeria 3.4.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen WNV konnte in seinen Verbreitungsgebieten bisher in mindestens 43 verschiedenen Stechmücken-Arten nachgewiesen werden. Die meisten Isolate stammen von Stechmücken der Gattung Culex. Den Spezies dieser Gattung wird die wichtigste Rolle als Vektoren des WNV in der Natur und für die Aufrechterhaltung des Naturzyklus zugestanden. Möglicherweise spielen Stechmücken der Gattung Aedes für die Übertragung des WNV ebenfalls eine wichtige Rolle. Die Bedeutung Abb. 22: Übertragungswege des West-Nil-Virus im natürlichen von einzelnen Isolaten des WNV aus Anopheles-Arten Übertragungszyklus des Virus. für den Übertragungszyklus ist weitgehend unklar. Wei- terhin konnte es in mindestens vier Zeckenspezies • Transplazentale Infektion bei akut infizierten nachgewiesen werden, wobei die epidemiologische Be- schwangeren Frauen deutung dieser Isolate bisher unklar ist. Daneben werden weitere Übertragungswege vermu- Für die Aufrechterhaltung des Übertragungszyklus tet, wobei es sich dabei um Einzelbeobachtungen han- des WNV spielen Vögel sicher die Hauptrolle (MURGUE delt, die bisher nicht in weiteren Fällen oder in größe- et al. 2002). Das WNV konnte bisher in mehr als 300 rer Zahl bestätigt werden konnten: verschiedenen Vogelspezies nachgewiesen werden. Ver- schiedene Vogelspezies erkranken nicht und entwickeln • Stillen einer in der Inkubationszeit befindlichen ausreichende Virustiter im Blut, so dass nicht infizierte, oder akut erkrankten Mutter blutsaugende Stechmücken das Virus wieder aufnehmen • Dialyse, über kontaminierte Gerätschaften nach können, womit sich der natürliche Übertragungszyklus Dialyse eines in der Inkubationszeit befindlichen des WNV schließt. Aus einer ganzen Reihe von weite- oder akut erkrankten Patienten ren Wirbeltieren, darunter neben vielen Säugetier- auch • Aerosolinfektion durch Zentrifugation von virus- Reptilienarten konnte WNV isoliert werden. Säugetie- haltiger Flüssigkeiten (Laborinfektionen) re scheinen jedoch keine oder nur eine sehr geringe Diese ungewöhnlichen Übertragungswege können Rolle im Übertragungszyklus des Virus zu spielen, da in im Einzelfall eine Rolle spielen. Sie sind jedoch für die den meisten Fällen, so auch beim Menschen, keine für gesamte Epidemiologie der WNV-Infektionen und ins- eine Infektion von blutsaugenden Stechmücken ausrei- besondere für die Aufrechterhaltung des natürlichen chenden Virusmengen im Blut nachweisbar sind Zyklus ohne Bedeutung (Abb. 22). (BRAULT 2009). WNV zählt zu den am weitesten verbreiteten Arbo- Neben dem natürlichen Übertragungsweg durch viren. In Europa sind die Länder des Mittelmeergebiets Stechmücken-Stich konnten im Verlauf der Ausbrei- endemische Gebiete. Das Verbreitungsgebiet erstreckt tung auf dem nordamerikanischen Kontinent weitere sich im Norden Europas aktuell bis Ungarn, Österreich Übertragungswege nachgewiesen werden. Dieses sind: und die Tschechische Republik. Epidemisches Auftre- • Transplantation von Organen von akut infizierten ten von West-Nil-Virus wurde in den zurückliegenden und in der Inkubationszeit befindlichen Personen Jahren in Rumänien registriert. Weitere wichtige Ver- • Transfusionen von Blut bzw. daraus hergestellten breitungsgebiete im Osten Europas liegen in Weißruss- nicht ausreichend inaktivierten Blut- und Plasma- land, Moldawien, der Ukraine und in der Wolgaregion produkten von akut infizierten und in der Inkubati- Russlands. Die Verbreitungsgebiete erstrecken sich wei- onszeit befindlichen Personen ter nach Osten über Teile Zentralasiens (Kasachstan,

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den Süden Kanadas verbreitet. In Mittelamerika wurde WNV in Mexiko nachgewiesen. Da auch die nördli- # chen südamerikanischen Länder mittlerweile zu den be- # 6 # !! kannten Verbreitungsgebieten des WNV zählen, muss 6 # !!! auch in den restlichen Ländern Mittelamerikas und in Teilen der Karibik mit dem Vorkommen von WNV ge-

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rechnet werden (Abb. 23).

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Die Inkubationszeit der WNV-Infektion liegt, ver-

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mutlich abhängig von der aufgenommenen Virusmenge 4"

### 5 und vom Übertragungsweg, variabel bei 2 bis 14 Tagen.

$ Schätzungsweise 80 % aller Infektionen verlaufen subklinisch. Der überwiegende Teil der unter klinischer Symptomatik ablaufenden Infektionen manifestiert sich

als ein unspezifischer Allgemeininfekt mit Fieber, Kopf- schmerz, Konjunktivitis, Rückenschmerzen, allgemeinen Muskelschmerzen, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Durchfall. Die Fieberkurve kann einen biphasischen ! " #!$"% ! Verlauf zeigen. Bei etwa der Hälfte der Erkrankungsfäl- le wird ein makulopapuläres oder Roseolen-ähnliches Abb. 23: Übertragungszyklus des West-Nil-Virus und sein Zusammenhang mit Exanthem beobachtet, dass Mitte bis Ende der Fieber- Epidemiologie und Epizootologie (nach PFEFFER et al. 2010). phase auftritt und bis zu einer Woche nachweisbar ist (BECKHAM et al. 2009). Afghanistan, Turkmenistan) nach Indien und mit dem Im Rahmen einer WNV-Infektion können unter- Subtyp Kunjin bis nach Australien. In Europa kann seit schiedliche Organsysteme involviert sein. Dies sind u.a. 2008 WNV der Lineage 2 nachgewiesen werden, das Pankreas (Pankreatitis), Herzmuskel (Myokarditis, Ar- bisher ausschließlich in Afrika endemisch vorkam. Die- rhythmien), Muskulatur (Rhabdomyolyse), Ge- ses WNV führte 2010 zu einer Epidemie in Griechen- schlechtsorgane (Orchitis) und das Auge (Uveitis, Op- land und zu einer erhöhten Zahl von Erkrankten in Un- tikusneuritis). Neben diesen bisher eher in Einzelbe- garn und in Italien. Der gesamte afrikanische Kontinent schreibungen aufgetretenen Organmanifestationen wer- mit Ausnahme der Wüstenregionen muss als Verbrei- den im Verlauf einer WNV-Infektion insbesondere neu- tungsgebiet des WNV gelten. Auf dem amerikanischen rologische Komplikationen beschrieben. Diese können Kontinent ist das WNV über die gesamten USA und das gesamte Spektrum entzündlicher ZNS-Erkrankun- gen umfassen von meningitischen Reizungen über aseptische Meningitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis bis zur Enzephalomyelitis. Auch Poliomyelitis-ähnliche schlaffe Lähmungen wurden in den letzten Jahren beschrieben. Vereinzelt wird auch über Polyradikulitis (Guillain-Barré-Syndrom) berichtet. Das Risiko der Manifestation einer neurologischen Komplikation steigt mit zunehmendem Alter deutlich an. Schwere Verlaufsformen werden insbesondere ab dem 50. Le- bensjahr aufwärts beobachtet. Die Letalität in höheren Altersgruppen kann etwa 5-10 % betragen (BECKHAM et al. 2009).

3.4.5. Diagnostik Die Diagnostik des West-Nil-Fiebers kann in den ersten Tagen des Akutstadiums der Erkrankung vorwiegend durch den molekularbiologischen Nachweis (Poly- merase-Kettenreaktion) der viralen RNA im Blut des Abb. 24: Geographische Verbreitung des West-Nil-Virus (blau: bekannte Ver- Patienten durchgeführt werden. Hiermit kann inner- breitung in der alten Welt; rot: Ausbreitung seit Einschleppung im Jahr 1999). halb von Stunden eine Diagnose gesichert werden. Die

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Isolierung des WNV ist am Ende der Inkubationszeit mittelamerikanischen Kontinent und den nördlichen und in den ersten Tagen der Fieberphase ebenfalls mög- Teil Südamerikas ausbreitete. Das West-Nil-Virus ist da- lich und sollte, soweit möglich, immer angestrebt wer- neben in großen Teilen Afrikas, in Süd- und Südost- den bzw. sollte entsprechendes Material (Blut, Plasma) Asien und in Teilen Süd, Südost- und Osteuropas ver- an ein spezialisiertes Labor übersandt werden. In den breitet. Im höheren Alter verursacht die West-Nil-Vi- ersten Erkrankungstagen ist der Nachweis von Antikör- rus-Infektion häufig schwere Enzephalitiden. Bisher ist pern negativ und damit nicht aussagekräftig. weder ein Impfstoff noch eine ursächliche Therapie ver- fügbar. West-Nil-Virus-Infektionen zählen zu den In den späteren Stadien der Infektion, insbesondere „Emerging Infections“. West-Nil-Virus kann sich im im Stadium der Organmanifestation (Meningoenzepha- Rahmen einer Klimaveränderung möglicherweise in litis) ist der Antikörper-Nachweis die Diagnostik der Mitteleuropa etablieren und auch hier zum medizini- Wahl. Hierzu sollten Tests zum Nachweis von IgM- und schen Problem werden. IgG-Antikörpern durchgeführt werden. Zur Sicherung der serologischen Diagnose wird die serologische Diag- 3.5. Murray Valley-Enzephalitis nostik mit Serumpaaren empfohlen. Hierbei ist auf 3.5.1. Einleitung und Historisches mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren (z. B. Dengue-Fieber, West-Nil-Fieber, Japanische Enzephali- In den Sommern der Jahre 1917 und 1918 trat in tis, FSME) zu achten. Die Diagnose post moretem stützt den australischen Bundesstaaten Queensland, New sich auf die Virusisolierung und den molekularbiologi- South Wales und nachfolgend auch in Victoria eine bis schen Nachweis aus Organbiopsien. Das WNV kann dahin unbekannte Enzephalitis mit hoher Letalität auf. auch mittels immunhistochemischer Verfahren in Le- Von insgesamt 172 registrierten Erkrankungen in den ber-, Nieren- oder Milzgewebe nachgewiesen werden. beiden ersten genannten Bundesstaaten waren 118 Pa- Virale RNA kann aus Gewebeproben bei sachgerechter tienten verstorben (Letalität 67 %). Die Erkrankung Fixierung und Lagerung ebenfalls noch nach Jahren wurde aufgrund der unbekannten Ätiologie als „Austra- mittels molekularbiologischer Verfahren nachgewiesen lische X Krankheit“ bezeichnet. Aufgrund des epidemi- werden. schen Auftretens gingen die damaligen Seuchenexper- ten von einer Mensch-zu-Mensch-Übertragung aus. Im 3.4.6. Therapie Jahr 1922 trat die „Australische X Krankheit“ erneut in Queensland auf und forderte 49 Opfer bei insgesamt 79 Eine spezifische Therapie bei Infektionen mit WNV Erkrankten (Letalität 62 %). Nach einem erneuten klei- ist nicht bekannt. Versuche mit Virostatika oder mit neren Ausbruch im Jahr 1925 wurde die Erkrankung für Immunmodulatoren (Interferon) blieben bisher erfolg- 25 Jahre nicht beobachtet. Dies ist umso erstaunlicher, los. Die Therapie der WNV-Infektion beruht daher aus- da im bekannten Verbreitungsgebiet in diesem Zeitraum schließlich auf supportiven Maßnahmen. Die Patienten mehr als eine Million Ausländer einwanderten, die ver- gelten als nicht infektiös und können unter normalen mutlich keinerlei Immunität gegen die Erkrankung auf- hygienischen Bedingungen betreut werden. wiesen (MARSHALL 1988). 3.4.7. Prophylaxe Erst im Jahr 1950 wurden erneut Erkrankungsfälle Trotz verstärkter Bemühungen in den letzten Jahren der schweren Enzephalitis beim Menschen beobachtet. ist bisher kein zugelassener Impfstoff gegen WNV ver- Da sich die Erkrankungen im Tal des Murray River an fügbar. Es werden dazu verschiedene Ansätze verfolgt, der Grenze zwischen New South Wales und Victoria u.a. Totimpfstoffe mit inaktivierten Viren oder rekom- häuften, wurde die Erkrankung nun als Murray Valley- binant hergestellten Virusproteinen. Ein weiterer An- Enzephalitis (MVE) bezeichnet. Die Letalität bei den satz ist die Herstellung eines Lebendimpfstoffs mit dem 45 berichteten Erkrankungsfällen lag bei 42 %. Interes- Gelbfiebervirus-Impfstamm als Grundlage und dem da- sant war ein Myxomatose-Ausbruch bei Kaninchen, der rin eingebauten Gen für das Hüllprotein des WNV. Hier erstmals zur Hypothese eines durch fliegende Insekten sind in den kommenden Jahren weitere Entwicklungen übertragenen Virus auch bei der MVE führte. Seit dieser und auch zugelassene Impfstoffe zu erwarten. Im Übri- Zeit treten Erkrankungsfälle in unregelmäßigen Abstän- gen ist die Verwendung von Repellentien dringend zu den auf. In einer weiteren Epidemie der MVE im Jahr empfehlen. 1974 lag die Letalität bei 22 % (MARSHALL 1988). Schon während der Epidemie 1917 wurde eine vira- 3.4.8. Zusammenfassung le Genese vermutet, und die Erkrankung konnte mittels West-Nil-Virus ist seit 1999 in die Schlagzeilen ge- Inokulation von Gehirnmaterial Verstorbener auf Affen raten, als es erstmalig in Nordamerika auftrat und sich übertragen werden. Damals wurde von einer besonderen innerhalb weniger Jahre über den gesamten nord- und enzephalitischen Form der Poliomyelitis ausgegangen.

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Abb. 25: Natürlicher Übertragungszyklus des Murray Valley- Enzephalitis-Virus.

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Aus dieser Zeit existieren jedoch leider keine Materia- 3.5.3. Übertragung, Epidemiologie und lien mehr, so dass die damalige Genese nur noch vermu- Vorkommen tet werden kann. Das verursachende Virus konnte im MVEV kommt auf dem gesamten australischen Ausbruch 1950 isoliert und auch gezüchtet werden. Da- Kontinent und in Teilen Neuguineas vor. In Australien bei konnte mittels der damals verfügbaren serologischen wurde das Virus im Northern Territory, in Queensland, Verfahren gezeigt werden, dass es sich um ein mit dem in New South Wales, Victoria und vereinzelt auch in Japan-Enzephalitis-Virus verwandtes, aber unterscheid- Western Australia nachgewiesen. Das Verbreitungsge- bares Virus handelte. biet des MVEV beschränkt sich aktuell auf die Regio- nen südlich der Wallace-Linie, den sog. australischen Aufgrund ökoepidemiologischer Ähnlichkeiten Faunen- und Florenbereich. Serologische Hinweise für beim Auftreten der menschlichen Erkrankungen ver- ein Vorkommen in Indonesien werden bisher kritisch muteten vorwiegend kalifornische Virusforscher eine beurteilt, da es bisher nicht gelang, dort das Virus zu iso- Übertragung durch Stechmücken. Ihnen fielen viele lieren. Das nahe verwandte Kunjin-Virus kommt eben- Ähnlichkeiten zwischen dem im Murray Valley haupt- falls auf dem gesamten australischen Kontinent vor. Da- sächlich verbreiteten Culex annulirostris und den mitt- neben konnte es jedoch auch in Sarawak auf der Insel lerweile in den USA als Vektoren bekannten C. tarsalis Borneo nachgewiesen werden und kommt damit, anders (Westliches Pferdeenzephalitis-Virus), C. quinquefascia- als MVEV, auch nördlich der Wallace-Linie vor. Bisher tus (St. Louis Enzephalitis-Virus) und dem Überträger konnte Kunjin-Virus anders als MVEV nicht auf Neu- des Japan-Enzephalitis-Virus in Südostasien, C. tritae- guinea nachgewiesen werden. niorhynchus, auf. Erst 1960 konnte erstmalig das jetzt als Murray Valley-Enzephalitis-Virus (MVEV) bezeichnete MVEV zirkuliert in einem natürlichen Übertra- Agens aus Stechmücken (C. annulirostris) isoliert wer- gungszyklus zwischen Stechmücken und Vertebraten- wirten. Als wichtigster Vektor konnte für beide Viren den. Kurze Zeit später zeigten australische Virologen, C. annulirostris identifiziert werden, aus denen es zahllo- dass Stechmücken derselben Art experimentell infiziert se Isolate beider Viren gibt (Abb. 24). Anderen Culex- werden und danach das Virus auch übertragen konnten. Stechmückenarten, z. B. C. australicus, wird nur eine Im Zuge der Stechmücken-Isolierungsversuche marginale Rolle in der Aufrechterhaltung des Zyklus zu- konnten vier weitere Flaviviren aus australischen gesprochen. Als Vertebratenwirte scheinen in erster Li- Stechmücken isoliert werden, Kokobera-Virus, Kunjin- nie Vögel eine Rolle zu spielen. Eine besondere Rolle Virus, Edge Hill-Virus und Stratford-Virus (MACKENZIE scheint bestimmten Wasservögeln (u.a. verschiedenen et al. 2009). Reiherarten und anderen Vögeln der Ordnung Ciconii- formes) zuzukommen (MARSHALL 1988). 3.5.2. Erreger MVEV zeigt den typischen morphologischen Auf- 3.5.4. Klinik bau von Flaviviren. Serologisch und molekularbiolo- Nach einer variablen Inkubationszeit von 5 bis 15 gisch gehört es in die Serogruppe Japan-Enzephalitis-Vi- Tagen beginnt die Symptomatik plötzlich mit Fieber rus. und starken frontalen Kopfschmerzen. In diesem An- fangsstadium werden sehr häufig auch Übelkeit, Erbre- chen und Nackensteifigkeit als Zeichen einer beginnen-

538 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at den ZNS-Beteiligung beschrieben. Nach etwa 2 bis 5 Materialien kommen Blut in den ersten Erkrankungsta- Tagen verstärkt sich die ZNS-Symptomatik. Es treten gen und insbesondere Biopsie- oder Autopsiematerial Benommenheit, Reizbarkeit, Desorientiertheit, Lethar- des Gehirns in Frage. In Spezial-Laboratorien wurden gie, Verwirrtheit oder unangepasstes Verhalten auf be- Antigen-Nachweise auf der Basis von ELISA-Tests ent- stimmte Situationen auf, gefolgt von Ataxie, verwa- wickelt. Diese sind weniger empfindlich als die Virusiso- schener Sprache, Harninkontinenz, Darminkontinenz. lierung, können jedoch für größere Probenserien, u.a. Seit den detaillierten klinischen Beschreibungen des für den Nachweis des Virus in Stechmücken verwendet Ausbruchs von 1974 werden 3 klinische Formen der werden. Mittlerweile wurden diese Tests jedoch von Murray Valley-Enzephalitis unterschieden (MARSHALL molekularbiologischen Verfahren (PCR) abgelöst, die 1988): sich als sehr sensitiv und bei entsprechender Auswahl der Primer auch als sehr spezifisch herausstellten. Leider Milde Form (ca. 50 % der Erkrankungen): Nackens- liegen bisher nur eingeschränkt Daten zur Anwendung teifigkeit, Grimassieren und Zähneknirschen. Selten bei klinischem Material vor. kommt es bei milden Formen zu Einschränkungen des Bewusstseins. Die Symptome stabilisieren sich meist in- Die diagnostische Methode der Wahl liegt nach wie nerhalb einer Woche und die Patienten werden inner- vor im Nachweis von Antikörpern. Dazu können ver- halb von 2 bis 8 Wochen aus dem Krankenhaus entlas- schiedene Plattformen, wie ELISA, Immunfluoreszenz sen. Ein Großteil dieser Patienten (ca. 65 %) zeigte kei- oder Neutralisationstest verwendet werden (MARSHALL ne bleibenden neurologischen Schäden. Bei etwa einem 1988). Mit den ersten beiden Verfahren können IgG- Drittel der Patienten traten psychische Labilität, leich- und IgM-Antikörper nachgewiesen werden. Hierzu te Einschränkungen des motorischen Koordinationsver- können auch, in Ermangelung von MVEV-Antigenen mögens und des logischen Denkvermögens auf. entsprechende Testsysteme gegen Japan-Enzephalitis- Schwere Verlaufsformen (ca. 30 % der Erkrankun- Virus zum Einsatz gelangen, wodurch aufgrund der na- gen): Neben den beschriebenen Symptomen wird zu- hen serologischen Verwandtschaft ebenfalls eine Ver- sätzlich eine deutliche Beeinträchtigung des Bewusst- dachtsdiagnose gestellt werden kann. Die Diagnose soll- seins beobachtet, die von Stupor bis zu tiefem Koma rei- te jedoch immer durch einen signifikanten Anstieg der chen kann. Daneben treten schlaffe Lähmungen der Ex- IgM- bzw. IgG-Antikörper oder der neutralisierenden tremitäten, Lähmungen der Schluckmuskulatur, epilep- Antikörper in zwei aufeinander folgenden Serumproben tische Anfälle und Ateminsuffizienz auf. Die Mehrheit abgesichert werden. der Patienten mit schweren Verlaufsformen benötigt 3.5.6. Therapie künstliche Beatmung. Alle Patienten dieser Gruppe zeigen schwere dauernde neurologische Residuen wie Para- Es gibt keine ursächliche Therapie gegen Flaviviren plegie, Tetraplegie, geistige Defekte unterschiedlichen möglich. Die verfügbaren therapeutischen Optionen Ausmaßes, epileptische Anfälle oder Parkinsonismus. beschränken sich damit auf rein supportive, in schweren Fällen auch lebenserhaltende und die essentiellen Le- Tödliche Verlaufsformen (ca. 20 % der Erkrankun- bensfunktionen stabilisierende Maßnahmen. gen): Dieser Anteil der Patienten zeigt schwerste ZNS- Symptome mit mehr oder weniger minimaler oder sis- 3.5.7. Prophylaxe tierender Gehirnfunktion und Ateminsuffizienz, die Eine spezifische Immunprophylaxe (Impfung) gegen nach 1 bis 4 Wochen zum Tod führen. Murray Valley-Enzephalitis-Virus ist nicht verfügbar. Kinder scheinen besonders für schwere Verlaufsfor- Als Möglichkeiten der individuellen Prophylaxe stehen men disponiert zu sein. Allerdings kann aus den verfüg- damit ausschließlich Maßnahmen der individuellen Ex- baren Daten keine signifikant erhöhte Letalitätsrate bei positionsprophylaxe zur Verfügung. Über eine mögliche jüngeren Patienten gegenüber höheren Altersgruppen Kreuzprotektion durch Japan-Enzephalitis-Impfstoff lie- gezeigt werden. Wie bei anderen Flavivirus-Infektionen gen keine Daten vor. der Japan-Enzephalitis-Serogruppe scheint nur jede 500. bis 1000. Infektion beim Menschen zu einer klinisch 3.5.8. Zusammenfassung manifesten Enzephalitis zu führen. Murray Valley-Enzephalitis ist die wichtigste Form der arboviralen Enzephalitiden auf dem australischen 3.5.5. Diagnostik Kontinent. Virus und Erkrankung besitzen eine große Die Diagnose einer MVE kann durch den Nachweis Ähnlichkeit mit der Japanische Enzephalitis. Sie wird von Virus oder durch den Nachweis von Antikörpern von Stechmücken übertragen, und Vögel spielen eine geführt werden. Die Virusiolierung gelingt in Zellkultu- wichtige Rolle im natürlichen Übertragungszyklus. ren, in der Babymaus oder im bebrüteten Hühnerei. Als Murray Valley-Enzephalitis tritt sporadisch und in klei-

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Abb. 26: treten des West-Nil-Virus in den USA war SLEV das Geographische Arbovirus mit der größten medizinischen Bedeutung in Verbreitung des St. Louis-Enzephalitis- den USA. Erkrankungen durch SLEV waren mehr als Virus. doppelt so häufig wie Infektionen mit Erregern der Ca- lifornia-Enzephalitis-Virus-Gruppe und rund zehnmal so häufig wie die Westliche Pferdeenzephalomyelitis. Es ist unklar, welche Auswirkungen das Auftreten des nahe verwandten West-Nil-Virus auf die Ausbreitung des SLEV in Nordamerika haben wird.

3.6.2. Erreger Der Erreger der SLE ist ein typischer Vertreter der Familie Flaviviridae und wird dem Japan Enzephalitis- Serokomplex zugeordnet. Die verfügbaren Daten zeigen, dass es Virusstämme mit unterschiedlicher Pathogenität gibt. Epidemisch auftretende Stämme scheinen dabei eine deutlich höhere Pathogenität zu besitzen als unter endemischer Situation isolierte SLEV-Stämme.

3.6.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen Das SLEV ist ausschließlich auf dem amerikanischen Kontinent verbreitet. Das Verbreitungsgebiet reicht vom südlichen Kanada bis nach Argentinien. Epidemisches Auftreten des SLEV wurde bisher allerdings nur in den USA beobachtet. In den übrigen Ver- neren Epidemien auf, die mit heftigen Regenfällen kor- breitungsgebieten, insbesondere in Südamerika geht relieren. Die Erkrankung verläuft sehr schwer mit einer man von enzootischen Viruszyklen aus, die nur aus- hohen Letalität. Es existieren keine therapeutischen nahmsweise zu sporadischen Erkrankungen des Men- oder immunprophylaktischen Maßnahmen zum Schutz schen zu führen scheinen. In Mittel- und Südamerika vor der Infektion. traten bisher nur 2 epidemische Ausbrüche auf: in der mexikanischen Provinz Sonora und in der Karibik (Ja- 3.6. Saint Louis-Enzephalitis maika, Trinidad, Panama, Florida). Sporadische 3.6.1. Einführung und Historisches menschliche Erkrankungen wurden in Argentinien, Französisch-Guyana und Surinam dokumentiert. SLE Im Jahr 1933 trat in St. Louis im US-Bundesstaat tritt in den USA in den Monaten Mai bis Oktober auf, Missouri eine Form der Enzephalitis epidemisch auf. Im mit einem Häufigkeitsgipfel in den Monaten August Rahmen dieser Epidemie konnte gezeigt werden, dass es und September, was der Hauptaktivität der übertragen- sich bei dem Erreger um ein Virus handelt. Das Virus den Stechmücken entspricht. konnte sowohl in der Maus als auch im Rhesusaffen aus dem Gehirnmaterial von Verstorbenen kultiviert wer- Das SLEV zirkuliert in der Natur in einem Zyklus, in den. Schon 1933 konnte gezeigt werden, dass das verur- dem als Überträger Stechmücken und als Wirbeltierwir- sachende Virus von allen anderen bis dahin bekannten te Vögel der Ordnungen Columbiformes (Taubenvögel) Enzephalitisviren unterscheidbar war. Aufgrund der und Passeriformes (Sperlingsvögel) fungieren. Während Epidemiologie wurde schon im Jahr 1933 die Vermu- die epizootischen Naturzyklen in Nordamerika weitge- tung aufgestellt, dass es sich um ein durch Stechmücken hend geklärt sind, ist über die enzootischen Zyklen in (Culex pipiens, C. quinquefasciatus) übertragenes Virus Südamerika und die beteiligten Vektoren und natürli- handelt. 1941 konnte erstmalig das als St. Louis Enze- chen Wirbeltierwirte wenig bekannt (Abb. 25). Die Si- phalitis-Virus (SLEV) bezeichnete Virus auch aus tuation in Nordamerika zeigt, dass zumindest im Osten Stechmücken isoliert werden und der postulierte Über- und Mittleren Westen der USA andere Stechmücken tragungsweg damit bewiesen werden. Seit der Entde- am Naturzyklus beteiligt sind als im Westen der USA. ckung des SLEV konnte beobachtet werden, dass die Im Osten und Mittleren Westen werden als Hauptvek- SLE etwa alle 7-8 Jahre epidemisch auftritt. Eine Erklä- toren Stechmücken des Culex pipiens-Komplexes gese- rung für dieses ungewöhnliche zyklische Auftreten ist hen. Eine weitere Bedeutung weisen C. salinarius, C. bisher nicht verfügbar (TSAI et al. 1988). Vor dem Auf- restuans und C. nigripalpus auf. Im Westen der USA

540 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at spielt C. tarsalis die wichtigste Rolle als Vektor, gefolgt Die Letalität steigt mit zunehmendem Alter an. Liegt von C. peus und im Süden Kaliforniens auch Stechmü- sie im Kindes-, Jugend- und jungen Erwachsenenalter bei cken des C. pipiens-Komplexes (TSAI et al. 1988). 0,5-2 %, dann steigt sie ab dem 50. Lebensjahr auf etwa 6 % an, erreicht jenseits des 65. Lebensjahres rund 10 % Die Bedeutung einzelner Tauben- und Sperlingsar- und jenseits des 75. Lebensjahres sogar etwa 20 %. Die ten scheint dagegen nach den bisherigen Daten von der Rekonvaleszenzphase ist bei einem Drittel bis zur Hälfte jeweiligen saisonalen Häufigkeit der einzelnen Spezies der Patienten lang und äußert sich in Erschöpfungszu- zusammenzuhängen. In Zentralamerika spielen mögli- ständen, Gereiztheit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisverlust cherweise auch Wasservögel eine Rolle. Die Bedeutung und Kopfschmerz, die bis zu 3 Jahre andauern können. von Säugetieren ist weitgehend ungeklärt. In Südameri- Ein Fünftel der Erkrankten zeigen über längere Zeit ka kann das Dreizehen-Faultier eine lang anhaltende Gangstörungen, Sprachstörungen, Sensibilitätsstörungen und hohe Virämie entwickeln, so dass diesem Säuger und Bewegungseinschränkungen, Zittern und psychoti- evtl. eine Bedeutung in einem Urwaldzyklus zukommen sche Veränderungen. Konzentrationsstörungen, depressi- könnte. ve Stimmungen und allgemeine Schwäche über Jahre Die Übertragung auf den Menschen erfolgt in erster wurden sogar von der Hälfte der Patienten angegeben. Linie durch den Stich infizierter Stechmücken. Grund- sätzlich ist auch eine Übertragung durch virämisches Blut 3.6.5. Diagnostik im Rahmen von Bluttransfusionen oder durch Organe im Die Diagnose einer SLE wird in den meisten Fällen Rahmen von Transplantationen denkbar, jedoch wurden serologisch gestellt. Hierbei werden IgM-Antikörper bisher keine derartigen Erkrankungsfälle bekannt. Wie mittels ELISA oder Immunfluoreszenz nachgewiesen. bei anderen Flavivirus-Infektionen ist auch eine diapla- Die Verdachtsdiagnose sollte durch einen signifikanten zentare Infektion von der Schwangeren auf den Embryo IgG-Antikörper-Titeranstieg in zwei aufeinander fol- oder Feten nicht auszuschließen. Auch eine Übertragung genden Serumproben gesichert werden. Es bestehen durch Muttermilch ist grundsätzlich denkbar. Allerdings umfangreiche Kreuzreaktivitäten zu anderen Flaviviren, wurden entsprechende Übertragungswege bisher nicht insbesondere zu Flaviviren des Japan-Enzephalitis-Sero- beim Menschen beobachtet. Im Labor kann SLEV mög- komplexes. Der Nachweis von IgM-Antikörpern ist licherweise durch Aerosol übertragen werden. auch aus dem Liquor möglich. Eine autochthone Pro- duktion von IgM- oder IgG-Antikörpern im Liquor gilt 3.6.4. Klinik ebenfalls als beweisend für eine akute SLEV-Infektion Die Inkubationszeit der SLE ist mit 5 bis 20 Tagen (LUBY 1995). sehr variabel. Die allermeisten Infektionen scheinen in- Der Virusnachweis kann grundsätzlich durch Virus- apparent zu verlaufen. Der Manifestationsindex ist al- isolierung oder durch molekularbiologischen Nachweis tersabhängig. Für Kinder und junge Erwachsene wird er geführt werden. Der Virusnachweis gelingt zuverlässig mit ca. 1:400 angegeben, während er in der Altersgrup- nur aus Gehirnmaterial. Im Liquor ist SLEV nicht nach- pe > 60 Jahre auf 1: 80 ansteigt (LUBY 1995). weisbar. In einem Bericht konnte SLEV in Nasopha- Die SLE beginnt meist abrupt mit Fieber, Kopf- rynx-Flüssigkeit nachgewiesen werden. Aus Südamerika schmerz, Nackenschmerz, Übelkeit, Erbrechen und all- existieren Berichte, dass SLEV aus dem Plasma von Pa- gemeinem, schwerem Krankheitsgefühl. Ein längeres tienten isoliert werden konnte. Dies kann insbesondere Prodromalstadium ist üblicherweise nicht zu beobach- in den ersten Erkrankungstagen versucht werden, ist je- ten. Die Patienten zeigen rasch eine zunehmende Ver- doch in späteren Erkrankungsstadien nicht mehr Erfolg wirrtheit mit zeitlicher, örtlicher und situativer Desori- versprechend (LUBY 1995). entiertheit. Die Patienten zeigen meist keine Agitiert- heit. Sie liegen ruhig in einem Dämmerzustand oder ko- 3.6.6. Therapie matös im Bett. Eine Kleinhirnsymptomatik ist häufig Eine ursächliche Therapie für SLE-Infektionen ist ausgebildet und äußert sich in Ataxie, Adiadochokine- wie für alle anderen Flavivirus-Infektionen bisher nicht se und einem wackligen Gang. Tremor bei Finger, Zun- verfügbar. Die Möglichkeiten beschränken sich damit ge, Zehen und Augenlidern ist bei 60 % der Patienten auf die symptomatische Therapie, häufig in der akuten nachweisbar, er verstärkt sich im Erkrankungsverlauf Phase unter intensivmedizinischen Bedingungen. oder imponiert als Intentionstremor. Weiterhin kommen pathologische Reflexe (Babinski), Lähmungen ein- 3.6.7. Prophylaxe zelner Hirnnerven oder Hemiparesen vor. Das Auftre- Derzeit ist kein Impfstoff gegen SLEV-Infektionen ten von ZNS-Anfällen gilt als prognostisch ungünstiges verfügbar. Vorbeugende Maßnahmen müssen sich daher Zeichen. auf die Expositionsprophylaxe konzentrieren.

Tab. 10: Durch Stechmücken übertragene Flaviviren mit geringerer humanmedizinischer Bedeutung.

Serogruppe Humanpathogene Arthropoden- (Haupt-) Geographische Humanpathogene Flavivirus Vektoren Vertebratenwirt Verbreitung Bedeutung Aroa Bussuquara Culicidae (Culex, Nagetiere Panama, Brasilien, Fieber Mansonia) Kolumbien Japanese Kunjin Culicidae (Culex Vögel Australien Enzephalitis encephalitis annulirostris) Usutu Culicidae (Culex perfuscus Vögel Afrika, Asien, Europa Fieber, Enzephalitis und andere Arten) (Österreich, Ungarn, Italien, Spanien) Koutango Culicidae (Aedes?) Nagetiere Senegal, Central Fieber? African Republic Ilheus Culicidae (Psorophora, Vögel Süd-Amerika Fieber, Enzephalitis Aedes, Culex, Sabethes, Haemagogus, Coquilletti- dia, Wyeomyia) Rocio Culicidae (Psorophora, Vögel (?) Brasilien, Peru Enzephalitis Aedes) Spondweni Culicidae (Aedes,? Afrika Fieber Mansonia, Eretmapodites, Culex) Zika Culicidae (Aedes) Mensch, Primaten Afrika, Asien Fieber Wesselsbron Culicidae (Aedes) Rinder, Schafe, Afrika Fieber, Hepatitis, Neu- Ziegen rologische Symptome Ntaya Banzi Culicidae (Culex, Mansonia) Nagetiere Afrika Fieber Sepik Culicidae (Mansonia,? Neu-Guinea Fieber Ficalbia, Armigeres) Bagaza Culicidae? ? Westafrika, Indien Fieber, Enzephalitis (?)

3.6.8. Zusammenfassung liegt einerseits daran, dass sie nur lokal vorkommen Die St. Louis-Enzephalitis ist eine Flavivirus-Enze- oder dass sie bisher nur vereinzelt bei menschlichen Pa- phalitis, die ausschließlich auf dem amerikanischen tienten nachgewiesen wurden. Andererseits verursa- Kontinent vorkommt. Virus und Erkrankung weisen ei- chen viele dieser Flaviviren eine unspezifische Fieber- ne große Ähnlichkeit mit weiteren, aus dem Flavivirus- symptomatik, die häufig nicht zu einer virologischen Diagnose führt und die dadurch oft nur durch Zufall im Serokomplex Japanische Enzephalitis stammenden Vi- Rahmen von klinisch-epidemiologischen Studien auf- ren bzw. Erkrankungen auf. Der natürliche Übertra- gedeckt wird. Diese weniger bekannten humanpathoge- gungszyklus läuft zwischen Stechmücken der Gattung nen und durch Stechmücken übertragenen Flaviviren Culex und Vögeln ab. In der Vergangenheit traten ins- sind in Tabelle 10 aufgelistet mit den bisher zu ihrer besondere in Nordamerika Epidemien auf. Das St. Übertragung, ihrer geographischen Verbreitung und hu- Louis-Enzephalitis-Virus scheint aktuell vom West-Nil- manmedizinischen Bedeutung verfügbaren Informatio- Virus verdrängt zu werden. Erkrankungsfälle traten in nen (KARABATSOS 1985). den letzten Jahren seit der Ausbreitung des West-Nil- Virus in Nordamerika kaum mehr auf. Eine Therapie oder Immunprophylaxe ist nicht verfügbar. 4. Durch Stechmücken übertragene Infektionen mit Bunyaviridae 3.7. Weitere durch Stechmücken übertragene Flavivirus-Infektionen 4.1. California-Enzephalitis Von den insgesamt mehr als 70 anerkannten ver- 4.1.1. Einleitung und Historisches schiedenen Flaviviren werden rund 40 Flaviviren durch California-Enzephalitis (CE) ist eine Erkrankung, Stechmücken übertragen (CALISHER et al. 2003). Ne- die durch mehrere unterschiedliche Viren einer Virus- ben den ausführlich geschilderten Flaviviren mit welt- gruppe hervorgerufen wird. Die medizinische Bedeutung weiter (Dengue-Viren, West-Nil-Virus, Gelbfieber-Vi- der einzelnen Viren und der verschiedenen Erkran- rus) oder hoher lokaler medizinischer Bedeutung (Ja- kungsformen wurde erst im Laufe der Zeit erkannt. Seit pan-Enzephalitis-Virus, Murray Valley-Enzephalitis-Vi- der Entdeckung des ersten Virus der Gruppe in den Jah- rus, St. Louis-Enzephalitis-Virus) gibt es eine Reihe von ren 1943/44 in Kalifornien wurden mindestens 14 wei- Flaviviren, die als humanpathogen bekannt sind, die je- tere, serologisch nahe verwandte Viren isoliert und cha- doch nur eine geringe medizinische Rolle spielen. Dies rakterisiert. Mindestens sieben der insgesamt 16 Viren

Tab. 11: Viren des California Serokomplexes.

Virus Jahr der Quelle der Vorkommen Human- Isolierung Isolierung pathogenität California Encephalitis 1943 Aedes melanimon Westl. Nordamerika Enzephalitis Trivittatus 1948 Aedes trivittatus Nordamerika ? Melao 1955 Aedes scapularis Trinidad ? Guaroa 1956 Menschliches Blut Kolumbien Fieber San Angelo 1958 Anopheles Nordamerika ? pseudopunctipennis Tahyna 1958 Aedes caspius Europa Fieber, Meningitis Snowshoe Hare 1959 Lepus americanus Nordamerika, Nordasien Enzephalitis Lumbo 1959 Aedes pembaensis Afrika ? South River 1960 Anopheles crucians Nordamerika ? Jamestown Canyon 1962 Culiseta inornata Nordamerika Enzephalitis Jerry Slough 1963 Culiseta inornata Nordamerika ? Inkoo 1964 Aedes communis, Nordeuropa, Nordasien Fieber Aedes punctor La Crosse 1964 Menschliches Gehirn Nordamerika Enzephalitis Keystone 1964 Aedes atlanticus-tormentor Nordamerika ? Serra do Navio 1966 Aedes fulvus Südamerika ? AG83-497 1983 Culicidae spp. Südamerika ?

Tab. 12: Verwandschaftliche Beziehungen des California-Serokomplexes, Genus Orthobunyavirus, Familie Bunyaviridae. Sero-Komplex Sero-Gruppe Virus Subtyp Variante Stamm California Guaroa Guaroa California Trivittatus Encephalitis Melao Jamestown Jamestown Jerry Slough Canyon Canyon South River Keystone Melao Serra do Navio California California AG83-497 encephalitis encephalitis Inkoo La Crosse La Crosse Snowshoe Hare San Angelo Tahyna Tahyna Lumbo dieser Serogruppe erwiesen sich bisher als humanpatho- 4.1.2. Erreger gen. Das La Crosse-Virus stellte sich als das humanme- Die Viren des Calfornia Encephalitis (CE)-Komple- dizinisch wichtigste, endemisch in Nordamerika vor- xes zeigen den typischen Aufbau aller Bunyaviren. Es kommende Arbovirus heraus. Snowshoe Hare-Virus sind behüllte Viren mit einem Durchmesser von etwa konnte als ein seltener Erreger von fieberhaften Infek- 80-120 nm. Sie sind aufgebaut aus 2 Hüllproteinen tionen und Meningitiden nachgewiesen werden. James- (Gn-Protein, Gc-Protein), einem Kapsidprotein (N- town Canyon-Virus wurde erst in den letzten Jahren zu- Protein) und einem Polymerase-Protein (L-Protein). nehmend als wichtiger Erreger von ZNS-Infektionen in Außerdem werden im Rahmen des intrazellulären Re- Nordamerika erkannt. Die meisten Viren dieser Gruppe plikationszyklus der Orthobunyaviren noch 2 Nicht- kommen in Nordamerika vor. In Europa besitzt das Ta- strukturprotein gebildet (NSs-Protein, NSm-Protein). hyna-Virus eine gewisse humanmedizinische Bedeu- Das Genom der Bunyaviren setzt sich aus 3 einzelnen tung, während das in Nordeuropa vorkommende Inkoo- Fragmenten von einzelsträngiger RNA negativer Polari- Virus vermutlich nur in seltenen Fällen zu unspezifi- tät zusammen. Das kleine Fragment besitzt eine Größe schen viralen Infekten führt (ASPÖCK 1996). von rund 1.000 Nukleotiden und kodiert das N-Protein

Tab. 13: Vektoren und Wirbeltierwirte verschiedener Viren der CE- AG83-497 bezeichnete Variante des California Ence- Serogruppe. phalitis-Virus wurden in Teilen Südamerikas isoliert. Virus Vektor Haupt-Wirbeltierwirt Alle Viren der CE-Serogruppe werden durch Stech- California Aedes melanimon, Kaninchen Encephalitis-Virus A. dorsalis mücken übertragen. Nur für einige der Viren der CE-Se- Jamestown Culiseta inornata, Aedes commu- Weißschwanzhirsch, Elch, rogruppe konnten bisher die Naturzyklen mit den betei- Canyon-Virus nis, A. stimulans, A. triseriatus, Rothirsch, Maultierhirsch, ligten Vektoren und natürlichen Wirbeltierwirten auf- Anopheles punctipennis (?), Gabelantilope geklärt werden. Für die übrigen Viren der Gruppe sind A. quadrimaculatus (?) Keystone-Virus Aedes atlanticus, A. infirmatus Baumwollratten, keine entsprechenden Daten verfügbar (CALISHER Kaninchen 1994). La Crosse-Virus Aedes triseriatus, A. canadensis, Grauhörnchen, Streifen- A. hendersoni hörnchen, Rotfuchs Der Mensch stellt im natürlichen Zyklus aller Viren Snowshoe Aedes implicatus, A. canadensis, Schneeschuh-Hase, Ziesel der CE-Gruppe einen Fehlwirt dar. Die Virämie, die er Hare-Virus A. communis, A. hexodontus, entwickelt, reicht nicht aus, um Blut saugende Stech- A. nigripes, Culiseta inornata mücken infizieren zu können. Der einzige bekannte Tahyna-Virus Aedes vexans, A. cinereus, Hasenartige, Insektivora A. caspius, Culiseta annulata, Übertragungsweg für den Menschen stellen Stechmü- Culex molestus ckenstiche dar. Theoretisch denkbar ist eine Übertra- Trivittatus-Virus Aedes trivittatus, A. infirmatus Kaninchen gung durch virämisches Blut im Rahmen von Bluttrans- fusionen oder von Organen im Virämiestadium im Rah- und das NSs-Protein. Das mittlere Fragment (M-Frag- men von Organtransplantationen. Dafür gibt es bisher ment) kodiert mit einer Größe von rund 4.500 Nukleo- keine Hinweise in der Literatur. Laborinfektionen tiden die beiden Hüllproteine (Gn-Protein, Gc-Pro- durch Aerosol, v.a. bei Arbeiten mit angereicherten Vi- tein) und ein weiteres Nichtstrukturprotein (NSm-Pro- ruspräparationen können ebenfalls nicht ausgeschlossen tein). Das große Fragment (L-Fragment) kodiert für das werden. L-Protein. Dabei handelt es sich um die RNA-abhängi- ge RNA-Polymerase, die für die Replikation der RNA 4.1.4. Klinik und für die Umschreibung der RNA in mRNA notwen- Klinisch können die Formen der ZNS-Manifestatio- dig ist (GONZALEZ-SCARANO et al. 1992). nen durch die einzelnen Viren des CE-Sergruppe nicht voneinander unterschieden werden. Am meisten Daten Die Viren des CE-Serokomplex gehören der Gat- sind verfügbar über Infektionen mit dem La Crosse-Vi- tung Orthobunyavirus an. Insgesamt umfasst der Cali- rus. Der Manifestationsindex für ZNS-Infektionen fornia Virus-Komplex 16 verschieden Viren, Subtypen durch dieses Virus liegt bei 1:300 - 1:1.500. In Kindern und Varianten (Tabelle 11). allerdings wurde eine Rate von apparenten zu inappa- renten Infektionen von 1:26 beobachtet. Insgesamt 4.1.3. Übertragung, Epidemiologie und können vier verschiedene Krankheitsbilder durch Viren Vorkommen der CE-Serogruppe verursacht werden (MC JUNKIN et al. Die verschiedenen Viren des CE-Serkomplexes 2001, LUNDSTRÖM 1999): kommen insbesondere auf dem amerikanischen und eu- ropäischen Kontinent vor. Ein einziges Virus, Lumbo- • Influenza-ähnliches Erkrankungsbild: Inkoo-Virus Virus, wurde bisher auf dem afrikanischen Kontinent in • Fieberhafte Infektion mit Respirationstrakt- oder Kenya und Mosambik nachgewiesen. Auf dem eurasia- Gastrointestinaltrakt-Symptomatik und selten tischen Kontinent konnten bisher Inkoo-Virus (Finn- ZNS-Beteiligung: Tahnya-Virus land), Tahyna-Virus (Zentraleuropa, Osteuropa, Russ- • Fieberhafter Infekt mit häufiger ZNS-Beteiligung: land) und Varianten des Snowshoe Hare-Virus (Teile California Encephalitis-Virus, La Crosse-Virus, Sibiriens) nachgewiesen werden. In Nordamerika sind Snowshoe Hare-Virus, Trivittatus-Virus verbreitet das California Encephalitis-Virus (Kalifor- • Fieberhafter Infekt mit häufiger ZNS- und Respira- nien Utah, Ost-Texas, Manitoba), La Crosse-Virus tionstrakt-Beteiligung: Jamestown Canyon-Virus (Mittlerer Westen der USA), Snowshoe Hare-Virus Die Inkubationszeit der La Crosse-Virus-Infektion (Alaska, Kanada, China, Fernöstliches Russland), Tri- wird mit etwa 1 Woche angegeben. Die Erkrankung be- vittatus-Virus (weite Teile der USA), Jamestown Cany- ginnt als unspezifischer fieberhafter Allgemeininfekt. on-Virus (gesamter nordamerikanischer Kontinent), Nach 1-3 Tagen unspezifischer Symptomatik treten Keystone-Virus (östliche USA und weite Teile des mitt- Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Muskelschmerzen, leren Westens der USA), South River-Virus (Nordosten Antriebslosigkeit, Erbrechen und epileptische Anfälle der USA) und San Angelo-Virus (Südwest-USA). Ser- auf. Üblicherweise dauert die Symptomatik einige Tage ra do Navio-Virus (Para, Brasilien) und eine bisher als an und heilt dann ab. ZNS-Anfälle gelten als ein

544 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at schlechtes prognostisches Zeichen. 10 %, nach anderen fehlen hierzu bisher aussagekräftige Untersuchungen. Beobachtungen bis zu 50 % dieser Patienten entwickeln Bei Patienten mit Enzephalitis konnte bisher Virus nur im weiteren Leben ein epileptisches Leiden. Weitere aus Gehirngewebe isoliert werden. Dieses Material steht neurologische Residuen, wie z. B. geistige Defizite, Lern- üblicherweise nur bei verstorbenen Patienten nach Au- schwierigkeiten oder Muskellähmungen treten in 2 % topsie zur Verfügung. Die Virusisolierung daraus sollte in der Erkrankten auf. Allerdings konnte eine Studie zei- der Zellkultur versucht werden. Ein Nachweis kann gen, dass ein Drittel der Patienten mit La Crosse-Virus- auch mittels PCR durchgeführt werden. In Hirnmateri- Infektionen des ZNS nach 1-8 Jahren noch pathologi- al können zum Virusnachweis auch immunhistochemi- sche Veränderungen des EEG aufwiesen (MCJUNKIN et sche Verfahren zum Einsatz kommen. Generell sollten al. 1998). entsprechende diagnostische Untersuchungen spezialisierten Labors vorbehalten bleiben. Für die übrigen Viren der CE-Serogruppe liegen dagegen keine so detaillierten Beschreibungen über den 4.1.6. Therapie Erkrankungsverlauf vor. Während La Crosse-Virus-In- Für Infektionen mit Viren des CE-Komplexes exis- fektionen vor allem bei Kindern und Jugendlichen un- tiert bisher keine ursächliche Therapie. Eine Therapie ter 15 Jahren vorkommen, scheinen sich Infektionen ist damit ausschließlich symptomatisch möglich. Fieber mit Jamestown Canyon-Virus bevorzugt bei Erwachse- wird, soweit notwendig, mit einer fiebersenkenden Be- nen klinisch zu manifestieren. Das in Europa vorkom- handlung therapiert. Patienten mit Meningitis oder En- mende Tahyna-Virus zeigt in etwa 40 % der manifesten zephalitis sollen intensivmedizinisch betreut werden. Erkrankungen eine grippeähnliche Allgemeinsympto- matik, rund 30 % der beschriebenen Infektionen in ei- 4.1.7. Prophylaxe ner Studie manifestierten sich als atypische Pneumonie, jeweils 10 % zeigten ein rheumatoides Krankheitsbild Bisher sind keine Impfungen gegen Viren des CE- oder gastrointestinale Symptome (ähnlich einer Appen- Serokomplexes verfügbar. Die möglichen prophylakti- dizitis). Rund 7 % manifestierten sich als Infekt des obe- schen Maßnahmen konzentrieren sich damit auf eine ren Respirationstrakts (Pharyngitis, Tonsillitis). Etwa allgemeine individuelle Expositionsprophylaxe und 3 % der beschriebenen Erkrankungsfälle zeigten Zei- Stechmücken-Bekämpfungsmaßnahmen. chen einer ZNS-Manifestation (Meningitis). 4.1.8. Zusammenfassung 4.1.5. Diagnostik Bunyaviren aus der California-Enzephalitis-Gruppe Die Diagnose einer CE-Infektion wird üblicherwei- kommen in Asien, Afrika, Europa und Amerika vor. Sie se serologisch gestellt. Im Akutstadium gilt der Nach- werden durch Stechmücken übertragen. Nagetiere und weis von IgM-Antikörpern als starker Hinweis. Die se- verschiedene größere Wildtiere dienen in erster Linie rologische Diagnose sollte gesichert werden, indem ein als natürliche Wirte der CE-Virus-Gruppe. In Nordame- signifikanter (>2facher IgG-Titeranstieg) in zwei im rika spielten La Crosse-Virus und CE-Virus vor der In- vasion des West Nil-Virus die wichtigste Rolle als ende- Abstand von ca. 14 Tagen abgenommenen Serumpro- misch vorkommende Enzephalitis-Viren im Mittleren ben nachgewiesen wird. Der IgG- und IgM-Nachweis Westen. Die medizinische Bedeutung in Europa und in kann mittels ELISA oder indirekter Immunfluoreszenz Afrika ist weitgehend ungeklärt, da systematische Stu- mit dem jeweiligen Virus als Antigen durchgeführt wer- dien fehlen. In vereinzelt durchgeführten Untersuchun- den. In beiden Testformaten treten breite Kreuzreaktivi- gen werden einzelne Vertreter immer wieder als human- täten gegen alle Viren auf, so dass eine Unterscheidung pathogen identifiziert. zwischen einzelnen Viren des Serokomplexes mit diesen beiden Verfahren nicht möglich ist. In Regionen, in denen mehrere Viren des California Encephalitis-Sero- 4.2. Rift Valley-Fieber komplexes vorkommen, muss demnach zur Unterschei- 4.2.1. Einleitung und Historisches dung einzelner Viren der Neutralisationstest durchge- Rift Valley-Fieber (RVF) ist eine durch Stechmü- führt werden. cken übertragene Virusinfektion, die in erster Linie epi- Der Nachweis der Viren spielt für die Diagnostik ei- zootisch bei Tieren zu Aborten und hoher Mortalität ne untergeordnete Rolle. Bei fieberhaften Infekten führt und im Verlauf dieser Epizootien auch zu Epide- (z. B. Tahnya-Virus, Jamestown Canyon-Virus) ist es mien beim Menschen führen kann. Möglicherweise möglich, dass der jeweilige Erreger in den ersten Tagen wurde die Krankheit schon in der Bibel beschrieben. der Erkrankung aus dem Blut des Patienten isoliert wer- Von manchen Medizinhistorikern wird die fünfte Plage den kann. Auch ein molekularbiologischer Nachweis im Alten Testament als RVF identifiziert. Die erste wis- der Erreger scheint grundsätzlich möglich, allerdings senschaftliche Beschreibung der Erkrankung stammt

%$" von 1912. Eine Epizootie bei Schafen mit hoher Abor- trate und Mortalität bei Lämmern in Kenia konnte re- trospektiv als RVF identifiziert werden. Anfang der 30er & "' Jahre des 20. Jahrhunderts wurde der Nachweis geführt, #$ dass es sich um eine virale Infektion handelt, die auf Haustiere und auf den Menschen übertragbar ist. 1948 wurde die Übertragung durch Stechmücken aufgezeigt. Nachfolgend auftretenden Epizootien und Epidemien in Afrika südlich der Sahara wurde keine größere Auf- merksamkeit und Bedeutung beigemessen. #$ !"" 1977/78 trat RVF erstmalig nördlich der Sahara in Ägypten auf. Dieser Ausbruch führte zu 20.000 bis 200.000 geschätzten menschlichen Infektionen in ($$)01 Ägypten mit insgesamt mindestens 600 Todesfällen. Seither tritt RVF regelmäßig in Afrika auf. In den Jah- Abb. 27: Natürlicher Übertragungszyklus des Rift Valley-Fieber-Virus. ren 1999/2000 wurde RFV erstmalig außerhalb Afrikas in Saudi-Arabien und Jemen beobachtet, wo es zu einer Epizootie bei Haustieren und zu einer Epidemie führte. Tab. 14: Übertragungswege des RVF-Virus. RVF ist eine Erkrankung, deren Auftreten vor allem Biologische Übertragung: Übertragung durch Stechmücken von meteorologischen und ökologischen Bedingungen Kontakt-Übertragung: Kontakt mit virushaltigen Materialien (v.a. abor- abhängt (MEEGAN et al. 1988; GOULD et al. 2009). tierten Tieren); möglicher Übertragungsweg bei Laborinfektionen 4.2.2. Erreger Aerosol-Übertragung: Einatmen von virushaltigem Aerosol (v.a. bei Ab- orten); möglicher Übertragungsweg bei Laborin- Der Erreger des RVF ist ein Virus aus der Gattung fektionen Phlebovirus der Virusfamilie Bunyaviridae. Trotz der Orale Infektion: Orale Aufnahme von virushaltiger Milch oder vi- weiten Verbreitung des Virus sind bisher keine geneti- rushaltigem Blut von infizierten Weidetieren schen oder serologischen Varianten bekannt. Zinga-Vi- Vertikale Übertragung: Übertragung von infizierten trächtigen Tieren auf die Nachkommenschaft (beim Menschen bisher rus, welches 1969 in der Zentralafrikanischen Republik nicht bekannt) isoliert wurde, und Lunyo-Virus, 1955 in Uganda isoliert, stellten sich als RVF-Virusstämme heraus, die an- tigenetisch nicht von anderen RVF-Viren unterschie- Tab. 15: Geographische Verbreitung und Nachweismethodik des RVF in Afrika und Asien. den werden können (BOULOY et al. 2010).

Ägypten epidemisch, Angola sporadisch, serologisch 4.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Virusnachweis Vorkommen Botswana Sporadisch, Burkina Fasosporadisch, serologisch Virusisolierung Das Virus des RVF wird im natürlichen Zyklus durch Guinea sporadisch, Kenia epidemisch, Stechmücken übertragen. Das Virus konnte in mehr als Virusisolierung Virusisolierung 30 Stechmückenarten verschiedener Gattungen nach- Kamerun Sporadisch, Zentralafrik. sporadisch, gewiesen werden, in Culex-, Aedes-, Stegomyia-, Eretma- serologisch Republik Virusisolierung podites-, Coquilletidia-, Culiseta und Anopheles-Arten. Malawi Sporadisch, serologisch Mali sporadisch, serologisch Auch aus Gnitzen (Culicoides) und Kriebelmücken (Si- Mozambique epidemisch, Namibia epidemisch, Virusisolierung Virusisolierung mulium) konnte RVF-Virus isoliert werden, allerdings Nigeria epidemisch, Senegal epidemisch, ist deren Bedeutung im Viruszyklus unklar, und diese serologisch Virusisolierung Isolate werden als eher zufällige Isolate nach virushalti- Sambia epidemisch, Simbabwe sporadisch, gen Blutmahlzeiten gewertet. Insgesamt gilt RVF-Virus Virusisolierung Virusisolierung als eines der durch Stechmücken übertragenen Viren Saudi-Arabien epidemisch, Jemen epidemisch, Virusisolierung Virusisolierung mit dem größten Spektrum an Vektoren. Diese große Somalia Sporadisch, Südafrika epidemisch, Zahl unterschiedlicher Überträger könnte für die Auf- serologisch Virusisolierung rechterhaltung des Virus-Übertragungszyklus in unter- Sudan Epidemisch, Tansania epidemisch, schiedlichen Regionen in ganz unterschiedliche Natur- Virusisolierung Virusisolierung zyklen verantwortlich sein. Uganda epidemisch, Zaire sporadisch, Virusisolierung Virusisolierung Ein tierisches Reservoir des RVF-Virus scheint nicht Tschad Sporadisch, serologisch Gabun sporadisch, serologisch vorhanden und für die Aufrechterhaltung des Naturzykus

546 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at nicht notwendig zu sein. Im Rahmen des epizootischen Abb. 28: Auftretens werden in erster Linie verschiedene Haustiere Geographische Verbreitung des Rift (Rinder, Schafe, Ziegen) infiziert, die die epizootische Valley-Fieber-Virus. Übertragung in Gang bringen und für eine gewisse Zeit aufrechterhalten. Das natürliche Reservoir scheinen Stechmücken darzustellen, wobei die transovarielle Übertragung entscheidend ist. Das RVF Virus wird trans- ovariell auf die Stechmückeneier übertragen. Die infizierten Eier vieler Stechmücken-Spezies werden am Erdbo- den abgelegt, und nach starken Regenfällen und Über- schwemmungen können sich Mücken entwickeln, die so- fort das Virus übertragen (Abb. 26) (PEPIN et al. 2010). Auf den Menschen können RVF Viren auf verschieden Weise übertragen werden (Tabelle 14). Bis ins Jahr 1977 war RVF ausschließlich auf Afrika südlich der Sahara verbreitet Das erstmalige Auftreten in Ägypten und Sinai, das sich 1998/99 wiederholte, und das Auftreten außerhalb Afrikas im Jemen und in Saudi-Arabien in den Jahren 2000/2001 konnte allerdings eindeutig zeigen, dass sich das Verbreitungsgebiet des RVF unter geeigneten Gegebenheiten ausdehnen kann (Abb. 27). Mittlerweile wird in Fachkreisen selbst eine Ausbreitung nach Europa (z.. B. Iberische Halbin- sel) nicht mehr grundsätzlich ausgeschlossen. Tab. 16: Nosologie des Rift Valley-Fiebers. Die aktuelle bekannte Verbreitung des RVF umfasst Fieberhafter, meist akuter Beginn mit Fieber, Muskel-, Kopfschmerz, bereits mehr als 25 Länder (Tabelle 15). unspezifischer Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, gerötetem Gesicht, Virusinfekt Konjunktivitis, Druckschmerzhaftigkeit der Leber. Dauer etwa 4.2.4. Klinik 7 bis 10 Tage, häufig biphasischer Verlauf mit 1-2-tägigem fie- berfreien Intervall nach 2-4 Tagen Erkrankungsdauer. Menschliche RVF-Infektionen wurden bis 1975 als Hepatitis akuter Beginn mit Fieber, Muskel-, Kopfschmerz, Schüttel- unspezifische fieberhafte, nicht lebensbedrohliche In- frost, Übelkeit, Erbrechen, Druckschmerzhaftigkeit der Leber; fekte beschrieben. Im Rahmen einer Epidemie in Süd- Transaminasen-Erhöhung, Ikterus; nicht von viraler Hepatitis A, E unterscheidbar. afrika traten bei einem Teil der erkrankten Patienten Enzephalitis Seltene Komplikation eines RVF. Auftreten meist 6 bis 12 Tage schwere Blutungen und Enzephalitis auf. Seither wird nach Abklingen der Fiebersymptomatik mit typischem Bild ei- das RVF zur Gruppe der viralen hämorrhagischen Fieber ner schweren Enzephalitis: Kopfschmerz, Meningismus, Des- orientiertheit bis hin zur Einschränkung des Bewusstseins des Menschen gezählt. oder Koma. Laborchemisch Erhöhung des Liquor-Eiweiß und mäßige Lymphozytose im Liquor, in den meisten Fällen gutar- Die Inkubationszeit des RVF liegt meistens zwischen tiger Verlauf, selten bleibende ZNS-Symptomatik, z. B. mit 3 und 6 Tagen. Der Beginn der Erkrankung ist meist epileptischen Attacken. akut, als fieberhafter, unspezifischer Infekt und kann Retinitis Gegen Ende des unspezifischen fieberhaften Infekts klagt ein Teil der Patienten über Augenschmerzen und zunehmende sich in einem Teil der infizierten Patienten in einer Einschränkung der Sehfähigkeit. Ophthalmologisch werden zweiten Erkrankungsphase unter einer spezifischen Or- typische baumwollartige Veränderungen an der Netzhaut ge- gansymptomatik (Blut, ZNS, Augen) manifestieren sehen, die die Diagnose Retinitis erlauben. Ist nur ein Auge betroffen, ist bei den meisten Patienten nur eine geringe Be- (Tabelle 16). Der Anteil von klinisch apparenten und einträchtigung zu beobachten. Bei beidseitiger Retinitis subklinischen Infektionen beim RVF ist bisher nicht kommt es zu einer massiven Beeinträchtigung. Bei einem Teil ausreichend geklärt. dieser Patienten konnte eine Besserung der Symptomatik beobachtet werden, beim Rest kam es zu einem dauernden, ir- reversiblen Verlust der Sehfähigkeit. 4.2.5. Diagnostik Hämorrhagisches Mehrere hundert tödlich verlaufene Erkrankungsfälle im Die Diagnose eines RVF kann durch den direkten Fieber Rahmen der Epidemie in Ägypten 1977/78. Meist entwickeln sich hämorrhagische Symptome ab dem Ende der ersten Er- Nachweis des Virus im menschlichen Körper oder durch krankungswoche. Beginn häufig mit Nasenbluten, Nachbluten den Nachweis der auf die Infektion gebildeten Antikör- aus Punktionsstellen, Blutungen im Gastrointestinaltrakt mit per gestellt werden. Für den Nachweis des Rift Valley- nachfolgendem Bluterbrechen und blutigen Stühlen oder Teerstühlen. Schweres Erkrankungsbild mit hoher Letalität. Fieber-Virus stehen verschiedene Verfahren zur Verfü- (insgesamt etwa 1 bis 5 % aller klinisch verlaufenden RVF-In- gung (Tabelle 17) (PEPIN et al. 2010). fektionen).

Tab. 17: Diagnostische Verfahren zum Nachweis von Rift Valley-Fieber- Möglichkeiten der Stechmücken-Prophylaxe. Diese Virusinfektionen. sollten ganztägig durchgeführt werden, da die große An- Nukleinsäure- Verfahren der Wahl: Reverse Transkriptase-Polymerase- zahl der möglichen Überträger tag- und nachtaktive Ar- Nachweis Kettenreaktion (RT-PCR): Die RT-PCR kann aus Blut und aus ten einschließt. verschiedenen Geweben (Leber, Milz, Lymphknoten, Abor- tus-Material) durchgeführt werden. Nach RNA-Extraktion RVF-Virus wird auch durch direkten Kontakt mit kann das Material gefahrlos gehandhabt werden. tierischem Material oder durch orale Aufnahme von vi- Antigen-Nachweis Antigen-ELISA zum Nachweis viraler Proteine; Untersu- chungsmaterial sind Serum/Plasma oder Gewebe (Leber, rushaltiger Milch oder Blut übertragen. Damit sollte Milz, Nieren, Lymphknoten). auch der Kontakt mit potenziell infiziertem Material, Immunhisto- Nachweis von viralen Antigenen in fixierten Gewebe- der Verzehr von unbehandelten Tierprodukten und der chemischer schnitten mittels monoklonaler markierter Antikörper; Nachweis insbesondere zur Diagnostik post mortem geeignet. Kontakt mit menschlichen Untersuchungsmaterialien Viruskultur Mittels Zellkultur oder Tier (intrazerebrale oder intraperi- vermieden werden. toneale Inokulation von Babymäusen oder Hamstern). Die Identifizierung erfolgt dann mittels RT-PCR oder mittels 4.2.8. Zusammenfassung monoklonaler Antikšrper. Dauer über mehrere Tage; Arbei- ten mit lebenden Viren unter L3-Bedingungen; vor allem Rift Valley-Fieber-Virus ist ein Virus der Gattung zur Typisierung von Virusstämmen für epidemiologische Phlebovirus in der Familie Bunyaviridae. Es wird aller- Fragen von Bedeutung. dings, anders als die übrigen Phleboviren, nicht durch Antikörper- Nachweis von IgM- und IgG-Antikörpern mittels ELISA, Nachweis Immunfluoreszenz oder Nachweis eines mehr als vierfa- Phlebotomen, sondern durch Stechmücken übertragen. chen Titeranstiegs im Neutralisationstest; sicher ab dem 7. Dabei kann das Virus ganz verschiedene Stechmücken- Erkrankungstag; Kreuzreaktivitäten mit anderen Phlebovi- arten als Vektoren benützen. Der natürliche Übertra- ren möglich und über Neutralisationstest auszuschließen. gungszyklus des Rift Valley-Fieber-Virus wird in erster 4.2.6. Therapie Linie durch transovarielle Übertragung aufrechterhalten. Wirbeltiere (Rinder, Schafem Ziegem Kamele, An- Eine virusspezifische Therapie des RVF ist bisher tilopen) scheinen als Amplifikationswirte für das Zu- nicht verfügbar. Ribavirin wurde im Verlauf einer Epi- standekommen eines epidemischen Auftretens von Be- demie auf der Arabischen Halbinsel bei einem kleinen deutung zu sein. Rift Valley-Fieber tritt hauptsächlich in Teil der Patienten eingesetzt, jedoch mit nicht aussage- Afrika südlich der Sahara auf. In den letzten Jahren kräftigen Behandlungsergebnissen. In Tiermodellen er- zeigte es eine zunehmend invasive Ausbreitung u.a. wies sich spezifisches Plasma von Patienten mit über- nach Ägypten, nach Saudi-Arabien und in den Jemen. standener RVFV-Infektion als günstig. Daten zur Thera- Auf der Arabischen Halbinsel hat es mittlerweile einen pie beim Menschen fehlen allerdings bisher. Im Tiermo- ständigen endemischen Übertragungszyklus etablieren dell erwies sich auch Interferon als wirksam, allerdings können. Rift Valley-Fieber ist die humanmedizinisch fehlen auch hierzu aussagekräftige Studienergebnisse beim Menschen. Ansonsten ist insbesondere eine symp- wichtigste durch Stechmücken übertragene Bunyavirus- tomatische Therapie mit Durchführung intensivmedizi- Infektion. Derzeit gibt es keinen allgemein verfügbaren nischer Maßnahmen wichtig. In Patienten und in Pa- Impfstoff und keine nachgewiesen wirksame Therapie. tientenblut sind hohe Virusmengen nachweisbar. Daher Rift Valley-Fieber-Virus stellt aufgrund seiner invasiven ist eine nosokomiale Übertragung nicht auszuschließen, Ausbreitungstendenz auch eine Gefahr für eine Ein- obwohl bisher noch nicht beschrieben. Insbesondere schleppung und Etablierung in Europa dar. Arbeiten mit Blut entsprechender Patienten sollten daher nur unter entsprechenden Sicherheitsbedingungen 4.3. Weitere durch Stechmücken durchgeführt werden. übertragene Infektionen mit Bunyaviridae 4.2.7. Prophylaxe Die Familie Bunyaviridae zählt mit mehr als 350 be- In den USA wurde ein formalininaktivierter Impf- kannten Viren zu den größten bekannten Virusfamilien. stoff aus in Zellkultur gezüchtetem Virus entwickelt. Sie sind weltweit verbreitet, allerdings mit Schwer- Dieser Impfstoff ist auf experimenteller Basis für Perso- punkten in Südamerika und in Afrika (KARABATSOS nengruppen mit hohem Infektionsrisiko verfügbar. Über 1985, ;FAUQUET et al. 2005). Über einen Großteil dieser die Schutzrate und eventuelle Nebenwirkungen sind Bunyaviren ist, außer dem Ort und dem Vektor oder keine aussagekräftigen Daten verfügbar. Der Impfstoff Wirbeltierwirt, aus dem sie isoliert worden sind, wenig wurde bisher nur in Einzelfällen und kleinen Gruppen bekannt. Für mehr als 30 Bunyaviren ist die Humanpa- mit experimentellen Labortätigkeiten verabreicht (IKE- thogenität belegt. Es handelt sich überwiegend um fie- GAMI et al. 2009). berhafte Allgemeinerkrankungen. Die wichtigen Cha- Ansonsten bleiben ausschließlich Methoden der in- rakteristika dieser bekannt humanpathogenen Orthobu- dividuellen Expositionsprophylaxe. Dazu zählen alle nyaviren sind in der Tabelle 18 aufgeführt. Es werden al-

Tab. 18: Humanpathogene Orthobunyaviren. Bunyavirus Vektor Wirt Verbreitung Symptomatik Bunyamwera Aedes, spp., Mansonia spp., Möglicherweise Haustiere, Afrika Fieberhafter Allgemeininfekt, Culex spp. Menschen, Affen Meningitis, Enzephalitis Cache Valley Culiseta spp., Anopheles spp., Nagetiere, möglicherweise Nord-, Mittrel-, Fieberhafter Allgemeininfekt Aedes spp. Haustiere Südamerika Calovo Anopheles spp. Coquillettidia Paarhufer, bes. Haustiere Europa, Russland, Fieberhafter Allgemeininfekt spp., Aedes punctor Sri Lanka Fort Sherman Culicidae? ? Panama Fieberhafter Allgemeininfekt Garissa Aedes spp.? Nagetiere? Ostafrika Hämorrhagisches Fieber Germiston Culex rubinotus Nagetiere, möglicherweise Afrika: Uganda Fieberhafter Infekt mit Haustiere und südlich davon Exanthem Ilesha Anopheles gambiae unbekannt Afrika südlich der Sahara Fieberh. Infekt m. Exanthem Ngari (möglicher- Aedes spp.? Nagetiere? Ostafrika Hämorrhagisches Fieber weise identisch mit Garissa-Virus) Shokwe Anopheles brohieri, Aedes spp. Nagetiere (?) Westafrika, Südafrika, Kenia Fieberhafter Infekt Mansonia africana Tensaw Anopheles spp., Aedes spp., Evtl. Waschbären, Südost-USA Enzephalitis Culex spp., Mansonia spp. Nagetiere Bwamba Anopheles spp. Haustiere, Huftiere Afrika südlich der Sahara Fieberhafter Allgemeininfekt

Apeu Aedes spp., Culex spp. Nagetiere Brasilien Fieberhafter Allgemeininfekt Caraparu Culex spp. Nagetiere Südamerika Fieberhafter Allgemeininfekt Catu Culex portesi, Culex spp., Nagetiere Brasilien, Französisch- Fieberhafter Allgemeininfekt Anopheles nimbus Guyana, Trinidad Guama Culex portesi, Culex spp., Nagetiere Südamerika Fieberhafter Allgemeininfekt Aedes spp. Mansonia spp., Psorophora spp. Guaroa Anopheles neivai ? Kolumbien, Peru, Fieberhafter Allgemeininfekt Brasilien, Bolivien Itaqui Culex vomerifer, Culex spp. Nagetiere Brasilien Fieberhafter Allgemeininfekt Madrid Culex vomerifer Nagetiere Panama Fieberhafter Allgemeininfekt Marituba Culex spp. Nagetiere, Cebus spp. Brasilien Fieberhafter Allgemeininfekt, Hepatitis Murutucu Culex portesi, Culex spp., Sabethes Nagetiere, Cebus spp. Brasilien, Französisch- Fieberhafter Allgemeininfekt sp., Coquillettidia venezuelensis Guyana Nepuyo Culex spp. Nagetiere, Fledermäuse Brasilien, Trinidad, Fieberhafter Allgemeininfekt Mittelamerika Oriboca Culex portesi, Culex spp., Nagetiere, Cebus spp. Brasilien, Surinam, Fieberhafter Allgemeininfekt Sabethes sp., Aedes spp., Französisch-Guyana, Mansonia spp., Psorophora spp. Trinidad Ossa Culex vmerifer, Culex taeniopus Nagetiere Panama Fieberhafter Allgemeininfekt Restan Culex spp. ? Trinidad, Surinam Fieberhafter Allgemeininfekt Nyando Anopheles funestus, ? Kenia, Senegal, Fieberhafter Allgemeininfekt, Aedes darzieli Zentralaf. Republik Erbrechen Oriboca Culex portesi, Culex spp., Nagetiere, Cebus spp.? Brasilien, Surinam, Fieberhafter Allgemeininfekt Sabethes sp., Aedes spp., Französisch-Guyana, Mansonia spp., Psorophora spp. Trinidad Shuni Culex spp., Culicoides spp. ? Nigeria, Südafrika Fieberhafter Allgemeininfekt Tucunduba Psorophora ferox ? Brasilien Fieber, Enzephalitis Wyeomyia Anopheles spp., Wyeomyia spp., ? Norden Fieberhafter Allgemeininfekt Aedes spp., Psorophora spp., Südamerikas Sabethes spp., Culex spp., Xingu Culicidae? ? Südamerika Fieberhafter Allgemeininfekt Pongola Anopheles spp., Aedes spp., ? Afrika südlich der Sahara Fieberhafter Allgemeininfekt Mansonia spp. Gan Gan Aedes spp. Culex spp. ? Australien Fieberhafter Allgemeininfekt Anopheles A Anopheles boliviensis, A. naivei ? Kolumbien Fieberhafter Allgemeininfekt Tacaiuma Anopheles spp., Haemagogus spp. Nagetiere?, Fledermäuse?, Französisch-Guyana, Fieberhafter Allgemeininfekt Cebus apella Argentinien Wanowrie Culex quinquefasciatus? ? Indien, Sri Lanka, Ägypten, Fieber, gastrointestinale Iran Blutung, Erbrechen Tataguine Anopheles funestus, A. gambiae,? Afrika südlich der Sahara Fieberhafter Allgemeininfekt Mansonia aurites mit Exanthem

lerdings immer wieder neue Bunyaviren isoliert, und für isoliert (KARABATSOS 1985) werden. Weitere Informa- bekannte, bisher als apathogen geltende Orthobunyavi- tionen zu diesem Virus liegen bisher nicht vor. ren wird die Human- oder Tierpathogenität belegt. Des- halb ist davon auszugehen, dass weitere Bunyaviren als 5.3. Orungo-Virus-Infektionen Erreger menschlicher und tierischer Erkrankungen Orungo-Virus wurde 1959 aus Anopheles funestus in identifiziert werden. Durch das segmentierte Genom be- Uganda isoliert (KARABATSOS 1985). Es handelt sich steht grundsätzlich die Möglichkeit einer Rekombinati- um ein Orbivirus mit typischem Aufbau. Es besteht kei- on von zwei unterschiedlichen Orthobunyaviren. Da- ne serologische Verwandschaft zu anderen Orbiviren, so mit können weitere, neue Bunyaviren mit einer neuen dass von einem eigenen Serokomplex Orungo-Virus Virulenz entstehen. Zusätzlich kann damit gerechnet ausgegangen wird. Momentan sind vier unterschiedli- werden, dass durch ökologische Veränderungen der che Virustypen bekannt. Molekularbiologische Unter- Mensch in die Übertragungszyklen von Bunyaviren ein- suchungen zum Orungo-Virus liegen bisher nicht vor. dringt und damit mit Viren in Kontakt kommen kann, Seit der Erstisolierung wurde Orungo-Virus immer die bisher noch nicht auf den Menschen übertragen wieder aus Patienten mit fieberhaften Infektionen iso- worden sind. liert, häufig im Rahmen von Gelbfieberausbrüchen. Im Rahmen einer Fieber-Studie in Nigeria wurde es aus drei 5. Durch Stechmücken übertragene Patienten mit unspezifischem fieberhaften Infekt unter Infektionen mit Reoviridae insgesamt 370 untersuchten Patienten isoliert (MO- NATH et al. 1971). Seither wurde es in verschiedenen 5.1. Einleitung Ländern Afrikas südlich der Sahara (u.a. Kamerun, Die Familie Reoviridae umfasst fünf Gattungen mit Ghana, Gambia, Zentralafrikanische Republik, Senegal, Wirbeltierviren. Während die Gattungen Rotavirus und Elfenbeinküste, Uganda) nachgewiesen. Das Virus Reovirus keine Arboviren enthalten, zählen die Genera scheint häufig Menschen zu infizieren. In den wenigen Orbivirus, Coltivirus und Seadornavirus zur Gruppe der verfügbaren serologischen Untersuchungen liegen die Arboviren. Alle Reoviren besitzen ein segmentiertes Antikörper-Seroprävalenzraten bei bis zu 75 %. Zum Genom aus Doppelstrang-RNA, Orbiviren besitzen 10 Übertragungszyklus liegen keine Daten vor. Orungo-Vi- Segmente, Coltiviren und Seadornaviren besitzen je- rus verursacht beim Menschen einen fieberhaften Infekt weils 12 Segmente. Der morphologische Aufbau aller mit Kopfschmerzen und sehr selten eine Meningitis. Reoviren ist ähnlich. Die virale Nukleinsäure wird durch Bisher wurden keine Todesfälle gemeldet. Es gibt derzeit zwei Protein-Capsidhüllen umhüllt. Über das Prototyp- weder eine Möglichkeit der spezifischen Therapie noch virus der Orbiviren, das Bluetongue-Virus, sind umfang- der spezifischen Prophylaxe. reiche morphologische und molekularbiologische Unter- suchungen verfügbar. Alle bekannten Coltiviren werden 5.4. Banna-Virus-Infektionen von Zecken übertragen. In der Gattung Orbivirus wer- Banna-Virus wurde erstmalig aus Stechmücken in den die meisten Viren von Gnitzen übertragen. Aller- China isoliert. Es zeigte sich, dass das Virus 12 Segmen- dings wurden bei den Orbiviren zwei humanpathogene te doppelsträngiger RNA besitzt, und es wurde ur- Viren isoliert, die von Stechmücken übertragen werden. sprünglich in das Genus Coltivirus gestellt. Weiterge- In der Gattung Seadorna-Virus finden sich bisher drei hende molekularbiologische Untersuchungen zeigten Viren, wovon Banna-Virus als Erreger von Enzephalitis jedoch, dass deutliche Unterschiede zum Colorado-Ze- beim Menschen in China isoliert wurde. ckenstichfieber-Virus bestehen, so dass das Virus zusammen mit zwei weiteren Viren (Kadipiro-Virus, Liaoning- 5.2. Lebombo-Virus-Infektionen Virus) in ein eigenes Genus – Seadorna-Virus (South Eastern Asia Dodeca RNA Virus) gestellt wurde. Wei- Lebombo-Virus wurde 1968 bei einem Kind mit ei- tere Isolate des Banna-Virus stammen aus Indonesien. nem fieberhaften Infekt in Ibadan, Nigeria, isoliert. Es Das Virus konnte bisher aus Stechmücken der Gattun- handelt sich um den bisher einzigen bekanten doku- gen Culex und Anopheles isoliert werden. Weitere Infor- mentierten Fall einer humanen Infektion mit diesem mationen zum natürlichen Zyklus des Virus oder zu Ver- Virus. Lebombo-Virus besitzt den typischen Aufbau von tebratenwirten liegen bisher nicht vor (FAUQUET et al. Orbiviren. Serologische verwandschaftliche Beziehun- 2005). gen zu anderen Orbiviren bestehen nicht. Lebombo-Vi- rus bildet in der Gattung Orbivirus einen eigenen Sero- Banna-Virus konnte aus Liquor von Patienten mit komplex. Die Übertragung erfolgt vermutlich durch Meningoenzephalitis isoliert werden. Es gilt daher als Stechmücken. Das Virus konnte in Nigeria aus Manso- humanpathogen. Über die humanmedizinische Bedeu- nia africana und in Südafrika aus Aedes circumluteolus tung liegen allerdings keine genauen Daten vor. Serolo-

550 © Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at gische Untersuchungen beim Menschen in bekannten davon eine Infektion bei einem Kind tödlich verlaufend Verbreitungsgebieten sind nicht verfügbar. Nach Aus- (WEBB et al. 1988). Für einen weiteren Subtyp des Vi- kunft chinesischer Experten spielt es gegenüber dem Vi- rus, Vesicular Stomatitis-Virus, Subtyp Alagoas, wird ei- rus der Japanischen Enzephalitis (im Süden Chinas) ne Pathogenität für den Menschen vermutet. Nach den und dem Virus der Russischen Frühjahr-Sommer-Enze- bisher verfügbaren Daten wird der Subtyp Alagoas je- phalitis (RSSE, im Nordosten des Landes) eine geringe doch durch Sandmücken übertragen. Rolle (ATTOUI et al. 2005). 7. Zitierte und weiterführende Literatur

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Univ.-Prof. Dr. Horst ASPÖCK Abteilung für Medizinische Parasitologie Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin Medizinische Universität Wien Kinderspitalgasse 15 A-1095 Wien E-Mail: [email protected]

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