ldaehan hwahak hwoejee (Journal of the Korean Chemical Society) Vol. 21, No. 4, 1977 JPrinted in Republic of Korea

새로운 의약품의 개발을 위한 의약품의 분자구조와 약리효과에 관한 연구 • 교감신경모방약으로 작용하는 Phenethylamine 유도체들에 관하여

金 宜洛

(1976. 11. 9 접수 )

The Study on Conformation and Biological Activity for the Drug Design. Phenethylamine Derivatives as the Sympathomimetics

Ui Rak Kim

Department of Chemistry, Catholic Medical College, Seoul, Korea (Received Nov. 9, 1976)

요 약 . 교감신경 홍분성 amine 류의 분자구조와 약리 효과 간의 관계를 설명하기 위하여 phen- methylamine 에 서 benzene 고리 와 ethylamine 의 위 치 와 amine 의 질 소에 hydroxy 기 와 methyl 기 둥을 도입한 23 종의 약품에 대한 분자 특성을 EHT 법으로 계산하여 검토하였다 .

ABSTRACT. We applied the EHT method to 23 kinds of adrenergic agents, sympathomi- metics, which were derived from phenethylamine by introducing hydroxy and methyl group to benzene ring, a- or ^-position and nitrogen of ethylamine. We have stated and discussed theoretically the relationship between their structural characteristics .and biological activities by compairing with the calculated values.

들의 분자구조를 전자계산기와 양자역학적인 이 서 른 론을 도입 하여 , 이 론적으로 계산하므로써 약물이 의약품 중에는 똑 같은 분자식을 가지고 있지 수소결합 , Van der Weals힘 , 정전기적인 인력 만 그들의 분자구조가 달라짐에 따라 약리효과 이 나 홉착 등으로 인체 조직과 결합이 일어 나 , 약 가 전연 다른 것이 대단히 많다 . 예를 들면 항 리효과가 생기게 되는데 필요한 전자밀도와 공 생 제 , chloramphenicol 은 threo 및 erythro 와 같 간 배열이 , 각 분자구조와 치환기의 종류와 위치 은 conformational isomer 들의 biological activity 에 따라 어떻게 변하는가를 조사할 수 있고 , 이 가 서로 상이하여 threo 꼴만 activity 가 있고 로써 각 화합물의 분자들이 유사하면서도 서로 erythro 꼴은 없다七 특성이 달라지는 원인이 규명된다 . 또 ethambutol 의 optical isomer 들 ? 간에 도 이 Dihydroxyphenethylamine (Dopamine) 을 모체 러한 약리효과의 차이 가 생기 며 한편 activity를 로 하는 교감신경 모방약 (sympathomimetic drug) 가지고 있는 drug이라도 그 속에 포함된 원소나 들은 adrenergic agent 로서 약리 효과가 benzene 원자단을 바꾸어 줌으로써 약리효과가 증가되거 고리 나 ethylamine 의 a, 8 위치와 amine 의 질소 나 부작용이 줄어 들기도 한다 . 이와 같은 약물 중 어 디 에 methyl 기 와 hydroxy 기 가 치 환되 었 느

—235 — 236 金宜洛

냐에 따라 그 성질이 달라지므로 그 변화 원인이 a?仞 '-planar 에 해당하며 , 계산대상물질은 Table- 무엇에 기인하는가를 알기 위하여 EHT 법을 적 1과 같다 . 용시켜 각 약물의 분자특성을 조사하였다 . Phenethylamine (ID 은 benzene 고리와 ethyl - amine 에 치 환기가 없는 것으로서 이 화합물 속에 계 산 서 C5-C6-C7-Cg 사이 의 각을 Ti, C6-C7-C8-N9+- 본 연구에서는 반경험적 분자궤도함수론인 를 ~2> 그리 고 C7-C8-N9+-H1o 를 T3 이 라 가정 하 EHT 법 (Extended Huckel Theory) 2 을 사용하였 고 , 각 angle에 따른 계산된 에너지 변화값은 본 으며 또 input 로서 필 요한 각 화합물 속의 원자 문에서 생 략하고 결과만을 가지고 설명한다 . 들 간의 직 교좌표는 vector program 법 을 써서 계 NH+3 기 는 為 의 각이 60°, 180°와 300°의 산하였다 . 그리고 계산에 필요한 원자간의 거 리 엇먹는 위치 (staggered position) 일 때 만을 계 산한 및 각도 3와 parameter 는 문헌 ， 에서 구하였다 . 다 . 이 물질의 비틀림 각이 ”=90°, &=180° 와 - 계산 대상물질로는 phenethylamine 에 methyl ti=90°, T2—60° 그리고 勺 =90°, &=—60° 에서 기와 hydroxy 기 를 도입 할 때 위치와 수에 따라 최 저 에 너 지 를 가지 는 3 개 의 conformation이 존 분자간의 약리적인 효과가어떻게 변하는가를조 재하고 :■1=一 90° 일 때도 & 는 이와 같은 위치 사하기 위 하여 Table 1 과 같이 phenethylamine 에서 최저에너지를 가지므로 계산은 n=90°, 유도체들의 preferred conformation^ 을 계산하기 五 =180°, 60°, —60° 와 *=180° 상태에서 계산 • 위하여 비틀림각 (torsion angle) 을 Fig. 1과 같 하였다 . ' 이 변화시켜 공간좌표를 선정하였다 . 이와 유사한 tyramineQh) 과 dopamine (IV) 즉 , 결합원자 A-B-C-D의 비틀림각 (torsion 은 ethylamine 을 phenethylamine 과 같은 위 치 angel) 은 ABC 평면과 BCD 평면으로 이 루어 진 에 두었으며 hydroxy 기가 자유회전을 하기 때

각이며 A방향으로 부터 보았을 때 t의 양의 값 문에 benzene 고리에 수직으로 고정하여 이들 - 은 시계방향 , 음의 값은 시계의 반대방향의 각 물질들을 계산하였다 . 이 때 , 이 hydroxy기의 을 나타내며 t = 0° 는 AB와 CD결합이 배 위 치 는 자유회 전 으로 말미 암아 conformation 의 치에 있을 때이다 . 또 £의 값이 0°, 60°, 120° 안정도에 크게 영향을 미치지는 않는다 . 와 180° 는 sy^-planar, iyn-clinal, anit-clinal 과 Dopamine의 경우는 Kier^의 EHT계산에섀

I- phenethylamine

VII. EPINEPHRINE VIII. AMPHETAMINE Fig. 1. The torsion angle of the phenethylamine derivatives.

Journal of the Korean Chemical Society? 새로운 의약품의 개발을 위한 의약품의 분자구조와 약리효과에 관한 연구 237

Table 1. Sympathomimetic drugs.

V 斗 / [I] Q-c-c-NEphedrine 一 OH —CHs -ch3 I7u _ CHj Vonednne —CH3 -H f Ia t -H —H 19 3-Methylphenethylamine -ch3 Methamphetamine -H _ CH3 —CHg f 、 t 丿 ch Mephenterrnme -H -(CH3)2 - 3 * # > r / j OHs \ Halostachme —OH -H (nj Ho-O~rr-RH

(Bi) Tyramme -H -H —H 皿 ） p-Hydroxyephedrine -OH _ CH3 - 아]3 （n3） p-Hydroxypropadnne -OH —CHg -H (D Octopam;ne -OH -H -H (Dr) Synephrme -OH -H —CHs

¥ 耳 ZH —c ■ -C N...... H (m) h。-◎ s Q i 、代 am) Neo-synephnne -OH 一 H —CHj （m2） Aramine -OH -CH3 -H （m3） m - Hydroxyephednne -OH -CHs —CHs H 夕 c —_ ----- H 回 HOZO 丄 * (I7i) Dopamine -H —H -H am Norepinephrine -OH —H -H ®） Epinephrine -OH -H -ch3 (174) N- ethyInorepmephnne —OH —H -CzHs W5) isoproterenol -OH -H —CHtCHsJg (H%) Cobefnn - OH - CHs - H

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771 = 90°, 了 2=60°오 } 勺 =90°, T2=-60° 또 일 하나 hydroxy 기 를 benzene 고리 에 가지 지 않 - 互 = 150°, r2=-60°, 그리고 互 =3俨, 72=60° 은 halostachineCU) 과 benzene 고리의 파라와 의 gauche conformer 들이 있음을 지적하였다 . 메 타 위 치 에 hydroxy 기 가 있는 neo-synephrine- Norepinephrine (IV2) 은 benzene 고리에 두 개 (IIL) 과 synephrine(II6), 그리고 amine 의 질소 의 hydroxy 기를 가지며 또 곁사슬에 hydroxy기 에 ethyl 기 7} 치 환된 2V-ethylnorepinephrine 가 하나 더 있는 화합물로서 , p(C厂Cr~OTI)를 (IV4) 과 isopropyl 기 가 치 환된 isoproterenol (IV5) 一 60。, 60°, 그리 고 180° 로 취 하였으나 , 一 60° 을 같은 조건하에서 계산하였다 . 일 때 에너지 값이 가장 타당성이 있는 것으로 Ephedrine(為)은 곁사슬의 £ 위치에 hydroxy 사료되 어 앞으로 P 을 一 60。로 두고 진행 한다 . 기 가 있 고 두 methyl 기 가 a 위 치 와 amine 의 질 또 “ = 120°, 丁 2 = 180°와 方 =90°, 気= 一 60。일 소에 치환되어 있으나 benzene 고리에는 치환기 때 최저에너지를 가지며 이보다 약 lkcal/mole 가 없는 화합물이 며 卩= -6。°에서 두 methyl 기 이 더 높은 conformation 은 勺 = 12俨, t2=180° 를 엇갈린 위치에 두고 4를 180° 로 하면 处 = 와 门 = 90°, *=—60。이다 . 또 benzene 고리에 120, 处=180° 일 때 최저에너지 conformer 가 되 하나의 hydroxy 기만을 가지고 ethylamine 은 고 , 口그 90°, 方 =-60。일 때도 비슷한 에너지 같은 구조를 가진 octopamine 도 같은 조건에서 를 가진다 . 또 benzene 고리의 파라와 메타 위치 계산하였다 . 에 hydroxy 기 를 가진 力 -hydroxyephedrine (II) Norephedrine (I3) 은 benzene 고리 에 는 치 환기 과 m-hydroxyephedrine(IIl3)을 같은 조건하에 가 없으나 곁사슬의 8 위치 에 hydroxy 기 를 가 서 계산하였다 . 지고 a 위치에 methyl기가 치환된 약물이다 . Amphetamine (12) 은 phenethylamine 의 ， 탄 hydroxy 기를 ”=—60° 로 두고 , — 소에 methyl 기가 치환된 화합물로서 £1 = 120°, 4=180°일 때 최저에너지를 가지며 이 보다 ^2 = 180°일 때 최저에너지가 되고 , 方 =90°, Ikcal/'moie 이 높은 conformation 은 —90°, 亞 = 一 60。와 勺 = 90°, 如 =60。에 서 는 비 슷한 - $2=—60° 와 benzene고리를 180° 로 회전시킨 에너지를 가진다 .

门 = 60七 t2 = 180° 와 方 = 一 90。,仃2二二 -60° 가 있다 . Methamphetamine(【7)은 ethylamine의 a 위치 Efhylamine 의 구조는 이와 유사하나 benzene 와 amine 의 질소에 methyl 기 가 치 환되 었고 고리 의 파라 위 치 와 메 타 위 치 에 hydroxy 기 를 가 ri=90°, 口 = 180° 에서 최저에너지 conformer7? 진 7)-hydroxypropadrine (II3) 과 aramine (III2), 되고 n—90°, $2=60。와 71—90°, ^2= —60° 또 파라와 메타 위치에 각각 hydroxy기를 가진 일 때도 비슷한 에너지를 가진다 cobefrinedVQ을 동일한 조건에서 계산하였다 . 그리 고 methamphetamine (I7) 의 - a 위 치 에 이 때 benzene 고리 에 두 개 의 hydroxy 기 는 앞 methyl 기가 하나 더 치환된 mephentermine(I8) 에서 와 같이 benzene 고리 에 수직으로 두었다 . 도 같은 조건에서 계산하였다 . Epinephrine (IV3) 은 benzene 고리의 파라와 Ethylamine의 £ 위치 에 methyl 기 가 있는 것 메 타 위 치 에 hydroxy 기 가 있 고 곁 사슬의 £ 위 치 으로서 는 vonedrinedQ 과 ^-methylpl enethyl- 에 hydroxy 기 와 amine 의 질 소에 methyl 기 가 amineG) 으로 전자는 g 위치 이외에 amine 의 있는 화합물로서 ethylamine 의 hydroxy 기는 질 소에 methyl 기 가 하나 더 치 환된 화합물이 다 ­ p=— 60° 에 두고 benzene 고리 에 붙어 있는 이들은 勺 =]20七 舍 2=180。와 n=90°, 兴。" hydroxy 기 는 고리 에 수칙 으로 두었 다 , 그리고 勺 =120°, 公 =6俨와 处=9俨, 宪=60° 최저에너지 conformer는 互 = 120。, 公 =180。이 에서 계산하였다 . 나 £1 = 30°, 勺 =一 60° 그리 고 口 = 100°, r2--60° 결과 및 토론 가 비슷한 에너지를 가지는 conformer이다 . 한 교감신경모방약은 교감신경 흥분제와 유사한 편 이와 유사한 분자들로서는 ethylamine 은 동 Journal of the Korean Chemical Society 새로운 의약품의 개 발을 위한 의약품의 분자구조와 약리효과에 관한 연구 239-

효과를 나타내는 약으로서 그들의 화학구조에 따 가 달라짐에 따라 다른 효과가 생긴다고 생각하 • 라 나타나는 작용과 작용강도가 다르다 . 이와 여 가장 타당한 conformation 을 계 산하여 활성 같은 교감신경모방약의 작용을 Ahlquist15 는 각 자리 가 될 수 있는 가능한 원자들의 거리와 약리 종 인체조직에서 작용기능에 따라 a-adrenergic 효과 간의 관계를 설명하려고 하였다 . 이러한 receptor 와 /3-adrenergic receptor S. 구별하였다 . 관점 에 서 dihydroxyphenethylamine을 모체 로 흐卜 a-Receptor 로 작용하는 대 표적 인 약물로서 는 는 교감신경 모방약들의 분자성질을 알기 위하 norepinephrine (IV2) 이고 0-receptor 로서는 iso- 여 양자역학적인 이론을 도입하여 계산한 후 각 proterenol(IV5)이며 이 두 작용을 동시에 가지 물 ■.질의 전자분포를 Fig. 2 에서 보면 , 가장 기 는 물질로서는 epinephrine (IV3) 이다 . 모두가 본물질 인 phenethylamine (ID 은 benzene 고리 와 catecholamine 인 이 들의 분자구조를 비 교할 때 ethylamine 에 치 환기 가 없는 물질 로서 전 자밀 norepinephrine(IV2)은 £ 위치 에 hydroxy 기 를 도를 계산할 때 활성자리가 될수 있는 부분이 가지고 a 위치와 질소에는 아무것도 치환되지 1.0432 의 형 식 음전 하를 가진 질 소와 benzene 않았으며 , isoproperenol(IV5)은 역시 g 위치에 고리 의 탄소 중 ethylamine 이 결 합되 는 탄소 , hydroxy 기 를 가지 며 a 위 치 에 는 치 환되 지 않았 C* 가 0.1004의 형식 양전하를 가지므로 이 두 으나 질 소에 isopropyl 기 를 가진 약물이 다 . 곳이라 생각할 수 있으며 그 이외의 부분은 전 한편 epinephrine (IV3) 은 isoproterenol 의 iso­ 자분포로 미루워 볼 때 활성자리가 될 수 없다 . propyl 7] 대신에 methyl 기 로 치 환된 물질이 다 . 이 와 같이 분자구조에 따라 약리효과의 차이 가 생기는 것은 이들이 생체내에서 drug와 receptor 의 상호작용의 차이 가 분자구조에 따 라 달라지 기 때문이 며 그들의 상호 작용력 이 공유 결합 , 정전기적인 인력 , 이중극자 모멘트 , 수소 결합 , 분산력 , 소수성결합 증 어느 것에 의하여 결정되든 이들이 분자구조나 치환기의 종류에 따라 변하기 때문에 생기는 것이다 . 이러한 분자구조의 변화로 분자자체의 성질이 어떻게 변할 것인가 하는 사실을 양자역학적 으로 계산할 때 생체내에서 그들의 작용을 예측 할 수 있고 그러한 작용이 생기게 되는 원인을 규명 할 수 있으므로 그것을 더욱 보완하거 나 감쇠 시킬 수 있을 것이다 . 런 데 drug 에 대 한 biological activity 에 관 한 설명 은 여 러 가지 설이 있지 만 그 중에서 가장 OopQm:ne 유력한 것으로는 화합물 전체가 생체조직과 관 계하는 것이 아니라 특정된 부분만이 활성자리 가 되어 선택적으로 생체조직과 작용한다고 생 각한 Langley 와 Mautner 의 receptor theory7 는 Clark8, Mulliken9, Karreman, Isenberg와 Szent-

Gyorgyi10 등 많은 사람들이 체계적으로 설명하 1 H 려 고 노 ■력 하였 다 . Fig, 2. The formal charge density of sympatho­ 한편 Kier11 는 이 러 한 활성 자리 들 간에 거 리 mimetic drugs.

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한편 치환기가 있을 때 활성자리가 될 수 있 는 원자들이 어떻게 변하며 이러한 변화가 7 V h bio­ I I I u 阳으롸희 — k으竺以 .L logical activity 와 어떤 관계가 있는가를 알기 I Y 1.0490 위 하여 ethylamine 에 는 치 환기 가 없으나 benzene 고리의 파라 위치와 그리고 파라와 메타 위치에 각각 hydroxy 기가 있는 tyramine (III。과 dopa- mine(IVi) 은 질소의 형식 음전하의 크기는 phenethylamine<：tyramine<；dopamine 의 순으로

火 -Methyip 膈 nemwe허施 증가하나 탄소 , C* 의 형 식 양전 하는 phen- ethylamine>tyramine>dopamine 순으로 감 소한다 . 또 benzene 고리에는 치환되지 않았으나 ethylamine 의 a 위 치 와 0 위 치 에 각각 methyl 기가 치환된 amphetamine (板 ) 과 jS-methylphen- ethylamine(I6) 그리고 a 위치와 질소에 , 또 ；3 위 치 와 질 소에 각각 methyl 기 가 치 환된 metham-

W 흐 thamphetami 弗 H 히 "ta 갸 w拷

Nore^nedr;ne

Mephentermine Ephedrine 一 "-- - U H H、I H 丿毅 2M H C-OXKI H H y h ------!^0.5449 l-rC.-ST® I H 5-0.05 [6 H ------I 1-0.4236 \ 1-1.2490 丿 *＞ 争峑 _____ H -OJ0559C. H— Y|、h心 、 H pO.I394 H 抖 H H H H F?g. 3. The formal 아 i&rge density of sympatho- F£g・ 4. The formal charge density of sympatho­ :mimetic drugs. mimetic drugs.

Journal of the Korean Chemical Society 새 로운 의 약품의 개 발을 위 한 의 약품의 분자구조와 약리 효과에 관한 연구 241

”phetamine(【7)과 vonedrine(I5), 그 이외에 a 〉methamphetamine〉mephentermine 순으로 감 위 치 에 두 개 의 methyl 기 가 치 환되 고 질 소에 도 소한다 . 이 는 methyl 기 가 질 소원자에 가까울 •methyl 기 가 있 는 mephentermine (18) 등 methyl 수록 형식 음전하가 감소하고 , methyl 기의 수 기의 위치와 수를 변화시킬 때 나타나는 영향을 가 증가할 수록 감소한다 . 보면 (FigT), 질 소의 형식 음전하가 /3-methyl- 한편 탄소 , C*의 형 식 양전하는 mephentermine phenethylamine〉amphetamine〉vonedrine 〉methamphetamine〉vonedrine^* amphetamine 〉Q-methylphenethylamine 순으로 감소하며 , methyl 기 가 질 소원자에 가까울 수록 형 식 양전 하 가 증가하고 methyl 기가 증가할 수록 커진다 . 이들의 약리효과가 단순한 정전기적인 인력에 의하여 생긴다면 생체내에서 conformation-^] 변 화로 그들 사이의 거리가 변하지 않는 한 서로 상반되는 성질의 중간 위치에 있는 vonedrine이 가장 이상적인 약품이 될 수 있을 것이다 . 한편 戶 위치에 hydroxy기를 가지고 질소에

Hydroxyephedme m-Hydraxyephed 淋 e

H

Fig. 5. The formal charge density of sympatho­ Fig. 6. The formal charge density of sympatho­ mimetic drugs. mimetic drugs.

Vol. 21, No. 4, 1977 242 金宜洛 methyl기가 있는 halostachinef%)과 a 위치에 methyl 기 가 있는 norephedri眼 (】3), 그리 고 a 위치 와 질소에 methyl 기 가 있는 ephedrine(I4) 은 (F®4) 질소의 형식 음전하가 ephedrine< norephedrine Chalostachine 순으로 증가하고 탄 소 , C* 의 형식 양전 하는 halostachine>norephe- drine〉ephedrine 의 순이 며 , hydroxy 기 의 산소 는 ephedrine-hydroxypropadrine (II3), 또 질소에 치환된 synehrine(II6) 그리고 a 위치와 질소에 methyl 기 가 치 환된 />-hydroxyephdrine (II2) 을 비 교하여 보면 (殆 g. 5), 질 소의 형 식 음전 하는 octopamine >/>-hydroxypropadrine>y>-hydroxyephedrin>

synephrine 순으로 감소하고 8나 lydroxy 기의 형 Isoproteren 이 식 음전하 값도 같은 순으로 감소한다 . 그런데 탄소 , C* 의 값은 그 변화가 없이 모두 비슷한 값을 가지며 그리고 파라 위치의 hydroxy기도 서로 같은 값을 가진다 . 이러한 사실은 질소와 £ 위치의 hydroxy기의 전하가 앞에서 논한 각 물 질과 비슷하게 변하나 파라 위치에 hydroxy기를 도입 해도 탄소 , C* 의 값의 변와가 없다는 것은 활성자리가 탄소 , C* 가 될 때 정전기적으로 biological activity 가 생 성 된 다면 그만큼 감소 Cobefrme 한다는 것을 의미한다 . Benzene 고리 의 hydroxy 기 가 메 타 위 치 에 있 다면 , methyl 기가 질소에 있는 weo-synephrine (Uli)과 a 위치에 있는 aramine(III2) 그리고 a 위치와 질소에 있는 /n-hydroxyephedrine(III3) H 를 보면 (F谚6), 질 소의 형 식 음전하는 aramine Fig. 7. The formal charge density of sympatho­ ^>m-hydroxyephedrine^>neo-synephrine 순으로 mimetic drugs.

Journal of the Korean Chemical Society 새로운 의약품의 개발을 위한 의약품의 분자구조와 약리효과에 관한 연구 243

감소하고 £ 위치의 산소의 형식 음전하는 와 a~ 또는 /3-adrenergic activity와는 실제로 neo-synephrine>?n-hydroxyephedrine>arainine 비례 관계가 성립하지 않는다고 볼 수 있다 . 순으르 감소하며 탄소 , C* 의 형식 양전하는 다시 말하뎐 가장 가능한 활성자리의 전자분 ?n~hydroxyephedrine>aramine> neo-synephrine 포가 norepinephrine에 서 부터 isoproterenol에 순으로 증가하며 메타 위치의 산소의 형식 음전 이 르기 까지 큰 변화가 생겨서 이들과 adrenergic 하는 22(?G-synephrine>aramine>»i-hydroxyeph- activity 가 서로 관계를 맺을 수 있기를 바랐지 ediine 순으로 증가한다 . 파라와 메 타에 hydroxy 만 그러 나 그들 사이 의 전자분포의 차이 는 크지 기가 있는 drug 를 비교할 때 큰 차이가 없다는 않았고 규칙적인 변화가 아니었다 . 이로써 전자 것을 볼 수 있다 . 분포로는 a-와 ^-adrenergic drug 들에 대한 설 한편 파라와 메 타 위치 의 각각에 hydroxy 기 명을 할 수가 없다 . 그래서 분자내에 활성자리가 가 있 고 의 위 치 에 다시 ethylamine /3 hydroxy 될 수 있는 원자간의 거리와 이들의 biological 기가 있는 에서 질소에 붙어 catecholethylamine activity 와의 간계 를 알기 위 하여 benzene 고리 있는 수소 대신에 기가 methyl, ethyl, isopropyl 와 ethylamine에 아무것도 치환되지 않은 phen- 치환된 것이 norepinephrine(IV2), epinephrine ethylami眼 (IQ과 benzene 고리의 파라 위치에 ) ) (IV3 , ^V-ethylnorepinephrine(IV4 , isoprotere- hydroxy 기 가 치 환되 고 ethylamine 에 는 아무것 들이 다 nolQVQ (F/g. 7). 도 치 환되 지 않은 tyramine(III1) 그리 고 benzene 이들 중 교감신경모방약 중에서도 a-adrener- 고리 에 는 치 환되 지 않았으나 ethylamine 의 a 위 gic activity 가 가장 큰 물질중의 하나인 norepin- 치에 methyl기가 치환되고 , 0 위치에 hydroxy ephrine 이 있 는가 、하면 戶 -adrenergic activity 7} 기가 있는 norephedrine (13) 과 benzene 고리의 가장 큰 물질 중의 하나인 isoproterenol 도 있 다 . 파 라와 메 타위 치 에 hydroxy 기 가 치 환되 고 , 이 들 사이 의 관계 를 보면 a-adrenergic activity 8 위 치 에 hydroxy 기 가 치 환된 norepinephrine 가 큰 물질 은 伊 가 적 으며 /energic activity (IV3) 둥 a-adrenergic activity 들의 preferred 반대 로 -adrenei•횸 ic activity 가 큰 물질 은 conformation 을 비교하여 보면 앞에서도 언급 a-adrenergic activity 가 적 으므로 이 러 한 사 되었지만 이들 분자내의 활성자리가 될 수 있는 실을 기점으로 하여 □♦와 j3-adrenergic activity 부분은 주로 음전하를 가지는 ethylamine 속의 을 분자구조에 의하여 구별할 수 있거 나 또 각 질 소와양전하를 띄 는 탄소 , C* 가 tyramine 과 기 관 (organ) 이 나 조직 (tissue) 에 따라서 a- 또는 phenethylamine 에서 활성자리가 될수 있으며 6-adrenergic activity 가 변한다든가 , 그 자체가 그들 사이의 거리는 5.1〜5.20이 된다 . a-adrenergic activity 이 던 것 이 g 로 바뀐 다 그리 고 6 위 치 에 hydroxy 기 를 가진 norepine- 든가 혹은 그 반대의 현상이 일어나는 것을 pherineQVR 과 norephedrine (13) 들은 질소와 설명 할 수 있지 않을까 한다 . 산소 와의 거 리 가 2.8〜2.9A 이 고 , 산소와 탄소 , 그러한 관점에서 각 물질들의 전자분포를 이 C* 와는 3. 6〜3.70 이 된다 . 들의 biological activity 와 비 교할 때 수소와 그러 므로 a-adrenergic drug 들은 이 와같은 ethylamine 속에 포함된 탄소들은 양전하를 가 3가지의 거리를 다 만족 하던가 그 중의 어느 지나 질소와 여기에 붙어 있는 methyl, ethyl, 한 부분만 만족하는 drug 들이 다 . 이 는 Kier* 가 isopropyl 기 의 탄소들은 음전 하를 가지 거 나 거 제 안한 model 과 거 의 일 치 한다 . 의 중성에 가깝고 질소에 나타난 전하는 결합된 한편 /3-adrenergic drug 들은 대단히 복잡하고 alkyl 기 의 수나 종류에 따라 아주 근소하게 변 기 관 (organ) 이 나 조직 (tissue) 에 따라 다양하게 한다는 것을 알 수 있으며 질소에 붙어 있는 활성이 변한다 . 일반적으로 Malkyl 기가 직쇄 alkyl 기의 전자밀도도 큰 변화가 없고 또 그 변 alky! 치 환체 (unbranched alkyl substituents) 화 경 향이 규칙 성 을 잃은 것으로 보아 전자밀도 일때 j3-adrenergic activity 가 ethyl> n-pentyl Vol. 21, No. 4, 1977 244 金宜洛

〉箕 -propyl〉&-butyl〉methyli3 의 순으로 감소하 가 될 수 있는 질소의 형식 음전하의 크기는 커 고 가지달린 alkyl기 (branched 시 kyl group) 들 지고 ， 탄소 , C* 의 형식 양전하는 작아지는 것을 온 isopropyl—^rZ-butyl>sec-butyl^>wo-butyl 의 볼 수 있다 . 또 methyl기의 위치가 질소원자에 순으로 감소하며 , cyclohexyl 기 는 아주 약한 활 가까울 수록 형식 음전하가 감소하고 , 수가 증 성을 가지며 cyclopentyl 기는 조직에 따라 다양 가 할 수록 감소하며 , 탄소 , C*의 형식 양전하 하게 변한다 . 는 methyl 기 가 질 소원자에 가까울 수록 증가하 위의 두 가지 실험 사실을 종합하면 활성도의 는 것을 알 수 있다 . 순서 가 isopropy匕 #”£-butyl〉ethyl〉sec-butyl 그리 고 methyl 기 와 hydroxy 기 를 ethylamine 〉72-propylum-pentyl〉methyl〉cyclo-hexyl〉H 에 동시 에 첨 가시 킨 drug 들은 methyl 기 만이 있 순으로 감소한다 . 그러므로 0-adrenergic drug 을 때보다 일반적으로 질소의 전하가 감소하고 , 로서 의 활성 을 가질 려 면 AT-ethylnorepinephrine 탄소 , C*의 전 하도 줄어 든다 . 그러 나 hydroxy기 을 제외하고는 ?M-pwopyl 과 같은 부분을 분자 의 산소가 강한 형식 음전하를 가지 므로 활성 자리 내에 가져야 한다는 것을 알 수 있으며 이들과 의 형태가 바뀔 가능성 이 있다 . 또 ethylamine에 receptor 와는 dispersion binding 인 long-range methyl 기 와 hydroxy 기 가 있 고 다시 benzene force 에 의하여 작용듼다고 볼 수 있다 . 고리의 파라와 메타 위치에 hydroxy 기를 첨가 그리고 butyl 기가 propyl 기 보다 활성이 적 은 시켜 , hydroxy기의 영향을 보면 파라 위치에 것 은 drug 가 receptor 에 접 근하기 에 는 너 무나 hydroxy기가 있을 때 변화현상은 없을 때보다 bulky 하기 때 문에 일 어 나는 steric hindrance 의 약간의 차이가 있으나 그 경향성은 없을 때와 영 향이 라고 볼 수 있다 . 비슷하며 메타 위치 때는 파라 위치 때와 비교 지금까지 설명한 방법 이외에 Mullken，의 할 때 큰 차이가 없다 . charge transfer complex formation 이 론에 의 하 Catecholethylamine 이외의 약물들은 각 기관 면 drug receptor 즉 받게와 주게 간에 전자의 (organ)과 조직에 따라 a-^lrenergic drug 로 작 partial exchange 가 일 어 난다고 하였고 Karreman, 용하던 약물이 ^-adrenergic drug 로 작용하기도 Isenberg 와 Szent-Gyogyi10 는 complex pair 가 하며 그 반대의 현상도 일어나기도 한다 . 이러한 바닥상태 이지만 전자의 complete exchange^} 약물들을 기 준으로 하여 a-와 ^-adrenergic drug 일어나 biologically active 한 약물의 가능성 을 들의 특성을 논하기는 어렵다 . 그러나 파라와 phenothiazine 을 예 로 들어서 보고하였다 . 메 타 위 치 에 hydroxy 기 가 치 환되 고 ethylamine 이 와같이 complex pair 가 바닥상태 에 서 전자의 의 0 위치에 hydroxy기가 있는 catecholethyl- 교환이 일어난 착물은 변형된 화학적 안정성과 amine 중에는 a-adrenergic activity 가 가장 큰 biological activity 에 도 영 향을 미 칠 것 이 며 그 물질 중의 하나욕 1 norepinephrine 과 jS-adrenergic 들의 conformation 에도 변형을 가져온다는 보 activity가 큰 isoproteienol 이 있 고 기 관과 조직 고 14가 있으므로 여러가지 기관 (organ) 이나 조 에 따라 。로서 작용하기 도 하고 戶로서 작용하 직에서 조금씩 다른 효과가 생기는 것은 charge 기도 하는 epinephrine 있다 . transfer complex 형성으로 인한 활성자리간의 이들을 중심으로 a-와 &-adrenergic drug 들 변화에 기인하는 것으로 생각된다 . 간의 특성 을 얻 기 위 하여 biological activity 오卜 전자밀도 와의 관계를 조사하여 본 결과 전자 결 론 밀도가 biological activity와 직접적인 관계는 없으나 전자밀도가 큰 원자들이 활성자리가 지금까지 교감신경 모방약들의 양자역학적인 되어 이들 간의 거리로 들에 고찰에 의하면 가장 기본물질인 phenethylamine a-adrenergic drug 에서 볼 때 ethylamine 에 는 치 환되 지 않고 ben­ 대 한 model 을 설 정 하게 되 었 다 . zene 고리 에 hydroxy 기 를 도입 시 킬 때 활성 자리 다시 말하면 a-adrenergic drug들은 음전하를

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띄는 질소와 양전하를 띄는 탄소 , C* 간의 거리 logy and Experimental therapeutics, 174, 94~98 가 5. 4〜5. 6A 이 고 , 戶 위치 에 있는 hydroxy 기 (1971). 의 산소와 질소 간은 2. 8-2. 9A 이며 , 이 산소와 6. a) R. P., A니 quist, Amer. J. 마伊 iol., 154, 586 탄소 , C* 사이 는 3. 9〜4. 0A 이 다 . 이 들 3 개 의 (1948) b) R. P., Ahlquist, Arch. Intern. Pharm acology, 거리를 동시에 만족하던가 그 중의 하나만 만족 139, 38 (1962) 할 때 a-adrenergic drug 로 작용한다는 것 을 알 c) R. P, Ahlquist, J. Pharm： Scl, 55, 359 수 있 으며 /9-adrenergic drug 은 long-range force (1966). 에 의 하여 receptor 와 결 합 하므로서 isopropyl 기 7. a) J. N. Langley, J. Physiol., 1, 339 (1878) 와 같은 부분이 drug 분자내에 있어야 한다는 b) H, G. Mautner, Arzeneimittelforsch, 7, 11 것을 알 수 있다 . 또 charge transfer complex (1964). formation 이 론에 의 하면 drug-receptor 간에 전 8. A. J. Clark, General Pharmacology, In Heffter, 자를 주고 받음으로써 이 바뀔 가 conformation A. Ed., Handbuch der Experimentellen Pharmakologie 능성이 있으므로 체외에서 위 조건을 만족하지 Vol. 4, Berlin, Springer-Verlag, 1937.

않더라도 체내에서 전자를 주고 받아 charge 9. R. S. Mulliken, J. Amer. Chem. Soc., 74, 811 transfer complex 가 형 성 할 때 활성 자리 의 거 (1952). 리가 변화되여 위에 제안한 조건을 만족하여 각 10. G. Karreman, I. Isenberg and A. Szent-Gy6rgyi,

각의 특성을 나타낼 수도있다 . Science, 130, 1191 (1959). 11. L. B. Kier, “Molecular Orbital Theory in Drug

본 연구는 산학협동재단 연구보조비로 수행하 Research** Academic Press, New York and London, "였으며 이에 감사를 드립니다 . 1971.

12. a) L. B. Kier, J. Pharm. Pharmacol., 21, 93 (1969) 인 용 문 헌 b) L. B. Kier, in uAspect de la Chimie Quantique 1. Y. B. Chae, U. I. Cho and M. S. Jhon, J. Contemporainew, R. Daudel and A. Pullman, Ed.,

Korean Chem. Soc., 16, 329 (1972). C. N. R. S. Paris, P. 303, 1971

2. R. Hoffmann, J. Chem. Phys., 39, 1397 (1963). c) J. M. George, L. B. Kier and J. M. Hoyland, 3. L. E. Sutton, Ed., "Tables of Interatomic Distances Mol. Pharmacol., 7, 328 (1971). and Configuration in Molecules and Ions” No. 11 and 13. A. M. Lands and M. L. Tainter, Arch. Exp. 18, The Chemical Society, London. Pathol. Pharmakoi. (Naunyn—Schmiedebergs), 219, 4. a) E. Clementi and D. L. Raimondi, J. Chem. 76 (1953).

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Vol 21. No. 4, 1977