Jurnal Primatologi Indonesia, Vol 13, Nomor 1, Januari 2016, hlm. 3-9 ISSN 1410-5373 Perubahan morfologi pinopod Macaca nemestrina setelah pemberian hiperstimulasi ovarium terkendali (HOT) [Morphological changes of the endometrium pinopod Macaca nemestrina after administration of a controlled ovarian hyperstimulation (HOT)] Nurhuda1*, Rachman IA1, Sajuthi D2, Siregar NC1 dan Yusuf TL2 1 Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2 Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor *Korespondensi: [email protected]

Abstract. Pinopod is a morphological marker of maturity endometrial implantation phase that can be detected by scanning electron microscope technique. In this study well be evaluated the morphological changes of the endometrium pinopod of Macaca nemestrina in middle after administration of controlled ovarian hyperstimulation. The purpose of this study was to assess the effect of controlled ovarian hyperstimulation against pinopod morphological changes. Macaca nemestrina against ovarian stimulator injected dose of 30- 70 IU for 10-12 days. Metode is a combination of GnRH agonist (long protocole) combined with recombinant FSH began the second day after menstruation to obtain the highest peak hormone estradiol in the follicular phase. Uterine tissue sampling conducted in the middle of the luteal phase (days 8-9 after the peak secretion of the hormone estradiol). Pinopod morphological assessment is done through the technique of scanning electron microscope (SEM). The result, as many as 11 samples were analyzed by SEM showed about 18% pinopod development in the early stages, 36% and 46% maximum stage regression phase. Based on the ratio of / estradiol, pinopod maximum stage of development occurs in the value of the ratio of 0.20 to 0.49 and regression phase is between 0.25 to 7.34. Based on the results obtained it can be concluded that the implantation window open on the ratio of progesterone / estradiol ratio of 0.20 to 0.49 and closed at 0.25 to 7.34.

Key word: controlled ovarium hyperstimulation, endometrial pinopod, progesterone/estradiol ratio, window implantation Pendahuluan pinopod sebesar 78% (Nikas 1999). Pinopod muncul dari permukaan Implantasi merupakan proses kompleks membran apikal epitel luminal endometrium yang melibatkan interaksi antara embrio dengan selama jendela implantasi. Morfologi pinopod endometrium. Oleh sebab itu kualitas embrio dan pertama kali diidentifikasi pada mencit, tikus status endometrium adalah faktor yang sangat dan manusia sedangkan pada primata belum penting untuk keberhasilan implantasi dan ada publikasi (Nilson 1958, Johanninson kehamilan. Persiapan endometrium menerima dan Nilson 1972, Martel et al. 1987 dan implantasi blastosis dimulai dari perubahan- Quinn et al. 2007). Durasi tampilan pinopod perubahan yang terjadi selama siklus haid. berlangsung selama periode waktu yang Rangkaian perubahan tersebut melibatkan unsur singkat bersamaan dengan terbukanya jendela molekul dan struktur yang mengarah pada satu implantasi. Beberapa peneliti menyebutkan tahap atau periode dimana endometrium reseptif bahwa pinopod merupakan petanda yang akurat menerima implantasi blastosis atau periode dari jendela implantasi. Lamanya periode jendela implantasi. Pada siklus haid wanita jendela implantasi terbuka terdapat perbedaan normal 28 hari jendela implantasi terbuka pada diantara hasil-hasil penelitian. Beberapa fase luteal tengah yaitu hari ke 21 siklus haid. laporan menyebutkan jendela implantasi Selama jendela implantasi terbuka membran terbuka selama 48 jam yaitu hari ke 20-22 epitel luminal endometrium kehilangan pada siklus haid normal (D’Novo et al. 1991, mikrovili dan pada permukaan membran Bergh dan Novoat 1992, Davis dan Rozenwaks apikal sel epitel mengalami perkembangan 1993, Klentzeis 1997, dan Sarani et al. 1999). membentuk pinopod (Morphy 2000 dan Tampilan pinopod pada epitel luminal Lopatta et al. 2002). Dengan menggunakan endometrium dipengaruhi oleh hormon steroid mikroskop elektron terlihat bahwa pinopod terutama progesteron (Starvreus-Evers et muncul dari satu sel dan mencakup sebagian al. 2001). Diperlukan keseimbangan antara permukaan sel epitel luminal endometrium kadar hormon estradiol dan progesteron untuk (Nikas 2000). Biopsi endometrium yang perkembangan maksimal pinopod. Perubahan dilakukan 6 hari setelah ovulasi ditemukan molekuler dan seluler untuk pematangan 4 Nurhuda et al., Perubahan morfologi pinopod endometrium Macaca nemestrina endometrium dipengaruhi oleh estradiol stimulator ovarium dilakukan prosedur kombi- dan progesteron, sedangkan pematangan nasi GnRH agonist dosis panjang yang dikom- endometrium fase luteal tengah dipengaruhi binasikan dengan pemberian Gonal-F selama progesteron tanpa estradiol Kegagalan 10-12 hari (long protocole). implantasi pada siklus yang diransang dengan Metode pemberian obat-obatan protokol stimulasi ovarium, akibat ketidakseimbangan stimulasi ovarium terkendali yaitu kombinasi hormon steroid. Pemberian estradiol dosis tinggi rFSH dengan GnRH protokol panjang. Pembe- yang dikombinasikan dengan progesteron pada rian GnRH mulai dilakukan pada pertengahan periode sebelum perkembangan, menghambat fase luteal siklus haid sebelumnya. Hari kedua pembentukan pinopod, sebaliknya dosis rendah setelah menstruasi periode berikutnya dilaku- tidak mengganggu perkembangan pinopod kan pemberian GnRH dikombinasikan dengan (Martel et al. 1991). gonadotropin (Gonal-F) sesuai dosis. Pembe- Tujuan penelitian ini untuk melihat rian Gonal berlangsung selama 10-12 hari sam- pengaruh perubahan kadar hormon estradiol pai diperoleh puncak tertinggi sekresi estradiol. dan progesteron akibat pemberian stimulator Setelah diperoleh puncak tertinggi sekresi estra- ovarium terhadap perkembangan pinopod diol dilanjutkan dengan pemberian hCG (preg- endometrium Macaca nemestrina fase luteal nyl) dosis 10 000 unit atau setara 3200 IU unit tengah. pada Macaca nemestrina. Penentuan fase luteal mulai dilakukan melalui pengukuran kadar pro- Metode Penelitian gesteron serial mulai hari kedua setelah ovulasi. Nekropsi jaringan endometrium fase lu- Pengambilan darah teal tengah diambil dari 11 Macaca nemestrina, dari siklus normal dan siklus diransang dengan Pengambilan darah setiap individu pemberian stimulator ovarium. Semua sampel dilakukan bersamaan dengan pemberian berasal dari siklus haid normal 28-32 hari. stimulator ovarium, kecuali kelompok kontrol. Hewan coba yang digunakan pada beruk Pengambilan dilakukan sebanyak 14-15 kali (Macaca nemestrina) betina usia reproduktif. per individu, 10-12 kali pada fase folikuler Hewan tersebut berasal dari penangkaran di dan 4-5 kali pada fase sekresi. Pengambilan Pusat Studi Satwa Primata (PSSP) IPB Bogor. dimulai hari kedua setelah menstruasi sampai Kriteria hewan yang digunakan adalah fase sekresi tengah (hari ke 21 siklus haid.) hewan betina reproduktif (pernah beranak), dengan interval sehari dua kali. Pengambilan umur 8-10 tahun dan bobot sekitar 5-8 kg. darah dilakukan pagi hari sekitar jam 09.00 Semua prosedur dan penggunaan hewan coba (setelah selesai penyuntikan obat obat telah dapat persetujuan Institutional Animal stimulator ovarium ). Hewan dalam keadaan Care & Use Committee (ACUC) Pusat Studi puasa, kemudian disedasi dengan ketamin Satwa Primata Institut Pertanian Bogor (IPB) HCl 10 mg/kgBB. Darah diambil sebanyak 5 Bogor. Jumlah hewan yang digunakan 16 ekor ml dari vena femoralis di daerah lipatan paha. (masing-masing 4 ekor setiap ulangan), umur Prosedurnya sebagai berikut, hewan diletakan 5-8 tahun, bobot badan 8-10 kg dan pernah dengan posisi dorso-lateral dengan kedua kaki melahirkan. belakang dijulurkan. Daerah segitiga femoralis Hewan yang telah diseleksi diberi tanda dibersihkan dengan alkohol 70%, kemudian (nomor tato) dan selanjutnya dimasukan kekan- diraba vena femoralis dengan ibu jari. Jarum dang individual yang terbuat dari stainless steel venoject dimasukkan sampai mencapai vena dan ditempatkan dalam suatu ruangan tertutup. femoralis dengan sudut jarum 45-600 dan sisi Hewan tersebut dikarantinakan atau diadaptasi- lain jarum dimasukkan dalam tabung vacutaner. kan di kandang tersebut selama 2-3 periode sik- Darah yang masuk dalam tabung vacutaner lus haid. Selama periode ini kesehatan hewan selanjutnya disentrifugasi 2500 rpm selama 15 dijaga dan dilakukan pengobatan jika perlu. menit. Serum dipisahkan ketabung polipropilen dan disimpan –200C sebelum dilakukan Regimen stimulator ovarium dan prosedur pengukuran. pemberian Pengukuran kadar hormon steroid serum Ada tiga jenis regimen obat-obatan yang digunakan pada peneltian ini yaitu rekombinan Hormon estradiol dan progesteron diukur FSH (Gonal-F), GnRH agonist (suprepart) dan dengan metode Chemiluminescent Competitive pregnyl. Dosis Gonal-F 30-70 IU/kgBB selama Immunoassay (Siemen Diagnostic). Antibodi 10-12 pemberian. Dosis GnRH yaitu 160 ug/ poliklonal steroid yang terikat pada bead kgBB/hari selama 14 hari dan dosis pregnyl diinkubasi bersama dengan antibodi kedua yang adalah 3200 IU/hari/kgBB. Pemberian regimen telah dilapisi dengan enzim alkalin ptosfatase Jurnal Primatologi Indonesia, Volume 13, Nomor 1, Januari 2016, hlm. 3-9 5 dan serum sampel selama 60 menit suhu 370C. terakhir etanol absolut selama 10 menit, dua Selama periode inkubasi terjadi kompetisi kali pergantian. Selanjutnya sampel direndam steroid sampel dengan steroid berlabel enzim dalam tertier butanol selama 10 menit, dua untuk berikatan dengan antibodi yang terikat kali pergantian, dibekukan dalam freezer dan bead. Konjugate yang tidak berikatan dibuang selanjutnya dikeringkan dengan Frezzed drier. saat pencucian. Selanjutnya ditambahkan Sampel di mounting dan di coated dengan substrat chemiluminescent dan inkubasi selama system ion coater IB2 dan diamati dibawah 10 menit. Warna yang timbul akibat hidrolisis mikroskop elektron pembesaran 2000 x. dari enzym alkaline ptosfatase terhadap substrat diukur dengan luminometer. Uji sensitifitas Penilaian tahapan perkembangan pinopod untuk estradiol 15 pg/ml dan koefisien antara assay 6,3%. Uji sensitivitas untuk progesteron Tahapan perkembangan morfologi pinopod 0,2 ng/ml dan koefisien antar assay 6,3%. diklasifikasikan menurut metode Bentin-Ley Sebelum pemeriksaan semua sampel serum et al. 1999. Ada tiga klasifikasi perkembangan dan reagen disimpan pada suhu -200 C sampai pinopod yaitu perkembangan awal, maksimal dilakukan pengukuran. dan kemunduran. Perkembangan awal ditandai ukuran pinopod kecil, halus seperti jamur kadang Pengambilan jaringan masih ditutupi mikrovili pendek. Perkembangan maksimal ditandai dengan ukuran lebih besar, Pengambilan uterus (nekropsi) dilakukan tonjolan agak licin. Perkembangan mundur, pada fase sekresi tengah yaitu antara hari ke pinopod mulai keriput seperti bola kempes. 8-9 setelah puncak sekresi estradiol folikuler akhir. Sebelum dilakukan operasi, hewan Hasil dan pembahasan disedasi dengan ketamine 0.1 mL/kgBB. dan selanjutnya dilakukan nekropsi uterus. Organ Ekspresi pinopod pada epitel luminal uterus dipotong secara sagital dari fundus kearah endometrium servik (A), setelah uterus terbagi dua dilanjutkan pemotongan secara transfersal sebanyak 3 bagian Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan (B) dengan ketebalan lebih kurang 5 cm setiap pinopod Macaca nemestrina pada endometrium potongan. Potongan pertama disimpan dalam yang diambil pada hari ke 8-9 setelah puncak larutan penyangga formalin sebagai sampel sekresi estradiol fase folikuler akhir. Tidak pemeriksaan penanda kematangan endometrium diperoleh gambaran morfologi pinopod yang secara imunohistokimia dan porsi kedua sama pada semua sampel yang diperiksa. Hasil disimpan dalam penyangga gulataraldehide foto mikroskop elektron menunjukkan dari 11 untuk menilai morfologi endometrium secara sampel yang diperiksa secara umum terdapat scanning electron microscope (SEM) dan porsi tiga tahap perkembangan endometrium. Tahap ke tiga disimpan pada suhu –840C untuk analisis pertama, morfologi pinopod ditandai dengan biomolekuler. ukuran sel lebih kecil, hampir semua semua ditutupi mikrovili, jarak antara sel masih rapat. Pemeriksaan pinopod endometrium Tahap ini disebut sebagai periode awal dan ditemukan sebesar 18%. Tahap kedua yaitu Pemeriksaan pinopod endometrium perkembangan maksimal, tahap ini ditandai dilakukan dengan teknik scanning electron dengan ukuran sel lebih besar, permukaan sel microscope (SEM). Jaringan uterus dipotong licin, tidak ditemukan mikrovili dan terjadi dengan ukuran sampel 1 mm3 dicuci pengelembungan pada bagian apikal sel ke arah dengan NaCl dan selanjutnya direndam lumen endometrium. Tahap perkembangan dalam penyangga coccodilate selama lebih maksimal ini ditemukan sebanyak empat sampel kurang 2 jam, selanjutnya diagitasi dengan (36%). Tahap ketiga disebut fase regresi, bagian ultrasonic cleaner selama 15-20 menit. Tahap ujung terbentuk lobang-lobang kecil, jarak antar selanjutnya sampel direndam dalam penyangga sel renggang dan di beberapa bagian ditemukan glutaraldehide 2,5% selama beberapa jam silia. Pada tahap regresi diperoleh lima sampel sampai 2 hari. Pada tahap fiksasi sampel atau sebesar 46%. Pada Gambar 1 ditampilkan direndam lagi dalam larutan tanic acid 2% tahapan perkembangan pinopod epitel luminal selama 6 jam sampai beberapa hari, kemudian endometrium Macaca nemestrina. Gambar dicuci dalam penyangga coccodilate selama 5 1a menunjukkan perkembangan awal, 1b dan menit dengan empat kali pergantian penyangga. 1c perkembangan penuh, 1d, 1e dan 1f adalah Tahap dehidrasi, sampel direndam dalam tahap regresi/kemunduran. etanol bertingkat (50%) selama 5 menit, empat Pada awalnya perkembangan kali pergantian, (70%) selama 20 menit, (85%) endometrium menunjukkan pola yang sama selama 20 menit, (95%) selama 20 menit dan yaitu ditandai dengan bentuk dan ukuran 6 Nurhuda et al., Perubahan morfologi pinopod endometrium Macaca nemestrina

Gambar 1 Tahapan perkembangan pinopod epitel uminal endometrium Macaca nemestrina (Scanning electrone microscope) perbesaran asli 2000 x)

a. Pinopod belum berkembang secara maksimal, mikrovili masih terlihat agak panjang dan tegak. b. Pinopod berkembang sepenuhnya, terjadi penggelembungan sel kearah lumen, mikrovili tidak terlihat. c. Pinopod masih berkembang dan sebagian sudah mulai menurun, mikrovili belum terlihat. d. Pinopod masih terlihat dan pada banyak sel mikrovili sudah tampak. e. Hampir semua sel sudah megalami kemunduran perkembangan, dan hampir semua sel ditutupi mikrovili. f. Semua sel mengalami kemunduran perkembangan, semua sel ditutupi mikrovili. sel serta mikrovili yang bervarasi. Pada fase (Nikas et al. 1995, Kolb et al. 1997 dan Garcia folikuler terlihat semua sel ditutupi mikrovili Velasco et al. 2001). Setelah periode tersebut panjang dan tegak. Selanjutnya pada fase sekresi mulai terjadi penurunan perkembangan pinopod, terutama sekersi tengah terjadi perubahan mikrovili muncul kembali dan sel mulai agak morfologi yaitu mikrovili mulai hilang dan keriput dan sebagian mengalami regresi. ukuran besar menjadi lebih besar dengan Pada penelitian ini perkembangan permukaan licin dan terjadi penggelembungan maksimal endometrium yang diambil pada maksimal pada membra apical sel kearah fase luteal tengah ditemukan 36% berada pada lumen endometrium. Perkembangan maksimal tahap maksimal, 46% tahap regresi dan 18% membran apikal ini merupakan petanda struktur tahap perkembangan awal. Dari 11 sampel untuk menyatakan bahwa endometrium berada yang diperiksa tidak semua endometrium pada fase reseptif untuk menerima implantasi yang diambil pada fase sekresi tengah embrio. Periode ini berlangsung dalam jangka berada dalam tahap reseptif untuk menerima waktu singkat yaitu antara 24-48 jam. Pada implantasi blastosis. Berdasarakan hasil manusia penerimaan endometrium bertepatan yang diperoleh 36% kondisi endometrium dengan perkembangan maksimal pinopod reseptif menerima implantasi blastosis.

Tabel 1 Rasio progesteron/estradiol dan tahap perkembangan pinopod

Progesteron (ng/mL) Estradiol(pg/mL) Rasio P4/E2 Tahap Perkembangan Skor 0,30 610 0,49 penuh (p) 3 0,25 1319 0,20 penuh (p) 3 0,25 1139 0,22 penuh (p) 3 0,25 635 0,39 awal (a) 2 5,30 772 7,34 regresi ® 1 0,25 509 0,49 regresi ® 1 0,25 426 0,58 regresi ® 1 0,49 552 0,88 regresi ® 1 0,45 1756 0,26 regresi ® 1 10,32 917 1,25 regresi ® 1 Jurnal Primatologi Indonesia, Volume 13, Nomor 1, Januari 2016, hlm. 3-9 7

Menurut Nikas et al. 1999 terdapat perbedaan perkembangan pinopod, pada pengambilan pola perkembangan pinopod antara siklus sampel hari yang sama dipengaruhi oleh diranjang stimulasi ovarium dengan siklus hormon. Penelitian Singh et al. 1996 pada alamiah. Periode pematangan pinopod pada tikus membuktikan bahwa tampilan pinopod siklus diranjang mengalami kemajuan 1-2 hari. maksimal terjadi pada tikus yang diberi Dampak penyimpangan periode perkembangan progesteron selama 3 hari dan tidak terjadi pada ekspresi pinopod yaitu terjadi pergeseran pemberian estradiol (Singh et al. 1996). Selain jendela implantasi, sehingga terjadi hubungan itu kadar estradiol dan progsteron tinggi akibat yang tidak sinkron antara blastosis dengan hiperstimulasi ovarium berdampak buruk epitel endometrium saat implantasi. terhadap perkembangan pinopod. Dampak buruk pergeseran periode implantasi yang Pengaruh hormon estradiol dan progesteron maju beberapa hari dan keterlambantan proses terhadap ekspresi pinopod pematangan epitel dan stroma endometrium. Pada penelitian ini dibandingkan Hormon dan progesteron perkembangan pinopod periode awal, mempunyai peranan penting dalam mendukung perkembangan maksimal dan perkembangan pembentukan endometrium yang reseptif untuk akhir (regresi) dengan rasio kadar hormon menerima implantasi embrio. Estradiol yang progesteron fase luteal tengah dengan estradiol disekresi fase sebelum ovulasi merangsang folikuler akhir. proliferasi dan diferensiasi sel-sel endometrium. Pada Gambar 2 ditampilkan Setelah ovulasi, progesteron dilepaskan perkembangan morfologi pinopod dalam dari korpus luteum yang baru terbentuk dan tiga kategori yaitu fase perkembangan awal mengubah endometrium menjadi struktur yang (aw), fase perkembangan penuh (p) dan fase sekretorik dan reseptif. regresi ( r). Ketiga fase perkembangan tersebut Beberapa peneliti melaporkan bahwa dihubungkan dengan rasio progesteron/estradiol perkembangan maksimal morfologi pinopod (P4/E2). Tahap perkembangan awal ditemukan dipengaruhi hormon steroid terutama pada rasio P4/E2 0,39 tahap perkembangan progesteron. Pada kadar progesteron <1 ng/ maksimal ditemu kan pada rasio antara 0,20- mL, perkembangan pinopod di fase luteal 0,49 dan tahap regresi ditemukan sebesar 80% tengah belum mencapai tahap maksimal. terdapat pada rasio antara 0,26-7,34. Sebaliknya bila kadar progesterone >4 ng/mL Pada penelitian ini ditemukan tiga perkembangan pinopod mengalami kemunduran tahap perkembangan pinopod epitel luminal atau regresi. Kadar progesteron antara 2-4 ng/ endometrium yang diambil pada fase luteal mL menunjukkan perkembangan maksimal tengah. Tahap perkembangan tersebut yaitu pinopod. Berdasarkan hasil ini dapat dilihat tahap awal, maksimal dan tahap regresi.

Gambar 2 Grafik Rasio Progesteron/estradiol terhadap tahapan perkembangan pinopod.

Aw%, Tahapan perkembangan awal pinopod terjadi pada rasio 0.39 P,% Tahapan perkembangan penuh pinopod, terjadi pada rasio 0.20-0,49 R%, Tahapan perkembangan akhir/regresi, terjadi pada rasio 0.26-7,34 8 Nurhuda et al., Perubahan morfologi pinopod endometrium Macaca nemestrina

Dari 11 sampel yang berhasil diperiksa of embrionic development and endome- 4 sampel (36%) menunjukkan tahap trial maturity on the timing of implantati- perkembangan maksimal. Morfologi pinopod on. Fertil Steril. 58: 537-542 tahap maksimal ditandai dengan munculnya Davis MC and Rozenwaks Z. 1993. Preparation proyeksi seperti bola kecil tanpa sel-sel mikrovili of endometrium for egg donation. J. pada permukaan sel apikal endometrium. Assisted Reprod Genet. 10: 457-459 Kehadiran pinopod berlangsung dalam jangka D. Novot RT, Scott K, Droesch et al. 1991. waktu terbatas yaitu pada periode implantasi. The window of transfer and ef- Beberapa peneliti melaporkan keberadaannya ficiency of human conception in vitro. hanya berlangsung selama 2 hari, yaitu hari ke Fertil Steril. 55: 114-118 21-22 (Nikas et al. 1995). Garcia-Velasco JA, Nikas G, Remohi J, Pel- Kehadiran pinopod pada membran licer A, Simon C. 2001. Endometrial re- apikal endometrium diduga tergantung pada ceptivity in terms of pinopode expression keseimbangan progesteron dan estradiol. is not impaired in women with endometri- Pada penelitian ini diperoleh hasil nilai rasio osis in artificially prepared cycles. Fertil progesteron/estradiol terhadap perkembangan Steril.: 1231-33 maksimal pinopod berkisar antara 0,20-0,49 Johannisson E and Nilsson L. 1972. Scanning dan tahap regesi terjadi pada rasio 0,25-7,34. electron microscopic study of the human Kadar progesteron tinggi akibat stimulasi endometrium. Fertil Steril.23:613-625 ovarium berpengaruh terhadap struktur Klentzeis LD. 1997. The role of endometrium endometrium. Dampak yang terjadi antara yaitu in implantation. Hum Reprod. 1997; 12: pergeseran periode pematangan endometrium. 170-175 Jika biopsi endometrium dilakukan pada Kolb AB, Najmabadi S, Paulson RJ. 1997. Ul- periode implantasi, maka akan diperoleh trastrusctural characteristics of the luteal struktur endometrium yang tidak sesuai dengan phase endometrium in donors undergoing fase haid normal (Salehnia 2003). controlled ovarian hyperstimulation. Fertil. Steril. 67: 625-630 Simpulan Lopata A, Bentin-Ley U, Enbders A. 2002. Pinopod and implantation. Review in Dari 11 sampel pinopod yang diperiksa Endocrine and Metabolic Disorder. 3: 77- dapat disimpulkan bahwa pemberian stimulator 86 ovarium tidak mengubah durasi dan pola Martel D, Frydman R, Glissant M, Maggioni perkembangan pinopod. Penyimpangan C, Roche D, Psychoyos A. 1987. Scan- tahap perkembangan morfologi pinopod dari ning electron microscopy of postovula- endometrium yang diambil pada fase implantasi tory human endometrium in spontaneous kemungkinan terjadi karena pergeseran jendela cycles and cycles stimulated by hormone implantasi yang mengalami kemajuan selama treatment. J Endocrinol. 114:319-328 beberapa hari. Perkembangan maksimal Martel D, Monier MN, Roche D, Psychoyos pinopod, terjadi pada rasio progesteron/estradiol A. 1991. Hormonal dependence of pino- 0.20-0,49. pod formation at the uterine luminal surface. Hum Reprod. 6: 597-603 Ucapan Terima Kasih Murphy CR. 2000. Understanding the apical surface markers of uterine receptivity: Pi- Penulis mengucapkan terima kasih kepada nopods or uterodomes. Hum Reprod. 15: Prof drh Dondin Sajuthi, Ph.D, Prof Tuty L. 2451-2454 Yusuf, drh Permana atas bantuannya selama Nilsson O. 1958. Ultrastructure of mouse uter- selama penelitian. Ucapan terima kasih juga ine surface under different es- disampaikan pada institusi PSSP atas bantuan trogenic influences. 3. Late effect ofes- penyediaan hewan coba (Macaca nemestrina). trogen administered to spayed animals. J Selain PSSP, penelitian ini mendapat bantuan Ultrastruct Res. 2:185-199 dari program RUUI unggulan UI tahun 2009. Nikas G, Drakakis P, Loutradis D, Mara- Skoufari C, Koumantakis E, Michalas Daftar Pustaka S, Psychoyos A. 1995. Uterine pinopodes as markers of the ‘nidation window’ in Bentin-Ley U, Sjogrena, Nilsson L, Hamberger cycling women receiving exogenous oes- L, Larsen JF, Horn T. 1999. Present tradiol and progesterone. Hum Reprod. of uterine pinopodes at the embryo- 10;1208-1213 endometrial interface during human Nikas G. 1999. -surface morphologica- implantation. Hum Reprod. 14: 515-520 levents relevant to human implanta- Bergh PA and Novaot D. 1992. The impact tion. Hum Reprod. 14 Suppl 2: 37-44 Jurnal Primatologi Indonesia, Volume 13, Nomor 1, Januari 2016, hlm. 3-9 9

Nikas G. 2000. Endometrial receptiv- Singh MM, Chauhan SC, Trivedi RN, Maitra ity: changes in cell-surface morphol- SC, Kamboj VP. 1996. Correlation of ogy. Semin Reprod Med. 18: 229-235 pinopod development on uterine luminal Quinn C, Ryan E, Claessens EA, Greenblatt epithelial surface with hormonal events E, Hawrylyshn P, Cruickshank B, Han- and endometrial sensitivity in rat. Eur J. nam T, Dunk C, Casper RF. 2007. The Endocrinol. 135:767-770 presence of pinopodes in the human endo- Stavreus-Evers A, Nikas G, Sahlin L, metrium does not deliniate the implanta- Ericksson H, Landgren BM. 2001. tion window. Fertil Steril. 87: 1015-1021 Formation of pinopodes in human Salehnia M. 2003. Progesteron shifts endometrium is assosiated with the the pinopodes expression of concentration of progesterone and mouse endometrium to pre-implanta- progesterone receptors. Fertil Steril. tion time after ovarian hyperstimula- 76:782 791 tion. Iran J ReproductiveMed. 1:20– 23 Sarani SA, Ghaffari-Novin M, Warren MA, Dockery P, Cooke ID. 1999. Morpho- logical evidence for the “implantation window” in human luminal endometrium. Hum. Reprod., 14: 3101–3106