FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MEDICO COM VISTA A ATRIBUIÇÃO DO GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DO MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

ANA ALEXANDRA BRIGA CERQUEIRA ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA AS ALTERAÇÕES PRECOCES DO COMPORTAMENTO NA DOENÇA DE ALZHEIMER

TRABALHO DE REVISÃO

ÁREA CIENTÍFICA DE FARMACOLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOBRE A ORIENTAÇÃO DE: PROFESSORA DOUTORA TICE DOS REIS ANASTÁCIO DE MACEDO

MARÇO, 2009 ÍNDICE GERAL

Agradecimentos...... 3 Resumo...... 4 Abstract...... 6 Lista de Siglas...... 8 Introdução...... 11 Clínica e Diagnóstico……………...……………………………………………………11 Neuropatologia e Genética...... 15 Estratégias terapêuticas actuais...... …………………………………23 Inibidores das colinesterases……………………………………………………23 Memantina……………………………………………………………………...27 Novas estratégias farmacológicas………………………………………………………30 Imunoterapia……………………………………………………………………34 Inibidores das secretases………………………………………………..………39 Agentes que reduzem selectivamente a Aβ42 (SALAs) ……………….………42 Anti-Agregantes Aβ…………………………………………………………….43 Outros alvos terapêuticos………………………………………………...……..46 Conclusão………………………………………………………………………………67 Referências...... 68

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Agradecimentos:

À Sra Prof. Dra. Tice Macedo que desde o primeiro momento se mostrou disponível e atenta a todas as dificuldades do percurso, os meus mais sinceros

agradecimentos.

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Resumo:

A doença de Alzheimer é uma afecção neurodegenerativa, caracterizada por um declíneo cognitivo progressivo, responsável pela maioria das demências relacionadas com a idade e considerada actualmente um grave problema de saúde pública. A presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilhares intraneuronais constituídos por filamentos de proteína tau, são os principais achados histopatológicos da doença.

Este trabalho tem como objectivo a pesquisa, revisão de estudos recentes e análise de dados clínicos relevantes, de modo a delinear com mais clareza as estratégias farmacológicas a adoptar nas alterações precoces do comportamento, na doença de

Alzheimer.

Os medicamentos disponíveis, rivastigmina, donepezil ou galantamina constituem a terapêutica de 1ª linha na afecção ligeira a moderada, enquanto a memantina pode ser utilizada em monoterapia ou em combinação com os Inibidores das colinesterases em pacientes com doença severa.

Genericamente podem considerar-se 5 classes de fármacos com potencial modificador da doença e que chegaram à fase de ensaio clínico. São eles: 1) imunoterapias; 2) inibidores das secretases; 3) agentes que reduzem selectivamente a amilóide β2; 4) Anti-agregantes Amilóide β e 5) Outros.

1. A imunização activa e passiva tem como pressuposto o aumento da

remoção da amilóide, via fagocitose e/ou efluxo da Amilóide β.

2. Os inibidores das secretases bloqueiam a acção de enzimas proteolíticas

envolvidas na clivagem da proteína percurssora amilóide, reduzindo

assim a formação da β-amilóide. 4

3. Os agentes que reduzem selectivamente a Amilóide β42 modulam a

actividade da γ-secretase, ligam-se a outro local que não o centro activo,

alteram a conformação da enzima e a clivagem da proteína percursora da

amilóide, produzindo fragmentos menores, não tóxicos (ex:Amilóide

β38).

4. Os agentes Anti-Agregantes Amilóide β podem prevenir a formação de

fibrilhas e facilitam a depuração de amilóide β solúvel.

5. Os anti-inflamatórios não esteróides, as estatinas, os agonistas da

hormona libertadora da gonadotrofina e muitos outros, estão em

investigação pela possibilidade de serem agentes modificadores da forma

ligeira a moderada da doença.

Passaram já 100 anos desde a primeira descrição da doença de Alzheimer e apesar de todo o empenho da comunidade científica, ainda pouco se tem a oferecer a estes doentes. Todavia, apesar dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes não estarem completamente esclarecidos, estão propostas múltiplas terapêuticas, que apresentam resultados promissores na modificação da história natural da doença.

Palavras Chave: Doença de Alzheimer, β-amilóide, imunoterapias, inibidores das secretases, agentes que reduzem selectivamente a amilóide β42, anti-agregantes β-

Amilóide.

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Abstract:

The Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder that is manifested by a progressive cognitive decline, accounting for the vast majority of age-related dementia and is now considered a serious public health problem. The presence of extracellular amyloid plaques, and intraneuronal neurofibrillary tangles, consisting of filaments of a phosphorylated protein associated with microtubules, the tau protein, has been considered the major histopathological findings of disease.

This paper aims to review recent studies, experimental research and relevant clinical data in order to delineate more clearly the pharmacological strategies in early changes of behavior in Alzheimer's disease.

Therapy with Cholinesterase inhibitors, rivastigmine, donepezil or galantamine is considered the 1st line in patients with mild to moderate disease, while memantine may be used alone or in combination with Cholinesterase inhibitors in patients with severe disease.

Generally 5 classes of drugs can be considerered with potential modifier of the disease, which reached the stage of trial. They are: 1) immunotherapy, 2) secretase inhibitors, 3) agents that selectively reduce the Amyloid β-42, 4) Anti-Amyloid β aggregating and 5) Others.

1. The active and passive immunization is assumed to increase the removal

of amyloid by phagocytosis and / or efflux of Amyloid β from the brain.

2. The secretase inhibitors block the action of proteolytic enzymes involved

in the cleavage of amyloid precursor protein, thus reducing the formation

of β-amyloid.

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3. The agents that selectively reduce Amyloid β42 to modulate the activity

of γ-secretase link to a location other than the active center, changing the

conformation of γ-secretase and the amyloid precursor protein cleavage,

producing smaller fragments, non-toxic (e.g. Amyloid β38).

4. The anti-aggregating Amyloid β may prevent the formation of fibrils and

facilitate the "clearance" of soluble amyloid β.

5. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, statins, agonists of the

gonadotropin releasing hormone and many others, are under

investigation by the possibility of acting as modifying agents for the mild

to moderate disease.

It is now 100 years since the first description of Alzheimer's disease and despite all the efforts of the scientific community, yet there’s little to offer to these patients.

However, despite the pathophysiological mechanisms underlying this disease are not fully understood, multiple directed therapies are proposed, showing promising results in modifying the disease’s natural history.

Keywords: Alzheimer's disease, β amyloid, immunotherapies, secretase inhibitors, agents that selectively reduce Amyloid β42, anti-aggregating β Amyloid.

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LISTA DE SIGLAS

AINEs- Anti-Inflamatórios não esteróides;

Aph-1 – Anterior pharynx defective 1;

AVC- Acidente Vascular Cerebral;

AVDs- Actividades de vida diária;

Aβ - beta-amiloide;

BACE1- Local β da enzima 1 de clivagem da proteína percurssora da amilóide;

BHE- barreira hemato-encefálica;

BZD- Benzodiazepinas;

C1q- Factor iniciador do complemento;

CBZ-Carbamazepina;

CB- receptores dos canabinóides;

CdK5 – Ciclina dependente da cinase 5; cGMP – Guanina monofosfato cíclico;

COX- Ciclooxigenase;

DA- Doença de Alzheimer;

DV- Demência Vascular;

EAM- Enfarte agudo do miocárdio;

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ERK – Cinase reactiva extracelular;

FAAH - Amina hidrolase dos ácidos gordos;

FTDP- Demência fronto-temporal com parkinsonismo;

GAG- Glicosaminoglicanos;

G-CSF- Factor estimulador do crescimento das colónias de granulócitos;

GSK-3β- Cinase sintetase do glicogénio 3β;

IAChE- Inibidores das acetilcolinesterases;

IMAO- Inibidores da monoaminoxidase;

JNK- Cinase c Jun N Terminal;

LCR- Líquido cefalorraquídeo;

MAC- Complexo de ataque à membrana;

MAPK – Cinase fosfatase activadora do mitogénio;

MCI- Dificuldade cognitiva ligeira;

NAP – Proteína neuroprotectora dependente da actividade;

NCAM- Molécula de adesão do neurónio;

NFT- tranças neurofibrilares;

NGF- Factor de crescimento neuronal;

NMDA- ácido N-metil-D-aspártico;

NO- Óxido Nítrico;

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PAS- Local de ligação periférico

Pen-2 – Presenilin enhancer -2;

PET- Tomografia por emissão de positrões;

PH-Tau - Proteína Tau fosforilada;

PPA – proteína percursora da amilóide;

PPAR-γ - receptor gama activado pelo proliferador do receptor nuclear do peroxisoma;

PS1/2- Pré-senilina 1 / 2;

SNC- Sistema nervoso central;

SSRI- Inibidores selectivos da recaptação da serotonina;

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INTRODUÇÃO:

A DA é uma afecção neurodegenerativa progressiva, responsável pela grande maioria das demências relacionadas com a idade, sendo um dos problemas de saúde mais graves do mundo industrializado. A doença é caracterizada pela formação de placas neuríticas ricas em peptídeo β-amiloide (Aβ), tranças neurofibrilhares ricas em proteína Tau hiperfosforilada, gliose e uma resposta neuroinflamatória que envolve astrócitos e micróglia, conduzindo inevitavelmente, a um progressivo declíneo cognitivo global (Weksler et al., 2005). Já foram identificadas as mutações que originam as formas raras da DA familiar, (Goate et al., 1991) mas os factores que antecedem os cerca de 95% dos restantes casos de doença são ainda desconhecidos.

Figura 1: Desenho esquemático dos achados histopatológicos centrais da DA

(Adaptado de Blennow, 2003).

Clínica e Diagnóstico:

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A demência consiste na perda da capacidade intelectual previamente adquirida com uma variedade de domínios cognitivos que podem incluir a memória, a linguagem, a função executiva e capacidades visuoespaciais. Por definição, esta patologia é suficientemente severa, de modo a interferir com as actividades da vida diária. A detecção precoce da DA, no seu curso clínico representa um desafio sério, enquanto a sua identificação tardia pode tornar-se bastante óbvia. Como não surgiu ainda qualquer marcador biológico para fazer o diagnóstico definitivo em estadios precoces desta doença, o diagnóstico da DA permanece até aos dias de hoje com base em dados clínicos (Cruz et al., 2004).

Os três estadios de desenvolvimento:

Os doentes de Alzheimer não sofrem os mesmos sintomas pela mesma ordem, ou pelo mesmo nível de gravidade; no entanto, existe um padrão geral de evolução da doença, que permite descrever os três principais estádios:

Estadio 1:

O primeiro estadio caracteriza-se por discretas alterações da memória. O indivíduo em causa pode, por constrangimento ou por receio, tentar evitar que os outros se apercebam disso e por sua vez, os familiares, podem subestimar a importância do problema, devido à crença de que o esquecimento é uma consequência natural do envelhecimento.

Estadio 2:

No segundo estadio, os problemas de memória acentuam-se, com predomínio da memória de curta duração, sendo que a memória para acontecimentos distantes permanece intacta por mais tempo. Além disso os pacientes têm frequentemente,

12 dificuldade em reconhecer a sua própria família, uma vez desaparecida a associação entre o rosto e o nome. Torna-se mais difícil interpretar os estímulos (tacto, paladar, visão e audição) o que tem repercussões na vida diária, sob a forma de: perda de apetite, incapacidade para ler, e alucinações visuais/auditivas. A insónia pode tornar-se um problema, pela perda da noção dia/noite. Os pacientes começam a dormir mais de dia, permanecem em vigília durante a noite e a noção de temporo-espacial é afectada. Por outro lado, os movimentos tornam-se menos precisos, menos coordenados e têm cada vez menos equilíbrio postural. Pode ocorrer incontinência, quer em resultado da afecção da memória, problemas de comunicação, dificuldades de ordem prática, ou como resultado de lesão cerebral. Os pacientes tendem a sofrer de labilidade emocional, podendo tornar-se agitados e agressivos. Os problemas de comunicação agravam-se com a incapacidade para compreender a palavra falada e escrita, assim como a dificuldade em falar e escrever. Neste estadio, não é invulgar que os pacientes repitam constantemente as mesmas palavras ou frases.

Estadio 3:

No terceiro estadio, pode-se dizer que o paciente sofre de demência grave. As funções cognitivas desapareceram quase por completo e o indivíduo perde a capacidade de entender ou utilizar a linguagem. A incontinência passa a ser total, e perde-se a capacidade para andar, sentar, sorrir e engolir. Com o acamamento, o paciente torna-se mais vulnerável a uma pneumonia, e corre o risco de fazer úlceras de decúbito, caso não seja regularmente posicionado. A progressão dos sintomas pode sofrer grandes variações, no entanto o agravamento progressivo dos sintomas ocorre de forma gradual e contínua, habitualmente num período de 2 a 20 anos (Engelhardt et al., 2001).

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Período

Demencial

Período pré- Morte demencial

Perda de Autonomia Extensão das Extensão das Lesões Período assintomático Primeiros sintomas

Tempo

Início

Figura 2: Esquema da evolução natural da doença de Alzheimer (Adaptado de

Cruz et al., 2004).

Além dos estadios acima referidos há ainda uma fase algo indefinida, denominada MCI - dificuldade cognitiva ligeira. A MCI representa um estado de transição entre o envelhecimento normal e a DA muito ligeira, tendo-se tornado um ponto fulcral de muita actividade científica. Embora esta se possa apresentar com uma variedade de sintomas, a perda de memória é o sintoma predominante e constituí a fase prodrómica da DA. Nesta fase os doentes apresentam compromisso de memória que é desproporcional ao que seria espectável para a sua idade e alguns estudos referem mesmo que estes doentes tendem a progredir para DA, com uma probabilidade de 10 a

15% ao ano. (Peterson et al., 2003)

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NEUROPATOLOGIA E GENÉTICA:

O cérebro de um doente de Alzheimer mostra frequentemente uma atrofia cortical marcada e dilatação ventricular, sobretudo a nível do lobo temporal, devido a atrofia do hipocampo e da amígdala. Ao exame microscópico é possível caracterizar diversas alterações histopatológicas, que são responsáveis pela morte neuronal e perda sináptica pela atrofia da árvore dendrítica de grandes neurónios (Selkoe, 2001). Essas alterações histológicas incluem depósitos amorfos de amilóide, localizados nas paredes dos vasos sanguíneos, bem como acumulação de filamentos anormais da proteína tau e consequente formação de tranças neurofibrilares (NTF) (Selkoe, 2001). As clássicas placas neuríticas são estruturas esféricas que consistem num núcleo de uma proteína fibrosa denominada amilóide, que está rodeada por terminações nervosas distróficas

(neurites).

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Figura 3: Ilustração da hipótese da amilóide na doença de Alzheimer. Adaptado de Christensen, 2007)

A proteína amilóide contém 40 a 42 peptídeos denominados beta-amiloide, (Aβ) que têm origem na proteólise de uma molécula, a proteína percursora de amilóide (PPA) que resulta em fragmentos, e destes, os mais tóxicos são Aβ 1-42 (Bayer, 2001).

Com base nestas alterações levantou-se a hipótese de uma cascata amilóide poder explicar a etiologia da doença. De facto, alguns dados acumulados indicam que a

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Aβ desempenha um papel precoce e central na patogenia da DA e o ocupante básico da hipótese amilóide ou cascata amilóide (Gold e tal., 2006), segundo a qual, agregados de

Aβ desencadeariam uma sequência patológica complexa que conduz à neurodegeneração (Cole e Vassar, 2008). A acumulação de Aβ, com o tempo, é resultante da endoproteólise da proteína percursora amilóide (PPA), uma proteína transmembranar encontrada na maioria das células, estando a parte Aβ parcialmente integrada nas membranas celulares. A clivagem sequencial da PPA, na via amiloidogénica pela β-secretase, (pelo local β da enzima 1 de clivagem da PPA,

BACE1) e a γ-secretase (complexo de: pré-senilina 1/2, PS1 ou PS2, Aph1, proteínas

Nicastrina e Pen2), libertam respectivamente os terminais N- e C- de Aβ (Selkoe, 2001).

A clivagem pela BACE1 é um pré-requisito para a formação de Aβ e constituí a etapa inicial da cascata amiloide.

Figura 4: Esquema do processamento proteolítico da PPA (Adaptado de

Vertvel, 2006).

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A ablação de BACE1 em ratos transgénicos impede a produção de Aβ e o desenvolvimento posterior de patologias associadas à proteína amilóide (Ohno et al,

2007; Cole e Vassar, 2008). A clivagem da PPA pela γ-secretase é imprecisa, originando peptídeos de comprimento diferente: predomina a forma de 40 aminoácidos

(Aβ40), mas a Aβ composta por 42 aminoácidos é a entidade neurotóxica mais fibrilhogénica (Cole e Vassar, 2008).

Uma outra via de processamento da PPA é executada pela α-secretase que cliva a PPA, formando o fragmento solúvel, o sPPAα (via não amiloidogénica).

A BACE1, que é crítica para a criação de Aβ, representa um alvo terapêutico importante para o tratamento da DA (Ohno et al, 2007) e mais adequado do que a potenciação da α-secretase, cuja abordagem se percebe mais tóxica (letalidade embrionária, defeitos comportamentais e tumorigénese) (Hardy, 2006).

Os níveis de Aβ estão muito aumentados nos cérebros dos doentes de Alzheimer comparativamente aos indivíduos normais, sendo a forma agregada da Aβ, em particular a forma fibrilhar, tóxica para os neurónios conduzindo à morte neuronal in vivo e in vitro (Cotman, 2000). Os neurónios do córtex cerebral de primatas são especialmente vulneráveis aos efeitos tóxicos da Aβ, como pôde ser demonstrado em estudos efectuados em macacos Rhesus idosos, injectados com 200 pg de Aβ fibrilhar não solúvel, no córtex cerebral, os quais revelaram perda neuronal significativa. A mesma substância, admnistrada em dose idêntica a macacos Rhesus jovens e ratos idosos, não teve qualquer efeito (Geula, 2000).

Concordantes com estes factos estão os dados recentes, demonstrativos de que as mutações do gene PPA no cromossoma 21 provocam DA familiar (Yankner, 2000).

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Outras mutações, que se verificou serem responsáveis pela transmissão familiar da DA, são o gene da pré-senilina (PS-1) no cromossoma 14 e a PS-2 no cromossoma 1.

As pré-senilinas estarão envolvidas na regulação da proteólise intramembranar e clivagem de proteínas, como a PPA e entalhes. Admite-se que as pré-senilinas estimulam a produção de Aβ, uma vez que em culturas celulares, a sua ausência reduz significativamente a produção daquelas proteínas. A PS-1 seria necessária para a clivagem da PPA pela secretase. De facto, a actividade da PS-1 e da gama-secretas estão intrinsecamente associadas, sendo a 1ª um cofactor da 2ª (Yankner, 2000).

A presença e a densidade das tranças, em especial a nível do lobo temporal mediano, seria uma característica comum a vários subtipos de DA e demonstrativa de elevada correlacção com os índices de demência (Mesulam, 2000). A proteína Tau é necessária para a organização e estabilização dos microtúbulos; quando anormalmente fosforilada interrompe as suas funções normais e conduz à desorganização dos microtúbulos, resultando em anomalias do transporte axonal e do citoesqueleto

(Mandelkow, 2000). Em indivíduos idosos, a anormal fosforilação da tau (PH-tau) nos neurónios precede a formação de tranças, tendo-se admitido que esta alteração seria suficiente para desestabilizar os microtúbulos e que a formação de tranças pudessse ser uma resposta neuronal para conter os danos causados pela PH-tau citosólica livre.

(Mandelkow, 2000). O possível papel da tau na demência teve maior destaque com a descoberta de mutações do gene para a tau no cromossoma 17. A chamada demência fronto-temporal com parkinsonismo, ligada ao cromossoma 17 (FTDP-17) inclui um vasto número de mutações, que podem resultar numa variedade familiar de demências, actualmente denominadas como tauopatias (Ghetti, 2000). Estas incluem a demência fronto-temporal (caracterizada por atrofia no lobo frontal e temporal anterior); a doença de Pick (caracterizada pelas inclusões intraneuronais, os corpos de Pick), e a forma de

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DA com predomínio de tranças (caracterizada por um conjunto de placas compactas e presença de tranças, mais frequente nas áreas corticais do sistema límbico e paralímbico). Deste modo, a tau pode ser encontrada como depósitos em neurónios, tranças, corpos de Pick ou células gliais (Ghetti, 2000). A ausência de placas, em particular na forma compacta em muitas tauopatias sugere, com grande probabilidade, que as anomalias da tau podem por si só causar demência, incluindo algumas variações da DA.

Um grupo de investigadores comprovou, que após os 50 anos, quase todos os cérebros continham algumas tranças neurofibrilhares, com predomínio no lobo temporal mediano (Price, 2000). Muitos desses cérebros não apresentavam placas e alguns continham muitas NFT contudo, a quantidade de tranças não distinguia claramente indivíduos normais dos doentes com MCI ou DA moderada. No mesmo grupo as placas estavam ausentes em cerca de 1/3 dos indivíduos, outro 1/3 mostrava pequenos núcleos de placas, enquanto os restantes apresentavam densidade moderada a elevada de placas.

Todos os indivíduos com MCI ou DA moderada pertenciam ao grupo com maior densidade de placas. Parece, assim, que o aparecimento de algumas tranças sem placas ou com pequenos aglomerados de placas seja uma manifestação do envelhecimento normal. Por outro lado, a elevada densidade de placas parece ter significado clínico na

DA e no MCI. Em suma, estes dados levam a admitir que o aumento da deposição de placas pode acelerar a formação e propagação de tranças, resultando em perda neuronal e demência.

Num estudo com primatas pareceu poder identificar-se um papel mais directo das placas (especificamente as Aβ) na fosforilação da tau. Injectou-se Aβ no córtex cerebral de primatas Rhesus envelhecidos e o resultado foi não só a perda neuronal, como também indução da fosforilação da tau em neurónios, na periferia do local de

20 injecção (Geula, 2000). Além disso, estas placas estavam associadas com outros marcadores patológicos da DA, como a proliferação das células gliais. Estes dados vêm reforçar a capacidade da Aβ induzir a fosforilação da tau, o que conduz à formação de tranças.

Os efeitos deletérios das placas e NFT na DA poderão ser mediados por outros mecanismos patogénicos, dos quais têm maior destaque a inflamação e o stress oxidativo. O cérebro de um doente de Alzheimer é caracterizado pelos sinais de resposta inflamatória: os depósitos de Aβ fibrilhar em placas compactas activam a micróglia, o maior componente inflamatório cerebral, que remove e metaboliza a Aβ junto com algum do tecido saudável na periferia das placas (Rogers, 2000). A microglia activada produz 2 factores:

1. Factor estimulador dos macrófagos, que volta a estimular a activação da

micróglia;

2. Activadores do complemento (proteases).

A activação da via do complemento, resulta numa cascata de reacções químicas que produzem intermediários e resultam na formação de um complexo de ataque à membrana (MAC). Este elimina os seus alvos pela formação de poros nas membranas.

O factor iniciador do complemento, C1q, liga-se à Aβ e é activado por esta. De facto, está provado que a Aβ conduz à activação de toda a via do complemento e além disso, a ligação de C1q aumenta a agregação Aβ. O C1q também se encontra em placas e neurónios em cérebros de doentes com síndrome de Down, com mais de 40 anos, provavelmente devido à cópia adicional do cr 21, que comporta o gene da PPA (Head,

2000).

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O cérebro da DA manifesta ainda sinais de stress oxidativo: presença de marcadores de stress oxidativo, incluindo nitrotirosina, proteína carbonilada, 8- hidroxiguanosina, todos aumentados nos neurónios e, a última, presente nas placas e tranças (Perry, 2000). Os níveis dos produtos finais da peroxidação, com a severidade dos marcadores do stress oxidativo, estão elevados no LCR, plasma e urina de doentes com Alzheimer. Os níveis no LCR mostram uma correlação significativa com a gravidade dos défices cognitivos. As mitocôndrias e o DNA mitocondrial são muito sensíveis aos danos oxidativos e, por sua vez, as mitocôndrias podem servir como fontes de agentes oxidativos. Já foram documentados a desorganização significativa e a diminuição do DNA mitocondrial em doentes de Alzheimer (Perry, 2000).

A redução de marcadores colinérgicos corticais, acompanhada da degenerescência dos neurónios colinérgicos do cérebro anterior basal, representa uma das anomalias mais consistentes de neurotransmissores no estadio final da DA (Geula,

1999). A perda colinérgica nesta doença é tão selectiva quanto substancial e ocorre mais precocemente do que os outros neurotransmissores. A morte de axónios corticais colinérgicos mostra uma forte correlação com a densidade das tranças e pode ser demonstrada em associação com placas compactas em cérebros de macacos Rhesus envelhecidos (Geula, 2000). Além disso, a inflamação crónica tem demonstrado causar degenerescência significativa dos neurónios colinérgicos do cérebro anterior basal, em ratos. A vasta e substancial carência de marcadores corticais colinérgicos é a base da terapêutica com inibidores das colinesterases, que previne a clivagem da acetilcolina pela AChE, tornando o neurotransmissor mais disponível na sinapse.

Múltiplas evidências permitem afirmar que a presença e frequência de aparecimento de uma lipoproteina particular, a Apo E, está associada a um risco acrescido de doença de Alzheimer, em especial da forma tardia da doença. Deste modo,

22 a presença e frequência do alelo ε4 da ApoE está associado a uma maior incidência da

DA, em comparação com a presença de outros alelos ApoE (sendo o mais comum o ε3), pois a presença do alelo ε4 está ligado a uma deposição mais rápida da Aβ no córtex cerebral dos doentes de Alzheimer. (Poirier, 2000). A ApoE também é conhecida pelo seu papel no transporte e metabolismo do colesterol e de outras gorduras. Compostos redutores dos níveis de colesterol induzem a ApoE e demonstraram aumentar a quantidade de ApoE, em 15%, nos doentes. Diversos estudos mostraram, que uma dieta rica em colesterol e/ou um ambiente com alto teor em gorduras, pode aumentar significativamente os níveis de APP e de Aβ in vitro e in vivo (Poirier, 2000).

ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS ACTUAIS PARA A DA:

No que diz respeito ao tratamento farmacológico, têm sido desenvolvidas múltiplas substâncias psicoactivas com o intuito de preservar e restabelecer as funções cognitivas, comportamentais e funcionais do doente de Alzheimer. Apesar de todos os esforços da comunidade científica, os fármacos até agora aprovados para esta enfermidade limitam-se ao atraso da sua evolução, conferindo apenas uma melhoria parcial e temporária do estado funcional do indivíduo.

Inibidores das colinesterases:

Os principais fármacos aprovados actualmente para o tratamento específico da

DA são os IAChE, cuja base fisiopatológica assenta no défice colinérgico, e o mecanismo de acção visa aumentar a disponibilidade sináptica da Ach pela inibição das

23 suas enzimas catalíticas (acetil e butirilcolinesterase). Este grupo de fármacos beneficia discretamente a cognição bem como as alterações não cognitivas da doença.

Foram aprovados e estão actualmente comercializados quatro inibidores das colinesterases: a Tacrina, a galantamina, o donepezil e a rivastigmina.

A tacrina, a galantamina e o donepezil são inibidores reversíveis da acetilcolinesterase, respectivamente de duração curta, intermediária e longa. Por sua vez a rivastigmina, que é um inibidor pseudo-irreversível (ou lentamente reversível), tem duração intermédia, enquanto metrifonato, um inibidor irreversível que teve os estudos clínicos descontinuados devido à sua toxicidade, apresenta longa duração de acção.

A tacrina e a rivastigmina inibem também a butirilcolinesterase, o que pode resultar em maior incidência de efeitos colaterais periféricos; por outro lado, a sua inibição pode representar benefícios adicionais ao tratamento, uma vez que a butirilcolinesterase também parece estar envolvida na maturação das placas neuríticas

(Mesulam, 2000). A interacção da AChE com a rivastigmina, leva à formação de um produto de clivagem fenólico (com actividade farmacológica mínima e rápida excreção), e de um complexo carbamilado com a enzima, que impede a hidrólise da acetilcolina por inibição competitiva e duradoura, porém reversível, sendo classificada como pseudo-irreversível. Por este motivo, os efeitos inibidores perduram após a eliminação do fármaco e seus metabolitos, reduzindo assim os riscos de interacções medicamentosas.

A Tacrina foi o primeiro fármaco aprovado para o tratamento desta enfermidade, contudo, verificou-se que a sua administração estava associada a elevado risco de hepatotoxicidade, observada em 30% a 50% dos casos (Watkins, 1994). Deste modo, a conjugação da necessidade de monitorização da função hepática apertada, com um

24 elevado número de tomas diárias, (quatro no total) fez com que a tacrina caísse em desuso.

O donepezil, a rivastigmina e a galantamina, considerados IAChE de segunda geração, apresentam propriedades farmacológicas sobreponíveis, embora com algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas distintas. Os inibidores das colinesterases inibem a enzima em 30% a 60%, promovendo um aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina. Os fármacos apresentam em geral boa tolerabilidade com efeitos colaterais também comparáveis, resultantes da hiperactivação colinérgica periférica, tais como:

(1) efeitos gastrintestinais: náuseas, vómitos, diarreia, anorexia, dispepsia, dor abdominal;

(2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;

(3) outros: tonturas, cefaleias, agitação, insónias, cãimbras, hipersudorese, hipersecreção brônquica.

A eficácia dos IChE, donepezil, galantamina e rivastigmina, está bem documentada em múltiplos estudos na doença de Alzheimer leve a moderada. Contudo, estes fármacos têm sido avaliados recentemente, do ponto de vista médico e económico acerca do seu custo-benefício (Lang, 2007). Alguns clínicos argumentam que, os IChE têm efeito apenas num subgrupo de 10 a 20% de doentes, e porque este subgrupo não pode à partida ser identificado, os IChE estão indicados para todos os doentes de

Alzheimer. (Hanna, 2005) Dada a ausência de factores predictores clínicos ou biológicos de eficácia, justifica-se a prescrição de um inibidor da colinesterase para

25 todos os pacientes com diagnóstico de DA leve ou moderada, desde que não existam contra-indicações à sua prescrição. Evidentemente, a administração destes medicamentos envolve também a decisão do momento de interromper, devendo ser descontinuados nos seguintes casos:

(1) fraca adesão ao tratamento;

(2) manutenção do ritmo da deterioração cognitiva, após três a seis meses de tratamento;

(3) rápida deterioração após um período inicial de estabilização;

(4) quando após um período de interrupção do tratamento, se constata que o fármaco não proporciona mais benefícios (Lovestone et al., 1997).

Os estudos que avaliaram a eficácia dos IChE mostraram, que a sua administração para pacientes com DA leve ou moderada resulta em benefícios discretos em relação aos grupos não-tratados, a nível cognitivo, comportamental e das capacidades funcionais. Por outro lado, estudos controlados por placebo mostram que os benefícios são geralmente observados a partir de 12 a 18 semanas e, possivelmente, desaparecem após seis a oito semanas da interrupção do tratamento (Jann, 1998). Um estudo de Raschetti et al (2007), vai mais longe, afirmando que a administração de

IChE, em doentes com MCI, por períodos de 4 meses a 3 anos, não esteve associado com nenhum atraso na evolução da demência e que os seus riscos não podem ser negligenciados, estando a galantamina associada a um aumento da mortalidade. O mesmo estudo concluiu ainda, que os IChE não são eficazes nem na prevenção ou melhoria das funções cognitivas em doentes com MCI.

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Memantina:

Tem sido admitida a possibilidade de que a activação da transmissão glutamatérgica através dos receptores NMDA, contribua para a doença de Alzheimer.

Em regiões associadas às funções cognitivas e à memória, como o córtex temporal e o hipocampo, o glutamato demonstrou ser o principal neurotransmissor excitatório cerebral. As regiões corticais e subcorticais que contêm neurónios e receptores do glutamato sofrem perdas estruturais e funcionais na evolução da DA, uma vez que o glutamato é excitotóxico e provoca morte neuronal, quando presente em níveis elevados, por períodos longos. (Rogawski e Wenk, 2003).

A memantina, um antagonista não-competitivo de receptores NMDA, bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso, de modo idêntico ao magnésio (efeito rápido dependente da voltagem), e é deslocada do seu local de ligação em condições de activação fisiológica; em contrapartida, não se desprende do receptor na vigência de activação patológica. Essas propriedades conferem à memantina a possibilidade de retardar a evolução da doença, pela sua acção neuroprotetora contra a activação excitotóxica dos receptores de glutamato (Jarvis e Figgitt, 2003).

A eficácia clínica e a tolerabilidade da memantina foram avaliadas por Winblad e Poritis (1999) em 166 indivíduos, portadores de demência primária moderada a grave, incluindo a DA e a demência vascular. Utilizando medidas funcionais, em vez de cognitivas, os autores concluíram que o tratamento com memantina (10 mg ao dia, 12 semanas) proporcionou, independentemente da etiologia da demência, benefícios funcionais e do comportamento, reduzindo a dependência de cuidados de assistência.

Mais recentemente, Reisberg et al. (2003) comprovaram a eficácia clínica da memantina

27 no tratamento de pacientes portadores de DA moderada a grave. Nesse estudo de desenho duplamente-cego e controlado por placebo, 181 de 252 pacientes recrutados concluíram 28 semanas de tratamento com memantina (20 mg i.d.) ou placebo. Os pacientes que receberam o fármaco não apresentaram efeitos adversos significativamente superiores aos do grupo controlo, onde a taxa de abandono de tratamento foi maior (42 contra 29 no grupo memantina). De acordo com os valores a atingir nas escalas de avaliação clínica e funcional, os pacientes que receberam memantina apresentaram evolução mais favorável do que os pacientes do grupo placebo, podendo-se inferir que a terapêutica antiglutamatérgica é capaz de reduzir a deterioração cognitiva e funcional em pacientes portadores de demência moderada a grave (Reisberg et al., 2003).

A segurança clínica do uso da memantina foi avaliada por estudos clínicos controlados com placebo, em pacientes portadores de demência leve ou moderada a tomar doses diárias entre 20 e 30 mg. Verificou-se que proporcionavam benefícios sobre as funções cognitivas, motoras e comportamentais e concluiu-se que a incidência de reacções adversas com a memantina não foi significativamente superior à do placebo. Os efeitos colaterais mais frequentemente encontrados foram: diarreia, vertigens, cefaleias, insónias, inquietação, excitação e cansaço (Jarvis e Figgitt, 2003).

A dose diária recomendada é de 20 mg, distribuídas por duas tomas de 10 mg. A absorção da memantina no tracto gastrintestinal conduz a um pico de concentração sérica de três a oito horas e a sua eliminação é fundamentalmente renal, sem interfência com enzimas do citocromo P450, traduzida na ausência de interacções farmacocinéticas a esse nível. Deste modo, é possível a co-administração da memantina e IAChE, com baixíssimos riscos de interacções medicamentosas (Jarvis e Figgitt, 2003).

28

A utilização de tratamento combinado com memantina e IChE também foi avaliada em pacientes com forma moderada a grave da doença tendo-se revelado segura e bem tolerada, podendo mesmo condicionar desfechos mais favoráveis em termos de parâmetros cognitivos, funcionais e comportamentais, (Tariot et al., 2004).

Perspectiva sobre a terapêutica actual:

De modo a ajudar os clínicos na estratégia farmacológica deste tipo de doentes, foram criados alguns algoritmos para optimizar o tratamento nos diferentes estadios da doença, de acordo com as evidências científicas.

O primeiro passo para o melhor tratamento a longo prazo é o diagnóstico precoce, facilitando o início da terapêutica com IChE, que podem estabilizar/ reduzir o declíneo cognitivo e funcional. A terapêutica de IChE com rivastigmina, donepezil ou galantamina é considerado a terapêutica de 1ª linha em doentes com afecção ligeira a moderada. A memantina pode ser utilizada em monoterapia ou em combinação com os

IChE em doentes com doença severa.

Durante o tratamento o estado funcional e cognitivo deve ser monitorizado de 6 em 6 meses e a terapêutica farmacológica mantida até não haver interações sociais significativas e a qualidade de vida ser deteriorada irreversivelmente. (Farlow, 2007)

29

NOVAS ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS:

No esquema que se segue está representada a sequência hipotética dos eventos

patológicos e potenciais alvos terapêuticos para a melhor compreensão dos mecanismos

de acção dos novos fármacos.

Aumento da produção ou diminuição da clearence dos peptídeos Aβ

Inibidores das Acumulação anormal intracelular dos β/γ-secretases peptídeos Aβ Remodelação sináptica?

Disfunção sináptica precoce AINEs (cognição)

Anti-Oxidantes Dano Oxidativo (?)

Aumento da Aglomeração de peptídeos Aβ NFTs remoção Aβ extracelulares - oligomerização Aumento da Disfunção sináptica degradação Aβ progressiva (cognição) Aβ Dano Oxidativo Tau

Aumento da Neurites Distróficas degradação Aβ Agregação Aβ gradual em placas difusas a maduras Perdas moderadas de Imunoterapia neurotransmissores específicos Anti-Oxidantes Respostas Inflamatórias AINEs Perdas pronunciadas de neurotransmissores específicos Morte Neuronal Necrose / Apoptose Figura 5: Sequência hipotética dos eventos patológicos e potenciais alvos terapêuticos. (Adaptado de Cuello, 2007)

30

O desenvolvimento de opções terapêuticas mais eficazes e seguras é um dos objectivos mais perseguidos no cenário científico internacional. A demanda por fármacos capazes de modificar a evolução natural da doença, a par da antecipação do diagnóstico, representa o futuro do tratamento da DA e outras demências. Nesse contexto, a compreensão dos mecanismos que levam à morte neuronal na DA será a base para o desenvolvimento de novas terapêuticas.

Os factores de crescimento neuronal, os inibidores da hiperfosforilação da tau e a terapia antiamilóide, incluindo a imunoterapia da DA, são alguns exemplos das múltiplas vertentes que estão actualmente em estudo para o tratamento da doença de

Alzheimer. Na tabela seguinte repreduzida de Roberson, (2006) estão referidos os principais alvos terapêuticos actualmente em ensaio clínico, de acordo com a sua fase de desenvolvimento.

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Fases de desenvolvimento dos alvos terapêuticos em estudo:

Fase III Inibidores da agregação Aβ

Antioxidantes

Moduladores da γ-secretase

Mimetizadores NGF

PPAR γ agonistas

Inibidores da HMG-CoA reductase (estatinas)

Fase II Ampaquinas

Bloqueadores dos canais de cálcio

Antagonistas dos receptores GABA

Inibidores da γ-secretase

Inibidores da glicogénio sintetase cinase

Imunoglobulina i.v.

Agonistas dos receptores muscarínicos

Novos inibidores das colinesterases

Moduladores dos receptores nicotínicos

Imunização passiva Aβ

Inibidores da fosfodiesterase

Antagonistas dos receptores da serotonina

Fase I Imunização activa Aβ

Terapia génica NGF

Tabela 1: Tratamentos em estudo para a DA. (Roberson, 2006)

32

Segundo Christensen (2007), existem apenas 4 classes de fármacos anti-amilóide com potencial modificador da doença e que chegaram à fase de ensaio clínico. São eles:

1) imunoterapias; 2) inibidores das secretases; 3) agentes que reduzem selectivamente a

Aβ-42; 4) Anti-agregantes Aβ. Existem no entanto muitos mais fármacos não direccionados para amilóide que se incluem sob a designação de “Outros”.

Grupo farmacológico Nome do fármaco 1. Imunização activa anti-amiloide ACC-001

2. Imunização passiva anti-amiloide AAB-001

Imunoglobulina intravenosa

3. Inibidores das secretases-γ LY450139

4. Agentes que diminuem Tarenflurbil selectivamente a Aβ-42 (MPC-7869)

5. Inibidores da agregação Aβ NC-531

6. Outros Nitroflurbiprofeno Atorvastatina Acetato de Leuprolide (VP4896)

Tabela 2: Grupos de fármacos em estudo, com potencial modificador da doença

(Christensen, 2007).

Terapêuticas anti-amilóide:

As terapêuticas amilóides têm como pressuposto teórico a hipótese da cascata da amilóide. Os fármacos com propriedades amilóides, ainda em estudo, correspondem às quatro classes definidas por Christensen como modificadoras da evolução da doença.

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1) Imunoterapia:

A imunização activa e passiva tem como pressuposto, o aumento da remoção da amilóide por via da fagocitose e/ou do efluxo da Aβ a partir do cérebro (Gelinas, 2004).

No primeiro estudo de fase I realizado com 20 voluntários portadores de DA, em que foi administrado NA 1792, correspondendente a agregados de Aβ-42 com o adjuvante QS-21, verificou-se o potencial imunogénico do composto bem como, um atraso nos défices cognitivos, melhoria do comportamento e da memória, acrescido a uma boa tolerância (Janus, 2000). No seguimento do estudo foi iniciada uma fase IIA nos EUA e na Europa, para determinar a segurança, a tolerância e a eficácia da imunoterapia com β-amilóide, no tratamento da doença. Trezentos e setenta e dois pacientes portadores de DA leve ou moderada foram randomizados para receber múltiplas doses intramusculares do composto NA 1792 ou placebo, numa razão de 4:1, no início do estudo e após um, três, seis, nove e 12 meses. Todavia os estudos foram interrompidos em 2002, em função da ocorrência de meningoencefalite auto-imune, numa percentagem significativa (6%) dos 298 voluntários tratados com a vacina, em comparação com nenhum caso dessa complicação inflamatória entre os 74 indivíduos do grupo controle (Check, 2002). Após a constatação do quarto caso de meningoencefalite e da suspensão do uso do fármaco, o seguimento dos pacientes

(duplamente - cego) foi mantido. Doze dos 18 pacientes tratados com o composto NA

1792 e que apresentaram meningoencefalite recuperaram após algumas semanas, enquanto seis desenvolveram sequelas neurológicas nos 6 a 12 meses subsequentes, quatro dos quais com desfecho letal. Em três dos quatro pacientes autopsiados, foram observadas reduções substanciais dos depósitos de β-amilóide em tecidos cerebrais, permitindo admitir preliminarmente, a eficácia da imunoterapia na reversão da patologia relacionada com a β-amilóide na DA (Orgogozo et al., 2003). Os resultados dos testes

34 laboratoriais desse estudo revelaram que apenas 20% dos pacientes imunizados apresentaram resposta imunológica positiva (definida por títulos de anticorpos anti-β- amilóide acima de 1:2.200). Nesses indivíduos, observou-se redução das concentrações de proteína tau no LCR, porém sem diferenças em relação aos controlos quanto aos títulos de Aβ-42 no líquor. Os parâmetros neuropsicológicos primários também não foram significativamente diferentes entre os pacientes que responderam e os controlos.

É ainda de acentuar que, nos estudos com volumetria por ressonância magnética, realizados após 12 meses do início do tratamento, observou-se atrofia hipocampal e alargamento ventricular significativamente maiores nos pacientes que deram resposta à imunoterapia com β-amilóide. Os autores argumentaram que a perda acelerada de volume cerebral poderia dever-se à remoção dos depósitos de β-amilóide, que ocupariam uma porção considerável do volume hipocampal, e que a dilatação ventricular mais intensa poderia ser decorrente de leve hidrocefalia, associada a mecanismos inflamatórios (Fox et al., 2004).

A primeira análise de neuropatologia cerebral humana após a imunização com β- amilóide foi publicada por Nicoll et al., 2003. O autor seguiu uma doente de 72 anos, com diagnóstico provável de DA e cuja resposta terapêutica à rivastigmina não era satisfatória. Após receber diversas doses e oito semanas depois do início do tratamento, constatou-se deterioração cognitiva e outros sintomas como, sonolência, tonturas, febre e marcha instável. Veio a falecer 20 meses após a primeira e 12 meses após a última dose, por embolia pulmonar. Analisados os dados neuropatológicos cerebrais desta paciente e comparando com casos de DA não-imunizados, foram relevantes os seguintes factos:

1) existência de pequena concentração de placas de β-amilóide em áreas extensas do neocórtex;

35

2) as áreas corticais, isentas de depósitos de placas de β-amilóide, continham densidades de tranças neurofibrilhares e angiopatia cerebral amilóide semelhantes a pacientes com DA não-imunizados, mas ausência de placas associadas à distrofia neurítica e aglomerados de astrócitos;

3) em algumas regiões de depósitos de placas, a imunorreactividade à β-amilóide foi associada à micróglia;

4) estava presente meningoencefalite linfocítica T;

5) infiltração por macrófagos da substância branca cerebral.

Os três primeiros factos sugerem que, a resposta imune contra o peptídeo, iniciou a remoção de placas de β-amilóide nesta paciente. A meningoencefalite linfocítica T corresponde provavelmente ao efeito colateral, observado também em alguns pacientes que receberam NA 1792 (Nicoll et al., 2003). Esse processo inflamatório tem sido descrito como uma meningoencefalite asséptica e, apesar da causa exacta ainda não ter sido estabelecida, é provável que se deva sobretudo a mecanismos celulares, uma vez que tanto os pacientes afectados como os não afectados tinham títulos altos de anticorpo anti-β-amilóide, e o próprio exame neuropatológico descrito anteriormente evidenciou meningoencefalite com células T (White e Hawke, 2003).

Actualmente é consensual que com o envelhecimento, há uma tendência geral, para a diminuição da resposta imune, no entanto, demonstrou-se um aumento selectivo dos níveis basais de células T reactivas a células Aβ em indivíduos idosos, independente da presença de demência (Monsonego et al., 2003). Apesar da causa ser desconhecida, levantou-se a hipótese de que, alguns desses indivíduos idosos cognitivamente preservados pudessem ter depósitos de β-amilóide cerebrais, uma vez que as alterações da DA parecem iniciar-se muitos anos antes do início da sintomatologia e que esta 36 mudança nas células T, fosse uma resposta à agregação de β-amilóide (White e Hawke,

2003).

Com o intuito de avaliar a capacidade de induzir resposta mediada por anticorpos altamente específicos, em dose única, controlado por placebo durante 12 meses, em 70 doentes com doença leve a moderada, os laboratórios farmacêuticos

Élan/Wyeth, responsáveis pelo desenvolvimento da imunoterapia com o NA 1792, iniciaram recentemente um estudo de fase I, com o imunoconjugado ACC-001

(Christensen, 2007). Além deste estudo iniciaram também um outro, com base na imunização passiva, na qual se administra um anticorpo monoclonal anti-β-amilóide

(AAB-001), em doentes com Alzheimer ligeiro a moderado. Este estudo está desenhado para avaliar a segurança, tolerância e aplicações clínicas. Está em curso, simultaneamente, um estudo de neuroimagem, para avaliar as variações a nível das placas de amilóide. A vacinação de doentes de Alzheimer com o peptídeo Aβ42, mesmo na presença de uma resposta Th1 adjuvante, induziu títulos de anticorpos numa menor percentagem, (< 20% de respostas) do que aqueles que receberam a vacina NA 1792.

Para melhorar a imunogenicidade e diminuir a probabilidade de induzir reacções adversas T específicas para a Aβ 42, testaram previamente em ratos selvagens, uma abordagem alternativa à imunização activa: uma vacina que active selectivamente a resposta para células B, contra um epitopo da Aβ, na ausência de resposta anti-Aβ mediada por células T. Num estudo desenvolvido por Petrushina et al. (2007) está descrita uma segunda geração de epitopos de vacinas composta por duas cópias Aβ (1-

11) fundidas com o epitopo das células T, PADRE (pan Human Leucocyte antigen DR- binding peptide) que elimina completamente as respostas das células T e induz soluções imunes humorais no PPA de ratos transgénicos. Os ratos foram divididos em 3 grupos com base nos títulos de anticorpo anti- Aβ (1-11), em resposta baixa, moderada e

37 elevada e, pela primeira vez, reportaram uma correlação positiva entre a concentração de anticorpos anti-Aβ (1-11) e a redução de placas cerebrais insolúveis de Aβ. A menor deposição de Aβ insolúvel não foi associada com efeitos adversos, infiltração linfocitária T ou macrofágica, ou microhemorragias. Com alguma surpresa, a vacinação não alterou os níveis de Aβ solúvel; pelo contrário foram estabelecidos firmemente, a imunização precoce protectora antes da neuropatologia substancial, a perda neuronal e os défices cognitivos, como sendo mais benéficos e seguros em potenciais doentes, em especial se forem identificados numa fase pré-clínica, com o desenvolvimento de biomarcadores da DA.

Foi recentemente demonstrada, a eficácia potencial de outra forma de imunização passiva, num estudo com duração de 6 meses, em 8 doentes portadores da forma ligeira da doença, pela administração de imunoglobulina intravenosa. O resultado foi a elevação transitória dos níveis plasmáticos de Aβ e redução da concentração da mesma no LCR, sugerindo a formação de anticorpos anti-amiloide inespecíficos (Relkin et al., 2005).

Em 2006, Yoshio Okura et al. desenvolveram uma vacina não viral de DNA Aβ contra a doença de Alzheimer, que demonstrou efeitos satisfatórios na redução da Aβ em modelos animais. Com os protocolos profilácticos e terapêuticos, o tratamento com

IgL-Aβ e Aβ-Fc reduzem as placas em 40 a 50%, embora a última seja mais eficaz que a anterior. Notar ainda que os ratos, sacrificados aos 18 meses, receberam vacinas de

DNA, apenas durante os últimos 6 meses. Estes factos sugerem que uma vacinação de curta duração é suficiente para a redução das placas, por ter ficado demonstrado que

50% da redução das placas resultou em recuperação total do distúrbio cognitivo (Janus,

2000); os efeitos supressores das vacinas de DNA, demonstrados neste estudo foram satisfatórios. Além disso, foi relatado que a imunoterapia Aβ reduz não só as placas

38 extra-celulares, como a acumulação intracelular Aβ e, mais notável, leva à depuração de

Tau. Após vacinação, foi detectada elevação leve a moderada dos anticorpos anti- amilóide. A subida moderada dos títulos de anticorpos induzidos pelas vacinas de DNA, pode reduzir os depósitos de amilóide, provavelmente porque a vacinação de DNA induz de modo constante a produção de anticorpos em baixo título, durante um longo período de tempo. Assim, a manutenção de títulos elevados de anticorpos não é necessária para o tratamento eficaz com as vacinas de DNA.

Em suma, demonstrou-se que as vacinas de Aβ são eficazes e seguras na redução da deposição de amilóide em modelos animais e por isso, promissoras como terapia imunológica na DA.

2) Inibidores das secretases:

As duas principais enzimas alvo nesta estratégia, são a β-secretase (BACE-1) e a

γ-secretase. Os inibidores destas secretases bloqueiam a acção de enzimas proteolíticas envolvidas na clivagem da proteína precursora da amilóide (PPA), reduzindo assim a formação da β-amilóide. A clonagem do gene da beta-secretase acelerou a pesquisa de agentes que pudessem inibir a sua actividade, estando em curso estudos de potenciais inibidores da γ-secretase que, até agora, revelaram bons perfis de segurança com redução dos níveis séricos de beta-amiloide.

Siemers et al. (2004) desenvolveram um estudo de fase I, controlado por placebo, para o tratamento com o inibidor da γ-secretase LY450139A (análogo das

BZDs) em 37 adultos saudáveis durante 14 dias. Os voluntários não apresentaram efeitos adversos de relevo durante o estudo, e o tratamento resultou em redução

(dependente da dose) dos níveis plasmáticos de β-amilóide, mas não no LCR (Siemers, 39

2004). Contudo, o potencial aumento de dose está limitado, face à não-selectividade deste composto, podendo mesmo ocasionar efeitos em tecidos gastrointestinais e linfóides.

Foi já identificado um número considerável de compostos que inibem a actividade da γ-secretase cerebral, todavia a γ-secretase tem muitos substratos biológicos essenciais, o que torna complexa a sua utilização selectiva para a redução da

Aβ (Pollack et al., 2005). Um exemplo de substrato fisiologicamente importante é a proteína sinalizadora de entalhe (Notch), que é um intermediário na diferenciação e proliferação de células embrionárias, células T, células gastrointestinais “goblet” e células B esplénicas. Neste sentido verificou-se que a administração de um inibidor da

γ-secretase a ratos transgénicos, em doses suficientes para reduzir as concentrações de

Aβ, interferia com a diferenciação linfocitária e alterava a estrutura das células intestinais “goblet”. Além disso observou-se neuroplasticidade hipocampal (Wang, et al., 2004), neurodegeneração e comprometimento da memória em ratos adultos criados para serem deficientes para a proteína de entalhe. Daqui se concluí, que a segurança é um factor da maior relevância, quando se trata de compostos que não inibem selectivamente a γ-secretase.

Estão a ser avaliadas novas abordagens para o desenho de fármacos inibidores da γ-secretase, que reduzam selectivamente a clivagem da PPA. Em oposição à estratégia padrão de inibição das proteases por bloqueio dos seus locais activos, está em estudo uma nova proposta no sentido de bloquear o local de ligação da protease no substrato (PPA) (Wolfe, 2006). O bloqueio deste local inibe a clivagem do PPA, mas não o “Notch”. Outra abordagem consiste em modular, em vez de inibir a actividade da

γ-secretase. Para além do local γ, a γ-secretase também induz a clivagem no terminal C- no local ε, crítico para a sinalização própria do “Notch”. Por fim, mesmo no local γ, a

40

PPA pode ser clivada em diferentes posições, criando peptídeos de 40 ou 42 a.a., encontrando-se em estudo de fase III alguns AINEs que modulam alostericamente a γ- secretase, para favorecer a produção de Aβ 40 sobre a Aβ42 (que se sabe ser mais tóxica).

Em doentes com DA esporádico, a actividade enzimática da BACE-1 está aumentada, e correlaciona-se directamente com a quantidade de Aβ depositada (Li et al., 2004). Por outro lado, ratos deficientes em BACE-1 são saudáveis e a sua produção de Aβ está praticamente abolida (Luo et al.,2002). Estes dados acrescidos ao conhecimento de que a β-secretase, é a 1ª enzima da via amiloidogénica a clivar a PPA, torna-a num alvo terapêutico, para a inibição da produção de β-amiloide. Esta apresenta menos substratos conhecidos relativamente à γ-secretase, um fenótipo mais benigno,

(Ohno, 2007) sugerindo que os inibidores da β-secretase possam ser mais seguros que os inibidores da γ-secretase. Contudo por razões estruturais, tem sido mais difícil o desenho de pequenas moléculas inibidoras da β-secretase do que da γ-secretase.

Na via não amiloidogénica, a PPA é clivada no domínio Aβ pela α-secretase.

Esta clivagem proteolítica, previne a deposição de Aβ e resulta na libertação de um ectodomínio solúvel, o sPPAα que tem efeitos neuroprotectores. Em circunstâncias normais, a maioria da PPA é clivada pela α-secretase, e um processamento mínimo pela

β-secretase. Como a α e a β-secretases competem pelo mesmo substrato, um aumento na produção de Aβ correlaciona-se com uma diminuição de sPPAα e vice-versa

(Caccamo et al., 2006). Dito isto, é fácil compreender que a estimulação da clivagem do domínio intracelular da PPA pela α-secretase, poderá ser benéfica no tratamento da DA

(Galvan et al., 2006).

41

3) Agentes que reduzem selectivamente a Aβ42 (SALAs):

Uma vantagem importante desta classe de fármacos em relação aos anteriores é a falta de interferência com a “Notch” e outros substratos da γ-secretase (Weggen et al.,

2003). O Tarenflurbil foi o primeiro agente desta nova classe de fármacos que modula a actividade da γ-secretase (SALAs). Este fármaco liga-se a outro local, que não o centro activo ou catalítico de relevância para a produção de Aβ 42, alterando deste modo a conformação da γ-secretase e mudando a produção para longe da Aβ42, enquanto evita a interferência com outros substratos fisiologicamente essenciais à enzima. O

Tarenflurbil (MPC-7869; Myriad Pharmaceuticals), que é o R-enantiómero puro do flurbiprofeno, altera a clivagem da PPA da Aβ42, produzindo fragmentos menores, não tóxicos (ex:Aβ38) (Beher, 2004). Em contraste com o S-flurbiprofeno, ou outros

AINEs, o tarenflurbil não inibe a COX I ou a COX-II e não está associado com toxicidade gastrointestinal. A administração de tarenflurbil a ratos transgénicos reduz a deposição de placas de amilóide e previne a deterioração cognitivo-comportamental

(Golde et al., 2004).

Os dados de um estudo acerca da farmacocinética do tarenflurbil em 36 voluntários idosos, mostraram que este era tão bem tolerado como o placebo, sem evidência de toxicidade GI ou renal (Galasko et al., 2007). Num estudo de fase 2, em doentes com Alzheimer leve a moderada, foi-lhes administrado Tarenflurbil 400mg, ou

800 mg ou placebo, durante 12 meses, observando-se um benefício significativo em

AVDs e função global; havia, além disso, uma concentração plasmática significativa do fármaco. Para doentes com DA ligeira, que atingiram concentrações superiores a

75µg/ml (i.e., geralmente o grupo que tomava 800 mg 2i.d.), a taxa de deterioração em

AVDs e função global foram reduzidas em 62 % e 51% respectivamente. Neste estudo, não se observou nenhum benefício em pacientes com doença moderada, verificando-se

42 que o Tarenflurbil era muito bem tolerado e que as interrupções devido a efeitos adversos, foram idênticas em todos os grupos. Os efeitos adversos encontrados com maior frequência em grupos tratados, comparativamente ao placebo incluem: eosinofilia transitória, anemia moderada, elevação da pressão arterial, infecção do tracto respiratório inferior, exantema, incontinência urinária e eventos psiquiátricos, sendo que, os dois últimos efeitos adversos foram observados com menos frequência que no placebo. Aos 6 meses de um seguimento progressivo de 12 meses, os doentes originalmente tratados com tarenflurbil, 800 mg 2i.d., melhoraram em 33% a cognição e reduziram a taxa de declíneo funcional global. Está em curso a fase 3 do estudo desenhado para avaliar a eficácia do tarenflurbil, 800mg 2i.d., em doentes com DA ligeira.

4) Anti-Agregantes Aβ:

Estão actualmente em ensaio clínico, diversos agentes anti-agregantes da amilóide, cujos mecanismos de acção variam, e não estão ainda completamente esclarecidos, mas acredita-se que possam prevenir a formação de fibrilhas e facilitar a depuração de amilóide β solúvel. Os glicosaminoglicanos (GAG) ligam-se à Aβ solúvel, facilitando a formação de fibrilhas e deposição de placas de amilóide. Os mimetizadores do GAG competem pelo local de ligação GAG, bloqueando a formação de fibrihlas e reduzindo a Aβ solúvel (Geerts, 2004). O tamiprosato é uma pequena molécula idêntica aos GAG, que reduziu o depósito de placas e diminuiu as concentrações de Aβ no LCR em ratos transgénicos (Geerts, 2004), mas induziu melhoria no âmbito cognitivo- comportamental. Não se constataram efeitos adversos, durante a avaliação farmacocinética em adultos saudáveis, pelo que se concluiu que o tamiprosato era bem

43 tolerado. Um estudo de fase 2 foi conduzido subsequentemente em 58 doentes com

Alzheimer ligeiro a moderado, que tomaram tamiprosato 50, 100, 150 mg 2 i.d. ou placebo. Os doentes que completaram o estudo, foram selecionados para receber 150 mg 2i.d. durante 21 meses. As concentrações basais de Aβ42 no LCR diminuiram 70% depois de 3 meses, para doentes que tomaram 100 ou 150 mg 2 i.d., mas não havia diferenças na função cognitiva entre os grupos do tamiprosato e o placebo. Estão actualmente em curso estudos de fase 3 para o tamiprosato.

O NC-531 é um fármaco patenteado pela indústria norte-americana Neurochem,

Inc., sob a marca Alzhemed®, que tem como mecanismo de acção a inibição da fibrilhogénese e a remoção das formas solúveis de β-amilóide, prevenindo assim a sua deposição em tecidos cerebrais e os eventos subsequentes da cascata da amilóide. Este fármaco corresponde a uma molécula orgânica de baixo peso molecular, que impede a interacção entre os glicosaminoglicanos e o peptídeo β-amilóide. (Huang et al., 2000).

Os resultados de um primeiro estudo duplamente cego com o Alzhemed® indicaram que, o fármaco é bem tolerado em todas as doses, e a sua administração proporcionou a redução dos títulos de β-amilóide no LCR (Geerts, 2004). Em estudos clínicos de fase

III, que estão em curso, pacientes com DA tratados com Alzhemed® ou placebo serão seguidos por 18 meses, para determinar a sua eficácia em doentes com alterações comportamentais leves a moderadas, sendo determinados também os parâmetros neuropsicológicos e de neuroimagem.

A Colostrinina é um complexo polipeptídico rico em prolina, derivada do colostrum de ovelha (O-CLN; ReGen Therapeutics). A colostrinina inibe a agregação

Aβ e a neurotoxicidade em ensaios celulares e melhora a “performance” cognitiva em animais de laboratório (Rattray, 2005). A colostrinina demonstrou boa tolerância num estudo de fase 1, em doentes que receberam doses de 100 a 200 µg diários (Rattray,

44

2005). Os dados dos estudos de fase 2, depois de um tratamento durante 12 a 16 meses, mostraram melhorias discretas em indivíduos com doença ligeira, no entanto este nível de resposta não se manteve durante os 18 a 28 meses de tratamento continuado. Ainda assim, os resultados do Mini Mental State Exam (MMSE) foram superiores nos doentes com Alzheimer ligeiro, comparativamente aos portadores da forma moderada da doença

(Rattray, 2005).

A deposição da amilóide, também requer a sua ligação a metais pesados, como o cobre ou o zinco. Existem evidências de que, as interacções entre o peptídeo β-amilóide e o cobre, o ferro e o zinco estão associados à formação e maturação de placas senis, na fisiopatologia da DA. Foram identificadas na DA, alterações da homeostase destes iões, e o seu manuseio inadequado, facilita a deposição e agregação de partículas β-amilóide, e a neurotoxicidade decorrente deste processo. Portanto, agentes quelantes de metais, como o clioquinol (iodoclorohidroxiquina), um agente antiparasitário, oferecem potencial terapêutico, como modificador da patogenia da DA. Este fármaco é um quelante de cobre, ferro e zinco e representa uma abordagem com potencial terapêutico na DA, pois promove a dissolução da β-amilóide e inibindo a sua deposição (Finefrock et al., 2003). Em modelos animais tratados com clioquinol, foi observada redução na deposição de β-amilóide em tecidos cerebrais (Nordberg, 2003) e um estudo clínico de fase II demonstrou, em 36 indivíduos com DA moderada a grave, que o tratamento com clioquinol, além de bem tolerado, proporcionou redução dos níveis plasmáticos de Aβ-

42 e elevação dos níveis de zinco, estando esses parâmetros associados a uma menor taxa de deterioração cognitiva, do que aquela observada nos pacientes do grupo placebo

(Ritchie et al., 2003). Apesar de tudo, o clioquinol foi retirado do mercado há alguns anos atrás, por provocar neuropatia mielo-óptica. Actualmente, investigam-se novos

45 agentes quelantes, para reduzir a acumulação de amilóide e que colmatem esta toxicidade.

5) Outros alvos terapêuticos não envolvendo a amilóide:

A acumulação de amilóide é consensualmente aceite como iniciadora do processo patológico da doença, no entanto, com mais de 18 candidatos terapêuticos baseados na amilóide, este alvo por si só, parece não ser suficiente para melhorar os défices funcionais ao longo do curso da doença, sendo necessário investigar diferentes alvos terapêuticos, que possam influenciar a evolução desta enfermidade. A tabela que se segue integra os fármacos em desenvolvimento clínico, cujo mecanismo de acção parece não envolver directamente a Aβ.

Tabela 3: Fármacos em desenvolvimento clínico na doença de Alzheimer não direcionados para a Aβ. (Adaptado de Guy et al., 2007)

Fármacos: Mecanismo de acção:

ABT-089 Colinérgico

AC-1202 (Ketasyn) Metabolismo da Glicose

AL-108 Microtúbulos

AQW051 Desconhecido

AVE-1625 Canabinóides

AZD-1080 Inibidor GSK

AZD-3480 (Isproniclina) Colinérgico

AZD-3480 Colinérgico

BF2649 Histamina

CX-717 Glutamato

46

Dimebon Glutamato/Colinérgico

EHT-0202 Anti-inflamatório

EVT-101 Glutamato

FGL-L Mimético NCAM

GT-1061 Mimético NO

GTS-21 Colinérgico

GW189254, 239512, Histamina

HF0220 Anti-inflamatório

HT-0712 Anti-inflamatório

JNJ-17216498 Histamina

Ladostigil Colinérgico/MAO

Lecozotan 5-HT

Leuprolide Ciclo Celular

LX6171 Desconhecido

MEM-1003 Canal de cálcio

MEM-3454 Colinérgico

NGX-267 Colinérgico

NP-031112 Inibidor GSK

PRX-03140 5-HT

PRX-07034/37 5-HT

PYM-50028 Neurotrófico

Rosiglitazona PPAR

SAM315 5-HT

SAM531 Desconhecido

SGS-518 5-HT

SGS-742 GABA

SR180711 Colinérgico

47

SR-57667 (Paliprodeno) Neurotrófico

SRA444 5-HT

SYN-114 5-HT

T-817 Neurotrófico

VP-025 Anti-inflamatório

Xaliprodeno Neurotrófico

AINEs:

Os fenómenos inflamatórios ocorrem secundariamente ao longo da maturação e na periferia das placas senis, como parte da cascata da β-amilóide. Ocorre acumulação de células microgliais ao redor das placas, reacções de fase aguda mediadas por citocinas locais e activação da cascata do complemento.

Evidências epidemiológicas e experimentais sugeriram que, a utilização prolongada de anti-inflamatórios não-esteróides estaria associada a uma redução de incidência da doença, não afectando o risco de demência vascular (Veld et al., 1998;

2001). Contudo, as altas doses requeridas para a redução dos níveis de Aβ42 em modelos animais e os efeitos adversos da utilização prolongada destes fármacos, condicionam a sua utilização na população geriátrica. Esse benefício seria restrito aos consumidores crónicos desses medicamentos, tais como os doentes com patologias reumáticas e ortopédicas pois, de outra forma, esse suposto efeito neuroprotector, seria suplantado pelos riscos da exposição contínua aos anti-inflamatórios.

Estudos em ratos transgénicos sugeriram que, a indometacina e o ibuprofeno podem reduzir a formação de β-amilóide (Lim et al., 2001). Desse modo, é aceitável supor, que os anti-inflamatórios possam também exercer efeito neuroprotector, modificando a patogénese e, o risco de DA. Essa indicação foi revista com o advento

48 dos anti-inflamatórios inibidores selecivos da ciclo-oxigenase 2 (COX-2), dado o menor risco de complicações gastrintestinais e renais. Contudo, um ensaio clínico multicêntrico randomizado e controlado com placebo demonstrou, recentemente, que rofecoxib, o naproxeno, ou o diclofenac, em doses baixas, não protegeram os pacientes contra a progressão da demência, em doentes com Alzheimer leve a moderada (Aisen et al., 2003). Outros estudos de metanálise concluíram que, não há evidência da eficácia dos AINEs na DA (Tabet e Feldmand, 2003).

O Nitroflurbiprofeno (HCT-1026; NicOx) é um derivado nitrado do flurbiprofeno, que parece melhorar a função cognitiva. Em Humanos, penetra na BHE e reduz a taxa de úlceras gastrointestinais em 60 a 80%, comparativamente com o flurbiprofeno (Fiorucci, 2003). O nitroflurbiprofeno está actualmente a ser avaliado num estudo de fase 2.

Estatinas:

Existe uma relação entre o metabolismo e transporte do colesterol e a Aβ, estando o excesso de colesterol cerebral, associado ao aumento da formação e deposição de Aβ. O mecanismo pelo qual as estatinas exercem este papel protector, não é completamente conhecido, mas aceita-se poder estar relacionado com a redução do colesterol sérico e/ou propriedades anti-inflamatórias (Sparks, 2005). Por outro lado, as estatinas, inibidores da HMG-CoA redutase, potenciam a actividade da α-secretase, pela inibição da proteína cinase associada a Rho (i.e., ROCK1), uma enzima que modula a actividade da enzima (Pedrini, 2005).

A utilidade das estatinas ainda está a ser investigada, no entanto já se demonstrou uma interdependência entre o metabolismo do colesterol, o genótipo da 49 apolipoproteína E, e a via metabólica da β-amilóide, com implicações sobre a patogenia da DA (Evans et al., 2004). Alguns estudos clínicos sugeriram, menor risco desta afecção, em indivíduos que utilizam estatinas com a finalidade de reduzir os seus níveis séricos de colesterol. Apesar desses resultados preliminares lançarem questões pertinentes, acerca da utilização de estatinas como medida preventiva para a DA, estudos epidemiológicos recentes, conduzidos com rigor metodológico, descartaram essa associação, justificando os achados positivos com base em artefactos das análises estatísticas anteriores (Li et al., 2004).

Num estudo piloto recente de DA leve a moderada, havia indícios de benefícios globais, cognitivos e comportamentais, pelo tratamento com atorvastatina durante 12 meses. Decorrem ainda ensaios clínicos com a atorvastatina e a sinvastatina. Num estudo de fase 2 com a atorvastatina, 63 individuos com DA ligeira a moderada foram randomizados para placebo, ou 80 mg de atorvastatina diariamente, e seguidos durante 1 ano. O tratamento com atorvastatina foi associado a uma diminuição da taxa de declíneo cognitivo, comparativamente aos doentes em placebo. Os autores concluíram então, que a terapêutica com estatinas, pode diminuir o progresso da deterioração cognitiva em doentes com formas da doença ligeira a moderada (Sparks, 2005).

Factores de crescimento:

Como já foi referido a DA é uma doença neurodegenerativa e como tal, parece haver interesse na suplementação com factores neurotróficos, para a melhoria da função e estabilização sináptica. Os neurónios dos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal, são sensíveis à acção do factor de crescimento neuronal (NGF). A nível experimental, a administração intraventricular de NGF, em três pacientes com DA, resultou em

50 melhoria nos padrões de fluxo cerebral sanguíneo e metabolismo da glicose, além do aumento dependente da dose, da taxa de ocupação de receptores nicotínicos, quantificados pela tomografia por emissão de positrões (PET). Contudo, alguns efeitos colaterais importantes, tais como perda de peso e dores intensas, foram responsáveis pela interrupção do estudo e impediram a demonstração e validação de ganhos cognitivos bem definidos (Nordberg, 2003).

A cerebrolisina (FPF-1070) é um preparado de aminoácidos e peptídeos, derivados de proteínas de cérebro porcino purificado. Este composto parece exibir actividade neurotrófica semelhante ao factor de crescimento neuronal, (Satou, et al,

2000) e pode desempenhar um papel na preservação de neurónios colinérgicos (Akai,

1998). Num modelo da DA em ratos transgénicos, a administração de Cerebrolisina® reduziu o tamanho das placas de amilóide, possivelmente pela regulação da maturação da PPA e diminuição do transporte para locais de produção da proteína Aβ

(Rockenstein, 2006). Existem alguns relatos de eficácia em ensaios clínicos randomizados, realizados em doentes de Alzheimer, onde a administração de

Cerebrolisina i.v. demonstrou melhorias na cognição e desempenho global das AVDs

(Panisset et al., 2002). Apesar da Cerebrolisina parecer bem tolerada, está ainda em investigação para avaliar se possuí eficácia e segurança suficientes para aprovação.

Por outro lado, alguns autores consideram que a utilização do factor de crescimento G-CSF, como estratégia terapêutica no tratamento de Alzheimer, parece bastante promissora, sendo equivalente em eficácia, à imunoterapia. Alguns dados apontam mesmo, para um efeito de longa acção, sobretudo no que concerne à função da memória, podendo eventualmente, ser associado a fármacos actuais.

51

Antioxidantes:

Com o envelhecimento, o stress oxidativo danifica a função celular e precede os marcadores patológicos, na doença de Alzheimer (Ringman et al., 2005). Neste sentido, colocou-se a hipótese, dos antioxidantes terem potencial na terapia de redução dos danos induzidos pelos radicais livres, provenientes do aumento do stress oxidativo. O alfa-tocoferol (vitamina E) é o principal anti-oxidante, actualmente em investigação, mas outros como a coenzima Q10 e a Curcumarina também são alvo de estudo.

Considerando que o stress oxidativo contribui para a fisiopatolofia da DA, realizou-se um estudo com administração diária de 2000 UI de vitamina E, a doentes com DA moderada a severa. (Grundman, 2000) Constatou-se, então, que havia um atraso significativo do tempo decorrido até à institucionalização, da perda da capacidade para

AVDs ou demência grave. Por outro lado, um estudo recente em que, por um período de

3 anos, se administrou Vitamina E a indivíduos com alterações moderadas do comportamento, não revelou qualquer melhoria do quadro cognitivo. Após uma meta- análise em que se demonstrou haver uma maior frequência de alterações da função cardíaca associado a um aumento da mortalidade após a administração doses altas de

Vitamina E, esta perdeu o seu potencial como estratégia terapêutica.

Permanecem ainda em estudo de fase 1 e 2 respectivamente a Coenzima Q10 e a

Curcumina, que pareciam atrasar a DA em estudos preliminares pelas suas propriedades anti-oxidantes (Ringman et al 2005).

52

Ginkgo-biloba:

O extracto de Ginkgo-biloba é muito utilizado em todo o mundo, para o combate

à perda de memória em indivíduos idosos, no entanto, os seus efeitos não estão comprovados. O extrato de Ginkgo-biloba, EGb761, contém glicosídeos de ginkgoflavonas e terpenóides, cuja acção combinada promove o aumento do suprimento sanguíneo cerebral, por vasodilatação e redução da viscosidade sanguínea, e reduz a densidade de radicais livres de oxigénio nos tecidos nervosos (Luo, 2001). O EGb761 parece exercer uma acção preventiva, sobre a neurotoxicidade da β-amilóide, além de inibir as vias apoptóticas e proteger os tecidos nervosos contra a lesão oxidativa (Luo et al., 2002). Os seus efeitos foram também avaliados a nível da cognição normal em adultos jovens e idosos, constatando-se uma melhoria subjectiva da memória por parte dos indivíduos, objectivada pelo aumento na velocidade de processamento cognitivo

(Mix e Crews, 2002). Contudo, os estudos clínicos em pacientes com DA mostraram dados incongruentes. Enquanto num estudo multicêntrico sugeriu que o tratamento com

EGb761 por 52 semanas, na dose de 120 mg ao dia, proporcionava benefícios modestos, porém objectivamente detectáveis (Le Bars et al 2002), outro estudo de metanálise

(Birks et al., 2002) mostrou que existem benefícios em parâmetros cognitivos, de actividades da vida diária e humor, com superioridade em relação ao placebo.

Entretanto, outros ensaios clínicos apresentaram resultados inconsistentes, questionando a indicação da EGb761, no tratamento deste transtorno cognitivo (Birks et al., 2002).

Encontram-se em desenvolvimento alguns estudos multicêntricos internacionais, para avaliar o efeito do EGb761 na prevenção desta demência.

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Actuação nas vias de sinalização celular e formação de neurofibrilhas:

Inibidores das CINASES ACTIVADAS PELO Stress:

A estimulação das cinases activadas pelo stress [especialmente a cinase c Jun N- terminal (JNK)] tem sido reconhecida como um evento precoce na degenerescêcia neuronal associada à DA. A ocorrência de evidências in vitro, demonstrando que o impedimento da activação da JNK inibe a deposição de amiloide beta, levou ao desenvolvimento de compostos que bloqueiam a sinalização pela cinase activada pelo stress. O CEP1347 está a ser investigado em ensaios clínicos para a doença de

Parkinson e é um candidato a agente de estudo em ensaios para a DA (Longo, 2004).

Inibidores da fosforilação da Tau:

Há evidências de que a cinase sintetase do glicogénio 3-β (GSK-β), fosforila a proteína Tau, induzindo instabilidade nos microtúblos e disfunção neuronal. Neste sentido os inibidores da GSK revelam interesse terapêutico na DA. O valproato e o lítio, inibem ambos a GSK e têm sido propostos como tratamentos que possam melhorar e modificar a DA (Longo, 2004). A cinase fosfatase 2A activadora do mitogéneo/ cinase reactiva extracelular 1/2 (MAPK/ERK1/2) e a ciclina, dependente da cinase 5 (CdK5) têm sido também implicadas na hiperfosforilação da tau e foram propostas como potenciais alvos terapêuticos.

54

3) Inibidores das caspases:

A morte celular programada ou apoptose é executada por uma série de caspases ao longo de uma cascata proteolítica. Cada caspase funciona quer por activação das subsequentes, quer por clivagem proteolitica e/ou por clivagem proteolítica de substratos celulares. Níveis aumentados de apoptose e actividade de caspases são frequentemente observadas em locais de dano celular, quer em doenças agudas (EAM, sepsis, AVC), quer em doenças crónicas (DA, Doença de Parkinson, Doença de

Huntington). Assim, inibir a actividade das caspases para reduzir a morte celular e a destruição tecidular, pode ser benéfico na DA. Muitos destes compostos demonstram eficácia num grupo de modelos animais, permanecendo contudo indeterminada a sua aplicação em Humanos (Cribbs et al., 2004).

Antibióticos:

Alguns estudos identificaram a Chlamydia pneumoniae, no cérebro de doentes com DA e além disso, estudos in vitro revelaram que a rifampicina e a tetraciclina tinham uma actividade anti-amiloidogénica. A rifampicina pode inibir a agregação Aβ e a sua neurotoxicidade, através da recaptação de radicais livres, enquanto a tetraciclina é antiagregante, pois parece capaz de dissociar agregados de amilóide in vitro, podendo interferir na deposição de amilóide na DA (Loeb MB, et al, 2004).

Um estudo recente demonstrou que a administração de doxiciclina e rifampicina, em pacientes com doença leve a moderada, pode ter um papel terapêutico. O mecanismo de acção é desconhecido, bem como os potenciais efeitos adversos da sua utilização prolongada, nesta população específica de doentes. São necessários mais dados antes de se poder recomendar este tipo de terapêutica (Loeb MB, et al, 2004). 55

Tratamento Hormonal:

A relação entre as hormonas e a DA tem sido alvo de muita pesquisa, com destaque para os estrogénios, uma vez que estudos observacionais sugeriam que a terapêutica hormonal de substiuição pudesse prevenir a doença de Alzheimer. Estudos in vitro e em modelos animais, demonstraram que os estrogéneos interferiam nos mecanismos de neuroprotecção, levantando a hipótese, de um eventual efeito da terapia de reposição estrogénica na DA. Mediante a transdução de sinais a partir de diferentes receptores da superfície neuronal, os estrogénios activam factores de crescimento, promovendo a libertação de neurotransmissores e aumentando o fluxo sanguíneo cerebral. Estudos experimentais, sugerem ainda, que o 17-β-estradiol pode atenuar a neurotoxicidade, promovida pelo β-amilóide em modelos celulares (Green et al., 1996).

Estudos iniciais, em pequenos grupos de pacientes, levaram a admitir que a reposição hormonal breve, podia exercer efeito benéfico sobre a cognição, tendo sido refutados, pelos resultados de estudos mais alargados e randomizados em pacientes com

DA. (Henderson et al., 2000).

Para avaliar o potencial preventivo dos estrogénios sobre o risco de DA, foi realizado um grande estudo prospectivo multicêntrico, com sete anos de duração, em que o tratamento hormonal combinado, (estrogénio e medroxiprogesterona) foi comparado com a reposição estrogénica isolada, respectivamente em 4.532 e 2.747 mulheres com idades entre 65 e 79 anos e que não apresentavam sinais de comprometimento cognitivo. Os resultados foram categoricamente negativos, no que se refere à suposta protecção dos estrogénios contra a DA: a reposição estrogénica simples não diminuiu o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve, e o tratamento

56 combinado resultou em aumento do risco de ambas as condições (Shumaker et al,

2004).

Em paralelo com o predomínio da doença de Alzheimer no sexo feminino, verificou-se que os níveis de LH estão aumentados de modo significativo em mulheres, comparativamente aos homens, sendo ainda elevados nestes doentes. Além disso e muito importante é o papel que a LH desempenha na modulação da cognição e do comportamento (tem os níveis de receptores mais elevados no Hipocampo, o processador chave da cognição, gravemente afectado na DA). Existem ainda dados sugestivos de que a LH modula o processamento do PPA in vitro e in vivo, podendo contribuir para a patologia da DA, através de um mecanismo dependente da amilóide.

De facto, a abolição da LH, mediante a utilização de um antagonista potente da gonadotrofina, como o Leuprolide, melhorou o desempenho cognitivo relacionado com o hipocampo e reduziu a deposição de Aβ em ratos transgénicos do PPA. Estes novos dados promissores, suportam a importância da LH na DA e poderão acrescentar uma nova alternativa terapêutica (Webber, 2007).

Dimebon:

O dimebon, um anti-histamínico não-selectivo, que foi estudado na Rússia como possível arma terapêutica para a DA, com base em evidências in vitro de inibição colinesterásica e antagonismo dos receptores NMDA; de facto a eficácia do Dimebon na

DA parece não ter relação com estas actividades, mas antes com um mecanismo único envolvendo a estabilização da mitocôndria. O Dimebon foi avaliado para o tratamento da forma leve a moderada DA, num estudo duplamente cego, com 183 doentes. Depois de 26 semanas de tratamento com 20 mg de dimebon 3id, houve uma melhoria a nível

57 cognitivo e comportamental, tendo sido bem tolerado. Relativamente a efeitos adversos, relataram-se em 14% dos doentes, xerostomia e depressão, comparativamente ao grupo placebo. Encontra-se actualmente em Fase III do seu estudo (Doody RS et al, 2008).

Canabinóides:

Recentemente, novos estudos estabeleceram a relação entre o sistema endocanabinóide e a DA (Benito, 2003). Estes estudos demonstraram que, os endocanabinóides possuem uma capacidade de neuroprotecção, contra a toxicidade do peptídeo Aβ (Iuvone, 2004; Ramírez, 2005).

Evidências revelaram que, a AChE poderá actuar como um “chaperone”, acelerando a formação de fibrilhas de amilóide e complexos estáveis com a Aβ, numa regiγo conhecida como local de ligaηγo perifιrico (PAS) e neste sentido, diversos estudos empenharam os seus esforços no desenvolvimento de um bloqueador alostérico para esse local. Colocou-se então a hipótese de que o Δ9-THC (Δ9-tetrahidrocanabinol) se pudesse ligar a esse PAS alostérico da AChE, com prevenção concomitante da agregação Aβ. Demonstrou-se assim que, o composto activo da marijuana, o Δ9- tetrahidrocanabinol (THC), inibe competitivamente a AchE, e além disso, liga-se ao

PAS da AChE, prevenindo a agregação do peptídeo Aβ. Em estudos de culturas celulares in vitro, a Anandamida previniu a neurotoxicidade induzida pela Aβ através dos receptores CB1, mediados pela activação da via da MAPK. Em culturas celulares de microglia de rato, a estimulação dos receptores CB1 também inibe de modo dependente da dose, a libertação de NO, que tem sido implicado nos efeitos neurotóxicos do peptídeo Aβ. Em células PC12, também se observou protecção contra a neurotoxicidade da Aβ, com o canabidiol, que não se liga aos receptores CB1/CB2 (Iuvone et al., 2004).

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Curiosamente o bloqueio do receptor CB1 pelo SR141716 melhorou o défice de memória induzido pela administração de peptídeo Aβ em ratos, presumivelmente pelo aumento dos níveis de acetilcolina no hipocampo. Contudo, análises a amostras do tecido cerebral, obtidas de doentes de Alzheimer ou modelos animais de DA (Benito et al., 2003) indicam que, os receptores CB1 não estão grandemente afectados. Em contraste, os receptores CB2 e a FAAH estão sobre-expressados na micróglia, associada a placas neuríticas no cérebro de doentes de Alzheimer (Benito et al., 2003). As placas senis expressam receptores CB1 e CB2, bem como marcadores da activação microglial, e neurónios CB1 positivos presentes em elevado número em casos controle, estão muito reduzidos em áreas de activação microglial (Ramírez et al., 2005). Os níveis dos receptores de CB1 e a proteina G estão marcadamente diminuídos nos cérebros de DA, associado a aumento de adição de grupos nitrato nas proteínas dos receptores CB1 e

CB2 (Ramirez et al., 2005). A administração intraventricular de WIN 55,212-2 em ratos preveniu a activação da micróglia, deterioração cognitiva e perda de marcadores neuronais. HU-210, WIN 55,212-2 e JWH-133 bloqueiam a produção de Aβ, induzida pela activação de células da micróglia em cultura, a julgar pela actividade mitocondrial, a morfologia celular e a libertação de TNF-α, e estes efeitos eram independentes da acção de antioxidantes dos ligandos. Além disso, os canabinóides anulam a neurotoxicidade mediada pela micróglia, após a adição de Aβ às culturas de córtex de rato (Ramirez et al., 2005). Com base nos dados actuais, pode-se colocar a hipótese de que a deposição de Aβ possa induzir a libertação de endocanabinóides, a partir dos neurónios e glia, que activam as vias neuroprotectoras dos CB1 e modulam a libertação de mediadores inflamatórios na micróglia, através dos receptores CB2.

59

Etanercept:

O etanercept é um inibidor TNF-α, aprovado pela FDA, actualmente muito usado no tratamento da artrite reumatóide e outras doenças sistémicas associadas a inflamação. O TNF-α é uma das citocinas sistémicas e imunomoduladoras, que geralmente promovem reacções de fase aguda, mas podem conduzir a alterações degenerativas, quando cronicamente elevadas. Esta citocina aumenta a expressão da IL-

1 que, por sua vez, aumenta a produção de percursores necessários à produção de placas de amilóide, tranças neurofibrilares e corpos de Lewy. Dados mais recentes revelaram que o TNF-α, um dos poucos gliotransmissores, tem efeitos estritamente agudos na fisiologia sináptica sugerindo que, a manipulação desta citocina possa ter um impacto importante em doenças caracterizadas pela activação glial, neuroinflamação mediada pelas citocinas e disfunção sináptica. (Stellwagen et al., 2006) Num estudo de 6 meses, com 15 doentes de Alzheimer, demonstrou-se uma melhoria rápida e sustentada na função cognitiva dos doentes de Alzheimer, que foram tratados semanalmente com etanercept, a administrado via periespinhal. (Tobinick, 2007). Além disso, um ganho de função tão rápido, inspirou alguma especulação acerca do papel da gliotransmissão ou outros eventos sinápticos, igualmente rápidos no impacto da neurofisiologia do TNF-α no Alzheimer. Uma vez que, grandes moléculas como o etanercept têm dificuldade em atravessarem a BHE por administração sistémica convencional, é provável que um sistema de passagem mais directo, como é o periespinhal, também contribua para a eficácia do tratamento. (Tobinick, 2007).

60

ABT-089:

O ABT-089 [2-metill-3-(2-(S)-pirrolidinilmethoxi) sal de dihidrocloridrato de piridina] é um modulador selectivo dos receptores nicotínicos (NNR), com propriedades de melhoria da cognição em modelos animais, boa disponibilidade oral e pouca propensão para efeitos adversos como ataxia, hipotermia, convulsões, efeitos cardiovasculares ou gastrointestinais. Em ensaios funcionais o ABT-089 demonstra actividades diferentes incluindo agonismo, agonismo parcial e antagonismo, dependente do subtipo de receptor e do tipo de ensaio (Rueter, 2004). A estimulação da libertação de Ach nas sinapses do hipocampo, é tão potente e eficaz quanto a nicotina, sendo também neuroprotector contra os insultos provocados pelo glutamato excitotóxico, sobretudo em tratamento crónico. O ABT-089 revelou melhoria da disfunção cognitiva e funcional, observada na sequência de lesões septais e envelhecimento natural. Em ensaios neuroprotectores o fármaco é mais potente em administração crónica. A juntar aos efeitos positivos em modelos cognitivos, o ABT-089 mostra também pouca propensão para induzir efeitos adversos. Sendo assim, o ABT-089 é um modulador dos receptores nicotínicos, com potencial para tratamento da doença de Alzheimer (Rueter,

2004).

AC-1202 (Ketasyn):

Para além das características histopatológicas da DA já descritas anteriormente, acresce ainda o hipometabolismo regional no cérebro, mais severo do que no envelhecimento normal, com diminuição da metabolização cerebral da glucose, que ocorre antes dos sintomas e da patologia se manifestarem e continua com a progressão dos sintomas. Os corpos cetónicos constituem uma alternativa eficiente, para as células

61 que não são capazes de metabolizar a glicose, de modo que foi desenhado um fármaco, o AC-1202, com o intuito de elevar os níveis séricos dos corpos cetónicos em segurança e verificou-se que melhorava efectivamente a cognição e memória em doentes com DA ligeira a moderada. Estes dados sugerem que o AC-1202 pode ser eficaz no tratamento da disfunção cognitiva, por fornecer um substrato alternativo para os neurónios que não conseguem utilizar a glicose (Costantini, 2008).

NAP (AL-108):

A NAP é um pequeno fragmento activo de ADNP, proteina neuroprotectora dependente da actividade, que fornece neuroprotecção em concentrações muito baixas.

Em culturas celulares, a NAP demonstrou protecção contra a toxicidade associada ao peptídeo Aβ, NMDA, bloqueio eléctrico, a proteína envelope do vírus da SIDA, dopamina, H2O2, fome e sobrecarga de zinco. A NAP também forneceu neuroprotecção em modelos animais, de deficiência em ApoE, toxicidade colinérgica, traumatismo craniano fechado, enfarte, ansiedade e disfunção cognitiva. Esta liga-se à tubulina e facilita a junção de microtúbulos, reduzindo marcadamente a fosforilação da Tau e levando a um aumento da sobrevida celular, que está associada com elementos do citoesqueleto. Num estudo sobre o NAP, Ashur et al. (2003), revelaram que a NAP inibe a agregação da Aβ, protegendo deste modo contra a sua neurotoxicidade. Alguns ensaios de cromatografia líquida e espectrometria de massa, demonstraram que a NAP atinge o cérebro, quer por administração intravenosa quer intranasal e realizados testes toxicológicos, não foram encontrados efeitos adversos significativos, com concentrações 500 vezes superiores à dose biológica activa. O NAP está actualmente em estudo para potenciais indicações, inclusivamente na DA.

62

GT 1061:

O NO (óxido nitrico) é um mensageiro multifuncional, que a nível cerebral tem um papel muito relevante na aprendizagem, memória e na regulação da expressão de factores tróficos, que tendem a diminuir com a idade. A activação da guanilciclase solúvel e formação de cGMP no cérebro, representa um elemento da via neuroprotectora mediada pelo NO, pelo que os miméticos do NO, podem desempenhar uma actividade dependente ou independente de cGMP e actuar por múltiplas vias de sinalização bioquímica, ambas para assegurar a sobrevivência dos neurónios sujeitos ao stress e fornecer vias que possibilitam o conhecimento. Os dados actuais indicam que, os fármacos que reproduzem o efeito do NO, podem ter um papel neuroprotector e facilitador da cognição na terapêutica anti-neurodegenerativa. O GT1061 pertence a uma família de novos nitratos que demonstraram propriedades neuroprotectoras, melhorias na cognição e memória em modelos animais, e está actualmente em fase I de investigação para a doença de Alzheimer. O protótipo desta família, o GT 715 parece dissociar os efeitos neuromoduladores, dos efeitos sistémicos hipotensores dos nitratos, os últimos limitando seriamente o uso terapêutico dos nitratos clássicos. (Thatcher,

2005)

TV3326:

O TV3326 (metil carbamato de N-propargil-(3R)-aminoindano-5-il-etil,) foi desenhado com o intuito de combinar os efeitos neuroprotectores da rasagilina, um inibidor selectivo da MAO-B, com a actividade inibitória da AchE da rivastigmina, uma associação com potencial utilidade para a doença de Alzheimer. Um estudo 63 desenvolvido por Weinstock et al (2001) revelou que uma injecção de TV3326, dada 5 minutos após um traumatismo craniano fechado em ratos, diminuiu significativamente o edema cerebral e acelerou a recuperação da função motora e memória espacial. Efeito semelhante ao trauma, pode ser obtido com a injecção de 1,5mg de estreptozotocina

(SZT), causando dano específico em neurónios mielinizados no fórnix e corpo caloso acompanhado por microgliose. O tratamento oral crónico com TV3326, (75µmols/Kg) reduziu quase por completo o dano neuronal e a microgliose, prevenindo a afecção da memória.

Lecozotam:

Dados recentes sugerem que, o receptor da Serotonina 5-HT1A está envolvido no processamento cognitivo. Um novo antagonista do receptor 5-HT1A, o 4-ciano-N-{2R-

[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamide

HCl, o lecozotam, tem sido identificado em múltiplos ensaios farmacológicos in vitro e in vivo, como um fármaco para o tratamento da disfunção cognitiva. A determinação da ligação e actividade intrínseca in vitro, demonstraram que o Lecozotam é um antagonista potente e selectivo do receptor da 5-HT1A. Por outro lado, utilizando microdiálise in vivo o lecozotam (0,3 mg/Kg s.c.) antagonizou, no hipocampo, a diminuição extracelular da 5-HT induzida por uma dose provocativa de 0,3 mg/Kg s.c. de 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) e não teve efeitos isolado, em doses 10 vezes mais altas. A administração crónica de lecozotam não induz tolerância do recepor 5-HT1A, ou dessensibilização num modelo comportamental indicativo da função do mesmo receptor. (Schechter et al, 2005)

64

Em macacos Rhesus envelhecidos, o Lecozotam produziu uma melhoria significativa na eficácia da realização de tarefas, numa dose óptima de 1mg/Kg p.o. i.d..

Défices de aprendizagem, induzidos pelo antagonista glutaminérgico MK-801 [(-)-5- methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate] e por lesões específicas colinérgicas do hipocampo, foram revertidas com a utilização de Lecozotam

(2mg/Kg i.m.). A natureza hetero-sináptica dos efeitos deste fármaco, leva a admitir que este composto esteja envolvido num novo mecanismo de acção, dirigido às patologias subjacentes da perda cognitiva na doença de Alzheimer.

Uma vez que o receptor da 5-HT6 é quase exclusivamente expresso no SNC, em

áreas associadas à aprendizagem e memória, muitos estudos examinaram o seu papel na função cognitiva de roedores, concluindo que os antagonistas dos receptores da 5-HT6 aumentam a retenção da aprendizagem espacial, melhoram a consolidação de questões e revertem o esquecimento natural do reconhecimento de objectos. Os antagonistas parecem facilitar a neurotransmissão colinérgica e glutamatérgica, revertendo os comprometimentos de memória induzidos pela escopolamina e antagonistas dos receptores NMDA. Dados recentes mostram que o antagonista do receptor 5-HT6, o

PRX-07034, restaura a diminuição do reconhecimento de um novo objecto, provocado em ratos criados em isolamento social, um modelo de neurodesenvolvimento, que produz alterações comportamentais semelhantes a diversos sintomas chave da esquizofrenia. (Fone et al, 2008) Outro antagonista dos receptors 5-HT6, o Ro 04-6790 melhorou de forma modesta a reversão da aprendizagm em isolamento no labirinto aquático, mas não em ratos controlo criados em grupo. O Ro-04-6790 também melhorou a discriminação para um novo objecto, tanto em ratos adultos que receberam fenciclidina intermitente de forma crónica, como em ratos de 18 meses que nunca tomaram o fármaco. É necessário, contudo, mais informação sobre os efeitos do

65 fármaco em modelos animais de DA. Vários agonistas selectivos 5-HT6 de alta afinidade, desenvolvidos recentemente, melhoraram também a discriminação dos objectos e o comportamento extra-dimensional desviante. Deste modo ambos, agonistas e antagonistas 5-HT6, mostram ser promissores como agentes pró-cognitivos em estudos pré-clínicos, mas a explicacação para os seus efeitos análogos e paradoxais não

é clara no momento presente. (Fone et al, 2008)

NP031112:

A inflamação e a neurodegeneração coexistem em muitas doenças agudas e crónicas do SNC (ex: Enfarte, DA, Parkinson). Um modelo animal de dano cerebral bem caracterizado, envolve a administração de ácido Caínico, que provoca actividade convulsiva límbica e morte neuronal subsequente, em especial nas células piramidais e interneurónios do hilo do hipocampo. Em estudo recente, os promotores, Luna-Medina et al. (2007) revelam que a injecção de NP031112, um derivado potente da tiazolidinona, no hipocampo de rato, reduz drasticamente a inflamação induzida pelo

ácido Caínico, avaliada pela formação de edema (por utilização de RMN ponderada em

T2), activação glial e efeito neuroprotector nas áreas lesadas do hipocampo. A neuroprotecção induzida pelo NP031112, quer in vitro quer in vivo, foi atenuada substancialmente pelo co-tratamento com o GW9662 (2-cloro-5-nitrobenzanilido), um antagonista do receptor gama activado pelo proliferador do receptor nuclear do peroxisoma (PPAR-γ), sugerindo que os efeitos do NP031112 podem ser mediados pela activação deste receptor. Como tal, estes dados identificam o NP01112 como um agente terapêutico potencial, no tratamento de doenças neurodegenerativas. (Luna-Medina et al, 2007)

66

O PPAR-γ é um ligando do factor de transcrição activado, cujas acções biológicas consistem em regular o metabolismo glucídico e lipídico e suprimir a expressão génica inflamatória. Assim, os agonistas deste receptor representam um alvo terapêutico atractivo na DA. Estão em curso actualmente muitos estudos que demonstram a eficácia dos agonistas PPAR-γ na melhoria da patologia da doença, da aprendizagem e da memória, em modelos animais da DA. Ensaios clínicos recentes sobre a Rosiglitazona (agonista PPAR-γ) mostraram melhoria significativa na memória e cognição de doentes com Alzheimer. Deste modo o PPAR-γ representa um novo alvo terapêutico no tratamento da doença. (Landreth et al, 2008)

CONCLUSÃO:

A demência constitui um problema médico e social em crescimento, mais comum nos idosos, atingindo em Portugal cerca de 92.470 pessoas (Ribeira, 2004). A alarmante prevalência da demência na população idosa, bem como a previsão de um aumento significativo do número de casos de DA nas próximas décadas, torna o desenvolvimento de novos tratamentos uma matéria de incontestável relevo.

Passaram já 100 anos desde a primeira descrição da doença de Alzheimer e apesar de todo o empenho da comunidade científica, ainda pouco se tem a oferecer a estes doentes. No campo do tratamento farmacológico, têm sido propostas inúmeras substâncias psicoactivas para preservar ou restabelecer a cognição, o comportamento e as capacidades funcionais do paciente com demência. Contudo, os efeitos dos fármacos aprovados actualmente para o tratamento da DA limitam-se ao atraso da sua evolução, permitindo apenas uma melhoria temporária do estado funcional do paciente.

67

Apesar dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes a esta enfermidade não estarem completamente esclarecidos, estão propostas múltiplas intervenções terapêuticas. Nestas se incluí a neuroprotecção que pretende impedir a agressão neuronal e retardar a progressão da doença, um objectivo até agora não alcançado.

Embora alguns estudos apresentem resultados promissores na terapêutica, para a modificação da história natural da doença, não se vislumbra qualquer possível intervenção nas alterações precoces do comportamento, por não serem conhecidos os iniciadores da doença nem o modo de vigiar a sua progressão.

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