ES 2 331 421 T3 Venta De Fascículos: Oﬁcina Española De Patentes Y Marcas

11 Número de publicación: 2 331 421 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 51 Int. Cl.: C07H 19/01 (2006.01) (2006.01) ESPAÑA A01N 43/90 A61K 31/7048 (2006.01) A61P 33/00 (2006.01)

12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

96 Número de solicitud europea: 05715877 .6 96 Fecha de presentación : 09.03.2005 97 Número de publicación de la solicitud: 1737876 97 Fecha de publicación de la solicitud: 03.01.2007

54 Título: Avermectina y monosacárido de avermectina, sustituido en la posición 4”- y 4’- respectivamente.

30 Prioridad: 07.04.2004 EP 04008413 73 Titular/es: Merial Limited 3239 Satellite Boulevard, Building 500 Duluth, Georgia 30096, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI: 72 Inventor/es: Jung, Pierre Joseph Marcel; 04.01.2010 Pitterna, Thomas; Quaranta, Laura; Hueter, Ottmar Franz y Murphy-Kessabi, Fiona

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto 04.01.2010

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oﬁcina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). ES 2 331 421 T3 Venta de fascículos: Oﬁcina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid ES 2 331 421 T3

DESCRIPCIÓN Avermectina y monosacárido de avermectina, sustituido en la posición 4”- y 4’- respectivamente.

5 La presente invención se reﬁere en particular a ciertos derivados de avermectina y de monosacárido de avermectina, a procesos para preparar dichos derivados, a intermedios en la preparación de dichos derivados y al uso de ciertos derivados para el control de plagas.

Se conocen algunos compuestos macrólidos para el control de plagas. Sin embargo, las propiedades biológicas de 10 estos compuestos conocidos no son totalmente satisfactorias, y, como consecuencia, sigue existiendo una necesidad de compuestos adicionales que tengan propiedades pesticidas.

Se ha descubierto que algunos derivados desoxi de avermectina y monosacárido de avermectina, que tienen un grupo hidrocarbilo o un grupo sustituido del mismo en la posición 4” o 4’, son útiles en el control de plagas, en 15 particular plagas que son dañinas para el cultivo de plantas y para su material de propagación, siendo representativos la clase insecta, el orden Acarina y la clase nematoda.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) 20

45 en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, es 0 ó 1, 50 m

R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12,

R2 representa un alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C -C halógeno-sustituido, alquenilo C -C sin sustituir o alquenilo C -C halógeno-sustitui- 55 3 8 2 12 2 12 do, alquinilo C2-C8 sin sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1- C , haloalquiltio C -C , alcoxi C -C -alquilo C -C , alquenilo C -C , alquinilo C -C , fenoxi y metilendioxi, 60 12 1 12 1 6 1 6 2 8 2 8 y

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido, alquinilo C -C sn sustituir o alquinilo C -C halógeno-sustituido, alcoxi C -C sin sustituir o alcoxi 65 2 8 2 8 1 12 C1-C12 halógeno-sustituido, fenoxi sin sustituir, OH, arilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R5)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, o -S(=O)2N(R5)2, donde

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R5 representa H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, hidroxi y ciano, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C8, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes 5 seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12; y

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir o al- 15 quinilo C2-C12 sin sustituir; o

R2 y R3 juntos o R3 y R4 juntos representan un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH2 puede reemplazarse por O, S o NR6, donde R6 representa hidrógeno; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o tautómero del compuesto 20 de fórmula (I), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

El símbolo ε representa que la conﬁguración del átomo de carbono en la posición 4’ o 4” es (S) o (R).

25 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)

en la que R1,R2,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en el primer 55 aspecto, que comprende las etapas de:

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(i) sintetizar un compuesto de fórmula (α)

en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en el primer aspecto y Q es un grupo protector;

30 (ii) hacer reaccionar un disulfuro, una fosﬁna alifática o aromática y un compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (α);

(iii) oxidar el derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (α); 35 (iva) hacer reaccionar un reactivo organometálico que tiene el grupo R2 con el derivado de sulfinimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-sulfinamida-hidrocarbilo del compuesto de fór- mula (α); o

40 (ivb) hacer reaccionar un reactivo de isonitrilo de fórmula

45 en la que R12 es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1- C éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C -C sulfona sin sustituir o de mono- a penta- 50 12 1 12 sustituido o alquil C1-C12 nitrito sin sustituir o de mono- a pentasustituido con el derivado de sulﬁnimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (α); o

(ivc) hacer reaccionar un reactivo de nitroalquilo de fórmula 55

en la que R10 y R11 son independientemente entre sí H, CN, alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir 65 o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido,

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alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C1-C12 nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido con el derivado de sulﬁnimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (α); y

5 (va) retirar el grupo sulﬁnilo y un grupo protector Q en una etapa o secuencialmente uno después de otro para producir un compuesto de fórmula (I), en la que cada uno de R3 y R4 representa hidrógeno, o

(vb) retirar solamente el grupo sulfinilo, realizando reacciones en uno o más de los grupos R2,R3 y R4 para modificar el grupo y después retirar el grupo protector Q para producir un compuesto de fórmula (I), o 10 (vc) retirar el grupo protector Q si el grupo sulfinilo se retira durante (iva) o (ivb) o (ivc) para producir un compuesto de fórmula (I).

15 En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)

40 en la que R1,R2,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en el primer aspecto, que comprende las etapas de:

(i) sintetizar un compuesto de fórmula (β) 45

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en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o G, donde Q es un grupo protector;

(ii) hacer reaccionar N-R4hidroxilamina o una sal de la misma con un compuesto de fórmula (β) para producir 5 un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (β);

(iiia) hacer reaccionar o un reactivo organometálico o de sililo que tiene el grupo R2 con un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (β) para producir un derivado de desoxi-N-R4hidroxilamino-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (β), en la que R4 es como se ha deﬁnido para la fórmula (I) del primer aspecto, 10 o (iiib) hacer reaccionar un derivado de alqueno o alquino con el derivado de nitrona del compuesto de fórmula (β) para producir un derivado de desoxi-N-isoxazolidina o un derivado de 2,3-dihidro-isoxazol respectivamente del compuesto de fórmula (β); y 15 (iva) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es OH en el caso de la etapa de reacción (iiia), o donde R2 y R3 son un puente alquileno o alquenileno con un grupo CH2 reemplazado por un átomo de oxígeno en el caso de la etapa de reacción (iiib), o

20 (ivb) realizar reacciones en uno o más de los grupos R2,R3 y R4 para modiﬁcar el grupo y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) 25

en la que R1,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en el primer aspecto y R2 es CN, que comprende las etapas de:

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(i) sintetizar un compuesto de fórmula (β)

25 en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;

(iia) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una amina sililada (que tiene los grupos R3 y R4) en presencia de un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo, para producir un compuesto de fórmula (I) 30 con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (β), y donde R1,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en el primer aspecto, y R2 es CN, o

(iib) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una amina de fórmula R3R4NH, un clorosilano, un ácido 35 de Lewis y un cianuro de trialquilsililo para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (β), y donde R1,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en el primer aspecto, y R2 es CN;

40 (iii) opcionalmente realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R3 y R4 para modiﬁcar el grupo; y (iv) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o

45 (i) sintetizar un compuesto de fórmula (β)

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en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en el primer aspecto y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;

− + (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una sal de amonio de fórmula R18CO2 NH4 , un isocia- 5 nuro de fórmula R12NC para producir un compuesto de fórmula (I), con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (β), donde R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en el primer aspecto, R2 es R12NHC(O), y R4 es R18C(O), R18 es H, alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a 10 pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, bencilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C1-C12 nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido y R12 es como se ha deﬁnido en (ivb) del segundo aspecto; y 15 (iii) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).

Generalmente, una preparación de un compuesto de fórmula (I) da como resultado una mezcla de compuestos, de 20 manera que la presente invención también se extiende a una mezcla que contiene compuestos de fórmula (I), tal como una mezcla que contiene isómeros E y Z, diaestereoisómeros R y S, compuestos en los que R1 es iPr y compuestos en los que R1 es sec-Bu o compuestos de tautómeros diferentes, o una mezcla de los mismos.

25 En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III)

50 en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace;

m es 0 ó 1;

55 R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12;

R8 representa alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados 60 entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12, y X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5. 65 o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (III), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

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En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V)

en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un 30 doble enlace,

m es 0 ó 1,

R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12, 35

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir, alquinilo C2-C12 sin sustituir, y X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la 40 posición del carbono 5; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (V), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona una composición pesticida que comprende al menos un 45 compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en el primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente, como compuesto activo, y al menos un auxiliar.

En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un método para el control de plagas que comprende aplicar una composición deﬁnida en el séptimo aspecto a las plagas o a su hábitat, donde el método no es un método para el 50 tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada sobre el cuerpo humano o animal.

En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición deﬁnida en el séptimo aspecto que comprende mezclar íntimamente y/o moler al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en el primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente, como compuesto activo, con al menos un 55 auxiliar.

En un décimo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha definido en el primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente, para preparar una composición como se ha definido en el séptimo aspecto. 60 En un undécimo aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición como se ha definido en el séptimo aspecto para el control de plagas, donde el uso no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada sobre el cuerpo humano o animal.

65 En un duodécimo aspecto, la presente invención proporciona un método para proteger el material de propagación de las plantas que comprende tratar el material de propagación, o el sitio en el que se planta el material de propagación, con una composición deﬁnida en el séptimo aspecto.

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En un decimotercer aspecto, la presente invención proporciona un material de propagación de plantas resistente a plagas que tiene adherido a sí mismo al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en el primer, quinto o sexto aspecto, respectivamente; preferiblemente tratado por el método del duodécimo aspecto.

5 En un decimocuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto deﬁnido en el quinto o sexto aspecto para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha deﬁnido en el primer aspecto.

Un compuesto de la presente invención es un derivado de avermectina o monosacárido de avermectina.

10 Las avermectinas son conocidas por la persona especialista en la técnica. Son un grupo de compuestos pesticida- mente activos estrechamente relacionados desde el punto de vista estructural, que se obtienen por fermentación de una cepa del microorganismo Streptomyces avermitilis. Además, los derivados en los que R1 no es iso-propilo o sec-butilo, por ejemplo, es ciclohexilo o 1-metil butilo, se obtienen por fermentación. Los derivados de Avermectinas pueden obtenerse por síntesis química convencional. La presente invención se reﬁere a una nueva serie de compuestos que 15 tienen un grupo hidrocarbilo o un grupo sustituido del mismo y una amina sin sustituir o sustituida en la posición 4” o 4’ de avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente.

Las avermectinas, que pueden obtenerse a partir de Streptomyces avermitilis, se denominan A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a y B2b. Los compuestos denominados “A” y “B” tienen un radical metoxi y un grupo OH, respectiva- 20 mente, en la posición 5. La serie “a” y la serie “b” son compuestos en los que el sustituyente R1 (en la posición 25) es un radical sec-butilo y un radical isopropilo, respectivamente. El número 1 en el nombre de los compuestos significa que los átomos de carbono 22 y 23 se unen mediante un doble enlace; el número 2 significa que se unen por un enlace sencillo y que el átomo de carbono 23 tiene un grupo OH. La nomenclatura anterior se adjunta a la descripción de la presente invención para indicar el tipo de estructura específica en los derivados de avermectina que no se encuentran 25 de forma natural de acuerdo con la invención, que corresponden a la avermectina que se encuentra de forma natural. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente derivados de compuestos de avermectina de la serie B1, ventajosamente B1a y B1b; derivados que tienen un enlace sencillo entre los átomos de carbono 22 y 23; derivados que tienen sustituyentes distintos de sec-butilo o isopropilo en la posición 25; y derivados de los monosacáridos correspondientes. 30 Para una revisión de químicas de macrólidos, véase: Ivermectin and Abamectin. Fisher, M. H.; Mrozik, H. Editor (s) - Campbell, William Cecilo, (1989), 1-23; y Macrolide Antibiotics (2ª Edición), Sunazuka, Toshiaki, Omura, Sadafumi; iwasaki, Shigeo, Omura, Satoshi. Editor(s) - Omura, Satoshi (2002), 99-180.

35 Además, los siguientes artículos describen rutas sintéticas para preparar derivados de monosacárido de avermectina: Mrozik, Helmut; Eskola, Philip; Arison, Byron H.; Aibers-Schoenberg, George; Fisher, Michael H. Journal of Organic Chemistry (1982), 47(3), 489-92; y Bliard, Christophe; Escribano, Francisca Cabrera; Lukacs, Gabor; Oies- ker, Alain; Sarda, Pierre Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), 5), 368-70.

40 El documento EP-A-0343708 describe adicionalmente rutas sintéticas para preparar derivados de 4” o 4’-oxo y oxima avermectina.

Cada compuesto de la invención puede estar presente en forma de un tautómero. Por consiguiente, también se entiende que el compuesto, por ejemplo, de fórmula (I), si es apropiado, incluye el tautómero correspondiente, incluso 45 si este último no se menciona especíﬁcamente en cada caso.

Cada compuesto de la invención, tal como un compuesto de fórmula (I), y, cuando sea aplicable, su tautómero, puede formar sales, por ejemplo sales de adición de ácidos. Estas sales de adición de ácidos se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un 50 ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos C1-C4 sin sustituir o sustituidos, por ejemplo halo-sustituidos, por ejemplo, ácido acético, ácidos dicarboxílicos insaturados o saturados, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano C1-C4- o aril-sulfónicos sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, 55 halo-sustituidos, por ejemplo, ácido metano- o p-tolueno-sulfónico. El compuesto de fórmula (I) que tiene al menos un grupo ácido puede formar adicionalmente sales con bases. Son sales con bases adecuadas, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o con una amina orgánica, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina o dimetilpropilamina, o una 60 mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina. También pueden prepararse sales internas correspondientes cuando sea apropiado. Entre las sales del compuesto de fórmula (I), se preﬁeren las sales agroquímicamente ventajosas.

Debe entenderse que cualquier referencia al compuesto libre de la invención, por ejemplo, de fórmula (I) o su sal, 65 también incluye, cuando sea apropiado, la sal correspondiente o el compuesto libre de fórmula (I), respectivamente. Esto mismo se aplica al tautómero del compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula (I) y sal del mismo.

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La invención se describe con detalle a continuación. Además, como se describe a continuación, cada realización de una característica de la presente invención es independiente de una realización de otra característica.

5 En el contexto del primer aspecto de la invención, se da preferencia a los siguientes grupos:

(2) un compuesto del primer aspecto (también denominado grupo (1)) en forma libre (es decir, no en forma de sal);

10 (3) un compuesto del primer aspecto (también denominado grupo (1)) en forma de sal;

(4) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (3), en el que R2 es alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado 15 de mono- a pentasustituido del mismo, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquinilo C2-C8 sin sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 20 =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1- C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12, haloalquiltio C1-C12, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenoxi y metilendioxi;

(5) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4), en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1- 25 C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno- sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, alquinilo C2-C8 sin sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, 30 alcoxi C1-C12 sin sustituir o alcoxi C1-C12 halógeno-sustituido o en cada caso un derivado de mono- a pentasustituido del mismo, fenoxi sin sustituir o de mono- a pentasustituido, OH, arilo, bencilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R5)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 o -S(=O)2N(R5)2;

(6) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (5), donde R4 es H, alquilo C1-C12 sin sus- 35 tituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido;

(7) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1), (2), (3) y (6), donde R2 y R3 juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los 40 cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH2, puede reemplazarse por O, S o NR6;

(8) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4), donde R3 y R4 juntos son un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH2 puede reemplazarse por O, S o NR6; 45

Los sustituyentes de los grupos alquilo, alcoxi, fenoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno (si el grupo CH2 se reemplaza o no), alquenileno (si el grupo CH2 se reemplaza o no) y cicloalquilo, y grupos sustituidos con halógeno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, mencionados en uno cualquiera de los grupos (1) a (8) se seleccionan entre 50 el grupo que consiste en OH, SH, =O, -S, halógeno, CN, SCN, NO2, -N3, cicloalquilo C3-C8 que está sin sustituir o sustituido con uno a tres grupos metilo, cicloalquenilo C3-C8 que está sin sustituir o sustituido con uno a tres grupos metilo, halocicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C12, halo-alcoxi C1-C12, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, alcoxi C1-C6- alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-N(R5)2 (donde los dos R5 son independientes entre sí), cicloalcoxi C3-C8, alquiltio C1- C12, alquiltio C1-C6-alcoxi C1-C6, halo-alquiltio C1-C12, cicloalquiltio C3-C8, heterocicloalquiltio C3-C8, alquilosulfi- 55 nilo C1-C12, cicloalquilosulfinilo C3-C8, haloalquilosulfinilo C1-C12, halocicloalquilosulfinilo C3-C8, alquilosulfonilo C1-C12, cicloalquilosulfonilo C3-C8, haloalquilosulfonilo C1-C12, halocicloalquilosulfonilo C3-C8, -N(R5)2 (donde los dos R5 son independientes entre sí o los dos R5 juntos representan un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro a siete miembros), -C(=Y)OH, -C(=Y)R7, -X-C(=Y)R7, -P(=O)(Oalquilo C1-C6)2, -S(=O)2R8, -NH-S(=O)2R8, -X-C(=O)-alquil C1-C6-S(=O)2R8, arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, aril- 60 tio, benciltio, heterocicliltio y arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi, ariltio, benciltio y heterocicliltio, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12, haloalquiltio C1-C12, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, dimetilamino-alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenoxi, fenil-alquilo C1-C6, meti- 65 lendioxi, -N(R5)2 (donde los dos R5 son independientes entre sí), -O-C(=O)-R7, -NH-C(=O)R7, -C(=O)R9, alquilosul- finilo C1-C6, cicloalquilosulfinilo C3-C8, haloalquilosulfinilo C1-C6, halocicloalquilosulfinilo C3-C8, alquilosulfonilo C1-C6, cicloalquilosulfonilo C3-C8, haloalquilosulfonilo C1-C6 y halocicloalquilosulfonilo C3-C8; donde

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R5 representa H, alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalcoxi C3-C8, hidroxi y ciano, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C8, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el 5 grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1- C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12;

R6 representa H, alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, bencilo, -C (=O)R9 o -CH2-C(=O)R9; 10 R7 representa H, alquilo C1-C24, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, alqueniloxi C2-C8, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, N(R5)2 (donde los dos R5 son independientes entre sí), arilo, bencilo, heterociclilo o arilo, bencilo o heterociclilo, que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el 15 grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1- C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12;

R9 representa H, OH, SH, -N(R5)2 (donde los dos R5 son independientes entre sí), alquilo C1-C24, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C1-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1- 25 C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquiltio C1-C12, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, -X-alquil C1-C6-C(=O)R7, -alquil C1-C6-S(=O)2R8, arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi, heterocicliloxi o arilo, bencilo, heterociclilo, ariloxi, benciloxi o heterocicliloxi, que, dependiendo de las posibilidades de susti- tución en el anillo, están de mono- a trisustituidos en el anillo independientemente entre sí con halógeno, NO2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; 30

X representa O, S, NH o N-alquilo C1-C6; y Y representa O o S.

35 Además, se da preferencia a

(9) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R1 es isopropilo, o sec-butilo;

40 (10) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R1 es ciclohexilo;

(11) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (8), en el que R1 es 1-metil-butilo; (12) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (11), en el que el enlace entre los átomos 45 de carbono 22 y 23 es un enlace sencillo;

(13) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (11), en el que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es un doble enlace;

50 (14) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (13), en el que m es 1;

(15) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (13), en el que m es 0;

(16) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (15), en el que la conﬁguración del átomo 55 de carbono en la posición ε es (S);

(17) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (15), en el que la conﬁguración del átomo de carbono en la posición ε es (R);

60 (18) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (6) y (8) a (17), en el que R2 es -CH3, -CH=CH2, -C≡N, H2C=CH-CH2-, -C≡CH o (CH3)2CHNHC(O);

(19) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (6) y (9) a (18), en el que R3 es H, -CH3, -C (O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2OCH2CH3, -C(O)OCH3 o -C(O) 65 H;

(20) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (7) y (9) a (19), en el que R4 es H o -CH3;

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(21) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (3), (6), (7), (9) a (17), y (20), en el que R2 y R3 juntos representan -CH2CH2CH=CHCH2- o -CH2CH=CHCH2-; o

(22) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los grupos (1) a (4) y (8) a (18), en el que R3 y R4 juntos 5 representan -CH2CH2CH=CHCH2- o -CH2CH=CHCH2-.

Un compuesto preferido de fórmula (I) es aquel en el que R1 es isopropilo o sec-butilo, m es 1, la estereoquímica en la posición ε es (S), R2 es un grupo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, R3 es hidrógeno o un grupo que 10 contiene de 1 a 4 átomos de carbono y uno o dos átomos de oxígeno y R4 es hidrógeno o un grupo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.

Cuando se describe que el mismo tipo de grupo general (o radical o sustituyente) está presente en un compuesto en dos o más posiciones, los grupos específicos pueden ser iguales o diferentes. Además, cuando se indica un inter- 15 valo numérico de sustitución, por ejemplo, alquilo de C1 a C12 de mono- a pentasustituido, una persona especialista entenderá que el alcance de las sustituciones dependerá de la disponibilidad de los sitios de sustitución. A menos que se defina otra cosa, los términos generales usados en la presente solicitud tienen los significados que se dan a continuación:

20 Un constituyente químico, preferiblemente un grupo orgánico, es un grupo de átomos unidos a través de un áto- mo seleccionado entre carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno o fósforo. Preferiblemente, el átomo de unión es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos incluyen grupos hidrocarbilo sin sustituir y sustituidos, carbonato y derivados, nitrato y derivados, fosfato y derivados, sulfato y derivados, OH, amina y derivados, grupos alcoxi, grupos tio, grupos sulﬁnilo y grupos sulfonilo. 25 Grupo hidrocarbilo es un grupo de átomos unidos mediante un átomo de carbono. El grupo contiene uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de hidrógeno, pudiendo ser el grupo alifático, alicíclico (cada uno de ellos saturado o insaturado), aromático, de cadena lineal, de cadena ramiﬁcada, o un grupo con una combinación de los mismos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo, vinilo, etinilo, alilo, fenilo o bencilo. Preferible- 30 mente, un grupo hidrocarbilo contiene de 1 a 15, más preferiblemente de 1 a 12, especialmente de 1 a 4, tal como 1 ó 2, átomos de carbono.

Un grupo hidrocarbilo sustituido es un grupo de átomos unidos mediante un átomo de carbono. El grupo contiene uno o más átomos de carbono, opcionalmente uno o más átomos de hidrógeno, y uno o más heteroátomos, tales 35 como un halógeno, boro; oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, o una mezcla de los mismos. Los ejemplos incluyen ciano, grupos que contienen carbono halógeno-sustituidos, grupos alcoxi, grupos heterocíclicos, tales como piridina y derivados de la misma, y grupos que contienen carbonilo. Preferiblemente, un grupo hidrocarbilo sustituido contiene de 1 a 15, más preferiblemente de 1 a 12, especialmente de 1 a 4, tal como de 1 a 2, átomos de carbono.

40 A menos que se deﬁna otra cosa, los grupos que contienen carbono (por ejemplo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo) contienen de 1 hasta e incluyendo 6, preferiblemente de 1 hasta e incluyendo 4, en particular 1 ó 2, átomos de carbono.

Halógeno - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como haloalquilo, haloalcoxi y haloalquiltio - es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo, 45 especialmente flúor o cloro.

Alquilo - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como haloalquilo, alcoxi y alquiltio - es, teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono contenidos en cada caso en el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, 50 pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o ramiﬁcada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo. El número preferido de átomos de carbono en un grupo alquilo está entre 1 y 6, tal como de 1 a 4.

Cicloalquilo - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, 55 tal como, por ejemplo, de halocicloalquilo, cicloalcoxi y cicloalquiltio - es, teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono contenidos en cada caso en el grupo o compuesto en cuestión, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo- pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El número preferido de átomos de carbono en un grupo cicloalquilo está entre 3 y 6, tal como de 3 a 4.

60 Alquenilo - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos - es, teniendo en cuenta el número de átomos de carbono y dobles enlaces conjugados o aislados contenidos en el grupo, de cadena lineal, por ejemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1,3-hexadienilo o 1,3- octadienilo, o ramiﬁcada, por ejemplo, isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo, terc-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o isooctenilo. Se da preferencia a grupos alquenilo que tienen de 3 a 12, en particular de 3 a 6, especialmente 3 ó 4, 65 átomos de carbono.

Alquinilo - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos - es, teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono y dobles enlaces conjugados o aislados contenidos en

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el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 1-heptinilo, 3-hexen-1-inilo o 1,5-heptadien-3-inilo, o ramiﬁcado, por ejemplo, 3-metilbut-1-inilo, 4-etilpent-1-inilo, 4-metilhex-2-inilo o 2-metilhept-3-inilo. Se da preferencia a grupos alquinilo que tienen de 3 a 12, en particular de 3 a 6, especialmente 3 ó 4, átomos de carbono. 5 Alcoxi- como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos es, teniendo en cuenta en cada caso el número de átomos de carbono contenidos en cada caso en el grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi, o de cadena ramiﬁcada, por ejemplo, isopropoxi, isobutioxi o sec-butoxi. En el grupo pueden estar presentes uno o más átomos de oxígeno. El número preferido de 10 átomos de carbono en un grupo alcoxi está entre 1 y 6, tal como de 1 a 4. De forma análoga, el átomo de oxígeno en el grupo alqueniloxi o alquiniloxi puede estar en cualquier posición y el número preferido de átomos de carbono en cualquier grupo está entre 2 y 6, tal como de 2 a 4.

Los grupos y compuestos que contienen carbono halógeno-sustituidos, tales como, por ejemplo, alquilo, alque- 15 nilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi o alquiltio halógeno-sustituido, pueden estar parcialmente halogenados o perha- logenados, donde, en el caso de polihalogenación, los sustituyentes halógeno pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo - como un grupo por sí mismo y también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como haloalcoxi o haloalquiltio - son metilo que está de mono- a trisustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF2 o CF3; etilo que está de mono- a pentasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CF3, 20 CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo que está de mono- a heptasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3, CF(CF3)2 o CH(CF3)2; butilo o uno de sus isómeros, de mono- a nonasustituidos con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF3)CHFCF3 o CH2(CF2)2CF3; pentilo o uno de sus isómeros, de mono- a undecasustituidos con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF3)(CHF2)CF3 o CH2 (CF2)3CF3; y hexilo o uno de sus isómeros, de 25 mono- a tridecasustituidos con flúor, cloro y/o bromo, tal como (CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 o C(CF3)2(CHF)2CF3. Arilo es en particular fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, perilenilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo.

30 Se entiende que heterociclilo es un anillo monocíclico de tres a siete miembros, que puede estar saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en B, N, O y S, especialmente N y S; o un sistema de anillo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos en el anillo, que puede estar saturado o insaturado, y que puede contener sólo en un anillo o en los dos anillos independientemente entre sí, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; heterociclilo es en particular piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, mor- 35 folinilo, tiomorfolinilo, piridilo, N-oxidopiridinio, pirimidilo, pirazinilo, s-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, tienilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoílo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazo- lilo, imidazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, oxadiazolilo, dioxaborolanilo, ftalimidoílo, benzotienilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo, indolinilo, isoindolinilo, cumarinilo, indazoiilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pteridinilo o purinilo, 40 que están unidos preferiblemente a través de un átomo de C; se preﬁere tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidropiranilo, dioxaborolanilo o indolilo; en particular, dioxaborolanilo, piridilo o tiazolilo. Preferiblemente, dichos radicales heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos - dependiendo de las posibilidades de sustitución en el sistema de anillo - sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, =O, -OH, =S, SH, nitro, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, fenilo y 45 bencilo.

La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) a través de una sulﬁ- nimina, nitrona o cianuro o por una reacción de Ugi. 50

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Sulﬁnimina

(A) Ventajosamente, se usa 4” o 4’ oxima avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (α) a continuación) como material de partida. 5

30 en la que R1, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es como se ha deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4’ o 4” y el átomo de nitrógeno está en la conﬁguración E o Z.

35 La oxima se hace reaccionar con un disulfuro adecuado y una fosﬁna alifática o aromática para formar el derivado de sulfenimina correspondiente de fórmula (II)

en la que R1, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, R8b es como se ha definido para R8 en el compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el 65 doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4’ o 4” y el átomo de nitrógeno está en la configuración E o Z. Derek H. Barton, William B. Motherwell, Ethan S. Simon, Samir Z. Zard J. Chem. Soc. Trans./1986, 2243-2252 proporciona antecedentes de la reacción general;

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(B) el compuesto de fórmula (II) se oxida con un oxidante adecuado para formar el derivado de sulﬁnimina de fórmula (III)

en la que R1, m, R8 y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 y el doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4’ o 4” y el átomo de nitrógeno está en la conﬁguración E o Z; 30 (C) el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo organometálico, por ejemplo, de fórmula

en la que R2 es como se ha deﬁnido para el compuesto de fórmula (I) del primer aspecto y M es un átomo de metal, preferiblemente magnesio, litio o cerio, y Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo y r es de 0 a 2 en función de la carga metálica (dicho reactivo es conocido o puede prepararse 40 por métodos conocidos) para producir un compuesto de sulﬁnamida de fórmula (IV)

65 en la que R1, m, R2,R8 y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; o

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(D) el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo de nitroalquilo, por ejemplo, de fórmula

en la que R10 y R11 son independientemente entre sí H, CN, alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir 15 o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C1-C12 nitrito sin sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de sulﬁnamida de fórmula (IV) 20

en la que R1, m, R2,R8 y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (1) del primer aspecto, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; o 50 (E) el compuesto o derivado de fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo de isocianato, por ejemplo, de fórmula

60 en la que R12 es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquil C1-C12 nitro sin 65 sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de amida de fórmula (IVa),

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25 en la que R1, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, R12 es como se ha deﬁnido anteriormente, y R13 es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido que viene del ácido carboxílico usado como reactivo, y Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; y

30 (F) el grupo sulﬁnilo y el grupo protector Q se retiran en una etapa o uno tras otro dependiendo de la fuerza del agente de desprotección, por ejemplo, un reactivo ácido y/o de ﬂúor, para producir un compuesto de fórmula (I)

en la que R1,R2, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido anteriormente en el primer aspecto, y cada uno de R3 y R4 representa hidrógeno; o

60 (G) sólo se retira el grupo sulﬁnilo y se realizan reacciones para modiﬁcar los grupos R2,R3 y R4, por ejemplo, haciendo reaccionar un reactivo de la fórmula R-Hal (en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2- C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH2 puede 65 reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloruro, bromo o yodo), y después retirando el grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 para producir un compuesto de fórmula (I), o

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(H) si el grupo sulﬁnilo se retira durante la etapa anterior (por ejemplo, durante la Etapa E), el R13C(O) se retira por reacción con un reactivo reductor y se realizan reacciones para modiﬁcar los grupos R2,R3 y R4, por ejemplo, por reacción con un reactivo de la fórmula R-Hal (en la que R es un constituyente químico, preferiblemente alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o 5 de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido donde, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH2 puede reemplazarse por C(O); C(S), C(O)O o C(S)O, y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo), y después retirando el grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 para producir un compuesto de fórmula (I). 10

En una realización, R8b es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C6, hidroxi y arilo, cicloalquilo C3-C12, arilo o arilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el 15 grupo que consiste en OH, alquilo C1-C12 y alcoxi C1-C12.

Nitrona

20 (I) Preferiblemente, se usa 4” o 4’ oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (β) a continuación) como material de partida.

en la que R1, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 es como se ha deﬁnido para un compuesto de 50 fórmula (I) del primer aspecto, y X representa H o Q (un grupo protector adecuado para evitar la reacción del átomo de oxígeno de la posición del carbono 5). La preparación de dicho material de partida se describe en el documento EP-A-0343708, e implica, en resumen, oxidación del grupo 4” o 4’ hidroxilo de avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente. Se preﬁere que X represente Q.

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El derivado de oxo se hace reaccionar con una N-R4hidroxilamina, preferiblemente un hidrocloruro de N-hidro- carbilhidroxilamina, para producir un compuesto de nitrona de fórmula (V)

en la que R1,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) del primer aspecto, X es como se ha deﬁnido para la fórmula (β) y el doble enlace entre el átomo de carbono de la posición 4’ o 4” y el átomo de nitrógeno es E o Z; 30 (J) el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un reactivo organometálico o de sililo, por ejemplo, de fórmula

en la que R2 es como se ha deﬁnido para el compuesto de fórmula (I) y M es un átomo de metal, preferiblemente magnesio, litio, cerio o silicio y Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo y r es de 0 a 2 en función de la carga metálica (dicho reactivo es conocido o puede prepararse por métodos 40 conocidos) o r es 0 en el caso de silicio para producir un compuesto de N-R4hidroxiamino de fórmula (VI)

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en la que R1,R2,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido para un compuesto de fórmula (I) y X es como se ha deﬁnido para la fórmula (β), y preferiblemente el isómero (R) se obtiene en la posición ε; y

5 (K) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R1,R2, R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido en el primer aspecto, y R3 es OH; o

(L) realizar reacciones en uno o más de los grupos R2,R3 y R4 para modiﬁcar el grupo, por ejemplo, haciendo 10 reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un reactivo de fórmula Hal-R, en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3- C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH2 puede reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o 15 yodo; y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1,R2,R3,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido en el primer aspecto, y después retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o

20 (M) el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un reactivo de fórmula

35 en la que R14,R15,R16 y R17 son independientemente entre sí H, CN, alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un compuesto aromático o de mono- a pentasustituido, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, 40 alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, para producir un compuesto de N-isoxazolidina o 2,3-dihidro-isoxazol de fórmula (VII)

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en la que R1,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y el enlace entre átomos de carbono a y b es un doble enlace o un enlace sencillo (dependiendo de si se usa un reactivo de alqueno o alquino) y R14,R15,R16 y R17 son como se han definido anteriormente y X es como se ha definido para la fórmula (β);preferiblemente se obtiene el isómero (R) en 5 la posición ε, y el carbono a o b puede ser (R) o (S); y

(N) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R1,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido en el primer aspecto y R2 y R3 es un puente alquileno o alquenileno con un átomo de oxígeno unido al átomo de nitrógeno unido a la 10 posición 4’ o 4”. Cianuro

(O) Preferiblemente, se usa 4” o 4’ oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un 15 oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (β) véase F) como material de partida.

El compuesto de fórmula (β) se hace reaccionar con una amina sililada, tal como hexametildisililazano o heptame- tildisililazano, en presencia de un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo, para 20 producir un compuesto de fórmula (VIII).

Como alternativa, el compuesto de fórmula (β) se hace reaccionar con una amina de fórmula R3R4NH, un clorosilano, un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo; tal como cianuro de trimetilsililo, para producir un compuesto 25 de fórmula (VIII).

en la que R1,R3,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto 55 de fórmula (I), X es como se ha definido para la fórmula (β), y el grupo protector Q, si está presente, se retira para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1,R3,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en la fórmula (I) y es R2 es CN; o

(P) realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R3 y R4 para modiﬁcar el grupo haciendo reaccionar el 60 compuesto de fórmula (VIII) con un reactivo, tal como de fórmula Hal-R, en la que R es un constituyente químico, preferiblemente R es alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3- C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en cada uno de estos casos, uno o más grupos CH2 puede reemplazarse por C(O), C(S), C(O)O, C(S)O y Hal es halógeno, especialmente cloro, bromo o 65 yodo; y retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1,R3,R4, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han deﬁnido en la fórmula (I) y R2 es CN.

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Reacción de Ugi

(G) Preferiblemente, se usa 4” o 4’ oxo avermectina o monosacárido de avermectina, respectivamente, con un oxígeno protegido en la posición del carbono 5 (fórmula (β) véase /) como material de partida. 5

− + El compuesto de fórmula (β) se hace reaccionar con una sal de amonio de fórmula R18CO2 NH4 (en la que R18 es H, alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquinilo C2-C12 sin sustituir o de mono- 10 a pentasustituido, arilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, un alquil C1-C12 éster sin sustituir o de mono- a pentasustituido, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o de mono- a pentasustituido o alquilo C1-C12 nitrilo sin sustituir o de mono- a pentasustituido), un isocianuro de fórmula R12NC (véase E) para producir un compuesto de fórmula (IX).

en la que R1, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I), X es como se ha definido para la fórmula (β) y el grupo protector G, si está presente, se retira para producir un compuesto de fórmula (I) en la que 45 R1,R3, m y el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 son como se han definido en la fórmula (I), R2 es R12NHC (O) y R4 es R18C(O).

50 Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse por sí mismos como materiales de partida para reacciones posteriores de manera que puedan prepararse derivados adicionales, por ejemplo, alterando los grupos R2,R3 y R4 por reacciones conocidas adecuadas, tales como alquilación, acilación, metatesis, reacciones de acoplamiento con paladio, adición de organometálicos.

55 La preparación de derivados de monosacárido de avermectina de fórmula (I) sigue las etapas de proceso descritas anteriormente, pero a partir del derivado de monosacárido correspondiente.

Los comentarios realizados anteriormente con respecto al tautómero o diastereoisómero del compuesto de fórmula (I) se aplican de forma análoga a los materiales de partida mencionados con respecto a sus tautómeros y diastereoisó- 60 meros. Las condiciones para las reacciones descritas se realizan de una manera conocida per se, por ejemplo, en ausencia de o, habitualmente, en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o de una mezcla de los mismos, realizando las reacciones, según se requiera, con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento, por ejemplo, en un 65 intervalo de temperaturas de aproximadamente - 80ºC a la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, y, si es necesario, en un recipiente cerrado, a presión, en una atmósfera de gas inerte y/o en condiciones anhidras. Pueden encontrarse condiciones de reacción especialmente ventajosas en la sección de Ejemplos.

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El tiempo de reacción no es crítico; se preﬁere un tiempo de reacción de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 24 horas, especialmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 horas.

El producto se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por medio de ﬁltración, cristalización, destilación o 5 cromatografía, o cualquier combinación adecuada de dichos métodos.

El reactivo organometálico usado en las etapas (C) y (J) de fórmula

15 es conocido o puede prepararse por métodos conocidos. Un ejemplo adecuado es un reactivo de Grignard.

El reactivo de isocianato usado en la etapa (E) y en la etapa (Q) de la fórmula 20

es conocido o puede prepararse por métodos conocidos.

30 El reactivo de nitroalquilo usado en la etapa (D) de fórmula

40 es conocido o puede prepararse por métodos conocidos.

45 Generalmente, es útil proteger el oxígeno de la posición del carbono 5 para evitar la reacción en esa posición can- do se realizan reacciones con avermectina y monosacárido de avermectina. Los grupos protectores incluyen: radicales alquil éter, tales como metoximetilo, metiltiometilo, terc-butiltiometilo, benciloximetilo, p-metoxibencilo, 2-rnetoxie- toximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, terc-butilo, aiii- 50 lo, p-metoxilenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, trifenilmetilo; radicales tri-alquilsililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, dimetil-terc-butilsililo, dimetil-isopropilsililo, dimetil-1,1,2-trime- tilpropilsililo, dietil-isopropilsililo, dimetil-terc-hexilsililo, pero también grupos fenil-terc-alquilsililo, tales como difenil-terc-butilsililo; ésteres, tales como formiatos, acetatos, cloroacetatos, dicloroacetatos, tricloroacetatos, triﬂuoroa- cetatos, metoxiacetatos, fenoxiacetatos, pivaloatos, benzoatos; alquil carbonatos, tales como metil-, 9-ﬂuorenilmetil-, 55 etil-; 2,2,2-tricloroetil-, 2-(trimetilsilil)etil-, vinil-, alil-, bencil-, p-metoxibencil-, o-nitrobencil-, p-nitrobencil-, pero también p-nitrofenil-carbonato.

Se da preferencia a radicales trialquilsililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, dimetil-terc-butilsililo, difenil-terc- butilsililo, ésteres, tales como metoxiacetatos y fenoxiacetatos, y carbonatos, tales como 9-fluorenilmetil carbonatos y 60 alilcarbonatos. Se prefiere especialmente dimetil-terc-butilsilil éter. Cuando se completan las reacciones deseadas, los reactivos usados para retirar el grupo protector dependen de la fuerza del grupo protector usado. Son adecuados para la retirada del grupo protector ácidos de Lewis, tales como ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, BF3*OEt2, HF en piridina, Zn(BF4)2*H2O, ácido p-toluenosulfónico, AlCl3, 65 HgCl2; fluoruro de amonio, tal como fluoruro de tetrabutilamonio; bases, tales como amoniaco, trialquilamina o bases heterocíclicas; hidrogenólisis con un catalizador, tal como paladio sobre carbono; agentes reductores, tales como borohidruro sódico o hidruro de tributilestaño con un catalizador, tal como Pd(PPh3)4, o también cinc con ácido acético. Se da preferencia a ácidos, tales como ácido metanosulfónico o HF en piridina; borohidruro sódico con Pd

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(O); bases, tales como amoniaco, trietilamina o piridina; especialmente ácidos, tales como HF en piridina o ácido metanosulfónico. En general, un reactivo ácido, tal como una mezcla de ácido metanosulfónico en metanol o un HF en piridina, es eficaz a la hora de retirar el grupo dimetil-terc-butilsilil éter del oxígeno de la posición del carbono 5. No es adecuado un reactivo menos ácido, tal como una mezcla de alcohol (por ejemplo, isopropanol) y ácido 5 trifluroacético en un disolvente (por ejemplo, THF), pero generalmente es suficiente para retirar el grupo sulfinilo en la etapa (F).

Los materiales de partida mencionados que se usan para la preparación del compuesto de fórmula (I), los intermedios de los mismos (por ejemplo, el compuesto de fórmula (II), (III) o (V)), y, cuando sea aplicable, sus tautómeros, 10 son conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos per se.

Las etapas de proceso (A) a (Q) descritas anteriormente se detallan adicionalmente a continuación:

15 Etapa de proceso (A)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes incluyen: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocar- bonos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bro- mobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, 20 tricloroeteno o tetracloroeteno; éteres, tales como éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, terc-butil metil éter, éter monometílico de etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo; amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidinonas; nitrilos, tales como acetonitrilo; nitroal- quilos, tales como nitrometano; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; o mezclas de los disolventes mencionados. 25 Se da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano y éter dietílico, especialmente tetrahidrofurano.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.

30 Un disulfuro preferido es un disulfuoro que contiene carbono, por ejemplo, disulfuro dialifático, disulfuro diali- cíclico, disulfuro diaromático, tal como disulfuro de di-terc-butilo, disulfuro de di-terc-amilo, disulfuro de di-terc- dodecilo, disulfuro de difenilo o disulfuro de p-tolilo, se preﬁere especialmente disulfuro de difenilo.

Una fosfina preferida es trialquilfosfina o triarilfosfina, tal como tributilfosfina, trietilfosfina, trifenilfosfina, se 35 prefiere especialmente tributilfosfina.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en el Ejemplo P1 (etapa A).

40 Etapa de proceso (B)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. En particular, son especialmente adecuados hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano y agua. 45 Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.

Son ejemplos de oxidantes adecuados para oxidar la sulfenimina para dar una sulﬁnimina peróxido de hidrógeno, 50 ácido arilperoxoico, hidroperóxido de alquilo, dimetildioxirano, sulfato de peroximonosulfato potásico, peryodato sódico, peróxido de bialquilo, ácido 2-yodilbenzoico, hidroperóxido de α-cumeno, análogos de oxaziridina; se preﬁere ácido metacloroperbenzoico. La reacción se realiza preferiblemente en un sistema bifásico.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en el Ejemplo P1 (etapa B). 55

Etapa de proceso (C)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso 60 A. Se da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano y éter dietílico, especialmente tetrahidrofurano.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 50ºC, preferiblemente de -78ºC a 25ºC.

65 Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P1 (etapa C) o P2 (etapa A).

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Etapa de proceso (D)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se da preferencia al uso del reactivo de nitroalquilo como disolvente. 5 Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, dialquilaminas, tales como piperidina, y bases heterocíclicas, tales como piridina.

10 Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 70ºC, preferiblemente de -25ºC a 50ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P21 (etapa A) o P23 (etapa A). 15 La etapa de proceso para la retirada del grupo protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).

Etapa de proceso (E) 20 Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se da preferencia a policloroalcano, tal como diclorometano.

Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbo- 25 nato potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, dialquilaminas, tales como piperidina, y bases heterocíclicas, tales como.

Son ácidos adecuados especialmente ácido carboxílico polihalogenado, tal como ácido triﬂuoroacético, ácido clo- roacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético. 30 Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -80ºC a 70ºC, preferiblemente de -80ºC a 50ºC.

La etapa de proceso para la retirada del grupo protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F). 35 Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P22 (etapa A).

Etapa de proceso (F) 40 Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o 2-propanol, y agua.

Son ácidos adecuados especialmente ácido carboxílico polihalogenado, tal como ácido trifluoroacético, ácido clo- 45 roacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético; o ácido alquilsulfónico, tal como ácido metanosulfónico; o una fuente de fluoruro aniónico, tal como ácido fluorhídrico, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro potásico y fluoruro de cesio.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -100ºC a 50ºC, 50 preferiblemente de -78ºC a 25ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P1 (etapa D), P1 (etapa E) y P2 (etapa B).

55 Etapa de proceso (G)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y 60 ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y agua.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC. 65 Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbona- to potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas, tales como piridina o dimetilaminopiridina.

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Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P5 (etapa A), P8 (etapa A), P9 (etapa A), P11 (etapa A), P12 (etapa A).

Y la etapa de proceso para la retirada del grupo protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F). 5

Etapa de proceso (H)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso 10 (A). Se da preferencia a éteres, tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo, y a mezclas de hidrocarburos halogenados y agua y mezclas de ésteres de ácidos carboxílicos y agua.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC, 15 preferiblemente de 20ºC a 100ºC.

Son reactivos reductores adecuados derivados de borano tales como borohidruro sódico y cianoborohidrato sódico.

Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbona- 20 to potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas, tales como piridina o dimetilaminopiridina.

La etapa de proceso para la retirada del grupo protector Q es idéntica a la Etapa de proceso (F).

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P30 (etapa A, B). 25

Etapa de proceso (I)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. 30 Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o 2-propanol. Se da preferencia a alcoholes, tales como metanol.

Son ejemplos de R4hidroxiaminas N-alquilhidroxilaminas, N-cicloalquilhidroxilaminas, N-arilhidroxilaminas, N- bencilhidroxilaminas, N-heteroarilhidroxilaminas; y los ejemplos especíﬁcos incluyen N-metilhidroxilamina. 35 Son bases adecuadas especialmente trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas, tales como piridina.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC, 40 preferiblemente de -10ºC a 40ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P3 (etapa A).

45 Etapa de proceso (J)

También son aplicables las condiciones descritas en la Etapa de proceso (C).

Las condiciones especialmente preferidas para la etapa de reacción se describen en el Ejemplo P3 (etapa B). 50

Etapa de proceso (K)

También son aplicables las condiciones descritas en la Etapa de proceso (F). 55 Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P3 (etapa C).

Etapa de proceso (L) 60 Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y agua. 65 Los ejemplos adecuados de R-Hal incluyen haluros de alquilo, tales como metil yodo, y haluros de acilo tales como cloruro de acetilo, y haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfamoílo o cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de metilsulfonilo, y cloroformiato de arilo, haloformiato de alquilo, tal como cloroformiato de metilo.

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Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 120ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC.

Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbo- 5 nato potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas, tales como piridina.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en el Ejemplo P7.

10 Etapa de proceso (M)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se da preferencia a aromáticos, tales como tolueno.

15 Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P6 (etapa A).

20 Etapa de proceso (N)

También son aplicables las condiciones descritas en la Etapa de proceso (F).

25 Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P6 (etapa B).

Etapa de proceso (O)

30 Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. Se da preferencia a éster, tal como acetato de etilo y a aromáticos, tales como tolueno.

Son ácidos de Lewis adecuados, por ejemplo, cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, cloruro férrico, tricloruro de boro, cloruro de titanio, especialmente derivados de cinc, tales como cloruro de cinc. 35 En un proceso alternativo, la amina se silila in situ mediante la adición de cloruro de trialquilsililo, tal como cloruro de trimetilsililo.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -70ºC a 50ºC, 40 preferiblemente de -10ºC a 100ºC.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en los Ejemplos P15 (etapa A), P16 (etapa A), P17 (etapa A), P18 (etapa A).

45 Etapa de proceso (P)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso (A). Se da preferencia a éter, tal como tetrahidrofurano, e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y 50 ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo y mezcla de hidrocarburos halogenados y agua y mezcla de ésteres de ácidos carboxílicos y agua.

Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente de -10ºC a 120ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC. 55 Son bases adecuadas especialmente carbonatos, tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, trialquilaminas, tales como trietilamina, y bases heterocíclicas, tales como piridina.

Las condiciones especialmente preferidas para la reacción se describen en el Ejemplo P19 y P20. 60

Etapa de proceso (Q)

Los ejemplos de disolventes y diluyentes son los mismos que los que se han mencionado en la Etapa de proceso A. 65 Además, son adecuados alcoholes, tales como metanol, etanol o 2-propanol. Se da preferencia a alcoholes, tales como metanol.

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Son sales de amonio adecuadas especialmente sales de amonio obtenidas a partir de ácido fórmico, ácido al- quilcarboxílico, tal como ácido acético y ácido carboxílico polihalogenado, tal como ácido triﬂuoroacético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético y ácido tricloroacético.

5 Las reacciones se realizan ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -80ºC a 70ºC, preferiblemente de -20ºC a 50ºC.

El compuesto de la invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros. Por lo tanto, una preparación puede dar como resultado una mezcla de isómeros, es decir, una mezcla diastereomérica; la invención se reﬁere tanto 10 al isómero puro como a una mezcla diastereomérica y debe interpretarse de forma consecuente, incluso si no se mencionan especíﬁcamente detalles estereoquímicos en cualquier caso.

Una mezcla diastereomérica puede resolverse en los isómeros puros por métodos conocidos, por ejemplo por recristalización en un disolvente, por cromatografía, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión (HPLC) sobre 15 acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, por escisión con enzimas inmovilizadas especíﬁcas, o a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo usando éteres de corona, complejándose sólo un isómero.

Aparte de por separación de las mezclas de isómeros correspondientes, también pueden obtenerse diaestereoisóme- 20 ros puros de acuerdo con la invención por métodos generalmente conocidos de síntesis estereoselectiva, por ejemplo realizando el proceso de acuerdo con la invención usando materiales de partida que tienen la estereoquímica adecuada correspondiente.

En cada caso, puede ser ventajoso aislar o sintetizar el isómero biológicamente más activo, donde los componentes 25 individuales tienen diferente actividad biológica.

Los compuestos de fórmulas (I) a (IX) también pueden obtenerse en forma de sus hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo disolventes que pueden haberse usado para la cristalización de compuestos en forma sólida.

30 La invención se reﬁere a todas las realizaciones del proceso de acuerdo con las cuales se usa como material de partida un compuesto que puede obtenerse como material de partida o intermedio en cualquier etapa del proceso y se realizan algunas o todas las etapas restantes, o se usa un material de partida en forma de un derivado o sal y/o diaestereoisómeros, o, especialmente, se forma en las condiciones de reacción. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede usarse como material de partida para la preparación de otro compuesto de fórmula (I). Dichos métodos de 35 manipulación son conocidos por los especialistas en la técnica.

En los procesos de la presente invención, es preferible usar los materiales de partida e intermedios que den como resultado un compuesto de fórmula (I).

40 La invención se reﬁere especialmente a los procesos de preparación descritos en los Ejemplos P1 a P30.

También está dentro del alcance de la presente invención un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 en lugar de ser un grupo hidroxi. En ese caso, el grupo protector es hidrolizable en condiciones moderadas (dichos grupos protectores incluyen, por ejemplo, alquil C1-C12 carbonatos sin 45 sustituir o de mono- a pentasustituidos) o es un hidrocarbilo o un derivado sustituido del mismo (tal como un alquilo C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido, en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por uno o más átomos de oxígeno).

Los compuestos de fórmulas (II) a (VIII) también forman parte de la presente invención. Los compuestos de 50 fórmulas (II) a (VIII) pueden tener un grupo protector en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5, o como alternativa están desprotegidos, preferiblemente cada uno de ellos tiene un grupo protector para proteger al átomo de oxígeno de la posición del carbono 5. En caso de que los compuestos de fórmulas (IV), (VI), (VII) y (VIII) estén desprotegidos y un grupo hidroxi esté unido a la posición del carbono 5, dichos compuestos están dentro del alcance de fórmula (I). 55 Los compuestos de fórmulas (III) y (V) en una forma protegida o desprotegida también muestran actividad pesticida, especialmente en el caso en el que el grupo protector no está presente (es decir, un grupo hidroxi en la posición del carbono 5) o cuando el grupo protector es hidrolizable en condiciones moderadas (dichos grupos protectores incluyen, por ejemplo, alquil C1-C12 sin sustituir o de mono- a pentasustituido). 60 Los compuestos de las fórmulas (II) a (VIII), en particular (III) y (V), tanto en forma protegida como desprotegida, son intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, el uso de compuestos de fórmula (II) a (VIII) tanto en forma protegida como desprotegida para la síntesis de compuestos de fórmula (I) también es un objeto de esta invención. Las preferencias para los grupos sustituyentes, cuando sea apropiado, son las mismas que se han 65 deﬁnido para el compuesto de la fórmula (I) en los grupos (2) a (22).

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En el contexto de la invención, se hace una referencia a:

- compuestos de fórmulas (Ia a Ih) de la Tabla X y Tablas 1 a 48;

5 - compuestos de fórmulas (IIIa a IIId) de la Tabla Y y Tablas 49 a 72; y

- compuestos de fórmulas (Va a Vd) de la Tabla Z y Tablas 73 a 96; y en cada caso, si es apropiado, a su isómero E/Z o una de sus mezclas.

TABLA X

15 Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Ih)

30 ES 2 331 421 T3

donde, para cada fórmula 45

31 ES 2 331 421 T3

32 ES 2 331 421 T3

33 ES 2 331 421 T3

10 y

34 ES 2 331 421 T3

35 ES 2 331 421 T3

36 ES 2 331 421 T3

37 ES 2 331 421 T3

38 ES 2 331 421 T3

TABLA Y

Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (IIIa a IIId)

en las que

65 y

39 ES 2 331 421 T3

40 ES 2 331 421 T3

41 ES 2 331 421 T3

42 ES 2 331 421 T3

TABLA Z

Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Va a Vd)

en las que

43 ES 2 331 421 T3

y 15

44 ES 2 331 421 T3

45 ES 2 331 421 T3

46 ES 2 331 421 T3

En el área del control de plagas, un compuesto de fórmula (I), (III) o (V) es un compuesto activo (también de- 20 nominado ingrediente activo) que presenta una actividad preventiva y/o curativa valiosa con un espectro biocida muy ventajoso y un espectro muy amplio, incluso a bajos índices de concentración, al tiempo que se tolera bien por animales de sangre caliente, peces y plantas. Sorprendentemente, son igualmente adecuados para controlar tanto plagas vegetales como ecto- y endoparásitos en seres humanos y, más especialmente, en ganado de producción, animales domésticos y mascotas. Son eﬁcaces contra todas las fases del desarrollo o fases del desarrollo individuales de plagas 25 animales normalmente sensibles, pero también de plagas animales resistentes, tales como representantes de la clase Insecta, orden Acarina, clase Nematoda, cestodos y trematodos, mientras que al mismo tiempo protegen a organismos útiles. La actividad insecticida, acaricida o nematicida de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede manifestarse por sí misma directamente, es decir, en la mortalidad de las plagas, que se produce inmediatamente o sólo después de cierto tiempo, por ejemplo, durante la muda, o indirectamente, por ejemplo, en una oviposición y/o 30 tasa de incubación reducida, correspondiéndose una buena actividad con una mortalidad de al menos 50 ó 60%.

Es posible un control con éxito dentro del alcance del objeto de la invención, en particular, de plagas de los órdenes Lepidoptera, Coleoptera, Orthoptera, Isoptera, Psocoptera, Anoplura, Mallophaga, Thysanoptera, Heteroptera, Homoptera, Hymenoptera, Diptera, Siphonaptera, Thysanura y Acarina, principalmente Lepidoptera y Coleoptera. Es 35 posible un control muy especialmente bueno de las siguientes plagas:

Abagrotis spp., Abraxas spp., Acantholeucania spp., Acanthoplusia spp., Acarus spp., Acarus siro, Aceria spp., Aceria sheldoni, Acieris spp.; Acoloithus spp., Acompsia spp., Acossus spp., Acria spp., Acrobasis spp., Acrocercops spp., Acroiepia spp., Acrolepiopsis spp., Acronicta spp., Acropolitis spp., Actebia spp., Aculus spp., Aculus schlechten- 40 dali, Adoxophyes spp., Adoxophyes reticulana, Aedes spp., Algeria spp., Aethes spp., Agapeta spp., Agonopterix spp., Agriopis spp., Agriotes spp., Agriphila spp., Agrochola spp., Agroperina spp., Alabama ssp., Alabama argillaceae, Agrotis spp., Albuna spp., Alcathoe spp., Alcis spp., Aleimma spp., Aletia spp., Aleurothrixus spp., Aleurothrixus ﬂoc- cosus, Aleyrodes spp., Aleyrodes brassicae, Allophyes spp., Alsophila spp., Amata spp., Amathes spp., Amblyomma spp., Amblyptilia spp., Ammoconia spp., Amorbia spp., Amphion spp., Amphipoea spp., Amphipyra spp., Amyelois 45 spp., Anacamptodes spp., Anagrapha spp., Anarsia spp., Anatrychyntis spp., Anavitrinella spp., Ancylis spp., Andro- polia spp., Anhimella spp., Antheraea spp., Antherigona spp., Antherigona soccata, Anthonomus ssp., Anthonomus grandis, Anticarsia spp., Anticarsia gemmatalis, Aonidiella spp., Apamea spp., Aphania spp., Aphelia spp., Aphidi- dae, Aphis spp., Apotomis spp., Aproaerema spp., Archippus spp., Archips spp., Acromyrmex, Arctia spp., Argas spp., Argolamprotes spp., Argyresthia spp., Argyrogramma spp., Argyroploce spp., Argyrotaenia spp., Arotrophora spp., 50 Ascotis spp., Aspidiotus spp., Aspilapteryx spp., Asthenoptycha spp., Aterpia spp., Athetis spp., Atomaria spp., Ato- maria linearis, Atta spp., Atypha spp., Autographa spp., Axylia spp., Bactra spp., Barbara spp., Batrachedra spp., Battaristis spp., Bembecia spp., Bemisia spp., Bemisia tabaci, Bibio spp., Bibio hortulanis, Bisigna spp., Blastestia spp., Blatta spp., Blatella spp., Blepharosis spp., Bleptina spp., Boarmia spp., Bombyx spp., Bomolocha spp., Boop- hilus spp., Brachmia spp., Bradina spp., Brevipalpus spp., Brithys spp., Bryobia spp., Bryobia praetiosa, Bryotropha 55 spp., Bupalus spp., Busseola spp.; Busseola fusca, Cabera spp., Cacoecimorpha spp., Cadra spp., Cadra cautella, Caenurgina spp., Calipitrimerus spp., Callierges spp., Callophpora spp., Callophpora erythrocephala, Calophasia spp., Caloptilia spp., Calybites spp., Capnoptycha spp., Capua spp., Caradrina spp., Caripeta spp., Carmenta spp., Carposina spp., Carposina nipponensis, Catamacta spp., Catelaphris spp., Catoptria spp., Caustoloma spp., Celaena spp., Celypha spp., Cenopis spp., Cephus spp., Ceramica spp., Cerapteryx spp., Ceratitis spp, Ceratophyllus spp., 60 Ceroplaster spp., Chaetbcnema spp., Chaetocnema tibialis, Chamaesphecia spp., Charanvca spp., Cheimophila spp., Chersotis spp., Chiasmia spp., Chilo spp., Chionodes spp., Chorioptes spp., Choristoneura spp., Chrysaspidia spp., Chrysodeixis spp., Chrysomya spp., Chrysomphalus spp., Chrysomphalus dictyosperrni, Chrysomphalus aonidium, Chrysoteuchia spp., Cilix spp., Cimex spp., Clysia spp., Ciysia ambiguella, Clepsis spp., Cnaemidophorus spp., Chap- halocrocis spp., Cnephasia spp., Coccus spp., Coccus hesperidum, Cochylis spp., Coleophora spp., Colotois spp., 65 Commophila spp., Conistra spp., Conopomorpha spp., Corcyra spp., Cornutiplusia spp., Cosmia spp., Cosmopolites spp., Cosmopterix spp., Cossus spp., Costaeonvexa spp., Crambus spp., Creatonotos spp., Crocidolomia spp., Crocido- lomia binotalis, Croesia spp., Crymodes spp., Cryptaspasma spp., Cryptoblabes spp., Cryptocala spp., Cryptophlebia spp., Cryptophlebia leucotreta, Cryptoptila spp., Ctenopseustis spp., Cucullia spp., Curculio spp., Culex spp., Cute-

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rebra spp., Cydia spp., Cydia pomonella, Cymbalophora spp., Dactylethra spp., Dacus spp., Dadica spp., Damalinea spp., Dasychira spp., Decadarchis spp., Decodes spp., Deilephila spp., Deltodes spp., Dendrolimus spp., Depressaria 5 spp., Dermestes spp., Dermanyssus spp., Dermanyssus gallinae, Diabrotica spp., Diachrysia spp., Diaphania spp., Diarsia spp., Diasemia spp., Diatraea spp., Diceratura spp., Dichomeris spp., Dichrocrocis spp., Dichrorampha spp., Dicycla spp., Dioryctria spp., Diparopsis spp., Diparopsis castanea, Dipleurina spp., Diprion spp., Diprionidae, Dis- cestra spp., Distantiella spp., Distantiella theobroma, Ditula spp., Diurnea spp., Doratopteryx spp., Drepana spp., Drosphila spp., Drosphila melanogaster, Dysauxes spp., Dysdercus spp., Dysstroma spp., Eana spp., Earias spp., Ec- 10 clitica spp., Ecdytolopha spp., Ecpyrrhorrhoe spp., Ectomyelois spp., Eetropis spp., Egira spp., Eiasmopalpus spp., Emmelia spp., mpoasca spp., Empyreuma spp., Enargia spp., Enarmonia spp., Endopiza spp., Endothenia spp., En- dotricha spp., Eoreuma spp., Eotetranychus spp., Eotetranychus carpini, Epagoge spp., Epelis spp., Ephestia spp., Ephestiodes spp., Epiblema spp., Epiehoristodes spp., Epinotia spp., Epiphyas spp., Epiplema spp., Epipsestis spp., Epirrhoe spp., Episimus spp., Epitymbia spp., Epllachna spp., Erannis spp., Erastria spp., Eremnus spp., Ereunetis 15 spp., Eriophyes spp., Eriosoma spp., Eriosoma lanigerum, Erythroneura spp., Estigmene spp., Ethmia spp., Etiella spp., Euagrotis spp., Eucosma spp., Euehlaena spp., Euelidia spp., Eueosma spp., Euchistus spp., Eucosmomorpha spp., Eudonia spp., Euﬁdonia spp., Euhyponomeutoides spp., Eulepitodes spp., Eulia spp., Eulithis spp., Eupithecia spp., Euplexia spp., Eupoecilia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Eupsilia spp., Eurhodope spp., Eurois spp., Eurygaster spp., Eurythmia spp., Eustrotia spp., Euxoa spp., Euzophera spp., Evergestis spp., Evippe spp., Exar- 20 tema spp., Fannia spp., Faronta spp., Feltia spp., Filatima spp., Fishia spp., Frankliniella spp., Fumibotys spp., Gaesa spp., Gasgardia spp., Gastrophilus spp., Gelechia spp., Gilpinia spp., Gilpinia polytoma, Glossina spp., Glyphipte- rix spp., Glyphodes spp., Gnorimoschemini spp., Gonodonta spp., Gortyna spp., Gracillaria spp., Graphania spp., Grapholita spp., Grapholitha spp., Gravitarmata spp., Gretchena spp., Griselda spp., Gryllotalpa spp., Gynaephora spp., Gypsonoma spp., Hada spp:, Haematopinus spp., Halisidota spp., Harpipteryx spp., Harrisina spp., Hedya spp., 25 Heiicoverpa spp., Heliophobus spp., Heliothis spp., Hellula spp., Helotropa spp., Hemaris spp., Hercinothrips spp., Herculia spp., Hermonassa spp., Heterogenea spp., Holomelina spp., Homadaula spp., Homoeosoma spp., Homo- glaea spp., Homohadena spp., Homona spp., Homonopsis spp., Hoplocampa spp., Hoplodrina spp., Hoshinoa spp., Hxalomma spp., Hidraecia spp., Hydriomena spp., Hyles spp., Hyloicus spp., Hypagyrtis spp., Hypatima spp., Hyp- hantria spp., Hyphantria cunea, Hypocala spp., Hypocoena spp., Hypodema spp., Hyppobosca spp., Hypsipyla spp., 30 Hyssia spp., Hysterosia spp., Idaea spp., Idia spp., Ipimorpha spp., Isia spp., Isochorista spp., Isophrictis spp., Isopolia spp., Isotrias spp., Ixodes spp., Itame spp., Jodia spp., Jodis spp., Kawabea spp., Keiferia spp., Keiferia lycopersicella Labdia spp., Lacinipolia spp., Lambdina spp., Lamprothritpa spp., Laodelphax spp., Lasius spp., Laspeyresia spp., Leptinotarsa spp., Leptinotarsa decemlineata, Leptocorisa spp., Leptostales spp., Lecanium spp., Lecanium comi, Le- pidosaphes spp., Lepisma spp., Lepisma saccharina, Lesmone spp., Leucania spp., Leucinodes spp., Leucophaea spp., 35 Leucophaea maderae, Leucoptera spp., Leucoptera scitella, Linognathus spp., Liposcelis spp., Lissorhoptrus spp., Lithacodia spp., Lithocolletis spp., Lithomoia spp., Lithophane spp., Lixodessa spp., Lobesia spp., Lobesia botrana, Lobophora spp., Locusta spp., Lomanaltes spp., Lomographa spp., Loxagrotis spp., Loxostege spp., Lucilia spp., Ly- mantria spp., Lymnaecia spp., Lyonetia spp., Lyriomyza spp., Macdonnoughia spp., Macrauzata spp., Macronoctua spp., Macrosiphus spp., MaIacosoma spp., Maliarpha spp., Mamestra spp., Mamestra brassicae, Manduca spp., Man- 40 duca sexta, Marasmia spp., Margaritia spp., Matratinea spp., Matsumuraeses spp., Melanagromyza spp., Melipotes spp., Melissopus spp., Melittia spp., Melolontha spp., Meristis spp., Meritastis spp., Merophyas spp., Mesapamea spp., Mesogona spp., Mesoleuca spp., Metanema spp., Metendothenia spp., Metzneria spp., Micardia spp., Microcorses spp., Microleon spp., Mnesictena spp., Mocis spp., Monima spp., Monochroa spp., Monomorium spp., Monomorium pharaonis, Monopsis spp., Morrisonia spp., Musca spp., Mutuuraia spp., Myelois spp., Mythimna spp., Myzus spp., 45 Naranga spp., Nedra spp., Nemapogon spp., Neodiprion spp., Neosphaleroptera spp., Nephelodes spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Nilaparvata spp., Niphonympha spp., Nippoptilia spp., Noctua spp., Nola spp., Notocelia spp., Noto- donta spp., Nudaurelia spp., Ochropleura spp., Ocnerostoma spp., Oestrus spp., Olethreutes spp., Oligia spp., Olindia spp., Olygonychus spp., Olygonychus gallinae, Oncocnemis spp., Operophtera spp., Ophisma spp., Opogona spp., Oraesia spp., Orniodoros spp., Orgyia spp., Oria spp., Orseolia spp., Orthodes spp., Orthogonia spp., Orthosia spp., 50 Oryzaephilus spp., Oscinella spp., Oscinella frit, Osminia spp., Ostrinia spp., Ostrinia nubilalis, Otiorhynchus spp., Ourapteryx spp., Pachetra spp., Pachysphinx spp., Pagyda spp., Paleacrita spp., Paliga spp., Palthis spp., Pammene spp., Pandemis spp., Panemeria spp., Panolis spp., Panolis ﬂammea, Panonychus spp., Parargyrestia spp., Paradiarsia spp., Paralobesia spp., Paranthrene spp., Parapandemis spp., Parapediasia spp., Parastichtis spp., Parasyndemis spp., Paratoria spp., Pareromeme spp., Pectinophora spp., Pectinophora gossypiella, Pediculus spp., Pegomyia spp., Pe- 55 gomyia hyoscyami, Pelochrista spp., Pennisetia spp., Penstemonia spp., Pemphigus spp., Peribatodes spp., Peridroma spp.; Perileucoptera spp., Periplaneta spp., Perizoma spp., Petrova spp., Pexicopia spp., Phalonia spp., Phalonidia spp., Phaneta spp., Phlyctaenia spp., Phlyttinus spp., Phorbia spp., Phragmatobia spp., Phricanthes spp., Phthori- maea spp., Phthorimaea operculella, Phyllocnistis spp., Phyllocoptruta spp., Phyllocoptruta oleivora, Phyllonorycter spp., Phyllophila spp., Phylloxera spp., Pieris spp., Pieris rapae, Piesma spp., Planococus spp., Planotortrix spp., 60 Platyedra spp., Platynota spp., Platyptilia spp., Platysenta spp., Plodia spp., Plusia spp., Plutella spp., Plutella xylostella, Podosesia spp., Polia spp., Popillia spp., Polymixis spp., Polyphagotarsonemus spp., Polyphagotarsonemus latus, Prays spp., Prionoxystus spp., Probole spp., Proceras spp., Prochoerodes spp., Proeulia spp., Proschistis spp., Proselena spp., Proserpinus spp., Protagrotis spp., Proteoteras spp., Protobathra spp., Protoschinia spp., Pselnop- horus spp., Pseudaletia spp., Pseudanthonomus spp., Pseudaternelia spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudexentera spp., 65 Pseudococus spp., Pseudohermenias spp., Pseudoplusia spp., Psoroptes spp., Psylla spp., Psylliodes spp., Pterophorus spp., Ptycholoma spp., Pulvinaria spp., Pulvinaria aethiopica, Pyralis spp., Pyrausta spp., Pyrgotis spp., Pyrreferra spp., Pirrharctia spp., Quadraspidiotus spp., Rancora spp., Raphia spp., Reticultermes spp., Retinia spp., Rhagoletis spp, Rhagoletis pomonella, Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Rhizopertha spp., Rhodnius spp., Rhophalosiphum

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spp., Rhopobota spp., Rhyacia spp., Rhyacionia spp., Rhynchopacha spp., Rhyzosthenes spp., Rivula spp., Rondotia spp., Rusidrina spp., Rynchaglaea spp., Sabulodes spp., Sahlbergella spp., Sahlbergella singularis, Saissetia spp., Sa- mia spp., Sannina spp., Sanninoidea spp., Saphoideus spp., Sarcoptes spp., Sathrobrota spp., Scarabeidae, Sceliodes spp., Schinia spp., Schistocerca spp., Schizaphis spp., Schizura spp., Schreckensteinia spp., Sciara spp., Scirpophaga 5 spp., Scirthrips auranti, Scoparia spp., Scopula spp., Scotia spp., Scotinophara spp., Scotogramma spp., Scrobipalpa spp., Scrobipalpopsis spp., Semiothisa spp., Sereda spp., Sesamia spp., Sesia spp., Sicya spp., Sideridis spp., Simy- ra spp., Sineugraphe spp., Sitochroa spp., Sitobion spp., Sitophilus spp., Sitotroga spp., Solenopsis spp., Smerinthus spp., Sophronia spp., Spaelotis spp., Spargaloma spp., Sparganothis spp., Spatalistis spp., Sperchia spp., Sphecia spp., Sphinx spp., Spilonota spp., Spodoptera spp., Spodoptera littoralis, Stagmatophora spp., Staphylinochrous spp., Stath- 10 mopoda spp., Stenodes spp., Sterrha spp., Stomoxys spp., Strophedra spp., Sunira spp., Sutyna spp., Swammerdamia spp., Syllomatia spp., Sympistis spp., Synanthedon spp., Synaxis spp., Syncopacma spp., Syndemis spp., Syngrapha spp., Synthomeida spp., Tabanus spp., Taeniarchis spp., Taeniothrips spp., Tannia spp., Tarsonemus spp., Tegulifera spp., Tehama spp., Teleiodes spp., Telorta spp., Tenebrio spp., Tephrina spp., Teratoglaea spp., Terricula spp., Tethea spp., Tetranychus spp., Thalpophila spp., Thaumetopoea spp., Tiodia spp., Thrips spp., Thrips palmi, Thrips tabaci, 15 Thyridopteryx spp., Thyris spp., Tineola spp., Tipula spp., Tortricidia spp., Tortrix spp., Trachea spp., Trialeurodes spp., Trialeurodes vaporariorum, Triatoma spp., Triaxomera spp., Tribolium spp., Tricodectes spp., Trichoplusia spp., Trichoplusia ni, Trichoptilus spp., Trioza spp., Trioza erytreae, Triphaenia spp., Triphosa spp., Trogoderma spp., Ty- ria spp., Udea spp., Unaspis spp., Unaspis citri, Utetheisa spp., Valeriodes spp., Vespa spp., Vespamima spp., Vitacea spp., Vitula spp., Witlesia spp., Xanthia spp., Xanthorhoe spp., Xanthotype spp., Xenomicta spp., Xenopsylla spp., 20 Xenopsylla cheopsis, Xestia spp., Xylena spp., Xylomyges spp., Xyrosaris spp., Yponomeuta spp., Ypsolopha spp., Zale spp., Zanclognathus spp., Zeiraphera spp., Zenodoxus spp., Zeuzera spp., Zygaena spp.

También es posible controlar plagas de la clase Nematoda usando los compuestos de acuerdo con la invención. Dichas plagas, incluyen, por ejemplo, nematodos del nudo de la raíz, nematodos formadores de quistes y también 25 nematodos del tallo y de las hojas; especialmente de Heterodera spp., por ejemplo, Heterodera schachtii, Heterodora avenue y Heterodora trifolii; Globodera spp., por ejemplo Globodera rostochiensis; Meloidogyne spp., por ejemplo, Meloidogyne incognita y Meloidogyne javanica; Radopholus spp., por ejemplo, Radopholus similis; Pratylenchus, por ejemplo, Pratylenchus neglectans y Pratylenchus penetrans; Tylenchulus, por ejemplo, Tylenchulus semipene- trans; Longidorus, Trichodorus, Xiphinema, Ditylenchus, Apheenchoides y Anguina; especialmente Meloidogyne, 30 por ejemplo, Meloidogyne incognita y Heterodera, por ejemplo, Heterodera glycines.

Un aspecto especialmente importante de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I), (III) o (V) en la protección de plantas frente a plagas por alimentación de parásitos.

35 La acción del compuesto de fórmula (I), (III) o (V) y las composiciones que comprenden dicho compuesto frente a plagas animales pueden ampliarse significativamente y adaptarse a las circunstancias dadas mediante la adición de otros insecticidas, acaricidas o nematicidas. Los aditivos adecuados incluyen, por ejemplo, representantes de las siguientes clases de ingredientes activos: compuestos de organofósforo, nitrofenoles y derivados, formamidinas, ureas, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus thuringiensis. 40 Los ejemplos de compañeros de mezcla especialmente adecuados incluyen: azametifós; clorfenvinfós; cipermetrina, cipermetrina de alto contenido cis; ciromazina; diafentiurón; diazinón; diclorvós; dicrotofós; diciclanilo; fe- noxicarb; fluazurón; furatiocarb; isazofós; iodfenfós; kinopreno; lufenurón; metacrifós; metidatión; monocrotofós; fosfamidón; profenofós; diofenolán; un compuesto que puede obtenerse de la cepa GC91 o de la cepa NCTC11821 45 de Bacillus thuringiensis; pimetrozina; bromopropilato; metopreno; disulfotón; quinalfós; tau-fluvalinato; tiociclam; tiometón; aldicarb; azinfosmetilo; benfuracarb; bifentrina; buprofezina; carbofurano; dibutilaminotio; cartap; clorflua- zurón; clorpirifós; ciflutrina; lambda-cihalotrina; alfa-cipermetrina; zeta-cipermetrina; deltametrina; diflubenzurón; endosulfán; etiofencarb; fenitrotión; fenobucarb; fenvalerato; formotión; metiocarb; heptenofós; imidacloprid; tiame- toxam; clotianidina; isoprocarb; metamidofós; metomilo; mevinfós; paratión; parationmetilo; fosalona, pirimicarb; 50 propoxur; teflubenzurón; terbufós; triazamato; fenobucarb; tebufenozida; fipronilo; beta-ciflutrina; silafluofeno; fenpi- roximato; piridabén; fenazaquin; piriproxifeno; pirimidifeno; nitenpiram; acetamiprid; abamectina; emamectina; ben- zoate de emamectina; espinosad; un extracto vegetal que es activo frente a insectos; una preparación que comprende nematodos y que es activa frente a insectos; una preparación que puede obtenerse de Bacillus subtilis; una prepara- ción que comprende hongos y que es activa frente a insectos; una preparación que comprende virus y que es activa 55 frente a insectos; clorfenapir; acefato; acrinatrina; alanicarb; alfametrina; amitraz; AZ 60541; azinfós A; azinfós M; azociclotina; bendibcarb; bensultap; beta-ciflutrina; BPMC; brofenprox; bromofós A; bufencarb; butocarboxina; butil- piridabén; cadusafós; carbarilo; carbofenotión; cloetocarb; cloretoxifós; clormefós; cis-resmetrina; clocitrina; clofen- tezina; cianofós; cicloprotrina; cihexatina; demetón M; demetón S; demetón-S-metilo; diclofentión; diclifós; dietión; dimetoato; dimetilvinfós; dioxatión; edifenfós; esfenvalerato; etión; etofenprox; etoprofós; etrimfós; fenamifós; óxido 60 de fenbutatina; fenotiocarb; fenpropatrina; fehpirad; fentión; fluazinam; flucicloxurón; flucitrinato; flufenoxurón; fiu- fenprox; fonofós; fostiazato; fubfenprox; HCH; hexaflumurón; hexitiazox; IKI-220; iprobenfós; isofenfós; isoxatión; ivermectina; malatión; mecarbam; mesulfenfós; metaldehído; metolcarb; milbemectina; moxidectina; naled; NC 184; ometoato; oxamilo; oxidemetón M; oxideprofós; permetrina; fentoato; forato; fosmet; foxim; pirimifós M; pirimifós E; promecarb; propafós; protiofós; protoato; piraclofós; piradafentión; piresmetrina; piretrum; tebufenozida; salitión; 65 sebufós; sulfotep; sulprofós; tebufenpirad; tebupirimfós; teflutrina; temefós; terbam; tetraclorvinfós; tiacloprid; tiafe- nox; tiodicarb; tiofanox; tionazina; turingiensina; tralometrina; triarteno; triazofós; triazurón; triclorfón; triflumurón; trimetacarb; vamidotión; xililcarb; Yl 5301/5302; zetametrina; DPX-MP062-indoxacarb; methoxifenozida; bifenaza- te; XMC (3,5-xilil-metilcarbamato); o el hongo patógeno Metarhizium anisopliae.

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Un compuesto de fórmula (I), (III) o (V) puede usarse para controlar, es decir, inhibir o destruir plagas de los tipos mencionados que se dan en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en silvicultura o en partes de dichas plantas, tales como los frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos o raíces, aunque en algunos casos las partes de la planta que crecen más tarde continúan estando protegidas frente a esas plagas. 5 Los cultivos diana incluyen especialmente cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz y sor- go; remolacha, tal como remolacha azucarera y remolacha forrajera; frutas, por ejemplo, pomos, frutos con hueso y frutas blandas, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas y bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas y moras; plantas leguminosas, tales como judías, lentejas, guisantes y semillas de soja; plantas oleagino- 10 sas, tales como colza, mostaza, amapola, olivas, girasoles, coco, ricino, cacao y cacahuetes; cucurbitáceas, tales como calabacines, pepinos y melones; plantas de fibras, tales como algodón, lino, cáñamo y yute; cítricos, tales como na- ranjas, limones, pomelo y mandarinas; vegetales tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas y pimentón; lauráceas, tales como aguacate, canela y alcanforero; y tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides, lúpulos, plátanos, plantas de goma natural y ornamentales. 15 Áreas adicionales de uso de un compuesto de fórmula (I); (III) o (V) son la protección de productos almacenados y despensas y la protección de materias primas, y también en el sector de la higiene, especialmente la protección de animales domésticos y de ganado de producción frente a plagas del tipo mencionado, más especialmente la protección de animales domésticos, especialmente gatos y perros, de la infestación por pulgas, garrapatas y nematodos. 20 Por lo tanto, la invención también se refiere a una composición pesticida, tal como concentrados emulsionables, concentrados en suspensión, soluciones directamente pulverizables o diluibles, pastas untables, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos dispersables, polvos humectables, polvos finos, gránulos y encapsula- ciones de sustancias poliméricas, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (III) o (V), realizándose la 25 selección de la formulación de acuerdo con los objetivos deseados y las circunstancias predominantes. Además, la composición pesticida con frecuencia se diluye y opcionalmente se combina con otras composiciones pesticidas, antes de su uso como pesticida. Por lo tanto, la invención también se refiere a una composición de mezcla de tanque (a veces denominada suspensión acuosa espesa en el caso de que la composición sea una suspensión), que comprende la com- posición pesticida y un vehículo líquido, generalmente agua y, opcionalmente, otra o más composiciones pesticidas, 30 comprendiendo cada otra composición pesticida un pesticida adicional como compuesto activo.

El ingrediente activo se usa en las composiciones en forma pura, un ingrediente activo sólido, por ejemplo, en un tamaño de partícula especíﬁco, o preferiblemente junto con al menos uno de los compuestos auxiliares (también conocidos como adyuvantes) habituales en la tecnología de la formulación, tales como diluyentes, por ejemplo, disolventes 35 o vehículos sólidos, o compuestos tensioactivos (tensioactivos). En el área del control de parásitos en seres humanos, animales domésticos, animales de producción y mascotas será evidente por sí mismos que sólo se usan aditivos ﬁsiológicamente tolerables.

Son disolventes, por ejemplo: hidrocarburos aromáticos no hidrogenados o parcialmente hidrogenados, preferi- 40 blemente fracciones de C8 a C12 de alquilbencenos, tales como mezclas de xileno, naftalenos alquilados o tetrahidro- naftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos, tales como paraﬁnas o ciclohexano, alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol, glicoles y éteres y ésteres de los mismos, tales como propilenglicol, éter de dipropilenglicol, etilenglicol o éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, cetonas tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol de diacetona, disolventes fuertemente polares, tales como N-metilpirrolid-2-ona, sulfóxido de dimetilo o N,N-dimetilfor- 45 mamida, agua, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados, tales como aceite de semilla de colza, ricino, coco o soja epoxidado o no epoxidado y aceites de silicona.

Los vehículos sólidos usados, por ejemplo, para polvos ﬁnos y polvos dispersables, son como normal polvos de roca natural, tales como calcita, talco, caolín, montmorillonita o atalpulgita. También pueden añadirse ácidos silícicos 50 altamente dispersos o polímeros absorbentes altamente dispersos para mejorar las propiedades físicas. Los vehículos de gránulos adsortivos granulares son tipos porosos, tales como piedra pómez, ladrillo triturado, sepiolita o bentonita y materiales de vehículo no absorbentes son calcita o arena. Puede usarse adicionalmente un gran número de materiales granulares de naturaleza inorgánica u orgánica, en particular dolomita o restos vegetales triturados.

55 Los compuestos tensioactivos son, dependiendo de la naturaleza del compuesto activo a formular, tensioactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos o mezclas de tensioactivos con buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes. Los tensioactivos que se enumeran a continuación deben considerarse solamente como ejemplos; son adecuados muchos otros tensioactivos que son habituales en la tecnología de la formulación y se describen en la bibliografía pertinente. 60 Son tensioactivos no iónicos, en particular, derivados de éter poliglicólico de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, ácidos grasos saturados o insaturados y alquilfenoles, que pueden contener de 3 a 30 grupos éter de glicol y de 8 a 20 átomos de carbono en el radical hidrocarburo (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el radical alquilo de los alquilfenoles. Son sustancias que son adicionalmente adecuadas aductos de óxido de polietileno solubles en agua, 65 que contienen de 20 a 250 grupos éter de etilenglicol y de 10 a 100 grupos éter de propilenglicol, en propilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol y alquilpolipropilenglicol que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena alquilo. Los compuestos mencionados contienen habitualmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol.

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Son ejemplos polietoxietanoles de nonilfenol, éteres poliglicólicos de aceite ricino, aductos de óxido de polipropileno- polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Otras sustancias son ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, tales como trioleato de polioxietilensorbitán.

5 Los tensioactivos catiónicos son, en particular, sales de amonio cuaternario que contienen, como sustituyentes, al menos un radical alquilo que tiene de 8 a 22 átomos C y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior halogenados o no halogenados, bencilo o hidroxialquilo inferior. Las sales están preferiblemente en forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos. Son ejemplos cloruro de estearil-trimetil-amonio y bromuro de bencil-di-(2-cloroetil)-etil- amonio. 10 Los tensioactivos aniónicos adecuados pueden ser tanto jabones solubles en agua como compuestos tensioactivos sintéticos solubles en agua. Son jabones adecuados los metales alcalinos, metales alcalinotérreos y sales de amonio sustituidas o no sustituidas de ácidos grasos superiores (C10-C22), tales como las sales de sodio o de potasio de ácido oleico o esteárico o de mezclas de ácidos grasos de origen natural que pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de aceite 15 de coco o tall oil (resina de lejías celulósicas); y además también las sales de metiltaurina de ácido graso. Sin embargo, se usan más frecuentemente tensioactivos sintéticos, en particular, sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de benzimidazol sulfonado o alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos y sulfatos grasos están como norma en forma de metal alcalino, metal alcalinotérreo o sales de amonio sustituidas o no sustituidas y, en general, tienen un radical alquilo de 8 a 22 átomos C, incluyendo el alquilo también el resto alquilo de radicales acilo; son ejemplos la sal de sodio o 20 de calcio del ácido ligninosulfónico, de éster del ácido dodecilsulfúrico o de una mezcla de sulfato de alcohol graso preparada a partir de ácidos grasos de origen natural. Éstos también incluyen las sales de ésteres de ácido sulfúrico y ácido sulfónicos de aductos de óxido de alcoholetileno graso. Los derivados de benzimidazol sulfonados contienen preferiblemente 2 grupos ácido sulfónico y un radical de ácido graso que tiene de aproximadamente 8 a 22 átomos C. Son alquilarilsulfonatos, por ejemplo, las sales de sodio, calcio o trietanolamonio del ácido dodecilbencenosulfónico, 25 de ácido dibutilnaftalenosulfónico o de un producto de condensación de ácido naftalenosulfónico-formaldehído. Tam- bién pueden usarse además los fosfatos correspondientes, tales como sales del éster de ácido fosfórico de un aducto de óxido de p-nonilfenil-(4-14)-etileno o fosfolípidos.

Las composiciones como norma comprenden de 0,1 a 99%, en particular de 0,1 a 95% de compuesto activo y de 1 30 a 99,9%, en particular de 5 a 99,9%, de al menos un compuesto auxiliar sólido o líquido, siendo posible como norma que de 0 a 25%, en particular de 0,1 a 20% de la composición sean tensioactivos (el % es en cada caso porcentaje en peso). Aunque se preﬁeren más composiciones concentradas como productos comerciales, como norma el usuario ﬁnal usa composiciones diluidas que comprenden concentraciones considerablemente inferiores de compuesto activo. Las composiciones preferidas se componen, en particular, de la forma siguiente (% = porcentaje en peso): 35

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A continuación se proporcionan ejemplos de formulación especíﬁcos para el uso en la protección de cultivos (% = porcentaje en peso): 10 Ejemplo F1

Concentrados emulsionables 15

La mezcla de compuesto activo ﬁnamente molido y aditivos proporciona un concentrado en emulsión que, por dilución con agua, proporciona emulsiones de la concentración deseada. 35

Ejemplo F2

Soluciones 40

60 La mezcla de compuesto activo ﬁnamente molido y aditivos proporciona una solución adecuada para el uso en forma de microgotas.

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Ejemplo F3

Gránulos

15 El compuesto activo se disuelve en diclorometano, la solución se pulveriza sobre la mezcla de vehículos y el disolvente se evapora a presión reducida.

20 Ejemplo F4

Polvo humectable

Se mezclan compuesto activo y aditivos y la mezcla se muele en un molino adecuado. Esto proporciona polvos humectables que pueden diluirse con agua para dar suspensiones de la concentración deseada.

45 Ejemplo F5

Concentrado emulsionable

La mezcla de compuesto activo ﬁnamente molido y aditivos proporciona un concentrado en emulsión que, por dilución con agua, proporciona emulsiones de la concentración deseada. 65

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Ejemplo F6

Gránulos de extrusora

15 El compuesto activo y los aditivos se mezclan, la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye y se granula y los gránulos se secan en una corriente de aire.

20 Ejemplo F7

Gránulos recubiertos

En una mezcladora, el compuesto activo ﬁnamente molido se aplica uniformemente al caolín que se ha humedecido 35 con polietilenglicol. Esto proporciona gránulos recubiertos sin polvo.

Ejemplo F8

40 Concentrado en suspensión

60 La mezcla de compuesto activo ﬁnamente molido y aditivos proporciona un concentrado en suspensión que, por dilución con agua, proporciona suspensiones de la concentración deseada.

Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender adyuvantes sólidos o líquidos adicio- 65 nales, tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales o aceites vegetales epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de semilla de colza o aceite de semilla de soja epoxidado) antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o espesantes, así como fertilizantes u otros ingredientes

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activos para obtener efectos especiales, por ejemplo, acaricidas, bactericidas, fungicidas, nematicidas, molusquicidas o herbicidas selectivos.

La composición pesticida de acuerdo con la invención, particularmente para el uso como producto de protección de 5 cultivos, se prepara en ausencia de adyuvantes, por ejemplo, por molienda, tamización y/o compresión del compuesto de fórmula (I), (III) o (V) (como ingrediente activo) o mezcla del mismo, por ejemplo, hasta un tamaño de partícula determinado y en presencia de al menos un adyuvante, por ejemplo, mezclando y/o moliendo íntimamente el compuesto de fórmula (I), (III) o (V) (como ingrediente activo) o una mezcla del mismo con el adyuvante o adyuvantes. Asimismo, la invención se reﬁere a los procesos para la preparación de la composición pesticida de acuerdo con la 10 invención y al uso de un compuesto de fórmula (I), (III) o (V) en la preparación de la composición.

La invención se reﬁere también a los métodos de aplicación del pesticida y composiciones de mezcla de tanque, es decir, los métodos de control de plagas del tipo mencionado, tales como pulverización, atomización, espolvoreo, recubrimiento, abonado, dispersión o vertido, que se seleccionan de acuerdo con los objetivos deseados y las cir- 15 cunstancias predominantes, y al uso de las composiciones para controlar plagas del tipo mencionado. Los índices de concentración típicos son de 0,1 a 1000 ppm, preferiblemente de 0,1 a 500 ppm de ingrediente activo. Los índices de aplicación por hectárea son generalmente de 1 a 2000 g de ingrediente activo por hectárea, especialmente de 10 a 1000 g/ha, preferiblemente de 20 a 600 g/ha, más preferiblemente de 20 a 100 g/ha.

20 Un método preferido de aplicación en el área de la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), dependiendo la frecuencia y el índice de aplicación del riesgo de infestación por la plaga en cues- tión. Sin embargo, el ingrediente activo también puede penetrar en las plantas a través de las raíces (acción sistémica) cuando el sitio de las plantas se impregna con una formulación líquida o cuando el ingrediente activo se incorpora en forma sólida en el sitio de las plantas, por ejemplo, en la tierra, por ejemplo, en forma granular (aplicación en la 25 tierra). En el caso de cultivos de arrozales, pueden aplicarse dichos gránulos en cantidades medidas en el campo de arroz inundado.

Las composiciones pesticidas y de mezcla de tanque también son adecuadas para proteger el material de propaga- ción de las plantas, por ejemplo, semillas tales como frutos, tubérculos o granos, o esquejes de plantas, frente a plagas 30 animales. El material de propagación puede tratarse con la composición antes de plantarse: la semilla, por ejemplo, puede tratarse antes de sembrarse. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención también pueden aplicarse a granos (recubrimiento), impregnando las semillas en una formulación líquida o recubriéndolas con una formula- ción sólida. La composición también puede aplicarse en el sitio de siembra cuando se está plantando el material de propagación, por ejemplo, en el surco de semilla durante la siembra. La invención también se reﬁere a dichos mé- 35 todos de tratamiento del material de propagación de plantas y al material de propagación de plantas tratado de este modo.

Ejemplos de preparación 40 Puesto que en la mayoría de los casos los compuestos están presentes como mezclas de los derivados de avermectina B1a y B1b, tiene poco sentido la caracterización por datos físicos habituales tales como el punto de fusión o el índice de refracción. Por esta razón, los compuestos se caracterizan por los tiempos de retención que se determinan en un análisis mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento). Aquí, el término B1a se reﬁere al componen- 45 te principal en el que el grupo en la posición 25 (R1 en la fórmula (I)) es sec-butilo, con un contenido habitualmente superior a 80%. B1b denota el componente minoritario en el que R1 es isopropilo. Los compuestos en los que se proporcionan dos tiempos de retención tanto para el derivado B1a como para el B1b son mezclas de diastereoisómeros, que pueden separarse cromatográﬁcamente. En el caso de compuestos en los que se proporciona un tiempo de reten- ción solamente en la columna B1a o solamente en la columna B1b, el componente B1a o B1b puro, respectivamente, 50 puede obtenerse durante el tratamiento. Las estructuras correctas de los componentes B1a y B1b se asignan mediante espectrometría de masas.

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Los siguientes métodos se usan para análisis de HPLC:

Método A (Water Alliance HT 2795)

35 Método Z (Agilent HP1100)

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Método Y (Agilent HP1100)

Método X (Waters Alliance 2690)

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Método W (Waters Alliance 2690)

35 Método V (Waters Alliance 2690)

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El método particular usado para el análisis por HPLC se indica en la columna titulada “LC-MS” en las Tablas A a L con las letras A, Z, Y, X, W y V, según sea apropiado.

En los siguientes ejemplos, las proporciones de mezcla de los eluyentes se dan en volumen/volumen, y las tempe- 5 raturas en ºC. Además, por simplicidad, la representación de la fórmula en los ejemplos indica el derivado principal (B1a). TBDMS signiﬁca terc-butildimetilsililo.

Ejemplo P1 10 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil Avermectina B1 y 4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil Avermectina B1

35 Etapa A

A una solución de 40 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-hidroxiimino-avermectina B1 y 20,3 g de disulfuro de difenilo en 400 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 23 ml de tributilfosﬁna. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora. 40 A la mezcla de reacción se le añaden 80 g de N-fenilmaleimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae con diclorometano, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/éter dietílico para producir 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulfenimina-Avermectina B1.

45 Etapa B

A una solución de 20 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulfenimina-Avermectina B1 (obtenida en la etapa A) en una mezcla de 300 ml de cloroformo y 100 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico a 0ºC se le aña- 50 den 5,9 g de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos, se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se extrae con diclorometano; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío para producir 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnimina-Avermectina B1.

55 Etapa C

A una solución de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnimina-Avermectina B1 (obtenida en la etapa B) en 360 ml de éter dietílico a 0ºC se le añaden 16,2 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M), la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y después el baño de hielo se retira. A la solución se le añaden 4 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M) a TA 60 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se vierte en cloruro sódico saturado y se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío para producir una mezcla de 5- OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnamida-4”-metil-Avermectina B1.

65 Etapa D A una solución de 1,2 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnamida-4”-metil-Avermectina B1 (obtenida en la etapa C) en 65 ml de diclorometano a 0ºC se le añaden 0,46 ml de isopropanol y 0,46 ml de ácido triﬂuoroacético y la

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mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera (1:1), se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío para producir una mezcla de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo para producir 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina 5 B1 y 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1.

Etapa E

10 Se disuelven 0,691 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 o 5-OTBDMS-4”-(R)- 4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 en 17,5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 3,5 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. 15 El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi- 4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 o 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1.

Ejemplo P2 20 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-etinil-Avermectina B1

Etapa A

A una solución de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnimina-Avermectina B1 (P1: Etapas A y B) en 210 ml de 50 tetrahidrofurano a -78ºC se le añaden 10,8 ml de sal de trimetilsililetinil litio (preparada en THF por acción de butil litio sobre trimetilsililacetileno) y la mezcla se agita a -78ºC durante 20 minutos, se vierte en una mezcla de cloruro sódico saturado y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío para producir una mezcla de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnamida-4”-trimetilsililetinil- Avermectina B1. 55

Etapa B

A 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnamida-4”-trimetilsililetinil-Avermectina B1 (obtenida en la etapa 60 (A)) en metanol (60 ml) a 0ºC se le añade ácido metanosulfónico (3 mi). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se vierte en bicarbonato sódico saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Mg2SO4 y se concentra al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 1/1 de hexano/acetato de etilo) produce 4”-(R)-4”-desoxi-4”- amino-4”-etinil-Avermectina B.

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Ejemplo P3

4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilhidroxilamino-4”-metil-Avermectina B1

30 Etapa A

Se disuelven 51,86 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-oxo-avermectina B1 en 200 ml de metanol y se añaden 13,1 ml de piridina y 13,19 g de hidrocloruro de N-metilhidroxilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se vierte en hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase or- 35 gánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-metiloxidoimino-Avermectina B1.

40 Etapa B

A una solución de 1 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-metiloxidoimino -Avermectina B1 (obtenida en la etapa A) en 15 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 0,98 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M), la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y después el baño de hielo se retira. A la solución se le añaden 0,45 ml de cloruro de metilmagnesio 45 (3 M) a TA, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se vierte en cloruro sódico saturado y se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N- metilhidroxilamino-4”-metil-Avermectina B1.

50 Etapa C

Se disuelven 0,300 g de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilhidroxilamino-4”-metil-Avermectina B1 en 7,5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 3 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF- 55 Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilhidroxilamino-4”-metil-Avermectina B1.

61 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P4

4”-(R)-4”-desoxi-4”-metil-4”-N-metilamino-Avermectina B1

Etapa A 30

Se disuelven 10,85 g de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilhidroxilamino-4”-metil-Avermectina B1 (P3: Etapas A y B) en 360 ml de una mezcla de acetonitrilo/agua (3:1) y después se añaden 8,08 g de molibdenohexacar- bonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, se vierte en hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se 35 retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilamino-4”-metil-Avermectina B1 y S-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi- 4”-amino-4”-metil-Avermectina B1.

40 Etapa B

Se disuelven 0,210 g de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilamina-4”-metil-Avermectina B1 en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, 45 se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cro- matografía sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metilamina-4”-metil- Avermectina B1. 50

62 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P5

4”-(S)-4”-desoxi-4”-N-Metilamino-4-metil-Avermectina B1

Etapa A 30

A 11,09 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulﬁnimina-Avermectina B1 (P1: Etapas A y B) en 150 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 11 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M), la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y después el baño de hielo se retira. Después, a la solución se le añaden 10 ml de metil yodo a TA, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en cloruro sódico saturado y se extrae con acetato de etilo; y la fase 35 orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-(N-fenilsulfoxid-N-metil)amino-4”- metil-Avermectina B1.

40 Etapa B

Se disuelven 0,120 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-(N-fenilsulfoxid-N-metil)amino-4”-metil-Avermectina B1 en 3 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 0,6 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente 45 durante 24 horas, se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con metanol/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-N- metilamino-4”-metil-Avermectina B1. 50

63 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P6

Monosacárido de 4’-O-[(3”’R,5”’R,6”’S,8”’S,10”’S)-10”’-metoxi-3”’-metoxicarbonil-1”’,6”’-dimetil-2”’,7”’-dio- xa-1”’-aza-espiro[4.5]deca-8”’-il]-avermectina B1 5

30 Etapa A

Se disuelven 0,5 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-metiloxidoimino-Avermectina B1 (P3: Etapa A) en 5 ml de tolueno y se añaden 0,16 ml de éster metílico del ácido acrílico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte sobre gel de sílice y se eluye con hexano/acetato de etilo (3:1) para producir 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi- 35 4”-(éster metílico del ácido 2”’-metilisoxazolidina-5”’-carboxílico)-avermectina B1.

Etapa B

40 Se disuelven 0,200 g de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-(éster metílico del ácido 2”’-metil-isoxazolidina-5”’- carboxílico)-avermectina B1 en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 2 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran 45 por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-(éster metílico del ácido 2”’-metil-isoxazolidina-5”’-carboxílico)-avermectina B1.

64 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P7

4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4”-metil-avermectina B1

30 Se disuelven 1080 mg de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metil-hidroxilamina-4”-metil-avermectina B1 (P3: Etapas A y B) en 20 ml de diclorometano y se añaden 1250 mg de dimetilaminopiridina y 370 µl de cloruro de acetilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Mg2SO4 y se concentra al vació. Se disuelven 300 mg del 35 residuo en 7,5 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 1,5 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4”- 40 metil-avermectina B1.

Ejemplo P8

45 4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-metil-Avermectina B1

65 ES 2 331 421 T3

Etapa A

A una solución de 0,2 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 (P1: Etapas A a D) y 0,16 ml de piridina en 4 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le añaden 0,07 ml de cloruro de acetilo. La 5 mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi- 4”-acetilamino-4’-metil-Avermectina B1 se usa sin puriﬁcación adicional.

10 Etapa B

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-metil-Avermectina B1 en 6 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua 15 y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-metil-Avermectina B1.

20 Ejemplo P9

4”-(S)-4”-desoxi-4”-formilamino-4”-metil-Avermectina B1

Etapa A 50 A una solución de 0,125 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 (P1; Etapas A a D) en 6 ml de acetato de etilo y 12 ml de hidrogenocarbonato sódico (1 M) a temperatura ambiente se le añaden 0,11 ml de anhídrido fórmico acético. La mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-formilamino-4”-metil-Avermectina se usa sin puriﬁcación adicional. 55

Etapa B

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-formilamino-4”-metil-Avermectina en 5 ml de tetrahidrofurano y 60 después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-formilamino-4”-metil-Avermectina B . 65 1

66 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P10

4”-(S)-4”-desoxi-4”-N,N-dimetilamino-4”-metil-Avermectina B1

Etapa A 30

A una solución de 0,2 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 (P1: Etapas A a D) y 0,162 mg de ácido piválico en acetonitrilo a temperatura ambiente se le añaden 0,08 ml de formaldehído (al 37%). La mezcla se agita durante 2 horas. Después, se añaden 0,02 g de cianoborohidruro sódico. La mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con 35 acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-N,N-dimetilamino- 4”-metil-Avermectina B1 se usa sin puriﬁcación adicional.

Etapa B 40

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-N,N-dimetilamino-4”-metil-Avermectina B1 en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los 45 disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-N,N-dimetilamino-4”-metil-Avermectina B1.

67 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P11

4”-(S)-4”-desoxi-4”-N-alilamino-4”-metil-Avermectina B1

Etapa A

A una solución de 0,165 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 (P1: Etapas A a 30 D) y 0,138 mg de carbonato potásico en 8 ml de acetonitrilo se le añaden 0,1 ml de bromuro de alilo. La mezcla se agita durante 3 horas a la temperatura de reﬂujo. La mezcla se vierte en agua y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se usa sin puriﬁcación adicional. Etapa B 35

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-N-alilamino-4”-metil-Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. 40 Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi- 4”-N-alilamino-4”-metil-Avermectina B1.

45 Ejemplo P12

Monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-metiloxicarbonilamino-4’-alil-Avermectina B1

68 ES 2 331 421 T3

Etapa A

A una solución de 0,3 g de monosacárido de 5-OTBDMS-4’-(R)-4’-desoxi-4’-amino-4’-alil-Avermectina B1 (obtenida por las mismas reacciones que con el derivado de disacárido - P1: Etapas A, B, C (Grignard es bromuro de 5 alilmagnesio) y D), 6 ml de hidrogenocarbonato sódico (1 M) y 10 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se le añaden 0,06 ml de cloroformiato de metilo. La mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se usa sin puriﬁcación adicional.

10 Etapa B

Se disuelve monosacárido de S-OTBDMS-4’-(R)-4’-desoxi-4’-metiloxicarbonilamino-4’-alil-Avermectina B1 en 8 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 1,6 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF- 15 Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, produciendo monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-metiloxicarbonilamino-4’-alil-Avermectina B1. 20

Ejemplo P13

Monosacárido de 4’-O-[(5”’R,6”’S,8”’S,10”’S)-10”’-metoxi-6”’-metil-7”’-oxa-1”’-aza-espiro[4.5]dec-3”’-en-8”’- 25 il]-avermectina B1

Etapa A

A una solución de 1 g de 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-N-alilamino-4”-vinil-Avermectina B1 (P1: Etapas A, 60 8, C (Grignard es bromuro de vinilmagnesio) y D, y P11: Etapa A) en 50 ml de diclorometano se le añaden 0,07 ml de ácido trifluoroacético y 0,07 ml de tetraisopropiltitanio. La mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura de reflujo. Después, se añaden 0,1 g catalizador de Grubb. La mezcla se agita durante 24 horas a la temperatura de reflujo y después se añaden 0,3 g de catalizador de Grubb y 0,14 ml de tetraisopropiltitanio. La mezcla se agita durante 24 horas a la temperatura de reflujo. El disolvente se retira al vacío y el residuo se usa sin purificación adicional. 65

69 ES 2 331 421 T3

Etapa B

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(R)-4”-desoxi-4”-(4”,4”’-dihidro-1H-pirrol) Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en 25 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 10 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g 5 de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/tetrahidrofurano, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-(4”,4”’-dihidro-1H-pirrol) Avermectina B1. 10

Ejemplo P14

Monosacárido de 4’-O-[(6”’S,7”’S,9”’S,11”’S)-11”’-metoxi-7”’-metil-8”’-oxa-1”’-aza-espiro[5.5]undec-3”’-en- 15 9”’-il]-avermectina B1

Etapa A

50 A una solución de 0,6 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-N-alilamino-4”-alil-Avermectina B1 (P1: Etapas A, B, C (Grignard es bromuro de alilmagnesio) y D, y P11: Etapa A) en 30 ml de diclorometano se le añaden 0,05 ml de ácido trifluoroacético y 0,05 ml de tetraisopropiltitanio. La mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura de reflujo. Después, se añaden 0,06 g de catalizador de Grubb. La mezcla se agita durante 24 horas a la temperatura de reflujo y después se añaden 0,12 g de catalizador de Grubb y 0,10 ml de tetraisopropiltitanio. La mezcla se agita durante 24 55 horas a la temperatura de reflujo. El disolvente se retira al vacío y el residuo se usa sin purificación adicional.

Etapa B

60 Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-(1”’,4”,3”’,6”’-tetrahidro-piridina) Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en 15 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 6 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes 65 se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/tetrahidrofurano (1/2), produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-(1”’,4”,3”’,6”’-tetrahidro-piridina) Avermectina B1.

70 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P15

Monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-amino-4’-ciano-avermectina B1

25 Etapa A

Se disuelven 3,0 g de monosacárido de 4’-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1 en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 2,14 ml de hexametildisiiazano y 450 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita a 50ºC durante 30 4 horas. Después, se añaden 600 mg de cianuro de trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora.

35 Etapa B El producto en bruto de la Etapa A se disuelve en 20 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,21 ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se añaden 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente 40 se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-amino-4’-ciano-avermectina B1.

Ejemplo P16 45 4”-(R)-4”-desoxi-4”-(2,2-dimetil-propilamino)-4”-ciano-avermectina B1

71 ES 2 331 421 T3

Etapa A

Se disuelven 4,0 g de 4”-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1 en 30 ml de tolueno y después se añaden 2,1 g de 2,2-dimetil-propilamina, 1,0 g de cloruro de cinc y 0,93 ml de cloruro de trimetilsililo. La mezcla se agita a 50ºC 5 durante 4 horas. Después, se añaden 1,9 ml de cianuro de trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora.

10 Etapa B

El producto en bruto de la Etapa A se disuelve en 40 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,36 ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se añaden 40 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente 15 se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)- 4”-desoxi-4”-(2,2-dimetil-propilamino)-4”-ciano-avermectina B1.

Ejemplo P17 20 4”-(S)-4”-desoxi-4”-metilamino-4”-ciano-avermectina B1

45 Etapa A

Se disuelven 2,0 g de 4”-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1 en 10 ml de acetato de etilo y después se 50 añaden 1,5 ml de heptametildisilazano y 300 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita a 50ºC durante 4 horas. Después, se añaden 600 mg de cianuro de trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora.

55 Etapa B

El producto en bruto de la Etapa A se disuelve en 10 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,08 ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos, después se añaden 10 ml de bicarbonato 60 sódico acuoso 1 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)- 4”-desoxi-4”-metilamino-4”-ciano-avermectina B1.

72 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P18

4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-ciano-avermectina B1

25 Etapa A

Se disuelven 2,0 g 4”-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1 en 10 ml de acetato de etilo y después se añaden 1,4 ml de hexametildisilazano y 300 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita a 50ºC durante 4 horas. Después, se 30 añaden 400 mg cianuro de trimetilsililo. La agitación se continúa a 50ºC durante 3 horas más. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora.

Etapa B 35 El producto en bruto de la Etapa A se disuelve en 20 ml de metanol, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 0,12 ml de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos, después se añaden 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)- 40 4”-desoxi-4”-amino-4”-ciano-avermectina B1.

Ejemplo P19

45 4”-(R)-4”-desoxi-4”-metilamino-4”-ciano-avermectina B1

73 ES 2 331 421 T3

Se disuelven 2,0 g de 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-ciano-avermectina B1 (P18) en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 16 ml de yoduro de metilo y 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N. La mezcla se agita vigorosamente a 60ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, las fases se separaron, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatogra- 5 fía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-metilamino-4”-ciano-avermectina B1.

Ejemplo P20 10 4”-(R)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-ciano-avermectina B1

35 Se disuelven 3,0 g de 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-4”-ciano-avermectina B1 (P18) en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 20 ml de bicarbonato sódico acuoso 1 N. La mezcla se agita vigorosamente y se añaden 1,6 ml de cloruro de acetilo. La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, las fases se separan, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel 40 de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-ciano-avermectina B1.

Ejemplo P21

45 Monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-amino-4’-nitrometil-avermectina B1 y monosacárido de 4’-(S)-4’-desoxi-4’- amino-4’-metilnitro-avermectina B1

74 ES 2 331 421 T3

Etapa A

A una solución de 13 g de 5-OTBDMS-4’-desoxi-4’-fenilsulﬁnimina-Avermectina B1 (obtenida por el método descrito en la etapa A y B: Ejemplo P1) en 110 ml de nitrometano a TA se le añaden 5900 µl de piperidina. La 5 mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, los disolventes se retiran por destilación. El residuo se disuelve en metanol a 0ºC y después se añaden 5 equiv. de ácido metanosulfónico. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-amino-4’-metilnitro- 10 avermectina B1 y monosacárido de 4’-(S)-4’-desoxi-4’-amino-4’-metilnitro-avermectina B1.

Ejemplo P22

15 4”-(S)-4”-desoxi-4”-triﬂuoroacetilamino-4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1

Etapa A 45 A una solución de 7,39 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-fenilsulfinimina-Avermectina B1 (obtenida en la etapa A, B: Ejemplo P1) en 150 ml de diclorometano a -78ºC se le añaden 1970 µl de Piridina, 840 µl de isocianuro de isopropilo y 940 µl de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo; y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de 50 sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo 5-O-t-butildimetilsilil-4”-(S)-4”-desoxi-4”-trifluoroacetilamino- 4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1.

Etapa B 55

Se disuelve 5-O-t-butildimetilsilil-4”-(S)-4”-desoxi-4”-trifluoroacetilamino-4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en 5 ml de tetrahidrofurano y después se añade 1 ml de una solución madre, que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de 60 etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-trifluoroacetilamino-4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1.

75 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P23

4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-N-metil-4”-nitrometil-avermectina B1

30 Etapa A

Se disuelven 3 g de 4”-oxo-5-O-t-butildimetilsilil-avermectina B1 en 20 ml de acetato de etilo y después se añaden 1,82 g de heptametildisilazano y 430 mg de cloruro de cinc. La mezcla se agita a 70ºC durante 3 horas. Después, los disolventes se retiran por destilación. El residuo en bruto se disuelve en 10 ml de nitrometano y se añaden 440 µl de 35 piperidina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiran por destilación y el residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo 5-O-t- butildimetilsilil-7-trimetilsilil-4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-N-metil-4”-metilnitro-avermectina B1.

40 Etapa B

Se disuelve 5-O-t-butildimetilsilil-7-trimetilsilil-4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-N-metil-4”-metilnitro-avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de 45 piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(R)-4”-desoxi-4”-amino-N-metil-4”-metilnitro-avermectina B1. 50

76 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P24

4”-(S)-4”-desoxi-4”-(ciclopropilaminocarbonil-amino)-4”-metil-Avermectina B1

Etapa A 30

A una solución de 1 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 (P1: Etapas A a D) y 1,4 ml de trietilamina en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente se le añade 1 g de cloroformiato de p- nitrofenilo. La mezcla se agita durante 45 minutos. La mezcla se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano, se lava con agua (2 x), se seca sobre Na SO y se concentra al vacío. La 5-OTBDMS-4”-(S)- 35 2 4 4”-desoxi-4”-p-nitrofenil éster del ácido carbámico-4”-metil-Avermectina B1 se usa sin puriﬁcación adicional.

Etapa B 40 Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-p-nitrofenil éster del ácido carbámico-4”-metil-Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se 45 seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-p-nitrofenil éster del ácido carbámico-4”- metil-Avermectina B1.

50 Etapa C

A una solución de 1 g de 4”-(S)-4”-desoxi-4”-p-nitrofenil éster del ácido carbámico-4”-metil-Avermectina B1 (Etapa B) y 0,18 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano a temperatura ambiente se le añaden 45 µl de ciclo- propilamina. La mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se puriﬁca por 55 cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-ciclopropil-urea-4”- metil-Avermectina B1. Usando la misma reacción, es posible invertir el orden de las etapas B y C. 60

77 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P25

4”-(S)-4”-desoxi-4”-(propan-2-on-1-il-amino)-4”-metil-Avermectina B1

Etapa A 30

A una solución de 0,420 mg de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 en 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente y 5 ml de hidrogenocarbonato sódico (1 M) se le añaden 380 µl de bromoacetato de metilo. La mezcla se agita durante una noche. La fase acuosa y la fase orgánica se separan. La mezcla de la fase orgánica se lava con agua y se concentra al vacío. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con 35 hexano/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-aminopropan-2-ona-4”-metil-Avermectina B1.

Etapa B

40 Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-aminopropan-2-ona-4”-metil-Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre 45 sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-aminopropan-2-ona-4”-metil-Avermectina B1.

78 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P26

4’-(S)-4”-desoxi-4”-(isopropilaminotiocarbonil-amino)-4”-metil-Avermectina B1

25 Etapa A

A una solución de 0,2 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-metil-Avermectina B1 en 3 ml de tetrahi- drofuranona a temperatura ambiente se le añaden 220 mg de isotiocianato de isopropilo. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se puriﬁca por cromatografía sobre 30 gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-isopropil-tiourea-4”-metil- Avermectina B1. Etapa B

35 Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-isopropil-tiourea-4”-metil-Avermectina B1 (obtenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato 40 sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-isopropil-tiourea-4”-metil-Avermectina B1.

Ejemplo P27 45

Monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-hidroxi-amino-4’-ciano-avermectina B1

79 ES 2 331 421 T3

Etapa A

A una solución de 3020 mg de 5-OTBDMS-4”’-desoxi-4”-metiloxidoimino-Avermectina B1 (obtenida a partir de monosacárido de avermectina B1 de forma análoga al Ejemplo P3, etapa A) en 80 ml de diclorometano a TA se le 5 añaden 2190 µl de cianuro de trimetilsililo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de 5-OTBDMS-4’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-oxi-amino-4’-ciano-avermectina B1. 10

Etapa B

Se disuelve monosacárido de 5-OTBDMS-4,’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-oxi-amino-4’-ciano-avermectina B1 (ob- 15 tenida en la Etapa A) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125, ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre 20 gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-oxi-amino-4’- ciano-avermectina B1.

Ejemplo P28 25 Monosacárido de 4’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4’-ciano-avermectina B1

Se disuelven 300 mg de monosacárido de 5-OTBDMS-4’-(R)-4’-desoxi-4’-N-metil-N-oxi-amino-4’-ciano-avermectina B1 (P27: Etapas A) en 6 ml diclorometano y se añaden 410 mg de dimetilaminopiridina y 125 µl de cloruro de 55 acetilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ﬁltra en gel de sílice con acetato de etilo y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las 60 fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo monosacárido de 4’-(R)-4’- desoxi-4’-N-metil-N-(metilcarboniloxi-amino)-4’-ciano-avermectina B1.

80 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P29

4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1

30 Etapa A

Se disuelven 2 g de 5-OTBDMS-4”-desoxi-4”-oxo-avermectina B1 en 4 ml de metanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añaden 0,15 g de amonioacetato y 0,19 ml de isocianuro de 35 isopropilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte en acetato de etilo y se lava dos veces con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo una mezcla de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-isopropilcarbamoil- avermectina B1 y 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-O-acetil-4”-isopropilcarbamoil-avermectina B1. 40

Etapa B

Se disuelven 1,1 g de la mezcla (obtenida en la Etapa A) en 35 ml de tetrahidrofurano y después se añaden 2,1 45 ml de una solución madre (que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina) y 6,1 ml de piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se vierte en una solución acuosa de 5% de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”- 50 isopropilcarbamoil-avermectina B1.

81 ES 2 331 421 T3

Ejemplo P30

4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1

30 Etapa A

Se disuelven 2,03 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-trifluoroacetilamino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1 en 50 ml de etanol y se añaden 500 mg de borohidruro sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 35 horas. Después, se añaden 6 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se filtra y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol, produciendo 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1 (no pura, 80% de pureza).

40 Etapa B

Se disuelven 0,2 g de 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-amino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1 en 5,0 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 120 µl de piridina y 50 µl de cloruro de acetilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en acetato de etilo y se lava dos veces con una solución saturada de hidroge- 45 nocarbonato sódico. Después, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y los disolventes se retiran por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo 5-OTBDMS- 4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1.

50 Etapa C

Se disuelve 5-OTBDMS-4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1 (obtenida en la Etapa B) en tetrahidrofurano (2,5 ml por 0,1 g) y después se añade una solución madre (0,5 ml por 0,1 g de material de partida), que se prepara a partir de 250 g de HF-Piridina al 70%, 275 ml de tetrahidrofurano y 125 ml de piridina. 55 La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico saturado y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Después, las fases se separan; la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira por destilación. El residuo se puriﬁca por cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo, produciendo 4”-(S)-4”-desoxi-4”-acetilamino-4”-butilcarbamoil-avermectina B1. 60 Los compuestos de las Tablas 1-96, A-L y M1-M8 pueden prepararse de la misma manera que se ha descrito en los Ejemplos P1 a P30, o por métodos conocidos por una persona especialista en la técnica.

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83 ES 2 331 421 T3

84 ES 2 331 421 T3

85 ES 2 331 421 T3

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88 ES 2 331 421 T3

89 ES 2 331 421 T3

90 ES 2 331 421 T3

91 ES 2 331 421 T3

92 ES 2 331 421 T3

93 ES 2 331 421 T3

94 ES 2 331 421 T3

95 ES 2 331 421 T3

96 ES 2 331 421 T3

97 ES 2 331 421 T3

98 ES 2 331 421 T3

99 ES 2 331 421 T3

100 ES 2 331 421 T3

101 ES 2 331 421 T3

TABLA B

Un compuesto de fórmula

102 ES 2 331 421 T3

103 ES 2 331 421 T3

104 ES 2 331 421 T3

105 ES 2 331 421 T3

106 ES 2 331 421 T3

107 ES 2 331 421 T3

108 ES 2 331 421 T3

109 ES 2 331 421 T3

110 ES 2 331 421 T3

111 ES 2 331 421 T3

TABLA D

Un compuesto de fórmula

112 ES 2 331 421 T3

113 ES 2 331 421 T3

114 ES 2 331 421 T3

115 ES 2 331 421 T3

116 ES 2 331 421 T3

117 ES 2 331 421 T3

118 ES 2 331 421 T3

TABLA I

Un compuesto de fórmula

119 ES 2 331 421 T3

TABLA J

Un compuesto de fórmula

120 ES 2 331 421 T3

121 ES 2 331 421 T3

122 ES 2 331 421 T3

123 ES 2 331 421 T3

También están disponibles compuestos que tienen las siguientes características:

55 Ejemplos biológicos

Ejemplo B1

Actividad frente a Spodoptera littoralis 60 Se pulverizan plantas de soja jóvenes con un licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de compuesto activo y, después de que se seque el recubrimiento de pulverización, se pueblan con 10 orugas de la primera fase de Spodoptera littoralis y se introducen en un recipiente de plástico. 3 días después, se determina la reducción de la población en porcentaje y la reducción en los daños por alimentación en porcentaje (% de actividad) 65 por comparación del número de orugas muertas y de los daños por alimentación entre las plantas tratadas y las no tratadas.

124 ES 2 331 421 T3

En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la población de plaga de más de 80%. 5

Ejemplo B2

Actividad frente a Spodoptera littoralis, sistémica 10 Se ponen plántulas de maíz en la solución de ensayo que comprende 12,5 ppm de compuesto activo. Después de 6 días, las hojas se cortan, se ponen en papel de ﬁltro húmedo en una placa de Petri y se pueblan con de 12 a 15 larvas de Spodoptera littoralis de la fase L1. 4 días después, se determina la reducción de la población en porcentaje (% de actividad) por comparación del número de orugas muertas entre las plantas tratadas y las no tratadas. 15 En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la población de plaga de más de 80%. 20

Ejemplo B3

Actividad frente a Heliothis virescens 25 Se ponen 35 huevos de 0 a 24 horas de edad de Heliothis virescens sobre papel de filtro en una placa de Petri en una capa de alimento sintético. Después se pipetean 0,8 ml de la solución de ensayo que comprende 12,5 ppm de compuesto activo sobre los papeles de filtro. La evaluación se realiza después de 6 días. La reducción de la población en porcentaje (% de actividad) se determina por comparación del número de huevos y larvas muertas en los papeles 30 de filtro tratados y no tratados.

Ejemplo B4

40 Actividad frente a orugas de Plutella xylostella

Se pulverizan plantas de col jóvenes con un licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm del compuesto activo. Después de que se seque el recubrimiento de pulverización, las plantas de col se pueblan con 10 orugas de la primera fase de Plutella xilostella y se introducen en un recipiente de plástico. Se realiza la evaluación 45 después de 3 días. Se determina la reducción de la población en porcentaje y la reducción de los daños por alimentación en porcentaje (% de actividad) por comparación del número de orugas muertas y de los daños por alimentación en las plantas tratadas y las no tratadas.

En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad frente a Plutella xilostella. 50 En particular, el compuesto de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la población de plaga de más de 80%.

55 Ejemplo B5

Actividad frente a Frankliniella occidentalis

En placas de Petri, se ponen discos de las hojas de judías sobre agar y se pulverizan con una solución de ensayo 60 que comprende 12,5 ppm de compuesto activo en una cámara de pulverización. Las hojas se pueblan después con una población mixta de Frankliniella occidentalis. Se realiza la evaluación después de 10 días. La reducción en porcentaje (% de actividad) se determina por comparación de la población en las hojas tratadas con la de hojas sin tratar.

En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto 65 de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la población de plaga de más de 80%.

125 ES 2 331 421 T3

Ejemplo B6

Actividad frente a Diabrotica balteata

5 Se pulverizan plántulas de maíz con un licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de compuesto activo, y después de que se seque el recubrimiento de pulverización, se pueblan con 10 larvas de la segunda fase de Diabrotica balteata y después se introducen en un recipiente de plástico. Después de 6 días, se determina la reducción de la población en porcentaje (% de actividad) por comparación de las larvas muertas entre las plantas tratadas y las no tratadas. 10 En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad, en particular, el compuesto de la Tabla A8, Tabla A9, Tabla A11, Tabla A12, Tabla C23.

15 Ejemplo B7

Actividad frente a Tetranychus urticae

Se pueblan plantas de judía jóvenes con una población mixta de Tetranychus urticae y después de 1 día, se pulve- 20 rizan con un licor de pulverización de emulsión acuosa que comprende 12,5 ppm de compuesto activo, se incuban a 25ºC durante 6 días y después se evalúan. La reducción de la población en porcentaje (% de actividad) se determina por comparación del número de huevos, larvas y adultos muertos en las plantas tratadas y las no tratadas.

En este ensayo, los compuestos de fórmulas (I), (III) y (V) muestran buena actividad. En particular, el compuesto 25 de la Tabla A5, Tabla A6, Tabla A7, Tabla A8, Tabla A11, Tabla A13, Tabla A24, Tabla A42, Tabla B1, Tabla C1, Tabla C23, Tabla C29, Tabla D1, Tabla D2, Tabla D6, Tabla D8, Tabla D9, Tabla H1 ejercen una reducción de la población de plaga de más de 80%.

126 ES 2 331 421 T3

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) 5

en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, 30 m es 0 ó 1,

R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12,

35 R2 representa un alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido, alquinilo C2-C8 sin sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido, CN, arilo o heterociclilo sin sustituir, o arilo o heterociclilo que están, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, de mono- a pentasustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, OH, =S, SH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1- 40 C12, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12, haloalquiltio C1- C12, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenoxi y metilendioxi, y

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir o alquilo C1-C12 halógeno-sustituido, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8 halógeno-sustituido, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquenilo C2-C12 halógeno-sustituido, 45 alquinilo C2-C8 sn sustituir o alquinilo C2-C8 halógeno-sustituido, alcoxi C1-C12 sin sustituir o alcoxi C1-C12 halógeno-sustituido, fenoxi sin sustituir, OH, arilo, grupo heterociclilo, CN, -N(R5)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, o -S(=O)2N(R5)2, donde

R5 representa H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados 50 entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, hidroxi y ciano, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C8, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12; y 55 R8 representa alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano y bencilo, arilo, bencilo, heteroarilo o arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C -C , alcoxi C -C ,C -C haloalcoxi, alquiltio C -C y haloalquiltio C -C ; y 60 1 12 1 12 1 12 1 12 1 12

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir o alquinilo C2-C12 sin sustituir; o

R2 y R3 juntos o R3 y R4 juntos representan un puente alquileno de tres a siete miembros o alquenileno de cuatro 65 a siete miembros, para cada uno de los cuales al menos uno, preferiblemente un grupo CH2 puede reemplazarse por O, S o NR6, donde R6 representa hidrógeno; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o tautómero del compuesto de fórmula (I), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

127 ES 2 331 421 T3

2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)

en la que R1,R2,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

30 (i) sintetizar un compuesto de fórmula (α)

55 en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y Q es un grupo protector;

(ii) hacer reaccionar un disulfuro, una fosﬁna alifática o aromática y un compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (α); 60 (iii) oxidar el derivado de sulfenimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de sulﬁnimina del compuesto de fórmula (α);

(iva) hacer reaccionar un reactivo organometálico que tiene el grupo R2 con el derivado de sulﬁnimina del com- 65 puesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-sulﬁnamida-hidrocarbilo del compuesto de fór- mula (α); o

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(ivb) hacer reaccionar un reactivo de isonitrilo de fórmula

en la que R12 es alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir, 10 alquinilo C2-C12 sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir, alquil C1-C12 éster sin sustituir, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o alquil C1-C12 nitrilo sin sustituir con el derivado de sulﬁnimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (α); o

15 (ivc) hacer reaccionar un reactivo de nitro alquilo de fórmula

en la que R10 y R11 son independientemente entre sí H, CN, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3- 25 C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir, alquinilo C2-C12 sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir, un alquil C1-C12 éster sin sustituir, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o alquil C1-C12 nitrilo sin sustituir con el derivado de sulﬁnimina del compuesto de fórmula (α) para producir un derivado de desoxi-amina-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (α); y

30 (va) retirar el grupo sulﬁnilo y grupo protector Q en una etapa o secuencialmente uno después del otro para producir un compuesto de fórmula (I), en la que cada uno de R3 y R4 representa hidrógeno, o

(vb) retirar solamente el grupo sulfinilo, realizar reacciones en uno o más de los grupos R2,R3 y R4 para modificar el grupo y después retirar el grupo protector Q para producir un compuesto de fórmula (I), o 35 (vc) retirar el grupo protector Q si el grupo sulfinilo se retira durante (iva) o (ivb) o (ivc) para producir un compuesto de fórmula (I).

40 3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)

en la que R1,R2,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

129 ES 2 331 421 T3

(i) sintetizar un compuesto de fórmula (β)

en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula 30 (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;

(ii) hacer reaccionar N-R4hidroxilamina o una sal de la misma con un compuesto de fórmula (β) para producir un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (β);

35 (iiia) hacer reaccionar un reactivo organometálico o de sililo que tiene el grupo R2 con un derivado de nitrona del compuesto de fórmula (β) para producir un derivado de desoxi-N-R4hidroxilamino-hidrocarbilo del compuesto de fórmula (β), en la que R4 es como se ha deﬁnido para la fórmula (I) en la reivindicación 1, o (iiib) hacer reaccionar un derivado de alqueno o alquino con el derivado de nitrona del compuesto de fórmu- 40 la (β) para producir un derivado de desoxi-N-isoxazolidina o 2,3-dihidro-isoxazol, respectivamente, del compuesto de fórmula (β); y

(iva) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es OH en el caso de la etapa de reacción (iiia), o donde R2 y R3 son un puente alquileno o alquenileno con un 45 grupo CH2 reemplazado por un átomo de oxígeno en el caso de la etapa de reacción (iiib), o

(ivb) realizar reacciones en uno o más de los grupos R2,R3 y R4 para modiﬁcar el grupo y retirar el grupo protector G, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).

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4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)

25 en la que R1,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la reivindica- ción 1 y R2 es CN, que comprende las etapas de: (i) sintetizar un compuesto de fórmula (β) 30

en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector; 55

(iia) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una amina sililada (que tiene los grupos R3 y R4) en presencia de un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo, para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente, y donde R1,R3,R4, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la 60 reivindicación 1, y R2 es CN, o

(iib) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una amina de fórmula R3R4NH, un clorosilano, un ácido de Lewis y un cianuro de trialquilsililo para producir un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente, y donde R1,R3,R4, el 65 enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la reivindicación 1, y R2 es CN;

131 ES 2 331 421 T3

(iii) opcionalmente realizar reacciones sobre uno o los dos grupos R3 y R4 para modiﬁcar el grupo; y (iv) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I); o

5 (i) sintetizar un compuesto de fórmula (β)

30 en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido para la fórmula (I) en la reivindicación 1 y X es H o Q, donde Q es un grupo protector;

− + (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (β) con una sal de amonio de fórmula R12CO2 NH4 , un isocianuro de fórmula R12NC para producir un compuesto de fórmula (I), con la condición de que el átomo de 35 oxígeno de la posición del carbono 5 esté protegido, si Q está presente en el compuesto de fórmula (β), en la que R1, el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 y m son como se han deﬁnido en la reivindicación 1, R2 es R12NHC(O), y R4 es R18C(O), R18 es H, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir, alquinilo C2-C12 sin sustituir, arilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, cicloalquil C3-C12 éster sin sustituir, alquil C1-C12 éster sin sustituir, alquil C1-C12 sulfona sin sustituir o alquil C1- 40 C12 nitrilo sin sustituir y R12 es como se ha deﬁnido en la reivindicación 2; y (iii) retirar el grupo protector Q, si está presente, para producir un compuesto de fórmula (I).

45 5. Un compuesto de la fórmula (III)

132 ES 2 331 421 T3

en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, m es 0 ó 1, 5 R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12,

R8 representa alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, arilo, bencilo o heteroarilo que, dependiendo de 10 las posibilidades de sustitución en el anillo, están de mono- a trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalcoxi C1-C12, alquiltio C1-C12 y haloalquiltio C1-C12, y X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno de la posición del carbono 5; 15 o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de fórmula (III), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

20 6. Un compuesto de la fórmula (V)

en la que el enlace entre los átomos de carbono 22 y 23 indicado con una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, 50 m es 0 ó 1,

R1 representa un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o alquenilo C2-C12,

55 R4 es hidrógeno, alquilo C1-C12 sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sin sustituir, alquenilo C2-C12 sin sustituir, alquinilo C2-C12 sin sustituir, y X representa H o Q, donde Q es un grupo protector adecuado para evitar la reacción en el átomo de oxígeno en la posición del carbono 5; o, si es apropiado, un isómero E/Z y/o diastereoisómero y/o tautómero del compuesto de 60 fórmula formula (V), en cada caso en forma libre o en forma de sal.

7. Una composición pesticida que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente, como compuesto activo, y al menos un auxiliar. 65 8. Un método para el control de plagas que comprende aplicar una composición deﬁnida en la reivindicación 7 a las plagas o a su hábitat, donde el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada sobre el cuerpo humano o animal.

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9. Un proceso para preparar una composición deﬁnida en la reivindicación 7 que comprende mezclar íntimamente y/o moler al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente, como compuesto activo, con al menos un auxiliar.

5 10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente, para preparar una composición como se ha deﬁnido en la reivindicación 7.

11. El uso de una composición como se ha deﬁnido en la reivindicación 7 para el control de plagas, donde el uso no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia practicada sobre el cuerpo humano 10 o animal.

12. Un método para proteger el material de propagación de plantas que comprende tratar el material de propa- gación, o el sitio en el que se planta el material de propagación, con una composición deﬁnida en la reivindicación 7. 15 13. Un material de propagación de plantas resistente a plagas que tiene adherido a sí mismo al menos un compuesto de la fórmula (I), (III) o (V), como se ha deﬁnido en la reivindicación 1, 5 ó 6, respectivamente; preferiblemente tratado por el método de la reivindicación 12.

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