UN REGARD TRANSVERSAL SUR L’ACTUALITÉ EN ONCO-HÉMATOLOGIE À L’OCCASION DES CONGRÈS DE

Association Américaine pour Société Américaine Association Européenne Conférence Internationale la Recherche sur le Cancer d’Oncologie Clinique d’Hématologie sur les lymphomes malins Atlanta / 29 mars - 03 avril 2019 Chicago / 31 mai - 5 juin 2019 Amsterdam / 13-16 juin 2019 Lugano / 18-22 juin 2019

ÉDITÉ PAR SOUS L’ÉGIDE DE AVEC LE SOUTIEN INSTITUTIONNEL Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du Directeur de la Publication qui sont garants de son objectivité. Comité éditorial des Printemps de l’Hématologie

Olivier HERMINE, Hôpital Necker, Paris

Guillaume CARTRON, CHU de Montpellier

Jacques-Olivier BAY, CHU de Clermont-Ferrand

Nicolas BOISSEL, Hôpital Saint-Louis, Paris

Roch HOUOT, CHU de Rennes

Philippe MOREAU, CHU de Nantes

Karin TARTE , CHU de Rennes

Loïc YSEBAERT, IUCT-Oncopôle, Toulouse Comité de rédaction des Printemps de l’Hématologie

Réda BOUABDALLAH, Institut Paoli-Calmettes, Marseille

Bénédicte DEAU-FISCHER, Hôpital Cochin, Paris

Guillemette FOUQUET, Hôpital Necker, Paris

Maël HEIBLIG, Gustave Roussy, Villejuif

Lucie OBÉRIC, IUCT-Oncopôle, Toulouse Sommaire

CHAPITRE 1 : NOUVELLES STRATÉGIES DE TRAITEMENT (1/2) Stratégies Chemo-free… ▪ Dans la LLC ▪ Dans les lymphomes indolents Nouvelles stratégies dans les LDGCB Nouvelles stratégies dans les lymphomes du manteau Nouvelles stratégies dans les lymphomes T Nouvelles stratégies dans le lymphome de Hodgkin Sommaire

CHAPITRE 1 : NOUVELLES STRATÉGIES DE TRAITEMENT (2/2)

Nouvelles stratégies dans le myélome multiple

Les thérapies ciblées dans les leucémies

Le concept de l'arrêt de traitement…

Nouvelles stratégies dans l’allogreffe Sommaire

CHAPITRE 2 : LES CAR T-CELLS Car T-cells : le « revers de la médaille » Étiologie, sémiologie et prise en charge du CRS et des neurotoxicités Dans la leucémie aiguë lymphoblastique Dans le myélome multiple Dans la LLC Dans les lymphomes Sommaire

CHAPITRE 3 : LES NOUVELLES GENERATIONS D’ANTICORPS Le 1er anticorps anti-CD47

Anticorps anti-CD19

Les anticorps conjugués

Les anticorps bispécifiques Sommaire

CHAPITRE 4 : L’APPORT DE L’IMAGERIE Impact du volume tumoral métabolique sur la réponse à l’axicabtagene ciloleucel dans les LDGCB refractaires Impact de la surveillance par imagerie sur la survie après 1ère rémission d’un lymphome folliculaire Valeur pronostique du TEP au diagnostic dans le lymphome folliculaire Analyse ancillaire de l’étude REMARC : le volume métabolique tumoral est prédictif de la survie Valeur pronostique du TMTV au diagnostic dans les LDGCB : analyse de l’étude GOYA Sommaire

CHAPITRE 5 : L’APPORT DES NOUVELLES TECHNOLOGIES Médecine connectée : la nouvelle télémédecine ? ▪ Suivi des patients à l'aide d'objets connectés ▪ Une application pour prendre en charge la douleur liée au cancer

Intelligence artificielle ▪ Utiliser le machine learning pour prédire la mortalité chez les patients âgés atteints de cancer Sommaire

POUR ALLER PLUS LOIN - QUELQUES SESSIONS ÉDUCATIONNELLES THÉMATIQUES… Les nouvelles approches dans les leucémies aigües ▪ BCL2 comme cible universelle dans la LAM ▪ Approches innovantes pour traiter les patients âgés ▪ Est-il nécessaire d’identifier les LAL Ph like ?

Maladie résiduelle : place et perspectives Chapitre 1 Nouvelles stratégies de traitement Stratégies Chemo-free… …dans la LLC… ÉTUDE CLL 14 : IMPACT DU TRAITEMENT À DURÉE FIXE VÉNÉTOCLAX PLUS OBINUTUZUMAB (VENG) SUR LA SURVIE SANS PROGRESSION (PFS) ET LA NÉGATIVITÉ DE LA MALADIE RÉSIDUELLE (MRD-) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LLC NON TRAITÉS PRÉCÉDEMMENT (PTS)

D'après la communication de Fischer K et al. Abstract #7502

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Étude CLL 14

Principe de l’étude : thérapie ciblée par vénétoclax et obinutuzumab de durée fixe dans la LLC

Durée fixe ▪ Car un traitement continu est associé à des toxicités, des problèmes d’observance, un coût, l’apparition potentielle de mutations de résistance

Combinaison vénétoclax + obinutuzumab ▪ Les monothérapies permettent rarement d’obtenir des maladies résiduelles négatives, et la durée de réponse est relativement courte notamment chez les patients à haut risque (Soumerai J et al. Lancet Haem 2019) ▪ vénétoclax + obinutuzumab = effets additifs dans des modèles précliniques (Flinn IW et al., Blood 2019) Étude CLL 14 – Design

Chlorambucil Phase « safety run-in »* vénétoclax-obinutuzumab ▪ Per SG, 0.5 mg/kg à J1 et J15 des N = 216 cycles 1 à 12, en cycles de 28 jours vénétoclax vénétoclax- Phase de suivi vénétoclax Patients atteints obinutuzumab 6 cycles ▪ Per SG, début J22 du cycle 1 de LLC avec des 6 cycles Critères primaires: et escalade de dose sur 5 semaines pathologies co- Survie sans progression [20, 50, 100, 200, 400 mg/jour], puis existantes non R 420 mg/jour jusqu’à la fin précédemment traités 1:1 Critères secondaires : du cycle 12 CIRS > 6 et/ou CrCI Chlorambucil- Chlorambucil Réponse minimale, < 70 mL/mn obinutuzumab 6 cycles maladie résiduelle, Obinutuzumab 6 cycles Survie globale ▪ IV, 1000 mg à J1 (ou 100 mg J1 + 900 mg J2), J8 et J15 du cycle 1, puis 1000 mg à J1 des cycles 2 à 6, en cycles de 28 jours

*Fischer K et al., vénétoclax and Ombinutuzumab in chronic lymphotic leukemia, Blood 11 May 2017 Étude CLL 14 – Tolérance

Profil de tolérance similaire entre les 2 bras

Très peu de syndromes de lyse tumorale

Incidence un peu plus élevée de neutropénies dans le bras vénétoclax (53 % versus 48 % dans le bras chlorambucil) ▪ Pas d’augmentation des neutropénies fébriles

Plus de décès après la fin du traitement dans le bras vénétoclax notamment dus à des infections : 11 versus 4 dans le bras chlorambucil ▪ Non significatif et non liés au traitement Étude CLL 14 – Réponse

vénétoclax-Obinutuzumab versus Chlorambucil-Obinutuzumab ▪ Réponse globale : 85 % versus 51 % (p = 0,0007) ▪ Réponse complète : 50 % versus 23 % ▪ Maladie résiduelle négative sang/moelle : 76 %/56 % versus 35 %/17 % (p < 0,001) Evolution de la maladie résiduelle au cours du temps ▪ Se négative plus rapidement et persiste plus longtemps dans le bras vénétoclax

Chlorambucil- vénétoclax- 1 obinutuzumab obinutuzumab 0,1 0,01 0,001 0,0001

0,00001 Niveaude (fraction)MRD Étude CLL 14 – Survie sans progression

100 vénétoclax-obinutuzumab Survie sans progression

80 à 24 mois ▪ 88 % dans le bras vénétoclax- 60 obinutuzumab Chlorambucil-obinutuzumab 40 ▪ 64 % dans le bras chlorambucil- obinutuzumab l’investigateur (%) l’investigateur 20

HR = 0,35 (IC 95 % 0,23-0,53), p < 0,0001 Survie sans progression selon progression sansSurvie 0 Suivi médian à 28 mois

0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) Étude CLL 14 – Survie sans progression

Survie sans progression Survie sans progression selon le profil IGHV selon le profil TP53 100 100

80 80

60 60 HR = 0,35 (IC 95 % 0,23-0,53), 40 p < 0,0001 40 Suivi médian à 28 mois

20 20

l’investigateur(%) l’investigateur(%)

0 0

Survie sans progression selon selon progression sans Survie Survie sans progression selon selon progression sans Survie

0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) Temps (mois)

vénétoclax-obinutuzumab IGVH Chlorambucil-obinutuzumab IGVH vénétoclax-obinutuzumab TP53 délété ou muté non muté non muté vénétoclax-obinutuzumab TP53 WT vénétoclax-obinutuzumab IGVH Chlorambucil-obinutuzumab IGVH Chlorambucil-obinutuzumab TP53 délété ou muté non muté muté Chlorambucil-obinutuzumab TP53 WT Étude CLL 14 – Survie globale

100

80

60 vénétoclax-obinutuzumab

40 Chlorambucil-obinutuzumab Survie globale (%) 20 HR = 1,24 (IC 95 % 0,64-2,40), p = 0,52 vénétoclax-obinutuzumab, 9 % patients avec évènement 0 Chlorambucil-obinutuzumab, 8 % patients avec évènement

0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) Pas de différence en survie globale – Suivi médian de 28 mois Conclusion / Avis d’expert

Le profil de tolérance est cTRGect

Les taux de maladie résiduelle sont prometteurs, notamment dans un contexte de LLC en rechute/réfractaire et semblent prolongés dans le bras vénétoclax

Limite : bras comparateur chlorambucil + obinutuzumab, utilisé en pratique chez un faible nombre de patients

vénétoclax + obinutuzumab est un traitement très prometteur, qui pourrait changer les pratiques en 1ère ligne et être évalué en rechute ▪ En attente d’un suivi à plus long terme ACALABRUTINIB VS RITUXIMAB PLUS IDELALISIB (IDR) OU BENDAMUSTINE (BR) SELON LE CHOIX DE L’INVESTIGATEUR CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LLC EN RECHUTE/RÉFRACTAIRE : RÉSULTATS DE L’ÉTUDE DE PHASE 3 ASCEND

D’après la présentation de Ghia P. et al. Abstract LB2606

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Design de l’étude ASCEND (ACE-CL-309)

Objectif primaire : Acalabrutinib • SSP (évaluée par un IRC) LLC R/R (N = 310) 100 mg per SG 2 x / jour Principaux objectifs Stratification : secondaires : Statut del(17p) (y vs n) R 1:1 Idelalisib plus rituximab (IdR) • ORR (évaluée par un IRC et par l’investigateur) Idelalisib 150 mg per SG 2 x / jour + rituximab ECOG PS 0-1 vs 2 • Durée de réponse 1-3 vs ≥ 4 lignes de OU • SSP (évaluée par traitement antérieures Bendamustine plus rituximab (BR) l’investigateur) Bendamustine 70 mg/m² IV + rituximab • SG

Crossover entre les bras IdR et BR autorisé en cas de progression de la maladie confirmée Survie sans progression

100 SSP médiane = NR 80 Patients avec SSP à 1 60 événements, n (%) an, % SSP médiane = 16,9 mois (BR) Acala (N = 155) 27 (17) 88 40 IdR (N = 118) 54 (45) 68 BR (N = 36) 14 (39) 69 20 HR vs IdR, 0,29 (IC 95 % : 0,18 - 0,46) ; p < 0,0001 SSP médiane = 15,8 mois (IdR) Survie sans progression (%) progression sansSurvie HR vs BR, 0,36 (IC 95 % : 0,19 - 0,69) ; p < 0,0001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Mois Bénéfice en SSP également dans le sous groupe cytogénétique défavorable HR = 0,27 (IC 95 % : 0,17-0,44); p < 0,0001) Réponses (évaluées par un comité indépendant)

Acalabrutinib IdR/BR Réponses P-value N = 155 N = 155

ORR (CR/RCi/RPn+PR), % (IC 95%) 81 (74-87) 76 (68-82) P = 0,22

ORR (CR/RCi/RPn+PR+RPL), % (IC 95%) 88 (82-93) 77 (70-83) P = 0.01

HR = 0,33; Durée de réponse, médiane (IC 95%), mois NR 13,6 (11,9-NR) p < 0,0001

Taux de réponse à 12 mois, % (IC 95%) 85 (76-91) 60 (48-69) -

Pas de différence de SG entre les deux bras (HR = 0,84 en faveur de l’acalabrutinib, p = 0,6)

51 % des patients randomisés dans le bras IdR/BR et ayant progressé ont été changés de bras pour recevoir l’acalabrutinib (cross over) RPn = réponse partielle ganglionnaire RPL = réponse partielle avec lymphocytose Evénements indésirables d’intérêt

Acalabrutinib IdR BR EI (%) (N = 154) (N = 118) (N = 35) Tous Grade ≥ 3 Tous Grade ≥ 3 Tous Grade ≥ 3

Fibrillation auriculaire 5 % 1 % 3 % 1 % 3 % 3 %

HTA 3 % 2 % 4 % 1 % 0 0

HémTRGagie 26 % 2 % 8 % 3 % 6 % 3 %

Infections 56,5 % 14,9 % 65,3 % 28 % 48,6 % 11,4 %

Cancer secondaires* 6 % 3 % 3 % 0 3 % 3 %

* Tumeurs bénignes cutanées exclues Conclusion / Avis d’expert

L’acalabrutinib en monothérapie fait mieux que la combinaison IdR ou BR chez des patients atteints d’une LLC en rechute/réfractaire, au prix d’une toxicité comparable à celle de l’ibrutinib L’acalabrutinib présentait également un meilleur profil de tolérance que le bras contrôle, ainsi que des réponses durables, notamment chez les patients de risque cytogénétique défavorable Dans la phase 3 ELEVATE-TN, l’acalabrutinib en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab s’est montré supérieur à l’association obinutuzumab-chlorambucil en 1ère ligne de traitement Néanmoins, l’acalabrutinib reste à comparer à son homologue, l’ibrutinib, notamment sur l’évolution clonale ou l’acquisition de mutations en traitement au long cours …dans les lymphomes indolents… LYMPHOME FOLLICULAIRE RÉFRACTAIRE OU EN RECHUTE

D’après les communications de - Morschhauser F et al, abstract #68 - Leonard JP et al, abstract #69 - Sharman J et al, abstract #70 - Morschhauser F et al, abstract #105

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Bénédicte Deau Fischer Contexte

Le choix de la stratégie de 2ème ligne dépend de la 1ère ligne reçue, du délai de rechute et de l’âge du patient : ▪ Immunochimiothérapie ▪ Traitement ciblé + Rituximab ou Obinutuzumab – Lénalidomide : ▪ GALEN : G + Len ▪ AUGMENT : R2 vs R ▪ MAGNIFY : R2 suivi d’un entretien : R2 vs R – Lénalidomide + Atezolizumab + Obinutuzumab – Inhibiteur EZH2 : Tazemetostat – Idelalisib AUGMENT : design de l’étude

AUGMENT PHASE III : étude multicentrique et randomisée

≤ 12 cycles ou jusqu’à rechute, progression de la maladie (PD), retrait du consentement, ou intolérance

R2: R-Lénalidomide Rituximab: 375 mg/m² J1 , 8, 15, 22 du cycle 1; J1 des cycles 2-5 Lénalidomide: 20 mg/j*, J1-21/28 (12 cycles) LF R/R grade 1-3a et LZM (non réfractaire au *10mg si CrCI entre 30 à 59 mL/min. R Suivi 5 ans rituximab) N=358 1:1 R-placebo Stratification Rituximab: 375 mg/m² J1 , 8, 15, 22 du cycle 1; J1 des cycles 2-5 • Rituximab avant (oui vs non) Placebo: cachets assortis (12 cycles) • Temps depuis dernier traitement (≤ 2 vs > 2 ans) • Histologie (LF vs LZM) • Anticoagulants/antiplaquettaires prophylactiques recommandés chez patients à risque • Facteur de croissance autorisé selon guidelines ASCO/ESMO

Critère principal : PFS par IRC (critère IWG 2007 sans TEP) Critères secondaires : ORR, CR, DOR, SG, EFS, TTNLT AUGMENT : caractéristiques des patients

N (%) R2 R-Placebo POD24 (n=56) No POD24 (n=89) POD24 (n=57) No POD24 (n=89) Age médian, année (intervalle) 63 (26-86) 62 (34-85) 58 (35-80) 63 (35-88) ≥ 65 ans 26 (46) 34 (38) 12 (21) 41 (46) ECOG PS 1-2 24 (43) 23 (26) 13 (23) 30 (34) BM positive 5/29 (18) 15/54 (28) 8/32 (25) 13/56 (23) Stade Ann Arbor III/IV à l’inclusion 45 (80) 66 (74) 23 (75) 61 (69) Forte masse tumorale (≥ 7 cm ou ≥ 3 cm x 3) 15 (27) 23 (26) 21 (37) 20 (22) Charge tumorale élevée (critères GELF) 28 (50) 48 (54) 30 (53) 36 (40) Grade LF (selon l’investigateur) 1 20 (36) 30 (34) 24 (42) 38 (43) 2 29 (52) 45 (51) 23 (40) 37 (42) 3a 7 (13) 14 (16) 10 (18) 14 (16) Lactate déshydrogénase > ULN 13 (23) 21 (24) 15 (26) 16 (18) Symptômes B 4 (7) 8 (9) 4 (7) 6 (7) Score FLIPI 0 ou 1 14 (25) 31 (35) 21 (37) 32 (36) 2 20 (36) 26 (29) 15 (26) 32 (36) 3 à 5 21 (38) 31 (35) 21 (37) 24 (27) AUGMENT – Résultats : R2 améliore RC/SSP/SG

AUGMENT : survie sans progression et survie globale chez les patients LF

Survie sans progression chez les patients LF Survie globale chez les patients LF SSP à 2 ans : 59% pour R2 SG à 2 ans : 95% pour R2 et 32% pour R-placebo (p < 0,0001) et 86% pour R-placebo (p = 0,02) 1,0- 1,0- R2 0,8- 0,8- R-placebo 0,6- 0,6- R2

0,4- 0,4- Probabilité SG Probabilité

Probabilité SSP Probabilité 0,2- 0,2- R-placebo

0,0- I I I I I I I I I 0,0- I I I I I I I I I I 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois depuis randomisation Mois depuis randomisation Nombre à risque R2 147 128 105 79 53 36 19 7 0 147 142 130 121 105 70 39 13 1 0 R-placebo 148 108 73 42 30 21 9 4 0 148 145 137 117 94 64 35 12 2 0 AUGMENT – Résultats : R2 améliore RC/SSP/SG

Résultats : R² versus R-placebo ▪ Survie sans progression médiane : 39,4 mois versus 14,1 mois ▪ Survie sans progression 2 (PFS2) et temps avant prochain traitement : non atteints dans les deux bras, tendance favorable pour le bras R² ▪ 28 % des patients du bras R² et 44 % des patients du bras R-placebo ont nécessité un nouveau traitement ▪ Réponse à la prochaine ligne : R² versus R-placebo – Réponse globale : 87 % versus 36 % – Réponse complète : 31 % versus 16 % Au total : R² semble permettre une meilleure survie sans progression et une meilleure PFS2 dans les lymphomes indolents en rechute/réfractaires Impact POD24

SSP pour tous les patients LF et par statut POD24 Tous les patients LF Patients POD24 Sans patients POD24 1,0- 1,0- 1,0- 0,8- 0,8- 0,8-

0,6- 0,6- 2 0,6- 2 R2 R R 0,4- 0,4- 0,4-

R-placebo

Probabilité SSP Probabilité SSP Probabilité Probabilité SSP Probabilité 0,2- 0,2- 0,2- R-placebo R-placebo 0,0- I I I I I I I I I 0,0- I I I I I I I I I 0,0- I I I I I I I I I 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois depuis randomisation Mois depuis randomisation Mois depuis randomisation N° à risque R2 147 128 105 79 53 36 19 7 0 56 50 38 27 16 11 6 3 00 89 76 65 50 35 24 13 4 0 R-placebo 148 108 73 42 30 21 9 4 0 57 35 25 13 8 7 4 1 00 89 72 47 28 21 14 5 3 0

Tous les patients LF POD24 Sans POD24 SSP médiane, mois (95% CI) (in R²/n R-placebo) (n = 147/148) (n = 56/57) (n = 89/89) R² 39,4 (23,1 ; NR) 30,4 (16,8 ; NR) 39,4 (22,9 ; NR) R-placebo 13,9 (11,2 ; 16,0) 13,8 (6,7 ; 16,9) 13,9 (11,2 ; 16,6) HR (95 % CI) 0,40 (0,29 ; 0,56) 0,41 (0,24 ; 0,68) 0,43 (0,28 ; 0,65) P value < 0,0001 0,0004 < 0,0001 MAGNIFY : design de l’étude

MAGNIFY : étude de phase IIIb multicentrique, ouverte et randomisée

R² traitement initial Randomisation Traitement prolongé 12 x 28-day cycles CR/CRu, PR ou SD 18 x 28-day cycles jusqu’à PD

Arm A Stratifié par Lénalidomide Lénalidomide Lénalidomide LNH R/R • Histologie 10 mg/j, J1-21/28 20 mg/j, J1-21/28 + Rituximab en option • LF grade 1-3b, tFL, LZM, (LF:LZM: LCM) + Rituximab 375 mg/m² J1 tous les deux cycles 10 mg/j J1-21/28 • Lignes de ou LCM 375 mg/m²/semaine (c13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29) traitement R • ECOG PS ≤ 2 c1 (J1, 8, 15, 22) (≤2;>2) • Maladie stade I-IV puis J1 tous les deux Arm B • Age (<65;≥65 • ≥ 1 traitement antérieur cycles (c3, 5, 7, 9, 11) Rituximab ans) 375 mg/m² J1 tous les deux cycles (c13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29)

Objectifs de cette analyse pour le traitement initial chez les patients LF/LZM ▪ Evaluer l’efficacité pendant la période de traitement R² initial chez les patients recevant ≥ 1 traitement avec des évaluations de base et post-base ▪ Analyse des sous-groupes : histologie, réfractaires au rituximab, rechutes précoces, et double réfractaires MAGINIFY : caractéristiques des patients

Caractéristiques, n (%) Total (N=370) Caractéristiques, n (%) Total (N=370) Age médian, année (intervalle) 66 (35-91) Nombre de ligne de traitement antérieure, médiane 2 (1-8) ≥ 65 ans 208 (56) Sexe masculin 199 (54) Nombre de ligne antérieure de traitement 1 150 (41) ECOG PS à l’inclusion 2 89 (24) 0 181 (49) 3 51 (14) 1 178 (48) ≥ 4 78 (21) 2 8 (2) Traitement antérieur BM positive 114 (31) A base de rituximab 352 (95) Stade Ann Arbor à l’inclusion Rituximab + chimiothérapie 260 (70) I/II 61 (16) Rituximab monothérapie 161 (44) III 92 (25) Greffe de cellules souches 28 (8) IV 216 (58) • Réfractaire aux rituximab : meilleure réponse au rituximab ou au traitement à base de Histologie rituximab ou une réponse : PD ou SD au rituximab < 6 mois après la dernière dose de LF 295 (80) rituximab LZM 75 (20) • Rechute précoce (ER) : Progression ou rechute ≤ 2 ans depuis le diagnostic initial • Double réfractaire (DR) : Réfractaire au rituximab (monothérapie ou association) et à Réfractaire au rituximab 131 (35) l’agent alkylant Rechute précoce 129 (35) Double réfractaire 69 (19) MAGNIFY – Résultats

MAGNIFY : meilleure réponse pendant la période de traitement R² initial (patients évaluables en fonction de l'efficacité) 90- 80- ORR ORR ORR ORR ORR 78% 78% ORR 75% 73% 74% ORR ORR 60- 65% 68% 63% ORR 31% 29% 26% 28% 28% 51% 27% 23% 32% PR

40- Réponse (%) Réponse 24% CR/CRu

20- 45% 46% 47% 49% 50% 38% 40% 36% 27% 0- Total Histologie Histologie R-réfractaire: R-réfractaire: DR: DR: ER: ER: (n = 310) LF LZM Oui Non Oui Non Oui Non (n = 247) (n = 63) (n = 113) (n = 197) (n = 63) (n = 247) (n = 115) (n = 195) Temps médian global avant la rechute était de 2,7 mo (95% IC : 1,6-12,0) et toujours de 2,7-2,8 mois dans tous les sous-groupes MAGNIFY – Résultats

Suivi 16,7 mois : 370 patients inclus (80 % de lymphomes folliculaires, 20 % de lymphomes de la zone marginale) ▪ Réponse globale : 73 %/Réponse complète : 45 % ▪ Temps médian avant prochain traitement : 2,7 mois ▪ Durée médiane de réponse : 36,8 mois ▪ Survie sans progression médiane : 36 mois Toxicités : fatigue 48 %, neutropénie 40 % (grade 3-4 : 34 %), diarrhée 35 %, nausée 30 %, constipation 29 %

Au total : R² semble efficace et bien toléré pour les lymphomes indolents en rechute/ réfractaires Atezolizumab + Obinutuzumab + Lénalidomide : design de l’étude

Étude ouverte, multicentrique phase 1b / 2 chez les patients LF R/R

Induction Maintenance Cycles 1-6 (cycles de 28 jours) Mois 1-24 Critères principaux Patients Réponse et CR à EOI (évalué par IRC Inclusion MRD à EOI [PET-CT]) • Reçu précédemment ≥ 1 (6-8 semaines Critères secondaires anticorps anti-CD20 G 1000 mg IV: après j1C6) CR, CR à EOI (évalué par INV contenant J1, 8 et 15 du C1: J1 des C2-6 [PET-CT]) Atezo 840 mg IV: PR, SD immunochimiothérapie G 1000 mg IV: • CR à EOI (évalué par IRC- J1 et 15 des C2-6 J1 tous les 2 mois Exclusion et INV [CT seul]) LEN (dose-esc) 15 or 20 mg PO: Atezo 840 mg IV: • Grade 3b • Sécurité J1-21 des C1-6 J1 et 2 par mois LEN (expansion) RP2D PO: LEN 10 mg PO: Objectif exploratoire J1-21 des C1-6 J1-21, par mois • MRD (mois 1-12)

Phase initiale 3+3 d’escalade de dose afin de déterminer la dose recommandée pour la Phase II (RP2D) de LEN Phase suivante d’expansion : atezo-G-LEN comme induction et maintenance 38 patients recrutés ; 4 dans la cohorte LEN 15 mg et 34 dans la cohorte LEN 20 mg Atezolizumab + Obinutuzumab + Lénalidomide : taux de RC de 72 %

Réponse à EOI (critères principaux) Lugano 2014 RP 100 RC CR† ORR† † 80 CR† ORR Réponse, N (% of 32 IRC INV patients évaluables 60 ORR 25 (78) 27 (84) CR 23 (72) 24 (75)† 40 PR 2 (6) 3 (9)

SD 2 (6) 1 (3) Taux de réponse (%) réponse de Taux 20 PD 3 (9) 1 (3) 0 IRC INV

La réponse a été évaluée chez les patients ayant reçu ≥1 dose de l’association en triplet étudiée avec une évaluation IRC ou INV valide à EOI, ou qui avaient arrêté à cause d’une maladie progressive ou qui étaient morts. †Les barres d'erreur indiquent les IC de 90%; INV, investigateurs; IRC, comité d'examen indépendant. Survie sans progression

Analyse Kaplan-Meier – LF R/R (atezo-G-LEN 20 mg)

1,0

0,8

0,6

0,4

SSP SSP (probabilité) Censuré Evénements Total 0,2 95% Hall-Wellner band Tous 7 34

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nombre de patients à risque* 34 32 30 30 30 29 28 28 28 28 28 27 20

Moment de la Estimation Echec A risque IC 95% SSP SSP 12-mois 7 20 77,5% (58,3-88,7)

Une analyse ad-hoc de la PFS a également été faite après un suivi médian 18,2 mois *Population ITT. PFS, survie sans progression Tazemetostat : contexte

Réaction du centre germinatif EZH2 est un régulateur épigénétique de l’expression des  EZH2  EZH2  EZH2 gènes et de différenciation cellulaire

Dark zone Light zone Plasma cell EZH2 est nécessaire pour une différenciation normale (sécrétion des cellules B des centres germinatifs d’anti-corps) Apoptose B-cell naïve ▪ Des mutations oncogènes de EZH2 bloquent les cellules B dans un état germinal les transformant en cellules B-cell mémoire cancéreuses Mutation oncogénique de (mémoire des agents EZH2 pathogènes)

La biologie de EZH2 est pertinente dans le LF EZH2 muté (MT) et wild-type (WT) Tazemetostat Tumeurs dérivées du ▪ ~20% des patients atteints d’un LF ont également des centre germinatif mutations EZH2 gain de fonction Tazemetostat, un inhibiteur d’EZH2 oral expérimental, sélectif, premier entré dans la classe, a démontré une activité anti-tumorale chez les patients atteints d’un LNH EZH2 MT ou WT Tazemetostat : design de l’étude de phase 2

Etude de phase 2, ouverte, multicentrique de tazemetostat ▪ Recrutement commencé juillet 2015 ; date limite de la prise en compte de données le 7 juin 2019 ▪ Conduite dans 56 centres en Amérique du nord, Europe, Asie et Australie

Tazemetostat Réponse évaluée Tissus d’archive 800 mg BID toutes les 8 analysés pour semaines sur la rechercher des LF, EZH2 MT base des critères mutations (n=45) LNH IWG 2007 « hot spot » activatrices de

EZH2 KEY OBJECTIVES L’ETUDE

SCREENING LF, EZH2 WT Critère principal : (n=45) • Taux de réponse objective (ORR) FIN DE L’EVALUTAION DE DE L’EVALUTAION DE FIN Poursuite du

ELIGIBILITY, ENROLLMENT ELIGIBILITY, Critères secondaires :

EVALUATION DE LA COHORTE LA DE EVALUATION • Durée de la réponse (DOR) traitement jusqu’à • Survie sans progression(PFS) maladie progressive • Sécurité ou retrait • Pharmacocinétique Réponse tumorale patients EZH2 mutés

Réponse tumorale par rapport à la baseline pour les patients LF EZH2 mutés LF Cohorte 1

100 Meilleure réponse CR ou PR Traitement en cours

75

baseline diamètres

50 PD des 25 43 de 43 (100%)

0 SD patients démontrant une produits reduction de la tumeur

des -25

-50 PR

-75 % changement par rapport au au rapport par changement % des sommes des -100

Patients (n = 43) Survie sans progression

Survie sans progression et survie globale Population à réponse évaluable SSP SG 100 100

80 80 MT EZH2 (n=43)

60 60

40 40 WT EZH2 (n=53) MT EZH2 (n=43) 20 globale, Survie % 20 WT EZH2 (n=53) Survie sans Survie progression, % 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 35 38 41 44 46 Mois Mois Patients à risque MT EZH2 43 40 30 21 16 10 5 4 3 0 43 41 40 34 30 25 17 14 9 4 2 1 1 1 0 0 0 WT EZH2 53 34 22 19 16 12 9 8 1 0 53 48 44 43 40 38 38 36 31 21 19 13 10 5 3 1 0

Critère MT EZH2 (n=43) WT EZH2 (n=53) d'évaluation SSP médiane, mois (95% IC) 11,1 (8,4-15,7) 5,7 (3,5-11,1) SG médiane, mois (95% IC) Pas atteint (NR) (NE-NE) 38,4 (25,0-NE) Conclusion / Avis d’expert

R² ▪ Supérieur à R-placebo pour les LF R/R ▪ Efficacité aussi pour les patients en rechute précoce ▪ Profil de toxicité favorable, moitié moins de neutropénies, seulement 3 % de neutropénies fébriles, gérées par GSCF et réductions doses ▪ Choix selon faible ou forte masse, délai et coût Tazemetostat ▪ Taux de réponse intéressant conduisant à une nouvelle option thérapeutique dans LF R/R Atezolizumab + obinutuzumab + lénalidomide ▪ Option chemo-free avec des taux de réponse impressionnants Conclusion / Avis d’expert

De nouvelles associations chemo-free Intéressantes dans le lymphome folliculaire en rechute : ▪ Profil de toxicité favorable ▪ Efficaces Place de l’intensification thérapeutique-autogreffe à redéfinir Nouvelles stratégies dans les LDGCB… RITUXIMAB EN ENTRETIEN CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D'UN LYMPHOME DIFFUS À GRANDES CELLULES B EN PREMIÈRE RÉMISSION COMPLÈTE : RÉSULTATS D'UNE ÉTUDE RANDOMISÉE DE PHASE III DE GROUPE HOVON-NORDIQUE LYMPHOME

D’après la communication de Lugtenburg P.J. et al. Abstract #43

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Design de l’étude

R-CHOP14 R-CHOP14 R au J1 R au J1 Pas d’entretien par R 4 cycles 4 cycles* LDGCB Stade II-IV R PET-CT PET-CT R 18-80 ans 1:1 Si progression : retrait de l’étude CR 1:1 12 x R en entretien (n = 575) R2-CHOP14 R2-CHOP14 (toutes les 8 R au J1 + J8 R au J1 Facteurs de stratification semaines) 4 cycles 4 cycles* • Age (18-65 vs 66-80 ans) • aa-IPI score • R-CHOP vs R2-CHOP Rituximab (R) 375 mg/m² i.v. Réponse évaluée par : ▪ * les patients de 18-65 ans ont reçu 8 CHOP14 cycles + 8 R ▪ PET-CT scan après 4 cycles et fin de l'induction ▪ * les patients de 66-80 ans ont reçu 6 CHOP14 cycles + 8 R ▪ CT scan pendant l'observation/maintenance à 6-12-18-24 mois ▪ R (IV) en entretien toutes les 8 semaines pendant 2 ans (12 doses) ▪ Central review du PET-CT

Objectif principal : survie sans maladie (SSM; mesurée après la 2e randomisation) Objectifs secondaires : survie globale (SG), tolérance Caractéristiques des patients

Rituximab maintenance Observation N=191 N=195 Âge Médiane 65 (31-80) 65 (31-80) ≤ 65ans 97 (51 %) 90 (46 %) > 65ans 94 (49 %) 90 (46 %) Homme 85 (45 %) 106 (54 %) Stade (Ann Arbor) II 42 (22 %) 37(19 %) III 60 (31 %) 72(37 %) IV 89(47 %) 86(44 %) Bulk ≥ 10cm 47(25 %) 47(24 %) Survie sans maladie

100 Maintenance Observation DFS à 5 ans 79% 74% Maintenance 75 HR (95% IC) 0,83 (0,57-1,19); p = 0,31 Observation

50 En analyse univariée, pas

N D de sous groupe identifié

Pourcentage de survie de Pourcentage 25 Observation 195 61 Maintenance 191 55 qui pourrait bénéficier Cox LR P=0,31 (ajusté) du traitement d’entretien 0 0 24 48 72 96 Suivi médian : 79,9 mois Mois Nombre à risque 195 166 147 108 17 191 171 153 102 14 SSM médiane : non atteinte Survie globale

100

Maintenance 75 Observation

50

HR = 0.87 (95% IC: 0,57-1,31) p = 0,50

Pourcentage deSG Pourcentage N D 25 Observation 195 47 Maintenance 191 43 Cox LR P=0,50 (ajusté) 0 0 24 48 72 96 Mois Nombre à risque 195 179 161 117 19 191 178 161 113 15 Conclusion / Avis d’expert

Pas d’avantage au traitement d’entretien par rituximab après R-CHOP dans les LDGCB Pas d’identification de sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier de l’entretien A noter : ▪ Bonne tolérance avec seulement 6 % d’infections de grade 3 et 4 % de neutropénies de grade 3-4 ▪ Bonne survie globale : 83% à 5 ans Il s’agit de la 2e étude prospective randomisée négative testant une stratégie d’entretien après R-CHOP en première ligne de traitement des LDGCB, après l’étude REMARC (entretien par lénalidomide versus placebo) SMART START : RITUXIMAB, LÉNALIDOMIDE ET IBRUTINIB SEULS AVANT L'ASSOCIATION AVEC UNE CHIMIOTHÉRAPIE POUR LES PATIENTS ATTEINTS D'UN LYMPHOME DIFFUS À GRANDES CELLULES B NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUÉS

D’après la communication de Westin JR et al. Abstract #42

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Design de l’étude

Rituximab

Lénalidomide 25 mg/j 10 jrs par cycle

Ibrutinib 560 mg/j en continue

Cycles CHOP or EPOCH

1 2 3 4 5 6 7 8 1A 1B

1ère ligne LDGCB non GC (Hans), IPI 3-5 CR après RLIX2 et CTE 6C Objectif principal : ORR après 2C de RLI GCSF, prophylaxie anti infectieuse et PCP/VZV Flow chart

60 patients

2 retraits de consentement RLI 2 cycles 58 patients 1A 1 retrait de consentement 1 PD RLI x 2 + RLI-C x 2 56 patients 6 patients encore sous traitement 1 décès en cours de traitement (PR) Fin de traitement 49 patients Caractéristiques des patients

N = 60

Âge, année Médiane (range) 63.5 (29-83) > 65 48 % > 70 28 % Genre Féminin 50 % R-IPI Médiane 3 Très bon (0-1) 16,7 % Bon (2) 31,7 % Mauvais (3-5) 51,7 % Ki-67 > 80 % 77 % > 90 % 49 % Stade III-IV 65 % Double expresseur MYC & BCL2 + IHC 54 % (n=19/35) Double hit MYC & BCL6 FISH 2 % (n=1/37) Délai de la biopsie au Médiane 24 jours traitement Tolérance

Nausée Neuropathie sensorielle périphérique Diarrhée Max grade/patient Mucosite orale Cytopénie G>1 Anémie Thrombocytopénie Éruption cutanée Neutropénie Grade 5 Dyspnée Grade 4 Fièvre non neutropénique Grade 3 Neutropénie fébrile * Grade 2 Vomissement Grade 1 Fibrillation auriculaire Syncope Aspergillose du SNC * 0 25 50 75 100

1 aspergillose cérébrale : stop corticoïdes Réponse globale

RLI 2 cycles RLI 2 cycles RLI-Chimio 2 cycles Fin de traitement (n=58) (n=56) (n=49) 100% 1A 1B 36% 80% RC 60% 73% RP 96% SD 40% 50% MR PD 20% 7% 27% 5% 4% 0% 2% 1 WC 1 décès (PR) 2 WC 1 PD 6 en cours de traitement

1 patient en RC sous RLI seul (refus de continuer)

1 patient en RP converti en RC après les 6 cycles de chimio WC : retrait de consentement Taux de réponse

Réponse après 2 cycles de RLI ▪ Réponse globale : 86 % ▪ Réponse complète : 36 % Réponse après 2 cycles de RLI puis 2 cycles RLI-chimio ▪ Réponse globale : 95 % ▪ Réponse complète : 76 % Réponse après la fin du traitement (6 cycles) ▪ Réponse globale : 100 % ▪ Réponse complète : 96 % Survie sans progression

SSP Temps avant traitement (TTP)

100 100

75 75 Médiane de suivi : 362 jours NA (n=23) 50 50 Médiane de SSP non atteinte SSP à 1 an : 92%, Range: 32-938 jours DE (n=19)

Pourcentage de SSP de SSP Pourcentage Non-DE (n=16) 25 4 événements de progression de SSP Pourcentage 25 1 décès sans progression

0 0 0 365 730 0 1 2 Temps (jours) Temps (année) Conclusion

Le schéma RLI + chimiothérapie a une efficacité impressionnante ▪ Un taux de réponse globale de 84 % dont 38 % de réponses complètes après seulement 2 cycles de RLI est impressionnant dans cette population ▪ 96 % de réponses complètes après association avec la chimiothérapie ▪ Survie sans progression et survie globale à 1 an : 92 % ▪ Efficacité notable chez les patients avec DE La tolérance est correcte, principalement effets secondaires de grade 1-2 ▪ 1 décès par aspergillose : à surveiller ? Eviter les corticoïdes en association avec ce traitement Conclusion / Avis d’expert

Malgré un effectif faible et 2 décès toxiques… Résultats très prometteurs mais encore trop précoces pour changer les pratiques ▪ Etude de phase II, monocentrique, effectif faible, suivi court ▪ A confirmer impérativement dans des études ultérieures Originalité du schéma d’induction sans chimiothérapie Questions ▪ Peut-on éliminer la chimiothérapie en première ligne dans les lymphomes B diffus à grandes cellules ? ▪ Faudra-t-il faire une maintenance après une association « chemo-free » dans ces lymphomes agressifs ? R2-CHOP DANS LES LDGCB : ETUDE DE PHASE 3 ROBUST

D’après la présentation de Vitolo U et al. Abstract #5

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric ROBUST Phase II, Design de l’étude

Étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (257 sites) Critère principal : SSP (central review, 2014 IWG)1 ▪ Médiane SSP : 24 mois avec R-CHOP et 38 mois avec R²-CHOP chez les patients atteints d’un ABC-LDGCB (192 événements avec 90 % de puissance statistique ; HR = 0,625) Critères d’évaluation secondaires : SSE (critère secondaire principal), SG, ORR, taux de RC, DOR et tolérance Stratification SSE= progression, décès, • IPI score (2 vs ≥ 3) la rechute post-RC et l’initiation d’un nouveau traitement • Bulky (<7 vs ≥ 7 cm) Placebo/R-CHOP21 (n=285) • Age (<65 vs ≥ 65 y) Placebo PO J1-14 + R-CHOP x6 cycles ABC (n=570) R 1:1 Naïf de traitement, R²-CHOP21 (n=285) stade II-IV, CD20+ Sélectionné par GEP Nanostring Lénalidomide PO 15 mg, J1-14 + R-CHOP DLBLC x6 cycles Inéligible Non-ABC prophylaxie par G-CSF/GM-CSF selon pratiques locales NCT02285062; EudraCT 2013-004054-21; 1. Cheson et al. J Clin Oncol. 2014;32:3059-3068. Flow chart

Type ABC et éligible Patients (N = 2109) (N = 570; 27%)

n = 496 (24%) inéligible* n = 1043 (49%) non-ABC

ITT (n = 570) R²-CHOP (n = 285) Placebo/R-CHOP (n = 285)

Tolérance† (n = 567) R²-CHOP (n = 283) Placebo/R-CHOP (n = 284)

n = 57 Décès n = 62 Décès n = 10 Retrait du n = 17 Retrait du consentement consentement n = 8 Perdu de vue n = 5 Perdu de vue

Suivi en cours (n = 408) R²-CHOP (n = 208) Placebo/R-CHOP (n = 200)

* Raisons principales d’inéligibilité: 8 % matériel histologique inadéquat pour GEP, 5 % mauvais staging, 4 % non IPI ≥ 2, et 3% non compliance aux contraintes protocolaires † 2 patients ayant reçu R²-CHOP et 1 placebo/R-CHOP ont été randomisés, mais n'ont jamais reçu de Lénalidomide/placebo ou R-CHOP. Caractéristiques des patients

n (%) R²-CHOP (n=285) Placebo/R-CHOP (n=285) Score IPI* 2 121 (42) 120 (42) Les caractéristiques des ≥ 3 164 (58) 165 (58) patients sont comparables Maladie volumineuse (≥ 7 cm)* 97 (34) 99 (35) Médiane d’âge, année (range) 65 (21-82) 65 (28-83) ≥ 65 ans* 147 (52) 148 (52) Les facteurs de stratification Masculin/Féminin 164 (58)/121 (42) 143 (50)/142 (50) sont équilibrés entre les 2 groupes ECOG PS 0 129 (45) 111 (39) ▪ 42 % score IPI de 2 1 104 (36) 118 (41) 2 52 (18) 56 (20) ▪ 34 % maladie Bulky ▪ L'âge médian global était Stade Ann II 37 (13) 33 (12)† Arbor III 80 (28) 98 (34) de 65 ans (52 % ≥ 65 ans ; IV 168 (59) 154 (54) 2 % ≥ 80 ans). LDH élevée (> 234 U/L) 177 (62) 176 (62) Distribution Europe 124 (44) 150 (53) 88 % de maladie de stade III/IV géographique Asie-Pacifique 111 (39) 92 (33) Amérique du Nord 24 (8) 23 (8) Autres 26 (9) 20 (7)

Data cut-off 15 Mars 2019 * Facteurs de stratifications; † 1 patient inéligible inclus (malade de stade 1) Critère principal : survie sans progression (ITT, IRAC)

1,0 Placebo/R-CHOP SSP R²-CHOP(n = 285) R2-CHOP (n = 285) Placebo/R-CHOP 0,8 1 an 77 % 75 % 2 ans 67 % 64 % 0,6 100 91 % 91 % 0,4 80 Probabilité de SSP de Probabilité 69 % 65 % 0,2 R-CHOP vs placebo/R-CHOP 60 HR = 0,85 ; IC95 : 0,63-1,14 ; p = 0,29 0 40 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Temps, mois 20 Nombre à risque

285 221 178 162 119 57 10 0 Meilleurtaux (%)de réponse 285 229 187 173 111 55 10 3 0 0 ORR CR R²-CHOP Placebo/R-CHOP Suivi médian de 27,1 mois, SSP médiane non atteinte Le délai médian entre le diagnostic et le traitement était de 31 jours pour chaque groupe Efficacité

Survie globale (ITT) Critère secondaire principal : survie sans 1,0 1,0 événement (SSE) (ITT, IRAC) R²-CHOP 0,8 0,8 R²-CHOP 0,6 Placebo/R-CHOP deSSE 0,6

R²-CHOP Placebo/R-CHOP 0,4 (n=283) (n=284) 0,4 Placebo/R-CHOP EFS R²-CHOP Placebo/R-CHOP Décès (tolérance) 57 52 R²-CHOP vs Placebo/R-CHOP (n=283) (n=284) R²-CHOP vs Placebo/R-CHOP 0,2 SG (ITT) (n=285) (n=285) HR (95% IC) = 0,93 (0,65-1,32) 0,2 1 an 68% 71% HR (95% IC) = 1,04 (0,80-1,34) 1 an 91% 90%

Probabilitéde SG 2 ans 59% 61% 2 ans 79% 80% p = 0,64 Probabilité p = 0,73 0,0 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Temps, mois Temps, mois Nombre à risque Nombre à risque 285 269 248 224 165 83 18 2 0 285 236 187 171 126 63 12 0 285 260 245 226 162 77 15 3 0 285 241 196 184 123 56 12 3 0

La médiane de SG n’est pas atteinte (dans les 2 bras) La médiane de SSE n’est pas atteinte (dans les 2 bras) ▪ 93/119 (78 %) des décès sont dus à la progression de la L’EFS comprend : 10 patients R²-CHOP et 8 patients maladie Placebo/R-CHOP avec un maladie stable ou une réponse partielle (PET-positive) ont initié une nouvelle thérapie Effets Indésirables tous grades (≥ 15 %) et grade ≥ 3

R²-CHOP (n=283) Placebo/R-CHOP (n=284)

Neutropénie Neutropénie fébrile Anémie Constipation Grade ≥ 3 Thrombocytopénie Nausée Tous grades Pyrexie Diarrhée Neuropathie sensorielle périphérique Leucopénie Alopécie Fatigue Réaction liée à la perfusion Thrombose veineuse profonde Syndrome de lyse tumorale 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 AEs, % AEs, % 78 % des patients ayant reçu R²-CHOP et 71 % des patients ayant reçu un placebo/R-CHOP ont présenté au moins un EI de grade ≥ 3 ; les plus courants étaient hématologiques Des SPMs ont été observés chez 11 patients (4 %) R2CHOP et 9 patients (3 %) ayant reçu le placebo/R-CHOP R2-CHOP DANS LES LDGCB ÉTUDE DE PHASE 2 ECOG ACRIN 1412

D’après la présentation de Nowakowski G.S. et al. Abstract #6

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric E1412 : étude US multicentrique randomisée de phase 2

Stade IIB,III,IV R-CHOP x 6 Co-critère principal IPI≥2 ▪ SSP (chez tous les LDGCB et ABC- LDGCB) ECOG Stratification SWOG DLBLC R • Age (< 60 vs ≥ 60) 1:1 • IPI 2/3 vs 4/5 Critères secondaires Alliance ▪ Taux de CR, PET-RC, SSE et SG

Biopsie R2-CHOP x 6 tumorale Hypothèses statistiques ▪ 282 patients, 89 % de puissance, α Examen pathologique et R2CHOP: unilatérale 0,1, HR - 0,59 pour tous analyse des tissus du COO ▪ Len 25 mg/jour les nouveaux patients ▪ GEP - NanoString – Analyse J1-10 ▪ 102 patients ABC LDGCB, 81 % de prédéfinie chez les ABC LDGCB ▪ avec R-CHOP21 puissance, α 0,125, HR - 0,52 ▪ IHC - Hans algorithm

ClinicalTrials.gov identifier: NCT01856192 E1412 - Flow chart

Analyse de l'efficacité - patients traités et admissibles selon le plan d'étude (n=280)

Population évaluable Arm R2CHOP: n=173 Arm R-CHOP: n=176 sur le plan de l'innocuité - Tous Exclusion Exclusion Inéligible: n=35 Inéligible: n=35 patients (n = 343) Inéligible (autres): n=3 Inéligible (others): n=3 N’ont pas commencé le traitement: N’ont pas commencé le traitement: n=3 n=3 Evaluable : n=145 Evaluable : n=135 Analyse d’efficacité – Patients éligibles et Off-treatment: n=145 Arrêt de traitement : n=135 traités (n=280) Terminé : n=124 (86%) Terminé : n=115 (85%) > 85% des patients AE: n=12 AE: n=4 ont terminé le Thérapie alternative : n=0 Thérapie alternative: n=3 traitement prévu Décès: n=3 Décès: n=5 Progression : n=0 Progression : n=5 Retiré/refus de consentement : n=1 Retiré/refus de consentement : n=1 Autres maladies : n=1 Autres maladies: n=0 Autres : n=4 Autres: n=2 Caractéristiques des patients

R2-CHOP R-CHOP (n=145) (n=135) Population à haut risque : ▪ > 65 % → IPI > 3 Âge (année), médiane (range) 67 (24-88) 66 (37-92) ▪ > 96 % → Stade 3 & 4 Délai Dx à Rx (jours), médiane 21 (1-111) 19 (2-134) ▪ Délai médian entre le (range) diagnostic et le traitement : Sexe - Male, n (%) 94 (65 %) 76 (56 %) 21 jours Stade III/IV, n (%) 141 (97 %) 130 (96 %) Site extra-nodal ≥ 2, n (%) 65 (45 %) 63 (47 %) Caractéristiques des patients ECOG performance status, 0 56 (39 %) 47 (35 %) comparables entre les 2 bras n (%) 1-2 89 (61 %) 88 (65 %) IPI, n (%) 2 49 (33 %) 45 (34 %) 3 63 (43 %) 57 (42 %) 4-5 33 (23 %) 33 (24 %) Efficacité

Critère principal : SSP Critère secondaire : SG

1,0 1,0 R2CHOP 2 0,8 R CHOP 0,8 RCHOP 0,6 RCHOP 0,6

0,4 0,4 R2CHOP était associée à une réduction de 34 % du risque

0,2 de SG Probabilité 0,2

Probabilité de SSP de Probabilité HR = 0,66 p (one-sided) = 0,03 de progression ou de décès HR = 0,69 0,0 0,0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Années Années

R2CHOP R-CHOP R2CHOP R-CHOP (n=145) (n=135) (n=145) (n=135) SSP à 1 an 0,83 0,73 SG à 1 an 93% 87% SSP à 2 ans 0,76 0,70 SG à 2 ans 86% 80% HR (95% CI) 0,66 (0,50-0,88) Stratified HR (80% CI) 0,69 (0,49-0,96) one-sided p 0,03 Stratified one-sided p 0,08 Critères secondaires : taux de RC TEP

Réponse TEP R2CHOP R-CHOP p

RC 72% 67% NS

RP 25% 24%

PD 0% 3%

Non évaluable 2,8% 4,4%

Manquante 0,7% 0,7% Evénements indésirables

EIs de grade 3 ou plus liés au traitement (%) - EI de grade 3 ou plus liés au traitement (%) - Non Hématologiques hématologiques

Toxicité R2CHOP R-CHOP p Toxicité R2CHOP R-CHOP p (n=166) (n=171) (n=166) (n=171) Anémie 30% 20% 0,07 Survenue chez > 5 % des patients Thrombocytopénie 36% 12% < 0,0001 Diarrhée 10 (6%) 2 (1%) 0,005 Neutropénie 60% 54% NS Fatigue 17 (10%) 10 (6%) NS Fébrile neutropénie 25% 12% 0,003 Septicémie 11 (7%) 9 (5%) NS Infection pulmonaire 11 (7%) 8 (5%) NS EI reliés au traitement grade 5 (n) Hypokaliémie 10 (6%) 3 (2%) NS EI d’intérêt Toxicité R2CHOP R-CHOP (n=166) (n=171) Thrombose 6 (4%) 4 (2%) NS Eruption cutanée 0 (0%) 1 (1%) NS Neutropénie fébrile 0 1 Épidermolyse toxique 1 (1%) 0 (0%) NS Septicémie 0 4 Infection pulmonaire 2 1 • Plus de thrombocytopénie, d'anémie et de neutropénie fébrile Syndrome de détresse respiratoire 0 1 dans le groupe R2CHOP aiguë • Il n'y a pas eu d'augmentation du nombre de décès liés au traitement dans le groupe R2CHOP ROBUST et ECOG ACRIN 1412 : comparaison

ROBUST Phase III ECOG - ACRIN 1412 Phase II Dose de Lénalidomide 15 mg/j J1-14 25 mg/j J1-10 Eligibilité ABC par GEP Nanostring Tous les patients screenés ont été traités 27 % des patients screenés ont été traités Analyse rétrospective des COO par Nanostring (408/2109 patients) (282 patients) GCB 52 %/ABC 40 %/non classé 8 % Stade Ann Arbor III/IV 88 % III/IV 96 % IPI IPI2, 42 % IPI2, 34 % IPI >3, 58 % IPI >3, 65 % Délai de Dx à Rx 31 jours 21 jours (examen rétrospectif central de la pathologie) Critère principal – SSP Non atteint Différence significative SSP à 2 ans – 67 % (R²CHOP) vs 64% (RCHOP), SSP à 2 ans – 76 % (R²CHOP) vs 70 % (RCHOP), p=0,29 p=0,03 SSP pour les IPI > 3 - p=0,09, R²CHOP SSP pour les ABC, p=0,15 Conclusions

Possible explications des différences de résultats retrouvées dans ces 2 études ▪ Dose de lénalidomide ▪ Critères d’éligibilité - ABC vs population totale – Sélection de patients de pronostic défavorable ▪ Examen pathologique rétrospectif permettant d’inclure des patients ayant besoin d'un traitement immédiat ▪ Activité du lénalidomide sur LBDGC GC (non limitée au ABC) – Effets immunomodulateurs sur les lymphocytes T infiltrant les tumeurs ? ▪ Hétérogénéité transcriptionnelle des ABC LDGCB? Sous type C5 de pronostic défavorable (mutations MYD88/CD79b), et peut être plus sensible au lénalidomide versus sous type C1

Après les études REMoDL (Bortezomib-CHOP) et Phoenix (Ibrutinib-CHOP), l’étude Robust est la 3ème étude prospective randomisée essayant d’améliorer le pronostic des LDGCB ABC négative

Le standard de traitement en première ligne des LDGCB reste donc le RCHOP, quelque soit le sous type moléculaire, en attendant les résultats de l’étude POLARIX en cours (Polatuzumab Vedotin-R-CHP vs R-CHOP) Nouvelles stratégies dans les lymphomes du manteau… L'ASSOCIATION DE L’IBRUTINIB ET DU RITUXIMAB (IR) EST TRÈS EFFICACE CHEZ LES PATIENTS ÂGÉS (> 65 ANS) ATTEINTS D'UN LYMPHOME À CELLULES DU MANTEAU NAÏFS DE TRAITEMENT

D’après la présentation de Jain P. et al. Abstract #11

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Rationnel

Ibrutinib en monothérapie dans les MCL R/R ▪ ORR 66 %, RC 20 %, SSP 12,8 mois ▪ SSP à 3,5 ans : 12,5 mois; SG à 3,5 ans : 27 mois Activité meilleure si ibrutinib délivré dès la première rechute (SSP 25 mois) ++

ibrutinib + Rituximab (IR) ▪ ORR 88 %, CR 58 % ▪ SSP médiane : 43 mois, SG médiane : NA ▪ SSP et SG moins bonnes si Ki-67 > 50 % (p <0,0001) Design

Traitement ▪ IBRU: 560 mg/j pendant 2 ans puis poursuivi jusqu’à progression ou intolérance ▪ RITUXIMAB: 375 mg/m2 J1,8,15,22 C1 puis J1 C2 à C8 puis tous les 2 mois pendant 2 ans

Patients ▪ Première ligne et Âge ≥ 65 ▪ Non blastoïde, Ki-67 < 50%

Objectifs ▪ Primaire: Efficacité (ORR), Tolérance ▪ Secondaires: SSP, SG, Durée de réponse Résultats

TOTAL PATIENTS 48 TRAITEMENT N CYCLES IR avant CR, 8 ÂGE MEDIAN 71 (65-84) Médiane (2-31) MIPI N CYCLES IR, 17 Low 0% Médiane (1-47) Interm 33% DOSE IBRU, 420 mg High 67% Médiane (140-560) KI-67 DUREE TRAITEMENT, 19 mois <30% 75% Médiane (1-44) 30-50% 25% REPONSE CR PR ORR

MEILLEURE 26/41 12/41 38/41 RÉPONSE 64% 29% 93%

MRD NEG 21 (58%) N=37 Résultats

SSP SG 100 100

80 80

60 Progression/Total 3 ans% 60 Progression/Total 3 ans % CR 1/26 92% CR 0/26 100% 40 Non CR 3/15 72% Survie(%) 40 Non CR 1/15 87%

20 Médiane SSP - Non atteinte 20 Médiane SG - Non atteinte Survie sans progression (%) progression sans Survie p = 0,02 p = 0,07 0 0 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Mois Mois Suivi médian : 27 mois Conclusion

Ibrutinib + rituximab (IR) représente un régime sans chimiothérapie efficace chez des patients âgés ou non éligibles pour une intensification ▪ Meilleure réponse : ORR 93 %, RC 64% Bonne tolérance avec comme principal événement indésirable observé une FA de grade 3-4 chez 14 % des patients Avis d’expert

Sélection de patients plus favorables ▪ Pas de formes blastoïdes, Ki-67 < 50 %, Pas de Bulky > 10 cm Série limitée en nombre de patients Pas de recul suffisant pour en tirer des conclusions L’ASSOCIATION IBRUTINIB + RITUXIMAB (IR) AVEC UN CYCLE COURT DE R-HYPERCVAD/MTX EST TRÈS EFFICACE CHEZ LES PATIENTS JEUNES ATTEINTS DE LYMPHOME DU MANTEAU NAÏFS DE TRAITEMENT

D’après la présentation de Wang M et al. Abstract #12

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Rationnel

Principaux résultats de chimiothérapie intensive en première ligne chez des patients < 65 ans

R-HYPERCVAD NORDIC 2 R-MTX-Ara C N 160 97

F-UP Médian 11,4 ans 13,4 ans

SG 12,7 ans 13,4 ans Design

lbrutinib-rituximab (Part-A)

2 cycles

CR PR/SD PD

Passer à la partie B Continuer 2 cycles d'IR jusqu'à ce Passer à la partie B qu'il n'y ait plus de PR ou de meilleure réponse (jusqu'à 12 cycles) et déplacer la partie supérieure B si CR est atteinte.

• Si CR dans la partie A poursuivre par 4 cycles de R-HCVAD (pas de SCT et d'entretien) • Si PR dans la partie A, poursuivre par 2 cycles de R-HCVAD puis réévaluer et continuer R-HCVAD jusqu'à un total de 8 cycles (ou moins si la CR est atteinte plus tôt) et reprendre l'étude si la maladie ou la progression est stable pendant R-HCVAD. Résultats

TOTAL PATIENTS 50 RÉPONSE TOTAL MRD-Part-A (IR), n = 40

Médiane d’âge 55 (35-65) PARTIE A Semaine 16 Semaines ORR 44 (88%) dans l’étude CR 9 (18%) 0 11 12 MIPI Meilleure réponse 15 PARTIE A -20 16 Faible 72% 18 ORR 50 (100%) baseline 19 Intermédiaire 22% 20 Elevé 6% CR 46 (92%) 22 -40 23 Meilleure réponse 24 PARTIE B 25 Blastoïde 4% la à rapport 26 ORR 48 (96%) -60 27 28 CR 47 (94%) par changement de % Meilleur 31 Ki-67 38

<30% 51% 3/18 patients évaluables -80

7 7 3 2 6 5

------

10 29 42 45 26 37 43 55 12 18 31 16 20 25 38 56 57 58 11 13 22 27 33 32 15 35 48 54 36 34 41 44 23 49

------

Pt Pt Pt Pt Pt Pt

Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt Pt >30% 49% étaient TP53+ Pt Patient ID Résultats

100 100

80 80

60 60 Progression/Total 3 ans % Ki-67 (<30%) 1/24 90% 40 40 Ki-67 (30%) 3/23 82%

20 Progression/Total 3 ans % 20 Médiane SSP - Non atteinte Survie sans progression (%) progression Survie sans Survie sans progression (%) progression Survie sans Médiane - Non atteinte 4/50 88% p = 0,30 0 0 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Mois Mois Suivi médian : 36 mois Médianes SSP et SG non atteintes Conclusion

Ibrutinib + rituximab (IR) représente un régime sans chimiothérapie avec une efficacité sans précédent ▪ Réponse semaine 16 : ORR 88 %, RC 18 % Bonne tolérance (18 % de neutropénies Gr 3-4 et 22 % de thrombopénie Gr 3-4) WINDOW-2 : + vénétoclax Avis d’expert

Sélection de patients favorables ▪ MIPI low 72 %; 4 % blastoïdes; 51 % avec Ki-67<30 %, Tous les patients ont reçu de la chimiothérapie Série limitée en nombre de patients Pas de recul suffisant pour en tirer des conclusions RÉSULTATS DE L'ÉTUDE LYMA-101, UN GROUPE LYSA : L'OBINUTUZUMAB ASSOCIÉ AU DHAP SUIVI D'UNE AUTO-GREFFE DE CELLULES SOUCHES (ASCT) ET D'UN TRAITEMENT D'ENTRETIEN PAR L'OBINUTUZUMAB PERMET D'OBTENIR UN TAUX ÉLEVÉ DE RÉPONSE À LA MRD DANS LE TRAITEMENT DES LCM NON TRAITÉES

D’après la présentation de Le Gouill S. et al. Abstract #14

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Rationnel

RATIONNEL :

Importance d’obtenir une MRD négative dans les LCM

Intérêt de HD d’Ara-C avant autogreffe

Impact d’un traitement de maintenance par R

Mécanismes d’action de l’O et son efficacité supérieure au R dans les LF

HYPOTHÈSES :

Le régime d’induction O-DHAP est capable d’induire un taux élevé de MRD Négative (Objectif primaire)

Un traitement préemptif par O chez des patients en MRD positive après traitement de maintenance pourrait réduire le risque de rechute clinique (Objectif secondaire) Design

Induction Maintenance Maintenance « sur demande » durant 3 ans durant 3 ans Statut BM MRD = Objectif principal

Aucun traitement 3w 3w 3w 4w/8w -

GA-BEAM + M GA101 tous les 2 mois ASCT R + MRD - D GA101 + D1 DHA P (ou C selon le choix de l’investigateur) GA101 tous les mois Résultats

INCLUS CARACTÉRISTIQUES N TOTAL N= 86 86 ÂGE 58 1 patient n’a pas (32-65) reçu le traitement STADE AA I/II 2 (2,3%) TOLÉRANCE III/IV 84 (97,7%) N= 85 MIPI Low 47 (54,7%) 12 patients avec Int 24 (27,9%) MRD non informative High 14 (16,3%) MEDIAN Ki-67 30 (0-80) EFFICACITÉ BLASTOIDE 15 (17,4%) N= 73 Résultats

INCLUS N= 86 1 patient n’a pas reçu le traitement (retrait de consentement)

4 xO-DHAP 4 patients: 1 PD, 3 AE (péritonite, N= 81 IRR, aplasie fébrile) 9 patients: 1 PD, 1 DC, 4 AE (cholestase hépatique, infection pseudomonas, toxicité foie), 1 décision médicale ASCT 2 patients: 2 AE (sinusite aspergillaire, N= 72 Thrombopénie)

MAINTENANCE N= 61 9 patients: 4 AE, 1 décision médicale, 1 DC, 1 PD, 1 SMP, 1 MDS Résultats

Aes rapportés chez plus de 5 % des patients au cours de l'induction.

Tous AEs

Thrombocytopénie Grade 5 Neutropénie Grade 4 Anémie Grade 3

Leucopénie Grade 2

Lymphopénie Grade 1

Neutropénie fébrile

Pyrexie

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Fréquence (%) Résultats: Objectif primaire (MRD pré-ASCT)

qPCR qqPCR MRD en fin de l'induction dans la BM (n = 71) (n = 73)

MDR neg 53 (75%) 62 (85%)

MRD pos 13 6

Non évaluable 5 5 Retrait prématuré avant C4 Résultats: PFS (Médiane suivi 14,6 mois)

SSP - Safety set (n = 85) SSP - Efficacy set (n = 73)

1,0 1,0

0,8 0,8

0,6 0,6

0,4 0,4

0,2 0,2

Probabilité de survie de Probabilité survie de Probabilité

0,0 85 80 54 16 1 0 0,0 73 69 49 15 1 0

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Temps (mois) Temps (mois)

Nombre de Evt Censuré Médiane de survie Nombre de Evt Censuré Médiane de survie sujets (95%CI) sujets (95%CI) 85 5,9 % (5) 94,1% (80) Non atteinte 73 4,1 % (3) 95,9 % (70) Non atteinte Résultats: SG (Médiane suivi 14,6 mois)

SG - Safety set (n = 85) SG - Efficacy set (n = 73)

1,0 1,0

0,8 0,8

0,6 0,6

0,4 0,4

0,2 0,2

Probabilité de survie de Probabilité survie de Probabilité

0,0 85 80 54 16 1 0 0,0 73 69 49 15 1 0

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Temps (mois) Temps mois

Nombre de Evt Censuré Médiane de survie Nombre de Evt Censuré Médiane de survie sujets (95%CI) sujets (95%CI) 85 3,5 % (3) 96,5 % (82) Non atteinte 73 2,7 % (2) 97,3 % (71) Non atteinte Conclusion

Objectif primaire atteint : 75% patients MRD négative au terme de 4 cures de O-DHAP O-DHAP: pas de toxicité non attendue Objectif secondaire (O en préemptif) en cours d’investigation Avis d’expert

Résultats intéressants sur la capacité de l’association O + chimiothérapie à négativer la MRD

L’essai reste un essai de phase 2 non comparé

Questionnement sur la valeur ajoutée de l’association O-DHAP sur la négativation de la MRD en comparaison aux autres thérapies ciblées (Inhibiteurs de BTK, Lénalidomide, Vénétoclax)?

L’autogreffe a-t-elle encore sa place dans la stratégie thérapeutique de première ligne dans le LCM?

La procédure reste malgré tout toxique: ▪ 25/85 (29%) arrêts de traitement dont 13 (52%) pour AEs (seulement 3 arrêts de traitement pour progression!) ▪ 7 patients ne reçoivent pas l’autogreffe pour cause d’AEs ▪ 6 patients ne reçoivent pas la maintenance pour cause d’AEs ▪ Au final, seulement 61/86 (71%) patients inclus reçoivent la procédure thérapeutique en totalité L’AUTOGREFFE EN PREMIÈRE RÉMISSION PROLONGE SIGNIFICATIVEMENT LA SSP ET LA SG DANS LE LYMPHOME À CELLULES DU MANTEAU

D’après la présentation de Zoellner A. et al. Abstract #13

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Design

Résultats à long terme de l’étude allemande randomisée autogreffe vs IFN chez des patients LCM en première réponse Population mélangée avec R et sans R à l’induction Suivi médian long de 13 ans Résultats

MIPI, +/- R ajusté

1,0 1,0 Médiane de suivi = 13 Médiane de suivi = 14 0,8 ASCT, médiane = 3,3 0,8 ASCT, médiane = 7,5 IFN, médiane = 1,5 IFN, médiane = 4,8 0,6 p < 0,0001 0,6 p = 0,0188

0,4 0,4

0,2 0,2

0 globale survie de Probabilité 0

Probabilité de survie sans progression sans survie de Probabilité 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 Temps après la fin de l’induction (année) Temps après la fin de l’induction (année) Nombre à risque Nombre à risque ASCT93 51 30 17 10 7 4 ASCT 93 76 58 42 34 21 10 3 0 IFN81 23 9 3 0 IFN 81 59 34 21 15 10 4 1 0 HR 0,50 (0,30-0,69) SSP SG HR 0,66 (0,46-0,95) P< 0,0001 P+ 0,0188 Résultats : chimio vs R-chimio

1,0 Chimio 1,0 R-Chemo SSP Médiane de suivi = 12 Médiane de suivi = 14 0,8 ASCT, médiane = 3,1 0,8 ASCT, médiane = 3,4 IFN, médiane = 1,2 IFN, médiane = 1,7 0,6 0,6 p = 0,0001 p = 0,087

0,4 HR 0,40 (0,26-0,61) 0,4 HR 0,72 (0,42-1,24) Probabilité Probabilité SSP de 0,2 Probabilité SSP de 0,2

0,0 0,0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 Temps après la fin de l’induction (année) Temps après la fin de l’induction (année)

1,0 SG Chimio 1,0 R-Chimio Médiane de suivi = 15 Médiane de suivi = 14 0,8 ASCT, médiane = 6,7 0,8 ASCT, médiane = 9,6 IFN, médiane = 4,3 IFN, médiane = 5,5 0,6 p = 0,0164 0,6 p = 0,68 HR 0,52 (0,33-0,82)

0,4 0,4 HR 1,05 (0,55-1,99) Probabilité Probabilité SG de 0,2 Probabilité SG de 0,2

0,0 0,0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 Temps après la fin de l’induction (année) Temps après la fin de l’induction (année) Résultats : chimio vs R-chimio

1,0 R/ASCT, médiane = 9,6 noR/ASCT, médiane = 6,7 0,8 R/IFN, médiane = 5,5 noR/IFN, médiane = 4,3 0,6

0,4

0,2 Probabilité de survieglobale de Probabilité 0 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 Temps après la fin de l’induction (année) Nombre à risque R/ASCT 41 35 26 20 15 8 2 0 noR/ASCT 52 41 32 22 19 13 8 3 R/IFN 27 22 12 9 7 4 1 0 noR/IFN 54 37 22 12 8 6 3 1 Conclusions

L’autogreffe de cellules souches en première ligne résulte en un allongement de la SSP et la SG dans la population globale Bénéfice moins marqué chez les patients recevant une induction par R + Chimio Avis d’expert

Intérêt de cette analyse du fait d’un follow-up long Absence de plateau malgré un suivi long Pas de cytarabine HD dans la chimiothérapie d’induction Tous les patients n’ont pas reçu du R Place de l’autogreffe dans le LCM à l’ère des thérapies ciblées (ibru, lénalidomide, vénétoclax,…) ZANUBRITINIB CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D'UN LYMPHOME DU MANTEAU RÉCIDIVANT OU RÉFRACTAIRE : ÉTUDE PIVOT DE PHASE 2 MULTICENTRIQUE À UN SEUL BRAS

D’après la présentation de Song Y. et al. Abstract #15

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Rationnel

Zanubrutinib : Inhibiteur de BTK de nouvelle génération avec un profil d’efficacité sélective et durable dans le temps

Concentrations plasmatiques élevées et soutenues en comparaison à l’Ibrutinib ou l’Acalabrutinib

Zanubrutinib Ibrutinib Acalabrutinib mL

/ 600 600 600 ng 40 mg QD 560 mg QD 100 mg QD 80 mg QD 400 400 400 160 mg QD 320 mg QD 200 200 200

0 0 0

Concentration plasmatique,Concentration 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Temps post-dose, heure Temps post-dose, heure Temps post-dose, heure Design

ZANUBRINITIB 160 mg x 2/j R/R MCL Continu

Objectif principal : ORR Objectifs secondaires : SSP, DOR, TTR Résultats

Inclusion : N= 86 CARACTÉRISTIQUES TOTAL N= 86 Retiré de ÂGE 60,5 (34-75) l’étude STATUT MALADIE N= 34 RECHUTE 41 (47,7%) RÉFRACTAIRE 45 (52,3%) PD, 24 N TRAITEMENTS 2 AE, 8 ANTÉRIEURS 1-4 En cours MIPI INT + HIGH 72 (83,7%) N= 52 BLASTOÏD 12 (14%) Suivi médian : 18,4 mois Résultats

Suivi médian : 18,4 mois

100 74,6% (63,7-82,6) 72,1% (61,0-80,5) 80 RÉPONSE N = 86

ORR 72 (83,7%) 60

CR 67 (77,9%) sans progression sans PR 5 (5,8%)

survie 40 MALADIE STABLE 1 (1,2%) de de PROGRESSION 8 (9,3%) 20

Censuré ARRÊT TRAITEMENT 5 (5,8%)

Probabilité 95% CI 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24

Médiane de suivi de la SSP : 19,1 mois Résultats

Evènements indésirables chez > 10 % des patients

Diminution du nombre de neutrophiles Infection des voies respiratoires supérieures Eruption cutanée Diminution du nombre de globules blancs Diminution du nombre de plaquettes Hypokaliémie Diarrhée Anémie Hypertension Alanine aminotransférase augmentée Grade 1-2 Infection pulmonaire Grade  3 Hyperuricémie Gonflement périphérique Pneumonie Décès

0% 10% 20% 30% 40% 50% Conclusion

Activité antitumorale de bonne qualité et durable dans le temps chez des patients LCM en R/R ▪ ORR 84 %, CR 78 % ▪ 67,4 % des patients en réponse durable à 15 mois ▪ SSP à 15 mois : 72,1 % ▪ Soumis aux autorités chinoises pour approbation dans l’indication LCM en R/R Avis d’expert

Intérêt de pouvoir disposer de plusieurs molécules dans la classe des inhibiteurs de BTK Profil de tolérance meilleur/ibrutinib Positionnement/acalabrutinib Même problématique/ibrutinib sur la durée de traitement, non définie Nouvelles stratégies dans les lymphomes T… SINTILIMAB ET LYMPHOME T/NK NASAL

D'après la communication de Tao R. et al. Abstract #7504

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Sintilimab

Anticorps anti-PD1 de haute affinité, développé en Chine, déjà approuvé pour les lymphomes de Hodgkin en rechute/réfractaires Lymphome T/NK nasal : rare en Europe, plus de 20 % des lymphomes T périphériques en Asie ▪ Mauvais pronostic, survie globale ~ 6 mois si échec d’une chimiothérapie incluant l’asparaginase (Lim SH et al. Ann Oncol 2017) ▪ PD-L1 est exprimé dans > 90 % des cas, il est régulé positivement par l’EBV ▪ Surexpression de PD-L1 induite par l’infection par l’EBV (Kwong YL et al. Blood 2017) Objectif : évaluer l’efficacité du sintilimab dans le lymphome T/NK en rechute ORIENT-4 – Design de l’étude

ORIENT-4 : Étude multicentrique de phase 2 mono-bras

Patients avec un lymphome T/NK extra- Sintilimab Jusqu’à progression de la maladie, décès, nasal en R/R confirmé, ayant eu un échec 200 mg IV toxicité inacceptable, ou retrait du patient au traitement par asparaginase, au moins toutes les 3 Traitement après progression de la maladie une lésion mesurable ou FDG-avide et un semaines autorisé score ECOG PS-0-2

Évaluation de la réponse tumorale : TEP-CT et CT/IRM avec produit de contraste, seule CT/MRI avec produit de contraste sera utilisée après la 24ème semaine Critère principal : Taux de réponse objective (TRO) (LUGANO 2014) selon l’investigateur

Considération statistique : hypothèse nulle, TRO 30 %, TRO souhaitée : 50 % NCT03228836 Objectif d’inclusion : 60 Nombre d’inclus au cut-off : 28 Cut-off en février 2019 ORIENT-4 – Réponses (N = 28)

Réponses globales objectives (CR + PR) : 19 (67,9 %) 1,00 ▪ Réponses complètes (CR) : 2 ▪ Réponses partielles (PR) : 17 0,75 0,50 Contrôle de la maladie (CR + PR + SD) : 24 (85,7 %) 0,25

▪ Maladie stable (SD) : 5 censuré Probabilité de de survie Probabilité Durée de réponse : 4,1 mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Mois Survie globale médiane : non atteinte (suivi médian 15,4 mois)

Facteurs de bon pronostic : EBV négatif, absence de symptômes B, LDH normales, absence d’envahissement médullaire ORIENT-4 – Tolérance (N = 28)

Effets secondaires les plus fréquents ▪ Lymphopénie 46,4 % Grade 3 : 7,1 % ▪ Fièvre 42,9 % ▪ Leucopénie 39,3 % ▪ Hypothyroïdisme 32,1 % Aucun grade 3-4 ▪ Pseudo-progression 32,1 % ▪ Augmentation de la TSH 25 % ▪ Hyperglycémie 25 % ORIENT-4 – Conclusion / Avis d’expert

Le sintilimab semble actif et bien toléré dans le lymphome T/NK nasal en rechute/réfractaire après asparaginase ▪ Réponses globales 68 % ▪ Survie médiane non atteinte après un suivi de 15,4 mois versus ~ 6 mois dans la littérature

Questions ▪ Peut-on sélectionner les patients pouvant répondre à ce traitement ? Selon la charge EBV ? ▪ Plusieurs patients ont présenté des pseudo-progressions dans cette étude, des marqueurs consensuels de réponse ou de pseudo-progression sont nécessaires

Études en cours intégrant des inhibiteurs de PD-1 dans le lymphome T/NK : ▪ À la place de la chimiothérapie en 1ère ligne (#NCT03728972) ▪ Après autogreffe (NCT02362997) RÉSULTATS FINAUX DE L’ÉTUDE AATL : AUTO OU ALLOGREFFE EN PREMIÈRE LIGNE DE TRAITEMENT DES LNH T SUJETS JEUNES

D’après la communication de O. Tournilhac, Abstract #58

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Design de l’étude

RC, RP, NC Collecte DHAP SCSP BEAM ASCT

R Pas de donneur

disponible

CHOEP CHOEP CHOEP CHOEP RC, RP, NC DHAP FBC SCT

Jours 1 15 29 43 64 4-6 weeks

BEAM: BCNU 300 mg/m², Ara-C 1600 mg/m², VP-16 800 mg/m², Mel 140 mg/m² FBC: Fludarabine 125 mg/m², Busulfan 12 mg/kg, Cyclophosphamide 120 mg/kg SCSP : Cellules souches du sang périphérique

Etude de phase III, randomisée, multicentrique Patients 18-60 ans, OMS 0-3, tous stades sauf stade I et aaIPI0 Objectif principal : augmentation de la SSE à 3 ans de 35 à 60 % Etude AAT : caractéristiques des patients

autoSCT alloSCT Total (n = 54) (n = 49) (n = 103) Homme 31 (57%) 34 (69%) 65 (63%) Âge, médiane (intervalle) 50 (28-60) 50 (24-60) 50 (24-60) LDH > UNV 33 (61%) 30 (61%) 63 (61%) ECOG > 1 11 (20%) 10 (20%) 21 (20%) Stade III/IV 47 (87%) 44 (90%) 91 (88%) Envahissement extra-nodal > 1 32 (59%) 31 (63%) 63 (61%) aaIPI 0 2 (4%) 3 (6%) 5 (5%) 1 22 (41%) 16 (33%) 38 (37%) 2 21 (39%) 22 (45%) 43 (42%) 3 9 (17%) 8 (16%) 17 (16%) Lymphome périphérique à cellules T, NOS 15 (28%) 15 (31%) 30 (29%) Lymphome T angio-immunoblastique 17 (33%) 20 (43%) 37 (38%) Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-neg 9 (17%) 5 (11%) 14 (14%) Autres1 13 (24%) 9 (18%) 22 (21%)

SCT : greffe de cellules souches 1 Lymphome à cellules T sans précision (2), Lymphome à cellules T/NK (1), Lymphome instestinal à cellules T/NK (3), Lymphome gamma-delta hépatosplénique (3), Lymphome T sous-cutané de type panniculite (1), Lymphome T gamma/delta cutané primitif (1), Pas de lymphome T par pathologie de référence(5) Etude AAT : caractéristiques des patients

autoSCT alloSCT Total (n = 54) (n = 49) (n = 103) Étude terminée selon le protocole 34 (63 %) 26 + 7 (67 %) 67 (65 %) Sortie de l’étude avant la SCT 20 (37 %) 16 (33 %) 36 (35 %) Maladie progressive avant la SCT 15 (28 %) 14 (29 %) 29 (28 %)

SCT : greffe de cellules souches

7 patients du bras allogreffe ont été autogreffés (absence de donneur 6/7, fermeture du bras allogreffe 1/7) Réponse en fonction du bras de traitement

Auto-CSH Allo-CSH Total (n = 54) (n = 49) (n = 103) RC/RC non confirmée 21 (39%) 25 (51%) 46 (45%)

≤ 60% RC/RC non confirmée et 1 (2%) 1 (2%) 2 (2%) progression de la maladie pendant 2 mois Réponse partielle 9 (17%) 4 (8%) 13 (13%)

≥ 30% NC 2 (4%) 0 (0%) 2 (2%) Progression de la maladie 18 (33%) 15 (31%) 33 (32%) Inconnu 3 (6%) 0 (0%) 3 (3%) Décès lié au traitement 0 (0%) 4 (8%) 4 (4%)

Décès 18/24 dans le bras autogreffe: 13 dus au lymphome, 4 toxicités du traitement de rattrapage, 1 cancer secondaire 21/49 dans le bras allogreffe, 11 dus au lymphome et 8 en post greffe reliés au traitement , 2 toxicités du traitement de rattrapage Résultats

1.0

0.9

0.8

0.7 Survie sans événements à 3 ans : 0.6 61 % (autoG) vs 65 % (alloG) 0.5 0.4

0.3 Auto-CSH (n=41)

Survie sans évènements Survie 0.2 Allo-CSH (n=26) 0.1 p = 0.430

0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Résultats

1.0

0.9

0.8

SG à 3 ans : 70 % (autogreffe) 0.7 vs 57 % (allogreffe) 0.6 0.5 Suivi médian : 46 mois 0.4 Survie globale Survie 0.3 4xCHOEP+auto-CSH (n=54) 0.2 4xCHOEP+allo6csh (n=49) 0.1 p = 0.408

0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Mois Conclusion / Avis d’expert

1/3 des patients ont progressé ou rechuté précocement avant l’intensification: le traitement d’induction peut être amélioré Pas de différence significative en SSE, SSP, et SG entre les bras autogreffe et allogreffe ▪ Autogreffe : toxicité faible mais rechutes ▪ Allogreffe : meilleur contrôle tumoral mais contre-balancé par un excès de toxicité lié au traitement; celle-ci peut être proposée mais en évaluant le rapport bénéfice risque de cette stratégie Malgré la pertinence de la question posée, l’étude AATT ne permet pas de conclure sur la meilleure stratégie de consolidation chez les patients porteurs d’un LNH T NIVOLUMAB COMBINÉ AVEC BRENTUXIMAB VEDOTIN DANS LE LYMPHOME MÉDIASTINAL PRIMITIF À GRANDES CELLULES B EN RECHUTE/RÉFRACTAIRE : EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DANS L’ÉTUDE DE PHASE 2 CHECKMATE 436

D’après la communication de Zinzani P.L. et al. Abstract #108

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Raisonnement

Pronostic défavorable des LBPM R/R : taux de réponse globale (RG) à chimiothérapie de 2e ligné 25%, SG à 2 ans 15% Kuruvilla J, LeukLymphoma 2008 Caractéristiques moléculaires et génétiques communes aux LBPM et lymphome de Hodgkin En monothérapie dans LBPM R/R, Bv et inhibiteur de PD1 donnent respectivement des taux de RG de 13% et 48% Zinzani PL Blood 2017, Armand P Blood 2018 Dans étude de phase 1/2 chez patients présentant LH R/R, combinaison Nivolumab-Bv bien tolérée Herrera AF Blood 2018, Diefenbach CS Blood 2016 Design de l’étude

Critères d’évaluation Critères d’inclusion principaux • Efficacité principale : ORR évaluée par • Âge ≥ 18 ans Traitement l’investigateur • ECOG PS 0-1 • Efficacité secondaire : DOR, taux de CR, • Expression CD30 ≥ 1% dans Nivolumab durée de CR, SSP, SG la tumeur ou des 240mg IV, Q3W • Sécurité lymphocytes infiltrant la + tumeur BV Évaluations • LMPGB mesurable 18 mg/kg IV, Q3W • Evaluation tumorale selon Lugano 2014 • Rechute/réfractaire après : − Investigateur − Chimio à haute dose + Cycles durent 21 − BICR en tant qu’analyse post hoc auto-HCT jours jusqu’à • Évaluation permanente de la sécurité − OU ≥ 2 chimios de progression de la combinaison maladie ou une toxicité inacceptable antérieures si Suivi inéligible à l’auto-HCT • Progression de la maladie, sécurité, SG Résultats (n=30)

100% RC 5 patients non-évaluables RP ▪ 2 décès avant de mesurer la tumeur 80% ORR : 73% ORR : 70% ▪ 1 patient avec codes de tumeur incohérents ▪ 2 patients mesurés après progression

60% Suivi médian de 11 mois, SSP et SG médianes non atteintes 11 (37%) 8 (27%) ▪ 4 patients encore sous traitement 40% ▪ 26 arrêts : 10 car bénéfice clinique, 8 progressions, 2 EI

Patients (n = 30) = (n Patients liés au traitement, 2 EI non reliés au traitement, 1 par 11 (37%) 13 (43%) choix du patient, 3 pour d’autres raisons 20% Parmi les 22 patients répondeurs : 11 (50 %) ont eu une intensification thérapeutique (5 autogreffes, et 6 0% Investigateur BICR (post hoc) allogreffes) SD 3 (10%) 1 (3%) 100 jours après greffe : RC 100% PD 3 (10%) 4 (13%) Tolérance et conclusion

Tolérance acceptable : 30 % de neutropénie, 10 % de neuropathie périphérique, aucun décès lié au traitement

Cette combinaison semble active mais l’effectif est faible et le suivi court

Il est difficile d’affirmer l’efficacité de la combinaison sur l’agent seul (brentuximab en monothérapie) Nouvelles stratégies dans le lymphome de Hodgkin… NIVOLUMAB PLUS DOXORUBICINE, VINBLASTINE ET DACARBAZINE DANS LE TRAITEMENT DU LYMPHOME HODGKINIEN CLASSIQUE DE STADE AVANCÉ RÉCEMMENT DIAGNOSTIQUÉ : CHECKMATE 205 COHORTE D SUIVI DE 2 ANS

D’après la présentation de Ansell S. et al. Abstract #98

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Schéma

Phase 2 CheckMate 205, Cohorte D Critères d’évaluation

Principal N = 51 Monothérapie Association Sécurité et tolérabilité Adultes avec un cLH (4 doses) (6 cycles; 12 doses) (EI G3-5 liés au avancé, nouvellement traitement) diagnostiqué, non Nivolumab Nivolumab 240 mg IV + AVD Suivi / Secondaires traité (stade IIB; III; IV) 240 mg IV Q2W Q2W Observation • Taux d’arrêt • CR et ORR par IRC et ECOG performance investigateur à status 0-1 ~ 8 semaines ~ 22 semaines ≤ 2 ans EOM, A2C, et EOT • mPFS par IRC Baseline Fin de la Après 2 cycles Fin du traitement monothérapie de l’association FDG-TEP plus CT/MRI scans Analyse post-hoc • Selon protocole, évaluations IRC de la réponse utilisant les critères IWG 2007 • Evaluation Deauville • Post hoc, évaluation de la réponse métabolique par IRC, en utilisant l’échelle Deauville à 5 points par IRC • TEP négative = un score Deauville ≤ 3 • PFS par investigateur • Suivi médian de 25,3 mois

Dose AVD: doxorubicin (25 mg/m²) / vinblastine (6 mg/m²) / dacarbazine (375 mg/m²) A2C, après 2 cycles de l’association ; EI, effets indésirables; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EOM, fin de la monothérapie; EOT, fin du traitement; FDG- PET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography; G, grade; ORR, taux de réponse objective. Design de l’étude

LH avancés : III-IV-IIB Bulky ou atteinte extranodale : n=51 Traitement : ▪ Nivolumab monothérapie 4 cycles pour préserver le système immunitaire de l’immunosuppression ▪ N-AVD x 6 cycles Évaluation TEP baseline/2 cycles/6 cycles Suivi à 2 ans en intégrant score de Deauville pour évaluer la réponse TEP (analyse précédente discordance investigateur et revue indépendante) Résultats

Caractéristiques Total (n = 51) Âge 37 (18-87) Stade AA II 10 (20%) III 12 (24%) IV 29 (57%) Signes B 41 (80%) Bulky > 10 cm 16 (31%) Atteinte extra-nodale 25 (49%) Score IPS 0-1 12 (24%) 2-3 21 (41%) ≥ 4 13 (25%) Résultats : réponse

ORR : ORR : ORR : ORR : ORR : 100 90 % ORR : 88 % 88 % 84 % 86 % ORR : ORR : 84 % ORR : 4 % 76 % 80 71 % 18 % 14 % 18 % 67 % 2 % 39 % 60 71 % 40 53 % 41 % 80 % 71 % 71 % 69 %

Patients (n = 51) = (n Patients 51 % 20 75 % 18 % 25 % 18 % 0 IRC INV IRC- IRC INV IRC- IRC INV IRC- Deauville Deauville Deauville Fin de la monothérapie Après 2 cycles de combinaison Fin du traitement

Évaluation IRC en fin de traitement : CR CMR ▪ ORR : 86 % ▪ CR : 69 % PR PMR ▪ CMR : 75 % Résultats : SSP (suivi médian 25,3 mois)

1.0 12 mois 18 mois 21 mois

0.8 86% 86% 83% (95% IC : 72-93) (95% IC : 72-93) 0.6 (95% IC : 69-91)

0.4

0.2 Probabilité de SSP de Probabilité 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 Temps (mois) Après 2 cycles de combinaison En fin de traitement 1.0 1.0 PET négative PET négative 0.8 PET positive 0.8

0.6 0.6 PET positive

0.4 0.4

0.2 0.2

Probabilité de SSP de Probabilité SSP de Probabilité 0.0 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Temps (mois) Temps (mois) Tolérance

Effets indésirables (EI) liés au traitement (n=51) Tous grades, n(%) Grade 3-4, n(%) Total de patients avec EI liés au traitement 49 (96) 30 (59) Hématologique/investigations (≥ 5 patients) Neutropénie 24 (47) 21 (41) Diminution du nombre de globules blancs 7 (14) 1 (2) Diminution du nombre de neutrophiles 6 (12) 6 (12) Neutropénie fébrile 5 (10) 5 (10) Augmentation de l'alanine aminotransférase 4 (8) 2 (4) Anémia 4 (8) 1 (2) Augmentation de l’amylase 3 (6) 0 Autres (≥ 10% patients) Nausée 18 (35) 1 (2) Réaction liée à la perfusion 16 (31) 0 Fatigue 13 (25) 0 Pyrexie 7 (14) 1 (2) Constipation 7 (14) 0 Hypothyroïdisme 7 (14) 0 Vomissements 7(14) 0 Arthralgie 6 (12) 0 Stomatites 6 (12) 0 59 % (n=30) des patients ont reçu des facteurs de croissance, tous après avoir commencé le traitement par l’association → reçu dans la plupart des cas (90 %; n=27) en prévention secondaire Effets secondaires immunologiques

Tous les grades, n (%) Grade 3-4, n (%) Éruption cutanée 3 (6) 0 Augmentation de l'alanine aminotransférase 2 (4) 2 (4) Augmentation de l'aspartate aminotransférase 1 (2) 1 (2) Réaction liée à la perfusion 2 (4) 0 Pneumonie 1 (2) 0

Aucun EI lié au traitement de grade 5 n’est survenu dans les 30 jours suivants la dernière prise du traitement de l’étude

Deux patients sont morts après la dernière prise de N-AVD ▪ 1 patient (68 ans) est mort 38 jours après la dernière prise à cause de la toxicité du médicament à l’étude : 3 EI de grade 4 liés au traitement suivis d’une insuffisance respiratoire aiguë (provoquée par N-AVD) – La durée du traitement était de 175 jours ▪ 1 patient (85 ans) est mort 451 jours après la dernière prise du traitement à cause de la progression de la maladie – La durée du traitement était de 209 jours Conclusion

Avec un recul médian de 2 ans, nivolumab en monothérapie suivi d’une chimiothérapie par AVD : ORR 86 %, CMR 75 %, SSP à 21 mois 83 % Bonne tolérance de l’association : pas de toxicités en dehors de celles connues en rapport avec la chimiothérapie

Intérêt : ▪ Stades disséminés : amplification 9p24 plus fréquente ▪ Patients avec amplification 9p24 ont un taux de réponse plus élevé ▪ Traitement « adapté » à la biologie de la tumeur Perspective : phase 3 : N-AVD vs BV-AVD

Nivo/AVD représente une alternative thérapeutique à un régime de chimiothérapie classique chez des patients atteints de LH de stade avancé Avis d’expert

Taux de RC en fin de traitement peu compétitif mais faible effectif et objectif secondaire de l’étude Pas de bras comparateur Taux de réponse en monothérapie en 1ère ligne (après 1ère phase) identique à celui des LH R/R, difficile à comprendre pour des tumeurs « naïves » de chimiothérapie Résultats de SSP non supérieurs à ceux rapportés dans les dernières études randomisées avec notamment des taux de RMC plus faibles ▪ RATHL : SSP à 5 ans 81,6% ▪ AHL 2011 : SSP à 5 ans 89,4% ▪ HD18 : 91,7% ▪ ECHELON-1: SSP à 2 ans 84,2% Avis d’expert

Une phase 3 randomisée comparant 2 nouvelles drogues n’est probablement pas l’approche la plus pertinente ▪ Devant des mécanismes d’action différents : anti-PD1 plus efficace en cas d’amplification de 9p24 ▪ Des facteurs prédictifs de réponse à définir au diagnostic

Les résultats ne vont pas dans le sens d’une standardisation de ce régime LA RADIOTHÉRAPIE DE CONSOLIDATION POURRAIT ÊTRE OMISE DANS LES LYMPHOMES DE HODGKIN AVANCÉS AVEC UNE MASSE NODALE IMPORTANTE EN RÉPONSE MÉTABOLIQUE COMPLÈTE APRÈS UNE CHIMIOTHÉRAPIE ABVD : ANALYSE FINALE DE L'ESSAI RANDOMISÉ GITIL/FIL HD0607

D’après la présentation de Gallamini A. et al. Abstract #99

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Design

HL IIB IVB. IPS 0-7 ABVD x 2

R CT-PET ABVD x 4 + - Large masse nodale (≥ 5cm) CT-PET + - BEACOPP-esc. x 4 R-BEACOPP-esc. x 4 R

Salvage BEACOPP-bas. x 4 R-BEACOPP-bas. x 4 Aucun Radiothérapie traitement de consolidation

Evaluation de la CT-PET Suivi réponse

Objectif Primaire: Objectifs secondaires: ▪ SSP à 3 ans > 85% ▪ Intérêt de la RT chez les patients en RMC au bilan de fin de traitement Résultats

N Patients en RMC Caractéristiques RT (n = 148) No RT (n = 148) p en Fin de TTT Âge 30 31 0,6855 N= 320 (18-60) (16-59) Stade AA II 45,9% 48,6% R III 29,7% 23,6% 0,4809 IV 24,3% 27,7% RT No RT IPS ITT N = 148 N = 148 0-1 45,9% 37,2% 2-3 44,6% 51,4% 0,3060 > 3 9,5% 11,5% Taille tumeur 5-7 cm 37,8% 30,4% RT No RT FAIT 7-10 cm 29,1% 35,8% 0,3247 N = 133 N = 133 > 10 cm 33,1% 33,8% Médiastin 82,4% 82,4% 1,0000 Résultats

SSP à 6 ans (ITT): N= 296 1.0 92% RT 0.8 90% NFT Site rechute RT No RT 0.6 0.4 Médiane de suivi: 5,9 (0,5-10) ans N rechutes 10 (7%) 13 (9%) 0.2 p = 0,4801 0.0 Initial 3 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps depuis l’inclusion (année) Initial + SSP à 6 ans (FAIT): N= 266 1 2 à distance 1.0 93% RT

0.8 91% NFT À distance 5 4 0.6

0.4 Médiane de suivi : 5,9 (0,5-10) ans Non connu 0.2 1 3 p = 0,4437 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps depuis l’inclusion (année) Résultats

SSP en fonction de la taille de la tumeur

LNM 5-7 cm LNM 7-10 cm LNM > 10 cm

1.0 95% 1.0 98% 1.0 89% 91% 90% 0.8 0.8 0.8 86%

0.6 0.6 0.6

0.4 0.4 0.4

0.2 0.2 0.2 p = 0,6234 p = 0.=2351 p = 0,5338 0.0 0.0 0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps depuis l’inclusion (année) Temps depuis l’inclusion (année) Temps depuis l’inclusion (année) Nombre à risque Nombre à risque Nombre à risque NFT 45 43 42 42 34 27 19 12 4 NFT 53 52 52 49 43 34 20 14 8 3 NFT 50 48 42 42 39 33 23 12 4 2 RT 56 55 54 51 46 37 22 15 9 3 1 RT 43 42 42 40 35 29 20 15 6 3 RT 49 47 45 45 40 35 24 19 9 3 2

Médiane de suivi : 5,9 ans (0,5-10) Conclusion

Pas d’intérêt à réaliser une radiothérapie de consolidation chez des patients avec un LH de stade avancé présentant une masse bulky ▪ Dose médiane de RT délivrée : 30,6 Gy (IF, IN, IS) ▪ Avec un suivi médian de 5,9 ans, pas de différence en terme de SSP (92 % vs 90 %) ou SG (99 % vs 98 %) ▪ Pas de différence concernant le(s) site(s) de rechute Avis d’expert

Etude randomisée posant la question d’une RT de consolidation sur les fortes masses tumorales en RMC à l’issue de la chimiothérapie Confirmation de résultats préalablement publiés L’étude va dans le sens d’une désescalade thérapeutique en abandonnant la RT Impact probablement positif en réduisant les complications à moyen et long terme (cardio-vasculaires, pulmonaires, cancers secondaires) Étude FORTE – Résultats

Taux de MRD- persistant à 1 an « Cytométrie de flux de seconde génération" sensibilité 10-5

Tous les patients évaluables R-ISS I R-ISS II/III (n = 72) (n = 21) (n = 41)

KRd_ASCT MRD- persistante MRD- persistante MRD- persistante MRD- non à 1 an 90% à 1 an 90% à 1 an 90% confirmée après 1 an

Tous les patients évaluables R-ISS I R-ISS II/III (n = 64) (n = 20) (n = 33)

KRd_12 MRD- MRD- persistante MRD- persistante persistante à 1 an 78 % à 1 an 85 % à 1 an 72 % Les thérapies ciblées dans les leucémies… ASSOCIATION DASATINIB-BLINATUMOMAB EN 1ÈRE LIGNE DE TRAITEMENT DES PATIENTS ADULTES ATTEINTS DE LAL PH+ : RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES DE L’ÉTUDE GIMEMA LAL2116 D-ALBA

D’après la présentation de Chiaretti S et al. Abstract S1617

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Nouvelles stratégies dans le myélome multiple… ÉTUDE FORTE

D'après la communication de Gay F. et al. Abstract #8002

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Étude FORTE – Design

Carfilzomib, lénalidomide, dexaméthasone (KRd) avec ou sans autogreffe en 1ère ligne dans le myélome, patients < 65 ans éligibles à la greffe

Objectif 1 : Atteinte de VGPR Objectif 2 : Atteinte de VGPR, sCR, MRD après l’induction en pré-maintenance

4 x KCd 4 x KCd R K : 36^ mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 Single ASCT K : 36 mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 R : 10 mg J 1-21, jusqu’à C : 300 mg/m² J1, 8, 15 C : 300 mg/m² J1, 8, 15 progression de la maladie ou d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 intolérance au traitement Intensification avec une haute 4 x KRd dose de melphalan suivi par une 4 x KRd R1 K : 36^ mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 ré-administration de cellules K : 36 mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 R2 R : 25 mg/m² J1-21 souches autologues R : 25 mg/m² J1-21 KR 1:1:1 d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 Mobilisation 1:1 K : 36 mg/m² J1, 2, 15, 16 4 x KRd 4 x KRd 4 x KRd jusqu’à 2 ans* K : 36^ mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 K : 36 mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 K : 36 mg/m² J1-2, 8-9, 15-16 R : 10 mg J 1-21, jusqu’à R : 25 mg/m² J1-21 R : 25 mg/m² J1-21 R : 25 mg/m² J1-21 progression de la maladie ou d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 d : 20 mg J1-2, 8-9, 15-16, 22-23 intolérance au traitement

^20 mg/m2 à J1 et J2 seulement lors du 1er cycle. * Carfilzomib 70 mg/m2 à J1 et J15 tous les 28 jours jusqu’à 2 ans les patients ayant commencé la phase de maintenance à partir de 6 mois avant l'approbation de l'amendement 5.0. R1, randomisation 1; R2, Randomisation 2; IQR, interquartile range K, carfilzomib; C, cyclophosphamide; R, Lénalidomide; d, dexamétasone; d, jours; ASCT; Transplantation de cellules souches autologues; R, lénalidomide; KR, carfilzomib, lénalidomide. NDMM, myélomes multiple nouvellement diagnostiqués; VGPR, Tr7s bonnes réponses partielles. Étude FORTE – Conclusion

Résultats ▪ Les deux bras de traitement (KRd avec ou sans autogreffe) étaient tous les deux très efficaces, permettant d’obtenir des réponses profondes ▪ Plus de patients restaient en maladie résiduelle négative (MRD-) persistante à 1 an dans le bras autogreffe, par rapport au bras sans autogreffe (90 % versus 72 %) ▪ L’autogreffe permettait de réduire le risque de rechute précoce chez les patients de haut risque ▪ Les données de survie sans progression et de survie globale ne sont pas encore disponibles et nécessitent un suivi plus long Ces données sont encore insuffisantes pour modifier les pratiques, l’autogreffe reste recommandée en 1ère ligne pour tous les patients éligibles ÉTUDE CASSIOPÉE

D'après la communication de Moreau P. et al. Abstract #8003

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Étude CASSIOPÉE – Design

Daratumumab : anticorps monoclonal anti-CD38

Étude de phase 3 comparant l’association D-VTd versus VTd chez les patients NDMM éligibles à la greffe (N = 1 085) dans 111 sites entre septembre 2015 et août 2017

Induction Consolidation Maintenance

D-VTd D-VTd D monothérapie D : 16 mg/kg IV QW cycles 1 et 2, D : 16 mg/kg IV Q2W D : 16 mg/kg IV Q8W

Q2W cycles 3-4 V : 1,3 mg/m² SC J1, J4, J8, J11 PR

> jusqu’à PD (2 ans V : 1,3 mg/m² SC J1, J4, J8, J11 T : 100 mg/jour PO S maximum puis, Critères principaux T : 100 mg/jour PO d : 20 IV/POa U observation jusqu’à PD) d : 20-40 mg IV/POa I

d’éligibilité : Greffe V • I

NDMM éligibles randomisation(1:1) randomisation(1:1)

à la greffe VTd VTd Patientsavec Observation

ère

ème 1 • 18-65 ans VTd administration identique VTd administration identique 2 Jusqu’à PD • ECOG : 0-2 à celle du bras D-VTd à celle du bras D-VTd (2 ans maximum) 4 cycles de 28 jours 2 cycles de 28 jours 1ère partie 2ème partie

D-VTd, daratumumab/bortezomib/thalidomide/dexamethasone; VTd, bortezomib/thalidomide/dexamethasone ; NDMM, myélomes multiple nouvellement diagnostiqués ; Score ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; IV, Intraveineuse ; QW, hebdomadaire ; Q2W, toutes les 2 semaines ; SC, sous-cutané ; PO, orale ; PR, réponse partiellePartie ; Q8W, 1 toutes les 8 semaines ; PD, progression de la maladie. Partie 2 aDexamethasone 40 mg à J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22, J23 des cycles 1 et 2 et à J1 & J2 des cycles 3 et 4; 20 mg à J8, J9, J15, J16 des cycles 3 et 4; 20 mg à J1, J2, J8, J9, J15, J16 des cycles 5 et 6 . Étude CASSIOPÉE – Résultats de la 1ère partie

Étude de phase 3 comparant l’association D-VTd versus VTd chez les patients NDMM éligibles à greffe (N = 1 085) dans 111 sites entre Sept-2015 et août-2017

Induction Consolidation

D-VTd D-VTd Analyse prédéfinie finale D : 16 mg/kg IV QW cycles 1 et 2, D : 16 mg/kg IV Q2W de la 1ère partie Q2W cycles 3-4 V : 1,3 mg/m² SC J1, J4, J8, J11 Critères principaux : V : 1,3 mg/m² SC J1, J4, J8, J11 T : 100 mg/jour PO • sCR (post consolidation) Critères principaux T : 100 mg/jour PO d : 20 IV/POa d : 20-40 mg IV/POa d’éligibilité : Greffe Critères secondaires :

• NDMM éligibles • Taux de MRD- randomisation(1:1) à la greffe VTd VTd • ≥ CR ère st • 18-65 ans 1 VTd administration identique VTd administration identique • PFS à la 1 randomisation st • ECOG : 0-2 à celle du bras D-VTd à celle du bras D-VTd • SG à la 1 randomisation 4 cycles de 28 jours 2 cycles de 28 jours 1ère partie

D-VTd, daratumumab/bortezomib/thalidomide/dexamethasone; VTd, bortezomib/thalidomide/dexamethasone; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. IV, intraveineuse; QW, hebdomadaire; Q2W, toutes les 2 semaines; SC, sous- cutanée; PO, oral; PR, réponse partielle; sCR, Réponse complète stringente; SSP, Survie sans progression; MRD, Maladie résiduelle; CR, Réponse complète; SG, Survie globale. aDexamethasone 40 mg au jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 des cycles 1-2 et aux jours 1& 2 des cycles 3-4; 20 mg aux jours 8, 9, 15, 16 des cycles 3-4; 20 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5-6. bTests séquentiels dans l'ordre indiqué. Étude CASSIOPÉE – Réponses après consolidation

≥ Rémission Complète : Critères de RC stringente : tous 39 % (D-VTd) versus 26 % (VTd) les critères sont requis ▪ Immuno-fixation négative dans p < 0,0001 le sang et dans les urines 100 ORR = 93 % ORR = 90 % ▪ < 5 % de plasmocytes au 90 myélogramme 80 20 ≥ CR : 29 ≥ CR : 26 % 70 39 % CRs : p=0,0010 6 ▪ Cytométrie en flux 4 couleurs 60 10 négative CR : Réponse complète 50 sRC stringente ▪ Ratio normal des chaînes légères 40 52

Patients (%) Patients RCCR : Réponse complète 30 45 libres sériques VGPR : très bonne réponse 20 TBRP partielle ▪ Disparition de tous les 10 9 12 PR : réponse partielle 0 RP plasmocytomes D-VTd VTd (n = 543) (n = 542) Étude CASSIOPÉE – Réponses après consolidation

≥ Rémission Complète : Maladie résiduelle négative 39 % (D-VTd) versus 26 % (VTd) (cytométrie en flux, 10-5) : 64 % (D-VTd) versus 44 % (VTd) p < 0,0001 p < 0,0001 100 ORR = 93 % ORR = 90 % 70 64 % 90 60 80 29 20 ≥ CR : (%) CRs : p = 0,0010 ≥ CR : 26 % 70 39 % - 50 6 44 % 60 10 sRCCR : Réponse complète stringente 40 50 RCCR : Réponse complète 30

Patients (%) Patients 40 52 30 45 TBRPVGPR : très bonne réponse 20 partielle de MRD Taux 20 RP 10 10 PR : réponse partielle 9 12 0 0 D-VTd VTd D-VTd VTd (n = 543) (n = 542) (n = 543) (n = 542) MRD par NGS (10-5) et Daratumumab

≥ Réponse complète MRD négative

CASSIOPÉE Dara-VTd + autogreffe 39 % 57 % l’autogreffe VTd + autogreffe 26 % 37 % à Eligibles

GRIFFIN Dara-VRD + autogreffe (n = 16) 94 % 50 % Voorhees P. et al. ASH 2018 IFM 2009 VRD + autogreffe 59 % 29.8 %

Perrot A. et al. Blood 2018 VRD 48 % 20.5 %

Inéligibles à à Inéligibles l’autogreffe ALCYONE Dara-VMP 42,6 % 22.3 % Mateos M-V et al. NEJM 2018 VMP 24,4 % 6,2 % MAIA Dara-Rd 48 % 24,2 % Facon T. et al. NEJM 2019 Rd 25 % 7,3 % Étude CASSIOPÉE – Survie

Survie sans progression à 18 mois Survie globale D-VTd 100 93 % 100 VTd

80 80 85 %

60 60 D-VTd VTd (n = 543) (n = 542) Événements, n (%) 14 (3) 32 (6) 40 D-VTd VTd 40 (n = 543) (n = 542) HR (95% CI) 0,43 (0,23-0,80) Événements, n (%) 45 (8) 91 (17) Taux de survie globale % Survie globale Survie % 95 (96-99) 95 (92-97) 20 20 à 18 mois, % (IC 95 %) HR (95% CI) 0,47 (0,33-0,67) Taux de survie globale à 24 mois,

% Survie sans progression sans Survie % 97 (95-98) 93 (90-95) P < 0,0001 % (IC 95%) 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Nbre à risque Nbre à risque Mois D-VTd 543 535 531 528 480 371 283 205 135 71 17 0

D-VTd 543 520 501 492 442 346 261 185 122 61 14 0 VTd 543 538 535 532 435 386 292 152 537 75 17 0 VTd 542 519 497 475 413 319 233 163 104 50 14 0 Étude CASSIOPÉE – Conclusion

Chez le patient jeune éligible à la greffe, suivant un schéma d’induction et de consolidation autour d’une autogreffe : ▪ D-VTd améliore la profondeur des réponses en post-consolidation, par rapport à VTd ▪ D-VTd améliore la survie sans progression et la survie globale, permettant une réduction de 53 % du risque de progression ou de décès, par rapport à VTd ▪ D-VTd est une combinaison globalement bien tolérée

Cependant… ▪ D-VTd, comme le VTd, est associé à un risque élevé de neuropathies (59 % et 63 % respectivement) même en 1ère ligne ▪ Les données de survie sont encore précoces, avec un suivi médian court (18,8 mois)

Quelle place pour le D-VTd par rapport au VRD ? Ou au D-VRD ? ÉTUDE ICARIAMM : ISATUXIMAB

D'après la communication de Richardson Paul G. et al. Abstract #8004

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Étude ICARIAmm – Design

Isatuximab : anticorps monoclonal anti-CD38 ▪ Isa-Pd : 93,5 % de patients réfractaires au Lénalidomide, 73,4 % de double- réfractaires IMID et inhibiteur du protéasome

Isa-Pd Isa: 10 mg/kg à J1, J8, J15, J22 du 1er cycle Critère principal : ensuite à J1 et J15 • Survie sans progression (SSP/IRC) RRMM P: 4 mg de J1 à J21 (cycle de 28 jours) d : 40 mg (20 mg for ≥ 75 ans) on J1, J8, J15 Critères secondaires : ≥ 2 lignes avec Len et J22 • Taux de réponse globale (ORR), et PI Survie globale (SG) R Traitement jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Calcul de la taille de l'échantillon : Aucun traitement 1:1 ~ 300 patients nécessaires pour détecter antérieur par n = 300 Pd une HR de 0,6 avec une puissance le pomalidomide P: 4 mg de J1 à J21 (cycle de 28 jours) : statistique de 90 % (1-sided type 1 erreur D: 40 mg (20 mg pour ≥ 75 ans ) à J1, J8, de 2,5 %) J15 et J22 Étude ICARIAmm – Réponses

p < 0,0001 Le taux de réponses 70 PRCR : Réponse complète ORR = 60,4 % complètes est difficile à 60 VGPRVGPR : très bonne réponse 4,5 partielle évaluer en raison PR 50 ≥ VGPR PR : réponse partielle d’interférence 31,8 % 27,3 40 ORR = 35,3 % de l’isatuximab avec Patients (%) Patients ≥ VGPR CR/RCs: l’électrophorèse des 30 8,5 % 6,5 2% protéines 20 28,6 26,8 10 Maladie résiduelle négative à 10-5 : 5,2 % dans le bras 0 Isa-Pd Pd Isa-Pd versus 0 % (n = 154) (n = 153) dans le bras Pd Étude ICARIAmm – Données de survie

Objectif principal : Survie globale survie sans progression

100 100 Isa-Pd 72 % 80 80

60 Isa-Pd 11,53 mois 60 Pd 63 % 40 6,47 mois 40 Pd Médiane non atteinte

SG (probabilité) SG dans les deux groupes SSP (probabilité) SSP 20 p = 0,001 20 de traitement HR = 0,596 (IC 95% : 0,436-0,814) HR = 0,687 (IC 95% : 0,461-1,023) 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 0 3 6 9 12 15 Patients (n) Mois Patients (n) Mois Isa-Pd 154 129 106 89 81 52 30 14 1 Isa-Pd 154 145 127 116 51 15 Pd Pd 153 105 80 63 51 33 17 5 0 153 137 116 101 46 11 Étude ICARIAmm – Conclusion

L’association Isa-Pd est efficace et supérieure à Pd ▪ Amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression dans tous les sous-groupes de patients, même multi-réfractaires ▪ Amélioration de la fonction rénale dans le bras Isa-Pd : 71,9 % de réponse rénale complète versus 38,1 % dans le bras Pd La tolérance de l’association Isa-Pb est correcte ▪ À noter de nombreuses réactions à l’injection, principalement de grade 1-2 et après la 1ère injection (pas de réactions retardées = au-delà de 3h après administration) ▪ Un peu plus de neutropénie, urticaire, diarrhée, bronchites Nouvelle option thérapeutique ? VÉNÉTOCLAX OU PLACEBO EN COMBINAISON AVEC LE BORTÉZOMIB ET LA DÉXAMETHASONE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE MYÉLOME MULTIPLE EN R/R : RÉSULTATS INTÉRIMAIRES DE L’ÉTUDE DE PHASE 3 BELLINI

D’après la présentation de Kumar SK et al. Abstract LB2601

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Design de l’étude BELLINI

n = 194 Ven (800 mg /J) + PD Objectif principal : Bortézomib (B) + ▪ Survie sans progression (SSP) N = 291 Dexaméthasone (d) Critères d’éligibilités (comité indépendant) ▪ MM rechute/réfractaire R 2:1 Objectifs secondaires ▪ 1-3 lignes antérieures ▪ ORR ▪ Non réfractaire aux ▪ ≥ VGPR inhibiteurs de protéasome Placebo (Pbo) + ▪ SG Bortézomib (B) + ▪ Qualité de vie n = 97 Dexaméthasone (d) PD PD = Progression de la maladie

Cycles 1-8 : 21 jours, bortézomib 1,3 mg/m² jours 1, 4, 8, 11 et dexaméthasone 20 mg jours 1, 2, 4, 5, 8, 11, 12 Cycles 9+ : 35 jours, bortézomib 1,3 mg/m² jours 1, 8, 15, 22 et dexaméthasone 20 mg jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23

• Sensible au bortézomib vs naïf Stratifications • Lignes antérieures : 1 vs 2-3

Autres objectifs secondaires • SSP chez les BCL2 élevés (en IHC), durée de réponse, taux de MRD négatif, PROs (GHS, fatigue)…

Analyses en sous groupes • t(4;11), risques cytogénétiques hauts vs standard, expression de BCL2 Critère d’évaluation principal : PFS en ITT

→ La SG est également supérieure dans le bras Ven+Bd (HR = 2,027, p = 0,034) → Cependant, un excès de décès a été observé dans le bras Ven+Bd comparativement au BD+Pbo Événements indésirables

Sur le plan hématologique, un excès de neutropénie (32 % vs 10 %), notamment de grade 3/4 a été observé dans le bras Ven+Bd Mortalité (toutes causes confondues) : 21 % vs 11 % (Ven+Bd vs Ven+Pbo) ▪ Ce différentiel de mortalité était essentiellement lié à des causes infectieuses (14/40) suivi de progressions (17/40) dans le bras Ven+Bd. ▪ Ces événements infectieux survenaient essentiellement dans les 30 premiers jours (8/14) ▪ 5 de ces décès ont été constatés dans un contexte de maladie progressive Taux de réponses

Chez tous les patients Patients (%) Patients

Chez les t(4;11) (N = 35) Patients (%) Patients Conclusion / Avis d’expert

L’ajout du vénétoclax au bortézomib améliore significativement la PFS, le taux de VGPR et le taux de MRD négative chez des patients atteints de myélome multiple (MM) en rechute/réfractaire Les patients avec un ISS3, de haut risque cytogénétique, et ayant une faible expression de BCL2 (IHC) étaient associés à une SSP moins bonne lorsqu’ils étaient traités avec la combinaison VEN+Bd En revanche, les patients avec une t(4;11) semblaient bénéficier le plus de cette combinaison L’excès de mortalité infectieuse de la combinaison VEN+Bd reste à vérifier → Dans cette attente, le recrutement dans les essais MM utilisant le vénétoclax a été suspendu Design de l’étude

Pré-traitement par corticoïdes CNS prophylaxie

Dasatinib + corticoïdes

Évaluation de la réponse (J+85) Critères d’inclusions : ▪ LAL-B Ph+ au diagnostic CHR+RMC CHR mais pas de RMC Pas de CHR ▪ Âge > 18 ans sans âge Blinatumomab 28 ug pendant 2 cycles (max 5 cycles) limite supérieur ▪ Autres critères Objectif primaire Évaluation de la RMC classiques (ECOG, MDRD…) Maintenance par dasatinib 6 mois

CHR = réponse complète hématologique RMC = réponse moléculaire complète Design de l’étude

Objectif principal : évaluer l’efficacité de la combinaison dasatinib + blinatumomab sur l’obtention d’une MRD négative (RMC) Objectifs secondaires : ▪ Durée de RMC ▪ Efficacité du blinatumomab sur la réduction de la MRD ▪ DFS, SG et incidence cumulée de rechute Caractéristiques patients (N = 63) : ▪ Age médian = 54,5 (21,1-81,7) ▪ Transcrit de fusion : 65,1/27/7,4 % (p190/p210/p190+p210) Résultats : réponses moléculaires

RMC (%) PNQ (%) RMC and PNQ (%) Jour +22 3 (5,2) 7 (12,1) 10 (17,3) Jour +45 9 (15,0) 8 (13,3) 17 (28,3) Jour +57 11 (20,0) 7 (12,7) 18 (32,7) Jour +85 6 (10,3) 11 (19,0) 17 (29,3) Post cycle 1 18 (34,0) 16 (30,2) 34 (64,2) Post cycle 2 17 (35,4) 10 (20,8) 27 (56,2) Post cycle 3 14 (43,8) 7 (21,9) 21 (65,7) Post cycle 4 10 (40,0) 10 (40,0) 20 (80,0) Post cycle 5 10 (55,6) 3 (16,7) 13 (72,3) RMC = réponse moléculaire complète ; PNQ = positif non quantifiable

Objectif principal : MRD- au cycle 2 = 56 % Résultats : survie

Survie globale (SG) Survie sans maladie (DFS) 100 100 94,8% (IC 95% : 89,2-100) 75 75 87,8% (IC 95% : 79,0-97,5)

50 50 Probabilité de SG SG de(%) Probabilité 25 (%) DFS de Probabilité 25

0 0 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Mois Mois Suivi médian : 10 mois (0,9-21,5) Mortalité : 1 durant l’induction, 1 en CR 5 rechutes dont 3 extra-médullaires exclusives DFS selon la réponse moléculaire à J+85 et le type de transcrit

100 100 100% (IC 95% : 100-100) 100% (IC 95% : 100-100)

84,3% (IC 95% : 72,5-98,0) 75 75 79,6% (IC 95% : 66,2-95,8)

50 50

p = 0,144 Probabilité de DFS (%) DFS de Probabilité 25 (%) DFS de Probabilité 25 CMR/PNQ p190 No CMR p210 0 0 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Mois Mois 41 EI sévères ont été rapportés, dont 5 affectant le SNC et 6 réactivations CMV Profil mutationnel à la rechute moléculaire

Muté 1 T315I WT E255K 6 7 7 6 8 (47 %) (53 %) 5 4 3

2 Nombre de cas de Nombre 1 Toutes les mutations sont survenues 0 chez les P210 (1 seule chez un p190) J85 pré-cycle 1 de blina Pré-cycle 2 de blina

Recherche du profil mutationnel en cas de ré-ascension de la MRD (réalisée par séquençage Sanger) Conclusion / Avis d’expert

La combinaison ITK de 2e génération + blinatumomab (+ PDN) apporte des taux de rémissions cliniques et moléculaires importants avec une toxicité extrêmement faible Les réponses semblent durables dans le temps, même si le suivi médian de cette étude est pour le moment court (10 mois) Comme attendu, le dasatinib induit l’émergence rapide de clones T315i qui semblent être éliminés par le blinatumomab → Il serait intéressant de vérifier leur présence au moment de la rechute On notera une incidence élevée de réactivation CMV qui est à surveiller LE GILTERITINIB PROLONGE SIGNIFICATIVEMENT LA SURVIE GLOBALE DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE LAM EN R/R FLT3 MUTÉE : RÉSULTATS DE L’ÉTUDE DE PHASE 3 ADMIRAL

D’après la présentation de Perl AE. et al. Abstract S876

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Traitements ciblés et LAM

Arrivées de nouvelles molécules et changements de pratiques

dans le traitement de la LAM Gilteritinib, FLT3i Intensification vénétoclax du Dauno Bcl-2i

Greffe Dauno/ara-C allogénique liposomale Ivosidenib Enasidenib IDH1/2j Glasdegib Consolidation 7+3 Mido Ara-C 1970 1980 1990 2000 2010 FLT3i GO Anti-CD33

Yates et al, Cancer Chemother Rep. 1973; Thomas et al, NEJM 1979; Mayer et al, NEJM 1994 Fernandez et al, NEJM 2009; Stone et al NEJM 2017; Stein et al Blood 2017 Lancet et al ASCO 2017; Castaigne et al, Lancet 2012; Cortes et al, Blood 2016 Nouvelles molécules dans la LAM

Molécule Cible Population Contexte

Midostaurine FLT3 FLT3-ITD ou TKD 1ère ligne avec chimiothérapie en induction et consolidation

Gemtuzumab 1ère ligne CD33+ avec chimiothérapie ou monothérapie ou LAM en CD33 CBF et risque intermédiaire ozogamicine rechute/réfractaire

LAM secondaire (LAM-t) ou avec anomalies Vyxeos Cytotoxique 1ère ligne LAM-t ou LAM-MRC associées aux myélodysplasies (LAM-MRC)

Enasidenib IDH2/1 IDH muté LAM en rechute/réfractaire avec mutation d’IDH 1/2 /Ivosidenib

vénétoclax BCL-2 Âge ≥ 75 ans ou comorbidités 1ère ligne avec agents hypométhylants ou aracytine faible dose

Gilteritinib FLT3 FLT3-ITD ou TKD LAM en rechute/réfractaire avec mutation de FLT3

Glasdegib Voie Hedgehog Âge ≥ 75 ans ou comorbidités 1ère ligne avec aracytine faible dose

Quizartinib FLT3 FLT3 ITD LAM en rechute/réfractaire avec FLT3-ITD GMI-1271 E-sélectine Adultes LAM en rechute/réfractaire Gilteritinib : un nouvel inhibiteur de FLT3

FLT3-ITD : duplication en tandem de FLT3 ▪ Mauvais pronostic : diminution de la survie globale et haut risque de rechute Kottaridis PD et al. Blood 2001, Chevalier P et al. Leukemia 2011 ▪ Haut ratio allélique de FLT3-ITD : impact négatif sur la probabilité d’obtenir une rémission post-chimiothérapie et sur la survie globale Wattad M et al. Leukemia 2017, Schlenk RF et al. Blood 2014 ▪ Chez les patients avec une mutation de FLT3, la présence de mutations associée à un impact sur la réponse au traitement Ley T et al. NEJM 2010 Design de l’étude

Maintenance Gilteritinib gilteritinib 120 mg/jour HSCT (selon choix Patients adultes n = 247 Randomisation investigateur) Mutés pour FLT3 2:1 N = 371 Chimiothérapie de rattrapage* HSCT Critères principaux : SG, taux de CR/RCh n = 124 Critères secondaires: SSE, taux de CR HSCT = allogrefe de cellules souches hématopoïétiques

*Les chimiothérapies de rattrapage (CT) étaient définies avant randomisation (choix investigateur) : ▪ MEC (mitoxantrone, etoposide, aracytine) → Haute intensité (1-2 cycles) ▪ FLAG-IDA (fludarabine, aracytine, idarubicine, GCSF) → Haute intensité (1-2 cycles) ▪ Aracytine faible dose → Faible intensité (jusque progression) ▪ Azacitidine → Faible intensité (jusque progression) Taux de réponses (population en ITT : N = 371)

Gilteritinib Chimiothérapie Paramètres (N = 247) de rattrapage (N = 124) Réponses complètes (CR), n (%) 52 (21) 13 (11)

CR composite, n (%) 134 (54) 27 (22)

CR/RCh 84 (34) 19 (15)

Temps avant CR (IC 95 %), mois 1,8 (0,9-9,5) 1,1 (0,8-2,9)

Durée de réponse (DOR) (IC 95 %), mois 11 (4,6-NA) NE

HSCT, n (%) 63 (26) 19 (15) Survie globale (SG) (non censurée à greffe)

100 SG médiane (IC 95%)

80 Giltertinib 120 mg/day 9,3 mois (7,7-10,7) CT de rattrapage 5,6 mois (4,7-7,3) 60 HR = 0,637 (IC 95% : 0,490-0,830) p = 0,0007 SG à 12 mois selon les bras de traitement 40 Giltertinib (n = 247) CT de rattrapage (n = 124) 37 % (IC 95 % : 31,44) 17 % (IC 95 % : 10-25)

20 Probabilité de survie (%) survie de Probabilité 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Pts à risque Temps (mois) Gilteritinib 120 mg/j 247 206 157 106 64 44 31 14 11 4 1 0 0 Chimiothérapie de rattrapage 124 84 52 29 13 12 8 7 5 3 1 0 0 Résultats identiques en cas de censure à la greffe L’analyse en sous-groupes est systématiquement significative en faveur du gilteritinib, sauf chez les TKD, les cytogénétiques défavorables et les rechutes < 6 mois post RC1 Survie post-HSCT du bras gilteritinib : effet de la maintenance (analyse Landmark du J60 post HSCT, N = 51)

100

SG médiane (IC 95 %) 80 Maintenance 16,2 mois (9,8, NE) Pas de maintenance 8,4 mois (2,8 - 19,3) HR = 0,387 (IC 95% : 0,164 - 0,915) ; p = 0,024 60

40 Probabilité de survie (%) survie de Probabilité

20

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) Profil de toxicité (N = 355)

Myélotoxicité comparable entre les deux bras de traitement, en dehors d’une moindre incidence de neutropénie/neutropénie fébrile liée au gilteritinib Cytolyse hépatique grade 1-2 plus fréquente avec le gilteritinib Moins de toxicités digestives avec le gilteritinib 5 % d’allongement du QTc (n = 12) → 2 % ont eu une réduction de dose du fait d’un allongement > 60 ms par rapport à l’ECG initial Conclusion / Avis d’expert

Le gilteritinib permet d’obtenir des taux de réponses et une survie globale supérieurs à une chimiothérapie conventionnelle ▪ Le gilteritinib reste supérieur même lorsqu’on ne considère que les patients traités intensivement (données non présentées) ▪ Limite de l’étude : hétérogénéité du groupe contrôle L’HSCT ne semble pas modifier considérablement le pronostic des patients traités par ITK Le rattrapage par ITK reste myélotoxique et nécessite des soins de supports durant la période d’aplasie Même si l’étude n’était pas designée pour cela, la maintenance post-HSCT semble retarder la rechute → Cette question sera adressée dans un protocole dédié (essai MORPHO) Traitement de 1ère ligne de la LAM en 2019

Éligible Non éligible Sous-groupe de LAM à une chimiothérapie intensive à une chimiothérapie intensive

Gemtuzumab ozogamicin (GO) + Agent hypométhylant/aracytine faible dose + CBF chimiothérapie vénétoclax*

LAM-t ou LAM-MRC (LAM secondaire ou avec anomalies Vyxeos en induction et consolidation, Agent hypométhylant/aracytine faible dose + associées aux myélodysplasies), allogreffe vénétoclax* y compris caryotype complexe

Midostaurine + chimoithérapie Agent hypométhylant/aracytine faible dose + FLT3+ induction/consolidation, allogreffe (essai vénétoclax clinique avec autres inhibiteurs de FLT3) OU agent hypométhylant + sorafenib

Agent hypométhylant/aracytine faible dose + Chimiothérapie (essai clinique associant un IDH1/2+ vénétoclax* inhibiteur d’IDH ?) OU ivosidenib / enasidenib

Agent hypométhylant/aracytine faible dose + Autres Chimiothérapie vénétoclax* * En attente des données de phase III Traitement de la LAM en rechute/réfractaire en 2019

Non éligible Sous-groupe de LAM Éligible à une chimiothérapie intensive à une chimiothérapie intensive

R/R IDH2+ Enasidenib Enasidenib

R/R IDH1+ Ivosidenib Ivosidenib

R/R FLT3+ Gilteritinib Gilteritinib

Agent hypométhylant/aracytine faible dose Chimiothérapie R/R CD33+ + vénétoclax* OU Gemtuzumab ozogamicin OU Gemtuzumab ozogamicin Agent hypométhylant vs agent Chimiothérapie vs agent hypométhylant R/R autres hypométhylant/aracytine faible dose + vs agent hypométhylant/aracytine faible dose + vénétoclax* vénétoclax*

* Bénéfice du traitement agent hypométhylant/aracytine faible dose + vénétoclax dans les LAM en R/R

Dinardo et al. Am J Hematol 2018 ; Goldberg et al. ASH 2017 abstract 1353 INHIBITEUR D’IDH1 : IVOSIDENIB

D'après les communications de : - Dinardo Courtney D. et al. Abstract #7011 - Gail J. et al. Abstract #7028

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Ivosidenib : inhibiteur d’IDH1

Mutations d’IDH1 ou 2 : ~ 20 % des LAM ▪ Ivosidénib (AG-120) : inhibiteur oral d’IDH1 ▪ Enasidenib (AG-221) : inhibiteur oral d’IDH2

Ivosidenib : ▪ Approuvé aux Etats-Unis pour les LAM en rechute/réfractaires de l’adulte, et pour les LAM en 1ère ligne chez les patients ≥ 75 ans ou ayant des comorbidités et inéligibles à la chimiothérapie intensive ▪ En cours d’évaluation en Europe

Ivosidenib en monothérapie pour les LAM en 1ère ligne inéligibles au standard de traitement phase I d’escalade de dose – Abstract #7028 Ivosidenib en combinaison à l’azacitidine pour les LAM en 1ère ligne inéligibles à la chimiothérapie intensive : phase Ib – Abstract #7011 ▪ Étude plus large d’association inhibiteur d’IDH1 ou 2 + azacitidine en cours Ivosidenib en monothérapie

34 patients traités par ivosidenib pour une LAM en 1ère ligne, patients inéligibles au standard de traitement ▪ 500 mg/jour en continu, cycles de 28 jours

Tolérance ▪ Peu d’effets indésirables de grade 3-4 ▪ Effets indésirables sévères : syndrome de différenciation lié aux inhibiteurs d’IDH (n = 5), neutropénie fébrile (n = 3), pneumopathie (n = 3), allongement du QT (n = 2), fatigue (n = 2)

Réponses (suivi médian 23,5 mois) ▪ Réponses globales: 54,5 % ▪ Réponses complètes : 30,3 % ▪ Réponses complètes avec récupération hématologique partielle : 12,1 % ▪ Clairance de la mutation d’DIH1 : 64 % des répondeurs ▪ Survie médiane : 12,6 mois (IC 95 % : 4,5 – 25,7) Ivosidenib + azacitidine

23 patients porteurs d’une LAM avec mutation d’IDH1 inéligibles à une chimiothérapie intensive, en 1ère ligne ▪ Ivosibenib : 500 mg/jour per SG en continu ▪ Azacitidine : 75 mg/jour en sous-cutané de J1 à J7 en cycles de 28 jours

Tolérance ▪ Effets secondaires de grade 3-4 chez 96 % des patients ▪ Effets secondaires sévères : neutropénie fébrile (n = 9), syndrome de différenciation associé aux inhibiteurs d’IDH (n = 3), sepsis (n = 3), fièvre (n = 3), infection pulmonaire (n = 4), syncope (n = 2) ▪ 6 décès : 3 de cause infectieuse, 2 liés à la LAM, 1 de cause inconnue

Réponses ▪ Réponses globales : 78,3 % ▪ Réponses complètes : 60,9 % ▪ Clairance de la mutation d’IDH1 chez 50 à 79 % des patients répondeurs (selon réponses) ▪ Survie médiane non atteinte (suivi médian 16,1 mois), survie globale à 12 mois : 82 % Conclusion / Avis d’expert

La combinaison ivosidenib + azacitidine est relativement bien tolérée en 1ère ligne chez des patients porteurs d’une LAM inéligibles à une chimiothérapie intensive ▪ Nombreux effets secondaires mais profil de toxicité cohérent avec les toxicités connues de l’ivosidenib seul et de l’azacitidine seule Données de réponse prometteuses – en attente d’un suivi plus long Autres études en cours avec l’ivosidenib ▪ AGILE : phase III randomisée : ivosidenib + azacitidine versus placebo + azaciditine dans la LAM, 1ère ligne, patients inéligibles à une chimiothérapie intensive ▪ Phase I : ivosidenib + induction et consolidation standard, LAM en 1ère ligne, patients éligibles à une chimiothérapie intensive ▪ HOVON 150 AML/AMLSG 29-18 : phase III randomisée : ivosidenib versus placebo + induction, consolidation et maintenance standard, LAM en 1ère ligne ou SMD avec excès de blastes 2, patients éligibles à une chimiothérapie intensive L’INHIBITEUR DE BRAF VEMURAFENIB ASSOCIÉ AU RITUXIMAB DONNE UN TAUX ÉLEVÉ DE RÉMISSION PROFONDE ET DURABLE DANS LES LEUCÉMIES À TRICHOLEUCOCYTES R/R : RÉSULTATS ACTUALISÉS DE L’ÉTUDE PHASE 2

D’après la présentation de Tiacci E. et al. Abstract S104

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Vemurafenib

Inhibiteur compétitif réversible de BRAF

Dose : 960 mg 2x/jour

Autorisation de la FDA en 2011 et de l’EMA en 2012 dans l’indication « mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 » Étude HCL-PG01

Étude de phase II dans les leucémies à tricholeucocytes (HCL) (Tiacci et al. NEJM 2015) ▪ N = 26 HCL en rechute/réfractaires ▪ Pas de myélotoxicité ▪ ORR de 96 % : 35% de CR, 61% de PR (médiane de réponse obtenue après 8 semaines de traitement) ▪ Survie sans rechute médiane : 9 mois (19 mois pour les patients obtenant une CR) Design de l’étude

1er cycle : - Vémurafenib 960 mg 2x/j J1-J28 - Rituximab 375 mg/m² J1 et J15 - Évaluation de la réponse à J42 (2 semaines après la dernière dose de vémurafenib) 2e cycle : Identique au cycle 1 « Consolidation » : rituximab 375 mg/m² aux semaines 1, 3, 5 et 7 après le 2e cycle

Évaluation de la réponse 4 semaines après la dernière dose de rituximab

CR Pas de CR

Fin de traitement 3e cycle : identique au cycle 1 et 2 et suivi « Consolidation » : identique à celle qui suit le 2e cycle

Évaluation de la réponse 4 semaines après la dernière dose de rituximab et suivi Résultats actualisés

Profil de toxicité (grade 3-4) Taux de réponses ▪ Pas de myélosuppression ▪ Nb de lignes antérieures : 3 (1-14) ▪ Hyperbilirubinémie : 19 % ▪ Taux de CR : 26/27 (96 %) (5 patients ▪ Élévation des lipases : 29 % réfractaires au rituximab, 7 ayant reçu un inhibiteur de BRAF) ▪ Hypophosphatémie : 10 % ▪ CR obtenue après 1 cycle chez 63 % ▪ 1 cas de mélanome des patients ▪ CR avec MRD- chez 63 % des patients Résultats actualisés

100 Survie sans rechute* (RFS ; n = 26 patients répondeurs) 80 p = 0,003 ▪ Suivi médian : 26 mois (13-43) 60 ▪ 84 % de RFS ▪ 40 Toutes les rechutes (N = 4) sont survenues chez les patients MRD+ : 3/4 avaient reçu un inhibiteur de BRAF (iBRAF) avant inclusion 20 MRD- MRD+ ▪ RFS plus longue chez les patients MRD- (N = 17) que chez les MRD+ (N = 9), et chez les patients naïfs (N = 17) comparativement à ceux préalablement exposés à un iBRAF (N = 7)

Survie sans rechute (%) rechute Survie sans 0 0 10 20 30 40 50 Mois * N ≥ 1 500/mm3 et PLT ≥ 100 000/mm3 et Hb ≥ 11 g/dl

100 100 80 80 p = 0,009 60 60 40 40 20 Naïf d’inh. de BRAF 20

Exposé à un inh. de BRAF Survie sans rechute (%) rechute Survie sans

0 (%) rechute sans Survie 0 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 Mois Mois Résultats actualisés

100 Survie en MRD- (N = 17)

80 (%)

- ▪ Suivi médian de 24 mois (13-36) 60 ▪ 84 % des patients sont restés MRD 40

Survie en MRD 20 ▪ Le seul patient ayant repositivé sa MRD est resté en CR à 40 mois 0 0 10 20 30 40 Mois Conclusion / avis d’expert

Vemurafenib seul Vemurafenib + Rituximab ▪ CR : 35-40 % ▪ CR : 96 % ▪ Temps médian pour la CR : 8 semaines ▪ Temps médian pour la CR : 4 semaines ▪ Taux de MRD- : 0 % ▪ Taux de MRD- : 63 % ▪ RFS médiane : 9 mois ▪ RFS médiane : non atteinte

Cette combinaison semble supérieure aux cohortes historiques et apporte des réponses durables, même en cas de rechute de la MRD

R-Vemurafenib devrait être testé en 1ère ligne compte tenu du haut potentiel de rechute de cette pathologie avec des traitements conventionnels Le concept de l'arrêt de traitement… ARRÊT DE TRAITEMENT DANS LA LMC : ESSAIS ENESTFREEDOM ET ENESTOP

D'après les communications de : - Timothy P. Hughes et al, abstract #7005 (oral) = ENESTop - Giles FJ et al, abstract #7013 (poster) = ENESTfreedom

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet ENESTfreedom et ENESTop

L’arrêt de traitement est un nouvel objectif dans la LMC en phase chronique ▪ Limiter les effets secondaires et améliorer la qualité de vie 2 études d’arrêt de traitement après obtention d’une réponse moléculaire complète MR4,5 sous Nilotinib depuis ≥ 2 ans

Réponse moléculaire majeure Arrêt du Nilotinib sans traitement à 48 semaines ENESTfreedom En 1ère ligne 51,6 % ENESTop En 2ème ligne 57,9 % ▪ Actualisation après un suivi de 3,7 ans ENESTop

Schéma de l’étude 1ère année : RQ-PCR toutes les 4 semaines 2ème année : RQ-PCR toutes les 6 semaines RQ-PCR toutes les 12 semaines Puis : RQ-PCR toutes les 12 semaines Phase de consolidation • Adultes ayant une LMC- Phase de par nilotinib Pas de confirmation de perte MR4,5 PC (52 semaines) rémission sans • ≥ 3 ans de traitement par traitement (TFR)b ITK (imatinib > 4 semaines, puis nilotinib ≥ 2 Critères de re-traitemement par nilotinib : 4,5 ans) Perte de MR • Perte de RMM a ou • RM4-5 non documentée au confirmée • Perte confirmée de RM4

moment du switch avec INCLUSION nilotinib • Atteinte d’une RM4.5 avec nilotinib 4,5 Phase de poursuite du Perte de MR Phase Phase de ré-initiation a b nilotinib (52 semaines) confirmée de TFR-2 du nilotinib

MMR, Réponse moléculaire majeure (BCR-ABL115 ≤ 0,1 %; MR4, BCR-ABL115 ≤ 0.01%; MR4,5, BCR-ABL115 ≤ 0,0032 %; 4 semaines. RQ-PCR, PCR quantitative en temps réel; TKI, Inhibiteur de tyrosine kinase. d Patients avec une perte de MR4,5 confirmée durant la phase de poursuite ont continué le traitement par nilotinib a Perte de MR4,5 confirmée définie par un BCR-ABL115 ≤ 0.0032%, confirmée lors d'une deuxième évaluation dans les 4 lors de la phase de poursuite prolongée jusqu’à 528 semaines après l’inclusion du dernier patient en phase de TFR semaines. ou jusqu’à interruption pour toxicité intolérable, progression de la maladie, choix de l’investigateur ou retrait de b Les patients seront suivis jusqu'à 528 semaines après que les derniers patients aient atteint la phase de TFR. consentement. c Perte de MR4 confirmée définie par un BCR-ABL115 > 0.01%, confirmée lors d'une deuxième évaluation dans les ENESTfreedom

Schéma de l’étude 1ère période de 48 semaines : RQ-PCR toutes les 4 semaines Seconde période de 48 semaines : RQ-PCR toutes les 6 semaines RQ-PCR toutes les 12 semaines Puis : RQ-PCR toutes les 12 semaines Phase de consolidation • Adultes ayant une LMC- Phase de par nilotinib DMRb soutenue PC (52 semaines) rémission sans • Transcrits b2a2 et/ou b3a2 traitement (TFR)C • ≥ 2 ans de traitement par nilotinib en 1ère ligne Critères de re-traitemement par nilotinib : b 4,5 DMR non • Perte de RMM • RM à la sélection INCLUSION ou (laboratoire central) soutenue • Perte confirmée de RM4

Phase de poursuite Perte de MR4,5 DMRb Phase de ré-initiation du nilotinib confirméea soutenue du nilotinib au moment de la perte de MMR

DMR, Réponse moléculaire profonde ; MR4, BCR-ABL115 ≤ 0,01% ; MR4,5, BCR-ABL115 ≤ 0,0032 % ; RQ-PCR, PCR b La DMR soutenue est définie comme il suit (au cours des 4 derniers trimestres d’évaluation de la PCR) : MR4,5 à la quantitative en temps réel (selon l’échelle internationale). dernière évaluation, pas d’évaluation < MR4 (BCR-ABL115 ≤ 0,01 %) et ≤ 2 évaluation entre MR4 et MR4,5. a Analyse des résultats au cut-off du 17 septembre 2018 où tous les patients en phase de TFR avaient atteint ≥ 192 Les patients seront suivis jusqu'à 528 semaines après que les derniers patients aient atteient la phase de TFR. semaines de TFR, avaient atteint la phase de ré-initiation du nilotinib ou avaient interrompu leur participation à l’étude. ENESTfreedom et ENESTop – Résultats à 3,7 ans

ENESTfreedom ENESTop

Rémission sans traitement persistante - À 48 semaines 53,1% 57,9 % (73/126) - À 1,8 ans 50,9 % 53,2 % (67/126) - À 2,8 ans 48,7 % 48,4 % (61/126) - À 3,7 ans 45,8 % (87/190) 46 % (58/126)

Durée médiane de réponse sans traitement 76 semaines (8-231) 139 semaines (6-231)

Réponse au retraitement par Nilotinib MMR : 91/91 (98,9 %) MR4 : 56/59 (94,9 %) MR4,5 : 84/91 (92,3 %) MR4,5 : 55/59 (93,2 %)

Survie sans progression estimée à 3,7 ans 95,6 % 96,8 % Survie globale estimée à 3,7 ans 95,7 % 96,8 % ENESTfreedom et ENESTop

L’arrêt du Nilotinib dans les LMC en phase chronique en réponse moléculaire MR4,5 est faisable en 1ère comme en 2ème ligne ▪ Environ la moitié des patients reste en réponse durable sans traitement ▪ Les rechutes moléculaires tardives sont rares ▪ La grande majorité des patients ayant besoin d’être retraités par Nilotinib obtiennent une nouvelle réponse moléculaire MR4,5 ▪ Amélioration discrète des effets secondaires en l’absence de traitement ; attention à la réapparition des effets secondaires liés au Nilotinib en cas de réintroduction

Faut-il privilégier le nilotinib en 1ère /2ème ligne ? ▪ Etude ENESTnd : le Nilotinib en 1ère ligne permet à plus de patients d’obtenir une réponse moléculaire MR4,5 donc d’être éligibles à l’arrêt de traitement versus Imatinib en 1ère ligne (Hochhaus et al. Blood 2015) ▪ Etude ENESTcmr : le switch de l’Imatinib vers le Nilotinib permet à plus de patients d’obtenir une réponse moléculaire MR4,5 donc d’être éligibles à l’arrêt de traitement versus rester sous Imatinib (Hughes TP et al. Leukemia 2017) Nouvelles stratégies dans l’allogreffe… CYCLOSPHOSPHAMIDE POST-ALLOGREFFE ET RÉDUCTION DU RISQUE DE GVH

D'après la communication de Popat Uday R. et al. Abstract #7007

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Contexte

Conditionnement myéloablatif versus atténué ▪ Diminution du taux de rechute MAIS augmentation de la mortalité non liée à la rechute

Hypothèse de l’étude : ajouter du cyclophosphamide post-allogreffe avec conditionnement myéloablatif permettrait de : ▪ Diminuer la GVH et la mortalité non liée à la rechute ▪ Sans augmenter le risque de rechute

Phase II prospective : 55 patients, 18-65 ans, allogreffe pour hémopathie maligne, tous types de donneurs, pas de dysfonction d’organe ▪ Prophylaxie GVH : Tacrolimus +/- MMF à partir de J5 ▪ Cyclophosphamide 50 mg/kg à J3 et J4 post-allogreffe ▪ Conditionnement Busulfan (80 mg/m² à J20 et J13 pour 10 patients, à J13 et J12 pour 45 patients + Busulfan de J6 à J2 pour atteindre une aire sous la courbe de 20 000 μmol/min) + Fludarabine (40 mg/m² de J6 à J2) ▪ Thiotepa 5 mg/kg à J-7 pour les donneurs haplo-identiques Résultats : données de survie

Survie globale (SG) Mortalité non liée à la rechute (MNLR) et sans progression (SSP) et taux de rechute

1,0 1,0

SG à 1 an 71 % 0,8 0,8

0,6 0,6 SSP à 1 an 63 % 0,4 0,4 MNLR à 1 an 20 %

À,2 À,2 Rechute à 1 an 17 % 0,0 0,0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Mois Mois Résultats : GVH et toxicité (n = 55)

GVH ▪ GVH aiguë grades II-IV : 38 % ▪ GVH aiguë grades III-IV : 9 % ▪ GVH chronique à 1 an : 10 % ▪ GVH chronique extensive : 8 % Toxicités grade 3-4 ▪ Neutropénie fébrile (58 %), infections (33 %), mucite (25 %), élévation de la bilirubine (13 %), pneumopathie (11 %), atteinte pulmonaire (9 %), maladie veino-occlusive, (7 %), cystite hémTRGagique (7%) ▪ 7 décès : infections, atteinte pulmonaire, maladie veino-occlusive Pas d’échec de prise de greffe Conclusion / Avis d’expert

Un conditionnement myéloablatif utilisant du busulfan en doses fractionnées et de la fludarabine associés à du cyclophosphamide, semble diminuer l’incidence de GVH sévère aiguë et chronique sans augmenter le risque de rechute

Des études randomisées sont nécessaires pour mieux évaluer la mortalité liée à la rechute et non liée à la rechute ▪ +/- Diminuer l’intensité du conditionnement pour encore diminuer la mortalité non liée à la rechute ? (pas d’échec de prise de greffe, faible taux de rechute mais mortalité précoce liée aux infections) ▪ +/- Ajouter des nouvelles molécules au conditionnement ? vénétoclax, sorafenib… ▪ +/- Faisable chez des patients plus âgés ? Chapitre 2 Les CAR T-cells… CAR T-CELLS : LE « REVERS DE LA MÉDAILLE » ÉTIOLOGIE, SÉMIOLOGIE ET PRISE EN CHARGE DES CRS ET DES NEUROTOXICITÉS

D'après les communications de : - Shpall Elisabeth J. - Santomasso Bianca D. - Bachier Carlos R. - Lunning Matthew A.

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Le « revers de la médaille » des CAR T-cells

Un traitement efficace… ▪ 40-60 % des patients porteurs d’hémopathies B réfractaires obtiennent des réponses durables après un traitement par des CAR T-cells anti-CD19 …mais des toxicités uniques ▪ Syndrome de relargage de cytokines (CRS) ▪ Neurotoxicité (ICANS) ▪ Séjour en réanimation Syndrome de relargage de cytokines

Une toxicité fréquente… ▪ Tous grades = 77 à 93 % dans les LAL, 35 à 93 % dans les lymphomes ▪ Grade ≥ 3 = 23 à 46 % dans les LAL, 1 à 23 % dans les lymphomes …et parfois grave ▪ Décès non liés à la rechute : 0 à 5 % Physiopathologie ▪ Rôle central des macrophages et des cellules endothéliales, qui produisent énormément de cytokines (plus que les lymphocytes T)

Giavridis et al. Nature Medicine, 2018 Syndrome de relargage de cytokines

Cutané • Eruption Symptômes Constitutionnel : Gastro intestinal : cutanée Respiratoire • Fièvre + rigidité • Nausées/vomissements • Polypnée musculaire • Diarrhée • Hypoxie • Malaise/fatigue • Anorexie • Œdème pulmonaire • Myalgies • Arthralgies • Céphalée Coagulation • Elévation des D-dimères CRS symptoms • Hypofibrinogénémie Cardio-vasculaire +/- saignements • Tachycardie • Hypotension • Fuite capillaire Insuffisance rénale • Pouls filant • Urémie • Augmentation de la fraction d’éjection Insuffisance hépatique ventriculaire gauche (précoce) • Élévation des transaminases • +/- diminution de la fraction d’éjection • Hyperbilirubinémie ventriculaire gauche (tardif)

Grade 1 : fièvre ≥ 38°C. Grade 2 : fièvre ≥ 38°C avec hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie. Grade 3 : fièvre ≥ 38°C avec hypotension nécessitant un vasopresseur et/ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie à haut débit non attribuable à une autre cause. Grade 4 : fièvre ≥ 38°C avec hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs et/ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie à pression positive (ventilation non invasive ou intubation) non attribuable à une autre cause. Grade 5 : décès Riegler et al. Therapeutics & Clinical Risk Management 2019 ; Lee et al. BBMT 2019 Syndrome de relargage de cytokines

Facteurs prédictifs ▪ Lymphodéplétion par cyclophosphamide et fludarabine ▪ Thrombopénie avant la lymphodéplétion ▪ Envahissement tumoral médullaire important ▪ Forte dose de CAR T-cells Nature des CAR T-cells : les molécules de co-stimulation améliorent l’efficacité et la persistance des cellules mais entraînent aussi plus de toxicités neurologiques mais pas plus de CRS sévères (Neelapu et al. NEJM 2017, Park et al. NEJM 2018) Délai d’apparition : souvent précoce : 2-3 jours après injection, jusqu’à 14 jours Syndrome de relargage de cytokines

Prise en charge ▪ Corticoïdes ▪ Anti-récepteur de l’IL-6 : Tocilizumab – Très efficace, même avec une seule injection – Pas d’impact négatif sur les taux ni les profondeurs de réponses ▪ Anti-récepteur de l’IL-1 : Anakinra (prometteur chez la souris, études à venir chez l’homme) ▪ Pas de synergie de la combinaison anti-IL6 + anti-IL1 chez la souris Syndrome de relargage de cytokines

Prise en charge : recommandations • Surveillance de la volémie CRS grade 1 • Traitement empirique d’une neutropénie fébrile Fièvre, myalgies, malaise, céphalées • Soins de support : antipyrétiques, antalgiques CRS grade 2 Hypotension : répondant au remplissage ou à un Patient âgé Non • Surveillance rapprochée de toutes les fonctions vasopresseur ou comorbidités d’organes, notamment cardiaques Hypoxie nécessitant moins de 40% d’oxygène importantes • Soins de support Toxicité d’organe grade 2 Oui CRS grade 3 Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs • Soins de support Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie à haut débit • Tocilizumab = anticorps monoclonal anti-récepteur Toxicité d’organe grade 3 de l’IL-6 +/- corticoÏdes Élévation des transaminases grade 4

CRS grade 4 Ventilation mécanique nécessaire À ADAPTER AU TYPE DE PRODUIT Toxicité d’organe grade 4 (sauf transaminases)

Riegler et al. Therapeutics & Clinical Risk Management 2019 Syndrome de relargage de cytokines

Durée ▪ Résolution après 2 à 30 jours selon les études Attention à la myélotoxicité tardive ▪ Neutropénie et thrombopénie prolongée chez les patients ayant présenté un syndrome de relargage de cytokine sévère : surveiller les patients ▪ Hypothèse : perturbation des concentrations de SDF-1 suite à l’expansion rapide des lymphocytes B, entraînant une diminution de la sortie des neutrophiles de la moelle osseuse (Fried et al. BMT 2019) Syndrome de relargage de cyokines vs Neurotoxicité

Syndrome de relargage Neurotoxicité de cytokines Fièvre Encéphalopathie Hypotension Aphasie Fuite capillaire Crises convulsives Insuffisance respiratoire Obnubilation Hyperferritinémie/ Syndrome d’activation Tremblements, myoclonies macrophagique Hallucinations Coagulopathie (Œdème cérébral) Défaillance multi-organes (+/- neurotoxicité) Les symptômes sévères ne répondent Résolution rapide après anti-IL6 pas à l‘anti-IL6 Neurotoxicité

ICANS = Immune effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome (Lee et al. BBMT 2018) Un problème fréquent... ▪ Grade ≥ 3 : 12 à 52 % …et parfois grave ▪ Décès : des cas de décès dans 4 études sur 8 (Park et al. NEJM 2017, Maude et al. NEJM 2018, Turtle et al. ASCO 2017, Shuster et al. NEJM 2019, Neelapu et al. NEJM 2017, Locke et al. ASCO 2018, Abramson et al. ASCO 2018, Maude et al. NEJM 2018, Gardner et al. Blood 2017) Neurotoxicité

Facteurs prédictifs ▪ Envahissement médullaire important (LAL) ▪ Forte dose de CAR T-cells ▪ Antécédent de syndrome de relargage de cytokines ▪ Conditionnement comportant de la fludarabine ▪ IRM anormale, comorbidités neurologiques pré-existantes

Santomasso et al. 2018, Gust et al. Cancer Discovery 2017, Gust et al. Ann Neurol 2019 Neurotoxicité

Facteurs associés à une neurotoxicité sévère ▪ Forte expansion des CAR T-cells dans le sang ▪ Pic de fièvre précoce ▪ Élévation des taux de cytokines sériques ▪ Élévation des cytokines dans le LCR (IL8, IL10, MCP-1) ▪ Activation endothéliale/anomalie de la microcirculation cérébrale ▪ Taux de plaquettes, coagulopathie ▪ Atteinte de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique ▪ Anomalies à l’IRM cérébrale Neurotoxicité

Symptômes ▪ Encéphalopathie ▪ Déficit moteur ▪ Dysphasie ▪ Dysarthrie ▪ Confusion, désorientation ▪ Neuropathie ▪ Altération de la conscience ▪ Méningisme ▪ Crises convulsives ▪ Hémiparésie ▪ Céphalées ▪ Hallucinations ▪ Tremblements, myoclonies ▪ Incontinence ▪ Œdème cérébral Neurotoxicité

Symptômes & grades Neurotoxicités Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

0 (patient non réveillable Score ICE 7-9 3-6 0-2 et ne pouvant pas faire le test)

Altération S’éveille Seulement après Non réveillable ou nécessitant une stimulation tactile du niveau À la voix spontanément stimulation tactile vigoureuse ou répétée, stupeur, coma de conscience

Toute crise convulsive focale Crises convulsives prolongées > 5 minutes menaçant ou généralisée de résolution rapide, Crise convulsive NA NA le pronostic vital ou crises répétées ou crises crises à l’EEG infracliniques infracliniques continues non résolutives de résolution spontanée

Déficit moteur focal important tel Évaluation motrice NA NA NA qu’une hémiparésie ou paraparésie

Œdème cérébral, Œdème cérébral diffus à l’imagerie cérébrale, attitude Œdème cérébral focal/local hypertension NA NA de décérébration ou décortication, paralysie du nerf à l’imagerie cérébrale intracrânienne crânien VI, œdème papillaire, triade de cushing

Lee et al, Biol Blood Marrow Transplant Dec 2018 Neurotoxicité

Symptômes & grades

Outil d’évaluation de l’encéphalopathie associé aux cellules effectrices immunitaires (score ICE pour Immune-effector Cell-associated Encephalopathy) • Orientation temporo-spatiale : année, mois, ville, hôpital = 4 points • Dénomination : nommer 3 objets (ex : pointer une horloge, un stylo, un bouton) = 3 points • Suivi d’ordres simples (ex : montrez moi 2 doigts, ou fermez les yeux et tirez la langue) = 1 point • Écriture : capacité à écrire une phrase simple = 1 point • Attention : compter à l‘envers depuis 100 en enlevant 10 à chaque fois = 1 point

Score de 0 à 10 (10 = aucun déficit)

Lee et al, Biol Blood Marrow Transplant Dec 2018 Neurotoxicité

Prévention ▪ Faire une IRM cérébrale de base avant CAR T-cells ▪ Surveillance des constantes et électrolytes (sodium, magnésium, phosphore) ▪ Une altération du degré de conscience sans autre cause doit alerter Prise en charge – équipe experte et multidisciplinaire ▪ La ponction lombaire est utile : diminuer la pression du LCR +/- dérivation ▪ Tocilizumab (anti-IL6) : ne résout pas la neurotoxicité ▪ Corticoïdes : si neurotoxicité sévère (grade ≥ 3) mais certains cas sont résolutifs spontanément ▪ Études : anakinra (anti-IL1R), siltuximab (anti-IL6 direct), inhibiteur du GM-CSF… Dans la leucémie aiguë lymphoblastique… LE TISAGENLECLEUCEL SEMBLE EFFICACE ET SÛR CHEZ LES PATIENTS PÉDIATRIQUES ET LES JEUNES ADULTES PRÉSENTANT UNE LAL R/R AVEC DES ANOMALIES CYTOGÉNÉTIQUES DE HAUT RISQUE

D’après la présentation de Grupp S et al. Abstract S1618

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Design de l’étude

Les études ELIANA et ENSIGN sont des essais ELIANA ENSIGN HR = haut risque N = 79 N = 58 multicentriques de phase II Suivi médian : 24,2 mois Suivi médian : 19,6 mois Cytogénétique Objectif principal : ORR (CR+CRi) suivant les 3 mois non-HR post-infusion (revue par un comité indépendant) N = 108 Patients infusés Analyse en sous-groupe poolé des 2 études N = 137 Cytogénétique HR HR cytogénétiques N N’ayant pas atteint les 3 mois N = 29 Hypodiploïdie 3 d’évaluation Cytogénétique N = 8 Ph+ 5 non-HR Evaluable pour N = 104 Fusion KMT2a 4 la réponse iAMP21 7 N = 129 Cytogénétique Fusion TCF3-HLF 1 HR N = 25 Ph-like 6 Pas de différence de caractéristiques cliniques CRLF2 réarrangé 2 entre les groupes HR et non-HR TP53 muté 1 Âge médian = 12 ans (3-21) Taux de réponses chez les patients évaluables

Cytogénétique HR Cytogénétique non-HR Tous les patients N = 25 N = 104 N = 129 ORR, n (%) 19 (76) 80 (76,9) 99 (76,7)

CR 17 (68) 72 (69,2) 89 (69)

CRi 2 (8) 8 (7,7) 10 (7,8)

Répondeurs avec MRD négative, n/N (%) 18/19 (94,7) 78/80 (97,5) 96/99 (97)

HSCT post-infusion en CR, n (%) 1 (4) 9 (8,6) 10 (7,8) Survie médiane non atteinte dans groupes HR et non-HR

100 90 80 70 60 50 Cytogénétique non-HR(n/N=37/108) Cytogénétique HR (n/N=7/29) 40 Tous les patients (n/N=44/137) Survival probability,% Cytogénétique Cytogénétique HR Tous les patients 30 (IC 95%) non-HR (n = 108) (n = 29) (n = 137)

20 Cytogénétique non-HR : NR, IC 95 % (21-22-NR) M12 70,7 (60,4 - 78,8) 74,9 (51,7 - 88,1) 71,4 (62,3 - 78,7) Probabilité de surviede (%) Probabilité 10 Cytogénétique HR : NR, IC 95 % (15-15-NR) M24 58,8 (47,1 - 68,7) 66,6 (39,9 - 83,5) 59,7 (49,0 - 68,9) Tous les patients : NR, IC 95 % (23-79-NR) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Temps (mois)

21 % des répondeurs HR ont rechuté : 4/19 CD19+/- 31 % des répondeurs HR ont rechuté : 13/25 CD19+/- Conclusion / Avis d’expert

Les CAR-T cells CTL019 apportent des taux de réponses élevés chez les jeunes adultes et les enfants et ce, quel que soit le sous-groupe cytogénétique La survie des patients à haut risque est comparable à celle des patients de risque standard, et ce, même en l’absence d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Ces résultats restent à prendre avec précaution compte tenu de l’hétérogénéité des anomalies moléculaires/cytogénétiques considérées → Ils devront être confirmés sur une cohorte plus large de patients Pour le moment, ces résultats extrêmement favorables des CAR T-cells ne concernent qu’une population de patients jeunes atteints de LAL-B, et ne sont pas transposables aux adultes de plus de 25 ans Dans le myélome multiple… CAR T-CELLS ANTI-BCMA VERSUS AMG 420 (ANTICORPS BISPÉCIFIQUE ANTI- BMCA) DANS LE MYÉLOME

D'après les communications de : - Berdeja Jesus G., abstract #1044 - Topp Max S et al., abstract #8007

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Immunothérapies dans le myélome

Stratégies thérapeutiques et cibles de l’immunothérapie dans le myélome ▪ Cible BCMA : CAR T-cells versus BiTE BCMA : antigène de maturation des lymphocytes B

BCMA ▪ Membre de la famille des récepteurs du TNF (facteur de nécrose tumorale) ▪ Régule la prolifération et la survie des lymphocytes B et leur maturation en plasmocytes ▪ Exclusivement exprimé à la surface des plasmablastes et des plasmocytes matures Surexpression de BCMA ▪ Favorise la prolifération et la survie des cellules tumorales de myélome ▪ Régule positivement des gènes associés à l’activation des ostéoclastes, l’adhésion, l’angiogenèse, les métastases et l’immunosuppression Inhibition de BCMA ▪ Diminue fortement la viabilité des cellules de myélome et la formation de colonies

Cho et al. Frontiers in Immunol 2018, Tobon et al. Autoimm Dis 2013, Tai et al. Blood 2016 BCMA comme cible thérapeutique dans le myélome ASCO 2019

Abstract Titre Traitement 8013 Clinical responses and pharmacokinetics of fully human BCMA targeting CAR T-cell CAR T-cells therapy in relapsed/refractory multiple myeloma 2535 The phase I clinical study of CAR T targeting BCMA with humanized alpaca-derived CAR T-cells single-domain antibody as antigen recognition domain TPS 8054 SGNBCMA-001 : a phase I study of SEA-BCMA, a non-fucosylated monoclonal Anticorps monoclonal antibody, in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma

8012 Safety and tolerability of BION-1302 in adults with relapsed or refractory multiple Anticorps monoclonal ciblant myeloma APRIL (activateur de BCMA)

8045 Local activator and T cell engager (LocATE) selectively blocks PD-L1 at the cytolytic BiTE synapse for deeper responses in multiple myeloma 8007 Evalation of AMG 420, an anti-BCMA bispecific T-cell engager (BiTE) immunotherapy, BiTE in relapsed/refractory multiple myeloma patients TPS 8053 Phase I/II, open-label, 2-arm study to evaluate safety, tolerability, and clnical efficacy Anticorps monoclonal conjugué of GSK2857816 in combination with 2 standard-of-care regimens in relapsed/refractory multiple myeloma (DREAMM-6) CAR T-cells anti-BCMA dans le myélome

BB2121 (BLUEBIRD) LCAR-B38M (LEGEND) JCARH125 (JUNO) Vecteur Lentiviral Lentiviral Lentiviral Domaine de co-stimulation CD3/41BB CD3/41BB CD3/41BB Faible signalisation Proportion égale Spécificité 2 épitopes indépendante de l‘antigène CD4/CD8 Population 33 57 44 Nombre de lignes antérieures 7 3 7 Dose de CAR T 50-800 x 106 0.07 – 2.1 x 106/kg 50-450 x 106 Réponse globale 85 % 88 % 82 % Réponse complète 45 % 74 % 27 % Syndrome de relargage de cytokines 76 %/6 % 89 %/7 % 80 %/9 % tous grades/grades 3-4 Neurotoxicité tous grades/grades 3-4 42 %/3 % 2 %/0 25 %/7 % Médiane de survie sans progression 11,8 mois 15 mois Non atteinte AMG 420 : anticorps bispécifique anti-BCMA (BiTE)

AMG 420 fixe le CD3 sur les lymphocytes T et BCMA sur les plasmocytes tumoraux, engageant la réponse T anti-tumorale et la lyse des cellules BCMA+ Topp MS et al., J Clin Oncol 2016 Cycles de 6 Étude de phase I d’escalade de dose semaines Tolérance évaluant pour la première fois AMG 420 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 (consultation Sélection (jusqu’à 10 cycles) de suivi) chez l’homme, chez 42 patients atteints IP 4 sem IP 4 sem IP 4 sem 30 jours après d’un myélome en rechute ou réfractaires < 4 jours 24 h 8 h la fin du traitement après au moins 2 lignes de traitement, d’hospitalisation d’hospitalisation d’hospitalisation incluant au moins un IMiD et un inhibiteur

du protéasome (IP)

AMG 420 420 AMG 420 AMG 420 AMG

administration continue administration continue administration continue administration

Tests Tests sélection de Période sans traitement sans Période traitement sans Période AMG 420 : tolérance

Toxicités limitantes de dose ▪ Syndrome de relargage de cytokines grade 3 ▪ Neuropathie périphérique grade 3 Effets indésirables sévères Grade N = 42 1 2 3 4 5 Syndrome de relargage de cytokines 16 (38 %) 13 2 1 - -

Effets indésirables sévères Infections 13 (31 %) - 3 8 - 2* ≥ 2 patients Neuropathie périphérique 2 (5 %) - - 2 - -

Effets indésirables sévères Neuropathie périphérique 2 (5 %) - - 2 - - liés au traitement Œdèmes 1 (2 %) - - 1 - -

* 2 décès non liés au traitement : aspergillose invasive et grippe, et hépatite fulminante liée une infection à adénovirus AMG 420 : réponses

13 répondeurs/42 patients : ▪ 9 réponses complètes dont 6 maladies résiduelles négatives ▪ 2 très bonnes réponses partielles ▪ 2 réponses partielles

Durée médiane de réponse : 8,4 mois (2,5-15,5 mois)

Preuve de concept - risque infectieux notamment pulmonaire à surveiller CAR T-cells versus BITEs/bispécifiques (myélome)

CAR T-cells BiTEs / Bispécifiques

Une seule injection, l’expansion des CAR T-cells d'un facteur 1000 à 10 000 augmente leur activité, les CAR T-cells persistent dans Injections prolongées, fréquentes ou continues sur plusieurs mois le temps Il faut compter environ 4 semaines pour la préparation Pas de délai de préparation, produit directement disponible et le transport des CAR T-cells Taux de réponse globale : 80-90 % Taux de réponse globale : 70 % Taux de réponse complète : ≥ 50 % Taux de réponse complète : 71 % (AMG420, 10 patients seulement Survie sans progression ~ 1 an chez les patients en rechute/ à la dose maximale tolérée) réfractaires (11,8 à 15 mois) Pas encore de données de survie sans progression

Toxicité significative mais gérable et prévisible, dont syndrome Toxicité gérable, dont syndrome de relargage de cytokines de relargage de cytokines et toxicité neurologique et toxicité neurologique (mais sans doute moins) Peut varier selon le produit, la dose, le schéma d’administration, Infections ? possible amélioration avec l’expérience

Bispécifiques évalués sur de nombreuses autres cibles Évaluer à des lignes plus précoces de traitement En attente de donnés sur la durée de réponse Autres cibles, CAR multiples Pourraient remplacer les CAR T-cells, ou être utilisés en attente CAR allogéniques « prêts à l’emploi » des CAR, ou autre ?? Dans la LLC… TRANSCEND CLL 004

D'après la communication de Siddiqi T. et al. Abstract #7501

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet TRANSCEND CLL 004 : CAR T anti-CD19

Lisocarbtagene maraleucel, CAR T-cell anti-CD19 ▪ LLC ou lymphome lymphocytique en rechute/réfractaire ▪ Maladie de haut risque en échec de ≥ 2 lignes, ou de risque standard en échec de ≥ 3 lignes ▪ En échec ou inéligible aux inhibiteurs du BTK ▪ ECOG : 0-1 Conditionnement ▪ Fludarabine 30 mg/m² et Cyclosphosphamide 300 mg/m² x 3 jours Deux doses testées ▪ Objectifs : tolérance et recherche de dose TRANSCEND CLL 004 : CAR T anti-CD19 Tolérance (N = 22)

Effets indésirables fréquents mais connus : principalement hématologiques et syndrome de relargage de cytokines ▪ Anémie grade ≥ 3 : 78,3 % ▪ Thrombopénie grade ≥ 3 : 69,6 % ▪ Neutropénie grade ≥ 3 : 56,5 % ▪ Syndrome de relargage de cytokines grade ≥ 3 : 8,7 % Toxicités limitantes de dose à la dose supérieure : 2 patients ▪ Hypertension grade 4 ▪ Encéphalopathie grade 3, syndrome de lyse tumorale grade 3, faiblesse musculaire grade 3 6 décès : 4 progressions, 1 détresse respiratoire non liée au traitement, 1 inexpliqué TRANSCEND CLL 004 : CAR T anti-CD19 Réponses (N = 22)

Réponses intéressantes chez ces patients de haut risque lourdement prétraités (100 % ont reçu de l’ibrutinib, 56,5 % du vénétoclax) ▪ Réponses globales : 81,8 % ▪ Réponses complètes : 45,5 % ▪ Maladie résiduelle négative (10-4) : 75 % dans le sang, 65 % dans la moelle ▪ Amélioration des réponses au cours du temps Profil de tolérance acceptable Suivi médian : 9 mois → à réévaluer avec un peu plus de suivi… mais la suite est déjà en cours ▪ Début de la phase II de l’étude avec la plus haute dose de la phase I ▪ Et poursuite de l’étude de phase I en combinaison avec l’ibrutinib Dans les lymphomes… RÉSULTATS A 4 ANS DU CTL019 DANS LES LDGCB ET LES LF EN RECHUTE

D’après la communication de Chong EA et al. Abstract #90

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Design

Domaine de CTL019 de l’université de Pennsylvanie VL liaison de Première administration mars 2014 l’antigène (CD19) Analyse faite en février 2019 VH Région charnière et Étude monocentrique après 4 ans de transmembranaire suivi (taux de réponse, SSP, DR, SG) du CD8-alpha ▪ LDGCB R/R Cellule T ▪ LF R/R < 2 ans après la 2e ligne Domaine de co- stimulation 4-1BB

Domaine de signalisation CD3-zeta Caractéristiques des patients

Tous les patients LF LDGCB Total des patients inclus 48 pts 16 pts 32 pts Total des patients traités 38 pts 14 pts 24 pts Âge, médiane 56 (25-77) 59 (43-72) 52 (25-77) Sexe, n femmes (%) 20 (41 %) 9 (64 %) 11 (34 %) Traitements antérieurs, médiane (intervalle) 5 (1-10) 5 (2-10) 5 (1-10) Stade avancé, N (%) 38 (79 %) 14 (88 %) 24 (75 %) ECOG PS, médiane (intervalle) 1 (0-1) 0 (0-1) 1 (0-1) HTC antérieur, n (%) 16 (33 %) 4 (25 %) 12 (38 %) Traitement de transition 24 (63 %) 10 (71 %) 14 (58 %) Résultats LDGCB

Meilleur TR 58 % : 11/24 RC - 3/24 RP

100 Survie sans progression 100 Durée de réponse

75 75

50 50

25 25

% sans sans progression % 12 mois post CTL019 % sans progression sans %

0 0 0 20 40 60 0 20 40 60 Mois Mois Nb à 24 8 4 0 14 6 4 0 risque Nb à risque 35 % sans progression à 49 mois 60 % en rémission à 49 mois SSP médiane : 5,8 mois (IC 95% : 1,6 - NE) Durée de réponse médiane non atteinte (IC 95 %: 3,2- NE) Survie médiane : 22 mois Résultats lymphome folliculaire

Meilleur TR 78 % : 10/14 RC - 1/14 RP

100 Survie sans progression 100 Durée de réponse

75 75

50 50

25 25 % sans sans progression % 12 mois post CTL019 sans progression %

0 0 0 20 40 60 0 20 40 60 Mois Mois Nb à Nb à 14 8 6 0 11 8 6 0 risque risque 60 % en rémission à 49 mois SSP médiane : 32 mois (IC 95 % : 3,5- NE) Durée de réponse médiane non atteinte (IC 95 % : 9,5- NE) Survie globale : 64 % à 49 mois Conclusion / Avis d’expert

Effets à long terme : ▪ Hypogammaglobulinémie, 21/38 patients en RC, 8 % ont eu besoin d’une supplémentation pour infections sévères entre 6 et 24 mois après l’administration du CTL019 ▪ 5 % MDS (2/38)

En conclusion : plus long suivi de CAR T-cell anti-CD19 dans les LNH ▪ Après 1 an, seulement 1 patient LDGCB a rechuté parmi les répondeurs, 3 LF ▪ Rechute tardive, pas clairement associée à la perte du CD19 ZUMA-1 : AXICABTAGENE CILOLEUCEL DANS LE LYMPHOME B À GRANDES CELLULES EN RECHUTE/RÉFRACTAIRE - RÉSULTATS SELON L’ÂGE - PRONOSTIC POST-RECHUTE

D'après les communications de : - Neelapu S et al. Abstract #7555 - Spiegel JY et al. Abstract #7517

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Résultats selon l’âge

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) : CAR T-cells anti-CD19

ZUMA-1 : 274 patients atteints de lymphome B à grandes cellules en rechute/réfractaire après ≥ 2 lignes - 2 ans de suivi (Locke et al. Lancet Oncol 2019) ▪ Réponses globales : 83 % dont 58 % de réponses complètes ▪ Survie sans progression à 2 ans : 39 %

Chez les patients ≥ 65 ans (n = 27) versus < 65 ans (n = 81) ▪ Réponses globales : 92 % versus 81 % ▪ Réponses complètes : 75 % versus 53 % ▪ Survie globale à 24 mois : 54 % versus 49 % ▪ Neurotoxicités grade ≥ 3 : 44 % versus 28 % ; Syndrome de relargage de cytokines : 7 % versus 12 %

Axi-cel offre un avantage clinique notable des CAR T-cells chez les patients âgés en rechute/réfractaires qui ont peu d’options thérapeutiques Pronostic des rechutes post axi-cel

274 patients traités par axi-cel dans Zuma-1 : 116 rechutes, 101 documentées ▪ Temps médian avant la rechute : 86 jours (2,8 mois)

Caractéristiques des rechutes ▪ 13/47 patients (28 %) ont perdu l’expression du CD19 à la rechute ▪ La perte de l’expression du CD19 était associée à une rechute plus précoce (p = 0,02) ▪ Une réponse partielle ou complète après axi-cel était associée à une meilleure survie globale après rechute (p = 0,004) ▪ Les agents immunomodulateurs (lénalidomide, inhibiteurs de checkpoint) étaient le traitement post-rechute le plus fréquent

Très mauvais pronostic des rechutes précoces après CAR T-cells ▪ Rechute < 2,8 mois : survie médiane 13 jours sans traitement, 121 jours si traitement ▪ Rechute > 2,8 mois : survie médiane 51 jours sans traitement, non atteinte si traitement CORTICOTHÉRAPIE PRÉCOCE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI CEL) POUR LDGCB R/R

D’après le poster de Topp MS et al. Abstract #250

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Objectif et méthodologie

Cohorte 4 de ZUMA 1 (axicabtagene ciloleucel) dans les LDGCB R/R : ▪ Corticoïdes dès que des évènements neurologiques (NE) de grade 1 ou un syndrome de relargage de cytokines (CRS) de grade 1 se développe sans amélioration des symptômes après 3 jours de traitement symptomatiques – Dexaméthasone : 10mg 1 à 4 fois par jour – Méthylprednisolone IV : 1 gramme/jour (dès que NE grade 3-4 ou CRS grade 4) Objectif de l’étude : étudier l’impact d’une corticothérapie précoce sur l’incidence et la sévérité des NE et du CRS Analyse préliminaire chez 21 patients traités par Axi Cel sur les 40 prévus ▪ Comparaison avec la cohorte 1 (LDGCB R/R) et la cohorte 2 (PMBL et tFL) Résultats

Suivi médian : 7,7 mois 76 % des patients ont reçu des corticoïdes, 86% du tociluzumab

Cohorte 1+2 Cohorte 4 N=101 (77+24) N=21 EI Grade 3 95 % 95 % EI grade 5 4 % 0 % • Taux de RG : 81 %, NE Grade 1-2 37 % 48 % • RC : 62% NE Grade ≥ 3 28 % 10 % • Durée de réponse Md : NA CRS Grade 1-2 100 % CRS Grade ≥ 3 13 % 0 Conclusions

L’utilisation précoce de corticoïdes peut réduire l’incidence du CRS et des évènements neurologiques Cette stratégie ne semble pas réduire le taux de réponse aux CAR T-cells, ni l’expansion des CAR T-cells Limites de l’étude : faible nombre de patients, évaluation non randomisée, effet confondant avec le traitement avant les CAR T CAR T-CELLS BISPÉCIFIQUES ANTI-CD19 ET ANTI-CD20 DANS LE LYMPHOME

D'après la communication de Shah N et al. Abstract #2510

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet CAR T-cells et lymphomes

2 CAR T-cells anti-CD19 sont approuvés par la FDA dans le lymphome B agressif ▪ Survie sans progression d’environ 30-40 %

Limites des CAR T-cells anti-CD19 ▪ Progression par régulation négative du CD19 ▪ Rechute : apparition de clones CD19 négatifs

In vitro et in vivo chez la souris, le fait d’utiliser une cible bispécifique anti-CD19 et anti-CD20 permet d’éviter la régulation négative du CD19 ainsi que d’autres antigènes associés aux lymphocytes B

Schneider D et al., Journal for Immunotherapy of Cancer 2017 Etude de phase I

CAR T-cell bispécifique anti-CD19 et anti-CD20 ▪ Vecteur lentiviral, costimulation CD3ζ et 4-1BB ▪ Produit localement en moins de 14 jours par CliniMACS Prodigy Device, injecté frais ou congelé

Objectifs de l’étude ▪ Tolérance : syndrome de relargage de cytokines, neurotoxicité… ▪ Faisabilité de la production locale : cible = ≥ 75 % de succès Etude de phase I

17 patients ▪ Lymphome B non hodgkinien en rechute ou réfractaire : 8 lymphomes B à grandes cellules, 6 lymphomes du manteau, 2 LLC, 1 lymphome folliculaire ▪ Expression du CD19 ou du CD20 ▪ Absence de maladie neuro-méningée active ▪ Traitements préalables : 3-11 lignes, dont 1 anticorps anti-CD19, 1 CAR T anti-CD19 ayant rechuté à J90, 3 allogreffés, 5 autogreffés Design de l’étude

Lymphodéplétion : Fludarabine (Flu) 30 mg/m² x 3 jours + Cyclophosphamide (Cy) 500 mg/m² x 1 jour

Lymphodéplétion à faible dose : Flu/Cy

Sélection/Eligibilité J-4 chimiothérapie Evaluation de la Cohortes Semaine-8 à J-15 Lymphodéplétive maladie à J+28 Cohorte 1 : escalade de dose (3 patients Lymphome B non- par dose, 3 doses) hodgkinien ou LLC/LPL CD19+ ou CD20+ en Cohorte 2 : expansion de dose à la dose rechute ou réfractaire maximale tolérée déterminée par la cohorte 1 (6 patients) Aphérèse à J-15 Administration Cohorte 3 : dose déterminée par la des cellules T cohorte 2 mais en une seule injection (6 Contrôle à J-6 de la stérilité, à J0 et J+1 ou Production de Période de surveillance patients, en cours) la viabilité, l’efficacité de perfusion cellules CAR de la toxicité limitant la transduction, le phénotypage unique à J0 Cohorte 4 : exploration de doses en (Prodigy Device) la dose jusqu’à J+28 et les contamination par injection unique (en attente) mycoplasmes, coloration de gram Cohortes 1 et 2 : administration de 30 % de perfusion de CART T-cells à J0 et 70 % à J1 Cohortes 3 et 4 : administration unique CAR-T cells à J0 Résultats (N = 17)

Tolérance : pas de toxicité limitante de dose, pas de vasopresseurs, pas de séjour en réanimation ▪ Syndrome de relargage de cytokines : 7 grade 1, 4 grade 2, 0 grade 3-4 ▪ Neurotoxicité : 2 grade 1, 1 grade 2, 2 grade 3 (fortes masses tumorales), 0 grade 4

Faisabilité : 100 % de succès pour la production des CAR T-cells

Efficacité : 82 % de réponses globales à J28 ▪ 11 réponses complètes (65 %) ▪ 3 réponses partielles (18 %) mais qui ont ensuite progressé ▪ 3 maladies progressives Conclusion / Avis d’expert

Un traitement par CAR T-cells bispécifique anti-CD19 et anti-CD20 avec production locale paraît faisable en moins de 14 jours ▪ Les réponses semblent meilleures avec les CAR T « frais » versus congelés

La tolérance était correcte, avec les toxicités habituelles

Toutes les progressions gardaient l’expression du CD19 et/ou du CD20 à la rechute ▪ Autre mécanisme de résistance ?

Un suivi plus long sera nécessaire pour évaluer la persistance des réponses qui sont prometteuses PERSPECTIVES DES CAR T-CELLS DANS LES LYMPHOMES ET LA LLC SYNTHÈSE DES COMMUNICATIONS DU CONGRÈS DE L’ICML 2019

D’après les présentations de - Ramos CA et al, abstract #118 - Gauthier JJ, abstract #119 - Hirayama AV, abstract #120 - Siddiqi T, abstract #121

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par Dr Bénédicte Deau-Fischer Après Juliet et Zuma (lymphomes B diffus à grandes cellules)

CAR de 3ème génération : ▪ 2 molécules de co-stimulation : CAR T CD19 28Z 41BB ▪ Phase 1 lymphome R/R et LLC CAR CD30 et LH CAR + Ibrutinib et LLC CAR CD19 et LF CAR de 3ème génération 1928z-41BBL

Modification du microenvironnement tumoral et recrutement des lymphocytes T par trans-costimulation

Le modèle « 28z + 4-1BBL » CAR

Ciblage de la tumeur 4-1BBL/4-1BB trans-costimulation

Costimulation CD28 4-1BB/4-1BBL auto-costimulation Activation des Cellule lymphocytes T leucémique CAR T-cell CD8 CAR T-cell CD4 1928z 19BBz 4-1BBL IFNβ

Zhao, Condomines et al, Cancer Cell, 2015 CAR de 3ème génération 1928z-41BBL

Même tolérance que les CAR de 2ème génération

Persistent > 6 mois chez 40 % des patients

Possibilité de retraiter les patients CAR CD30 dans le LH : essai RELY-30

RELY-30 : caractéristiques des patients ▪ Sexe : 7 F ; 8 M ▪ Diagnostic : LH (14 NS ; 1 « NOS ») ▪ Âge médian : 30 ans (de 17 à 69) ▪ Traitements préalables : – Médiane : 5 schémas thérapeutiques (de 2 à 9) – Inhibiteur PD-1 : 14 patients – Brentuximab vedotin : 12 patients – HDT/ASCT : 10 patients Essai RELY-30 : toxicité

Toxicités CAR-T CD30 (patient #9) ▪ Syndrome de libération de cytokines léger (grade 1) ▪ Éruption maculo-papulaire ▪ Cytopénies transitoires, nausée, alopécie (liée à la chimio)

40 -

30 -

20 -

CRP (mg/dl) 10 -

0 - I I I I I 0 5 10 15 20 Jours après perfusion CAR T Suivi

RELY-30 : résultats

14 13 * RP RC RN (SD + PD) 12 11 * 10 * Perfusion CAR T supplémentaire 9 8 7 6

Patient # Patient 5 4 3 2 1 0 20 40 60 80 Semaines de l’essai CAR CD19 dans LLC : contexte

Patients LLC à haut risque et résultats 1,00- 0,75- cliniques après échec de l’ibrutinib SSP médiane = pas atteinte 0,50- ▪ La durée de la réponse reste limitée SSP médiane : SSP médiane : 29 mois 0,25- 9 mois SSP 3 ans ≈ 25 % SSP médiane : 12 mois chez la plupart des patients LLC à haut 0,00- I I I I risque, traités par un inhibiteur de 0 20 Months 40 60 Ibrutinib / not complex Ibrutinib / complex kinase Idelalisib / not complex Idelalisib / complex ▪ Mato AR, Annals of oncology, 2017 L’arrêt de l’ibrutinib pour cause de 100-

progression ou d’intolérance est 80- SG médiane : 20,6 mois associé à une faible survie (avant l’ère 60- ere ibrutinib et vénétoclax en 1 ligne) 40-

20- Pourcentage de survie dePourcentage 0-I I I I 20 20 40 60 Temps en mois Jain P et al, Cancer 2017 CAR CD19 + ibrutinib : raisonnement

Une thérapie CAR T CD19 a produit des réponses durables chez des patients LLC R/R après échec préalable de l’ibrutinib

Arrêt de l’ibrutinib chez tous les patients avant leucaphérèse ou Iymphodéplétion leucaphérèse Iymphodéplétion Perfusion CAR-T

Schémas différents aucune (exposition récente à l’ibrutinib) d’administration (exposition récente à l’ibrutinib) d’ibrutinib (exposition prolongée à l’ibrutinib)

Raisonnement derrière l’administration d’ibrutinib en parallèle du traitement par CAR T : ▪ Empêcher une poussée tumorale (par ex. quand l’arrêt de l’ibrutinib survient peu avant la lymphodéplétion) ▪ Mobilisation des cellules LLC des ganglions lymphatiques vers le sang ▪ Amélioration de la fonction des lymphocytes T et cellules CAR T ▪ Atténuation du syndrome de libération de cytokines Caractéristiques des patients CAR CD19 + Ibrutinib

Cohorte ibrutinib + CAR : caractéristiques des patients et de la maladie Nombre de patients - n N = 190 Concentration sérique en LDH (unités/L) Médiane (IQR) 155 (135 - 206) Nombre de patients - n N = 19 Distribution 90 - 387 Âge (ans) Nombre absolu de lymphocytes - sang (109 cellules/L) Médiane (écart interquartile - IQR) 65 (56-69) Médiane (IQR) 1,12 (0,84 - 3,95) Distribution 40-71 Distribution 0,20 - 59,00 Sexe - n (%) Nombre absolu de cellules LLC - sang (109 cellules/L) Femme 7 (37) Médiane (IQR) 0,45 (0,13 - 3,13) Homme 16 (63) Distribution 0,01 - 54,00 ECOG - n (%) Charge LLC dans la moelle par cytométrie en flux (%) 0 10 (53) Médiane (IQR) 28 (12 - 60) 1 9 (47) Distribution 2 - 90 Syndrome de Richter antérieur - n (%) 4 (21) Traitements antérieurs (nombre) Cytogénétique à haut risque - n (%) 17 (89) Médiane (IQR) 5 (4 - 7) Délétion 17p - n (%) 14 (74) Distribution 1 - 10 Caryotype complexe - n (%) 14 (74) Allogreffe de cellules souches antérieure - n (%) 3 (18) Surface de la tumeur en coupe transversale (mm²) Intolérance antérieure à l’ibrutinib - n (%) 2 (10) Médiane (IQR) 2,624 (1,458 – 4,149) Durée du dernier traitement par ibrutinib (jours) Distribution 100 – 9 097 Médiane (IQR) 248 (26 - 784) SUV (Standard Uptake Value) max. Distribution 14 - 2185 Médiane (IQR) 4,4 (3,4 - 7,0) Traitement antérieur par idelalisib - n (%) 4 (21) Distribution 0,0 - 24,0 Traitement antérieur par venetoclax - n (%) 11 (58) Réponse

Taux de réponse élevés à 4 semaines après thérapie CAR-T CD19 + ibrutinib

n* (%) Réponse selon les critères de l’iwCLL 2018 ORR (RCi + RP) 15/18 (83) RCi 4/18 (22) RP 11/18 (61) SD 0/18 (0) PD 3/18 (17) Réponse moelle Aucune maladie détectable par cytométrie en flux (sensibilité : 10-4) 13/18 (72) Aucune maladie détectable par séquençage IGH (sensibilité : 10-6) 11/18 (61) * Un patient est mort à J4 après perfusion des CAR T dont la réponse n’est pas évaluable Toxicité

Taux moins élevés de syndrome de libération de cytokines (CRS) dans la cohorte ibrutinib

Ibrutinib en parallèle Pas d’ibru p CRS tous grades 14/19 (74 %) 22/24 (92 %) 0.21 CRS grades ≥ 3 0/19 (0 %) 6/24 (25 %) 0.03 Neurotoxicité tous grades 6/19 (32 %) 10/24 (42 %) 0.54 Neurotoxicité grade ≥ 3 5/19 (26 %) 7/24 (29 %) 1 EI de grade 5 (fatal) N = 1 N = 1 Arythmie cardiaque présumé liée à l’ibrutinib CRS et neurotoxicité _ (J4; CRS atypique de grade 2 le jour du décès, (J11) antécédents cardiaques)

Tous les EI de type CRS et neurotoxicité de grades 1-4 étaient réversibles Expansion maintenue

Une meilleure expansion des CAR-T CD4+ in vivo chez les patients sous ibrutinib malgré un plus faible taux de CRS et une charge leucémique dans la moelle moins importante

103 103 102 2 1 10

Cellules CAR-T CD8+ 10 T CD8+

T CD8+ 0 -

- 10 101 -1

cellules/µl 10

CAR CAR

cellules/µl (pic) cellules/µl 0 10-2 10 p=0.40

0 10 20 30 Jours après perfusion des CAR-T Ibrutinib en parallèle 103 103 Pas d’ibrutinib 102 102 101

Cellules CAR-T CD4+ 101 T CD4+

T CD4+ 0 - - 10 0 -1 10

cellules/µl 10

CAR CAR 10-2 (pic) cellules/µl 10-1 p=0.064

0 10 20 30 Tous les patients ont reçu 2x106 CAR-T cellules/kg et lymphodéplétion CyFlu Jours après perfusion des CAR-T 7 patients exclus (2 morts précoces, 5 patients ont reçu DL1); Valeurs p bilatérales par test de Wilcoxon Sum Rank Intérêt des CAR dans le LF

Les patients atteints d’un lymphome folliculaire ayant eu de nombreuses rechutes et une transformation histologique ont un mauvais pronostic

Les patients avec de nombreuses Les patients avec une transformation rechutes ont une SG faible histologique ont une SG faible 100 100 80 S (n=232) 80 C (n=147) 60 60 40 Traitement 1ere ligne 40 Confirmé 20 Traitement 2e ligne 20 Traitement 3e ligne Suspecté

Probabilitéde SG (%) 0 0 Probabilitéde SG (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Années Mois post-transformation Rivas-Delgado A. et al. Br J Haematol, 2019 Wagner-Johnston ND. et al, Blood 2015 Design de l’étude sur les CAR CD19 dans le LF

Schéma

79 LNH à cellules B ont reçu Critères d’éligibilité pour les LNH : une lymphodéplétion et des cellules CAR-T ▪ Patient réfractaire primaire après 22 patients non éligibles pour analyse : une immuno-chimiothérapie • 13 ont reçu une lymphodéplétion non-Cy/Flu • 3 ont reçu Cy/Flu + DL1 ▪ Patient en R/R après au moins deux • 6 ont reçu Cy/Flu + DL3 57 LNH à cellules B ont reçu lignes de traitement, y compris une une lymphodéplétion immuno-chimiothérapie, et non Cy/Flu + DL2 36 patients non éligibles pour analyse : éligible pour une autogreffe de cellules • 35 avec d’autres sous-types d'histologie agressive hématopoïétiques (HCT) • 1 avec un autre sous-type d'histologie indolente 21 patients éligibles pour ▪ Rechute après HCT analyse: 8 avec LF et 13 with tLF

Dosage niveau 1 (DL1): 2x105 EGFRt* cellules/kg Dosage niveau 2 (DL2): 2x106 EGFRt* cellules/kg Dosage niveau 3 (DL3): 2x107 EGFRt* cellules/kg Caractéristiques des patients LF

Lymphome LF Lymphome LF Caractéristiques folliculaire* transformé† Caractéristiques pre-lymphodéplétion folliculaire* transformé† pré-lymphodéplétion n = 8 n = 13 n = 8 n = 13 Âge Médian (IQR), ans 53 (49-57) 60 (52-64) Surface de la tumeur en coupe Médian, mm² 2995 4695 > 65 ans, n (%) 1 (13) 2 (15) transversale ¶ écart interquartile, mm² 2079-4208 2849-7265 Sexe masculin, n (%) 5 (63) 9 (69) Traitements antérieurs Médiane (distribution) 4 (2-7) 5 (2-8) ≥ 4, n (%) 7 (88) 11 (85) Score ECOG > 1, n (%) 3 (38) 5 (38) Autogreffe de cellules Oui 3 (38) 7 (54) LDH > ULN, n (%) 1 (13) 9 (69) hématopoïétiques antérieure Non 5 (62) 6 (46) Stade, I ou II 2 (25) 0 Allogreffe de cellules Oui 1 (12) 2 (15) n (%) ‡ III ou IV 6 (75) 13 (100) hématopoïétiques antérieure No 7 (88) 11 (85) Maladie extra- Oui 5 (62) 12 (92) Thérapie de transition entre Oui 1 (12) 4 (31) nodale, n (%) Non 3 (38) 1 (8) leucaphérèse et Iymphodéplétion# No 7 (88) 9 (69) Score FLIPI, 0-1 2 (25) 1 (8) Schéma de la Iymphodéplétion, n (%) n (%) § 2 2 (25) 2 (15) ≥ 3 4 (50) 10 (77) Cy 60 mg/kg x 1 + Flu 25 mg/m² x 3 5 (62) 6 (46) Cy 30 mg/kg x 1 + Flu 25 mg/m² x 3 0 3 (23) Maladie Oui 2 (25) 6 (46) Cy 300 mg/kg x 1 + Flu 30 mg/m² x 3 3 (38) 4 (31) volumineuse ‖ Non 6 (75) 7 (54) Atteinte de la Oui 4 (50) 2 (15) * Trois patients atteints d’un LF de grade 3A, et 3 patients de grade 1-2; grade non disponible pour 2 patients. moelle osseuse Non 4 (50) 11 (85) † Quatre patients atteints d’un lymphome à cellules B de haut grade avec des réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6; réarrangement MYC non disponible pour 4 patients ‡ Stade Ann Arbor; § Score FLIPI inclut risque bas (0 or 1 facteur), risque intermédiaire (2 facteurs), et haut risque (≥ 3 facteurs) ‖ Une lésion tumorale avec un diamètre maximale ≥ 7 cm ou ≥ 3 ganglions ave un diamètre maximale à chaque site ≥ 3 cm ¶ Somme du produit des diamètres perpendiculaires jusqu'à 6 ganglions cibles mesurables et sites extranodaux # Chimiothérapie (e.g. bendamustine + rituximab) ou plus d’une dose de dexamethasone 20 mg ou équivalent pas dans le cadre d’un schéma de chimiothérapie CAR CD19 LF : taux élevé de CR

Taux élevé de RC des LF avec ou sans transformation après une thérapie par CAR-T

100 12

54 Maladie progressive

Maladie stable 50 88 Rémission complète 46

Meilleure réponse (%) réponse Meilleure p = 0,08

0 LF LFt (n = 8) (n = 13)

LF, lymphome folliculaire; LFt, lymphome folliculaire transformé Réponses selon critères Lugano (Cheson BD, et al. J Clin Oncol, 2014). • Six des 8 patients atteints d’un LF ont eu une progression de la maladie en moins de 24 mois suivant le diagnostic (POD24). Valeur P selon Fisher's exact test. Rémissions prolongées

Une rémission complète après une thérapie par CAR-T était associée à des rémissions prolongées dans les LF et à une meilleure SSP dans les LFt

Lymphome folliculaire Lymphome folliculaire transformé 1,00 1,00

0,75 0,75

0,50 0,50 Patients en rémission complète

0,25 0,25 Tous les patients

Probabilité de de SSP Probabilité de SSP Probabilité 0 0 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Mois après la perfusion de CAR-T Mois après la perfusion de CAR-T Nombre à risque 8 7 7 7 2 1 1 13 4 3 2 2 2 2 6 4 3 2 2 2 2 Suivi médian : 24 mois (intervalle : 5 à 37) Suivi médian 38 mois (intervalle : 3 à 39) CAR CD19 dans le LF : tolérance

Effet indésirable Lymphome folliculaire LF transformé Valeur P

Syndrome de libération de cytokines (CRS) 4/8 (50 %) 5/13 (39 %) 0,35 Tous les grades 0/8 (0 %) 0/13 (0%) - Grade ≥ 3

Neurotoxicité Tous les grades 4/8 (50 %) 3/13 (26 %) 0,67 Grade ≥ 3 0/8 (0 %) 0/13 (0 %) -

Grade CRS selon les critères de Lee (Lee DW, et al. Blood 2014). Grade de neurotoxicité selon CTCAE v4.03 Valeurs P selon Fischer’s exact test Aucun effet indésirable de grade 5 lié au traitement n’a été observé Avis d’expert

Le développement des CAR : à grande vitesse ▪ Type de construction innovante pour favoriser l’expansion ET la persistance ▪ Améliorer la toxicité – en les associant par exemple à l’ibrutinib dans la LLC ▪ Résultats dans différents types de lymphomes Chapitre 3 Les nouvelles générations d’anticorps Le 1er anticorps anti-CD47… ACTIVITÉ DU 1ER ANTICORPS ANTI-CD47 HU5F9-G4 ASSOCIÉ AU RITUXIMAB DANS LES LNH R/R : RÉSULTATS DE L’ANALYSE INTÉRIMAIRE DE L’ÉTUDE DE PHASE 1B/2

D’après la présentation de Roschewski M. et al. Abstract 867

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Rationnel

5F9 est un anticorps anti-CD47 IgG4 permettant de bloquer une voie de signalisation « don’t eat me » interagissant avec l’immunité innée Healthy cell SF9 CD47 Son inhibition permet de restaurer la SIRPα phagocytose des cellules tumorales CD47 « don’t eat par les macrophages environnants me signal » Contrairement aux cellules saines, la Cancer Macrophage cell plupart des cellules tumorales expriment des récepteurs pro- « eat me signal » phagocytose (« eat me »)

L’inhibition du CD47 par le 5F9 a induit une activité anti-tumorale dans 25 modèles tumoraux, incluant les LNH Design de l’étude

Phase 1b Phase 2 Critères d’éligibilité Escalade de dose Expansion de la phase 2

Niveau 1 : 5F9 1,10 mg/kg hebdomadaire LDGCB + 375 mg/m² rituximab Cohorte LDGCB : réfractaires 5F9 toutes les 2 primaires ou R/R > 2 lignes de semaines Niveau 2 : 5F9 1,20 mg/kg hebdomadaire + Rituximab traitement; les patients devaient + Rituximab 375 mg/m² être réfractaires au rituximab ou Evaluation 375 mg/m² inéligibles aux CAR T-cells de la dose Lymphomes indolents Niveau 3 : 5F9 1,30 mg/kg

Enregistrement + Rituximab 375 mg/m² 5F9 toutes les 2 Cohorte de lymphomes indolents : semaines lymphomes folliculaires ou de la Niveau 4 : 5F9 1,45 mg/kg + Rituximab zone marginale en R/R après > 2 375 mg/m² + Rituximab 375 mg/m² lignes de traitement

Critères d’éligibilité de la phase 1b Caractéristiques patients : LNH B rechute/réfractaire → N = 115 patients (70 LDGCB, 45 indolents) ou au moins 2 lignes antérieures → Âge médian : 67 ans (21-68) → 85 % de réfractaires au rituximab → 59 % des LDGCB étaient réfractaires primaires Profil de toxicité

EI reliés au traitement MTD non atteinte (45 mg/kg max) chez > 10 % des patients La plupart des événements indésirables (EI) étaient de grade 1 ou 2 Dyspnée Grade 1 Lombalgie Grade 2 Les EI les plus fréquents étaient attendus : anémie (effet « on-target »), Vomissement Grade 3 réactions à l’injection (fièvre, frissons, céphalée) Nausée Grade 4 Céphalée La fréquence d’arrêt du traitement lié à des EI n’était que de 7 % (n = 8) Agglutination des GR Neutropénie fébrile Thrombopénie La plupart des EI sont survenus à la première injection, et rarement Neutropénie après (risque 5-10 %/mois) Anémie Anaphylaxie Pas d’effet à long terme évident chez les patients traités plus de 24 mois Hyperthermie Asthénie Frissons L’effet « on-target » de l’anémie est liée à l’élimination des GR vieillissants exprimant le CD47 → Il s’ensuit une réticulocytose 0 20 40 60 80 100 Fréquence (%) secondaire avec récupération hématologique complète en quelques semaines (baisse médiane de 0,8 g/dL) Efficacité (Phase 1b + 2)

Meilleure Total LDGCB Lymphomes indolents réponse N = 97 N = 59 (LF = 35, MZL = 3) ORR 45 % 36 % 61 %

RC 19 % 15 % 24 %

RP 27 % 20 % 37 %

Stable 17 % 12 % 24 %

Progression 38 % 53 % 16 %

Temps médian de réponse : 1,8 mois (1,6-7,3) Dans les LDGCB ≥ 3 lignes de traitement : 38 % d’ORR Même taux de réponse dans tous les sous-groupes de LDGCB (ABC vs GC, réfractaire primaire, richter) : +/- 30-40 % Durée de réponse dans la phase 1b (LF + LDGCB)

Phase 1b : ▪ Durée de réponse (DOR) non atteinte : LDGCB + LF (Suivi médian : 13 et 21 mois) ▪ 3 patients ont converti une réponse partielle (RP) en RC (2 LDGCB, 1 LF) ▪ LDGCB : 1 maladie stable en cours (24 mois), 3 RC en cours (16, 17 et 24 mois) ▪ LF : 1 réponse partielle en cours (20 mois), 3 RC en cours (16, 17 et 28 mois)

Phase 2 - suivi médian : 3,7 mois

Corrélation entre le niveau d’expression du CD47 et l’activité anti-tumorale en cours Conclusion / Avis d’expert

5F9 est le premier anticorps anti-CD47 dans les LNH 5F9 + rituximab était bien toléré chez les 115 patients traités, sans qu’aucune MTD n’ait pu être déterminée ▪ L’anémie « on-target » est transitoire et limitée Les réponses observées dans les LDGCB R/R (ORR = 36 %) et les LF R/R (ORR = 61 %) étaient pour certaines durables dans le temps, avec une DOR non atteinte La dose de 30 mg/kg pour la phase de maintenance a été sélectionnée et est en cours d’investigation dans les LDGCB > 3 lignes de traitement et inéligibles aux CAR T-cells LE 1ER ANTICORPS ANTI-CD47 HU5F9-G4 EST BIEN TOLÉRÉ ET ACTIF, SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC L’AZACITIDINE, CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE SMD OU DE LAM : RÉSULTATS INITIAUX DE L’ÉTUDE DE PHASE 1B

D’après la présentation de Sallman DA et al. Abstract 878

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Background

5F9 est un anticorps anti-CD47 IgG4 permettant de bloquer une voie de signalisation « don’t eat me » interagissant avec l’immunité innée Healthy cell SF9 Son inhibition permet de restaurer la CD47 phagocytose des cellules tumorales par les SIRPα macrophages environnant CD47 « don’t eat me signal » Contrairement aux cellules saines, la plupart des cellules tumorales expriment des Cancer récepteurs pro-phagocytose (« eat me ») Macrophage cell L’inhibition du CD47 par le 5F9 a induit une « Eat me signal » activité anti-tumorale dans 25 modèles tumoraux, incluant les hémopathies myéloïdes

5F9 synergise avec l’azacitidine et induit des rémissions complètes dans des modèles murins de PDX (Feng et al. ASH 2018) Design de l’étude

Objectifs primaires :

5F9 monothérapie 1) Tolérance du 5F9 seul ou en combinaison avec LAM ou SMD Cohorte d’évaluation AZA en rechute/réfractaire de la tolérance (N=10) 2) Efficacité du 5F9 dans les LAM/SMD R/R et de 5F9 5F9 : 1- 30 mg/kg* 2x/sem + AZA dans les LAM/SMD non traitées

Objectifs secondaires : LAM au diagnostic ou inéligible à une 1) PK/PD et immunogénicité du 5F9 5F9 + AZA Phase d’expansion chimiothérapie Cohorte d’évaluation (N=30) 2) SSE, SG, durée de réponse d’induction de la tolérance (N=6) 5F9 : 1- 30 mg/kg* Ou SMD de risque 5F9 : 1- 30 mg/kg* 1x/sem 1x/sem intermédiaire à Objectifs exploratoires : AZA : 75 mg/m2 J1-J7 AZA : 75 mg/m2 J1-J7 très élevé (IPSS-R) au 1) Evaluer la saturation du récepteur CD47 diagnostic * Escalade de dose de 1 à 30 mg/kg sur 2 2) Rechercher des marqueurs d’activité immunitaire, semaines, puis 30 mg/kg en maintenance et le profil moléculaire des répondeurs

LAM = leucémie aiguë myéloïde SMD = syndrome myélodysplasique Profil de toxicité de la combinaison AZA + 5F9

EI de la combinaison 5F9 + AZA (N = 36) Aucune dose maximale tolérée n’a été

Infections Grade 1 atteinte que ce soit en monothérapie Grade 2 Neutropénie fébrile ou en combinaison. Grade 3 Réaction à l’injection Grade 4 Cytolyse hépatique 1 DLT a été observée avec la Asthénie combinaison AZA + 5F9 : une Nausée hémagglutination grade IV avec Agglutination des GR symptômes neurologiques (résolutifs Thrombopénie Neutropénie sans séquelles) Anémie Aucun événement cytopénique, 0 20 40 60 80 100 Fréquence (%) infectieux ou autoimmun significatif Une activité anti-leucémique est observée avec le 5F9 en monothérapie et en association avec l’AZA

LAM/SMD R/R LAM 1ère ligne SMD 1ère ligne Meilleure 5F9 monothérapie 5F9+AZA 5F9+AZA réponse N = 10 N = 14 N = 11

ORR 1 (10%) 9 (64%) 11 (100%)

RC 0 5 (36%) 6 (55%)

RCi 0 2 (14%) -

RP 0 0 0

MLFS 1 (10%) 2 (14%) 4 (36%)

Stable 7 (70%) 5 (36%) 0 2 patients n’apparaissent pas en raison de données manquantes Blastose < 5 % imputée comme 2,5% Progression 2 (20%) 0 0

Temps médian d’ORR : 1,9 mois Résultats : réponse moléculaire

LAM 1ère ligne SMD 1ère ligne Paramètres N = 14 N = 11 Indépendance transfusionnelle 64 % - en CGR Réponse complète cytogénétique 29 % 43 % chez les répondeurs MRD négative chez les répondeurs 33 % 20 %

Durée de réponse médiane NA NA

Suivi médiane (mois) 3,8 (1,9-10,3) 3,7 (2,5-6,8)

25 % des patients répondeurs ont pu bénéficier d’une allogreffe de cellules souches Conclusion / Avis d’expert

Les résultats préliminaires du 5F9 anti-CD47 sont particulièrement encourageants en termes de réponse et de tolérance

Il permet dans certains cas une clairance moléculaire (notamment dans un cas de TP53+), ce qui n’est classiquement pas observé avec l’azacitidine seule

Les réponses semblent par ailleurs durables et ce, malgré l’absence d’allogreffe de CSH

Par ailleurs, cette association « non intensive » a permis à une proportion non négligeable de patients d’accéder à une procédure de greffe Anticorps anti-CD19… PHASE II MOR208 ET LÉNALIDOMIDE CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UN LDGCB R/R

D’après la communication de Salles G et al. Abstract #124

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Lucie Obéric Rationnel

MOR208 (Tafasitamab) : anticorps anti-CD19 dont le fragment FC a été modifié afin d’augmenter l’activité ADCC (cytotoxicité dépendante de l’anticorps), ADCP (phagocytose dépendante des anticorps) et la cytotoxicité directe

Le lénalidomide, en plus de son action anti-angiogénique et antiproliférative, active les cellules NK et renforce de façon synergique l’activité antitumorale du MOR208 :

Les 2 ont montré une activité en monothérapie dans les LNH B → Potentialisation de leurs effets in vivo et in vitro Design

Cycle 1-3 Cycle 4-12 ≥ Maladie Cycle 12+ R-R DLBCL stable • 1-3 traitements antérieurs Tafasitamab Tafasitamab Tafasitamab 12 mg/kg 12 mg/kg 12 mg/kg • Non éligible à Toutes les 4 Toutes les 4 J1, 15 semaines, J1, 8, la CTHD et semaines, J1, 15 15, 22* auto-CSH • Exclusion des + + patients réfractaires Lénalidomide 25 mg/d p.o. Jusqu’à progression primaires J1-21

* Une dose de charge de MOR208 administrée au jour 4 du cycle 1

Objectif principal : taux de réponse globale (ORR) Objectifs secondaires : SSP, durée de réponse, SG, tolérance, étude de biomarqueurs Caractéristiques des traitements et de la maladie

Âge (années) Médiane (range) 72 (41-86) Médiane 2 1 40 (49) Lignes de traitements antérieures 2 35 (43) 3 5 (6) 4 1 (1) Oui 15 (18) Réfractaire primaire Non 66 (82) Oui 36 (44) Réfractaire au dernier traitement Non 45 (56) CGB 37 (46) Cellule d’origine Non-CGB 20 (25) (Évaluée de manière centralisée – Algorithme de Hans) Inconnue 24 (30) Résultats : ORR, SSP et SG

ORR ORR : 60 % / RC : 42 % 100% Non évaluable : 10 % (n=8) Progression de la Quel que soit le sous-groupe de patients 80% maladie : 16,25 % (n=13) Maladie stable : Durée de réponse médiane : 21,7 mois (NA chez les 13,75 % (n=11) 60% patients en CR) Réponse partielle : 17,5 % (n=14) Suivi médian : 17,3 mois 40% Survie globale médiane : NA ORR Réponse 60% SG à 1 an : 73,7 % 20% complète : 42,5 % (n=34) Tolérance : neutropénie, cytopénie, diarrhées 0% 10 patients (12 %) ont arrêté le traitement suite à un EI Conclusion / Avis d’expert

Efficacité prometteuse

Sélection patients inéligibles pour hdt (ET car T..?)

Traitement chemo-free dans les LDGCB R/R

Future comparaison SOC : CTE ? CAR T ? BiTE ? … Les anticorps conjugués… RÉPONSE AU BRENTUXIMAB-VEDOTIN SELON L’EXPRESSION DU CD30

D'après les communications de : - Advani RH et al., abstract #7538 - Jagadeesh D et al., abstract #7543

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet ECHELON-2 – Design (NCT01777152)

Brentuximab-vedotin : anticorps conjugué anti-CD30

ECHELON-2 : A-CHP versus CHOP pour les lymphomes T périphériques CD30 + en 1ère ligne

Critères principaux d’éligibilité : BV + CHP N = 226 Critères primaires : • Âge > 18 ans Toutes les 3 • RFS • Expression du CD30 (> 10 % semaines pour Critères secondaires : cellules) 6 à 8 cycles • Survie globale • PTCL, ALK(+) non traités • Survie sans précédemment progression ✓ ALCL systémique (sALCL)* R pour les sALCL avec IPI > 2 • Taux de réponse ✓ ALK(-) sALCL* 1:1 CHOP complète ✓ PTCL-NOS Toutes les 3 • Taux de réponse ✓ AITL semaines pour globale ✓ ATLL N = 226 6 à 8 cycles • Tolérance ✓ EATL

* 75 % (+ 5 %) patients ECHELON-2 – Résultats

Résultats : BV-CHP versus CHOP ▪ Réponses globales : 83 % versus 72 % ▪ Réponses complètes : 68 % versus 56 %

Analyse des résultats selon l’expression du CD30

CD30 Pts, n RC, n (%) RP, n (%)

CD30 > médian 14 8 (57) 1 (7) Lymphome CD30 ≤ médian 15 8 (53) 3 (20) angio-immunoblastique CD30 = 10 % 8 5 (63) 0 CD30 > médian 14 8 (57) 2 (14) Lymphome T périphérique CD30 ≤ médian 14 10 (71) 2 (14) non classable CD30 = 10 % 6 4 (67) 2 (33) ECHELON-2 – Conclusion

L’expression du CD30 n’était pas corrélée à la réponse ni à la durée de réponse dans les AITL ni dans les PTCL NOS ▪ Réponses observées à tous les niveaux d’expression du CD30

Hypothèses ? ▪ Hétérogénéité intra et inter-tumorale de l'expression du CD30 ▪ Limites des analyses immuno-histochimiques ▪ Liée à la nature du CD30 à la surface cellulaire ? ▪ Liée aux multiples mécanismes d'action du BV ?

Ces résultats nécessitent confirmation dans d’autres études, notamment pour les niveaux d’expression du CD30 faibles (< 10 %) Réponse au BV selon l’expression du CD30 dans 5 études

275 patients atteints de lymphome T périphérique, lymphome T cutané, ou lymphome B traités dans 5 études cliniques prospectives ▪ SGN35-012 : BV + rituximab ou BV en monothérapie chez des patients porteurs d’un lymphome non-hodgkinien en rechute/réfractaire ▪ ALCANZA : BV versus choix de l’investigateur (méthotrexate or bexarotène) chez des patients atteints de mycosis fongoïde ou de lymphome anaplasique cutané ▪ 3 études évaluant le BV en monothérapie chez les patients en rechute d’un lymphome T cutané, mycosis fongoïde ou lymphome anaplasique cutané (35-IST-030, 35-IST-001, 35-IST-002) Réponse au BV selon l’expression du CD30 dans 5 études

Analyse des réponses selon l’expression du CD30

Étude CD30 ≥ 10 % CD30 < 10 % CD30 indétectable SGN35-012 10/22 (45) 4/12 (33) 2/6 (33) Lymphome T cutané 35-IST-030 NA 4/6 (67) 1/2 (50) ALCANZA 20/28 (71) 12/22 (55) NA Mycosis fungoïde 35-IST-001 11/20 (55) 11/20 (55) NA 35-IST-002 12/15 (80) 9/17 (53) NA Lymphome B SGN35-012 17/47 (37) 24/66 (36) 17/50 (34)

Conclusion : L’expression du CD30 n’était pas corrélée à la réponse, des réponses cliniques ont été observées chez les patients atteints de lymphomes CD30 faibles et de lymphomes CD30 indétectables LES ANTICORPS CONJUGUÉS (ADC) DANS LES LYMPHOMES B

D’après la présentation de Tilly H. Scientific Working Group « EHA Lymphoma & European MCL Network: Novel immunotherapies for lymphoma »

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig ADC : le composé

Quelles propriétés : ▪ Forte affinité ▪ Forte cytotoxicité ▪ Mais pas trop importante sur ses effets « off-target »

Action Type Toxicité Neuropathie périphérique Désorganisation Auristatines (MMAE, MMAF) Myélotoxicité des microtubules Maytansines (DM1, DM4) Toxicité oculaire Calicheamicines Thrombopénie Altération de l’ADN Dimères PBD VOD

Herrera et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018 ADC : essais en cours → Exemple du polatuzumab

Herrera et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018 Etude de phase II en combinaison avec le rituximab ROMULUS

100 LDGCB - SSP 80 Randomisation entre le R-Pola et le R-Pinatuzumab vedotin R-pina (2,4 mg/kg) (anti-CD2) 60 R-pola (2,4 mg/kg)

40 SSP SSP (%) Profil de toxicité du polatuzomab vedotin : 20 0 ▪ Neutropénie : 23 % 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Patients à risque ▪ Anémie : 8 % R-pina 42 25 15 12 8 4 1 0 0 0 0 R-pola 39 27 18 12 8 5 2 1 1 1 0 ▪ Neuropathie périphérique : 8 % 100 LF - SSP Efficacité clinique : 80 60 ▪ LDGCB : ORR = 54 %, SSP médiane = 4,7 mois

40 SSP SSP (%) ▪ Lymphome folliculaire (LF) : ORR = 62 %, SSP médiane = 12,7 mois 20

0 0 4 8 12 16 20 24 28 Patients à risque R-pina 21 17 13 7 2 2 2 0 R-pola 20 19 18 12 6 5 2 0 Etude randomisée de phase II : Pola-BR vs BR dans les LNH en rechute/réfractaires

R/R FL R/R DLBCL N = 80 N = 80

BR Pola-BR BR Pola-BR

Durée de réponse ≤ 12 mois vs > 12 mois Stratification Durée de réponse ≤ 12 mois vs > 12 mois Haut vs faible charge tumorale

LF : cycle de 28 jours x 6 LDGCB : cycles de 21 jours x 6 Schéma Polatuzumab veodtin (1,8 mg/kg IV x 1 jour), bendamustine (90 mg/m² x 2 jours), rituximab (375 mg/m² x 1 jour) Critère principal TEP-TDM à 6-8 semaines en fin de traitement

Aucun effet cliniquement pertinent dans le lymphome folliculaire du pola-BR vs BR

Sehn et al. ASCO 2018 SSP et SG dans les LDGCB

Survie sans progression Survie globale

100- Hazard Ratio = 0,31 100- Hazard Ratio = 0,35 IC 95 % (0,18 ; 0,55) IC 95 % (0,19 ; 0,67) p < 0,0001 p = 0,0008 80- Pola-BR 80- Pola-BR BR BR 60- 60-

40- 40- Probabilité de de survie (%) Probabilité Probabilité de de survie (%) Probabilité 20- 20- 2,0 mois 6,7 mois 4,7 mois 11,8 mois 0- (IC 95 % : 1,5 ; 3,7) (IC 95 % : 4,9 ; 11,1) 0- (IC 95 % : 3,7 ; 8,3) (IC 95 % : 9,5 ; NE) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Temps (mois) Temps (mois)

BR 40 25 19 13 10 8 5 5 5 5 3 2 BR 40 33 27 25 17 15 11 10 10 7 6 3 2 2 1 Pola-BR 40 36 31 24 25 23 21 17 15 15 12 4 1 1 Pola-BR 40 38 36 34 33 30 27 25 24 23 20 14 6 4

Sehn et al. ASCO 2018 Nouveaux essais thérapeutiques en cours de recrutement

POLARICE POLARGO Éligible à la transplantation Non éligible à la transplantation

Pola-R-ICE Pola-R-GEMOX

Phase 3 randomisée Phase 3 randomisée Pola-R-ICE R (N = 324) Pola-R-GEMOX R (N = 206) 1:1 1:1 Safety-run (n = 20) Safety-run (n=10-19) R-ICE R-GEMOX Essai de 1ère ligne : Pola + R/G-CHP dans les LDGCB

6-8 cycles à 21 jours d’intervalle Objectifs : ▪ Déterminer la dose de polatuzumab ▪ Évaluer la tolérance et l’efficacité de la combinaison Caractéristiques patients : ▪ Âge médian : 67,5 ans (64-74) ▪ Ann Arbor grade III/IV : 85 % ▪ IPI > 2 : 65 % ▪ Sous-types histologiques : ABC = 31 %, GCB = 54 %, inclassables = 14 %

Tilly et al. Lancet Oncol 2019 Pola-R/G-CHP : réponse et SSP

ORR : 89 % Survie sans progression (SSP) 100-

80- Polatuzumab vedotin 1,8 mg/kg 11% Réponse complète 60-

12% 40- Réponse partielle 20-

Survie(%) progressionsans Median NE (IC 95 % : NE-NE) 0- 77% Pas de réponse 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Patients à risque 66 61 59 59 57 54 31 29 14 11 2 1 (nombre censuré) (0) (1) (2) (2) (3) (5) (25) (27) (42) (45) (54) (55)

Survie sans progression à 2 ans : 83% (IC 95% : 73-93)

Tilly et al. Lancet Oncol 2019 Quel avenir dans les LDGCB en 1ère ligne ?

Bras A Pola : 1,8 mg/kg Rituximab R-CHP + vincristine placebo 375 mg/m² Critères inclusion Tous les 3 mois, 21 jours Cycles 7 et 8 LDGCB non traité x 6 cycles Âge : 18-80 ans R IPI : 2-5 1:1 ECOG/PS : 0-2 Bras B Rituximab R-CHOP + pola placebo 375 mg/m² Facteurs de stratification Tous les 3 mois, 21 jours N = 875 Cycles 7 et 8 IPI (2 vs 3-5) x 6 cycles Maladie « bulky » (≥ 7,5 cm) Localisation tumorale En cours… Conclusion / Avis d’expert

Le développement de ces ADC permet d’optimiser l’administration d’agents cytotoxiques puissants de manière ciblée

L’anti-CD79 couplé semble d’ailleurs donner des résultats particulièrement intéressants dans les lymphomes agressifs, notamment lorsqu’il est utilisé en première ligne

Le prochain protocole évaluant l’intérêt du polatuzumab en 1ère ligne des LDGCB (POLARIX) sur un « backbone » R-CHOP est particulièrement attendu par la communauté au regard des résultats préliminaires observés Le anticorps bispécifiques… ACTIVITÉ CLINIQUE PRÉLIMINAIRE DU REGN1979, UN ANTICORPS BISPÉCIFIQUE ANTI-CD20 X ANTI-CD3, CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LNH R/R

D’après la présentation de Topp MS et al. Abstract #52

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Réda Bouabdallah Rationnel

REGN1979 : MoAb bispécifique (anti-CD20 et anti-CD3) Activité anti-tumorale démontrée dans des études pré-cliniques

REGN1979 - Mode d’action REGN1979 - Structure moléculaire Design (Phase I, 3+3)

Patients : LNH CD20+ R/R Objectifs • Primaires : Tolérance, DLT • Secondaires : PK, Immunogénicité, effet anti-tumoral

Traitement Traitement Suivi d’induction de maintenance Screening QW x 12 Q2W x 12 doses 15 mois

9 mois de traitement 15 mois de suivi Résultats

TOTAL CARACTÉRISTIQUES N= 81 Diagnostic FL 21 DLBCL 45 MCL 6 MZL 6 Autres 3 Statut de la maladie Rechute 14 (17,3%) Réfractaire 67 (82,7%) Nombre moyen de traitements antérieurs 3 (1-11) Résultats

TOTAL TOTAL Effets indésirables tous grades Effets indésirables grades 3-4 N= 81 N = 81 Fièvre 67 (82,7%) Anémie 17 (21%)

CRS 46 (56,8%) Lymphopénie 16 (19,8%) Neurologiques* 41 (49,5%) Neutropénie 14 (17,3%) Infections 40 (49,4%) Infections 12 (14,8%) Anémie 29 (35,8%) Thrombopénie 11 (13,6%) Thrombopénie 24 (29,8%) CRS 6 (7,4%) IRR 22 (27,2%) Hypotension 5 (6,2%) Hypotension 21 (25,9%) * Somnolence, syncope, dépression, hallucinations Uniquement grade 3 Œdème 20 (24,7%) Tous transitoires Neutropénie 18 (22,2%) Lymphopénie 17 (21%) Résultats

160 160 140 120 < 5 mg 100 RÉPONSE LF (N = 21) 80

120 lésion dans la cible 60 40 20 CR baseline 0 DOSE < 5 mg 80 -20

-40 rapport rapport la à

Meilleur pourcentage de changement changement par de Meilleur pourcentage -60 -80 *

ORR 1/7 (14 %) 40 -100 (%)

dans la lésion cible cible la lésion dans Patients RC RC RC RC RP RC RP RC RC RC RC RC 1/7 (14 %) 0

DOSE ≥ 5 mg baseline -40 à la la à ORR 13/14 (93 %) rapport par évolution Meilleure -80 RC 10/14 (71 %) -100 REGN1979 mg 27 18 40 18 5 6 12 40 6 7 40 160 Patients 160 * RÉPONSE LDGCB (N = 38) 140 160 120 < 5mg 100 80 60 DOSE < 5 mg 120 40 20 RPRP dans la lésion cible (%) cible lésion la dans 0 -20 ORR 2/15 (13,3 %) -40 80 -60

baseline -80

Meilleure évolution par rapportpar évolution Meilleure -100

RC 0 la à 40 Patients * * RC RC RC * RP RP RP RP RC RC DOSE ≥ 5 mg (%) cible la lésion dans 0

ORR 10/23 (43,5 %) -40 baseline

RC 5/23 (21,7 %) rapport par évolution Meilleure

à la la à -80 -100 REGN1979 mg 7 12 6 8 7 12 7 27 40 40 6 40 80 6 27 5 27 2740 18 80 18 5 – 12 mg 18 – 40 mg ≥ 80 mg Conclusion

Activité anti-tumorale observée chez des patients en R/R (y compris chez un patient en progression après CAR T-cell) Résultats encourageants ▪ LF : ORR 93 % / RC 71 % pour une dose ≥ 5 mg ▪ LDGCB : 4 patients en RC pour des doses de 80-100 mg ▪ LCM : 3/3 réponses dont 1 CR ▪ LZM : 3/5 réponses dont 2 CR Traitement interrompu chez 4/81 patients (aucune interruption due à un CRS et/ou une toxicité neurologique) Étude de phase II en préparation Avis d’expert

MoAB bispécifique intéressant avec une tolérance gérable

Activité plus marquée dans les LNH indolents (folliculaires et non folliculaires)

Devons-nous abandonner les MoAb classiques et leur préférer les MoAB bispécifiques ?

Positionnement dans l’algorithme de traitement des LNH en rechute ? ANTICORPS BISPÉCIFIQUES DÉVELOPPÉS POUR LES LNH MORE THAN JUST A BITE

D’après la présentation de Topp M. Scientific Working Group « EHA Lymphoma & European MCL Network: Novel immunotherapies for lymphoma »

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig L’échec du blinatumomab dans le lymphome

Quelles leçons tirer de l’expérience PD SD PR CR Missing du blinatumomab pour les (n = 8) (n = 1) (n = 5) (n = 4) (n = 3) anticorps bispécifiques :

400- Refractory at baseline ▪ Toxicité neurologique limitante 350- Relapsed at baseline à forte dose size (%) size 150- ▪ Pas de syndrome de relargage

100- cytokinique dans les LNH R/R

tumor Triple hit Triple 50- ▪ Rémissions durables dans les LNH 0- indolents en R/R (2 refractory; Change inChange -50- 1 relapsed) ▪ Pas d’anticorps neutralisants malgré -100- l’origine murine Patients

Viadot et al. Blood 2017 Différents formats d’anticorps bispécifiques dans les LNH R/R

BiTE®1,2 DART®3 TandAb®4 Native format5,6 Bispecific antibody N C N N N N N Chaîne légère Région invariante C C Région Ig spécifique 1 N C C C Région Ig spécifique 2 « Linker » N Pont disulfure

C N C C Monomère Heterodimère Homodimère Heterotétramère Bivalent Bivalent Tetravalent Bivalent

1. Moore PA et al. Blood 2011; 2. Rader C et al. Blood 2011; 3. Reysch U et al. Mabs 2015; 4. Rothe A. et al. Blood 2015; 5. Smith EJ et al. Sci Rep 2015; 6. Sun LL et al. Sci Transl Med 2015 Anticorps bispécifiques en cours de développement dans les LNH-B en R/R

Nom Pathologie Phase BiTE Blinatumomab R/R LNH-B Phase I+II

Anti-dianticorps CD19/CD3 bispécifique (TandAb) AFM11 R/R LNH-B Phase I

DART anti-CD19/CD3 Duvortuxizumab R/R LNH-B Phase I

Anticorps bispécifique de nouvelle génération CD3xCD20 TCB R/R LNH-B Phase I anti-CD20/CD3 (format 2:1)

Anticorps natif CD20/CD3 Moseunetuzumab R/R LNH-B Phase I+II

Anticorps natif CD20/CD3 REGN1979 R/R LNH-B/LLC Phase I Moseunetuzumab dans le LNH-B (LDGCB et LLC) en R/R

N = 131 100 ORR à ≥ 1,5 mg : LF = 61 %, LDGCB = 33 % B1 0,4/1,0/2,8 mg B5 0,8/2,0/6,0 mg B2 0,8/2,0/4,2 mg B6 1,0/2,0/9,0 mg Durée médiane de RC : non atteinte B3 1,0/1,0/3,0 mg B7 1,0/2,0/13,5 mg 50 B4 1,0/2,0/6,0 mg B8 1,0/2,0/20,0 mg Durée médiane de suivi en RC : 298 jours (46-816)

0 Principaux événements indésirables : ORR 16/47 (34,0%) ▪ CRS grade I-II : 22,9 % (0 grade IV) CR 9/47 (19,1 %) Change in Change SPD (%) ▪ Neurologiques : -50 – Grade I-II : 46,6 % (céphalées, insomnies); – Grades III : convulsions et encéphalopathies * Complete responder (2,3 %) -100

▪ Neutropénie grade III-IV : 16,8 %

?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ??

DLBCL

DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL DLBCL (fébrile : 3,8 %)

Budde et al. ASH 2018 Conclusion / Avis d’expert

Après les premiers résultats décevants du blinatumomab, ces nouveaux anticorps bispécifiques pourraient bien être prometteurs

Cependant, leur action en monothérapie reste limitée, notamment dans les LDGCB en R/R

Compte tenu de leur mode d’action, une combinaison avec une chimiothérapie intensive ne semble pas adaptée Chapitre 5 L’apport de l’imagerie… IMPACT DU VOLUME TUMORAL MÉTABOLIQUE SUR LA RÉPONSE À L’AXICABTAGENE CILOLEUCEL DANS LES LDGCB REFRACTAIRES

D'après la communication de Dean E et al. Abstract #7562

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Impact du volume tumoral métabolique sur la réponse aux CAR T-cells

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) : CAR T-cells anti-CD19 ▪ Traitement des lymphomes à grandes cellules B : étude ZUMA-1

Une charge tumorale élevée, évaluée par la somme du produit des diamètres de ≥ 6 lésions de référence, a été associée à des taux de réponses durables plus faibles dans l'étude ZUMA-1 (Locke FL et al. ASCO 2018)

Un volume tumoral métabolique (VTM) élevé est prédictif d’une mauvaise réponse à la chimiothérapie dans le lymphome (Guo B et al. PLoSOne 2019) ▪ Objectif de l’étude : évaluer la valeur pronostique du volume tumoral métabolique dans le cadre d’un traitement par axi-cel Impact du volume tumoral métabolique sur la réponse aux CAR T-cells

Méthodes : ▪ Mesure du volume tumoral métabolique utilisant un seuil de SUVmax de 41 %, avec ajustement manuel du contour des lésions et relecture radiologique ▪ 2 groupes : haut volume métabolique et bas volume métabolique, basés sur la valeur médiane de la cohorte = 147,5 mL 48 patients porteurs d’un LDGCB et traités par Axi-cel ont été inclus : ▪ Analyse du volume tumoral métabolique au TEP scanner initial, avant traitement par Axi-cel Impact du volume tumoral métabolique sur la réponse aux CAR T-cells

Résultats : réponse Haut volume Bas volume métabolique métabolique Réponse globale 67 % 96 %

Réponse complète 42 % 83 %

Résultats : toxicité ▪ Le volume tumoral métabolique n’était pas prédictif de la survenue de complications liées aux CAR T-cells (syndrome de relargage de cytokines et neurotoxicité) Impact du volume tumoral métabolique sur la réponse aux CAR T-cells

Survie sans progression et survie globale

SSP (par la mesure du MTV) SG (par la mesure du MTV)

*MTV : Volume Tumoral Métabolique Conclusion / Avis d’expert

Un volume tumoral métabolique élevé au TEP-scanner initial est associé à : ▪ Une diminution des réponses globales et complètes ▪ Et une diminution de la survie sans progression et de la survie globale après traitement par Axi-cel

Intérêt d’un traitement de rattrapage avant les CAR T-cells pour les patients avec volume tumoral métabolique élevé ?

Nécessité de confirmation dans d’autres études et standardisation de la mesure

*MTV : Volume Tumoral Métabolique IMPACT DE LA SURVEILLANCE PAR IMAGERIE SUR LA SURVIE APRÈS 1ÈRE RÉMISSION D’UN LYMPHOME FOLLICULAIRE

D'après les communication de Mao J et al. Abstract #7536

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Surveillance par imagerie après 1ère rémission complète d’un lymphome folliculaire

Malgré une réponse au traitement, la plupart des patients atteints d'un lymphome folliculaire vont rechuter ▪ Ce risque de rechute est souvent surveillé par scanners réguliers Récemment, Goldman et al. ont montré que la surveillance par imagerie des lymphomes folliculaires n’était pas associée à une amélioration des résultats après la rechute et qu'elle est souvent associée à de faux positifs (ASH 2017) ▪ L’objectif de cette étude est de valider ces résultats ▪ Cohorte prospective Mayo Clinic : 1121 patients inclus entre 2002 et 2015 ▪ 117 éligibles : lymphomes folliculaires stades 1, 2 et 3a en réponse après induction de première ligne et ayant rechuté Surveillance par imagerie après 1ère rémission complète d’un lymphome folliculaire

117 patients ; Temps médian avant rechute : 69 mois (0,23 – 179) Nombre moyen d’imageries de surveillance post-induction par patient : 3 (0-15) ▪ 63 rechutes (56 %) détectées cliniquement ▪ 50 rechutes (44 %) détectées à l’imagerie ▪ 4 : pas d’information Pas de différence en survie globale à partir de la rechute entre les rechutes détectées cliniquement ou à l’imagerie (HR : 0,98 (IC 95 % 0,45 – 2,12), p = 0,96) L‘imagerie de surveillance de routine ne semble pas améliorer les résultats de survie des lymphomes folliculaires en 1ère rémission ▪ Sa pratique courante devrait être remise en question VALEUR PRONOSTIQUE DU TEP AU DIAGNOSTIC DANS LE LYMPHOME FOLLICULAIRE

D’après la communication de Strati P et al. Abstract #22

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Bénédicte Deau-Fischer Contexte / Objectif / Méthode

Le TEP au diagnostic permet de déterminer l’extension de la maladie (upstaging 10-45 %) et de suspecter une transformation selon le SUV max Objectif : déterminer la valeur pronostique du SUV max au diagnostic Etude rétrospective monocentrique (MDACC) ▪ 44 % : R-CHOP ▪ 56% : R2, BR, R, RFM Résultats

SUV max > 18 associée à la SSP Patients non traités par R-CHOP et SUV max > 18 ▪ Taux de RC inférieur ▪ SSP inférieure Dans population globale SUV max > 18 ▪ Survie globale inférieure ▪ Risque élevé de transformation Survie globale

La survie globale est plus faible chez les patients avec une SUVmax > 18

1,0 1,0

0,8 0,8 SG à 5 ans 90 % 0,6 dead 0,6 SG à 5 ans 79 % 89 % 85 % 0,4 66 % 0,4 58 %

R-CHOP & SUV < 18 Probabilité décèsde Proportionnot max P = 0,02 0,2 SUVmax < 18 0,2 R-CHOP & SUVmax > 18

P = 0,001 Non R-CHOP & SUVmax < 18 SUVmax > 18 P = 0,001 Non R-CHOP & SUV > 18 0 0 max

0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250

Temps (mois) Temps (mois)

Suivi médian : 94 mois (IC 95 % : 88-100 mois) Conclusion

SUV max > 18 : 15 % des LF

Question : transformation non diagnostiquée ? ANALYSE ANCILLAIRE DE L’ÉTUDE REMARC : LE VOLUME MÉTABOLIQUE TUMORAL EST PRÉDICTIF DE LA SURVIE

D’après la présentation de Vercellino L et al. Abstract #19

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Bénédicte Deau-Fischer Contexte

Etude REMARC : ▪ 650 patients LDGCB > 60 ans ▪ Le traitement d’entretien par lénalidomide améliore la SSP après R-CHOP TMTV : facteur prédictif de la SSP et la SG dans les LDGCB Objectif : analyser l’impact du TMTV à baseline dans cette population de sujets âgés (301 patients analysables) Caractéristiques des patients en fonction du TMTV

TMTV médiane à baseline : 238 cm3 (Q1-Q3;78,523) Le cut-off optimal du TMTV est de 220 cm3 pour la SSP et la SG

TMTV < 220 cm3 TMTV > 220 cm3 p ECOG > 2 11 % 21 % 0,029 Stade Ann Arbor III-IV 87 % 94 % 0,043 Sites extra-nodaux > 1 39 % 64 % < 0,001 LDH élevée 45 % 74 % < 0,001 IPI 3-5 58 % 85 % < 0,001 aaIPI 2-3 40 % 74 % < 0,001 Résultats : TMTV est pronostique pour SSP et SG

Le TMTV est un facteur pronostique pour la SSP et la SG

SSP en fonction du TMTV (cut-off > 220) avant R-CHOP SG en fonction du TMTV (cut-off > 220) avant R-CHOP SSP à 4 ans de 56 % vs 82 % SG à 4 ans : 74 % vs 92 % 1,0 1,0

0,8 0,8

0,6 0,6 P = 10-4 0,4 P = 2.10-4 0,4

3 3 Probabilité survie de Probabilité survie de 0,2 TMTV < 220 cm 0,2 TMTV < 220 cm

3 3 0 TMTV > 220 cm 0 TMTV > 220 cm

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Temps (mois) Temps, (mois)

143 133 132 123 107 90 70 60 53 21 12 4 0 143 138 137 132 132 123 112 95 77 52 40 27 18 7 139 130 114 108 92 74 60 40 34 24 13 6 1 0 139 138 133 123 123 118 90 87 69 54 41 32 18 8 Conclusion

Identification d’une population ayant un pronostic défavorable avec un TMTV > 220 cm3 et un ECOG ≥ 2 Quelle stratégie thérapeutique pour ces patients ? VALEUR PRONOSTIQUE DU TMTV AU DIAGNOSTIC DANS LES LDGCB : ANALYSE DE L’ÉTUDE GOYA

D’après la présentation de Trneny M et al. Abstract #20

Conférence Internationale sur le Lymphome Malin 2019

Rédigé par le Dr Bénédicte Deau-Fischer Contexte et objectifs

Objectif : identifier au diagnostic les patients chimio-réfractaires La réponse au traitement étant un des facteurs pronostiques de la SSP et de la SG le plus important Dans l’étude GOYA : ▪ Déterminer la valeur pronostique de : IPI, masse tumorale, COO, délai diagnostic, traitement ▪ Évaluer le TMTV par relecture indépendante Rappel du design de l’étude GOYA

Etude internationale de phase III randomisée en 1L de traitement chez des patients LDGCB (NCT01287741)

LDGCB naïf de traitement (n = 1 418) Bras G-CHOP • Âge > 18 ans G : 1 000 mg cycle 1 J1/8/15 et cycle 2-8 J1 CHOP 6 ou 8 cycles tous les 21 jours • IPI > 2 or IPI 1 (non dû à l’âge seul) ou IPI 0 avec une maladie volumineuse R (une lésion > 7,5 cm) • Fonction hématologique adéquate Bras R-CHOP • > 1 lésion mesurable bi-dimensionnelle R 375 mg/m² cycle 1-8 J1 • ECOG PS < 2 CHOP 6 ou 8 cycles tous les 21 jours

Critère principal Critères secondaires Imagerie exploratoire ▪ SSP (évaluée par ▪ SSP (évaluée par l’IRC) ▪ Paramètres quantitatifs de la TEP l’investigateur) ▪ SG, SSE, DFS, durée de réponse (évalués par l'IRC) ▪ ORR et RC à la fin du TT (+/- FDG-PET) Analyse finale, data cut-off : 31 janvier 2018 ▪ Tolérance Suivi médian : 3,9 ans Résultats

Le TMTV est associé de façon indépendante à la résistance primaire à la chimiothérapie : analyse multivariée Variable pronostique Résistance primaire (n = 113) POD12 (n = 157) Analyse primaire multivariée : variable clinique TMTV 0,0034 0,0015 Région géographique NE 0,0151 Délai entre le diagnostic et le traitement NS 0,0077 Envahissement extra-nodal NS 0,0131 Analyse multivariée (incluant les translocations, COO et MYC@CC2) TMTV 0,0039 0,0015 Translocation BCL2 0,0449 NE Région géographique NE 0,0151 Délai entre le diagnostic et le traitement NS 0,0077 Envahissement extra-nodal NS 0,0131 Conclusion / Avis d’expert

TMTV : facteur pronostique indépendant pour la résistance au traitement TMTV > 524 ml : permet d’identifier une population de patients à qui proposer une stratégie thérapeutique différente Reflet d’un profil moléculaire particulier ? Chapitre 5 L’apport des Nouvelles Technologies… SUIVI DES PATIENTS A L’AIDE D’OBJETS CONNECTÉS

D'après les présentations de Susan K. Peterson, Carrie A. Thompson et John M. Mandrola Education session « Walk This Way: Wearable Devices and Remote Monitoring for Patients With Cancer »

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Suivi des patients à l'aide d'objets connectés

Contexte ▪ Médecine ambulatoire – Développement des thérapies orales – Fréquence des consultations : balance entre maintenir un bon suivi du patient et limiter les déplacements inutiles (parfois contraignants et coûteux) ▪ Nouveaux effets secondaires – Parfois complexes et difficiles à évaluer sur le temps d'une consultation, questionnaires… – Peuvent nécessiter une intervention rapide mais ne sont pas toujours signalés par les patients ▪ Les situations sont parfois difficiles à évaluer, ce qui peut rendre la prise de décision thérapeutique Objectif : permettre un suivi à distance des patients pris en charge en ambulatoire Suivi des patients à l'aide d'objets connectés

Exemples de données recueillies ▪ Senseurs passifs : fréquence cardiaque, glycémie, température, poids (balance connectée)… ▪ Senseurs actifs : nombre de pas, sommeil… ▪ Mesures complétées par le patient : questionnaires et scores (qualité de vie, fatigue, dépression, tests cognitifs…), alimentation… ▪ ePRO (electronic patient reported outcomes) : déclaration et suivi évolutif des effets secondaires et traitements symptomatiques pris par le patient +/- Interfaces interactives ▪ Médias sociaux, associations de patients, intelligence artificielle (ex: application pour prendre en charge la douleur), lien avec le service médical via notifications/SMS… Suivi des patients à l'aide d'objets connectés

Avantages ▪ Nombreuses informations objectives et quantifiables (nombre de pas, fréquence cardiaque, sommeil…) ▪ Diminution des problèmes de mémorisation ▪ Surveillance du patient à distance, réassurance du patient et de ses proches, impact sur la qualité de vie ? ▪ Diminution du nombre de consultations non nécessaires aux urgences ▪ Intervention précoce si besoin (notifications) ▪ Meilleure vision globale des effets secondaires et de leur évolution, des besoins en traitements symptomatiques, gain de temps en consultation sur le remplissage des questionnaires… Suivi des patients à l'aide d'objets connectés

Limites ▪ Interprétation des données : parfois « trop » de données, pertinence clinique à évaluer, travail de tri et d’analyse des données ▪ Quantité de données : pollution informatique, problème de stockage ▪ Problème de sécurité des données : secret médical, propriété des données, rachats de données aux développeurs des applications ▪ Anxiété du patient : surveillance trop rapprochée, rappel constant de sa maladie ▪ Capacité du patient à utiliser l’objet ou l’application Suivi des patients à l'aide d'objets connectés

Utilisation dans la pratique médicale ▪ Utilisation de ces outils dans le cadre d’études cliniques ? suivi des effets secondaires, questionnaires de qualité de vie ou symptômes… ▪ Équipe pluridisciplinaire : informaticien, statisticien, gestion des notifications… ▪ Bien cibler quelles informations recueillir et comment ▪ Assurer la sécurité des données médicales UNE APPLICATION POUR OPTIMISER LA PRISE EN CHARGE DES DOULEURS ASSOCIÉES AU CANCER : RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE

D'après la communication de Kamdar M et al. Abstract #11514

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Une application pour prendre en charge la douleur liée au cancer

Intérêt d’une application sur smartphone pour optimiser la prise en charge de la douleur chez des patients atteints d’un cancer solide en soins palliatifs

Étude randomisée : prise en charge standard +/- application

112 patients inclus sur 691 identifiés : nombreux refus ou inéligibles (ne sachant pas lire l’anglais/utiliser l’application, espérance de vie < 2 mois, comorbidités…) Objectifs : ▪ Surveiller la douleur des patients et distinguer les douleurs urgentes et non urgentes ▪ Intervenir en temps réel pour améliorer la prise en charge de cette douleur ▪ Favoriser l’autogestion de sa douleur par le patient Une application pour prendre en charge la douleur liée au cancer

Application : ePAL ▪ Suivi de la douleur, identification des problèmes de gestion de cette douleur, intervention ▪ Messages éducationnels et de « coaching » délivrés tous les jours et utilisant l’intelligence artificielle ▪ Textes et vidéos éducationnels, thérapies comportementales ▪ Alerte de fin d’ordonnance pour en demander une nouvelle ▪ Enregistrement de données pour les patients et leurs médecins Une application pour prendre en charge la douleur liée au cancer

Evaluation rapide de la douleur Problème urgent : douleur intense Douleur ou nouvelle, bien contrôlée Contrôle suboptimal augmentation douleur (non urgent) de la douleur

Algorithme utilisant l’intelligence artificielle pour améliorer la gestion de la douleur

Identification du problème et de la nécessité d’une intervention médicale Nécessité d’intervention médicale Si le problème a pu être résolu via l’application → éducation et autonomisation du patient

Réévaluation pour vérifier la résolution de la douleur Une application pour prendre en charge la douleur liée au cancer

Résultats ▪ Objectif principal atteint : réduction d’au moins 1 point (réduction globale de 4 à 3/10) sur l‘échelle de la douleur à 8 semaines (significativité clinique ?) ▪ Pas d’impact sur la qualité de vie ▪ Augmentation discrète de l’angoisse des patients dans le groupe application ▪ Meilleure efficacité chez les patients qui utilisaient souvent l’application ; environ 50 % des patients continuent à utiliser l’application plus d’une fois par semaine après la fin de l’étude ▪ Diminution des consultations aux urgences (2 versus 14) et des hospitalisations pour douleur (4 versus 20) par rapport au groupe contrôle en 8 semaines UTILISER LE MACHINE LEARNING POUR PRÉDIRE LA MORTALITÉ CHEZ LES PATIENTS ÂGÉS ATTEINTS DE CANCER

D'après la communication d’Audureau E et al. Abstract #11516

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Guillemette Fouquet Utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le pronostic

L’établissement du pronostic des patients est essentiel en oncologie, pour la stratification du risque et la prise de décision ▪ Difficile chez les patients âgés : facteurs oncologiques + facteurs gériatriques ▪ Un test pronostic idéal devrait combiner : – Une valeur prédictive élevée dans tous les cas, pour tous les patients – Une pertinence clinique et une facilité d’utilisation

But de l’étude : développer de nouveaux algorithmes pronostiques fondés sur des arbres de décision pour affiner la prédiction individualisée de la survie globale chez les patients âgés atteints de cancer Utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le pronostic

Objectif primaire : survie globale à 1 an

Analyses à partir de deux cohortes prospectives multicentriques ▪ ELCAPA (2 012 patients, cohorte test) & ONCODAGE (1 397 patients, cohorte de validation) ▪ Patients ≥ 70 ans avec cancer solide ou hémopathie

Données collectées ▪ Générales : âge, sexe, IMC ▪ Oncologiques : tumeur, stade, traitement, performance status ▪ Gériatriques : perte de poids, médicaments, isolement, scores gériatriques (ADL, IADL, MMS…) et score de « fragilité » (frailty, score G-8) ▪ Biologiques : albumine, CRP, radio CRP/albumine, fonction rénale Utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le pronostic Score G-8 Exemple d’arbre p < 0,001 Localisation de la tumeur < 10 ≥10 Localisation de la tumeur de décision Statut mutationnel Statut mutationnel Importance du score p < 0,001 p < 0,001 Sous-groupe #1 Sous-groupe #2 Sous-groupe #3 Sous-groupe #4 de « frailty » Localisation de la tumeur Echelle IALD Score de performance Ratio CRP/Albumine Statut mutationnel p < 0,001 ECOG p < 0,001 p < 0,001 Survie globale à 1 an p < 0,001 Arbre de décision unique < 3 ≥ 3 < 3 ≥ 3 Sous-groupe #5 Prostate/sein M0 < 0,22 ≥ 0,22

Ratio CRP/Albumine MMSE TGUG ECOG PS Ratio CRP/Albumine CIRS-G III/IV TGUG p < 0,001 p = 0,017 p = 0,004 p < 0,001 p = 0,041 p = 0,022 p = 0,006 < 28 ≥ 28 Pas de ≥ 1 Ratio CRP/Albumine ≥ 20 s < 0,79 ≥ 0,79 < 20 s < 2 ≥ 2 comorbidité comorbidité ou non sévère ≥ 20 s ou p = 0,033 < 0,13 ≥ 0,13 sévère << 20 20s s réalisable non réalisable < 0,82 ≥ 0,82

#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 #16 N = 63 N = 65 N = 136 N = 57 N = 56 N = 83 N = 136 N = 200 N = 377 N = 191 N = 203 N = 70 N = 64 N = 81 N = 157 N = 73 1,00 0,75

probability 0,50 0,25

Survival Survival 0,00 Utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le pronostic

Plusieurs techniques statistiques évaluées Meilleure technique : machine learning ▪ Regroupe plus de 1 000 arbres de décisions de ce type ▪ Meilleure intégration de toutes les informations oncologiques et gériatriques disponibles ▪ Meilleure performance prédictive grâce à une prise en compte plus complète de la complexité et du niveau de fragilité du patient ▪ Interface utilisateur simple à utiliser pour faciliter la prise de décision Utiliser l’intelligence artificielle pour prédire le pronostic

Interface de l’outil – Variables modifiables et survie globale à 1 an Conclusion / Avis d’expert

Conclusion ▪ L'évaluation onco-gériatrique multidimensionnelle utilisant l’intelligence artificielle aide à l'établissement du pronostic chez les patients âgés atteints de cancer Perspectives ▪ Implémentation de l’outil au fur et à mesure avec l’évolution des connaissances sur les facteurs pronostiques ▪ Utilisation pour la prise de décision thérapeutique ? Pour aller plus loin Quelques sessions éducationnelles thématiques… Les nouvelles approches dans les leucémies aigües… BCL-2 COMME CIBLE UNIVERSELLE DANS LA LAM

D’après la présentation de Konopleva M. Scientific Working Group « Acute myeloid leukemia: a moving target »

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Vénétoclax en monothérapie chez des patients atteints de LAM en rechute/réfractaire Patients mutés pour IDH1/2 Réponse N = 32 (%) Réponse N = 11 (%) Réponses objectives (RC+RCi) 6 (19) Réponses objectives (RC+RCi) 4 (36) RC 2 (6) RC 2 (18) RCi 4 (13) RCi 2 (18) Maladie stable 17 (53) Maladie stable 17 (53) ≥ 50 % de réduction avec récupération Maladie stable avec ≥ 50 % de 2 (6) hématologique de 2 lignées réduction avec récupération 2 (18) hématologique d’une lignée ≥ 50 % de réduction avec récupération 2(6) hématologique d’une lignée Progression 4 (36)

Aplasie médullaire 1 (9)

Le vénétoclax donne peu de réponses et de courte durée (63 jours médian) en monothérapie

Konopleva M et al. Blood 2015 Comment optimiser l’efficacité des inhibiteurs de BCL2 ? Association avec les inhibiteurs de FLT3

2 200 DMSO 2 000 AC220 5 nM 1 800 100

Sorafenib 20 nM )

3 1 600 1 400

1 200 MV4;11 (%)

volume(mm 1 000

loss 50

800 Tumor

CytC 600 Vehicle 400 Venetoclax (50 mg/kg p.o. QD x 21) 200 Quizartinib (10 mg/kg p.o. QD x 14) Venetoclax (50 mg/kg) + Quizartinib 0 0 Peptides hBIM 0,01 mMAD 10 mBAD 1 ABT-199 1 0 25 50 75 100 125 Days since inoculation

Quizartinib induit une Les inhibiteurs de FLT3 synergisent avec Les inhibiteurs de FLT3 synergisent avec uprégulation de BIM les différents inhibiteurs de la famille de BCL2 le venetoclax (ABT-199) in vivo dans un modèle et active l’apoptose en termes d’induction d’apoptose in vitro de PDX, et semblent avoir une forte activité (clPARP) anti-tumorale Vénétoclax + quizartinib (+ azacitidine sous cutanée) Etude NCT03735875

Critères ▪ Sécurité : ▪ Efficacité : – Dose maximum tolérée – (1) Taux de réponse globale (RC + RCi + RP) – DLTs – (2) Durée de la réponse, SSE, SG, tolérance – RP2D de la combination VEN + QUIZ – (3) MRD en flux et en RT-PCR à la fin des cycles 1, 3 et tous les 3-4 cycles ensuite – (4) Exploratoire – Cytométrie en flux, profilage BH3, séquençage ARN, séquençage ADN single cell

Doublet phase 1B dose finding Doublet phase II expansion for safety and efficay Start (dose -1): QUIZ 30 QD + VEN 400 QD (N = 6) Doublet combo Salvage 1 or 2 AML with FLT3-ITD Target (dose 0): QUIZ 40 QD + VEN 400 QD (n = 6) at RP2D N = 20 Perform 6 patient escalation, goal < 2/6 DLT, After 10 S1/S2 patients enrolled in doublet Select RP2D based on efficacy and safety discuss safety & efficacy with Abbvie/D-S and decide to trigger N = 12 triplet phase 1B with AZA and continue S1/S2 doublet expansion FLT3-ITD mutated salvage 1 or 2 (S1/S2) patients

Triplet phase 1B dose finding Triplet dose escalation in parallel AZA + VEN + QUIZ FLT3-ITD mutated frontline > 65 years Start (dose 0): AZA 75/m² D1-7 + (QUIZ + VEN at RP2D) (n = 6) Triplet combo not fit for induction with FLT3-ITD per Ferrara Perform 6 patient escalation, goal < 2/6 DLT at RP2D N = 20 (?) N = 6 After 20 patients enrolled discuss safety & efficacy FLT3-ITD mutated frontline > 65 years not fit for induction with Abbvie/D-S and decide to trigger further expansion per Ferrara criteria for NCCN label or sponsored studies Essai 14-358 : vénétoclax + décitabine ou azacitidine chez les patients âgés atteints de LAM naïfs de traitement

Design de l’étude Un certain nombre de travaux pré-cliniques semblent indiquer 400 mg un effet synergique de l’association 200 mg des agents déméthylants avec les 100 mg inhibiteurs de BCL2

Decitabine : 20 mg/m² J1-5 Vénétoclax Ils ont permis d’identifier une Azacitidine : 75 mg/m² J1-7 signature BH3 prédictive d’une sensibilité à ce type de stratégie Jour 1 Jour 2 Jours 3-28 (Thao et al. Ann Hematol 2012, Bogenberger JM et al. Leukemia 2014)

Pollyea et al. ASH 2018 Essai 14-358 : vénétoclax + décitabine ou azacitidine chez les patients âgés atteints de LAM naïfs de traitement

100 100 100 90 86 80 78 79 80 76 76 73 73 69 67

(%) 65 57

RCi 60 VEN + AZA VEN + DEC

40 33 Taux de RC/ Taux 20 38 11 22 12 48 16 12 7 13 6 18 5 8 1 11 3 50 16 33 15 63 22 21 9 20 7 20 5 11 3 14 3 0 Risque cytogénétique Type de LAM Mutations

Interméd. Faible De novo Secondaire TP53 IDH1/2 FLT3 NPM1

VEN + AZA VEN + DEC Temps avant RC 1,2 (0,7-5,5) 1,9 (0,9-4,6) Pollyea et al. ASH 2018 Essai 14-358 : survie globale

100 Taux d’absence SG médiane d’événement à 80 Mois (IC 95 %) 12 mois (IC 95 %) 16,9 (11,3-NR) 57 % (46-67) 16,2 (9,1-27,8) 61 % (42-76) 60

Patients (%) 40 Survie médiane : ▪ VEN + AZA : 14,9 mois 20 VEN + AZA (0,4-42) Survie Globale VEN + DEC ▪ VEN + DEC : 16,2 mois (0,7-42,7) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Mois VEN + AZA 84 63 47 16 10 3 2 VEN + DEC 31 24 19 13 11 3 1

Mortalité précoce à 30 jours : 2 % (VEN+AZA) et 7 % (VEN+DEC) Rationnel de l’inhibition combinée de la voie des MAPkinases et de l’apoptose BCL2-médiée

Dégradation FLT3 KIT du proteasome

BIM RAS Ser69 p BIM Ub BIM BIM RAF VEN Ser69 p BIM BIM COBI MCL-1 MEK (GDC-0973) BIM BAK Libération du Cyt. C Mitochondrie Activation BIM ERK BAX de la caspase Thr163 BIM p MCL-1 MCL-1 MCL-1 Oligomérisation Stabilisation Apoptose Han L et al. ASH 2016 La surexpression de MCL1 conduit à la résistance aux inhibiteurs de BCL2

BCL-2 + Venetoclax Sensibilité de shMCL-1 au ABT-199 BIM 120 shCON +Doxy BCL-2 BCL-2 BAX shCON -Doxy BCL-2 amorcés 100 shMCL-1 +Doxy BCL-X1 Protéines pro-apoptotiques 80 shMCL-1 -Doxy MCL-1 BCL-2 BIM libérées 60 MCL-1 BCL-2 BIM BCL-2 BAX Apoptose 40 BCL-X 1 20 BCL-2 Cellules viables contrôle)(% MCL-1 0 100 101 102 103 104 BCL-2 BCL-2 MCL-1 ABT-199 (nM) BCL-X BAX 1 Protéines La résistance primaire ou secondaire Motifs BH3 pro-apoptotiques MCL-1 BIM capturées au vénétoclax est classiquement BH3 mimétique associée à une uprégulation de MCL-1 MCL-1 BIM Résistance Leverson et al. Cancer Discovery 2017 Létalité synthétique par le biais de l’inhibition de MDM2 et BCL2

Voie p53 N-Ras pRaf pMEK pERK des MAPK

MDM2 T163 Puma MCL-1 Stabilisation MCL-1 Bax T163/S159 BCL-2 Bak GSK3 MCL-1 Active Idasanutlin pGSK3 « interactions Inactive Protéasome BCL-2 »

Apoptose Dégradation Phosphorylation De MCL-1

Les inhibiteurs de MEK et de MDM2 inhibent MCL-1, permettant ainsi d’éviter une résistance ou de restaurer la sensibilité aux inhibiteurs de BCL2 dans la LAM Pan R et al. Cancer Cell 2017 Vénétoclax + inhibiteur de MDM2 (idasanutlin)

100 VEN 400 – Idasa 200 mg (n = 6) VEN 600 – Idasa 200 mg (n = 20) 50 VEN 600 – Idasa 150 mg (n = 4) VEN 400 – Idasa 400 mg (n = 9)

0 des blastes dans dans blastes des

-50 la moelle osseuse (%) osseuse moelle la

baseline RCi RCp Meilleure évolution depuis depuis évolution Meilleure la la RCp RP MLFS -100 RCp RCp RC MLFS MLFS RCp MLFS RCp RC

VEN 400 mg+ Idasa 200 mg VEN 600 mg + Idasa 150 mg VEN 600 mg + Idasa 200 mg VEN 400 mg + Idasa 400 mg Total N (%) (n = 6) (n = 4) (n = 20) (n = 9) (N = 39) ORR 1 (17) 3 (75) 8 (40) 2 (22) 14 (36) RC - - 2 (10) - 2 (5) RCi + RCp 1 (17) 1 (25) 5 (25) - 7 (18) RP - - - 1 (11) 1 (3) MLFS - 2 (50) 1 (5) 1 (11) 4 (10) Durée de traitement 3 mois (0,6-9,7) Daver et al. ASH 2018 VEN + inhibiteur de MDM2 (idasanutlin)

Réponse anti-leucémique Absence de réponse anti-leucémique

Les patients mutés pour IDH1/2 et RUNX1 avaient les meilleurs taux de réponses comparativement à ceux mutés pour TP53 et FLT3-ITD

41 % des patients ont présenté une mutation de novo de TP53, ou augmenté leur VAF → Cette observation avait déjà été faite dans le cadre de l’essai thérapeutique évaluant la combinaison vénétoclax + un inhibiteur de MEK Quelles perspectives à venir ? Daver et al. ASH 2018 Conclusion / Avis d’expert

Dans les hémopathies myéloïdes et plus spécifiquement la LAM, les inhibiteurs de BCL2 en monothérapie ne donnent que peu de résultats En revanche, l'inhibition de la voie BCL2 permet de potentialiser l'efficacité cytotoxique de certains agents Dans le cadre des agents hypométhylants, leur association avec les inhibiteurs de BCL2 permet d'altérer le métabolisme cellulaire par le biais de l'inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale → Les premiers résultats cliniques de cette association sont extrêmement encourageants APPROCHES INNOVANTES POUR TRAITER LES PATIENT ÂGÉS

D’après la présentation de Dombret H. Scientific Working Group « European Working Group for Adult ALL (EWALL): Targeted therapies in first line Ph negative ALL »

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Âge et tolérance à la chimiothérapie

L’expérience du GRAALL a permis de mettre en évidence que la mortalité liée au traitement (TRM) augmentait progressivement avec l’âge Les patients âgés de plus de 55 ans ont une TRM particulièrement élevée, même chez les non greffés

Taux de Taux de mortalité Incidence cumulée Patients N SSE à 5 ans (%) RC (%) à l’induction (%) de TRM à 5 ans (%) Non censuré Censuré à l’HSCT à l’HSCT Tous les patients 787 92 5,5 17 12 52

Âge 18-24 ans 200 98,5 0,5 7,5 1,8 60

Âge 25-34 ans 172 93,5 1,7 12,7 6,4 58

Âge 35-44 ans 171 87,7 7,6 15 11,3 54

Âge 45-54 ans 151 89,4 6,6 22,4 16,7 50

Âge 55 ans et + 93 79,6 18,3 39,7 38,4 26

Huguet et al, JCO 2018 Protocole GRAALL 2014

Facteurs de très haut risque - MRD1 Ig-TCR ≥ 10-3 - MRD2 Ig-TCR ≥ 10-4 ALLO Facteurs de haut risque > Donneurs apparentés HSCT - t(4;11)/MLL, délétion IKZF1 (LAL-B) HLA-identique (Cy-TBI) - NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN (LAL-T) > Donneurs non - MRD1 Ig-TCR ≥ 10-4 apparentés HLA 9-10/10 Intensification Maintenance Pré-phase Induction () Conso 1 Conso 2 tardive Conso 3 24 mois

VCR PDN VCR PDN X 12 DNR* Cy DNR Cy MTX PDN + 1 A M C A M C A M C 6MP MTX IT Asper* Asper* 3 PL intrathécales + 2 triple ITs + 2 triple ITs

PDN, PO prednisone* DXM, dexamethasone VCR, vincristine VP16, ARAC (optionnel, si besoin) VCR/PDN reinduction DNR, daunorubicine* IDA, idarubicine Aspa, L-asparaginase* IDA, HD-ARAC (rattrapage, si besoin) MTX, methotrexate Cy, Cyclophosphamide HD-ARAC, DXM ARAC, cytarabine *Doses de PDN, DNR et ASPA diminuées 6MP, 6-mercaptopurine VP16, etposide HD-MTX, VCR, 1 triple IT chez les patients de plus de 45 ans TBI, total body irradiation IT, intrathecale HD, dose élevée HD-Cy, VP16, MTX, 1 triple IT Ajustement des doses chez les sujets âgés Premières données du GRAALL 2014

Le protocole du GRAALL 2014 prévoit une réduction des doses de PDN, anthracycline et L-asparaginase chez les patients ayant un âge ≥ 45 ans

Taux de RC Mortalité précoce Maladie réfractaire Patients N N (%) N (%) N(%)

Patients âgés de 18 – 44 ans

GRALL 2005 543 513 (94 %) 18 (3 %) 12 (3 %)

GRALL 2014 152 146 (96 %) 4 (3 %) 2 (1 %)

Patients âgés de plus de 45 ans

GRAALL 2005 244 210 (86 %) 27 (11%) 7 (3 %)

GRAALL 2014 66 62 (94 %) 0 (0%) 4 (6 %)

Données non publiées Apport des nouvelles immunothérapies dans la LAL-B Ph- chez les sujets âgés Etude de phase II - Inotuzumab (INO) + mini HCVD

N = 52 patients (âge médian : 68 ans)

Taux de RC/RCi/RCh = 98 %, RC = 85 %

MRD négative : 78 % à la réponse morphologique, 96 % au total

Résultats : ▪ SSP à 2 ans : 59 % (IC 95 % : 43-72) ▪ SG à 2 ans : 66 % (IC 95 % : 50-78) ▪ SSP médiane : 35 mois ▪ SG médiane : non atteinte ▪ Tolérance : MVO = 8 % (4 patients)

Kantarjian et al, Lancet Oncol 2018 Etude de phase II - EWALL-INO

Patients âgés de plus de 55 ans (LAL-Ph négative)

HSCT Total INO Si donneur dose 2,8 mg/m2 130 patients Pré phase Induction-1 Induction-2 () Conso 1 Conso 2 Maintenance INO INO CDX 0,8/0,5/0,5 0,5/0,5 A M C A M C MTX + 1 IT VCR* DEX Cy, DEX 6MP + 1 triple IT + 1 triple IT

DXM, dexaméthasone VP16, ARAC (optionnel, si besoin) VCR*/DXM reinduction VCR, vincristine MTX, méthotrexate ARAC 1500/12h jours 1-2*, DXM Cy, cyclophosphamide ARAC, cytarabine MTX 1500*, VCR*, 6 MP, 1 triple IT 6MP, 6-mercaptopurine Objectif principal : SG à 12 mois IT, intrathécale Cy 500 jours 1-2, VP16, MTX, 1 triple IT Triple IT (tiT), MTX/ARAC/stéroïdes * Dose réduite si âge > 70 ans Premiers résultats de l’étude EWALL-INO

N = 35 patients inclus ▪ Âge médian : 71,5 ans N = 16 patients évaluables ▪ RC 13/16 (81 %) ▪ RC après 1 cycle : 12/16 (75 %) Tolérance ▪ 3 patients ayant une toxicité hépatique grade 3 (pas de MVO) ▪ 4 patients avec des infections grade 2 (dont 1 infection de voie centrale) ▪ 3 patients avec une thrombopénie prolongée

Données non publiées Patients age > 60 ans atteints de LAL-B Ph- Etude de phase II - Ino + miniHCVD + blinatumomab Alternance de cycle avec l’INO

Mini Mini Mini Mini HCVD MTX/Arac HCVD MTX/Arac INO INO INO INO BLINA-1 BLINA-2 BLINA-3 BLINA-4 INO dose (mg/m2) day 1/8 day 1/8 day 1/8 day 1/8 Cycle 1 0,6/0,3 + 2 tiTs + 2 tiTs + 2 tiTs + 2 tiTs Cycles 2-4 0,3/0,3 Dose totale d’INO Maintenance, 18 months 2,7 mg/m2 Alternance de cycle sans l’INO

DXM, dexaméthasone VCR, vincristine Mini Mini Mini Mini MTX BLIN BLIN BLIN BLIN MTX, méthotrexate HCVD MTX/Arac HCVD MTX/Arac 6MP Cy, Cyclophosphamide ARAC, cytarabine 6MP, 6-mercaptopurine IT, intrathécale VCR/PDN ré-induction Triple IT (tiT), MTX/ARAC/stéroïdes MiniHCVD : Cy 150 x 6. VCR, DX Mini MTX/Arac : MTX 250, ARAC 500 x 4 Jabbour et al. Cancer 2018 Rituximab X 2 pendant les cycles 1-4 si CD20+ Jabbour et al. Cancer 2019 Étude de phase II - INO + miniHCVD + blinatumomab Mise à jour des résultats

N = 64 patients (âge médian : 68 ans) ▪ RC/RCi/RCh = 98 %; RC = 86 % ▪ MRD négative : 81 % à J21, 95 % total ▪ MVO : 9 % ▪ 2/14 patients sont sortis de l’étude pour neurotoxicité

CRD = durée de RC / OS = survie globale Conclusion / Avis d’expert

Les premières données sur l’utilisation des thérapies ciblées dans le cadre des LAL-Ph + sont encourageantes mais restent à confirmer sur de plus larges cohortes Chez le sujet âgé atteint de LAL-B Ph- : ▪ Les considérer comme un groupe d’individus à part est indispensable en vue de l’optimisation des doses de chimiothérapie conventionnelles ▪ Les nouvelles immunothérapies +/- en association avec des agents cytoréducteurs semblent apporter des réponses durables, au prix d’une toxicité réduite EST-IL NÉCESSAIRE D’IDENTIFIER LES LAL PH LIKE ?

D’après la présentation de Rijneveld A. Scientific Working Group « European Working Group for Adult ALL (EWALL): Targeted therapies in first line Ph negative ALL »

Congrès de l’Association Européenne d’Hématologie 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig LAL Ph-like : une signature particulière Quelle(s) différence(s) entre les LAL-Ph like des enfants et de l’adulte ?

Tasia et al. Blood 2017, Roberts KG et al. BPRCH 2018 LAL Ph-like chez l’adulte et pronostic

N=155

Jain et al. Blood 2017 Quelles sont les solutions thérapeutiques potentielles ?

ITK Phase Type Âge

COG Ruxo+chimiothérapie (CRLF2+/-JAK2) 2 1ère ligne 1-21 ans

Chicago Ruxo+chimiothérapie (CRLF2+/-JAK2) 1 1ère ligne 18-39 ans

COG Dasatinib ou ruxolitinib en cas de mutation sensible 2 1ère ligne 1-45 ans

MD Anderson Dasatinib ou ruxolitinib en cas de mutation sensible 2 Rechute/réfractaire ≥ 10 ans ITK dans les LAL Ph-like : réponse moléculaire L’expérience de l’hôpital Saint Louis

N = 19 N = 18 N = 18 100% ITK ajouté en fin d’induction en cas de MRD+ ou d’absence 80% Niveau de MRD/réponse No CR de RC, et identification de la -2 60% 10 signature Ph-like (MLPA) < 10-2, > 10-3 -3 -4

40% < 10 , > 10 L’adjonction d’ITK semble, % de patients de % PNQ dans une certaine mesure, 20% Neg améliorer la réponse chez PNQ = positif non quantifiable des patients réfractaires ou 0% Post-induction Post-ITK Post-ITK à haut risque de rechute 1ère évaluation Meilleure réponse

Données non publiées Probabilité de survie chez les patients traités par ITK ayant une LAL Ph-like (type « abl class fusion » (non CRLF2))

SSE à 3 ans : 55 % SG à 3 ans : 77 % 1,00 (IC 95 % : 27-76) 1,00 (IC 95 % : 50-91)

0,80 0,80

0,60 0,60

0,40 0,40

Probabilité de de Probabilité

survie globale (%) globale survie sans évènements (%) évènements sans Probabilité de survie survie de Probabilité 0,20 0,20

0,00 0,00 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Temps (années) Temps (années) Patients à risque 19 12 10 6 3 1 Patients à risque 19 15 11 7 3 1 Suivi médian : 36 mois (8-73)

Allogreffe de moelle : n = 9/18 Rechute : 6/18

ITK autres à la rechute : n=3/6 (dasatinib 2, ponatinib 1) Données non publiées Conclusion / Avis d’expert

Les LAL Ph-like représentent un groupe de LAL-B extrêmement chimioréfractaires (30 % de RC en moyenne) et associées à de mauvaises réponses moléculaires → Mauvais pronostic

Leur proximité en terme de signature moléculaire avec les LAL Ph+ laisse à penser que des stratégies ciblées par le biais d’ITK permettraient d’optimiser leur prise en charge

Les premières données cliniques sont encourageantes, mais nécessitent encore d’être confirmées de manière prospective et sur une plus large série de patients

Cependant, l’hétérogénéité de ce sous groupe de LAL-B rend leur stratification clinique et thérapeutique compliquée La maladie résiduelle… MALADIE RÉSIDUELLE : PLACE ET PERSPECTIVES

D'après la communication de Michael Heuser Education session « Application of Minimal Residual Disease Testing in Assessing Response to Treatment of Acute Myeloid Leukemia »

Congrès de la Société Américaine d’Oncologie Clinique 2019

Rédigé par le Dr Maël Heiblig Maladie résiduelle

Techniques de mesure

Rôle diagnostique

Valeur prédictive de la maladie résiduelle et décision thérapeutique

Recommandations

Perspectives : NGS Maladie résiduelle : techniques de mesure

Patients Technique Cibles couverts

NPM1, oncogènes de fusion 40 % +/ qRT-PCR - Gènes surexprimés (WT1) 60 % combinées LAIP : phénotype aberrant associé à la leucémie Cytométrie en flux (Leukemia-Associated ImmunoPhenotype) 80-90 % multicouleurs DfN : phénotype différent du normal (different-from- normal phenotype) Séquençage de nouvelle NPM1, oncogènes de fusion, toute aberration 80-90 % génération (NGS) génétique spécifique de la leucémie NPM1, oncogènes de fusion, toute aberration PCR digitale 60 % génétique spécifique de la leucémie Maladie résiduelle : rôle diagnostique

Évaluation de la réponse ▪ Certains patients ont une maladie résiduelle négative sans être en rémission complète (10 % des patients – Freeman et al. Br J Haematol 2018) ▪ Ces patients ont un bon pronostic : la maladie résiduelle est sans doute un meilleur outil que le myélogramme pour évaluer la réponse Diagnostic précoce de la rechute

Charge Dx Traitement Rechute moléculaire Rechute clinique

leucémique

Phase Phase clinique

Fenêtre

d’opportunité

Phase Phase

subclinique Cure Temps Maladie résiduelle : rôle prédictif et décision thérapeutique

Adaptation du traitement : décision d’allogreffe ▪ Escalade thérapeutique : allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients de risque ELN favorable ? – LAM à CBF en maladie résiduelle négative → pas de bénéfice de l’allogreffe – LAM à CBF en maladie résiduelle positive → bénéfice de l’allogreffe Zhu et al. Blood 2013 ▪ Désescalade : chimiothérapie de consolidation plutôt qu'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients de risque ELN intermédiaire ? – Les patients en maladie résiduelle négative (NMP1) ne bénéficient pas de l’allogreffe, donc pourraient recevoir une « simple » consolidation Balsat et al. J Clin Oncol 2017 Maladie résiduelle : rôle prédictif et décision thérapeutique

Adaptation du traitement : modalités d’allogreffe ▪ Escalade : conditionnement myélo-ablatif chez les patients ayant une indication d'allogreffe et une maladie résiduelle positive avant allogreffe ? – Augmenter l’intensité du conditionnement n’améliore pas le pronostic des patients Buckley et al. Haematologica 2017 ▪ Escalade : augmenter l'allo-réactivité en réalisant une greffe haplo-identique chez les patients ayant une indication d'allogreffe et une maladie résiduelle positive avant allogreffe ? – Augmenter l’allo-réactivité semble être une bonne option pour les patients en maladie résiduelle positive avant allogreffe

Chang et al. J Hematol Oncol 2017 Maladie résiduelle : rôle prédictif et décision thérapeutique

Rôle prédictif de la maladie résiduelle : escalade/désescalade thérapeutique ▪ Escalade thérapeutique : allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients de risque ELN favorable → oui ▪ Désescalade : chimiothérapie de consolidation plutôt qu'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients de risque ELN intermédiaire → oui ▪ Escalade : augmenter l'allo-réactivité en réalisant une greffe haplo-identique chez les patients ayant une indication d'allogreffe et une maladie résiduelle positive avant allogreffe → oui

Aucune de ces stratégies n'est recommandée en dehors d'un essai clinique Maladie résiduelle : recommandations

Recommandation NCCN (3.2019) ▪ L’évaluation de la maladie résiduelle est recommandée après l’induction, avant l’allogreffe, et selon le traitement réalisé

Recommandation ELN 2017 ▪ La réponse au traitement devrait être évaluée par PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) ou par cytométrie en flux multi-couleurs

Nouveaux critères de réponse ELN

▪ CRMRD- = rémission complète sans maladie résiduelle

Döhner et al. Blood 2017, NCCN guidelines version 3.2019, may 7 2019 Maladie résiduelle : recommandations

Recommandations pour la pratique clinique ▪ La première aspiration médullaire doit être utilisée pour l’évaluation de la maladie résiduelle ▪ La moelle peut être stockée à température ambiante pendant 3 jours si besoin ▪ L’évaluation de la maladie résiduelle est environ 10 fois plus sensible dans la moelle que dans le sang et peut se positiver environ 3 mois plus tôt ▪ L’analyse du chimérisme donneur/receveur est peu sensible et n’est pas recommandée comme méthode d’analyse de la maladie résiduelle ▪ Les patients atteints d’une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) traités par trioxyde d’arsenic et ATRA et qui obtiennent une réponse moléculaire complète dans la moelle, après la fin du traitement, n’ont pas besoin de réévaluation de la maladie résiduelle Maladie résiduelle : recommandations

Dans quelles situations devrait-on modifier le traitement en cas de maladie résiduelle positive ? ▪ D’une manière générale : considérer une modification thérapeutique si la maladie résiduelle reste positive ou augmente ▪ Chez les patients porteurs d’une LAM NPM1 ou CBF ou d’une LAP : aucune modification de traitement n’est recommandée pendant la phase active de traitement en cas de maladie résiduelle positive, quel que soit le seuil de maladie résiduelle ▪ Chez ces même patients, il est recommandé de débuter un traitement de rattrapage en cas de progression ou de rechute moléculaire pendant la phase de suivi Maladie résiduelle : perspectives

Séquençage de nouvelle génération (NGS) ▪ La maladie résiduelle évaluée par NGS avant allogreffe prédit le risque de rechute et la survie

Thol et al., Blood 2018 ▪ Le NGS détecte également des mutations associées à l’hématopoïèse clonale, et des mutations qui persistent chez des patients en rémission complète

Jongen-Lavrencic et al., NEJM 2018

▪ Nécessité d’établir de nouvelles recommandations pour l’interprétation et de standardiser les pratiques entre les centres