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Template for Electronic Submission of Organic Letters UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA INSTITUTO DE QUÍMICA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA Alcaloides indolicos de Aspidosperma pyrifolium: Estudo químico e dados espectroscópicos Sarah Pollyana Dias dos Santos Dissertação de Mestrado Natal/RN, julho de 2016 SARAH POLLYANA DIAS DOS SANTOS Alcaloides indólicos de Aspidosperma pyrifolium: estudo fitoquímico e dados espectroscópicos Dissertação submetida à coordenação do curso de pós-graduação em Química, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para obtenção do grau de Mestre em Química. Área de concentração: Química Orgânica Orientador: Dra. Renata Mendonça de Araújo. Natal - RN 2016 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Instituto de Química - IQ Santos, Sarah Pollyana Dias dos. Alcaloides indólicos de Aspidosperma pyrifolium: estudo fitoquímico e dados espectroscópicos / Sarah Pollyana Dias dos Santos. - 2017. 244 f.: il. Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências Exatas e da Terra, Instituto de Química, Programa de Pós-graduação em Química, Natal, 2017. Orientador: Dra. Renata Mendonça de Araújo. 1. Alcalóides indólicos - Dissertação. 2. Aspidosperma Pyrifolium - Dissertação. 3. Alcalóides B-Carbolina - Dissertação. 4. Cordifolina - Dissertação. 5. Ácido betulínico - Dissertação. 6. Ressonância magnética nuclear - Dissertação. 7. Fitoquímica - Dissertação. 8. Química orgânica - Dissertação. I. Araújo, Renata Mendonça de. II. Título. RN/UF/BS-IQ CDU 547.94(043.3) A Deus e à minha família. AGRADECIMENTOS A Deus, por mais um sonho realizado e porque é ele quem me capacita e renova minhas forças para que eu não desista. À minha família, especialmente a minha mãe Maria e irmã Ana Paula, por todo amor, compreensão, paciência e apoio em minhas decisões, sem vocês eu não teria conseguido, tenho a vocês a mais sincera gratidão! A minha orientadora, Profª. Renata Mendonça Araújo, primeiramente por ter me aceitado como sua aluna, sou extremamente grata, pelos ensinamentos transmitidos durante todo este tempo, pelas críticas, sugestões, muito Obrigado! A Profª. Grazielle Malcher que mesmo antes de chegar ao curso de mestrado sempre me apoiou e me incentivou à realização desse sonho. Aos demais professores do curso de Pós-Graduação em Química, pelos ensinamentos transmitidos. Aos Colegas do LISCO (Laboratório de Isolamento e Síntese de Compostos Orgânicos), obrigado pelo companheirismo Fatinha, Marcela, Gisely, Anne, Thaiane, Deusiele, Edson, Djalan, Herivaldo e especialmente a minha Amiga Janine que esteve comigo em todos os momentos nessa caminhada e ao colega Rusceli por toda a ajuda e dedicação, não sobreviveríamos sem você nesse laboratório! Aos colegas do LASID (Lab. de Sistemas Dispersos), Bartolomeu, Cibele, Sarah, Samara e Miguel pela ajuda e ensinamento. Aos Amigos pessoais Renata Oliveira, José Carlos, Suerda Shirley, Adriana Gomes, Otto Leite e Dário Medeiros por todo apoio, incentivo e por sempre entenderem a minha ausência. À Universidade Federal do RN – UFRN, ao Instituto de Química – IQ, a Fundação de Apoio à Pesquisa no RN – FAPERN e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico – CNPQ, pelo apoio financeiro do projeto. MUITO OBRIGADA! RESUMO Aspidosperma pyrifolium Mart., espécie nativa da caatinga com grande ocorrência no nordeste, conhecida popularmente como pereiro, utilizada na medicina popular no tratamento de doenças e enfermidades. Consta na literatura diversos trabalhos realizados, relatando a presença de classes de compostos orgânicos como alcaloides, entre outras, que seriam responsáveis por propriedades terapêuticas existentes nessa espécie. O estudo fitoquímico de A. pyrifolium, das frações da semente e cascas do fruto, utilizando métodos cromatográficos clássicos e purificação por CLAE, nos permitiu o isolamento de três compostos. A partir da fração hexânica das cascas do fruto (APCF-H) foi isolado o triterpeno ácido betulínico, não relatado anteriormente na espécie A. pyrifolium. Das frações diclorometano (APSE/DCM) e acetato de etila 50% dicloromentano (APSEA/50% DCM) das sementes foi possível o isolamento do alcaloide plumerano pentacíclico aspidospermina, do alcaloide β-carbolina glicosilado Cordifolina, não descrito anteriormente na espécie e outro composto do tipo β- carbolina que não possui uma estrutura elucidada até o momento. O extrato das sementes fração diclorometano (APSE/DCM) foi analisado por CG/EM (cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa) e seus dados foram comparados com dados na literatura em banco de dados (NIST08.LIB), foi identificada a presença dos alcaloides 1-acetil- aspidospermidina, aspidospermina e pirifolina, dentre outros compostos minoritários. A avaliação da atividade antioxidante, pelo método sequestrador de radical livre de DPPH (2,2- difenil-1picril-hidrazila), da fração APSE/DCM apresentou um percentual de atividade antioxidande máximo (AA% máximo) de 83,68%, com concentração inibitória 50% (IC50) 133,4867 ± 2,22. A fração das sementes fração diclorometano (APSE/DCM) foi avaliada em relação à toxicidade contra Artemia salina, tendo em vista que já existiam relatos da toxicidade nas folhas de A. pyrifolium, comprovamos a toxicidade aguda nas fração das -1 sementes diclorometano com concentração letal média (CL50) em 24 horas de 1,1524 μg.ml , -1 sendo consideradas tóxicas as espécies que apresentam CL50 inferior a 1000 μg.ml . Na segunda parte do trabalho foi realizado um levantamento bibliográfico de alcaloides do tipo β- carbolina de ocorrência natural, com suas estruturas, atividades relatadas e um banco de dados com seus deslocamentos químicos em RMN 1H e 13C, totalizando 169 alcaloides descritos na literatura, do período de 1992 a 2016, agrupados em quatro principais grupos, denominados β- carbolina, dihidro-β-carbolina, tetrahidro-β-carbolina e os β-carbolinas divergentes, este levantamento auxiliará na elucidação estrutural de novas moléculas. Palavras-chave: Alcalóides indólicos; Aspidosperma Pyrifolium ; Alcaloides β-Carbolina; Cordifolina; Ácido betulínico, Ressonância magnética nuclear; Fitoquímica; Química orgânica. ABSTRACT Aspidosperma pyrifolium Mart., a native species of the caatinga with great occurrence in the northeast, known perpularmente as pereiro, used in popular medicine in the treatment of diseases and diseases. There are several studies carried out in the literature, reporting the presence of classes of organic compounds such as alkaloids, among others, that would be responsible for the therapeutic properties of this species. The phytochemical study of A. pyrifolium, seed fractions and fruit peels using classical chromatographic methods and purification by HPLC allowed us to isolate three compounds. From the hexanic fraction of fruit peels (APCF-H) was isolated the betulinic acid triterpene, not previously reported in the A. pyrifolium species. From the dichloromethane (APSE/DCM) and ethyl acetate 50% dichloromethane (APSEA / 50% DCM) fractions of the seeds, it was possible to isolate the pentacyclic pentameric aspidospermine alkaloid from the glycosylated β-carboline alkaloid Cordifolina, not previously described in the species and another compound of the β-carboline type that does not have a structure elucidated until the moment. The extract of the seeds dichloromethane fraction (APSE/DCM) was analyzed by GC/MS (gas chromatography coupled to mass spectrometry) and its data were compared with data in the literature in database (NIST08.LIB), the presence of the alkaloids 1-acetyl-aspidospermidine, aspidospermine and pyrifoline, among other minor compounds. The antioxidant activity evaluation of the APSE/DCM fraction showed a percentage of maximum antioxidant activity (AA% maximum) of 83.68%, with the free radical sequestration method of DPPH (2,2- diphenyl-1-picryl-hydrazila). Inhibitory concentration 50% (IC50) 133.4867 ± 2.22. The fraction of the seeds dichloromethane fraction (APSE/DCM) was evaluated in relation to the toxicity against Artemia salina, considering that there were already reports of the toxicity in the leaves of A. pyrifolium, we verified the acute toxicity in the seed dichloromethane fraction -1 with average lethal concentration (CL50) in 24 hours of 1.1524 μg.ml , species with CL50 less than 1000 μg.ml-1 being considered toxic. In the second part of the work a bibliographic survey of naturally occurring β-carboline alkaloids with their structures, reported activities and a database with their chemical displacements in 1H and 13C NMR were carried out, totaling 169 alkaloids described in the literature. From 1992 to 2016, grouped into four main groups, named β-carboline, dihydro-β-carboline, tetrahydro-β-carboline and the divergent β- carbolines, this survey will aid in the structural elucidation of new molecules. Keywords: Indolic alkaloids; Aspidosperma Pyrifolium; β-Carbonyl alkaloids; Cordifoline; Betulinic acid; Nuclear magnetic resonance; Phytochemistry; Organic chemistry LISTA DE FIGURAS Figura 1- Subdivisão dos alcaloides indólicos derivados do triptofano (Autor, adaptado de DEWICK, 2002) .................................................................................. 20 Figura 2 - Mapa mostrando a ocorrência do gênero Aspidosperma no Brasil (www.splink.org.br, acessado em 10/11/2016) ...................................................... 21 Figura 3 - Estruturas de alcaloides representando os tipos de esqueletos
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