QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Coordinadora: Roser Gonzàlez-Duarte La Fundació Dr. Antoni Esteve agraeix als autors d’aquest quadern per permetre la traducció dels seus textos de l’obra original: González-Duarte R, coord. Doce mujeres en la biomedicina del siglo XX. Cuader- nos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, nº 13. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 2007. També vol destacar la contribució de Marta Pagans en la traducció i revisió dels textos en català.

© 2009, Fundació Dr. Antoni Esteve Llobet i Vall-Llosera 2. E-08032 Barcelona Telèfon: 93 433 53 20; fax: 93 450 48 99 Adreça electrònica: [email protected] http://www.esteve.org

Dipòsit legal: B- ISBN: La Fundació Dr. Antoni Esteve, establerta el 1983, contempla com a objectiu prioritari l’estímul del progrés de la farmacoterapèutica mitjançant la comunicació i la discussió científica.

La Fundació organitza reunions internacionals multidisciplinàries, on grups reduïts d’investigadors discu- teixen els resultats dels seus treballs. Aquestes discussions es recullen en la col·lecció Esteve Foundation Symposia. També organitza taules rodones amb la participació d’investigadors espanyols, que constitu- eixen la sèrie Monografías Dr. Antonio Esteve, així com altres formes de suport a les ciències mèdiques, farmacèutiques i biològiques, entre les quals cal fer esment del Premi d’Investigació que es concedeix amb caràcter biennal.

Pel que fa a les publicacions, cal destacar entre d’altres, la sèrie Pharmacotherapy Revisited: An Esteve Foundation Series, on a través de diferents volums es recopilen, en edició facsímil, els principals articles que establiren les bases d’una determinada disciplina.

Índex QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Pròleg Roser Gonzàlez-Duarte...... VII

Elizabeth Helen Blackburn Diogo Lopes de Oliveira...... 1

Gerty Theresa Cori Marta Giralt Oms...... 5

Gertrude Belle Elion Laia Rosich Moya i Fèlix Bosch Llonch...... 13

Rosalind Franklin Roser Gonzàlez-Duarte...... 19

Dorothy Hodgkin Jordi Benach Andreu...... 25

Rita Levi-Montalcini Pol Morales Vidal...... 33

Barbara McClintock Roser Gonzàlez-Duarte...... 39

Elizabeth Fondal Neufeld Gemma Marfany Nadal...... 45

Christiane Nüsslein-Volhard Jaume Baguñà Monjo...... 49

Janet Rowley Gemma Marfany Nadal...... 55

Helen Brooke Taussig Jon Permanyer Ugartemendia...... 61

Rosalyn Yalow Neus Cols Coll...... 67

-V-

Pròleg QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Presentem a continuació, per iniciativa de la Fun- realitzat una tasca molt valuosa, com si l’èxit dació Dr. Antoni Esteve, la contribució científica aconseguit després d’un gran esforç no pogu- de dotze investigadores brillants que han desta- és cristal·litzar consolidant un nivell professional. cat per les seves aportacions a la biomedicina Aquest és un altre factor diferencial respecte als del segle XX. Agraïm el suport de la Fundació i científics (en masculí), que accedeixen a les cotes l’oportunitat que ens dóna de presentar unes ci- d’èxit i les mantenen amb més facilitat i no han entífiques extraordinàries. No només ens ha in- de reiniciar repetidament la seva carrera científi- teressat subratllar els seus descobriments en el ca. A més, les situacions adverses que es creen món científic del moment sinó també destacar la en el context professional no es resolen gairebé receptivitat dels investigadors davant dels seus mai a favor de la dona, probablement per una assoliments i valorar els costos de la seva voca- presència institucional menor i per la falta de su- ció científica. No hi ha dubte sobre la qualitat de port dels directors i dels responsables científics i les seves aportacions biomèdiques, totes de pri- acadèmics. mer nivell, el que demostra que la intel·ligència, Totes aquestes científiques han destacat per la capacitat d’abstracció, la perseverança i la un conjunt de qualitats intel·lectuals senzillament imaginació, qualitats imprescindibles en un bon extraordinàries, que ja es van manifestar en les científic, i sovint qüestionades en les dones, no etapes escolars i no van merèixer ni tan sols un són prerrogatives exclusives del gènere masculí. suport familiar incondicional i decidit. De fet, da- És freqüent que els descobriments científics vant d’aquesta dosi de talent que reclama estudis contradiguin hipòtesis defensades per col·lectius universitaris, sovint la família té un paper dissua- que es mostren poc inclinats a acceptar la no- siu, actitud que posa a prova la voluntat ferma i vetat. Davant d’un concepte nou, el menyspreu apassionada de les futures investigadores i que i el rebuig han estat ingredients freqüents en la condueix a un compromís vital molt elevat. història de la ciència. No obstant això, després L’anàlisi de les vides d’aquestes investiga- de conèixer de prop els assoliments intel·lectuals dores ofereix a més altres aspectes enriquidors. d’aquestes dones es perceben judicis que impli- Darrere la seva activitat professional s’albira una quen un oblit injust o valoracions amb una cota actitud d’autoexigència, honestedat i projecció d’agressivitat superior a la usual, adobada amb social que sobrepassa el valor de l’ego intel· comentaris personals menyspreadors. Quelcom lectual. En cap cas no podem afirmar que els impensable si l’autor hagués estat un home. premis rebuts les hagin allunyat de la realitat o En la vida de gairebé totes aquestes científi- encimbellat en el cim de la vanitat i l’autocom- ques destaca la duríssima discriminació que han plaença. Ben al contrari, el reconeixement sovint de vèncer per ingressar a la universitat i acon- ha estat utilitzat per projectar els beneficis sobre seguir el reconeixement com a bones alumnes els altres. i investigadores excel·lents. Sorprèn, a més, la Finalment, volem explicitar que per a aquesta fragilitat de les posicions assolides quan ja han publicació, una vegada escollits els noms de les

-VII- Pròleg

científiques «model», els autors i les autores han «model» ha crescut després d’escriure l’article i gaudit de llibertat total per valorar-ne els desco- que les seves vides els han emocionat. Han con- briments i explicar els moments clau de les se- templat de prop heroïnes que commouen per la ves vides. A més, hem deixat a la seva elecció seva qualitat, autenticitat i austeritat, models que la introducció d’una bibliografia recomanada als perduren i sobreviuen a l’avanç de la ciència. lectors, així com el tipus i la llargada d’aquesta bibliografia. Finalment, recollint els seus comen- Roser Gonzàlez-Duarte taris hem de confessar que la seva admiració pel Barcelona, setembre de 2007

-VIII- Elizabeth Helen Blackburn: el camí al telòmer

Diogo Lopes de Oliveira QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Màster en Comunicació Científica, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona

«Aquesta nena arribarà lluny!» Paraules d’un mestre d’una escola rural anglesa sobre E.H. Blackburn quan tenia sis anys

Al llarg dels seus trenta-set anys de recerca, la canceroses disposen de mecanismes que els doctora Elizabeth H. Blackburn ha aportat conei- permeten conservar intacta la longitud dels telò- xements clau sobre l’estructura i el comportament mers, el que en facilita la multiplicació indefinida. dels cromosomes i ha obert noves perspectives Disposem ja d’evidències que apunten que l’ex- per a recerques futures sobre aquest tema. Les tensió dels telòmers pot ésser clau en el procés seves contribucions a la biomedicina no només de l’envelliment i del tractament del càncer. són molt rellevants en el context bàsic de la multi- Companys importants en el llarg camí pro- plicació cel·lular sinó que tenen implicacions cla- fessional d’Elizabeth H. Blackburn han estat res en el camp de la biomedicina actual. John Gall, Jack W. Szostak i Carol Greider, no Elizabeth H. Blackburn estudia la morfologia només col·legues en l’estudi de la funció i la re- cromosòmica i defineix l’estructura dels telòmers. gulació dels telòmers sinó científics amb grans Es tracta d’unes estructures especialitzades als qualitats professionals i humanes. Per aquesta extrems dels cromosomes eucariotes que, a tasca d’investigació els van concedir el Premi banda de realitzar nombroses funcions relacio- Albert Lasker 2006 de Recerca Mèdica Bàsica, nades amb el control de la divisió cel·lular, són un dels premis científics més prestigiosos que necessàries per mantenir-ne la integritat i l’esta- s’atorga en reconeixement al treball d’una perso- bilitat. Els telòmers estan formats per seqüènci- na o d’un equip per la seva tasca investigadora. es repetides de DNA i la seva presència permet La trajectòria d’aquesta recerca queda reflectida evitar la pèrdua d’informació genètica durant la en l’article Telomeres and telomerase: The path replicació. Sense els telòmers els cromosomes from maize, Tetrahymena and yeast to human tenen tendència a desnaturalitzar-se i els meca- cancer and aging, publicat en la revista Nature nismes de reparació del DNA generen reordena- Medicine a l’octubre del 2006. cions cromosòmiques per fusió dels extrems. Les aportacions de la doctora Blackburn al procés de control de la divisió cel·lular han obert Elizabeth: la nena curiosa noves perspectives en el camp de la gerontolo- gia i en el del càncer. Els telòmers s’escurcen en Filla única d’una parella de metges, Harold i Mar- cada divisió cel·lular perquè la síntesi dels en- cia Blackburn, Elizabeth Helen Blackburn va néi- zims que en codifiquen l’extensió, les telomera- xer el 26 de novembre de 1948 a Hobart, capital ses, està reprimida en la majoria de les cèl·lules, i ciutat principal de l’illa de Tasmània, situada amb la notable excepció de les cèl·lules mare a 200 km del massís continental australià. Des (stem cells). D’altra banda, és molt interessant de molt petita es va interessar per la biologia. el fet que la immensa majoria de les cèl·lules La seva curiositat era apreciable en l‘exploració

-1- Elizabeth Helen Blackburn: el camí al telòmer

innocent del món que l’envoltava. Tocava les independent, que les regions terminals naturals meduses verinoses i les formigues sense por de dels cromosomes mostraven característiques les picades. Aquest desig de viure experiències especials. Van aventurar la hipòtesi que existien amb la natura la portaria a seguir el camí de les unes estructures protectores que asseguraven ciències biològiques. la replicació adequada dels cromosomes durant A l’escola secundària va tenir els primers la divisió cel·lular i que impedien que s’unissin contactes amb idees que feien referència a la de manera inadequada. Muller va creure que bioquímica i a les molècules de la vida. Les se- els telòmers –del grec telos (‘fi’) i meros (‘part’ o ves pròpies lectures personals –no els treballs ‘segment’)– estaven formats per una estructura de l’escola– van fer que la jove aspirant a biòloga diferent de la resta dels cromosomes. No obs- s’adonés que entenent el funcionament de les tant això, la funció d’aquesta estructura singular molècules en els organismes era possible com- era totalment desconeguda. prendre la biologia d’una manera més àmplia. El 1972 James Watson va suposar que els «Vaig tenir la gran sort que se’m donessin les organismes amb cromosomes lineals necessi- circumstàncies de convertir aquest entusiasme ten un mecanisme especial que garanteixi la in- infantil en una passió per dedicar-me a la ciència tegritat de les regions cromosòmiques terminals que em duraria tota la vida. Tant de bo tothom durant la replicació. Aquesta teoria es va arribar tingués tanta sort», presumeix humilment aques- a conèixer com «el dilema de replicació de les ta investigadora sobre les bases que la van pre- regions terminals dels cromosomes». En paral· parar per emprendre el rumb de la ciència i tenir- lel, Alexei Olovnikov va proposar que la pèrdua hi tant d’èxit. gradual dels extrems dels cromosomes condui- ria a l’envelliment o a un estat en què les cèl·lules no es podrien dividir, ni desenvolupar les seves El camí funcions normals, i s’induiria la mort cel·lular. Tot i que els científics van discutir les possibles solu- Tota caminada comença amb el primer pas. Per cions a aquests dilemes, no van tenir mitjans per a Elizabeth va ésser l’entrada a la Universitat de posar a prova les seves idees. Melbourne, a Austràlia, on la seva educació su- perior formal va constituir el primer impuls en la carrera investigadora. El 1970, amb només vint-i- Còmplices i col·legues dos anys, va rebre el títol de Bachelor of Science d’aquesta institució, una de les més respectades Per tenir èxit en la recerca científica cal trobar del món, amb una gran tradició en biomedicina i les persones correctes en el moment adequat. de la qual, dos anys més tard, el 1972, va rebre En aquest sentit, potser l’època clau per a la també el títol de Master of Science. producció científica d’Elizabeth H. Blackburn es El 1975, ja a la Universitat de Cambridge, a va donar en la seva etapa d’investigadora post- Anglaterra, Elizabeth va obtenir el títol de docto- doctoral a l’equip de Joseph Gall, a la Universitat ra en Biologia Molecular per un treball sobre la de Yale, als Estats Units. Tots dos van decidir seqüenciació d’àcids nucleics. Posteriorment va centrar els seus estudis en un protozou ciliat, Te- identificar l’estructura dels telòmers en una es- trahymena thermophila. El professor Gall acaba- tada postdoctoral de tres anys a la Universitat va de descobrir que aquest petit organisme era de Yale. ideal per a l’anàlisi cromosòmica pel seu ràpid creixement i pel gran nombre de «minicromoso- mes» lineals que posseeix. Recerques prèvies sobre els telòmers Gall i Blackburn van centrar els seus esfor- ços en l’estructura dels telòmers dels cromoso- A la dècada dels anys trenta, Barbara McClin- mes lineals de Tetrahymena thermophila. Així, tock i Hermann Muller van deduir, de manera mitjançant les anàlisis al laboratori, la intenció de

-2- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

la investigadora Blackburn era establir patrons nar en establir contacte amb l’aleshores estudi- d’estructura del DNA. Després de proves ex- ant universitària Carol Greider. Es van conèixer haustives, el seu primer descobriment va ésser a la Universitat de Berkeley. Segons Greider, va una seqüència curta repetida, és a dir, «blocs» ésser durant l’entrevista de feina amb la docto- de bases de 20 a 70 nucleòtids de longitud. El ra Blackburn quan va decidir estudiar biologia que Joseph Gall al principi va considerar una tro- molecular. Sota la direcció de Blackburn, Grei- balla sense importància va resultar un descobri- der es va dedicar a estudiar la telomerasa de ment interessant, ja que aquest fenomen ocorre Tetrahymena, ja que si contenia molts telòmers QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 en tots els organismes, inclosos, per descomp- hauria de sintetitzar també quantitats importants tat, els éssers humans. d’aquest enzim. Al juny de 1980, quan disposava ja d’un labo- Per Nadal de 1984 Greider va descobrir que ratori propi a la Universitat de Califòrnia, a Berke- en afegir un extracte cel·lular de Tetrahymena a ley, la doctora Blackburn va conèixer durant una una solució que contenia nucleòtids i fraccions conferència sobre àcids nucleics qui seria un altre dels telòmers es generava precisament el patró científic important en el desenvolupament de les de DNA predit per a un enzim que afegís un darre- seves investigacions: Jack W. Szostak, un reco- re l’altre els blocs de sis nucleòtids que formaven negut especialista en genètica de llevats de la Fa- la repetició. Blackburn i Greider van anomenar cultat de Medicina de Harvard. Van decidir unir els telomerasa aquest enzim. El repte següent per seus coneixements sobre Tetrahymena, estudiar a Blackburn i Greider va ésser descobrir com es el comportament dels telòmers i estendre’l a altres produïa la síntesi. Van proposar que l’enzim res- organismes més complexos, com ara els llevats. ponsable contenia una subunitat de DNA o RNA Tots dos científics van predir l’existència de la que servia de motlle. A més, van observar que telomerasa, enzim que participa en la replicació l’addició d’una ribonucleasa inactivava aquest dels telòmers. Szostak sabia que els fragments enzim, pel que van concloure que l’RNA exercia de DNA lineals del llevat tendien a inserir-se en un paper fonamental. Aleshores Greider va pu- un lloc cromosòmic; si no ho feien eren destruïts rificar el complex enzimàtic que van denominar per enzims cel·lulars, presumiblement perquè es telomerasa, i van demostrar que està format per comporten com si fossin el resultat de fractures RNA i proteïna. El descobriment va marcar una aleatòries. Les seqüències de DNA repetit de Te- fita per als biòlegs de tot el món i va permetre als trahymena afegides a les regions terminals dels investigadors crear telòmers artificials per estudi- cromosomes de llevat n’evitaven la degradació. ar el control de la replicació cel·lular. És important destacar l’èxit d’aquest experiment, més enllà de la diferència evolutiva entre els dos organismes. Els telòmers de Tetrahymena pro- Premi Lasker 20061 tegien els cromosomes de llevat i en mantenien la integritat. El Premi Albert Lasker 2006 de Recerca Mèdica Els investigadors van identificar més tard que Bàsica el van atorgar a Elizabeth H. Blackburn, les seqüències de DNA que s’unien als cromo- Carol W. Greider i Jack W. Szostak, en paraules somes de llevats i els protegien eren repeticions de la Fundació que el patrocina, per la predicció curtes de DNA. A més, van observar que els i el descobriment de la telomerasa, un complex telòmers no actuaven com a plantilles per a la enzimàtic format per RNA i proteïna, necessari producció de seqüències telomèriques addici- per a la replicació correcta dels terminals cromo- onals. Això, juntament amb la variada quantitat sòmics i per a la protecció i el manteniment de la de repeticions, va dur a Blackburn i Szostak a integritat del genoma. especular que un enzim especial afegia seqüèn- cies als telòmers. 1En el moment en que es va preparar aquesta traducció al Un altre element clau per al desenvolupa- català, Blackburn, Greider i Szostak van rebre el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina (2009) en reconeixement a les seves ment de les seves tasques de recerca es va do- aportacions científiques.

-3- Elizabeth Helen Blackburn: el camí al telòmer

Amb aquesta distinció es ret homenatge a burn ha publicat una col·lecció d’assaigs sobre tres científics que van descriure la reacció bioqu- telòmers que va dirigir juntament amb Carol W. ímica que garanteix l’estabilitat i la viabilitat dels Greider. Aquesta obra va rebre un elogi unànime cromosomes. Aquest treball va aclarir que els perquè aclaria conceptes i ordenava un món que telòmers no només tenen un paper clau en la vi- s’havia tornat cada vegada més divers i volumi- abilitat cromosòmica sinó que també funcionen nós. «Un dels grans encerts del llibre és l’am- com un rellotge mitòtic per regular el nombre de plitud de temes i la manera en què els ordena i divisions cel·lulars. tracta», la va lloar Carolyn Price, de la Universitat de St. Andrews, Escòcia. A més de les seves investigacions i la càte- Elizabeth: dona i científica dra a la Universitat de Califòrnia, Blackburn ha impartit conferències i seminaris sobre telòmers i Per a Elizabeth H. Blackburn la plenitud no signi- càncer a tot el món. Entén que la ciència és una fica solament la dedicació a la recerca i la carrera activitat tan creativa com les humanitats, i que al científica. En l’articleBalancing family and career. costat del rigor metodològic que exigeix ha de One way that worked defensa el dret de totes les deixar la imaginació oberta a altres idees. Afirma dones a desenvolupar una professió sense por que la comunicació científica és important per a ésser discriminades per la maternitat: «No té a la construcció d’una societat: «Nosaltres cer- sentit que els accessos de la dona a una carrera tament no podem dirigir els nostres avanços en estiguin tancats per una situació temporal [les biologia cap a un destí determinat. Per a una po- responsabilitats d’atendre com a mare els fills lítica científica saludable que serveixi de manera petits]… [La dona que tria ésser mare] ha rebut immillorable a la societat és indispensable dispo- una educació i cal valorar aquesta gran inver- sar d’un ambient d’obertura a totes les evidènci- sió. Cal que es produeixi un canvi cultural que es científiques i compartir lliurement les idees». permeti a la dona compatibilitzar la seva carrera Recorda també que una de les seves heroïnes amb les necessitats familiars, i que no senti que científiques, Marie Curie, va dir que «res de la vida això la condemna com a científica seriosa». ha d’induir temor, només cal comprendre-ho». Precisament va ésser això el que va viure el 1986. En una mateixa setmana van succeir dos esdeveniments en la vida d’Elizabeth H. Black­ Bibliografia burn que ella mateixa defineix com els més me- morables de la seva vida: va ésser promoguda a −− Blackburn EH, Greider CW. Telomeres (Monograph catedràtica a la Universitat de Berkeley i va rebre 29), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995. la notícia que seria mare per primera vegada. El −− Blackburn EH, Greider CW, Szostak JW. Telomeres seu fill Benjamin era fruit del seu matrimoni amb and telomerase: the path from maize, Tetrahymena John Sedat, a qui havia conegut quan tots dos and yeast to human cancer and aging. Nature Medici- estudiaven biologia molecular a Cambridge. Es ne. 2006;12:1133-8. van casar el 1975, després que Blackburn es −− Honorary degrees are awarded. Harvard University traslladés als Estats Units. La doctora Blackburn Gazette. 2006 Jun 8. Disponible a: http://news.har va complir el seu paper de mare i científica, va vard.edu/gazette/legacy-gazette/. dirigir un grup de recerca fins el 1990 i després −− About Elizabeth Blackburn. Blackburn Lab. 2004. Disponible a: http://biochemistry.ucsf.edu/labs/blac es va traslladar a San Francisco (UCSF) per diri- kburn/index.php gir els departaments de Microbiologia i Immuno- −− Elizabeth Helen Blackburn. Disponible a: http://www. logia i Bioquímica i Biofísica. Aquests nomena- answers.com/topic/elizabeth-helen-blackburn. ments li van conferir més prestigi: era la primera −− 2006 Albert Lasker Award for Basic Medical Research: dona en la història de la universitat que ocupava Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider, and Jack W. aquest càrrec. Al costat d’articles en les revistes Szostak. 2006. Disponible a: http://www.laskerfoun científiques més prestigioses del món, Black­ dation.org/awards/2006_b_description.htm

-4- Gerty Theresa Cori

Marta Giralt Oms

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Gerty Cori va ésser una gran científica que en ésser Rosalyn Yalow trenta anys després (1977), el seu moment va revolucionar la recerca en per la tècnica del radioimmunoassaig– i la ter- biomedicina. Els seus treballs, molts dels quals cera a aconseguir el Nobel, després de Marie va realitzar conjuntament amb el seu marit Carl Curie (dues vegades) i la seva filla Irène Joliot- Cori, van contribuir molt significativament a un Curie. nou concepte en la recerca biomèdica: la impor- Potser avui dia resulta difícil adonar-se del tància de les bases bioquímiques i moleculars gran avanç que van suposar en el seu moment en la fisiologia i la patologia. Això els va valer un les aportacions científiques de Gerty Cori i el reconeixement internacional molt extens en for- seu marit. A la dècada dels anys vint es des- ma de nombrosos premis i distincions, inclòs el coneixia com l’organisme pot aportar energia premi Nobel l’any 1947. Aquests descobriments als teixits fins i tot durant el dejuni o l’exercici científics, juntament amb una tasca transcen- intens. Els Cori van definir la importància del dental de formació d’investigadors sense discri- glicogen, el polisacàrid de reserva –d’estructu- minacions (per sexe, religió, ni nacio­nalitat), van ra similar al midó de les plantes– que permet fer del laboratori Cori l’epicentre de la bioquímica emmagatzemar glucosa en les cèl·lules animals. experimental dels anys quaranta i cinquanta del Van establir la connexió entre el metabolisme de segle vint. Hi van passar més d’una cinquantena la glucosa en el múscul i el del glicogen al fet- d’investigadors de renom, la majoria a l’inici de ge. Aquest cicle entre òrgans de glucosa-lactat, la seva carrera, que han contribuït en gran me- conegut inequívocament com cicle de Cori, sura a l’avanç de la biomedicina i entre els quals descriu com el lactat produït per glucòlisi en el s’inclouen sis premis Nobel més. Molts d’ells múscul actiu és transportat cap al fetge, on se han retut homenatge públic als seus mestres sintetitza glucosa que retorna al múscul o s’em- i han destacat la gran capacitat investigadora, magatzema en forma de glicogen fins que es l’amplitud de coneixements, la passió i el rigor necessita. Després d’aquests estudis fisiològics científic de Gerty Cori. Malgrat la gran quantitat en animals intactes, els Cori es van centrar en d’obstacles i de dificultats que va haver de su- l’estudi bioquímic del metabolisme del glicogen perar per la seva condició de dona, Gerty Cori i van descriure intermediaris com ara la gluco- no es va rendir mai en la lluita per exercir de sa-1-fosfat (el també anomenat èster de Cori) i manera lliure i plena la seva carrera científica. El enzims com la glicogen-fosforilasa i la fosfoglu- seu exemple va ésser un far enmig de la discri- comutasa. Això els va permetre sintetitzar per minació de gènere. Valgui com a mostra que va primera vegada in vitro una molècula biològica ésser la primera dona que va obtenir el Premi de gran grandària (el glicogen). Finalment, l’àm- Nobel de Fisiologia i Medicina –la següent va plia formació en medicina, fisiologia i patologia

-5- Gerty Theresa Cori

de Gerty Cori li va permetre integrar i correla- permetre completar en només un any els am- cionar els seus descobriments bioquímics amb plis requeriments que se li exigien i superar amb la patologia, i va caracteritzar quatre tipus dife- nota l’examen final (matura). L’any 1914 Gerty va rents de malalties causades per deficiències en ingressar, amb divuit anys, a la Facultat de Me- enzims del metabolisme del glicogen. Aquests dicina de la Universitat Carl Ferdinand de Praga, estudis pioners inspirarien la recerca biomèdica on va trobar els dos amors de la seva vida: la que va conduir a la identificació de nombroses bioquímica i Carl Cori. malalties genètiques del metabolisme.

Estudis universitaris a Praga Primers anys En aquella època, els estudiants europeus in- Gerty Theresa Radnitz va néixer el vuit d’agost teressats en la recerca biomèdica escollien els de 1896 a Praga, en aquell moment part de l’Im- estudis de Medicina. Les primeres classes de peri Austrohongarès. Era la més gran de tres bioquímica van fascinar Gerty: era una ciència germanes d’una família jueva benestant. El seu nova que aplicava els principis de la química per pare, Otto Radnitz, era químic i dirigia una re- resoldre problemes biològics. Allí va coincidir fineria de sucre. Segons el costum de l’època, amb un company de classe, Carl Cori. Era alt, Gerty va tenir una educació amb tutor a casa atractiu, d’ulls blaus i cabells clars. Gerty tenia fins als deu anys. Després va anar a una escola els cabells arrissats, castanys i els ulls marrons. preparatòria femenina, on va aprendre els as- El seu caràcter també era diferent, però comple- pectes socials i culturals «adequats» per a una mentari. Carl era tímid, reflexiu i amb capacitat noia de la seva època. Encara que va acceptar de síntesi, mentre que Gerty era vivaç, ràpida i i gaudir de la seva educació, una vegada es va amb una intel·ligència brillant. Aviat van comen- haver graduat, als setze anys, va decidir estudiar çar a investigar junts en temes bioquímics i van medicina. Va ésser el seu oncle matern, profes- descobrir que també formaven un bon equip sor de Pediatria a la Universitat de Praga, qui li fora del laboratori: a tots dos els agradava la va suggerir i la va animar a ingressar a la Facultat natura, escalar muntanyes, nedar i esquiar. Va de Medicina. Les dones tenien accés a la Uni- començar una estreta col·laboració que els va versitat Carl Ferdinand de Praga però, en realitat, convertir en inseparables, tant en l’àmbit cien- poques ho feien. De fet, l’educació a les escoles tífic com en el personal, i que els duraria tota femenines no contemplava la formació en llatí, la vida. matemàtiques, física i química necessària per a Durant la Primera Guerra Mundial, van reclu- l’ingrés a la universitat. Així, Gerty va descobrir tar Carl per al cos sanitari de l’exèrcit austríac. que li calien vuit anys de llatí i cinc anys de ma- En tornar va reprendre els estudis de Medicina temàtiques, física i química per poder sol·licitar i va continuar col·laborant amb Gerty en la re- l’accés als estudis universitaris. Ella, però, estava cerca. El 1920 van publicar el seu primer tre- decidida a estudiar medicina, pel que va dedicar ball conjunt. Aquell mateix any es van llicenciar les seves vacances d’estiu a preparar l’ingrés a en Medicina per la Universitat de Praga i poc un gymnasium, una escola preparatòria masculi- després es van casar per l’Església catòlica a na. Durant aquell estiu Gerty va estudiar llatí amb Viena; per a això Gerty es va haver de convertir un professor particular i va preparar directament al catolicisme. La seva condició de jueva no pre- tres cursos. Va ingressar al gymnasium i només ocupava Carl, que havia crescut a Trieste, una un curs després ja va ésser capaç de presentar- ciutat poliglota, on el seu pare dirigia l’Institut de se a l’examen d’ingrés a la Universitat: «l’examen Biologia Marina. Tanmateix, al principi, la famí- més dur a què m’he hagut de presentar mai», lia Cori es va oposar al matrimoni convençuts segons les seves paraules. L’autodisciplina, la que Carl tindria dificultats en la carrera si la seva dedicació i la gran capacitat intel·lectual li van dona era d’origen jueu.

-6- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Primera ocupació a Viena còpica de mostres de pacients per als metges de l’Institut. La vida a l’Europa central després de la Prime- ra Guerra Mundial era difícil, però els Cori van trobar feina en uns laboratoris clínics de Viena, Noves oportunitats als Estats Units on fins i tot van poder investigar. Durant el 1921 el matrimoni Cori va treballar per separat. Gerty L’alt grau de desenvolupament de la metodo- com a pediatre a l’Hospital Pediàtric Karolinen, logia bioquímica als Estats Units va ésser una QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 on va investigar i publicar diversos treballs so- revelació per a Gerty. Atès que les seves obliga- bre cretinisme. Atesa l’alimentació tan deficient a cions clíniques a Buffalo eren escasses i que els l’hospital (inclosa com a part del salari), Gerty va supervisaven poc la feina, tant Gerty com Carl contraure xeroftàlmia (malaltia deguda a la man- es van poder dedicar lliurement a la recerca. Els ca de vitamina A), que per sort va poder curar dos primers anys Gerty es va dedicar a l’estudi en millorar la dieta durant una visita a casa dels dels efectes dels raigs X sobre la pell i el meta- seus pares a Praga. Mentrestant, Carl treballava bolisme dels teixits, i va arribar a publicar quatre com a investigador clínic a l’Institut Universitari treballs. Es diu que l’exposició a la radiació que de Farmacologia, on un dels seus supervisors va poder patir durant aquesta recerca va poder mèdics, profundament antisemita, li retreia la ésser la causa de la leucèmia que acabaria amb seva meticulositat a la feina: «Per què fas les de- la seva vida. terminacions per duplicat, és que no concorden Aviat els Cori van decidir continuar col· sempre?». laborant, i encara que treballaven en un centre Encara que en molts aspectes la seva vida dedicat a l’estudi del càncer, es van centrar en era dura, Carl objectava segons una dita vienesa el metabolisme energètic amb l’objectiu de dilu- de l’època: «La situació és desesperada, però cidar com l’organisme pot proveir d’energia uns no greu». Els Cori gaudien durant les visites gra- teixits i uns altres. Amb poc material i reactius, tuïtes de galeries d’art i museus, ja que les seves van començar a desenvolupar mètodes quanti- possibilitats econòmiques no els permetien as- tatius precisos que els van permetre determinar sistir a concerts, ni a la famosa òpera de Viena. les característiques del metabolisme glucídic in A finals de 1921 Carl es va traslladar a Graz, on vivo i la seva regulació hormonal per l’adrenalina li havien ofert un contracte a la Universitat. Li va i l’aleshores recentment descoberta insulina. Se- caldre demostrar la seva ascendència ària. La gons Joseph Larner, biògraf oficial de Gerty Cori, virulència de l’antisemitisme imperant, la falta antic col·laborador postdoctoral seu: «Indubta- d’oportunitats en general en una Europa devas- blement va ésser Gerty la responsable principal tada i, encara més, per a les dones, van dur un del desenvolupament de la metodologia analítica descoratjat matrimoni Cori a buscar noves opor- quantitativa que va permetre assolir aquell segell tunitats fora d’Europa. Van arribar a sol·licitar al de precisió i exactitud característic dels resultats govern holandès cobrir vacants de metge a l’illa experimentals del laboratori Cori». Mentrestant, de Java. Abans de rebre resposta a aquesta sol· l’únic contacte dels Cori amb la gerència del licitud, se’ls va presentar l’oportunitat d’incorpo- centre es limitava a una reunió mensual, en la rar-se a l’Institut Estatal per a l’Estudi de Malalties qual el director anunciava a l’equip: «Senyors, el Malignes, més endavant Roswell Park Memorial nostre objectiu és trobar curació per al càncer». Institute, a Buffalo, Nova York (Estats Units). A Tot seguit abandonava la reunió i deixava Carl, Carl li van oferir dirigir els laboratoris clínics as- com a investigador principal del laboratori, fer sociats a l’hospital amb la possibilitat d’emprar el que li semblava. Gerty protestava indignada el seu temps lliure en projectes de recerca. Sis davant la teoria sostinguda pel director que el mesos més tard Gerty es va traslladar a Buffalo càncer estava causat per paràsits: «No he trobat després d’obtenir una plaça al laboratori de pa- cap paràsit en les biòpsies dels meus pacients». tologia, on havia de realitzar l’avaluació micros- Empipat, el director li va advertir que l’acomia-

-7- Gerty Theresa Cori

darien ràpidament si no es limitava a la feina de ri. Era una universitat privada, amb una política patòloga i deixava d’investigar amb Carl. Encara força liberal respecte a les dones. Tanmateix, que va obeir durant poc temps, tant Gerty com a Carl li van oferir la càtedra de Farmacologia Carl estaven decidits a mantenir la seva estreta i de la Facultat de Medicina i a Gerty el de col· fructífera col·laboració científica. El 1928 es van laboradora de recerca (research associate), amb nacionalitzar ciutadans dels Estats Units. un salari de només el 20% del d’ell. Però era la Durant els nou anys a Buffalo, uns anys pro- millor oferta que havien rebut. Evidentment, la ductius i en general feliços, els Cori van assolir igualtat d’oportunitats encara no existia i, de fet, èxits científics importants en la caracterització no va ésser fins l’any 1947, just abans de rebre el del metabolisme de la glucosa i el glicogen in Nobel, que finalment Gerty va obtenir una plaça vivo, inclòs el famós cicle de Cori entre el fetge i permanent de catedràtica a la Universitat Wash­ el múscul, abans comentat. Van publicar més de ington de Saint Louis. cinquanta articles conjunts, en els quals el nom de Gerty o el de Carl apareixia primer en funció de qui havia contribuït de manera més significa- Trajectòria científica cap al Nobel tiva al treball. No obstant això, es van començar a sentir incòmodes a Buffalo ja que el seu inte- Malgrat l’ambient tan poc encoratjador per a les rès pel metabolisme glucídic augmentava i cada dones en la ciència i el laboratori tan poc equipat vegada s’ajustava menys als possibles objectius que van trobar a Saint Louis el 1931, els Cori van d’un centre de recerca de càncer. El 1931 la seva fer un altre pas innovador en els seus estudis: de reputació científica era extensa pel que aviat van la fisiologia (metabolisme de la glucosa in vivo) arribar diverses ofertes de feina. Malgrat la seva van passar a la bioquímica (metabolisme de la tasca comuna, va ésser Carl qui va començar a glucosa in vitro, estructura del glicogen, des- rebre propostes de diferents universitats. cripció de les vies, els intermediaris i els enzims implicats en la seva metabolització als teixits, la purificació i l’anàlisi estructural d’aquests enzims Dificultats de gènere i les característiques de la seva regulació). Les condicions eren molt diferents a les d’avui dia Les diferents propostes que els arribaven (Uni- als Estats Units: pocs aparells, sense tècnics de versitat Cornell, de Toronto, de Rochester, etc.) laboratori i ni tan sols algú que rentés el mate- es negaven a oferir un lloc a Gerty. A Rochester rial de vidre. Sense possibilitat de comprar els fins i tot els prohibien continuar col·laborant. Allí, reactius, els Cori havien de sintetitzar les seves Gerty va haver d’escoltar que «no era nord-ame- pròpies molècules. Gerty mantenia un control ricà que un home treballés amb la seva dona». ferri de qui sintetitzava i emmagatzemava els re- En alguns estats fins i tot hi havia lleis que prohi- actius i com ho feia amb l’objectiu de mantenir la bien a dos membres de la mateixa família treba- uniformitat i la reproductibilitat dels experiments. llar al mateix departament i fins i tot a la mateixa Formava personalment cada nou integrant del universitat. Evidentment, aquestes regles famili- laboratori, des de les tècniques més bàsiques ars no impedien que una dona treballés sense fins a les més delicades. remuneració per al seu marit, encara que això En els seus primers estudis van descobrir impedís qualsevol reconeixement o progrés en que el glicogen produïa una nova molècula de la seva carrera científica. De fet, no va ésser fins glucosa que van identificar com un èster fosfat, a la Segona Guerra Mundial quan, a causa de la glucosa-1-fosfat, molt aviat coneguda com la incorporació dels homes a l’exèrcit, les dones èster de Cori. Posteriorment, Gerty va decidir van poder ocupar llocs de rellevància a les uni- donar un nou rumb a la seva recerca: l’enzimo- versitats i centres de recerca nord-americans. logia. En aquell temps s’havien identificat pocs A finals de 1931 els va arribar una oferta de la enzims i se sabia encara menys com actuaven Universitat Washington de Saint Louis, Missou- o es regulaven. El descobriment de la glicogen-

-8- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

fosforilasa va suposar un gran avanç ja que fosforilasa per fosforilació-desfosforilació. Tots l’enzim usava fosfat, i no aigua, per escindir els dos, que es van formar i van col·laborar durant residus de glucosa de les cadenes de glicogen, anys amb els Cori, van rebre el premi Nobel de produint glucosa-1-fosfat. Més encara, van veu- Fisiologia i Medicina el 1971 i 1992, respectiva- re que l’enzim podia catalitzar la reacció inversa, ment. de manera que podia allargar el polímer de gli- Molts dels treballs de recerca dels Cori es van cogen agregant nous residus de glucosa a partir publicar a The Journal of Biological Chemistry, de glucosa-1-fosfat. Això els va permetre sinte- una de les revistes científiques més clàssiques i QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 titzar per primera vegada in vitro una molècula de més impacte en estudis bioquímics. En ocasió biològica de gran grandària. El 1939 durant una de la celebració del centenari d’aquesta revista conferència en un congrés internacional a Toron- (1905-2005) es van publicar una sèrie d’articles to, Carl Cori va deixar bocabadats els assistents (Classics) per commemorar les contribucions pu- en sintetitzar glicogen en un tub d’assaig, en deu blicades més rellevants. Un dels primers Classics minuts! Fins aleshores es creia que això només va glossar el treball de Gerty i Carl Cori sobre el era possible en una cèl·lula viva. Anys més tard metabolisme dels hidrats de carboni. Dels cinc Carl reconeixia: «Començava un dels períodes articles seleccionats com a exemple de la con- més apassionants de la bioquímica (…), només tribució tan important dels Cori, Carl només en comparable amb el posterior (anys seixanta) en signa tres mentre que en tots apareix Gerty (com què es va començar a estudiar el component a primera o bé última autora). La relació científica genètic de les cèl·lules». entre Gerty i Carl era exemplar: no competien mai Van descriure altres enzims glicolítics, com entre ells i sempre defensaven el treball de l’altre. la fosfoglucomutasa, l’enzim que converteix la Es complementaven a la perfecció. Gerty corria glucosa-1-fosfat en glucosa-6-fosfat, permetent pel passadís des del laboratori fins al despatx de així la seva participació en totes vies del meta- Carl, entusiasmada amb els resultats acabats bolisme de la glucosa. La incorporació el 1942 d’obtenir o amb el nou article científic que acaba- d’una bioquímica excel·lent, Arda Green (que va va de llegir. Carl era la part tranquil·la, amb capa- continuar treballant amb Gerty i es va convertir citat d’anàlisi i visió integradora de l’equip, en clar en una de les seves millors amigues) va perme- contrast amb la intuïció i les immenses qualitats tre la cristal·lització de molts d’aquests enzims, al laboratori de Gerty. Ella, a més, dominava la inclosa la glicogen-fosforilasa. Els estudis de literatura científica i fins i tot va aconseguir que glicogen-fosforilasa van ésser molt interessants. el responsable de la biblioteca de la Universitat Van trobar que l’enzim es troba en dues formes, li enviés les revistes acabades d’arribar primer a una que requereix l’activador AMP i una altra que ella, abans i tot que passessin per la biblioteca. s’activa en absència d’un activador al·lostèric Amb el temps Gerty es va convertir en la respon- (aquest terme es va fixar vint anys després). En- sable del laboratori, mentre que Carl es dedicava cara que no es va apreciar immediatament que a les tasques més administratives i a la docència. les diferències entre les dues formes resultaven Fora del laboratori, tots dos gaudien de la vida a de la presència d’un fosfat unit covalentment, l’aire lliure, la música, les arts i la lectura. Gerty aquest treball va ésser francament innovador i encarregava cada setmana de cinc a set llibres va proporcionar les bases per a recerques pos- nous per llegir durant les estones d’oci. El seu teriors en la regulació de l’activitat enzimàtica interès i l’erudició sobre els temes més diversos mitjançant la fosforilació i la desfosforilació. Entre eren reconeguts per tots, de manera que els es- aquestes recerques trobem les realitzades per morzars compartits amb ella eren llegendaris per Earl W. Sutherland sobre el mecanisme d’acció la seva conversa. de l’adrenalina i el glucagó amb la identificació El 1936, amb quaranta anys, Gerty es va que- de l’AMPc com a segon missatger, i les d’Edwin dar embarassada. Va continuar treballant al labo- G. Krebs, que va acabar dilucidant molecular- ratori fins el dia del part, en què va anar directa- ment el mecanisme de regulació de la glicogen- ment d’allà a la maternitat. Tres dies després del

-9- Gerty Theresa Cori

naixement del seu fill, Thomas Cori, ja va tornar a capacitat per purificar, cristal·litzar i caracteritzar la feina. No obstant això, Gerty portava les regnes enzims del metabolisme de la glucosa va obrir el de la llar i va ésser una mare atenta i dedicada. camí a l’estudi de molts altres enzims implicats Per a sorpresa dels seus pares, Tom va créixer en altres processos, així com de les caracterís- com un nen americà típic, amb gran passió pels tiques de la regulació de la seva activitat, tant esports i poca dedicació a la lectura. Tom es va al·lostèrics (interacció amb metabòlits) com co- doctorar en química, i encara que els seus pares valents (fosforilació-desfosforilació). el van animar i pressionar perquè seguís una car- Potser a causa de la seva pròpia experièn- rera científica, va preferir dedicar-se a la indústria cia amb la discriminació i amb la falta d’igualtat i va arribar a ésser el president de Sigma-Aldrich, d’oportunitats, Gerty i Carl Cori van acollir els una prestigiosa empresa de reactius químics per investigadors més diversos en el si del seu la- al laboratori com els que els seus pares s’havien boratori. Això, en general, era una política poc hagut de fabricar ells mateixos. habitual en altres laboratoris d’aquella època. Molts d’aquests joves col·legues van desenvo- lupar després les seves pròpies línies de recerca Formació d’altres científics en altres universitats o centres de recerca dels Estats Units i d’altres països amb un èxit científic Als anys quaranta les importants contribucions més que notable. Això és, possiblement, un re- científiques dels Cori van començar a ésser re- flex del treball ètic, de l’àmplia visió científica i -bi conegudes àmpliament. Van rebre nombrosos omèdica, i dels hàbits de treball tan meticulosos premis i honors, tant conjuntament com per inculcats per Gerty Cori als seus col·laboradors. separat, encara que, com a reflex de la discri- Joseph Larner (més endavant catedràtic de Nu- minació de gènere regnant, en aquells anys van trició de la Universitat de Virgínia) explica que reconèixer molt més la figura de Carl. Així, per quan ell es va incorporar com a investigador exemple, només Carl va ésser escollit per la al laboratori, havent ja publicat un article a The Royal Society of London, l’American Chemical Journal of Biological Chemistry, «Gerty em va Society i la National Academy of Sciences dels ensenyar personalment fins i tot a pipetejar», un Estats Units, i premiat amb el prestigiós premi dels requisits més elementals per treballar en un Lasker el 1946 (la primera vegada que es conce- laboratori. La dedicació de Gerty a la recerca era dia aquest premi). Finalment, el 1947, sí que van apassionada i intensa, i això feia que fos exigent compartir el premi Nobel de Fisiologia i Medicina amb els col·laboradors, encara que no més que pel seu treball pioner en el metabolisme glucí- amb si mateixa. Segons Jane Park (més enda- dic. Aquell mateix any, Gerty es va convertir en la vant catedràtica de la Universitat de Vanderbilt): quarta dona escollida per la National Academy «Cada dia, cada experiment o tema que es dis- of Sciences dels Estats Units. Diverses universi- cutia era vist com a decisiu i s’havia de resol- tats dels Estats Units i del Canadà la van investir dre ni més ni menys que de manera perfecta». doctora honoris causa, i el 1952 el president Tru- Gerty era dura i crítica en el treball, però amable man la va proposar per al consell de la National i sol·lícita en les relacions personals. En parti- Science Foundation dels Estats Units, càrrec cular, sentia una forta empatia vers les dones. que va ocupar fins a la seva mort. Quan Mildred Cohn va arribar al seu laboratori, el Els Cori no només van desenvolupar un tre- 1946, les primeres paraules de Gerty van ésser: ball científic d’una originalitat i rellevància extra- «Ets més afortunada que jo: tens una filla i un ordinàries, sinó que van inspirar i van dirigir un fill, mentre que jo només tinc un fill», mostrant dels laboratoris més actius de recerca biomèdi- el seu suport decidit a les mares investigadores ca. El seu laboratori es va convertir en la meca i guanyant-se l’estimació immediata de Cohn per a qualsevol científic interessat en els estudis (més endavant catedràtica de la Universitat de del metabolisme des d’un enfocament bioquímic Pennsilvània i membre de la National Academy francament innovador en aquella època. La seva of Sciences dels Estats Units).

-10- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Cal destacar que entre els científics atrets la fatal notícia que Gerty patia una anèmia in- per l’estimulant atmosfera científica del laboratori curable (mielofibrosi, malaltia caracteritzada per Cori, n’hi ha sis que més tard guanyarien el pre- la pèrdua progressiva de les cèl·lules mare de mi Nobel: l’espanyol Severo Ochoa (investigador la medul·la òssia). Malgrat aquesta situació tan visitant al laboratori Cori durant els anys 1941 i tràgica, Gerty i Carl no van modificar els seus 1942) i Arthur Kornberg (investigador associat plans i van assistir a la cerimònia dels Nobel com des de 1947 i després col·lega com a catedràtic si no passés res. De tornada a Saint Louis, van del Departament de Microbiologia de la Univer- compartir bona part del premi en metàl·lic amb QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 sitat Washington entre 1952 i 1959), guanyadors els seus col·laboradors, com Arda Green, que el conjuntament del Nobel de Fisiologia i Medicina va aprofitar per comprar-se una catifa xinesa, o el 1959 pel seu «descobriment dels mecanismes Gerhard Schmidt, que el va invertir en un cotxe de la síntesi biològica del RNA i el DNA», res- que va anomenar «el meu premi Nobel». pectivament; Luis F. Leloir, bioquímic argentí que Durant els deu anys següents Gerty no va va ésser al laboratori Cori el 1944 i que, pros- deixar la recerca i públicament ignorava la seva seguint la recerca allí iniciada, va rebre el Nobel malaltia. Només una vegada va confessar a la de Química el 1970 pel seu «descobriment del seva companya i amiga Mildred Cohn: «Si et pas- paper de l’UDP-glucosa en la biosíntesi glucídi- sa una cosa així, potser valdria més que et se- ca»; Christian de Duve, becari postdoctoral entre pultés una tona de maons». Carl li controlava in- 1946 i 1947 i posterior premi Nobel de Fisiologia cessantment l’hemoglobina i, cada vegada amb i Medicina el 1974 pel seu «descobriment sobre més freqüència, li administrava transfusions per- l’organització funcional de la cèl·lula»; i finalment sonalment. Malgrat el dolor i l’esgotament, Gerty els ja esmentats anteriorment Earl W. Sutherland prosseguia la tasca al laboratori, on va instal·lar (a qui Carl Cori va convèncer de dedicar-se a la un catre per reposar quan li fallaven les forces. recerca i no a la medicina clínica, i que es va El seu coratge i l’enteresa davant d’aquesta situ- quedar com a investigador postdoctoral al seu ació va dur els seus col·legues i amics a dir que laboratori entre 1943 i 1945) i Edwin G. Krebs mereixeria un homenatge per un segon cicle: el (investigador postdoctoral al laboratori Cori de cicle del coratge. 1945 a 1948). Així, Gerty, amb voluntat de ferro, va fer al- En un article escrit per Arthur Kornberg en el gunes de les seves contribucions científiques qual glossa les figures de Gerty i Carl Cori com més importants durant la seva malaltia: la carac- els seus mestres juntament amb Severo Ochoa terització de les malalties relacionades amb el (inclòs en la sèrie Reflections. Remembering our metabolisme del glicogen. Encara que els seus teachers, dedicada als «mestres de la bioquí- treballs previs havien estat d’una importància vi- mica» i publicada en commemoració del cente- tal per a altres malalties com la diabetis, aquests nari de The Journal of Biological Chemistry), es últims la van retornar a la medicina clínica pedià- destaca que «Seria una equivocació donar per trica, encara que amb una òptica molecular, lle- suposat que el meu descobriment de l’enzim gat de l’experiència bioquímica adquirida al llarg DNA-polimerasa i el mecanisme de la replicació de la seva trajectòria investigadora. A Gerty la del DNA s’inspirés com molts suposen en els fascinaven diverses malalties infantils que es ca- estudis de Watson i Crick sobre l’estructura del racteritzaven per un emmagatzematge excessiu DNA, sinó que es va inspirar directament en els de glicogen. Va demostrar l’existència de quatre estudis de la glicogen-fosforilasa dels Cori». malalties diferents, cadascuna de les quals era deguda a un error genètic que causava la de- ficiència d’un enzim específic del metabolisme El cicle del coratge del glicogen. Juntament amb el descobriment coetani per Linus Pauling de l’anèmia falciforme L’any 1947 va comportar el premi Nobel per (per una mutació en l’hemoglobina), s’havien als Cori, però també poques setmanes abans identificat per primera vegada malalties degudes

-11- Gerty Theresa Cori

a una alteració congènita del metabolisme. Això logia i la genètica, per acabar tancant el cercle va suposar un avanç espectacular que va esta- altra vegada en la medicina clínica. Segons el blir les bases moleculars de la patologia. A més, seu parer, els assoliments fonamentals en bio- Gerty va ésser pionera a establir el diagnòstic medicina aconseguits per Gerty Cori mereixen clínic molecular en posar a punt un sistema diag- l’admiració més profunda i s’haurien d’equipa- nòstic per a aquestes malalties basat en l’anàlisi rar al reconeixement públic que s’atorga a altres enzimàtica de biòpsies dels pacients. En aquell àrees com ara les arts, la política o els esports. moment, el fet que algú pogués agafar un petit Sens dubte, la intensitat i la passió de Gerty pel tros de fetge d’un pacient i determinar què era el seu treball van determinar el seu enorme èxit que provocava els símptomes de la malaltia va científic. Segons les seves pròpies paraules en constituir una autèntica revolució. un assaig presentat a la National Academy of L’estiu de 1957 Gerty Cori va publicar el seu Sciences dels Estats Units: «L’amor i la dedica- últim article científic, un repàs de les malalties ció al treball propi són, al meu entendre, la clau congènites del metabolisme del glicogen. Va de la felicitat. Els moments inoblidables de la morir el dia vint-i-sis d’octubre de 1957, a l’edat vida d’un científic són aquelles escasses oca- de seixanta-un anys, a casa seva i amb el seu sions que es donen després d’anys de recerca estimat marit Carl al costat, com durant tants intensa, quan el vel que amaga els secrets de la anys de la seva vida. natura s’esquinça de cop i volta i el que abans Dos mesos més tard, el dia quinze de desem- era fosc i caòtic apareix ordenat sota una llum bre de 1957, es va celebrar a la Universitat Wash­ clara i brillant». ington de Saint Louis un homenatge pòstum a Gerty Cori. Juntament amb altres col·laboradors i col·legues, hi va parlar el científic argentí Ber- Bibliografia nardo A. Houssay, que el 1947 havia compartit el premi Nobel de Fisiologia i Medicina amb el – http://beckerexhibits.wustl.edu/mowihsp/bios/Hous​ matrimoni Cori. Va dir: «La vida de Gerty Cori ha sayMemCori.htm estat un exemple de dedicació noble a un ideal: – http://beckerexhibits.wustl.edu/mowihsp/words/Cori​ l’avanç de la ciència en benefici de la humanitat. Essay.htm El treball dels Cori, d’un valor indeleble, ens ha – Kornberg A. Remembering our teachers. J Biol Chem. deixat aportacions fonamentals al coneixement 2001;276(1):3-11. de la fisiologia cel·lular. L’encantadora persona- – Larner J. Gerty Theresa Cori: August 8, 1896-October litat de Gerty, tan rica en qualitat humana, es va 26, 1957. Biogr Mem Natl Acad Sci. 1992;61:111-35. – McGrayne SB. Gerty Radnitz Cori. A: Nobel Prize wo- guanyar l’amistat i l’admiració de tots els qui vam men in science: their lives, struggles, and momentous tenir el privilegi de conèixer-la». discoveries. New York: Birch Lane Press, 1992; pp. 93- L’enorme contribució científica de Gerty 116. Cori ha estat definida pel seu deixeble i col·lega – Simoni RD, Hill RL, Vaughan M. Carbohydrate meta- Arthur Kornberg com «el cicle de Cori II»: una bolism: glycogen phosphorylase and the work of Carl odissea que va partir de la medicina clínica, va F. and Gerty T. Cori. 1928-1943. J Biol Chem. 2002; avançar per la fisiologia, la bioquímica, l’enzimo- 277(29):18e.

-12- Gertrude Belle Elion: lluita i modèstia en un nou entorn de recerca farmacològica

Laia Rosich Moya i Fèlix Bosch Llonch QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Fundació Dr. Antoni Esteve, Barcelona

Les bases de la quimioteràpia moderna es van (6-mercaptopurina), el primer immunosupressor establir a principis del segle passat a partir del que va permetre el trasplantament d’òrgans (aza- concepte de la «bala màgica» preconitzat per tioprina), el primer antivíric selectiu contra la in- l’alemany Paul Ehrlich (1854-1915) amb la idea fecció per herpes (aciclovir) i tractaments contra d’obtenir fàrmacs selectius per destruir els pa- la gota, la malària i altres malalties. Fins i tot un tògens de l’organisme. Així, després del primer cop jubilada, Elion va contribuir en certa mesura compost obtingut per Ehrlich, el Salvarsan® o a la creació del primer fàrmac contra la sida. arsfenamina, van aparèixer les sulfamides i la Gertrude B. Elion va ésser una persona amb penicil·lina, i a partir d’aquí l’ampli desenvolupa- una gran determinació i perseverança, el que li ment dels antibiòtics. Al marge d’aquesta idea va permetre afrontar els prejudicis contra la seva de «bala màgica», uns anys més tard va sorgir condició de dona. No obstant les dificultats que una nova aproximació al disseny racional de li va tocar viure, la tenacitat, la dedicació i la va- fàrmacs, exemplificat principalment per tres in- lidesa científica la van portar al cim de la seva vestigadors que el 1988 van rebre el premi No- professió: és una de les dotze científiques gua- bel de Fisiologia i Medicina: Gertrude B. Elion nyadores d’un premi Nobel. (1918-1999), Georges H. Hitchings (1905-1998) i James W. Black (1924). Sense menysprear el paper dels investiga- De les vivències personals dors masculins guardonats, en aquest capítol a la vocació científica pretenem destacar alguns fets biogràfics i les aportacions que, des de la modèstia i la dedica- Nascuda a Nova York el 1918, Elion era filla d’im- ció, va fer Gertrude Belle Elion. Química lliurada migrants jueus. El seu pare, dentista, procedia a la recerca i la docència, per la seva condició de Lituània, i la seva mare, costurera, de la part de dona es va haver d’enfrontar a més batalles i de Rússia que actualment correspon a Polònia. superar més obstacles que molts dels científics La seva set insaciable de coneixements ja es va que en aquella època es dedicaven a la recerca, fer palesa en una edat primerenca, quan va re- en concret a la recerca farmacològica. bre l’educació bàsica en una escola pública del Elion i Hitchings van treballar conjuntament i Bronx. Història, idiomes o ciència, Elion gaudia es van valer de nous procediments de recerca, amb totes les assignatures. deixant enrere el mètode tradicional de l’assaig La dolorosa mort del seu avi com a conse- i l’error. Així són els responsables d’una llista qüència d’un càncer gàstric va ésser un dels de fàrmacs impressionant, entre els quals s’in- factors decisius per a la trajectòria investigadora clouen el primer tractament contra la leucèmia d’Elion. Ella mateixa reconeix: «Va ésser com si

-13- Gertrude Belle Elion: lluita i modèstia en un nou entorn de recerca farmacològica

fos un senyal: aquesta és la malaltia contra la gadora. Va treballar de professora en una escola qual hauràs de lluitar». d’infermeria i d’ajudanta de laboratori fins que va La urgència que sentia per resoldre els mis- estalviar prou per continuar els seus estudis. El teris de la ciència s’intensificaria amb la defunció 1939 va començar un màster de Química a la del seu promès, el 1941, com a conseqüència Universitat de Nova York. Era l’única dona de la d’una endocarditis bacteriana, una malaltia mor- classe. De dia treballava de recepcionista en un tal en aquell temps que pocs anys després se- consultori mèdic, primer, i de professora de quí­ ria tractable amb la penicil·lina. De nou, un altre mica i física en una escola de secundària, des- esdeveniment tràgic va reforçar aquest mateix prés. Dedicava les nits i els caps de setmana al missatge quan, el 1956, la seva mare va morir de màster que va finalitzar el 1941. Aquesta seria la càncer de cèrvix. Elion estava plenament con- titulació acadèmica més alta que aconseguiria. vençuda de la necessitat de trobar tractaments Amb l’arribada de la Segona Guerra Mundial, per al gran nombre de malalties que aleshores molts científics homes s’hi van implicar, el que va eren incurables. permetre finalment a les dones accedir als labo- El 1933, amb quinze anys, dos menys del que ratoris de recerca. Així va ésser com Elion va te- corresponia, Elion va finalitzar els estudis superi- nir la primera oportunitat laboral com a química ors i va entrar al Hunter College de Nova York per analítica. Realitzava anàlisis de control de quali- estudiar química. Afortunadament, aquesta for- tat per a una empresa d’alimentació. Es tractava mació era gratuïta per a aquells estudiants que, d’una feina repetitiva que va deixar al cap d’un com Elion, obtenien bones qualificacions. Així va any i mig, en trobar una plaça d’investigadora al poder rebre una educació superior que, d’altra laboratori farmacèutic de Johnson & Johnson. manera, hauria resultat impagable a una família Malauradament, aquest laboratori va tancar sis que, com tantes altres, havia quedat afectada mesos després. econòmicament per la caiguda de la borsa nova- El 1944, al cap de set anys de llicenciar-se, iorquesa el 1929 i la crisi econòmica subsegüent. mentre Elion sospesava diverses ofertes de fei- na, el seu pare va rebre una mostra d’un anal- gèsic al seu consultori de dentista. Com que es Una dura lluita durant la formació tractava d’un medicament de l’empresa Bur- científica i professional roughs Wellcome, actualment GlaxoSmithKline, va suggerir a la seva filla que hi provés sort. La El 1937, amb tan sols dinou anys, Elion es va perseverança la va dur a presentar-se a una pla- llicenciar al Hunter College amb un expedient ça d’ajudant al laboratori de George Hitchings acadèmic excel·lent. Amb el desig de dedicar- d’aquesta empresa. Hitchings la va entrevistar se a la recerca científica en l’àrea química, va personalment i va quedar impressionat per la començar a buscar algú que li proporcionés intel·ligència i l’energia de la candidata. Així es va l’ajuda econòmica necessària per realitzar el iniciar una col·laboració que significaria tota una doctorat. Malgrat el seu brillant currículum aca- carrera per a ambdós. dèmic, però, no va ésser una tasca gens fàcil. Malgrat un expedient i una trajectòria investi- Com en tota crisi econòmica, els llocs de treball gadora excel·lents, després d’afrontar les vicissi- escassejaven i encara més per a les dones. En tuds estretament vinculades al fet d’ésser dona, aquella època, les places de recerca estaven re- Elion no va aconseguir doctorar-se. Al cap de servades estrictament als homes i ben poques dos anys de treballar a Burroughs Wellcome, per vegades es veien dones als laboratoris. Fins i tot pressió del degà de l’Institut Politècnic de Broo- en una entrevista de feina, van rebutjar Elion per klyn, on havia iniciat els estudis de doctorat, es temor que distragués els treballadors que, per va haver de decidir entre dedicar-se plenament descomptat, eren tots homes. a la tesi doctoral o abandonar-lo definitivament. Elion es va haver de buscar altres alternatives Elion va triar aquesta última alternativa conven- en veure’s incapaç d’obtenir una plaça d’investi- çuda que continuaria gaudint amb la seva feina

-14- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

a l’empresa farmacèutica. Paradoxalment, es va Aquest tipus de raonaments suposava un donar el cas que una persona sense doctorat nou i revolucionari sistema de recerca de com- va ésser guardonada amb el premi Nobel per postos amb una possible activitat farmacològica. la seva capacitat investigadora. Prèviament a Elion i Hitchings pretenien sintetitzar molècules aquest reconeixement internacional, Elion va ob- per a unes dianes específiques, en comptes de tenir tres doctorats honoris causa de la Universi- sotmetre a avaluació un gran nombre de com- tat George Washington, la Universitat Brown i la postos seleccionats aleatòriament, mètode que

Universitat de Michigan. s’havia aplicat durant els anys previs. QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 En l’aspecte personal, entre les seves aficions Elion va obtenir versions lleugerament dife- van destacar la fotografia, l’òpera i els viatges. rents de purines, i el 1948 va aconseguir sintetit- Trudy, com l’anomenava la gent més propera, no zar la diaminopurina, un compost que mitjançant es va casar ni va tenir descendència, encara que la seva incorporació a les cadenes de DNA inhi- va conviure amb els fills i els néts del seu germà bia el creixement del bacteri Lactobacillus casei. Herbert com si fossin seus. Aquesta situació po- Estudis amb L. casei resistents a la diaminopu- dria haver afavorit la gran dedicació a la recerca, rina van revelar la dificultat que tenia per créixer pel que la incògnita que es podria plantejar és en medis on l’adenina era l’única font de purines, si Elion hauria arribat tan lluny professionalment amb la qual cosa van deduir que l’adenina i la di- en cas d’haver assumit majors responsabilitats aminopurina les havia de metabolitzar el mateix familiars. enzim, i que el producte del metabolisme de la diaminopurina interferia amb la interconversió de nucleòtids de purina. Encara que amb aquesta Un extens llegat de compostos substància es van obtenir resultats clínics es- perançadors en la leucèmia, en la majoria dels Quan Elion es va incorporar al laboratori de casos va produir episodis importants de nàu- Hitchings, aquest científic dirigia les seves inves- sees i vòmits. Curiosament, la diaminopurina va tigacions a l’estudi del metabolisme de les puri- mostrar certa activitat antivírica in vitro, però la nes i les pirimidines en diferents tipus cel·lulars. toxicitat evident va fer abandonar qualsevol pos- El seu objectiu es basava a inhibir selectivament sibilitat terapèutica. la síntesi d’àcids nucleics de les cèl·lules de di- Tres anys després del descobriment de la visió ràpida, com les cancerígenes, però deixant diaminopurina, Elion i Hitchings van dissenyar la resta de les cèl·lules intactes. dos derivats que inhibien la biosíntesi purínica: Als anys quaranta poc més se sabia sobre els la 6-tioguanina i la 6-mercaptopurina (6-MP). Es àcids nucleics que el fet que les purines i les pi- va observar que les cèl·lules leucèmiques eren rimidines s’incorporaven al DNA. Tanmateix, nou altament sensibles a la 6-MP, mentre que les anys abans que James Watson (1928) i Francis cèl·lules normals hi eren resistents. Ràpidament Crick (1916-2004) proposessin l’estructura de es va provar en nens amb leucèmia aguda. Fins doble hèlix del DNA, Hitchings i Elion van de- aleshores l’únic tractament disponible d’aques- mostrar que la inhibició de la síntesi del DNA en ta malaltia consistia en metotrexat i esteroides. les cèl·lules tumorals, els bacteris i els virus, es Amb 6-MP es va aconseguir incrementar l’es- podia aconseguir emprant anàlegs d’àcids nu- perança de vida dels pacients de tres a dotze cleics. Es basaven en la teoria dels antimetabò- mesos, motiu pel qual el 1953, tan sols dos anys lits, és a dir, alteraven lleugerament compostos, després de la seva síntesi, ja la va aprovar la com les purines i les pirimidines, que utilitzen les FDA (la Direcció Federal de Fàrmacs i Aliments cèl·lules en divisió. L’anàleg resultant havia d’és- dels Estats Units). No obstant això, el mecanis- ser prou similar al compost original per incor- me de la citotoxicitat de la 6-MP encara no es- porar-se al seu lloc habitual i, alhora, presentar tava resolt. La inhibició del creixement de L. ca- certes diferències per bloquejar la replicació de sei produïda per la 6-MP, la contrarestava més la cèl·lula i, així, l’expansió de la malaltia. d’una base purínica: hipoxantina, xantina, ade-

-15- Gertrude Belle Elion: lluita i modèstia en un nou entorn de recerca farmacològica

nina i guanina. Estudis amb L. casei resistents catabolisme. Després d’observar-ne l’efecte a la 6-MP van revelar que el bacteri era incapaç immunosupressor, l’azatioprina es va incloure d’emprar hipoxantina. Altra vegada, Elion va ràpidament en assaigs clínics amb receptors concloure que la 6-MP i la hipoxantina, les me- de trasplantaments de ronyó. La combinació tabolitzava el mateix enzim (més endavant iden- d’azatioprina i prednisona va permetre realitzar tificat com a hipoxantina-fosforibosiltransferasa, trasplantaments de ronyó amb èxit durant setze HPRT), i que la 6-MP inhibia les interconversi- anys, fins que va arribar la ciclosporina. Així ma- ons de nucleòtids de purina. La 6-tioguanina va teix, va proporcionar un tractament efectiu per a resultar més activa, però també més tòxica que malalties autoimmunitàries com l’artritis reuma- la 6-MP. Finalment, va trobar l’aplicació principal toide. en el tractament de la leucèmia aguda mielocí- Aplicant els mateixos principis que per a l’ob- tica en els adults. tenció dels fàrmacs anteriors, l’any 1963 es va Indubtablement, l’èxit d’aquest fàrmac va re- sintetitzar l’al·lopurinol, un nou anàleg de la puri- volucionar el camp de la quimioteràpia del càn- na. Aquest compost va resultar ésser substrat i cer. Actualment, la 6-MP s’administra en combi- inhibidor de l’enzim xantina-oxidasa. L’oxipu­rinol, nació amb altres fàrmacs a pacients amb leucè- el compost resultant de l’oxidació de l’al·lopurinol, mia limfoblàstica aguda, cosa que en permet un és també un inhibidor de la xantina-oxidasa. Im- pronòstic molt més favorable. Aquesta malaltia pedint l’acció d’aquest enzim i, per tant, l’oxida- remet en prop del 80% dels casos i, com a re- ció d’hipoxantina a xantina, es bloqueja la for- sultat del gran augment de l’esperança de vida, mació d’àcid úric, pel que aquest compost es els nens que superen la malaltia arriben a l’edat va convertir en el tractament de la gota. Anys adulta. després es va descobrir que l’al·lopurinol també El 1950 es va sintetitzar l’antipalúdic pirime- era efectiu contra la leishmaniosi i la malaltia de tamina. Aquest compost, de gran afinitat amb Chagas (causada per Trypanosoma cruzi), gràci- l’enzim dihidrofolat-reductasa, va resultar ésser es a les diferències en el metabolisme del fàrmac infinitament més tòxic per al paràsit de la malària entre la cèl·lula hoste i el paràsit. que per a l’hoste humà. I el 1956 es va sintetit- Després de la jubilació de Hitchings, el 1967, zar el trimetoprim, un fàrmac antibacterià emprat el grup d’Elion va formular l’aciclovir, el primer contra la meningitis, la septicèmia i altres infecci- antivíric que bloqueja selectivament la replicació ons bacterianes dels tractes urinari i respiratori, del virus herpes. El 1968 es va constatar que un que també ha resultat eficaç per al tractament nucleòsid purínic, l’arabinòsid d’adenina (ara-A), de les infeccions per Pneumocystis jiroveci, co- podria ésser un futur antivíric. En paraules d’Eli- munes en pacients amb sida. on: «Això em va fer pensar que si amb adenina Poc després de l’aprovació de la 6-MP per funcionava, per què no amb diaminopurina?». Al al tractament de la leucèmia, l’hematòleg Robert principi la diaminopurina havia mostrat una acti- Schwartz, de Boston, va descobrir que aquest vitat antivírica sorprenent, però ràpidament es va fàrmac bloquejava la formació d’anticossos en observar el seu potencial antileucèmic, a la ve- conills quan els exposaven a un antigen extern. gada que uns efectes massa tòxics, i el laborato- Arran d’això, un jove cirurgià anglès, Roy Calne, ri va reorientar l’estratègia cap al tractament del va decidir emprar 6-MP per mirar d’evitar el re- càncer. Després de sintetitzar l’arabinòsid de di- buig dels trasplantaments de ronyó en gossos. aminopurina, es va comprovar que en el ratolí es Així va aconseguir alentir de manera significati- transformava en arabinòsid de guanina (ara-G), va el rebuig en més d’un mes. En vista dels re- tots dos compostos actius. No obstant això, sultats, Elion li va sintetitzar diversos compos- l’anàleg de guanina, l’aciclovir, va resultar molt tos estretament relacionats amb la 6-MP, entre més actiu in vivo que l’arabinòsid de diaminopu- els quals figurava l’azatioprina, un profàrmac rina. I així va ésser com a partir d’una reconside- de la 6-MP que s’havia sintetitzat per millorar- ració d’un antic compost es va obtenir l’aciclovir, ne l’eficàcia i protegir-lo temporalment del seu un altre dels grans descobriments d’Elion.

-16- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

El reconeixement, amb cert retard Hall of Fame. Aquell mateix any va rebre la Me- dalla Nacional de la Ciència dels Estats Units. Durant la seva carrera professional, Elion va anar Sensibilitzada per encoratjar les dones a de- adquirint progressivament més i més responsa- senvolupar les seves carreres científiques, Elion bilitats dins del grup de recerca de Hitchings. El va dirigir un programa a Glaxo Wellcome que 1967 la van nomenar cap del Departament de proporcionava beques i mentors a científiques, Teràpia Experimental, un càrrec que va mantenir i va crear una beca al Hunter College per a gra- fins a la jubilació el 1983. duades en química. QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Just un any després de retirar-se oficialment Malgrat les més de quaranta-cinc patents en –però encara present com a científica emèrita–, què apareix el seu nom, els nombrosos títols ho- el seu laboratori va desenvolupar la 3’-azido-3’- norífics i premis, Elion sempre va tractar sense desoxitimidina o zidovudina (AZT) com el primer pretensions les qüestions de l’honor i del presti- tractament contra la sida. Encara que Elion sem- gi: «El premi Nobel està bé, però els fàrmacs que pre va negar qualsevol implicació amb la crea- he desenvolupat són recompenses per si matei- ció d’aquest fàrmac, les seves aportacions en el xos», va afirmar en més d’una ocasió. camp dels antivírics van ésser essencials per al Mai del tot còmoda entre grans científics, descobriment de l’AZT. a Elion li agradava estar prop dels estudiants Sabent la decepció que Elion sentia per la i estimular-los a emprendre les seves carreres seva manca de titulacions acadèmiques oficials, científiques. Després de la jubilació a Burroughs Hitchings va pensar que pertànyer a la distingida Wellcome, va exercir de professora investigadora American Society of Biological Chemists seria de medicina i farmacologia a la Universitat Duke. una grata compensació. I amb aquest objectiu, Allí va tenir l’oportunitat d’oferir lliçons valuosíssi- Hitchings es va dirigir a la societat amb aquestes mes sobre com i per què fer ciència; una expe- paraules: «Sé que Elion té tres desavantatges: riència molt estimulant per a Elion, que veia com no té cap doctorat, és una dona i treballa per a la seva carrera la duia de nou a l’ensenyament. la indústria. Tanmateix, els parlaré d’ella». A prin- No obstant això, ella creia que la motivació dels cipis dels anys cinquanta, Elion va aconseguir estudiants per dedicar-se a la ciència s’havia de esdevenir membre d’aquesta institució científi- fomentar molt abans, a l’edat de vuit o nou anys: ca. Com ja s’ha comentat prèviament, el reco- «Els encanta descobrir. Si aconsegueixes man- neixement de la trajectòria com a investigadora tenir aquesta curiositat i que s’adonin de què es també li va arribar una mica més tard, quan tres tracta en realitat, llavors es dirigiran cap a la ci- universitats nord-americanes li van concedir el ència». doctorat honoris causa. Generosa a acreditar el treball dels seus col· A dos quarts de set del matí del disset d’oc- laboradors, Elion els va animar i ajudar quan tubre de 1988, la va despertar una trucada. Es ho van necessitar. Més pendent dels resultats tractava d’un periodista que la felicitava pel pre- aconseguits pel seu equip que de la seva pròpia mi Nobel que acabava de guanyar. Primer es va reputació, Elion es va centrar en les aplicacions pensar que era una broma, però davant de les pràctiques de la seva recerca i mai no va deixar contínues trucades de felicitació no va tenir més de tenir presents els pacients, les malalties dels remei que convèncer-se que era cert. El comitè quals es podien guarir amb els seus fàrmacs. dels premis Nobel va afirmar que cadascun dels Arran de la mort d’Elion, el vint-i-u de febrer fàrmacs descoberts per Elion podria merèixer un de 1999, el mateix director de Glaxo Wellcome premi per si sol. va afirmar: «La passió que Gertrude Elion sentia Altres reconeixements van seguir al premi per la ciència només la va superar la seva com- Nobel. El 1990 van admetre Elion com a mem- passió per la gent». bre de l’Acadèmia Nacional de Ciències dels Es- Els esforços per la recerca que va realitzar tats Units, i un any després es va convertir en la Gertrude Elion, igual que van fer Hitchings i primera dona escollida per al National Inventors Black, la van dur a descobrir fàrmacs importants

-17- Gertrude Belle Elion: lluita i modèstia en un nou entorn de recerca farmacològica

gràcies a un nou enfocament basat en la inte- – Elion GB. The purine path to chemotherapy. A: gració dels estudis bioquímics i els processos Frängsmyr T, Lindsten J, editors. Nobel Lectures, Phy- fisiològics. Les seves aportacions científiques siology or Medicine 1981-1990. Singapur: World Sci- s’haurien de considerar de molt més valor en- entific Publishing Co.; 1993. p. 447-68. cara, tenint en compte que en aquella època – Giner-Sorolla A. The excitement of a suspense story, the beauty of a poem: the work of Hitchings and Elion. no disposaven dels instruments de recerca tan Trends Pharmacol Sci. 1988;9:437-8. sofisticats que existeixen avui dia. Si bé la comu- – Holloway M. Profile: Gertrude Belle Elion. The satisfac- nitat científica sap que aquesta manera de fer tion of delayed gratification. Sci Am. 1991;265:21-2. recerca va proporcionar eines farmacològiques – JWA.org. Where history lives and grows. Brookline: de gran valor terapèutic, no és tan conegut què Jewish Women’s Archive; c1998-2007 [consultat el 28 va succeir realment després de cada descobri- de març de 2007]. Disponible a: http://www.jwa.org/ ment. En el cas que ens ocupa, cabria desta- exhibits/wov/elion/over.html car el perfil humà i professional d’una dona que, – Kent R, Huber B. Gertrude Belle Elion (1918-99). Natu- amb la lluita i des de la modèstia, tant va aportar re. 1999;398:380. a la recerca farmacològica del segle XX. – Koenig R. The legacy of great science: the work of No- bel Laureate Gertrude Elion lives on. Oncologist. 2006;​ 1 1 : ​9 6 1 - 5 . – Nobelprize.org. Gertrude B. Elion. The Nobel Prize in Bibliografia Physiology or Medicine 1988. Estocolm: The Nobel Foundation; c1988 [consultat el 13 de juliol de 2007]. – Autobiography of Gertrude B. Elion, the Nobel Prize Disponible a: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medi​ in Physiology or Medicine 1988. Oncologist. 2006;​11:​ cine/laureates/1988/elion-autobio.html 966-8. – Raju TN. The Nobel chronicles. 1988: James Whyte – Colvin M. Gertrude Belle Elion (1918-1999). Science. Black, (b 1924), Gertrude Elion (1918-99), and George 1999;​284:1480. H. Hitchings (1905-98). Lancet. 2000;355:1022. – Elion GB. The George Hitchings and Gertrude Elion – Zetterstrom R. G.B. Elion (1918-1999) and G.H. Lecture. The pharmacology of azathioprine. Ann N Y Hitchings (1905-1998): breakthrough in the treatment of Acad Sci. 1993;685:400-7. childhood leukaemia. Acta Paediatr. 2006;95:898-900.

-18- Rosalind Franklin: una ferma vocació científica

Roser Gonzàlez-Duarte QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona

«Rosalind Franklin (1920-1958) va tenir un paper decisiu en un dels avenços més transcendentals de la ciència del segle XX: el descobriment de l’estructura del DNA, la molècula que transmet la informació de l’herència en tots els éssers vius, des dels bacteris fins a l’home. L’estructura és la famosa doble hèlix, que van proposar per primera vegada James Watson i Francis Crick a Cambridge el 1953. Bona part de les dades en què es basava aquest model provenien dels estudis de Rosalind Franklin al King’s College de Londres. [...] Les contribucions de Rosalind Franklin a la resolució de l’estructura del DNA van ésser claus. [...] Va establir les bases per a l’estudi quantitatiu dels diagrames de difracció i, després de la formulació del model de Watson i Crick, va demostrar que l’estructura de doble hèlix era coherent amb els diagrames de difracció de raigs X de les dues formes A i B.»

Sir Aaron Klug, premi Nobel de Química 1982, al pròleg del llibre Rosalind Franklin i el DNA, d’Anne Sayre

Rosalind Franklin va néixer el 25 de juliol de 1920 mostrat un talent especial per a la literatura, la a Londres. Va ésser la primera filla, després d’un música i la pintura. A l’altra branca de la família, nen, d’una família anglojueva que complia tots els Caroline Franklin, àvia paterna de Rosalind, va estàndards de la classe alta, amb una estructura ésser una autoritat en pedagogia i va assolir una patriarcal sòlida i una vida diària que discorria en gran reputació com a directora del Comitè d’Es- un ambient familiar agradable i d’acord amb els coles Londinenques a barris marginals. Va fun- valors tradicionals. Els seus pares, Ellis i Muriel dar el Club de Joves Jueves de l’Est de Londres Franklin, tenien avantpassats notables. Jacob i es va fer càrrec d’un centre d’assistència per a Waley, besavi de Rosalind per línia materna, va mares solteres i dones dissortades. A la família ingressar a la Universitat de Londres a l’edat de Franklin es considerava que les dones s’havien tretze anys per estudiar matemàtiques. Era un de dedicar a les tasques socials, i quan Rosalind home culte i brillant que més tard es va convertir va manifestar la intenció d’anar a la universitat va en un advocat de renom i que va guanyar una frustrar els desitjos del seu pare, que defensava càtedra de política econòmica. Va escriure un lli- amb insistència que no era assenyat donar una bre sobre protocols i relacions de compravenda educació professional a les dones, i fins i tot ad- que encara avui és vigent. Una filla seva, Cis- metent que hi pogués haver excepcions, no volia sie, va ésser la fundadora del Sindicat de Dones que Rosalind en fos una. Jueves i de l’Oficina per a l’Ajuda en l’Educació, Des dels quinze anys, quan ja havia demos- organització que finançava els estudis a joves trat les seves qualitats intel·lectuals a l’escola de sense recursos econòmics. A la família es deia St. Paul’s, famosa per l’exigència i el rigor en l’en- que Rosalind Franklin s’hi assemblava molt, tant senyament, Rosalind Franklin va tenir molt clar físicament com en la personalitat. A més, diver- què volia fer. Pressentia que la seva elevada dosi sos membres de la branca materna havien de- de racionalitat era difícilment compatible amb

-19- Rosalind Franklin: una ferma vocació científica

els temes d’assistència social, als quals només de físics joves que van realitzar treballs molt va- podria donar respostes circumstancials i subjec- luosos sobre la microestructura del carbó. De tives. No sense esforç, va aconseguir convèncer les cinc publicacions científiques que va publicar el seu pare que la deixés anar a la universitat, i entre 1942 i 1946, en tres apareix com l’única au- el 1938 es va matricular al Newnham College de tora. Durant aquest període va escriure, a més, Cambridge, institució exclusivament femenina. la tesi doctoral, que va presentar a Cambridge Les alumnes de Newnham, igual que les matri- el 1945. En el món de les microestructures del culades als altres colleges femenins d’Oxford i carbó, Rosalind no només va posar ordre en un Cambridge, no eren considerades «membres de camp en el qual fins aleshores només hi havia la universitat». Malgrat l’elevat grau de rendiment hagut caos, sinó que també hi va fer contribuci- i competència que demostraven les dones en ons que encara avui són referència obligada i, en les diferents carreres, el «privilegi» de l’educa- l’àmbit personal, va descobrir la seva passió per ció universitària només es podia concretar en la cristal·lografia. un grau de llicenciatura «nominal», sense poder Quan va acabar la guerra, Rosalind Franklin aconseguir el Master of Arts, reservat als homes, tenia la sensació d’haver estat engabiada durant que conferia el dret a formar part de l’òrgan le- massa temps en unes circumstàncies tristes i gislatiu i per tant a pertànyer al claustre univer- esgotadores. El 1946 va escriure a la seva bona sitari. Aquesta discriminació es va mantenir fins amiga Adrienne Weill, intel·lectual, científica bri- el 1947. llant i feminista convençuda, amb qui havia man- La vida del college no va ésser excessiva- tingut una relació excel·lent a Cambridge, i li va ment gratificant per a Rosalind, però va resultar preguntar si coneixia algú que necessités una important per a la seva formació personal. En físicoquímica, ja que ella se sentia lliure i amb el segon any de carrera va esclatar la guerra i ganes de deixar la feina. Endevinant què volia, van mobilitzar o desplaçar molts professors, en Adrienne va aprofitar un congrés a Londres so- algun cas departaments sencers, a centres de bre els avenços en la recerca del carbó per pre- recerca per treballar en temes relacionats direc- sentar-li Marcel Mathieu, científic reconegut que, tament amb la guerra. Aquesta circumstància va a més, s’havia guanyat la reputació d’heroi du- empobrir la vida acadèmica i va generar un gran rant la resistència. Mathieu va quedar impressio- desconcert. Va ésser així com Rosalind va de- nat per la qualitat de la tasca de Rosalind Fran- senvolupar el costum de treballar per iniciativa klin i pocs mesos després, a principis de 1947, pròpia, costum que va mantenir al llarg de tota la van contractar a París com a investigadora del la vida professional. Finalment, el 1940, va obte- Laboratori Central de Serveis Químics de l’Estat. nir la llicenciatura, i tot i que no va aconseguir la Aquesta oferta no només representava un cert qualificació de first, una frustració que li malme- triomf personal, molt important per a ella des- tria l’autoestima, va rebre comentaris d’allò més prés d’aquells anys tan difícils a la BCURA, on elogiosos del professor de química i física, que havia treballat molt i en condicions molt dures, li va comunicar que el seu examen havia estat sinó que a més França li va donar l’oportunitat excepcionalment bo. de gaudir d’una nova manera de viure, molt allu- Amb només vint-i-dos anys, i després d’un nyada del pes de les conductes tradicionals i els breu període de recerca al grup de R.G.W. convencionalismes anglosaxons. Allí va conti- Norrish de la Universitat de Cambridge, va rebre nuar els estudis sobre l’estructura del carbó fins una oferta per investigar a l’Associació Britànica l’any 1950. Aquest període de la seva vida pro- per a la Recerca sobre la Utilització del Carbó fessional és el que després recordaria amb més (BCURA), institució que tenia com a objectiu intensitat i enyorança, durant el qual, a més de la aplicar els últims coneixements obtinguts en seva joventut i un ambient obert, cordial i amiga- laboratoris capdavanters, com el Cavendish de ble al laboratori, ho va tenir tot a favor seu. Cambridge, per perfeccionar l’ús del carbó com El mecanisme que explica com els éssers a combustible de guerra. S’hi va reunir un grup vius transmeten de generació en generació les

-20- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

seves característiques físiques no es va intuir rat de les greus ferides de la guerra i, per sobre fins que Mendel va proposar les famoses lleis de tot, la manca d’acceptació i fins i tot l’hostilitat de l’herència, basades en la transmissió d’uns manifesta d’alguns membres de l’equip recep- factors indivisibles, que avui anomenem gens. tor. Aquesta actitud s’explicava, en part, perquè Encara que els estudis genètics en organismes la tasca que Randall havia assignat de manera molt diversos demostraven la universalitat de clara i concreta a Rosalind, per carta i personal- les lleis de l’herència, la naturalesa química del ment en les entrevistes prèvies a la incorpora- gen no es va descobrir fins a mitjans del segle ció, col·lidia frontalment amb els interessos i els QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 XX, uns cinquanta anys més tard del redesco- objectius de Maurice Wilkins, el sotsdirector del briment del mendelisme. La idea errònia, àmpli- grup, que tenia experiència prèvia en l’estudi del ament acceptada, que preconitzava que el ma- DNA i que va donar per suposat des del primer terial genètic havia d’estar format per proteïnes, moment que Rosalind Franklin no realitzaria una va retardar el descobriment de la naturalesa ve- recerca independent sinó que treballaria sota la ritable dels factors de l’herència fins i tot quan ja seva direcció. es disposava de proves clares a favor del DNA. No obstant això, era obvi que Rosalind Fran- De fet, la manca de resultats convincents amb klin no era una becària predoctoral: aquesta ci- les proteïnes va estimular la dedicació i l’interès entífica s’havia guanyat a pols un reconeixement de científics rellevants per descobrir el «secret com a cristal·lògrafa i havia publicat treballs molt de la vida». sòlids sobre l’estructura del carbó. No només els Un dels equips que duria a terme un paper seus col·legues li havien atorgat un reconeixe- rellevant en aquest descobriment va ésser la ment explícit, sinó que Randall havia apreciat la Unitat de Biofísica del King’s College de Lon- qualitat dels seus treballs en avaluar el seu currí- dres, creada a instàncies de la Reial Societat culum, raó per la qual li havia concedit la plaça. i del Consell de Recerca Mèdica (MRC), i diri- Si li hagués deixat clara una relació de subor- gida per un físic de renom: sir John T. Randall. dinació respecte de Wilkins, ella probablement D’acord amb les inquietuds del moment, havien no hauria acceptat l’oferta. La primera tasca en designat aquesta unitat per aplicar tècniques fí- incorporar-se al King’s va consistir a instal·lar siques, principalment la cristal·lografia de raigs un nou equip de raigs X i introduir-hi un conjunt X, a l’estudi de molècules biològiques rellevants, de millores tècniques per optimitzar el sistema entre les quals es trobaven en primera línia els de detecció per a l’estudi de les cadenes de àcids nucleics. Per reforçar aquesta línia de tre- DNA. Després d’infinits càlculs numèrics que li ball, Rosalind Franklin es va incorporar a l’equip van ocupar llargues hores de feina, i amb la col· de la Unitat de Biofísica el 1951. El King’s era un laboració de Raymond Gosling, un jove investi- centre de prestigi, fundat el 1829 per l’Església gador que treballava sempre amb ella, tot i que d’Anglaterra, arrelat en la més pura tradició an- Wilkins era qui apareixia com a director de tesi, glicana i dominat completament per homes. No va obtenir unes imatges de difracció excel·lents. és d’estranyar, doncs, que una de les primeres Eren sens dubte les imatges més clares del DNA indicacions que va rebre Rosalind Franklin en obtingudes fins aleshores, i el seu estudi dissipa- arribar-hi va ésser que hi havia dos menjadors, va qualsevol dubte estructural anterior. un d’exclusivament masculí, freqüentat per cler- Entre els grups de biofísics del moment des- gues, directors i membres del claustre, i l’altre, tacava el Laboratori Cavendish de Cambridge, per a la resta del personal. A l’ambient restrictiu dirigit per sir Lawrence Bragg, cristal·lògraf que del college, subratllant el pes de la tradició, que havia obtingut el premi Nobel juntament amb dificultava la incorporació d’una científica jove, ·il el seu pare, el 1915, pels estudis sobre l’efecte lusionada i entusiasta, amb una experiència i una dels raigs X sobre les proteïnes. Atesa la seva professionalitat més que suficients per dirigir una especialitat, aquest equip es proposava diluci- línia de recerca pròpia, se sumava l’aspecte gris i dar l’estructura tridimensional de proteïnes que trist d’un Londres que encara no s’havia recupe- ja havien estat caracteritzades bioquímicament

-21- Rosalind Franklin: una ferma vocació científica

i que tenien rellevància biològica. En acabar la estructura dimèrica (cada cadena podria servir guerra, Francis Crick es va incorporar a aquest de model durant la replicació) i helicoïdal (ideal equip per realitzar la tesi doctoral i, més tard, per mantenir els enllaços entre els àtoms que la ho faria un nord-americà jove i ambiciós: Jim formen i generar una estructura estable), no po- Watson, molt interessat en l’estudi de l’estruc- den servir ni d’excusa ni d’atenuant de cap mena tura del DNA. Van establir una relació empàtica, per justificar la manera com es van «apropiar» alimentada per llargues discussions científiques de les dades experimentals de Rosalind Fran- al laboratori i al pub, comentaris i valoracions so- klin. Watson mateix va escriure: «Evidentment bre els últims experiments amb àcids nucleics, la Rosy no ens va donar les seves dades ella i per les disquisicions i discrepàncies respecte mateixa. De fet, del King’s no sabia ningú que dels mètodes que Pauling emprava per abordar les teníem». Watson oblidaria després que per l’estructura del DNA. Al final, les últimes paraules proposar el model del DNA calia una base expe- eren sempre crítiques envers els seus col·legues rimental sòlida, i que les imatges que garantien del King’s, que segons el seu parer, malgrat el aquesta solidesa s’havien obtingut d’amagat de suport oficial tan generós que rebien i els anys l’autora amb la complicitat de Wilkins, qui havia de dedicació, no havien estat capaços de pro- facilitat a Watson l’entrada al laboratori de Rosa- posar una estructura coherent. lind Franklin i li havia indicat el lloc on es troba- La relació entre Crick i Wilkins, inicialment ven. Bragg també va oferir una ajuda inestimable cordial però distant, es va anar estrenyent gràci- als seus, facilitant-los dades confidencials. Com es a les visites constants de Wilkins a Cambrid- a responsable científic i avaluador de l’àrea de ge. En aquestes trobades comentava els últims cristal·lografia del MRC, tenia un informe amb resultats de la tasca de Rosalind Franklin –trac- totes les dades de l’últim any de la tasca de tava de posar-se al dia periòdicament mitjançant Franklin; dades que, quan les hi van demanar, va Gosling–, i alhora aprofitava qualsevol ocasió posar a l’abast de Watson i Crick. per lamentar-se de la pèssima relació que tenia Sense menysprear la gran capacitat intel· amb la investigadora. Per molt que ho intenta- lectual i la visió analítica de Crick, demostrada va, deia que era impossible treballar-hi. El jove sobrerament en les contribucions científiques Watson ben aviat es va unir al duo i participava posteriors a la lectura del codi genètic i la hipò- molt activament en les discussions científiques. tesi de l’adaptador, entre d’altres; ni la inquietud A la vegada rebia informació de com avançava el científica genuïna, la capacitat de relació i la pas- treball de Pauling, el rival més perillós que tenia, sió irrefrenable del jove Watson pel tema; i sense i els sorprenia contínuament amb les últimes no- oblidar finalment els treballs inicials de Wilkins, vetats del model que estava construint. Watson, és evident que l’aportació de Rosalind Franklin de la seva banda, no desaprofitava l’ocasió per la van infravalorar primer i emprar indegudament ridiculitzar i criticar Rosalind Franklin, la dama després. negra del DNA, com la va anomenar al llibre The L’estructura del DNA representa el descobri- Double Helix, en què relata la seva visió del des- ment més important en biologia del segle XX. cobriment. Ella era l’únic membre exclòs d’aquell El model, basat en dues cadenes antiparal·leles «cercle selecte», tot i que era qui fins aleshores que giren cap a la dreta formant una doble hèlix, havia obtingut les millors imatges de difracció de resolia dos temes importantíssims: la replicació raigs X sobre cristalls de DNA, a partir de les del material hereditari i la capacitat d’incorporar quals Watson i Crick obtindrien dades decisives canvis graduals en la informació genètica, que per al model estructural que ja havien començat és la base de l’evolució. També explicava les fa- a construir. moses regles de Chargaff, establint A-T i C-G Ni la cursa frenètica que es va establir a finals com els únics aparellaments nucleotídics pos- de 1952 entre Watson-Crick i Pauling per dilu- sibles. cidar l’estructura del DNA, ni la intuïció i la cla- Bragg i Randall no van sortir mai en defensa rividència de Crick i Watson per visualitzar una seva, i fins i tot coneixent els fets, van mantenir

-22- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

una indefinició notable. L’absència de Rosalind contribuís a la nominació i la reforcés. Quant a Franklin entre els autors del conegudíssim treball Rosalind Franklin, tenint en compte que el nom- sobre l’estructura del DNA, publicat en la revista bre màxim de guardonats és de tres, és molt Nature el 1953, és difícil de justificar. El director probable que no l’haguessin nomenada. Tanma- li va sol·licitar un treball que acompanyaria el de teix, aquesta alternativa no es va poder ni tan la doble hèlix, en el mateix número de la revista sols considerar. Rosalind Franklin va morir de però en tercer lloc. L’ordre no era trivial, i tampoc càncer el 1957. no eren comparables ni el contingut, ni la trans- QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 cendència. El primer era el de Watson i Crick, després un de Wilkins amb A.R. Stokes i H.R. Bibliografia Wilson, i finalment el de Rosalind Franklin amb Gosling. Sense sospitar la font d’informació en – Klug A. Rosalind Franklin and the discovery of the què es basava l’estructura de Watson i Crick, structure of DNA. Nature. 1968;219:808-10. Rosalind Franklin va puntualitzar en el seu treball – Maddox B. Rosalind Franklin. The dark lady of DNA. que les dades que havia obtingut ella «coincidi- Londres: Harper Collins Publishers, 2003. – Sayre A. Rosalind Franklin and DNA. Nova York: Nor- en» amb el model proposat. La concessió del ton, 1975. premi Nobel a Watson, Crick i Wilkins (1962) ha – Watson JD. The double helix: a personal account of estat discutida i qüestionada. Ningú no posa en the discovery of the structure of DNA. Nova York: At- dubte que els dos primers el meresquessin. En heneum, 1968; Londres: Weidenfeld and Nicolson, el cas de Wilkins, però, és molt probable que el 1981. pes institucional del King’s, la institució britàni- – Wilson HR. The double helix and all that. Trends in Bi- ca encarregada oficialment de l’estudi del DNA, ochemical Sciences. 1988;13:275-8.

-23-

Dorothy Hodgkin

Jordi Benach Andreu

Científic de la línea de cristal·lografia de macromolècules del Sincrotró ALBA,

Cerdanyola del Vallès (Barcelona). QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

«Hi havia quelcom màgic en la seva persona. No tenia enemics, ni tan sols entre les persones a qui havia tirat per terra les idees científiques, ni entre les que tenien opinions polítiques completament oposades. De la mateixa manera que la càmera de raigs X posava al descobert la bellesa intrínseca que s’amaga sota l’aspra superfície de les coses, el tracte amable i cordial feia aflorar en tothom un fons de bondat, fins i tot en els científics més desagradables. Les seves visites al laboratori eren meravelloses, com si -ha gués arribat la primavera. Dorothy serà recordada com una gran química i una persona amable, pietosa i tolerant, que estimava la gent, i una protagonista fidel de la pau.»

Max Perutz

Dorothy Mary Crowfoot va començar la carrera es van traslladar a Khartum, al Sudan. «Encara científica en una escola per a fills de pares libe- veig Abu Simbel al capvespre, a la riba del Nil, i rals amb pocs recursos i als deu anys Dorothy va els miratges del desert als voltants de Khartum», anar a classe a la rectoria de Beccles a Suffolk escriuria més tard en una autobiografia. Quan (Regne Unit), on els professors, amb l’objectiu no eren a Àfrica, la casa familiar, sovint sense d’ensenyar ciència d’una manera liberal, basa- els pares, era a Geldeston, prop de Norfolk, a ven la majoria de les classes en pràctiques. Do- Anglaterra. Va ésser allà on la mare de Dorothy, rothy va quedar fascinada en veure els cristalls Molly, potser arran de la seva frustració per no blaus de sulfat de coure i ella mateixa va escriure haver pogut estudiar medicina, es va dedicar de més tard: «des d’aleshores la química i els cris- ple a donar suport a la passió de Dorothy per talls em captivarien per sempre». la química. Li va comprar diverses publicacions Dorothy Mary Crowfoot va néixer el 12 de que recollien seminaris de sir William Bragg de maig de 1910 al Caire on durant els primers anys la Royal Institution, titulats Sobre la naturalesa de vida, la seva família va gaudir d’una vida típica de les coses. L’elegant introducció va emoci- d’anglesos expatriats que administraven les co- onar la molt impressionable Dorothy, que més lònies de l’imperi Britànic. Vivien confortablement tard escriuria: «Ens hem d’adonar que, en certa al Caire, «amb vista a les piràmides» on el pare, manera, en els últims vint-i-cinc anys ens han John Crowfoot, treballava per al Departament regalat uns ulls nous. Els descobriments sobre d’Educació a Egipte. La feina del pare, arqueò- la radioactivitat i els raigs X ho han canviat tot. leg, especialista en els clàssics i responsable de Ara podem concebre moltes coses que abans les escoles a les zones d’interès de l’imperi Brità- ens eren impossibles, podem veure un món nou nic (en aquell temps en l’etapa més expansionis- fascinant, que tan sols espera que el desem- ta), obligava generalment que Dorothy i les seves mascarem. [...] En termes generals, el desco- germanes veiessin els seus pares solament uns briment dels raigs X ens ha millorat el sentit de quants mesos l’any. Això va marcar Dorothy, que la vista unes mil vegades i ara som capaços de era la gran, per a tota la vida, i la va incitar a veure els àtoms individuals i les molècules». El desenvolupar un esperit independent. Del Caire 1928 la van acceptar al programa de química del

-25- Dorothy Hodgkin

college femení Somerville d’Oxford. D’això se’n res només es coneixia l’estructura de minerals va assabentar per telegrama, que li va arribar a o sals simples, amb pocs àtoms, però Dorothy casa de l’àvia, a Sanremo (Itàlia), on es prepara- va pensar, allà mateix, que l’estructura tridimen- va per a una expedició arqueològica a Jordània sional de les molècules biològiques (amb milers codirigida pel seu pare. Aquesta expedició li va d’àtoms) podria revelar la base fonamental de proporcionar la possibilitat d’experimentar per si la vida mateixa. El 1932 es va llicenciar amb la mateixa la passió per l’exploració del món antic qualificació de primera classe (va ésser la tercera que tant captivava els seus pares. A Gerasa va dona que el va aconseguir en química a Oxford) i descobrir que els mosaics seguien uns patrons seguidament va començar a buscar un tutor per simètrics, que la van encisar i que van resultar al projecte de tesi doctoral. una preparació idònia per al que hauria de fer John Desmond Bernal, professor de la Uni- més tard, quan examinés l’ordre tridimensional versitat de Cambridge, va acceptar Dorothy dels cristalls. Així, doncs, va arribar amb divuit d’alumna al seu programa de doctorat. Bernal anys a Somerville i amb una maduresa i una ex- era un personatge desafiador i poc convencio- periència que sobrepassaven àmpliament les nal, que fascinava tothom que parlava amb ell. típiques de les noies de la seva edat. Dorothy no va ser l’excepció. La capacitat tan Malauradament, en aquella època a Oxford destacada que tenia per desenvolupar idees no hi havia gaires oportunitats per a les dones. insòlites sobre gairebé qualsevol tema com ara Si bé ja feia cinquanta anys que hi deixaven es- la ciència, la política, l’estètica o la moral li va tudiar dones, no els havien donat la possibilitat donar el sobrenom de Sage (‘savi’) ja com estu- de graduar-se fins l’any 1920. La seva tia Dolly diant universitari. La seva personalitat va influir es va comprometre a ajudar-la econòmicament moltíssim en la vida de Dorothy, i els dos van amb dues-centes lliures l’any, el que va significar mantenir una relació professional i d’amistat que per a Dorothy que no tingués problemes econò- perduraria tota la vida i que va marcar profunda- mics, almenys immediatament. A l’època en què ment el desenvolupament personal i científic de Dorothy va estudiar a Oxford, encara hi havia Dorothy. Bernal era comunista militant i s’havia professors que feien fora de classe les estudi- afiliat al Partit Comunista el 1923. Creia apassio­ ants o que simplement les ignoraven. A sobre, nadament en l’aplicació de la ciència a la pros- el prestigiós club de químics Alembic no accep- peritat de la humanitat i estava convençut que tava dones com a membres. Aleshores la quí- només l’estat socialista podia crear una organit- mica a Oxford era principalment una disciplina zació capaç d’implementar les idees científiques experimental i s’optava per una separació molt amb valor polític. A més a més, les seves visions clara entre les diferents especialitats. Ningú no utòpiques incloïen també l’amor lliure i les rela- es preocupava d’explicar la reactivitat diferent cions sexuals sense restriccions entre homes i dels diferents elements, ni com l’estructura tri- dones. Els estudis de Bernal sobre l’estructura dimensional d’una molècula podia estar relacio- atòmica per cristal·lografia de raigs X dels este- nada amb la seva funció. Era com cuinar: calia rols (molècules que inclouen les hormones se- seguir la recepta i observar el resultat. Dorothy, xuals, el colesterol i la vitamina D) van demos- una mica decebuda no havia anat a Oxford per trar per primera vegada la capacitat d’aquesta a això, tot i que com era normal en ella, s’hi va tècnica en la determinació de la posició exacta adaptar obedient i ràpidament i es va dedicar dels àtoms d’aquestes molècules. Dorothy es va de forma plena a les classes, que li van donar posar a treballar en el mateix tema: els esterols. un coneixement enciclopèdic de gran valor per Treballar a Cambridge la va apassionar, tant per a la seva carrera científica posterior. Va ésser la qualitat de l’equip de recerca del laboratori de a la biblioteca d’Oxford on, pel seu compte, va Bernal com per l’ambient amical que s’hi respi- descobrir que la difracció dels raigs X dels cris- rava. A més, a Cambridge no havia de fer classe, talls podia facilitar informació sobre l’estructura cosa que agraïa ja que li deixava més temps per dels àtoms/molècules que els formen. Alesho- dedicar-se a la recerca. Un dels treballs publi-

-26- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

cats al laboratori de Bernal va ésser la primera i bevia com un carreter; militava pel Partit Co- exposició a raigs X d’un cristall de proteïna. Do- munista i venia el Daily Worker als carrers, tot rothy i Bernal es van adonar que els cristalls de estudiant magisteri. Va ésser pràcticament amor proteïnes havien d’estar en una atmosfera humi- a primera vista, i poc temps després van decidir da; si els cristalls de proteïnes s’assecaven, es casar-se. A principis de 1938, el tema de recerca degradaven i la seva capacitat per a difractar els principal al laboratori de Dorothy era gairebé ex- raigs X i la informació sobre la seva estructura clusivament l’estudi estructural de les proteïnes, s’esvaïen. La majoria de cristal·lògrafs de raigs a més de la insulina i la lactoglobulina també es QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 X coincideixen que aquell moment va marcar el va posar a treballar amb cristalls d’enzims diges- principi de la cristal·lografia de les proteïnes. tius com el lisozim. Tot i que més tard, a l’any Durant el segon trimestre després de co- 1953, el treball estructural sobre proteïnes que- mençar a treballar amb Bernal, la Universitat daria enormement eclipsat pel descobriment de d’Oxford la va reclamar oferint-li una beca de re- Francis Crick i James Watson sobre l’estructura cerca amb responsabilitats docents i que podia de l’ADN. A finals dels anys trenta, la resolució evolucionar cap a una plaça fixa i independent. a escala atòmica de les proteïnes era encara Dorothy va acceptar la plaça a Oxford el 1934, un objectiu inassolible. Max Perutz (premi No- ja que li donava l’oportunitat de formar un grup bel 1962) va començar a treballar en aquest de recerca propi i independent, i de seguit va moment amb cristalls d’hemoglobina al labo- començar a buscar fons per comprar l’equip de ratori de Bernal. Thomas no havia trobat feina laboratori necessari. Havia passat menys d’una a Oxford i treballava a Edimburg. Des del casa- dècada des que Fred Banting i Charles Best ment només havia pogut viure amb Dorothy uns havien purificat la insulina, i Dorothy va ésser la quants dies al mes. Però per a Dorothy els caps primera que va obtenir fotografies de la difracció de setmana eren més que necessaris per a la de cristalls d’una proteïna. Aquest és el primer dedicació que exigia la seva tasca científica, i la pas per entendre l’estructura atòmica d’aquesta relació estava basada en una correspondència proteïna i com funciona en l’organisme. Les fo- diària i afectuosament fidel. Sense casa pròpia, tografies es van publicar a la prestigiosa revista a les portes de la Segona Guerra Mundial, Do- Nature. En una altra faceta de la seva vida i que rothy es va quedar embarassada i el seu primer deia molt de la seva curiositat i ingenuïtat, Doro­ fill, el petit Luke, va néixer al desembre de 1938. thy va decidir visitar Espanya durant la Setmana Tanmateix, altres problemes assetjaven la jove Santa de 1936, just a les portes d’una guerra mare ja que amb només vint-i-vuit anys va patir civil imminent. Hi va anar, una mica com a ex- un atac agut d’artritis reumatoide. Quan va tor- cusa, a veure esglésies, i escrivia cada dia a la nar a Oxford, després de la baixa per maternitat, seva mare sobre la catedral de Burgos o altres al posar-se a treballar amb els nous cristalls d’in- atraccions turístiques del nord del país, tot i que sulina es va adonar que tenia les mans tan defor- també s’interessava pels esdeveniments polítics mades que no podia engegar l’aparell de raigs X i les reunions d’esquerres de cada poble que del laboratori i l’hi van haver d’adaptar perquè el visitava. De tornada a Oxford, Dorothy va aca- pogués fer servir. En un viatge a Edimburg per bar finalment la tesi doctoral sobre la química i impartir un seminari sobre el virus del mosaic del la cristal·lografia d’uns cinquanta esterols, i va tabac, representant a Bernal en una conferència obtenir el títol de doctora l’estiu de 1936. Va és- internacional sobre genètica, Dorothy i Thomas ser aleshores que va conèixer en Thomas Hodg­ es van adonar que al món les coses no anaven kin, de «cabells clars, ulls blaus i prim, idealista, bé. Els delegats russos no es van presentar, els intel·lectual, romàntic, apassionat, i a més a més alemanys tampoc i els francesos els van cridar una mica boig», descendent del famós Tho- al seu país de sobte. Quan els Hodgkin van tor- mas Hodg­kin (1798-1866) que havia identificat nar a Ilmington, la Segona Guerra Mundial havia una forma de càncer anomenada avui malaltia començat. Tanmateix, la guerra no va tenir gaire de Hodgkin. En aquella època, Thomas fumava impacte en la vida de Dorothy. Thomas no va ha-

-27- Dorothy Hodgkin

ver d’anar a la guerra perquè patia narcolèpsia i es va adonar, molt de pressa, que els ordinadors va poder trobar feina una mica més prop de Do- podien millorar i sobretot accelerar els càlculs rothy. Ella va continuar la seva recerca amb iodur cristal·logràfics, que fins aleshores es feien pre- de colesterol, un derivat del colesterol en el qual càriament amb llapis i paper. D’aquesta manera l’àtom de iode, en ésser molt més pesat que la els ordinadors obririen la possibilitat de resoldre resta dels àtoms de carboni, oxigen i hidrogen estructures amb encara més àtoms i encara que formen la molècula, en facilitava la resolu- més complicades. El 1944 Dorothy es va quedar ció atòmica. Va ésser un «treball notable» per a embarassada per tercera vegada, però aquest Dorothy i a la fi de 1942 van ésser capaços de cop l’embaràs va ésser molt més complicat que construir un model tridimensional fet de filferros i els dos anteriors. Afeblida, i patint hemorràgi- suro que mostrava la posició de cada àtom de la es en dues ocasions, va tornar a fer classe al molècula de colesterol. A més d’ésser la primera setembre i a mitjans de mes va patir un avor- anàlisi cristal·logràfica completa, també va ésser tament. Al maig de 1945 va resoldre l’estructu- la primera sobre una molècula d’importància ra tridimensional de la penicil·lina, i encara que bio­lògica. Max Perutz recalca que «va ésser l’es- l’estructura no es va publicar fins el 1949, moltes tructura de la molècula orgànica més complexa empreses farmacèutiques van poder sintetitzar fins aleshores». Però la proesa no es va quedar durant la postguerra derivats de la penicil·lina, només en això, sinó que Dorothy va demostrar amb propie­tats especials, compostos que enca- que l’ús d’un àtom pesat en una molècula molt ra s’inclouen a l’arsenal d’antibiòtics que tenim a gran era suficient per resoldre l’estructura a nivell l’abast avui dia. atòmic de tots els àtoms que la formen; un mèto- Malgrat la seva posició estel·lar dins la co- de que encara s’empra avui a tots els laboratoris munitat científica, gràcies a la fita de resoldre de cristal·lografia del món. Amb aquest mateix les estructures atòmiques del colesterol i de la mètode va estudiar un altre compost orgànic penicil·lina, la situació de Dorothy a Oxford era que s’acabava d’aïllar i que tenia una importàn- una altra qüestió, atès el sistema bizantí de jun- cia clínica immensa en temps de guerra: un an- tes i comitès que controlaven els nomenaments tibiòtic, descobert només deu anys abans per de places en aquesta universitat. Dorothy enca- Alexander Fleming a Londres, anomenat penicil· ra no disposava d’una plaça i tampoc podia par- lina. Fins aleshores, l’única manera d’obtenir ticipar oficialment en cap decisió sobre el futur penicil·lina a gran escala exigia la fermentació de la cristal·lografia a la seva pròpia universitat. d’un fong que la produeix de manera natural o Aquest tractament injust, que podria semblar bé la seva síntesi emprant tècniques de química el resultat d’un cert masclisme a la universitat, orgànica. L’estructura atòmica de la penicil·lina, també el van patir altres científics com William però, requisit imprescindible per sintetitzar-la, es Hume-Rothery, el qual deixaria com a llegat la desconeixia. Dorothy va ésser la candidata òbvia base de la metal·lúrgia moderna. De fet, el factor per enfrontar-se a aquest problema, tot i estant comú entre Dorothy i els altres científics sense embarassada del seu segon fill. Prudence Eliza- plaça oficial tenia més relació amb el caràcter beth va néixer el 23 de setembre de 1941, però a pioner de la seva recerca científica que amb el mitjans d’octubre Dorothy va tornar al laboratori gènere. Al maig de 1946 Dorothy va donar a llum per reprendre les classes i la seva recerca. Tot i el seu tercer fill: Toby. que l’elucidació de l’estructura de la penicil·lina El fet que Thomas no tingués una ocupació va trigar més anys que la guerra, Dorothy va em- estable i la seva absència de la llar convertia prar els primers ordinadors disponibles a l’època Dorothy en la responsable principal de sostenir per a poder resoldre l’estructura de la molècula la família, amb només una beca de la facultat. gràcies a una col·laboració amb l’Institut de Tec- La seva filla Elizabeth recorda que, en compa- nologia de Califòrnia (CalTech). Uns quants anys ració amb les altres nenes de l’escola, a la seva més tard, ella mateixa va ajudar a la creació del família sempre semblava que faltessin diners: primer laboratori d’informàtica d’Oxford, ja que «bàsicament era anar d’una crisi econòmica a

-28- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

l’altra». Al laboratori el nou repte era l’estructu- denegar el visat, a ella i a Bernal (que mai no ha- ra d’una altra molècula encara més complexa via amagat la seva militància comunista). Davant que la penicil·lina i el colesterol: la vitamina B12. aquesta negativa per part del departament d’im- Dorothy es va interessar per aquesta molècula, migració dels EUA, en comptes d’anar a la con- que també contenia un àtom pesat: un àtom de ferència dels Estats Units, Dorothy i Bernal van cobalt. Era la molècula més gran que mai ningú anar a Moscou. Els dies a Cambridge li havien s’havia plantejat resoldre per cristal·lografia de inculcat que la Rússia soviètica era una societat raigs X. Per a aquesta tasca va establir una col· ideal, una visió reforçada pel seu marit Thomas. QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 laboració amb el National Bureau of Standards Les històries que van sortir a la postguerra sobre Western Automatic Computer de la Universitat el règim assassí de Stalin la preocupaven, però de Los Angeles, que li va permetre emprar el seu les interpretava, almenys al començament, com ordinador (el 1953 el més potent del món) per a propaganda anticomunista. processar les dades de difracció dels cristalls de La dècada dels cinquanta va ésser una èpo- la vitamina B12, i al maig de 1955 Dorothy va pu- ca sorprenent per als científics dedicats a les blicar un altre article a Nature sobre l’estructura molècules biològiques. El 1953 James Watson i d’aquesta vitamina. Francis Crick, treballant al laboratori de Max Pe- Durant la postguerra, a finals dels anys qua- rutz de Cambridge, van aconseguir resoldre l’es- ranta, una multitud d’investigadors nous van pas- tructura de l’ADN . El mètode que usaven era el sar pel seu laboratori. Un d’ells va ésser Marga- modelatge utilitzant les dades cristal·logràfiques ret Roberts, que va treballar durant un any amb de Rosalind Franklin, que malauradament va l’antibiòtic gramicidina S. Des de la perspectiva morir abans que la premiessin per aquesta proe- de Dorothy, la senyoreta Roberts no va ésser sa. El modelatge intenta explicar la difracció dels un èxit del seu laboratori, ja que Margaret no va raigs X de la molècula en qüestió amb un model treure bones notes i finalment va deixar la quími- tridimensional, llavors fet a mà. A Dorothy aquest ca per la carrera de dret. Anys després, com a mètode no li agradava ja que ella volia «veure» la Margaret Thatcher, la van nomenar cap del Partit molècula mitjançant l’anàlisi matemàtica i directa Conservador i primera ministra del Regne Unit. de les dades experimentals de la difracció dels Malgrat les diferències polítiques, sempre van raigs X pels cristalls. Mentrestant, Max Perutz mantenir una relació correcta que va perdurar mai no havia deixat de treballar amb l’hemoglo- tota la vida; i de fet en un primer moment la frus- bina, i va ésser durant una visita a Cambridge tració més gran de Dorothy havia estat constatar que Dorothy li va suggerir que busqués més que Margaret no seria una bona científica... d’un derivat metàl·lic per poder «veure» o resol- Dorothy, a diferència de molts químics es- dre l’estructura d’aquesta proteïna. Al cap d’un cèptics de l’època, sempre va pensar que era temps, un membre del laboratori de Max Perutz, possible resoldre l’estructura de les proteïnes. John Kendrew, va resoldre l’estructura de la mi- Durant una visita a Oxford, Linus Pauling, del oglobina, i més tard, Perutz mateix va publicar CalTech, va plantejar a la comunitat científica que l’estructura de l’hemoglobina (unes quatre vega- les proteïnes havien d’estar compostes per una des més gran que la de la mioglobina). El 1955, estructura «sinuosa» que va anomenar hèlix alfa, una mica per força a causa del reconeixement i a l’octubre de 1953 va organitzar una conferèn- internacional, la Universitat d’Oxford va donar cia internacional a Pasadena per tractar aquest a la Dorothy una plaça de lecturer, i l’any següent tema. Dorothy, per descomptat, hi estava convi- la Royal Society la va premiar amb la Medalla dada, i amb tota la ingenuïtat va emplenar minu- Reial: era la primera dona que rebia aquest ho- ciosament la sol·licitud per al visat nord-americà, nor. Més tard, gràcies a la mateixa organització, incloent-hi totes les organitzacions de què havia Dorothy va obtenir una plaça com a catedràtica estat membre, relacionades amb el Partit Labo- de la Royal Society a Oxford. Va ésser la prime- rista britànic, la pau mundial i el desarmament ra que va obtenir aquest títol a la Universitat, i nuclear. Va quedar molt sorpresa quan els van la segona a tot el país. Aquesta plaça finalment

-29- Dorothy Hodgkin

va proporcionar a Dorothy un salari suficient per extremadament agradable, ple de gent jove, la no haver de fer classe, ni haver d’ocupar-se de meitat d’ells eren estrangers, i sempre prepa- responsabilitats administratives que no fossin les rats per discutir acaloradament sobre qualsevol del seu laboratori. tema. Es van crear amistats i relacions que dura- A mitjans de la dècada dels cinquanta, les rien tota la vida, com per exemple Guy Dodson figures més importants en cristal·lografia coin- i Eleanor Coller, dos membres del grup, es van cidien a afirmar que Dorothy era l’exponent su- casar el 1965. Un visitant que passés pel labora- prem d’aquesta disciplina. A més el càrrec de tori hauria tingut la impressió d’un caos absolut, la Royal Society la situava entre l’elit científica. amb papers amuntegats per tot arreu, discus- El 29 d’octubre de 1964 la van nomenar l’única sions apassionades sobre temes que no tenien receptora del premi Nobel de Química pel tre- res a veure amb la ciència, i el nadó dels Dodson ball sobre «L’anàlisi amb raigs X de molècules en balancí penjat a l’entrada. Guy Dodson, amb complicades». Com va rebre la notícia del pre- l’ajuda de compostos de cadmi, plom i urani sin- mi va ésser, en certa manera, típica de l’estil de tetitzats per una nova adquisició del laboratori vida una mica caòtic dels Hodgkin. El telegrama (Tom Blundell), va resoldre finalment l’estructu- de l’Acadèmia Reial Sueca va arribar a la seva ra de la insulina. Aquesta havia estat la primera casa a Oxford, però Dorothy era a Ghana amb proteïna estudiada per difracció de raigs X ja als Thomas, que exercia de director del nou Institut anys trenta, al laboratori de Bernal, una proesa d’Estudis Africans de la Universitat de Ghana. Al que va trigar trenta-quatre anys a completar- primer telegrama van seguir molts altres, i la ne- se. De fet, el treball publicat sobre l’estructura boda de Dorothy (sempre conscient de la neces- de la insulina és l’anàlisi més completa per raigs sitat d’estalviar) va decidir enviar-los per correu X d’una molècula biològica. Als anys setanta el marítim. Els telegrames van arribar tres mesos grup es va anar dissolent: Tom Blundell se’n va més tard. El desembre de 1964, la cerimònia de anar a la Universitat de Sussex el 1974, Guy i lliurament del premi Nobel va ésser un esdeve- Eleanor Dodson se’n van anar a la Universitat de niment familiar. Només Martin Luther King, que York el 1976, i la majoria dels científics convidats havia rebut el premi Nobel de la Pau aquell ma- van tornar als seus països. teix any, tenia un nombre d’acompanyants més La pau internacional i el coneixement havi- gran que el de la Dorothy. en preocupat Dorothy des de petita, influïda per El premi Nobel va canviar la vida de Dorothy la pèrdua de quatre oncles a la Primera Guer- radicalment, ja que es va adonar que li donava la ra Mundial, l’Assemblea General a la qual la va capacitat d’exercir influència molt més enllà del dur la seva mare el 1925 o la manca de qual- món científic. Fins ara ha estat la primera i úni- sevol prejudici racial en les amistats que feia la ca britànica que ha rebut el premi, i la cinquena seva mare amb altres dones d’Egipte, el Sudan dona en rebre’l en sis dècades. Les altres dues i Jerusalem, així com el fet d’arribar a la majoria dones guanyadores del premi Nobel de Química d’edat sota la influència de Bernal i altres amics van ésser Marie Curie el 1911 i la seva filla Irene el de Cambridge. Havia seguit l’evolució dels con- 1935. Al premi Nobel va seguir l’Orde del Mèrit, flictes a Espanya o a la Xina i el sorgiment del l’honor més alt que pot rebre un ciutadà britànic, feixisme a Alemanya. El 1970 la van escollir rec- i que constitueix un regal personal de la reina. tora de la Universitat de Bristol, la primera dona Encara que la van convidar a impartir seminaris i del país, exceptuant membres de la família reial, conferències pels cinc continents, una cosa que que ocupava aquell càrrec. Això li va permetre mai no va canviar gens en Dorothy va ésser la utilitzar la seva influència per lluitar contra les re- seva manca absoluta de vanitat. tallades de fons per a l’educació i la transforma- A la dècada dels seixanta Dorothy s’ocupa- ció de beques en préstecs per a estudiants. A va del seu grup de recerca, compost per unes mitjans dels setanta la van escollir presidenta de quinze persones: estudiants de doctorat, post- les Conferències Pugwash sobre Ciència i Afers doctorats i investigadors sènior. Era un laboratori Mundials. Aquestes conferències les va inspirar

-30- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Bertrand Russell, que el 1955 va fer una crida al cap de tres dies d’un atac de cor. Dorothy ho històrica en contra de la guerra, en un moment va disposar tot perquè l’enterressin allà mateix, en què es començava a disposar d’armament al cementiri d’aquell poble grec sobre un pujol nuclear. El document, signat també per Einstein, amb vistes al mar i rodejat d’altres pujols. Tho- va rebre el nom de Manifest Russell-Einstein. El mas volia que l’enterressin allà on morís. Dorothy 1970 Dorothy va acceptar ésser membre d’una el trobava tant a faltar que fins i tot li va canviar Comissió d’Investigació sobre els Crims de visiblement l’aspecte físic. El seu dolor no va és-

Guerra dels Estats Units al Vietnam. ser menys tot i que durant els últims anys junts QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Un cop arreglat el problema dels visats, va havia hagut de compartir l’afecte de Thomas. visitar amb regularitat els Estats Units i el Cana- No va ésser fins l’aparició pòstuma d’un llibre dà, així com Rússia i els altres països de l’Eu- de sonets escrit per Thomas, titulat Don Tomás, ropa de l’Est. Però tres països, la Xina, Ghana i dedicat no només a Dorothy sinó també a Mai- l’Índia, van ésser els que van tenir més impacte re Gaster, la anomenada per ell mateix com la a la seva vida, ja sigui perquè va tenir científics «Beatriu del seu Dante», que va quedar clar que d’aquests països al laboratori o per simple in- Thomas havia tingut una aventura amorosa amb terès. Per a ella la ciència no tenia fronteres i, Maire. Thomas i Maire van ésser amants durant tret dels Dodson, no animava mai els científics els últims anys de la seva vida, i Dorothy, potser estrangers que es quedessin permanentment per amor o per resignació, ho va suportar pen- al seu laboratori. Al contrari, en especial aquells sant que era el millor per a ell durant els nombro- que eren de països en vies de desenvolupament sos viatges i absències. els animava que hi tornessin i s’emportessin les El final de la guerra freda la va il·lusionar amb aptituds apreses al laboratori. Una vegada que l’esperança que finalment hi pogués haver un un membre del seu laboratori, procedent de l’Ín- desarmament nuclear mundial. El conflicte entre dia, li va comentar que valia més anar-se’n als àrabs i israelians a l’Orient Mitjà sovint no la dei- Estats Units perquè l’Índia era pobra, ella li va xava dormir i va començar a parlar amb gent que contestar tota convençuda: «Mira, Van, la feina coneixia de l’Institut Weizmann, a Rehovot, i de que vaig fer en les condicions més difícils és la la Universitat de Birzeit, a Cisjordània, per mirar que em va donar més satisfaccions». En l’últim d’utilitzar la seva influència perquè, almenys ci- discurs per als estudiants com a rectora de la entíficament, hi hagués col·laboracions. El 1993 Universitat de Bristol va recalcar que esperava el congrés de la Unió Internacional de Cristal· que «visquessin modestament i fessin coses im- lografia va tenir lloc a Pequín, i Dorothy, amb portants». vuitanta-tres anys, va decidir assistir-hi davant la Dorothy es va jubilar com a catedràtica el preocupació de la seva família i dels organitza- 1977, als seixanta-set anys. Malgrat la decepció dors. No obstant això, tot va anar bé i durant de la Universitat d’Oxford, Dorothy va cedir els la visita no van mancar les seves contribucions seus aparells de laboratori, que havia obtingut entusiastes. El 29 de juliol de 1994 Dorothy va mitjançant ajudes independents a la universitat, morir a casa seva, envoltada de la seva família. al nou laboratori dels Dodson a la Universitat de La van enterrar en una cerimònia senzilla a l’es- York. Dorothy va continuar ocupadíssima amb glésia d’Ilmington. totes les altres tasques: la presidència de Pug- El llegat científic de Dorothy Crowfoot Hodg­ wash, l’ajuda mèdica i científica per al Vietnam, kin és immens. Amb els avenços en biologia mo- Laos i Cambodja, i el seu càrrec al comitè de lecular i la seqüenciació del genoma de molts or- la Unió Internacional de Cristal·lografia. Al març ganismes és possible purificar un sens fi de pro- de 1982, Dorothy, el seu marit Thomas i la seva teïnes. De la mateixa manera que Dorothy va fer filla Elizabeth van decidir realitzar una excursió als anys trenta, el primer pas és la cristal·lització per la petita zona de Tolo a Grècia, i encara que d’una proteïna, una tasca que continua essent «tot semblava perfecte i eren molt feliços», Tho- encara molt difícil. Una vegada s’han obtingut els mas es va trobar malament de sobte i va morir cristalls, els mètodes desenvolupats al laborato-

-31- Dorothy Hodgkin

ri de Dorothy s’empren encara a tot el món per – Bragg WH. Concerning the nature of things. Londres: estudiar l’estructura atòmica de les proteïnes. G. Bell and Sons, 1925. A finals del 2009 hi ha unes 61.300 estructu- – Dodson EJ. A personal tribute to Dorothy C. Hodgkin. res tridimensionals de molècules biològiques a American Crystallographic Association Meeting, Mon- la Base de Dades de les Proteïnes (http://www. treal, 1995. pdb.org/), i els darrers anys s’han creat els ano- – Dodson GG. Dorothy Hodgkin, protein crystallography and insulin. Current Science. 1997;72:466-8. menats centres de genòmica estructural arreu – Dunitz JD. Dorothy Crowfoot Hodgkin – An introduc­ del món, on s’arriba a resoldre una estructura de tion to her work. Current Science. 1997;72:447-50. proteïna cada setmana. Després de seqüenciar – Ferry G. Dorothy Hodgkin: A life. Londres: Granta el codi genètic de genomes com ara l’humà ens Books, 1998. resta una tasca molt més difícil, la de esbrinar – Ferry G. Dorothy Hodgkin: A life. Cold Spring Harbor: l’estructura atòmica de les proteïnes codificades Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2000. per aquests genomes. Veure l’estructura és el – Hodgkin DMC. Collected works of Dorothy Hodgkin. primer pas per saber com funcionen i per tant Dodson GG, Glusker JP, Ramaseshan S, Venkatesan poder entendre, a nivell molecular, la vida ma- K, editors. Bengaluru: Indian Academy of Sciences & teixa. Interline Publishing, 1996. – Hodgkin DC. Nobel Lecture Banquet Speech, Esto- colm, 1964. Agraïments – Hodgkin DC. The X-ray analysis of complicated mole- cules. Nobel Lecture, Estocolm, 1964. Aquesta biografia està basada principalment – Hodgkin DC. The X-ray analysis of complicated mole- en l’excel·lent obra de Georgina Ferry: Dorothy cules. Science. 1965;150:979-88. Hodg­kin: A Life (Granta Books, Londres). Agra- – Hodgkin DMC. Personal notes. Oxford: Bodleian Li- eixo a Georgina Ferry l’ajuda amb les citacions brary. Reference 6B 161 D.M.C. Hodgkin papers. personals de Dorothy Hodgkin; a Eleanor Dod- – Hodgkin DMC. Manuscrit autobiogràfic inacabat, citat son, de la Universitat de York, la informació i el a “Dorothy Hodgkin: A life”, per Georgina Ferry. Lon- dres: Granta Books, 1998. material biogràfic; a la família de Dorothy Hodgkin – Hodgkin DC, Kamper J, Mackay M, Pickworth J, True- les citacions personals de la seva autobiografia; blood KN, White JG. Structure of vitamin B12. Nature. i a Kathleen Kehoe i Neil Silvera, de la Biblioteca 1956;178:64-6. del Departament de Ciències Biològiques de la – Liang DC, Wang CC. Dorothy and insulin crystallogra­ Universitat Columbia (Nova York, EUA) on vaig phic research in China. Current Science. 1997;​72:​ començar aquest escrit, per la seva gran ajuda 463-5. facilitada durant la recerca bibliogràfica. – Perutz M. Forty years’ friendship with Dorothy. Current Science. 1997;72:450-3. – Phillips D. Dorothy Hodgkin and molecular biophysics Bibliografia in Oxford: a fragment of personal history. Current Sci- ence. 1997;72:453-5. – Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, Dodson EJ, Dod- – Ramaseshan S. Dorothy Hodgkin and the Indian con- son GG, Hodgkin DC, Mercola DA, Vijayan M. Atomic nection. Current Science. 1997;72:457. positions in rhombohedral 2-zinc insulin crystals. Natu- – Vainshetein BK. Meetings with Dorothy. Current Scien- re. 1971;231:506-11. ce. 1997;72:455-6.

-32- Rita Levi-Montalcini: l’hereva d’Hipàcia

Pol Morales Vidal QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Fundació Dr. Antoni Esteve, Barcelona

A punt d’arribar al segle de vida, Rita Levi- seus llibres, Rita Levi ha anat reflexionant sobre Montalcini (Torí, 1909) no vol ni sentir a parlar l’espècie humana, ja sigui en forma d’autobio- de jubilació, un retir que culpa de l’abandó i la grafia (Elogi de la imperfecció) o d’assaig sobre destrucció graduals del cervell humà. El seu, en la vellesa des d’un punt de vista neurològic (L’as canvi, afirma ella, no coneix la senilitat. Mentre a la màniga). En l’últim, Temps de canvis, aborda el cos inevitablement s’arruga, afegeix, el seu la discriminació de les dones al llarg dels segles cervell es troba igual que als vint anys. El se- i reivindica que «la incorporació del component cret és senzill. Tot i que amb el pas del temps és femení en les altes esferes politicosocials i la irremeiable que les neurones morin, la resta es seva implicació plena són imperatives per a un reorganitza per mantenir les mateixes funcions. nou ordre mundial». Cal, però, estimular-les. I això és precisament el Aquesta és la tasca que l’ocupa aquests úl- que ha fet aquesta neurocientífica guanyadora tims anys. Des de la fundació que duu el seu del premi Nobel de Medicina des que un bon dia nom, Levi-Montalcini ha decidit apropar l’educa- va decidir allunyar-se del camí marcat. ció a aquelles dones a qui encara els és vetada, Dona, jueva i investigadora en plena dictadu- oferint beques d’estudis a nenes del continent ra de Mussolini, cap d’aquests entrebancs no va africà. La seva lluita se centra ara a acabar amb impedir a Rita Levi-Montalcini realitzar la tasca a l’opressió que els països islàmics exerceixen què ha dedicat tota la vida. «Fins i tot el que es- sobre les dones, perquè «si la religió margina la tava en contra meva, el retard en els estudis, o la dona respecte de l’home, l’aparta del desenvo- necessitat d’amagar-me durant la guerra per la lupament cognitiu». meva condició de jueva, va ésser una sort», afir- La seva feminitat, a principis del segle ma en una entrevista recent per al diari El País. passat, la menava automàticament al paper Va superar les adversitats (va muntar un labora- de bona mare i esposa. Tanmateix, la inquie- tori en l’habitació on s’amagava) i, gràcies a la tud per continuar estudiant i «l’aversió innata seva tenacitat, va fer la troballa que l’ha fet me- a aquesta activitat tan típicament femenina» reixedora d’un lloc en la història de la medicina: (referint-se a fer mitja) van acabar per convèn- el descobriment del factor de creixement nerviós cer el seu pare de deixar-la entrar a la Facultat (NGF, de l’anglès nerve growth factor), una pro- de Medicina. Des d’aquell moment, amb vint teïna que estimula el creixement i la renovació de anys, Rita Levi-Montalcini va dedicar la seva certes cèl·lules nervioses. vida per complet a la ciència. Tant que, quan La seva inquietud científica no només es va Víctor Amela de La Vanguardia li pregunta per centrar en la tasca de laboratori sinó que tam- marit i fills, respon sense embuts: «Vaig entrar bé l’ha dut al terreny de la divulgació. Des dels a la jungla del sistema nerviós, i aquella bellesa

-33- Rita Levi-Montalcini: l’hereva d’Hipàcia

em va fascinar tant que vaig decidir dedicar-hi punt d’esquitxar de tinta tothom que se t’acos- tot el meu temps!» tés.» I Rita comenta: «Aquest comentari jocós, que no sé gaire bé si prendre-me’l com un com- pliment, em va fer evocar la imatge de la jove que De l’escola per a noies a la de medicina vaig ésser: amb la cara sorruda i vestida gairebé com una monja». El 22 d’abril de 1909, a Torí, naixien Paola i Rita A Elogi de la imperfecció descriu de manera Levi-Montalcini, al si d’una família culta i benes- impecable l’arribada a l’Institut d’Anatomia de la tant. El pare, Adamo, dominant i autoritari, tal Facultat de Medicina i el primer contacte amb com el descrivien els fills, era enginyer elèctric, a qui seria una de les persones que més l’influiria: més d’un matemàtic amb talent; i la mare, Adele, l’històleg Giuseppe Levi, «famós pels terribles descarregava el seu enginy pintant. Gino, el fill atacs de còlera a classe». Al seu laboratori va gran, va acabar essent un dels arquitectes més formar equip amb dos futurs premis Nobel més, reconeguts d’Itàlia, mentre que la bessona, Pao­ Salvador Luria i Renato Dulbecco, el primer el la, seguint els passos de la mare, dedicaria tota 1969 per definir el mecanisme de replicació i la vida a la pintura. Finalment, Anna, l’altra des- l’estructura genètica dels virus, i el segon el 1975 cendent, seria qui inculcaria a Rita el gust per la per descobrir la interacció dels virus tumorals i el lectura, fins al punt que al principi va sentir que la material genètic de les cèl·lules. seva autèntica vocació era la d’ésser escriptora. L’entrada de Rita a aquest laboratori no va Malgrat l’alt nivell cultural i intel·lectual dels ésser fàcil precisament. La primera tasca que li progenitors i del bon ambient familiar, qui prenia va encomanar el mestre no va ésser gens agraï- les decisions a casa, d’acord amb l’estil de vida da. Consistia a comptar les cèl·lules dels ganglis de l’època, era el marit i pare. En aquell context, sensorials i motors en diferents ventrades de ra- la carrera professional era un camí impensable tolins, amb l’objectiu d’observar-ne les possibles per a la dona, i per això, un cop acabada l’edu- diferències. «Quan acabeu aquesta recerca», cació bàsica, Adamo va decidir inscriure les se- se’n va riure sarcàstic Tullio Terni, estimat deixe- ves dues filles en una escola per a noies perquè ble de Giuseppe Levi, «podeu comptar, amb una aprenguessin a ésser bones esposes i mares. escala de mà i els instruments adequats, les fu- Cap de les bessones, però, no hi va estar dispo- lles de les branques dels dos plàtans de davant sada i van acabar dedicant el temps a la perfec- de la finestra, i després anoteu els resultats, fent ció de la seva obra i no als deures preestablerts constar el nombre de fulles de l’arbre que hi ha a de la vida ordinària. Paola, immersa en l’art pic- la dreta i del que hi ha a l’esquerra.» tòric; Rita, en el de la ciència. La tasca següent no va ésser gaire més agra- Als vint anys, després de vèncer la reticència dable, almenys pel que fa a les bones impressi- del pare, Rita es va graduar de llatí, grec i mate- ons. Després de mirar d’estudiar com es formen màtiques per poder ingressar posteriorment a la les circumvolucions cerebrals del fetus humà, i Facultat de Medicina de Torí. Quan va entrar, el entre altres calamitats haver d’anar amb tram- 1930, només set noies, entre elles la seva cosi- via amb el cadàver d’un nadó, Giuseppe Levi va na, se sumaven als més de tres-cents estudiants qualificar els resultats de la jove d’una «autèntica per ésser metges. «No podíem evitar els comen- porqueria». El professor va arribar a la conclusió taris gens galants sobre els nostres mèrits estè- que Rita Levi-Montalcini no tenia gens de talent tics», explica Rita a l’autobiografia. per a la recerca. Escrites en una prosa excel·lent, aquestes Per sort, va canviar d’opinió quan li va enco- memòries suposen un acostament lúcid a la manar un altre objecte d’estudi que acabaria es- personalitat d’aquesta científica. «Ets més sim- sent el tema de la seva tesi doctoral: la formació pàtica ara, malgrat l’edat, que quan eres jove», del teixit reticular de col·lagen dels teixits connec- li va confessar amb els anys una companya de tius, musculars i epitelials. Amb la seva cosina classe. «Aleshores semblaves un calamars a Eugenia van aconseguir demostrar per primera

-34- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

vegada que la formació de les fibres reticulars és Levi-Montalcini va decidir repetir els experi- una propietat no només dels teixits connectius ments de Hamburger al seu laboratori clandestí, sinó també dels musculars i epitelials. analitzant no només l’efecte de l’ablació de les Al final, Giuseppe Levi va acabar essent una ales sinó també el de les cuixes, i observant els influència molt positiva per a Levi-Montalcini. A embrions durant més dies. Utilitzant les tècniques més d’ensenyar-li la tècnica d’impregnació amb de tinció que li havia ensenyat Levi, no només va sals de plata de Santiago Ramón i Cajal, element confirmar els resultats de Hamburger sinó que va fonamental per al seu futur científic, li va inculcar aconseguir anar més enllà. Amb aquella recerca QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 la disciplina i la perseverança com dos valors es- casolana va arribar a la conclusió que les fibres sencials en la recerca. motores i sensitives creixien malgrat l’amputa- ció. El que Hamburger proposava com a factor inductor es tractava més aviat d’un factor tròfic Primers resultats en captiveri que viatjava dels teixits perifèrics als cossos cel· lulars de la medul·la. Quan aquest factor deixava El 1936, tot just acabats els estudis de Medici- d’actuar, la degeneració donava pas a la mort na, comença per a Rita Levi una dècada mar- cel·lular que, segons concloïa la investigadora, cada per les anades i vingudes constants en la ocorre normalment durant el desenvolupament clandestinitat. Amb la promulgació del Manifest de la medul·la espinal i els ganglis. de defensa de la raça de Benito Mussolini, que Amb aquests resultats, no és d’estranyar prohibia la presència de jueus a les universitats, que Viktor Hamburger convidés Rita Levi-Mon- va veure frustrat el desig d’especialitzar-se en talcini al seu laboratori de Saint Louis per tal que neurologia i psiquiatria. hi repetís aquells experiments. Tanmateix, no va Després d’una estada de nou mesos en un ésser fins el 1947 que es va poder traslladar als institut neurològic de Brussel·les i amb l’entrada Estats Units. Fins aleshores, la investigadora a Bèlgica de l’exèrcit alemany, Levi-Montalcini no va continuar essent víctima dels capricis de la va tenir altre remei que tornar a Torí el 1940. En la guerra. clandestinitat, va decidir continuar la recerca so- bre el sistema nerviós des de casa, muntant un laboratori propi i escudada pels veïns catòlics. El salt cap als Estats Units Aquell mateix any, i gràcies a la mediació de Giuseppe Levi, li va arribar a les mans un Els intensos bombardeigs de les forces aliades article publicat el 1934 per Viktor Hamburger, sobre Torí van obligar els Levi a desplaçar el seu biòleg alemany d’origen jueu que va fugir als amagatall al Piemont, on Rita va reconstruir el la- Estats Units, on va acabar essent investigador boratori casolà i va reprendre els experiments. El del Departament de Zoologia de la Universitat 1943, però, després de la dimissió i la fugida de Washington de Saint Louis. Hamburger investi- Mussolini i l’entrada a Itàlia de l’exèrcit alemany, gava la possible relació entre les estructures pe- la família es va haver de traslladar una altra vega- rifèriques i el sistema nerviós central. Mitjançant da, aquest cop als afores de Florència, on viuri- l’extirpació de les ales en embrions de pollastre, en sota terra fins al final de la guerra. n’estudiava l’efecte en el desenvolupament de la Quan les tropes aliades van arribar a Florèn- medul·la espinal i els ganglis sensitius i motors. cia i van forçar la retirada dels nazis, Rita es va L’article científic que va llegir Rita arribava a la incorporar com a metgessa de la Creu Roja In- conclusió que l’amputació de les extremitats en ternacional per ajudar els refugiats que arribaven els embrions afectava el desenvolupament de del nord del país, on la guerra encara no havia determinades neurones com a conseqüència arribat a la fi. Quan el 1945 va acabar la barbàrie d’un factor inductor localitzat en el membre ex- i els Levi van tornar a Torí, Rita va reprendre la tirpat, provocant el que es coneix com a hipo- recerca que tenia en marxa i va tornar a ocupar plàsia cel·lular. el càrrec acadèmic a la universitat.

-35- Rita Levi-Montalcini: l’hereva d’Hipàcia

Poc temps després rebria l’amable invitació La fase següent, que passava inevitablement del professor Viktor Hamburger. El 1947 Rita Le- per l’estudi d’aquell factor desconegut, exigia vi-Montalcini viatjava cap als Estats Units sense dur a terme cultiu de teixits. Atès que Rita no saber que aquella estada de menys d’un any se dominava aquella tècnica, va decidir recórrer a n’acabaria allargant quinze i, sobretot, desconei- Herta Meyer, amiga i excompanya de laboratori xent que es convertirien en els anys més profito- de l’època amb Giuseppe Levi. D’aquesta ma- sos de la seva carrera. nera, el 1952 Levi-Montalcini va viatjar acompa- Malgrat que els inicis en aquest nou labora- nyada dels seus ratolins cancerosos al Brasil, on tori tampoc no van ésser fàcils (la manca de la vivia aquella amiga seva des que els nazis van tecnologia necessària per respondre les seves envair Itàlia. preguntes sobre neuroembriologia gairebé la Al seu laboratori van aconseguir realitzar una van conduir als braços de la microbiologia), Rita altra observació important. En col·locar frag- va realitzar una altra observació molt interessant ments de sarcoma en teixit de gangli sensorial, repetint els seus experiments amb embrions de van demostrar que les fibres nervioses creixien pollastre. Després d’una nova ablació de les ales, a partir del gangli que no estava en contacte di- esperava canvis només en la porció de la medul· recte amb el tumor. Així se certificava una altra la corresponent als membres superiors, però es propietat d’aquell factor misteriós: canviava la va adonar que les fibres nervioses migraven de direcció del creixement de les fibres nervioses la medul·la toràcica cap a l’exterior. També va dels ganglis. En aquell moment, les dues científi- observar una degeneració amb la presència de ques ja van encunyar el terme de factor de crei- macròfags (cèl·lules del sistema immunitari) a la xement nerviós. zona cervical. Amb aquells resultats va desmentir que la diversitat entre les poblacions cel·lulars del sis- L’últim esglaó tema nerviós fos el resultat de diferents activitats proliferatives en els diferents segments de l’eix No obstant això, no va ésser fins un any més cerebroespinal. Per ella, el factor tròfic era el que tard, el 1953 i altre cop als Estats Units, que Rita dirigia una única proliferació. va assolir la fita més important: aïllar el factor de El pas següent, que la conduiria irrevocable- creixement nerviós. Per aconseguir-ho era indis- ment cap a la seva troballa tan important, es va pensable l’ajuda d’un bioquímic, i aleshores va iniciar el 1950, amb la lectura d’un article d’Elmer entrar en escena Stanley Cohen. Junts formari- Bueker, estudiant de Hamburger. La recerca en el tàndem reconegut amb el premi Nobel de d’aquest científic consistia, després de l’ablació Fisiologia i Medicina de 1986. de les ales, a implantar en el seu lloc un sarco- «Tu i jo som bons, però junts som merave- ma de ratolí conegut com a 180. Amb aquest llosos», va dir Stanley a Rita exultant d’alegria el experiment va obtenir un resultat sorprenent: 1954. No exagerava. En aquella època van acon- la presència del tumor en l’embrió de pollastre seguir aïllar una nucleoproteïna que tots dos van causava un creixement important de les fibres identificar com el factor de creixement nerviós. nervioses relacionades amb la transmissió dels Encara havien de descobrir, però, si aquest fac- impulsos sensorials. tor es corresponia amb l’àcid nucleic o amb la Levi-Montalcini va trigar molt de temps a en- proteïna. tendre que aquest creixement nerviós no era fruit Amb l’objectiu d’esbrinar-ho, el 1956 un cop del contacte directe amb el tumor sinó d’algun de sort els va fer progressar enormement en la factor que el sarcoma mateix alliberava i que era recerca. Emprant verí de serp, que conté un en- capaç d’estimular el desenvolupament de certs zim que degrada els àcids nucleics, es van tro- nervis. Anys més tard el definiria com un factor bar amb la sorpresa que no només el factor de de diferenciació i producció excessiva, anormal i creixement nerviós va resultar ésser finalment precoç, de fibres nervioses. una proteïna, sinó que el verí presentava més

-36- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

quantitat d’aquest factor que el sarcoma de ratolí xen possibilitats enormes als investigadors que mateix. Per si no fos prou, en el moment que, per busquen un remei per a les pitjors malalties. Fa la seva semblança tissular, van substituir el verí setanta anys jo ja treballava amb cervells embri- de serp, caríssim, per les glàndules salivals de onaris i intuïa tot el que en podíem aprendre», ratolí, es van trobar que al tumor de ratolí i al verí declarava recentment Montalcini. «Aquest fre no de serp calia sumar un tercer hoste del factor de ocorre en altres països que, a diferència d’Itàlia, creixement nerviós: la saliva dels rosegadors. són laics.»

Amb la localització del factor es constatava La seva posició és radicalment oposada QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 l’existència d’una proteïna elaborada pel propi quan se li esmenta la manipulació genètica: cos que estimula no només els ganglis sensori- «Detesto aquesta opció. No tenim dret a fabricar als i motors, sinó també les neurones implicades nens amb els cabells rossos, els ulls verds, amb en funcions cerebrals superiors. Un factor amb tal característica o tal altra. Va més enllà dels lí- desenes de components implicats en el seu fun- mits de la moral. Ho rebutjo de ple». cionament, el defecte del qual pot generar nom- L’opinió d’aquesta dona sobre un segle XX broses malformacions congènites, processos que ha viscut gairebé en la seva totalitat és for- degeneratius i molts tipus de càncer. çosament optimista: «Si assumim una visió ca- Un cop va haver tornat a Itàlia, el 1962, i tastrofista de l’ésser humà, estem perduts. La conscient de la gran quantitat de preguntes que vida es fa inútil. Jo també em sento interiorment encara quedaven per resoldre, la doctora Levi- incapaç d’ésser optimista, però cal ésser-ho, Montalcini va continuar investigant el factor de costi el que costi. Cal mantenir la confiança en creixement viatjant entre Roma i Saint Louis. El el futur». seu company de proeses, Stanley Cohen, va fer Per Rita Levi-Montalcini, l’horror de la Shoà, el mateix amb el factor de creixement epidèrmic del nazisme, del feixisme, del passat nefast que a la Universitat de Nashville. Anys més tard es ella va viure tan de prop i «de què ens hem d’alli- reunirien a Estocolm per rebre el premi Nobel. berar», té una explicació eminentment cerebral: Rita Levi-Montalcini es convertia així en la quarta «Hitler i Mussolini van saber parlar a les masses, dona premiada en la categoria de fisiologia i me- en les quals sempre predomina el cervell emo- dicina de tota la història d’aquest guardó. cional sobre el neocortical. I és que vivim, com fa cinquanta mil anys, dominats per les passions i pels impulsos de baix nivell. No estem contro- Més enllà del Nobel lats pel component cognitiu sinó pel component emotiu, l’agressiu en particular. Continuem es- «La primera i única vegada que he tingut una sent animals guiats per la regió límbica paleo- gran depressió va ésser quan em van concedir cortical, substancialment igual en l’home i en el premi Nobel; no suportava aquell clamor», va altres animals». reconèixer amb els anys Levi-Montalcini, una No obstant això, tal com dèiem, els factors dona que prefereix romandre en segon pla però que condueixen al pessimisme no descoratgen que no dubta a donar la cara quan ho creu ne- aquesta científica italiana. Per ella, el progrés és cessari. «A l’alba del tercer mil·lenni, els científics possible si es produeix un canvi dràstic en els reclamen el dret d’intervenir en un sector fins ara mètodes educatius tradicionals, que considera considerat competència i jurisdicció exclusiva absurds: «La conclusió que es pot extreure del dels filòsofs i els religiosos: el sector dels valors», segle XX és que hem de canviar els mecanismes apunta en el seu últim llibre, Temps de canvis. d’instrucció i la relació errònia entre els adults i Com a senadora vitalícia de la República els nens. Hem passat de l’autoritarisme de tipus Italiana, per exemple, va signar un manifest en victorià al permissivisme. Ens hem de centrar en contra de la polèmica llei de reproducció assis- una educació cognitiva, que fa del nen un pro- tida italiana que frenava en sec la recerca amb ductor actiu, i no un consumidor passiu de for- cèl·lules mare. «Les cèl·lules embrionàries oferei- mació».

-37- Rita Levi-Montalcini: l’hereva d’Hipàcia

Per aquest motiu els seus esforços se cen- – De Cesco M. Premio Nobel de Medicina Rita Levi tren ara a evitar que la religió o la pobresa im- Montalcini. Corriere della sera/El Mundo. 24 de febrer pedeixin el desenvolupament educatiu de la de 1994. dona. Reconeix que hi ha hagut un canvi, però – González E. “Vivimos dominados por impulsos de bajo que aquest tan sols afecta els països de nivell nivel, como hace 50.000 años”. El País. 15 de maig de 2005. cultural alt, no l’islam ni la majoria dels països – Nobel Prizes 1986: Levi-Montalcini R. Autobiography. del sud: «Abans no es reconeixia la intel·ligència Estocolm, 1987. femenina i la deixaven a l’ombra, quan moltes – Sampedro J. El lenguaje de las células. El País. 15 de troballes científiques atribuïdes a homes en re- maig de 2005. alitat les van fer les seves germanes, esposes i – Shein M, Rodríguez de Romo A. Rita Levi-Montalcini filles. Avui, feliçment, hi ha més dones que ho- y la perseverancia en el camino de la ciencia. An Med mes en la recerca científica. Som les hereves Asoc Med Hosp ABC. 2004;49:208-16. d’Hipàcia!» Rita Levi-Montalcini, a més, una de les primeres. Articles científics destacats

– Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. A nerve Bibliografia growth-stimulating factor isolated from sarcoma 37 and 180. Proc Natl Acad Sci. 1954;40:1014-8. – Cowan M, Hamburger V, Levi-Montalcini R. The Llibres de Rita Levi-Montalcini path to the discovery of NGV. Annu Rev Neurosci. 2001;24:551-600. – Levi-Montalcini R. Elogio de la imperfección. Barcelo- – Hamburger V, Levi-Montalcini R. Proliferation, diffe- na: Crítica, 1999. rentiation and degeneration in the spinal ganglia of the – Levi-Montalcini R. L’às a la màniga. Barcelona: Editorial chick embryo under normal and experimental conditi- Empúries, 1990. ons. J Exp Zool. 1949;111:457-502. – Levi-Montalcini R. Tiempo de cambios. Barcelona: Pe- – Levi-Montalcini R. The effect of mouse tumor trans- nínsula, 2005. plantation on the nervous system. Ann NY Acad Sci. 1952;55:330-43. – Levi-Montalcini R, Hamburger V. A diffusible agent of Sobre Rita Levi-Montalcini mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of viscera in the chic- – http://ritalevimontalcini.org ken embryo. J Exp Zool. 1953;123:233-87. – Amela V. “Mi cerebro funciona como a los 20 años”. La – Levi-Montalcini R, Calissano P. The nerve-growth fac- Vanguardia. 22 de desembre de 2005. tor. Scientific American. 1979;240:44-53. – Calvo A. La apuesta de futuro de una Nobel de Medi- – Levi-Montalcini R. The nerve growth factor: thirty-five cina. El País. 30 d’abril de 2005. years later. Nobel Lecture. December 8, 1986.

-38- Barbara McClintock

Roser Gonzàlez-Duarte

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Barbara McClintock (1902-1992) va ésser la ter- fàcil, però els escassos recursos econòmics no cera filla de Sara Handy i Benjamin McClintok. permetien cap altra mena d’ajuda. Potser aquest La seva mare provenia d’una família coneguda incident va marcar la seva manera d’ésser: Bar- de Nova Anglaterra, amb membres influents a la bara McClintock sempre va ésser una persona societat dels descendents del Mayflower i amb solitària, decidida i autosuficient. marins de renom entre els seus avantpassats. La Universitat Cornell havia estat, juntament Sara Handy es va casar contra la voluntat del amb la de Chicago, pionera en l’acceptació de seu pare, ministre de l’Església congregacionis- dones com a alumnes. El 1872 s’hi va matricu- ta, amb un «estranger» descendent d’immigrants lar la primera i l’any que es va llicenciar Barbara britànics que estudiava medicina, Thomas Hen- McClintock (1923) ho van fer 74 dones d’un total ry McClintock. No havia acabat la carrera i els de 203. A la Facultat d’Agricultura les dones re- primers anys de casats van ésser difícils des del presentaven el 25% de l’alumnat. La Universitat punt de vista econòmic, ja que van tenir quatre Cornell li va satisfer totes les expectatives intel· fills entre 1898 i 1904. La senyora Handy, que lectuals i humanes, i el contacte directe amb la era una pianista excel·lent, es va haver de de- ciència la va entusiasmar. No només es va de- dicar a fer classes de piano per tal de millorar dicar en cos i ànima a l’estudi i es va matricular els ingressos familiars. Aclaparada per la situ- de totes les assignatures al seu abast, sinó que ació econòmica va dissuadir les dues primeres va decidir començar la tesi doctoral al Departa- filles, Marjorie i Mignon, totes dues escolars bri- ment de Botànica, sota la supervisió d’un cito- llants, que anessin a la universitat. Volia que es genetista, Lester Sharp. Amb una perseverança casessin i temia que una educació universitària infinita va modificar diversos mètodes de tinció dificultaria el matrimoni. Tanmateix, la seva influ- cromosòmica ja descrits i va aconseguir iden- ència no va ésser suficient en el cas de Barbara, tificar alguns cromosomes del blat de moro, la que desoint els seus consells i amb el suport del qual cosa no només era un assoliment tècnic pare, es va matricular a la Facultat d’Agricultura molt important, sinó que li obria un nou escena- de la Universitat Cornell, el 1919. ri per estudiar la morfologia i el comportament La relació de Barbara McClintock amb la cromosòmics. El 1927, quan encara no havia fet seva mare no va ésser mai fàcil. Quan tenia no- els vint-i-cinc anys, va obtenir el títol de doctora més tres anys els seus pares van decidir portar- en botànica per la Universitat Cornell i li van oferir la a viure amb els seus oncles paterns a Massac- un contracte de professora ajudant en aquella husetts. Havia nascut el quart fill dels McClintock universitat mateix. i la mare, al límit de les seves forces, se sentia El 1910, poc després de redescobrir-se les lleis incapaç de cuidar-los tots. No era una solució de Mendel, Thomas H. Morgan, en col·laboració

-39- Barbara McClintock

amb investigadors de gran talla intel·lectual com sidenta de la Genetics Society of America (GSA), C.B. Bridges, A. Sturtevant i H.J. Muller, inicia la el fet que l’escollissin membre de la prestigiosa seva recerca pionera amb Drosophila, la mos- National Academy of Sciences dels Estats Units ca del vinagre, a la Universitat Colúmbia (Nova el 1944, i finalment, el 1945, el nomenament com York). Al laboratori que van anomenar Fly Room a presidenta de la GSA. (‘l’habitació de les mosques’) van realitzar una Aquest reconeixement, fruit merescut de la infinitat d’encreuaments amb mutants del color seva intel·ligència, esforç i perseverança, era d’ulls en Drosophila, demostrant com els gens, més difícil de mantenir per a una científica que fins aleshores invisibles i de naturalesa desco- per a un científic. Un exemple és el fet que, es- neguda, s’heretaven i es correlacionaven amb sent ja vicepresidenta de la GSA i professora ad- l’herència dels cromosomes, que eren unitats junta contractada a la Universitat de Missouri, el físiques discretes, visibles, i presents en tots els fet que una dona amb nom i cognoms idèntics nuclis de les cèl·lules. En clara confrontació amb aparegués a la secció d’anuncis de noces d’un les idees predominants de l’època, va demostrar diari local va dur el director del seu departament que els cromosomes contenien la informació ge- a suposar que era ella qui es casava i a amena- nètica i, per tant, la base física dels factors he- çar-la d’acomiadar-la, una reacció impensable reditaris o gens. D’aquests descobriments neix si hagués estat un home. Encara que el fet de una nova branca de la biologia, la citogenètica, no ésser ella la va salvar, no va ésser per gaire que obre noves vies d’estudi sobre el comporta- temps; quan se’n va anar el cap de la seva unitat, ment dels cromosomes i facilita l’inici del mapat- no li van renovar el contracte. El 1941 Barbara ge dels gens en tots els organismes. McClintock va marxar de la Universitat de Mis- Barbara McClintock coneixia amb detall els souri per anar a engrossir les llistes de l’atur. experiments de Morgan, i un cop finalitzada la Poc després rep una oferta de feina al Car- tesi doctoral, es va proposar continuar els treballs negie Department of Genetics del prestigiós anteriors i estudiar, a imatge dels experiments Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), a Long amb Drosophila, el comportament cromosò- Island, Nova York, prop del no menys conegut mic i la localització de gens en els cromosomes Departament de Genètica de la Universitat Co- del blat de moro. Emprant una nova tècnica de lúmbia, on conservava bons amics i col·legues tinció, McClintock va identificar tots els cromo- com T.H. Morgan i M. Rhoades. Al CSHL, Mc- somes del blat de moro i, a partir de mutants Clintock torna a l’estudi del comportament dels induïts per raigs X, va relacionar els resultats cromosomes i dels fragments cromosòmics du- d’encreuaments genètics amb el comportament rant la divisió cel·lular. Analitza l’herència del co- cromosòmic. Més endavant, superant tota mena lor dels grans (les llavors) de la panotxa del blat de dificultats experimentals, va ésser la primera de moro i el 1945-1946 descobreix un parell de a demostrar que la base de l’intercanvi d’infor- loci genètics (anomenats Ac-Ds) que produeixen mació genètica durant la formació de les gàme- mutacions espontànies i reversibles (mutacions tes (anomenat recombinació genètica) es deu a «inestables»), donant lloc a taques més o menys un intercanvi físic entre fragments cromosòmics. extenses de pigmentació en les llavors i en les Aquests resultats, confirmats posteriorment en fulles de les plantes adultes. McClintock dedueix Drosophila, es van generalitzar a altres organis- que aquests loci regulen l’activitat d’altres gens, mes de reproducció sexual. En conseqüència, entre d’altres els de la pigmentació. La dificultat va elevar el blat de moro, al costat de Drosophila, de mapar-los, però, i l’abundància i la variabilitat a la categoria d’organisme model en genètica. de les taques que produïen era inusual i d’expli- Els treballs que Barbara McClintock va publi- cació difícil sota el prisma de la genètica clàssica. car al voltant de 1930 li van conferir una àmplia El 1948 conclou que aquests llocs cromosòmics fama i la van consolidar com la millor citogenetis- no són, en realitat, llocs concrets en els cromo- ta dels Estats Units. Proves d’aquest reconeixe- somes sinó elements o fragments que canvien ment són el nomenament el 1939 com a vicepre- de localització. Hipotetitza que la base genèti-

-40- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

ca dels patrons inestables de pigmentació era sar a l’abandonament inicial d’alguns assistents, la mobilització concertada d’aquests segments seguit de l’abandonament gairebé massiu de la cromosòmics, que ella va anomenar elements de sala. control (avui transposons), que anaven d’un lloc Des d’aquest moment, McClintock s’enfron- a l’altre dins del mateix cromosoma i que eren ta a una etapa de gran duresa i aïllament. Tan- capaços fins i tot de «saltar» d’un cromosoma a mateix, la transposició en el blat de moro no va l’altre. A més, aquests elements influirien en l’ac- ésser el problema, ja que altres genetistes van tivitat d’altres gens, activant-los o reprimint-los, confirmar ràpidament els seus resultats. Tot i QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 com per exemple en els gens que controlen la així, la dificultat d’observar fenòmens semblants pigmentació. A partir d’això postula la presència i analitzar-los genèticament en altres espècies, d’un gran nombre d’aquests elements de control tant en plantes com en animals, va convèncer la en els cromosomes, que es mobilitzarien (avui es comunitat científica que aquest fenomen era una «transposen») concertadament inhibint o modu- peculiaritat del blat de moro i, per tant, no gene- lant els efectes dels gens en les cèl·lules, el que ralitzable a altres organismes, cosa que la feia seria la base del control genètic del desenvolu- poc interessant. A més, a la majoria de científics, pament embrionari. En altres paraules, a ban- la transposició en el blat de moro els semblava da d’aportar proves de la mobilització de certs un procés a l’atzar, amb efectes impredictibles fragments cromosòmics, McClintock proposa i difícils d’analitzar. La conseqüència immediata un model sobre diferenciació cel·lular i desenvo- va ésser que en els anys següents no la van con- lupament basat en la mobilització concertada de vidar a reunions científiques, i l’interès dels inves- centenars d’aquests elements. tigadors pel seu treball es va esvair, enlluernada A l’estiu de 1951, Barbara McClintock va pre- per la nova biologia molecular de Watson, Crick, sentar aquests resultats als prestigiosos cursos Brenner, Jacob, Monod i molts altres. Malgrat d’estiu de Cold Spring Harbor. La recepció va això, i una vegada admesa la transposició en el variar entre freda i hostil. Molts assistents eren blat de moro, McClintock va dedicar el temps a investigadors de renom, el principal tema de re- inhibir la mobilització d’aquests elements, ja que cerca dels quals era el mapatge genètic, és a dir, els efectes eren difícils d’analitzar quan saltaven l’establiment de l’ordre i la posició dels gens als d’un lloc a l’altre. En realitat, la idea que va te- cromosomes. Òbviament, no estaven disposats nir sempre Barbara McClintock era que aquests a acceptar, gairebé ni a escoltar, que els gens elements (els transposons moderns) actuaven poguessin anar d’un lloc a l’altre. D’altra banda, d’elements controladors d’altres gens. encara no se sabia res de l’estructura dels gens La concepció moderna de com es regula (el famós model de la doble hèlix es va publi- l’activitat gènica deriva, sense cap mena de dub- car el 1953) i no hi havia cap base conceptual te, del model de l’operó bacterià de Jacob i Mo- per entendre com un gen en podia regular un nod que va cristal·litzar el 1960. Segons aquest altre (el model de regulació gènica de l’operó model, brillantment demostrat mitjançant expe- de Jacob-Monod va veure la llum entre 1959 i riments genètics, l’activitat d’un conjunt de gens 1961), ni tampoc no existia cap base conceptual (anomenats estructurals), la controlen un o més que expliqués els mecanismes que produïen les gens contigus (anomenats reguladors). Tant els anomenades mutacions «inestables». Altres ele- uns com els altres ocupen posicions invariables ments que van dificultar la comprensió dels seus en el cromosoma bacterià. Aquest model es va resultats van ésser la impossibilitat de sistematit- generalitzar molt aviat a altres operons bacteri- zar l’enorme quantitat de dades que va presen- ans, i més tard, la seva idea mestra (la regulació tar sense un mecanisme molecular subjacent, d’un o més gens per seqüències reguladores i les contradiccions amb els principis genètics adjacents) es va demostrar que era certa en tots de l’època. A més, el seu estil de presentar els els eucariotes, unicel·lulars i multicel·lulars. Poc resultats era el·líptic i una mica excèntric. Dels després de conèixer-se el model de l’operó, Bar- murmuris de desaprovació del públic es va pas- bara McClintock reacciona immediatament i pu-

-41- Barbara McClintock

blica un article a The American Naturalist en què Als seixanta anys, Barbara McClintock reneix traça un paral·lelisme entre el model de Jacob- i experimenta un reconeixement merescut. Rep Monod i el seu, apuntant que el seu model va nombrosos premis i distincions, i la nomenen poder servir d’inspiració a Jacob-Monod. Mal- sòcia o membre honorífica de diverses socie- grat que alguns científics de renom com Sonne- tats científiques molt prestigioses. Irònicament, born, Rhoades i Lederberg, entre d’altres, van el 1980 James Watson introdueix un simposi donar suport a aquesta pretensió, la major part sencer sobre transposons als famosos simpo- de la comunitat científica no va reaccionar. sis anuals de Cold Spring Harbor, on vint-i-nou Els anys seixanta són la dècada de plom anys abans havien esbroncat i humiliat Barbara per a Barbara McClintock. Es reclou al labo- McClintock. En honor a la veritat cal dir que les ratori i reprèn en solitari els seus experiments, contribucions d’aquest simposi van tractar so- aprofundint en la descripció de diferents tipus bre el paper dels transposons en les malalties d’elements transposables, els seus cicles d’acti- infeccioses, el càncer, el DNA recombinant i la vació i d’inactivació, i els efectes produïts per la immunologia, però no n’hi va haver cap sobre mobilització. El 1967, però, James Shapiro des- transposons i regulació del desenvolupament. cobreix els anomenats elements de seqüències El 1981 la nomenen la primera MacArthur d’inserció (insertion sequences elements, IS) en Laureate de la Fundació John D. i Catherine T. els bacteris. La caracterització ulterior als anys MacArthur, consistent en una pensió vitalícia de setanta demostra que aquestes seqüències 60.000 dòlars anuals, lliures d’impostos. Rep poden autoescindir-se i integrar-se en un altre també la medalla Thomas Hunt Morgan de la lloc del cromosoma bacterià. A més, aquests GSA i el premi Lasker, considerat l’avantsala del elements es disseminaven ràpidament, produï- premi Nobel. Encara que havia estat nominada en mutacions, oferien resistència als antibiòtics, des de 1976 com a candidata al premi Nobel, no eren clau en la reproducció dels llevats i perme- va ésser fins el 1983 que finalment l’hi van ator- tien als paràsits eludir la resposta immunitària de gar per «demostrar que elements genètics trans- l’hoste. Per enginyeria genètica es va demostrar posables estan presents en tots els organismes, posteriorment que en una mateixa cèl·lula bac- amb implicacions importants en la recerca del teriana podien coexistir diferents tipus d’aquests càncer, la genètica de llevats i l’evolució del ge- elements i la seva evident capacitat de mobilit- noma». zació. Finalment es va descobrir la seva presèn- Durant anys ha planat una pregunta incòmo- cia, sovint en freqüències molt elevades, en els da sobre Barbara McClintock: per què no li van genomes d’organismes eucariotes, des del llevat donar el premi Nobel fins el 1983 si va publicar fins a l’home. En el genoma humà, per exemple, el seu treball clau a la dècada dels cinquanta? hi ha famílies d’elements mòbils tan abundants Es va deure a la marginació de la dona en la que representen el 17% del genoma. ciència, que la idea mateixa de la transposició Aquests descobriments van demostrar que era francament estranya i difícil de digerir, al seu els elements mòbils descrits per McClintock estil científic una mica holístic i intuïtiu, o a dos o eren veritables seqüències mòbils, totalment o tres d’aquests motius alhora? Amb la perspec- parcialment autònomes, i el més important, no tiva del temps transcorregut, és evident que no només presents en el blat de moro sinó en tots hauria pogut rebre el Nobel abans de 1976, que els organismes. En el blat de moro, aquests ele- és quan es va constatar que la transposició era ments o transposons tenien cicles d’activació i generalitzable, universal, important i no circum- d’inactivació al llarg del desenvolupament que scrita al blat de moro. El premi Nobel no li va produïen canvis de localització causants de mu- arribar tard; McClintock va arribar massa d’hora. tacions inestables que donaven lloc als patrons Hi va haver també un altre llast important: des de de pigmentació descrits per McClintock gairebé 1944 el seu treball es va entendre com ella volia, trenta anys abans. També es van verificar tots els com una teoria sobre el desenvolupament i la di- efectes genètics que ella havia predit. ferenciació cel·lular. Aquest enfocament no es va

-42- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

acceptar mai, i als anys 1970 l’havien refutat cla- Bibliografia rament. En canvi, els seus resultats apuntaven ja de forma clara el que després seria un dels – Buckler ES 4th, Phelps-Durr TL, Buckler CS, Dawe grans descobriments de la biologia del segle XX: RK, Doebley JF, Holtsford TP. Meiotic drive of chromo- que el genoma és molt més fluid del que sembla somal knobs reshaped the maize genome. Genetics. i que existeixen elements mòbils o transposons, 1999;153:415-26. – Comfort N. The tangled field: Barbara McClintock’s la mobilitat dels quals és la causa de nombrosos search for the patterns of genetic control. Cambridge, efectes biològics i influeix en la evolució mateixa QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 Massachusetts: Harvard University Press, 2001. del genoma en tots els organismes. – Keller E. A feeling for the organism. The life and work of És per això que Barbara McClintock, morta Barbara McClintock. New York: WH Freeman and Co., el 1992, avui és considerada, sense cap mena 1983. de dubte, una dels genetistes (homes i dones) – Watson JD. Foreword. Cold Spring Harbor Symposia més importants del segle XX. on Quantitave Biology. 1980;45:xiii.

-43-

Elizabeth Fondal Neufeld

Gemma Marfany Nadal

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

«He planejat dedicar els propers anys a la meva ència. Als vint anys es va graduar en ciències a recerca. No he tingut l‘oportunitat d‘avançar tan Nova York, i a partir d’aleshores es va dedicar ràpidament com hauria volgut, i tinc uns objectius a la recerca, treballant en diversos laboratoris. ben definits per al futur.» Qui així afirmava la seva La seva primera mentora personal va ésser la dedicació a la ciència era Elizabeth Neufeld l‘hivern Dra. Elizabeth Russell, amb qui va col·laborar al de 2005, als setanta-sis anys d‘edat, i després de Laboratori Jackson (actualment el laboratori de renunciar al càrrec de directora del Departament referència per a tots els investigadors que tre- de Química Biològica de la Universitat de Califòr- ballen amb el ratolí com a organisme model). nia, Los Angeles (UCLA) que havia exercit durant Les seves primeres publicacions, encara com vint anys. Encara avui publica activament i se la a Elizabeth Fondal, estan afiliades a aquest la- considera una autoritat reconeguda en el camp boratori i tracten sobre les malalties hematològi- de les malalties genètiques hereditàries. Ha rebut ques del ratolí. Aleshores va decidir començar el nombrosos guardons i premis a l‘excel·lència ci- doctorat a la Universitat de Rochester, però aviat entífica per la seva aportació a l’hora de dilucidar va abandonar aquest projecte per motius per- les bases genètiques i moleculars de les muco- sonals: es va casar als vint-i-un anys amb Ben polisacaridosis, proporcionant uns dels exemples Neufeld (que treballava per al Sistema de Salut més paradigmàtics sobre com la recerca bàsica Pública). Sense deixar de treballar, aquesta ve- és essencial per a la recerca aplicada. gada com a ajudanta de recerca, va col·laborar Elizabeth Neufeld va néixer a París el 27 de amb Nathan Kaplan (la segona gran influència setembre de 1928, filla de Jacques i Elvira Fon- en la seva carrera científica) en una sèrie de pu- dal, dos refugiats jueus d‘origen rus que van emi- blicacions sobre el metabolisme de les piridines, grar a França després de la revolució bolxevic. i no va reprendre els estudis de doctorat fins un La seva estada a París només va ésser temporal, any més tard, ja a Berkeley i amb el doctor W.Z. ja que davant la invasió imminent de França per Hassid, on es va centrar en el metabolisme dels part del Tercer Reich van decidir tornar a emigrar, nucleòtids i dels hidrats de carboni complexos. aquesta vegada a Nova York, on van inculcar a la Després de quatre anys de feina àrdua i col· seva filla la gran importància d‘una bona educa- laboracions fructíferes, va obtenir el doctorat als ció, sens dubte fruit de la seva experiència. Com vint-i-vuit anys. Els anys de postdoctorat van és- va explicar en una entrevista concedida el 1993: ser variats, des de l‘estudi d‘alguns components «Els pares creien que l‘educació és l‘únic bé que no proteics necessaris per a la mitosi en eriçons no et pot arrabassar ningú». de mar, a la biosíntesi de polímers de la paret Durant els estudis de secundària, Elizabeth vegetal, tot això contribuint a una formació sòlida va mostrar ben aviat un gran interès per la ci- en bioquímica bàsica, que després seria crucial

-45- Elizabeth Fondal Neufeld

per als treballs que conformen la seva aportació així que va inferir com seria part del metabolis- més gran a l‘avenç científic del segle passat. me dels glúcids complexos, conjugats a altres Malgrat que no va deixar mai de treballar en compostos, en els humans. Quan Neufeld va ciència, li va ésser difícil d’aconseguir una posi- abordar aquest tema, l’any 1967, era un dogma ció fixa i, durant més de set anys, va col·laborar acceptat que les mucopolisacaridosis es devi- en diversos projectes, sense grup propi, tot i en a una superproducció anormal d’aquests que amb una producció científica fenomenal. A compostos. Neufeld inicialment també va pen- les universitats gairebé no hi havia llocs de tre- sar que aquestes malalties s’originaven a causa ball perquè els ocupessin dones. A banda del d’un error en la regulació de la síntesi de glúcids, fet que hi havia poques dones científiques, no però com a resultat dels seus experiments, ben era el millor moment històric, ja que després aviat va concloure que el problema era la taxa de la Segona Guerra Mundial un gran nombre anormalment baixa del catabolisme (degradació) d’excombatents van retornar als Estats Units i d’aquests glúcids complexos. necessitaven una feina. El país es va bolcar en En aquell temps, alguns dels millors investi- ells. Malgrat la discriminació evident per motius gadors dels laboratoris de l’NIH eren joves ci- de gènere, Neufeld va continuar perseguint els entífics que completaven el període de servei seus objectius. Com ella mateixa afirma sense militar. Un d’ells, Joseph Fratantoni, el van assig- acritud: «Hi havia gent que considerava que les nar al laboratori d’Elizabeth Neufeld. Treballant dones que es dedicaven a la ciència eren una molt estretament, Neufeld i Fratantoni van dis- mica excèntriques, però jo gaudia del que feia i senyar una estratègia simplificada de marcatge vaig decidir perseverar». de mucopolisacàrids mitjançant precursors de Afortunadament, alguns dels seus col· sofre radioactiu, per tal d’observar el recanvi laboradors anteriors, que en coneixien la vàlua dels mucopolisacàrids en les cèl·lules, ja que i la solidesa científica, van advocar perquè se li sospitaven que el problema raïa en la degra- concedís una posició a l’NIH (Institut Nacional dació deficient d’aquests compostos, com van de Salut) amb grup propi, fita que va assolir el demostrar de manera brillant. Aquest treball, el 1963. A partir d‘aquell moment, lliure per seguir va seguir un dels experiments més estimulants les idees i intuïcions pròpies, es va centrar en en genètica humana. Durant un temps es van les mucopolisacaridosis, malalties que es ca- plantejar com analitzar el motiu pel qual les do- racteritzen per l’emmagatzematge o metabo- nes portadores de la síndrome de Hurler, lligada lisme incorrecte de mucopolisacàrids, o com al cromosoma X, no semblaven patir la malaltia avui es coneixen, malalties d’emmagatzematge en cap de les seves cèl·lules, malgrat que existia lisosòmic. A partir d’aquell moment la seva car- una inactivació atzarosa d’un dels cromosomes rera científica va ésser imparable i encara ara, X. S’havien plantejat d’estudiar-ho barrejant cèl· després de quaranta-quatre anys, constitueix el lules d’un pacient de Hurler amb les d’un home tema central de la seva recerca. Té les parets sa, però no ho van arribar a provar mai. Com del despatx cobertes de fotografies i de records passa tantes vegades en ciència, de manera de nens, pacients de les síndromes de Hurler i casual i arran d’un experiment erroni, va arribar Sanfilippo, les malalties a què s’ha dedicat ma- una pista inesperada. En una ocasió, Fratantoni joritàriament. Totes les mucopolisacaridosis són va barrejar per distracció cèl·lules d’un pacient malalties hereditàries molt greus, que compor- de Hurler amb les d’un pacient de Hunter, i en ten discapacitats físiques i mentals greus, amb comptes de llençar aquell cultiu barrejat, ho va retard del creixement, pèrdues de visió i d’audi- comentar a Neufeld, que va decidir continuar ció, i una mort prematura. amb l’experiment d’incorporació de sofre radio- Com que part del seu treball previ havia estat actiu. El resultat va ésser espectacular, ja que la caracterització de polímers de la paret de la les cèl·lules podien processar correctament tots cèl·lula vegetal, Neufeld sabia que els mucopoli- dos mucopolisacàrids. Era com si s’haguessin sacàrids contenen àcids urònics i altres glúcids, «corregit» mútuament. De fet, havien realitzat

-46- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

un experiment de complementació. Neufeld va seva funció. A més, Neufeld i el seu grup van dis- deduir correctament que hi havia una via me- senyar els mètodes i els reactius que actualment tabòlica amb enzims, que s’havien d’identificar s’empren per realitzar un diagnòstic correcte de per poder establir correspondències de causa- la malaltia. Tot això ha permès tenir una visió litat amb la malaltia, i que cada tipus de malal- global més completa de la patologia i, en el seu tia corresponia a la manca concreta d’un dels moment, va canviar nocions bàsiques del funci- enzims degradadors i a l’acumulació específica onament cel·lular. Comprendre les bases geneti- d’un substrat. La pregunta que calia respondre comoleculars d’aquestes malalties tan greus és QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 era quins enzims eren els defectuosos en cada imprescindible per realitzar un diagnòstic prena- tipus de pacient. Responent aquesta pregunta tal precís, i encara que actualment la malaltia no podrien arribar a saber la causa de la malaltia, a té cura efectiva, es pot tractar el pacient amb més d’intentar trobar una teràpia efectiva, ja que una teràpia enzimàtica restitutiva, que li millora acabaven de demostrar que aquestes proteïnes les condicions de vida. Les recerques actuals es es podien transferir entre cèl·lules, si existien els dirigeixen cap a una possible teràpia gènica i el senyals adequats. S’acabava d’obrir una nova trasplantament de medul·la òssia compatible. via de recerca. Molts dels investigadors que es van incorpo- Durant els anys següents, Neufeld i el seu rar al seu grup, com a doctorands o investiga- grup es van dedicar amb obstinació a identificar dors postdoctorals, ara tenen grups de recerca aquests enzims, combinant estratègies i meto- propis o ocupen càrrecs amb responsabilitat dologies bioquímiques i geneticomoleculars. En científica, i recorden l’època amb Neufeld, «Liz» una cèl·lula normal, els enzims catalitzarien les per als amics, com una experiència única: «Tre- reaccions necessàries per al catabolisme dels ballàvem molt estretament amb Liz en un labo- mucopolisacàrids als lisosomes. En les cèl·lules ratori atapeït. L’atmosfera era tan elèctrica i es- dels pacients amb Hurler o altres mucopolisa- timulant que no ens en volíem anar mai per por caridosis, la deficiència en un d’aquells enzims de perdre’ns el següent gran descobriment. Ens provocaria l’acumulació d’aquell substrat en el deixàvem endur per la profunditat de les anàli- lisosoma, l’orgànul digestiu de la cèl·lula, on de sis de Liz i el seu instint brillant per ajudar-nos a manera regulada i específica molts dels subs- interpretar els resultats inesperats que molt so- trats cel·lulars es degraden en components més vint ens deixaven confusos. Va ésser una època senzills, que es poden aprofitar. Els lisosomes molt emocionant». acabarien acumulant més i més substrat, aug- Tota la seva carrera investigadora ha demos- mentant de mida i provocant una disfunció inicial trat fefaentment les qualitats que ja li van reco- per acabar posteriorment lisant i digerint el cito- nèixer els seus mentors als inicis: una destresa plasma, i per tant, determinant la mort cel·lular. tècnica superior, una persistència infrangible per Les cèl·lules afectades principalment per aques- perseguir un problema científic fins a la conclusió ta situació són les neurones, ja que es deixen final i, sobretot, una creativitat imaginativa i una de dividir i no tenen recanvi cel·lular. Per aquest capacitat intel·lectual intrínseca per comprendre motiu, l’afectació principal, a més del retard en els fenòmens biològics bàsics. Els seus desco- el creixement, és el retard mental, la ceguesa i briments i la seva dedicació van fer que els seus la sordesa. col·legues la proposessin per a càrrecs de ges- A partir dels treballs del grup de Neufeld i tió rellevant dins del Govern dels Estats Units, d’altres autors, es va demostrar que l’absència posicions que va mirar de compaginar amb la d’aquests enzims es deu a mutacions en els recerca. A la dècada dels setanta la van nome- gens que els codifiquen, de manera que o bé no nar cap de la Secció de Genètica Bioquímica es produeix l’enzim o aquest té canvis en la se- Humana de l’NIH, càrrec que va exercir durant qüència proteïca que en provoquen la pèrdua de deu anys, fins que el 1984 va tornar a la Univer- funció o de regulació, o fins i tot que l’enzim no sitat de Califòrnia, aquesta vegada com a direc- arribi a la localització cel·lular on ha d’exercir la tora del Departament de Química Biològica, on

-47- Elizabeth Fondal Neufeld

va poder continuar, i de fet encara desenvolupa, per a teràpia restitutiva (en el tractament de la la seva recerca científica. És considerada una de síndrome de Hurler) i es va convertir en un me- les científiques més influents dels Estats Units i dicament. Vaig ésser molt feliç. El meu labora- ha rebut nombrosos guardons i premis científics, tori havia portat a terme tota la ciència bàsica encara que això sembla que no l’interessi gaire necessària per produir aquest medicament i i sempre mira de no ésser el centre d’atenció. proposar-lo com a teràpia a finals de la dècada Actualment la seva preocupació principal, a ban- dels seixanta». No obstant això, la teràpia encara da de la recerca, és donar suport als científics és lluny d’ésser plenament efectiva i, com ella joves. Creu fermament que els científics novells mateixa reconeix, «l’enzim emprat en la teràpia necessiten tot el suport moral i econòmic de la de les mucopolisacaridosis no pot penetrar la comunitat científica, ja que d’ells han de sorgir barrera hematoencefàlica. Per tant, la teràpia idees noves que aportaran perspectives inno- restitutiva actual no pot ajudar els nens afectats vadores per resoldre qüestions difícils que en- de la síndrome de Sanfilippo, que produeix un cara no han estat dilucidades. Al mateix temps, retard mental profund. Al meu laboratori i en els investigadors joves es podrien beneficiar de col·laboració amb altres treballem per mirar de l’experiència de científics ja establerts. Des de la resoldre aquest problema. Creiem que els nos- seva posició com a directora del Departament, tres resultats es poden aplicar a altres malalties Neufeld va fomentar decididament la interacció neurològiques amb problemes similars». de científics novells i veterans, i també dels es- Gelosa de la seva intimitat, és discreta quan tudiants. Com reconeixen membres de la Uni- parla de la seva família o de les seves aficions. versitat: «Liz Neufeld era la directora científica. Quan li ho pregunten, contesta que està casada Es va encarregar de les noves incorporacions al i té dos fills. El seu fill ha heretat la passió per la Departament i va marcar el pas per transformar medicina i la recerca, és metge i ha realitzat el un departament que calia renovar fins a l’altíssim doctorat, mentre que la filla es dedica a la cria i la nivell que ha assolit avui dia». O com ella ma- cura de cavalls. Elizabeth Neufeld reconeix que, teixa resumeix: «Un dels aspectes més emocio- malgrat que la recerca li pren molt de temps, li nants de la meva feina ha estat l’oportunitat de agrada fer muntanyisme quan en té oportunitat veure com els joves científics creixen. Estic molt i també viatjar, «però quan és per plaer i no per orgullosa d’haver incorporat alguns dels millors feina». Gairebé octogenària i en actiu, considera científics a la Universitat. La química biològica ha que les aficions encara poden esperar. estat un camp de conreu fèrtil per generar líders de grup. El nostre Departament ha contribuït de manera destacada al lideratge científic en les fa- Bibliografia cultats de Medicina».

Si se li pregunta quin va ésser el millor mo- – Fratantoni JC, Hall CW, Neufeld EF. Hurler and Hunter ment de la seva vida i quins són els seus objec- syndromes: mutual correction of the defect in cultured tius més immediats dins de la recerca que el seu fibroblasts. Science. 1968;162:570-2. grup lidera actualment, contesta: «El gran dia – Hirschorn K. The William Allan Memorial Award to Eli- va arribar quan es va provar clínicament l’enzim zabeth F. Neufeld. Am J Hum Gen. 1983;35:1077-80.

-48- Christiane Nüsslein-Volhard

Jaume Baguñà Monjo

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Durant el desenvolupament embrionari i post­ adult són cent bilions de cèl·lules organitzades embrionari, una simple cèl·lula o zigot es trans- en una estructura que, amb diverses variants, forma en un organisme adult amb un patró, una (de sexe, alçada, pes, color de pell, tipus de ca- estructura o una forma pròpia de cada espècie. bells, etc.) anomenem Homo sapiens o ésser Entendre aquest procés, que des de l’antiguitat humà, i que procedeix, al llarg del desenvolupa- va meravellar tant els profans com els estudio- ment embrionari, d’una cèl·lula inicial. sos de la natura, va exigir el concurs de ments Aquesta nova concepció sobre l’organització preclares, abandonar concepcions dominades i el desenvolupament dels éssers vius va plan- per la religió i el vitalisme, i molt especialment, tejar dos problemes nous davant dels quals la la innovació i la millora constant de les tècniques biologia de finals del segle XIX i principis del XX d’observació i d’experimentació. pràcticament no tenia resposta. En primer lloc, A mitjans del segle XIX es va produir un el desenvolupament embrionari és reproduïble o avenç clau. La teoria cel·lular, i els seus desen- repetible; és a dir, de la unió de dues mosques volupaments posteriors, mostren que tot ésser sorgeix una mosca i no un cuc, i de la unió de viu és l’agregat harmoniós de multitud d’unitats dos gossos sorgeix un gos i no un gat. Per tant, individuals minúscules que anomenem cèl·lules. l’òvul fecundat o zigot ja hauria de posseir tota Es demostra, a més, que les cèl·lules d’un ésser la informació per «fabricar» un organisme molt adult s’originen per divisió d’altres cèl·lules d’es- similar als progenitors. En segon lloc, el pro- tadis anteriors i així successivament, cap endar- cés de desenvolupament procedeix per etapes rere en el temps, fins arribar a la cèl·lula inicial o invariants, és a dir, és molt ordenat, i va d’allò zigot. Al seu torn, el zigot és el producte de la simple a allò complex. D’això es va deduir que unió de dues cèl·lules, anomenades germinals, devia existir un «programa», és a dir, unes ins- una del pare (espermatozoide) i l’altra de la mare truccions per «llegir» la informació inicial i donar (òvul), durant la fecundació. D’aquesta manera, lloc a un conjunt organitzat harmoniosament el desenvolupament embrionari és el procés que de milions o bilions de cèl·lules. Globalment es uneix les generacions successives (avis, pares, plantejaven dues preguntes clau: 1) en què con- fills, etc.) al llarg del temps. Estructuralment par- sisteix la informació existent en el zigot i 2) com lant, la concepció cel·lular dels éssers vius im- es «construeix» un organisme a partir d’aquesta plicava que una mosca del vinagre, Drosophila informació. melanogaster, adulta és un milió de cèl·lules, El 1944 es demostra que l’àcid desoxiribo- procedents d’una cèl·lula inicial o zigot, organit- nucleic (DNA) és aquesta informació inicial; el zades en una forma que anomenem mosca del DNA és, per tant, el material hereditari. El 1953 vinagre. De la mateixa manera, un ésser humà Watson i Crick proposen el seu famós model de

-49- Christiane Nüsslein-Volhard

la doble hèlix del DNA que aglutina nombroses cundària el 1962 que, després de breus dubtes observacions anteriors, dóna una explicació ra- de si estudiar medicina (aparentment «guarides» cional de la replicació, la conservació i la variació després d’exercir un mes d’infermera en un hos- del material hereditari, i impulsa el naixement de pital), decideix iniciar els estudis de biologia a la la biologia molecular. El DNA és una molècula Universitat de Frankfurt. Sense un entusiasme formada per milers d’unitats funcionals conti- excessiu s’hi queda fins que el 1964 es trasllada gües, o gens; unitats hereditàries postulades ja a la Universitat de Tübingen per iniciar la nova per Mendel el 1865. Cada cèl·lula conté dues titulació de Bioquímica. L’excés de química or- còpies de cada gen, una procedent del pare i gànica i la poca biologia de la nova carrera no li l’altra de la mare. Durant la divisió cel·lular, totes agraden, tot i que més tard reconeix la solidesa i dues còpies es repliquen fidelment conservant la utilitat dels coneixements adquirits en química, aquesta informació en cadascuna de les cèl·lules física, termodinàmica i estereoquímica, i especi- filla. Cada gen posseeix la informació perquè la alment les assignatures de microbiologia i genè- cèl·lula produeixi («fabriqui») molècules anome- tica del final de la carrera. Es gradua el 1969 i, nades proteïnes, diferents per a cada gen, en- com de costum, amb notes relativament medio- carregades de realitzar les tasques pròpies de cres. Al projecte de tesi doctoral desenvolupa un cada cèl·lula: mantenir una forma i una grandària mètode molt eficaç de purificació a gran escala determinades, diferenciar-se en tipus cel·lulars de l’RNA-polimerasa i analitza els llocs d’unió del concrets, multiplicar-se, moure’s o migrar, inte- fag fd a aquesta molècula, anàlisi que després raccionar amb les cèl·lules veïnes, morir, etc. En estén als del fag OX174. Amb mètodes d’allò altres paraules, els gens controlen, via proteïnes, més rudimentaris, obté les seqüències d’unió el comportament cel·lular base de l’estructura fi- d’aquests fags a l’RNA-polimerasa. Presenta la nal de cada espècie. No obstant això, atès que el tesi el 1973 i malgrat ser ja una biòloga molecular nombre estimat de gens presents en cadascuna consumada, decideix canviar de tema. de les cèl·lules anava des d’uns quants milers en El seu escepticisme, al capdavall erroni, res- els organismes inferiors fins a cent mil en l’ésser pecte de les noves tècniques de DNA recom- humà, la tasca d’identificar cada gen (o almenys binant que es forjaven en aquell temps, i les els més importants) i entendre’n les funcions du- converses amb diversos professors de l’Institut rant el desenvolupament, per a així comprendre Max Planck de Tübingen, especialistes en bio- com es podia «fabricar» un organisme, semblava logia cel·lular i molecular i en formació de pa- una tasca fora de l’abast de la ciència de mitjans trons morfològics, la fan decantar per la biologia del segle XX. del desenvolupament. Els treballs de Friedrich En aquest context temporal, en concret el Bonhoeffer sobre cribatges genètics per detec- 20 d’octubre de 1942, en plena Segona Guerra tar mutants que alteraven la replicació del DNA Mundial, neix a Magdeburg (Alemanya) Christia- en Escherichia coli la convencen del poder de ne Nüsslein-Volhard. El seu pare era arquitecte. la genètica per analitzar processos complexos Tant ell com la seva mare eren bons músics i pin- com el desenvolupament embrionari. A partir tors. Christiane va tenir una infància feliç, sense d’aquestes premisses decideix iniciar un pro- luxes, compartida amb tres germanes i un ger- jecte postdoctoral per identificar mutacions que mà. Tenia interessos múltiples i intensos, i era afectin el contingut d’informació en el zigot impli- una lectora empedreïda, afició derivada potser cada en la formació del patró embrionari. Amb d’una timidesa notable. Com a estudianta va és- una beca de l’EMBO (Organització Europea de ser molt dispersa, mandrosa amb els deures i Biologia Molecular) el 1975 es trasllada al labora- mediocre en els exàmens, excepte en aquelles tori de Walter Gehring a Basilea per tal d’iniciar el matèries per les quals mostrava més interès i en projecte, emprant Drosophila melanogaster com què sobrepassava amb escreix el que li exigien. a material d’estudi. A pesar que ben aviat va sentir vocació per A Basilea coneix Erich Wieschaus i altres la biologia, no és fins que finalitza l’educació se- companys, que després també serien famosos

-50- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

en biologia molecular i genètica del desenvolu- inventen noves tècniques per facilitar encara pament. Aprèn a fons genètica de Drosophila, més la tasca (per exemple unes canastretes que desenvolupa l’anomenat sistema de blocs per permeten fixar i clarificar set embrions alhora). a la recollida d’òvuls fecundats (zigots) produïts No és exagerat afirmar que, el 1978, la parella per encreuaments en massa, i amb Jitse van der formada per Christiane Nüsslein-Volhard i Erich Meer desenvolupa una tècnica de fixació i trans- Wieschaus era l’única del món capaç de dur a parentat de la cutícula larvària d’allò més útil per terme la tasca que van emprendre. revelar detalls mai vistos fins aleshores. Amb Un breu incís sobre genètica, mutacions i el QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 aquest bagatge inicia el seu primer cribatge en mètode genètic. En comparació amb altres es- massa de mutants d’efecte matern, del qual sor- tratègies experimentals, l’obtenció de mutacions geix un dels mutants més interessants del futur: és una eina única i singular a l’hora d’analitzar el dorsal o dl. El 1977 es trasllada com a investi- el paper o la funció de components individuals gadora postdoctoral al laboratori de l’embriòleg en el desenvolupament. En primer lloc, només Klaus Sander, a Friburg. Allà descriu i analitza un component, el producte gènic (o proteïna) amb gran precisió el patró dels segments en em- codificat pel gen mutat, queda eliminat o alte- brions i larves de Drosophila, i continua la seva rat, mentre que la resta de l’organisme roman recerca en el mutant dorsal, tot descobrint nous intacte. D’aquesta manera, la funció del gen es al·lels mutants i interpretant els seus fenotips se- dedueix del seu fenotip mutant, és a dir, la ma- gons un model en gradient de proteïna dorsal; nera en què l’embrió es desenvolupa en absèn- gradient que seria clau per determinar el patró cia del producte gènic. En segon lloc, gens amb dorsoventral de l’embrió. Deu anys després, es fenotips mutants similars és probable que tin- va demostrar que aquest model era absoluta- guin funcions similars, i que els seus productes ment correcte en l’aspecte molecular. cooperin en un procés concret del desenvolu- El 1978, John Kendrew, en aquell temps di- pament. D’aquesta manera, els gens i les seves rector general del recentment inaugurat Labo- funcions s’agrupen en programes concrets de ratori Europeu de Biologia Molecular (EMBL) de desenvolupament que donen lloc a estructures Heidelberg, inicia un programa de contractació determinades. de joves talents i ofereix un contracte de tres Fins aleshores només s’havia detectat i ana- anys (1978-1980) a Christiane Nüsslein-Volhard litzat en Drosophila un nombre escàs de mutaci- i al seu antic company de Basilea, Eric Wiesc- ons del desenvolupament, amb fenotips dispars haus. Aquests tres anys seran crucials en la i inconnexos. El projecte de Nüsslein-Volhard i carrera científica de tots dos i els resultats ob- Wieschaus hi introdueix dues característiques tinguts els faran mereixedors del premi Nobel innovadores. En primer lloc, el nombre ingent de Medicina el 1995. Christiane i Eric treballen de gens que controlarien el desenvolupament estretament en un petit laboratori, amb l’ajuda els fa optar per estudiar un sol procés, concret de dos tècnics. Decideixen iniciar un cribatge i crucial: la segmentació. En segon lloc, per tal massiu de mutacions que afectin la segmenta- de detectar tots els gens que hi estan implicats ció (formació de segments corporals) en l’embrió opten per una mutagènesi massiva; és a dir, ge- i la larva. Tenien a favor la seva vasta experiència neren milers de línies mutants i les analitzen to- en genètica de Drosophila, haver aïllat i analit- tes amb molt de detall per detectar alteracions zat diversos mutants de desenvolupament de del patró segmentari de la cutícula. El resultat l’embrió, i els seus coneixements sobre l’organit- d’aquest esforç titànic −només explicable per un zació axial de la cutícula larvària, en què havien talent i una tenacitat enormes, una organització descrit nombrosos marcadors de posició i de fèrria i els avenços tècnics abans esmentats− va polaritat. Tècnicament, Nüsslein-Volhard ja havia ésser detectar, definir i mapar 130 gens, distri- desenvolupat mètodes que facilitaven l’anàlisi en buïts a l’atzar als quatre cromosomes (número massa (el sistema de blocs per a la recollida de haploide) de Drosophila. D’aquests gens, uns zigots, el transparentat de cutícules), i tots dos 30, que es van anomenar gens de segmentació,

-51- Christiane Nüsslein-Volhard

afectaven el patró segmentari al llarg de l’eix an- completen els cribatges de gens de segmenta- teroposterior. Més important encara, els fenotips ció d’efecte matern i zigòtics, treball que treuen mutants s’agrupaven en tres classes: la classe a llum el 1984 en tres publicacions en l’aleshores Gap (buit), en què blocs contigus de segments prestigiosa revista Roux’s Archives. Seguida- desapareixen; la classe Pair-Rule (regla de pa- ment inicia una anàlisi molecular en profunditat relles), en què alternativament un de cada dos dels gens d’efecte matern que controlen els dos segments contigus desapareix; i la classe Seg- eixos embrionaris. El resultat és, després de tres ment Polarity (polaritat segmentària) en què el anys d’esforços, la publicació el 1987, a Science, nombre de segments no varia però sí la polari- del primer model de com s’estableix el patró an- tat anteroposterior de cadascun. Més tard, en teroposterior en l’embrió de Drosophila. col·laboració amb Trudi Schüpbach i altres col· El 1986 nomenen Nüsslein-Volhard directora legues, inicien un altre projecte per tal de detec- de la Divisió de Biologia del Desenvolupament tar gens d’efecte matern que modifiquin el patró de l’Institut Max Planck de Tübingen, càrrec que cuticular larvari. Obtenen una altra col·lecció de encara ocupa. Inicia aleshores la caracterització mutants molt interessants, de la qual deduei- molecular de molts dels gens aïllats en els cribat- xen que el zigot té una estructura senzilla amb ges anteriors, caracterització que condueix a una productes gènics (mRNA i proteïnes) d’origen comprensió més bona dels principis de determi- matern (procedents de l’òvul) distribuïts asimètri- nació axial en l’embrió, plasmats en un altre arti- cament al llarg dels eixos anteroposterior i dor- cle important publicat a Development el 1990. soventral. Posteriorment es va demostrar que Aquests moments són paral·lels a un dels aquests productes gènics materns, codificats descobriments més transcendentals en biologia per un nombre escàs de gens d’efecte matern, del desenvolupament, amb repercussions de activaven l’expressió embrionària dels gens de gran abast en àrees molt diverses de la biologia, segmentació més nombrosos abans esmentats. inclosa l’evolució i, com veurem, de la medici- Entre aquests darrers es va observar que els na. La gènesi es pot remuntar als gens detec- gens Gap controlaven els Pair-Rule, i aquests els tats en el cribatge genètic de Nüsslein-Volhard i Segment Polarity. D’aquesta manera, la cadena Wieschaus, a la detecció en gens de vertebrats «gens d’efecte matern – gens Gap – gens Pair- de regions homòlogues (és a dir, procedents Rule – gens Segment Polarity» va representar el d’un ancestre comú que ja les tenia), a regions primer exemple, i el més gloriós, en biologia del presents en els anomenats gens homeòtics de desenvolupament d’allò que entenem per pro- Drosophila (treball iniciat per E.B. Lewis) i a les grama genètic; és a dir, les unitats (gens) i les se- consideracions teòriques tan brillants de Fran- ves regles d’interacció que controlen la formació çois Jacob (1977), codescobridor de l’operó en d’un patró estructural concret: els segments. bacteris i premi Nobel el 1965. El que no havia A l’octubre de 1980 es va publicar un resum esperat ni predit ningú es va revelar aleshores d’aquestes troballes, amb portada inclosa, en la amb summa claredat: tots els organismes, des prestigiosa revista Nature. Va despertar un inte- l’esponja simple i humil fins l’encimbellat i com- rès immediat i un nombre creixent de laboratoris plex ésser humà, posseeixen gens molt similars. va començar a clonar i seqüenciar aquests gens És més, el nombre de gens, abans considerat i a determinar-ne l’expressió en l’embrió normal i com a indicador de la complexitat estructural i en embrions mutants. funcional, és també molt similar des de les es- A finals de 1980 els dos investigadors se se- ponges fins als humans. Les conseqüències són paren. Eric Wieschaus obté una plaça a Prince- transcendentals, si bé intel·lectualment devasta- ton (Estats Units) i Nüsslein-Volhard es trasllada, dores: la gran diversitat morfològica d’animals i a la primavera de 1981, com a cap de grup al plantes no resulta de la presència de gens dis- Laboratori Friedrich Miescher de l’Institut Max tints sinó de com es combinen i es relacionen Planck de Tübingen. Amb Gerd Jürgens i Ka­ entre si aquests gens en l’espai i en el temps thryn Anderson, ambdós genetistes excel·lents, durant el desenvolupament embrionari.

-52- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Aquest fet va canviar la biologia per sempre, publica un volum monogràfic que inclou més de ja que a partir dels gens de Drosophila i d’un trenta articles sobre els mutants en el peix zebra altre organisme model, el cuc nematode Caeno­ procedents del laboratori de Nüsslein-Volhard i rhabditis elegans, es van detectar i aïllar multitud d’altres. de gens homòlegs en vertebrats, inclosa l’espè- El 1995 rep, al costat del seu company de cie humana. A més, es va observar, salvant les cribatge genètic, Eric Wieschaus, i el pioner en distàncies pertinents, que determinats fenotips l’estudi dels gens homeòtics, Edward B. Lewis, mutants en Drosophila es corresponien a altera- el premi Nobel de Fisiologia o Medicina per la QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 cions i patologies embrionàries i de l’adult en els contribució en la recerca del control genètic del humans. És a dir, la humil Drosophila semblava desenvolupament embrionari. Amb el seu cri- un model excel·lent per entendre i avançar en la batge genètic massiu, Nüsslein-Volhard i Wiesc- comprensió d’un gran nombre de malalties hu- haus van introduir la «gran ciència» a la biologia, manes i d’altres processos com l’envelliment i la acostumada fins aleshores, pel finançament es- regeneració. Sense por d’exagerar, els gens aï- caç i per emprar un nombre relativament reduït llats en els organismes model en biologia del de- d’investigadors i estudiants, a una ciència a pe- senvolupament són, al costat de les tècniques tita escala. Al mateix temps, aquell cribatge va d’enginyeria genètica i biotecnologia, l’inici de la oferir les primeres eines que van revelar la simili- nova biomedicina. tud genètica existent entre els organismes. Això El reconeixement de Drosophila com a para- va obligar biòlegs i evolucionistes a proposar, i digma de la nova biomedicina arriba tard perquè després demostrar, que la gran diversitat mor- Nüsslein-Volhard desisteixi de canviar altre cop fològica en animals i plantes no es deu a un in- de model d’estudi i, sense deixar Droso­phila, crement en el nombre de gens sinó a diferències analitzar el control genètic del desenvolupament en les combinacions i les interaccions de gens d’un vertebrat, el peix zebra. A banda de la seva similars. inquietud proverbial, Nüsslein-Volhard estava La llista d’honors i de premis anteriors i pos- més que tipa que li preguntessin i d’haver de teriors al Nobel és massa llarga per reproduir-la respondre a buròcrates, gestors i administra- aquí. Membre de les societats científiques i aca- dors de la recerca científica, tant a Brussel·les dèmies estrangeres més prestigioses, és auto- com a Alemanya, per a què servia el que feia en ra de més de 150 treballs que han rebut prop mosques. Per això decideix, a mitjans dels anys de 20.000 citacions, i d’alguns llibres, entre els vuitanta, iniciar un cribatge genètic similar al de quals destaca Coming to life: how genes drive Drosophila en el peix zebra. El 1986, als quaran- development (Kales Press, 2006), en què explica ta-quatre anys, introdueix les primeres peixeres les bases genètiques i cel·lulars del desenvolu- al laboratori i inicia el projecte amb dos estudi- pament animal, i explora les implicacions ètiques ants. El resultat final és el desenvolupament de dels avenços recents en genòmica i biotecno- les tècniques necessàries per conrear, encreuar logia. i mantenir una infinitat de reserves de soques Conscient de l’esforç i del sacrifici que su- mutants, tasca que culmina amb la inauguració, posa, tant per a homes com per a dones, la al setembre de 1992, d’un aquari gegantí amb carrera científica, però molt especialment per la 7000 peixeres. Malgrat les diferències estruc- seva condició de mares (potencials o reals) per a turals evidents entre la mosca i el peix, descriu aquestes últimes, el 1994 va fundar la Fundació milers de mutants dels quals una part substan- Christiane Nüsslein-Volhard (Christiane Nüsslein- cial té el seu homòleg en Drosophila, encara que Volhard Stiftung). Té com a objectiu ajudar joves es puguin utilitzar per construir estructures una científiques prometedores amb fills perquè pu- mica o força diferents. Altres mutants, especial- guin desenvolupar totes dues tasques, de mares ment els relacionats amb òrgans sense correlat i d’investigadores, sense haver de renunciar ni a en la mosca, no estan o estan poc representats l’una ni a l’altra com va succeir en el passat, i en- en Drosophila. El 1996 la revista Development, cara succeeix, tot i que en un grau menor. Amb

-53- Christiane Nüsslein-Volhard

aquesta finalitat, la Fundació atorga ajudes a manera definitiva, a Tübingen, amb nombroses doctorandes o investigadores postdoctorals de estades i viatges a diferents parts del globus. Si qualsevol nacionalitat que facin recerca a univer- bé també és evident que l’atzar, tant geogràfic sitats o centres d’Alemanya. Aquesta ajuda es com personal, també hi va tenir un paper impor- pot emprar per pagar cangurs a les tardes o les tant. Als anys setanta, Alemanya i Suïssa tenien nits o per assistir a congressos, contractar altres laboratoris i escoles amb bons embriòlegs i ge- tipus d’ajudes domèstiques, o comprar màqui- nètics, alguns des de feia dècades, a qui Nüss- nes de rentar roba o rentar plats. lein-Volhard deu la formació en aquests camps. La vida i l’obra de Christiane Nüsslein-Volhard Si no hagués estat així, tal com succeïa en aquell revela la importància de tenir, a banda d’una gran moment a Espanya, malgrat les qualitats inne- intel·ligència natural, una mentalitat oberta i inqui- gables, li hagués resultat molt més difícil, si no sitiva, motivació, passió per les coses, capacitat impossible, arribar on ha arribat. de llegir, d’informar-se i de parlar amb experts, no témer el canvi, tant en els temes com en els objectes científics que es vol tractar, i moure’s Bibliografia viatjant. En resum, valor i independència, amb – Nüsslein-Volhard C. Nobel Lecture Banquet Speech, les dificultats afegides en aquell moment pel Estocolm, 1995. Disponible a: http://nobelprize.org/ fet d’ésser dona. No en va Nüsslein-Volhard va nobel_prizes/medicine/laureates/1995/nusslein-vol​ passar d’ésser una bioquímica pura a ésser ge- hard-autobio.html nètica, dels fags a la Drosophila, i d’aquesta al – Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E, Kluding H. Mutations peix zebra, i de Magdeburg a Frankfurt, Tübin- affecting the pattern of the larval cuticle in Drosophila gen, Basilea, Friburg, Heidelberg i, altre cop i de melanogaster. Roux’s Arch Dev Biol 1984;193:267-82

-54- Janet Rowley

Gemma Marfany Nadal

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

Si bé tota la seva producció científica ha estat els joves preuniversitaris d’una educació general sota el nom de casada, Janet Rowley va néixer molt àmplia, ja que l’especialització es podia ad- com a Janet Davison a Nova York l’any 1925, fi- quirir més endavant. Va crear unes places espe- lla única de Hurford i Ethel Ballantyne Davison. cials a les quals només podia optar un nombre Abans de complir els dos anys, els seus pares molt reduït d’estudiants de secundària avantat- van tornar a Chicago, d’on procedien i on tenien jats, de manera que convivien amb universitaris la seva família. Tots dos tenien estudis univer- i gaudien d’una educació molt avançada per a sitaris –el pare pertanyia al món acadèmic uni- aquell temps, ja que els seus professors també versitari i la mare era professora d’educació se- impartien classes a la universitat. L’educació dels cundària– i li van fer costat perquè continués els pocs estudiants que accedien a aquell projecte estudis superiors. Des de molt jove, a Janet ja de quatre anys consistia en una base de cultura l’atreia la ciència. Com ella mateixa explica: «Em general excel·lent, progressant cronològicament fascinava la ciència. M’agradava especialment no només en l’estudi de la història sinó també de l’ordre aparent en la classificació de plantes i ani- l’art, la música i la literatura. Aquest progrés in- mals en un arbre filogenètic lògic». Va descobrir cidia tant en les ciències humanístiques i socials la inclinació per la medicina més endavant, ja en com en les ciències experimentals, i Janet va as- contacte amb la universitat, quan es va adonar sistir a classes de medicina abans de començar que la medicina combinaria l’atracció per la ci- la carrera. Tal com ella mateixa comenta en una ència i el desig innat de buscar una professió en entrevista: «Jo vaig ésser una d’aquell grup re- què pogués ajudar els altres. duït de privilegiats, perquè aquell programa tan Janet Rowley va entrar a la Universitat de Chi- avançat es va acabar». Aquest projecte personal cago molt jove, amb només quinze anys. Seguint del rector va durar només el temps que Hutchins els consells de la mare, que es coneixia molt bé va continuar essent el cap visible de la Universi- aquella universitat en què tant ella com el seu tat de Chicago, un període que la va situar per pare havien estudiat, va sol·licitar i va aconseguir davant de moltes universitats nord-americanes la beca anual de manutenció, uns 300 dòlars de excepte, per decisió personal i potser per poca l’època (1940) que li van permetre subvencionar- previsió de futur, en el camp de l’enginyeria. se les despeses. A més, la van acceptar en un Les classes a què assistia Janet eren ma- dels projectes personals del rector de la Uni- joritàriament magistrals, amb petits grups de versitat de Chicago, Robert Maynard Hutchins, discussió a posteriori. Així va aprendre a pensar qui considerava que durant els últims dos anys per si mateixa i a estudiar de manera indepen- d’escolarització a l’institut els estudiants només dent, tots dos aspectes requisits essencials en perdien el temps. Hutchins era partidari de dotar la formació i el desenvolupament futur com a

-55- Janet Rowley

investigadora científica. Gràcies a la seva expe- persona que busqui la confrontació, així que no riència, i al seu càrrec de catedràtica de medi- em vaig dedicar a buscar situacions en què se’m cina, genètica molecular i biologia cel·lular du- tractés diferent, i crec que en general els profes- rant molts anys, Janet Rowley té una opinió ben sors em van tractar igual que tractaven els meus clara sobre les estratègies docents i considera companys masculins. Em vaig esforçar molt per que les classes amb pocs alumnes estan sobre- obtenir bones notes i vaig poder participar en els valorades. O com ella puntualitza: «Encara que grups de discussió més bons. Ésser una dona molta gent ho pensa, les classes magistrals no a la Facultat de Medicina va ésser gairebé un són necessàriament una mala pràctica docent. avantatge: s’esperava tan poc de les dones que Ni les assignatures amb pocs estudiants no són era fàcil satisfer les expectatives». necessàriament essencials per fomentar una Es va casar el dia després de graduar-se en bona educació». Potser no és sorprenent que medicina, l’any 1948, amb un altre metge, Do- tots els estudiants que es van beneficiar d’aquell nald Adams Rowley, als vint-i-tres anys. A partir programa van constituir en el seu temps una elit d’aquell moment i durant vint-i-quatre anys, per influent de científics i humanistes. decisió pròpia, mentre el seu marit exercia la Cà- Quan va superar aquells quatre anys de tedra de Patologia, va treballar només a temps preparació, va sol·licitar l’ingrés a la Facultat de parcial per poder dedicar-se a la família i cuidar-se Medicina d’aquella mateixa universitat, en part dels seus quatre fills. Com ella mateixa reconeix, perquè ja la coneixia i sabia que la Facultat era es va dedicar a la ciència perquè era una afició molt bona, i en part perquè el seu pare s’aca- que li permetia aplicar el que sabia a un proble- bava d’incorporar al front de la Segona Guerra ma concret. Era un repte. Així va continuar fins Mundial. En ésser filla única, és comprensible que el fill petit va complir dotze anys, just quan ja que es volgués quedar al costat de la mare i la havia realitzat alguns dels experiments que més resta de la família a Chicago. No obstant això, endavant li van atorgar el reconeixement científic la jove estudiant va trobar un obstacle en el seu de què gaudeix actualment. Sense cap ostenta- progrés educatiu, que ella recorda com un fet ció i amb una certa candidesa, Janet reconeix: merament anecdòtic però que, tanmateix, re- «He pogut gaudir de dos mons sense haver de flecteix la realitat de l’època. Cada any adme- renunciar als beneficis de cap dels dos». Abans tien només tres dones d’un total de seixanta- de tornar a treballar a la universitat havia treballat cinc alumnes. Quan va voler entrar a la Facultat de metgessa en una clínica prenatal i pediàtri- de Medicina, amb dinou anys, li van denegar ca, així com amb nens afectats de discapacitats la sol·licitud perquè la quota femenina ja esta- intel·lectuals, majoritàriament amb la síndrome va esgotada. Així que es va haver d’esperar tot de Down, fins l’any 1961. Durant aquell temps va un any per poder-se matricular el curs següent. ésser plenament conscient de l’avenç de la cito- Quan li pregunten per aquest obstacle, Janet genètica amb els treballs fonamentals de Lejeune sempre respon de la mateix manera: somriu i (1959), en els quals es va descriure que la base comenta que encara que es pugui considerar genètica de la síndrome de Down era la trisomia com l’obstacle més gran de la seva vida cien- del cromosoma 21, així com de la descripció del tífica, en aquell moment va pensar que només cromosoma Filadèlfia en diversos pacients amb tenia dinou anys i que bé que es podia esperar leucèmia, per Nowell i Hungerford el 1961. un any més per començar la carrera que havia El 1962 es va traslladar a Oxford per endins- escollit. Potser aquest caràcter conciliador és un ar-se del tot en el camp de la recerca científica dels signes que més bé la caracteritza com a i aprendre durant un any les tècniques radioac- persona. Com totes les dones de la seva èpo- tives de marcatge molecular de cromosomes, ca, va patir desavantatges en la carrera pel seu aleshores tan noves, estudiant els patrons de gènere, però les va assumir amb equanimitat i replicació del DNA en cromosomes humans amb una intel·ligència emocional innata. Segons normals i patològics. En menys de dos anys de la seva apreciació d’aquell temps: «No sóc una treball de laboratori va publicar dos articles a

-56- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

Nature. A la tornada, l’any 1963, la Universitat braç llarg d’aquests cromosomes. La doctora de Chicago estava tan interessada a incorporar Rowley va sostenir al seu article que el que ella noves metodologies que li va oferir directament havia reconegut i oposat en dos tipus concrets una plaça a temps parcial d’investigadora titular de càncer de manera tan sistemàtica havia d’es- al Departament d’Hematologia, amb un sou dis- tar correlacionat forçosament amb la causa de la cret, un metre de taulell de laboratori i un micros- patologia. Més i tot, es podia extrapolar a altres copi. A petició dels seus companys hematòlegs, malalties oncològiques, que també es podrien va començar a estudiar els cromosomes de deure a translocacions específiques. El més no- QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 pacients amb diferents tipus de leucèmia. «Te- table del cas és que havia enviat aquell desco- nir un càrrec com aquell a la universitat no era briment tan important a una de les revistes mè- gens usual, ja que se suposava que les dones diques de més renom, el New England Journal o bé es quedaven a casa o bé se centraven en of Medicine, que el va rebutjar immediatament la carrera, però no totes dues coses alhora», va perquè contravenia les conviccions dels espe- comentar més tard Rowley. cialistes mèdics del camp, que van menysprear Durant diversos anys, fins a la dècada dels aquella anàlisi tan curosa. setanta, Janet Rowley es va dedicar a perfecci- Janet va perseverar i va enviar l’article a una onar els mètodes ja existents de marcatge cro- revista científica d’àmbit no exclusivament mè- mosòmic fluorescent amb quinacrina i bandatge dic, potser en un intent de convèncer uns revi- amb tinció de Giemsa per poder identificar amb sors externs (els anomenats referees o peer re- més precisió els diferents patrons dels comple- viewers en anglès) més inclinats a acceptar una ments cromosòmics humans, els anomenats sèrie de descripcions meticuloses i convincents. cariogrames. Aquesta experiència amplíssima Així va ésser com el seu article més rellevant va per tenyir i reconèixer cromosomes pel patró de aparèixer l’any 1973 a Nature. La translocació tinció va ésser clau per a la seva gran aporta- cromosòmica, és a dir, la transferència d’un seg- ció científica: el descobriment que existeix una ment d’un cromosoma a un altre, faria que gens base genètica constant i repetitiva per a alguns importants que podien regular el creixement i tipus de càncer. En el seu cas, una translocació la divisió cel·lular ja no estiguessin en la posició cromosòmica, és a dir, un intercanvi de material normal en el cromosoma. Aquests resultats van genètic entre dos cromosomes no homòlegs. La aportar evidències importantíssimes per demos- translocació és un procés en què un fragment trar que el càncer era una malaltia genètica. Els d’un cromosoma es trenca i s’enganxa a un altre, seus col·legues no van reconèixer immediata- o bé en què dos cromosomes s’intercanvien un ment aquesta troballa revolucionària ja que una fragment de manera recíproca. Aquest procés gran majoria de clínics i científics del seu mo- s’evidencia per l’intercanvi de patrons de tinció a ment la van titllar d’irrellevant en considerar que partir d’un cert punt del cromosoma. la pèrdua o reordenament de material genètic En concret, Janet Rowley va descobrir, a en el càncer responia a un procés merament començaments de 1972, que la leucèmia mie- caòtic. Així, el text més reconegut de l’època loblàstica aguda es deu a una translocació que en el camp de l’hematologia a les facultats de implica els cromosomes 8 i 21. Més tard, aquell medicina, Williams hematology (‘Hematologia mateix any, va demostrar que la leucèmia mielò- de Williams’), deia textualment l’any 1972: «En gena crònica, en la qual s’havia descrit un cro- els casos d’anormalitats en leucèmia limfoblàs- mosoma aberrant, el cromosoma Filadèlfia, la tica aguda, les variacions en els cromosomes causa una translocació entre els cromosomes 9 són considerables, des de reordenaments me- i 22. En tots dos casos, com que els cromoso- nors en els complements cromosòmics a canvis mes humans 21 i 22 són els més petits de mida, remarcables en el nombre i la morfologia dels havia estat molt difícil descobrir que hi havia una cromosomes… Les alteracions, però, són di- translocació compensada, en comptes de trac- ferents entre els casos». Malgrat que va trobar tar-se d’una deleció o pèrdua d’un fragment del una gran resistència inicial davant de les seves

-57- Janet Rowley

idees, l’aparició de noves translocacions en càn- carrera científica va tenir lloc al menjador de cers específics en els anys següents, com ara casa, mentre ordenava cromosomes a la taula i la translocació entre els cromosomes 14 i 18 al em vaig adonar que les cèl·lules de dos pacients limfoma fol·licular, i entre els cromosomes 15 i tenien material extra en el cromosoma 9 (9q34), 17 en la leucèmia promielocítica aguda, va anar que semblava presentar exactament el mateix demostrant que les seves idees tenien un fona- patró del segment cromosòmic que faltava en el ment real, i als anys noranta ja era un concep- cromosoma Filadèlfia. Em vaig adonar de segui- te acceptat àmpliament, tenint en compte que da que es podia tractar d’una translocació entre s’havien descrit més de setanta translocacions els cromosomes 9 i 22, ja que poc temps enrere causants de diferents tipus de càncer. Val a dir havia trobat una translocació semblant entre els que, malgrat aquests avenços de Rowley i altres cromosomes 8 i 21. Atès que en aquell moment grups, en les dues edicions següents de Williams no s’havien descrit encara les translocacions so- hematology es va ometre qualsevol referència a màtiques recurrents, va constituir un repte intel· la citogenètica. Fins el 1989 (setze anys després lectual intentar entendre com s’havien originat. de les publicacions inicials de Rowley) no es van Aquesta qüestió no va quedar resolta fins molt tornar a incloure els capítols sobre citogenètica i més tard, quan es van clonar els punts de tren- genètica de les malalties hematològiques en un cament cromosòmics i es va entendre la funció llibre de text considerat absolutament indispen- dels gens implicats». sable per a un hematòleg. La dedicació a la ciència no va disminuir des- Els seus descobriments li van assegurar una prés d’aquests èxits, va continuar innovant i em- plaça fixa a la universitat, nou finançament per prant nous mètodes per millorar les tècniques continuar la recerca i una càtedra, però Rowley de microscòpia en citogenètica, com ara la hi- recorda aquella època com la més dura de la bridació fluorescent in situ als anys noranta, o el seva vida: «Anava als congressos d’hematologia cariotipat espectral més recentment, de manera com una missionera, amb la missió de convèn- que l’any 2007 compta amb més de 450 articles cer la gent que les translocacions eren rellevants i encara continua en actiu publicant (13 articles en la gènesi del càncer». Avui dia, identificar una en els últims dos anys). Quan li pregunten quina translocació específica en les cèl·lules tumorals considera que és la millor contribució que ha fet d’un pacient és un dels mètodes més rellevants a la societat, respon amb certa humilitat: «Mentre per al diagnòstic, el pronòstic i la teràpia de les vaig practicar la medicina em vaig encarregar de leucèmies. nens amb retard mental; els pares estaven an- Un altre dels fets que sorprèn és que en goixats i aclaparats perquè molts dels nens eren aquests treballs tan rellevants ella apareix com difícils de tractar, amb problemes molt greus de l’única autora, ja que en aquell temps encara no comportament, mentre que d’altres estaven tan tenia grup propi. Cosa que actualment és gai- discapacitats que necessitaven atencions contí- rebé impensable i, tanmateix, ella se’n va sortir. nues com si fossin nadons, malgrat que ja eren Tota sola, treballant a temps parcial, fotografiava molt grans i pesaven molt. Vaig intentar d’anar els cromosomes dels pacients amb leucèmia i amb molta cura i ésser pacient quan examinava sovint s’enduia les fotos a casa per estudiar-les. els nens, mentre mirava de tranquil·litzar els pa- Els seus fills acostumaven a fer bromes sobre res i de donar-los la seguretat que algú entenia, o l’afició de «fer trencaclosques» quan s’asseia a la almenys mirava d’entendre, els seus problemes, taula del menjador de casa seva i retallava cada i que procuraria millorar tant com fos possible cromosoma de les fotografies per recompon- aquella situació tan difícil. Si parlem de recerca, dre després curosament cada cariotip, com ella crec que vaig tenir la sort extraordinària de des- afectuosament rememora quan se li pregunta cobrir canvis genètics cromosòmics causants per aquella època de la seva vida. De fet, quan li d’alguns tipus de leucèmies i limfomes. Altres pregunten directament pel seu millor moment en grups, tot i que el meu també hi va contribuir, ciència respon: «El moment més dolç de la meva van descobrir més tard els gens implicats en els

-58- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

punts de translocació. Avui dia, la translocació visions molt més progressistes i clarament opo- entre els cromosomes 9 i 22, que es troba en sades a la postura decididament conservadora la leucèmia mielògena crònica (cromosoma Fi- i personalista del president. Com ella mateixa ladèlfia), es tracta amb un medicament especi- reconeix, quan va acceptar de participar-hi ja va al, el Gleevec, que indueix de manera efectiva suposar que no seria un camí gens fàcil, però la remissió d’aquesta malaltia en la gran majoria fins i tot sabent-ho, li va costar d’acceptar la pu- dels pacients. Saber que he contribuït a l’estudi blicació d’informes finals del Comitè que con- d’aquest èxit meravellós és una experiència que tenen errors i asseveracions no demostrades QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 recompensa de debò». científicament, especialment sobre l’ús de les Octogenària, Janet Rowley ha hagut de re- cèl·lules mare embrionàries i les cèl·lules mare nunciar a alguns dels seus passatemps preferits. dels adults. Tant la doctora Rowley com Eliza- Ja no es pot entrenar per fer tresc per l’Himàlaia beth Blackburn, una altra científica eminent, van carregant motxilles pesadíssimes pels passa- publicar a posteriori una reflexió crítica en una dissos i les escales de l’hospital, sinó que s’ha revista científica en línea d’àmplia difusió, titulada d’acontentar d’anar amb bicicleta pels voltants Reason as our guide (‘La raó com a guia’), en la de casa seva, nedar al llac Michigan i cuidar del qual afirmen que «No es fa gens de servei a la jardí i l’hivernacle, aficions que, juntament amb societat quan l’evidència científica que se li pre- anar a l’òpera i viatjar, ha desenvolupat durant senta és incompleta, ja que així es perpetuen els tota la seva vida i que li han permès gaudir d’una mites». Diu molt del tarannà conciliador que l’ha vida personal molt plena paral·lelament a la seva caracteritzat tota la vida el fet que, malgrat és- carrera científica. «Sempre he estat conscient ser una veu resoltament dissident –es diu d’ella que he tingut el millor de dos mons. Actualment, que mai no ha abandonat cap batalla– encara les meves col·legues científiques ho tenen tot no l’hagin rellevat del seu càrrec. Com ella ma- molt més difícil perquè intenten fer-ho tot: tre- teixa reconeix: «Puc ésser molt crítica en moltes ballen a jornada completa, tenen una família i qüestions, però intento no deixar d’ésser educa- s’encarreguen d’una llar. Penso que són molt da. Intento mantenir-me com la veu de la raó». dedicades i competents, però estan preocupa- Aquesta apreciació equànime sobre si mateixa des constantment per si podran continuar fent és potser una de les millors valoracions sobre la malabarismes i tenir èxit en tots els fronts», refle- personalitat que ha caracteritzat i encara carac- xiona Rowley. teritza Janet Rowley. Si bé el reconeixement dels seus col·legues li va arribar passada la maduresa, des d’alesho- res ha rebut tants premis científics en els últims Bibliografia vint anys que només li falta rebre el premi Nobel – Beutler E. Introduction to Janet D. Rowley. Leukemia. per completar la vitrina. De fet, al seu país, als 2000;14:511-2. Estats Units d’Amèrica, ha rebut paraules elogi- – Blackburn E, Rowley J. Reason as our guide. PloS Bi- oses dels últims presidents; Clinton li va conce- ology. 2004;2. dir el premi científic més prestigiós dels Estats – Rowley JD. A new consistent chromosomal abnor- Units (la Medalla Nacional de la Ciència), i encara mality in chronic myelogenous leukemia identified by forma part del Comitè de Bioètica de Bush, tot quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. i que ja ha complert els vuitanta-dos anys i té 1973;243:290-3.

-59-

Helen Brooke Taussig

Jon Permanyer Ugartemendia

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

El dimecres 29 de novembre de 1944, a Baltimore el dia va començar plujós, un fenomen habitual a mesura que s’acostaven els foscos dies d’hivern. Feia tres setmanes que havien reescollit Franklin D. Roosevelt president dels Estats Units. Mentrestant, a Europa, la Gran Guerra continuava. Aquestes notí- cies no eren importants per a un grup de metges i infermeres de l’Hospital Johns Hopkins. Aquell matí hi havia programada la primera operació per corregir una anomalia cardíaca en una «nena blava» de tot just quinze mesos d’edat, Eileen Saxon.

Helen Brooke Taussig va néixer el 24 de maig públic li serviria d’estímul per millorar. Els seus de 1898 a Cambridge (Estats Units). Va ésser la problemes amb la lectura no es devien a una més petita dels quatre fills del matrimoni d’Edith manca d’interès sinó que patia dislèxia, malal- Thomas Guild i Frank William Taussig. A la mare tia poc coneguda a l’època. Amb constància i el l’interessava la biologia, concretament la botàni- suport del seu pare va «aconseguir expressar-se ca, i va estudiar a l’annex de Radcliffe (convertit clarament i entendre la importància de perse- després en el Radcliffe College). El pare era un verar en els projectes que es realitzen». Malgrat economista format a la Universitat Harvard, i va els seus esforços, una tuberculosi lleu li va travar acabar ensenyant en aquesta mateixa universi- l’aprenentatge, ja que la va obligar a assistir a tat durant trenta-tres anys, entre d’altres ocupa- l’escola només als matins per tal de poder des- cions. Van formar una família que adorava tant cansar a la tarda, el tractament principal contra l’estudi com el temps a l’aire lliure. Aquesta face- la tuberculosi en aquells anys. Per tractar la ma- ta es traduïa en sortides a la muntanya i en visites laltia, li van recomanar que dormís a l’aire lliure. a la casa que tenien a cap Cod (Massachusetts). Aquest costum el va mantenir durant tota la vida La infància de Helen va transcórrer en un entorn sempre que era a cap Cod, ja que «fent-ho vaig de llibres, música, art, aire lliure i felicitat fins que aprendre a valorar el que tenia, més que no pas va complir nou anys i la mare va emmalaltir de el que no tenia». tuberculosi, en una època en què no es disposa- Durant el primer any a l’escola per a noies de va de gaires recursos mèdics. Li van recomanar Cambridge va demostrar que els seus esforços descans, aire fresc i menjar sa. Tanmateix, el seu no havien estat en va, ja que va llegir sense pro- estat es va anar deteriorant fins que va morir el blemes obres com Nit de reis (Twelfth night) de 1909. Aquest esdeveniment va marcar molt la William Shakespeare o Silas Marner de George vida de Helen, que va estrènyer els llaços amb el Eliot. El 1917 va entrar al Radcliffe College, el ma- seu pare, com a mentor i conseller. teix centre on s’havia format la seva mare. Tot i De petita era una nena maca i intel·ligent. Es- que va obtenir bons resultats acadèmics i va tudiava tot el que l’envoltava amb perseverança, destacar en activitats com el teatre, el tennis i el però tenia una flaquesa que l’acomplexava: era bàsquet, Helen no se sentia còmoda i va acordar incapaç de llegir fluidament. Els seus profes- amb el seu pare que, després d’aprovar el segon sors no la van ajudar ja que consideraven que la any a Radcliffe, es traslladaria a la Universitat de humiliació que patia cada vegada que llegia en Berkeley, on es va llicenciar de filosofia i lletres

-61- Helen Brooke Taussig

el 1921. En aquell moment va decidir, juntament l’acceptació de dones, Helen va necessitar una amb el seu pare, que es dedicaria a la medicina. carta amb una recomanació excel·lent del doctor El seu pare li va recomanar que es dediqués a la Walter Cannon, amic de la família, per poder ac- sanitat, que era «una feina excel·lent per a dones». cedir als estudis. Va concertar una entrevista a la Facultat de Salut Així va començar la carrera de medicina, que Pública de Harvard. El degà li va comentar que va concloure el 1927. Essent ja doctora va co- havien decidit que hi podrien accedir tant homes mençar a treballar a la Clínica de Cardiologia de com dones, però que malgrat els anys d’estudis l’Hospital Johns Hopkins i a més va sol·licitar una les dones no rebrien el títol. A Helen li va desa- plaça com a interna. Una sola dona podia acce- gradar el tracte i li va dir que no entenia «com algú dir a la plaça, i no la va obtenir, cosa que la va de- podia ésser tan estúpid d’estudiar quatre anys cebre molt. A més, a la nit va descobrir que tenia sense obtenir cap títol a canvi». «Ningú, espero», una lesió cutània a l’epigastri, que indicava que va ésser la resposta del màxim responsable de havia contret la varicel·la. Un cop recuperada de la Facultat, que evidenciava la clara discrimina- la decepció i d’aquella malaltia lleu, va continuar ció que exercien certs homes. Aquesta situació amb la feina al Departament de Cardio­logia. En va convèncer Helen que s’havia de dedicar a el transcurs de l’any 1930, van nomenar el doctor la medicina a qualsevol preu, però abans es va Edwards Albert Park responsable de la Clínica prendre un any sabàtic en què va visitar Grècia, Pediàtrica del Hopkins i va demanar a la docto- Itàlia, Suïssa, Alemanya i Anglaterra. En tornar es ra Helen Taussig que treballés amb ell, dirigint la va matricular d’una assignatura d’histologia a la nova Clínica de Cardiologia Pediàtrica. Facultat de Medicina de Harvard, que malgrat La clínica va començar amb uns mitjans molt que no acceptava dones a les seves facultats, escassos: disposaven bàsicament d’un electro- feia una excepció si només realitzaven algunes cardiògraf, un aparell de raigs X i un fluoroscopi. assignatures. Helen era l’única alumna d’aquella Poc després de començar a treballar a la clínica, assignatura i se li va assignar un seient a l’última va notar una pèrdua d’audició que se li afegia a fila de l’aula, separant-la així dels seus companys la dislèxia. Els metges no en van poder aclarir perquè no es «contaminessin». Malgrat tot, Helen els motius. Potser es va deure a un atac de tos va impressionar el seu professor, el doctor John ferina que va patir aquell mateix any. Lewis Bremmer, qui li va recomanar que anés a la La doctora Helen Taussig devia estar ben Universitat de Boston per realitzar-hi els estudis preocupada. Com s’ho faria per sobreposar-se a d’anatomia. Allí va cridar l’atenció del doctor Ale- una nova minusvalidesa? La faria pitjor metgessa xander Begg, que li va encarregar que iniciés un la sordesa? Com s’ho faria per tractar els nens estudi dels feixos musculars del cor dels mamí- de la clínica? Per tal de superar aquelles limita- fers, començant així la seva formació en cardio­ cions va adquirir un audiòfon rudimentari que es logia. La seva recerca li va permetre demostrar penjava del coll. Així i tot, sovint havia d’ensenyar que aquests feixos es podien dissecar i, sota l’aparell, que solia amagar sota la roba, perquè un tampó adequat, contreure’s rítmicament (fins els interlocutors li parlessin més fort. Anys més aleshores es creia que aquest fenomen només tard va adquirir un nou audiòfon que s’acoblava succeïa en feixos de miocardi d’animals de sang a les ulleres. «És meravellós tornar a tenir les ore- freda). En demostrar la contractilitat dels feixos, el lles al lloc que toca» va dir del nou avenç tecno- doctor Begg li va recomanar que anés a la Facul- lògic. Malgrat els audiòfons, va haver d’aprendre tat de Medicina John Hopkins de Baltimore, on a llegir els llavis dels seus interlocutors, procés podria estudiar la carrera de medicina. Aquesta d’allò més difícil per a algú que patia dislèxia. Un Universitat es va fundar gràcies a les contribuci- altre problema associat a la pèrdua auditiva és ons econòmiques de Mary Elizabeth Garrett, qui que no podia emprar l’estetoscopi típic dels car- va posar com a condició que «les dones puguin diòlegs. Per a això va desenvolupar l’habilitat de gaudir de tots els avantatges de la Universitat en percebre els bufs cardíacs amb les puntes dels les mateixes condicions que els homes». Malgrat dits, fins aconseguir una sensibilitat similar a la

-62- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

que conferia l’estetoscopi. Altra vegada, la per- tics», ja que generaria una nova via d’accés als severança va ésser la seva millor aliada. pulmons per a la sang. Així que va anar a veure Aviat es va interessar pel tema de les cardi- el doctor Gross a Boston per tal de proposar-li opaties adquirides, ja que eren malalties per a una intervenció que ajudés els seus nens. Du- les quals no hi havia tractament. La febre reu- rant la trobada ell no va mostrar cap mena d’in- màtica representava la causa d’ingressos prin- terès, perquè li va semblar una idea sense sentit. cipal a la clínica pediàtrica, però el diagnòstic i A més, va sentenciar: «ja va ésser difícil tancar el tractament eren clars. A més, durant els anys un conducte arteriós, per obrir-ne un de nou». QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 següents, gràcies a l’arribada dels antibiòtics, el Com ja li havia succeït anteriorment, aquell revés pronòstic va millorar notablement (la penicil·lina encara la va reafirmar més en les seves inten- es va descobrir l’any 1928, encara que no se’n va cions. Poc després es va traslladar a l’Hospital generalitzar l’ús fins a la Segona Guerra Mundi- Johns Hopkins el doctor Alfred Blalock, un cirur- al). El 1935, durant un breu període de temps, va già que havia destacat pels seus treballs sobre tenir a càrrec seu dos nens cianòtics per cardio- l’estat de shock que es produeix quan hi ha una patia congènita. Va ésser així com el seu objecte gran pèrdua de sang. Un cop a l’hospital, el doc- d’estudi van passar a ésser les cardiopaties con- tor Blalock va realitzar diverses operacions per gènites, ja que malgrat tots els esforços els nens tancar conductes arteriosos com les realitzades morien sense que es pogués fer res per alleu- pel doctor Gross. La doctora Taussig, en obser- jar-los. Va començar a estudiar els «nens blaus» var-ne la destresa, el va reptar: «M’han sorprès (nens que presenten alguna anomalia en el sis- les habilitats que ha demostrat, però el gran dia tema cardiocirculatori que els provoca un dèficit de veritat serà quan construeixi un conducte per d’oxigen a la sang arterial, cosa que en determi- als nens cianòtics, no per tancar-ne un en un na la coloració blavenca de la pell o cianosis) i noi que té un mica d’excés de sang que li va als aviat va començar a observar coincidències en pulmons». El cirurgià ja havia creat un conducte els quadres clínics. Va comprovar que les cardi- arteriós en animals i va acceptar el repte que li opaties es repetien i que malformacions similars va proposar la doctora Taussig. El desenvolupa- causaven alteracions similars en l’estructura car- ment de la tècnica per generar un nou conducte díaca i en la circulació. Amb aquestes dades va va correspondre a l’ajudant del doctor Blalock, visitar la doctora Maude Abbott a Montreal, que Vivien Thomas. De jove havia començat a estu- havia estudiat les malformacions congènites del diar medicina, però el crack de 1929 li va truncar cor durant més de trenta anys. Amb la seva aju- les aspiracions ja que li va engolir els estalvis. da va aprendre a interpretar les precàries imat- Va haver d’acceptar un lloc com a ajudant del ges de raigs X, del fluoroscopi i les anomalies doctor Blalock, qui en veure-li la gran destresa dels bufs cardíacs, associant aquestes dades a com a cirurgià, li proposava constantment nous una patologia concreta. Altre cop a Baltimore va reptes quirúrgics. Per tal d’abordar el desenvolu- continuar recopilant dades sobre els nens i va pament d’una nova tècnica quirúrgica van haver arribar a la conclusió que aquests nens morien de desenvolupar un model de gos cianòtic per per una mala oxigenació de la sang més que per generar després un conducte arteriós unint l’ar- una fallada del cor, ja que molts dels nens pre- tèria subclàvia a l’artèria pulmonar. Després de sentaven malformacions a l’artèria pulmonar o al nombrosos intents i dos anys de feina semblava ventricle dret, o un forat al septe interventricular. que la tècnica podia funcionar, encara que les L’any 1939, el doctor Robert Gross va realitzar incerteses eren nombroses i s’havia d’esperar a la primera operació per tancar un conducte ar- provar la tècnica en algun pacient. A la tardor teriós obert (freqüent malformació cardíaca no de 1944 la doctora Taussig va proposar al doc- cianòtica). Quan la doctora Helen Taussig es va tor Blalock d’operar la petita Eileen Saxon. La assabentar de la notícia va pensar que «si un ci- nena havia nascut prematurament el 3 d’agost rurgià pot tancar un conducte, per què no en pot de 1943 en aquell mateix hospital. Als cinc dies obrir un de nou…? Això ajudaria els nens cianò- de néixer la pell se li va començar a posar blavo-

-63- Helen Brooke Taussig

sa i el seu estat era preocupant. Als quatre me- permetre convèncer les autoritats de la necessi- sos va poder anar a casa seva, però l’alegria va tat de fer recerca amb animals per poder avan- durar poc perquè als vuit mesos tenia una salut çar en les noves teràpies quirúrgiques. molt precària i abans de complir l’any va tornar a Els metges que volien aprendre la nova tèc- ingressar a l’hospital. L’estat de la petita era tan nica desenvolupada acostumaven a treballar du- greu que la doctora Taussig i el doctor Blalock rant dos anys a la clínica. Durant aquell temps van decidir provar la nova tècnica quirúrgica que aprenien tot allò necessari per poder traslladar li podria salvar la vida, ja que sense aquella inter- aquells coneixements a altres hospitals, i a més, venció moriria ben aviat. en la majoria dels casos es creava un vincle El matí del 29 de novembre de 1944 era la especial entre l’aprenent i la doctora Taussig. data que esperava la doctora Taussig. La idea Aquell vincle era tan fort que un cop l’any la ma- de millorar l’oxigenació dels nens blaus mitjan- joria dels anomenats Cavallers Lleials a Taussig çant la generació d’un conducte arteriós havia (Loyal Knights of Taussig) es reunien a la casa estat seva. Al principi els col·legues l’havien titllat que la doctora tenia a cap Cod. de boja per idear una teràpia així, però com li A la reunió de 1962, el doctor Alois Beuren, havia ensenyat el seu pare, va perseverar i va de Göttingen (Alemanya), va informar Taussig dipositar totes les seves esperances en mans que al seu país hi havia una epidèmia de foco- del doctor Blalock. Van realitzar l’operació amb mèlia (absència dels segments mitjà i proximal l’ajuda de Vivien Thomas i la supervisió de la de les extremitats, de manera que les mans o doctora Taussig, a més d’altres metges i cirur- els peus s’insereixen a la cintura escapular o gians de l’hospital. Malgrat que va transcórrer pelviana, com en les foques −d’aquí el nom, sense contratemps importants, la petita Eileen del grec phoke (‘foca’) i melos (‘extremitat’). El no va començar a millorar fins quinze dies des- causant era desconegut, però s’apuntava que prés de l’operació, i als dos mesos estava tan bé es podia deure a l’administració de talidomida que va poder marxar a casa. Com que l’operació durant l’embaràs. Com que sempre l’havien in- va ésser un èxit, la doctora Taussig i el doctor teressat les malformacions congènites i l’ombra Blalock van començar a emprar aquella tècni- d’un efecte teratogen planava sobre el cas, la ca en diversos nens cianòtics. Pel maig de 1945 doctora Taussig va decidir viatjar a Europa i vi- van publicar un article al Journal of the American sitar durant sis setmanes els principals centres Medical Association explicant el procediment i mèdics d’Alemanya i Anglaterra. Va tornar als els resultats en els primers nens operats amb la Estats Units convençuda que la talidomida n’ha- nova tècnica, que es va passar a denominar de- via estat la causa. Va desplegar totes les seves rivació Blalock-Taussig (Blalock-Taussig shunt). influències perquè el govern hi prengués me- La notícia va córrer com una reguera de pólvo- sures, ensenyant fotografies dels nens afectats ra, tant entre els professionals com per la ràdio i que li havia proporcionat W. Lenz, d’Hamburg, i la televisió, ja que representava una millora molt altres col·legues. Les mesures van tenir èxit i es notable per a milers de nens de tot el món i, en- va suprimir l’ús del fàrmac en les embarassades, cara més important, el naixement de la cirurgia i a més, es va començar a exigir que s’estudiés cardíaca de les cardiopaties congènites cianòti- la teratogènia dels nous fàrmacs abans de co- ques, que fins aleshores es concebia com una mercialitzar-los. El cas de la talidomida va im- tasca inabordable. La repercussió va fer que a plicar la doctora Taussig en un altre tema polè- la petita clínica de la doctora Taussig comences- mic: el dret de les dones a avortar en situacions sin a arribar nens de tot arreu, amb cita prèvia o determinades. Estava convençuda que les lleis sense, així com metges interessats a aprendre relatives a aquest tema eren arcaiques i injustes. la nova tècnica. La notícia també va arribar als Per a algú que coneixia els problemes de criar grups d’experimentació amb animals. Això la un nen amb malformacions cardíaques no exis- va fer lluitar legalment. La importància d’aquella teixen justificacions legals ni morals perquè una troballa i la passió que sentia pels animals li van mare doni a llum un nen del que se sap que pa-

-64- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

teix una malformació. La doctora Taussig estava Club de Premsa Nacional Femení dels Estats convençuda que l’avortament d’un embrió anor- Units, el 1947. Aquell mateix any la van nomenar mal era equivalent a l’avortament d’una tragèdia. Cavaller de la Legió d’Honor francesa. El 1954 Es va implicar en diversos casos de dones que va rebre el premi Lasker, el 1957 el Premi al Mèrit volien avortar (com Sherry Finkbine, que havia de l’Associació de Cardiologia dels Estats Units, pres talidomida mentre estava embarassada), el 1960 la van nomenar membre honorífica del però en aquest cas no va aconseguir convèncer Col·legi de Cardiologia dels Estats Units, el 1963 les autoritats ni els grups religiosos que, segons el premi Cor d’Or de l’Associació de Cardiologia QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 ella, «defensen que la vida és sagrada des de la dels Estats Units, el 1964 i de mans del presi- concepció mateix, però una vegada el nen ha dent del seu país la Medalla de la Llibertat (la nascut se n’obliden fins al moment de la mort, distinció màxima que es pot atorgar a un civil), i en què l’absolen dels pecats». el 1965 la van nomenar presidenta de l’Associ- El treball de la doctora Taussig no es va limi- ació de Cardiologia dels Estats Units (la primera tar a les tasques assistencials. També va realitzar dona en ser-ho). una carrera acadèmica molt important. Entre els L’any 1963 es va jubilar. Va ésser, però, una anys 1930 i 1946 va fer classes com a professo- jubilació burocràtica, ja que va continuar analit- ra auxiliar de pediatria. Més endavant va exercir zant els casos clínics que havia tractat durant la de professora titular, entre 1946 i 1959. La dis- seva carrera, va continuar impartint conferències criminació que va patir al llarg de la vida també i classes, i dirigint diferents organitzacions. Du- la va patir en la faceta acadèmica, ja que fins als rant la jubilació va publicar la majoria dels seus seixanta-un anys no va aconseguir la plaça de articles i, a més, va iniciar una nova recerca que catedràtica de pediatria (1959-1963). De fet, va aglutinava algunes de les seves passions i con- ésser la primera dona que va aconseguir aquest viccions. A finals dels anys setanta es va traslla- tipus de plaça a la Facultat de Medicina de la Uni- dar a Pennsilvània, on amb l’ajuda d’ornitòlegs versitat Johns Hopkins. Encara que hi admetien de diferents llocs del país va analitzar les malfor- dones, van trigar a ascendir la jove cardiòloga. macions cardíaques que presentaven els ocells. Durant setze anys va ésser una mera professora L’estudi li va permetre observar que moltes de auxiliar, i quan la van contractar com a professora les malformacions descrites en els seus pacients titular ja gaudia del reconeixement internacional. també es trobaven en els ocells, i va plantejar La plaça de catedràtica, li va arribar de manera l’origen genètic d’aquestes malformacions ja sobtada, ja que la Facultat de Medicina de la Uni- que eren comunes en organismes tan llunyans versitat Johns Hopkins va voler que l’obtingués com els ocells i els mamífers. abans que la prestigiosa Universitat Harvard la Va morir atropellada el 21 de maig de 1986 nomenés doctora honoris causa. El prestigi del als vuitanta-set anys, quan tornava d’acompa- centre hauria quedat en dubte si no hagués as- nyar els seus companys de jubilació a votar a les cendit una celebritat de renom internacional. eleccions primàries. Va rebre múltiples títols honorífics de centres Els avenços en cardiologia pediàtrica i cirur- de tot el món: el 1951 de la Universitat de Co- gia cardíaca que van seguir a la primera operació lúmbia, el 1960 de la Universitat de Göttingen, el d’un «infant blau» no són gens menyspreables. 1966 de la Universitat de Massachusetts, entre La idea de la doctora Taussig i el doctor Blalock d’altres. Finalment va gaudir de la plaça de ca- va ésser l’espurna que va iniciar una nova era tedràtica emèrita de la Facultat de Medicina de en medicina. Fa cinquanta anys era impensable la Universitat Johns Hopkins entre els anys 1963 imaginar els avenços de què disposem, com el i 1986. trasplantament cardíac o les operacions intra- A banda de la carrera acadèmica, la doctora uterines. La perseverança va ésser una de les Taussig va rebre multitud de premis i nomena- característiques principals d’una dona extrema- ments en reconeixement de la seva tasca. Un dament humana que va anteposar l’interès per dels primers que va rebre va ésser el premi del millorar la qualitat de vida dels seus pacients a

-65- Helen Brooke Taussig

altres objectius més brillants o lucratius. Helen Bibliografia Taussig va ésser probablement la primera met- gessa que, basant-se en un raonament biològic – McNamara DG, Manning JA, Engle MA, Whittemore coherent, va introduir una tècnica terapèutica R, Neill CA, Ferencz C. Helen Brooke Taussig: 1898 to que va permetre la millora de milers de malalts 1986. J Am Col Cardiol. 1987;10:662-71. fins aleshores condemnats a una mort prematu- – National Library of Medicine. Changing the face of ra. Aquesta metodologia és la que s’aplica ac- medicine. http://www.nlm.nih.gov/changingthefaceof​ tualment: primer s’analitzen els agents causals medicine/physicians/biography_316.html – Nuland SB. Doctors, the Biography of Medicine. Nova per poder decidir després el tractament. El fet York: Vintage Books, 1989. que més endavant la cirurgia pal·liativa de les – Dr. Helen Brooke Taussing’s Biography. http://www. cardiopaties congènites hagi caigut en desús en nlm.nih.gov/changingthefaceofmedicine/physicians/ introduir-se tècniques correctores més eficaces biography_316.html no entela en absolut l’avenç conceptual gegantí – Taussig H. Evolutionary origin of cardiac malforma- que va assolir una persona que, d’altra banda, tions. J Am Col Cardiol. 1988;12: 1079-86. va haver de lluitar a la vida contra dificultats per- – Taussig H, Baldwin J. To heal the heart of a child. Nova sonals i socials considerables. York: Walker and Company, 1992.

-66- Rosalyn Yalow

Neus Cols Coll

Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19

«Hem de creure en nosaltres mateixes o ningú més no ho farà… Tenim el deure de fer més fàcil el camí per a les dones que vindran darrere. El món no es pot permetre perdre el talent de la meitat de la població, si volem resoldre els problemes que ens aguaiten.»

Rosalyn Yalow (discurs en el banquet Nobel, 10 de desembre de 1977)

Una de les tradicions de la setmana del Nobel és dues grans aportacions a la ciència perquè la que un estudiant recorri la sala per rebre i condu- reconeguessin per una. ir l’orador fins a l’estrada. Aquell noi havia rebut Rosalyn Sussman Yalow va néixer el 19 de un esquema amb la distribució dels convidats juliol de 1921 a Nova York, segona filla d’una fa- a la taula i s’hi va dirigir, amb l’uniforme i el bar- mília de classe treballadora, jueva i amb estu- ret blanc, per donar escorta al «Dr. Yalow», però dis elementals, però que no va dubtar en cap va agafar el camí equivocat i es va col·locar al moment a proporcionar una bona educació als costat d’Aaron Yalow, el marit de Rosalyn Yalow. seus dos fills. La mare de Rosalyn, Clara Zipper, Hi havia dos «Dr. Yalow» a la llista que li havien era d’origen alemany, i el pare, Simon Sussman, lliurat i ell no va dubtar a suposar que el premiat havia nascut a Nova York, tot i que de família era l’home. Rosalyn Yalow es va aixecar mentre d’emigrants russos. el jove, enrojolat i humiliat, va caminar tot sol pel Ja de petita Rosalyn va demostrar ésser una costat oposat de la taula. Quan Rosalyn Yalow nena brillant, decidida i obstinada. Amb el pas va arribar al final de la taula, es va aturar i va es- dels anys, la mare sempre li deia que era una perar que l’estudiant arribés, li va agafar la mà i li sort que hagués decidit fer coses acceptables, va xiuxiuejar alguna cosa a cau d’orella que li va ja que en cas contrari ningú no l’hauria pogut fer recuperar el bon humor i l’orgull. Després ella apartar del seu camí. Amb la Gran Depressió de el va acompanyar fins a l’estrada i va pronunciar 1929 la vida es va tornar més dura i, encara que el seu discurs. no van passar gana, els diners escassejaven. Rosalyn Yalow va desenvolupar el 1959, La mare es va posar a treballar a casa cosint, juntament amb Solomon Berson, la tècnica del Rosalyn l’ajudava i probablement aleshores va radioimmunoassaig (RIA), pel qual va obtenir el aprendre a resistir, superar els problemes i cen- premi Nobel de Medicina i Fisiologia el 1977. trar-se en la feina. L’hagués pogut guanyar abans, però la mort Rosalyn era una lectora precoç; va comen- de Berson el 1972 va fer que no prosperés la çar a llegir fins i tot abans d’anar al jardí d’infàn- proposta. Per al comitè, Berson era el «cervell» cia, ja que anava amb el seu germà gran a la i Yalow el «múscul». Després de la mort de Ber- biblioteca cada setmana i canviaven els llibres son, Yalow va continuar la seva recerca sobre llegits per altres de nous. Abans de començar metabolisme hormonal i hormones peptídiques, l’ensenyament superior la fascinaven les mate- i finalment va obtenir el Nobel. Va haver de fer màtiques. Més tard, un professor excel·lent, el

-67- Rosalyn Yalow

senyor Mondzak, li va despertar l’interès per la Rosalyn Sussman va conèixer Aaron Yalow química, que després va derivar cap a la física al el dia que va arribar a la Universitat d’Illinois, el Hunter College. 20 de setembre de 1941. En aquella època els A finals dels anys trenta, la publicació de la jueus només es relacionaven amb jueus. Aaron biografia de Marie Curie, escrita per la seva filla era l’únic jueu elegible del Departament, així que Eva Curie, i l’assistència a una conferència d’En- van estudiar junts i es van casar el 1943. Els pa- rico Fermi sobre la fissió nuclear, li van despertar res d’Aaron eren de famílies jueves molt ortodo- l’interès pels radioisòtops. Així, doncs, va decidir xes; el seu pare era rabí i, encara que ell no ho llicenciar-se en Física tot i que la seva família opi- va arribar a ésser, el centre de la seva vida va nava que, per a una dona, la professió de mestra ésser la sinagoga i la religió la seva passió. Al co- era més indicada. Era una estudiant excepcio- mençament a Rosalyn li va costar d’acceptar la nalment brillant i els professors del Hunter Co- gran dedicació d’Aaron a la religió: era difícil sor- llege en van reconèixer el talent i la van animar tir a menjar fora, no hi havia restaurants kosher i a continuar estudiant. Es va graduar amb excel· Aaron dedicava la nit del divendres i el dissabte lent cum laude al gener de 1941. a un seguiment estricte del Sàbat. Per a Aaron Un dels seus professors, Jerrold Zacharias, li va ésser amor a primera vista i així va continuar va aconseguir una feina a temps parcial de se- més de cinquanta anys. Fins el dia de la seva cretària del doctor Rudolf Schoenheimer, il·lustre mort va ajudar Rosalyn en tot el que va poder, bioquímic de la Facultat de Medicina de la Univer- li va fer costat de manera incondicional, la va in- sitat Colúmbia. Aquesta feina se suposava que li troduir en el camp on sobresortiria, la va animar, permetria accedir a les assignatures de la carrera va ésser el seu principal admirador i va gaudir per la porta del darrere, però s’havia de compro- amb la seva intel·ligència i els seus assoliments. metre a estudiar taquigrafia. Evidentment Rosalyn Rosalyn va ésser una heroïna per a ell. hi va estar d’acord, ja que estava disposada a fer Rosalyn estava preparada per treballar els qualsevol cosa per una carrera científica, però no set dies de la setmana, fins i tot de nit, i veia l’or- va finalitzar el curs de taquigrafia perquè a mitjans todòxia com una limitació professional, ja que de de febrer la van admetre a la Universitat d’Illinois tots els físics jueus destacats no n’hi havia cap i li van oferir una plaça de professora adjunta. El d’ortodox. En certa manera van fer un pacte: ella primer dia a la Facultat d’Enginyeria va desco- mantindria una llar kosher i li faria costat en les brir que era l’única dona entre 400 alumnes. A seves creences i compromisos religiosos: seria Illinois no estaven segurs de si havien atorgat el una jueva exemplar; Aaron, de la seva banda, no títol de doctora en Física a alguna altra dona, pot- li demanaria res que obstaculitzés la seva feina i ser abans de la Primera Guerra Mundial, li van dir, la seva carrera. Potser Rosalyn va fer un esforç però que des d’aleshores segur que no. més gran per adaptar-se a les creences del seu Durant l’estada a Illinois va fer vint-i-dues as- marit, però si ella anava algun dissabte a treba- signatures i va realitzar la tesi doctoral, va ob- llar al laboratori o si trencava el Sàbat conduint tenir una A (equivalent a excel·lent) en vint-i-una no era mai motiu de discussió, encara que no assignatures i una A- (excel·lent igualment) en devia ésser fàcil per a Aaron. Rosalyn sempre l’assignatura de laboratori d’electrodinàmica. El va considerar el matrimoni i la família elements director del Departament de Física la va cridar essencials en la vida d’una dona, i es va orga- al despatx, li va dir que era una bona estudiant, nitzar per poder compatibilitzar feina i família. Va però que aquella A- confirmava que les dones tenir dos fills, Benjamin el 1952 i Elanna dos anys no estaven capacitades per treballar al labora- més tard, just en el període més important de la tori. No va dir res, ja que un estudiant no dis- seva carrera i el de més feina. Els va criar amb cutia amb el cap del Departament, però estava l’ajuda d’una mainadera i de la seva mare, que convençuda que havia realitzat una bona feina, anava a casa cada dia. Vivia a dos quilòmetres havia finalitzat sis mesos abans que tots els seus escassos del laboratori i, si calia, hi podia anar companys i amb un expedient excel·lent. ràpidament. Rosalyn sempre ha estat convençu-

-68- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

da que els seus fills no van pagar cap preu per guínia en el múscul i la pell, així com sobre la les exigències de la seva carrera científica. funció tiroïdal. Era un bon començament, però Després de doctorar-se el 1945 va tornar a es va adonar que li mancava alguna cosa, volia Nova York per treballar d’enginyera adjunta al tenir un altre punt de vista que la complementés, Laboratori Federal de Telecomunicacions (IT&T). una aproximació més mèdica. Va anar a veure Tots els seus companys eren jueus, la majoria el doctor Bernard Straus, cap de Medicina de francesos, que havien fugit a temps d’Europa, i l’Hospital de Veterans. Ell s’havia fixat en la jove encara que ella era l’única científica mai no es va física, que en l’afany per entendre biologia i me- QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 sentir pressionada ni discriminada. En finalitzar la dicina havia assistit a conferències clíniques i ha- guerra, els homes van tornar i van començar a via assimilat els conceptes i les idees amb una buscar feina. Al laboratori van posar un home al rapidesa i una seguretat extraordinàries. Straus li lloc de Rosalyn. No és que la volguessin acomia- va parlar d’un metge jove que, si bé no tenia cap dar, és que no hi havia lloc per a ella a l’organitza- experiència en recerca, era l’alumne més brillant ció. Va decidir que no volia desenvolupar la seva que havia tingut mai. «Pot ésser difícil, és ràpid carrera en la indústria i va trobar feina de profes- i impacient, però és excepcional.» Es deia Solo- sora adjunta de física al Hunter College. No era mon Berson. on volia ésser, però s’hi va dedicar en cos i ànima Tots dos van quedar impressionats a la pri- i va arribar a ésser una professora extraordinària. mera trobada i a partir d’aquell moment van tre- Va transmetre la seva passió per la física a moltes ballar junts, formant un equip màgic, «Sol i Ros», de les seves alumnes durant els pocs anys que hi brillants, ràpids, se’ls acudien idees noves cons- va ensenyar. Una d’elles va ésser Mildred Dres- tantment. També és veritat que eren molt com- selhaus, que va ésser professora de física al MIT petitius, poc inclinats a col·laborar amb altres i presidenta de la Societat de Física i de l’Associ- grups i durs i implacables en les crítiques. ació per a l’Avenç de la Ciència dels Estats Units. El primer article el van publicar a Science, al El 1946 Aaron va començar a treballar a juliol de 1951: The use of K42 tagged erythrocy- l’Hospital Montefiore i va veure que hi havia tes in blood volume determinations. Ella n’era la una oportunitat per a Rosalyn. Li va recomanar primera autora (en medicina el primer autor és que parlés amb Edith Quimby, de la Facultat qui té una jerarquia més alta dins del grup), en- de Medicina de la Universitat Colúmbia, per tal cara que Berson des d’un bon començament el d’aprendre les bases de l’aplicació de radioisò- van considerar el cap. Ells van decidir que de- tops en biomedicina. terminarien l’autoria en funció de la contribució El 1947, poc després que Rosalyn comencés real de cadascun, més que per la categoria, i van com a aprenenta no oficial a Colúmbia, Bernard complir aquest principi. Roswit, cap del Servei de Radioteràpia de l’Hos- Posteriorment van desenvolupar un mètode pital de Veterans del Bronx, va comunicar a Gi- senzill i ràpid per avaluar l’activitat de la glàndula oacchino Failla, cap de Quimby, que es crearia tiroide basat en la determinació de la captació un servei de radioisòtops clínic. Failla li va indicar d’aquesta glàndula de 131I administrat per via in- que el millor que podrien fer seria contractar una travenosa. Quan l’article va aparèixer publicat a física nuclear brillant anomenada Rosalyn Yalow. The Journal of Clinical Investigation immediata- A finals dels anys quaranta, als nord-americans ment se’n va reconèixer la concepció brillant i la res no els semblava prou per als veterans que sofisticada anàlisi matemàtica. F.R. Keating, emi- tornaven de la guerra. Els hospitals de veterans nent especialista en la glàndula tiroide, va felicitar es van transformar en centres moderns on s’en- Berson pel treball, però no va esmentar Yalow a senyava i es feia recerca. Així, doncs, Rosalyn va la seva nota. Malgrat tot, estaven entusiasmats i començar a treballar com a assessora a la unitat van continuar treballant en el camp de les hor- de radioisòtops de l’hospital. mones tiroïdals i el metabolisme de l’albúmina, El 1949 tenia laboratori propi, havia publicat per descriure les alteracions que tenien lloc en una dotzena d’articles sobre la circulació san- les proteïnes marcades amb isòtops radioactius,

-69- Rosalyn Yalow

encara que la seva atenció s’havia dirigit ja cap sulina del plasma no depenia de si el pacient era a la insulina. diabètic o no, sinó de si havia estat tractat prèvi- Berson havia completat la seva residència en ament amb insulina. La insulina es metabolitzava medicina interna, però no tenia cap formació es- ràpidament en els participants sans i en els dia- pecial en endocrinologia. Els coneixements de bètics que no havien estat tractats amb insulina. Yalow sobre diabetis i insulina es limitaven al fet En les persones tractades amb insulina, aquesta que el seu marit Aaron era diabètic des de l’any desapareixia més lentament del plasma, fins i tot 1932 i continuava viu gràcies a la disponibilitat en el cas de l’ús d’insulina per al tractament de d’insulina des de feia uns quants anys. l’esquizofrènia. El desenvolupament del RIA no era la fina- Havien demostrat que la hipòtesi de Mirsky litat del treball de Yalow i Berson, sinó que va era errònia, però aquells resultats els intrigaven. aparèixer com a resultat de la recerca sobre el Per què desapareixia més lentament la insulina metabolisme de la insulina en pacients amb dia- en els pacients tractats amb insulina encara que betis de tipus 2. el tractament només hagués durat unes quantes El 1952 Arthur Mirsky havia proposat que setmanes? Van sospitar que la insulina marcada la causa de la diabetis de tipus 2 era una de- estava unida a anticossos que haurien aparegut gradació ràpida de la insulina més que la seva com a resposta a l’administració d’insulina exò- deficiència. Yalow i Berson volien comprovar la gena. Les tècniques immunològiques convenci- hipòtesi de Mirsky. Els seus treballs anteriors onals no els permetien detectar els anticossos, amb albúmina, iode i tiroxina els havien preparat ja que com ells suposaven, estaven presents en per als estudis de les hormones circulants amb una concentració molt baixa. iode radioactiu. Per mirar de resoldre el problema van ide- En el seu primer estudi sobre el metabolisme ar un mètode que van anomenar cromatoelec- de la insulina en humans, van injectar insulina troforesi: separaven les proteïnes plasmàtiques marcada amb 131I a un grup comparatiu que no mitjançant electroforesi en una tira de paper de havien estat tractats prèviament amb insulina i a cel·lulosa, posteriorment l’assecaven i en quan- un grup de participants que havien rebut injecci- tificaven la radioactivitat present. Van observar ons d’insulina durant diversos mesos o anys. que la radioactivitat en el plasma dels pacients El grup comparatiu estava compost per vo- que havien estat tractats amb insulina no que- luntaris sans, pacients hospitalitzats no diabètics dava en la zona d’aplicació de la mostra, tal com i diabètics de tipus 2 no tractats. Entre els parti- succeïa amb la insulina «lliure», sinó que es des- cipants de l’estudi hi havia quinze pacients dia- plaçava al llarg de la tira de paper juntament amb bètics que havien rebut tractaments amb insulina la gammaglobulina. des de tres mesos a disset anys i un pacient es- La pregunta següent va ésser si la gamma- quizofrènic que havia rebut un tractament de xoc globulina podria ésser un anticòs. En aquest amb insulina durant sis setmanes. Els van submi- cas, caldria reconsiderar un dels principis de la nistrar diverses dosis d’insulina-131I per via intrave- immunologia clàssica. Van examinar un dels pa- nosa i posteriorment van recollir mostres d’orina i cients que havia rebut insulina durant unes quan- de sang. Van realitzar anàlisis de radioactivitat en tes setmanes a l’inici de l’estudi i que havia con- orina, plasma i eritròcits. No els era possible me- tinuat rebent insulina durant tot aquest temps. surar directament la radioactivitat en les mostres En les anàlisis posteriors van observar que la de sang, ja que la insulina radioactiva es metabo- insulina-131I migrava en l’electroforesi juntament litzava i el 131I retornava al plasma. Així, doncs, van amb les gammaglobulines. Van confirmar les se- utilitzar àcid tricloroacètic (TCA) per precipitar les ves hipòtesis mitjançant experiments d’ultracen- proteïnes del plasma i poder separar la insulina- trifugació, en els quals la insulina radioactiva del 131I del 131I lliure que romania en solució. sèrum dels pacients tractats sedimentava amb Quan Yalow i Berson van analitzar les dades les globulines, mentre que en els participants del van observar que la taxa de desaparició de la in- grup comparatiu sedimentava més lentament

-70- Dotze dones en la biomedicina del segle XX

que l’albúmina. N’estaven segurs: era un anti- la mostra. Finalment, van desenvolupar els con- còs. Això demostrava que els pacients tractats ceptes teòrics del RIA per quantificar la insulina repetidament amb insulina de vaca o de porc circulant. El 1959 a Assay of plasma insulin in desenvolupaven anticossos contra la insulina. El human subjects by immunological methods, a 1955 es creia que únicament les proteïnes de Nature, detallaven com havien estimat la insulina gran grandària podien ésser antigèniques, però humana en mostres sang. ja s’havia apuntat en algunes ocasions anteriors La base del RIA és senzilla: la concentració que la insulina podia estimular una resposta an- d’una molècula (antigen) es pot determinar com- QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE Nº 19 tigènica. Yalow i Berson ho van citar en el seu parant el seu efecte inhibidor sobre la unió de article Insulin-I131 metabolism in human subjects: l’antigen (marcat radioactivament) amb l’anticòs, Demonstration of insulin transporting antibody in amb l’efecte inhibidor d’estàndards coneguts. the circulation of insulin treated subjects, i va és- És a dir, si a un tub s’afegeix l’anticòs antiinsu- ser la primera vegada que es va demostrar que lina i insulina marcada, tota la insulina s’unirà a una proteïna de mida petita podia estimular una l’anticòs, però si es repeteix la mateixa opera- resposta immunitària. La comunitat científica, ció afegint insulina no marcada quedarà insuli- igual que d’altres comunitats, és conservadora, na marcada que no s’unirà a l’anticòs, perquè una mica dogmàtica i poc inclinada als canvis. algunes molècules d’anticòs estaran ocupades Science i The Journal of Clinical Investigation van per la insulina no marcada. És a dir, la quantitat rebutjar l’article. Els avaluadors, editors i immu- d’insulina marcada lliure és directament propor- nòlegs, no van permetre que la globulina unida cional a la quantitat d’insulina no marcada que a la insulina es definís com a anticòs. Finalment s’ha afegit al tub. van arribar a un acord amb els editors de la re- El RIA va permetre l’anàlisi de compostos vista The Journal of Clinical Investigation: van biològics que abans eren molt difícils o impos- publicar l’article amb la condició que se suprimís sibles de determinar. La sensibilitat del RIA és el terme anticòs del títol, però el van poder man- extraordinària: permet detectar en plasma con- tenir en el text. Encara que la polèmica només centracions d’hormones peptídiques de l’ordre va endarrerir uns quants mesos la publicació de de 10 –10 a 10–12 M, i a més té la gran especificitat l’article, a Yalow i Berson tot aquell procés els va de les reaccions immunològiques. El seu ús va enutjar i decebre. permetre una precisió més gran en el diagnòstic Quan Rosalyn Yalow va recollir el premi No- de malalties que es caracteritzaven per un excés bel el 1977, va incloure al discurs una còpia de la o una deficiència hormonal. Va proporcionar tota carta de rebuig. Poc temps després, una noia va la informació que es coneix actualment sobre la sol·licitar a un conegut de Rosalyn que intercedís regulació de la secreció hormonal i les interacci- perquè no es continués fent referència a la de- ons d’hormones. cisió del seu pare sobre l’article. Yalow no ho va A la dècada dels seixanta, la tècnica del RIA tornar a esmentar en públic mai més. va ésser l’eina principal en els laboratoris endo- Poc després altres autors van confirmar crinològics i posteriorment es va estendre a la aquelles observacions, i la mateixa revista els va recerca en medicina nuclear i als laboratoris clí- publicar l’article Ethanol fractionation of plasma nics. Encara que s’han descrit variacions sobre and electrophoretic identification of insulin bin- l’assaig competitiu, el RIA es manté com el mè- ding antibody. La presència de la paraula anticòs tode que s’empra i probablement es mantindrà al títol era un triomf, un senyal que fins i tot els sempre que calgui una gran sensibilitat. més dogmàtics acceptaven els seus descobri- Yalow i Berson mai no van voler patentar el ments. seu mètode, encara que molta gent els ho va En l’article polèmic ja detallaven com la unió recomanar. Per ells patentar era privar la gent de la insulina-131I a quantitats determinades d’an- dels descobriments amb la finalitat de guanyar ticòs era una funció quantitativa dependent de diners. Volien que tothom pogués utilitzar el RIA. la quantitat d’insulina sense marcar present en La senzillesa i la facilitat amb què els reactius es

-71- Rosalyn Yalow

poden obtenir en van permetre l’ús fins i tot en estudiar la carrera de Medicina, però ben aviat països subdesenvolupats. va abandonar aquesta idea i va decidir continu- L’aplicació del RIA a un ampli espectre d’àre- ar fent allò que l’apassionava. Semblava com si es científiques va seduir la comunitat científica. hagués de començar de zero. Ella havia introduït De sobte, científics de tot el món volien anar a Berson a la ciència, i mentre ell va viure no n’ha- l’Hospital de Veterans a aprendre la nova tècni- vien qüestionat mai la coautoria, però un cop ca, hi romanien setmanes o mesos i tornaven als mort, va haver de demostrar que era molt més seus països amb els secrets del RIA. El resultat que una tècnica de laboratori. Va continuar la re- va ésser un creixement exponencial en tots els cerca sobre el metabolisme i la funció hormonal. camps de les ciències biomèdiques. El 1975 la van escollir membre de l’Acadèmia de El 1968 Solomon Berson va abandonar les Ciències dels Estats Units i el 1976 va és- l’Hospital de Veterans, en acceptar el càrrec ser la primera dona que va rebre el Premi Albert de director del Departament de Medicina de la Lasker de Recerca Mèdica Bàsica, que se sol Facultat de Medicina Mount Sinai. Rosalyn hi considerar un premi precursor del Nobel, com va estar en contra i es va negar a traslladar el així va ésser. laboratori. Temia que hi hauria distraccions, po- El 1991 es va jubilar del Laboratori Solomon lítiques internes, que la marginarien i la pressio- A. Berson de l’Hospital de Veterans del Bronx. narien per col·laborar amb altres equips mentre Continua viva i segurament a la mateixa casa de Berson gestionava el departament. Durant un Tibbet Avenue, al Bronx. quant temps Berson va intentar anar a treballar de nit al laboratori, però tal com havia predit Ro- Si hagués d’escriure sobre la meva vida, salyn, la feina a Mount Sinai el va acabar absor- només ocuparia una pàgina. bint i no es podia dedicar a la ciència. A l’abril de 1972 van trobar Berson mort d’un infart en una Rosalyn Yalow (1996) habitació d’un hotel d’Atlantic City. Poc abans de la mort de Berson s’especula- va amb els seus noms per al Nobel, i encara que Bibliografia tothom qui hi va col·laborar confirmava que tots dos hi participaven de manera idèntica, després – Friedman, A. Remembrance: the Berson and Yalow de la seva mort van retirar els seus noms de la saga. J Clin Endocrinol Metabol. 2002;87:1925-8. – Kahn R, Roth JC. Berson, Yalow, and the JCI: the ago- candidatura. Alfred Nobel va estipular que ningú ny and the ecstasy. J Clin Invest. 2004;114:1051-4. no podria rebre el premi pòstumament. Yalow – Straus E. Rosalyn Yalow. Her life and work in medicine. i Berson eren un equip, i de cop i volta, sense Cambridge, Massachusetts: Helix Books, 1999. Berson, el somni del Nobel s’havia esvaït. – Straus, E. Gastrointestinal hormones. Mount Sinai J La desaparició de Berson va ésser el mo- Med. 2000;67:54-7. ment més baix, tant en l’aspecte personal com – Yalow RS. Radioimmunoassay: A probe for fine struc- en el professional, per a Rosalyn. Va pensar a ture of biological systems. Nobel Lecture, 1977.

-72- QUADERNS DE LA FUNDACIÓ DR. ANTONI ESTEVE

1. Guardiola E, Baños JE. Eponímia mèdica catalana. Quaderns de la Fundació Dr. Antoni Esteve, Nº 1. Barcelona: Prous Science; 2003. 2. Debates sobre periodismo científico. A propósito de la secuenciación del genoma humano: interacción de ciencia y periodismo. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 2. Barcelona: Prous Science; 2004. 3. Palomo L, Pastor R, coord. Terapias no farmacológicas en atención primaria. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 3. Barcelona: Prous Science; 2004. 4. Debates sobre periodismo científico. En torno a la cobertura científica del SARS. Cuadernos dela Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 4. Barcelona: Prous Science; 2006. 5. Cantillon P, Hutchinson L, Wood D, coord. Aprendizaje y docencia en medicina. Traducción al español de una serie publicada en el British Medical Journal. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 5. Barcelona: Prous Science; 2006. 6. Bertomeu Sánchez JR, Nieto-Galán A, coord. Entre la ciencia y el crimen: Mateu Orfila y la toxicología en el siglo XIX. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 6. Barcelona: Prous Science; 2006. 7. De Semir V, Morales P, coord. Jornada sobre periodismo biomédico. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 7. Barcelona: Prous Science; 2006. 8. Blanch Ll, Gómez de la Cámara A, coord. Jornada sobre investigación en el ámbito clínico. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 8. Barcelona: Prous Science; 2006. 9. Mabrouki K, Bosch F, coord. Redacción científica en biomedicina: Lo que hay que saber. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 9. Barcelona: Prous Science; 2007. 10. Algorta J, Loza M, Luque A, coord. Reflexiones sobre la formación en investigación y desarrollo de medicamentos. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 10. Barcelona: Prous Science; 2007. 11. La ciencia en los medios de comunicación. 25 años de contribuciones de Vladimir de Semir. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 11. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2007. 12. Debates sobre periodismo científico. Expectativas y desencantos acerca de la clonación terapéutica. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 12. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2007. 13. Doce mujeres en la biomedicina del siglo XX. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 13. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2007. 14. Mayor Serrano MB. Cómo elaborar folletos de salud destinados a los pacientes. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 14. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2008. 15. Rosich L, Bosch F, coord. Redacció científica: El que cal saber-ne. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 15. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2008. 16. El enfermo como sujeto activo en la terapéutica. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 16. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2008. 17. La redacción médica como profesión. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 17. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2009. 18. Del Villar Ruiz de la Torre J, Melo Herráiz E. Guía de plantas medicinales del Magreb. Establecimiento de una conexión intercultural. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 18. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve; 2009.

Per sol·licitar quaderns ja publicats dirigiu-vos per escrit a la Fundació Dr. Antoni Esteve, c/ Llobet i Vall-Llosera nº 2, 08032 Barcelona, o a través de la pàgina web: www.esteve.org