Coronavirus: Quello Che C'è Da Sapere – 19 Luglio 2021

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Coronavirus: quello che c’è da sapere – 19 luglio 2021 Sommario Quando è iniziata l’epidemia?...... 2 Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono?...... 26 Quando è arrivata in Italia?...... 2 Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? ...... 26 A cosa è dovuta l’infezione?...... 2 Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio?...... 26 Quanto è diffusa l’epidemia?...... 2 Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19?...... 31 Che cosa sono i coronavirus?...... 2 Qual è l’origine del virus?...... 4 Il virus può diventare endemico?...... 32 Il virus può mutare?...... 4 Esiste un vaccino?...... 33 Come si trasmette l’infezione?...... 10 Quali sono le terapie disponibili?...... 48 I bambini sono più soggetti all’infezione?...... 14 Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia?...... 60 La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi?...... 17 Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? .....64 L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia?...... 66 viceversa)?...... 18 Quanto è diffusa l’epidemia in Italia?...... 67 Come è possibile limitare la diffusione del virus?...... 19 È utile indossare la mascherina?...... 20 Quali misure sono state prese in Italia?...... 70 Quanto dura l’immunità data dall’infezione o dal vaccino?...... 21 Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero?...... 76 I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono sicuri?. 24 Dove è possibile trovare informazioni affidabili?...... 78 Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione?...... 24 Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale Come viene diagnosticata la malattia Covid-19?...... 24 Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani”...... 79 Indice dei grafici e delle tabelle Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, casi per 100.000 Andamento della campagna vaccinale per regione, 19 luglio 2021...... 41 abitanti, settimane 26-27 (28 giugno - 11 luglio)...... 1 Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 19 luglio 2021...... 44 Totale casi e decessi nel mondo, 19 luglio 2021...... 3 L’epidemia in Italia, 19 luglio 2021...... 46 I quattro scenari possibili di inizio dell’epidemia...... 5 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2020...... 49 Riepilogo delle principali varianti virali...... 6 Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese...... 54 Incidenza del Covid-19 in Europa, casi per 100.000 abitanti, settimane 26-27 (28 giugno - 11 luglio)...... 8 Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia...... 61 Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese...11 Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 19 luglio 2021...... 64 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus...... 12 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 19 Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 19 luglio 2021...... 14 luglio 2021...... 66 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 19 luglio 2021...... 16 Indicatori dell’epidemia per regione, 19 luglio 2021...... 68 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 19 luglio 2021...... 18 Fase 2: monitoraggio regionale 5 - 11 luglio 2021...... 69 Casi positivi per fasce di età in Italia 18 giugno - 18 luglio...... 27 Mortalità in eccesso in Italia nel 2020-2021 rispetto alla media Decessi per fasce di età in Italia, 14 luglio 2021...... 28 2015-2019...... 70 Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 19 luglio 2021...... 30 Decessi in Italia 1 maggio 2020 - 30 aprile 2021 a confronto con la Candidati vaccini in fase clinica, 19 luglio 2021...... 34 media 2015-2019...... 71 Vaccini approvati per l’utilizzo, 19 luglio 2021...... 37 Le dieci Regioni italiane con più casi, 19 luglio 2021...... 73 Andamento delle vaccinazioni nel mondo, 19 luglio 2021...... 39 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio 2020 Andamento della campagna vaccinale in Italia, 19 luglio 2021...... 40 - aprile 2021...... 75

Per agevolare la lettura, nell’indice e nel documento sono evidenziate in giallo le parti aggiornate rispetto all’edizione precedente. https://www.inmi.it/aggiornamenti-coronavirus

Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, casi per 100.000 abitanti, settimane 26-27 (28 giugno - 11 luglio)

Fonte: ECDC

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 1 Quando è iniziata l’epidemia? ni dopo il primo caso accertato di positività a Codogno6. Il 31 dicembre 2019 le autorità sanitarie cinesi hanno reso nota la pre- Sempre a Milano, un gruppo di ricercatori dell’Università statale senza di un focolaio di sindrome febbrile, associata a polmonite di ori- ha condotto una analisi retrospettiva7 sui tamponi oro-faringei dei gine sconosciuta, tra gli abitanti di Wuhan, città di circa 11 milioni di casi sospetti di morbillo raccolti tra settembre 2019 e febbraio 2020 abitanti situata nella provincia di Hubei, nella Cina Centro-meridio- nell’ambito della rete di sorveglianza integrata morbillo e rosolia Mo- nale, alla confluenza tra il Fiume Azzurro e il fiume Han, a circa 1.100 RoNet. Dall’analisi è emersa la positività ad un gene del SARS-CoV-2 chilometri da Pechino, 800 da Shangai, 1.000 da Hong Kong. In un del campione di un bambino di 4 anni abitante nell’hinterland mila- primo momento il punto di partenza dell’infezione è stato identifica- nese e senza alcun link con la Cina, che il 21 novembre 2019 aveva to nel mercato del pesce e di altri animali vivi (c.d. “wet market”) di manifestato sintomi (tosse e rinite), il 30 novembre era stato porta- Huanan, al centro della città di Wuhan, che è stato chiuso il 1 genna- to al pronto soccorso con sintomi respiratori e vomito, il 1° dicembre io 2020. L’analisi del sangue di oltre 38.000 donatori sani a Wuhan e aveva avuto un’eruzione cutanea simile a quella che si manifesta con il in altre due città cinesi, Shenzen (estremo sud) e Shijiazhuang (estre- morbillo, e il 5 dicembre aveva effettuato il tampone oro-faringeo per mo nord) tra gennaio ed aprile 2020) ha evidenziato una prevalenza, la diagnosi clinica del sospetto morbillo. ovvero una percentuale di persone che avevano sviluppato anticorpi contro il virus SARS-CoV-2, del 2,66% a Wuhan, dello 0,033% a A cosa è dovuta l’infezione? Shenzen e dello 0,0028% a Shijiazhuang1. È ormai confermato però Il 7 gennaio 2020 è stato isolato l’agente patogeno responsabile dell’e- che il mercato è stato soltanto il primo amplificatore dell’infezione, pidemia: si tratta di un nuovo betacoronavirus, che l’OMS ha de- iniziata settimane prima. Nel corso di una conferenza stampa svoltasi nominato SARS-CoV-2, ad indicare la similarità con il virus SARS- a Wuhan il 9 febbraio 2021 con gli esperti dell’Organizzazione Mon- CoV, che nel 2002-2003 causò una epidemia globale con 8.096 casi diale della Sanità (OMS) chiamati ad indagare sull’origine dell’epide- confermati e 774 decessi. L’OMS ha denominato Covid-19 la malat- mia, si è appreso infatti che il primo caso di Covid-19 a Wuhan è da- tia causata dal virus. tato 8 dicembre 2019 e non aveva alcuna relazione con il mercato di Huanan2. Ma la data dello spillover, ovvero della prima trasmissione Quanto è diffusa l’epidemia? del virus dall’animale all’uomo, è con ogni probabilità ancora prece- In base ai dati forniti giornalmente dall’OMS8, ad oggi (19 luglio dente: nei due mesi precedenti circa 90 persone erano state ricoverate 2021) i casi accertati complessivi sono 189.921.964, con 4.088.281 con sintomi simili al Covid-19 nella Cina centrale. Le autorità cine- decessi. Ad oggi sono complessivamente 220 le nazioni e i territori si hanno eseguito test anticorpali su due terzi di questi pazienti, senza con almeno un caso di positività. trovare traccia di infezione. Ma a distanza di più di un anno gli anti- Sono 17 le nazioni e i territori che non hanno comunicato casi di po- corpi potrebbero essere scesi a livelli non più rilevabili, ed occorrereb- sitività: 13 si trovano in Oceania (Isole Cook, Kiribati, Nauru, Mi- bero quindi studi sistematici su campioni di sangue prelevati all’epoca cronesia, Niue, Isola Norfolk, Palau, Isole Pitcairn, Samoa Americane, per capire se il virus si stesse diffondendo in Cina prima del dicembre Tokelau, Tonga, Tuvalu, Isola di Wake), tre in Asia (Isola di Natale, 2019. Studi, questi, che al momento le autorità sanitarie cinesi non Corea del Nord, Turkmenistan) e una in Africa (Sant’Elena). hanno autorizzato3. Gli scienziati dell’Università del Kent hanno applicato al SARS-CoV-2 un modello ricavato dalla scienza della con- Che cosa sono i coronavirus? servazione per la stima della data di estinzione delle specie animali e I coronavirus, così chiamati per la caratteristica forma a coroncina, vegetali, e sono giunti alla conclusione che il virus è emerso in Cina sono una famiglia di virus a RNA che causa infezioni negli esseri uma- tra l’inizio di ottobre e la metà di novembre 2019, e nel gennaio 2020 ni e in vari animali, tra cui uccelli e mammiferi come cammelli, gat- aveva già una diffusione globale4. ti, pipistrelli. Tra le quattro famiglie in cui sono suddivisi (alfa, beta, gamma e delta), i coronavirus alfa e beta sono i più rilevanti per la Quando è arrivata in Italia? salute pubblica, a causa della loro capacità di trasferirsi dagli anima- Le analisi della acque di scarico condotte dall’Istituto Superiore di Sa- li all’uomo (zoonosi). SARS-CoV, SARS-CoV-2, e MERS-CoV sono nità5 hanno evidenziato presenza di RNA di SARS-CoV-2 nei cam- tutti coronavirus beta con alta morbilità, mortalità e trasmissibili- pioni prelevati a Milano e Torino il 18 dicembre 2019 e a Bologna il tà. Altri coronavirus umani, sia della varietà alfa che beta, sono i re- 29 gennaio 2020. Tracce di RNA virale sono state individuate in sei sponsabili di circa un terzo dei casi di raffreddore comune, e causa- campioni di acque reflue raccolti a Roma e Milano tra febbraio ed no talvolta gastroenteriti. Questi virus sono costituiti da proteine non aprile 2020, uno dei quali effettuato a Milano il 24 febbraio, tre gior- strutturali e da quattro proteine strutturali: spike (S), envelope (E), membrana (M), e nucleocapside (N). La proteina N stabilizza il geno- 1 Chang, L., Hou, W., Zhao, L. et al. The prevalence of antibodies to SARS- ma RNA, mentre le proteine S, E e M costituiscono l’involucro vira- CoV-2 among blood donors in China. Nat Commun 12, 1383 (2021). https://doi. le. L’analisi filogenetica ha dimostrato che SARS-CoV-2 e SARS-CoV org/10.1038/s41467-021-21503-x 2 Chandler Thornton, Chinese health official says Huanan market might not be the first appartengono a un ceppo diverso rispetto al MERS-CoV, ed il SARS- place of the Covid-19 outbreak. CNN, 9 febbraio 2021. https://cnn.it/3tRWo6z 3 Drew Hinshaw, Jeremy Page, Betsy McKay, Possible Early Covid-19 Cases in China 6 G. La Rosa, M. Iaconelli, P. Mancini, et al. First detection of SARS-CoV-2 in Emerge During WHO Mission, Wall Street Journal, 10 febbraio 2021. https://on.wsj. untreated wastewaters in Italy. Science of the total environment, 2020 Sep 20; com/3dbRnQ9 736: 139652. Published online 2020, May 23. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj. 4 Roberts DL, Rossman JS, Jaric I (2021) Dating first cases of COVID-19. PLoS scitotenv.2020.139652 Pathog 17(6): e1009620. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009620 7 Amendola A, Bianchi S, Gori M, Colzani D, Canuti M, Borghi E, et al. 5 G. La Rosa, P. Mancini, G. Bonanno Ferraro, et al. SARS-CoV-2 has been Evidence of SARS-CoV-2 RNA in an oropharyngeal swab specimen, Milan, Italy, early circulating in northern Italy since December 2019: Evidence from environmental December 2019. Emerg Infect Dis. 2021 Feb, - online 8 dicembre 2020. https://doi. monitoring. Science of the total environment, 2021 Jan 1, 750:141711. Published org/10.3201/eid2702.204632 online 2020, Aug 15. https://www.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.141711 8 https://covid19.who.int/

2 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Totale casi e decessi nel mondo, 19 luglio 2021 Contagi decessi Contagi decessi Nazione letalità Nazione letalità num. % num. % num. % num. % India 31.106.065 16,4% 413.609 10,1% 1,3% Guatemala 333.827 0,2% 9.914 0,2% 3,0% Iran 3.523.263 1,9% 87.161 2,1% 2,5% Venezuela 291.716 0,2% 3.362 0,1% 1,2% Indonesia 2.877.476 1,5% 73.582 1,8% 2,6% Cuba 281.887 0,1% 1.905 0,0% 0,7% Filippine 1.507.755 0,8% 26.714 0,7% 1,8% Honduras 279.257 0,1% 7.427 0,2% 2,7% Iraq 1.491.712 0,8% 17.830 0,4% 1,2% Portorico 141.668 0,1% 2.561 0,1% 1,8% Bangladesh 1.103.989 0,6% 17.894 0,4% 1,6% El Salvador 82.852 0,0% 2.492 0,1% 3,0% Pakistan 989.275 0,5% 22.781 0,6% 2,3% Giamaica 51.135 0,0% 1.155 0,0% 2,3% Malesia 916.561 0,5% 7.019 0,2% 0,8% Trinidad e Tobago 35.914 0,0% 990 0,0% 2,8% Israele 851.142 0,4% 6.448 0,2% 0,8% Guyana francese 28.803 0,0% 163 0,0% 0,6% Giappone 841.537 0,4% 15.048 0,4% 1,8% Suriname 24.176 0,0% 607 0,0% 2,5% Giordania 761.225 0,4% 9.896 0,2% 1,3% Guyana 21.471 0,0% 509 0,0% 2,4% Nepal 667.109 0,4% 9.550 0,2% 1,4% Haiti 19.547 0,0% 508 0,0% 2,6% Emirati Arabi Uniti 660.978 0,3% 1.898 0,0% 0,3% Guadalupa 17.982 0,0% 278 0,0% 1,5% Libano 550.942 0,3% 7.885 0,2% 1,4% Martinica 14.964 0,0% 102 0,0% 0,7% Kazakhstan 536.089 0,3% 8.173 0,2% 1,5% Belize 13.683 0,0% 332 0,0% 2,4% Arabia Saudita 509.576 0,3% 8.075 0,2% 1,6% Bahamas 13.404 0,0% 273 0,0% 2,0% Thailandia 403.386 0,2% 3.341 0,1% 0,8% Curaçao 12.537 0,0% 126 0,0% 1,0% Kuwait 385.762 0,2% 2.221 0,1% 0,6% Aruba 11.198 0,0% 108 0,0% 1,0% Territori Palestinesi 344.521 0,2% 3.855 0,1% 1,1% Nicaragua 7.044 0,0% 193 0,0% 2,7% Oman 289.042 0,2% 3.498 0,1% 1,2% St. Lucia 5.470 0,0% 87 0,0% 1,6% Sri Lanka 284.932 0,2% 3.722 0,1% 1,3% Barbados 4.251 0,0% 48 0,0% 1,1% Bahrein 267.882 0,1% 1.380 0,0% 0,5% Isole Vergini americane 4.186 0,0% 32 0,0% 0,8% Myanmar 229.521 0,1% 5.000 0,1% 2,2% Sint Marteen 2.659 0,0% 34 0,0% 1,3% Qatar 224.278 0,1% 599 0,0% 0,3% Bermuda 2.530 0,0% 33 0,0% 1,3% Corea del Sud 179.203 0,1% 2.058 0,1% 1,1% Saint Martin 2.523 0,0% 30 0,0% 1,2% Kirghizistan 149.029 0,1% 2.175 0,1% 1,5% Isole Turks e Caicos 2.453 0,0% 18 0,0% 0,7% Mongolia 147.253 0,1% 734 0,0% 0,5% St. Vincent e Grenadines 2.260 0,0% 12 0,0% 0,5% Afghanistan 141.489 0,1% 6.213 0,2% 4,4% Isole Vergini britanniche 2.024 0,0% 12 0,0% 0,6% Cina e Taiwan 119.698 0,1% 5.616 0,1% 4,7% Paesi Bassi Caraibici 1.668 0,0% 17 0,0% 1,0% Uzbekistan 119.388 0,1% 796 0,0% 0,7% Antigua e Barbuda 1.268 0,0% 42 0,0% 3,3% Maldive 75.879 0,0% 216 0,0% 0,3% Saint Barthélemy 1.057 0,0% 1 0,0% 0,1% Cambogia 67.181 0,0% 1.106 0,0% 1,6% Isole Cayman 622 0,0% 2 0,0% 0,3% Singapore 63.073 0,0% 36 0,0% 0,1% St. Kitts and Nevis 550 0,0% 3 0,0% 0,5% Vietnam 55.845 0,0% 254 0,0% 0,5% Dominica 206 0,0% Siria 25.834 0,0% 1.905 0,0% 7,4% Grenada 163 0,0% 1 0,0% 0,6% Tajikistan 14.486 0,0% 111 0,0% 0,8% Anguilla 112 0,0% Timor est 10.128 0 26 0 0 Groenlandia 72 0,0% Yemen 6.981 0,0% 1.368 0,0% 19,6% Isole Falkland 60 0,0% Laos 3.426 0,0% 5 0,0% 0,1% Saint Pierre et Miquelon 26 0,0% Bhutan 2.421 0,0% 2 0,0% 0,1% Montserrat 21 0,0% 1 0,0% 4,8% Brunei 291 0,0% 3 0,0% 1,0% TOTALE AMERICA 74.832.592 39,4% 1.962.964 48,0% 2,6% TOTALE ASIA 52.505.623 27,6% 779.803 19,1% 1,5% Russia 5.958.133 3,1% 148.419 3,6% 2,5% Sudafrica 2.283.880 1,2% 66.676 1,6% 2,9% Francia 5.737.097 3,0% 110.492 2,7% 1,9% Marocco 557.632 0,3% 9.450 0,2% 1,7% Turchia 5.522.039 2,9% 50.488 1,2% 0,9% Tunisia 546.233 0,3% 17.527 0,4% 3,2% Regno Unito 5.386.344 2,8% 128.683 3,1% 2,4% Egitto 283.703 0,1% 16.446 0,4% 5,8% Italia 4.284.332 2,3% 127.864 3,1% 3,0% Etiopia 277.615 0,1% 4.354 0,1% 1,6% Spagna 4.069.162 2,1% 81.084 2,0% 2,0% Libia 221.495 0,1% 3.281 0,1% 1,5% Germania 3.744.681 2,0% 91.362 2,2% 2,4% Kenia 192.435 0,1% 3.760 0,1% 2,0% Polonia 2.881.424 1,5% 75.215 1,8% 2,6% Zambia 184.672 0,1% 3.052 0,1% 1,7% Ucraina 2.244.495 1,2% 52.726 1,3% 2,3% Nigeria 169.329 0,1% 2.126 0,1% 1,3% Olanda 1.788.435 0,9% 17.775 0,4% 1,0% Algeria 152.210 0,1% 3.922 0,1% 2,6% Cechia 1.671.027 0,9% 30.338 0,7% 1,8% Namibia 112.160 0,1% 2.506 0,1% 2,2% Belgio 1.103.413 0,6% 25.209 0,6% 2,3% Ghana 98.435 0,1% 810 0,0% 0,8% Svezia 1.094.287 0,6% 14.646 0,4% 1,3% Mozambico 98.152 0,1% 1.099 0,0% 1,1% Romania 1.081.632 0,6% 34.253 0,8% 3,2% Uganda 89.974 0,0% 2.324 0,1% 2,6% Portogallo 927.424 0,5% 17.199 0,4% 1,9% Botswana 86.133 0,0% 1.274 0,0% 1,5% Ungheria 808.725 0,4% 30.015 0,7% 3,7% Zimbabwe 82.613 0,0% 2.588 0,1% 3,1% Serbia 718.465 0,4% 7.080 0,2% 1,0% Camerun 81.467 0,0% 1.330 0,0% 1,6% Svizzera 704.818 0,4% 10.317 0,3% 1,5% Rwanda 54.549 0,0% 638 0,0% 1,2% Austria 649.034 0,3% 10.521 0,3% 1,6% Senegal 50.374 0,0% 1.214 0,0% 2,4% Grecia 453.200 0,2% 12.833 0,3% 2,8% Costa d'Avorio 49.125 0,0% 320 0,0% 0,7% Bielorussia 433.409 0,2% 3.316 0,1% 0,8% Rep. Dem. del Congo 45.426 0,0% 984 0,0% 2,2% Bulgaria 422.930 0,2% 18.169 0,4% 4,3% Malawi 43.043 0,0% 1.325 0,0% 3,1% Slovacchia 392.100 0,2% 12.524 0,3% 3,2% Madagascar 42.517 0,0% 936 0,0% 2,2% Georgia 387.481 0,2% 5.551 0,1% 1,4% Angola 40.707 0,0% 954 0,0% 2,3% Croazia 361.595 0,2% 8.238 0,2% 2,3% Sudan 37.138 0,0% 2.776 0,1% 7,5% Azerbaijan 338.183 0,2% 4.991 0,1% 1,5% Reunion 33.295 0,0% 256 0,0% 0,8% Danimarca 305.459 0,2% 2.542 0,1% 0,8% Isole di Capo Verde 33.270 0,0% 295 0,0% 0,9% Irlanda 283.331 0,1% 5.018 0,1% 1,8% Gabon 25.260 0,0% 162 0,0% 0,6% Lituania 279.745 0,1% 4.404 0,1% 1,6% Guinea 24.509 0,0% 186 0,0% 0,8% Slovenia 258.169 0,1% 4.760 0,1% 1,8% Mauritania 22.508 0,0% 508 0,0% 2,3% Moldavia 257.903 0,1% 6.224 0,2% 2,4% Eswatini 21.062 0,0% 703 0,0% 3,3% Armenia 227.430 0,1% 4.566 0,1% 2,0% Mayotte 19.451 0,0% 174 0,0% 0,9% Bosnia-Herzegovina 205.301 0,1% 9.668 0,2% 4,7% Seychelles 17.435 0,0% 75 0,0% 0,4% Macedonia del Nord 155.901 0,1% 5.487 0,1% 3,5% Somalia 15.123 0,0% 781 0,0% 5,2% Lettonia 138.126 0,1% 2.542 0,1% 1,8% Togo 14.602 0,0% 137 0,0% 0,9% Norvegia 133.876 0,1% 796 0,0% 0,6% Mali 14.510 0,0% 530 0,0% 3,7% Albania 132.665 0,1% 2.456 0,1% 1,9% Burkina Faso 13.532 0,0% 169 0,0% 1,2% Estonia 131.848 0,1% 1.271 0,0% 1,0% Congo 12.998 0,0% 174 0,0% 1,3% Kosovo 107.853 0,1% 2.254 0,1% 2,1% Lesotho 12.398 0,0% 339 0,0% 2,7% Montenegro 100.611 0,1% 1.621 0,0% 1,6% Gibuti 11.627 0,0% 155 0,0% 1,3% Finlandia 99.976 0,1% 978 0,0% 1,0% Sud Sudan 10.917 0,0% 117 0,0% 1,1% Cipro 90.338 0,0% 384 0,0% 0,4% Guinea Equatoriale 8.828 0,0% 123 0,0% 1,4% Lussemburgo 72.759 0,0% 820 0,0% 1,1% Benin 8.244 0,0% 107 0,0% 1,3% Malta 32.275 0,0% 420 0,0% 1,3% Repubblica Centrafricana 7.142 0,0% 98 0,0% 1,4% Andorra 14.273 0,0% 127 0,0% 0,9% Gambia 6.610 0,0% 188 0,0% 2,8% Islanda 6.718 0,0% 30 0,0% 0,4% Eritrea 6.402 0,0% 30 0,0% 0,5% Jersey 5.724 0,0% 69 0,0% 1,2% Sierra Leone 6.166 0,0% 115 0,0% 1,9% San Marino 5.094 0,0% 90 0,0% 1,8% Burundi 5.834 0,0% 8 0,0% 0,1% Gibilterra 4.555 0,0% 94 0,0% 2,1% Niger 5.573 0,0% 194 0,0% 3,5% Liechtenstein 3.158 0,0% 58 0,0% 1,8% Liberia 5.315 0,0% 148 0,0% 2,8% Principato di Monaco 2.680 0,0% 33 0,0% 1,2% Ciad 4.964 0,0% 174 0,0% 3,5% Isola di Man 1.930 0,0% 29 0,0% 1,5% Comore 4.081 0,0% 147 0,0% 3,6% Isole Faroe 925 0,0% 1 0,0% 0,1% Guinea Bissau 4.044 0,0% 72 0,0% 1,8% Guernsey 871 0,0% 17 0,0% 2,0% Mauritius 2.535 0,0% 19 0,0% 0,7% Vaticano 26 0,0% São Tomé e Príncipe 2.410 0,0% 37 0,0% 1,5% TOTALE EUROPA 56.223.385 29,6% 1.186.067 29,0% 2,1% Tanzania 509 0,0% 21 0,0% 4,1% Australia 31.898 0,0% 914 0,0% 2,9% TOTALE AFRICA 6.262.171 3,3% 157.914 3,9% 2,5% Polinesia Francese 19.085 0,0% 144 0,0% 0,8% Stati Uniti 33.723.155 17,8% 603.790 14,8% 1,8% Isole Fiji 17.514 0,0% 98 0,0% 0,6% Brasile 19.342.448 10,2% 541.266 13,2% 2,8% Papua Nuova Guinea 17.464 0,0% 187 0,0% 1,1% Argentina 4.749.443 2,5% 101.434 2,5% 2,1% Guam 8.209 0,0% 142 0,0% 1,7% Colombia 4.621.260 2,4% 115.831 2,8% 2,5% Nuova Zelanda 2.461 0,0% 26 0,0% 1,1% Messico 2.654.699 1,4% 236.240 5,8% 8,9% Isole Wallis e Futuna 454 0,0% 7 0,0% 1,5% Peru 2.092.125 1,1% 195.047 4,8% 9,3% Isole Marianne settentr. 187 0,0% 2 0,0% 1,1% Cile 1.599.879 0,8% 34.514 0,8% 2,2% Nuova Caledonia 129 0,0% Canada 1.422.918 0,7% 26.492 0,6% 1,9% Isole Salomone 20 0,0% Ecuador 475.215 0,3% 21.933 0,5% 4,6% Isole Marshall 4 0,0% Bolivia 461.714 0,2% 17.443 0,4% 3,8% Vanuatu 3 0,0% Paraguay 444.427 0,2% 14.230 0,3% 3,2% Samoa 1 0,0% Panama 421.957 0,2% 6.697 0,2% 1,6% TOTALE OCEANIA 97.429 0,1% 1.520 0,0% 1,6% Costa Rica 389.798 0,2% 4.874 0,1% 1,3% Altro 764 0,0% 13 0,0% 1,7% Uruguay 378.733 0,2% 5.879 0,1% 1,6% Repubblica Dominicana 337.575 0,2% 3.916 0,1% 1,2% TOTALE MONDO 189.921.964 100,0% 4.088.281 100,0% 2,2% Dati OMS aggiornati al 19 luglio 2021, ore 11:37 CET a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 3 CoV-2 è più strettamente vicino ai coronavirus isolati nei pipistrelli si è diffusa in Cina tra il 2018 e il 2019, portando all’abbattimento tra il 2015 e il 2018 che al SARS-CoV. Per entrare nelle cellule umane di milioni di capi ed al conseguente aumento dei prezzi della carne di il virus SARS-CoV-2 condivide con il SARS-CoV, ma in maniera più maiale, che è alla base della dieta cinese. Questo aumento dei prezzi efficiente, la capacità di legarsi con l’enzima di conversione dell’angio- è stato particolarmente significativo nelle province meridionali della tensina 2 (ACE2), mentre il virus MERS-CoV usa la dipeptidil pep- Cina (Guangdong, Guangxi, Fujian, Jiangxi, Hunan, e Hubei), dove tidasi 4 (DPP4). Anche la patogenicità è diversa tra i tre virus: quella il consumo di fauna selvatica, già più diffuso che nel resto del paese, del SARS-CoV-2 e del SARS-CoV è legata a una reazione infiamma- ha avuto un ulteriore incremento, portando a maggiori probabilità di toria sregolata del sistema immunitario, chiamata “tempesta di cito- trasmissione di virus dagli animali selvatici all’uomo13. Per circa ven- chine”, mentre il virus MERS-CoV ha come obiettivo gli interfero- ti anni il governo cinese ha promosso, nelle zone più povere del sud ni dell’ospite per inattivare le cellule natural killer. Oltre ad avviare le della Cina, l’allevamento a scopo alimentare di animali selvatici come tempeste di citochine, il virus SARS-CoV-2 è responsabile di vari tipi zibetti, istrici, pangolini, procioni e ratti dei bambù. Questa attività, di morte cellulare, come piroptosi, apoptosi e necrosi9. che è arrivata a dare lavoro a oltre 14 milioni di persone con un fat- turato di oltre 70 miliardi di dollari, il 24 febbraio 2020, improvvi- Qual è l’origine del virus? samente, è stata messa fuorilegge, imponendo la chiusura degli alle- Dopo una missione a Wuhan durata quasi un mese, tra gennaio e feb- vamenti e la soppressione degli animali: decisione che, secondo Peter braio 2021, il gruppo di esperti nominati dall’OMS ha pubblicato un Daszak, uno degli esperti della missione OMS, potrebbe essere sta- documento10 nel quale si ipotizzano quattro scenari possibili su come ta motivata dalla consapevolezza del ruolo che potrebbe aver avuto la il virus si sia diffuso tra gli uomini: fauna selvatica nell’innesco dell’epidemia da coronavirus14. • (possibile-probabile) trasmissione zoonotica diretta all’uomo (c.d È invece altamente improbabile che il virus sia stato creato artificial- spillover) da un animale, quasi certamente un pipistrello della fa- mente, anche se è possibile creare in laboratorio dei “virus chimera”, miglia dei Rinolofidi, comunemente definiti “ferro di cavallo”; creati unendo frammenti di acido nucleico di due o più virus diver- • (probabile-molto probabile) trasmissione zoonotica indiretta, per si: una delle terapie oncologiche più avanzate, denominata CAR-T il tramite di un ospite intermedio, per esempio il pangolino, un (Chimeric antigen receptor T cells) utilizza appunto virus ingegne- felino come il gatto domestico, o un mustelide come il visone; rizzati, programmati per modificare i linfociti T prelevati dai pazienti • (possibile) diffusione attraverso prodotti alimentari animali con- oncologici e renderli in grado di attaccare specifiche cellule tumorali. gelati provenienti da altre aree della Cina o da altri Paesi: al mer- Quindi sarebbe possibile in teoria creare nuovi virus con fini malevo- cato di Huanan, dove come in molti altri mercati giungevano li, ma non è certamente il caso del SARS-CoV-2: è stato chiaramen- prodotti congelati da oltre venti paesi diversi, in alcuni dei qua- te dimostrato15 che questo virus non è stato costruito in laboratorio li sono stati trovati campioni positivi prima della fine del 2019; né è stato manipolato artificialmente, dal momento che il suo geno- • (estremamente improbabile) diffusione, per dolo o errore uma- ma non deriva da alcun ceppo virale precedentemente utilizzato. Uno no, dall’Istituto di Virologia di Wuhan, che ha tra i suoi interessi studio filogenetico ha messo a confronto il SARS-CoV-2 con altri tre principali di ricerca i coronavirus. beta-coronavirus, il Sars-CoV, il MERS-CoV e il BAT-CoV, ed ha Nel corso della missione gli esperti dell’OMS non hanno trovato trac- concluso che proprio quest’ultimo è il più vicino al SARS-CoV-2, raf- ce consistenti di presenza del virus nei mesi di ottobre e novembre forzando quindi l’ipotesi che il virus sia stato trasmesso all’uomo dai 2019. Sulla base dei dati delle sequenze del virus, il salto di specie po- pipistrelli, direttamente o per il tramite di un ospite intermedio an- trebbe essersi verificato anche a fine settembre, ma l’intervallo di tem- cora sconosciuto16. po più probabile si colloca tra metà novembre e inizio dicembre 2019. Nel presentare il documento, il direttore generale dell’OMS Tedros Il virus può mutare? Adhanom Ghebreyesus ha sottolineato le difficoltà che ha avuto il Durante il processo di replicazione, i virus possono “mutare”, posso- team di scienziati, nel corso della missione in Cina, ad accedere ai dati no cioè verificarsi errori nella trascrizione del genoma virale che avvie- grezzi, ed ha auspicato ulteriori analisi su tutte le ipotesi individuate ne dentro la cellula umana. Questo processo avviene continuamente, dalla ricerca, comprese quelle sul laboratorio di virologia di Wuhan, ed il virus SARS-CoV-2 non fa eccezione. Ci sono virus più o meno da effettuarsi per il tramite di una condivisione dei dati “più tempesti- soggetti a mutare, e il SARS-CoV-2 sembra nel complesso abbastanza va e completa”11. Una nota ufficiale firmata da 14 nazioni, tra cui Stati stabile. La maggior parte delle mutazioni non ha un impatto significa- Uniti, Gran Bretagna, Giappone, Australia, Canada, Israele, esprime tivo sulla diffusione del virus, ma alcune mutazioni o combinazioni di “preoccupazioni condivise sul fatto che lo studio degli esperti interna- mutazioni possono fornire al patogeno un vantaggio selettivo, come zionali sull’origine del virus SARS-CoV-2 è stato notevolmente ritar- una maggiore trasmissibilità o la capacità di eludere la risposta immu- dato e non ha avuto accesso a dati e campioni completi e originali”12. nitaria dell’ospite. In questi casi, queste varianti possono costituire un L’epidemia potrebbe avere avuto tra le sue concause un’altra epidemia, Statement on the WHO-Convened COVID-19 Origins Study, March 30, 2021. https:// quella da peste suina africana, malattia virale che colpisce i suini e che bit.ly/3fvqWGn 13 Xia, W.; Hughes, J.; Robertson, D.; Jiang, X. How One Pandemic Led To Another: 9 Nicola Petrosillo, Comparing Coronaviruses. The Scientist, Vol. 35, Issue 3, June Asfv, the Disruption Contributing To SARS-CoV-2 Emergence in Wuhan. Preprints 2021. https://bit.ly/3ijXgNP 2021, 2021020590 https://www.doi.org/10.20944/preprints202102.0590.v1. 10 WHO-convened Global Study of Origins of SARS-CoV-2: China Part. Joint WHO- 14 Michaeleen Doucleff, WHO Points To Wildlife Farms In Southern China As Likely China Study, 14 January-10 February 2021 - Joint Report. Geneva, march 2021. Source Of Pandemic. NPR, march 15, 2021. https://n.pr/3twbYn4 https://www.who.int/health-topics/coronavirus/origins-of-the-virus 15 Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS- 11 WHO Director-General’s remarks at the Member State Briefing on the report of the CoV-2. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9 international team studying the origins of SARS-CoV-2, 30 March 2021. https://bit. 16 Rehman, H.A., Ramzan, F., et al. Comprehensive Comparative Genomic and ly/31BYR7Z Microsatellite Analysis of SARS, MERS, BAT-SARS and COVID-19 Coronaviruses. J 12 U.S. Department of State, Office of the Spokesperson, Media Note,Joint Med Virol. march 30, 2021. https://doi.org/10.1002/jmv.26974

4 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 I quattro scenari possibili di inizio dell’epidemia

pipistrello altri animali cibo prodotti persona mercato gruppo/ evoluzione potenziali laboratorio adattamento, (qualunque) congelati singola comunità ospiti + trasmissibilità Le linee rosse indicano per ciascuno scenario il percorso di trasmissione del virus. Fonte: WHO-convened Global Study of Origins of SARS-CoV-2: China Part rischio per la salute umana, e per questo motivo è necessario effettuare mostrato l’affidabilità di questa strategia di sorveglianza genomica17. il maggior numero possibile di sequenziamenti del genoma degli iso- L’OMS ha pubblicato18 una guida all’utilizzo del sequenziamento lati virali. Attraverso questa attività è stato possibile, all’inizio dell’e- come strumento di salute pubblica, e l’ECDC ha raccolto in un re- pidemia, identificare rapidamente il virus, sviluppare test diagnostici port19 le best practice da utilizzare per individuare le varianti, dalla e avviare la ricerca sui vaccini. Ma continuare a fare sequenziamenti raccolta dei campioni all’uso di sistemi PCR sino al sequenziamento è fondamentale perché la sorveglianza genomica permette di moni- del genoma. Il 17 febbraio 2021 la Commissione Europea ha presen- torare la diffusione della malattia e l’evoluzione del virus. Oltre al se- tato il progetto “HERA Incubator”, piano europeo di difesa biologica quenziamento a partire dai campioni positivi, si stanno sperimentan- dalle varianti di SARS-CoV-2, per monitorare le varianti, scambiare do sistemi complementari, come l’analisi delle acque reflue: nella città di Nizza, per esempio, tra i mesi di ottobre 2020 e marzo 2021 è sta- 17 Géraldine Rios, Caroline Lacoux, et al. Monitoring SARS-CoV-2 variants to organizzato un sistema di sequenziamento che ogni mese analizza- alterations in Nice neighborhoods by wastewater nanopore sequencing. medRxiv, july 9, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.09.21257475 va 113 campioni di acque di scarico raccolte nell’impianto principale 18 Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum della città e in 20 sobborghi. In questo modo sono state individuate impact on public health. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC le varianti prevalenti in Europa nel periodo di prelievo, e la concor- BY-NC-SA 3.0 IGO. https://bit.ly/3nxeYwc danza tra i ceppi prevalenti nelle acque di scarico e quelli che emerge- 19 European Centre for Disease Prevention and Control, World Health Organization. Methods for the detection and identification of SARS-CoV-2 variants. 3 vano dalle attività tradizionali di sequenziamento dei campioni ha di- March 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https://bit.ly/2PFCdJr

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 5 Riepilogo delle principali varianti virali Alfa - B.1.1.7 Beta - B.1.351 Gamma - P.1 Delta - B.1.617.2 primo isolamento Gran Bretagna Sudafrica Brasile India paesi in cui è segnalata 156 105 62 100 segnalata in Italia si si si si maggiore trasmissibilità si si si si maggiore severità/letalità probabile, non confermata possibile, non confermata possibile, non confermata in fase di valutazione del 69-70 HV, del 144 Y, L18F, D80A, D215G, del 242- L18F, T20N, P26S, D138Y, T19R, L452R, T478K, P681R, mutazioni nella proteina spike N501Y, A570D, P681H, T716I, 244, R246I, K417N, E484K, R190S, K417T, E484K, D950N, S982A, D1118H N501Y, D614G, A701V N501Y, H655Y, T1027I in rosso le mutazioni che ricorrono, totalmente o parzialmente, in più varianti Legenda: syn: sinonimo; ins: inserimento; del: delezione; stop: traduzione interrotta; Per ulteriori informazioni sulle mutazioni, su come si formano e si diffondono, cfr. S. Curiale, C. Castilletti, A. Di Caro, G. Ippolito, Le varianti virali: che cosa cambia? scienzainrete, 22 gennaio 2021. https://bit.ly/3sJGAlw Fonti: WHO, COVID-19 Weekly Epidemiological Update - Edition 43, 8 June 2021, https://bit.ly/3fmdS5H. Galloway SE, Paul P, MacCannell DR, et al. Emergence of SARS-CoV-2 B.1.1.7 Lineage — United States, December 29, 2020–January 12, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 15 January 2021. http://dx.doi.org/10.15585/ mmwr.mm7003e2. A. Rambaut, Nick Loman, et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations, Dec 20, 2020, virological.org, https://bit.ly/3nWgQ1A. H. Tegally, E. Wilkinson, et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa, MedRxiv, Dec 22, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640. F. Naveca, V. Nascimento, et al. Phylogenetic relationship of SARS-CoV-2 sequences from Amazonas with emerging Brazilian variants harboring mutations E484K and N501Y in the Spike protein, Jan 11, 2021, virological.org, https://bit.ly/35NRwVC . N. R. Faria, I. Morales Claro, et al. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings, Jan 13, 2021, virological.org, https://bit.ly/3oXqhPL. Stanford University, Coronavirus Antiviral & Resistance Database, https://covdb.stanford.edu/ dati e collaborare all’adattamento dei vaccini.20 L’OMS distingue tra le varianti virali “of interest” o “under investiga- Un gruppo di ricercatori della University of California Davis ha ela- tion”, e le “variants of concern”, delle quali è stata accertata la maggio- borato un modello che, usando le stime istantanee del numero ripro- re pericolosità in termini di trasmissibilità/letalità o capacità di elude- duttivo R e i sequenziamenti genomici, collega i focolai emergenti re la risposta immunitaria conferita dai vaccini o da una precedente alle mutazioni virali, fornendo capacità predittive in tempo quasi rea- infezione. Per semplificare la nomenclatura delle principali varianti e le sulla possibile evoluzione dell’epidemia21. per evitare che si associ ad esse lo stigma nei confronti dell’area geo- I ricercatori della National Library of Medicine e del MIT di Boston, grafica nella quale sono state isolate (variante “inglese”, “sudafricana”, analizzando le sequenze virali, hanno individuato quattro momen- “brasiliana”, “indiana”) l’OMS ha adottato un sistema di nomenclatu- ti di evoluzione del virus: un periodo iniziale di rapida diversificazio- ra basato sulle lettere dell’alfabeto greco24. Attualmente quindi le “va- ne dei ceppi per area geografica, seguito da un processo di estinzione riants of concern” sono: e di omogeneizzazione globale, caratterizzato dall’affermarsi della mu- • Alfa o B.1.1.7, diffusasi a partire dalla fine dell’estate 2020 dal- tazione D614G nella proteina spike, conclusosi nel marzo 2020. Tra la Gran Bretagna, che appare caratterizzata da una maggiore tra- marzo e luglio 2020 iniziano ad emergere alcune varianti caratterizza- smissibilità (circa il 50%) e da una maggiore letalità (circa il te da mutazioni nell’area della proteina N e infine, a partire da luglio 60%) rispetto al ceppo originario25. Una analisi epidemiologica 2020, emergono multiple mutazioni specifiche per varie aree geogra- ha utilizzato ed incrociato i dati di 15 paesi, tra cui l’Italia, rela- fiche, alcune delle quali hanno mostrato di avere un vantaggio selet- tivi alla mobilità della popolazione, agli spostamenti da e per la tivo, che permette cioè ad una variante di affermarsi sui ceppi virali Gran Bretagna, ai ricoveri in ospedale, all’incidenza dei casi po- precedenti22. Tra questi vantaggi può esservi anche un miglior adatta- sitivi e, stimando una maggior trasmissibilità di questa variante mento del patogeno all’ospite, quindi una migliore “convivenza” con nell’ordine del 50%, ha elaborato un modello matematico che l’uomo, con manifestazioni cliniche più lievi. Una ricerca realizzata permette di stabilire con ampio margine di plausibilità che nella sequenziando 302 campioni virali di pazienti ricoverati alla Cleveland gran parte di questi paesi questa variante era già presente nella se- Clinic, nello stato americano dell’Ohio, ha “fotografato” l’evoluzione conda metà di ottobre26. della pandemia durante la primavera 2020, quando il ceppo caratterizzato dalla mutazione D614G stava diventando dominante. L’incro- 2021;4(4):e217746. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.7746 24 WHO announces simple, easy-to-say labels for SARS-CoV-2 Variants of Interest cio tra i dati filogenetici e i dati clinici dei pazienti ha messo in eviden- and Concern, may 31, 2021. https://bit.ly/3g19hVA. WHO, Tracking SARS-CoV-2 ziato come questo nuovo ceppo fosse caratterizzato da manifestazioni variants, https://bit.ly/3uPIG34 cliniche meno gravi e da un ridotto tasso di letalità rispetto ai ceppi 25 Erik Volz1, Swapnil Mishra, et al. Report 42 - Transmission of SARS-CoV-2 originali sui quali aveva preso il sopravvento23. Lineage B.1.1.7 in England: insights from linking epidemiological and genetic data. Imperial College London Report 42, 31 dicembre 2020. https://bit.ly/3pFVVBb 20 European Commission, Von der Leyen announces the start of HERA Incubator Nicholas Davies, Sam Abbott, Rosanna C Barnard, et al. Estimated transmissibility to anticipate the threat of coronavirus variants. 17 febbraio 2021. https://bit. and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England, Science 03 Mar ly/2MBVBWv 2021:eabg3055. https://www.doi.org/10.1126/science.abg3055 21 Bandoy, D.J.D.R., Weimer, B.C. Analysis of SARS-CoV-2 genomic epidemiology Davies, N.G., Jarvis, C.I., CMMID COVID-19 Working Group. et al. Increased reveals disease transmission coupled to variant emergence and allelic variation. Sci Rep mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature (2021). 11, 7380 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-86265-4 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1 22 Nash D. Rochman, Yuri I. Wolf, et al. Ongoing Global and Regional Challen R, Brooks-Pollock E, Read J M, Dyson L, Tsaneva-Atanasova K, Danon L et Adaptive Evolution of SARS-CoV-2. BioRxiv, 2 marzo 2021. https://doi. al. Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: org/10.1101/2020.10.12.336644 matched cohort study BMJ 2021; 372 :n579 https://www.doi.org/10.1136/bmj.n579 23 Esper FP, Cheng Y, et al. Genomic Epidemiology of SARS-CoV-2 Infection During 26 Du Z, Wang L, Yang B, Ali ST, Tsang TK, Shan S, et al. Risk for international the Initial Pandemic Wave and Association With Disease Severity. JAMA Netw Open. importations of variant SARS-CoV-2 originating in the United Kingdom. Emerg Infect

6 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 • Beta o B.1.351, osservata per la prima volta in campioni preleva- ipotizzare che emergeranno sempre nuove evidenze di varianti virali. ti nel mese di ottobre 2020 in Sudafrica. Questa variante appa- Un gruppo di esperti di genomica virale ha creato un sito web34 dove re caratterizzata da una maggiore capacità di “evadere” dal siste- viene mappata la genealogia del virus, e viene indicata la diffusione e il ma immunitario27. numero di sequenziamenti per ciascuno dei ceppi virali e delle varianti • Gamma o P.1, individuata in Brasile a fine 2020; essa condivi- principali, delle quali vengono elencate le mutazioni. de alcune mutazioni con la variante Beta e si ritiene possa essere È possibile che molte varianti virali varianti possano essersi originate caratterizzata anch’essa da una capacità di “evasione” dalla rispo- da pazienti immunocompromessi con un’infezione di lunga durata35, sta immunitaria data dall’infezione naturale o dai vaccini28. Una che permetterebbero al virus di evolversi più a lungo all’interno dell’o- ricerca epidemiologica29 ha messo in correlazione l’incremento spite umano. È stato analizzato36 il caso di un paziente oncologico, del tasso di letalità a partire dal mese di febbraio 2021 nello sta- trattato con un farmaco che riduce la produzione di linfociti B, dece- to brasiliano del Paranà con il contemporaneo aumento di preva- duto 101 giorni dopo aver contratto l’infezione. Per i primi due mesi lenza della variante Gamma. dall’infezione il virus si è replicato senza anomalie, ma dopo un ciclo • Delta o B.1.617.2, isolata nel mese di aprile 2021 in India, in di trattamento con plasma di convalescente si sono sviluppate signi- coincidenza con l’aumento esponenziale dei contagi e dei deces- ficative mutazioni, una delle quali presente anche nella variante Alfa. si30. Esistono ormai molteplici evidenze circa il fatto che que- In un altro caso37 un paziente immunocompromesso, deceduto dopo sta variante abbia una trasmissibilità significativamente maggio- 154 giorni dall’infezione e trattato con corticosteroidi, idrossicloro- re anche rispetto alla variante Alfa. Una analisi epidemiologica china, remdesivir, immunoglobuline per endovena e un cocktail spe- e filogenetica del primo cluster di variante Delta verificatosi in rimentale di anticorpi monoclonali, ha evidenziato nei campioni pre- Cina, per un totale di 167 casi tutti collegati al caso-indice, ha levati durante il decorso dell’infezione una evoluzione accelerata del dimostrato che la carica virale delle persone infettate con questa virus, con la maggior parte delle mutazioni intervenute nella proteina variante può essere anche mille volte superiore rispetto al ceppo spike, alcune delle quali presenti anche nella variante Alfa. In un terzo originario31. La validità dei vaccini nei confronti di questa varian- caso38, in una paziente oncologica che ha risolto l’infezione dopo 105 te sembra invece confermata, anche se l’efficacia vaccinale appa- giorni sono state riscontrate numerose variazioni genetiche tra due re notevolmente ridotta in chi ha ricevuto una sola dose di vac- isolamenti virali effettuati al giorno 49 e al giorno 70 dell’infezione, cino. Questa variante ha dimostrato inoltre capacità di evasione prima che la paziente ricevesse due infusioni di plasma. immunitaria nei confronti dei sieri delle persone che hanno avu- Le mutazioni, soprattutto quelle che riguardano la proteina spike, to l’infezione naturale e di anticorpi monoclonali come il bamla- possono avere un impatto anche sulla capacità degli anticorpi mono- nivimab, l’anticorpo monoclonale della Eli Lilly32. clonali e dei vaccini di neutralizzare il virus. Essi infatti sono stati co- Tra le varianti di interesse (VOI), la più studiata è al momento la epsi- struiti prendendo come bersaglio la proteina spike del virus origina- lon o B.1.427/B.1.429, diffusa in prevalenza in California e caratte- rio, sequenziato in Cina all’inizio del 2020, e la loro efficacia potrebbe rizzata dalla mutazione L452R, presente anche nella variante Delta. essere ridotta nei confronti delle varianti virali che contengono mu- Contro questa variante i sieri dei convalescenti e dei vaccinati con vac- tazioni in questa proteina. Uno studio dell’Università di Seattle ha ri- cini a mRNA hanno mostrato una ridotta capacità neutralizzante rilevato che le mutazioni che influiscono maggiormente sulla capaci- spetto al ceppo originario del virus, e gran parte degli anticorpi mo- tà legante degli anticorpi contenuti nel siero dei convalescenti sono noclonali hanno visto ridursi o annullarsi la capacità neutralizzante33. quelle che si verificano in alcune posizioni specifiche di un’area del- Man mano che l’attività di sorveglianza genomica si rafforzerà, è lecito la proteina spike detta RBD (Receptor Binding Domain)39. Lo stesso gruppo di ricerca ha mappato le mutazioni virali che sfuggono ad Dis. 2021 May [march 24, 2021]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210050 27 Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al. No higher infectivity but immune alcuni degli anticorpi monoclonali più diffusamente utilizzati, verifi- escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 variants. Cell, 23 febbraio 2021. https://doi. cando anche l’insorgenza di mutazioni virali in pazienti trattati a lun- org/10.1016/j.cell.2021.02.042 go con questi farmaci40. Sono numerosi gli studi che evidenziano la 28 Nuno R. Faria, Thomas A. Mellan, Charles Whittaker. et al. Genomics and capacità delle varianti virali più studiate, Alfa, Beta, Gamma e Del- epidemiology of a novel SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. 2 marzo 2021, https:// bit.ly/30odlI2 ta, di eludere in tutto o in parte l’attacco degli anticorpi neutralizzan- 29 Maria Helena Santos de Oliveira, Giuseppe Lippi, Brandon Michael Henry, Sudden rise in COVID-19 case fatality among young and middle-aged adults in the 34 https://cov-lineages.org/index.html south of Brazil after identification of the novel B.1.1.28.1 (P.1) SARS-CoV-2 strain: 35 Kai Kupferschmidt, U.K. variant puts spotlight on immunocompromised patients’ analysis of data from the state of Parana. medRxiv, march 26, 2021. https://doi. role in the COVID-19 pandemic. Science, 23 dicembre 2020. https://www.doi. org/10.1101/2021.03.24.21254046 org/10.1126/science.abg2911 30 Sarah Cherian, Varsha Potdar, et al. Convergent evolution of SARS- 36 SA Kemp, DA Collier, et al. Neutralising antibodies in Spike mediated CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave SARS-CoV-2 adaptation. MedRxiv, 29 dicembre 2020. https://doi. of COVID-19 in Maharashtra, India. bioRxiv, may 3, 2021. https://doi. org/10.1101/2020.12.05.20241927 org/10.1101/2021.04.22.440932 37 Bina Choi, Manish C. Choudhary, James Regan, et al. Persistence and Evolution of 31 Baisheng Li, Aiping Deng, et al. Viral infection and transmission in a large well- SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. NEJM, 2020; 383:2291-2293. https:// traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant. virological.org, july 7. 2021. www.doi.org/10.1056/NEJMc2031364 https://bit.ly/3kuLjWE 38 Victoria A. Avanzato, M. Jeremiah Matson, et al. Case Study: Prolonged Infectious 32 Prerna Arora, Amy Kempf, , et al. Increased lung cell entry of B.1.617.2 and SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual evasion of antibodies induced by infection and BNT162b2 vaccination, bioRxiv, june with Cancer. Cell, Vol. 183, 7, P1901-1912.e9, December 23, 2020. https://doi. 23, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.23.449568 org/10.1016/j.cell.2020.10.049 WHO, Covid-19 weekly epidemiologic update, may 11, 2021. https://bit. 39 Greaney, A.J., Loes, A.N., Crawford, K.H.D., Starr, T.N., Malone, K.D., Chu, ly/2RQMnIg H.Y., Bloom, J.D., Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor- 33 Matthew McCallum, Jessica Bassi, et al. SARS-CoV-2 immune evasion by the binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies, Cell B.1.427/B.1.429 variant of concern. Science 01 Jul 2021: eabi7994 https://doi. Host and Microbe (2021). https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003. org/10.1126/science.abi7994 40 Vedi più avanti, al paragrafo Quali sono le terapie disponibili?

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 7 ti contenuti nel plasma di chi ha supe- Incidenza del Covid-19 in Europa, casi per 100.000 abitanti, settimane 26-27 (28 giugno - 11 luglio) rato l’infezione o ha ricevuto il vaccino, e di molti anticorpi monoclonali efficaci contro il ceppo selvaggio del virus41. Soprattutto l’efficacia dei vaccini dovrà essere costantemente monitorata, se necessario aggiornandone la formulazione per renderli più efficaci nei confronti di queste varianti virali e delle prossime che emergeranno42. Al momento tuttavia l’efficacia di gran parte dei vaccini approvati o in fase di test avanzato sembra adeguata anche nei confronti delle varianti emergenti: è quanto emerge da una ricerca condotta alla Duke University, dove i ricercatori hanno immunizzato dei macachi con un vaccino contenente nanoparti- celle proteiche dell’area RBD della proteina spike del SARS-CoV-2, ed hanno scoperto che, oltre che nei confronti del ceppo originario, gli anticorpi prodotti dagli animali neutralizzano le varianti Alfa, Gamma e Beta, il virus SARS- Fonte: ECDC CoV-1 e i betacoronavirus dei pipistrelli (BAT-CoV)43. sti vaccini innescano livelli molto alti di anticorpi, che probabilmente Scendendo nel dettaglio, i vaccini a mRNA attualmente approvati, compensano il calo di potenza, ma soprattutto il fatto che gli anticor- ovvero Pfizer/BioNTech e Moderna, mantengono l’efficacia nei con- pi sono solo una parte della risposta immunitaria, accanto alla risposta fronti delle varianti virali, o comunque presentano una riduzione di cellulare. Il gruppo di ricerca del La Jolla Institute for Immunology a efficacia che non apare sufficiente ad intaccare l’efficacia del vacci- San Diego ha eseguito un’analisi completa delle risposte delle cellule no44. Va infatti tenuto in considerazione da una parte il fatto che que- T CD4+ e CD8+ anti SARS-CoV-2 nei soggetti che hanno superato l’infezione dal ceppo originale del virus, e nei vaccinati con Moder- 41 Planas, D., Veyer, D., Baidaliuk, A. et al. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 na o Pfizer/BioNTech, rispetto alle varianti più diffuse, da cui emer- variant Delta to antibody neutralization. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ s41586-021-03777-9 ge che la risposta cellulare non è stata granché influenzata dalle mu- Constantinos Kurt Wibmer, Frances Ayres, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes tazioni presenti nelle varianti virali45. Una conferma a questa ipotesi neutralization by South African COVID-19 donor plasma. BioRxiv, 19 gennaio 2021. arriva da uno studio46 realizzato dall’università di Oxford, che ha evi- https://doi.org/10.1101/2021.01.18.427166 denziato che l’immunità indotta dal vaccino a RNA è assai maggio- Jie Hu, Pai Peng, Emerging SARS-CoV-2 variants reduce neutralization sensitivity to convalescent sera and monoclonal antibodies. BioRxiv, 22 gennaio 2021. https://doi. re rispetto a quella garantita dall’infezione naturale, non soltanto nei org/10.1101/2021.01.22.427749 confronti delle varianti Alfa e Beta, ma anche nei confronti degli al- Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al. No higher infectivity, cit. tri coronavirus umani: SARS-CoV-1, MERS e i quattro coronavirus Daming Zhou, Wanwisa Dejnirattisai, Piyada Supasa, et al. Evidence of escape of umani endemici. SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine induced sera. Cell, 23 febbraio 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.037 Per quanto riguarda la variante Alfa, che è rapidamente divenuta do- Wanwisa Dejnirattisai, Daming Zhou, et al. Antibody evasion by the P.1 strain of minante in gran parte del mondo, la sua maggiore trasmissibilità, che SARS-CoV-2. Cell, March 30, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.055 42 Salim S. Abdool Karim, Tulio de Oliveira, New SARS-CoV-2 Variants — Clinical, Yang Liu, Jianying Liu, et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum Public Health, and Vaccine Implications. NEJM, march 24, 2021. https://doi. - Preliminary Report. NEJM, March 8, 2021. https://www.doi.org/10.1056/ org/10.1056/NEJMc2100362 NEJMc2102017 43 Saunders, K.O., Lee, E., Parks, R. et al. Neutralizing antibody vaccine for pandemic Xuping Xie, Yang Liu, Jianying Liu, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 and pre-emergent coronaviruses. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. BioRxiv, 27 03594-0 gennaio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998 44 Liu, J., Liu, Y., Xia, H. et al. BNT162b2-elicited neutralization of B.1.617 and Pengfei Wang, Liu Lihong, et al. Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 other SARS-CoV-2 variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- and B.1.1.7 to Antibody Neutralization. BioRxiv, 26 gennaio 2021. https://doi. 03693-y org/10.1101/2021.01.25.428137 Pieter Pannus, Kristof Y Neven, et al. Poor antibody response to BioNTech/Pfizer Kai Wu, Anne P. Werner, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies COVID-19 vaccination in SARS-CoV-2 naïve residents of nursing home. medRxiv, against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. BioRxiv, 25 gennaio 2021. June 9, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.08.21258366 https://doi.org/10.1101/2021.01.25.427948 Talia Kustin, Noam Harel, et al. Evidence for increased breakthrough rates of SARS- 45 Alison Tarke, John Sidney, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants CoV-2 variants of concern in BNT162b2 mRNA vaccinated individuals. medRxiv, apr. on CD4+ and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. 9, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.04.06.21254882 BioRxiv, 1 marzo 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180 Kai Wu, Anne P. Werner, et al. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 46 Donal T. Skelly, Adam C. Harding, et al. Vaccine-induced immunity provides more Vaccine - Preliminary Report. NEJM, march 17, 2021. https://www.doi.org/10.1056/ robust heterotypic immunity than natural infection to emerging SARS-CoV-2 variants of NEJMc2102179 concern. Research Square, 9 febbraio 2021. https://bit.ly/3b45a8O

8 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ne costituisce il suo vantaggio evolutivo e ne ha determinato il suc- Per quanto riguarda gli altri vaccini, dai trial clinici condotti sino ad cesso, potrebbe essere causata non soltanto dalle mutazioni della pro- oggi e dalle prime evidenze della vaccinazione in Gran Bretagna emer- teina spike, che renderebbero più efficiente il legame con il recettore ge la piena efficacia del vaccino AstraZeneca contro la variante Alfa; umano ACE2, ma anche dalla iperproduzione di proteine in grado di al contrario, i trial condotti in Sudafrica hanno dimostrato l’ineffi- ritardare la risposta immunitaria dell’ospite umano e di inibire nelle cacia di questo vaccino nei confronti delle forme sintomatiche lievi prime ore dall’inizio dell’infezione la produzione di interferone, che o moderate di Covid-19 causate dalla variante virale Beta51. Il vacci- costituisce la prima linea di difesa in caso di attacco esterno. Il ritardo no Covishield (la versione del vaccino AstraZeneca prodotta su licen- nella risposta dell’organismo favorirebbe da un lato una maggiore re- za in India) appare in grado di neutralizzare anche la variante Delta52. plicazione virale nelle prime ore dell’infezione, e dall’altro renderebbe Il vaccino a vett. virale Johnson & Johnson, stando alla documenta- la reazione successiva dell’organismo più violenta, accrescendo il livel- zione pubblicata dalla FDA nel corso della procedura di autorizzazio- lo delle secrezioni virali ed aumentando così l’infettività47. I primi stu- ne per l’uso emergenziale, ha una efficacia del 72% negli Stati Uniti, di preliminari realizzati dallo stesso team di ricerca sulle varianti Beta del 64% in Sudafrica e del 61% in America latina53. e Delta hanno evidenziato che questa varianti utilizzano meccanismi Tra i vaccini non ancora approvati o approvati fuori dall’Europa: differenti ma che ottengono lo stesso risultato, cioè ridurre il livello di • il vaccino a proteine ricombinanti Novavax ha evidenziato una interferone prodotto dall’ospite umano. efficacia del 96,4% contro il ceppo originario del virus e dell’86% La variante Gamma sembra abbastanza simile alla Beta: da uno studio contro la variante Alfa, mentre in un trial condotto in Sudafrica emerge infatti che il plasma dei donatori di sangue che avevano supe- l’efficacia nei confronti della variante Beta è stata del 49.4% per rato una precedente infezione ha una capacità neutralizzante 6 volte tutti i volontari e del 60,1% per i volontari negativi all’HIV. In inferiore contro la variante Gamma. Inoltre, cinque mesi dopo l’im- tutti i trial il vaccino ha garantito comunque una copertura tota- munizzazione di richiamo con il vaccino cinese CoronaVac, che ha le contro i casi severi, le ospedalizzazioni e i decessi54. effettuato una parte dei trial di fase 3 in Brasile, dove questa varian- • Il vaccino russo Sputnik V sembra condividere lo stesso profilo di te è stata individuata, il plasma degli individui vaccinati non è riusci- efficacia del vaccino AstraZeneca: efficace contro la variante Alfa, to a neutralizzare efficacemente gli isolati della variante Gamma48. In meno efficace nei confronti delle varianti che contengono la sola un secondo studio uno pseudovirus contenente le dieci mutazioni che mutazione E484K, inefficace contro la variante Beta55. caratterizzano la proteina spike di questa variante è stato testato su 18 • I vaccini cinesi Sinopharm (virus inattivato) e Anhui Zhifei (pro- anticorpi monoclonali, 20 sieri di convalescente e 22 sieri di vaccina- teine ricombinanti) mantengono capacità di neutralizzazione anti (Moderna o Pfizer/BioNTech). Questi ultimi hanno mostrato una che contro la variante Beta56. perdita di efficacia molto modesta, mentre la capacità neutralizzan- • Il vaccino cinese a virus inattivato Coronavac si è rivelato efficace te di gran parte degli anticorpi monoclonali testati e dei sieri di con- contro la variante Alfa, mentre è significativamente meno efficace valescente è stata significativamente ridotta o addirittura annullata49. nei confronti delle varianti che presentano la mutazione E484K, Anche sulla variante Delta cominciano ad accumularsi i test di neutralizzazione con i vaccini più utilizzati: le prime evidenze indicano 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01290-3 che questa variante, che mostra una notevole capacità di evasione im- Edara, V.-V., Lai, L., Sahoo, M., et al. Infection and vaccine-induced neutralizing antibody responses to the SARS-CoV-2 B.1.617.1 variant. bioRxiv, may 9, 2021. munitaria rispetto ai sieri dei convalescenti e ad alcuni degli anticorpi https://doi.org/10.1101/2021.05.09.443299 monoclonali approvati, è in grado anche di abbassare l’efficacia com- Takuya Tada, Hao Zhou, et al. The Spike Proteins of SARS-CoV-2 B.1.617 and plessiva dei vaccini, ma non in maniera tale da comprometterne l’effi- B.1.618 Variants Identified in India Provide Partial Resistance to Vaccine-elicited cacia, specialmente per chi ha completato il ciclo vaccinale50. and Therapeutic Monoclonal Antibodies. medRxiv, may 16, 2021. https://doi. org/10.1101/2021.05.14.444076 47 Lucy G Thorne, Mehdi Bouhaddou, et al. Evolution of enhanced innate immune Ferreira, I., Datir, R., Papa, G., et al. SARS-CoV-2 B.1.617 emergence and evasion by the SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK variant. bioRxiv, june 7, 2021. https://doi. sensitivity to vaccine-elicited antibodies. bioRxiv, may 8, 2021. https://doi. org/10.1101/2021.06.06.446826 org/10.1101/2021.05.08.443253 48 de Souza, William M. Amorim, Mariene R., et al. Levels of SARS-CoV-2 Lineage 51 Katherine R. W. Emary, Tanya Golubchik, et al. Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 P.1 Neutralization by Antibodies Elicited after Natural Infection and Vaccination. (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): Available at SSRN, 1 marzo 2021: https://ssrn.com/abstract=3793486 an exploratory analysis of a randomised controlled trial. The Lancet, march 30, 2021. 49 Pengfei Wang, Maple Wang, et al. Increased Resistance of SARS-CoV-2 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00628-0 Variant P.1 to Antibody Neutralization. MedRxiv, 2 marzo 2021. https://doi. Shabir Ahmed Madhi, Vicky Lynne Baillie, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 org/10.1101/2021.03.01.433466 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. NEJM, 16 marzo 2021. https://doi. 50 Gajanan N. Sapkal, Pragya D. Yadav, Neutralization of Delta variant with sera of org/10.1056/NEJMoa2102214 Covishield vaccinees and COVID-19 recovered vaccinated individuals. bioRxiv, july 2, 52 Pragya D. Yadav, Gajanan N. Sapkal, et al. Neutralization potential of Covishield 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.01.450676 vaccinated individuals against B.1.617.1. BioRxiv, may 12, 2021. https://doi. Emma C Wall, Mary Wu , et al. AZD1222-induced neutralising antibody activity org/10.1101/2021.05.12.443645 against SARS-CoV-2 Delta VOC. The Lancet, june 28, 2021. https://doi. 53 FDA Briefing Document - Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of org/10.1016/S0140-6736(21)01462-8 COVID-19, 26 febbraio 2021. https://www.fda.gov/media/146217/download Petra Mlcochova, Steven Kemp, et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant 54 Paul T. Heath, Eva P. Galiza, et al. Efficacy of the NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine emergence and vaccine breakthrough. Research Square, june 22, 2021. https://doi. Against the B.1.1.7 Variant. medRxiv, may 14, 2021. https://doi.org/10.1101/2021. org/10.21203/rs.3.rs-637724/v1 05.13.21256639 Chang Liu, Helen M. Ginn, Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by Vivek Shinde, Sutika Bhikha, Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine against the vaccine and convalescent serum. Cell, june 16, 2021. https://doi.org/10.1016/j. B.1.351 Variant. NEJM, may 5, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103055 cell.2021.06.020 55 Satoshi Ikegame, Mohammed N. A. Siddiquey, et al. Qualitatively distinct modes Delphine Planas, David Veyer,, et al. Reduced sensitivity of infectious SARS-CoV-2 of Sputnik V vaccine-neutralization escape by SARS-CoV-2 Spike variants. medRxiv,. variant B.1.617.2 to monoclonal antibodies and sera from convalescent and vaccinated april 3, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.03.31.21254660 individuals. bioRxiv, may 27, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.26.445838 56 Baoying Huang, Lianpan Dai, et al. Serum sample neutralisation of BBIBP-CorV Emma C Wall, Mary Wu, et al. Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 and ZF2001 vaccines to SARS-CoV-2 501Y.V2. The Lancet Microbe, apr. 13, 2021. VOCs B.1.617.2 and B.1.351 by BNT162b2 vaccination. The Lancet, 2021, ISSN https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00082-3

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 9 come le varianti Beta e Gamma57. Come si trasmette l’infezione? • Il vaccino indiano a virus inattivato Covaxin della Bharat Biote- I virus respiratori differiscono tra loro sia per la facilità di diffusione ch sembra efficace nei confronti delle varianti Beta e Delta, anche per le modalità di trasmissione. La trasmissibilità, misurata dal che se è stato evidenziata per entrambe le varianti una riduzione numero di riproduzione di base (R0) o dal tasso di attacco seconda- della capacità neutralizzante del vaccino58. rio, che misura l’incidenza della trasmissione dal caso indice ai suoi Dagli studi sulle varianti virali stanno progressivamente emergendo contatti, può essere estremamente variabile. Anche il SARS-CoV-2, informazioni su quali siano le mutazioni con il più elevato grado di come gli altri virus respiratori, utilizza come porte di ingresso nel cor- “evasione immunitaria” e che pertanto possono impattare maggior- po umano il naso, la bocca e gli occhi, e può essere trasmesso attraver- mente l’efficacia dei vaccini, degli anticorpi monoclonali, e che posso- so quattro modalità principali di trasmissione: no reinfettare chi ha già superato l’infezione59. La mutazione N501Y, • contatto diretto (fisico) tra una persona infetta e una non infetta: sembra essere neutralizzata senza particolari perdite di efficacia, men- abbracci, baci, strette di mano e successivo contatto delle mani tre le mutazioni P681R, presente nella variante Delta, e le mutazioni con occhi, naso o bocca; E484K o K417N/T, presenti nelle varianti Beta e Gamma, sembrano • contatto indiretto (fomite), ovvero per il tramite di oggetti o su- ridurre significativamente la capacità di neutralizzazione da parte di perfici inanimate contaminate da secrezioni di persone infette; anticorpi monoclonali e sieri di persone vaccinate o che hanno supe- • goccioline grandi o droplets, che vengono espulse con la tosse, gli rato l’infezione60. A conferma di ciò, due differenti ricerche condot- starnuti o parlando ad alta vice, e che di solito si depositano ente in Sudafrica dimostrano che, mentre i sieri dei convalescenti della tro breve distanza (circa 1-2 metri) da chi le emette; prima ondata non neutralizzano la variante Beta o hanno una signifi- • goccioline fini o aerosol, che vengono emesse con la normale re- cativa diminuzione nella capacità neutralizzante, i sieri delle persone spirazione, che rimangono sospese nell’aria per lunghi periodi e che si sono infettate con questa variante, che contiene la mutazione possono quindi diffondersi a maggiore distanza, specialmente E484K, hanno minori difficoltà nel neutralizzare il virus della prima negli spazi chiusi e non adeguatamente ventilati62. ondata epidemica della primavera-estate 202061. Tra queste modalità, gli US Centers for Disease Control and Preven- tion (CDC), nelle loro linee guida63 indicano oggi come le più probabili, nell’ordine, l’aerosol, l’inalazione di droplets e il contatto delle mani infette con bocca, naso, occhi. Secondo un numero sempre 57 Yuxin Chen, Han Shen, et al. Serum neutralising activity against SARS-CoV-2 variants elicited by CoronaVac. The Lancet Inf. Dis., may 27, 2021. https://doi. maggiore di scienziati, infatti, la trasmissione via aerosol sarebbe il org/10.1016/S1473-3099(21)00287-5 veicolo principale di trasmissione: un editoriale pubblicato ad aprile 58 Pragya Yadav, Gajanan Sapkal, et al. Neutralization of variant under investigation 2021 su Lancet64 elenca dieci argomenti scientifici a supporto di que- B.1.617 with sera of BBV152 vaccinees. bioRxiv, apr. 23, 2021. https://doi. sta tesi, tra cui i numerosi casi documentati di “superdiffusione” del org/10.1101/2021.04.23.441101 Pragya Yadav, Gajanan Sapkal, et al. Neutralization against B.1.351 and B.1.617.2 virus in contesti come navi da crociera, mattatoi, carceri, case di ri- with sera of COVID-19 recovered cases and vaccinees of BBV152. bioRxiv, june 7, poso, e il fatto che vi sia una elevata percentuale di contagi diffusi da 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.05.447177 persone asintomatiche, che non tossiscono o starnutiscono e pertanto 59 Daniel M. Altmann, Rosemary J. Boyton, Rupert Beale, Immunity to SARS- non producono droplets. CoV-2 variants of concern. Science 12 Mar 2021: Vol. 371, Issue 6534, pp. 1103- 1104. https://www.doi.org/10.1126/science.abg7404 Vi è invece generale consenso sul periodo di incubazione, che è in me- Focosi, D. and Maggi, F. (2021), Neutralising antibody escape of SARS-CoV-2 spike dia di 5-6 giorni, con un range massimo che va da 1 a 14 giorni65. Al- protein: Risk assessment for antibody-based Covid-19 therapeutics and vaccines. Rev cuni sintomi dell’infezione, come la perdita del gusto o la secchezza Med Virol. https://doi.org/10.1002/rmv.2231 delle fauci, chiamano in causa anche la cavità orale come sito di svi- 60 Akatsuki Saito, Hesham Nasser,et al. SARS-CoV-2 spike P681R mutation enhances and accelerates viral fusion. bioRxiv, june 17, 2021. https://doi. luppo e di diffusione dell’infezione, e la saliva come potenziale via di org/10.1101/2021.06.17.448820 trasmissione del virus. L’infezione nel cavo orale e nel cavo rino-fa- Planas, D., Bruel, T., Grzelak, L. et al. Sensitivity of infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 ringeo possono seguire dinamiche differenti, la cui comprensione po- and B.1.351 variants to neutralizing antibodies. Nat Med (2021). https://doi. trebbe aiutarci a spiegare i meccanismi di diffusione asintomatica del org/10.1038/s41591-021-01318-5 Markus Hoffmann, Prerna Arora, et al. SARS-CoV-2 variants B.1.351 and P.1 virus, e sollevano nuove ipotesi sulla patogenesi della malattia Co- escape from neutralizing antibodies. Cell, march 20, 2021. https://doi.org/10.1016/j. vid-19: si tratta di un’infezione “nasale” che può diffondersi alla cavità cell.2021.03.036 orale, o è possibile un’infezione soltanto “orale”, tramite inoculazio- Wang, Z., Schmidt, F., Weisblum, Y. et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS- ne di goccioline/aerosol in bocca o per il tramite di fomiti? E infine, il CoV-2 and circulating variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- 03324-6 tipo di infezione (nasale piuttosto che orale) può influenzare la gravità Chen, R.E., Zhang, X., Case, J.B. et al. Resistance of SARS-CoV-2 variants to della malattia e la risposta immunitaria?66 neutralization by monoclonal and serum-derived polyclonal antibodies. Nat Med Un esperimento ha messo in evidenza le differenze tra il SARS-CoV-2 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01294-w Wilfredo F. Garcia-Beltran, Evan C. Lam, et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape 62 Leung, N.H.L. Transmissibility and transmission of respiratory viruses. Nat Rev neutralization by vaccine-induced humoral immunity. Cell, 12 marzo 2021. https:// Microbiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-021-00535-6 doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013 63 Centers for Disease Control and Prevention, How Covid-19 spreads - Updated may Edara VV, Hudson WH, Xie X, Ahmed R, Suthar MS. Neutralizing Antibodies 13, 2021. https://bit.ly/34sLwQt Against SARS-CoV-2 Variants After Infection and Vaccination. JAMA. Published 64 Trisha Greenhalgh, Jose L Jimenez, et al. Ten scientific reasons in support of online March 19, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.4388 airborne transmission of SARS-CoV-2. 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10 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 con il SARS-CoV, con particolare Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese riferimento al meccanismo di ingresso del virus nella cellula uma- 600.000

na, che avviene attraverso l’inte- 552.851 536.280 razione tra la proteina spike del 518.145 507.225 500.713 492.684 490.050 SARS-CoV-2 e la proteina ACE2 500.000 483.160 458.856

presente sulla superficie delle cel- 447.871 435.695 429.922 423.573 423.143 421.984 lule umane. Dall’esperimento è 417.040 406.402 404.116 403.465 387.603 384.084 emerso che il legame spike-ACE2 400.000 382.914 366.711 nel caso del SARS-CoV-2 è me- 355.241 346.503 339.473

diamente più forte del 30-40% 315.498 302.828 rispetto al SARS-CoV. Questo 300.000 296.769 legame più stretto, che potrebbe spiegare la maggiore trasmissibi- lità del nuovo virus, sembra do- 200.000 vuto all’interazione della proteina 178.241 spike del virus con un particolare tipo di glicani (polisaccaridi o 100.000 casi giornalieri carboidrati complessi) che si tro- media mobile a 7 giorni vano sulla superficie della membrana cellulare umana, interazio- 0 ne che è invece assente nel caso 67 del SARS-CoV . 20/06/2121/06/2122/06/2123/06/2124/06/2125/06/2126/06/2127/06/2128/06/2129/06/2130/06/2101/07/2102/07/2103/07/2104/07/2105/07/2106/07/2107/07/2108/07/2109/07/2110/07/2111/07/2112/07/2113/07/2114/07/2115/07/2116/07/2117/07/2118/07/2119/07/21 Una delle modalità principali di trasmissione dell’infezione, se- Dati OMS. Per via dei fusi orari i valori dell’ultimo giorno possono non essere completi condo quanto emerge dalle ricerche epidemiologiche, è la cosiddetta “superdiffusione” (supersprea- vata del 5% rispetto ai pazienti infettati da altri ceppi virali70. ding), ovvero la trasmissione del virus a molte persone da parte di Vi è inoltre un limitato numero di casi nei quali i pazienti Covid-19 pochi individui, che sono predisposti e/o impegnati in attività o con- rimangono positivi per l’RNA virale rilevato dai tamponi molecola- testi che facilitano la trasmissione68. Nell’autunno 2020 nell’Univer- ri molte settimane dopo l’infezione iniziale, in assenza di prove di re- sità del Colorado sono stati raccolti oltre 72.000 campioni salivari di plicazione virale, quindi di contagiosità effettiva. Secondo una ricerca persone asintomatiche, dai quali sono emersi 1.405 casi positivi, la cui che sta provocando molte discussioni nella comunità scientifica inter- carica virale è stata messa a confronto con quella dei casi sintomati- nazionale l’RNA del virus SARS-CoV-2 potrebbe essere retro-trascrit- ci. La distribuzione della carica virale era simile nei due gruppi di pa- to e integrato nel genoma della cellula umana infettata dando vita ad zienti, ed in ambedue i gruppi appena il 2% degli individui ospitava una cosiddetta “trascrizione chimerica” dove si fondono sequenze vi- il 90% dei virioni (cioè dei virus nella loro forma attiva e infettiva); il rali e cellulari. Ciò potrebbe aiutare a spiegare perché alcuni pazienti 99% dei virioni si concentrava nel 10% degli asintomatici e nel 14% possono continuare a produrre RNA virale dopo il recupero71. dei sintomatici. Vi è dunque un numero limitato di individui che, per Tra le attività che possono innescare la diffusione del virus tramite ae- ragioni non del tutto chiare, agiscono da “super-trasportatori” e da rosol, specialmente in ambienti chiusi e senza un adeguato ricambio “super-diffusori” del virus69. A conclusioni analoghe è giunta una ri- d’aria, vi è il canto. La rivista dei CDC ha pubblicato il caso, avvenu- cerca realizzata in Germania su oltre 25.000 casi positivi accertati, dei to in Australia, di un corista che ha infettato 12 persone nel corso di quali è stata misurata la carica virale, ritenuta un affidabile indicato- funzioni religiose. Le registrazioni video hanno evidenziato che alcu- re di infettività. Dallo studio è emerso che solo l’8% dei casi presen- ne persone infettate erano sedute anche a 15 metri di distanza dal co- tava elevate cariche virali, e di questi un terzo erano casi asintomati- rista, con il quale non hanno mai avuto alcun contatto ravvicinato72. ci, pre-sintomatici o lievemente sintomatici. Le cariche virali di questi Una ricerca realizzata in Olanda73 su pazienti ricoverati in condizioni pazienti erano mediamente più elevate rispetto a quelle dei pazien- severe o critiche ha riscontrato dispersione (shedding) di virus infetti ospedalizzati per tutte le fasce di età fino a 70 anni, aumentavano con l’età e raggiungevano il livello più elevato da uno a tre giorni pri- 70 Terry C. Jones, Guido Biele, et al. Estimating infectiousness throughout SARS- ma della manifestazione dei sintomi. I pazienti infettati dalla variante CoV-2 infection course. Science 25 May 2021:eabi5273. https://doi.org/10.1126/ science.abi5273 Alfa, infine, hanno evidenziato una carica virale mediamente più ele- 71 Liguo Zhang, Alexsia Richards, et al. Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient- derived tissues. PNAS, May 2021, 118 (21) e2105968118; https://doi.org/10.1073/ 67 Cao et al. Biomechanical characterization of SARS-CoV-2 spike RBD and pnas.2105968118 human ACE2 protein-protein interaction, Biophysical Journal (2021), https://doi. 72 Anthea L. Katelaris, Jessica Wells, et al. Epidemiologic Evidence for Airborne org/10.1016/j.bpj.2021.02.007 Transmission of SARS-CoV-2 during Church Singing, Australia, 2020. Emerging 68 S.S.Lakdawalaand, V. Menachery, Catch me if you can: Superspreading of SARS- Infectious Diseases, vol. 7, 6, June 2021. https://doi.org/10.3201/eid2706.210465 CoV-2, Trends in Microbiology (2021), https://doi.org/10.1016/j.tim.2021.05.002 73 van Kampen, J.J.A., van de Vijver, D.A.M.C., Fraaij, P.L.A. et al. Duration and 69 Qing Yang, Tassa K. Saldi, et al. Just 2% of SARS-CoV-2−positive individuals key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus carry 90% of the virus circulating in communities. PNAS, May 2021, 118 (21) disease-2019 (COVID-19). Nat Commun 12, 267 (2021). https://doi.org/10.1038/ e2104547118; https://doi.org/10.1073/pnas.2104547118 s41467-020-20568-4

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 11 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus Persona infetta Ambiente Persona non infetta ventilazione/ stare all’aperto inalazione di aerosol non urlare/ aerosol e mascherina cantare piccole goccioline

inspirazione Persona attività di piccole Persona non mascherina infetta respiratoria goccioline infetta

distanziamento schermi fisico goccioline virus negli e secrezioni occhi/naso/ respiratorie bocca

igiene respiratoria azioni di mascherina/ mitigazione protezione degli occhi non toccare non igiene superfici toccare delle mani contaminate

virus sulle igiene virus sulle mani della pulizia mani della delle mani mani/superfici persona persona non infetta infetta distanziamento fisico

Environmental and Modelling group (EMG) for the Scientific Advisory Group for Emergencies (SAGE), UK Government, 23 dicembre 2020 tante in media sino a 8 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, mentre alla conclusione che oltre la metà dei contagi sulla nave furono causa- a 15 giorni dall’insorgenza dei sintomi è stata riscontrata presenza di ti dalla trasmissione tramite aerosol, a seguito sia di contatti ravvicina- virus infettivo in meno del 5% dei pazienti. Lo studio ha inoltre evi- ti che a distanza, come per esempio attraverso i sistemi di aerazione76. denziato che l’infettività è direttamente proporzionale alla carica vi- Uno studio77 realizzato in Olanda ha documentato un focolaio di Co- rale del paziente, ed inversamente proporzionale alla quantità di anti- vid-19 che ha coinvolto soltanto i 17 residenti e i 17 sanitari in un corpi specifici. Un’altra ricerca effettuata in Catalogna su 314 persone reparto di una casa di cura per persone con disturbi psichiatrici o positive al Covid-19, per un totale di 282 cluster di cui 90 con alme- comportamentali, mentre nessuno degli oltre 200 tra residenti e per- no un caso di trasmissione, ha messo in evidenza una correlazione di- sonale sanitario degli altri reparti è risultato positivo. I ricercatori han- retta tra la carica virale dei casi indice e il rischio di trasmissione, non- no scoperto che, mentre gli altri padiglioni venivano arieggiati, nel ché con la percentuale di casi secondari sintomatici74. padiglione dove è scoppiata l’epidemia era stato installato un siste- L’utilizzo congiunto di strumenti di indagine epidemiologica e genoma di climatizzazione ad alta efficienza energetica con ricircolo dell’a- mica permette di rendere più efficienti e rapidi il tracciamento dei casi ria, ed hanno individuato l’RNA virale nei filtri antipolvere di alcu- e le misure di contenimento. In Nuova Zelanda è stato descritto un ni condizionatori. caso, dove queste tecniche hanno permesso di ricostruire una catena Nella prospettiva di una graduale ripresa delle attività che comporta- di contagio iniziata con alcuni passeggeri infetti in arrivo su un volo no rischi di trasmissione del virus, il 12 dicembre 2020 è stato realiz- internazionale dall’India e proseguita con la diffusione tramite aerosol zato in Spagna un esperimento che ha coinvolto circa 1.000 persone, all’interno dell’albergo dove si svolgeva la quarantena, e con un altro tutte risultate negative ad un test rapido antigenico effettuato in mat- volo interno al paese75. tinata e suddivise in due gruppi: la metà ammessa a partecipare ad un A fine gennaio 2020 a bordo della nave da crociera Diamond Prin- concerto musicale al chiuso in programma la sera stessa, e gli altri, cess, su 3.711 persone imbarcate circa 770 si infettarono. Utilizzan- utilizzati come gruppo di controllo, rimandati alle loro abituali atti- do un modello matematico che teneva conto di diversi scenari di tra- vità. Dopo otto giorni, le stesse persone sono state sottoposte a tam- smissione virale attraverso una combinazione di droplet, inalazione di pone, questa volta molecolare, dal quale è emersa la positività di due aerosol e contatto con superfici contaminate, i ricercatori sono giunti persone nel gruppo di controllo e di nessuna del gruppo del concer-

74 Michael Marks, Pere Millat-Martinez, et al. Transmission of COVID-19 in 282 76 Parham Azimi, Zahra Keshavarz, et al. Mechanistic transmission modeling of clusters in Catalonia, Spain: a cohort study. The Lancet Infectious Diseases, 2 febbraio COVID-19 on the Diamond Princess cruise ship demonstrates the importance of aerosol 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30985-3 transmission. PNAS Feb 2021, 118 (8) e2015482118; https://www.doi.org/10.1073/ 75 Eichler N, Thornley C, Swadi T, Devine T, McElnay C, Sherwood J, et al. pnas.2015482118 Transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 during border quarantine 77 Peter de Man, Sunita Paltansing, David S Y Ong, et al. Outbreak of Covid-19 in and air travel, New Zealand (Aotearoa). Emerg Infect Dis. 2021 May [publ. march a nursing home associated with aerosol transmission as a result of inadequate ventilation, 18]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210514 Clinical Infectious Diseases, ciaa1270, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1270

12 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 to. Esiste dunque la possibilità di riprendere, nell’ambito di una serie ziato che, su 120 neonati partoriti da madri positive al virus, nessuno di misure coordinate di sicurezza e controllo come distanziamento, è risultato positivo al SARS-CoV-2 e nessuno ha contratto la malattia uso delle mascherine e test preventivi, attività culturali come i concer- a 7 e a 14 giorni dal parto, nonostante a tutte le madri sia stato con- ti musicali al chiuso che durante la pandemia sono stati sospesi o for- sentito, previa adozione di misure igieniche e indossando la mascheri- temente limitati78. na, l’allattamento al seno e il contatto pelle a pelle. Alle stesse conclu- Per quanto riguarda la possibilità di contagio da fomite, i CDC stima- sioni sono giunti diversi altri studi: no che ogni contatto con un oggetto contaminato abbia meno di una • su 62 bambini partoriti da 61 madri positive al Covid-19 in sei probabilità su 10.000 di causare una infezione79. Da una rassegna80 ospedali lombardi tra il 19 marzo e il 2 maggio 2020, tutti nega- della letteratura disponibile in materia emerge come la persistenza del tivi al virus alla nascita, ospitati in camera con la madre, il 95% virus sia maggiore in superfici lisce come la plastica o l’acciaio inos- allattati al seno, soltanto uno a tre settimane di vita è risultato po- sidabile, minore sul rame, sulla carta e in generale su tutte le super- sitivo al SARS-CoV-286; fici porose. Le condizioni ambientali influiscono notevolmente sulla • su 55 bambini partoriti in Israele da madri positive tra il 5 marzo persistenza del virus vivo sugli oggetti: esso sembra sopravvivere più a e il 31 maggio 2020, separati alla nascita dalle madri per 48 ore, lungo negli ambienti chiusi, e l’aumento della temperatura e del tasso nutriti con il latte materno raccolto col tiralatte, nessuno è risul- di umidità riducono notevolmente la sua sopravvivenza nell’ambien- tato positivo né alla nascita, né durante le 48 ore successive, né te. Uno studio81 realizzato dal CSIRO, l’agenzia federale australiana dopo il ricongiungimento con le madri e il ritorno a casa, nono- per la ricerca scientifica, ha riscontrato che, ad una temperatura di 20° stante alcuni casi di convivenza con altri casi positivi87; Celsius, il virus è ancora rilevabile dopo 28 giorni su superfici non po- • in tre ospedali dell’area di Boston, su 127 donne in gravidanza, rose come vetro, banconote di carta o in polimero, acciaio inossidabi- 68 delle quali positive, seguite lungo gli ultimi tre mesi di gravi- le, mentre dopo 14 giorni non è più riscontrabile su materiale poroso danza, l’analisi del cordone ombelicale e della placenta ha eviden- come gli abiti di cotone. Elevando la temperatura a 40° C il tempo di ziato l’assenza di infezione attraverso la placenta e di trasmissione sopravvivenza non supera le 24 ore per gli abiti di cotone e le 48 ore verticale del virus, ma anche la mancata trasmissione da madre a per tutte le altre superfici testate. figlio degli anticorpi contro il virus88. Anche le lacrime possono diffondere il contagio: i ricercatori dell’Isti- Sulla trasmissione degli anticorpi attraverso il cordone ombelicale e tuto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” hanno isolato la placenta è stato realizzato uno studio89 su 1.471 parti avvenuti al il virus nei tamponi oculari della prima paziente ricoverata nell’ospe- Pennsylvania Hospital di Philadelphia tra aprile ed agosto 2020. In 83 dale romano alla fine di gennaio 202082. puerpere sono stati individuati, alla data del parto, anticorpi IgG e/o È stata dimostrata83 la presenza di virus attivo nelle feci dei pazienti IgM specifici per SARS-CoV-2. In 72 cordoni ombelicali su 83 sono Covid-19, suggerendo così la possibilità di una trasmissione oro-feca- stati individuati anticorpi IgG, in nessuno IgM. 72 degli 83 neona- le o respiratorio-fecale del virus. Uno studio84 realizzato in Cina ha atti partoriti da madri sieropositive sono risultati anch’essi sieropositi- tribuito il contagio dei componenti di due famiglie con la diffusione vi; quanto agli altri 11, per sei la madre aveva bassi livelli di IgG, per verticale di aerosol carichi di virus emessi dai componenti di una ter- cinque aveva solo IgM. Le concentrazioni di anticorpi nel sangue del za famiglia attraverso le prese d’aria dei bagni degli appartamenti delle cordone sono risultate in correlazione diretta con la concentrazione di tre famiglie, che condividevano la stessa colonna di scarico. anticorpi nel sangue materno, e i titoli anticorpali sono risultati tanto Sembra invece poco probabile la trasmissione verticale o perinatale, più elevati quanto più tempo era passato tra l’inizio dell’infezione ma- cioè da madre a figlio durante al parto o nei primi giorni di vita. Uno terna e il parto. Lo studio sembra supportare l’evidenza di un efficien- studio85 ha passato in rassegna i parti avvenuti nei tre ospedali presbi- te trasferimento transplacentare di anticorpi IgG anti SARS-CoV-2 di teriani di New York tra il 22 marzo e il 17 maggio 2020, ed ha eviden- derivazione materna, in grado di di fornire una protezione neonatale 78 Boris Revollo, Ignacio Blanco, et al. Same-day SARS-CoV-2 antigen test screening dall’infezione da SARS-CoV-2. in an indoor mass-gathering live music event: a randomised controlled trial. The Lancet Un tema sul quale si sta concentrando l’attenzione degli scienziati è Inf. Dis., may 27, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00268-1 l’interazione tra il SARS-CoV-2 ed altri virus respiratori, come i virus 79 Centers for Disease Control and Prevention, Science Brief: SARS-CoV-2 and Surface (Fomite) Transmission for Indoor Community Environments, Updated Apr. 5, influenzali (IAVs) o il rinovirus (HRV), il più diffuso tra i virus che 2021. https://bit.ly/3d33Nth causano il raffreddore. Queste interazioni tra virus possono influen- 80 Montse Marquès, José L. Domingo, Contamination of inert surfaces by SARS- zare l’andamento delle infezioni in un senso o nell’altro, con un effet- CoV-2: Persistence, stability and infectivity. A review. Environmental Research, Volume to protettivo o di potenziamento. Partendo da altri studi fatti sull’in- 193, 2021,110559,ISSN 0013-9351. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.110559 81 Riddell, S., Goldie, S., Hill, A. et al. The effect of temperature on persistence of terazione tra virus respiratori, i ricercatori dell’Università di Glascow SARS-CoV-2 on common surfaces. Virol J 17, 145 (2020). https://doi.org/10.1186/ 86 Ronchi A, Pietrasanta C, Zavattoni M, et al. Evaluation of Rooming-in Practice s12985-020-01418-7 for Neonates Born to Mothers With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 82 Colavita F., Lapa D., Carletti F., et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Infection in Italy. JAMA Pediatr. Published online December 07, 2020. https://www. Secretions of a Patient With Covid-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.5086 Annals of Internal Medicine Vol. 173 No. 3-4 August 2020 [Epub ahead of print 17 87 Noa Ofek Shlomai, Yair Kasirer, et al. Neonatal SARS-CoV-2 Infections in April 2020]. https://doi.org/10.7326/M20-1176 Breastfeeding Mothers. Pediatrics April 2021, e2020010918; https://doi.org/10.1542/ 83 Xiao F, Sun J, Xu Y, Li F, Huang X, Li H, et al. Infectious SARS-CoV-2 in feces of peds.2020-010918 patient with severe Covid-19. Emerg Infect Dis. 2020;26(8):1920-1922. https://doi. 88 Andrea G. Edlow, Jonathan Z. Li, Ai-ris Y. Collier, et al. Assessment of Maternal org/10.3201/eid2608.200681 and Neonatal SARS-CoV-2 Viral Load, Transplacental Antibody Transfer, and Placental 84 Min Kang, Jianjian Wei, et al. Probable Evidence of Fecal Aerosol Transmission Pathology in Pregnancies During the COVID-19 Pandemic. JAMA Netw Open. of SARS-CoV-2 in a High-Rise Building. Annals of Internal Medicine, 1 settembre 2020;3(12):e2030455. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.30455 2020. https://doi.org/10.7326/M20-0928 89 Flannery DD, Gouma S, Dhudasia MB, et al. Assessment of Maternal and 85 Christine M Salvatore, Jin-Young Han, K, et al. Neonatal management and Neonatal Cord Blood SARS-CoV-2 Antibodies and Placental Transfer Ratios. JAMA outcomes during the Covid-19 pandemic: an observation cohort study. The Lancet, 23 Pediatr. Published online January 29, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ luglio 2020. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30235-2 jamapediatrics.2021.0038

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 13 hanno esaminato la dinamica di replicazione del SARS-CoV-2 nell’e- Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 19 luglio 2021 pitelio respiratorio umano in presenza o in assenza di rinovirus, sco- Perù 5.996,07 prendo che questo virus innesca una produzione di interferone che blocca la replicazione del SARS-CoV-2. Le simulazioni matematiche Ungheria 3.071,29 hanno mostrato che questa interazione virus-virus potrebbe proba- Bosnia Herzegovina 2.928,81 bilmente avere un effetto a livello di popolazione, e che un aumen- to della prevalenza del rinovirus ridurrebbe il numero di nuovi casi di Cechia 2.848,69 90 Covid-19 . Macedonia 2.641,62

I bambini sono più soggetti all’infezione? Bulgaria 2.595,56

I dati epidemiologici ormai consolidati evidenziano che le persone in Brasile 2.560,53 età pediatrica sviluppano l’infezione in maniera spesso asintomatica e sono comunque meno soggetti a forme gravi della malattia Covid-19. Slovacchia 2.297,80 Una indagine condotta su sette nazioni (USA, UK, Francia, Germa- Colombia 2.291,11 nia, Italia, Spagna, Corea del Sud) per il periodo 1 marzo 2020-1 febbraio 2021 ha rilevato in totale 259 decessi per Covid-19 di età Slovenia 2.287,46 inferiore a 19 anni, pari allo 0,54% di tutti i decessi avvenuti nel- Argentina 2.258,97 lo stesso periodo in quella fascia di età. Il tasso di mortalità comples- Belgio 2.200,60 sivo per Covid-19 nella fascia 0-19 anni è complessivamente dello 0,00019%91. Italia 2.118,37 Una rassegna92 della letteratura disponibile sull’argomento ha eviden- Croazia 2.020,98 ziato una serie di fattori che potrebbero spiegare la differenza di gravi- tà di Covid-19 nei bambini e negli adulti. Tra questi ve ne sono alcuni Paraguay 2.012,59 che mettono gli adulti a più alto rischio: Polonia 1.980,76 • aumento del danno endoteliale legato all’età e cambiamenti nella funzione di coagulazione; UK 1.930,81

• maggiore densità, maggiore affinità e diversa distribuzione dei re- Messico 1.850,00 cettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e dell’enzima transmembrana proteasi, serina 2 (TMPRSS2); USA 1.834,87 • anticorpi e cellule T preesistenti di altri coronavirus, che possono Cile 1.815,27 causare il cosiddetto ADE (Antibody-Dependent Enhancement, potenziamento anticorpo-dipendente), un fenomeno in base al Unione Europea 1.658,09 quale il virus si lega con gli anticorpi non neutralizzanti con l’ef- Elaborazione su dati OMS sulle nazioni con oltre un milione di abitanti fetto di aumentare l’infettività e la virulenza; • immunosenescenza e infiammazione, compresi gli effetti dell’in- minato quasi 32.000 sierologie effettuate tra aprile e agosto 2020, tro- fezione cronica da citomegalovirus; vando tassi di sieroprevalenza abbastanza simili tra bambini ed adulti • una maggiore prevalenza di comorbidità; (rispettivamente del 17% e del 19%). Quando sono andati ad esami- • livelli più bassi di vitamina D. nare i sieri, i ricercatori si sono accorti che i livelli degli anticorpi nel- Tra i fattori che potrebbero proteggere i bambini: le persone in età pediatrica era negativamente correlato con l’età: nei • differenze nell’immunità innata e adattativa; bambini di età inferiore ai 10 anni il livello medio delle IgG era in- • infezioni ricorrenti e concomitanti più frequenti; fatti doppio rispetto a quello degli adolescenti (11-19 anni), i quali a • immunità preesistente ai coronavirus; loro volta avevano un livello di IgG più che doppio rispetto ai giovani • differenze nel microbiota; adulti di età compresa tra 19 e 24 anni93. • livelli più elevati di melatonina; Le infezioni nei bambini sono nella maggior parte dei casi di mode- • effetti protettivi fuori target dei vaccini; sta entità e si risolvono senza conseguenze. In alcune persone di età • minore intensità dell’esposizione al SARS-CoV-2. pediatrica, tuttavia, in conseguenza dell’infezione possono emergere Un altro fattore che potrebbe aiutare a spiegare la minore gravità delle una serie di sintomi infiammatori che interessano più organi: è quella infezioni nei bambini potrebbe essere la risposta anticorpale. I ricerca- che viene definita come Sindrome Infiammatoria Multisistemica nei tori dell’ospedale presbiteriano Weill Cornell di New York hanno esa- bambini (MIS-C). Nei bambini che sviluppano la MIS-C, alcuni or- 90 Kieran Dee, Daniel M Goldfarb, et al. Human rhinovirus infection blocks SARS- gani e tessuti, come cuore, polmoni, vasi sanguigni,i reni, sistema di- CoV-2 replication within the respiratory epithelium: implications for COVID-19 gestivo, cervello, pelle, occhi, si infiammano gravemente, con sintomi epidemiology, The Journal of Infectious Diseases, 2021;, jiab147, https://doi. e complicazioni dipendenti dalle parti del corpo interessate. org/10.1093/infdis/jiab147 Negli Stati Uniti sono stati realizzati due studi di grandi dimensio- 91 Sunil S Bhopal, Jayshree Bagaria, Bayanne Olabi, Raj Bhopal, Children and young 94 people remain at low risk of COVID-19 mortality. The Lancet Child & Adolescent ni su questa sindrome. Il primo ha analizzato 1.116 casi pediatrici Health, 10 marzo 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00066-3 93 Yang HS, Costa V, Racine-Brzostek SE, et al. Association of Age With SARS-CoV-2 92 Zimmermann P., Curtis N., Why is Covid-19 less severe in children? A review of Antibody Response. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e214302. https://doi.org/10.1001/ the proposed mechanisms underlying the age-related difference in severity of SARS-CoV-2 jamanetworkopen.2021.4302 infections. Arch Dis Child Epub ahead of print: 1 dicembre 2020. https://www.doi. 94 Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes org/10.1136/archdischild-2020-320338 of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children

14 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 trattati in 66 ospedali di 31 stati: poco più della metà di essi con Co- emotivo98. vid-19 acuta e gli stessi sintomi, perlopiù polmonari, che interessano Per quanto riguarda il trattamento della MIS-C, due recenti studi rela maggior parte degli adulti che si infettano; gli altri invece, dopo un alizzati negli USA e in Gran Bretagna, hanno verificato l’effetto del- decorso della malattia generalmente più lieve, avevano sviluppato la la somministrazione ai pazienti di questa sindrome post-COVID di MIS-C. I ricercatori hanno trovato alcune somiglianze, ma anche no- immunoglobuline per via endovenosa, da sole o accompagnate da tevoli differenze nei sintomi e nelle caratteristiche dei pazienti dei due glucocorticoidi. Le prime evidenze indicano che la teoria combina- gruppi. Le probabilità di sviluppare la MIS-C appaiono notevolmente ta ridurrebbe il rischio di disfunzioni ventricolari, ma non sono sta- più elevate nella fascia di età tra i 6 e i 12 anni, mentre più dell’80 per te riscontrate significative differenze nell’accelerare il recupero dalla cento dei pazienti con Covid-19 acuto aveva meno di 6 o più di 12 MIS-C collegate all’utilizzo di immunoglobuline o di glucocorticoidi anni. Più di due terzi dei pazienti con una delle due condizioni sono in monoterapia piuttosto che in combinazione tra loro99. risultati neri o ispanici, per ragioni che secondo gli esperti dipendono Se i bambini si ammalano meno, rimane però ancora oggetto di di- da fattori socioeconomici che hanno esposto alcune comunità al virus scussione il loro ruolo nella diffusione del virus. Un gruppo di ricerca- in misura maggiore di altre. Tuttavia, per ragioni che non sono ancora tori canadesi ha analizzato la carica virale di oltre 300 tamponi, di cui chiare, mentre per i giovani ispanici si è riscontrata uguale probabilità oltre 170 di età pediatrica, ed ha trovato una carica media più bassa di sviluppare l’una o l’altra condizione, i bambini neri hanno eviden- nei tamponi dei bambini, nei quali inoltre è risultato molto più dif- ziato una maggiore probabilità statistica di sviluppare la sindrome in- ficile (21% contro 44%) isolare il virus vivo, il che sembra suggeri- fiammatoria piuttosto che la malattia acuta. re che i bambini siano meno infettivi degli adulti100. Queste eviden- Il secondo studio95, coordinato dai CDC, ha passato in rassegna le ze di laboratorio trovano conferme negli studi epidemiologici: da una cartelle cliniche di oltre 1.700 pazienti di MIS-C tra marzo 2020 e rassegna101 di 57 studi pubblicati dal 1° dicembre 2019 al 24 agosto gennaio 2021: il 58% maschi, oltre il 70% neri o ispanici. Le manife- 2020, che descrivono i cluster di trasmissione domestica in 12 Paesi, stazioni più severe sono state riscontrate nei pazienti di età compresa individuando i casi indice e i tassi di attacco secondario (SAR), emer- tra i 18 e i 20 anni. L’incidenza cumulativa della MIS-C è risultata di ge che solo 8 cluster di trasmissione su 213 (3,8%) avevano un caso 2,1 casi per 100.000 abitanti di età inferiore ai 21 anni. Il tasso di fa- indice pediatrico, e i casi indice asintomatici sono stati associati a un talità è risultato dell’1,4%. SAR molto più basso rispetto ai casi indice sintomatici. Un’altra ricer- Uno studio di dimensioni più piccole ha effettuato un confronto det- ca realizzata in Corea del Sud su oltre 4.000 cluster familiari ha dimo- tagliato delle risposte immunitarie all’infezione in 42 bambini, 17 con strato che la trasmissione dell’infezione da adulto a bambino è molto MIS-C e 25 con Covid-19 lieve. Dallo studio è emerso che i bambini più frequente di quella da bambino ad adulto102. E una grande inda- con MIS-C hanno alti livelli di anticorpi IgG, che interagiscono con gine epidemiologica condotta in Gran Bretagna su oltre 9,3 milio- un tipo di cellule immunitarie, chiamate macrofagi, che vivono in vari ni di adulti che vivono in casa con persone di età inferiore ai 18 anni tessuti del corpo e si attivano in seguito ai processi di infezione. La ha evidenziato, durante la prima ondata epidemica della primavera MIS-C potrebbe quindi essere causata da un eccesso di anticorpi IgG 2020, l’assenza di rischio aggiuntivo di contrarre l’infezione. Al con- che attivano i macrofagi che a loro volta alimentano l’infiammazione trario, nella seconda ondata la convivenza con bambini è stata asso- in vari organi96. In un altro studio i ricercatori hanno realizzato il pro- ciata ad un incremento del rischio di infettarsi (+6% per le convivenze filo immunologico di 16 bambini con Covid-19 e di 14 con MIS-C, con 0-11enni, +22% per le convivenze con 12-18enni), di ricovero in scoprendo nei bambini con la sindrome una risposta dei linfociti T si- ospedale (rispettivamente +18% e +26%), ma questi incrementi non mile a quella degli adulti nelle forme medie e severe della malattia97. si sono tradotti in un incremento dei decessi tra le persone che convi- Quanto tempo dura la MIS-C? Una analisi retrospettiva della conva- vono con persone in età pediatrica103. lescenza di 46 bambini ricoverati in un ospedale di Londra tra aprile e Anche il ruolo delle attività scolastiche nella diffusione del virus è sta- settembre 2020, seguiti per sei mesi dopo il ricovero, fornisce risposte to oggetto di numerose ricerche. Una analisi condotta in Florida su confortanti: dopo sei mesi solo un bambino non aveva ancora risol- to l’infiammazione multi-organo, il 96% aveva l’elettrocardiogramma 98 Justin Penner, Omar Abdel-Mannan, et al. 6-month multidisciplinary follow-up and outcomes of patients with paediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS- nella norma e il 13% continuava ad avere problemi gastrointestinali, TS) at a UK tertiary paediatric hospital: a retrospective cohort study. The Lancet, may che al ricovero erano presenti nel 98% dei ricoverati. I problemi re- 24, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00138-3 nali, ematologici e otorinolaringoiatrici erano rientrati, così come le 99 Andrew J. McArdle, Ortensia Vito, et al. Treatment of Multisystem Inflammatory funzioni neurologiche. Tutti i bambini tranne uno erano tornati re- Syndrome in Children. NEJM, june 16, 2021. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2102968 golarmente alle attività scolastiche. Circa il 20% dei bambini tutta- Mary Beth F. Son, Nancy Murray, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in via manifestava ancora, a sei mesi dall’infezione, serie difficoltà di tipo Children — Initial Therapy and Outcomes. NEJM, june 16, 2021. https://doi. org/10.1056/NEJMoa210260 (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA. Published online February 100 Jared Bullard, Duane Funk, et al. Infectivity of severe acute respiratory syndrome 24, 2021. https://www.doi.org/10.1001/jama.2021.2091 coronavirus 2 in children compared with adults. CMAJ Apr 2021, cmaj.210263; 95 Belay ED, Abrams J, Oster ME, et al. Trends in Geographic and Temporal https://doi.org/10.1503/cmaj.210263 Distribution of US Children With Multisystem Inflammatory Syndrome During the 101 Yanshan Zhu, Conor J Bloxham, et al. A meta-analysis on the role of children in COVID-19 Pandemic. JAMA Pediatr. Published online April 06, 2021. https://doi. SARS-CoV-2 in household transmission clusters, Clinical Infectious Diseases, ciaa1825, org/10.1001/jamapediatrics.2021.0630 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1825 96 Bartsch, Y.C., Wang, C., Zohar, T. et al. Humoral signatures of protective and 102 Yi S, Kim YM, Choe YJ, Ahn S, Han S, Park YJ. Geospatial Analysis of Age- pathological SARS-CoV-2 infection in children. Nat Med (2021). https://doi. specific SARS-CoV-2 Transmission Patterns in Households, Korea. J Korean Med Sci. org/10.1038/s41591-021-01263-3 2021 Mar;36(8):e63. https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e63 97 Laura A. Vella, Josephine R. Giles, et al. Deep immune profiling of MIS-C 103 Forbes H, Morton C E, Bacon S, McDonald H I, Minassian C, Brown J P et demonstrates marked but transient immune activation compared to adult and pediatric al. Association between living with children and outcomes from covid-19: OpenSAFELY COVID-19. Science Immunology 02 Mar 2021: Vol. 6, Issue 57, eabf7570. https:// cohort study of 12 million adults in England BMJ 2021; 372 :n628 https://doi. www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7570 org/10.1136/bmj.n628

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 15 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 19 luglio 2021

Totale casi positivi Mondo: 189.921.964 Totale casi positivi Europa: 56.223.385

Europa 56.223.385 Oceania Russia 29,6% 97.429 5.958.133 0,1% 10,6% Resto d'Europa 14.607.243 26,0% Francia Africa 5.737.097 6.262.171 10,2% 3,3% India 31.106.065 16,4% Resto delle Turchia Americhe Olanda 5.522.039 21.766.989 1.788.435 9,8% 11,5% 3,2% Ucraina 2.244.495 Resto dell'Asia Brasile 4,0% Regno Unito 21.399.558 5.386.344 19.342.448 11,3% Polonia 10,2% 9,6% 2.881.424Germania 5,1% Stati Uniti 3.744.681 Italia 33.723.155 6,7% 4.284.332 17,8% Spagna 7,6% 4.069.162 7,2%

incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni paesi extraeuropei Europa 870,93

760,31 726,11 714,60 660,70 637,67 603,97 582,33 536,12 501,94 461,20 440,37 417,04 405,70 392,90

259,71 238,01 198,60 181,43 137,56

36,15

Tunisia Namibia Mongolia Cuba Botsw ana Colombia Kuwait Argentina Malesia Sudafrica UK Olanda Geor gia Spagna Portogallo Grecia Russia Irlanda Danimarca Bielorussia Italia

Dati OMS. Sono considerate soltanto le nazioni con oltre un milione di abitanti

2,8 milioni di studenti di 6.800 scuole pubbliche e private, dagli asili gnanti degli studenti in DAD105. Da uno studio condotto in Norvegia nido alle superiori, nel periodo compreso tra agosto e dicembre 2020, su bambini delle scuole elementari tra Agosto e Novembre 2020 in ha dimostrato che l’incidenza dell’epidemia nelle scuole è correlata due aree (Oslo e Viken) con elevata incidenza del virus, è emerso che i con l’incidenza generale nelle aree dove si trovavano le scuole, con il bambini hanno avuto un ruolo limitato nella trasmissione del SARS- maggiore o minore utilizzo dei dispositivi di protezione, con la mag- CoV-2 in ambiente scolastico dove sono correttamente implementa- giore o minore percentuale di studenti che effettuavano attività in pre- te misure di protezione106. Una indagine condotta in Francia su 327 senza. Nel complesso, meno dell’1% degli studenti hanno avuto una bambini di 22 asili nido, 197 persone di staff che avevano contatti con infezione collegata alle attività scolastiche104. Evidenze simili emergo- i bambini e 164 che non avevano contatti, utilizzati come gruppo di no da ricerche condotte in Europa. Durante la prima ondata pande- controllo, è emerso che il 3,7% dei bambini avevano avuto l’infezio- mica della primavera 2020, la Svezia lasciò aperte le scuole secondarie ne, contro il 6,7% dello staff e il 5,5% del gruppo di controllo. I risul- inferiori, mettendo invece in didattica a distanza (DAD) gli studenti tati suggeriscono che negli asili nido i bambini piccoli non hanno un delle secondarie superiori.: il risultato è stato un incremento dei contagi del 17% tra i genitori e del 100% tra gli insegnanti degli studen- 105 Jonas Vlachos, Edvin Hertegård, Helena B. Svaleryd, The effects of school ti che hanno continuato ad andare a scuola, rispetto a genitori e inse- closures on SARS-CoV-2 among parents and teachers. PNAS, Mar 2021, 118 (9) e2020834118; https://www.doi.org/10.1073/pnas.2020834118 104 Doyle T, Kendrick K, Troelstrup T, et al. COVID-19 in Primary and Secondary 106 Brandal Lin T, Ofitserova Trine S, et al.Minimal transmission of SARS-CoV-2 School Settings During the First Semester of School Reopening — Florida, August– from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 19 March 2021. https:// 2020. Euro Surveill. 2021;26(1):pii=2002011. https://doi.org/10.2807/1560-7917. dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7012e2 ES.2020.26.1.2002011

16 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ruolo attivo nella diffusione del virus107. sure epidemiologiche che permettano di individuare e sopprimere sul Vivere con bambini che frequentano la scuola può aumentare per gli nascere questi focolai invisibili, la pandemia di Covid-19 ben difficil- adulti il rischio di contrarre la malattia Covid-19, ma solo se le scuo- mente potrà essere contenuta111. le non implementano misure di controllo adeguate; è quanto emer- Secondo un modello matematico elaborato dall’Università di ge dall’analisi, condotta dai ricercatori della Johns Hopkins Universi- Oxford112 il 40% delle infezioni sarebbe causato dalle persone sin- ty, delle risposte a un sondaggio su Facebook condotto tra la fine del tomatiche, il 10% da contatto indiretto con superfici contaminate, 2020 e l’inizio del 2021 su oltre mezzo milione di persone che vivo- il 5% dagli asintomatici e il 45% dai pre-sintomatici, che avrebbero no con bambini in età scolare. Dall’analisi è emerso che gli adulti che quindi un ruolo significativo nella diffusione del virus proprio perché vivono con persone in età scolare, soprattutto gli studenti delle scuole in questa fase il paziente, non essendo consapevole di averla contrat- superiori, hanno più probabilità di contrarre la malattia o di risultare ta, non può essere isolato né adottare precauzioni che possano limi- positivi al test, ma anche che il rischio potrebbe essere sostanzialmen- tare il contagio. te azzerato se le scuole adottassero una serie di misure di mitigazione Uno tra i primi studi sull’argomento fu realizzato dall’Università di come l’uso di mascherine, il divieto di accesso ai genitori nelle scuo- Padova e dall’Imperial College di Londra113, e riporta i risultati di una le, l’aumento della distanza tra i banchi108. Da una ricerca realizzata su indagine condotta sulla popolazione di Vo’ Euganeo, il paese in pro- oltre mezzo milione di alunni e quasi 100.000 persone di staff delle vincia di Padova dove il 21 febbraio 2020, a seguito di un cluster di scuole pubbliche primarie e secondarie del Massachusetts tra il 24 set- casi e di un decesso (il primo in Italia per Covid-19), fu creata una tembre 2020 e il 27 gennaio 2021 non sono emerse significative dif- “zona rossa” per due settimane, e dove il governo regionale sottopose ferenze nell’incidenza di casi positivi tra le scuole che richiedevano un tutta la popolazione a due test molecolari per il rilevamento del virus, distanziamento minimo di tre piedi (circa 90 cm) e quelle che invece all’inizio ed alla fine della quarantena. Da questi rilevamenti emerse prevedevano un distanziamento minimo di sei piedi109. una percentuale di positività del 2,6% al primo tampone e dell’1,2% Per quanto riguarda infine l’Italia, una ricerca ha analizzato i dati del al secondo; inoltre il 42,5% dei casi positivi risultarono asintomatici, Ministero della Pubblica Istruzione tra settembre e novembre 2020 - e non furono individuate significative differenze nella carica virale tra oltre 7,3 milioni di studenti, pari al 97% della popolazione scolasti- infezioni sintomatiche ed asintomatiche. ca complessiva - per concludere che la riapertura delle scuola non ha Da una analisi retrospettiva le informazioni sulle infezioni sintomati- contribuito all’innesco della seconda ondata pandemica in Italia. L’in- che e asintomatiche di SARS-CoV-2 confermate in laboratorio (casi cidenza tra gli studenti è stata infatti inferiore rispetto a quella osser- indice) e sui rispettivi contatti stretti in quattro province e una muni- vata nella popolazione generale, mentre l’incidenza tra i docenti è sta- cipalità della Cina nel periodo 5 gennaio-7 aprile 2020 è emerso che ta superiore alla media, ma le infezioni secondarie tra i docenti sono l’infezione trasmessa da un asintomatico ha più probabilità di essere a state molto più frequenti quando il caso indice era un altro docente sua volta asintomatica e comunque meno grave. Il SAR infatti è risul- piuttosto che quando era un alunno110. tato del 4,1% tra i contatti dei casi sintomatici e soltanto dell’1,1% tra i contatti degli asintomatici. Tra i contatti stretti dei casi sintomatici La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi? che si sono infettati, solo il 25% sono risultati asintomatici, contro il Il SARS-CoV-2 è ha un periodo di incubazione abbastanza lungo e 50% delle infezioni causate da casi indice asintomatici. Quasi il 40% può essere diffuso da persone che non hanno sintomi e non sanno delle infezioni tra i contatti stretti di casi sintomatici, infine, sono sta- quindi di essere infette. Possiamo distinguere tra casi asintomatici, nei te causate dall’esposizione ai casi indice in fase pre-sintomatica114. quali non si sviluppano sintomi per tutta la durata dell’infezione, o Il più completo studio epidemiologico sinora realizzato sulla trasmis- casi pre-sintomatici, che iniziano a diffondere il virus qualche giorno sione dell’infezione in ambito familiare115 ha analizzato tutti i casi prima di avvertire i sintomi; entrambi sono fattori cruciali di trasmis- confermati di infezione da SARS-CoV-2, sintomatici o asintomati- sione. Questa specificità del virus pone sfide specifiche per il traccia- ci, verificatisi a Wuhan tra il 2 dicembre 2019 e il 18 aprile 2020, per mento dei casi ed il contenimento dell’infezione: le persone contagio- un totale di 27.101 nuclei familiari con 29.578 casi primari e 57.581 se senza segni osservabili di malattia rendono infatti spesso vani gli contatti familiari. Dai dati è emerso che i bambini e gli adolescenti sforzi di prevenzione, a meno che non vengano implementati scre- erano meno soggetti all’infezione da SARS-CoV-2, ma erano più con- ening di sorveglianza continua delle comunità, che a oggi sono sta- tagiosi rispetto agli individui più anziani. I casi presintomatici e sinto- ti eseguiti prevalentemente in popolazioni specifiche come le strut- matici erano più contagiosi rispetto ai casi asintomatici. ture di assistenza a lungo termine, o in contesti particolari, come gli Un gruppo di ricercatori dell’Università di Berna ha condotto una re- sport professionali e l’industria dell’intrattenimento. Finché non ci visione sistematica e una meta-analisi della letteratura Covid-19 da sarà un’implementazione diffusa di una sorveglianza robusta e di mi- 111 A L. Rasmussen, S. V. Popescu, SARS-CoV-2 transmission without symptoms. Science, 19 Mar 2021: 1206-1207. https://doi.org/10.1126/science.abf9569 107 Eric Lachassinne, Loïc de Pontual, et al. SARS-CoV-2 transmission among 112 L. Ferretti et al. Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control children and staff in daycare centres during a nationwide lockdown in France: a cross- with digital contact tracing Science, 31 marzo 2020. https://www.doi.org/10.1126/ sectional, multicentre, seroprevalence study. The Lancet Child & Adolescent Health, science.abb6936. February 08, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00024-9 113 Lavezzo, E., Franchin, E., Ciavarella, C. et al. Suppression of a SARS-CoV-2 108 Justin Lessler, M. Kate Grabowski, et al. Household COVID-19 risk and in-person outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 584, 425–429 (2020). https://doi. schooling. Science 29 Apr 2021:eabh2939. https://doi.org/10.1126/science.abh2939 org/10.1038/s41586-020-2488-1 109 Polly van den Berg, Elissa M Schechter-Perkins, et al. Effectiveness of three versus 114 Peng Wu, Fengfeng Liu, et al. Assessing asymptomatic, pre-symptomatic and six feet of physical distancing for controlling spread of COVID-19 among primary and symptomatic transmission risk of SARS-CoV-2, Clinical Infectious Diseases, 2021;, secondary students and staff: A retrospective, state-wide cohort study, Clinical Infectious ciab271, https://doi.org/10.1093/cid/ciab271 Diseases, 2021;, ciab230, https://doi.org/10.1093/cid/ciab230 115 Fang Li, Yuan-Yuan Li, Ming-Jin Liu, et al. Household transmission of SARS- 110 Sara Gandini, Maurizio Rainisio, et al. No evidence of association between CoV-2 and risk factors for susceptibility and infectivity in Wuhan: a retrospective schools and SARS-CoV-2 second wave in Italy. medRxiv, 8 gennaio 2021. https://doi. observational study. The Lancet Infectious Diseases, 18 gennaio 2021.January 18, org/10.1101/2020.12.16.20248134 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30981-6

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 17 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 19 luglio 2021

640.000 USA Brasile 51.200.000

USA India India 25.600.000 320.000 Brasile Messico 12.800.000 Perù

160.000 Russia 6.400.000 Russia TurchiaFrancia UKItalia Argentina UK Colombia Colombia Italia Argentina 3.200.000 80.000

1.600.000

40.000 Numero complessivo di decessi di complessivo Numero 800.000 Numero complessivo dei casi positivi

400.000 20.000

200.000

10.000 100.000 +0 0 +14 +28 +42 +56 +70 +84 +98 14 28 42 56 70 84 98 +112 +126 +140 +154 +168 +182 +196 +210 +224 +238 +252 +266 +280 +294 +308 +322 +336 +350 +364 +378 +392 +406 +420 +434 +448 +462 +476 +490 112 126 140 154 168 182 196 210 224 238 252 266 280 294 308 322 336 350 364 378 392 406 420 434 448 462 476 490

Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 100.000 casi di positività Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 10.000 decessi

Elaborazione su Dati OMS marzo a giugno 2020116, per un totale di 79 ricerche che hanno coin- trasmissione virale, e i pre-sintomatici un ulteriore 35%, per un totale volto 6.616 casi positivi in 19 differenti paesi o territori, di cui 1.287 di quasi sei infezioni su dieci causate da chi non manifesta ancora sin- classificati come asintomatici. I ricercatori hanno scoperto che solo il tomi o da chi non li manifesterà mai. 20% dei pazienti con diagnosi di Covid-19 non ha riportato sintomi al follow-up, e questi pazienti sembravano meno propensi di quel- L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e vice- li con sintomi a infettare gli altri. Dall’analisi è emerso che le persone versa)? con infezioni presintomatiche erano più contagiose di quelle asin- Vi sono ormai molteplici evidenze sul fatto che tre famiglie di anima- tomatiche. L’evidenza che circa l’80% dei positivi alla fine sviluppa li, oltre all’uomo, sono più suscettibili all’infezione: i felini, i canidi, e sintomi dimostra che la trasmissione presintomatica contribuisce in i mustelidi, anche se vi sono occasionali casi di infezioni di altre spe- modo sostanziale alla trasmissione del virus. Altre evidenze sul ruolo cie animali. della “trasmissione silenziosa”, ovvero da parte di persone asintomati- I primi casi di cani infetti sono stati descritti a Hong Kong tra ani- che o pre-sintomatiche, sono emerse da una indagine epidemiologica mali appartenenti a persone positive al Covid-19 nei primi mesi del condotta dall’Università di Berkeley117, che ha evidenziato come ol- 2020119. E sempre a Hong Kong, tra febbraio ed agosto 2020120, sono tre la metà delle infezioni può essere attribuita a persone che non ma- stati descritti sei casi di gatti che vivevano all’interno di abitazioni ri- nifestano sintomi: il 48% a presintomatici, il 3,4% ad asintomatici. sultati positivi al SARS-CoV-2, per i quali tramite il sequenziamento Sulla base di numerosi studi effettuati sull’argomento, i CDC hanno genomico è stata dimostrata la trasmissione del virus dall’uomo al fe- costruito un modello118 in base al quale, partendo dall’ipotesi che il lino. Sono segnalati inoltre numerosi casi confermati tra grandi felini picco di infettività si verifica in media tra tre giorni prima e un giorno tenuti in cattività: tra gli altri, quattro tigri e tre leoni ad aprile 2020 dopo l’insorgenza dei sintomi, e che il 30% degli individui infettati nello zoo del Bronx a New York, un puma ad agosto 2020 nello zoo di rimangono asintomatici con una infettività pari al 75% degli asinto- Johannesburg in Sudafrica, una tigre allo zoo di Knoxville (Tennessee) matici, gli asintomatici possono rappresentare circa il 24% di tutta la a ottobre 2020, quattro leoni nello zoo di Barcellona in Spagna, un le- 116 Diana Buitrago-Garcia, Dianne Egli-Gany, Michel J. Counotte et al. Occurrence opardo delle nevi nello zoo di Louisville (Kentucky) a dicembre 2020, and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: una tigre e due leoni in uno zoo svedese a gennaio 2021. A living systematic review and meta-analysis. PLOS Medicine, September 22, 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346 117 Seyed M. Moghadas, Meagan C. Fitzpatrick , et al. The implications of silent 119 Sit, T.H.C., Brackman, C.J., Ip, S.M. et al. Infection of dogs with SARS-CoV-2. transmission for the control of COVID-19 outbreaks. PNAS July 28, 2020 117 (30) Nature 586, 776–778 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2334-5 17513-17515. https://doi.org/10.1073/pnas.2008373117 120 Barrs VR, Peiris M, Tam KWS, Law PYT, Brackman CJ, To EMW, et al. 118 Johansson MA, Quandelacy TM, Kada S, et al. SARS-CoV-2 Transmission From SARS-CoV-2 in quarantined domestic cats from Covid-19 households or close contacts, People Without COVID-19 Symptoms. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2035057. Hong Kong, China. Emerg Infect Dis. 30 settembre 2020. https://doi.org/10.3201/ https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.35057 eid2612.202786

18 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Una ricerca condotta in Olanda121 ha testato 156 cani e 154 gatti di • condurre il sequenziamento dei virus prelevati sia dagli uomini 196 nuclei familiari nei quali si erano registrati casi di infezione, e si che dagli animali; sono riscontrati anticorpi contro il Covid-19 in 31 gatti (20%) e 23 • migliorare la sorveglianza per il potenziale scambio virale anima- cani (15%), segno di una precedente infezione. Sei cani e sette gatti le-uomo dove vi siano serbatoi animali suscettibili, compresi gli sono risultati positivi al tampone molecolare, quindi avevano una in- allevamenti di animali da pelliccia. fezione in corso al momento dello studio. Nessuno degli animali ha Ricercatori canadesi e statunitensi hanno scoperto126 che anche i ma- avuto manifestazioni cliniche particolarmente serie, e non sono regi- iali da allevamento sono suscettibili al SARS-CoV-2. Su 19 suini di 8 strati casi di ri-trasmissione dell’infezione dall’animale all’uomo o a settimane di vita che sono stati infettati, cinque hanno mostrato un un altro animale. certo livello di esposizione o una risposta immunitaria al virus. Solo Tra i mustelidi, un animale che appare particolarmente suscettibile di un animale ha sviluppato un virus vivo rilevato nel campione di un infezione da SARS-CoV-2 è il visone americano (neovison vison), che linfonodo, due hanno evidenziato RNA virale in un campione di la- viene allevato in tutto il mondo per la pelliccia. Uno studio122 con- vaggio nasale, altri due hanno sviluppato anticorpi. Due animali non dotto in Cina ha evidenziato che in questo animale il virus si repli- infettati, inseriti per controllo tra i suini infetti per valutare la poten- ca in modo efficiente nelle vie respiratorie sia superiori che inferiori, e ziale trasmissione da animale a animale, non si sono infettati. le lesioni polmonari causate dal SARS-CoV-2 nei visoni sono simili a Altro animale che sembrerebbe suscettibile di infezione è il cervo dal- quelle osservate negli uomini. la coda bianca o cervo della Virginia (Odocoileus virginianus), diffu- Nel mese di aprile 2020 in alcuni allevamenti olandesi alcuni viso- so in America settentrionale e centrale e che dispone di un recettore ni contrassero l’infezione dai dipendenti degli allevamenti; successi- ACE2 molto simile a quello umano. Un gruppo di ricercatori statu- vamente gli animali infettarono dei gatti e, in almeno due casi, degli nitensi, dopo aver inoculato alcuni esemplari con il virus tramite le uomini, in quello che è il primo caso documentato di ri-trasmissione mucose nasali, ha osservato che gli animali sviluppavano una infezio- del virus da un animale all’uomo123. A novembre 2020 nello Jutland, ne e, pur non avendo manifestazioni cliniche, erano in grado di in- regione settentrionale della Danimarca dove c’è la maggior concen- fettare altri esemplari che non erano stati inoculati. Tutti gli animali, trazione di allevamenti di visoni del paese, fu riscontrato in 12 perso- sia quelli inoculati artificialmente che quelli infettatisi per contatto, ne infettate dai visoni un ceppo mutato di SARS-CoV-2, il che causò hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti già al settimo giorno dopo preoccupazione per il rischio che le varianti genetiche del virus indi- l’infezione127. viduate, alcune delle quali riguardano la proteina spike124, potessero Tra gli animali suscettibili di infezione ci sono naturalmente anche i compromettere la risposta immunitaria umana. Facendo seguito all’e- primati, i più vicini all’uomo da un punto di vista genetico. Nel mese mergere di queste evidenze, l’OMS, la FAO e l’OIE (World Organisa- di gennaio 2021 tre gorilla dello Zoo Safari Park di San Diego, negli tion for Animal Health) hanno realizzato una valutazione globale del USA, hanno contratto il coronavirus, primo caso noto di infezioni tra rischio collegato alla introduzione e diffusione del virus all’interno de- le grandi scimmie. Gli animali sono stati testati dopo aver iniziato a gli allevamenti di animali da pelliccia, alla ritrasmissione dagli animali tossire e si ritiene che abbiano contratto il virus da un membro asin- da allevamento agli esseri umani ed alla fauna selvatica suscettibile di tomatico del personale. Il coronavirus potrebbe quindi rappresentare infezione125. A tal fine, sono stati analizzati gli allevamenti di 36 na- una minaccia anche per queste specie, molte delle quali (tra cui pro- zioni, Italia compresa, in Europa, Asia, Africa, America settentrionale prio i gorilla) sono già oggi a rischio di estinzione. e meridionale: visoni, cincillà, zibellini, volpi, conigli, procioni. Il do- Alla fine del mese di marzo 2021 il Rosselkhoznadzor, l’agenzia fede- cumento fornisce una serie di raccomandazioni, tra cui: rale russo per la sorveglianza veterinaria e fitosanitaria, ha approvato • applicare severe misure di biosicurezza sanitaria; il primo vaccino contro il Covid-19 destinato agli animali, denomi- • Predisporre e verificare il corretto utilizzo di adeguati dispositivi nato Carnivac-CoV. Le sperimentazioni cliniche del vaccino, iniziate di produzione da parte dei lavoratori degli allevamenti; nell’ottobre del 2020, hanno coinvolto cani, gatti, volpi artiche, viso- • considerare i test basati sul rischio sugli animali per la SARS- ni, volpi e altri animali. Secondo le dichiarazioni dei funzionari rus- CoV-2 nell’ambito della più ampia risposta alla Covid-19; si, il vaccino è sicuro ed ha una elevata attività immunogenica, dal • campionare e testare le specie suscettibili e altri animali in liber- momento che tutti gli animali vaccinati testati hanno sviluppato nel tà nelle vicinanze di allevamenti di animali da pelliccia infetti; 100% dei casi anticorpi contro il coronavirus128. • impedire ai lavoratori con sintomi di Covid-19 di entrare negli allevamenti; Come è possibile limitare la diffusione del virus? 121 E.M. Broens, M. Kannekens-Jager, et al. High prevalence of SARS-CoV-2 in Tutti i paesi hanno adottato misure atte a contenere la diffusione del dogs and cats living in COVID-19 positive households. European Congress of Clinical virus, da semplici raccomandazioni di evitare gli assembramenti sino a Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), july 9-12, 2021. Not yet lockdown generalizzati. Una ricerca129 condotta su 131 paesi ha misu- published, https://www.eccmid.org/ 122 Lei Shuai, Gongxun Zhong, et al. Replication, pathogenicity, and transmission 126 Pickering BS, Smith G, Pinette MM, et al. Susceptibility of Domestic Swine of SARS-CoV-2 in minks, National Science Review, , nwaa291, https://doi. to Experimental Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. org/10.1093/nsr/nwaa291 Emerging Infectious Diseases. 2021;27(1):104-112. https://doi.org/10.3201/ 123 Bas B. Oude Munnink, Reina S. Sikkema, David F. Nieuwenhuijse, et al. eid2701.203399. Jumping back and forth: anthropozoonotic and zoonotic transmission of SARS-CoV-2 on 127 Mitchell V. Palmer, Mathias Martins, et al. Susceptibility of white-tailed deer mink farms. BioRxiv, 1 settembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.01.277152 (Odocoileus virginianus) to SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.01.13.426628; doi: https:// 124 Hammer AS, Quaade ML, Rasmussen TB, Fonager J, Rasmussen M, doi.org/10.1101/2021.01.13.426628 Mundbjerg K, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and 128 Rosselkhoznadzor - Notizie (tradotto dal russo), Il primo vaccino al mondo contro humans, Denmark. Emerg Infect Dis. 2021 Feb [18 novembre 2020. https://doi. la nuova infezione da coronavirus COVID-19 per animali, sviluppato dagli scienziati org/10.3201/eid2702.203794 del Rosselkhoznadzor, è stato registrato in Russia, 31 marzo 2021. https://fsvps.gov.ru/ 125 FAO-OIE-WHO, SARS-CoV-2 in animals used for fur farming - GLEWS+ fsvps/news/40799.html Risk assessment, 20 gennaio 2021. https://bit.ly/3drHnlW 129 You Li, Harry Campbell, et al. The temporal association of introducing and lifting

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 19 rato l’impatto delle misure non farmacologiche, e della loro successiva contenimento dell’infezione. Le mascherine, sia di tipo medico quel- rimozione, sulla diffusione del contagio nel corso della prima ondata le cosiddette “di comunità”134, non soltanto riducono il rischio di tra- epidemica, misurato tramite il numero di riproduzione Rt, che indica smettere l’infezione agli altri, ma, in caso di infezione, sembrerebbero il numero di persone mediamente contagiate da ciascun caso positivo anche ridurre la quantità di virus ricevuto da chi la indossa, con il ri- nell’unità di tempo considerata. A seconda degli interventi adottati, il sultato di avere infezioni meno pesanti o addirittura asintomatiche135. numero Rt è diminuito tra il 3% e il 24% dopo 28 giorni dalla rispet- Una meta-analisi di 12 studi sull’efficacia delle mascherine nel com- tiva introduzione, con una riduzione particolarmente significativa per battere non solo il SARS-CoV-2, ma anche il SARS-CoV e virus in- il divieto di eventi pubblici. Viceversa, la rimozione delle misure ha fluenzali e para-influenzali, ha dimostrato che l’utilizzo delle masche- portato ad un aumento del numero Rt compreso tra l’11% e il 25% rine, in special modo quelle per uso medico, è efficace nel prevenire la dopo 28 giorni dalla fine delle restrizioni, con incrementi più signifi- trasmissione delle malattie dell’apparato respiratorio136. cativi dopo la riapertura della scuola e la revoca del divieto di assem- I dati pubblicati dai CDC dimostrano come l’utilizzo delle mascheri- bramento di oltre dieci persone. Lo studio ha infine dimostrato che vi ne - sia di stoffa che chirurgiche - possa ridurre significativamente la è un ritardo variabile tra una e tre settimane tra l’introduzione di mi- trasmissione del virus, sino a oltre il 95%, se correttamente indossa- sure e l’effetto sul numero Rt, ed un intervallo temporale ancora più te. Secondo i CDC la soluzione ottimale è una maschera chirurgica ampio per l’aumento del valore Rt dopo l’abolizione delle restrizioni. (o medica) strettamente annodata intorno alle orecchie, o una doppia Per contenere il contagio da Covid-19 la normativa italiana130 racco- maschera, chirurgica e di stoffa137. manda l’applicazione di alcune regole basilari: L’OMS, che nei primi mesi della pandemia raccomandava l’uso del- 1. lavarsi spesso le mani con acqua e sapone o soluzioni idro-alcoliche; le mascherine solo per i malati di Covid-19 e per chi si prendeva cura 2. evitare il contatto ravvicinato con persone che soffrono di infe- di una persona infetta, oggi ne raccomanda138 l’utilizzo come parte zioni respiratorie acute; di un insieme di misure per limitare la diffusione del rischio, insieme 3. evitare abbracci e strette di mano; all’igiene delle mani, al distanziamento fisico, all’astenersi dal toccarsi 4. mantenere, nei contatti sociali, una distanza interpersonale di alla faccia, all’etichetta respiratoria, all’adeguata ventilazione negli am- meno un metro; bienti al chiuso, ed all’attività di test, tracciamento dei contatti, iso- 5. praticare l’igiene respiratoria (starnutire o tossire in un fazzolet- lamento dei casi positivi e quarantena dei contatti stretti. Ed anche il to evitando il contatto delle mani con le secrezioni respiratorie); NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), l’Isti- 6. evitare l’uso promiscuo di bottiglie e bicchieri, in particolare du- tuto di Ricerca federale USA che promuove la ricerca di base ed ap- rante l’attività sportiva; plicata sulle malattie infettive, ha evidenziato139 come l’utilizzo della 7. non toccarsi occhi, naso e bocca con le mani; mascherina sia efficace nel limitare l’infezione solo se fa parte di una 8. coprirsi bocca e naso se si starnutisce o tossisce; “cassetta degli attrezzi” complessiva della quale fanno parte il distan- 9. non prendere farmaci antivirali e antibiotici, a meno che siano ziamento fisico, l’igiene delle mani, l’incremento dei test, l’isolamen- prescritti dal medico; to dei casi positivi, il tracciamento dei contatti, la limitazione degli 10. pulire le superfici con disinfettanti a base di cloro o alcol; assembramenti. Questi strumenti “a bassa tecnologia” sono essenziali 11. è fortemente raccomandato in tutti i contatti sociali, utilizzare per prevenire la diffusione della SARS-CoV-2, e saranno necessari al- protezioni delle vie respiratorie come misura aggiuntiva alle altre meno sino a quando un numero sufficiente di persone venga vaccina- misure di protezione individuale igienico-sanitarie. to per creare una immunità di gregge su base demografica. Le regole in vigore in Italia131 prevedono per i casi positivi confermati Attualmente in Italia è obbligatorio indossare la mascherina nei luo- un isolamento di almeno dieci giorni, di cui almeno gli ultimi tre in ghi al chiuso diversi dalle abitazioni private e in tutti i luoghi all’a- assenza di sintomi, seguiti da un test molecolare o antigenico negativo perto nei quali non sia garantita in modo continuativo la condizione (soltanto test molecolare per diagnosi da variante virale diversa dalla di isolamento. Sono esclusi dall’obbligo i soggetti che fanno sport, i variante Alfa), mentre per i positivi a lungo termine è possibile uscire bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti con patologie o disa- dall’isolamento a 21 giorni dalla diagnosi, di cui almeno gli ultimi set- bilità incompatibili con l’uso della mascherina140. te senza sintomi. I contatti stretti dei casi positivi132 devono osservare una quarantena della durata di dieci giorni, seguita da un test moleco- 134 Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibile una pagina con alcune utili lare o antigenico negativo. FAQ sulle mascherine e sul loro corretto utilizzo. https://bit.ly/3iYqDBL 135 Gandhi, M., Beyrer, C. & Goosby, E. Masks Do More Than Protect Others During Covid-19: Reducing the Inoculum of SARS-CoV-2 to Protect the Wearer. J GEN È utile indossare la mascherina? INTERN MED (2020). https://doi.org/10.1007/s11606-020-06067-8 Vi sono solide evidenze scientifiche133 sull’utilità della mascherina nel 136 Karima Chaabna, Sathyanarayanan Doraiswamy, Ravinder Mamtani, Sohaila Cheema, Facemask use in community settings to prevent respiratory infection non-pharmaceutical interventions with the time-varying reproduction number (R) of transmission: A rapid review and meta-analysis. IJID, Volume 104, 2021, 198-206, SARS-CoV-2: a modelling study across 131 countries. The Lancet Infectious Diseases, ISSN 1201-9712, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.1434. October 22, 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30785-4 137 Brooks JT, Beezhold DH, Noti JD, et al. Maximizing Fit for Cloth and Medical 130 Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 Procedure Masks to Improve Performance and Reduce SARS-CoV-2 Transmission and marzo 2021, S.O. n. 17, allegato 19. Exposure, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 10 February 2021. http:// 131 Ministero della Salute, DG Prevenzione, Aggiornamento sulla definizione di caso dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7007e1 COVID-19 sospetto per variante VOC 202012/01 e sulle misure di quarantena e di 138 WHO, Mask use in the context of Covid-19 - Interim guidance, 1 december 2020. isolamento raccomandate alla luce della diffusione in Italia delle nuove varianti SARS- https://bit.ly/3fUepsQ CoV-2, Circolare del 21 maggio 2021. https://bit.ly/3fOEDig 139 Lerner AM, Folkers GK, Fauci AS., Preventing the Spread of SARS-CoV-2 With 132 Per una definizione di contatto stretto vedi più avanti, al paragrafoCosa fare se si Masks and Other “Low-tech” Interventions. JAMA. 2020;324(19):1935–1936. https:// sospetta di aver contratto l’infezione? doi.org/10.1001/jama.2020.21946 133 Lynne Peeples, Face masks: what the data say. Nature, 6 ottobre 2020. https:// 140 Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 www.doi.org/10.1038/d41586-020-02801-8 marzo 2021, S.O. n. 17, art. 1.

20 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Quanto dura l’immunità data dall’infezione o dal vaccino? rianti del virus, una delle quali conteneva la mutazione E484K147. La Le reinfezioni da SARS-CoV-2 sono abbastanza rare. L’ECDC stima possibilità di reinfezione ad opera di una variante potrebbe essere una un effetto protettivo della precedente infezione variabile tra l’81% e delle cause dell’incremento dei casi all’inizio del 2021 a Manaus, nel- il 100%, anche se l’emergere delle varianti potrebbe modificare que- la regione brasiliana delle Amazonas, dove si stimava che il 76% della sto scenario e ridurre l’efficacia protettiva di una precedente infezio- popolazione si fosse infettata durante la prima ondata148. ne nei confronti di un nuovo ceppo virale141. Il primo caso documen- Per cercare di capire se un’infezione primaria è protettiva contro la tato di reinfezione da SARS-CoV-2 è avvenuto a Hong Kong, dove reinfezione, e quanto tale protezione sia correlata con il livello di an- un 33enne di Hong Kong si è reinfettato a distanza di 142 giorni dal- ticorpi presenti nel siero, un gruppo di ricercatori coreani ha condot- la prima infezione ad opera di un ceppo virale diverso da quello che to una ricerca sperimentale149 su alcuni furetti che avevano già avuto aveva innescato la prima infezione142. Il primo caso di reinfezione con una infezione da SARS-CoV-2, con diversi livelli di anticorpi neutra- esito fatale si è verificato In Olanda, dove una donna immunocom- lizzanti, e che sono stati reinfettati con un ceppo eterologo di SARS- promessa di 89 anni, sottoposta a chemioterapia, a due mesi dalla pri- CoV-2. Tutti i furetti hanno mostrato una replicazione attiva del virus ma infezione, dopo aver effettuato un nuovo ciclo di chemioterapia, nel tratto respiratorio superiore e nel tratto gastrointestinale, ma quel- ha nuovamente manifestato sintomi severi, è risultata positiva al Co- li che avevano un livello più elevato di anticorpi neutralizzanti hanno vid-19, e dopo tre settimane di ricovero è deceduta143. mostrato una replicazione virale attenuata e una più rapida elimina- In Danimarca è stato realizzato uno studio di popolazione su oltre zione del virus. Inoltre, solo i furetti che avevano bassi livelli di anti- mezzo milione di persone testate sia durante la prima ondata pande- corpi hanno trasmesso il virus a furetti sani, e l’istopatologia polmo- mica (1 marzo-31 maggio) che durante la seconda (1 settembre - 31 nare ha dimostrato nei furetti con alti titoli anticorpali la presenza di dicembre 2020). Tra le circa 11.000 persone che erano risultate posi- regioni infiammatorie limitate rispetto ai gruppi di controllo e con tive durante la prima ondata, sono stati riscontrati 72 casi positivi du- bassi titoli. Questo studio dimostra quindi, in un modello animale, rante la seconda ondata, pari allo 0,65%. La protezione garantita dalla una stretta correlazione tra bassi titoli di anticorpi neutralizzanti e la precedente infezione è risultata pari all’80%; non sono state riscon- reinfezione da SARS-CoV-2. trate differenze significative legate al sesso né al tempo trascorso tra la In alcuni casi quella che appare come una reinfezione asintomatica prima e la seconda infezione, mentre per le persone di età superiore ai può essere in realtà un effetto dell’elevata sensibilità dei test moleco- 65 anni il livello di protezione è sceso al 47%144. lari. In uno studio150 condotto al policlinico Gemelli di Roma su 176 A simili conclusioni è giunto uno studio che ha seguito da maggio a pazienti che avevano superato l’infezione è emersa, nel corso dei con- novembre 2020 circa 3.000 militari del corpo dei marines USA, sot- trolli ambulatoriali effettuati in media dopo un mese e mezzo dalla toposti in fase di arruolamento a ripetuti screening con test molecolari prima diagnosi, la positività al tampone molecolare di 32 soggetti, ma e analisi sierologiche e controllati periodicamente. Dall’analisi dei dati soltanto in uno di essi l’RNA virale individuato era in grado di repli- è emerso che i sieropositivi, ovvero quelli che evidenziavano la presen- carsi, e soltanto in un altro paziente non erano presenti anticorpi con- za nel sangue di anticorpi contro il virus, avevano un quinto delle pro- tro il SARS-CoV-2. Dallo studio emerge dunque come nella gran- babilità di infettarsi nuovamente rispetto ai sieronegativi145. de maggioranza dei casi la presenza di RNA virale tra i pazienti che A seguito della comparsa delle varianti virali, tra la fine del 2020 e l’i- hanno superato l’infezione non è indicatore di contagiosità né tanto nizio del 2021 sono state documentate reinfezioni ad opera delle prin- meno di una nuova infezione. cipali VOC (variants of concern): Alfa, Beta, Gamma146. In Brasile è Anche la severità dell’infezione può influire sulla risposta immunitaria stata documentata anche la co-infezione ad opera di due differenti va- dopo il superamento della malattia. In uno studio151, condotto in Ca- talogna su oltre 200 pazienti seguiti per 240 giorni dopo l’infezione, 141 European Centre for Disease Prevention and Control. Risk of SARS-CoV-2 è emerso per le infezione lievi o asintomatiche un decadimento poco transmission from newly-infected individuals with documented previous infection or rilevante nell’attività di neutralizzazione, anche sei mesi dopo l’inizio vaccination. 29 March 2021. ECDC: Stockholm, 2021. https://bit.ly/3m6NIWa dei sintomi o la diagnosi. Gli individui ospedalizzati mostravano in- 142 Kelvin Kai-Wang To, Ivan Fan-Ngai Hung, et al. Covid-19 re-infection by vece titoli neutralizzanti più alti, che sono diminuiti seguendo un mo- a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing, Clinical Infectious Diseases, ciaa1275, https://doi.org/10.1093/cid/ dello a due fasi, con un declino iniziale rapido che è significativamente ciaa1275 rallentato dopo circa 80 giorni. Nonostante questo decadimento ini- 143 Marlies Mulder, Dewi S J M van der Vegt, et al. Reinfection of SARS-CoV-2 in ziale, l’attività neutralizzante a sei mesi è rimasta più elevata tra gli in- an immunocompromised patient: a case report, Clinical Infectious Diseases, ciaa1538, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1538 147 Ronaldo da Silva Francisco Jr, L. Felipe Benites, et al. Pervasive transmission 144 Christian Holm Hansen, Daniela Michlmayr, Assessment of protection against of E484K and emergence of VUI-NP13L with evidence of SARS-CoV-2 co-infection reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in events by two different lineages in Rio Grande do Sul, Brazil, Virus Research,Vol. 296, 2020: a population-level observational study. The Lancet, march 17, 2021. https://doi. 2021,198345,. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2021.198345 org/10.1016/S0140-6736(21)00575-4 148 Ester C Sabino, Lewis F Buss, Maria P S Carvalho, et al. Resurgence of 145 Andrew G Letizia, Yongchao Ge, et al. SARS-CoV-2 seropositivity and subsequent COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. The Lancet, 27 gennaio infection risk in healthy young adults: a prospective cohort study. The Lancet Respiratory 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00183-5 Medicine, april 15, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00158-2 149 Young-Il Kim, Se-Mi Kim, et al. Critical role of neutralizing antibody for SARS- 146 David Harrington, Beatrix Kele, et al. Confirmed Reinfection with SARS-CoV-2 CoV-2 reinfection and transmission, Emerging Microbes & Infections, 7 gennaio Variant VOC-202012/01, Clinical Infectious Diseases, jan 9, 2021, ciab014, https:// 2021. https:///www.doi.org/10.1080/22221751.2021.1872352 doi.org/10.1093/cid/ciab014 150 Flora Marzia Liotti, Giulia Menchinelli, Simona Marchetti, et al. Assessment of Noémie Zucman, Fabrice Uhel, Diane Descamps, et al. Severe reinfection with South SARS-CoV-2 RNA Test Results Among Patients Who Recovered From Covid-19 With African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2: A case report, Clinical Infectious Diseases, Prior Negative Results, JAMA Intern Med. November 12, 2020. https://www.doi. 2021;, ciab129, https://doi.org/10.1093/cid/ciab129 org/10.1001/jamainternmed.2020.7570 Vasques Nonaka CK, Franco MM, et al. Genomic evidence of SARS-CoV-2 reinfection 151 Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Víctor Urrea, et al. Stable neutralizing involving E484K spike mutation, Brazil. Emerg Infect Dis. 2021 May [published feb antibody levels six months after mild and severe COVID-19 episode. Med, 31 gennaio 19]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210191 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.01.005

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 21 dividui ospedalizzati rispetto ai sintomatici lievi. ta come bersaglio per i futuri vaccini154. Quanto dura dell’immunità garantita dall’infezione? A questa do- Queste evidenze sono confermate da altri studi. A Wuhan i prelie- manda non esistono ancora risposte definitive, ma saperlo è di fon- vi effettuati sul plasma di 869 pazienti hanno evidenziato, a 12 mesi damentale importanza anche per definire le strategie di somministra- dall’infezione, un tasso di anticorpi specifici contro il dominio RBD zione dei vaccini e dei futuri richiami. I ricercatori del laboratorio di (Receptor Binding Domain) della proteina spike ancora al 70% del li- virologia dell’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallan- vello del primo mese dopo l’infezione155. Uno studio condotto dall’u- zani” di Roma hanno evidenziato che gli anticorpi neutralizzanti con- niversità di Colonia su 963 pazienti Covid-19 seguiti per dieci mesi tro il SARS-CoV-2 sono ancora presenti a livelli consistenti anche a dopo l’infezione ha evidenziato una perdita di capacità neutralizzante distanza di undici mesi dall’infezione: 763 campioni di siero di 662 dei sieri nei confronti della proteina spike del virus soltanto nel 21% pazienti Covid-19, prelevati durante il ricovero o nel corso dei con- dei pazienti. Dallo studio è emerso inoltre che la risposta è maggiore trolli di follow-up o degli screening per potenziali donazioni di pla- negli individui di età più avanzata, di sesso maschile e che hanno avu- sma immune, sono stati sottoposti a sieroneutralizzazione, tecnica con to forme più severe dell’infezione156. Ma la durata della protezione po- la quale si verifica la capacità dei campioni ematici di neutralizzare il trebbe essere ancora maggiore, stando ai ricercatori della Washington virus vivo. Dalla ricerca sono emersi livelli di anticorpi neutralizzan- University di St. Louis, i quali, oltre ad individuare anticorpi anti-S ti più elevati nelle persone di età superiore ai 60 anni, e tanto più ele- nel siero dei convalescenti a più di undici mesi dall’infezione, hanno vati quanto più severi sono stati i sintomi respiratori manifestati. Nel identificato nel loro midollo osseo cellule che sono in grado di pro- 60% circa dei pazienti, seguiti per almeno sei mesi e per un massimo durre questi anticorpi per decenni. di undici, il livello degli anticorpi neutralizzanti ha raggiunto il pic- L’immunità innescata dall’infezione da SARS-CoV-2, ma anche dai co tra uno e due mesi dopo l’infezione, ha subito un lieve calo tra i vaccini, potrebbe così essere assai più lunga di quanto non si pensi, due e i tre mesi, e successivamente è rimasto stabile sino a undici mesi anche se i richiami della vaccinazione rimarranno probabilmente ne- dopo l’infezione. Nel 24% dei casi gli anticorpi hanno manifestato un cessari per adeguare la risposta immunitaria alle varianti virali che do- trend di discesa continua, pur rimanendo sempre rilevabili. Nel 15% vessero emergere157. A questo proposito è significativa una ricerca con- circa dei casi, infine, gli anticorpi neutralizzanti hanno evidenziato un dotta dal laboratorio di immunologia della Rockefeller University, che trend opposto, di incremento nel corso del periodo osservato152. ha seguito per oltre un anno una coorte di 63 persone sopravvissute Con il passare dei mesi la quantità di anticorpi nei sopravvissuti all’in- all’infezione, 26 delle quali vaccinate, ed ha riscontrato nei non vac- fezione tende a diminuire, ma sembra migliorare la loro qualità, ovve- cinati sia una reattività ed una capacità neutralizzante nei confronti ro la potenza neutralizzante e lo spettro di azione. I ricercatori dell’I- dell’area RBD della proteina spike, che la persistenza di cellule B spe- stituto nazionale di malattie infettive di Tokyo hanno analizzato gli cifiche, per una durata variabile tra sei e 12 mesi. Nei vaccinati questa anticorpi IgG specifici contro l’area RBD della proteina spike nel pla- risposta è risultata ulteriormente potenziata, con una capacità neutra- sma dei convalescenti prelevato da uno a dieci mesi dopo l’infezione lizzante nei confronti delle varianti più diffuse comparabile o maggio- da SARS-CoV-2. L’analisi ha rivelato un calo progressivo dei titoli an- re rispetto alla risposta dei vaccinati non precedentemente infettati nei ticorpali totali, ma un aumento della potenza di neutralizzazione nei confronti del ceppo virale originario158. Vanno in questa direzione an- confronti del ceppo virale originale. A seguito di test di neutralizza- che i risultati di un altro studio, che ha analizzato i linfonodi ascellari zione effettuati con virus autentici è emerso che gli anticorpi dei pri- di un gruppo di persone sottoposte al ciclo completo di vaccinazione mi mesi avevano una reattività limitata verso le varianti Beta e Gam- con Pfizer/BioNTech. Dallo studio è emerso che per molte settima- ma, mentre gli anticorpi prelevati successivamente hanno mostrato ne dopo l’immunizzazione i linfonodi hanno continuato a produr- una maggiore potenza di neutralizzazione nei confronti delle varian- re cellule B in grado di neutralizzare l’area RBD della proteina S del ti. Pertanto la maturazione della risposta anticorpale al SARS-CoV-2 SARS-CoV-2, ma anche la proteina N e altre proteine condivise con potenzia la capacità di neutralizzazione incrociata nei confronti del- altri coronavirus umani endemici, indicando quindi che la vaccinale varianti circolanti, suggerendo che la diminuzione delle quantità di zione, oltre a fornire una protezione diretta contro il virus, “risveglia” anticorpi potrebbe non essere indicativa del calo della protezione153. la risposta immunitaria acquisita in precedenti infezioni, favorendo in A risultati simili giunge uno studio realizzato negli USA, che ha segui- questo modo una protezione più ampia159. to 254 pazienti per 8 mesi dopo l’infezione, riscontrando nei pazien- 154 Kristen W. Cohen, Susanne L. Linderman, et al. Longitudinal analysis shows ti COVID-19 guariti una risposta immunitaria durevole e ad ampio durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting spettro: l’infezione da SARS-CoV-2 infatti ha fatto aumentare anche antibody responses and memory B and T cells. Cell Reports Medicine, july 14, 2021. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100354 i titoli anticorpali contro SARS-CoV-1 e i comuni betacoronavirus. 155 Cesheng Li, Ding Yu, et al. Twelve-month specific IgG response to SARS-CoV-2 Inoltre, è stata osservata la persistenza di un quantitativo consistente receptor-binding domain among COVID-19 convalescent plasma donors in Wuhan. di cellule B, il che suggerisce una rapida risposta anticorpale alla ri- bioRxiv, april 5, 2021.https://doi.org/10.1101/2021.04.05.437224 esposizione al virus o alla vaccinazione, nonché di cellule T CD4+ e 156 Kanika Vanshylla, Veronica Di Cristanziano, et al. Kinetics and correlates of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection in humans. Cell Host and CD8+ specifiche per il SARS-CoV-2, le quali sono attive sia nei con- Microbe, apr. 28, 2021. https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.04.015 fronti della proteine spike che di altre proteine del virus, in particolare 157 Turner, J.S., Kim, W., Kalaidina, E. et al. SARS-CoV-2 infection induces long- la proteina N (Nucleocapside), che potrebbe quindi essere considera- lived bone marrow plasma cells in humans. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ s41586-021-03647-4 152 Matusali, G.; Colavita, F., et al. SARS-CoV-2 Serum Neutralization Assay: 158 Wang, Z., Muecksch, F., Schaefer-Babajew, D. et al. Naturally enhanced A Traditional Tool for a Brand-New Virus. Viruses 2021, 13, 655. https://doi. neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature (2021). org/10.3390/v13040655 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03696-9 153 Saya Moriyama, Yu Adachi, et al. Temporal Maturation of Neutralizing Andreas Radbruch & Hyun-Dong Chang, A long-term perspective on immunity to Antibodies in COVID-19 Convalescent Individuals Improves Potency and Breadth to COVID, Nature, June 14, 2021. https://doi.org/10.1038/d41586-021-01557-z Circulating SARS-CoV-2 Variants. Cell, july 2, 2021. https://doi.org/10.1016/j. 159 Turner, J.S., O’Halloran, J.A., Kalaidina, E. et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccines immuni.2021.06.015 induce persistent human germinal centre responses. Nature (2021). https://doi.

22 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Oltre alla risposta anticorpale, è fondamentale il ruolo del sistema im- seguito per sei mesi dei pazienti che avevano superato l’infezione, con- munitario adattativo, i cui componenti fondamentali sono le cellu- centrando l’attenzione sugli anticorpi neutralizzanti, che nel 40% cir- le B (che producono gli anticorpi), le cellule T CD4+ e le cellule T ca dei casi non hanno mai raggiunto il livello considerato minimo per CD8+. Questi tipi di cellule svolgono ruoli diversi, che è fondamen- poter inibire la replicazione virale oppure sono decaduti rapidamen- tale studiare per capire l’immunità adattativa al SARS-CoV-2: le fun- te, mentre nel restante 60% invece sono decaduti molto lentamente zioni specifiche e la cinetica di queste risposte immunitarie adattative o non sono decaduti affatto, ed in pochi casi (circa il 2%) sono con- hanno infatti importanti implicazioni nella messa a punto dei vacci- tinuati ad aumentare anche a distanza di tre mesi e più dall’infezione. ni contro il Covid-19 e nel verificare la memoria immunitaria contro Oltre alla quantità, i ricercatori hanno misurato anche la cosiddetta la reinfezione160. Una ricerca sulle risposte degli anticorpi e delle cel- “avidità” degli anticorpi neutralizzanti, ovvero la forza con la quale si lule T specifici SARS-CoV-2 in campioni di individui che hanno su- legano alle proteine virali, e che gioca un ruolo importante nel deter- perato il Covid-19, seguiti fino a sei mesi dopo l’infezione, ha eviden- minare non solo il livello, ma anche il tasso di declino degli anticorpi ziato risposte anticorpali decrescenti per la proteina S e stabili per la neutralizzanti. Livello e avidità degli anticorpi sono stati ulteriormen- proteina N, mentre la risposta delle cellule T è rimasta robusta ed è te correlati con altri marcatori immunitari, come le citochine e le cel- persino aumentata sia in frequenza che in intensità161. Tre ricerche, re- lule T, ed utilizzando algoritmi di machine learning è stato possibile alizzate negli Stati Uniti, in Australia e in Italia162, hanno analizzato definire modelli di previsione della durata dell’immunità per i pazien- le varie tipologie di memoria immunitaria contro il virus presenti nei ti con Covid-19, variabile da poche settimane a decenni165. pazienti sopravvissuti all’infezione, riscontrando la presenza di anti- I dati dei vaccinati e dei convalescenti sono essenziali per creare un corpi, cellule B e cellule T specifiche in gran parte dei sieri anche 6-8 modello predittivo del livello di anticorpi neutralizzanti necessario per mesi dopo l’infezione: i dati sembrano quindi indicare che nella mag- garantire l’immunità, anche al fine di individuare i cosiddetti “corre- gior parte degli individui l’immunità contro il Covid-19 potrebbe es- lati di protezione”, ovvero gli indicatori di efficacia protettiva che per- sere di lunga durata. metteranno di valutare l’efficacia dei nuovi vaccini quando gran parte Uno studio163 condotto negli Stati Uniti su 87 pazienti seguiti sino a della popolazione sarà stata immunizzata e non sarà più possibile ef- sei mesi dopo l’infezione ha approfondito il ruolo dei linfociti B nella fettuare trial clinici contro placebo. Uno studio realizzato in Australia risposta immunitaria al virus. Dallo studio è emerso che, mentre il li- ha stimato che un livello di anticorpi neutralizzanti pari al 20% del vello degli anticorpi IgM e IgG specifici diminuisce significativamen- valore medio dei convalescenti è sufficiente per garantire una prote- te col passare dei mesi, il numero di linfociti B rimane invariato. Que- zione al 50% contro le infezioni sintomatiche, mentre basta un livello ste cellule hanno continuato a riprodursi sino alla fine del periodo di del 3% per fornire analoga protezione contro le forme gravi di infezio- osservazione dei pazienti, e gli anticorpi espressi hanno mostrato una ne. Inoltre si è osservato che il decadimento degli anticorpi neutraliz- maggiore potenza e resistenza alle mutazioni dell’area RBD della pro- zanti è analogo nei vaccinati e nei convalescenti, e il modello che ne è teina spike, indice di una continua evoluzione della risposta umorale. stato ricavato prevede dopo circa otto mesi dall’acquisizione dell’im- Un altro studio realizzato in Israele ha dimostrato che la capacità delle munità una significativa perdita di protezione dall’infezione o dalla cellule B di produrre anticorpi altamente efficienti nel neutralizzare il reinfezione, anche se la protezione contro le forme gravi della malattia virus dopo il superamento dell’infezione sembra maggiore nei pazien- dovrebbe essere in gran parte mantenuta166. Un’altra ricerca ha valu- ti che hanno avuto l’infezione in forma severa164. tato la relazione tra efficacia e la quantità di anticorpi neutralizzanti e Come esistono sensibili differenze nella risposta individuale all’infe- leganti in vitro di 7 vaccini per i quali sono disponibili dati sufficien- zione, così anche la durata e la forza della protezione garantita dal siti, ed ha riscontrato una robusta correlazione tra titoli neutralizzante stema immunitario a chi ha superato l’infezione sono estremamente ed efficacia dei vaccini167. variabili. I ricercatori dell’Università Duke-NUS di Singapore hanno In aggiunta, va tenuto in considerazione il ruolo che svolge la risposta cellulare alla vaccinazione nel garantire una protezione di lunga du- org/10.1038/s41586-021-03738-2 rata. Il laboratorio di immunologia del La Jolla Institute a San Diego 160 Alessandro Sette, Shane Crotty, Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and ha esaminato le risposte delle cellule T CD4+, delle cellule T CD8+, COVID-19. Cell, Volume 184, ISSUE 4, P861-880, February 18, 2021. https://doi. org/10.1016/j.cell.2021.01.007 degli anticorpi leganti e degli anticorpi neutralizzanti al vaccino Mo- 161 Tatjana Bilich, Annika Nelde, et al. T cell and antibody kinetics delineate SARS- derna 7 mesi dopo l’immunizzazione, Dalla ricerca è emerso che una CoV-2 peptides mediating long-term immune responses in COVID-19 convalescent bassa dose di vaccino ha evidenziato a sei mesi dalla immunizzazione individuals. Science Translational Medicine 15 Mar 2021:eabf7517. https://www. sia anticorpi che cellule T CD4+ in misura paragonabile a quelli che doi.org/10.1126/scitranslmed.abf7517 162 Jennifer M. Dan, Jose Mateus, Alessandro Sette, et al. Immunological memory to si riscontrano dei convalescenti Covid-19. Allo stesso modo, le cellule SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 5 febbraio 2021: Vol. T CD8+ specifiche per la proteina Spike sono state generate nell’88% 371, Issue 6529, eabf4063. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4063 dei soggetti, con percentuali equivalenti di risposta rispetto ai conva- Gemma E. Hartley, Emily S.J. Edwards, et al. Rapid generation of durable B lescenti Covid-19168. cell memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and convalescence. Science Immunology, 22 Dec 2020: Vol. 5, Issue 54, eabf8891. 165 Wan Ni Chia, Feng Zhu, Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody https://www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abf8891 responses and duration of immunity: a longitudinal study. The Lancet Microbe, march Natalia Sherina, Antonio Piralla , et al. Persistence of SARS-CoV-2 specific B- and 23, 2021. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00025-2 T-cell responses in convalescent COVID-19 patients 6-8 months after the infection. Med, 166 Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody levels are 10 febbraio 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.02.001 highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat 163 Gaebler, C., Wang, Z., Lorenzi, J.C.C. et al. Evolution of antibody immunity to Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8 SARS-CoV-2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w 167 Kristen A. Earle, Donna M. Ambrosino, et al. Evidence for antibody as a 164 Mor M, Werbner M, Alter J, Safra M, Chomsky E, Lee JC, et al. (2021) protective correlate for COVID-19 vaccines, Vaccine, Volume 39, Issue 32, 2021, Multi-clonal SARS-CoV-2 neutralization by antibodies isolated from severe COVID-19 4423-4428, ISSN 0264-410X, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.05.063. convalescent donors. PLoS Pathog 17(2): e1009165. https://www.doi.org/10.1371/ 168 Jose Mateus, Jennifer M Dan, et al. Low dose mRNA-1273 COVID-19 vaccine journal.ppat.1009165 generates durable T cell memory and antibodies enhanced by pre-existing crossreactive T

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 23 La durata dell’immunità garantita dal vaccino costituisce uno dei temi Ad oggi non sono state rilevate tracce di SARS-CoV-2 nell’acqua po- sui quali si baseranno le strategie vaccinali dei prossimi anni. Una ana- tabile. Gli abituali trattamenti adottati negli acquedotti, ed in partico- lisi del livello degli anticorpi in una trentina di volontari che hanno lar modo la clorazione e l’irraggiamento con raggi ultravioletti, hanno partecipato alla fase 1 del trial del vaccino Moderna ha dato risposte dimostrato di essere efficaci contro i coronavirus umani, quindi do- rassicuranti: dopo oltre sei mesi dall’inoculazione, l’attività degli an- vrebbero inattivare anche il SARS-CoV-2. ticorpi dei volontari vaccinati era ancora elevata169. Analoghi risultati sono giunti dal follow-up di venti volontari che avevano partecipa- Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione? to alla fase 1 della sperimentazione del vaccino Johnson & Johnson, I sintomi della malattia Covid-19 sono febbre, tosse, difficoltà respi- dal quale è emerso a distanza di otto mesi il permanere di una consi- ratorie, brividi ripetuti, dolori muscolari, mal di testa, gola infiamma- stente risposta immunitaria umorale e cellulare, oltre ad un amplia- ta, perdita dell’olfatto e/o del gusto. mento della capacità di risposta degli anticorpi neutralizzanti contro In questi casi le indicazioni del Ministero della Salute sono di non re- le varianti Beta, Gamma e Delta, le più resistenti alla neutralizzazio- carsi al Pronto Soccorso, ma di chiamare il medico di base, il pediatra ne, il che suggerisce una maturazione della risposta delle cellule B an- di libera scelta, la guardia medica o i numeri regionali di emergenza, che senza la necessità di un ulteriore richiamo170. disponibili sul sito del Ministero della Salute173. Solo il trascorrere del tempo e l’accumularsi delle evidenze scientifi- Se invece i sintomi sono lievi e non si è stati recentemente in zone a che potrà indicare la durata dell’immunità conferita dai vaccini e dal- rischio epidemiologico, e non si sono avuti contatti con casi confer- le precedenti infezioni. Al momento però la protezione di cui benefi- mati o probabili, il consiglio del Ministero della Salute è di rimanere ciano i vaccinati, anche coloro che sono stati immunizzati negli ultimi a casa fino alla risoluzione dei sintomi applicando le consuete misure mesi del 2020, appare adeguata a proteggere dalla malattia, e non è di igiene delle mani e delle vie respiratorie. quindi necessario ipotizzare un richiamo o una “terza dose” per colo- Secondo le linee guida dell’ECDC174, recepite in Italia dal Ministero ro che hanno completato per primi il ciclo vaccinale: è quanto han- della Salute175, si distingue tra: no sottolineato negli USA, con un comunicato congiunto, la FDA e i • caso possibile, quando una persona manifesta sintomi clinici (feb- CDC171, i quali rilevano inoltre che le persone che hanno completato bre, tosse, difficoltà respiratorie, perdita del gusto o dell’olfatto); il ciclo vaccinale sono protette dalla malattia grave e dal decesso con- • caso probabile, quando ai sintomi clinici si unisce un link epide- tro tutte le varianti, visto che la quasi totalità delle ospedalizzazioni e miologico nei 14 giorni precedenti l’insorgenza dei sintomi (per dei decessi si verificano tra i non vaccinati. esempio contatto stretto176 con un caso confermato, oppure aver Analoga in Europa la posizione di EMA e ECDC, che in un comu- vissuto o lavorato in una istituto residenziale per persone vulne- nicato congiunto hanno sottolineato come attualmente sia troppo rabili nel quale è confermata la trasmissione di Covid-19, oppu- presto per confermare se e quando sarà necessaria una terza dose di re una radiografia evidenzia lesioni compatibili con il Covid-19; richiamo, non essendovi ancora abbastanza dati dalle campagne di • Caso confermato: qualunque persona che è risultata positiva al vaccinazione e dagli studi in corso per capire quanto durerà la prote- test per la ricerca dell’acido nucleico del virus SARS-CoV-2 (test zione dai vaccini, considerando anche la diffusione delle varianti172. molecolare) oppure ad un test per il rilevamento delle proteine virali (test antigenico) effettuato entro cinque giorni dalla com- I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono parsa dei sintomi o entro sette giorni dall’esposizione al virus. sicuri? A differenza dei virus gastrointestinali come il norovirus e l’epatite A, Come viene diagnosticata la malattia Covid-19? che possono trasmettersi attraverso alimenti contaminati, i virus do- Il SARS-CoV-2 è stato sequenziato per la prima volta il 7 gennaio tati di envelope o pericapside quali i coronavirus, alla cui famiglia ap- 2020 a partire da un campione di liquido polmonare di un paziente partiene il SARS-CoV-2, sono molto meno stabili nell’ambiente. di Wuhan. Il 10 gennaio 2020 è stato pubblicato il genoma di questo Sono in corso studi per valutare il tempo di sopravvivenza del SARS- nuovo coronavirus, ed entro due settimane erano disponibili i primi CoV-2 sulle superfici dei cibi in diverse condizioni di temperatura. test diagnostici per individuare il virus. Ad oggi, centinaia di milioni Le prove fatte su vari ceppi di coronavirus mostrano comunque che 173 Ministero della Salute, Nuovo coronavirus. https://bit.ly/2RmumkZ l’igiene alimentare e le buone pratiche di sicurezza alimentare sono 174 Case definition for coronavirus disease 2019 (Covid-19), as of 3 december 2020, sufficienti ad impedire la trasmissione del virus attraverso il cibo. In https://www.ecdc.europa.eu/en/Covid-19/surveillance/case-definition particolare, i coronavirus sono termolabili, il che significa che sono 175 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021. https://bit. inattivati alle normali temperature di cottura (70° C). Rimane quin- ly/2L8IDik di fondamentale, per evitare rischi e prevenire malattie di origine ali- 176 In base alla definizione dell’ECDC, si definisce “contatto” una persona che: mentare, seguire i 4 passaggi chiave della sicurezza alimentare: pulire, vive nella stessa casa; separare, cucinare, raffreddare. • ha avuto un contatto fisico diretto con un caso (per es. stretta di mano); • ha avuto un contatto diretto non protetto con le secrezioni infette di un caso (per cell memory. medRxiv, july 5, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.30.21259787 es. tosse, oppure ha toccato un fazzolettino usato con le mani nude); 169 Nicole Doria-Rose, Mehul S. Suthar, et al. Antibody Persistence through 6 Months • ha avuto un contatto faccia a faccia con un caso a meno di due metri per più di after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19. NEJM, april 6, 2021. 15 minuti; https://doi.org/10.1056/NEJMc2103916 • È stata in un ambiente ristretto con un caso (aula scolastica, sala riunioni, sala 170 Dan H. Barouch, Kathryn E. Stephenson, et al. Durable Humoral and Cellular d’attesa di ospedale, etc.) per almeno 15 minuti a distanza inferiore a due metri; Immune Responses 8 Months after Ad26.COV2.S Vaccination. NEJM, july 14, 2021. • un operatore sanitario od altra persona che fornisce assistenza diretta ad un caso, https://doi.org/10.1056/NEJMc2108829 oppure personale di laboratorio addetto alla manipolazione di campioni che non 171 U.S. Department of Health & Human Services, Joint CDC and FDA Statement abbia utilizzato o abbia utilizzato impropriamente i dispositivi di protezione on Vaccine Boosters, july 8, 2021. https://bit.ly/36v6RKy individuale; 172 EMA and ECDC update on COVID-19, july 14, 2021. https://bit.ly/3ighS7S • una persona che, durante un viaggio aereo, sia stata seduta nei due posti adiacenti https://bit.ly/3ieGspS di un caso, in qualunque direzione.

24 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 di individui sono stati testati, e le tecnologie sono andate progressiva- microfluidica) in alternativa ai test molecolari, specie se utilizzati en- mente affinandosi. Man mano che la pandemia è avanzata, è cambia- tro la prima settimana di infezione. Qualora tuttavia le condizioni cli- to e si è evoluto anche il ruolo dei test diagnostici in rapporto al loro niche del paziente mostrino discordanze con l’esito del test antigeni- utilizzo: il monitoraggio dei ceppi virali piuttosto che il contenimento co, la RT-PCR rimane il gold standard per la conferma di Covid-19. dei focolai di malattia tramite il tracciamento la ricerca dei contatti, la Negli Stati Uniti la FDA ha autorizzato183 diversi test per l’utilizzo quantificazione della carica virale nei sintomatici piuttosto che i pro- senza prescrizione medica, che possono essere utilizzati senza il ricorso grammi di screening di massa per l’individuazione degli asintomatici, ad operatori specializzati per il prelievo dei campioni per lo screening e così via177. Il panorama dei test utilizzabili per la diagnosi dell’infe- in luoghi di lavoro, scuole, comunità per il rilevamento dei casi asin- zione è in continua evoluzione178: FIND (Foundation for Innovati- tomatici. Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibile un dove New Diagnostic), organizzazione no-profit con sede a Ginevra che cumento184 che fornisce le indicazioni più aggiornate per la diagnosti- agisce come Collaborating Center dell’OMS for per il potenziamento ca e i criteri di scelta dei test disponibili a seconda dei diversi contesti dei laboratori e la valutazione delle tecnologie diagnostiche, mantiene per un loro uso razionale e sostenibile in termini di risorse. sul proprio sito un database aggiornato179 di tutte le soluzioni diagno- Una ulteriore semplificazione dell’esecuzione dei test e riduzione nei stiche disponibili, con valutazioni di performance indipendenti, lette- tempi di risposta potrebbe venire dai test rapidi salivari. È ormai di- ratura disponibile e risorse per il training. mostrato che la saliva costituisce un campione diagnostico altrettan- Al momento lo standard per la conferma delle infezioni da SARS- to valido dei tamponi naso-faringei, rispetto ai quali presenta vantaggi CoV-2 è il test cosiddetto “molecolare”, che si basa sull’individuazio- in termini di minore invasività nel prelievo; rispetto al tampone, tut- ne delle sequenze virali specifiche del virus attraverso l’amplificazione tavia, esiste ancora una grande variabilità nei metodi di raccolta e di dell’acido nucleico (NAAT), utilizzando un sistema detto “Real-Time trattamento dei campioni, che può influire sull’affidabilità dei risultati Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction” (RT-PCR). Que- e sulla loro concordanza con i tamponi naso-faringei185. Le sperimen- sto test richiede il prelievo di un campione delle vie respiratorie del tazioni effettuate in Italia hanno confermato l’affidabilità dei campio- paziente, preferibilmente un tampone naso-faringeo o, laddove possi- ni salivari se utilizzato nei test molecolari e nei test antigenici di labo- bile, espettorato o broncolavaggio, e richiede dalle due alle sei ore per ratorio186, mentre nei test antigenici rapidi (cosiddetti POC, “point of la diagnosi. Sono disponibili anche test RT-PCR più rapidi, in grado care”) hanno dato risultati modesti, molto inferiori ai test antigenici di ridurre i tempi di risposta ad un’ora circa, che possono anche uti- rapidi che utilizzano il prelievo tramite tampone nasale187. lizzare un campione salivare, ma hanno attualmente una capacità di Soprattutto nelle prime fasi della pandemia, quando la diffusione dei processare i campioni più limitata. test non era ancora capillare come adesso, un utile supporto all’attività Oltre ai test RT-PCR, vengono utilizzati test basati sul rilevamen- diagnostica classica è venuto anche, per i casi sospetti che presentava- to, nei campioni del paziente, delle proteine virali (antigeni). Questi no sintomi riconducibili a polmonite, dall’analisi delle immagini delle test, che utilizzano modalità di raccolta del campione del tutto ana- Tomografie Computerizzate (TC) del torace. Un sistema informatico loghe a quelle dei test molecolari (tampone naso-faringeo) abbatto- sviluppato in Cina durante la fase più acuta dell’epidemia, utilizzato no notevolmente i tempi di risposta, ma sulla base delle indicazioni anche presso il Policlinico Campus Biomedico di Roma, era in grado, dell’OMS180 il loro utilizzo è indicato nel caso in cui la RT-PCR non attraverso algoritmi di intelligenza artificiale, di individuare i casi po- sia facilmente disponibile o siano richiesti tempi di risposta più bre- sitivi con elevata attendibilità a partire dall’analisi delle immagini di- vi. L’ECDC ha sottolineato181 come il loro utilizzo possa essere utile gitali della TC del paziente, distinguendo la polmonite da Covid-19 in termini di riduzione dei costi e dei tempi di risposta, ed ha fissato da altre (polmoniti batteriche, BPCO, etc.). Il sistema era inoltre in valori minimi dell’80% per la sensibilità (capacità di individuare gli grado di calcolare il volume di compromissione polmonare e di for- antigeni del virus) e del 97% per la specificità (capacità di distinguere nire un utile supporto nella valutazione di prognosi, miglioramento o gli antigeni del SARS-CoV-2 da quelli di altri coronavirus). In Italia i peggioramento della situazione del paziente. test antigenici sono stati introdotti nell’estate 2020 negli aeroporti per Accanto ai sistemi diagnostici classici, si stanno sperimentando anche lo screening dei passeggeri in arrivo da aree ad alta prevalenza, quindi strade più innovative, come l’analisi dei Composti Organici Volati- il loro utilizzo si è progressivamente allargato anche in altri contesti, li (VOC), che vengono prodotti a seguito delle reazioni biochimiche come per esempio gli screening di comunità o il tracciamento dei con- nelle cellule umane ed emessi col respiro. La società Breathonix, una tatti asintomatici, richiedendo comunque in caso di risultato positivo spin-off della NUS, l’Università Nazionale di Singapore, ha sviluppa- la conferma con un test molecolare. Con una circolare dell’inizio del to un test che rileva i composti organici volatili (COV) nel respiro di 2021182 il Ministero della Salute ha autorizzato l’utilizzo dei test anti- una persona. Per effettuare questo test, secondo le informazioni forni- genici di ultima generazione (ad immunofluorescenza con lettura in 183 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Continues to Advance Over-the Counter and Other Screening Test Development, march 31, 2001. 177 Mercer, T.R., Salit, M. Testing at scale during the COVID-19 pandemic. Nat Rev https://bit.ly/2PRChWg Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41576-021-00360-w 184 Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità, Nota tecnica ad interim. Test 178 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2. Interim guidance, 11 September 2020. di laboratorio per SARS-CoV-2 e loro uso in sanità pubblica. Aggiornata al 23 ottobre https://www.who.int/publications/i/item/diagnostic-testing-for-SARS-CoV-2 2020. https://bit.ly/3jXw2d0 179 FIND, COVID-19 tests (commercialized & in development). https://www.finddx. 185 Steph H Tan, Orchid Allicock, et al. Saliva as a gold-standard sample for SARS- org/covid-19/tests/ CoV-2 detection. The Lancet Respiratory Medicine, apr. 19, 2021. https://doi. 180 WHO, Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid org/10.1016/S2213-2600(21)00178-8 immunoassays. Interim guidance, 11 September 2020. https://bit.ly/33mh0qV 186 Bordi, L.; Sberna, G.et al. Frequency and Duration of SARS-CoV-2 Shedding in 181 ECDC, Technical Report - Options for the use of rapid antigen tests for COVID-19 Oral Fluid Samples Assessed by a Modified Commercial Rapid Molecular Assay. Viruses in the EU/EEA and the UK, 19 November 2020. https://bit.ly/35sOoy7 2020, 12, 1184. https://doi.org/10.3390/v12101184 182 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della 187 Daniela Basso, Ada Aita, et al. Salivary SARS-CoV-2 antigen rapid detection: definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021, cit. https://bit. A prospective cohort study, Clinica Chimica Acta, Volume 517, 2021, Pages 54-59, ly/2L8IDik ISSN 0009-8981. https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.02.014.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 25 te dai ricercatori188, basta semplicemente soffiare in un boccaglio usa qualche forma di immunità da una possibile seconda infezione. Il test e getta collegato a un “campionatore di respiro ad alta precisione”, sierologico non dice se il paziente ha una infezione in atto: gli anticor- che utilizzando algoritmi di machine learning restituisce il risultato in pi compaiono infatti con un ritardo di qualche giorno rispetto all’e- meno di un minuto. Un sistema simile, ma che utilizza una tecnolo- sordio dei sintomi, e rimangono nell’organismo del paziente anche gia diversa, è quello che sta sviluppando in Italia l’ENEA189: anche in dopo che l’infezione è stata superata. questo caso occorre soffiare in una cannuccia collegata a uno specifico Questi test sono molto importanti per gli studi di sieroprevalenza, dispositivo. Il sistema dell’ENEA si basa sul principio in base al quale ovvero per capire lo stato di diffusione del virus in specifici gruppi la presenza del virus SARS-CoV-2 nel respiro induce un cambiamen- a rischio (es. operatori sanitari, residenze assistite, comunità, carceri, to sulla luce riflessa, individuato attraverso algoritmi identificativi che etc.), oppure per valutare lo stato di immunizzazione della popolazio- permettono una risposta in 10/15 minuti senza l’utilizzo di reagenti. ne in previsione della riapertura delle attività lavorative e sociali; e in- Alcuni ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno fine sono indispensabili per valutare l’efficacia dei vaccini. realizzato una ricerca190, costruendo un database con le registrazio- Ad oggi, sono disponibili due tipi principali di test sierologici, i test ni della tosse di oltre 5.300 persone, la metà delle quali positive al convenzionali e i test cosiddetti “rapidi”. I primi richiedono alcune SARS-CoV-2, che è stato successivamente utilizzato per “addestrare” ore per essere effettuati, devono essere eseguiti in laboratori dotati di un sistema di intelligenza artificiale. Al termine della fase di appren- attrezzature complesse, con personale esperto, e forniscono risultati di dimento, il sistema si è rivelato in grado di diagnosticare il Covid-19 tipo sia qualitativo (presenza o meno degli anticorpi) che quantitati- a partire da registrazioni della tosse inviate tramite smartphone con vo (titolo anticorpale). Utilizzando tecniche di virologia classica, che una sensibilità del 98,5% e una specificità del 94% rispetto ai tampo- prevedono l’utilizzo di colture virali come la “sieroneutralizzazione”, ni molecolari effettuati sugli stessi soggetti. questi test riescono inoltre a misurare il potere protettivo degli anti- Un aiuto nell’individuazione dei casi positivi potrebbe venire anche corpi. I test rapidi si basano invece su dispositivi di semplice utilizzo, dall’olfatto dei cani, che già oggi vengono addestrati per individua- che possono essere utilizzati anche al di fuori dei laboratori, ed hanno re esplosivi o malattie come il cancro al colon o il diabete. Il naso di tempi medi di risposta di circa 15 minuti: sul dispositivo viene depo- un cane contiene circa 300 milioni di ricettori olfattivi, contro i 5 o sitata una goccia di sangue o di siero/plasma, e la presenza di anticor- 6 milioni del naso di un uomo. In uno studio191 condotto dalla facol- pi viene visualizzata mediante la comparsa di una banda colorata o di tà di veterinaria dell’Università di Hannover otto cani, addestrati per un segnale fluorescente che viene letto con un piccolo apparecchio di una settimana ad annusare la saliva o le secrezioni tracheo-bronchiali rilevazione. Questi test rapidi, proprio per le loro caratteristiche tecni- di pazienti infettati, sono stati in grado di distinguere i casi positivi su che, rilevano soltanto la presenza degli anticorpi, ma non forniscono oltre 1.000 campioni di con una sensibilità dell’83% e una specifici- informazioni sulla loro quantità e capacità protettiva. tà del 96%. In Francia è stato pubblicato uno studio192 condotto su 6 Sul mercato sono presenti numerosi test sierologici sia classici che ra- cani ai quali sono stati sottoposti i campioni di sudore ascellare di 177 pidi. Ad oggi mancano però studi di comparazione e validazione cli- persone, 95 delle quali positive, e che sono stati in grado di individua- nica, e i dati disponibili indicano una certa variabilità dei risultati tra re i campioni della persona infetta con un tasso di successo variabile i differenti sistemi. Questo fa si che, benché vi siano correlazioni fra i tra il 76% e il 100%. Test sull’utilizzo di “cani Covid” sono stati rea- vari test, i risultati ottenuti con un metodo non sono sovrapponibili lizzati in Gran Bretagna193, in Australia194 e presso l’aeroporto di Hel- con i risultati ottenuti con altri metodi. sinki in Finlandia195. L’OMS raccomanda196 di non utilizzare test sierologici per la diagnosi clinica o nel contact tracing. Questi test non hanno pertanto valore Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono? diagnostico, se non in determinati casi associati alla sintomatologia ed Mentre i test molecolari RT-PCR individuano il virus nell’organismo al decorso clinico del singolo paziente; la ricerca degli anticorpi spe- del paziente, i test sierologici (o immunologici) permettono di misu- cifici effettuata con i test sierologici è invece estremamente utile negli rare la presenza degli anticorpi che il sistema immunitario produce in studi epidemiologici, per la valutazione della reale circolazione di un risposta all’infezione del virus SARS-CoV-2, e che garantiscono una virus nella popolazione dopo un evento epidemico. 188 NUSnews, 60-second breath test to detect Covid-19, 20 ottobre 2020. https://nus.edu/3kweLbQ Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? 189 Salute: Covid, da ENEA un dispositivo per test rapidi sul respiro, 22 ottobre 2020. Il sistema di sorveglianza dell’Istituto Superiore di Sanità sul Co- https://bit.ly/2Tr3Q7y vid-19197 evidenzia, sulla base di 4.283.538 casi positivi al 18 luglio, 190 J. Laguarta, F. Hueto and B. Subirana, Covid-19 Artificial Intelligence Diagnosis using only Cough Recordings, IEEE Open Journal of Engineering in Medicine and una età mediana di 46 anni, per il 51,1% di sesso femminile, con Biology. https://doi.org/10.1109/OJEMB.2020.3026928. 137.938 casi positivi (3,2%) tra gli operatori sanitari. Per quanto ri- 191 Jendrny, P., Schulz, C., Twele, F. et al. Scent dog identification of samples from guarda invece i 30.803 casi riferibili ai 30 giorni precedenti il 18 lu- Covid-19 patients – a pilot study. BMC Infect Dis 20, 536 (2020). https://doi. glio, l’età mediana è di 29 anni, con il 54% di uomini e 310 casi (1%) org/10.1186/s12879-020-05281-3. 192 Grandjean D, Sarkis R, Lecoq-Julien C, Benard A, Roger V, Levesque E, et al. tra gli operatori sanitari. Il 23,5% dei casi dell’ultimo mese riguarda Can the detection dog alert on COVID-19 positive persons by sniffing axillary sweat persone di età sino a 18 anni, il 55,7% tra i 19 e i 50 anni, il 15,4% samples? A proof-of-concept study. PLoS ONE 15(12): e0243122, 10 dicembre 2020. tra i 51 e i 70 anni, e il 5,4% oltre i 70 anni. Nei trenta giorni prece- https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243122 denti il 18 luglio si sono verificati 364 decessi per Covid-19. 193 Robert T Jones, Claire Guest, et al. Could bio-detection dogs be used to limit the spread of Covid-19 by travellers?. Journal of travel medicine, 12 agosto 2020. https:// doi.org/10.1093/jtm/taaa131 Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio? 194 University of Adelaide Press release, Covid-19 dogs could be sniffing out cases in Il primo fattore di rischio che può rendere severi, critici o fatali gli ef- months, 30 luglio 2020. https://bit.ly/3iKLDvZ 195 Jon Henley, ‘Close to 100% accuracy’: Helsinki airport uses sniffer dogs to detect 196 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2, cit., p. 7 Covid. The Guardian, 24 settembre 2020. https://bit.ly/33FSwub 197 https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/

26 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Casi positivi per fasce di età in Italia 18 giugno - 18 luglio to improvviso delle condizioni. Questa atipicità della sintomatologia nelle persone di età avanzata costituisce un rischio ulteriore, perché può influire negativamente sulla tempestività delle cure. Una ricerca condotta presso l’Istituto Spallanzani di Roma su 536 pazienti ricoverati per Covid-19 ha dimostrato la correlazione tra la durata del periodo di diffusione del virus e la maggiore severità della malattia e, viceversa, tra la fine della diffusione ed il miglioramento delle condizioni cliniche. Dalla ricerca sono emersi inoltre come fattori decisivi di pre- dizione del decorso clinico il ritardato ricovero in ospedale dopo la comparsa di sintomi e la presenza di marcatori infiammatori201. Oltre alle persone anziane, l’infezione colpisce con maggiore severità i pazienti che presentano qualche comorbilità: l’analisi delle cartelle cliniche di un campione di 7.199 persone decedute in Italia al 29 aprile 2021 evidenzia che solo il 2,9% non aveva, al momento della diagnosi di positività, alcuna patologia preesistente; l’11,5% aveva una patologia, il 18,3% due patologie, il 67,2% tre o più patologie. Tra le patologie più frequentemente osservate nei pazienti deceduti, il 65,7% soffriva di ipertensione, il 29,4% di diabete mellito di tipo 2, il 28% di cardiopatia ischemica, il 24,4% di fibrillazione atriale, il 23,3% di demenza, il 21,3% di insufficienza renale cronica. Le comorbilità costituiscono un fattore di rischio anche per bambini ed adolescenti, che pure sono in generale meno soggetti a contrar- Elaborazioni Istituto Superiore di Sanità su 30.803 casi re l’infezione soprattutto in forma severa ma non sono immuni dalla malattia. Una indagine condotta negli stati Uniti su oltre 43.000 pa- fetti dell’infezione è quello dell’età. Al 18 luglio il tasso medio di leta- zienti Covid-19 di età inferiore ai 18 anni visitati al pronto soccorso o lità in Italia è pari complessivamente al 3%: dello 0,01% tra 0 e 9 e tra ricoverati in 872 ospedali tra marzo 2020 e gennaio 2021 ha riscon- 20 a 29 anni, dello 0,05% tra 30 e 39, dello 0,16% tra 40 e 49, dello trato che quasi il 30% avevano una condizione cronica sottostante. I 0,61% tra 50 e 59, del 2,78% tra 60 e 69, del 9,38% tra 70 e 79, del fattori di maggior rischio per il ricovero o per la malattia severa sono 20,12% tra 80 e 89, e del 27,98% per gli ultranovantenni. L’ultimo risultati essere il diabete di tipo 1, l’obesità, anomalie cardio-circolato- report dell’Istituto Superiore di Sanità su 127.028 pazienti deceduti rie congenite, epilessia202. in Italia dall’inizio della pandemia al 14 luglio 2021 evidenzia come i Una analisi condotta dai CDC su oltre 1,3 milioni di casi positivi ac- decessi tra le persone con meno di 50 anni rappresentino nel comples- certati negli Stati Uniti tra il 22 gennaio e il 31 maggio 2020203 ha evi- so l’1,2% del totale, contro il 3,6% della fascia 50-59 anni, il 10,3% denziato come maggiori fattori di rischio le malattie cardiovascolari, della fascia 60-69 anni, il 25,2% della fascia 70-79 anni, il 40,3% del- il diabete e le malattie polmonari croniche. Le persone anziane con la fascia 80-89 anni, e il 19,4% della fascia degli ultranovantenni198. comorbilità hanno inoltre maggiori probabilità sia di contrarre il Co- Le manifestazioni respiratorie acute sono la caratteristica più comune vid-19 che di contrarlo in forma severa: il tasso di ospedalizzazione tra dell’infezione da SARS-CoV-2, ma la malattia appare molto comples- coloro che presentano comorbilità è di sei volte superiore rispetto a sa e difficile da affrontare: da un lato dà manifestazioni molto diver- coloro che non presentano fattori di rischio, e la mortalità maggiore di se, dall’infezione asintomatica sino alla polmonite grave ed alla morte; dodici volte. Lo studio evidenzia inoltre una sproporzione per gruppi dall’altra vi sono effetti non respiratori riportati nella fase acuta della etnici: sui quasi 600.000 pazienti positivi per i quali erano disponibi- malattia, ed emergono progressivamente varie complicazioni di lun- li queste informazioni, il 33% erano latino-americani e il 22% neri. ga durata dopo l’infezione. Un quadro clinico così complesso sembra Questa sproporzione è stata confermata da un altro studio204 condotto indicare che il virus generi una risposta disregolata dell’ospite all’infe- negli Stati Uniti, dal quale è emerso che tra le contee più povere, quel- zione, compresi disordini immuno-infiammatori ad ampio raggio. La le con una popolazione prevalentemente non bianca avevano un tas- comprensione della fisiopatologia e delle manifestazioni (o fenotipi) 021-01809-y del Covid-19, compresa la risposta dell’ospite, sarà fondamentale per 201 A. Mondi, P. Lorenzini, C. Castilletti, et al. Risk and predictive factors of sviluppare strategie di gestione personalizzate per i pazienti199. prolonged viral RNA shedding in upper respiratory specimens in a large cohort of Una evidenza ampiamente dimostrata è l’impatto della malattia sulle COVID-19 patients admitted to an Italian reference hospital. IJID, Volume 105, P532- persone di età più avanzata. Dalle cartelle cliniche di oltre 3.000 casi 539, April 01, 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.02.117 202 Kompaniyets L, Agathis NT, Nelson JM, et al. Underlying Medical Conditions di pazienti deceduti in ospedale in Italiamì, analizzate dall’Istituto Su- Associated With Severe COVID-19 Illness Among Children. JAMA Netw Open. periore di Sanità200, è emerso che il numero di sintomi avvertiti decre- 2021;4(6):e2111182. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11182 sce con l’età, soprattutto febbre, tosse e diarrea, e che molte persone 203 Erin K. Stokes, Laura D. Zambrano, Kayla N. Anderson, Ellyn P. Marder, Kala infette di età avanzata sono paucisintomatiche sino all’aggravamen- M. Raz, Suad El Burai Felix, Yunfeng Tie, Kathleen E. Fullerton, Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. CDC Morbidity 198 Istituto Superiore di Sanità, Epicentro-Coronavirus, https://bit.ly/3swqfPG and Mortality weekly report, 15 giugno 2020. https://www.cdc.gov/mmwr/ 199 Marcin F Osuchowski, Martin S Winkler, et al. The COVID-19 puzzle: deciphering volumes/69/wr/mm6924e2.htm pathophysiology and phenotypes of a new disease entity. The Lancet Respiratory Medicine, 204 Samrachana Adhikari, Nicholas P. Pantaleo, Justin M. Feldman, et al. Assessment may 6, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00218-6 of Community-Level Disparities in Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Infections 200 Unim, B., Palmieri, L., Lo Noce, C. et al. Prevalence of COVID-19-related and Deaths in Large US Metropolitan Areas. JAMA Network Open, 28 luglio 2020. symptoms by age group. Aging Clin Exp Res (2021). https://doi.org/10.1007/s40520- https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.16938

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 27 so di infezione circa otto volte superiore rispetto a quelle Decessi per fasce di età in Italia, 14 luglio 2021 abitante prevalentemente da bianchi, e un tasso di fatali- tà maggiore di oltre nove volte. Ulteriori conferme a questa maggiore incidenza della ma- 32.062 25,2% lattia tra le persone di colore giunge da tre indagini condotte su grandi coorti di pazienti. La prima205, realizzata su centinaia di migliaia di cartelle cliniche elettroniche 13.112 40-49 anni 10,3% del Veterans Affairs Department, l’Agenzia federale USA 1.125 0,89% che si occupa dei militari in congedo, ha mostrato che 30-39 anni 259 0,20% 4.535 nel periodo compreso tra l’8 febbraio e il 22 luglio 2020 i 3,6% pazienti neri e ispanici avevano rispettivamente 1,9 e 1,8 20-29 anni volte più probabilità dei bianchi di risultare positivi. Dal- 69 0,05% 206 10-19 anni la seconda indagine , che ha passato in rassegna 13.312 16 0,01% residenze per anziani negli USA nel periodo compreso tra <=9 anni 12 0,01% il 1 gennaio/24 maggio e il 13 settembre 2020, è emer- 24.586 51.251 19,4% 40,3% so un numero medio di decessi nelle residenze con oltre il 40% dei residenti non bianchi tre volte superiore rispetto alle residenze prevalentemente (>97%) abitate da bianchi. La terza indagine ha analizzato le cartelle cliniche elettroniche di oltre 17 milioni di abitanti della Gran Bretagna sia durante la prima ondata (1 febbraio - 3 agosto 2020) che durante la seconda (1 settembre - 31 dicembre 2020). Dai dati è emerso per le persone di colore 50-59 anni 60-69 anni 70-79 anni 80-89 anni 90+ anni un rischio maggiore di risultare positive al Covid-19: del Dati Istituto Superiore di Sanità 99% per gli asiatici, del 69% per i neri, e un incremento del rischio di ammissione in terapia intensiva rispettiva- maggiore di 1,5 volte di contrarre il coronavirus, di 2,1 volte di esse- mente del 118% e del 212%, mentre il rischio di morte è risultato sure ricoverate in ospedale, di 1,7 volte di avere bisogno della terapia in- periore del 26% per gli asiatici e del 51% per i neri207. tensiva, e di 1,5 volte di morire. Uno studio condotto in Messico ha Una ricerca condotta in Gran Bretagna208 sulla stessa base di dati (il passato in rassegna i decorsi clinici di oltre 15.000 pazienti Covid-19, 40% della popolazione totale) ha riscontrato come maggiori fattori di ospedalizzati e non, durante i primi due mesi dell’epidemia, rilevan- rischio di decesso il sesso maschile, l’età avanzata, deprivazione, e condo un tasso di mortalità quasi triplo per i pazienti obesi, ed ancora dizioni mediche come diabete o asma grave. maggiore quando all’obesità si accompagnavano altri fattori di rischio Uno dei fattori di rischio maggiori per le persone colpite da Covid-19 come ipertensione, diabete o immunodeficienza. A causa di specifici- è costituito dall’obesità. La World Obesity Federation ha pubblicato tà metaboliche e di cattive abitudini alimentari i tre quarti della po- un report209 nel quale evidenzia come nei paesi in cui meno della metà polazione messicana al di sopra dei 20 anni è sovrappeso o obesa; ciò della popolazione adulta è classificata come sovrappeso, la probabili- potrebbe in parte spiegare l’elevatissimo tasso di fatalità per Covid-19 tà di morte per Covid-19 è pari a circa il 10% del livello dei paesi in in Messico211. nI CDC hanno effettuato una analisi su circa 3,2 milio- cui più della metà della popolazione è classificata come sovrappeso. ni di pazienti di 238 strutture ospedaliere per i quali sono stati misu- Dei 2,5 milioni di decessi per Covid-19 registrati entro la fine di feb- rati peso e altezza, in modo da poter calcolare l’ Indice di Massa Cor- braio 2021, 2,2 milioni si sono verificati in paesi in cui più della metà porea (IMC)212, tra i quali hanno individuato circa 150.000 pazienti della popolazione è classificata come sovrappeso. Una meta-analisi210 con diagnosi confermata di Covid-19. Dall’analisi è emersa una rela- condotta su 75 studi durante la prima fase della pandemia ha rilevato zione tra IMC e severità della malattia, con i rischi più bassi osservati che le persone obese rispetto alle persone non obese hanno un rischio nei pazienti normopeso (IMC da 18,5 a 24,9) e sovrappeso (da 25 a 29,9), e rischi crescenti negli individui con IMC superiori a 30: per i 205 Christopher T. Rentsch, Farah Kidwai-Khan, et al. Patterns of Covid-19 testing ricoveri, si va da un +7% per i pazienti con IMC tra 30 e 35, sino a un and mortality by race and ethnicity among United States veterans: A nationwide cohort study. PLOS Medicine, September 22, 2020. https://doi.org/10.1371/journal. +33% per IMC superiori a 45. Il rischio di decesso invece è risultato pmed.1003379 maggiore dell’8% per i pazienti con IMC tra 30 e 35, sino ad arrivare 206 Gorges RJ, Konetzka RT. Factors Associated With Racial Differences in ad oltre il 60% per i pazienti con i valori più alti213. Deaths Among Nursing Home Residents With COVID-19 Infection in the US. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e2037431. https://www.doi.org/10.1001/ perspective on the epidemiology and biological relationships. Obesity reviews, 26 agosto jamanetworkopen.2020.37431 2020. https://doi.org/10.1111/obr.13128 207 Rohini Mathur, Christopher T Rentsch, et al. Ethnic differences in SARS- 211 Vera-Zertuche, J., Mancilla-Galindo, et al. Obesity is a strong risk factor for short- CoV-2 infection and COVID-19-related hospitalisation, intensive care unit admission, term mortality and adverse outcomes in Mexican patients with COVID-19: A national and death in 17 million adults in England: an observational cohort study using the observational study. Epidemiology and Infection, 1-45. apr. 29, 2021. https://doi. OpenSAFELY platform. The Lancet, apr. 30, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- org/10.1017/S0950268821001023 6736(21)00634-6 212 L’indice di massa corporea (IMC o BMI, dall’inglese “body mass index”) è 208 Williamson, E. J. et al. OpenSAFELY: factors associated with Covid-19 death in un dato biometrico utilizzato per indicare la forma fisica di una persona, ed è pari 17 million patients. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4 al rapporto tra peso (espresso in chilogrammi) e quadrato dell’altezza (espresso in 209 World Obesity Federation, COVID-19 and Obesity: The 2021 AtlasThe cost of metri). Secondo l’OMS un IMC pari o superiore a 25 è indicatore di sovrappeso, un not addressing the global obesity crisis, March 2021. https://bit.ly/3reTdUB IMC pari o superiore a 30 è indicatore di obesità. 210 Popkin B.M., Du S., et al. Individuals with obesity and Covid-19: A global 213 Kompaniyets L, Goodman AB, Belay B, et al. Body Mass Index and Risk

28 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Risultati simili emergono da uno studio effettuato in Gran Bretagna ca della letteratura disponibile in materia, per un totale di 215 studi e su un database di quasi sette milioni di assistiti dai medici di medicina oltre 13.000 cartelle cliniche esaminate, ha evidenziato come sintomi generale, dal quale è emerso che rispetto ad un IMC di 23 preso come più diffusi, nell’ordine, anosmia (assenza di olfatto), debolezza, affati- base di riferimento, vi è un aumento lineare del rischio di Covid-19 camento, disgeusia (assenza di gusto), mialgia, depressione, mal di te- grave, di ricovero in ospedale, e di decesso sia per i valori di BMI più sta, ansia e stato mentale alterato219. bassi (sottopeso) che per quelli più alti (sovrappeso-obesità), mentre Tra gli eventi collegati all’infezione virale potrebbero esservi anche gli il rischio di ammissione in terapia intensiva è superiore per gli IMC arresti cardiaci. Un grande studio epidemiologico220 condotto negli maggiori di 23, ma inferiore per gli IMC al di sotto di questo valore. Stati Uniti ha evidenziato che nelle 50 maggiori aree urbane del pa- Il rischio relativo dovuto all’aumento dell’IMC è particolarmente si- ese nel corso del 2020 si è verificato un marcato incremento del nu- gnificativo nelle persone di colore e in quelle più giovani di 40 anni214. mero di arresti cardiaci fuori dagli ospedali rispetto alla media 2018- L’assenza di una regolare attività fisica costituisce un fattore di mag- 19. Ancora più significativo il fatto che il numero degli infarti era più gior rischio di contrarre forme severe di Covid-19: una analisi con- alto dove vi era maggiore prevalenza di Covid-19. Durante il mese di dotta in California su poco meno di 50.000 casi positivi di Covid-19 aprile 2020, nel corso della prima ondata epidemica, la maggior parte ha evidenziato tra gli inattivi un rischio di ospedalizzazione ,di am- delle città statunitensi (34/50) ha avuto aumenti superiori al 20% ri- missione in terapia intensiva e di decesso significativamente più ele- spetto alla media 2018-2019. Nelle città che hanno avuto i focolai più vati rispetto a coloro che svolgono almeno 150 minuti di attività fisi- importanti gli aumenti sono stati ancora superiori: a New York City, ca alla settimana215. per esempio, il numero di infarti è aumentato del 250%. Anche la gravidanza può costituire un fattore di rischio in caso di L’infezione da HIV costituisce un significativo fattore di rischio di infezione. Uno studio condotto negli USA su oltre 2.100 donne in contrarre il Covid-19 in forma severa. Un rapporto dell’OMS pub- gravidanza ha evidenziato nelle 700 gravide con Covid-19 un rischio blicato a luglio del 2021 e basato sui dati di sorveglianza clinica pro- maggiore del 76% per preeclampsia o eclampsia, del 59% per par- venienti da 37 paesi rivela che per le persone che vivono con l’HIV to prematuro spontaneo, del 97% per parto prematuro indotto. Il ri- il rischio di sviluppare forme gravi o fatali della malattia è superiore schio di ricovero in terapia intensiva è risultato cinque volte maggio- del 30% rispetto alle persone senza infezione da HIV. Inoltre il tasso re, quello di decesso 22 volte maggiore216. di mortalità tra le persone che vivono con l’HIV ricoverate per Co- Oltre all’età ed alle comorbilità, anche una predisposizione geneti- vid è del 23%221. ca può influire a rendere più grave l’infezione. Un gruppo di ricer- Tra le categorie a rischio di contrarre forme gravi di Covid-19 ci sono ca dell’Università Federico II di Napoli ha analizzato un grande dale persone affette da sindrome di Down o trisomia 21, causata dalla taset genetico con oltre 6.400 pazienti ospedalizzati Covid-19 e oltre presenza di tre cromosomi 21 anziché due, che causa tra l’altro disre- 900.000 casi di controllo di ascendenza europea, ed ha riscontrato golazione immunitaria, differenze anatomiche nel tratto respiratorio una elevata frequenza di alterazioni genetiche (cd. polimorfismi) nel superiore che rendono più frequenti le infezioni respiratorie, e un più cromosoma 21 delle persone che hanno sviluppato forme severe di alto tasso di comorbidità. Dal momento che i fattori pro-infiamma- Covid-19. La ricerca apre il campo a nuove possibilità di studio, sia tori giocano un ruolo centrale nelle forme severe e fatali di Covid-19, allo scopo di individuare marcatori predittivi di un maggior rischio di i pazienti down rappresentano una popolazione a rischio, come han- contrarre forme severe della malattia, sia al fine di individuare nuovi no dimostrato in un case report222 i ricercatori dello Spallanzani, che bersagli terapeutici217. hanno analizzato il decorso clinico di due pazienti Covid-19 con sin- La presenza di sintomi neurologici nei pazienti ospedalizzati sembra drome di Down. Una indagine condotta in Gran Bretagna223 ha sti- essere un predittore affidabile di un decorso più severo della malattia: mato per questi pazienti un rischio di ospedalizzazione per Covid-19 da uno studio al quale ha partecipato anche l’Istituto Mario Negri di cinque volte superiore, ed un rischio di decesso dieci volte superio- Milano è emerso che circa l’80% dei pazienti ospedalizzati con Co- re. Un’altra ricerca, alla quale hanno collaborato la Fondazione Stella vid-19 presentano sintomi neurologici, che sono inoltre associati ad Maris di Pisa e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha ana- un maggiore tasso di mortalità ospedaliera218. Una rassegna sistemati- lizzato il decorso clinico di oltre 1.000 pazienti positivi al Covid-19 for COVID-19–Related Hospitalization, Intensive Care Unit Admission, Invasive con sindrome di Down, rivelando che questi pazienti al momento del Mechanical Ventilation, and Death — United States, March–December 2020. MMWR ricovero in ospedale possono presentare sintomi più gravi (ad esem- Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 8 March 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr. mm7010e4 2021;4(5):e2112131. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12131 214 Min Gao, Carmen Piernas, et al. Associations between body-mass index and 219 Rogers JP, Watson CJ, Badenoch J, et al. Neurology and neuropsychiatry of COVID-19 severity in 6·9 million people in England: a prospective, community- COVID-19: a systematic review and meta-analysis of the early literature reveals frequent based, cohort study. The Lancet, apr. 28, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213- CNS manifestations and key emerging narratives. Journal of Neurology, Neurosurgery 8587(21)00089-9 & Psychiatry, June 3, 2021. https://doi.org/10.1136/jnnp-2021-326405 215 Sallis R, Young DR, Tartof SY, et al. Physical inactivity is associated with a higher 220 Kevin E. McVaney, Paul E. Pepe, The relationship of large city out-of-hospital risk for severe COVID-19 outcomes: a study in 48 440 adult patients. British Journal of cardiac arrests and the prevalence of COVID-19. Eclinical Medicine, april 7, 2021. Sports Medicine 13 April 2021. https://doi.org/10.1136/bjsports-2021-104080 https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100815 216 Villar J, Ariff S, Gunier RB, et al. Maternal and Neonatal Morbidity and 221 WHO Global clinical platform for COVID-19, Clinical features and prognostic Mortality Among Pregnant Women With and Without COVID-19 Infection: The factors of COVID-19 in people living with HIV hospitalized with suspected or confirmed INTERCOVID Multinational Cohort Study. JAMA Pediatr. Published online April SARS-CoV-2 infection, July 15, 2021. WHO ref. WHO/2019-nCoV/Clinical/ 22, 2021. https://doi.org10.1001/jamapediatrics.2021.1050 HIV/2021.1. https://bit.ly/3euf3yU 217 Immacolata Andolfo, Roberta Russo, et al. Common variants at 21q22.3 locus 222 Serena Vita, Virginia Di Bari, et al. Down Syndrome patients with COVID-19 influence MX1 and TMPRSS2 gene expression and susceptibility to severe COVID-19, pneumonia: A high-risk category for unfavourable outcome. Int. Jour. Inf. Diseases, iScience, Vol. 24, Is. 4,2021,https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102322. 103, P607-610, February 01, 2021, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.188 218 Chou SH, Beghi E, Helbok R, et al. Global Incidence of Neurological 223 Ashley Kieran, Carol A.C. Coupland,, Ruth H. Keogh, et al. Covid-19 Mortality Manifestations Among Patients Hospitalized With COVID-19—A Report for the Risk in Down Syndrome: Results From a Cohort Study Of 8 Million Adults. Annals of GCS-NeuroCOVID Consortium and the ENERGY Consortium. JAMA Netw Open. Internal Medicine, 21 ottobre 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4986

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 29 Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 19 luglio 2021

400.000 India 350.000 Unione Europea Medio Oriente 300.000 America Latina Brasile 250.000 USA Africa 200.000 Russia Cina 150.000

100.000

50.000 Casi giornalieri (media mobile a 14 giorni)

0 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02 09-03 23-03 06-04 20-04 04-05 18-05 01-06 15-06 29-06 13-07

India 4.000 Brasile 3.750 America Latina 3.500 Unione Europea 3.250 Medio Oriente 3.000 USA Russia 2.750 Africa 2.500 Cina 2.250 2.000 1.750 1.500 1.250 1.000 750 500

Decessigiornalieri (media mobile a 14 giorni) 250 0 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02 09-03 23-03 06-04 20-04 04-05 18-05 01-06 15-06 29-06 13-07

Elaborazione su dati OMS pio, stato confusionale), ed hanno alti tassi di complicazioni polmo- nato, su quasi 65 milioni di cartelle cliniche, quelle di quasi 560.000 nari associati a una maggiore mortalità. I dati evidenziano inoltre un pazienti positive al Covid-19. Tra queste, i 127.003 pazienti con di- significativo incremento del rischio per gli individui con sindrome di sabilità intellettuali sono risultati più suscettibili di ospedalizzazione Down di età superiore ai 40 anni, quindi di circa 20 anni più giovani (63,1% contro 29,1%), ricovero in terapia intensiva (14,5% contro del tipico gruppo a rischio nella popolazione generale224. 6,3%), e morte (8,2% contro 3,8%). In un secondo studio, sempre Le disabilità intellettuali sono il più significativo predittore di mor- condotto negli USA e focalizzato sulle persone che soffrono di de- te dopo l’età avanzata225. Negli USA uno studio trasversale ha selezio- menza senile, sono state analizzate con sistemi di intelligenza artificia- 224 Anke Hüls, Alberto C.S. Costa, et al. Medical vulnerability of individuals with le 61,9 milioni di cartelle cliniche elettroniche. Dopo aver depurato i down syndrome to severe COVID-19 – data from the trisomy 21 research society and dati delle persone con demenza dai fattori concomitanti che aumen- the UK ISARIC4C survey. EClinical Medicine, 22 febbraio 2021. https://doi. org/10.1016/j.eclinm.2021.100769 of Covid-19 on Individuals with Intellectual Disabilities in the United States. NEJM 225 Jonathan Gleason, Wendy Ross, Alexander Fossi, et al. The Devastating Impact Catalyst, March 5, 2021. https://catalyst.nejm.org/doi/full/10.1056/CAT.21.0051

30 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 tano il rischio di contrarre il Covid-19, come età avanzata, obesità, avendo l’infezione e le sue potenziali conseguenze a medio-lungo ter- asma, diabete, malattie cardiovascolari, vivere in una casa di cura, è mine potrebbe portare a conseguenze socio-sanitarie rilevanti. L’Os- emerso che le persone con demenza avevano una probabilità doppia servatorio Europeo sui sistemi e le politiche sanitarie, organizzazione di contrarre il Covid-19226. supportata dall’OMS che monitora la risposta dei sistemi sanitari na- Il Covid-19 si presenta con forme estremamente diverse, da asintoma- zionali alle emergenze sanitarie, ha pubblicato delle linee-guida231 per tiche sino a severe, critiche e fatali. Oltre alle comorbilità, una spie- una adeguata presa in carico di questi pazienti, che richiederà un ap- gazione può venire anche dalla eterogeneità nella risposta immuni- proccio multidisciplinare, stante la molteplicità dei sintomi manife- taria innata e adattativa in relazione alla gravità e alla progressione stati e delle complicanze successive alla fase acuta dell’infezione. della COVID-19. La rivista Cell ha pubblicato un’approfondita ana- Presso gli ospedali universitari di Ginevra circa 400 persone risultate lisi sull’argomento227, fornendo un quadro completo dell’interazione positive al Covid tra il 18 marzo e il 15 maggio 2020 sono state se- del sistema immunitario innato umano con il SARS-CoV-2 e colle- guite con visite e interviste a 30-45 giorni e a 7-9 mesi dalla diagnosi. gando le osservazioni cliniche con i risultati sperimentali emersi du- Il 39% hanno segnalato la persistenza di sintmi anche dopo la fase rante il primo anno della pandemia, per concludere che la variabilità acuta dell’infezione; il più comune è stato l’affaticamento (20,7%), delle componenti del sistema immunitario innato umano è una delle seguito dalla perdita del gusto o dell’olfatto (16,8%), dalla dispnea determinanti principali dell’estrema variabilità degli esiti clinici della (11,7%) e dal mal di testa (10,0%)232. malattia Covid-19. Un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati sanitari di oltre 73.000 A tal proposito un gruppo di ricerca olandese228 ha realizzato un pro- assistiti dal Department of Veteran Affairs degli Stati Uniti soprav- filo immunologico dettagliato di 44 pazienti Covid-19, con differenti vissuti al Covid-19, per identificare le conseguenze dopo 30 giorni gradi di gravità, ed ha rivelato tra l’altro una attivazione ritardata dei dall’infezione e sino a 6 mesi dopo. I dati evidenziano come i soprav- linfociti T CD4 e CD8 nei pazienti con le forme più gravi. I dati sem- vissuti al Covid-19 abbiano un rischio maggiore di morte e un tasso brano quindi indicare che la maggiore o minore attivazione dell’im- maggiore di utilizzo delle risorse sanitarie. Sono stati individuati sin- munità innata nei pazienti Covid-19 influisca sul decorso clinico e tomi a carico del sistema respiratorio e di diversi altri: sistema nervoso sulla maggiore o minore gravità della malattia. e disturbi neurocognitivi, disturbi della salute mentale, disturbi me- Tra i fattori innati che determinano la maggiore o minore gravità tabolici, disturbi cardiovascolari, disturbi gastrointestinali, malessere, dell’infezione potrebbe esserci anche la maggiore produzione di an- affaticamento, dolore muscolo-scheletrico e anemia. È emerso un au- ticorpi che, anziché neutralizzare il virus, ne potenziano l’azione. Un mento dell’uso accidentale di farmaci per il dolore (oppioidi e non gruppo di ricercatori dell’università di Osaka ha scoperto che, accan- oppioidi), antidepressivi, ansiolitici, antipertensivi e ipoglicemizzanti to agli anticorpi che si legano all’area RBD della proteina spike, im- orali. Dai risultati dello studio emerge la necessità di sviluppare strate- pedendo in questo modo l’ingresso del virus nelle cellule, il corpo gie di cura multidisciplinari per ridurre la perdita cronica di salute tra umano ne produce altri che si legano ad altre aree della proteina ma, i sopravvissuti al Covid-19233. così facendo, aumentano la capacità della proteina spike di legarsi con Uno studio osservazionale dell’Università di Washington ha seguito la i recettori ACE2 e quindi di penetrare nelle cellule umane. Questo convalescenza di 177 pazienti positivi al Covid-19 di età compresa tra tipo di anticorpi, hanno notato i ricercatori, sono presenti in maggio- i 18 e i 94 anni, riscontrando sintomi persistenti dopo la risoluzione ri concentrazioni nei pazienti con forme gravi di Covid-19229. dell’infezione nel 26,6% dei pazienti con meno di 40 anni, nel 30,1% tra i 40 e i 64 anni, e nel 43,3% dei pazienti con 65 anni e più. I sin- Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19? tomi più frequenti sono risultati l’affaticamento e la perdita del gu- Circa un quarto delle persone che hanno avuto il Covid-19 sperimen- sto o dell’olfatto (13,6% per entrambi), mal di testa, respiro affanno- tano sintomi che continuano per almeno un mese, ma circa il 10% so, dolori muscolari, mal di gola, difficoltà di concentrazione (brain non sta ancora bene dopo 12 settimane: è quello che viene ormai defi- fog). Un terzo dei pazienti ha riportato sintomi persistenti anche sino nito come “Long Covid”. La capacità di diagnosticare e gestire questa a nove mesi dopo la risoluzione dell’infezione234. condizione, che può essere molto debilitante, è ancora in evoluzione. Uno studio britannico235 ha seguito per circa 5 mesi oltre 1.000 pa- Essa è associata a una serie di sintomi che si sovrappongono, tra cui zienti dimessi dall’ospedale: solo il 29% ha riferito di aver pienamente affaticamento, dispnea, disturbi da stress post-traumatico, dolori alle recuperato. Tra i fattori di rischio, il sesso femminile, la mezza età, l’a- articolazioni, cambiamento della voce, tosse, disfagia, anosmia, an- vere due o più comorbilità precedenti l’infezione, e la severità dell’in- sia, depressione e problemi di concentrazione. Esiste ormai una consi- fezione. Lo studio ha individuato quattro gruppi tra i pazienti che stente letteratura su questa condizione230, che per la diffusione che sta soffrono di Long Covid: molto gravi (17%), gravi (21%), modera- 231 European Observatory on Health Systems and Policies, In the wake of the 226 Wang QQ, Davis PB, Gurney ME, Xu R. COVID-19 and dementia: Analyses pandemic - Preparing for Long COVID. Print ISSN 1997-8065, Web ISSN 1997- of risk, disparity, and outcomes from electronic health records in the US. Alzheimer’s 8073. Copenhagen 2021. https://bit.ly/3tNellO Dement. 2021; 1– 10. https://doi.org/10.1002/alz.12296 232 Mayssam Nehme, Olivia Braillard, et al. Prevalence of Symptoms More Than 227 Joachim L. Schultze, Anna C. Aschenbrenner, COVID-19 and the human innate Seven Months After Diagnosis of Symptomatic COVID-19 in an Outpatient Setting. immune system. Cell, feb 16, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029 Annals of Internal medicine, july 6, 2021. https://doi.org/10.7326/M21-0878 228 Benjamin Schrijver, Jorn L.J.C. Assmann, et al. Extensive longitudinal immune 233 Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute profiling reveals sustained innate immune activaton in COVID-19 patients with sequalae of COVID-19. Nature (2021), april 22, 2021. https://doi.org/10.1038/ unfavorable outcome. European Cytokine Network. 2020;31(4):154-167. https:// s41586-021-03553-9 www.doi.org/10.1684/ecn.2020.0456 234 Logue JK, Franko NM, McCulloch DJ, et al. Sequelae in Adults at 6 Months 229 Yafei Liu, Wai Tuck Soh, An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. february 19 2021;4(2):e210830. spike protein targeted by antibodies. Cell, may 24, 2021. https://doi.org/10.1016/j. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0830 cell.2021.05.032 235 PHOSP-COVID Collaborative Group, et al. Physical, cognitive and mental 230 Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat health impacts of COVID-19 following hospitalisation – a multi-centre prospective cohort Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z study. medRxiv, march 25, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.03.22.21254057

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 31 ti con difficoltà cognitive (17%), lievi (46%). Sempre in Gran Breta- to sintomi non presenti nella fase acuta della malattia, come affatica- gna, uno studio su poco meno di 50.000 pazienti dimessi dall’ospe- mento, disturbi cognitivi e dell’attenzione, dispnea.240 dale ha evidenziato che nei 140 giorni successivi uno su cinque è stato Poco si sa ancora sui fattori di rischio specifico per il long Covid o ad- nuovamente ricoverato, e uno su dieci è deceduto, con percentuali ri- dirittura sui marcatori che permetterebbero di prevederlo. Uno stu- spettivamente quattro e otto volte maggiore rispetto al rischio atteso dio realizzato in Gran Bretagna ha elaborato i questionari compilati in persone della stessa età e condizione medica che non avevano avu- da oltre 4.000 pazienti Covid-19, tra cui il 13,3% ha avuto sintomi to l’infezione236. sino a oltre quattro settimane, il 4,5% oltre otto, e il 2,3% oltre dodi- Tra i sintomi più frequenti associati al long Covid ci sono quelli neu- ci. L’età, il sesso femminile e l’indice di massa corporea sono risultati rologici. Uno studio della Northwestern University di Chicago sui fattori specifici di rischio di sviluppare il long Covid, mentre la com- primi 100 pazienti curati nell’ambulatorio neurologico dedicato ai parsa nella prima settimana di più di cinque sintomi si è rivelato un convalescenti Covid con sintomi a oltre sei settimane dall’infezione ha predittore affidabile di sviluppo di long Covid241. riscontrato “brain fog” (81%), mal di testa (68%), intorpidimento/ Tra le conseguenze della malattia Covid-19, specialmente delle sue stordimento (60%), disgeusia (59%), anosmia (55%), mialgie (55%). forme più gravi, c’è la depressione. Una ricerca condotta dall’Univer- L’85% dei pazienti ha segnalato anche affaticamento, tutti hanno se- sità di Harvard e dal Massachusetts General Hospital su poco meno gnalato una riduzione della qualità della vita sotto l’aspetto cognitivo di 4.000 persone che avevano avuto l’infezione, ha rivelato che oltre e dell’affaticamento237. Più della metà di tutti i pazienti Covid-19 ri- il 52% mostrava i sintomi di un disordine depressivo. La probabilità coverati hanno riferito la persistenza di questi sintomi anche a distan- di sviluppare stati depressivi è risultata maggiore negli uomini rispetto za di mesi dalla risoluzione dell’infezione. Inoltre, i pazienti ricoverati alle donne e nelle persone che hanno sofferto di emicrania durante la in terapia intensiva sembrano avere una maggiore prevalenza di sinto- malattia, ma soprattutto sembra correlata alla maggiore severità della mi rispetto agli altri pazienti238. malattia sofferta e diminuisce con l’aumento dell’età242. Uno studio effettuato presso la Columbia University di New York Il long Covid ha un pesante impatto anche sui bambini che hanno fornisce una possibile spiegazione a questi disordini neurologici. Nel superato l’infezione. Affaticamento, mal di testa, dolori muscolari e corso delle autopsie di 41 pazienti deceduti per Covid-19 sono sta- articolari, eruzioni cutanee e palpitazioni cardiache, difficoltà di conte riscontrate nei tessuti cerebrali numerose anomalie, in particolare centrazione e buchi di memoria a breve termine sono tra i sintomi aree poco ossigenate, molte delle quali a seguito di emorragie proba- più diffusi nei bambini che continuano ad avere sintomi dopo più di bilmente causate da coaguli di sangue che avevano temporaneamente quattro settimane dall’infezione: è quanto emerge da uno studio243 ba- bloccato il flusso di ossigeno. È stata inoltre riscontrata una attivazio- sato su un questionario online compilato dai genitori, nel quale si rile- ne anomale delle cellule della microglia, che forniscono la difesa im- va inoltre che solo il 10% dei bambini, al momento della compilazio- munitaria ai tessuti del cervello e del midollo spinale. Non essendo ne del questionario, era tornato al livello di attività fisica precedente state trovate tracce del virus nei tessuti cerebrali, si ipotizza che le cel- all’infezione. Questi indicatori confermano le evidenze che emergo- lule della microglia siano state attivate dalle citochine infiammatorie, no da una ricerca realizzata al Policlinico Gemelli di Roma. Più della a loro volta causate dall’infezione. La carenza di ossigeno può aver in- metà dei bambini che hanno partecipato allo studio hanno riferito al- dotto i neuroni ad esprimere segnali che le cellule della microglia han- meno un sintomo persistente anche dopo 120 giorni dalla risoluzio- no interpretato come un attacco di patogeni esterni. Questa altera- ne dell’infezione, e oltre 4 su 10 è limitato da questi sintomi durante zione del sistema immunitario cerebrale potrebbe spiegare lo stato di le attività quotidiane. I sintomi più frequenti sono stanchezza, dolo- confusione e il delirio osservato in molti pazienti con coronavirus gra- ri muscolari e articolari, mal di testa, insonnia, problemi respiratori e ve, e la “brain fog” tipica dei casi lievi e del long Covid239. palpitazioni244. Una possibile correlazione tra la severità della fase acuta della malattia e la maggiore possibilità di sviluppare il Long Covid emerge an- Il virus può diventare endemico? che da uno studio condotto in Francia, dove un grande ospedale della È realistico prevedere che in tempi ragionevoli le campagne vaccinali banlieue parigina ha seguito per quattro mesi quasi 500 pazienti ospe- in corso, anche se con velocità differente nelle varie aree del pianeta, dalizzati sopravvissuti al Covid-19. Oltre la metà di essi ha evidenzia- permetteranno di mettere sotto controllo la pandemia. Ciò che tuttavia appare abbastanza improbabile, vista la grande diffusione del virus 236 Daniel Ayoubkhani, Kamlesh Khunti, et al. Post-covid syndrome in individuals nelle aree più remote del globo, è che esso possa essere completamen- admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ 2021;372:n693, te eradicato. Il 90% del centinaio tra immunologi, virologi ed infet- march 31, 2021. https://doi.org/10.1136/bmj.n693 237 Graham, E.L., Clark, J.R., et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive tivologi intervistati dalla rivista Nature nel mese di gennaio 2021 ha dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol. First published: 23 March 2021. https://doi.org/10.1002/acn3.51350 240 The Writing Committee for the COMEBAC Study Group. Four-Month Clinical 238 Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L. Postdischarge Status of a Cohort of Patients After Hospitalization for COVID-19. JAMA. Published symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional online March 17, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3331 evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013-1022. https://www.doi.org/ https://doi. 241 Sudre, C.H., Murray, B., Varsavsky, T. et al. Attributes and predictors of long org/10.1002/jmv.26368 COVID. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y 203. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-acute 242 Perlis RH, Ognyanova K, Santillana M, et al. Association of Acute Symptoms Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA. of COVID-19 and Symptoms of Depression in Adults. JAMA Netw Open. 2020;324(6):603-605. https://www.doi.org/10.1001/jama.2020.12603 2021;4(3):e213223. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.3223 204. Moldofsky H, Patcai J. Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, 243 Buonsenso, D., Espuny Pujol, F., et al. 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32 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 risposto che con ogni probabilità il virus continuerà a circolare tra la Esiste un vaccino? popolazione umana245. In meno di un anno si è passati dalla scoperta di un patogeno prima Ad oggi, oltre al SARS-CoV-2, altri sei coronavirus sono in grado di sconosciuto, il SARS-CoV-2, all’inizio delle vaccinazioni in molti pa- trasmettersi da uomo a uomo; di questi, quattro hanno una circola- esi del mondo, tra cui l’Europa e l’Italia. Questo risultato ecceziona- zione endemica, provocano sintomi lievi e non costituiscono una mile è stato possibile grazie all’enorme impegno da parte degli scienziati naccia per la salute pubblica, mentre i rimanenti due, SARS-CoV-1 di tutto il mondo, che hanno spesso trasferito nella ricerca sul vaccino e MERS, hanno tassi di letalità più elevati del SARS-CoV-2 ma sono tecnologie e metodi messi a punto per altri campi: la tecnologia del stati contenuti e non hanno mai avuto una diffusione sostenuta. L’a- RNA messaggero, per esempio, era nata con l’obiettivo di mettere a nalisi dei dati immunologici ed epidemiologici dei quattro coronavi- punto farmaci oncologici. I progressi della tecnologia hanno giocato rus endemici evidenzia che la prima infezione avviene di solito tra i tre un ruolo importante: i sistemi bio-informatici che consentono il se- e i cinque anni di vita, e prima dei quindici anni di età praticamen- quenziamento del virus oggi sono quasi una routine di laboratorio, e te tutti siamo stati infettati. L’infezione lascia una immunità che, pur le tecniche di ingegneria genetica hanno aperto nuovi orizzonti. I pro- imperfetta e che non copre totalmente dalle successive reinfezioni, le duttori dei candidati vaccini hanno spesso svolto in contemporanea rende meno gravi: comuni raffreddori. Un gruppo di scienziati ameri- alcune fasi della sperimentazione, che prima si svolgevano in sequen- cani ha elaborato un modello matematico che, sulla base di vari para- za, e molte agenzie regolatorie, tra cui l’EMA, hanno adottato il me- metri degli altri coronavirus umani endemici (età della prima infezio- todo della “rolling review”, in base al quale i dati che emergono dalle ne, tasso di riproduzione, durata dell’immunizzazione, severità della sperimentazioni vengono analizzati man mano che vengono prodot- malattia nelle reinfezioni, tasso di letalità nella prima infezione), dise- ti e non tutti insieme alla fine della sperimentazione, come prevede la gna una serie di scenari sul passaggio del SARS-CoV-2 dalla fase pan- procedura ordinaria. Ma il fattore decisivo è stato di natura squisita- demica alla fase endemica246. mente economica: i governi di molte nazioni, come Cina, USA, Rus- Sono tante le variabili che possono influire su questa transizione, e su sia, Unione Europea, hanno investito sul vaccino ingenti risorse, fi- molte di esse abbiamo ancora conoscenze insufficienti: ci sarà una sta- nanziando a fondo perduto le società biotecnologiche che avevano i gionalità delle ondate infettive, come avviene per l’influenza? Il virus candidati più promettenti, e impegnandosi ad acquistare miliardi di continuerà a sviluppare varianti? Quanto potrà influire la trasmissio- dosi di vaccino prima ancora di sapere se le sperimentazioni sarebbero ne dall’uomo agli animali e viceversa, già dimostrata per alcune specie andate a buon fine e se quei vaccini sarebbero mai esistiti. animali come i visoni? Quanto durerà l’immunità conferita dai vacci- I candidati vaccini in fase di sviluppo utilizzano diverse tecnologie per ni e dalle precedenti infezioni? In un editoriale apparso a luglio sulla indurre la risposta immunitaria. Alcune, più tradizionali, sono già sta- rivista Nature247, un gruppo di studiosi hanno provato a disegnare la te utilizzate per altri vaccini: traiettoria futura del virus, ipotizzando tre possibili scenari • Vaccini nei quali si utilizza direttamente il virus dopo averlo at- • il peggiore: non riusciremo nel breve periodo a controllare la tenuato o inattivato (es. vaccini contro morbillo o poliomielite); pandemia, che continuerà a manifestarsi in varie aree del pianeta • Vaccini basati su proteine, nei quali si utilizzano le proteine che si con un elevato numero di infezioni, manifestazioni cliniche seve- trovano sulla superficie del virus, o loro frammenti, oppure “Vi- re e ulteriore evoluzione del virus. Per uscirne occorrerà una mas- rus-Like Particles” (VLP) o particelle virus-simili, di fatto l’in- siccia e coordinata campagna vaccinale mondiale ed un capillare volucro esterno del virus svuotato del suo contenuto genetico. sistema di sorveglianza basato su capacità diagnostiche tempesti- I vaccini contro la pertosse o le epatiti A e B utilizzano proteine ve e capillarmente diffuse; virali e adiuvanti per amplificare la risposta immunitaria, men- • il migliore: il SARS-CoV-2 diventerà il quinto coronavirus ende- tre il vaccino contro il papilloma virus HPV utilizza la tecnolo- mico umano, la popolazione mondiale acquisirà con le infezioni gia VLP; e i vaccini una progressiva immunizzazione che renderà progres- Accanto a queste tecnologie più tradizionali, gli enormi progressivamente sempre meno rilevanti le sue manifestazioni cliniche, si compiuti negli ultimi anni dalle tecnologie bioingegneristiche in sino a rendere l’infezione da SARS-CoV-2 irrilevante sotto il campo medico hanno permesso nuovi approcci, attraverso i quali, an- profilo della salute pubblica; ziché iniettare il materiale biologico contro il quale si vuole ottenere la • il più probabile: grazie ai vaccini, all’immunità garantita dalle risposta immunitaria, lo si fa produrre direttamente dalle cellule uma- precedenti infezioni, ed allo sviluppo di terapie in grado di con- ne, inserendo al loro interno le istruzioni genetiche per produrlo. Le tenere le manifestazioni più severe, la pandemia evolverà in epi- due tecnologie principali utilizzate a questo fine sono: demia stagionale, come l’influenza, con un impatto comunque • Vaccini basati sugli acidi nucleici (DNA o RNA), con i quali vie- considerevole sulla salute pubblica, se pensiamo negli anni “nor- ne fatto penetrare nelle cellule umane il materiale genetico del- mali”, senza epidemie particolarmente severe, i decessi attribuibi- la proteina spike; li all’influenza variano tra i 250.000 e i 500.000. • Vaccini a vett. virale, nel quale si utilizza un virus innocuo per l’uomo, reso incapace di replicarsi e nel quale è stato innestato il codice genetico delle proteine del virus contro il quale si vuo- 245 Nicky Phillips, The coronavirus is here to stay — here’s what that means. Nature le sviluppare l’immunità; il vaccino sperimentato per Ebola nel 590, 382-384 (2021). https://doi.org/10.1038/d41586-021-00396-2 corso dell’ultima epidemia in Congo utilizza questa tecnologia. 246 Jennie S. Lavine, Ottar N. Bjornstad, Rustom Antia, Immunological characteristics govern the transition of COVID-19 to endemicity. Science, 12 gennaio La rivista Science Advances ha pubblicato un utile compendio sulle 2021, Science 12 Feb 2021:Vol. 371, Issue 6530, pp. 741-745. http://www.doi. caratteristiche dei principali vaccini, a partire dai risultati degli studi org/10.1126/science.abe6522 in vitro e dai test sui primati non umani, sino ai risultati di immuno- 247 Telenti, A., Arvin, A., Corey, L. et al. After the pandemic: perspectives on the genicità che emergono dai trial clinici248. future trajectory of COVID-19. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- 03792-w 248 P. J. Klasse, Douglas F. Nixon, John P. Moore, Immunogenicity of clinically

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 33 Candidati vaccini in fase clinica, 19 luglio 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia Fase 1/2/3 - NCT04336410 - NCT04447781 - NCT04642638 - ChiCTR2000040146 Inovio Pharmaceuticals USA INO-4800 DNA Mammen P. 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Baden at al., NEJM, dec. 30, 2020. https://www.doi.org/10.1056/ NEJMoa2035389 Fase 3 - NCT04368728-NCT04380701-NCT04523571-NCT04537949- NCT04588480-NCT04649021-2020-001038-36-ChiCTR2000034825- EUCTR2020-003267-26-DE-NCT04816643-NCT04824638-NCT04844489- EUCTR2021-000893-27-BE-BE-NCT04852861-NCT04842708-NCT04860739- BNT162 NCT04862806-NCT04894435-NCT04889209-ISRCTN73765130- BioNTech - Pfizer Germania - USA - Comirnaty - RNA NCT04880174-NCT04895982-NCT04907331-EUCTR2021-002327- tozinameran 38-NL-NCT04900467-ACTRN12621000661875-NCT04927936- EUCTR2021-003388-90-NL-NCT04936997-EUCTR2021-003618-37-NO- NCT04949490-NCT04961229-NCT04955626-NCT04952766-NCT04961502 Sahin et al. Nature, may 27 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03653-6 Fase 3 - NCT04515147-NCT04449276-NCT04652102-NCT04838847- NCT04860258-ISRCTN73765130 CureVac - Bayer Germania CVnCoV RNA Peter Kremsner et al. 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Fase 3 - NCT04671017 - NCT04864561-ISRCTN73765130-NCT04956224 Fase 3 - ChiCTR2000038804 - ChiCTR2000039462 - NCT04758273 - Shenzen Kangtai Biological Products NCT04756323 - NCT04852705 Cina KCONVAC virus inatt. Ltd. Hongxing Pan et al. Chinese Medical Journal: April 28, 2021. https://doi. org/10.1097/CM9.0000000000001573 Erciyes University Turchia Turkovac virus inatt. Fase 3 - NCT04691947 - NCT04824391-NCT04942405 Fase 3 - NCT04568031-NCT04516746-NCT04400838-NCT04536051- NCT04444674-ISRCTN89951424-NCT04324606-NCT04540393- PACTR202005681895696-PACTR202006922165132-2020-001072-15- EUCTR2020-001228-32-GB-2020-001228-32-NCT04816019-NCT04860739- Università di Oxford - Astra Zeneca UK - Svezia AZD1222 vett. virale NCT04864561-NCT04885764-NCT04894435-ISRCTN73765130- NCT04907331-EUCTR2021-002327-38-NL- NCT04914832- ACTRN12621000661875-NCT04939402 Voysey M. et al. Lancet 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00432-3 Fase 3 - NCT04530396-NCT04564716-NCT04436471-NCT04640233- Gam-Covid-Vac - NCT04437875-NCT04587219-NCT04642339-NCT04656613-NCT04962906 Gamaleya Research Institute Russia vett. virale Sputnik V Logunov et al. The Lancet, feb 2 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)00234-8 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

34 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Candidati vaccini in fase clinica, 19 luglio 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia Fase 3 - NCT04526990 - NCT04398147 - NCT04341389 - NCT04540419 - NCT04313127 - NCT04568811 - NCT04566770 - NCT04552366 - Cansino Biological - Accademia di NCT04840992 -ChiCTR2000030906 - ChiCTR2000031781-NCT04892459- Cina Ad5-nCoV vett. virale Scienze Mediche Militari di Pechino NCT04916886-NCT04954092-NCT04952727 Feng-Cai Zhu, et. al., The Lancet, 20 luglio 2020. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)31605-6 Fase 3 - NCT04505722-NCT04436276-NCT04509947-NCT04535453- Johnson & Johnson - Janssen Vaccines NCT04614948-NCT04838795-NCT04889209-NCT04894305-NCT04894305- USA - Olanda Ad26.COV2.S vett. virale and Prevention EUCTR2020-002584-63-DE-EUCTR2021-002327-38-NL-NCT04927936 Sadoff, et al. NEJM. Apr 21, 2021. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2101544 Fase 2/3 - NCT04528641 - NCT04791423 - EUCTR2020-005915-39-IT ReiThera Italia GRAd-COV2 vett. virale Simone Lanini et al. medRxiv, apr. 13, 2021, https://doi. org/10.1101/2021.04.10.21255202 DeINS1-2019- Bejing Wantai Biological Pharmacy - Cina nCOV-RBD- vett. virale Fase 3 - ChiCTR2000037782 - ChiCTR2000039715 - NCT04809389 Xiamen University OPT1 Fase 3 - NCT04527575 FBRI SRC VB VECTOR Russia EpiVacCorona proteine Ryzhikov et al. Infektsiya i immunitet, 2021. http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619- ASB-1699 Instituto Finlay de Vacunas Cuba SOBERANA 02 proteine Fase 3 - RPCEC00000340 - RPCEC00000347 - RPCEC00000354 Centro de Ingeniería Genética y CIGB-66 - Cuba proteine Fase 3 - RPCEC00000346 - RPCEC00000359 Biotecnología ABDALA Fase 3 - EUCTR2020-004123-16-GB - NCT04533399 - NCT04368988 - Novavax USA NVX-CoV2373 proteine NCT04583995 - NCT04611802-ISRCTN73765130 Paul T. Heath et al. NEJM, June 30, 2021. 10.1056/NEJMoa2107659 Vaxxinity USA UB-612 proteine Fase 2/3 - NCT04545749 - NCT04683224 Anhui Zhifei Longcom Fase 3 - NCT04466085 - NCT04445194 - NCT04550351 - NCT04646590 - Biopharmaceutical - Institute of ChiCTR2000035691 - ChiCTR2000040153-NCT04961359 Cina ZF2001 proteine Microbiology, Chinese Academy of Shilong Yang et al. The Lancet Infectious Diseases, march 24, 2021. https://doi. Sciences org/10.1016/S1473-3099(21)00127-4 Baylor college - Biological E. USA - India BECOV proteine Fase 3 - CTRI/2020/11/029032 Fase 3 - NCT04537208 - NCT04762680 - NCT04904549 Sanofi Pasteur - GSK Francia - UK CoV2 preS dTM proteine Paul A Goepfert et al. The Lancet, apr. 19, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(21)00147-X Sichuan University - West China vaccino Fase 3 - NCT04530656 - NCT04640402 - ChiCTR2000037518 - Cina proteine Hospital ricombinante ChiCTR2000039994-NCT04887207-NCT04904471-NCT04950751 Nanogen Vietnam Nanocovax proteine Fase 3 - NCT04683484 - NCT04922788 Fase 2/3 - NCT04405908-NCT04672395-NCT04932824-NCT04954131 Clover Biopharmaceuticals - GSK - Cina - UK - USA SCB-2019 proteine Peter Richmond et al. The Lancet, 29 gennaio 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- Dynavax 6736(21)00241-5 Fase 2/3 - NCT04450004 - NCT04636697 Canada - UK - Medicago - GSK - Dynavax CoVLP VLP Ward et al. Nat. Med., may 18, 2021. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01370-1. USA Gobeil et al. medRxiv, may 17, 2021, https://doi.org/10.1101/2021.05.14.21257248 Fase 2 - NCT04480957 - NCT04668339 Arcturus Therapeutics - Duke-NUS USA - Singapore ARCT-021 RNA Low et al. medRxiv, july 2, 2021 https://doi.org/10.1101/2021.07.01.21259831 Ministero della difesa dell’Iran Iran Fakhravac virus inatt. Fase 2 - IRCT20210206050259N1 - IRCT20210206050259N2 Israel Institute for Biological Research Israele IIBR-100 vett. virale Fase 2 - NCT04608305 - Weizmann Institute Fase 2 - NCT04487210-NCT04695652-NCT04822025-NCT04951388 Medigen Vaccine Biologics - NIAID Taiwan - USA MVC-COV1901 proteine Szu-Min Hsieh et al. medRxiv, apr. 6, 2021. https://doi. - Dynavax org/10.1101/2021.03.31.21254668 Zhongyianke Biotech Cina Covid-19 vaccine proteine Fase 2 - NCT04636333 - NCT04813562 Razi vaccine - Serum Research Institute Iran Razi Cov Pars proteine Fase 2 - IRCT20201214049709N1 - IRCT20201214049709N2 Fase 2 - ChiCTR2100045107 - ChiCTR2100045108 Livzon Mabpharm-Guangdong CDC Cina V-01 proteine Liao et al. Em.Inf.Dis., july 1, 2021. https://doi.org/10.1080/22221751.2021.195 1126 Vaxine Pty - Cinnagen Australia -Iran Spikogen proteine Fase 2 - NCT04453852-IRCT20150303021315N23-NCT04944368 Scient. and Technol. Research Council Turchia VLP vaccine VLP Fase 2 - NCT04818281 - NCT04962893 Genexine Corea del sud GX-19 DNA Fase 1/2 - NCT04445389 - NCT04715997 Covigenix VAX- Entos Pharmaceuticals Canada 001 DNA Fase 1/2 - NCT04591184 GeneOne Corea del Sud GLS-5310 DNA Fase 1/2 - NCT04673149 Takis - Rottapharm Italia COVID-eVax DNA Fase 1/2 - EudraCT:2020-003734-20 Chulalongkorn University Thailandia ChulaCov19 RNA Fase 1/2 - NCT04566276 Gennova - HDT Bio India - USA HGC019 RNA Fase 1/2 - CTRI/2021/04/032688 Sanofi - Translate Bio Francia - USA MRT5500 RNA Fase 1/2 - NCT04798027 - Daiichi Sankyo - University of Tokyo Giappone DS-5670 RNA Fase 1/2 - NCT04821674 Elixirgen Therapeutics - Fujita Health USA - Giappone EXG-5003 RNA Fase 1/2 - NCT04863131 University IVAC Institute of Vaccines and Vietnam COVIVAC virus inatt. Fase 1/2 - NCT04830800 Medical Biologicals KM Biologics Giappone KD-414 virus inatt. Fase 1/2 - jRCT2071200106 Cellid - LG Chem Corea del Sud AdCLD-CoV19 vett. virale Fase 1/2 - NCT04666012 Mahidol University – Icahn school Thailandia - USA NDV-HXP-S vett. virale Fase 1/2 - NCT04764422 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 35 Candidati vaccini in fase clinica, 19 luglio 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia Ludwig-Maximilian University of Germania MVA-SARS-2-S vett. virale Fase 1/2 - NCT04569383-NCT04895449 Munchen - DZIF - IDT Biologika Kentucky Bioprocessing USA KBP-Covid-19 proteine Fase 1/2 - NCT04473690 Fase 1/2 - RPCEC00000338 - RPCEC00000332 - RPCEC00000366 FINLAY-FR-1 Instituto Finlay de Vacunas Cuba proteine Arturo Chang-Monteagudo et al. medRxiv, 3 marzo 2021. https://doi. SOBERANA01 org/10.1101/2021.02.22.21252091 Centro de Ingeniería Genética y CIGB-669 - Cuba proteine Fase 1/2 - RPCEC00000345 Biotecnología MAMBISA Akston Biosciences - University USA - Olanda AKS-452 proteine Fase 1/2 - NCT04681092 Medical Center Groningen Shionogi-National Institute of Giappone S-268019 proteine Fase 1/2 - jRCT2051200092 Infectious Diseases University of Saskatchewan Canada COVAC-2 proteine Fase 1/2 - NCT04702178 SK Biosciences Corea del Sud GBP510-NBP2001 proteine Fase 1/2 - NCT04742738 - NCT04750343 - NCT04760743 Eubiologics Corea del Sud EuCorVac-19 proteine Fase 1/2 - NCT04783311 Sinopharm Cina protein vaccine proteine Fase 1/2 National vaccine and serum institute Cina protein vaccine proteine Fase 1/2 - NCT04869592 Research Institute for Biological Safety Kazakhstan QazCoVac-P proteine Fase 1/2 - NCT04930003 Problems VBI Vaccines USA - Canada VBI-2902a VLP Fase 1/2 - NCT04773665 PREVENT-nCoV Consortium - Danimarca - ABNCoV2 VLP Fase 1/2 - NCT04839146 Adaptvac Germania-Olanda Fase 1/2 - ACTRN12620000817943 RBD-HBsAg SpyBiotech - Serum Institute of India UK - India VLP Tiong Kit Tan et al. bioRxiv, aug 31 2020. https://doi. VLPs org/10.1101/2020.08.31.275701 Icosavax USA IVX-411 VLP Fase 1/2 - Aivita Biomedical USA AV-Covid-19 altro Fase 1/2 - NCT04386252 Takeda Giappone TAK-919 altro Fase 1/2 - NCT04677660 Takeda Giappone TAK-019 altro Fase 1/2 - NCT04712110 Fase 1/2 - NCT04441047 Immunovative Therapies - Mirror USA - Israele AlloStim altro Michael Har-Noy et al. J Transl Med. 2020 May 12;18(1):196. Biologics https://doi.org/10.1186/s12967-020-02363-3 Shenzen Geno-Immune Medical Cina LV-SMENP-DC altro Fase 1/2 - NCT04276896 Institute Symvivo Canada bacTRL-Spike DNA Fase 1 - NCT04334980 Oncosec Immunotherapies USA CORVax12 DNA Fase 1 - NCT04627675 Thailandia - BioNet - University of Sidney COVIGEN DNA Fase 1 - NCT04742842 Australia Stemirna - Tibet Rhodiola Pharma Cina mRNACOVID19 RNA Fase 1 - ChiCTR2100045984-NCT04944381 Providence Therapeutics Canada PTX-COVID19-B RNA Fase 1 - NCT04765436 GlaxoSmithKline USA CoV2 SAM (LNP) RNA Fase 1 - NCT04758962 HDT Bio - Univ. of Washington USA HDT-301 RNA Fase 1 - NCT04844268 LNP-nCOV MRC/UVRI – LSHTM Uganda-UK RNA Fase 1 - NCT04934111 saRNA-02 Koçak farma Turchia Koçak-19 virus inatt. Fase 1 - NCT04838080 Scient. and Technol. Research Council Turchia inactivated vaccine virus inatt. Fase 1 - NCT04866069 virus Codagenix - Serum Institute of India USA - India COVI-VAC Fase 1 - NCT04619628 atten. Fase 1 - NCT04563702 Vaxart USA VXA-CoV2-1 vett. virale Moore, A.C. et al. bioRxiv, sept 6 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.04.283853 Fase 1 - NCT04591717-NCT04710303-NCT04732468-NCT04843722- NCT04845191 ImmunityBio - NantKwest USA hAd5-Covid-19 vett. virale Peter Sieling et al. medRxiv, apr. 7, 2021. https://doi. org/10.1101/2021.04.05.21254940 PLA Academy of Military Sciences Cina Ad5-nCoV vett. virale Fase 1 - NCT04552366 City of Hope Medical Center - NCI USA COH04S1 vett. virale Fase 1 - NCT04639466 Bharat Biotech India BBV154 vett. virale Fase 1 - NCT04751682 Meissa Vaccines USA MV-014-212 vett. virale Fase 1 - NCT04798001 Tetherex Pharmaceuticals USA SC-Ad6-1 vett. virale Fase 1 - NCT04839042 Avi-Mex Messico Patria vett. virale Fase 1 - NCT04871737 CyanVac USA CVXGA1 vett. virale Fase 1 - NCT04954287 vett. ChAdV68- Gritstone Oncology - NIAID USA virale- Fase 1 - NCT04776317 SAM-LNP RNA Adimmune Taiwan AdimirSC-2f proteine Fase 1 - NCT04522089 University Hospital Tûbingen Germania CoVac-1 proteine Fase 1 - NCT04546841-NCT04954469 Walter Reed Army Institute of Research USA SpFN proteine Fase 1 - NCT04784767 Jiangsu Rec-Biotechnology Cina ReCOV proteine Fase 1 - NCT04818801 OSE Immunotherapeutics Francia CoVepiT proteine Fase 1 - NCT04885361 Bagheiat-allah University Iran AmitisGen proteine Fase 1 - IRCT20210620051639N1 Baiya Phytopharm Thailandia SARS-CoV-2 Vax1 proteine Fase 1 - NCT04953078 Canada - V-SARS Immunitor altro Fase 1 - NCT04380532 Thailandia inactivated plasma Shenzen Geno-Immune Medical Cina aAPC altro Fase 1 - NCT04299724 Institute Syneos Health - Vaxform USA CoV2-OGEN1 altro Fase 1 - NCT04893512 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

36 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Vaccini approvati per l’utilizzo, 19 luglio 2021 vaccino OMS USA UE altre nazioni Comirnaty 31 dicembre 2020 11 dicembre 2020 21 dicembre 2020 UK, Bahrain, Canada, Arabia Saudita, Messico, Singapore, Costarica, Pfizer/BioNTech https://bit.ly/2JyTdOA https://bit.ly/3nd3Yod https://bit.ly/2WEaybO Cile, Svizzera, Serbia, Argentina, Colombia, Filippine, Hong Kong, Australia, Perù, Nuova Zelanda, Giappone, Brasile, Corea del Sud, Sudafrica, Vietnam, Thailandia, Indonesia BBIBP-CorV 7 maggio 2021 Emirati Arabi Uniti, Bahrain, Cina, Egitto, Pakistan, Perù, Ungheria, Sinopharm - Bejing https://bit.ly/3vWWvxB Nepal, Argentina, Venezuela, Zimbabwe, Bangladesh, Indonesia, Thailandia, Vietnam, Malesia mRNA-1273 - 30 aprile 2021 18 dicembre 2020 6 gennaio 2021 Canada, Israele, UK, Svizzera, Singapore, Qatar, Vietnam, Filippine, Spikevax https://bit.ly/3e8er2v https://bit.ly/38hDFau https://bit.ly/3ngox2B Thailandia, Giappone, Corea del Sud, India, Emirati Arabi Uniti, Moderna Arabia Saudita Sputnik V (2 dosi) Russia, Bielorussia, Argentina, Bolivia, Serbia, Algeria, Palestina, Sputnik light (1 dose) Venezuela, Paraguay, Turkmenistan, Ungheria, Emirati Arabi, Iran, Gamaleya Institute Guinea, Tunisia, Armenia, Messico, Nicaragua, Bosnia Herzegovina, Libano, Myanmar, Pakistan, Mongolia, Bahrain, Montenegro, Saint Vincent e Grenadine, Kazakhstan, Uzbekistan, Gabon, San Marino, Ghana, Siria, Kyrgyzstan, Guyana, Egitto, Honduras, Guatemala, Vietnam, Moldavia, Slovacchia, Angola, Repubblica del Congo, Gibuti, Sri Lanka, Laos, Iraq, Macedonia, Zimbabwe, Kenya, Marocco, Giordania, Namibia, Azerbaijan, Filippine, Camerun, Seychelles, Mauritius, Antigua e Barbuda, Mali, Panama, India, Nepal, Bangladesh. Albania, Maldive, Ecuador, Brasile Vaxzevria 15 febbraio 2021 29 gennaio 2021 UK, Argentina, El Salvador, Rep. Dominicana, India, Messico, AstraZeneca https://bit.ly/3dcoTpv https://bit.ly/2YnmGPk Marocco, Nepal, Pakistan, Brasile, Ungheria, Thailandia, Bahrain, Ecuador, Filippine, Cile, Sudafrica, Kuwait, Vietnam, Corea del Sud, Australia, Nigeria, Arabia Saudita, Taiwan, Colombia, Canada, Malesia, Indonesia, Giappone COVAXIN India, Zimbabwe, Filippine, Brasile Bharat Biotech Coronavac 1 giugno 2021 Indonesia, Brasile, Cile, Cina, Messico, Filippine, Thailandia, Sinovac https://bit.ly/3iaEb0l Malesia, Ucraina, Zimbabwe, Panama, Egitto, Sudafrica Ad5-nCoV Messico, Pakistan, Cina, Ungheria, Cile, Argentina, Malesia, Cansino Biological Ecuador Vector Institute Russia EpiVacCorona CoviVac Russia Chumacov Centre Ad26.COV2.S 12 marzo 2021 27 febbraio 2021 11 marzo 2021 Bahrain, Canada, Svizzera, Thailandia, Sudafrica, Corea del Sud, Johnson & Johnson https://bit.ly/3rHIgeq https://bit.ly/3sxZUBo https://bit.ly/3cmAPCX Tunisia, Filippine, Gran Bretagna, Kuwait, Malesia, Ucraina, Nuova Zelanda, Vietnam Inactivated vaccine Cina Sinopharm - Wuhan Anhui Zhifei Uzbekistan, Cina ZF2001 QazVac Kazakhstan Res. Institute for Biol. Safety Problems KCONVAC Cina Shenzen Kangtai Biological Products COVIran-Barekat Iran Shifa Pharmed Soberana 02 Iran Instituto Finlay de Vacunas CIGB Cuba ABDALA Medigen Taiwan MVC-COV1901 Agenzie regolatorie e fonti giornalistiche Al momento, secondo le fonti pubbliche disponibili, i candidati vac- ni, come evidenziato nella tabella. L’AIFA ha pubblicato sul proprio cini sono in totale 327: 27 basati su DNA, 39 su RNA, 64 su vett. sito una sezione “Domande e risposte”250, nella quale fornisce tutte virale, 26 su virus attenuato o inattivato, 106 su proteine, 25 su par- le informazioni utili sui vaccini attualmente approvati in Italia per la ticelle simil-virus (VLP), e 40 che utilizzano altre piattaforme o per somministrazione. i quali non si hanno dettagli. Dalle informazioni pubbliche dispo- L’obiettivo di tutti i tipi di vaccino è il medesimo: ottenere una rispo- nibili risultano attualmente in fase clinica249 110 candidati vacci- sta del sistema immunitario al fine di neutralizzare la proteina spike che si trova sulla superficie del virus e “forza” i recettori delle cellule relevant SARS-CoV-2 vaccines in non-human primates and humans: Science Advances, Published Online19 Feb 2021, eabe8065. https://www.doi.org/10.1126/sciadv. umane consentendo al virus di penetrare all’interno di esse, ed attiva- abe8065 re la risposta cellulare, in particolare i linfociti T che hanno il compito 249 La realizzazione di un vaccino prevede una fase pre-clinica (allestimento del preparato, studi in vitro e in vivo, etc.) ed una fase clinica, che a sua volta richiede tre su larga scala. Approfondimenti su https://www.epicentro.iss.it/vaccini/ fasi di test sugli uomini, su un numero crescente di persone, per valutare sicurezza, VacciniSviluppoCommercio efficacia ed eventuali reazioni avverse del vaccino, prima della somministrazione 250 https://www.aifa.gov.it/domande-e-risposte-su-vaccini-covid-19

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 37 di distruggere le cellule infettate dal virus251. tente, superiore a quella fornita dalla sola infezione naturale256. La minore efficacia di alcuni vaccini, come Sputnik V e AstraZeneca, Sotto questo aspetto, sono ormai numerose le ricerche che concorda- nei confronti di alcune varianti, come la Gamma o la Beta, potrebbe no sull’evidenza che la risposta anticorpale alla prima dose di vaccino dipendere dal fatto che nella realizzazione di questi vaccini è stata uti- in individui con immunità preesistente è uguale o addirittura supe- lizzata una codifica della proteina spike del virus diversa da quella in riore a quella che si ottiene in individui non precedentemente infet- conformazione “prefusion”, che contiene due mutazioni inserite arti- tati dopo le due dosi vaccinali. In aggiunta a ciò, negli individui che ficialmente per preservarne la stabilità, e che è utilizzata tra gli altri dai sono già stati infettati in passato la reattogenicità al vaccino è signi- vaccini Moderna, Pfizer/BioNTech, Johnson & Johnson e Novavax. ficativamente più alta257. Una ricerca promossa dall’Imperial College Il team di ricerca che ha creato questa proteina stabilizzata, chiamata di Londra ha analizzato la risposta delle cellule B e T alla prima dose 2P, ne ha realizzato una versione ulteriormente perfezionata chiamata di vaccino Pfizer/BioNTech in una coorte di operatori sanitari degli HexaPro, che contiene sei mutazioni anziché due, che ne aumentano ospedali londinesi, suddivisi in due gruppi: chi aveva già avuto una stabilità e resistenza alle temperature elevate, e che potrebbe rendere i infezione naturale e chi no. Dalla ricerca è emerso che gli operato- vaccini che la utilizzeranno più efficaci e facili da gestire252. ri con un’infezione precedente hanno un’immunità potenziata delle Le varianti virali sono potenzialmente in grado di ridurre l’efficacia cellule T, e le loro cellule B producono anticorpi in grado di neutra- dei vaccini, dal momento che essi sono stati sviluppati a partire dal- lizzare efficacemente le varianti Alfa e Beta. Per contro, la prima dose la proteina spike del virus isolato a Wuhan nel gennaio 2020, e gli di vaccino ha conferito un’immunità molto meno significativa con- anticorpi prodotti dal corpo umano in risposta al vaccino possono tro queste varianti agli operatori che non avevano avuto una infezio- non legarsi perfettamente con le mutazioni intervenute253. Nell’otti- ne precedente258. ca dello sviluppo di futuri vaccini contro le varianti, o addirittura di Lo stesso meccanismo, ovvero un potenziamento della risposta im- vaccini “pan-coronavirus” diventa così essenziale studiare il secondo munitaria, potrebbe essere innescato dal cosiddetto “Mix and match”, “braccio” della risposta immunitaria umana, quella determinata dalle detto anche “heterologous prime boost”, ovvero la somministrazio- cellule T. Una ricerca dell’Università della Svizzera italiana, alla quale ne di una seconda dose di vaccino diversa rispetto alla prima dose. In hanno collaborato il Policlinico S. Matteo di Pavia e l’Istituto Nazio- Spagna uno studio denominato CombiVacs259, nel corso del quale è nale di genetica molecolare di Milano, ha individuato nei campioni di stata somministrata una seconda dose Pfizer/BioNTech a circa 700 34 pazienti convalescenti alcune tipologie di cellule T cross-reattive, persone che avevano ricevuto una prima dose AstraZeneca, ha eviden- in grado cioè di attivarsi nei confronti di molteplici aree della protei- ziato una robusta risposta immunogenica a fronte di una accettabile na spike del virus e quindi meno soggette ad essere “ingannate” dal- reattogenicità. Anche lo studio Com-COV promosso dall’Università le varianti virali254. di Oxford per studiare gli effetti di una somministrazione vaccinale Durante i primi mesi della pandemia, in assenza di vaccini specifici, in due dosi, con vaccini differenti e con diversi intervalli di tempo tra sono stati testati anche vaccini vecchi di decenni, come il BCG (Bacil- prima e seconda dose ha segnalato un moderato aumento degli effetti lus Calmette–Guérin), che da oltre un secolo è il vaccino base contro collaterali, in particolar modo la febbre, dopo una seconda dose effet- la tubercolosi, o il vaccino orale antipolio messo a punto da Albert Sa- tuata con un vaccino diverso rispetto a chi riceve entrambe le dosi con bin negli anni Cinquanta del secolo scorso, sulla base dell’ipotesi che lo stesso vaccino260. Ed anche due ricerche di dimensioni più piccole questi vaccini possano attivare il sistema immunitario al di là della ri- 256 Shane Crotty, Hybrid immunity. Science, 25 Jun 2021 : 1392-1393. https://doi. sposta al patogeno specifico per il quale sono stati realizzati, e forni- org/10.1126/science.abj2258 re una protezione ad ampio spettro contro le malattie infettive. Una 257 Matthew Frieman, Anthony D. Harris, Ramin Sedaghat Herati, Florian ipotesi, questa, che sembra confortata dai dati che emergono da una Krammer, Alberto Mantovani, Maria Rescigno, Mohammad M. Sajadi, Viviana Simon, SARS-CoV-2 vaccines for all but a single dose for COVID-19 ricerca realizzata da un gruppo di ricercatori europei, che hanno in- survivors, EBioMedicine, Volume 68, 2021, 103401, https://doi.org/10.1016/j. crociato i dati dei test Covid-19 di oltre 100.000 persone con le vacci- ebiom.2021.103401. nazioni effettuate negli ultimi dieci anni, ed hanno rilevato che le per- Leonidas Stamatatos, Julie Czartoski, et al. Antibodies elicited by SARS-CoV-2 sone che avevano effettuato la vaccinazione DTP (Difterite, Tetano, infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. MedRxiv, 8 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.05.21251182 Pertosse) avevano una probabilità significativamente più bassa di svi- Charlotte Manisty, Ashley D Otter, et al. Antibody response to first BNT162b2 dose in luppare forme severe di Covid-19255. Sembra così emergere, dagli stu- previously SARS-CoV-2-infected individuals. The Lancet, 25 febbraio 2021. https:// di sino ad oggi condotti, che la cosiddetta “immunità ibrida”, fornita doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00501-8 cioè in parte dall’infezione e in parte dalla vaccinazione, possa inne- Maria Prendecki, Candice Clarke, et al. Effect of previous SARS-CoV-2 infection on humoral and T-cell responses to single-dose BNT162b2 vaccine. The Lancet, feb 25, scare una risposta immunitaria umorale e cellulare estremamente po- 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00502-X 251 Dai, L., Gao, G.F. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat Rev Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Binding and Neutralization Antibody Titers Immunol 21, 73–82 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0 After a Single Vaccine Dose in Health Care Workers Previously Infected With SARS- 252 Ching-Lin Hsieh, Jory A. Goldsmith, et al. Structure-based design of prefusion- CoV-2. JAMA. Published online March 01, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science 18 Sep 2020: Vol. 369, Issue 6510, pp. 1501- jama.2021.3341 1505. https://doi.org/10.1126/science.abd0826 Florian Krammer, Komal Srivastava, et al. Antibody Responses in Seropositive Persons 253 Per una utile sintesi dei livelli di protezione garantiti dai vaccini contro il after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. NEJM, 10 marzo 2021. https:// Covid-19 nel corso dei trial clinici, cfr. Julia Shapiro, Natalie E. Dean, et al. Efficacy www.doi.org/10.1056/NEJMc2101667 Estimates for Various COVID-19 Vaccines: What we Know from the Literature and 258 Catherine J. Reynolds, Corinna Pade, et al. Prior SARS-CoV-2 infection rescues B Reports. medRxiv, may 20, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.20.21257461 and T cell responses to variants after first vaccine dose. Science, 30 Apr 2021:eabh1282. 254 Jun Siong Low, Daniela Vaqueirinho, et al. Clonal analysis of immunodominance https://doi.org/10.1126/science.abh1282 and cross-reactivity of the CD4 T cell response to SARS-CoV-2. Science 18 May 259 Borobia, Alberto M, Carcas, Antonio J, et al. CombiVacS Study, Immunogenicity 2021:eabg8985. https://doi.org/10.1126/science.abg8985 and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants 255 Jennifer Monereo-Sánchez, Jurjen J. Luykx, Vaccination history for diphtheria (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. The and tetanus is associated with less severe COVID-19. medRxiv, june 12, 2021. https:// Lancet, June 25, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01420-3 doi.org/10.1101/2021.06.09.21257809 260 Xinxue Liu, Robert H Shaw, et al. Safety and Immunogenicity Report from

38 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento delle vaccinazioni nel mondo, 19 luglio 2021 Numero dosi per 100 persone Dosi complessive somministrate

% della popolazione che ha ricevuto almeno una dose di vaccino % della popolazione completamente vaccinata

Fonte: Ourworldindata.org Mathieu, E., Ritchie, H., et al. A global database of COVID-19 vaccinations. Nat Hum Behav (2021). https://doi.org/10.1038/s41562-021-01122-8 condotte in Germania, nel corso delle quali ad un gruppo di volonta- bia avuto l’infezione da più di tre e da meno di sei mesi263. In me- ri è stata somministrata una prima dose AstraZeneca ed una seconda rito invece alla vaccinazione eterologa il Comitato tecnico scientifi- Pfizer/BioNTech, sono giunte alle medesime conclusioni: la vaccina- co dell’AIFA ha espresso parere favorevole all’utilizzo dei vaccini a zione eterologa è sicura e immunogenica.261 mRNA Pfizer/BioNTech e Moderna per la seconda dose ai soggetti E sempre nel Regno Unito è stato annunciato l’avvio di uno studio, di età inferiore ai 60 anni che hanno avuto la prima dose con il vac- denominato Cov-boost e finanziato dal Governo, nel corso del quale cino AstraZeneca264. Il 14 luglio, in un comunicato congiunto, l’E- circa 3.000 volontari riceveranno a partire dall’inizio di giugno 2021, MA e l’ECDC hanno rilevato che, pur non essendo per il momen- tra le 10 e le 12 settimane dopo il completamento del regolare ciclo to in grado di fornire specifiche raccomandazioni in merito, i risultati vaccinale, una terza dose di uno dei sette vaccini utilizzati per la speri- delle sperimentazioni effettuate in Spagna, Germania e Regno Unito mentazione (AstraZeneca, Pfizer/BioNTech, Moderna, Novavax, Val- suggeriscono una soddisfacente risposta immunitaria senza particola- neva, Johnson & Johnson, Curevac) o un placebo262. ri problemi di sicurezza265. Per quanto riguarda l’Italia, una circolare del Ministero della Salute A seguito dell’inizio delle somministrazioni in tutto il mondo, comin- dà la possibilità di somministrare una sola dose di vaccino a chi ab- ciano ad arrivare le prime evidenze sull’efficacia dei vaccini, a partire dagli operatori sanitari, i più esposti al rischio di contagio. In Israe- the Com-COV Study – a Single-Blind Randomised Non-Inferiority Trial Comparing le sono disponibili i dati di due grandi ospedali266. Allo Sheba Medi- Heterologous And Homologous Prime-Boost Schedules with An Adenoviral Vectored and mRNA COVID-19 Vaccine. SSRN, june 25, 2021. https://dx.doi.org/10.2139/ 263 Ministero della Salute, DG Prevenzione Sanitaria, Vaccinazione dei soggetti che ssrn.3874014 hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2, 3 marzo 2021. https://bit.ly/3uUs4IN 261 Rüdiger Groß, Michelle Zanoni, et al. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and 264 AIFA, Parere sulle modalità di utilizzo della schedula vaccinale mista in soggetti al BNT162b2 prime-boost vaccination elicits potent neutralizing antibody responses and T di sotto dei 60 anni di età che hanno ricevuto una prima dose di vaccino Vaxzevria, 13 cell reactivity. medRxiv, june 1, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21257971 giugno 2021. https://bit.ly/3iEP4b6 David Hillus, Tatjana Schwarz, et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of 265 EMA and ECDC update on COVID-19, july 14, 2021. https://bit.ly/3ighS7S homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 https://bit.ly/3ieGspS and BNT162b2: a prospective cohort study. medRxiv, june 2, 2021. https://doi. 266 Sharon Amit, Gili Regev-Yochay, et al. Early rate reductions of SARS-CoV-2 org/10.1101/2021.05.19.21257334 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. The Lancet, February 18, 262 UK Government, Department of health and social services press release, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00448-7 World-first COVID-19 vaccine booster study launches in UK, may 19, 2021. https://bit. Shmuel Benenson, Yonatan Oster, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine ly/2SfA9ZS Effectiveness among Health Care Workers. NEJM, marc 23, 2021. https://doi.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 39 Andamento della campagna vaccinale in Italia, 19 luglio 2021 dosi somministrazioni per fasce di età totale regione/P.A vaccinati fornite usate % 12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ Abruzzo 1.452.893 1.359.756 93,6% 41.404 105.617 117.617 194.402 258.151 244.826 210.311 150.865 36.563 583.599 Basilicata 589.405 542.277 92,0% 12.473 37.593 44.302 75.913 105.709 101.631 85.961 63.300 15.395 225.334 Calabria 2.033.552 1.779.188 87,5% 65.989 149.875 170.887 245.689 318.541 336.746 278.459 175.124 37.878 763.362 Campania 6.461.204 6.011.454 93,0% 249.054 618.859 652.226 981.274 1.244.656 954.121 786.003 442.000 83.261 2.733.001 Emilia-Romagna 4.977.394 4.539.512 91,2% 113.228 260.843 337.600 620.498 975.167 771.815 751.696 563.434 145.231 2.016.604 Friuli-V. Giulia 1.348.815 1.236.549 91,7% 24.474 95.504 101.262 188.054 253.814 183.996 196.651 155.409 37.385 571.020 Lazio 6.665.530 6.223.798 93,4% 185.010 388.411 527.590 942.646 1.275.394 1.157.189 973.403 634.446 139.709 2.848.662 Liguria 1.739.690 1.531.103 88,0% 29.711 96.367 104.772 168.800 302.383 253.666 289.457 229.053 56.894 630.630 Lombardia 11.404.768 10.972.649 96,2% 320.262 880.213 1.125.291 1.663.517 2.180.487 1.746.578 1.637.071 1.162.302 256.928 4.741.945 Marche 1.650.976 1.567.048 94,9% 42.612 113.718 123.906 215.580 299.004 268.209 258.147 196.524 49.348 690.514 Molise 344.625 320.132 92,9% 7.798 15.454 20.905 44.751 67.357 64.470 52.014 37.336 10.047 147.490 P.A.Bolzano 569.737 506.838 89,0% 12.195 44.710 50.066 79.672 106.558 84.270 71.594 47.224 10.549 231.830 P.A.Trento 569.460 518.481 91,0% 8.855 36.683 37.898 58.964 114.126 101.389 88.556 56.586 15.424 229.438 Piemonte 4.659.807 4.390.475 94,2% 60.547 294.407 348.389 579.951 891.811 762.286 764.190 563.011 125.883 1.903.690 Puglia 4.499.684 4.242.664 94,3% 110.436 283.430 383.332 646.084 868.177 750.728 685.643 421.641 93.193 1.863.932 Sardegna 1.799.921 1.642.667 91,3% 28.011 98.048 125.872 261.720 345.558 303.749 269.963 172.209 37.537 709.297 Sicilia 4.993.645 4.584.678 91,8% 155.479 417.298 448.234 677.042 866.770 814.764 689.982 426.882 88.227 2.074.729 Toscana 4.013.464 3.598.976 89,7% 49.546 204.940 288.497 456.299 682.924 634.790 656.119 499.692 126.169 1.472.064 Umbria 975.617 893.708 91,6% 8.590 38.594 76.988 120.583 175.578 163.331 157.920 120.351 31.773 383.680 Valle d'Aosta 133.630 122.159 91,4% 1.633 7.283 9.378 15.844 28.031 21.408 21.304 13.957 3.321 53.427 Veneto 5.375.229 4.959.115 92,3% 94.520 304.130 327.074 746.467 1.107.343 857.839 822.131 567.596 132.015 2.246.518 ITALIA 66.259.046 61.543.227 92,9% 1.621.827 4.491.977 5.422.086 8.983.750 12.467.539 10.577.801 9.746.575 6.698.942 1.532.730 27.120.766

Somministrazioni giornaliere 650.000

600.000

550.000 500.000

450.000

400.000 350.000

300.000

250.000 200.000

150.000 100.000

50.000 - 27/12/20 03/01/21 10/01/21 17/01/21 24/01/21 31/01/21 07/02/21 14/02/21 21/02/21 28/02/21 07/03/21 14/03/21 21/03/21 28/03/21 04/04/21 11/04/21 18/04/21 25/04/21 02/05/21 09/05/21 16/05/21 23/05/21 30/05/21 06/06/21 13/06/21 20/06/21 27/06/21 04/07/21 11/07/21 18/07/21 12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ media mobile a 7 giorni

Persone che hanno completato il ciclo vaccinale per fasce di età, in rapporto alla popolazione generale >12 anni

totale totale 12-19 9,7% 90,3% fascia di età vaccinati popolazione 12-19 441.348 4.556.922 20-29 24,3% 75,7%

20-29 1.470.939 6.041.667 30-39 28,9% 71,1%

30-39 1.947.394 6.747.378 40-49 42,5% 57,5%

40-49 3.694.649 8.700.035 50-59 62,1% 37,9% 50-59 5.877.347 9.466.362 60-69 65,9% 34,1% 60-69 4.906.935 7.441.208 70-79 78,7% 21,3% 70-79 4.691.934 5.965.244 80-89 90,9% 9,1% 80-89 3.332.978 3.665.286 90+ 92,9% 7,1% 90+ 757.242 815.140 totale 50,8% 49,2% totale 27.120.766 53.399.242 vaccinati non vaccinati Elaborazione su dati Istat e Governo italiano aggiornati al 19 luglio 2021, ore 6:09

40 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento della campagna vaccinale per regione, 19 luglio 2021 VALLE D'AOSTA PIEMONTE LOMBARDIA 12-19 4,2% 95,8% 12-19 3,6% 96,4% 12-19 6,2% 93,8%

20-29 18,3% 81,7% 20-29 20,8% 79,2% 20-29 24,7% 75,3%

30-39 20,8% 79,2% 30-39 25,8% 74,2% 30-39 35,0% 65,0%

40-49 32,4% 67,6% 40-49 34,8% 65,2% 40-49 43,3% 56,7%

50-59 64,9% 35,1% 50-59 58,8% 41,2% 50-59 67,9% 32,1%

60-69 59,4% 40,6% 60-69 63,5% 36,5% 60-69 67,3% 32,7%

70-79 81,0% 19,0% 70-79 78,5% 21,5% 70-79 80,2% 19,8%

80-89 89,9% 10,1% 80-89 91,5% 8,5% 80-89 94,3% 5,7%

90+ 94,4% 5,6% 90+ 96,0% 4,0% 90+ 98,8% 1,2%

totale totale 47,8% 52,2% totale 49,1% 50,9% 53,0% 47,0% vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

LIGURIA P.A.BOLZANO P.A.TRENTO 12-19 5,0% 95,0% 12-19 8,8% 91,2% 12-192,0% 98,0%

20-29 24,3% 75,7% 20-29 29,1% 70,9% 20-29 16,5% 83,5%

30-39 23,9% 76,1% 30-39 33,6% 66,4% 30-39 18,3% 81,7%

40-49 26,4% 73,6% 40-49 49,9% 50,1% 40-49 24,9% 75,1%

50-59 49,6% 50,4% 50-59 59,3% 40,7% 50-59 66,4% 33,6%

60-69 49,4% 50,6% 60-69 67,5% 32,5% 60-69 74,7% 25,3%

70-79 74,7% 25,3% 70-79 74,0% 26,0% 70-79 84,3% 15,7%

80-89 90,2% 9,8% 80-89 82,5% 17,5% 80-89 93,3% 6,7%

90+ 90,6% 9,4% 90+ 78,7% 21,3% 90+ 96,7% 3,3%

totale 45,6% 54,4% totale 49,5% 50,5% totale 47,2% 52,8%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

VENETO FRIULI-VENEZIA GIULIA EMILIA-ROMAGNA 12-19 5,1% 94,9% 12-19 8,2% 91,8% 12-19 7,4% 92,6%

20-29 18,4% 81,6% 20-29 34,4% 65,6% 20-29 22,0% 78,0%

30-39 19,7% 80,3% 30-39 33,6% 66,4% 30-39 24,8% 75,2%

40-49 45,1% 54,9% 40-49 51,9% 48,1% 40-49 35,1% 64,9%

50-59 67,5% 32,5% 50-59 63,0% 37,0% 50-59 64,4% 35,6%

60-69 66,7% 33,3% 60-69 54,5% 45,5% 60-69 66,0% 34,0%

70-79 82,4% 17,6% 70-79 64,1% 35,9% 70-79 80,1% 19,9%

80-89 95,9% 4,1% 80-89 90,5% 9,5% 80-89 94,2% 5,8%

90+ 98,9% 1,1% 90+ 90,3% 9,7% 90+ 99,5% 0,5%

totale 51,4% 48,6% totale 52,4% 47,6% totale 50,3% 49,7%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

TOSCANA MARCHE UMBRIA 12-19 2,4% 97,6% 12-19 11,5% 88,5% 12-19 4,1% 95,9%

20-29 17,9% 82,1% 20-29 25,1% 74,9% 20-29 21,0% 79,0%

30-39 20,1% 79,9% 30-39 26,4% 73,6% 30-39 24,6% 75,4%

40-49 28,7% 71,3% 40-49 39,1% 60,9% 40-49 28,8% 71,2%

50-59 42,4% 57,6% 50-59 57,3% 42,7% 50-59 52,6% 47,4%

60-69 63,1% 36,9% 60-69 65,5% 34,5% 60-69 75,7% 24,3%

70-79 77,0% 23,0% 70-79 81,2% 18,8% 70-79 77,2% 22,8%

80-89 94,9% 5,1% 80-89 90,8% 9,2% 80-89 95,0% 5,0%

90+ 99,7% 0,3% 90+ 95,1% 4,9% 90+ 100,0% 0,0%

totale 44,2% 55,8% totale 50,8% 49,2% totale 48,9% 51,1%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

LAZIO ABRUZZO MOLISE 12-19 17,8% 82,2% 12-19 12,8% 87,2% 12-19 13,6% 86,4%

20-29 20,8% 79,2% 20-29 26,9% 73,1% 20-29 16,9% 83,1%

30-39 27,4% 72,6% 30-39 28,5% 71,5% 30-39 22,2% 77,8%

40-49 46,9% 53,1% 40-49 43,1% 56,9% 40-49 44,1% 55,9%

50-59 66,5% 33,5% 50-59 56,1% 43,9% 50-59 71,0% 29,0%

60-69 80,5% 19,5% 60-69 65,7% 34,3% 60-69 77,6% 22,4%

70-79 87,3% 12,7% 70-79 72,8% 27,2% 70-79 82,4% 17,6%

80-89 93,1% 6,9% 80-89 89,0% 11,0% 80-89 89,7% 10,3%

90+ 93,6% 6,4% 90+ 89,4% 10,6% 90+ 91,5% 8,5%

totale 55,3% 44,7% totale 50,1% 49,9% totale 54,4% 45,6%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

CAMPANIA PUGLIA BASILICATA 12-19 19,1% 80,9% 12-19 11,0% 89,0% 12-19 9,8% 90,2%

20-29 36,5% 63,5% 20-29 20,0% 80,0% 20-29 21,7% 78,3%

30-39 39,6% 60,4% 30-39 28,3% 71,7% 30-39 25,7% 74,3%

40-49 56,1% 43,9% 40-49 46,6% 53,4% 40-49 37,7% 62,3%

50-59 69,8% 30,2% 50-59 68,5% 31,5% 50-59 50,1% 49,9%

60-69 60,9% 39,1% 60-69 69,6% 30,4% 60-69 56,5% 43,5%

70-79 74,6% 25,4% 70-79 84,5% 15,5% 70-79 73,9% 26,1%

80-89 84,5% 15,5% 80-89 92,7% 7,3% 80-89 87,2% 12,8%

90+ 77,4% 22,6% 90+ 95,0% 5,0% 90+ 91,9% 8,1%

totale 54,0% 46,0% totale 52,6% 47,4% totale 45,2% 54,8%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

CALABRIA SICILIA SARDEGNA 12-19 13,0% 87,0% 12-19 12,8% 87,2% 12-19 4,9% 95,1%

20-29 24,1% 75,9% 20-29 29,4% 70,6% 20-29 19,4% 80,6%

30-39 27,2% 72,8% 30-39 31,4% 68,6% 30-39 23,5% 76,5%

40-49 39,8% 60,2% 40-49 45,3% 54,7% 40-49 44,7% 55,3%

50-59 48,8% 51,2% 50-59 55,6% 44,4% 50-59 59,7% 40,3%

60-69 62,6% 37,4% 60-69 62,6% 37,4% 60-69 59,9% 40,1%

70-79 73,7% 26,3% 70-79 71,4% 28,6% 70-79 73,5% 26,5%

80-89 79,3% 20,7% 80-89 79,1% 20,9% 80-89 86,6% 13,4%

90+ 75,8% 24,2% 90+ 76,7% 23,3% 90+ 82,7% 17,3%

totale 45,2% 54,8% totale 47,8% 52,2% totale 48,4% 51,6%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

Percentuale della popolazione di età superiore ai 12 anni che ha completato il ciclo vaccinale. Elaborazione su dati Governo italiano e ISTAT

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 41 cal Centre di Ramat Gan (oltre 9.000 operatori), al 24 gennaio 2021, ta nel 95,3%: 91,5% per quanto riguarda le infezioni asintomatiche, quando l’80% degli operatori dell’ospedale avevano già ricevuto la 97% per le forme sintomatiche, l’ospedalizzazione e la morte270. Sem- prima dose del vaccino e il 66% la seconda, la riduzione delle infezio- pre in Israele, l’analisi dei dati del Ministero della Salute tra il 28 ago- ni totali nei vaccinati rispetto ai non vaccinati è stata del 30% entro sto 2020 e il 24 febbraio 2021 ha evidenziato dopo l’inizio della cam- 14 giorni dalla prima dose e del 75% tra 14 e 28 giorni dopo la pri- pagna di vaccinazione una diminuzione più rapida e più precoce del ma dose. Allo Hadassah Hebrew University Medical Center di Ge- numero dei casi e delle ospedalizzazioni tra gli individui di età supe- rusalemme (oltre 6.500 operatori) l’incidenza dei casi è scesa dai 9 riore ai 60 anni, seguita dai gruppi di età più giovani, secondo l’or- casi per 1.000 dipendenti del 20 dicembre, giorno in cui sono inizia- dine di priorità seguito nella vaccinazione. Questo trend non è stato te le vaccinazioni, a 0,4 casi per 1.000 dipendenti dopo sei settima- riscontrato nella fase precedente l’inizio delle vaccinazioni, ed è stato ne, quando la maggioranza dei dipendenti aveva ricevuto la seconda più pronunciato nelle città dove le vaccinazioni sono iniziate prima271. dose da almeno due settimane. Evidenze simili emergono anche da Una ricerca condotta in Scozia sul database unico della sorveglian- due studi realizzati negli USA267. Nel primo, realizzato presso la Uni- za Covid-19, che copre il 99% della popolazione, è emerso che una versity of Texas Southwestern Medical School di Dallas tra il 15 di- sola dose di vaccino, Pfizer/BioNTech o AstraZeneca, era efficace tra cembre 2020, inizio delle vaccinazioni, e il 28 gennaio 2021, sono sta- l’88% e il 91% nella riduzione del rischio di ospedalizzazione per l’in- ti riscontrati 350 casi di Covid-19 su un totale di 23.234 dipendenti: sieme della popolazione, e dell’83% per le persone con oltre 80 anni 234 tra i non vaccinati (incidenza del 2,61%), 112 tra i parzialmen- di età272. Un’altra ricerca condotta in Scozia ha stimato, due settima- te vaccinati (1,82%) e 4 tra i completamente vaccinati (0,05%). Nel- ne dopo la somministrazione della seconda dose, una protezione del le università californiane UCSD di San Diego e UCLA di Los Ange- vaccino Pfizer/BioNTech pari al 92% contro la variante Alfa e al 79% les, su un totale di 36.659 operatori sanitari vaccinati a partire dal 16 contro la variante Delta, mentre per il vaccino AstraZeneca questi va- dicembre 2020, si sono verificati in tutto 379 casi di positività, di cui lori si riducono rispettivamente al 79% e al 60%273. Per quanto ri- 270 (incidenza del 2%) su operatori che avevano ricevuto la prima guarda il rischio di ospedalizzazione da variante Delta, la protezio- dose da meno di due settimane, e soltanto sette (incidenza 0,18%) su ne del vaccino Pfizer/BioNTech è del 96%, quella di AstraZeneca del operatori che avevano concluso il ciclo vaccinale da almeno due setti- 92%274. Uno studio analogo realizzato in Gran Bretagna, che ha mi- mane. Questi risultati sono sostanzialmente sovrapponibili con quelli surato i valori di quasi due milioni di tamponi di circa 400.000 per- che arrivano dallo studio SIREN realizzato in Gran Bretagna tra oltre sone vaccinate, ha permesso di calcolare una riduzione tra il 61% e il 23.000 operatori sanitari di 104 ospedali pubblici. Tra i sanitari che 66% delle infezioni 21 giorni dopo la prima dose, e intorno all’80% al momento dell’arruolamento non avevano avuto l’infezione da Co- dopo la seconda dose, con riduzioni ancora maggiori per le infezioni vid-19 una dose del vaccino Pfizer/BioNTech si è dimostrata effica- sintomatiche e per quelle con elevata carica virale275. ce al 70% dopo 21 giorni dalla prima dose, e dell’85% dopo 7 giorni La strategia di vaccinazione del governo britannico ha privilegiato dalla seconda dose268. l’immunizzazione del maggior numero di persone possibile, ritardan- I dati sull’efficacia dei vaccini non cambiano quando si passa ad esa- do il più possibile la seconda dose. Due recenti ricerche hanno confer- minare i gruppi di popolazione che hanno avuto accesso prioritario mano la bontà di questa scelta per quanto riguarda le fasce di età più alla vaccinazione subito dopo gli operatori sanitari. I CDC USA han- a rischio, gli over 70/80, alle quali la prima dose del vaccino Pfizer/ no pubblicato un primo report sull’efficacia della vaccinazione con BioNTech o AstraZeneca ha assicurato una protezione dalla malattia Pfizer/BioNTech su persone di età superiore ai 65 anni, analizzando i sintomatica del 60/70%, e dall’ospedalizzazione dell’80%276. dati sui ricoveri per sintomi associabili al Covid tra il 1 gennaio e il 26 marzo 2021 in 24 ospedali di 14 stati, ed incrociandoli con i dati sullo 270 Eric J Haas, Frederick J Angulo, et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, status vaccinale dei pazienti al momento dell’infezione: non vaccinati, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an parzialmente vaccinati, completamente vaccinati. Dall’analisi dei dati observational study using national surveillance data. The Lancet, may 5, 2021. https:// è emersa una efficacia del vaccino del 64% per le persone parzialmen- doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00947-8 te vaccinate, e del 94% per quelle completamente vaccinate269. 271 Rossman, H., Shilo, S., et al. COVID-19 dynamics after a national immunization program in Israel. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01337-2 In Israele, dove al 3 aprile 2021 4,7 milioni di persone, pari al 72% 272 Eleftheria Vasileiou, Colin R. Simpson, et al. Interim findings from first-dose mass della popolazione di età superiore a 16 anni, era stata completamen- COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a te vaccinata, il tasso di incidenza delle infezioni per i vaccinati è stato national prospective cohort study. The Lancet, apr. 23, 2021. https://doi.org/10.1016/ complessivamente di 3,1 casi per 100.000 persone, contro 91,5 casi S0140-6736(21)00677-2 273 Aziz Sheikh, Jim McMenamin, et al. SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: per 100.000 dei non vaccinati, con una efficacia del vaccino calcola- demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness. The Lancet, June 14, org/10.1056/NEJMc2101951 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01358-1 267 William Daniel, Marc Nivet, et al. Early Evidence of the Effect of SARS-CoV-2 274 Public Health England Press Release, Press release, Vaccines highly effective Vaccine at One Medical Center. NEJM, march 23, 2021. https://doi.org/10.1056/ against hospitalisation from Delta variant, june 14, 2021. https://bit.ly/2SE9eHs NEJMc2102153 275 Pritchard, E., Matthews, P.C., Stoesser, N. et al. Impact of vaccination on Jocelyn Keehner, Lucy E. Horton, et al. SARS-CoV-2 Infection after Vaccination in new SARS-CoV-2 infections in the United Kingdom. Nat Med (2021). https://doi. Health Care Workers in California, NEJM, march 23, 2021. https://doi.org/10.1056/ org/10.1038/s41591-021-01410-w NEJMc2101927 276 Subbarao Sathyavani, Warrener Lenesha A, et al. Robust antibody 268 Victoria Jane Hall, Sarah Foulkes, et al. COVID-19 vaccine coverage in health- responses in 70–80-year-olds 3 weeks after the first or second doses of Pfizer/ care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection BioNTech COVID-19 vaccine, United Kingdom, January to February 2021. (SIREN): a prospective, multicentre, cohort study. The Lancet, April 23, 2021. https:// Euro Surveill. 2021;26(12):pii=2100329. https://doi.org/10.2807/1560-7917. doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00790-X ES.2021.26.12.2100329 269 Tenforde MW, Olson SM, Self WH, et al. Effectiveness of Pfizer-BioNTech and Jamie Lopez Bernal, Nick Andrews, et al. Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Moderna Vaccines Against COVID-19 Among Hospitalized Adults Aged ≥65 Years — Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, United States, January–March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 28 and mortality in older adults in England: test negative case-control study. BMJ April 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7018e1 2021;373:n1088: may 13, 2021. https://doi.org/10.1136/bmj.n1088

42 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 In Qatar il programma nazionale di vaccinazione di massa è andato un campione di donne in gravidanza e in fase di allattamento sotto- di pari passo con l’affermazione nell’emirato delle varianti Alfa e Beta, poste a vaccinazione livelli di anticorpi simili a quelli delle non gravi- ed è stato così possibile verificare l’efficacia del vaccino Pfizer/BioN- de, senza rilevanti differenze per quanto riguarda gli effetti collaterali Tech contro questi ceppi virali. Anche in questo caso i valori di effi- della vaccinazione. Per di più la vaccinazione sembra conferire una ro- cacia sono risultati molto elevati: rispettivamente dell’89,5% (Alfa) e busta immunità umorale anche al neonato, dal momento che gli an- del 75% (Beta) contro qualsiasi tipo di infezione, e superiore al 97% ticorpi indotti dal vaccino sono stati riscontrati sia nel sangue del cor- per le forme gravi, critiche o fatali277. done ombelicale che nel latte materno, ad un livello assai più elevato Per quanto riguarda il vaccino Johnson & Johnson, su 2.195 vaccinati rispetto a quello che avviene in seguito all’infezione naturale durante in cinque stati USA tra il 27 febbraio e il 14 aprile dal sistema sanita- la gravidanza. Queste evidenze sono state confermate da un altro stu- rio Mayo Clinic, sono stati individuati tre casi positivi, pari ad un tas- dio realizzato su 103 donne vaccinate, tra cui 30 in stato interessante so di positività dello 0,17% contro lo 0,72% della popolazione non e 16 in allattamento, che ha evidenziato una robusta presenza di anti- vaccinata, permettendo così di stimare la percentuale di efficacia di corpi generati dal vaccino nel cordone ombelicale e nel latte materno, questo vaccino al 77%278. che si sono rivelati in grado di fornire protezione anche nei confronti Meno positivi, ma comunque significativi, sono i risultati delle cam- delle principali varianti virali283. pagne che hanno utilizzato altri vaccini. In Cile, dove per la campa- Uno studio realizzato in Israele su 504 campioni di latte materno di gna di immunizzazione è stato utilizzato il vaccino cinese Coronavac, 84 operatrici sanitarie vaccinate ha evidenziato elevati valori di anti- il governo ha pubblicato uno studio realizzato tra il 2 febbraio e il 1 corpi contro la proteina S del SARS-CoV-2. Le IgA erano presenti nel maggio 2021 su circa 10,2 milioni di persone. Tra coloro che avevano latte ad elevati titoli già due settimane dopo la prima dose, mentre le completato il ciclo di immunizzazione, è stata stimata una efficacia del IgG sono rimaste su valori bassi sino a tre settimane dopo la seconda vaccino Coronavac del 65,9% nel prevenire le forme sintomatiche di dose, per poi aumentare notevolmente dopo quattro e raggiungere il Covid-19, dell’87,5% nel prevenire i ricoveri in ospedale, del 90,3% livello più elevato dopo sei/sette settimane284. nel prevenire le ammissioni in terapia intensiva, e dell’86,3% nel pre- E sempre in Israele, uno studio osservazionale condotto su oltre venire i decessi per Covid-19279. 15.000 donne in gravidanza vaccinate con Pfizer/BioNTech tra il 19 Gli effetti positivi della vaccinazione sono evidenti anche in Italia. L’a- dicembre 2020 e il 28 febbraio 2021 ha evidenziato una efficacia del nalisi dei dati di oltre 14 milioni di persone vaccinate con almeno una 78% nel prevenire l’infezione, senza determinare eventi avversi di par- dose, pari a circa un quarto della popolazione italiana, seguiti fino a ticolare rilievo285. 130 giorni dopo la prima dose, confermano a 35 giorni dalla prima Sono positivi anche i risultati dei primi trial clinici su bambini e ado- dose una riduzione del’80% del rischio di infezione da SARS-CoV-2, lescenti, che erano stati esclusi dalle prime sperimentazioni. In uno del 90% del rischio di ricovero o ammissione in terapia intensiva, del studio di fase 3 su 2.260 adolescenti dai 12 ai 15 anni di età, con o 95% di decesso. A partire da 105-112 giorni dalla vaccinazione il ri- senza una precedente infezione da SARS-CoV-2, il vaccino Pfizer/ schio si riduce ulteriormente, con un effetto simile negli uomini, nelle BioNTech ha dimostrato una robusta risposta anticorpale, superio- donne e in persone in diverse fasce di età: questo suggerisce una eleva- re a quella registrata nella fascia compresa tra i 16 e i 25 anni, buona ta probabilità di protezione protratta nel tempo280. tolleranza ed una efficacia del 100%, con nessuna infezione nel grup- Le donne in gravidanza o in allattamento non sono state inserite nei po del vaccino contro 18 nel gruppo del placebo286. Un altro trial sta primi trial clinici sui vaccini, il che ha generato incertezza sull’oppor- testando sicurezza ed efficacia dello stesso vaccino nei bambini di età tunità o meno di sottoporle a vaccinazione. I primi riscontri sembra- compresa tra i sei mesi e gli 11 anni. Sulla base di queste evidenze, sia no tuttavia positivi: i risultati preliminari di una analisi statistica ef- il Canada che gli USA hanno autorizzato all’inizio di maggio 2021 il fettuata sui sistemi di sorveglianza vaccinali negli Stati Uniti tra il 14 vaccino Pfizer/BioNTech per gli adolescenti di età compresa tra i 12 e dicembre 2020 e il 28 febbraio 2021 non ha rilevato nel gruppo del- i 15 anni287. Dopo l’indicazione da parte dell’EMA arrivata il 28 mag- le donne in gravidanza vaccinate significative differenze rispetto alle gio288, dal 31 maggio l’AIFA ha raccomandato di estendere l’indica- non vaccinate per quanto riguarda gli esiti della gravidanza e l’inci- zione per questo vaccino anche agli adolescenti di età compresa tra i denza di eventi come parti prematuri o aborti spontanei281. Uno stu- 12 e i 15 anni289. dio realizzato al Massachusetts General Hospital282 ha riscontrato in 283 Collier AY, McMahan K, Yu J, et al. Immunogenicity of COVID-19 mRNA Vaccines in Pregnant and Lactating Women. JAMA. Published online May 13, 2021. 277 Laith J. Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Adeel A. Butt, Effectiveness of the https://doi.org/10.1001/jama.2021.7563 BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. NEJM, may 284 Perl SH, Uzan-Yulzari A, Klainer H, et al. SARS-CoV-2–Specific Antibodies in 5, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 Breast Milk After COVID-19 Vaccination of Breastfeeding Women. JAMA. April 12, 278 Corchado-Garcia, Juan and Puyraimond-Zemmour, et al. Real-World 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.5782 Effectiveness of Ad26.COV2.S Adenoviral Vector Vaccine for COVID-19. SSRN, may 285 Goldshtein I, Nevo D, Steinberg DM, et al. Association Between BNT162b2 10, 2021. https://ssrn.com/abstract=3835737 Vaccination and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women. JAMA. 279 Alejandro Jara, Eduardo A. Undurraga, et al. Effectiveness of an Inactivated Published online July 12, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.11035 SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. NEJM, July 7, 2021. https://doi.org/10.1056/ 286 Robert W. Frenck, Jr., Nicola P. Klein, et al. Safety, Immunogenicity, and Efficacy NEJMoa2107715 of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents. NEJM, may 27, 2021. https://doi. 280 Istituto Superiore di Sanità, Impatto della vaccinazione COVID-19 sul rischio org/10.1056/NEJMoa2107456 di infezione daSARS-CoV-2e successivo ricovero e decesso in Italia (27.12.2020- 287 Health Canada authorizes use of the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine in 30.05.2021). Report n, 2, 3 giugno 2021. https://bit.ly/3uWe7ca children 12 to 15 years of age, may 5, 2021. https://bit.ly/33oPrxK 281 Tom T. Shimabukuro, Shin Y. Kim, et al. Preliminary Findings of mRNA FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Pfizer- Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons. NEJM, ap. 21, 2021. https://doi. BioNTech COVID-19 Vaccine for Emergency Use in Adolescents in Another Important org/10.1056/NEJMoa2104983 Action in Fight Against Pandemic, may 11, 2021. https://bit.ly/3uDQtSt 282 Kathryn J. Gray, Evan A. Bordt, et al. COVID-19 vaccine response in 288 EMA News Release, First COVID-19 vaccine approved for children aged 12 to 15 pregnant and lactating women: a cohort study. AJOG, march 25, 2021. https://doi. in EU, may 28, 2021. https://bit.ly/2R9KG8K org/10.1016/j.ajog.2021.03.023 289 Comunicato stampa, AIFA approva l’utilizzo del vaccino Comirnaty per la fascia

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 43 La vaccinazione di alcuni grup- Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 19 luglio 2021 pi di popolazione a forte rischio di contrarre la malattia Covid-19 350.000 Sudafrica va attentamente monitorata per- 14.701 Iran ché, per le patologie di cui soffro- 15.139 300.000 Argentina no e/o le terapie alle quali sono 17.261 Colombia sottoposti, potrebbero rispondere 17.893 Russia in maniera insufficiente alla vac- 25.018 250.000 cinazione. All’Università di Tolo- USA sa è stata effettuata una analisi sui 40.553 circa 2.700 pazienti della Regio- 200.000 India ne dei Midi-Pyrénées sottoposti a 41.157 trapianto di organo solido (cuore, rene, fegato, pancreas), un miglia- Indonesia 150.000 44.721 io dei quali aveva ricevuto almeno una dose di vaccino a mRNA Brasile alla data del completamento del- 100.000 45.591 la ricerca. Dallo studio è emersa anzitutto una elevata tollerabili- UK 53.969 tà del vaccino in questi soggetti 50.000 fragili, ma anche un basso livello di anticorpi prodotto290. In considerazione della buona tolle- 0 ranza di questi vaccini, per questi soggetti potrebbero quindi es- Dati OMS sere opportune dosi vaccinali con una maggiore quantità di antigene, oppure una terza dose di vacci- le cellule B, come il rituximab, il metotrexato, l’acido micofenolico292. no, così come è stato raccomandato dall’autorità nazionale france- Altro tema sotto osservazione è la capacità del vaccino di ridurre o ral- se per la salute per i pazienti che, come i trapiantati, seguono terapie lentare la trasmissione del virus. Nel più grande laboratorio di analisi immunosoppressive. israeliano sono stati messi a confronto i valori della carica virale (i co- I pazienti oncologici sono a forte rischio di contrarre la malattia Co- siddetti CT value) dei tamponi positivi delle persone con più di ses- vid-19, soprattutto quelli sottoposti a chemioterapia o a immuno- sant’anni con quelli dei positivi di età compresa tra i 40 e i 60 anni. terapia. Una ricerca condotta in Israele ha confrontato la risposta di Sino all’inizio di gennaio questi valori risultavano sostanzialmente so- questi pazienti alla vaccinazione a mRNA, mettendola a confronto vrapponibili, ma in coincidenza con l’avvio della campagna vaccinale con quella di un gruppo di persone sane. I risultati hanno evidenzia- i valori degli over 60, che sono stati vaccinati per primi, sono comin- to che, mentre tra i pazienti oncologici vi è stata una risposta anticor- ciati a diminuire in maniera consistente. È altamente probabile, quin- pale nel 90% dei casi, contro il 100% dei sani, e che il livello degli di, che questa minore carica si traduca in una inferiore trasmissibili- anticorpi indotti dalla vaccinazione, pur significativamente più basso tà293. Da uno studio condotto da Public Health England su 57.000 nei pazienti oncologici, è comunque adeguato a garantire sufficiente contatti di oltre 24.000 nuclei familiari nei quali era presente una in- protezione291. fezione successiva di almeno due settimane alla prima dose del vac- Anche le persone che soffrono di malattie reumatiche e muscolo-sche- cino (AstraZeneca o Pfizer/BioNTech) è emerso che le persone par- letriche (per esempio Artrite Reumatoide, Sindrome Fibromialgica o zialmente vaccinate, qualora si infettino, hanno una probabilità di Spondilite Anchilosante) sono a forte rischio, sia perché queste pa- trasmettere il virus ai propri contatti inferiore del 50% circa rispetto tologie hanno una consistente componente infiammatoria, sia per- a chi non è vaccinato294. ché per il loro trattamento vengono usati farmaci immunosoppresso- In Israele sono stati analizzati i dati di poco meno di 5.000 casi posi- ri. Uno studio della Johns Hopkins University ha analizzato i dati di tivi su oltre un milione di vaccinati dal Maccabi Healthcare Service 20 pazienti affetti da questa malattia nei quali dopo la vaccinazione alla data dell’11 febbraio 2021, registrati in base alla data di diagno- gli anticorpi contro la proteina S del virus non erano rilevabili, indi- si, dal giorno della prima dose sino a quindici giorni dopo la secon- viduando come fattore comune a questi pazienti l’utilizzo di farmaci da. Dall’analisi è emersa, oltre alla progressiva riduzione del numero che riducono o sopprimono l’attività dei linfociti e in particolare del- di casi, una carica virale inferiore per le infezioni diagnosticate a par- 292 Caoilfhionn M. Connolly, Brian J. Boyarsky, Jake A. Ruddy, et al. Absence of di età 12-15 anni, 31 maggio 2021. https://bit.ly/3uIgH5k Humoral Response After Two-Dose SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccination in Patients 290 Olivier Marion, Arnaud Del Bello, Florence Abravanel, et al. Safety and With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases: A Case Series. Ann Intern Med. [Epub Immunogenicity of Anti–SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccines in Recipients of Solid ahead of print 25 May 2021]. https://doi.org/10.7326/M21-1451 Organ Transplants. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 25 May 2021]. https:// 293 Ella Petter, Orna Mor, et al. Initial real world evidence for lower viral load of doi.org/10.7326/M21-1341 individuals who have been vaccinated by BNT162b2, MedRxiv, 8 febbraio 2021. 291 Massarweh A, Eliakim-Raz N, Stemmer A, et al. Evaluation of Seropositivity https://doi.org/10.1101/2021.02.08.21251329 Following BNT162b2 Messenger RNA Vaccination for SARS-CoV-2 in Patients 294 Ross J Harris, Jennifer A Hall, et al. Impact of vaccination on household Undergoing Treatment for Cancer. JAMA Oncol. Published online May 28, 2021. transmission of SARS-CoV-2 in England. Public Health England, apr. 28, 2021. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.2155 https://bit.ly/3h17fXA

44 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 tire dal 12° giorno dopo la prima dose di vaccino, che si è andata ul- verse su 49.512.799 somministrazioni, pari allo 0,15% o a 154 casi teriormente riducendo dopo la seconda dose. Questa riduzione delle su 100.000 somministrazioni. Di queste, 9.087, pari a 18 casi su cariche virali indica un’infettività potenzialmente inferiore delle per- 100.000, sono state classificate come gravi, e al momento della chiu- sone vaccinate, quindi un ulteriore effetto positivo della vaccinazione: sura del rapporto l’82% erano risolte o in via di risoluzione. I deces- oltre a proteggere il vaccinato dalle forme sintomatiche della malattia, si complessivi sono stati 423 (0,85 per 100.000), di cui il 59,6% non limita anche la diffusione del virus295. correlabili alla vaccinazione, il 33,6% indeterminati e il 4,2% inclas- Sempre in Israele è stato realizzato uno studio su circa il 50% del sificabili. Il decesso è stato classificato come correlabile alla vaccinazio- totale delle persone che dopo il completamento del ciclo vaccinale ne in sette casi complessivi, pari a 0,14 casi fatali per milione di som- hanno contratto l’infezione in forma tale da richiedere il ricovero in ministrazioni vaccinali. ospedale: in tutto 152 persone. Tra queste, il 71% soffriva di iper- Tra gli eventi avversi gravi, il più noto al momento è un possibile col- tensione, il 48% di diabete, il 27% di insufficienza cardiaca, il 27% legamento tra i vaccino AstraZeneca e Johnson & Johnson e una rara di malattie croniche polmonari e altrettanti di malattie croniche re- forma tromboembolica in soggetti perlopiù inferiore ai 50 anni. Que- nali, il 24% di cancro e il 19% di demenza, e solo il 4% non ave- sta condizione, denominata VITT (vaccine induced immune throm- va comorbilità. Il 40% di questi pazienti era in una condizione di botic thrombocytopenia), sembra essere causata da un anticorpo del immunocompromissione296. fattore 4 delle piastrine (PF4), responsabile della trombocitopenia in- Le persone che contraggono il Covid-19 anche dopo la vaccinazione dotta dall’eparina (HIT), un raro disturbo della coagulazione che col- hanno maggiori probabilità di avere una carica virale più bassa, una pisce l’1%-2% delle persone dopo l’esposizione all’eparina300. minore durata dell’infezione con sintomi più lievi rispetto alle perso- Uno studio ha seguito oltre 280.000 vaccinati con la prima dose del ne non vaccinate: è quanto emerge da una ricerca, denominata rea- vaccino AstraZeneca in Danimarca e Norvegia, confrontando gli epi- lizzata dalla University of Arizona. I partecipanti allo studio che par- sodi di eventi avversi gravi verificatisi tra i vaccinati con quelli attesi zialmente o completamente vaccinati con i vaccini Pfizer /BioNTeche nella popolazione generale sulla base dei dati storici. Non si è osserva- Moderna al momento dell’infezione avevano una carica virale inferio- to un rischio maggiore tra i vaccinati per quanto riguarda arresti car- re del 40% rispetto a quella dei partecipanti non vaccinati. Inoltre, diaci o emorragie cerebrali, con 83 eventi contro 86 attesi, mentre vi mentre gran parte delle infezioni tra i non vaccinati avevano una du- sono stati 59 eventi tromboembolici contro 30 attesi, e sette casi di rata media di due o più settimane, le infezioni tra i vaccinati durava- trombosi venosa cerebrale contro 0,3 attesi301. no in media una settimana, con un rischio del 58% inferiore di avere L’EMA ha confrontato rischi e benefici della vaccinazione con Astra- manifestazioni febbrili, una media di due giorni in meno a letto e una Zeneca in contesti di bassa, media ed elevata prevalenza del virus, durata complessiva della malattia inferiore di sei giorni più breve ri- giungendo alla conclusione che i benefici sono largamente superiori ai spetto a quella delle persone non vaccinate297. rischi302. In Italia l’AIFA ha pubblicato sul proprio sito un documento, Man mano che si passa dai trial clinici alla vaccinazione di massa di strutturato in forma di domande e risposte, contenente le conclusioni milioni di persone di ogni tipo, età e condizioni di salute, cominciano di un gruppo di esperti in patologie della coagulazione, finalizzato a ad emergere anche le segnalazioni degli eventi avversi. I più frequenti fornire ai medici non specialisti e al personale sanitario le informazio- e meno gravi sono dolore nel sito dell’iniezione, cefalea, qualche linea ni attualmente disponibili per identificare precocemente e gestire nel di febbre, dolori articolari, il tutto che scompare nell’arco di 24/48 modo più appropriato questo evento avverso, per i quali viene stimata ore. Uno studio condotto in Gran Bretagna su circa 630mila perso- la frequenza di un caso ogni 100.000 somministrazioni303. ne vaccinate tra l’8 dicembre 2020 e il 10 marzo 2021, di cui il 45% La VITT non è l’unico evento avverso di natura ematica segnalato con Pfizer/BioNTech e il resto con AstraZeneca, ha segnalato una fre- per quanto riguarda i vaccini a vettore adenovirale. Uno studio con- quenza di questi effetti collaterali inferiore rispetto a quanto riscontra- dotto su 2,5 milioni di vaccinati in Scozia ha evidenziato come tra gli to nel corso dei trial clinici di fase 3298. immunizzati con il vaccino AstraZenaca si riscontri un incremento In Italia l’AIFA pubblica mensilmente un rapporto di sorveglianza sui vaccini COVID-19, nel quale vengono elaborati i dati su tutte le se- 300 Huynh, A., Kelton, J.G., Arnold, D.M. et al. Antibody epitopes in vaccine- induced immune thrombotic thrombocytopenia. Nature (2021). https://doi. gnalazioni pervenute dalla rete di farmacovigilanza in merito a even- org/10.1038/s41586-021-03744-4 ti e reazioni avverse e ad effetti indesiderati dei vaccini Covid-19. Gli Kate-Lynn Muir, Avyakta Kallam, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ultimi dati disponibili299, relativi al semestre 27 dicembre 2020-26 Ad26.COV2.S Vaccination. NEJM, apr. 14, 2021. https://doi.org/10.1056/ giugno 2021, evidenziano un totale di 76.206 sospette reazioni av- NEJMc2105869 Andreas Greinacher, Thomas Thiele, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM, April 9, 2021. 295 Levine-Tiefenbrun, M., Yelin, I., Katz, R. et al. Initial report of decreased SARS- https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nat Med (2021). Nina H. Schultz, Ingvild H. Sørvoll, et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after https://doi.org/10.1038/s41591-021-01316-7 ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM, April 9, 2021. https://doi.org/10.1056/ 296 Tal Brosh-Nissimov, Efrat Orenbuch-Harroch, et al. BNT162b2 vaccine NEJMoa2104882 breakthrough: clinical characteristics of 152 fully-vaccinated hospitalized COVID-19 Andreas Greinacher, Kathleen Selleng, et al. Towards Understanding ChAdOx1 nCov- patients in Israel. Clin. Microb. and Infection, July 6, 2021. https://doi. 19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square, org/10.1016/j.cmi.2021.06.036 apr. 20, 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1 297 Mark G. Thompson, Jefferey L. Burgess, et al. Prevention and Attenuation of 301 Pottegård A, Lund L C, Karlstad Ø, Dahl J, Andersen M, Hallas J et al. Arterial Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines. NEJM, June 30, 2021. events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107058 Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort 298 Cristina Menni, Kerstin Klaser, et al. Vaccine side-effects and SARS-CoV-2 study BMJ 2021; 373 :n1114 https://doi.org/10.1136/bmj.n1114 infection after vaccination in users of the COVID Symptom Study app in the UK: a 302 European Medicine Agency, AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: benefits and risks prospective observational study. The Lancet Infectious Diseases, apr. 27, 2021. https:// in context, apr. 23, 2021. https://bit.ly/3sS4ZV5 doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00224-3 303 AIFA, Complicanze tromboemboliche post-vaccinazione anti-COVID-19 con 299 AIFA, Sesto Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19, 27/12/2020 - Vaxzevria (ChAdOx1 nCov-19, AstraZeneca) o con COVID-19 Vaccine Janssen (Ad.26. 26/06/2021, https://bit.ly/3r0ibro COV2.S, Johnson & Johnson). Versione 1 del 26 maggio 2021. https://bit.ly/3oUfaYJ

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 45 L’epidemia in Italia, 19 luglio 2021

10.000.000

4.114.129 Casi totali 4.289.528 Isolamento domiciliare 46.175 1.000.000 Ricoverati 1.188 Terapia intensiva 162

127.874 100.000 47.525

10.000

1.000 01-ott 15-ott 29-ott 20-feb 11-g iu 25-g iu 09-lug 23-lug 03-set 17-set 10-d ic 24-d ic 04-feb 18-feb 10-g iu 24-g iu 08-lug 02-apr 16-apr 30-apr 01-apr 15-apr 29-apr 06-ago 20-ago 12-n ov 26-n ov 07-g en 21-g en 05-mar 19-mar 04-mar 18-mar 14-mag 28-mag 13-mag 27-mag positivi attivi decessi guariti

Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile del rischio di sviluppare eventi di porpora trombocitopenica immu- mRNA al personale militare USA tra il 1 gennaio e il 30 aprile 2021, ne, una malattia autoimmunitaria caratterizzata dalla diminuzione del ha evidenziato un totale di 23 casi di miocardite, insorti tra persone numero di piastrine ad opera di auto-anticorpi, per la quale è stata sti- in buona salute con età mediana di 25 anni entro quattro giorni dalla mata una incidenza di 1,13 casi per 100.000 dosi somministrate304. E vaccinazione. Al momento della chiusura dello studio tutti i pazien- la comparsa di alcuni di casi di sindrome da perdita capillare (CLS) tra ti avevano risolto l’infezione o erano in fase di recupero307. Sulla base i vaccinati con i vaccini AstraZeneca e Johnson & Johnson ha indot- di queste e di altre evidenze, l’EMA ha segnalato308 che la pericardite to l’EMA a emanare due raccomandazioni305 affinché la CLS sia inse- e la miocardite possono manifestarsi, in rarissimi casi, dopo la vacci- rita come possibile effetto collaterale di questi vaccini, e che essi non nazione a mRNA, ed ha raccomandato alle autorità nazionali di inse- vengano utilizzati su persone che hanno avuto precedenti episodi di rire queste manifestazioni cliniche tra i possibili effetti avversi di que- questa sindrome, chiamata anche Malattia di Clarkson e caratterizzata sti vaccini. Tanto l’EMA che l’OMS, tuttavia, hanno ribadito che i da fuoriuscita di plasma sanguigno dalle pareti dei capillari, con con- benefici della vaccinazione continuano ad essere superiori ai rischi. seguente formazione di edemi a braccia e gambe, diminuzione della Un terzo evento avverso legato è un lieve incremento del rischio per pressione arteriosa e riduzione dell’albumina. i vaccinati Johnson & Johnson di sviluppare la Sindrome di Guil- Un secondo effetto avverso attualmente sotto investigazione è legato lain-Barré (GBS), una malattia neurologica, solitamente reversibile, ad alcuni casi di pericardite o miocardite riscontrati dopo l’inocula- che si manifesta in genere dopo una infezione virale o batterica e che zione di vaccini a mRNA (Pfizer/BioNTech o Moderna), perlopiù in è caratterizzata da un attacco del sistema immunitario al rivestimento persone di giovane età che, nella maggior parte dei casi, hanno rispo- protettivo delle fibre nervose, con conseguente debolezza muscolare o, sto bene ai farmaci e al riposo e hanno avuto una rapida risoluzione. nei casi più gravi, paralisi. Negli Stati Uniti la FDA, Food and Drug I casi segnalati si sono verificati prevalentemente in adolescenti ma- Administration, ha infatti annunciato309 la revisione delle schede in- schi e giovani adulti di 16 anni e più, e l’insorgenza è avvenuta tipi- formative di questo vaccino, includendovi l’indicazione dell’aumen- camente entro diversi giorni dopo la vaccinazione, più spesso dopo la to del rischio di contrarre questa sindrome dopo la vaccinazione, sulla seconda dose di vaccino. Un nesso causale chiaro non è stato ancora base di un’analisi del sistema di sorveglianza USA sui vaccini VAERS individuato, tuttavia l’OMS ha riportato come, in base ai dati di far- (Vaccine Adverse Events Reporting System), che ha segnalato 100 casi macosorveglianza provenienti dagli Stati Uniti, all’11 giugno 2021 si- di GBS su circa 12,5 milioni di dosi di Vaccino Johnson & Johnson ano stati registrati 40,6 casi di miocardite per milione di seconde dosi somministrate, di cui 95 gravi, con un decesso. tra i maschi di età compresa tra 12 e 29 anni, e 4,2 casi per milione tra Cominciano ad apparire evidenze di un effetto del vaccino anche nelle femmine della stessa età. Per le persone di età superiore a 30 anni la riduzione della trasmissione asintomatica del virus. Dall’analisi di il numero di casi scende rispettivamente a 2,4 e un caso per milione 306 on Vaccine Safety (GACVS): updated guidance regarding myocarditis and pericarditis di seconde dosi . Una ricerca condotta dalla sanità militare america- reported with COVID-19 mRNA vaccines, july 9, 2021. https://bit.ly/2UEucXs na a seguito della somministrazione di 2,8 milioni di dosi di vaccini a Mayme Marshall, Ian D. Ferguson, et al. Symptomatic Acute Myocarditis in Seven Adolescents Following Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination. Pediatrics Jun 2021, 304 Simpson, C.R., Shi, T., Vasileiou, E. et al. First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 e2021052478; https://doi.org/10.1542/peds.2021-052478 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in 307 Montgomery J, Ryan M, Engler R, et al. Myocarditis Following Immunization Scotland. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4 With mRNA COVID-19 Vaccines in Members of the US Military. JAMA Cardiol. 305 EMA news, Vaxzevria: EMA advises against use in people with history of capillary Published online June 29, 2021. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2021.2833 leak syndrome, june 11, 2021. https://bit.ly/2U1O1b8 308 EMA news, Comirnaty and Spikevax: possible link to very rare cases of myocarditis EMA news, EMA advises against use of COVID-19 Vaccine Janssen in people with and pericarditis, july 9, 2021. https://bit.ly/2VqsqcR history of capillary leak syndrome, july 9, 2021. https://bit.ly/3xzQ7xx 309 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: July 13, 2021. https://bit. 306 WHO News, COVID-19 subcommittee of the WHO Global Advisory Committee ly/3ibcwuv

46 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 circa 50.000 tamponi effettuati tra il 17 febbraio 2020 e l’8 febbraio una adeguata copertura vaccinale della popolazione, la possibilità per 2021 da una assicurazione privata negli USA per ammettere i pazien- i vaccinati di infettarsi non è limitata soltanto alle varianti o ai conte- ti ad altre procedure mediche, è emerso che tra i vaccinati il rischio di sti ad alto rischio314. contrarre una infezione asintomatica era ridotto del 56% rispetto ai Man mano che aumenta il tasso di persone immunizzate, alcune mi- non vaccinati, e dell’80% per chi aveva già ricevuto entrambe le dosi sure di contenimento dell’epidemia vengono alleggerite o eliminate. del vaccino310. Sempre negli Stati Uniti uno studio su quasi 4.000 In Italia al momento non sono previste per le persone vaccinate pre- operatori sanitari, vigili del fuoco e personale di primo soccorso vacci- cauzioni diverse rispetto ai non vaccinati315; negli USA invece secon- nati con Pfizer/BioNTech o Moderna tra il 14 dicembre 2020 e il 13 do le indicazioni dei CDC le persone che hanno completato il ciclo marzo 2021, che effettuavano tamponi nasali di screening ogni set- vaccinale da almeno due settimane possono riprendere le attività che timana, ha evidenziato una efficacia del vaccino dell’80% dopo una svolgevano prima della pandemia, senza la necessità di indossare la dose e del 90% due settimane dopo la seconda dose. Solo il 10% dei mascherina né di rispettare il distanziamento fisico, eccetto nei casi in casi positivi sono risultati asintomatici, a dimostrazione del fatto che cui ciò sia previsto da leggi federali, statali, locali, regolamenti dei luo- il vaccino offre protezione contro la trasmissione asintomatica311. In ghi di lavoro, e non devono effettuare quarantene nel caso in cui sia- una pubblicazione sull’argomento, l’ECDC ha sottolineato come la no contatti stretti di casi positivi. Le persone vaccinate che viaggiano vaccinazione riduca significativamente la carica virale e le infezioni all’interno degli Stati Uniti non devono sottoporsi a test prima o dopo sintomatiche/asintomatiche negli individui vaccinati, il che potrebbe il viaggio né osservare quarantene; se viaggiano fuori dagli USA non tradursi in una trasmissione ridotta312. Alla luce di questo fatto, ci si hanno la necessità di effettuare un test, mentre per il rientro è neces- aspetta che il numero totale di infezioni diminuisca significativamente sario presentare all’imbarco un test negativo ed effettuare un secondo con l’aumento della copertura vaccinale, con una diminuzione com- test 3-5 giorni dopo, senza comunque effettuare quarantene316. plessiva della trasmissione. Le attuali linee-guida ECDC317 sul livello di rischio e sulle misure non L’aumento del tasso delle persone vaccinate ha quindi l’effetto di ri- farmacologiche indicate per le persone che hanno completato il ciclo durre la circolazione del virus, proteggendo anche coloro che non vaccinale evidenziano come il rischio di sviluppare la malattia grave sono vaccinati: è quella che viene definita comunemente “immuni- da Covid-19 per un individuo vaccinato sia molto basso negli adulti tà di gruppo” o “di gregge”. I ricercatori dell’Istituto Israeliano di Tec- più giovani e di mezza età senza fattori di rischio, e basso negli anziani nologia hanno incrociato i dati delle vaccinazioni e i risultati dei test o nelle persone con fattori di rischio sottostanti. Il rischio di contrarre di positività durante la campagna vaccinale avviata nel paese nei pri- il Covid-19 per un individuo non vaccinato che entri in contatto con mi mesi del 2021 in una vasta popolazione di 177 comunità geogra- una persona vaccinata varia da molto basso a basso negli adulti più ficamente definite, ed hanno dimostrato che i tassi di vaccinazione in giovani e di mezza età senza fattori di rischio, a moderato negli adulti ogni comunità erano correlati ad un significativo calo delle infezioni più anziani o nelle persone con fattori di rischio sottostanti. Sulla base tra gli individui di età inferiore ai 16 anni, che non venivano vacci- di queste evidenze, ECDC individua le situazioni in cui alcune misu- nati: mediamente, per ogni 20 punti percentuali di individui vacci- re possono essere rimosse: nati in una data comunità, il tasso di positività ai test tra la popo- • Quando individui vaccinati incontrano altri individui vaccinati lazione non vaccinata diminuiva di circa due volte. Questi risultati il distanziamento e l’uso delle mascherine possono essere rimossi; forniscono la prova osservazionale che la vaccinazione protegge non • Quando individui non vaccinati della stessa famiglia o bolla soltanto i vaccinati, ma anche i non vaccinati che vivono nelle stes- sociale incontrano individui vaccinati, il distanziamento e l’u- se comunità313. so delle mascherine possono essere allentati se non ci sono fat- La trasmissione del virus da parte delle persone vaccinate, anche se tori di rischio (ad esempio, età avanzata, immunosoppressione, fortemente ridotta, non è comunque da escludere. Uno studio realiz- comorbilità); zato dall’Università di Gainesville, in Florida, ha analizzato i dati filo- • Quando si effettua il tracciamento dei contatti, nel caso di vacci- genetici dei virus isolati e sequenziati in dieci persone che erano risul- nati esposti a un caso confermato le autorità sanitarie possono ef- tate positive al virus nella contea di Alachua, Florida, dopo essere state fettuare una valutazione del rischio caso per caso e classificare al- completamente vaccinate. Dal confronto tra le cinque sequenze vira- cuni contatti vaccinati come contatti a basso rischio; li ricavate da questi soggetti e altre 400 sequenze dell’area analizzate • I vaccinati che viaggiano possono essere esonerati dall’obbligo di per confronto, è emerso che le infezioni erano causate dai ceppi pre- test e quarantena; valenti nella zona e non da varianti virali resistenti ai vaccini. I dati di • Negli spazi pubblici e nei grandi raduni, anche durante i viaggi, questa ricerca suggeriscono quindi che, soprattutto quando non vi sia le misure non farmacologiche dovrebbero essere mantenute indi- pendentemente dallo stato di vaccinazione; 310 Aaron J Tande, Benjamin D Pollock, et al. Impact of the COVID-19 Vaccine • I paesi che vogliono allentare le misure di contenimento per le on Asymptomatic Infection Among Patients Undergoing Pre-Procedural COVID-19 Molecular Screening, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab229, https://doi. 314 Brittany Rife Magalis, Carla Mavian, et al. SARS-CoV-2 infection of org/10.1093/cid/ciab229 BNT162b2(mRNA)-vaccinated individuals is not restricted to variants of concern 311 Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Interim Estimates of Vaccine or high-risk exposure environments. medRxiv, may 21, 2021. https://doi. Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing org/10.1101/2021.05.19.21257237 SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other 315 Indicazioni ad interim sulle misure di prevenzione e controllo, cit, 13 marzo 2021 Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March https://bit.ly/3bXILvH 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 29 March 2021. http://dx.doi. 316 Centers fo Disease Control, Covid-19 - When You’ve Been Fully Vaccinated - How org/10.15585/mmwr.mm7013e3 , to Protect Yourself and Others. Updated may 13, 2021. https://bit.ly/3dmmff6 312 ECDC, Risk of SARS-CoV-2 transmission, cit., https://bit.ly/3m6NIWa 317 European Centre for Disease Prevention and Control. Interim guidance on the 313 Milman, O., Yelin, I., Aharony, N. et al. Community-level evidence for SARS- benefits of full vaccination against COVID-19 for transmission risks and implications for CoV-2 vaccine protection of unvaccinated individuals. Nat Med (2021). https://doi. non-pharmaceutical interventions – 21 April 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https:// org/10.1038/s41591-021-01407-5 bit.ly/2PfQ3SJ

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 47 persone vaccinate dovrebbero prendere in considerazione il po- dotta negli USA su circa 7.500 partecipanti, ciascuno dei quali tra tenziale di un accesso diseguale al vaccino in tutta la popolazione. ottobre 2020 e marzo 2021 ha compilato una serie di questionari, ha Su questo argomento, l’Università di Warwick ha elaborato un mo- evidenziato che il livello di “vaccine hesitancy” è diminuito dal 46% al dello matematico che ipotizza diversi scenari temporali di andamento 35,2%, con recuperi di fiducia particolarmente significativi nelle -co delle vaccinazioni per gruppi di età e di rilassamento delle misure non munità di colore e ispaniche323. farmacologiche (mascherine, distanziamento, igiene delle mani), e su Per quanto riguarda più specificamente l’Unione Europea, da una queste basi costruisce degli scenari sull’andamento del numero dei analisi condotta ad aprile è emerso che oltre un quarto della popola- casi e dei decessi da gennaio 2021 sino a gennaio 2024318. zione mostra resistenze nei confronti della vaccinazione Covid-19, più “I vaccini non salvano vite. La vaccinazione si”319. La realizzazione di tra gli uomini (29%) che tra le donne (25%); queste resistenze sono un vaccino efficace è solo il primo passo di un processo complesso più frequenti in chi utilizza maggiormente i social media e sono spesso che, nel caso di una pandemia globale come questa, investe moltepli- associate a scarsa fiducia nelle autorità di governo324. Anche una ricer- ci aspetti. Dopo che il vaccino ha dimostrato l’efficacia in uno studio ca realizzata in Gran Bretagna ha evidenziato una correlazione tra una clinico, esso deve essere approvato e avviato alla produzione secondo maggiore o minore fiducia nelle autorità o nel governo e una maggio- uno standard internazionale noto come CGMP, quindi spedito rispet- re o minore predisposizione a sottoporsi alla vaccinazione, fenomeno tando la catena del freddo. La distribuzione dovrebbe rispettare equi- che si accentua ulteriormente in alcune comunità etniche e nei gruppi tà e pari possibilità di accesso per tutti i paesi. Bisogna trovare la dose con uno status socio-economico più basso325. ottimale e la tempistica dei richiami, e definire gli opportuni “correla- Vi sono anche resistenze di natura morale o religiosa alla vaccinazione, ti di protezione”, che consentano di valutare l’efficacia dei vaccini di per lo più legate all’utilizzo di linee cellulari umane la coltura dei vi- seconda generazione, per i quali non sarà più possibile effettuare trial rus o per i test in vitro sull’efficacia dei vaccini. Per quanto riguarda la clinici con la somministrazione di placebo a parte dei volontari. Van- Chiesa Cattolica, la Congregazione per la Dottrina della Fede ha sta- no infine definite le priorità nella vaccinazione, in modo tale da poter bilito che, in assenza di alternative, “è moralmente accettabile utilizza- mettere al sicuro le persone che, per età o condizioni mediche neces- re i vaccini anti-Covid-19 che hanno usato linee cellulari provenienti sitino di maggior protezione contro la malattia320. da feti abortiti nel loro processo di ricerca e produzione”326. La Confe- Occorrerà raccogliere dati sull’efficacia e sugli effetti protettivi indiret- renza episcopale americana ha sottolineato che, se esiste la possibilità ti della vaccinazione, in modo tale da definire i livelli minimi di vac- di scegliere, sono preferibili vaccini come Pfizer o Moderna, che uti- cinazione per ottenere e mantenere l’immunità di gregge, e sorveglia- lizzano queste linee cellulari solo per i test di efficacia, piuttosto che re le mutazioni del virus e la loro sensibilità alle risposte immunitarie altri, come Johnson e Johnson, che le utilizzano anche nel processo di indotte dal vaccino. Su questo argomento, sia l’EMA, Agenzia euro- sviluppo e di produzione327. pea del farmaco, che il consorzio ACCESS, che riunisce le autorità di Gran Bretagna, Australia, Canada, Singapore e Svizzera, hanno defi- Quali sono le terapie disponibili? nito procedure semplificate per l’adeguamento delle formulazioni dei Al momento non esistono farmaci specifici in grado di bloccare l’in- vaccini alle nuove varianti virali ed ai ceppi prevalenti321. fezione da SARS-CoV-2 né di prevenire o curare la polmonite da Co- Da ultimo, ma non meno importante, man mano che procedono vid-19. La malattia si cura come i casi di influenza grave, con terapie in tutto il mondo le campagne di vaccinazione le autorità pubbli- di supporto e, nei casi più gravi, supporto meccanico alla respirazione. che si trovano ad affrontare la cosiddetta “vaccine hesitancy”. A gen- L’OMS pubblica regolarmente le linee guida più aggiornate sul tratta- naio 2021 l’Imperial College di Londra ha realizzato una indagine su mento del Covid-19 e sui farmaci disponibili328, che sono riportate in 15 nazioni di tutto il mondo, tra cui l’Italia, dalla quale emerge che la forma sintetica anche sul British Medical Journal329. Queste linee gui- fiducia nei vaccini è in aumento: il 66% degli intervistati dichiara fi- da prevedono al momento una raccomandazione a favore dell’uso di ducia forte o moderata, solo il 12% non ha alcuna fiducia. Per l’ Ita- corticosteroidi e di antagonisti dei recettori dell’Interleuchina 6 (toci- lia l’indagine evidenzia “molta fiducia” o “moderata fiducia” nei vacci- lizumab e sarilumab) per i pazienti con Covid-19 severo o critico. Le ni per l’82% degli intervistati, mentre l’86% ritiene il vaccino “molto 322 323 Daly M, Jones A, Robinson E. Public Trust and Willingness to Vaccinate Against importante” o “moderatamente importante” per la propria salute . COVID-19 in the US From October 14, 2020, to March 29, 2021. JAMA. Published Man mano tuttavia che le campagne di vaccinazione procedono con online May 24, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.8246 successo, evidenziando l’effetto positivo sul numero dei casi e dei de- 324 D. Ahrendt, M. Mascherini, S. Nivakoski, E. Sándor, Living, working and cessi e consentendo a chi è vaccinato una maggiore libertà dalle re- COVID-19 (Update April 2021): Mental health and trust decline across EU as pandemic enters another year. Eurofound, may 2021. https://doi.org/10.2806/76802 strizioni sanitarie, cresce anche il livello di fiducia. Una indagine con- 325 Kausik Chaudhuri, Anindita Chakrabarti, et al. COVID-19 vaccine hesitancy in the UK: A longitudinal household cross-sectional study. medRxiv, july 14, 2021. https:// 318 Sam Moore, Edward M Hill, et al. Vaccination and non-pharmaceutical doi.org/10.1101/2021.07.09.21260206 interventions for COVID-19: a mathematical modelling study. The Lancet Infectious 326 Bollettino Sala Stampa della Santa Sede, Nota della Congregazione per la Dottrina Diseases, March 18, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00143-2 della Fede sulla moralità dell’uso di alcuni vaccini anti-Covid-19, 21.12.2020 [B0681]. 319 Jerome H. Kim, Florian Marks & John D. Clemens, Looking beyond COVID-19 https://bit.ly/3cceXKH vaccine phase 3 trials. Nature Medicine, Vol 27, February 2021, 205–211. https:// 327 United States Conference of Catholic Bishops, U.S. Bishop Chairmen for www.doi.org/10.1038/s41591-021-01230-y Doctrine and for Pro-Life Address the Use of the Johnson & Johnson Covid-19 Vaccine, 320 ECDC, COVID-19 vaccination and prioritisation strategies in the EU/EEA, 22 March 2, 2021. https://bit.ly/2O01EEX dicembre 2020. https://bit.ly/34GbrVT 328 WHO, COVID-19 Clinical management - Living guidance, 25 January 2021. 321 EMA News release, Adapting COVID-19 vaccines to SARS-CoV-2 variants: https://bit.ly/3pk5ztK guidance for vaccine manufacturers, 25 febbraio 2021. https://bit.ly/3pXEdJ6 WHO, Therapeutics and Covid-19, 6 july 2021. https://bit.ly/3dSM2Nj MHRA press release, Modified COVID-19 vaccines for variants to be fast-tracked, says 329 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on MHRA and other regulators, 4 marzo 2021. https://bit.ly/2NVBvar drugs for Covid-19, BMJ 2020;370:m3379. https://doi.org/10.1136/bmj.m3379 322 Imperial College London, Covid-19: Global attitudes towards a COVID-19 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on drugs to vaccine. Report January 2021. https://bit.ly/3mcjHED prevent covid-19, BMJ 2021;372:n526. https://doi.org/10.1136/bmj.n526

48 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti con recente A0001B diagnosi Covid-19 26/04/21 (MAD0004J08) Toscana Life Sciences da asintomatico a Studio di fase 2/3 sull’anticorpo monoclonale MAD0004J08 moderatamente severo Pazienti Covid-19 03/03/21 SG018 (SNG001) Synairgen Research ospedalizzati di grado SNG001, formulazione di interferon beta assunta per inalazione Limited moderato Az. Osped. Universitaria Acido acetilsalicilico nella prevenzione della polmonite grave da SARS-CoV-2 nei 19/02/21 ASPERUM Pazienti ospedalizzati Integrata Verona per Covid-19 pazienti ospedalizzati 19/02/21 COVITAR ReiThera adulti ed anziani sani Studio Clinico di Fase 2/3 del vaccino a vett. virale GRAd-COV2 per COVID-19 pazienti ambulatoriali 09/02/21 TACKLE Study AstraZeneca adulti con Covid-19 AZD7442, cocktail di anticorpi monoclonali 03/02/21 COVID-EVAX Takis volontari sani adulti Studio di Fase I/II sul vaccino a DNA plasmidico COVID-eVax pazienti con polmonite severa da Covid-19 Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 03/02/21 ANTICIPANT AOU Modena che non rispondono ai dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide corticosteroidi 02/02/21 MAD0004J08 Toscana Life Sciences adulti sani Studio di fase 1 sull’anticorpo monoclonale MAD0004J08 pazienti con 28/01/21 SAVE-MORE Hellenic Institute for the insufficienza respiratoria anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Study of Sepsis grave da Covid-19 trattamento dell’artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie pazienti adulti non 22/01/21 MK-4482 non MSD ospedalizzati con MK-4482, farmaco antivirale sperimentale somministrato per via orale e sviluppato ospedalizzati Covid-19 per il trattamento dell’influenza pazienti adulti 22/01/21 MK-4482 ospedalizzati MSD ospedalizzati con MK-4482, farmaco antivirale sperimentale somministrato per via orale e sviluppato Covid-19 per il trattamento dell’influenza pazienti ospedalizzati Reparixin, inibitore del recettore della chemochina CXC di tipo 1 (CXCR1) e 2 18/01/21 REPAVID-19 Fase 3 Dompè Farmaceutici con polmonite grave da (CXCR2), utilizzato per il trattamento di varie forme tumorali e come terapia di COVID-19 supporto ai pazienti sottoposti a trapianto di isole pancreatiche Policlinico San Matteo di Pazienti cadulti on Utilizzo per inalazione della ciclosporina A, farmaco immunosoppressore con attività 07/01/21 INCIPIT Pavia polmonite COVID-19 anti pan-virale University medical center pazienti adulti 05/01/21 REMAP-CAP Utrecht - Humanitas COVID-19 in terapia 1) trattamento con immunomodulatori (Tocilizumab, anakinra, sarilumab, Milano intensiva Interferon beta-1a). 2) Vitamina C. pazienti affetti da Studio multicentrico di fase I/IIa sull’impiego di cellule stromali mesenchimali 28/12/20 RESCAT Azienda Ospedaliero- polmonite da SARS- (MSC), un tipo di cellule staminali in grado di produrre fattori antinfiammatori Universitaria di Modena CoV-2 potenzialmente in grado di ridurre la gravità delle lesioni polmonari pazienti affetti da Sicurezza ed efficacia dell’utilizzo di Edoxaban, farmaco anticoagulante, e/o della 28/12/20 CONVINCE- Insel Gruppe - Berna COVID-19 in ambiente Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Edoxaban_Colchicina extra ospedaliero infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” pazienti affetti da hzVSF, farmaco antivirale ad ampio spettro sviluppato dalla società farmaceutica 10/12/20 hzVSF_v13-0006 ImmuneMed Inc polmonite COVID-19 coreana ImmuneMed ALXN1210-COV-305- pazienti COVID-19 con ravulizumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 09/12/20 ALEXION Alexion Pharmaceuticals polmonite grave emoglubinuria parossistica notturna o sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli pazienti COVID-19 Sicurezza ed efficacia delle terapie antitrombotiche a base dei seguenti farmaci: 25/11/20 ACTIVE4 University of Pittsburgh adulti ospedalizzati eparina non frazionata, enoxaparina, dalteparina, Tinzaparina, fondaparina, eparina Azienda Unità Sanitaria pazienti affetti da 25/11/20 RCT-MP-COVID-19 Locale-IRCCS di Reggio polmonite da SARS- Metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Emilia CoV2 Pazienti non CT-P59 non ospedalizzati con CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica 11/11/20 ospedalizzati Celltrion Inc infezione da SARS- coreana Celltrion CoV-2 Pazienti ospedalizzati 11/11/20 CT-P59 ospedalizzati Celltrion Inc con infezione da SARS- CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica CoV-2 coreana Celltrion Istituto di Farmacologia 06/11/20 ANTIICIPATE Traslazionale (IFT), CNR, pazienti Covid-19 interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Roma anziani pazienti Covid-19 adulti Raloxifene, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, utilizzato nel 31/10/20 RLX0120- raloxifene Dompé Farmaceutici paucisintomatici trattamento dell’osteoporosi nelle donne in menopausa. Colecalciferolo (Vitamina D), favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale, Istituto Europeo di pazienti oncologici in l’assorbimento intestinale di fosforo e calcio ed i processi di mineralizzazione 11/09/20 COVITAMIND Oncologia trattamento attivo dell’osso. Inoltre promuove la differenziazione cellulare, riduce la proliferazione e induce l’apoptosi pazienti con infezione Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 17/08/20 COV-BARRIER Eli Lilly da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie soggetti adulti, ospedalizzati affetti da Opaganib, inibitore selettivo della sfingosina chinasi-2 (SK2) con proprietà 07/08/20 ABC-110 RedHill Biopharma Ltd polmonite da SARS- antitumorali, antivirali ed antinfiammatorie CoV-2 pazienti Covid-19 dalla Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 04/08/20 GS-US-540-5823 Gilead Sciences nascita sino a 18 anni virus Ebola e Marburg 29/07/20 RT-COV-2 ReiThera adulti ed anziani sani Studio Clinico di Fase 1 del vaccino a vett. virale GRAd-COV2 per COVID-19 pazienti Covid-19 con età>= 65 anni e pazienti 25/06/20 MiR-AGE - ABX464 Abivax con età>=18 anni con ABX464, candidato farmaco attualmente in fase di trial per il trattamento dell’HIV e almeno un fattore di della colite ulcerosa rischio aggiuntivo Ospedale San Raffaele - pazienti Covid-19 25/06/20 INTERCOP Milano ospedalizzati interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Istituto Don Calabria - pazienti con Covid-19 ivermectina, farmaco vermicida utilizzato per il trattamento di pidocchi del capo, 01/06/20 COVER-Ivermectina Negrar (VR) in fase iniziale scabbia, oncocercosi, strongiloidosi e filariosi linfatica Fonte: AIFA

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 49 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati Acerta Pharma - INMI “L. pazienti Covid-19 Acalabrutinib, inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) utilizzato per il 25/05/20 ACE-ID-201 Spallanzani” - Roma ospedalizzati trattamento del linfoma a cellule del mantello (un tipo di linfoma non Hodgkin) Università Sapienza - pazienti Covid-19 22/05/20 IVIG/H/Covid-19 Policlinico Umberto I ricoverati in una fase Immunoglobuline umane polivalenti somministrate per via endovenosa ad alte dosi - Roma precoce della malattia più eparina a basso peso molecolare pazienti ricoverati per grave polmonite in Azienda Ospedaliero- corso di Covid-19 e 22/05/20 Covid-19 HD Universitaria di Modena coagulopatia, e che non Eparina a basso peso molecolare in vari dosaggi richiedano ventilazione meccanica Società Italiana di Reumatologia, Milano pazienti domiciliari con 19/05/20 CHOICE-19 Società Italiana di infezione sintomatica da Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Medicina Generale e delle SARS-CoV-2 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” Cure Primarie, Firenze tofacitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi jak1 e jak3 utilizzato per il pazienti con polmonite trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriatica, spondilite anchilosante e colite 15/05/20 TOFACOV-2 Ospedali Riuniti di Ancona da Covid-19 in fase ulcerosa, in associazione con idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il precoce trattamento della malaria pazienti critici con 15/05/20 STAUNCH-19 Azienda Ospedaliera polmonite severa da enoxaparina ed eparina non frazionata, farmaci utilizzati come antitrombotici Universitaria di Modena Covid-19 metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità pazienti con polmonite 15/05/20 TSUNAMI - AIFA - 56 centri clinici in severa da Covid-19 Plasma ottenuto da pazienti convalescenti da Covid-19 12 Regioni italiane pazienti con Covid-19 13/05/20 RUXCovid Novartis Pharma associato a tempesta Ruxolitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, usato per il citochinica trattamento della mielofibrosi, un tipo di tumore del midollo osseo pazienti con polmonite Ospedale Fatebenefratelli- da Covid-19 con 08/05/20 EMOS-Covid Sacco - Milano insufficienza respiratoria Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico moderata-grave Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite Defibrotide, miscela di oligonucleotidi a singolo filamento utilizzata per il 08/05/20 DEF-IVID19 Milano severa da Covid-19 trattamento delle trombosi venose profonde e delle tromboflebiti. Mavrilimumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il fattore stimolante di 07/05/20 COMBAT-19 Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite colonie di macrofagi granulociti (CD116), utilizzato come farmaco investigazionale Milano severa da Covid-19 per il trattamento dell’artrite reumatoide prevenzione per gli 07/05/20 PRECOV Ospedale San Raffaele - operatori sanitari a idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria Milano rischio Utilizzo per via orale di farmaci antivirali: idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 07/05/20 ARCO INMI "L. Spallanzani" - terapia domiciliare per Lopinavir-ritonavir, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV Roma pazienti Covid-19 Darunavir-cobicistat, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza" Novartis Research and pazienti con polmonite Canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per 06/05/20 CAN-Covid Development da Covid-19 molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche Policlinico Universitario pazienti Covid-19 Pamrevlumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 05/05/20 FibroCov Agostino Gemelli - Roma ospedalizzati fibrosi polmonare idiopatica e del tumore del pancreas Ospedale Fatebenefratelli- pazienti forme moderate 05/05/20 HS216C17 Sacco - Milano di Covid-19 Favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza Università del Piemonte pazienti con polmonite Associazione di idrossiclorochina (farmaco antimalarico) più azitromicina (antibiotico 04/05/20 AZI-RCT-Covid-19 Orientale - Vercelli da Covid-19 ad ampio spettro) rispetto all'utilizzo della sola idrossiclorochina Policlinico San Matteo di pazienti con polmonite baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 01/05/20 BREATH - Baricitinib Pavia da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Utilizzo di immunomodulatori in aggiunta al farmaco antivirale remdesivir remdesivir + tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide remdesivir + sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Società Italiana di Malattie remdesivir + siltuximab, anticorpo monoclonale attivo contro il recettore 01/05/20 AMMURAVID Infettive e Tropicali pazienti con forme non dell’Interleuchina-6 utilizzato nel trattamento di varie forme tumorali (SIMIT) severe di Covid-19 remdesivir + canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche remdesivir + baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie remdesivir + metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Selixenor, inibitore selettivo dell’esportina 1, proteina che media l’esportazione di 28/04/20 XPORT-CoV-1001 Karyopharm Therapeutics pazienti Covid-19 oltre 200 proteine tra cui le proteine del virus SARS-CoV ed altre con funzioni di Inc ospedalizzati regolazione della risposta infiammatoria INMI "L. Spallanzani" - pazienti con polmonite Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 28/04/20 ESCAPE Roma severa da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Ist. Scientifico Romagnolo prevenzione e 27/04/20 PROTECT per lo studio e la cura dei trattamento precoce del Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria tumori - Meldola (FC) Covid-19 Dompè Farmaceutici pazienti ospedalizzati Reparixin, inibitore del recettore della chemochina CXC di tipo 1 (CXCR1) e 2 24/04/20 REPAVID-19 - Ospedale San Raffaele - con polmonite da (CXCR2), utilizzato per il trattamento di varie forme tumorali e come terapia di Milano Covid-19 supporto ai pazienti sottoposti a trapianto di isole pancreatiche Ospedale Fatebenefratelli- pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 24/04/20 Covid-SARI Sacco - Milano ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Fonte: AIFA

50 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2020 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti ospedalizzati 22/04/20 X-Covid ASST Grande Ospedale con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico Metropolitano Niguarda severe di Covid-19 pazienti ospedalizzati 22/04/20 BARCIVID Azienda Ospedaliera con forme severe o Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il Universitaria Pisana critiche di Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Dipartimento di Scienze pazienti ospedalizzati 22/04/20 INHIXACovid Mediche e Chirurgiche con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico dell’Università di Bologna severe di Covid-19 Azienda Ospedaliero- Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi 20/04/20 ColCovid Universitaria di Parma pazienti Covid-19 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" Dipartimento di Medicina 11/04/20 COLVID-19 dell’Azienda Ospedaliera pazienti Covid-19 Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi di Perugia infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" pazienti Covid-19 remdesivir, clorochina/idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, interferone, contro 09/04/20 SOLIDARITY OMS/Università di Verona ospedalizzati standard di cura Az. San. Unica Regionale trattamento precoce non 08/04/20 Hydro-Stop delle Marche - Area Vasta ospedaliero di pazienti Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 5 - Ascoli Piceno Covid-19 Tocilizumab 2020- F. Hoffmann-La Roche pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 30/03/20 001154-22 Ltd. da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Istituto Don Calabria - profilassi per la 30/03/20 COP-COV Negrar (VR) - Università prevenzione del Clorochina e idrossiclorochina, farmaci utilizzati per la prevenzione ed il trattamento di Oxford (UK) Covid-19 della malaria Azienda Unità Sanitaria pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 27/03/20 RCT-TCZ-Covid-19* Locale - Reggio Emilia da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Sanofi-Aventis Recherche pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 26/03/20 Sarilumab Covid-19 & Développement ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Swedish Orphan Emapalumab, anticorpo monoclonale umano anti-interferone gamma utilizzato per il Biovitrum International pazienti Covid-19 con trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica 25/03/20 Sobi.IMMUNO-101 (SOBI) - INMI “Lazzaro iper-infiammazione e anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Spallanzani” - Roma distress respiratorio ttrattamento dell'artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie Istituto Nazionale Tumori 18/03/20 TOCIVID-19 - Fondazione G. Pascale - pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore Napoli da Covid-19 dell’Interleuchina-6 e sviluppato per il trattamento dell’artrite reumatoide pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 11/03/20 GS-US-540-5773 Gilead Sciences severe di Covid-19 virus Ebola e Marburg pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 11/03/20 GS-US-540-5774 Gilead Sciences moderate di Covid-19 virus Ebola e Marburg Fonte: AIFA linee guida suggeriscono inoltre di non utilizzare corticosteroidi per • appropriata nutrizione ed idratazione, e attività fisica per quanto le forme non severe di Covid-19 e di non utilizzare il remdesivir per possibile, in particolar modo per i pazienti di età avanzata; i pazienti Covid-19 di ogni tipo, a causa delle evidenze non signifi- • valutazione dell’uso degli anticorpi monoclonali per i pazienti a cative legate all’utilizzo di questo medicinale rispetto allo standard di rischio di evoluzione verso forme gravi della malattia; cura. Le linee guida OMS infine raccomandano di non utilizzare iver- • prosecuzione delle terapie in atto, comprese quelle immunosop- mectina, idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir per pazienti Covid-19 pressive (es. pazienti trapiantati) salvo diversa indicazione da par- di qualunque grado di severità. te dello specialista curante; Per quanto riguarda l’Italia, il quadro completo e sempre aggior- • non utilizzare corticosteroidi, il cui utilizzo nella terapia precoce nato con le schede informative sui farmaci utilizzati per emergenza si è rivelato inutile quando non dannoso, e il cui utilizzo può es- COVID-19 e relative modalità di prescrizione è disponibile sul sito sere considerato soltanto in pazienti con fattori di rischio consi- AIFA330. Il Ministero della Salute ha emanato a novembre 2020, ed stenti e che richiedono ossigenoterapia, nel caso in cui il sovrac- aggiornato ad aprile 2021, una circolare331 sulla gestione domiciliare carico ospedaliero ne renda impossibile il ricovero; dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2. nella circolare vengono • non utilizzare eparina, il cui utilizzo è indicato soltanto nei sog- indicati gli strumenti di monitoraggio domiciliare, tra cui il pulsossi- getti immobilizzati per l’infezione in atto; metro, viene individuato un “Early Warning Score” che in base a de- • evitare l’utilizzo empirico di antibiotici; terminati parametri clinici permette di quantificare la gravità del qua- La circolare del ministero ricorda inoltre l’assoluta assenza di eviden- dro clinico e la sua evoluzione, e vengono forniti i principi di gestione ze a supporto di farmaci come l’idrossiclorochina o di supplementi vi- della terapia farmacologica a domicilio: taminici o integratori alimentari e rimanda, per maggior dettaglio sui • costante monitoraggio dei parametri virali, delle condizioni cli- trattamenti più indicati sulla base delle attuali evidenze scientifiche, niche, del livello di ossigeno nel sangue tramite il pulsiossimetro; alle schede disponibili sul sito dell’AIFA332. • trattamento sintomatico di febbre e dolori articolari con parace- Tra i farmaci più frequentemente utilizzati in automedicazione contro tamolo e anti-infiammatori non steroidei; alcuni sintomi del Covid-19 vi sono i cosiddetti FANS, i Farmaci anti-infiammatori non steroidei. Uno studio osservazionale realizzato in 330 AIFA, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19. https:// bit.ly/3qMKoBE Gran Bretagna non ha riscontrato significative differenze nel grado di 331 Ministero della Salute - DG Programmazione Sanitaria - DG Prevenzione severità e nel decorso della malattia tra i pazienti ospedalizzati che as- Sanitaria, Gestione domiciliare dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, circolare n. sumevano regolarmente questi farmaci e chi non li assumeva. Le tera- 0024970-30/11/2020-DGPROGS-DGPROGS-P, 30 novembre 2020. https://bit. ly/3i9shSB. Circolare n. 0008676-26/04/2021-DGPROGS-MDS-P, 26 aprile 2021. 332 AIFA, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19. https:// https://bit.ly/3t4sYk1 bit.ly/3nrYFm8

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 51 pie basate sui FANS possono quindi proseguire anche durante l’infe- matori, dal momento che nelle sue forme più gravi la polmonite da zione, così come il loro utilizzo per contrastare i sintomi del Covid-19 Covid-19 è accompagnata da una reazione sproporzionata del sistema lieve nella terapia domiciliare333. immunitario (la cosiddetta “tempesta di citochine”)338. L’Accademia In tutto il mondo sono in corso migliaia di trial clinici per verificare dei Lincei ha pubblicato un documento che passa in rassegna le evi- l’efficacia contro il Covid-19 di farmaci già esistenti o di nuove mole- denze ad oggi disponibili sull’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci cole. In base ai dati raccolti dall’International Clinical Trials Registry per la prevenzione e il trattamento di Covid-19 e delle sue complican- Platform (ICTRP), il registro internazionale degli studi clinici attivo ze, nonché di alcuni farmaci già in uso per altre patologie339. presso l’OMS, sono attualmente in corso 3.208 studi randomizzati Per razionalizzare le attività di trial sui farmaci ed ottenere in un tem- controllati334, di cui 618 riguardano interventi di profilassi preventiva, po più breve robuste evidenze scientifiche sull’efficacia dei trattamen- 2.459 trattamenti e 131 interventi post-trattamento. Questo numero ti, l’OMS ha organizzato un grande studio internazionale, denomi- non tiene conto dei trial in corso che riguardano la medicina tradizio- nato SOLIDARITY. Lo studio ha testato su 11.330 pazienti di 405 nale cinese, che il governo cinese promuove attivamente come rime- ospedali in 30 diversi paesi quattro farmaci, per verificare il loro effet- dio per il Covid-19 accanto ai medicinali riconosciuti in tutto il mon- to sul tasso di mortalità a 28 giorni dei pazienti trattati col farmaco te- do. Il numero maggiore di trial riguarda farmaci antivirali, da soli o in stato rispetto a quelli trattati con l’abituale standard di cura: associazione con altri farmaci (514), antimalarici, da soli o in associa- • remdesivir, antivirale messo a punto nel 2009 come trattamento zione con altri farmaci (442), antinfiammatori, immunomodulatori per l’epatite C e successivamente testato contro febbri emorragi- o inibitori della Kinase o della proteasi (424), anticorpi monoclona- che quali Ebola e Marburg: 301 decessi su 2.743 pazienti trattati, li (288), antimicrobici, da soli o in associazione con altri medicinali 303 su 2.708 non trattati; (284), anticoagulanti (129), anti-ipertensivi (37). • lopinavir/ritonavir, una combinazione di farmaci correntemente L’università di Lione ha realizzato un sito internet335 che raccoglie i utilizzata per il trattamento dell’HIV: 148 decessi su 1.399 pa- dati degli studi clinici effettuati sui farmaci e sui trattamenti testati zienti trattati, 146 su 1.399 pazienti non trattati; contro il COVID-19. Per ogni farmaco sono elencati gli studi clinici • interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della scle- realizzati e, per ciascuno di essi, i risultati in termini di endpoint cli- rosi multipla: 243 decessi su 2.050 pazienti trattati, 216 su 2.050 nici raggiunti (es. miglioramento clinico a 7, 14 o 28 giorni, ospeda- pazienti non trattati; lizzazione, ammissione alla terapia intensiva, dimissione, morte, etc.). • idrossiclorochina, farmaco utilizzato per il trattamento della ma- Nel sito sono disponibili i risultati dei singoli studi nonché un in- laria: 104 decessi su 947 pazienti trattati, 84 decessi su 906 pa- dicatore complessivo dell’efficacia del farmaco in relazione ai singoli zienti non trattati. endpoint clinici, realizzato effettuando una media ponderata, e sono I risultati del trial340 indicano chiaramente che questi farmaci hanno infine evidenziate le criticità, l’affidabilità complessiva, e i potenziali mostrato scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni, sull’inizio bias di ciascuno studio. del trattamento di ventilazione, sulla durata della degenza ospedaliera. In Italia l’AIFA, a seguito del decreto legge cosiddetto “CuraItalia”336, Per quanto riguarda l’interferon, in uno studio randomizzato control- ha adottato procedure straordinarie e semplificate per la presentazio- lato341 condotto su un totale di 98 pazienti in nove ospedali del Re- ne e l’approvazione delle sperimentazioni e degli usi compassionevo- gno Unito la somministrazione di questo farmaco tramite inalazione li dei farmaci nell’utilizzo contro il Covid-19. Tale percorso preve- (il trial SOLIDARITY utilizzava invece la somministrazione tramite de una valutazione da parte della Commissione Tecnico-Scientifica iniezione) ha raddoppiato la probabilità di miglioramento clinico al (CTS) di AIFA e del comitato etico dell’Istituto Nazionale Malattie quindicesimo o sedicesimo giorno rispetto ai pazienti che hanno rice- Infettive “Lazzaro Spallanzani”. Sul sito dell’AIFA è disponibile una vuto un placebo. Il 22% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo si sezione apposita dedicata al Covid-19, nella quale sono disponibili sono gravemente ammalati e hanno richiesto una ventilazione mec- tutte le informazioni sulle sperimentazioni in corso337. Alla data del canica, contro il 13% di quelli che hanno ricevuto l’interferon. Tutti 14 giugno 2021 sono state approvate 71 sperimentazioni, come det- i 48 pazienti del gruppo dell’interferon sono sopravvissuti, mentre tre tagliato nella tabella. dei 50 che hanno ricevuto il placebo sono morti. In estrema sintesi, i medicinali già esistenti che vengono testati in tut- Per quanto riguarda il remdesivir, nonostante le evidenze emerse dal to il mondo contro il Covid-19 sono di due tipi: il primo è costituito trial OMS, l’agenzia statunitense FDA (Food and Drug Administra- da antivirali o comunque da farmaci che cercano di impedire il conta- tion) dopo aver concesso a questo farmaco l’autorizzazione per l’uso gio ovvero di eliminare o ridurre la quantità del patogeno, cioè il virus in emergenza all’inizio di maggio 2020, a fine ottobre ne ha appro- SARS-CoV-2; il secondo tipo di farmaci è costituito da anti-infiam- vato l’uso per i pazienti Covid-19 che richiedono il ricovero in ospedale. L’approvazione è stata concessa sulla base di tre studi randomiz- 333 Thomas M Drake, Cameron J Fairfield, et al.Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol 338 Daniel E Leisman, Lukas Ronner, et al. Cytokine elevation in severe and UK cohort: a matched, prospective cohort study. The Lancet Rheumatology, may 7, critical Covid-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other 2021. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1 inflammatory syndromes. The Lancet Respiratory Medicine, 16 ottobre 2020. https:// 334 Nello studio randomizzato controllato (RCT), considerato il sistema ottimale doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5 per testare un trattamento, i pazienti che partecipano vengono assegnati in maniera 339 Accademia Nazionale dei Lincei, Farmaci per la prevenzione e il trattamento di casuale (random) al gruppo che riceve il trattamento di cui si vuole testare l’efficacia COVID-19 - Autunno 2020, 30 dicembre 2020. https://bit.ly/2XnXtUj oppure ai gruppi di controllo, che non ricevono alcun trattamento (studio placebo- 340 WHO Solidarity Trial Consortium, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 controllato) o ricevono un trattamento precedentemente testato (studio a controllo - interim WHO SOLIDARITY trial results. N Engl J Med 2021; 384:497-511. positivo). https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 335 https://www.metaevidence.org 341 Phillip D Monk, Richard J Marsden, et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised 336 Decreto legge n. 18 del 17 marzo 2020, art. 17. Gazzetta Ufficiale della interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 70 del 17 marzo 2020. double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 12 337 https://www.aifa.gov.it/emergenza-Covid-19 novembre 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30511-7

52 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 zati controllati, tra cui lo studio ACTT-1, finanziato dal NIAID, che di dieci studi randomizzati con somministrazione di questo farmaco ha evidenziato342, nei pazienti ricoverati in ospedale con infezione del- contro placebo o standard di cura, per un totale di 1.173 pazienti sot- le basse vie respiratorie, un tempo medio di recupero di dieci giorni toposti ad analisi, ha rilevato che l’utilizzo dell’ivermectina su pazien- contro i 15 giorni dei pazienti a cui era stato somministrato il place- ti con Covid lieve non ha ridotto il tasso di mortalità né la durata del bo, mentre la stima della mortalità a 15 giorni è stata del 6,7% contro ricovero o la risoluzione dell’infezione, e non ha causato alcun miglio- l’11,9% e quella a 29 giorni dell’11,4% contro il 15,2%. ramento delle manifestazioni cliniche dei pazienti349. Un trial su questo farmaco, realizzato alla Johns Hopkins Universi- Per il momento sia l’OMS che in Europa l’EMA hanno raccomanda- ty, ha evidenziato una riduzione del tempo di recupero clinico da set- to350 di non utilizzare questo farmaco per il trattamento del Covid-19 te a cinque giorni, mentre il tasso di mortalità a 28 giorni non è sta- al di fuori di studi clinici controllati, uno dei quali è in corso anche in ta considerato statisticamente rilevante343. Uno studio osservazionale Italia, con risultati promettenti ma ancora provvisori. condotto sulle cartelle cliniche di oltre 2.300 pazienti adulti ricovera- Altro farmaco presente nella lista delle medicine essenziali dell’OMS ti con Covid-19 confermato tra il 1 maggio e l’8 ottobre 2020 in 123 che potrebbe avere effetto sul contenimento del virus è la clofazimi- ospedali che fanno capo al sistema di assistenza sanitaria dei veterani na, farmaco con potente azione antinfiammatoria utilizzato per varie delle forze armate USA ha evidenziato che il trattamento con remde- malattie dermatologiche tra cui la lebbra. Una ricerca realizzata dalle sivir non ha ridotto il tasso di sopravvivenza a 30 giorni, ma ha media- Università di San Diego, Hong Kong e Copenhagen ha evidenziato, mente allungato la durata delle degenze ospedaliere344. per il momento in vitro, che questo farmaco possiede una capacità di Il Veklury (questo il nome commerciale del farmaco) è stato appro- inibire la replicazione non soltanto del SARS-CoV-2, ma anche di al- vato anche dalle agenzie regolatorie di Giappone e Regno Unito, e il tri coronavirus. In un modello animale (criceto) la somministrazione 25 giugno 2020 anche l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha profilattica o terapeutica di clofazimina ha ridotto significativamente emanato una “conditional market authorization” all’utilizzo del rem- la carica virale, e ha anche mitigato l’infiammazione associata all’in- desivir per il trattamento del Covid-19 in adulti e adolescenti di età fezione virale. L’applicazione combinata di clofazimina e remdesivir pari o superiore a 12 anni e di peso superiore a 40 chili con polmoni- ha mostrato una sinergia antivirale in vitro e in vivo, e ha limitato lo te e che richiedono ossigeno supplementare345. A seguito del rilascio shedding virale nel tratto respiratorio superiore351. delle nuove linee guida da parte dell’Organizzazione Mondiale della Alcuni ricercatori della Columbia University di New York hanno mes- Sanità, l’EMA ha richiesto a OMS i dati completi sul trial SOLIDA- so a punto uno spray nasale antivirale che potrebbe essere utilizzato a RITY, ed ha annunciato che dopo la loro analisi rivaluterà l’autorizza- scopo preventivo per impedire l’infezione da SARS-CoV-2. Lo spray zione all’immissione in commercio. In Italia l’AIFA ha comunicato346 contiene un lipopeptide, costituito da una particella di colesterolo le- che alla luce delle indicazioni dell’OMS l’utilizzo di questo farmaco gata ad una catena di aminoacidi, i mattoni delle proteine, che cor- potrà essere considerato esclusivamente in casi selezionati, dopo una risponde esattamente ad un tratto di aminoacidi nella proteina spike accurata valutazione del rapporto tra rischi e benefici. del virus. Il lipopeptide si aggancia come una cerniera a una delle ca- Un farmaco sul quale sono state effettuate numerose sperimentazioni tene di aminoacidi della proteina spike, impedendo in questo modo è l’ivermectina, farmaco antiparassitario ad ampio spettro che fa parte al virus di iniettare il suo RNA nella cellula umana. Lo spray si è didella lista delle medicine essenziali dell’OMS e che ha mostrato pro- mostrato sinora efficace in test in vitro e sui furetti352, animali spesso mettente attività contro il virus in vitro e in modelli animali. Un trial utilizzati nelle ricerche sui patogeni respiratori perché i loro polmoni randomizzato condotto in Egitto347 ha mostrato un miglioramento sono molto simili a quelli dell’uomo. In un altro esperimento353 si è clinico e una riduzione della mortalità rispetto ai gruppi di control- osservato che comuni collutori orali a base di cloruro di cetilpiridinio, lo, ai quali veniva somministrata idrossiclorochina; viceversa un trial Etil lauroil arginato e povidone iodio (PVP-I) riescono ad eliminare il randomizzato realizzato in Colombia non ha mostrato miglioramenti virus nelle colture cellulari, anche se saranno necessari ulteriori studi apprezzabili rispetto al trattamento con placebo348. Una meta-analisi per determinare se queste formulazioni possono inattivare il virus anche in vivo nella cavità oro-faringea, e se ciò può avere un impatto sul 342 J.H. Beigel et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. rischio di trasmissione. NEJM, 8 ottobre 2020. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 343 Garibaldi BT, Wang K, Robinson ML, et al. Comparison of Time to Clinical Un altro farmaco antivirale che potrebbe dimostrarsi efficace con- Improvement With vs Without Remdesivir Treatment in Hospitalized Patients With tro il SARS-CoV-2 è il Molnupiravir (codici di sviluppo MK-4482 COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e213071. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2021.3071 Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical 344 Ohl ME, Miller DR, Lund BC, et al. Association of Remdesivir treatment Trial. JAMA. Published online March 04, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ with survival and length of hospital stay among US veterans hospitalized with jama.2021.3071 COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2114741. https://doi.org/10.1001/ 349 Yuani M Roman, Paula Alejandra Burela, et al. Ivermectin for the treatment of jamanetworkopen.2021.14741 COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, 345 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury. La Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab591, https://doi.org/10.1093/cid/ciab591 “conditional market authorisation” è l’approvazione di un medicinale che risponde 350 EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 ad esigenze mediche per le quali non esistono risposte farmacologiche, sulla base outside randomised clinical trials, 22 marzo 2021. https://bit.ly/3ceZLgY di dati meno completi di quelli normalmente richiesti. Deve essere comunque WHO, Therapeutics and Covid-19, cit. https://bit.ly/3cHa2CY dimostrato che i benefici del medicinale superano i suoi rischi e che il richiedente 351 Yuan, S., Yin, X., Meng, X. et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses dovrà fornire in futuro i dati clinici completi. including SARS-CoV-2. Nature (march 16, 2021). https://doi.org/10.1038/s41586- 346 AIFA, Covid-19: AIFA limita l’uso di remdesivir in casi selezionati e consente 021-03431-4 idrossiclorochina solo in studi clinici randomizzati a domicilio. 26 novembre 2020. 352 Rory D. de Vries, Katharina S. Schmitz, et al. Intranasal fusion inhibitory https://bit.ly/2KLVDty lipopeptide prevents direct contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science 17 Feb 347 Ahmed Elgazzar, Abdelaziz Eltaweel, et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for 2021: eabf4896. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4896 Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic. Research square, dec. 28, 2020. 353 Evelina Statkute, Anzelika Rubina, et al. Brief Report: The Virucidal Efficacy of https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v3 Oral Rinse Components Against SARS-CoV-2 In Vitro. BioRxiv, 18 novembre 2020. 348 López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al. Effect of Ivermectin on Time to https://doi.org/10.1101/2020.11.13.381079

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 53 e EIDD-2801), inibitore di ribonu- Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese cleoside analogo N4-idrossicitidina (NHC). Questo farmaco agisce ini- 3.500 3.127 bendo la polimerasi, un enzima che 3.121 i virus a RNA utilizzano per replicar- 3.000 2.898 si. Sviluppato originariamente per il trattamento dell’influenza alla Emory University di Atlanta, questo farma- 2.500 2.455 co, che viene somministrato per boc- 2.153 2.072 ca, ha dimostrato, sia nei test in vitro 2.000 che in uno studio condotto sui furet- 354 ti , una notevole capacità di bloc- 1.534 1.400

1.500 1.394 1.391 care la replicazione del virus. Attual- 1.390 mente la Ridgeback Biotherapeutics 1.010 951 927 932 e la multinazionale Merck, che de- 1.000 907 881 882 888 838 835 808 794 782 776 tengono i diritti sul farmaco, stan- 753 679 nuovi casi giornalieri

no conducendo in tutto il mondo, ed 495 500 480 anche in Italia, due trial clinici di fase media mobile a 7 giorni389 2/3 rispettivamente su pazienti ospedalizzati che su pazienti non ospeda- 0 lizzati355. Questo farmaco è stato al 20-g iu 21-g iu 22-g iu 23-g iu 24-g iu 25-g iu 26-g iu 27-g iu 28-g iu 29-g iu 30-g iu 01-lug 02-lug 03-lug 04-lug 05-lug 06-lug 07-lug 08-lug 09-lug 10-lug 11-lug 12-lug 13-lug 14-lug 15-lug 16-lug 17-lug 18-lug 19-lug centro di controversie politiche: la 356 rivista Science ha rivelato che nel Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile mese di aprile l’amministrazione Tru- mp avrebbe esercitato pressioni indebite su alcuni funzionari della smo che si attiva con la produzione di interferone beta quando viene BARDA357 per finanziare lo sviluppo di questo farmaco. individuata la presenza di RNA virale. Secondo uno studio realizza- Anziché colpire le proteine virali, come avviene con i farmaci anti- to in Cina, sarebbe la proteina nuclocapside (NP) ad inibire le pro- virali, un approccio terapeutico alternativo può essere quello di ini- teine MAVS (mitocondrial antiviral-signalling proteins) che agiscono bire le proteine umane che interagiscono con il virus e che sono ne- appunto da sentinelle contro l’ingresso dei virus nell’organismo. In- cessarie ad esso per compiere il proprio ciclo vitale. Una tra queste è tervenire su questo processo potrebbe costituire un nuovo approccio la proteina eEF1A (Elongation factor 1-alpha 1), che viene inibita terapeutico360. dalla Plitidepsina, un composto chimico estratto dall’Aplidium albi- Un filone di ricerca che appare promettente è quello che, piuttosto cans, invertebrato marino della famiglia dei tunicati. Negli studi in vi- che cercare di bloccare la replicazione del virus, agisce sulle cellule tro la Plitidepsina ha mostrato una capacità di ridurre la replicazione infettate dal SARS-CoV-2, che nei polmoni si fondono tra loro for- del virus molto superiore al remdesivir, e il suo utilizzo profilattico in mando pneumociti, caratterizzati spesso dalla presenza di più nuclei modelli animali ha dimostrato notevoli capacità di protezione contro cellulari, che causano frequenti trombosi nelle forme più gravi di Co- l’infezione358. La società spagnola Pharmamar, che commercializza il vid-19. Queste fusioni cellulari sembrano determinate dall’azione del- farmaco con il nome Aplidin per il trattamento di alcuni tumori tra la proteina spike, che attiva una proteina, TMEM16, che provoca la cui il mieloma multiplo, sta conducendo test clinici sul farmaco per fusione delle membrane delle cellule infette. Un gruppo di lavoro del verificare la sua utilità nel trattamento di pazienti con Covid-19359. King’s College di Londra, dell’Università di Trieste e del Centro di In- Una caratteristica del virus SARS-CoV-2 è che esso sembra sfuggi- gegneria Genetica e Biotecnologie (Icgeb) di Trieste ha effettuato uno re al sistema immunitario innato, la prima linea di difesa dell’organi- screening361 su circa 3.000 farmaci già registrati alla ricerca di moleco- 354 Cox, R.M., Wolf, J.D. & Plemper, R.K. Therapeutically administered le che inibissero l’azione di questa proteina e, con essa, la fusione delle ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in membrane cellulari e che, nello stesso tempo, avessero un effetto con- ferrets. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2 tro la replicazione del virus e il collegato effetto citopatico sulle cellule. 355 clinicaltrials.gov, https://bit.ly/36WDLoc 356 Jon Cohen, Charles Piller, Emails offer look into whistleblower charges of cronyism Il farmaco più promettente in questo senso si è rivelato il Niclosami- behind potential Covid-19 drug. Science, 13 maggio 2020. https://bit.ly/3ozriwR de, disponibile sin dal 1958, presente nella lista delle medicine essen- 357 BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) è ziali dell’OMS ed utilizzato contro i vermi intestinali come la tenia. l’ufficio del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (HHS) Attualmente sono in corso in tutto il mondo numerosi studi per te- responsabile dell’approvvigionamento e dello sviluppo di contromisure mediche, principalmente contro il bioterrorismo, nonché contro l’influenza pandemica e le stare l’efficacia di questo farmaco contro il Covid-19 nei diversi stadi malattie emergenti. della malattia o anche a fini profilattici. 358 Kris M. White, Romel Rosales, Soner Yildiz, et al. Plitidepsin has potent Un approccio terapeutico per il momento nelle fasi iniziali di spe- preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science 26 Feb 2021: Vol. 371, Issue 6532, pp. 926-931. https://www.doi.org/10.1126/science. 360 Wang, S., Dai, T., Qin, Z. et al. Targeting liquid–liquid phase separation of SARS- abf4058 CoV-2 nucleocapsid protein promotes innate antiviral immunity by elevating MAVS 359 Spanish Clinical Trials Registry, Estudio para evaluar el perfil de seguridad de activity. Nat Cell Biol 23, 718–732 (2021). https://doi.org/10.1038/s41556-021- plitidepsina en pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario. reec.aemps. 00710-0 es/reec/estudio/2020-001993-31 361 Braga, L., Ali, H., Secco, I. et al. Drugs that inhibit TMEM16 proteins block Clinicaltrials.gov, Proof of Concept Study to Evaluate the Safety Profile of Plitidepsin in SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586- Patients With COVID-19 (APLICOV-PC). https://bit.ly/3b48HVX 021-03491-6

54 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 rimentazione ma che si sta dimostrando assai promettente è quello Covid-19, e non si può escludere che l’uso di corticosteroidi per ina- basato sui cosiddetti “nanodecoys”, veri e propri “falsi bersagli” che lazione possa danneggiare pazienti Covid-19 che hanno livelli di ossi- simulano i recettori ACE2 e, così facendo, attirano i virus e li neutra- geno normale, anche se la letteratura disponibile non ha segnalato al lizzano. Queste “esche per virus”, ricavate dalle cellule del polmone momento rischi per la sicurezza368. umano, sono state somministrate tramite inalazione a modelli anima- Una seconda tipologia di farmaci che hanno dimostrato efficacia nel li (topi e macachi) infettati con il SARS-CoV-2, facilitando il supera- trattamento delle forme severe e critiche di Covid-19, caratterizzate mento dell’infezione e riducendo i danni prodotti dal virus ai polmo- da iper-infiammazione a carico delle cellule polmonari, sono il tocili- ni degli animali362. zumab e il sarilumab, anticorpi monoclonali attivi contro i recettori I farmaci cortisonici sono al momento i più efficaci nel contrasto alle dell’interleuchina 6, comunemente utilizzati nel trattamento dell’ar- forme severe di Covid-19. L’OMS ha pubblicato una meta-analisi di trite reumatoide. Per quanto riguarda il tocilizumab, il trial nazionale sette ricerche condotte in tutto il mondo sull’utilizzo di tre farma- britannico RECOVERY369 ha attestato una sia pur moderata efficacia ci steroidei - desametasone, idrocortisone e metilprednisolone - nella di questo farmaco nei casi severi o critici di Covid-19, facendo dimi- cura dei pazienti Covid-19 critici, dal quale è emerso che la sommini- nuire al 29% la mortalità contro il 33% dei pazienti che avevano ri- strazione di corticosteroidi ai pazienti critici ha ridotto di circa il 20% cevuto le cure abituali. la mortalità a 28 giorni rispetto ai pazienti ai quali era stata sommi- Altri studi condotti sul tocilizumab e sul sarilumab, per i pazienti in nistrata la cura standard o un placebo363. Il trial nazionale britannico condizioni severe o critiche, hanno dato risultati contrastanti370: alcu- RECOVERY ha confermato per i pazienti in condizioni serie o criti- ni ne hanno attestato l’utilità, altri non hanno riscontrato significati- che l’utilità del desametasone, farmaco ampiamente utilizzato sia per vi miglioramenti rispetto agli standard di cura. Secondo un editoriale uso umano che veterinario. Il trattamento col desametasone ha ridot- del New England Journal of Medicine371, una delle ragioni di questa to di un terzo il numero di decessi tra i pazienti sottoposti a ventila- apparente contraddizione potrebbe essere che non in tutti gli studi cli- zione, e di un quinto tra quelli ai quali veniva somministrato ossige- nici effettuati il gruppo di pazienti di controllo (quello rispetto al qua- no, mentre non vi sono stati miglioramenti significativi per i pazienti le si verifica l’effetto del farmaco) è stato trattato con corticosteroidi, ai quali non era praticato alcun supporto respiratorio364. Sulla base di che sono entrati stabilmente nella pratica clinica per i pazienti Co- queste evidenze, anche l’EMA ha approvato l’utilizzo del desameta- vid-19 soltanto a partire dal mese di luglio 2020. E l’utilizzo in siner- sone per il trattamento di pazienti che richiedono ossigeno o ventila- gia con i corticosteroidi sembra rendere più efficace l’utilizzo di que- zione meccanica365. L’AIFA, sulla base delle attuali conoscenze, indica sti farmaci: una meta-analisi condotta da un gruppo di lavoro OMS l’uso dei corticosteroidi come standard di cura per questo tipo di pa- su 27 studi randomizzati controllati, per un totale di 11.000 pazien- zienti, essendo l’unico farmaco che ha dimostrato benefici in termini ti, ha dimostrato che la somministrazione ai pazienti severi o critici di di riduzione della mortalità366. Per quanto riguarda la tipologia di cor- sarilumab o tocilizumab in aggiunta ai corticosteroidi riduce del 17% ticosteroide, sebbene le evidenze più robuste siano state ottenute con il rischio di morte rispetto alla somministrazione di soli corticosteroi- il desametasone, è ipotizzabile un effetto di classe, quindi l’AIFA indi- di, e del 21% il rischio combinato di decesso o di ricorso alla ventila- ca anche metilprednisolone, prednisone e idrocortisone. zione meccanica372. Un altro farmaco cortisonico, il budesonide, inserito nella lista dei far- treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled maci essenziali dell’OMS per il trattamento dell’asma, ha dimostrato trial. The Lancet Resp. med., apr. 9, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213- promettenti potenzialità nel contrastare la malattia nelle sue fasi ini- 2600(21)00160-0 ziali. Un trial condotto dall’Università di Oxford su adulti con sinto- 368 European Medicine Agency, Insufficient data on use of inhaled corticosteroids mi lievi di Covid-19 ha evidenziato nei pazienti trattati col farmaco to treat COVID-19, may 27, 2021. https://bit.ly/3wEv9g3 369 Peter W Horby, Mark Campbell, et al. Tocilizumab in patients admitted to una probabilità cinque volte inferiore di ricorrere al pronto soccorso hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform o al ricovero ospedaliero rispetto ai pazienti trattati con lo standard di trial. The Lancet, Volume 397, Issue 10285, 1–7 May 2021, 1637-1645. https://doi. cura. Lo studio ha inoltre evidenziato tra i pazienti trattati col farma- org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0 co una lieve riduzione della durata dei sintomi e una minore frequen- 370 Rosas I, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in hospitalized patients with 367 COVID-19 pneumonia. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/10.1056/ za di episodi febbrili . Al momento tuttavia secondo l’EMA non vi NEJMoa2028700 sono sufficienti evidenze che l’utilizzo di corticosteroidi per inalazio- The REMAP-CAP Investigators, Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill ne come il budesonide possa rappresentare un beneficio per i pazienti Patients with Covid-19. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2100433 362 Li, Z., Wang, Z., Dinh, PU.C. et al. Cell-mimicking nanodecoys neutralize SARS- Salama Carlos, Han Jian, Yau Linda, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with CoV-2 and mitigate lung injury in a non-human primate model of COVID-19. Nat. Covid-19 Pneumonia.N Engl J Med, 7 gennaio 2021. https://doi.org/10.1056/ Nanotechnol. (2021). https://doi.org/10.1038/s41565-021-00923-2 NEJMoa2030340 363 The WHO Rapid Evidence Appraisal for Covid-19 Therapies (REACT) Perrone, F., Piccirillo, M.C., Ascierto, P.A. et al. Tocilizumab for patients with Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids Covid-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med 18, and Mortality Among Critically Ill Patients With Covid-19: A Meta-analysis. 405 (2020). https://doi.org/10.1186/s12967-020-02573-9 JAMA. Published online September 02, 2020. https://www.doi.org/10.1001/ Carlo Salvarani, Giovanni Dolci, Marco Massari, et al. Effect of Tocilizumab jama.2020.17023 vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With Covid-19 364 University of Oxford, Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in Pneumonia. A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine, 20 ottobre 2020. hospitalised patients with severe respiratory complications of Covid-19. News release, 16 https://www.doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615 giugno 2020. https://bit.ly/2UROQ3H G. Guaraldi et al. Tocilizumab in patients with severe Covid-19: a retrospective cohort 365 European Medicine Agency, EMA endorses use of dexamethasone in Covid-19 study. The Lancet Rheumathology, 24 giugno 2020. https://doi.org/10.1016/S2665- patients on oxygen or mechanical ventilation, 18 settembre 2020. https://bit. 9913(20)30173-9 ly/3hFGHrK 371 Eric J. Rubin, Dan L. Longo, and Lindsey R. Baden, Interleukin-6 Receptor 366 Agenzia Italiana del Farmaco, Corticosteroidi nella terapia dei pazienti adulti con Inhibition in Covid-19 — Cooling the Inflammatory Soup. N Engl J Med, 25 febbraio Covid-19. Prima pubblicazione: 6 ottobre 2020. https://bit.ly/3iDdkGZ 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMe2103108 367 Sanjay Ramakrishnan, Dan V. Nicolau Jr.,et al. Inhaled budesonide in the 372 The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT)

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 55 In Italia l’AIFA il 18 giugno, sulla base delle evidenze cliniche di- ti Covid-19 di età superiore ai dieci anni che richiedono la sommini- sponibili, ha deciso di inserire il tocilizumab nell’elenco dei farmaci strazione di ossigeno supplementare379. utilizzabili per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con Co- Un terzo farmaco utilizzato contro l’artrite reumatoide che sembra vid-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione siste- dare risultati promettenti nel trattamento delle infiammazioni cau- mica, in condizioni cliniche in rapido peggioramento373. sate dal virus è l’anakinra, antagonista del recettore dell’interleuchina Anche il Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, 1. Uno studio condotto in Grecia e in Italia su circa 600 pazienti con utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide e della dermatite Covid-19 moderato o severo, al quale ha partecipato anche l’Istituto atopica, si è dimostrato efficace, da solo o in associazione con altri far- Spallanzani, ha evidenziato, nei pazienti trattati con questo farmaco maci, nel bloccare la cascata immunitaria e ridurre la replicazione vi- in aggiunta allo standard di cura, una riduzione relativa del 55% del- rale. La FDA ha concesso374 l’autorizzazione per l’uso in emergenza la mortalità e di oltre il 60% del rischio di una progressione della ma- della combinazione baricitinib-remdesivir basandosi sui risultati del- lattia verso l’insufficienza respiratoria grave rispetto ai pazienti trattati lo studio ACTT-2 condotto negli Stati Uniti dal NIAID. Da questo solamente con lo standard di cura380. studio randomizzato in doppio cieco375 emerge che la combinazione Altro farmaco anti-infiammatorio sottoposto a sperimentazione con- remdesivir-baricitinib riduce il tempo di recupero dei pazienti ospe- tro il Covid-19 in numerosi studi clinici, sia in Italia che all’estero, è dalizzati in media un giorno (7 anziché 8) nei pazienti trattati con en- la colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di va- trambi i medicinali rispetto al solo utilizzo del remdesivir. La riduzio- rie sindromi infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Medi- ne sale a otto giorni (10 contro 18) per i pazienti che necessitano di terranea Familiare”. Il più ampio di questi studi, condotto in Brasile, ventilazione non invasiva. La mortalità è stata del 5,6% per il grup- Canada, Grecia, Sudafrica, Spagna e USA su circa 4.500 pazienti Co- po baricitinib-remdesivir, del 7,8% nel gruppo remdesivir, nel quale vid-19 non ospedalizzati, ha evidenziato risultati incoraggianti: tra i si è inoltre osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse. Uno 2.235 pazienti trattati col farmaco vi sono stati 101 ricoveri, con 11 studio randomizzato in doppio cieco realizzato dalla società produt- pazienti sottoposti a ventilazione meccanica e 5 decessi; nei 2.253 pa- trice non ha evidenziato significative differenze rispetto allo standard zienti trattati con il placebo 128 ricoveri, 21 pazienti ventilati mec- di cura per quanto riguarda la proporzione di pazienti il cui status cli- canicamente, 9 decessi381. Oltre al remdesivir ed ai corticosteroidi, gli nico entro 28 giorni è progredito verso l’ossigenazione supplementa- unici altri medicinali che, al momento, l’AIFA riporta tra quelli indi- re, l’intubazione o il decesso; tuttavia nel gruppo di pazienti che ha cati per il trattamento del Covid-19, sono le eparine a basso peso mo- ricevuto il baricitinib in aggiunta allo standard di cura è stata riscon- lecolare, indicate in basso dosaggio nella profilassi degli eventi trom- trata una riduzione della mortalità, particolarmente pronunciata tra i bo-embolici nel paziente con infezione respiratoria acuta e ridotta pazienti che all’inizio del trattamento erano sottoposti a ventilazione mobilità, nonché, in dosaggi più elevati e dopo attenta valutazione, non invasiva376. per i pazienti Covid-19 gravi con elevati livelli di D-dimero, un indi- Uno studio osservazionale realizzato in Spagna377 ha evidenziato, nei catore diagnostico di trombosi o embolia polmonare. pazienti con polmonite SARS-CoV-2 da moderata a grave trattati con L’obiettivo di ridurre il rischio della formazione di trombi nei vasi san- la combinazione baricitinib-corticosteroidi, un miglioramento della guigni è alla base della decisione assunta382 dai responsabili del trial funzione polmonare rispetto ai soli corticosteroidi. Una serie di studi nazionale britannico RECOVERY di inserire tra i farmaci testati an- condotti in Italia hanno evidenziato l’efficacia di questo farmaco per che l’aspirina, che tra le sue caratteristiche ha anche quella di fluidi- il trattamento del Covid-19, in termini sia di sicurezza che di effica- ficare il sangue. A non meno di 2.000 pazienti saranno somministra- cia terapeutica378. L’EMA ha avviato la valutazione dell’estensione di ti 150 mg di aspirina al giorno oltre al consueto standard di cura, e utilizzo di questo farmaco per il trattamento di pazienti ospedalizza- i risultati saranno confrontati con quelli di altri 2.000 pazienti che Working Group. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality riceveranno soltanto lo standard di cura. L’indicatore principale che Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. Published sarà valutato è la mortalità dopo 28 giorni, quelli secondari includo- online July 06, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.11330 no l’impatto sulla degenza ospedaliera e la necessità di ventilazione. 373 AIFA, Utilizzo di tocilizumab per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19, 18 L’esigenza di somministrare farmaci che fluidificano il sangue deri- giugno 2021. https://bit.ly/3j4xtK3 374 Fda News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Drug va dal fatto che lo stato iperinfiammatorio tipico dei casi gravi di Co- Combination for Treatment of Covid-19, 19 novembre 2020. https://bit.ly/3pSDRoj vid-19 può causare, tra le altre conseguenze, complicazioni trombo- 375 Andre C. Kalil, Thomas F. Patterson, Aneesh K. Mehta, et al. Baricitinib plus tiche. Una ricerca della Columbia University di New York ha cercato Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19, N Engl J Med 2021; 384:795-807. di stabilire se l’uso delle statine, farmaci utilizzati per la riduzione del https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2031994 376 Lilly News Release, Lilly and Incyte announce results from the Phase 3 COV- colesterolo e che sono noti per avere proprietà antinfiammatorie e an- BARRIER study of baricitinib in hospitalized COVID-19 patients. April 8, 2021. titrombotiche, possa costituire un fattore di protezione nei confronti https://bit.ly/3dS4SDc delle comolicanze gravi del Covid-19. L’indagine ha verificato che l’u- 377 Jose Luis Rodriguez-Garcia, Gines Sanchez-Nievas, et al. Baricitinib improves so delle statine è significativamente associato a minori probabilità di respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study, Rheumatology, keaa587, https://doi.org/10.1093/ 379 EMA News, EMA starts evaluating use of Olumiant in hospitalised COVID-19 rheumatology/keaa587 patients requiring supplemental oxygen, apr. 29, 2021. https://bit.ly/2Rds6vQ 378 Delia Goletti, Fabrizio Cantini, Baricitinib Therapy in COVID-19 Pneumonia 380 Evdoxia Kyriazopoulou, Garyfallia Poulakou, et al. Early Anakinra Treatment - A Fulfilled Unmet Need. NEJM, N Engl J Med 384;9, 867-869, https://www.doi. for COVID-19 Guided by Urokinase Plasminogen Receptor. medRxiv, may 18, 2021. org/10.1056/NEJMe2034982 https://doi.org/10.1101/2021.05.16.21257283 Fabrizio Cantini, Laura Niccoli, Carlotta Nannini, et al. Beneficial impact of 381 Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L L’Allier, et al. Colchicine Baricitinib in Covid-19 moderate pneumonia; multicentre study. Journal of Infection, for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, Vol. 81, 4, October 2020. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.06.052 randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 4. Petrone L, Petruccioli E, et al. In-vitro evaluation of the immunomodulatory effects Resp. Med., may 27, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00222-8 of baricitinib: implication for COVID-19 therapy. J Infect. 2021 Feb 24:S0163- 382 News Release, Aspirin to be investigated as a possible treatment for Covid-19 in the 4453(21)00094-3. https://www.doi.org/10.1016/j.jinf.2021.02.023 RECOVERY trial, 6 novembre 2020. https://bit.ly/3mYGeDR

56 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 decesso nei pazienti che le utilizzavano prima dell’infezione383. tà e nelle fasi iniziali della malattia, AIFA non raccomanda l’utilizzo Altri farmaci, ampiamente utilizzati nelle prime fasi della malattia, del farmaco, e le eventuali prescrizioni nei singoli casi si configurano hanno mostrato di non avere alcun effetto sull’infezione da SARS- come utilizzo off label391. Anche la FDA ha revocato l’autorizzazione CoV-2. Oltre a quelli già testati nel trial SOLIDARITY, Il trial RE- all’uso in emergenza di clorochina ed idrossiclorochina per il tratta- COVERY ha dimostrato che l’utilizzo dell’azitromicina, un antibio- mento del Covid-19, sostenendo che sulla base delle evidenze scien- tico che aveva mostrato qualche attività in vitro anche contro il virus tifiche disponibili è improbabile che sia efficace nel trattamento della SARS-CoV-2, non dà alcun beneficio in termini di riduzione della malattia, e comunque i potenziali benefici non sono tali da bilancia- mortalità, di durata del ricovero ospedaliero, di riduzione del rischio re i rischi di complicanze ed altri effetti collaterali noti. La Cina inve- di essere sottoposti a ventilazione meccanica invasiva384. ce mantiene tuttora questo farmaco nelle sue linee guida per il tratta- Tra i farmaci di cui è stata acclarata l’inefficacia, l’idrossiclorochina è mento del Covid-19. certamente la più famosa, essendo stata al centro di controversie poli- Alcuni studi osservazionali hanno riscontrato bassi livelli di vitamina tiche - è stata fortemente promossa, senza alcuna evidenza che ne de- D nei pazienti con forme gravi di Covid-19. Per verificare se si trat- cretasse l’efficacia, dal presidente americano Trump e da quello bra- ti di una semplice associazione o di un nesso causale, è stata realizzata siliano Bolsonaro - nonché di veri e propri colpi di scena editoriali: una ricerca, alla quale ha partecipato l’Università di Siena, che ha ana- uno studio osservazionale385 condotto su oltre 96.000 cartelle cliniche lizzato i livelli di incidenza della malattia in 11 paesi e oltre 1,2 midi 671 ospedali in sei continenti, dal quale emergeva un aumento di lioni di persone originarie dell’Europa, dove alcune popolazioni pre- mortalità e di complicanze cardiache associato all’uso del farmaco, fu sentano livelli naturalmente più elevati di vitamina D. Le persone con rapidamente ritirato dalla rivista Lancet dopo che erano emerse irre- queste varianti non hanno mostrato un rischio inferiore per l’infezio- golarità nella raccolta dei dati. Oltre che nel trattamento dei pazien- ne da coronavirus, ospedalizzazione o Covid-19 grave. I dati della ri- ti ospedalizzati, l’idrossiclorochina non si è dimostrata efficace nean- cerca suggeriscono che aumentare i livelli di vitamina D in persone che nella profilassi delle persone che esposte al virus. Due studi, uno che ne sono carenti non ha apprezzabili effetti preventivi nei confron- condotto negli Stati Uniti e in Canada386, l’altro in Catalogna387, non ti del Covid-19392. hanno dimostrato differenze significative di incidenza dell’infezione Una possibilità terapeutica ampiamente utilizzata durante la pande- tra persone sane alle quali è stato somministrato il farmaco rispetto mia è l’utilizzo del plasma purificato dei pazienti che hanno superato a quelle alle quali non è stato dato. L’OMS, nelle sue linee guida sui l’infezione, terapia già utilizzata un secolo fa, ai tempi dell’influenza medicinali per la prevenzione del Covid-19, ha espresso una “forte spagnola, e più recentemente durante le epidemie di Ebola ed influen- raccomandazione” contro l’utilizzo di questo farmaco per la preven- za aviaria, che si basa sul principio che gli anticorpi sviluppati dal pazione della malattia388. Il trial nazionale britannico RECOVERY ha ziente che si è ripreso dall’infezione possano rafforzare il sistema im- sospeso l’utilizzo dell’idrossiclorochina dopo aver constatato che que- munitario di chi riceve l’infusione. La FDA americana il il 23 agosto sto farmaco non mostra alcuna superiorità sugli altri trattamenti nella 2020 ha concesso l’autorizzazione all’uso in emergenza del plasma di cura dei pazienti ospedalizzati con Covid-19. Il comitato di sicurezza convalescente, sulla base di uno studio393 che riscontrava una lieve ri- dell’autorità europea EMA, dopo una segnalazione dell’Agenzia spa- duzione tasso di mortalità tra i pazienti che hanno ricevuto il plasma gnola per i medicinali AEMPS ha segnalato inoltre un legame tra l’u- entro tre giorni dalla diagnosi rispetto ai pazienti che l’avevano rice- so di questi medicinali e il rischio di disturbi psichiatrici e comporta- vuto dal quarto giorno in poi. Lo studio tuttavia non prevedeva un menti suicidi389. In Italia l’AIFA, anche a seguito di una sentenza del braccio di controlloì contro il quale confrontare l’efficacia del plasma Consiglio di Stato390, ha ribadito la raccomandazione di non utilizzare nei pazienti trasfusi. Le evidenze cliniche sull’utilizzo di questa terapia questo farmaco sui pazienti ospedalizzati, alla luce delle evidenze che continuano ad accumularsi: alcune evidenziano una modesta o nulla si sono accumulate sulla completa mancanza di efficacia e l’aumen- efficacia nel migliorare la condizione dei pazienti, il tempo di recupe- to di eventi avversi, e non ritiene utile autorizzare nuovi studi clini- ro e il tasso di mortalità, altre sembrano suggerire invece una qualche ci; per quanto riguarda i pazienti gestiti a domicilio, con bassa gravi- efficacia clinica, soprattutto quando la somministrazione del plasma avviene nelle fasi iniziali della terapia394. 383 Gupta, A., Madhavan, M.V., Poterucha, T.J. et al. Association between antecedent statin use and decreased mortality in hospitalized patients with COVID-19. Nat I dati del trial britannico RECOVERY su 11.558 pazienti ospeda- Commun 12, 1325 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21553-1 384 Peter W Horby, Alistair Roddick, Enti Spata, et al. Azithromycin in Hospitalised 391AIFA, idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 - Patients with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform Update del 22 dicembre 2020. https://bit.ly/3nKWRnu trial. MedRxiv, 14 dicembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20245944 392 Guillaume Butler-Laporte, Tomoko Nakanishi, et al. Vitamin D and COVID-19 385 Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel, susceptibility and severity in the COVID-19 Host Genetics Initiative: A Mendelian Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of randomization study. PLOS Medicine, June 1, 2021. https://doi.org/10.1371/ Covid-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 22 maggio 2020. https://doi. journal.pmed.1003605 org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6 393 Joyner M.J., Jenefeld J. W., et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality 386 David R. Boulware, Matthew F. Pullen, et al. A Randomized Trial of among Hospitalized Patients with Covid-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv, Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. NEJM, 3 giugno 2020. 12 agosto 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359 https://DOI.org/10.1056/NEJMoa2016638 394 Anup Agarwal, Aparna Mukherjee, et al. Convalescent plasma in the management 387 Oriol Mitjà, Ph.D., Marc Corbacho-Monné, et al. A Cluster-Randomized Trial of moderate Covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. NEJM, 24 novembre 2020. https:// controlled trial (PLACID Trial). BMJ October 22, 2020;371:m3939. https://doi. doi.org/10.1056/NEJMoa2021801 org/10.1136/bmj.m3939 388 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on Ventura A. Simonovich, M.D., Leandro D. Burgos Pratx, et al. A Randomized Trial drugs to prevent covid-19, BMJ 2021;372:n526. https://doi.org/10.1136/bmj.n526 of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. NEJM, 24 novembre 2020. 389 EMA, Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304 (PRAC) 23-26 November 2020 - News 27/11/2020: Update to information on Romina Libster, Gonzalo Pérez Marc, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to psychiatric disorders for chloroquine and hydroxychloroquine. https://bit.ly/39sJWCk Prevent Severe Covid-19 in Older Adults, NEJM, January 6, 2021. https://www.doi. 390 Ordinanza del Consiglio di Stato n. 7097/2020 pubblicata l’11 dicembre 2020. org/10.1056/NEJMoa2033700

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 57 lizzati ha dimostrato tuttavia che questa terapia non dà alcun bene- contro 17. Prendendo come riferimento invece la totalità dei pazien- ficio: è risultato infatti identico tra trasfusi e non trasfusi sia il tasso ti, quindi anche i sieropositivi che avevano prodotto anticorpi contro di mortalità a 28 giorni (24%) che il tasso di dimissione a 28 giorni il virus, le differenze tra chi ha ricevuto il cocktail di monoclonali ri- (66%); identica inoltre (29%) la percentuale di pazienti dei due grup- spetto a chi ha ricevuto soltanto lo standard di cura non sono risulta- pi per i quali è stato necessario il ricorso alla ventilazione meccani- te significative402. ca395. Anche i primi risultati del trial italiano TSUNAMI, promosso In un altro studio, i cui risultati sono stati anticipati con un comu- da Istituto Superiore di Sanità e AIFA e condotto in 27 centri clini- nicato stampa403, questo cocktail è stato utilizzato a scopo profilattici per complessivi 487 pazienti, confermano che questo trattamento co tramite iniezione sottocutanea su pazienti ad elevato rischio di in- non porta beneficio ai pazienti trattati in termini di riduzione del ri- fezione, come per esempio i contatti stretti di casi positivi confermati, schio di peggioramento respiratorio o di morte nei primi trenta gior- ed ha mostrato un tasso di protezione contro le infezioni sintomati- ni di ricovero396. che dell’81% . Tra gli individui che hanno sviluppato infezioni sinto- Un gruppo di ricerca coordinato dall’università di Basilea in Svizzera matiche, quelli che avevano ricevuto il monoclonale hanno eliminato ha condotto una revisione sistematica e meta-analisi di 10 studi ran- il virus più velocemente e hanno avuto una durata dei sintomi mol- domizzati controllati per un totale di quasi 12.000 pazienti. Dall’ana- to più breve. lisi è emerso che l’uso del plasma convalescente nei pazienti Covid-19 Un secondo anticorpo monoclonale, denominato bamlanivimab o non ha migliorato la percentuale di sopravvivenza o lo stato clinico, LY-CoV555, è stato realizzato dalla biotech canadese AbCellera in non ha fatto diminuire la durata del ricovero ospedaliero, non ha ri- collaborazione con il gruppo farmaceutico Eli Lilly. Su questo far- dotto la necessità del ricorso alla ventilazione meccanica397. maco sono stati realizzati tre studi clinici: nel primo, effettuato su pa- Il sangue dei pazienti che hanno superato l’infezione è utile anche per zienti ambulatoriali404, il farmaco ha mostrato una modesta efficacia l’estrazione e la clonazione di anticorpi monoclonali umani dalle cel- nella riduzione della carica virale ed ha ridotto la percentuale di rico- lule B, che possono quindi essere testati per valutarne l’attività neu- veri in ospedale, anche se il numero di casi era troppo basso per po- tralizzante nei confronti del virus e successivamente come opzione te- ter avere una robusta rilevanza statistica. Nel secondo405 il farmaco si rapeutica o come strumento per velocizzare lo sviluppo dei vaccini. è rivelato privo di efficacia sui pazienti ospedalizzati, tanto che lo stu- Alcuni di questi farmaci anticorpi hanno già ottenuto l’approvazio- dio è stato interrotto prima del completamento406. Nel terzo studio, ne per l’uso in emergenza da parte della FDA americana398. Il primo, denominato BLAZE-1 e supportato dalla stessa Eli Lilly, l’associazio- denominato REGEN-COV e prodotto dalla Regeneron in collabora- ne del LY-CoV555 con un altro anticorpo monoclonale, etesevimab zione con la multinazionale svizzera Roche, è un cocktail di due an- o LY-CoV016, realizzato in collaborazione con la biotech cinese Jun- ticorpi, casirivimab e imdevimab399. I risultati provvisori di un trial shi Biosciences, ha evidenziato in pazienti non ospedalizzati con ma- clinico su pazienti Covid-19 ambulatoriali avevano evidenziato una lattia lieve o moderata una riduzione di carica virale, ospedalizzazioni riduzione della carica virale400; quelli definitivi, contenuti per il mo- e decessi, mentre la monoterapia con bamlanivimab non ha eviden- mento in un comunicato stampa, indicano una riduzione del 70% ziato nessuna differenza significativa rispetto al placebo407. Sulla base del rischio di ospedalizzazione o decesso nei pazienti non ospedaliz- di queste evidenze la FDA il 9 febbraio 2021 ha concesso l’autorizza- zati ad alto rischio401. Il trial nazionale britannico RECOVERY ha ef- zione per l’utilizzo in emergenza del cocktail bamlanivimab-etesevi- fettuato un trial randomizzato del cocktail su 10.000 pazienti ospeda- mab per il trattamento della malattia Covid-19 in forma lieve o mo- lizzati con Covid-19, un terzo dei quali sieronegativi, ovvero che non derata negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 avevano prodotto alcuna risposta anticorpale all’infezione. Tra que- anni e con un peso di almeno 40 chilogrammi, che risultano positivi sti pazienti la mortalità a 28 giorni tra chi aveva ricevuto il cocktail al virus e che sono ad alto rischio di progredire verso forme gravi del- è risultata inferiore del 20% rispetto a chi aveva ricevuto soltanto lo la malattia408. standard di cura, e la durata del ricovero è stata in media di 13 giorni 402 RECOVERY News release, RECOVERY trial finds Regeneron’s monoclonal 395 RECOVERY Collaborative group, Convalescent plasma in patients admitted to antibody combination reduces deaths for hospitalised COVID-19 patients who have not hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform mounted their own immune response, 16 June 2021. https://bit.ly/3gCQHDy trial. The Lancet, may14, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7 403 Regeneron news release, Phase 3 Prevention Trial Showed 81% Reduced Risk of 396 AIFA, COVID-19: Studio Tsunami, il plasma non riduce il rischio di Symptomatic SARS-CoV-2 Infections with Subcutaneous Administration of REGEN- peggioramento respiratorio o morte, 8 aprile 2021. https://bit.ly/3s35ISW COV™ (casirivimab with imdevimab), apr. 12, 2021. https://bit.ly/2QoM7iY 397 Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, et al. Association of Convalescent Plasma 404 Peter Chen, Ajay Nirula, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review in Outpatients with Covid-19. NEJM 2021;384:229-37. https://doi.org/10.1056/ and Meta-analysis. JAMA. Published online February 26, 2021. https://www.doi. nejmoa2029849 org/10.1001/jama.2021.2747 405 ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, A Neutralizing Monoclonal Antibody 398 FDA News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal for Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM, 22 dicembre 2020. http://www.doi. Antibodies for Treatment of Covid-19, November 21, 2020. https://bit.ly/2KonBeA org/10.1056/NEJMoa2033130 FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of 406 Statement—NIH-Sponsored ACTIV-3 Trial Closes LY-CoV555 Sub-Study, 26 COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q ottobre 2020. https://bit.ly/2HIcEDm 399 Alina Baum, Benjamin O. Fulton, Elzbieta Wloga, et al. Antibody cocktail 407 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate antibodies. Science 21 Aug 2020: Vol. 369, Issue 6506, pp. 1014-1018. https://doi. COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. https:// org/10.1126/science.abd0831 www.doi.org/10.1001/jama.2021.0202 400 David M. Weinreich, Sumathi Sivapalasingam, et al. REGN-COV2, a Michael Dougan, Ajay Nirula, et al. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; or Moderate Covid-19. NEJM, july 14, 2021. https://doi.org/10.1056/ 384:238-251. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2035002 NEJMoa2102685 401 Regeneron news release, Phase 3 Trial Shows REGEN-COV™ (casirivimab with 408 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes imdevimab) Antibody Cocktail Reduced Hospitalization or Death by 70% in Non- Monoclonal Antibodies for T, February 9, 2021. https://bit.ly/3tLsn83 hospitalized COVID-19 Patients, 23 marzo 2021. https://bit.ly/3d4Oi2S FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of

58 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 L’EMA, dopo aver avviato due distinte revisioni dei dati scientifici re la selezione di nuove mutazioni resistenti” e che pertanto “l’uso di disponibili, rispettivamente per le combinazioni casirivimab/imdevi- questa monoterapia deve essere valutato caso per caso in attesa della mab e bamlanivimab/etesevimab409, ha espresso una raccomandazio- disponibilità di combinazioni di anticorpi monoclonali”414. Il gover- ne circa l’utilizzo del cocktail REGEN-COV2, che può essere usata no USA il 24 marzo 2021 ha comunicato l’interruzione della fornitu- per il trattamento del Covid-19 confermato in pazienti che non ri- ra del bamlanivimab in monoterapia, e il 25 giugno ha annunciato la chiedono ossigeno supplementare e che sono ad alto rischio di pro- sospensione anche delle forniture del cocktail bamlanivimab-etesevi- gredire verso forme gravi della malattia. In Italia il 4 febbraio l’AIFA, mab, dal momento che esso si è rivelato inefficace nei confronti delle aderendo ad una richiesta del Ministero della Salute, ha reso dispo- varianti Beta e Gamma, la cui prevalenza è in crescita negli Stati Uni- nibili i monoclonali sia di Lilly che di Regeneron, con una procedu- ti415. Nel pubblicare i dati definitivi dello studio BLAZE-1, gli autori ra straordinaria, per soggetti di età superiore a 12 anni, positivi per segnalano che il trial clinico non comprendeva pazienti con infezione SARS-CoV-2, non ospedalizzati né in ossigenoterapia, con sintomi di da varianti virali che, come la Beta e la Gamma (e successivamente alla grado lieve o moderato di recente insorgenza e in presenza di specifi- chiusura dello studio anche la Delta), hanno evidenziato in molteplici ci fattori di rischio410. ricerche la capacità di resistere all’attività neutralizzante di alcuni mo- Dal momento che gli anticorpi monoclonali sono ricavati selezio- noclonali, tra cui il cocktail bamlanivimab-etesevimab416. nando specifici anticorpi nel sangue dei pazienti che hanno superato Attualmente in Italia l’AIFA l’autorizzazione all’utilizzo del bamlani- l’infezione, è possibile che le mutazioni del virus potrebbero ridurne vimab in monoterapia è stata revocata, mentre è utilizzabile il cocktail l’efficacia. Un gruppo di ricercatori ha mappato411 tutte le mutazio- bamlanivimab-etesevimab417. ni dell’area RBD (Receptor binding domain) della proteina spike del Un terzo anticorpo monoclonale approvato da varie agenzie regolato- virus, verificando se queste mutazioni possano influenzare la capacità rie è il VIR-7831 (sotrovimab), realizzato dall’alleanza tra la biotech di legarsi al RBD sia del cocktail di Regeneron che del LY-CoV016 di statunitense Vir Biotechnology e il gruppo GSK. Questo anticorpo è Lilly. Oltre a scoprire alcune mutazioni aminoacidiche che sfuggono stato ingegnerizzato a partire dagli anticorpi di un paziente sopravvis- ai due farmaci, la mappatura ha permesso di identificare mutazioni vi- suto alla SARS nel 2003, ed ha dimostrato in vitro una maggiore ca- rali emerse in un paziente persistentemente infetto trattato con il RE- pacità di neutralizzare le varianti, grazie al fatto che si lega ad un’area GEN-COV2. La mappatura ha infine rivelato che le mutazioni che della proteina spike del SARS-CoV-2 che tende a non generare muta- sfuggono ai singoli anticorpi monoclonali sono già presenti nei cep- zioni418. I risultati di un trial clinico per il trattamento precoce del Co- pi circolanti di SARS-CoV-2. Una ricerca promossa dalla stessa Rege- vid-19 con il sotrovimab in adulti ad alto rischio di ospedalizzazione neron ha monitorato l’emergenza di varianti virali sia su pazienti trat- ha evidenziato una riduzione dell’85% del rischio di ricovero e deces- tati con il cocktail REGEN-COV che in laboratorio, utilizzando una so419. Il 21 maggio 2021 l’EMA ha completato la rolling review del so- combinazione di uno, due o tre anticorpi su linee cellulari infettate in trovimab, concludendo che esso può essere utilizzato per trattare casi vitro o in vivo su modelli animali. I risultati hanno dimostrato che la confermati di Covid-19 in persone di età superiore a 12 anni e di peso combinazione di anticorpi monoclonali non causa l’emergere di nuo- superiore a 40 chili che non richiedono somministrazione di ossigeno ve varianti, e che il cocktail REGEN-COV fornirebbe adeguata prote- e che sono a rischio di sviluppare forme severe della malattia420. Il 26 zione nei confronti di tutte le varianti virali più diffuse412. Una ricerca giugno è arrivata anche l’autorizzazione all’utilizzo in emergenza negli realizzata alla New York University suggerisce tuttavia che le muta- Stati Uniti da parte della FDA421. zioni K417N e E484K, presenti nella variante Beta, e la mutazione Oltre a quelli di Lilly, Regeneron-Roche e VIR-GSK, sono in corso di Y453F, presente nel cluster danese originatosi negli allevamenti di vi- realizzazione numerose sperimentazioni su altri anticorpi monoclona- soni, sono in grado di ridurre in misura significativa l’efficacia su que- li. Tra i progetti più significativi: ste varianti del cocktail monoclonale di Regeneron413. • MAD0004J08, realizzato in collaborazione tra il Monoclonal La costante evoluzione della situazione, con l’emergere di nuove va- Antibodies Discovery (MAD) LAB della Fondazione Toscana rianti, richiede una costante valutazione dell’efficacia dei monoclona- Life Sciences e L’Istituto “Lazzaro Spallanzani”, anticorpo mono- li, realizzati a partire dai sieri dei convalescenti che avevano superato 414 ANSM, Autorisation temporaire d’utilisation dite de cohorte - protocole d’utilisation l’infezione causata dal ceppo originario del SARS-CoV-2. L’autori- thérapeutique et de recueil d’informations - bamlanivimab 700 mg/20 mL (35mg/mL) tà regolatoria francese, che il 22 febbraio aveva autorizzato l’utilizzo solution à diluer pour perfusion. 26 Février 2021. https://bit.ly/3sDb1sT del monoclonale bamlanivimab di Lilly, ha successivamente rilevato 415 PHE, Update on COVID-19 variants and impact on bamlanivimab distribution, la sua scarsa efficacia contro le varianti che presentano la mutazione march 24, 2021. https://bit.ly/2Psdfga PHE, Pause in the Distribution of bamlanivimab/etesevimab, june 25, 2021. https:// E484K, sottolineando che “l’utilizzo del bamlanivimab può favori- bit.ly/2SwDPH9 416 Michael Dougan et al. NEJM, cit. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102685 COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q 417 AIFA, Determina n. DG/557/2021 del 6 maggio 2021. G.U. n. 108 del 7 409 EMA News, EMA reviewing data on monoclonal antibody use for COVID-19, 4 maggio 2021. https://bit.ly/3hQC5Tt febbraio 2021. https://bit.ly/3twTgwo 418 Andrea L. Cathcart, Colin Havenar-Daughton, et al. The dual function 410 AIFA, AIFA pubblica parere CTS su anticorpi monoclonali, 4 febbraio 2021. monoclonal antibodies VIR-7831 and VIR-7832 demonstrate potent in vitro and https://bit.ly/39RxVpL in vivo activity against SARS-CoV-2. MadRxiv, 10 marzo 2021. https://doi. 411 Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, et al. Prospective mapping of viral mutations org/10.1101/2021.03.09.434607 that escape antibodies used to treat COVID-19. Science 19 Feb 2021:Vol. 371, Issue 419 Vir Press Release Details, Vir Biotechnology and GSK Announce VIR-7831 6531, pp. 850-854. https://www.doi.org/10.1126/science.abf9302 Reduces Hospitalization and Risk of Death in Early Treatment of Adults with 412 Richard Copin, Alina Baum, The monoclonal antibody combination REGEN- COVID-19, 10 marzo 2021. https://bit.ly/3vv2pGY COV protects against SARS-CoV-2 mutational escape in preclinical and human studies. 420 EMA News release, EMA issues advice on use of sotrovimab (VIR-7831) for Cell, June 5, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.002 treating COVID-19, may 21, 2021. https://bit.ly/3wquHSH 413 Takuya Tada, Belinda M. Dcosta, et al. Decreased neutralization of SARS-CoV-2 421 FDA News release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional global variants by therapeutic anti-spike protein monoclonal antibodies. BioRxiv, 19 Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19, may 26, 2021. https://bit. febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.18.431897 ly/3jCupEU

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 59 clonale capace di neutralizzare anche la variante Alfa e virus che • ABBV-47D11, sviluppato dalla Harbour BioMed di Shanghai contengono le mutazioni chiave delle varianti Beta e Gamma422. e dall’Università di Utrecht in Olanda e successivamente cedu- Attualmente è in corso presso 14 centri clinici di tutta Italia la to alla società farmaceutica Abbvie, che a fine novembre 2020 ha fase 2/3 di sperimentazione, che avviene attraverso iniezione in- iniziato i trial clinici di fase 1. tramuscolo anziché per via endovenosa, grazie all’elevata poten- • IGM-14 o IGM-6268, realizzato in collaborazione dalla biotech za di neutralizzazione mostrata da questo anticorpo, che permet- californiana IGM Biosciences e dall’Università del Texas. La cate di utilizzare un dosaggio più basso rispetto ad altri trattamenti ratteristica che distingue questo anticorpo monoclonale è che si analoghi attualmente in uso. tratta di una immunoglobulina di tipo M (IgM) e non di tipo G • CT-P59 o regdanvimab, prodotto dalla società farmaceutica co- (IgG). Negli studi su modelli animali questo anticorpo, sommi- reana Celltrion. La sperimentazione di fase 2/3 in corso in vari nistrato per via intranasale, si è mostrato molto più potente de- paesi tra cui l’Italia, ha evidenziato, stando alle comunicazioni gli altri anticorpi monoclonali ed in grado di neutralizzare sia le dell’azienda, una riduzione della progressione verso forme gravi varianti virali più diffuse che quelle generate dall’evasione virale della malattia Covid-19 del 54% per i pazienti con sintomi lievi dagli anticorpi monoclonali attualmente utilizzati. L’avvio della e moderati e del 68% per i pazienti con sintomi moderati di età sperimentazione clinica è in programma nel terzo trimestre del superiore ai 50 anni, riducendo il tempo di recupero clinico da 2021428. 3,4 a 6,4 giorni rispetto al placebo423. La società ha ottenuto la Come per i vaccini, l’obiettivo della ricerca sugli anticorpi monoclo- “Conditional Marketing Authorisation” in Corea, e l’EMA, pur nali è mettere a punto soluzioni ad ampio spettro, in grado di contra- giudicando le evidenze disponibili ancora poco solide per poter stare efficacemente i ceppi mutati del virus attualmente presenti e che trarre conclusioni definitive circa gli effettivi benefici del farma- dovessero emergere nel prossimo futuro. I ricercatori del NIAID han- co, ha concluso che il regdanvimab può essere considerato una no isolato da tre donatori convalescenti infettatisi all’inizio dell’epide- opzione terapeutica per il trattamento del Covid-19 in pazienti mia quattro anticorpi contro l’area RBD della proteina spike, due dei ad alto rischio di progredire verso forme gravi della malattia, sul- quali si sono rivelati eccezionalmente potenti ed hanno mostrato una la base di una ragionevole probabilità che il medicinale possa ap- consistente attività neutralizzante nei confronti di 23 tra le varianti vi- portare benefici clinici e di una bassa probabilità che possa arre- rali maggiormente diffuse, tra cui Alfa, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, care un danno424; Iota, Kappa429. • AZD7442, combinazione di due anticorpi ad azione prolungata (LAAB), messa a punto dal Vanderbilt University Medical Cen- Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia? ter e concesso in licenza ad AstraZeneca, che ha ricevuto dal go- L’OMS, dopo aver dichiarato il 30 gennaio lo stato di emergenza verno USA un finanziamento di 486 milioni di dollari per finan- internazionale (PHEIC, Public Health Emergency of International ziare lo sviluppo e la fornitura delle prime 100.000 dosi a partire Concern), l’11 marzo ha dichiarato lo stato pandemico dell’infezio- dalla fine del 2020425. Presso lo University College London Ho- ne, che viene proclamato quando una nuova malattia, per la quale gli spital sono partiti a fine dicembre due trial clinici sul farmaco426, uomini non hanno difese immunitarie, si diffonde in tutto il mondo usato a scopo profilattico o su persone che sono state esposte al oltre le aspettative. SARS-CoV-2, in modo da prevenire lo sviluppo della malattia. È L’“Independent Panel for Pandemic Preparedness and Response” isti- inoltre in corso uno studio internazionale, che comprende l’Ita- tuito dall’OMS nel corso della sua 73a Assemblea generale, nel mag- lia, sul suo utilizzo per pazienti Covid-19 non ospedalizzati. Uno gio 2020, con l’obiettivo di individuare le inefficienze e le carenze nel- studio realizzato da AstraZeneca sull’utilizzo di questo monoclo- la risposta pandemica e indicare un percorso per il futuro, nel mese di nale a scopo preventivo su contatti stretti di casi confermati Co- maggio 2021 ha pubblicato il suo rapporto430 nel quale, pur sottoline- vid-19 ha dato risultati insoddisfacenti: la riduzione del rischio di ando aspetti positivi quali l’impegno degli operatori sanitari, la velo- sviluppare il Covid-19 sintomatico è risultata infatti pari al 33% cità nello sviluppo dei vaccini e l’intensità della cooperazione scienti- per il monoclonale rispetto al placebo, un valore statisticamente fica internazionale, ha evidenziato alcune inefficienze e criticità nella poco significativo427; risposta internazionale all’epidemia, tra le quali: • SCTA01, anticorpo monoclonale prodotto dalla società cinese • Gli avvertimenti di una minaccia pandemica globale sono stati Sinocelltech, già sperimentata in fase 1 come trattamento profi- ignorati e, nonostante il continuo aumento di malattie zoonoti- lattico su soggetti sani e che a fine novembre 2020 ha avviato un che negli ultimi anni, l’attività di preparazione è stata sottovalu- trial clinico su soggetti con polmonite severa da Covid-19; tata e sottofinanziata; 422 Emanuele Andreano, Emanuele Nicastri, et al. Extremely potent human • I medici di Wuhan, in Cina, hanno rapidamente individuato monoclonal antibodies from convalescent Covid-19 patients. Cell, 23 febbraio 2021. cluster di polmonite di origine sconosciuta alla fine di dicembre https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.035 2019, ma le procedure di notifica formale e di dichiarazione di 423 Press Release, Celltrion Group announces positive top-line efficacy and safety data from global Phase II/III clinical trial of COVID-19 treatment candidate CT-P59, 13 emergenza ai sensi del regolamento sanitario internazionale han- gennaio 2021. https://bit.ly/2XBlDuO no rallentato la risposta globale, facendo perdere tempo prezioso. 424 EMA News release, EMA issues advice on use of regdanvimab for treating • Dopo la dichiarazione dell’Emergenza Sanitaria Pubblica di COVID-19, 26 marzo 2021. https://bit.ly/31rypOe 425 News Release, Covid-19 Long-Acting AntiBody (LAAB) combination AZD7442 428 Ku, Z., Xie, X., et al. Nasal delivery of an IgM offers broad protection from SARS- rapidly advances into Phase III clinical trials, 9 October 2020. https://bit.ly/32QyBYL CoV-2 variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03673-2 426 News release, UCLH doses first patient in the world in Covid-19 antibody trial, 25 429 By Lingshu Wang, Tongqing Zhou, et al. Ultrapotent antibodies against diverse dicembre 2020. https://bit.ly/38vKogQ and highly transmissible SARS-CoV-2 variants. Science 01 Jul 2021: eabh1766. 427 AstraZeneca news release, Update on AZD7442 STORM CHASER trial in https://doi.org/10.1126/science.abh1766 post-exposure prevention of symptomatic COVID-19, June 15, 2021. https://bit. 430 The Independent Panel for Pandemic Preparedness and Response, Covid-19: ly/3q5DGqx make it the last pandemic, may 2021. https://bit.ly/3eInMyj

60 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Preoccupazione Internaziona- Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia

le (PHEIC) da parte dell’OMS 1.638.400 inizio conteggio 28% tamponi 27% il 30 gennaio 2020, troppi paesi 819.200 antigenici 26% per settimane hanno atteso passi- 25% 409.600 24% vamente anziché attuare una stra- 23% tegia aggressiva di contenimento 204.800 22% 21% che avrebbe potuto prevenire la 102.400 20% 19% pandemia globale. 51.200 18% • In troppi paesi vi è stata mancan- 17% 25.600 16% za di coordinamento, strategie in- 15% coerenti o inesistenti, e si è sotto- 12.800 14% 13% valutata la scienza come supporto 6.400 12% 11% e guida del processo decisionale. 3.200 10% 9% • È mancata una leadership coordi- Casi positivi e tamponi giornalieri 1.600 8% nata e globale. Le tensioni hanno 7% minato le istituzioni multilaterali 800 6% 5% Percentuale di tamponi positivi (media mobile a 7 giorni) e l’azione cooperativa. 400 4% 3% • Il personale dell’OMS ha lavora- 200 2% to duramente per fornire indica- 1% 100 0% zioni e sostegno ai paesi, ma molti 1-ott 5-mar 2-apr 9-lug 6-ago 3-set 15-ott29-ott 7-gen 4-feb 4-mar 1-apr 8-lug Stati membri non hanno agevola- 20-feb 19-mar 16-apr30-apr14-mag28-mag11-giu25-giu 23-lug 20-ago 17-set 12-nov26-nov10-dic24-dic 21-gen 18-feb 18-mar 15-apr29-apr13-mag27-mag10-giu24-giu tamponi giornalieri nuovi casi giornalieri tasso positività to questo lavoro. • La pandemia ha ampliato le di- Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile suguaglianze socio-economiche, con un impatto maggiore sulle cerca, sviluppo ed innovazione, coordinando le misure di risposta donne e sulle persone vulnerabili ed emarginate, come migranti in un contesto di equità e sostenibilità, sviluppando la comunica- e lavoratori irregolari. L’impatto sulla salute globale è stato aggra- zione e la condivisione con le comunità locali, creando meccani- vato anche dalla difficoltà di accesso alle cure per le altre patolo- smi che permettano la rapida mobilizzazione di risorse finanzia- gie. L’istruzione di milioni di bambini, soprattutto nelle aree più rie in caso di emergenze sanitarie. povere, ha subito interruzioni. L’OMS ha pubblicato un Piano strategico globale432 per il 2021, ba- In occasione del Global Health Summit, organizzato dall’Italia il 21 sato sulle esperienze maturate e sui risultati raggiunti nel primo anno maggio 2021 nella sua veste di presidente di turno del G20, i leader della pandemia,che indica alcuni obiettivi strategici finalizzati a por- delle principali economie mondiali e delle organizzazioni internazio- re fine alla pandemia e nello stesso tempo costruire una infrastruttura nali e regionali che hanno partecipato al summit hanno sottoscrit- globale che permetta di affrontare le future minacce sanitarie: to un documento, la “Rome declaration”431, nella quale definiscono i • Sopprimere la trasmissione del virus attraverso misure sociali e principi che devono guidare l’azione per uscire dalla pandemia e per sanitarie, di controllo e prevenzione, come il test e il tracciamen- migliorare la preparazione e la risposta alle minacce sanitarie future, in to dei casi, l’isolamento e la quarantena, la protezione delle cate- un’ottica di multilateralismo sanitario. Tra questi principi: gorie a rischio, la vaccinazione; • Supportare e migliorare l’attuale infrastruttura sanitaria multi- • Ridurre l’esposizione al virus, aiutando le comunità ad adottare laterale per la preparazione, la prevenzione e la risposta alle mi- comportamenti come il distanziamento, l’igiene delle mani, l’uso nacce sanitarie, con un approccio One Health sostenibile ed in- delle mascherine, l’adeguata ventilazione degli ambienti chiusi; clusivo e con un impegno ai più alti livelli dei governi nazionali; • Combattere la cattiva informazione attraverso una adeguata co- • Promuovere un sistema di scambi multilaterali che favorisca la municazione, coinvolgendo le comunità, fornendo informazioni realizzazione e l’affidabilità di catene di fornitura globali di ma- sanitarie di qualità e rendendo facilmente fruibili da tutti le evi- teriali e servizi essenziali per la produzione di vaccini, medicinali, denze che emergono dall’attività scientifica; diagnostici, dispositivi di protezione, aiutando le nazioni a me- • Proteggere i gruppi più vulnerabili attraverso la vaccinazione, fa- dio e basso reddito a sviluppare capacità produttiva e distributiva vorendo l’equa distribuzione dei vaccini in tutti i paesi, imple- e creando sinergie per facilitare la condivisione dei dati, la con- mentando e monitorando efficaci campagne di vaccinazione, de- cessione di licenze produttive, i trasferimenti volontari di tecno- finendo chiaramente le priorità per le categorie a rischio; logie e know-how; • Ridurre le morbilità e la mortalità per qualunque causa, assicu- • Aumentare il supporto per la prevenzione e la preparedness, inve- rando che i pazienti Covid abbiano diagnosi tempestive e cure stendo nel personale sanitario, nel suo reclutamento, formazione, adeguate, e che i sistemi sanitari siano in grado di soddisfare la nel potenziamento delle attività di laboratorio, nel miglioramen- domanda sia di cure Covid che per tutti gli altri servizi sanitari; to della condivisione dei dati e dei campioni diagnostici duran- • Accelerare un accesso equo a tutti gli strumenti per il contrasto te le emergenze; al Covid, come diagnostici, terapeutici e vaccini, favorendo una • Migliorare i sistemi di sorveglianza a livello internazionale, inve- allocazione sicura e razionale di queste risorse in tutte le nazioni. stendo a livello nazionale, internazionale e multilaterale nella ri- 432 World Health Organisation, Covid-19 strategic preparedness and response plan. 431 Global Health Summit, The Rome Declaration, may 21, 2021. https://bit. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. ly/346WjA7 https://bit.ly/3qYzWGQ

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 61 A livello europeo, l’ECDC pubblica regolarmente documenti di risk La mortalità in eccesso da sola, pur essendo l’indicatore più impor- assessment, che mettono in evidenza il livello di rischio e le necessa- tante, offre un quadro incompleto degli effetti della pandemia, in par- rie contromisure suggerite sia per la popolazione generale che per le ticolare tra le persone più giovani in cui la morte per Covid-19 è un persone più vulnerabili per età o per patologie mediche. L’ultimo do- evento assai raro. Deve essere ancora valutato a pieno, per esempio, cumento433, pubblicato il 23 giugno 2021, sottolinea la crescente pre- l’effetto del “Long Covid”, e gli effetti delle interruzioni delle prevalenza della variante Delta (B.1.617.2), che più trasmissibile del 40- stazioni sanitarie legate alla pandemia, che si faranno probabilmen- 60% rispetto alla variante Alfa (B.1.1.7) e contro la quale coloro che te sentire per gli anni a venire, soprattutto in quelle aree nelle quali hanno ricevuto solo la prima dose del vaccino sono meno protetti. la malattia dovesse diventare endemica per carenza di risorse sanita- Utilizzando modelli previsionali basati sulla maggiore trasmissibilità, rie, insufficiente copertura vaccinale e alta densità di popolazione436. ECDC prevede che questa variante rappresenterà in Europa il 70% La seconda edizione del rapporto OMS sull’impatto di Covid-19 sui delle nuove infezioni entro i primi di agosto e il 90% delle infezioni sistemi sanitari437, basata su informazioni raccolte in 135 nazioni tra entro la fine di agosto. Lo scenario prevede che senza una continua ap- gennaio e marzo 2021, non presenta significativi miglioramenti ri- plicazione delle misure non farmaceutiche (NPI) e un’ulteriore rapida spetto alla prima edizione, realizzata nel corso dell’estate 2020: in ol- diffusione delle vaccinazioni, si potrebbero osservare bruschi aumenti tre il 90% dei paesi rimangono significative limitazioni all’accesso ai di nuove infezioni, ricoveri e decessi. servizi sanitari essenziali. I due terzi dei paesi segnalano come princi- Considerando l’altissima probabilità che la variante Delta diventi la pale causa delle limitazioni dei servizi la carenza di personale sanitario. variante dominante in Europa, l’ECDC ha aggiornato i profili di In un terzo circa dei paesi vi sono problemi legati alle catene logistiche rischio: ed alle conseguenti difficoltà di approvvigionamento di farmaci, dia- • Il rischio complessivo di infezione da SARS-CoV-2 per la popo- gnostica e dispositivi di protezione. Più della metà dei paesi riportano lazione generale è considerato basso per chi è vaccinato e da alto difficoltà dovute al fatto che i pazienti non cercano le cure e a causa a molto alto per chi è parzialmente vaccinato o non vaccinato. della diffidenza e della paura di infettarsi. In oltre il 40% dei paesi, in- • Il rischio complessivo di infezione da SARS-CoV-2 per i gruppi fine, le difficoltà finanziarie sono la principale causa delle interruzioni vulnerabili (anziani e persone con comorbilità) è considerato da nell’utilizzo dei servizi. basso a moderato per per chi è vaccinato e molto alto per chi è Specialmente in Africa la pandemia ha inferto un duro colpo ai prin- parzialmente vaccinato o non vaccinato. cipali servizi sanitari. L’OMS ha analizzato438 l’andamento durante i La vaccinazione completa di tutti i gruppi a maggior rischio di Co- mesi della pandemia di cinque indicatori chiave dei servizi sanitari es- vid-19 grave dovrebbe essere completata il più presto possibile per ri- senziali in 14 paesi del continente: visite ambulatoriali, ricoveri ospe- durre il rischio di ricoveri e decessi. Per ottenere la massima protezio- dalieri, parti assistiti, trattamento dei casi di malaria confermati, e for- ne nel più breve tempo possibile, ECDC raccomanda nitura del vaccino pentavalente combinato. Per tutti questi servizi è • che gli individui a più alto rischio di esiti gravi per la SARS- stato riscontrato tra gennaio e settembre 2020 un forte calo rispetto CoV-2 parzialmente vaccinati ricevano la seconda dose di vacci- ai due anni precedenti. I cali sono stati particolarmente pronuncia- no nel più breve tempo possibile; ti - oltre il 50% rispetto al 2019 - nei mesi di maggio, giugno e lu- • che gli stati membri potenzino l’attività di sorveglianza genomica glio, quando molti Paesi hanno applicato restrizioni ai movimenti e delle varianti in circolazione, che è strategica per l’individuazione altre misure sociali e di salute pubblica. È diminuita in questi paesi la precoce e il monitoraggio delle varianti emergenti. percentuale di parti assistiti, il che porterà probabilmente al peggio- Il primo effetto misurabile della pandemia Covid-19 è stato l’aumen- ramento di una situazione che vede verificarsi in quest’area i due terzi to dei decessi. Nel suo report statistico annuale 2021, l’OMS stima delle morti per parto al mondo. Le campagne di vaccinazione contro che alla fine del 2020 il numero di decessi direttamente attribuibile al il morbillo, la febbre gialla, la poliomielite e altre malattie sono state Covid-19 fosse di circa 3 milioni, superiore di 1,2 milioni al nume- rinviate nel 2020 in almeno 15 paesi africani. L’introduzione di nuo- ro ufficiale dei decessi. Sulla base delle stime della mortalità in ecces- vi vaccini è stata sospesa e diversi Paesi hanno riferito di aver esaurito so per il 2020 rispetto alla media degli anni precedenti, i numeri reale scorte di vaccino. li dei decessi potrebbero essere anche due o tre volte superiori a quelli Il rallentamento o la sospensione di numerosi servizi sanitari in tut- ufficiali434. to il mondo ha pesantemente impattato i programmi di vaccinazione Uno studio coordinato dall’Università di Oxford ha analizzato i dati infantile. L’ultimo rapporto disponibile, realizzato da OMS e UNI- della mortalità per qualunque causa in 29 nazioni al alto reddito, tra CEF439, rivela che nel corso del 2020 23 milioni di bambini hanno cui l’Italia, ed ha riscontrato un numero complessivo di decessi supe- saltato l’appuntamento con uno o più dei vaccini di base: morbillo, riore di circa un milione rispetto alla media del quinquennio 2015- poliomielite, e il trivalente contro difterite, tetano e pertosse. Si tratta 2019. Gli eccessi di mortalità sono stati particolarmente elevati tra gli del numero più elevato dal 2009, 3,7 milioni di bambini in più rispet- over 75, e si sono concentrati nel periodo delle due ondate pandemi- to al 2019. In India il numero dei bambini che hanno saltato la pri- che, da marzo a maggio e da ottobre a dicembre. Nella maggior parte covid-19 pandemic in 2020: age and sex disaggregated time series analysis in 29 high dei paesi, infine, il numero dei morti in più rispetto alla media degli income countries BMJ 2021; 373 :n1137 https://doi.org/10.1136/bmj.n1137 anni precedenti è stato superiore al numero di decessi ufficialmente 436 Clarke J M, Majeed A, Beaney T. Measuring the impact of covid-19 BMJ 2021; attribuiti al Covid-19435. 373 :n1239 https://doi.org/10.1136/bmj.n1239 437 World Health Organisation, Second round of the national pulse survey on 433 European Centre for Disease Prevention and Control. Implications for the EU/ continuity of essential health services during the COVID-19 pandemic: Interim report, EEA on the spread of the SARSCoV-2 Delta (B.1.617.2) variant of concern - 23 June 22 April 2021. https://bit.ly/2RPp80W 2021. ECDC: Stockholm; 2021.. https://bit.ly/2UpGDWY 438 WHO Africa, Covid-19 hits life-saving health services in Africa, 5 November 434 World health statistics 2021: monitoring health for the SDGs, sustainable 2020. https://bit.ly/2TTFtj2 development goals. Geneva: World Health Organization; 2021. https://bit.ly/3hPlAqu 439 WHO news, COVID-19 pandemic leads to major backsliding on childhood 435 Islam N, Shkolnikov V M, Acosta R J, et al. Excess deaths associated with vaccinations, new WHO, UNICEF data shows, July 15, 2021. https://bit.ly/3hTmeTL

62 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ma dose del vaccino trivalente è salito da 1,4 a 3 milioni, in Pakistan ni nazionali, ed è scesa in tutti gli Stati membri sotto i livelli di da 867.000 a 968.000, in Indonesia da 472.000 a 797.000. In con- inizio pandemia. Anche la fiducia nell’UE è scesa, ma rimane più seguenza di questo rallentamento, il livello globale di copertura vac- alta rispetto a quella nei governi nazionali443. cinale di base, che da qualche anno stazionava all’86%, si è ulterior- La ricerca sulla diagnostica, sulle terapie e sui vaccini sta andando mente allontanato da quel 95% che rappresenta il livello ottimale per avanti a grande velocità, ma altrettanto importante è fare in modo proteggere i bambini dal morbillo, che di solito è la prima malattia a che, quando saranno stati individuati i prodotti più efficaci, essi pos- colpire quando si abbassano le percentuali di copertura, e per arresta- sano essere messi a disposizione di tutti in tutto il mondo. L’esperien- re la diffusione delle altre malattie coperte dai vaccini. za dei primi periodi dell’epidemia da HIV o del vaccino per l’epide- Secondo i più recenti dati UNICEF440, Nel 2019 il numero dei bam- mia di H1N1 nel 2009, dimostra che anche quando gli strumenti bini morti prima del compimento dei cinque anni di età è sceso a 5,2 sono disponibili, non sempre sono accessibili a tutti. Per questo moti- milioni, contro i 12,5 milioni del 1990. Negli ultimi mesi tuttavia la vo nell’aprile 2020 l’OMS ha lanciato, i collaborazione con organizza- pandemia ha causato un peggioramento generalizzato dei servizi sa- zioni come Unicef, Gavi, Cepi, Bill & Melinda Gates Foundation, un nitari, che minaccia di cancellare decenni di progressi nella riduzio- programma denominato ACT Accelerator (Access to Covid-19 Tools ne della mortalità infantile. Un’altra ricerca dell’UNICEF441, condot- Accelerator), che si propone di accelerare lo sviluppo, la produzione ta durante l’estate 2020, rivela che in 52 delle 77 nazioni esaminate e l’accesso equo a test, trattamenti e vaccini contro il Covid-19 ed al vi sono state interruzioni nei programmi vaccinali o di controllo, in cui interno si colloca il programma COVAX, che punta ad assicurare 49 difficoltà negli esami pre-parto, in 45 nei programmi post-parto. un’equa distribuzione dei vaccini in tutto il mondo, specialmente nel- Da una indagine condotta dall’OMS e da UNAIDS, il programma le nazioni con un livello economico medio-basso. Circa 190 nazioni delle Nazioni Unite contro l’HIV, è emerso che le difficoltà logistiche hanno aderito al progetto; tra le grandi potenze globali rimane fuo- collegate alla pandemia Covid-19 hanno causato in 24 nazioni una ri dall’iniziativa soltanto la Russia: la Cina infatti ha aderito a ottobre preoccupante riduzione delle scorte di farmaci retrovirali, il che mette 2020, gli USA a gennaio 2021, subito dopo l’insediamento del nuo- a rischio la prosecuzione della terapia per oltre 8 milioni di persone, vo presidente Joe Biden444. circa un terzo di tutte le persone che ricevono questo trattamento nel Il documento strategico e di budget di ACT Accelerator per il 2021445 mondo. Questa situazione potrebbe causare un raddoppio delle morti ha posto tre obiettivi principali: per AIDS nel 2020, e interrompere i progressi compiuti nel contrasto • distribuire entro l’anno almeno due miliardi di dosi di vaccini; a questa malattia, che ha visto nel decennio 2010-2019 una riduzione • Potenziare la ricerca e sviluppo, i processi di valutazione ed i per- del 39% del numero dei nuovi casi e del 51% dei decessi. corsi normativi, per ottimizzare i prodotti e affrontare le varianti; La pandemia ha limitato o interrotto i servizi di salute mentale nel • Favorire la rapida adozione ed un robusto assortimento di siste- 93% dei paesi del mondo, secondo una indagine442 dell’OMS condot- mi diagnostici, farmaci e dispositivi di protezione individuale; ta tra giugno ad agosto 2020 in 130 paesi di tutti i continenti. L’inda- Per raggiungere questi obiettivi strategici, il programma ha ricevuto gine evidenzia l’impatto devastante del Covid-19 sull’accesso ai servizi ad oggi donazioni per 11 miliardi di dollari, ma richiede un ulterio- di salute mentale e sottolinea l’urgente necessità di maggiori finan- re investimento di 22 miliardi: circa 6 per i vaccini e le terapie, circa ziamenti per questi servizi, che in tutto il mondo sono generalmente 9 per la diagnostica, e circa 7 per il potenziamento dei sistemi sanita- sottofinanziati. Il lutto, l’isolamento, la perdita di reddito e la paura ri nazionali. stanno innescando condizioni di salute mentale o esacerbando quel- Si tratta indubbiamente di un investimento rilevante, ma il costo del le esistenti, con l’effetto di veder crescere il consumo di alcol e dro- mancato intervento a livello globale sarebbe di gran lunga superio- ghe, insonnia e ansia. Nel frattempo, il Covid-19 è esso stesso causa di re. La International Chamber of Commerce ha stimato che l’econo- complicazioni neurologiche e mentali, come delirio, agitazione, e per- mia globale potrebbe perdere fino a 9.200 miliardi di dollari, 4.500 sino ictus. Le persone con disturbi mentali, neurologici o da abuso di dei quali a carico dei paesi più sviluppati, se i paesi in via di sviluppo sostanze, sono anche più vulnerabili all’infezione da SARS-CoV-2, e non avranno un accesso equo ai vaccini. Secondo queste stime, un in- sono soggette ad un rischio maggiore di esiti gravi e di morte. vestimento di 27,2 miliardi di dollari per finanziare completamente Un report di Eurofond, l’agenzia europea per il miglioramento delle il programma ACT Accelerator dell’OMS avrebbe la potenzialità per condizioni di vita e di lavoro, ha segnalato per quanto riguarda i citta- generare un ritorno pari a 166 volte l’importo investito446. In un edi- dini europei alcuni trend ad oltre un anno dall’inizio della pandemia: toriale pubblicato a gennaio 2021447 dal titolo “Ripristinare la diplo- • Il benessere mentale ha raggiunto il livello più basso in tutti i mazia dei vaccini”, gli autori ricordano come sessant’anni fa, in piena gruppi di età, ma in maniera particolare tra i giovani e tra coloro guerra fredda, gli Stati Uniti e l’allora Unione Sovietica collaboraro- che hanno perso il lavoro; no nella messa a punto dei vaccini che permisero di eradicare la polio- • Le disuguaglianze esistenti si stanno ampliando a causa dell’im- mielite. Ciò che occorre oggi è una visione simile, nella quale i vaccini patto sproporzionato della pandemia sui gruppi vulnerabili; non vengano utilizzati, come sta avvenendo oggi, come strumento ge- • Il gradimento per le misure di sostegno in caso di crisi è dimi- opolitico per allargare la sfera di influenza delle grandi potenze, e una nuita drasticamente, con solo il 12% che ritiene che le misure di sostegno siano giuste, in calo rispetto al 22% dell’estate 2020; 443 D. Ahrendt et al. cit.. https://doi.org/10.2806/76802 • La fiducia nelle istituzioni è crollata, soprattutto quella nei gover- 444 Emily Rauhala, Biden to reengage with World Health Organization, will join global vaccine effort, Washington Post, 21 gennaio 2021. https://wapo.st/39aCfAe 440 UNICEF, WHO, World Bank, Levels and trends in child mortality - Report 2020. 445 ACT-Accelerator Prioritized Strategy & Budget for 2021, Geneva, 12 marzo 2021. https://bit.ly/3m2ban7 https://bit.ly/3bI0F5o 441 UNICEF, Situation tracking for Covid-19 socioeconomic impacts. https://bit. 446 ICC News, Study shows vaccine nationalism could cost rich countries US$4.5 ly/3k6cJih trillion. Paris, 25/01/2021. https://bit.ly/3cdBb0j 442 WHO, The impact of Covid-19 on mental, neurological and substance use services, 447 Hotez PJ, Narayan KMV. Restoring Vaccine Diplomacy. JAMA. Published online 5 ottobre 2020. https://www.who.int/publications/i/item/978924012455 May 28, 2021. https://doi.org10.1001/jama.2021.7439

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 63 strategia che si articoli intorno a tre punti centrali: Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 19 luglio 2021 • Distribuire i vaccini nelle nazioni a basso reddito ed aiutare que- Valle d'Aosta 381,77 ste nazioni a produrli localmente; • Ristabilire una governance internazionale sui vaccini, che per- Lombardia 339,22 metta di avere meccanismi condivisi e affidabili di approvazione Friuli Venezia Giulia 316,08 e di farmacovigilanza; • Contrastare le aggressioni antiscientifiche, come quelle promosse Emilia-Romagna 298,46 da gruppi no-vax internazionali o dalla Russia nei confronti dei Liguria 288,51 vaccini prodotti in Occidente. Il 31 maggio 2021, i leader di OMS, Fondo Monetario Internazio- Piemonte 273,78 nale (IMF), Banca Mondiale (WB) e organizzazione mondiale per il P.A. Trento 250,21 commercio (WTO) hanno lanciato un piano da 50 miliardi di dollari per accelerare una più equa distribuzione degli strumenti sanitari Veneto 239,65 che possano mettere fine alla pandemia e porre le basi per una ripresa veramente globale e per una maggiore sicurezza sanitaria. Kristali- P.A. Bolzano 221,47 na Georgieva (IMF), David Malpass (WB), Tedros Adhanom Ghe- ITALIA 215,79 breyesus (OMS) e Ngozi Okonjo-Iweala (WTO) hanno sottolineato che non vi potrà essere una ripresa su larga scala senza la fine della cri- Marche 202,34 si sanitaria, e l’accesso alla vaccinazione è la chiave per risolvere que- Abruzzo 195,53 sta crisi. L’investimento da 50 miliardi di dollari permetterebbe di aumentare la capacità produttiva, la fornitura, i flussi commerciali e la Toscana 188,07 consegna di strumenti diagnostici, ossigeno, farmaci, dispositivi me- Puglia 169,57 dici e vaccini, riducendo le infezioni e la perdita di vite umane ed ac- celerando la ripresa economica. Per realizzare questo obiettivo, oltre Molise 165,91 all’impegno economico è necessario che i paesi più sviluppati donino Umbria 164,62 dosi di vaccino ai paesi in via di sviluppo in modo sincronizzato con i rispettivi piani nazionali di immunizzazione, anche attraverso il pro- Lazio 146,61 448 gramma COVAX . Campania 133,16 Secondo molti esperti la disuguaglianza nella distribuzione dei vaccini dipende anche dal sistema internazionale di tutela della proprietà in- Sicilia 124,09 tellettuale, che ostacolerebbe la condivisione della conoscenza scienti- Basilicata 107,93 fica e lo sviluppo di nuovi prodotti per combattere il virus, permettendo di rispondere alla domanda di attrezzature, diagnostici, medicinali, Sardegna 93,54 e a costi sostenibili anche nei paesi più poveri. Il 2 ottobre 2020 India Calabria 65,88 e Sudafrica hanno inviato all’Organizzazione mondiale del commercio (WTO) una proposta congiunta449 con cui chiedevano una deroga Elaborazione su dati ISTAT e Ministero della Salute - Protezione Civile ai brevetti e agli altri diritti di proprietà intellettuale in relazione a farmaci, vaccini, diagnostici, dispositivi di protezione personale, e le altre Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? tecnologie medicali per tutta la durata della pandemia, sino a quando Oltre al rischio sanitario, la pandemia ha avuto pesanti ripercussioni non fosse stata raggiunta l’immunità di gruppo a livello mondiale. La economiche, politiche e sociali. Un report pubblicato dall’ONU alla proposta è sostenuta anche dalla chiesa Cattolica450 e, limitatamente ai fine di marzo 2021 sottolinea come l’economia globale abbia vissuto vaccini Covid-19, anche dagli Stati Uniti451. Ovviamente la semplice la peggiore recessione dai tempi della Grande Depressione del 1929, sospensione o rinuncia ai diritti di proprietà intellettuale da sola non e come i segmenti più vulnerabili delle società siano stati colpiti in basterà, almeno nel breve-medio periodo, a favorire un incremento modo maggiore. Si stima che 114 milioni di posti di lavoro siano sta- della produzione dei vaccini, soprattutto nei paesi meno sviluppati: ti persi, e che circa 120 milioni di persone siano sprofondate nella po- occorrono anche infrastrutture e know-how al momento disponibili vertà estrema. La risposta altamente disomogenea alla pandemia ha in limitata quantità, soprattutto per i vaccini che utilizzano le piatta- ampliato disparità e disuguaglianze sia all’interno delle nazioni che tra forme tecnologiche più innovative. nazioni ricche e povere. La cifra record di 16.000 miliardi di dollari spesi dagli stati come stimolo per i sistemi economici ha contribuito a mitigare gli effetti della crisi, ma meno del 20% di questa somma è 448 Kristalina Georgieva, Tedros Adhanom Ghebreyesus, David Malpass and Ngozi stata spesa nei paesi in via di sviluppo452. Okonjo-Iweala, A New Commitment for Vaccine Equity and Defeating the Pandemic, L’International Labor Association (ILO), l’agenzia delle Nazioni Uni- may 31, 2021. https://bit.ly/3fNShTQ te che si occupa del mondo del lavoro, ha stimato che nel 2020 a li- 449 WTO proposal IP/C/W/669, Waiver from certain provisions of the TRIPS agreement for the prevention, containment and treatment of covid-19. Communication vello globale le ore lavorate sono diminuite dell’8,8%, corrispondente from India and South Africa, ottobre 2020. https://bit.ly/3rYAvRV alla perdita di 255 milioni di posti di lavoro a tempo pieno, il quadru- 450 Lisa Zengarini, Holy See: ‘Covid-19 vaccines must be accessible to all’, Vatican plo di quanto avvenuto durante la crisi finanziaria del 2009. Questa News, 10 dicembre 2020. https://bit.ly/393kKk8 pesante perdita di posti di lavoro ha determinato un calo dell’8,3% 451 Office of the United States Trade Representative,Statement from Ambassador Katherine Tai on the Covid-19 Trips Waiver, may 5, 2021. https://bit.ly/33kj9DV 452 United Nations, Inter-agency Task Force on Financing for Development,

64 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 delle retribuzioni, pari a 3.700 miliardi di dollari, il 4,4% del prodot- coltura e l’alimentazione) e il WTO (Organizzazione mondiale per il to interno lordo mondiale453. Il Programma di Sviluppo delle Nazioni commercio) hanno sottolineato come la disponibilità di cibo per mi- Unite (UNDP) in un report pubblicato nel mese di luglio 2020454 ha lioni di persone in tutto il mondo dipenda dal commercio internazio- proposto l’introduzione di un reddito di base temporaneo per permet- nale. Man mano che le nazioni adottano misure volte a fermare l’ac- tere di poter rimanere a casa, rallentando la pandemia, a circa 2,7 mi- celerazione della pandemia di Covid-19, è necessario minimizzare i liardi di abitanti che si trovano sotto la soglia della povertà. potenziali impatti sulle catene di approvvigionamento alimentare, per Per quanto riguarda l’Unione Europea, al termine di un Consiglio Eu- evitare di innescare fenomeni distorsivi quali l’aumento dei prezzi e la ropeo iniziato il 17 e conclusosi il 21 luglio, è stato raggiunto un ac- penuria di generi alimentari di prima necessità, con effetti particolar- cordo sull’istituzione di un “Fondo per la ripresa”, che costituisce il mente gravi per le popolazioni più vulnerabili e insicure. principale strumento di stimolo per l’economia europea colpita dal- Le crisi sanitarie ed economiche possono facilmente trasformarsi in la crisi del coronavirus. L’accordo prevede l’emissione di titoli di stato crisi umanitarie o appesantire in maniera drammatica quelle già esi- europei per finanziare il trasferimento di risorse finanziarie dai paesi stenti. La situazione potrebbe diventare particolarmente critica per ri- del Nord dell’Europa verso quelli del sud, i più colpiti dalla pande- fugiati e migranti, l’80% dei quali vive in nazioni a basso reddito e mia, tra cui l’Italia. Nel complesso il Fondo per la ripresa ha un valo- perlopiù in condizioni di affollamento nei campi che favoriscono la re di 750 miliardi di euro: 390 miliardi come sussidi a fondo perduto, diffusione delle epidemie. La Croce Rossa e la Mezzaluna Rossa han- 360 sotto forma di prestiti. L’ottenimento dei fondi è vincolato alla no realizzato un rapporto sulla condizione dei migranti in Turchia, il presentazione di un piano di riforma che la Commissione Europea e il paese dove si trova il più alto numero al mondo di migranti e rifugia- Consiglio Europeo devono approvare a maggioranza qualificata. All’I- ti. Dalla ricerca è emerso che a seguito dello scoppio della pandemia il talia spetta la quota maggiore del Fondo: 82 miliardi in sussidi e 127 70% dei rifugiati ha perso il lavoro, e l’80% ha visto una crescita signi- miliardi in prestiti. ficativa delle spese giornaliere. Filippo Grandi, alto commissario del- Tra i settori economici colpiti dalla pandemia, quello del turismo è le Nazioni Unite per i rifugiati, ha ricordato che nell’ultimo decennio uno tra quelli maggiormente in sofferenza. L’Organizzazione Mon- il numero dei rifugiati è raddoppiato, e il 40% è costituito da bambi- diale del Turismo delle Nazioni Unite ha stimato che i lockdown e le ni. L’OMS ha rilasciato una guida457 su come includere queste fasce di restrizioni ai viaggi hanno tagliato il numero dei turisti di 300 milioni popolazione nelle politiche di risposta sanitaria alla pandemia. di unità in tutto il mondo, causando una perdita complessiva per l’in- Altro contesto nel quale il virus rischia di avere un impatto devastan- dustria turistica di 320 miliardi di dollari, tre volte superiore a quella te è quello delle prigioni. L’OMS ha raccomandato di ridurre le carce- causata dalla crisi economica globale del 2009. razioni, specialmente in situazioni di sovraffollamento delle prigioni, Una delle attività che ha sofferto maggiormente per le restrizioni le- di considerare il rilascio per i detenuti che appartengono a categorie a gate alla pandemia è stata la scuola. La “Insights for Education”, or- rischio come gli anziani o quelli con comorbilità, e di curare partico- ganizzazione no-profit con sede a Zurigo, ha calcolato che durante i larmente l’igiene nei luoghi di detenzione per prevenire il diffonder- lockdown sono state perse complessivamente 300 miliardi di giorna- si dell’epidemia. te di scuola, l’84% delle quali sono state perse da alunni delle nazioni La crisi pandemica sta avendo infine un pesante impatto socio-poli- più povere, creando un pesantissimo “debito formativo pandemico”. tico. L’adozione da parte dei governi di misure eccezionali per con- In un report dell’ottobre 2020455, l’organizzazione sottolinea inoltre tenere la diffusione del virus ha portato ad inevitabili compressioni che dall’analisi delle 52 nazioni che, tra agosto e settembre 2020, han- delle libertà individuali anche in aree del mondo, come l’Europa, nel- no riaperto le scuole, inclusa l’Italia, non è emersa alcuna correlazione le quali le istituzioni democratiche sono più solide. Il 13 novembre tra il ritorno degli alunni a scuola e l’aumento dei contagi. il Parlamento Europeo ha approvato una risoluzione458 con la qua- Uno studio456 dell’OECD (Organizzazione per la cooperazione e lo le sottolinea che “anche in uno stato di emergenza pubblica, i princi- sviluppo economico) sostiene che la chiusura delle scuole in tutto il pi fondamentali dello Stato di diritto, della democrazia e del rispet- mondo nel corso del 2020 ha portato a perdite di apprendimento che to dei diritti fondamentali devono prevalere e che tutte le misure di avranno un impatto economico duraturo sia sugli studenti interessati emergenza, le deroghe e le limitazioni sono soggette a tre condizio- che su ogni nazione. Lo studio suggerisce che gli studenti colpiti dalle ni generali, ovvero la necessità, la proporzionalità in senso stretto e la chiusure potrebbero attendersi un reddito inferiore di circa il 3% per temporaneità”. tutta la loro vita lavorativa, mentre per le nazioni, la minore crescita a La Civil Liberties Union for Europe, ONG con sede a Berlino che lungo termine legata a tali perdite potrebbe produrre un PIL annuale monitora lo stato dei diritti civili nei paesi dell’Unione Europea, ha inferiore mediamente dell’1,5% in media per il resto del secolo. pubblicato un report459 nel quale analizza lo stato di salute delle de- Nelle aree più povere del mondo la recessione economica può trasfor- mocrazie di 14 paesi europei, tra cui l’Italia, nell’anno primo della marsi velocemente in carenza dei mezzi di sussistenza primaria. In una pandemia. Dal report emerge come nazioni come Ungheria, Polonia dichiarazione congiunta, l’OMS, la FAO (Fondo mondiale per l’agri- o Slovenia abbiano utilizzato la pandemia come pretesto per raffor- Financing for Sustainable Development Report 2021. New York, United Nations, zare il potere esecutivo e limitare le opposizioni. Ma anche in nazio- 2021. https://developmentfinance.un.org/fsdr2021 ni con una tradizione democratica più radicata le misure straordinarie 453 International Labor Association, ILO Monitor: COVID-19 and the world of adottate con legislazione di urgenza per limitare la diffusione del virus work. Seventh edition, 25 gennaio 2021. https://bit.ly/36cmfM2 454 United Nations Development Programme, Temporary Basic Income: protecting 457 Preparedness, prevention and control of coronavirus disease (Covid-19) for refugees poor and vulnerable people in developing countries, 23 luglio 2020. https://bit. and migrants in non-camp settings. https://bit.ly/2Qw8zDg ly/30H4twZ 458 Risoluzione del Parlamento europeo del 13 novembre 2020 sull’impatto delle misure 455 Insights for Education, Covid-19 and Schools: What We Can Learn from Six connesse alla Covid-19 sulla democrazia, sullo Stato di diritto e sui diritti fondamentali Months of Closures and Reopening, 1 ottobre 2020. https://bit.ly/3jk9UKv (2020/2790(RSP)). https://bit.ly/390mUCs 456 Eric A. Hanushek, Ludger Woessmann, The economic impact of learning losses, 459 Civil Liberties Union for Europe, EU 2020: demanding on democracy. Berlin, OECD publishing, https://dx.doi.org/10.1787/21908d74-en Marc 2021. https://www.liberties.eu/f/AuYJXv

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 65 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 19 luglio 2021 Ultimi 7 giorni Ultimi 30 giorni regione OMS casi decessi casi decessi AFRO Africa (escluso Nordafrica) 202.801  -5,1% 4.817  -3,9% 838.705  152,1% 16.452  186,7%

AMRO America settentrionale, centrale e meridionale 967.205  0,5% 22.411  -5,6% 4.431.248  -13,5% 112.414  -21,3%

SEARO Sud-Est asiatico (comprese India, 829.552 16,5% 16.403 12,3% 2.896.677 -40,7% 59.895 -46,6% Indonesia, Thailandia)    

EURO Europa e Russia 881.825  20,8% 7.161  -0,3% 2.649.031  51,2% 29.664  -24,9%

EMRO Medio Oriente e Africa settentrionale 354.030  15,3% 3.875  4,2% 1.177.648  34,0% 15.407  1,1%

WPRO Estremo Oriente (comprese Cina, 191.009 29,5% 2.088 10,1% 621.509 9,4% 8.325 -13,4% Giappone, Cambogia,     Corea del Sud) e Oceania

TOTALE MONDO 3.426.422  11,5% 56.755  1,1% 12.614.818  -6,8% 242.157  -25,5%

Elaborazione su dati OMS hanno ridotto le libertà e la possibilità per la società civile di partecipa- que nazioni che hanno risposto meglio alla pandemia sono state Nuo- re al processo decisionale. Per l’Italia, le maggiori criticità riguardano va Zelanda, Vietnam, Taiwan, Thailandia, Cipro; le cinque peggiori il sistema giudiziario, con la durata eccessiva dei processi, e il sistema Stati Uniti, Iran, Colombia, Messico e Brasile. L’Italia è al 59° posto, dell’informazione, dove da un lato aumentano gli episodi di intimida- la Germania al 55°, la Gran Bretagna al 66°, la Francia al 73°, la Rus- zione, dall’altro diminuisce la qualità complessiva dell’informazione. sia al 76° la Spagna al 78°. La Cina, dove è iniziata l’epidemia, non è presente nel report, non essendo disponibili sufficienti dati pubblici. Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia? A livello globale i nuovi casi sono in crescita in gran parte delle aree ge- Per circa un mese e mezzo dall’inizio dell’epidemia, sino al 20 febbra- ografiche, in prevalenza per effetto dell’incidenza della variante Delta. io 2020 circa, la quasi totalità dei casi è rimasta concentrata nella Cina Nella settimana 12-18 luglio il numero complessivo dei casi è stato di continentale, con pochi contagi importati in altre nazioni. A partire 3,43 milioni, in aumento del 12% rispetto alla settimana precedente. dalla seconda metà del mese di febbraio si sono accesi nuovi focolai, L’incremento maggiore si è registrato in Estremo Oriente (191.000, dapprima in Corea del Sud, Iran ed Italia, e successivamente in tut- +30%), seguito dall’Europa (882.000, +21%), e dal Sud-Est Asiatico to il mondo. Il Lowy Institute, il più importante think tank australia- (830.000, +17%), mentre il numero maggiore di casi continua a regi- no sui temi di politica estera, ha pubblicato un report460 nel quale ha strarsi nelle Americhe con 967.000 casi, in linea (+0,5%) con la set- valutato, sulla base dei dati disponibili al 9 gennaio 2021, la risposta timana precedente. In lieve aumento (+1%) anche i decessi, che nel- data all’epidemia in 98 paesi nelle 36 settimane seguite al raggiungi- la settimana considerata sono stati di poco inferiori alle 57.000 unità. mento dei primi 100 casi di positività. Nel complesso, l’area geografi- Poco meno del 40% dei decessi (22.400) sono stati registrati nelle ca che ha reagito meglio alla pandemia è stata l’Estremo Oriente/Paci- Americhe, in calo del 6% rispetto alla settimana precedente; segue il fico, seguito dall’Europa, da Medio Oriente/Africa e dalle Americhe. Sud-Est asiatico (16.400, +12%) e dall’Europa, dove il numero dei In generale i paesi piccoli hanno reagito in misura più efficiente ri- decessi nella settimana considerata è di poco superiore ai mille al gior- spetto ai paesi più grandi, così come le nazioni più sviluppate rispetto no, in linea con la settimana precedente. a quelle in via di sviluppo; è poco rilevante invece la differenza tra le Nei trenta giorni precedenti il 14 luglio i contagi sono stati comples- nazioni con regimi democratici e quelle con regimi autoritari. Le cin- sivamente 12,6 milioni, in calo del 7% rispetto al mese precedente. Il maggior numero di casi, poco più di 4,4 milioni, si registra nella re- 460 Lowy Institute, Covid performance Index - deconstructing pandemic responses. https://bit.ly/36kn4Ti gione delle Americhe (-14%), segue il Sud-Est Asiatico (2,9 milioni,

66 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 -41%) e l’Europa (2,65 milioni, +51%). Il maggior incremento per- ne, oltre ad estendere le restrizioni almeno sino a tutto giugno, il centuale si registra in Africa, dove in un mese il numero dei casi è au- sindaco di Mosca ha imposto l’obbligo di vaccinazione entro il mentato del 152% e si colloca adesso poco al di sotto degli 840.000. 15 agosto a tutti coloro che svolgono attività che richiedono con- In diminuzione infine i decessi, che nel mese considerato sono stati tatti col pubblico, compresi tassisti, parrucchieri, insegnanti, im- circa 242.000, in calo del 26%. L’area del mondo che ha fatto regi- piegati di banca: in totale almeno due milioni di persone sui 12 strare il maggior numero di morti per Covid-19 continuano ad esse- milioni di abitanti della capitale russa. re le Americhe con circa 112.000 decessi, in calo del 21% rispetto al • Il servizio statistico statale russo Rossstat ha comunicato che mese precedente, segue il Sud-est asiatico con 60.000 (-47%) e l’Eu- tra l’aprile 2020 e l’aprile 2021 in Russia si sono registrati circa ropa con 29.700 (-25%). 270.000 decessi per COVID-19 e cause correlate, oltre il doppio Tra gli sviluppi più significativi degli ultimi giorni: del numero ufficiale (dati OMS) di circa 123.000 decessi. Nello • A poche settimane dalla loro rimozione, in Olanda sono state stesso arco temporale la mortalità in eccesso, ovvero il numero di reintrodotte fino al 14 agosto restrizioni su locali notturni, risto- decessi per qualunque causa in aggiunta rispetto alla media degli ranti e festival musicali, nel tentativo di fermare un improvviso anni precedenti, è stata di 425.000 persone, il che lascia ipotizza- aumento delle infezioni da COVID-19, soprattutto tra i giova- re che il numero effettivo di morti per Covid-19 in Russia sia ol- ni adulti. tre tre volte e mezzo superiore ai dati ufficiali. • È stato proclamato lo stato di emergenza nella città di Tokyo dal 12 luglio sino al 22 agosto. In conseguenza di ciò, i giochi olim- Quanto è diffusa l’epidemia in Italia? pici, che iniziano il 23 luglio e durano fino all’8 agosto, si svol- Al momento (dati del Ministero della Salute, 19 luglio) i casi con- geranno senza spettatori, né internazionali né domestici. Il pri- fermati totali in Italia sono 4.289.528, compresi 127.874 deces- mo ministro del paese Yoshihide Suga ha dichiarato che questo si e 4.114.129 persone guarite. Sui 47.525 casi attualmente positivi, passo è stato necessario per evitare l’ulteriore diffusione della va- 46.175 (97,2%) si trovano in isolamento domiciliare, 1.188 (2,5%) riante Delta, che nelle ultime settimane ha causato un notevole sono ricoverati con sintomi lievi o medi, e 162 (0,3%) sono ricove- incremento dei casi. A ciò si aggiunga che in Giappone la popo- rati in terapia intensiva. Il 16% dei casi attualmente positivi si trova lazione ha tassi di vaccinazione ancora bassi: circa il 25% della in Lombardia; seguono Campania (15,3%), Veneto (14,8%) e Sicilia popolazione ha ricevuto una dose, e solo il 10% è completamen- (11,3%). Per quanto riguarda i decessi, 33.810 (26,4%) si sono veri- te vaccinata. ficati in Lombardia; segue l’Emilia-Romagna con 13.268 (10,4%) e il • Nel corso di una riunione appositamente convocata del politbu- Piemonte con 11.699 (9,2%)461. ro del Partito dei Lavoratori della Corea, il leader nordcoreano Ogni settimana la cabina di regia composta dal Ministero della Sa- Kim Jong Un ha biasimato la negligenza di alcuni dirigenti del lute, dall’Istituto superiore di Sanità e dalla Conferenza Stato-Regio- partito, nell’attuare le misure di contenimento della pandemia, ni rileva i trend epidemiologici su base regionale ed i relativi livelli di mettendo a rischio la sicurezza del paese e del popolo. Al termi- rischio per i servizi ospedalieri. L’ultimo report disponibile, relativo ne della riunione diversi membri del politburo, segretari del co- alla settimana tra il 5 e l’11 luglio e che fotografa le infezioni avve- mitato centrale e funzionari di diverse agenzie statali sono stati nute nella seconda metà di giugno, segnala per la seconda settimana rimossi dai loro incarichi. La Corea del Nord a tutt’oggi non ha consecutiva un peggioramento della situazione epidemiologica: l’inci- confermato ufficialmente alcun caso di Covid-19, ma il paese ha denza è salita infatti da 11 a 19 casi settimanali per 100.000 abitanti. imposto severe misure anti-virus, tra cui la chiusura delle frontie- Nella settimana considerata il numero dei casi è aumentato del 52%, re e severe restrizioni ai viaggi interni. dopo il lieve aumento del 3% della settimana precedente; in aumento • Il presidente sudafricano Cyril Ramaphosa ha annunciato la rein- a 0,91, contro lo 0,66 della settimana precedente, il tasso di trasmis- troduzione di misure restrittive nel paese per combattere l’incre- sibilità Rt nazionale, che è salito al di sopra del valore 1 nel limite su- mento dei casi legati alla diffusione nel paese della variante Delta. periore dell’intervallo di confidenza. Il profilo complessivo di rischio Sono stati vietati tutti gli assembramenti ad eccezione dei fune- è adesso moderato in tutte le regioni tranne Provincia di Trento e Val- rali, per i quali è stato imposto un limite di 50 persone, ed è sta- le d’Aosta, dove è considerato basso, mentre la settimana precedente ta vietata la vendita di bevande alcoliche. I ristoranti non potran- tredici Regioni erano a rischio basso e le rimanenti a rischio modera- no effettuare servizio ai tavoli ma soltanto asporto e consegne a to. Tutte le Regioni e province autonome rimangono comunque al di domicilio, le scuole passeranno alla didattica a distanza e il co- sotto dei 50 casi settimanali per 100.000 abitanti, considerato il livel- prifuoco è stato allungato di un’ora, dalle 21 alle 4. Sono vieta- lo al di sotto del quale l’epidemia è considerata gestibile. L’incidenza ti i viaggi per turismo nella regione del Gauteng, che comprende più alta è quella della Sardegna con 33,2, la più bassa quella della Val- le città di Johannesburg e Pretoria e dove si concentra il 60% dei le d’Aosta con 3,2. casi di questa nuova ondata di infezioni. La Regione che ha fatto registrare il maggior numero di casi positi- • Il basso tasso di aderenza della popolazione alla vaccinazione e la vi è stata la Lombardia (1.180, +43%), seguita da Campania (1.151, diffusione della variante Delta sono tra le cause della terza onda- +56%), Sicilia (1.106, +36%), Lazio (832, +84%), e Veneto (759, ta di contagi che ha colpito la Russia, con Mosca come epicentro +123%). Il numero più basso di casi, 6, è stato registrato in Valle dei contagi. Nonostante l’ampia disponibilità di vaccini, meno di d’Aosta. venti milioni di russi, pari a un ottavo della popolazione, ha rice- Nove Regioni o Pp.Aa. nella settimana considerata sono riuscite ad vuto almeno una dose di vaccino. La gran parte della popolazio- effettuare per tutti i casi positivi una regolare indagine epidemiolo- ne si è mostrata sinora impermeabile a tutti gli incentivi collegati alla vaccinazione, come pagamenti in contanti e lotterie per la 461 Ulteriori e più dettagliate informazioni basate sui dati della Protezione civile sono disponibili all’indirizzo https://covid19.infn.it/ a cura del Gruppo di Lavoro vincita di automobili e appartamenti. Per fronteggiare la situazio- CovidStat dell’istituto Nazionale di Fisica Nucleare.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 67 Indicatori dell’epidemia per regione, 19 luglio 2021 casi attualmente positivi (a) tamponi

attualm. positivi x tamponi regione/P.A x 100.000 100.000 abitanti totale intensiva totale guariti (c) abitanti sintomi decessi (b) antigenici domiciliare isolamento molecolari ricoverati con casi totali (a+b+c) ingressi in terapia (dal 15/01/2021) terapia intensiva Lombardia 138 30 7.413 7.581 1 33.810 804.715 846.106 9.658.082 2.485.403 12.143.485 76,06 121.837,01 Campania 181 10 7.071 7.262 1 7.563 412.556 427.381 4.710.693 795.929 5.506.622 127,86 96.951,68 Veneto 47 10 6.981 7.038 1 11.629 410.121 428.788 5.845.544 3.284.132 9.129.676 145,04 188.145,58 Sicilia 154 22 5.205 5.381 3 6.007 224.408 235.796 2.717.427 2.382.773 5.100.200 111,16 105.356,96 Lazio 130 29 3.475 3.634 3 8.387 337.827 349.848 5.102.860 2.945.997 8.048.857 63,52 140.694,70 Emilia-Romagna 142 14 2.700 2.856 1 13.268 372.839 388.963 5.124.927 1.895.007 7.019.934 64,24 157.909,27 Toscana 74 16 2.123 2.213 1 6.899 237.055 246.167 3.966.149 1.370.773 5.336.922 60,33 145.486,30 Calabria 50 5 1.996 2.051 1 1.237 66.413 69.701 895.891 71.182 967.073 109,23 51.502,29 Sardegna 57 4 1.825 1.886 1 1.495 55.190 58.571 1.008.288 435.227 1.443.515 118,01 90.319,89 Puglia 66 10 1.700 1.776 1 6.659 245.808 254.243 2.451.403 330.325 2.781.728 45,23 70.837,20 Marche 13 2 1.486 1.501 0 3.038 99.798 104.337 1.190.573 148.280 1.338.853 99,97 89.173,28 Piemonte 54 3 956 1.013 1 11.699 351.075 363.787 3.143.176 2.152.592 5.295.768 23,71 123.929,50 Abruzzo 22 1 967 990 0 2.513 71.904 75.407 1.230.622 548.386 1.779.008 77,03 138.416,63 Umbria 8 1 711 720 0 1.424 55.012 57.156 997.131 529.240 1.526.371 83,24 176.456,42 Basilicata 16 0 534 550 0 591 25.950 27.091 383.976 18.976 402.952 100,44 73.587,92 Liguria 15 5 355 375 1 4.356 99.189 103.920 1.419.689 425.829 1.845.518 24,84 122.235,52 Friuli Venezia Giulia 9 0 240 249 0 3.789 103.225 107.263 1.852.762 391.492 2.244.254 20,77 187.215,71 P.A. Bolzano 9 0 165 174 0 1.182 72.150 73.506 603.886 1.080.644 1.684.530 32,60 315.623,51 P.A. Trento 2 0 144 146 0 1.363 44.453 45.962 687.971 205.209 893.180 26,80 163.962,96 Molise 1 0 102 103 0 492 13.228 13.823 234.058 13.030 247.088 34,73 83.321,70 Valle d'Aosta 0 0 26 26 0 473 11.213 11.712 102.274 43.844 146.118 20,99 117.936,96 ITALIA 1.188 162 46.175 47.525 16 127.874 4.114.129 4.289.528 53.327.382 21.554.270 74.881.652 80,20 126.366,40 Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile e Istat gica, come la settimana precedente, e in ulteriori nove regioni (era- pazione nelle aree mediche è sceso dal 2,3% al 2%, quello dei repar- no otto sette giorni prima) sono stati tracciati oltre il 95% dei casi. La ti di terapia intensiva dal 2,2% al 2%, rispetto a soglie critiche fissate Regione con il livello di tracciamento più basso è la Calabria con il rispettivamente al 40% e al 30%. I tassi di occupazione più elevati si 90,5%. In significativo aumento, da 1.539 a 2.408, il numero dei casi trovano in Calabria (5,5%) per le aree mediche, e in Toscana (3,4%) non associati a catene di trasmissione note, mentre è in diminuzione per le terapie intensive. In Valle d’Aosta e nella Provincia di Trento (31% contro il 32,6% della settimana precedente) la percentuale di non vi sono ricoverati per Covid; terapie intensive vuote anche per casi positivi individuati attraverso l’attività di tracciamento. In forte Basilicata e Molise. Nel corso della settimana il numero dei ricoverati aumento (46,2% contro 40,3%) la percentuale dei casi rilevati attra- nei reparti ospedalieri è diminuito del 17% a 1.134, mentre i ricovera- verso la comparsa dei sintomi, ed in sensibile diminuzione, dal 27,2% ti in terapia intensiva all’11 luglio giugno erano 161, il 18% in meno al 22,8%, per il numero di casi rilevati tramite attività di screening. rispetto a sette giorni prima. Nella settimana considerata vi sono stati Nel complesso, i casi positivi diagnosticati nella settimana compre- 49 nuovi ingressi in terapia intensiva, il 32% in più rispetto alla set- sa tra il 5 e l’11 luglio maggio sono stati 7.959, in aumento del 52% timana precedente. rispetto alla settimana precedente. Nella settimana oggetto di anali- In conclusione, il monitoraggio della settimana 5 - 11 luglio evidenzia si sono stati effettuati 1.168.575 tamponi tra molecolari e antigenici, per la seconda settimana consecutiva la ripresa del numero dei con- in calo del 3,3% rispetto alla settimana precedente. In aumento allo tagi, con una incidenza e un indicatore Rt in significativo aumento, 0,7%, cotro lo 0,4% della settimana precedente, il tasso di positività anche se il numero dei casi rimane attualmente ad un livello tale da complessivo dei tamponi. consentire un adeguato tracciamento. La situazione dei servizi ospe- L’indice di trasmissione nazionale (Rt), che viene calcolato sui casi sin- dalieri è stabilmente sotto controllo tutte le Regioni e province auto- tomatici, è sensibilmente aumentato da 0,66 a 0,91; a livello regiona- nome. L’incremento di incidenza della variante Delta, che è atteso che le, l’indice è diminuito in tre regioni, rimasto stabile (±0,4 rispetto alla diventi prevalente anche in Italia entro breve, e che sta portando ad settimana precedente) in una, ed aumentato nelle rimanenti 17. L’in- un aumento dei casi in altre nazioni che come l’Italia hanno una ele- dice Rt risulta superiore a 1 in cinque regioni (Abruzzo, Campania, vata copertura vaccinale, rende opportuno un capillare tracciamento Liguria, Sardegna, Veneto), contro due regioni nella settimana prece- e sequenziamento dei casi, e rende prioritario il raggiungimento nel dente. Soli in Molise il valore Rt è inferiore a 1 per l’intero intervallo più breve tempo possibile di una elevata copertura vaccinale, con par- di confidenza, contro otto regioni della settimana precedente. Il valore ticolare attenzione al completamento dei cicli di vaccinazione con le più elevato, 1,35, in Sardegna; il più basso, 0,12, in Molise. seconde dosi, soprattutto per le persone a rischio di malattia grave. La pressione sul sistema assistenziale rimane stabile sui valori della set- È necessario infine mantenere elevata l’attenzione e rispettare tutte timana precedente ed ampiamente sotto controllo. Il livello di occu- le misure necessarie per evitare un aumento della circolazione virale.

68 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Fase 2: monitoraggio regionale 5 - 11 luglio 2021 incidenza per Rt medio 14 gg % occupazione Regione/Pa 100.000 abit. Trend [intervallo di Trend aree 9 - 15 luglio confidenza] mediche T.I. Abruzzo 16,5  1,19 [0,87-1,54]  2,1% 0,5% Incidenza a 7 giorni casi positivi >400 casi/100.000 abitanti Basilicata 7,1  0,96 [0,44-1,78]  2,9% 0,0% 326-400 casi/100.000 abitanti 251-325 casi/100.000 abitanti Calabria 14,1  0,90 [0,54-1,27]  5,5% 1,3% 176-250 casi/100.000 abitanti Campania 21,7  1,08 [0,70-1,44]  5,1% 2,4% 101-175 casi/100.000 abitanti 51-100 casi/100.000 abitanti Emilia-Romagna 17,1  0,92 [0,64-1,50]  2,2% 1,7% <50 casi/100.000 abitanti Friuli-V. Giulia 11,4  0,93 [0,61-1,46]  0,3% 0,6% Lazio 24,0  0,85 [0,60-1,23]  2,0% 2,7% Liguria 11,5  1,01 [0,28-1,95]  0,6% 2,8% Lombardia 18,3  0,91 [0,59-1,26]  2,1% 2,5% Marche 14,9  0,97 [0,54-1,63]  0,9% 1,0% Molise 14,8  0,12 [0,00-0,92]  0,6% 0,0% Piemonte 8,0  0,85 [0,40-1,37]  0,9% 0,5% P.A. Bolzano 16,5  0,99 [0,32-1,82]  1,5% 2,0% P.A. Trento 13,8  0,90 [0,34-1,76]  0,0% 0,0% Puglia 8,2  0,79 [0,50-1,37]  2,6% 0,5% Sardegna 33,2  1,35 [0,82-2,29]  2,1% 0,5% Sicilia 31,8  0,90 [0,51-1,37]  4,6% 3,1% Toscana 17,0  0,94 [0,47-1,61]  1,1% 3,4% Umbria 10,4  0,89 [0,52-1,36]  1,2% 1,0% Valle d'Aosta 3,2  0,68 [0,02-1,50]  0,0% 0,0% Veneto 26,7  1,12 [0,52-1,81]  0,7% 0,8% ITALIA 11,0  0,91 [0,67-1,32]  2,0% 2,0% Ministero della Salute, Istituto Superiore di Sanità - Cabina di Regia ai sensi del DM Salute 5 maggio 2020

Nel 2020 in Italia si sono registrati 746.146 decessi complessivi per media sono stati oltre 26.000 (+83%), e in misura minore nel qualunque causa, oltre 100.000 in più rispetto alla media dei cinque Nord-Est (9.500 decessi in eccesso, +30%). Nelle altre aree del anni precedenti: si tratta del più elevato numero di decessi registra- paese l’incremento della mortalità è stato assai contenuto, ed in to nel nostro Paese dal secondo dopoguerra. Nell’anno compreso tra alcune regioni, come Umbria, Lazio, Campania, Basilicata, Sici- il 1 maggio 2020 e il 30 aprile 2021 (ultimi dati ISTAT disponibili), lia, statisticamente non significativo; il numero complessivo dei decessi è stato pari a 721.714, corrispon- • Nei mesi dell’estate (giugno-settembre) il livello dei decessi è ri- dente ad un incremento dell’11,8% rispetto alla media del quinquen- entrato nell’ambito della normalità rispetto al quinquenni prece- nio 2015-2019. Nel mese di aprile 2021 si sono registrati 60.983 de- dente: nel complesso infatti sono stati registrati 5.000 decessi in cessi, un numero nettamente inferiore ai 72.809 dell’aprile 2020, ma più, pari ad un aumento del 2,6% rispetto alla media del quin- comunque superiore del 18% circa rispetto alla media del quinquen- quennio precedente, con un andamento abbastanza uniforme nio 2015-2019. nelle varie aree del Paese e con alcune Regioni dove la mortalità è L’analisi dei dati sulla mortalità complessiva pubblicati dall’Istat risultata anche in lieve calo. Le uniche regioni che in questo qua- e dall’Istituto Superiore di Sanità462, e relativi al periodo 1 gennaio drimestre hanno fatto registrare aumenti significativi della mor- 2020-30 aprile 2021 di tutti i 7.903 comuni italiani, evidenzia all’in- talità complessiva sono state Puglia (+7,4%) e Sardegna (+7,9%); terno dell’anno quattro fasi con curve di mortalità ben distinte tra • L’ultimo trimestre dell’anno registra infine un incremento della loro e tra le varie aree del Paese: mortalità analogo o leggermente superiore a quello della prima • Nei mesi di gennaio e febbraio 2020 vi è stato un netto calo dei ondata: 52.000 decessi in più, pari ad un incremento su base na- decessi rispetto al quinquennio precedente: nel complesso si sono zionale del 32%. A differenza della prima ondata, tuttavia, l’au- registrati infatti oltre 7.500 decessi in meno, pari ad un calo su mento dei decessi ha riguardato tutte le aree del paese, dal +24% base nazionale del 6,5%, distribuito in maniera abbastanza uni- del Centro al +42% del Nord-Ovest. In questo trimestre la Re- forme tra le varie aree del paese: si va infatti dal -4,5% del Sud al gione che ha avuto l’incremento di mortalità maggiore è stata la -7,6% del Nord-Ovest; a livello regionale, la regione col calo più Valle d’Aosta con il 64%; solo dell’11% invece l’eccesso di mor- pronunciato è stata la Liguria con una diminuzione del 12,8%, talità per la Calabria, che in generale è la Regione che nel corso mentre la Sardegna ha visto una riduzione dei decessi dell’1,8%; dell’anno ha avuto l’andamento meno anomalo rispetto al quin- • nel trimestre marzo-maggio, quello della prima ondata epidemi- quennio precedente; ca, si è registrato un aumento complessivo dei decessi di oltre • Nel primo quadrimestre 2021, infine, si è registrato rispetto al 50.000 unità, corrispondente ad un incremento su scala nazio- 2020 un calo in termini percentuali dei contagi registrati nella nale del 32% rispetto al quinquennio 2015-2019. Questo incre- popolazione molto anziana (80 anni e più) e un abbassamento mento di mortalità tuttavia è stato concentrato prevalentemente dell’età dei casi segnalati. In questi mesi inoltre l’impatto dei de- nel Nord-Ovest del paese, dove i decessi in eccesso rispetto alla cessi per Covid-19 sui decessi totali è aumentato soprattutto nelle regioni del Centro e del Mezzogiorno, sia perché è aumentata la 462 Istat-ISS, Impatto dell’epidemia Covid-19 sulla mortalità totale della popolazione capacità di rilevazione dei decessi Covid-19 da parte delle Regio- residente - Anno 2020 e gennaio-aprile 2021, 10 giugno 2021. https://bit. ly/3gmJYPm ni, sia per lo scenario di diffusione del virus che è notevolmente

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 69 Mortalità in eccesso in Italia nel 2020-2021 rispetto alla media 2015-2019

140%

130% NORD-OVEST 30,8%

120% NORD-EST 20,6% andamento decessi 2020 -2021 110% CENTRO 8,1% rispetto alla media 2015-2019 > 20% SUD 8,3% 100% +15%/ +20% ISOLE 7,9% +10% / +15% 90% ITALIA 16,8% +6% / +10% +3% / +6% 80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

-10%

-20%

feb-20 giu-20 lug-20 set-20 ott-20 dic-20 feb-21 gen-20 mar-20apr-20mag-20 ago-20 nov-20 gen-21 mar-21apr-21

Elaborazione su dati ISTAT

mutato interessando le regioni del Centro e del Mezzogiorno, le Misure valide sull’intero territorio nazionale quali avevano registrato una scarsa presenza del virus nella prima • È obbligatorio avere sempre con sé la mascherina ed indossarla ondata (marzo-maggio 2020). nei luoghi al chiuso diversi dalle abitazioni private ed all’aperto, La stima del contributo dei decessi Covid-19 alla mortalità genera- ad eccezione che nelle zone che si collocano in fascia bianca (vedi le conferma come l’impatto sia più marcato nel genere maschile. Si oltre). L’uso delle mascherine è inoltre fortemente raccomanda- evidenzia inoltre come la fascia di età in cui si riscontra un’incidenza to all’interno delle abitazioni private in presenza di persone non maggiore di decessi Covid-19 sui decessi totali sia la 65-79 anni, in conviventi. È escluso da questo obbligo chi sta svolgendo atti- questa classe un decesso su 5 è attribuibile al Covid-19. vità sportiva, i bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti con patologie o disabilità incompatibili con l’uso della masche- Quali misure sono state prese in Italia? rina. L’uso delle protezioni delle vie respiratorie si aggiunge alle Il 31 gennaio scorso il Governo Italiano ha emanato lo stato di emer- altre misure di protezione, come l’igiene delle mani ed il distan- genza per sei mesi, successivamente prorogato al 15 ottobre 2020, al ziamento fisico; 31 gennaio 2021, al 30 aprile 2021 ed al 31 luglio 2021463. Sono stati • è obbligatorio mantenere una distanza di sicurezza interpersona- adottati vari provvedimenti al fine di introdurre misure di distanzia- le di almeno un metro, fatte salve le eccezioni previste e validate mento sociale, con limitazioni agli spostamenti e chiusure di attività dal Comitato Tecnico-Scientifico; le persone con disabilità pos- economiche e sociali. Le misure attuali464 sono in vigore sino al 31 luglio 2021, ove non diversamente specificato. Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 96 del 22 aprile 2021; Legge n. 29 del 12 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 61 del 12 marzo 2021. Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 marzo 2021, S.O. n. 17. Decreto-Legge n. 15 del 23 febbraio 2021, 463 Delibera del Consiglio dei Ministri del 21 aprile 2021, Gazzetta Ufficiale della Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 45 del 23 febbraio Repubblica Italiana, n. 103 del 30 aprile 2021 2021. Legge n. 6 del 29 gennaio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 464 Ordinanza del Ministero della Salute del 22 giugno 2021, Gazzetta Ufficiale Serie Generale, n. 24 del 30 gennaio 2021; Legge n. 159 del 27 novembre 2020, della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 148 del 23 giugno 2021; Legge n. 76 del Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 300 del3 dicembre 28 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 128 2020; Legge n. 124 del 25 settembre 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica del 31 maggio 2021. Decreto-Legge del 18 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Italiana, Serie Generale, n. 240 del 28 settembre 2020; Legge n. 74 del 14 luglio Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 117 del 18 maggio 2021. Legge n. 61 del 6 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 177 del 15 luglio maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 112 del 2020; Legge n. 35 del 22 maggio 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 12 maggio 2021. Decreto-Legge n. 52 del 22 aprile 2021, Gazzetta Ufficiale della Serie Generale, n. 132 del 23 maggio 2020.

70 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Decessi in Italia 1 maggio 2020 - 30 aprile 2021 a confronto con la media 2015-2019 decessi totali annui andamento % decessi 2020/2021 su media 2015-2019

Regione 2020 2020 2020 2020 2020 2020 2020 2020 2021 2021 2021 2021 luglio totale aprile media marzo agosto giugno ottobre maggio gennaio febbraio 2015-19 apr. 2021 apr. dicembre novembre settembre mag. 2020 Piemonte 53.748 62.697 16,6% 10,5% -2,5% -5,5% 4,4% 3,3% 25,2% 99,8% 40,5% -3,0% -8,8% 19,2% 24,7% Valle d'Aosta 1.481 1.739 17,4% 0,7% -0,2% -16,1% 22,4% -0,4% 39,7% 143,4% 28,3% -7,2% -3,7% -0,9% 31,7% Lombardia 99.749 114.038 14,3% 14,2% 3,0% -2,1% 4,2% 4,6% 18,1% 68,2% 28,7% -0,4% -4,3% 22,9% 19,3% Trentino-A. Adige 9.547 11.502 20,5% 9,1% 1,5% 2,5% 7,9% 3,2% 20,7% 77,4% 64,0% 18,5% 16,5% 11,0% 8,7% Veneto 49.573 58.135 17,3% 4,8% 2,5% 3,2% 5,5% 6,7% 13,7% 45,9% 72,7% 27,4% -3,2% 8,6% 11,7% Friuli-V. Giulia 14.774 17.591 19,1% -8,1% -4,3% -2,9% 3,1% -1,3% 13,1% 59,8% 68,9% 35,4% 6,0% 30,4% 21,7% Liguria 22.108 24.337 10,1% 6,1% -2,7% -3,6% -0,2% 12,1% 22,4% 60,0% 23,4% 2,1% -2,7% -1,8% 11,7% Emilia-Romagna 50.903 57.243 12,5% 3,9% 3,9% 1,6% 3,0% 5,6% 15,0% 35,8% 29,9% 14,1% 5,1% 17,2% 14,9% Toscana 44.311 48.463 9,4% -5,3% -1,6% -0,8% 7,6% 8,9% 18,5% 45,4% 17,7% -4,0% -3,7% 12,6% 20,7% Umbria 10.545 11.613 10,1% -5,9% -0,4% -7,3% 9,3% 5,5% 11,8% 47,5% 17,8% 0,5% 17,3% 14,8% 12,9% Marche 17.863 20.074 12,4% 0,0% 4,8% 0,4% 7,5% 0,6% 8,2% 32,3% 25,1% 11,3% 8,0% 22,5% 20,3% Lazio 58.928 62.151 5,5% -2,4% -3,2% 0,5% 3,1% 7,9% 17,2% 39,3% 12,7% -10,1% -11,3% 5,2% 12,7% Abruzzo 15.353 16.226 5,7% 2,0% -1,8% -7,2% 0,6% -1,2% 6,6% 35,1% 16,4% -4,0% -1,4% 15,4% 6,6% Molise 3.897 4.353 11,7% 6,5% 6,5% -3,8% -0,3% 6,5% 14,8% 38,1% 21,9% -1,6% 8,3% 26,6% 12,5% Campania 55.518 60.878 9,7% -4,4% -2,3% -0,3% 2,0% 5,4% 20,3% 53,8% 15,1% -8,4% -2,1% 17,4% 23,1% Puglia 39.835 46.647 17,1% 3,2% 7,4% 2,6% 9,8% 10,2% 8,9% 49,2% 28,8% 5,1% 9,9% 27,7% 38,8% Basilicata 6.493 6.898 6,2% 5,3% -4,6% -5,6% 1,5% -1,1% 17,2% 33,7% 22,5% -2,9% -5,9% 4,9% 10,8% Calabria 20.517 21.436 4,5% 4,0% 2,4% -0,1% 9,5% 5,1% 4,0% 17,0% 8,6% -11,6% -5,8% 7,7% 15,3% Sicilia 53.639 57.018 6,3% 0,9% -4,3% -1,1% 10,1% 6,2% 10,9% 37,8% 19,2% 1,0% -9,5% -4,2% 9,0% Sardegna 16.836 18.675 10,9% -0,3% -1,8% 7,8% 10,5% 15,1% 27,3% 48,5% 27,0% -2,1% -4,7% -2,3% 9,0% NORD-OVEST 177.087 202.811 14,5% 12,0% 0,5% -3,4% 3,8% 5,1% 21,0% 77,3% 31,6% -1,0% -5,4% 18,4% 20,1% NORD-EST 124.798 144.471 15,8% 3,2% 2,2% 1,7% 4,4% 5,0% 14,7% 45,8% 54,0% 22,3% 2,8% 14,9% 14,0% CENTRO 131.647 142.301 8,1% -3,3% -1,4% -0,6% 5,7% 7,0% 16,0% 41,1% 16,4% -4,4% -3,8% 10,8% 16,4% SUD 141.613 156.438 10,5% 0,4% 1,3% -0,5% 5,1% 5,7% 12,9% 43,8% 18,6% -4,2% 0,9% 18,3% 23,7% ISOLE 70.475 75.693 7,4% 0,6% -3,7% 1,1% 10,2% 8,4% 14,9% 40,4% 21,1% 0,3% -8,4% -3,8% 9,0% ITALIA 645.620 721.714 11,8% 3,4% 0,2% -0,8% 5,3% 6,0% 16,3% 52,5% 28,8% 2,1% -2,5% 13,6% 17,7% Elaborazione su dati ISTAT sono ridurre il distanziamento con i propri accompagnatori al di lia Romagna, Friuli-Venezia Giulia, Lazio, Liguria, Lombardia, sotto di tale distanza; Marche, Molise, P.A. di Bolzano, P.A. di Trento, Piemonte, Pu- • i soggetti con infezione respiratoria caratterizzata da febbre su- glia, Sardegna, Sicilia, Toscana, Umbria, Valle d’Aosta, Veneto; periore a 37,5° C devono rimanere a casa e contattare il proprio • “zona gialla”: nessuna regione; medico curante; • “zona arancione”: nessuna regione; • Le attività produttive, industriali e commerciali di ogni tipo, ad • “zona rossa”: nessuna regione. eccezione di quelle espressamente vietate, sono consentite nel ri- L’attribuzione della fascia epidemiologica viene stabilita con ordinan- spetto dei protocolli di regolamentazione sottoscritti dal Gover- za del Ministero della Salute; nel caso in cui venga superata l’incidenza no, dai Ministeri competenti e dalle Parti Sociali finalizzati al settimanale di 250 casi per 100.000 abitanti viene attribuita la fascia contenimento della diffusione dell’epidemia465; rossa. I Presidenti delle Regioni o delle province autonome possono • Le pubbliche amministrazioni assicurano lo svolgimento del la- autonomamente disporre l’applicazione di misure ulteriormente su voro agile nella misura più elevata possibile, ed è fortemente rac- specifiche porzioni dei rispettivi territori nelle quali l’incidenza cumu- comandato ai datori di lavoro privati l’utilizzo di tale modalità. lativa settimanale dei contagi superi i 250 casi ogni 100.000 abitanti o Oltre alle misure valide sull’intero territorio nazionale, le misure sono nelle aree in cui la circolazione di varianti virali determini alto rischio graduate in base ad un sistema in base al quale, sulla base dell’inciden- di diffusività o induca malattia grave. za dei contagi sul territorio regionale ed alla percentuale di occupazione dei posti letto in area medica e in terapia intensiva, il Ministero del- Zona bianca la Salute tramite ordinanza assegna le Regioni e le province autonome Si collocano in zona bianca le Regioni che abbiano avuto per tre set- a zone indicate dai colori bianco, giallo, arancione e rosso. timane consecutive una incidenza settimanale inferiore ai 50 casi per In base alla normativa attualmente in vigore466 lo scenario regiona- 100.000 abitanti. le è il seguente: In queste regioni cessano di operare le sospensioni e i divieti specifi- • “zona bianca”: Abruzzo, Basilicata, Calabria, Campania, Emi- cati per la zona gialla (vedi oltre), e si applicano comunque le misure anti-contagio previste dai protocolli e dalle linee guida che regola- 465 Tali protocolli, relativi rispettivamente alle attività produttive, ai cantieri ed a no le varie attività. trasporti e logistica, sono contenuti negli allegati 12, 13 e 14 al Dpcm del 2 marzo 2021. Nelle zone bianche non vige l’obbligo di indossare le mascherine all’a- 466 Ordinanza del 25 giugno, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie perto, ad eccezione delle situazioni nelle quali non sia possibile garan- Generale, n. 151 del 26 giugno 2021; Ordinanza del 18 giugno, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 145 del 19 giugno 2021; Ordinanza Italiana, Serie Generale, n. 133 del 5 giugno 2021; Ordinanza del 28 maggio, dell’11 giugno, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 139 Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 127 del 29 maggio del 12 giugno 2021; Ordinanza del 4 giugno, Gazzetta Ufficiale della Repubblica 2021.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 71 tire il distanziamento interpersonale o in situazione di affollamento o sere svolte nel rispetto degli specifici protocolli469; assembramento, negli spazi aperti delle strutture sanitarie, e in presen- • Sono consentite le attività di centri culturali, sociali e ricreativi, za di soggetti con deficit del sistema immunitario. nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali470; • Sono consentite, anche al chiuso, le feste conseguenti a cerimo- Zona gialla nie civili o religiose, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida Si collocano in zona gialla le regioni con una incidenza settimanale di nazionali471 e soltanto a chi è in possesso del certificato verde Co- contagi tra i 50 e i 150 casi per 100.000 abitanti, oppure una inciden- vid-19, che attesti l’avvenuta vaccinazione o una pregressa infe- za tra 150 e 250 e un tasso di occupazione dei posti letto pari o infezione da meno di sei mesi, o un tampone con esito negativo nel- riore al 30% in area medica o pari o inferiore al 20% per le terapie in- le ultime 48 ore; tensive. Queste le misure specifiche per le zone gialle: • È consentito lo svolgimento di fiere, nel rispetto dei protocolli e • le manifestazioni pubbliche sono consentite soltanto in forma delle linee guida nazionali472; statica, a condizione che siano osservate le distanze sociali pre- • È consentito lo svolgimento di convegni e congressi, nel rispetto scritte e le altre misure di contenimento; dei protocolli e delle linee guida nazionali473; • Le autorità possono disporre, per tutta la giornata o per deter- • è consentito svolgere qualsiasi attività sportiva o motoria all’a- minate fasce di orario, la chiusura al pubblico di strade o piazze perto, anche di squadra e di contatto, in conformità a protocol- dove si possono creare situazioni di assembramento; resta salva la li e linee guida adottati dal Dipartimento dello sport, sulla base possibilità di accesso, e deflusso, agli esercizi commerciali aperti di criteri definiti dal Comitato tecnico-scientifico; è comunque e alle abitazioni private; proibito l’uso degli spogliatoi se non diversamente stabilito dai • In tutti i locali pubblici ed aperti al pubblico, ed in tutti gli eser- protocolli di cui sopra; cizi commerciali, deve essere affisso un cartello che riporta il nu- • È consentita l’attività delle piscine, dei centri natatori, dei cen- mero massimo di persone ammesse contemporaneamente nel tri natatori e dei centri benessere, sia all’aperto che al chiu- locale; so, in conformità a protocolli e linee guida adottati dal Dipar- • l’accesso a parchi, ville e giardini pubblici è condizionato al ri- timento dello sport, sulla base di criteri definiti dal Comitato spetto del divieto di assembramento e del rispetto della distanza tecnico-scientifico; interpersonale di almeno un metro; è consentito l’accesso ai mi- • L’attività delle palestre è consentita in conformità a protocolli e nori, anche accompagnati da familiari o baby sitter, ad aree gio- linee guida adottati dal Dipartimento dello sport, sulla base di co all’interno di parchi, ville e giardini pubblici, per svolgere atti- criteri definiti dal Comitato tecnico-scientifico, a condizione che vità ludica o ricreativa all’aperto nel rispetto delle linee guida467; sia assicurato il rispetto della distanza interpersonale di almeno • È vietato per gli accompagnatori sostare nelle sale d’aspetto dei due metri e che sia assicurato un adeguato ricambio dell’aria, sen- pronto soccorso, e sono disposte limitazioni per l’accesso dei vi- za ricircolo; sitatori di altre strutture sanitarie (case di riposo, hospice, strut- • Sono consentite le attività svolte presso i centri termali e i cen- ture riabilitative); tri benessere, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazio- • l’accesso ai luoghi di culto deve avvenire in modalità tali da evi- nali474. Rimane sempre consentita l’attività dei centri termali che tare assembramenti e da garantire la distanza interpersonale di al- erogano servizi sanitari che rientrano nei livelli essenziali di as- meno un metro; le funzioni religiose con la partecipazione di persistenza e per le attività riabilitative e terapeutiche. Sono inoltre sone possono svolgersi nel rispetto dei protocolli sottoscritti dal consentite le attività dei centri di riabilitazione e dei centri di ad- Governo e dalle varie Confessioni religiose468; destramento del comparto Difesa, Sicurezza e Soccorso pubblico, • l’apertura di musei, biblioteche, mostre ed altri istituti culturali è nel rispetto dei protocolli e delle linee guida; consentita tutti i giorni dal lunedì al venerdì, con esclusione dei • Sono consentiti gli eventi e le competizioni di livello agonisti- giorni festivi, a condizione che essi garantiscano modalità di ac- co, riconosciuti di preminente interesse nazionale con provvedi- cesso contingentato e comunque tale da evitare assembramenti e mento del Comitato olimpico nazionale italiano (CONI) e del da garantire il rispetto della distanza interpersonale di almeno un Comitato italiano paralimpico (CIP) - riguardanti sport indivi- metro; Nei musei che nel 2019 abbiano registrato più di un mi- duali e di squadra organizzati da federazioni sportive nazionali, lione di visitatori l’ingresso il sabato e nei giorni festivi è consen- discipline sportive associate, enti di promozione sportiva ovvero tito previa prenotazione online o telefonica effettuata con alme- da organismi sportivi internazionali. Le sessioni di allenamento no un giorno di anticipo; resta sospeso l’accesso gratuito ai musei degli atleti, professionisti e non professionisti, degli sport indivi- ed ai luoghi della cultura statali nella prima domenica del mese; duali e di squadra, partecipanti a queste competizioni e muniti • gli spettacoli aperti al pubblico nei cinema, sale teatrali, sale da di tessera agonistica, sono consentite a porte chiuse, nel rispetto concerto, live club e in altri spazi anche all’aperto sono svolti con dei protocolli emanati dalle rispettive Federazioni sportive nazio- posti a sedere preassegnati, distanziamento minimo di un metro nali, discipline sportive associate e Enti di promozione sportiva. e con una capienza non superiore al 50% di quella massima au- torizzata, con limite comunque fissato a 500 persone per i luoghi 469 I protocolli per gli spettacoli dal vivo e per il cinema si trovano rispettivamente chiusi e a 1.000 per gli spettacoli all’aperto; le attività devono es- agli allegati 26 e 27 del Dpcm del 4 marzo 2021. 470 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, 28 maggio 2021, 467 Presidenza del Consiglio dei Ministeri, Dipartimento per le politiche per la Allegato all’Ordinanza del Ministero della Salute del 29 maggio 2021, Gazzetta famiglia, Linee guida per la gestione in sicurezza di attività educative non formali e Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 136 del 9 giugno 2021. informali, e ricreative, volte al benessere dei minori durante l’emergenza COVID-19, 471 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. Ordinanza del Ministero della Salute del 21 maggio 2021, allegato 8, Gazzetta 472 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. Ufficiale della Repubblica Italiana n. 128 del 31 maggio 2021. 473 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 468 protocolli da 1 a 7 in allegato al Dpcm del 4 marzo 2021. 474 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit..

72 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 La partecipazione alle competizio- Le dieci Regioni italiane con più casi, 19 luglio 2021

ni sportive per le persone che han- Lombardia no soggiornato o transitato all’e- 640.000 stero nei 14 giorni precedenti è Campania Veneto Emilia- consentita nel rispetto di quan- Romagna Piemonte to previsto dalle disposizioni sugli 320.000 Lazio Puglia Toscana spostamenti da e per l’estero (vedi Sicilia più avanti); • Gli eventi sportivi, sia all’aperto 160.000 che al coperto, sono aperti al pub- Friuli Venezia Giulia blico, esclusivamente con posti a 80.000 sedere preassegnati e a condizione che sia rispettata una distanza interpersonale di almeno un me- 40.000

tro. La capienza non deve superare Numero complessivo dei casi positivi il 25% di quella massima autoriz- zata, con limite comunque fissa- 20.000 to a 500 persone per impianti al chiuso e a 1.000 per gli impianti 10.000 0

all’aperto; +14 +28 +42 +56 +70 +84 +98 +112 +126 +140 +154 +168 +182 +196 +210 +224 +238 +252 +266 +280 +294 +308 +322 +336 +350 +364 +378 +392 +406 +420 +434 +448 +462 +476 +490 +504 +518 +532 +546 • Gli impianti di risalita dei com- Giorni trascorsi dal raggiungimentoDati dei 10.000Ministero casi didella positività Salute - Protezione Civile prensori sciistici sono aperti rispetto delle linee guida del settore. alle Istituzioni di alta formazione artistica musicale e coreutica; • Le attività di sale giochi, sale scommesse, sale bingo e casinò sono • È sospeso lo svolgimento dei concorsi pubblici e privati e di quelli aperte nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali475; di abilitazione all’esercizio delle professioni, a esclusione dei casi • Sono consentite le attività dei parchi tematici o di divertimento, in cui la valutazione dei candidati sia effettuata esclusivamente su nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali476; basi curriculari ovvero in modalità telematica, e ad esclusione dei • Le riunioni degli organi collegiali delle istituzioni scolastiche ed concorsi per il personale del servizio sanitario nazionale, ivi com- educative di ogni ordine e grado si svolgono solo con modali- presi, ove richiesti, gli esami di Stato e di abilitazione all’esercizio tà a distanza. Gli enti gestori provvedono ad assicurare la puli- della professione di medico chirurgo e di quelli per il personale zia degli ambienti e gli adempimenti amministrativi e contabili della protezione civile; concernenti i servizi educativi per l’infanzia. L’ente proprietario • Sono consentite le prove di selezione dei concorsi pubblici nei dell’immobile può autorizzare, in raccordo con le istituzioni sco- casi in cui sia previsto un numero di partecipanti non superiore a lastiche, l’ente gestore ad utilizzarne gli spazi per l’organizzazione trenta per sessione o sede di prova, previa adozione di protocolli e lo svolgimento di attività ludiche, ricreative ed educative, non validati dal Comitato tecnico-scientifico; resta consentita la pos- scolastiche né formali. Le attività dovranno essere svolte con l’au- sibilità per le commissioni d’esame di procedere alla correzione silio di personale qualificato, e con obbligo a carico dei gestori di delle prove scritte con collegamento da remoto; adottare appositi protocolli di sicurezza conformi alle linee gui- • I corsi di formazione pubblici e privati possono svolgersi in pre- da nazionali477 e di procedere alle attività di pulizia e igienizzazio- senza, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali478. ne necessarie. Alle medesime condizioni, possono essere utilizzati Sono consentiti i corsi abilitanti e le prove teoriche e pratiche ef- anche centri sportivi pubblici o privati; fettuate dagli uffici della motorizzazione civile e dalle autoscuo- • Sono sospesi i viaggi d’istruzione, le iniziative di scambio o ge- le, e tutti i corsi abilitanti o comunque autorizzati o finanziati dal mellaggio, le visite guidate e le uscite didattiche, fatte salve le at- Ministero delle infrastrutture e della mobilità sostenibile, i cor- tività inerenti i percorsi per le competenze trasversali e per l’o- si per il conseguimento del brevetto di assistente bagnante, i cor- rientamento, nonché le attività di tirocinio, da svolgersi nei casi si per l’esercizio dell’attività di lavoratore marittimo, gli esami di in cui sia possibile garantire il rispetto delle prescrizioni sanitarie qualifica dei percorsi di Istruzione e Formazione Professionale, e di sicurezza vigenti; nonché i corsi di formazione da effettuarsi in materia di salute e • Fino al 31 luglio 2021 le attività didattiche e curriculari delle sicurezza, nel rispetto delle norme dettate dall’INAIL; università sono svolte prioritariamente in presenza, così come gli • Le amministrazioni pubbliche possono riorganizzare i corsi di esami, le prove e le sedute di laurea, le attività di orientamento e formazione e a carattere universitario del personale delle forze di di tutorato, le attività dei laboratori, nonché l’apertura delle bi- polizia e delle forze armate, prevedendo anche il ricorso ad atti- blioteche, delle sale lettura e delle sale studio, tenendo conto an- vità didattiche ed esami a distanza e l’eventuale soppressione di che delle specifiche esigenze formative degli studenti con disabi- prove non ancora effettuate, ferma restando la validità delle pro- lità e degli studenti con disturbi specifici dell’apprendimento; le ve di esame già sostenute ai fini della formazione della graduato- stesse disposizioni si applicano, per quanto compatibili, anche ria finale dei corsi; I periodi di assenza connessi all’epidemia non concorrono al raggiungimento del limite di assenze il cui supera- 475 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. mento comporta il rinvio, l’ammissione al recupero dell’anno o 476 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 477 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 478 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 73 la dimissione dai corsi; Nelle zone arancioni si applicano, oltre alle misure previste per le zone • Le attività di commercio al dettaglio possono svolgersi a con- gialle, misure ulteriormente restrittive: dizione del rispetto della distanza interpersonale di un metro, • Sono consentiti gli spostamenti in entrata e in uscita per compro- dell’ingresso dilazionato dei clienti e della loro permanenza solo vate esigenze lavorative, per situazioni di necessità o per motivi per il tempo necessario per l’acquisto dei beni; tale attività deve di salute, nonché per il rientro nella propri residenza, domicilio o inoltre svolgersi nel rispetto delle linee guida definite dal dalla abitazione; gli spostamenti sono consentiti anche ai soggetti mu- Conferenza delle Regioni e delle province autonome479; niti delle certificazioni verdi Covid-19; • Sono consentite anche nei giorni festivi e prefestivi le attività de- • È vietato ogni spostamento con mezzi pubblici o privati in un co- gli esercizi commerciali presenti all’interno dei centri commer- mune diverso da quello di residenza salvo che per esigenze lavo- ciali, dei mercati, delle gallerie e dei parchi commerciali; rative, di studio, salute, per situazioni di necessità o per svolgere • Sono consentite le attività di ristorazione svolte da qualunque attività o usufruire di servizi non sospesi e non disponibili nel co- tipo di esercizio, sia a pranzo che a cena, sia all’aperto che al coper- mune da cui si proviene; to, nel rispetto dei principi contenuti nei protocolli nazionali480; • Sino alla conclusione dell’anno scolastico 2020-2021, nelle scuo- • Le attività delle strutture ricettive sono esercitate a condizio- le secondarie superiori deve esser garantita l’attività didattica in ne che sia assicurato il mantenimento del distanziamento nelle presenza ad almeno il 70 per cento e fino al 100 per cento della aree comuni, garantendo comunque la distanza di sicurezza di popolazione studentesca; un metro negli spazi comuni, e nel rispetto dei principi conte- • Sino al 31 luglio 2021 le attività didattiche e curriculari delle nuti nei protocolli adottati dalle regioni o dalla Conferenza del- università sono svolte prioritariamente in presenza, così come gli le regioni481; esami, le prove e le sedute di laurea, le attività di orientamento e • Le attività di servizi alla persona (es. parrucchieri, barbieri, esteti- di tutorato, le attività dei laboratori, nonché l’apertura delle bi- sti, tatuatori) sono consentite previa la verifica da parte di Regio- blioteche, delle sale lettura e delle sale studio, tenendo conto anni e Pp.Aa. della compatibilità della loro attività con la situazione che delle specifiche esigenze formative degli studenti con disabi- epidemiologica e nel rispetto dei principi contenuti nei protocol- lità e degli studenti con disturbi specifici dell’apprendimento; le li adottati dalle regioni o dalla Conferenza delle regioni482; stesse disposizioni si applicano, per quanto compatibili, anche • A bordo dei mezzi pubblici del trasporto locale e del trasporto alle Istituzioni di alta formazione artistica musicale e coreutica; ferroviario regionale, con esclusione del trasporto scolastico dedi- • Sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli cato, è consentito un coefficiente di riempimento non superiore altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i servizi al 50 per cento; i Presidenti delle Regioni possono disporre la ri- sono offerti su prenotazione, e degli archivi; duzione o la soppressione dei servizi di trasporto pubblico loca- • Sono sospesi gli spettacoli aperti al pubblico in sale teatrali, le qualora necessario per contenere l’emergenza Covid-19; l’ero- sale da concerto, cinema, live-club e in altri locali o spazi anche gazione dei servizi deve essere modulata in modo tale da evitare all’aperto; il sovraffollamento dei mezzi di trasporto nelle fasce orarie del- • Sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, la giornata in cui si registra la maggiore presenza di utenti. Per pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), ad eccezione delle attività le medesime finalità il Ministro delle infrastrutture e dei traspor- delle mense e del catering aziendali. È consentita la ristorazione ti può disporre riduzioni, sospensioni o limitazioni nei servizi di con consegna a domicilio; la ristorazione con asporto è consenti- trasporto, anche internazionale, automobilistico, ferroviario, ae- ta sino alle 18 per le attività con codice Ateco 56.3 (Bar e esercizi reo, marittimo e nelle acque interne, anche imponendo specifi- simili senza cucina) e fino alle ore 22,00 per le altre attività, con ci obblighi agli utenti, agli equipaggi, nonché ai vettori ed agli divieto di consumazione sul posto o nelle adiacenze. Restano co- armatori; munque aperti gli esercizi di somministrazione di alimenti e be- • Sono adottate disposizioni organizzative finalizzate a contenere vande siti nelle aree di servizio e rifornimento carburante situate la diffusione del virus nei penitenziari e negli istituti penali per lungo le autostrade, negli ospedali e negli aeroporti, con obbligo minorenni. di assicurare in ogni caso il rispetto della distanza interpersonale di almeno un metro; Zona arancione Si collocano in zona arancione le regioni con una incidenza settima- Zona rossa nale di contagi tra i 150 e i 250 casi per 100.000 abitanti, con un tas- Si collocano in zona rossa le regioni con una incidenza settimanale di so di occupazione dei posti letto superiore al 30% nelle aree mediche contagi superiori ai 250 casi per 100.000 abitanti, oppure con una in- e al 20% per le terapie intensive, ma inferiore al 40% nelle aree me- cidenza tra i 150 e i 250 casi e un tasso di occupazione dei posti letto diche oppure al 30% nelle terapie intensive. Queste le misure specifi- superiore al 40% nelle aree mediche e al 30% per le terapie intensive. che per le zone arancione: Queste le misure specifiche per le zone rosse: Il Ministro della Salute, d’intesa col Presidente della Regione interes- • Sono consentiti gli spostamenti in entrata e in uscita per compro- sata, può prevedere l’esenzione delle misure ulteriormente restritti- vate esigenze lavorative, per situazioni di necessità o per motivi di ve previste per le zone arancioni su specifiche porzioni del territorio. salute, nonché per il rientro nei propri residenza, domicilio o abi- 479 Le misure per gli esercizi commerciali sono contenute nelle Linee guida per la tazione; gli spostamenti sono consentiti anche ai soggetti muniti ripresa delle attività economiche e sociali, Cit., e negli allegati 10 e 11 al Dpcm del 2 delle certificazioni verdi Covid-19; marzo 2021. • È sospesa l’attività sportiva di base e l’attività motoria svolta all’a- 480 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. perto presso centri e circoli sportivi, pubblici e privati, e tutti 481 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 482 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. gli eventi e le competizioni organizzati dagli enti di promozione

74 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio 2020 - aprile 2021

300 VALLE D'AOSTA 90.000 86.501 ITALIA 85.000 250 78.470 80.000 200 74.895 75.000 72.809 150 68.324 69.784 70.000 66.210 68.324 65.000 100 60.983 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr 62.019 59.861 60.000 57.416 57.416 9.000 58.267 53.744 58.133 58.267 PIEMONTE 55.000 56.070 52.440 55.990 51.811 8.000 48.589 49.326 50.000 51.801 51.422 51.801 50.724 51.041 51.590 51.462 7.000 48.501 45.000 46.548 6.000

40.000 5.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr 4.000

2015-2019 2020-2021 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

3.250 LIGURIA 30.000 LOMBARDIA 1.600 TRENTINO-ALTO ADIGE 3.000 25.000 1.400 2.750

2.500 20.000 1.200

2.250 15.000 1.000 2.000 10.000 800 1.750

1.500 5.000 600 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

8.000 VENETO 2.400 FRIULI-VENEZIA GIULIA 8.000 EMILIA-ROMAGNA 7.500 7.500 2.200 7.000 7.000 2.000 6.500 6.500 6.000 6.000 1.800 5.500 5.500 1.600 5.000 5.000 1.400 4.500 4.500 4.000 1.200 4.000 3.500 3.500 1.000 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

2.500 MARCHE 5.500 TOSCANA 1.300 UMBRIA 2.250 1.200 5.000 2.000 1.100 4.500 1.750 1.000 4.000 1.500 900

1.250 3.500 800

1.000 3.000 700 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

7.000 1.800 LAZIO ABRUZZO 500 MOLISE 1.700 6.500 450 1.600 6.000 1.500 400 5.500 1.400 1.300 350 5.000 1.200 4.500 300 1.100

4.000 1.000 250 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

7.000 5.000 CAMPANIA PUGLIA 750 BASILICATA 6.500 700 4.500 6.000 650 4.000 5.500 600

5.000 3.500 550 4.500 500 3.000 4.000 450

3.500 2.500 400 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

2.500 CALABRIA 6.000 SICILIA 2.100 SARDEGNA 2.000 2.250 5.500 1.900 2.000 1.800 5.000 1.700 1.750 1.600 4.500 1.500 1.500 1.400 1.250 4.000 1.300 1.200 1.000 3.500 1.100 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr

In rosso il valore del 2020-2021, in blu la media 2015-2019. Elaborazione su dati ISTAT

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 75 sportiva; L’attività motoria è consentita in forma individuale in Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero? prossimità della propria abitazione e nel rispetto della distanza di Le più recenti linee guida OMS relative alla gestione dei viag- almeno un metro da ogni altra persona e con obbligo di utilizzo gi internazionali nel contesto pandemico485 forniscono una serie di di dispositivi di protezione delle vie respiratorie; l’attività sporti- raccomandazioni: va è consentita esclusivamente all’aperto e in forma individuale; • Durante la pandemia, dovrebbe essere assegnata la priorità ai • sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli viaggi internazionali per scopi essenziali, come missioni di emer- altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i servizi genza e umanitarie, viaggi del personale essenziale, rimpatri e tra- sono offerti su prenotazione, e degli archivi. sporto di merci e forniture essenziali; • Sono sospesi gli spettacoli aperti al pubblico in sale teatrali, • Man mano che i paesi riprendono gradualmente o riadattano i sale da concerto, cinema, live-club e in altri locali o spazi anche viaggi internazionali non essenziali, le misure di mitigazione del all’aperto; rischio che mirano a contenere la diffusione dell’epidemia do- • Fino al 31 luglio 2021 possono svolgersi in presenza le attività vrebbero essere basate su approfondite e costantemente aggior- didattiche e curriculari del primo anno dei corsi di studio del- nate valutazioni del rischio; le università, attività formative rivolte a gruppi ristretti di stu- • L’applicazione di un approccio precauzionale è giustificata da denti, nonché gli esami, le prove e le sedute di laurea, le attività eventi come l’emergere delle varianti virali; di orientamento e di tutorato, le attività dei laboratori, l’apertu- • La prova della vaccinazione contro il Covid-19 non dovrebbe es- ra delle biblioteche, delle sale lettura e delle sale studio, tenen- sere richiesta come condizione per entrare o uscire da un paese; do conto anche delle specifiche esigenze formative degli studenti • Le autorità nazionali che prevedono i test o la quarantena come con disabilità e degli studenti con disturbi specifici dell’appren- condizione per l’ingresso dei viaggiatori internazionali possono dimento; le stesse disposizioni si applicano, per quanto compa- prendere in considerazione approcci individualizzati per esentar- tibili, anche alle Istituzioni di alta formazione artistica musicale li da queste misure sulla base dell’immunità acquisita a seguito e coreutica; di vaccinazione o di una precedente infezione da SARS-CoV-2. • Sono sospese le prove pratiche per il conseguimento delle patenti • L’aderenza alle misure di protezione come l’uso delle mascherine di guida B, con conseguente proroga dei termini per i candidati e il distanziamento deve continuare ad essere rispettata da tutti i che non hanno potuto sostenere le prove per un periodo di tem- viaggiatori internazionali, sia a bordo dei mezzi di trasporto che po pari a quello dell’ordinanza restrittiva; ai punti di ingresso; • Sono sospese le attività commerciali al dettaglio, fatta eccezione • I viaggiatori internazionali non devono essere considerati a priori per i generi alimentari e di prima necessità483, sia negli esercizi di come casi o contatti sospetti Covid-19; vicinato sia nelle medie e grandi strutture di vendita, anche com- • La salute generale e il benessere delle comunità devono essere al prese nei centri commerciali, ferme restando le chiusure nei gior- primo posto nelle considerazioni quando si decidono e si attua- ni festivi e prefestivi. Sono chiusi i mercati, salvo le attività diret- no misure relative ai viaggi internazionali, che devono essere co- te alla vendita di soli generi alimentari. Restano aperte edicole, municate pubblicamente e in modo tempestivo. tabaccai, farmacie e parafarmacie; Al fine di ripristinare la libertà di circolazione dei cittadini europei • Sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, all’interno dell’area di Schengen, il 20 maggio è stato raggiunto in pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), ad eccezione delle attività sede europea un accordo per la realizzazione di una “Certificazione delle mense e del catering aziendali. È consentita la ristorazione verde Covid-19”, disponibile gratuitamente, in formato cartaceo e di- con consegna a domicilio; la ristorazione con asporto è consenti- gitale, che attesta lo status dei cittadini riguardo alla vaccinazione, al ta sino alle 18 per le attività con codice Ateco 56.3 (Bar e esercizi superamento dell’infezione o all’essersi sottoposto ad un test. I pae- simili senza cucina) e e fino alle ore 22,00 per le altre attività, con si dell’Unione devono integrare questo certificato con gli analoghi si- divieto di consumazione sul posto o nelle adiacenze. Restano co- stemi di certificazione nazionali, in modo che sia possibile rimuovere munque aperti gli esercizi di somministrazione di alimenti e be- le restrizioni alla mobilità all’interno dell’Unione Europea per i citta- vande siti nelle aree di servizio e rifornimento carburante situate dini che ne siano in possesso486. L’Unione Europea ha inoltre creato lungo le autostrade, negli ospedali e negli aeroporti, con obbligo un sito internet (https://reopen.europa.eu) e una app per dispositivi di assicurare in ogni caso il rispetto della distanza interpersonale mobili (Re-open EU) che forniscono informazioni sulle varie misu- di almeno un metro; re di restrizione agli spostamenti in vigore nei paesi europei, compre- • Sono sospese le attività di servizi alla persona (es. parrucchie- si i requisiti di quarantena e test per i viaggiatori e lo stato di imple- ri, barbieri, estetisti, tatuatori), salvo quelle espressamente mentazione nelle varie nazioni del certificato digitale Covid europeo, consentite484; al fine di aiutare i cittadini europei ad esercitare il loro diritto alla li- • I datori di lavoro pubblici limitano la presenza del personale nei bera circolazione. luoghi di lavoro per assicurare soltanto le attività indifferibili e In conformità alle linee guida dell’Unione Europea, anche l’Italia ha che richiedono necessariamente la presenza; il personale non in adottato un certificato verde Covid-19, pienamente operativo dal 1 presenza presta la propria attività lavorativa in modalità agile; luglio, che attesta una delle seguenti condizioni: • avvenuto completamento del ciclo di vaccinazione; 485 WHO, Technical considerations for implementing a risk-based approach to international travel in the context of COVID-19, Interim guidance. july 2, 2021. 483 Le attività commerciali ammesse sono contenute nell’allegato 23 al Dpcm del 2 https://bit.ly/3yiRH6Y marzo 2021. 486 European Commission Press Release, EU Digital COVID Certificate: European 484 I servizi alla persona ammessi sono contenuti nell’allegato 24 al Dpcm del 2 Parliament and Council reach agreement on Commission proposal, may 20, 2021. marzo 2021. https://bit.ly/3ysNT3Q

76 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 • avvenuta guarigione dalla malattia; giatori in arrivo da questi paesi possono entrare in Italia senza • effettuazione di test antigenico o molecolare con esito negativo; l’obbligo di motivare le ragioni del loro viaggio, devono comu- La durata della certificazione verde è di nove mesi per i vaccinati, di sei nicare il proprio ingresso al Dipartimento di prevenzione dell’A- per i guariti, di 48 ore per coloro che hanno fatto il test. zienda Sanitaria locale di riferimento, devono compilare all’im- La normativa vigente in Italia sino al 30 luglio (dove non diversamen- barco un modulo di localizzazione in formato digitale (https:// te specificato)487 prevede una differenziazione in base alla situazione app.euplf.eu/), in alternativa una autocertificazione, presenta- epidemiologica, ed in particolare: re un’attestazione di essersi sottoposto, nelle 72 ore antecedenti • (Elenco A) Repubblica di San Marino, Stato della Città del Vati- all’ingresso nel territorio nazionale, a tampone (test molecolare o cano: nessuna limitazione e nessuna formalità; antigenico) risultato negativo e sottoporsi a isolamento fiducia- • (elenco B): attualmente nessun paese si trova in questo elenco. rio e sorveglianza sanitaria per 10 giorni, raggiungendo la propria Per i paesi che saranno inseriti in questo elenco con specifiche or- destinazione finale in Italia solo con mezzo privato o coincidenza dinanze del Ministero della Salute non è prevista nessuna limi- aerea (senza uscire dalle aree di transito aeroportuale). Al termine tazione, salvo l’obbligo di compilare all’imbarco un modulo di dell’isolamento è obbligatorio effettuare un nuovo test moleco- localizzazione in formato digitale (https://app.euplf.eu/), in al- lare o antigenico. I viaggiatori in arrivo da Giappone, Canada e ternativa una autocertificazione con l’elenco dei paesi e territo- Stati Uniti che siano in possesso di certificazioni verdi Covid-19 ri visitati nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Italia e, nel caso conformi alla normativa europea non devono effettuare tamponi di provenienza da stati dell’elenco E (vedi punti sotto), il motivo né sottoporsi a quarantena; dello spostamento. Nel caso di soggiorno o transito nei 14 gior- • (Elenco E): tutti gli Stati e territori non indicati in altro elenco. ni precedenti l’ingresso in Italia in paesi degli elenchi D ed E, il Sono vietati gli spostamenti da e per questi stati, nonché l’ingres- viaggiatore sarà tenuto a presentare all’imbarco un test moleco- so e il transito in Italia alle persone che hanno transitato o sog- lare o antigenico con esito negativo effettuato nelle 72 ore prece- giornato in questi Stati nei quattordici giorni antecedenti, tran- denti e a sottoporsi all’isolamento fiduciario per 10 giorni, segui- ne che per esigenze lavorative, assoluta urgenza, motivi di salute, ti da un tampone antigenico o molecolare con esito negativo; nel esigenze di studio, rientro presso il proprio domicilio, ingresso caso di soggiorno o transito nei 14 giorni precedenti l’ingresso in di cittadini appartenenti allo spazio di Schengen, di loro fami- Italia in paesi dell’elenco C, dovrà essere presentato all’imbarco liari o di persone che abbiano con essi una stabile relazione af- un test molecolare o antigenico con esito negativo effettuato nel- fettiva, ovvero di soggiornanti di lungo periodo, di loro familiari le 48 ore precedenti; o di persone che abbiano con essi una stabile relazione affettiva. • (elenco C) Austria, Belgio, Bulgaria, Cipro, Croazia, Danimarca Chi fa ingresso in Italia da questi Paesi deve comunicare il pro- (incluse isole Faer Oer e Groenlandia), Estonia, Finlandia, Fran- prio ingresso al Dipartimento di prevenzione dell’Azienda Sani- cia, (inclusi Guadalupa, Martinica, Guyana, Riunione, Mayotte taria locale di riferimento, deve compilare all’imbarco un modu- ed esclusi altri territori situati al di fuori del continente europeo), lo di localizzazione in formato digitale (https://app.euplf.eu/), in Germania, Grecia, Irlanda, Israele, Lettonia, Lituania, Lussem- alternativa una autocertificazione, presentare un’attestazione di burgo, Malta, Paesi Bassi (esclusi territori situati al di fuori del essersi sottoposto, nelle 72 ore antecedenti all’ingresso nel terri- continente europeo), Polonia, Portogallo (incluse Azzorre e Ma- torio nazionale, a tampone (test molecolare o antigenico) risulta- deira), Regno Unito di Gran Bretagna e Irlanda del nord, Re- to negativo, sottoporsi a isolamento fiduciario e sorveglianza sa- pubblica Ceca, Romania, Slovacchia, Slovenia, Spagna (inclusi nitaria per 10 giorni, raggiungendo la propria destinazione finale territori nel continente africano), Svezia, Ungheria, Islanda, Nor- in Italia solo con mezzo privato o coincidenza aerea (senza usci- vegia, Liechtenstein, Svizzera, Andorra, Principato di Monaco. re dalle aree di transito aeroportuale). Al termine dell’isolamento Chi fa ingresso in Italia da questi Paesi deve presentare all’im- è obbligatorio effettuare un nuovo test molecolare o antigenico; barco la Certificazione verde Covid-19. In caso di mancata pre- • È vietato l’ingresso e il transito nel territorio nazionale alle perso- sentazione, è obbligatorio sottoporsi alla sorveglianza sanitaria e ne che nei quattordici giorni antecedenti hanno soggiornato o si- all’isolamento fiduciario di 10 giorni, al termine del quale è ob- ano transitate in Brasile. L’ingresso e il traffico aereo in arrivo dal bligatorio sottoporsi a tampone (test molecolare o antigenico); Brasile sono consentiti soltanto alle persone che non manifestano • Per i viaggiatori in arrivo in Italia da Regno Unito e Irlanda del sintomi e che hanno residenza anagrafica in Italia da prima del Nord, dal 21 giugno al 30 luglio è obbligatorio presentare all’im- 13 febbraio del 2021, debbano raggiungere il domicilio, residen- barco un test antigenico o molecolare negativo effettuato nelle za o abitazione dei figli minori, o siano stati autorizzati dal Mi- 48 ore precedenti, sottoporsi ad una quarantena di cinque giorni nistero della Salute per inderogabili motivi di necessità. Questi ed effettuare al termine un nuovo test antigenico o molecolare; viaggiatori devono presentare all’imbarco l’esito negativo di un • (elenco D) Australia, Canada, Giappone Nuova Zelanda, Re- test effettuato entro 72 ore dalla partenza, effettuare un secondo pubblica di Corea, Ruanda, Singapore, Thailandia, USA. I viag- test all’arrivo in aeroporto o comunque entro 48 ore dall’arrivo 487 Ordinanza del 18 giugno, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie in Italia, sottoporsi ad una quarantena di 10 giorni a prescindere Generale, n. 145 del 19 giugno 2021; Ordinanza del 2 giugno 2021, Gazzetta dall’esito del test, ed effettuare un ulteriore test molecolare ed an- Ufficiale della Repubblica Italiana n. 131 del 3 giugno 2021; Ordinanza del 30 tigenico alla fine dei 10 giorni di quarantena. maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 128 del 31 maggio 2021; Ordinanza del 14 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, • Fino al 30 luglio è vietato l’ingresso e il transito nel territorio na- Serie Generale, n. 114 del 14 maggio 2021; Ordinanza del 6 maggio 2021, Gazzetta zionale alle persone che nei quattordici giorni antecedenti hanno Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 108 del 7 maggio 2021; soggiornato o siano transitate in India, Bangladesh e Sri Lanka. Ordinanza del 29 aprile 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie L’ingresso è consentito soltanto alle persone che non manifestano Generale, n. 102 del 29 aprile 2021; Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 marzo 2021, S.O. n. 17. sintomi e che hanno residenza anagrafica in Italia da prima del

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 77 29 aprile, oppure per i cittadini italiani iscritti all’Anagrafe degli Ai fini dell’ingresso in Italia, i bambini di età inferiore ai sei anni sono Italiani Residenti all’Estero (AIRE), o a seguito di autorizzazio- esentati dall’effettuazione dei tamponi. ne dal Ministero della Salute per ragioni umanitarie non differi- Il Ministero degli Esteri, sul proprio sito, ha predisposto un questio- bili. Questi viaggiatori devono presentare all’imbarco l’esito ne- nario interattivo488 destinato ai viaggiatori in partenza per l’Estero o gativo di un test effettuato entro 72 ore dalla partenza, effettuare che devono rientrare in Italia, con il quale è possibile, indicando i pa- un secondo test all’arrivo in aeroporto o comunque entro 48 ore ese di destinazione, di transito o dai quali si deve rientrare in Italia, ot- dall’arrivo in Italia, sottoporsi, a prescindere dall’esito del test, ad tenere tutte le indicazioni utili e conosce tutte le formalità necessarie una quarantena di 10 giorni in un “Covid hotel” o in altro luogo (autocertificazioni, obblighi di isolamento fiduciario, tampone, etc.). idoneo indicato dalle autorità sanitarie o dalla Protezione civile, La presenza o meno di limitazioni agli spostamenti dall’Italia verso al- ed effettuare un ulteriore test molecolare ed antigenico alla fine cuni Paesi non esclude che questi Paesi possano porre dei limiti all’in- dei 10 giorni di quarantena. Questo obbligo non è valido per l’e- gresso. Si raccomanda di consultare sempre la Scheda del Paese di quipaggio ed il personale viaggiante dei mezzi di trasporto di per- interesse sul sito viaggiaresicuri.it, per verificare eventuali restrizioni sone e merci, che deve però rimanere in isolamento dall’ingresso all’ingresso da parte delle Autorità locali. in Italia sino al rientro in sede nei luoghi indicati dalle autorità In aggiunta alla normativa nazionale, le singole Regioni potrebbero sanitarie o dal Dipartimento della Protezione civile. imporre a chi proviene da alcuni Stati o territori esteri il rispetto di Gli obblighi previsti per i viaggiatori provenienti dai paesi di cui agli particolari obblighi. Prima di partire per rientrare in Italia, si racco- elenchi C, D ed E, non si applicano a: manda quindi di verificare eventuali disposizioni aggiuntive da parte • gli equipaggi dei mezzi di trasporto; delle Regioni di destinazione. • il personale viaggiante, • i movimenti da e per la Città del Vaticano e San Marino; Dove è possibile trovare informazioni affidabili? • gli ingressi per motivi di lavoro regolati da speciali protocolli di Nel maggio 2020, durante l’Assemblea mondiale della sanità, gli Sta- sicurezza; ti membri dell’OMS hanno approvato una risoluzione che riconosce • gli ingressi per ragioni non differibili come la partecipazione a come la gestione dell’informazione sia una parte fondamentale del manifestazioni sportive di livello internazionale, per i quali è ri- controllo della pandemia Covid-19, ed invita gli Stati membri a forni- chiesto un tampone con esito negativo nelle quarantotto ore pre- re contenuti affidabili e ad adottare misure per contrastare la disinfor- cedenti l’ingresso in Italia; mazione, sfruttando le potenzialità delle tecnologie digitali. La stessa • gli ingressi in Italia per un periodo non superiore alle centoventi OMS fornisce un servizio di messaggistica whatsapp: basta inviare al ore per esigenze di lavoro, salute o assoluta urgenza; numero +41 798 931 892 il messaggio “hi” e si potrà accedere ad un • i transiti con mezzo privato nel territorio italiano per un periodo menù nel quale sono disponibili tutte le informazioni più aggiornate non superiore a trentasei ore; sui vari aspetti: dati sui contagi, consigli per la protezione individuale, • rientro nel territorio nazionale a seguito di permanenza di dura- FAQ, informazioni sui trasporti, ed altro ancora. ta non superiore a 24 ore in località estere situate a distanza non Sulla pandemia, sulla sua origine, sulla natura del virus, sui rimedi superiore a 60 km dal luogo di residenza, domicilio o abitazione; contro la malattia, circolano tante notizie false e teorie complottiste • gli ingressi di cittadini e residenti di uno Stato membro dell’U- dannose e fuorvianti, per lo più diffuse online. Per affrontare questo nione europea e degli ulteriori Stati e territori indicati agli elen- problema, Commissione Europea e UNESCO hanno pubblicato489 chi A, B, C e D che fanno ingresso in Italia per comprovati moti- una serie di suggerimenti per individuare, contrastare e bloccare la vi di lavoro, salvo che nei quattordici giorni anteriori all’ingresso diffusione di queste notizie, compresa una serie di dieci infografiche in Italia abbiano soggiornato o transitato in uno o più Stati e ter- educative che possono aiutare i cittadini a identificare, sfatare e con- ritori di cui all’elenco C; trastare le teorie del complotto. Il 22 settembre 2020, a margine della • gli ingressi del personale sanitario in Italia per l’esercizio di quali- 75a Assemblea generale dell’ONU, si è svolto un webinar organizza- fiche professionali sanitarie; to dall’OMS, dalle Nazioni Unite e da numerose altre organizzazioni, • gli ingressi dei lavoratori transfrontalieri e del personale di im- con l’obiettivo di attirare l’attenzione sui danni causati dalla diffusio- prese ed enti aventi sede legale o secondaria in Italia per compro- ne di informazioni false e fuorvianti. “Non appena il virus si è diffuso vate esigenze lavorative di durata non superiore a centoventi ore; in tutto il mondo, messaggi imprecisi e persino pericolosi sono pro- • gli ingressi dei funzionari dell’Unione europea o di organizzazio- liferati selvaggiamente sui social media, lasciando le persone confuse, ni internazionali, degli agenti diplomatici, del personale ammi- fuorviate e mal consigliate”, ha affermato il Segretario generale delle nistrativo e tecnico delle missioni diplomatiche, dei funzionari e Nazioni Unite António Gutierres, che ha annunciato nell’occasione il degli impiegati consolari, al personale militare e delle forze di po- lancio di una iniziativa, denominata “Verified”, per combattere la di- lizia, al personale dei servizi di informazione per la sicurezza, dei sinformazione lavorando in cooperazione con media partner, indivi- vigili del fuoco, dui, influencer e piattaforme di social media per diffondere contenuti • gli ingressi degli alunni e degli studenti per la frequenza di un che promuovono la scienza, offrono soluzioni e ispirano solidarietà490. corso di studi in uno Stato diverso da quello di residenza; Tra gli argomenti più a rischio di disinformazione vi è quello dei vac- • gli ingressi mediante voli «COVID-tested»; cini in generale, e dei vaccini contro il Covid-19. Si tratta di un tema • agli ingressi di atleti, tecnici, giudici, commissari di gara e ac- 488 https://infocovid.viaggiaresicuri.it/ compagnatori, rappresentanti della stampa estera per la parteci- 489 European Commission - UNESCO, Identifying conspiracy theories. https://bit. pazione alle competizioni sportive che, nelle 48 ore antecedenti ly/2DZqjEz all’ingresso nel territorio nazionale, si sono sottoposti ad un test 490 Who, Un, Unicef, Unaids, Undp, Unesco, UN Global Pulse, Ifrc, Joint news release, Covid-19 pandemic: countries urged to take stronger action to stop spread of molecolare o antigenico, con esito negativo. harmful information. https://bit.ly/361QohO

78 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 rilevante anche in Italia, dove negli ultimi anni si sono diffuse sui vac- mazione ben organizzate, che fanno largo utilizzo di bot, software che cini falsità e teorie cospirazioniste, alimentate anche da esponenti di simulano attività umana sui social network e che vengono spesso usa- rilievo della politica e del mondo dello spettacolo, che hanno contri- ti per rilanciare contenuti e informazioni falsi o fuorvianti. Una ricer- buito a ridurre significativamente i livelli di copertura vaccinale nel ca ha analizzato circa 300.000 post Facebook riguardanti una ricerca nostro Paese. Ma contrariamente a quanto si potrebbe pensare, quella danese sull’uso delle mascherine pubblicata nel novembre 2020. Sui degli anti-vaxx è una attività gestita da organizzazioni multimiliona- gruppi Facebook più frequentati dai bot, individuati perché condivi- rie con decine di dipendenti: è quanto sostiene491 Imran Ahmed, fon- devano gli stessi link in media entro 4 secondi invece delle quattro ore datore della ONG Center for Countering Digital Hate, che tra il 16 dei gruppi meno frequentati, Il 20% dei post sosteneva che l’uso delle e il 18 ottobre 2020 è riuscito ad assistere ad una conferenza privata mascherine è dannoso per la salute, contro il 9% dei post sui gruppi online per pianificare le attività contro l’imminente avvio della cam- meno influenzati dai bot, e il 51% promuoveva teorie complottiste, pagna vaccinale per il Covid-19. Alla conferenza hanno preso par- contro il 20% dei gruppi Facebook “umani”496. te alcuni dei più importanti anti-vaxxers del mondo, tra cui Andrew Un editoriale sul New England Journal of Medicine rileva come la Wakefield, il medico inglese (poi radiato) che nel 1998 pubblicò uno diffusione di contenuti falsi al fine di generare disinformazione e fal- studio fraudolento sulla correlazione tra il vaccino trivalente (morbil- se convinzioni segua un modello simile a quello della diffusione del lo, parotite, rosolia) e l’autismo, che contribuì a far crollare il tasso di virus, e richieda dunque un approccio simile a quello epidemiolo- vaccinazione in Gran Bretagna da oltre il 90% a meno dell’80% e che, gico, basato su tre azioni principali: controllo in tempo reale, dia- si scoprì in seguito, aveva ricevuto oltre 400.000 sterline da un fon- gnosi accurata e risposta rapida. Occorre quindi una nuova “sorve- do legale impegnato in una serie di cause per dimostrare che i vacci- glianza infodemica” che, a partire dalle “segnalazioni sentinella” che ni non erano sicuri492. arrivano da strumenti già disponibili come Google Coronavirus Sear- Al di là dei contenuti inconsistenti che veicolano, ciò che colpisce di ch Trends o CrowdTangle, permetta di individuare tempestivamente queste organizzazioni è la sofisticazione dei mezzi che impiegano per i trend emergenti sui social network e di approntare le adeguate con- la loro diffusione, soprattutto sui social media: una capillare infra- tromisure, individuando i profili psico-sociali dei soggetti più a ri- struttura online di siti web anti-vax, con gruppi Facebook, canali You- schio e coordinando le più appropriate campagne di informazione e Tube, pagine Instagram e account Twitter, con un pubblico combina- di debunking497. to di decine di milioni di persone. Il Center for Countering Digital Hate ha pubblicato un manuale nel quale si suggeriscono le strategie Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale più opportune per contrastare questa disinformazione493. Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” L’attività dei gruppi antivaxx occidentali si incrocia con quella di na- In Italia è attiva da anni una capillare rete di sorveglianza delle gravi zioni che usano i vaccini come strumento diplomatico e di pressio- infezioni respiratorie acute (SARI) e delle sindromi da distress respi- ne per allargare la propria sfera di influenza geopolitica, e che quindi ratorio acuto (ARDS). hanno tutto l’interesse a veicolare notizie inaccurate o false sull’effica- La capacità di intervento e risposta del nostro Servizio Sanitario Na- cia dei vaccini utilizzati in Europa e negli Stati Uniti, come quella, dif- zionale è andata perfezionandosi con il passare degli anni alla luce del- fusa dall’account twitter del vaccino russo Sputnik V il 23 aprile scor- le esperienze maturate con altre epidemie, come la SARS, l’influenza so, in base alla quale vi sarebbero in media 39 decessi ogni milione di aviaria, Ebola. In particolare, l’Istituto Nazionale per le Malattie In- persone vaccinate con Pfizer/BioNTech, contro due decessi tra i vac- fettive Lazzaro Spallanzani (INMI), centro di riferimento naziona- cinati con Sputnik494. In un editoriale apparso su Nature si sottolinea le per la ricerca e cura sulle malattie infettive e Centro Collaboratore come sia il Dipartimento di Stato americano che il Foreign Office bri- dell’OMS per le malattie altamente contagiose, è come sempre pron- tannico abbiano riportato operazioni di intelligence russe che cercano to a mettere in atto tutte le procedure per eventuali emergenze con di screditare, soprattutto in alcune aree del globo come l’Africa, i vac- la valutazione dei livelli di rischio e l’isolamento di eventuali casi so- cini prodotti in Occidente. È opportuno, secondo gli autori, che l’O- spetti. Il laboratorio di virologia, a sole 48 ore dalla diagnosi dei primi NU e i governi al più alto livello adottino un approccio diretto, an- due casi in territorio italiano, ha isolato il virus, mettendolo a disposi- che conflittuale, con chi, gruppi anti-vaxx o stati sovrani, dissemina zione della comunità scientifica. Avere a disposizione il virus permet- notizie false sui vaccini. L’intervento dovrebbe essere articolato su più te di studiare meglio i meccanismi della malattia, facilitando la messa versanti, nel campo legale, della sicurezza informatica, dell’educazione a punto della diagnostica e la ricerca sulle possibili cure e sui vaccini. pubblica, delle relazioni internazionali, utilizzando esperti in minacce Per quanto riguarda la gestione clinica dei pazienti, l’Istituto dispone globali complesse come il terrorismo, gli attacchi cibernetici e gli ar- di una pluriennale esperienza nella gestione di pazienti affetti da ma- mamenti nucleari, e dovrebbe riferire al segretario generale dell’ONU lattie respiratorie infettive, con reparti provvisti di posti letto ad alto che dovrebbe valutare il pieno impatto dell’aggressione anti-vaccini e isolamento. Il personale dell’INMI viene costantemente formato sul proporre misure proporzionali alla minaccia495. corretto utilizzo dei dispositivi di protezione individuale, che permet- Oltre ai vaccini, anche l’utilità delle misure di prevenzione e conteni- tono di fornire assistenza ai pazienti affetti da malattie infettive in mento è stata e continua ad essere soggetta a campagne di disinfor- condizioni di sicurezza. L’isolamento tempestivo di eventuali casi sospetti in strutture ad elevato livello di protezione permette di ridurre 491 Ahmed, I. Dismantling the anti-vaxx industry. Nat Med 27, 366 (2021). https:// il rischio per la collettività. doi.org/10.1038/s41591-021-01260-6 492 Brian Deer, Andrew Wakefield: the fraud investigation. https://bit.ly/38NCd0k 496 Ayers JW, Chu B, Zhu Z, et al. Spread of Misinformation About Face Masks and 493 CCDH, The Anti-Vaxx playbook, Washington-London, 2020. https://www. COVID-19 by Automated Software on Facebook. JAMA Intern Med. Published online counterhate.com/playbook June 07, 2021. https://doi.org10.1001/jamainternmed.2021.2498 494 https://twitter.com/sputnikvaccine/status/1385580036162560002 497 David Scales, Jack Gorman, Kathleen H. Jamieson, The Covid-19 Infodemic — 495 Peter Hotez, COVID vaccines: time to confront anti-vax aggression. Nature 592, Applying the Epidemiologic Model to Counter Misinformation. NEJM, may 12, 2021. 661 (2021). https://doi.org/10.1038/d41586-021-01084-x https://doi.org/10.1056/NEJMp2103798

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