USOS TERAPÉUTICOS DE LOS CANNABINOIDES NATURALES Y SINTÉTICOS: EVIDENCIA MÉDICA

Palabras clave: medicinal, cannabinoides, evidencia científica. Key words: medicinal cannabis, , scientific evidence.

Se realizó una revisión sobre las evidencias médicas y experimentales Jairo Téllez Mosquera relacionadas con el uso medicinal de cannabinoides. La mayoría de los cannabinoides usados terapéuticamente buscan activar los efectos Director Grupo de Investigación Sustancias antiinflamatorios, analgésicos, antioxidantes y neuroreparadores. Psicoactivas. Departamento de Toxicología, Uni- versidad Nacional de Colombia. Estos medicamentos se han utilizado con suficiente evidencia médica y limitados efectos secundarios en patologías neurológicas agudas E-mail: [email protected] y crónicas, en dolor crónico neuropático, como antieméticos en vómitos y nauseas de diferente etiología y como estimulante del apetito en trastornos de alimentación. En otras patologías como glaucoma, adicción a drogas, patologías mentales y cáncer, la evidencia no es suficiente actualmente. El uso terapéutico de la planta cannabis sativa tiene limitaciones y su evidencia médica no es suficiente, debido principalmente a sus efectos psicoactivos. Además, cuando la vía de administración es por fumar, su uso no se recomienda por los efectos adversos documentados en el aparato respiratorio y por su asociación con la aparición de patologías psiquiátricas cuando es consumida por adolescentes.

A review of the medical and experimental evidence regarding the medicinal use of cannabinoids is presented here. Therapeutic uses of cannabinoids include antiinflammatory, analgesic, antioxidant and neuroreprotection. These drugs have been used with sufficient medical evidence and limited side effects in acute and chronic neurological disorders, chronic neuropath pain, as well as in vomiting and nausea of different etiology and as an appetite stimulant in eating disorders. In other pathologies such as glaucoma, drug addiction, mental diseases and cancer, the evidence is not sufficient today. The therapeutic use of the cannabis sativa plant has limitations and medical evidence is not sufficient, mainly because of its psychoactive effects. Further, when the route of administration is by smoking, its use is not recommended because of the documented adverse effects on respiratory tract and for its association with the occurrence of psychiatric disorders when consumed by teenagers.

 INTRODUCCIÓN de donde se han obtenido diversos cannabis data desde hace apro- principios activos terapéuticos. De ximadamente 12.000 años (Abel, En la historia de la humanidad las la coca se obtuvieron fármacos uti- 1980). El cannabis, ha sido utilizado plantas han sido la principal fuente lizados como anestésicos locales; el a través de la historia como fibra de de obtención de recursos terapéuti- opio es fuente para la obtención de uso manufacturero, como alimento cos para el tratamiento de diversas un grupo de potentes analgésicos de para pequeños animales domésti- enfermedades (Ramos y Fernández, amplio uso y el cannabis ha venido cos, como incienso en ceremonias 2000). Paradójicamente, las plantas siendo objeto de investigación sobre religiosas y por sus propiedades que dan origen a las drogas ilega- sus potenciales usos terapéuticos medicinales (González de Pablo y les naturales más consumidas en (De Petrocellis y Di Marzo, 2009; Martínez, 1989; Escotado, 2009). la actualidad como la cocaína, la Fernández-Ruiz, 2012). Los chinos la llegaron a considerar heroína y la marihuana, también incluso como una planta “liberado- han sido estudiadas como fuentes El conocimiento de cultivos de ra del pecado” (Brailowsky, 2002). 60 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016

Estas plantaciones fueron introduci- participar en la modulación de la (FAAH) y utilización de inhibidores das en América en el siglo XVII, para actividad neuronal, el control del del transportador de anandamida; ser usadas como fibra de amarre por movimiento, la nocicepción espi- cuando se requiera bloquear o in- los buques españoles. nal y supraespinal, los mecanismos hibir los efectos de los endocanna- inflamatorios e inmunológicos, y la binoides, como estrategia se bus- Las primeras descripciones de regulación del apetito. También se carán fundamentalmente sustancias los usos medicinales del cannabis destaca su papel en los procesos antagonistas de los receptores CB1 se relacionan con el brahmanismo que posibilitan y favorecen los me- y CB2. y el budismo que destacan sus pro- canismos de aprendizaje y memoria piedades como un “agilizador” de la dentro de un sistema de comunica- Los diferentes estudios preclíni- mente, virtudes para la meditación ción cerebral. Adicionalmente se cos y clínicos realizados con canna- y como potenciador sexual; en la considera que estas sustancias po- binoides sintéticos y con preparados cultura china se consideraba que drían ejercer un papel importante naturales de planta cannabis, han tenía potencialidades para facilitar en diferentes patologías, tanto del evidenciado diferentes grados de la comunicación con los espíritus sistema nervioso central como de la potencial terapéutico sobre diversas y aligerar el cuerpo, facilitando la regulación del sistema inmunológi- patologías y sintomatología, dentro meditación y la reflexión; también co (Durán y col., 2004; Tacoronte de las que se encuentran entre otras se invocaba su utilidad en el trata- Morales y col., 2008). las siguientes enfermedades neuro- miento de la tos seca, la fiebre, el in- lógicas y neurodegenerativas como somnio y para mejorar la concentra-  APLICACIONES TERAPÉUTICAS esclerosis múltiple, enfermedad de ción (González de Pablo y Martínez, ESPECÍFICAS Y EVIDENCIA MÉDICA Parkinson y epilepsia; patologías 1989; Gómez, 1991; Brailowsky, neurológicas agudas como trauma 2002). El conocimiento de que los en- cráneo encefálico, traumas de me- docannabinoides participan en la dula espinal, eventos cerebrovascu- En 1964, con la caracterización modulación de la actividad neuro- lares; dolor crónico y neuropático de química de la estructura del delta- nal, así como en la regulación del etiología no establecida; trastornos 9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC), apetito y en los procesos que posi- de los hábitos alimentarios y de la se inició la posibilidad de desarro- bilitan y favorecen los mecanismos nutrición como obesidad, anorexia y llar en el laboratorio modificaciones de aprendizaje y memoria, dentro bulimia; vómito y nauseas inducidos en su estructura, generar moléculas de un sistema de comunicación ce- por tratamientos anticancerosos; pa- sintéticas y variar las propiedades rebral, han permitido fundamentar tologías mentales como psicosis, an- farmacológicas originales y a partir la hipótesis que estas sustancias po- siedad y depresión; asma bronquial de la década de 1980, con el descu- drían ejercer un papel en diferentes y otros cuadros alérgicos; trastornos brimiento del sistema cannabinoide patologías tanto del sistema nervioso del sistema inmunológico, patolo- endógeno y el desarrollo de fárma- central, como de la regulación del gías digestivas como colitis ulcerosa cos sintéticos derivados del canna- sistema inmunológico (Tacoronte y enfermedad de Crohn; glaucoma; bis, los usos médicos tradicionales Morales y col., 2008). trastornos adictivos por sustancias del cannabis natural comenzaron psicoactivas (Martínez y col., 2007; a disminuir (Ramos y Fernández, Tacoronte Morales y otros (2008), Ramos y Fernández, 2009). 2000). postulan como estrategias terapéuti- cas obtener agentes farmacológicos TRASTORNOS NEUROLÓGICOS  SISTEMA CANNABINOIDE EN- que inhiban o estimulen los com- CRÓNICOS Y AGUDOS DÓGENO ponentes del sistema endocanna- binoide, buscando beneficios en el La excitotoxicidad por sobreacti- El sistema cannabinoide endóge- tratamiento de diferentes patologías vación de los receptores de glutama- no es un sistema interno de comu- y reduciendo los efectos secunda- to, influye en la muerte celular en la nicación y regulación celular con- rios: cuando se busque mimetizar neurodegeneración aguda y crónica, formado por tres componentes: los o estimular los efectos de los endo- sobre este mecanismo se ha enfoca- ligandos endógenos, los receptores cannabinoides, como estrategia se do la evaluación de las propiedades cannabinoides y el sistema enzimá- buscarán sustancias agonistas de los neuroprotectoras de los cannabinoi- tico de activación y finalización de receptores CB1 y CB2; utilización des naturales, modificados y sintéti- la respuesta biológica; este sistema de inhibidores de la enzima ami- cos (Ramos y Fernández, 2009). La se caracteriza funcionalmente por do-hidrolasa de los ácidos grasos evidencia experimental en animales Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica 61 y en ensayos clínicos en humanos nesias (Martínez y col., 2007; en dolores de causa inflamatoria, en ha mostrado efectos positivos de Ramos y Fernández, 2009). Dos dolores postraumáticos y en dolor algunos cannabinoides en estos ca- estudios sobre el tema reali- crónico de tipo secundario causado sos (Di Marzo y col., 2000; Iversen, zados en el Reino Unido por por patologías crónicas como cáncer 2003; Oreja-Guevara, 2012). Sieradzan y colaboradores y (Koppel y col., 2014). Se acepta que Carroll y colaboradores, mos- su mecanismo de acción farmacoló- • Enfermedad cerebro-vascular y traron que la nabilona reduce gico está relacionado con la presen- trauma cráneo-encefálico: En el total de levodopa que induce cia de receptores CB1 en las áreas estos eventos, se señala su utili- disquinesia (Ben Amar, 2006). espinal y supraespinal, que partici- dad como agentes neuroprotec- pan en el control de la nocicepción. tores por su acción antioxidante • Enfermedad de Huntington: En Existe evidencia en experimentación y bloqueo de la liberación de estudios experimentales se ob- animal que el sistema endocannabi- aminoácidos y mediadores de servó que en esta enfermedad noide y el sistema opioide endógeno la inflamación. Como neuropro- se presenta una pérdida masiva se encuentran relacionados y tienen tectores se incluyen agonistas y de receptores CB1 en la sustan- efectos sinérgicos, ya que el siste- antagonistas de los receptores cia nigra, lo que parece sugerir ma cannabinoide endógeno tiene CB1 y CB2 así como inhibido- que estos receptores pueden la capacidad de potenciar la acción res de la degradación de endo- jugar un papel importante en analgésica del sistema opiode, me- cannabinoides (Di Marzo y col., la progresión de la enferme- diante la potenciación de los efectos 2000). dad. El THC mostró efectos analgésicos de los opiáceos (Ramos neuroprotectores en algunos de y Fernández, 2009; Fernández-Ruiz, • Esclerosis múltiple: Las eviden- estos estudios experimentales 2012). cias muestran que los agonistas (Martínez y col., 2007; Jankovic de los receptores CB1 desempe- y Shannon, 2008). En experimentos animales se ñan un papel en la modulación evidenció que administrar simultá- de la espasticidad muscular. El • Epilepsia: Se ha postulado el neamente morfina en dosis mínima, delta-9-THC es un agonista del y el ∆9-THC como combinada con delta-9-THC se pro- CB1 y ejerce efectos potenciales fármacos antiepi- ducen potentes efectos analgésicos, antiespasmódicos; el cannabi- lépticos, los efectos secundarios con mínimos efectos adversos se- diol que también se encuentra asociados a su uso, especial- cundarios (Di Marzo y col., 2000). en la planta de cannabis sativa, mente de este último, consis- Se postula el uso de Levonantrolol actúa sinérgicamente con el del- tentes en ataxia y cuadro de en el tratamiento del dolor neuropá- ta 9-THC potenciando sus efec- convulsiones no recomiendan tico y en dolor de tipo inflamatorio. tos clínicos anti-inflamatorios y su utilización en la actualidad de relajación muscular (Mestre como fármaco de primera elec- TRASTORNOS DE LA ALIMENTA- y col., 2006; Oreja-Guevara, ción. Los estudios experimenta- CIÓN Y LA NUTRICIÓN 2012). les y los ensayos clínicos, no han sido concluyentes para refutar o La participación del sistema can- • Enfermedad de Parkinson: Los recomendar el posible uso de nabinoide endógeno en el control síntomas de la enfermedad de cannabinoides como antiepi- del apetito y del metabolismo ener- Parkinson pueden incluir tem- lépticos (Di Marzo y col., 2000; gético ha sido descrita recientemen- blor en las extremidades y los Ramos y Fernández, 2009). te. La leptina es una hormona pro- músculos de la cara, rigidez en ducida en su mayoría por los adipo- los brazos, las piernas y el tron- DOLOR CRÓNICO Y NEUROPÁTICO citos, que actúa como un inhibidor co, lentitud de los movimien- del apetito, produciendo una retroa- tos y problemas de equilibrio y Uno de los campos potencial- limentación negativa al hipotálamo coordinación (INTNAC, 2010). mente terapéuticos de los cannabi- y generando la respuesta de inhi- Basados en las evidencias se noides que más ha sido estudiado bidor de la ingesta (Druker, 2005). postula la posibilidad que can- es su uso como analgésico y antiin- En el hipotálamo hay presencia de nabinoides endógenos puedan flamatorio. Como analgésicos han receptores CB1, 2-araquidonilglice- ser efectivos en la terapia de va- sido utilizados en dolor sin etiología rol y anandamida, y de acuerdo con rios síntomas de esta patología conocida, en dolores dependientes estudios de experimentación animal y especialmente en las disqui- de patologías de nervio periférico, en ratas, se ha observado que ani- 62 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 males obesos presentan niveles dis- receptores CB1 localizados en la re- en el tratamiento de recaída en el minuidos de leptina, mientras que tina, epitelio ciliar y músculo ciliar consumo de cocaína. La administra- los niveles de endocannabinoides (Merritt y col., 1980, 1981; Ramos y ción de cannabinoides antagonistas se encuentran elevados; estos ha- Fernández, 2009). de los receptores CB1 han mostrado llazgos han llevado a formular la reducción en la intensidad del sín- hipótesis de que los cannabinoides NÁUSEAS Y VÓMITO drome de abstinencia a la morfina e endógenos estarían implicados en igualmente a la cocaína y, por últi- el estímulo del apetito a través de Los cannabinoides han sido es- mo, en disminuir la autoadministra- la inhibición de la hormona leptina tudiados como posible tratamiento ción de sustancias como el alcohol (Druker, 2005; Pagotto y col., 2006; para reducir las náuseas y el vómi- y la nicotina, sin embargo faltan más Ramos y Fernández, 2009). to en pacientes con quimioterapia estudios que apoyen estas hipóte- con antineoplásicos. El mecanismo sis (Russo y Guy, 2006; Di Marzo, El THC oral se ha relaciona- de acción parece estar relaciona- 2008; Beardsley y col., 2009). do con el estímulo del apetito y el do con la activación de receptores aumento de peso en pacientes con CB1 presentes en las regiones cere- Estudios en ratas muestran que cuadros de cáncer y VIH sintomáti- brales que participan en el control el cannabidiol reduce el comporta- co (Regelson y col., 1976; Struwe y del vómito. Los cannabinoides más miento de búsqueda bajo señales lu- col., 1993; Beal y col., 1995). utilizados con este propósito son la minosas durante la abstinencia a la nabilona y el ; como pro- heroína (Wiedemann, 2010). Otros • Asma bronquial blemas secundarios a esta terapia estudios en animales muestran re- están los efectos psicotrópicos y la ducción de los síntomas de absti- Se postula que la presencia de potenciación de los efectos inmuno- nencia a cannabis a dosis bajas de receptores CB1 en las terminales supresores en los pacientes inmuno- agonistas CB1 como el Delta-9-THC axónicas que inervan el músculo suprimidos por efectos de la patolo- (Crippa y col., 2013). Los estudios liso, así como la síntesis de ananda- gía neoplásica y el tratamiento con no son suficientes, ni concluyentes, mida, podría tener un efecto inhibi- quimioterapia (Varvel y col., 2006). hasta el momento son datos preli- torio del broncoespasmo (Ramos y Otros estudios han combinado el minares, y sólo se han considera- Fernández, 2009). uso de THC administrado simultá- do como tratamientos potenciales neamente con antieméticos con- (Varvel y col., 2006; Morgan y col., Se ha observado en experimentos vencionales como proclorperazina, 2013). en ratas, que el ∆9-THC y el cannabi- proclorperazina y clorpromazina, nol reducen la producción de moco obteniendo efectos antieméticos su-  BIBLIOGRAFÍA y los niveles de Inmunoglobulina E. periores a cuando se administran in- Los estudios experimentales han evi- dividualmente (Frytak y col., 1979; Abel EL. (1980) Marihuana, the first denciado que el , el can- Herman y col., 1979; Colls y col., twelve thousand years. 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(2009) CB1 re- proceso degenerativo que condu- 2014). Estudios experimentales y ceptor antagonists as potential ce a la ceguera en estos pacientes, clínicos han evidenciado su poten- pharmacotherapies for drug abu- facilitando el flujo de los fluidos cial uso terapéutico en trastornos se disorders. Int Rev Psychiatry oculares. Se cree que posiblemente de dependencia a heroína, nicotina 21:134-42. esta acción se realice a través de los y alcohol; también se ha estudiado Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica 63

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