Synthesis and Pharmacological Studies Of
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Université catholique de Louvain Institute of Condensed Matter and Nanoscience (LLN) Louvain Drug Research Institute (LEW) Medicinal chemistry groups Synthesis and pharmacological studies of novel β-lactamic inhibitors of human Fatty Acid Amide Hydrolase (hFAAH): Evidence of a reversible and competitive mode of inhibition Marion Feledziak Thesis submitted in fulfilment of the requirements for a PhD Degree in Sciences 2012 Promoters: Jacqueline Marchand-Brynaert Didier M. Lambert Pr. Jean-François Gohy (Président du jury) Université catholique de Louvain Pr. Jacqueline Marchand (promoteur) Université catholique de Louvain Pr. Didier Lambert (promoteur) Université catholique de Louvain Pr. Dirk Tourwe Université libre de Bruxelles Pr. Etienne Sonveaux Université catholique de Louvain Pr. Olivier Riant Université catholique de Louvain Pr. Raphaël Robiette Université catholique de Louvain *** Parce que l’une des plus belles choses au monde est de s’apercevoir combien est grand le nombre de personnes impliquées dans nos projets, nos passions, nos vies; combien sans elles, la route aurait été longue et terrassante; combien notre propre évolution est intimement liée à elles … Parce que cinq années durant, toutes ces choses m’ont profondément touchée; je n’ai plus qu’à vous témoigner combien tout ce que vous m’apportez est précieux et combien votre présence et votre soutien sont inestimables… *** Il va de soi que mes tout premiers mots vont à mes promoteurs, Jacqueline Marchand-Brynaert et Didier Lambert. Je me souviendrai toujours de cette étudiante de 24 ans qui avait passé, un peu gauche alors, l’embrasure de vos portes de bureaux respectifs. C’était une journée un peu morne de mars 2007. Depuis lors, vous avez sans cesse contribué à la construction et l’épanouissement scientifique et personnel, de la petite fille de 29 ans d’aujourd’hui. A présent, définitivement installée en Belgique, un millier de joyeux souvenirs en tête, des rencontres, des expériences, quelques coups de gueule, quelques coups durs aussi, la page se tourne mais c’est à vous que je dois tout cela. Sans vous, il n’y aurait pas eu de commencement. Comment puis-je vous remercier, rien qu’avec de simples mots, pour tout ce que vous m’avez apporté ? Chère Jacqueline, merci de m’avoir fait confiance jour après jour, d’avoir supporté mon fichu caractère jour après jour, d’avoir toujours su déployer toute votre énergie et vos moyens pour me faire avancer toujours plus loin. Auprès de vous, j’aurais appris bien plus qu’à organiser des travaux de chimie… Je vous souhaite à présent de merveilleux moments ! Je remercie également tous les membres du jury, le Pr. Dirk Tourwe, le Pr. Etienne Sonveaux, le Pr. Olivier Riant et le Pr. Raphaël Robiette pour avoir accepté de sièger dans ce jury, de lire et de corriger ce manuscrit, ainsi que le Pr. Jean-François Gohy pour avoir accepté de présider ce jury. Je remercie également le Dr. Catherine Michaux pour la collaboration fructueuse qui a donné naissance au premier article de cette thèse ainsi que le Pr. Giulio Muccioli pour une collaboration qui n’a jamais cessé d’être enrichissante. Tout naturellement - si je repense à mon arrivée ici - la personne irremplaçable que l’on ne peut que chaleureusement remercier c’est notre Chanchan le petit chenapan ! Un sourire et un petit mot gentil à chaque rencontre au détour d’un couloir, un surnom pour chacun, du temps et de la tendresse pour tous, voilà ce qui définit le mieux notre chère Chantal. Chanchan, Marion ton petit bonbon n’oubliera jamais ton accueil et ton aide lorsqu’elle foulait le sol Belge pour la première fois, ni les nombreuses marques d’affections qui ont suivi. Et puis commence un réel challenge… celui de n’oublier personne. Tout d’abord l’assistanat. Quelle entreprise ! Merci à tous les acteurs qui ont participé de près ou de loin à cette formidable épopée ! Aussi j’aimerais remercier les Professeurs Marie-Paule Mingeot-Leclercq et Joëlle Quetin-Leclercq pour leur disponibilité et leur écoute. Merci d’avoir entendu et résisté à mes nombreux coups de gueule (j’avoue… mais ils étaient toujours justifiés…). Merci à tous ceux que j’ai croisés au front: Nico, Jojo, les Barbara’s, Geof, Coco, Jupp, Evelyne, Julia, Mireille, Magalie, Juju, Pascale, Marie-France, Marie-Christine, Alfons, Jean-Paul, Ramazan, Yves, Marie-Paule et puis ceux de LLN: Benoit, Cristian, Laetitia, Thomas, Coralie… Ce fut une belle aventure ! Puis vient la recherche ! Quel parcours du combattant ! Les « ça ne marche pas ! », les « %£µ@*$$$*@& » après avoir brisé son tube RMN avec 10 mg de précieux produit final à l’intérieur, les « j’en ai marre de cette thèse », les « j’en peux plus de rédiger », les « I did it ! »… Tous ces grands moments qui composent une thèse ne seraient pas marqués dans mon esprit si je ne les avais pas partagés avec toute une équipe de joyeux collègues ! Merci à tous ceux qui ont rendu tous ces moments inoubliables, tant en chimie qu’en pharmaco, à LLN city ou à Wolu avec tous ceux qui sont passés dans les labos CHOM-ORGJ ou CMFA mais aussi tous ceux que j’ai pu croiser dans le Lavoisier ou le Van Helmont. Merci également aux deux étudiants qui m’ont accompagnée durant ce projet, Joséphine et Guillaume. Evidemment, parmi tous ceux que l’on croise tous les jours, certaines têtes sont plus présentes que d’autres… Tout d’abord mon tout premier voisin de bureau, presque voisin de paillasse (quand il y est et qu’il n’est pas submergé par la rédaction de 10 articles, 1 revue, 5 projets etc…). Ces 5 années partaient plutôt mal. Commencer par débattre du devenir d’un drapeau qui n’est même pas le nôtre (enfin finalement, je pense que si.. c’est quand même un peu le nôtre aussi…), ce n’était pas forcément le plus judicieux ! Sans parler des mille autres débats qui nous ont déchaînés !! Mais finalement, un peu de Bob Dylan (que je remercie au passage), de Beatles (oui, eux aussi !), … et tous leurs copains, et tout était oublié ! Merci Vinc’ pour ces 5 années de réel bonheur de voisinage ! Je n’oublierai jamais les « bon… Qu’est ce qu’on écoute ici ? », les expéditions packs d’eau et chocolats, les « allo bonjour, Vincent Pourcelle ! », les « on va boire une bière ? », ni tes blagues d’ingénieur ! J’ai bien peur que je ne retrouverai jamais un voisin de bureau aussi … enfin comme toi quoi ! J’espère sincèrement que tu ne seras jamais très loin… Et puis mes autres voisins de bureau, dans ma résidence secondaire de Woluwé ! Il y a d’abord eu Barbara (ma compatriote de Wavre city) et Laurie, puis juste Laurie, et enfin Nico et Laurie, et puis Geof qui venait squatter, Coco qui passait juste dire « Mais c’est très bien ! », sans parler d’une obscure italienne qui a campé là un petit moment ! Parmi tout ce que je retiendrai, c’est ce formidable « câlin-labo » instauré un jour de petite déprime CMFAienne, que je me remémorerai les jours un peu plus gris… Les moments qu’on aura passés tous ensemble à ce 4 ème étage nous auront tellement appris à se souder et à s’entraider… Sans trop s’éloigner de ces lieux, je ne peux évidemment pas oublier mes compères « patamats » (ni Waphawel et Fred)… un cri de ralliement « Ciemno niebieski » devenu « Staré kichon » (mon pauvre grand père s’il savait…), des « patates !», des « hey salut ! » qui fusent dans tous les sens, une guerre des gangs (merci à Juju aussi d’avoir très activement participé à ça !), des rires, des larmes, des TPs, des 33, qu’est ce que j’oublie encore …? Vous avez été mon oxygène quand je ne respirais plus, ma motivation quand ça n’allait plus, et mes rayons de soleil tout le reste du temps ! Merci pour vos excès de bonne humeur, de dynamisme et de n’importe quoi à tout va, pour ne pas avoir besoin de parler pour que les choses soient entendues… Heureusement l’histoire continue ! En revenant à LLN, je ne peux pas oublier Naïck et Carole, rebaptisées après une sombre histoire de surnom, « Ursula et Martine » (« Mais qu’est ce c’est ? », à prononcer avé l’accent ). Une histoire de Caf-caf, de badmington dont la carte est toujours au nom d’Annaïck Favre (si si), de poirier et de mandarinier… Merci d’avoir été là pour m’écouter me lamenter sur mes fatigues post TD-TP, d’avoir été là pour m’entendre geindre au téléphone sur la rédaction et malgré tout, d’être toujours là une fois cette thèse enfin finie !! Un trio formidable, qui a été réuni à tous les grands moments… ici aussi, affaire à suivre ! Beaucoup plus récemment, une chouette équipe de poulettes chimistes s’est formée, merci à vous les cocottes pour avoir été là en cette fin de thèse éclair ! Merci Béné pour les grands moments dans le bus (prendre le Conforto l’année prochaine n’aura pas la même saveur..), et aussi tous les autres ! Merci Camille pour ces mots chantants bien de chez nous, ces expressions qui font du bien, ta bonne humeur et tes nombreux encouragements ! Merci Elo, pour les nombreuses fois, où en simulant l’hypoglycémie, je me suis honteusement glissée jusqu’à ton bureau pour quémander quelques chocolats en tout genre ! Bon mais plus sérieusement, quand est ce qu’on retourne à Rose-Avril ?? Et puis, il y a Sabrina ! … Merci pour absolument tout, l’omniscience même du labo CHOM, celle qui quand elle était absente, le labo s’arrêtait de fonctionner; laissant s’installer un désordre sans précédent ! (bon.