224 Buletinul AȘM

CZU: 616-006.3-097+615.277.3 PREPARATELE ANTICORPILOR MONOCLONALI ÎN ONCOLOGIE

BACINSCHI N., CARACAȘ A., VASILACHE E., MIHALACHI-ANGHEL M., CHIANU M.

Catedra de farmacologie și farmacologie clinică Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”, Chișinău, Republica Moldova

Rezumat Introducere. Terapia anticanceroasă clasică (radioterapie, chirurgie și chimioterapie sistemică), deși a cunoscut o evoluție în ascensiune permanentă, prezintă mai multe dezavantaje ce limitează termenii efectuării acesteia și eficacitatea clinică. Anticorpii monoclonali, ca o clasă majoră de preparate pentru tratamentul maladiilor oncologice, prin proprietă- țile farmacologice constituie o strategie indiscutabilă a conduitei terapeutice. Scop. Analiza și sistematizarea preparatelor anticorpilor monoclonali utilizate în tratamentul patologiei oncologice. Materiale și metode. Au fost selectate și analizate articolele din baza de date PubMed după cuvintele-cheie „anticor- pi monoclonali”, „oncologie”, „antitumorale”. Rezultate. S-au selectat preparatele anticorpilor monoclonali disponibile pe piața farmaceutică. S-au evidențiat an- ticorpi monoclonali simpli sau neconjugați (participă nemijlocit în realizarea efectului terapeutic) și conjugați (efectul curativ este determinat de substanțele atașate la anticorp - particule radioactive, citostatice, toxine etc.). S-a constatat că anticorpii monoclonali simpli acționează prin: cuplarea cu antigenii exprimați pe celulele canceroase; inițierea mecanis- melor răspunsului imun natural al organismului care exercită efect citotoxic; interacțiunea cu antigenii ce asigură prolife- rarea sau creșterea tumorii. Mecanismele acțiunii citotoxice a anticorpilor monoclonali, cauzate de interacțiunea specifică cu receptorii antigenilor pe celulele tumorale, se pot reduce la: activarea componentelor complementului; inducerea citotoxicității anticorp-dependente; inducerea apoptozei; blocarea receptorilor și întreruperea lanțurilor de semnalizare intracelulară; inhibarea moleculelor biologic active pentru realizarea fenotipului tumoral; inducerea răspunsului idio- sau antiidiotipic; inhibarea creșterii tumorii prin diminuarea formării vaselor noi etc. Concluzii. Preparatele anticorpilor monoclonali prin mecanismele și acțiunea țintită, influența asupra verigilor sis- temului imun și ciclului celular, utilizarea biotehnologiilor contemporane se consideră agenți antitumorali promițători în medicina personalizată a cancerului. Cuvinte-cheie: anticorpi monoclonali, activitate antitumorală, maladii oncologice, imunoglobuline, antigeni.

Summary: drugs in oncology. Introduction. Classical anticancer therapy (radiotherapy, surgery and systemic ), although it has evolved in permanent ascension, has several disadvantages that limit the terms of its use and clinical efficacy. Monoclonal antibodies, as a major class of drugs for the treatment of oncological diseases, through their pharmacological properties represents an unquestionable strategy of therapeutic approach. Aim. Analysis and systematization of monoclonal antibody drugs used in the treatment of oncological diseases. Materials and methods. Were selected and analyzed the articles from the PubMed database according to the key- words „monoclonal antibodies”, „oncology”, „antitumor”. Results. Were selected the monoclonal antibody drugs available on the pharmaceutical market. Simple or unconju- gated monoclonal antibodies (directly involved in achieving the therapeutic effect) and conjugated (the therapeutic effect is determined by the substances attached to the antibody - radioactive particles, cytostatics, toxins, etc.) were highlighted. It has been found that simple monoclonal antibodies act by: coupling with antigens on cancer cells; initiating the mech- anisms of the body’s natural immune response that exerts a cytotoxic effect; interaction with antigens that assures tumor proliferation or tumor growth. The mechanisms of cytotoxic action of monoclonal antibodies, caused by the specific interaction with antigen receptors on tumor cells, can be reduced to: activation of complement components; induction of antibody-dependent cytotoxicity; induction of ; blocking receptors and disrupting intracellular signaling chains; inhibition of biologically active molecules to achieve the tumor phenotype; induction of the idio- or anti-idiotypic re- sponse; inhibiting tumor growth by reducing the formation of new vessels, etc. Conclusions. Monoclonal antibodies drugs through the mechanisms and targets of action, the influence on the links of the immune system and the cell cycle, the use of contemporary biotechnologies are considered promising antitumor agents in personalized cancer therapy. Key-words: monoclonal antibodies, antitumor activity, oncological diseases, immunoglobulins, antigens.

Резюме: Препараты моноклональных антител в онкологии. Введение. Классическая противоопухолевая терапия (лучевая терапия, хирургия и системная химиотерапия), несмотря на постоянное развитие, имеет ряд недостатков, ограничивающих продолжительность проведения и Științe Medicale 225

клиническую эффективность. Моноклональные антитела, как основной класс препаратов для лечения онкологи- ческих заболеваний, благодаря своим фармакологическим свойствам представляют бесспорную стратегию тера- певтического воздействия. Цель. Анализ и систематизация препаратов моноклональных антител, используемых при лечении онкологи- ческой патологии. Материалы и методы. Из базы данных PubMed были выбраны и проанализированы статьи по ключевым словам «моноклональные антитела», «онкология», «противоопухолевые». Результаты. Были систематизированы препараты моноклональных антител, доступные на фармацевтическом рынке. Различают простые или неконъюгированные (непосредственно участвующие в достижении терапевтическо- го эффекта) и конъюгированные моноклональные антитела (лечебный эффект определяется веществами, присоеди- ненными к антителу - радиоактивными частицами, цитостатиками, токсинами и т. д.). Показано, что простые мо- ноклональные антитела реализуют свое действие путем: взаимодействия с антигенами раковых клеток; активации механизмов естественного иммунного ответа организма, оказывающего цитотоксический эффект; взаимодействия с антигенами, обеспечивающими пролиферацию или рост опухоли. Механизмы цитотоксического действия монокло- нальных антител, вызванные специфическим взаимодействием с рецепторами антигенов на опухолевых клетках, могут быть обусловлены: активацией компонентов комплемента; индукцией антитело-зависимой цитотоксичности; индукцией апоптоза; блокированием рецепторов и нарушением внутриклеточных сигнальных путей; ингибирова- нием биологически активных молекул для достижения фенотипа опухоли; индукцией идио- или антиидиотипиче- ского ответа; подавлением роста опухоли за счет уменьшения образования новых сосудов и т. д. Выводы. На основании механизмов и избирательного действия, влияния на звенья иммунной системы и фазы клеточного цикла, использовании современных биотехнологий, препараты моноклональных антител явля- ются перспективными противоопухолевыми средствами в персонализированной терапии рака. Ключевые слова: моноклональные антитела, противоопухолевая активность, онкологические заболевания, иммуноглобулины, антигены.

Cancerul este a doua patologie ca incidență, circa lecule mari, sunt indiscutabile. Inițial AMC au țintit 18 milioane de cazuri noi, și cauză de deces, 9,5 mili- citokinele solubile, iar în prezent acționează și asupra oane anual, la nivel mondial. Se estimează, că la nivel receptorilor membranari, posedă un timp de înjumă- mondial în anul 2030 se vor depista până la 24 de tățire crescut și o acțiune mai complexă. Principiile milioane de cazuri noi. Actualmente terapia antican- farmacologiei au permis dezvoltarea unor molecule ceroasă clasică (radioterapie, chirurgie și chimiotera- terapeutice mici cu afinitate înaltă, selective și poten- pie sistemică), care cunoaște o dezvoltare continua în te, cu reducerea efectelor în afara țintei și interacțiu- ultimele decenii, prezintă un șir de dezavantaje ce le nilor medicamentoase. Concepte precum agonismul limitează tolerabilitatea și eficacitatea clinică. Cele complet și parțial, selectivitatea funcțională și modu- mai multe terapii anticanceroase până în prezent au lația alosterică au devenit din ce în ce mai relevante în fost concepute să interfereze cu factorii moleculari ai caracterizarea terapiei cu AMC. De rând cu AMC cu tumorigenezei, necesari pentru creșterea și progresia țintă unică s-au dezvoltat anticorpi conjugați, peptide tumorii. Chimioterapiile citotoxice existente de obicei terapeutice sintetice, ,,schele” alternative de AMC, vizează celulele canceroase cu proliferare rapidă îm- proteine de fuziune și AMC bi- și multi-specifici. An- piedicând diviziunea celulară prin influența la diferite ticorpii monoclonali au mai multe beneficii, precum etape ale ciclului celular. Totuși, acestea acționează mai puține efecte adverse, mai puține interacțiuni preponderant nespecific și afectează celule sănătoase medicamentoase, specificitate mai mare și eficacitate cu multiplicare rapidă, precum măduva osoasă, pro- potențial crescută prin terapie țintită [4, 12]. ducând reacții adverse severe. Obiectivul primordial Elaborarea, cercetarea și promovarea preparate- al terapiilor țintite este de a asigura o selectivitate mai lor anticorpilor monoclonali pentru tratamentul unei mare pentru a reduce efectele adverse [2, 3, 10]. game variate de maladii, inclusiv în patologia on- Preparatele anticorpilor monoclonali (AMC) uti- cologică, constituie un proces lent și costisitor care lizate în tratamentul maladiilor oncologice constituie necesită cunoștințe substanțiale și expertiză într-o 50% din volumul tuturor AMC disponibili pe piața gamă largă de domenii, inclusiv căi biologice rele- farmaceutică. Anticorpii monoclonali au apărut ca o vante, crearea și caracterizarea moleculelor de medi- clasă majoră de preparate, inclusiv pentru tratamentul camente, producție, studii clinice și probleme de re- maladiilor oncologice, care sunt în curs de dezvol- glementare. Aceste cunoștințe și expertiză tind să se tare, iar caracteristicile lor unice asigură că aceștia extindă și să se perfecteze în timp prin noi tehnici și vor rămâne o parte a conduitei terapeutice. Valoarea abordări relevate prin creșterea numărului de prepara- terapeutică și elucidarea proprietăților lor farmaco- te ale AMC disponibile pentru tratamentul tumorilor. logice, care susțin dezvoltarea clinică a acestor mo- Preparatele AMC, inclusiv pentru tratamentul afecți- 226 Buletinul AȘM

Figura 1. Numărul cumulativ de anticorpi terapeutici aprobați pentru prima dată în SUA sau UE, 1986-2019 [5]. unilor oncologice, au cunoscut o evoluție în ascensi- ciată cu premiul Nobel. Primul AMC, aprobat pentru une pe parcursul ultimelor 3-4 decenii (fig.1 și 2). În utilizare la om în 1986, a fost Muromonab, un produs tabelul 1 sunt enumerate preparatele AMC aprobate de origine murină. Utilizarea acestuia la pacienți a de- în Uniunea Europeană (UE) de Agenția Europeană a terminat dezvoltarea de anticorpi anti-murini umani, Medicamentului (EMA) și în Statele Unite ale Ame- rezultând o scădere a timpului de înjumătățire din ricii (SUA) de Agenția Americană pentru produsele cauza creșterii clearance-ului, iar IgE circulantă îm- alimentare și medicamente (FDA) în perioada 1986- potriva AMC a dus la reacții anafilactice ca răspuns 2020, iar în tabelul 2 alți AMC înregistrați în alte țări la tratamentele ulterioare. Ulterior biotehnologiile și [4, 5, 6, 7]. ingineria genetică au permis obținerea AMC hime- Anticorpii sunt generați prin imunizarea animale- rici (șoareci/umani), AMC umanizați (clonarea genei lor, sistemul imun al cărora generează și optimizează regiunii V și complementaritatea lanțului variabil) și aceste molecule. Obținerea AMC a fost posibilă după AMC umani (prin imunizarea modelelor de rozătoare introducerea tehnicii hibridomului, descoperire apre- transgenice care exprimă izotipurile IgG umane). Uti-

Figura 2. Preparatele anticorpilor monoclonali în perioada 2010-2020, inclusiv în studiile clinice în fazele târzii [5]. Științe Medicale 227

Tabelul 1 Lista preparatelor anticorpilor monoclonali utilizate în oncologie aprobate în UE (EMA) și SUA (FDA) Anul I Anul I Denumirea Prima indicație aprobată / aprobări aprobări DCI Ținta; Format de brand revizuită în UE în SUA (EMA) (FDA) SNC / metastaze leptomeningeale Omburtamab (În așteptare) B7-H3; murin IgG1 NA Review din neuroblastom (În așteptare) PD-1; umanizat IgG4 cancer endometrial Review Review (În așteptare) HER2; himeric IgG1 HER2+ cancer mamar NA Review Belantamab BCMA; umanizat IgG1 BLENREP mielom multiplu 2020 2020 mafodotin conjugat Oportuzumab EpCAM; umanizat scFv (În așteptare) cancerul vezicii urinare NA Review monatox imunotoxin Monjuvi CD19; umanizat IgG1 limfom difuz cu celule B mari Review 2020 SNC / metastaze leptomeningeale Omburtamab (În așteptare) B7-H3; murin IgG1 NA Review din neuroblastom Sacituzumab TROP-2; umanizat IgG1 Trodelvy cancer mamar triplu-neg. NA 2020 govitecan conjugat Sarclisa CD38; himeric IgG1 mielom multiplu 2020 2020 [fam]- HER2; umanizat IgG1 Enhertu HER2+ cancer mamar NA 2019 deruxtecan conjugat Enfortumab Nectin-4; uman IgG1 Padcev cancer urotelial NA 2019 vedotin conjugat Polatuzumab CD79b; umanizat IgG1 Polivy limfom difuz cu celule B mari 2020 2019 vedotin conjugat limfohistiocitoza hemofagocitară Emapalumab Gamifant IFNgamma; uman IgG1 Review 2018 primară carcinom cu celule scuamoase Libtayo PD-1; uman IgG4 2019 2018 cutanate Moxetumomab CD22; murin IgG1 dsFv Lumoxiti leucemie cu celule păroase Review 2018 pasudotox imunotoxin Mogamuizumab Poteligeo CCR4; umanizatIgG1 limfom cu celule T cutanate 2018 2018 IMFINZI PD-L1; uman IgG1 cancerul vezicii urinare 2018 2017 Inotuzumab CD22; umanizat IgG4, BESPONSA Malignitate hematologică 2017 2017 ozogamicin conjugat Bavencio PD-L1; uman IgG1 carcinom cu celule Merkel 2017 2017 Tecentriq PD-L1; umanizat IgG1 cancerul vezicii urinare 2017 2016 Lartruvo PDGRFα; uman IgG1 Sarcom de țesut moale 2016 2016 Darzalex CD38; uman IgG1 mielom multiplu 2016 2015 Empliciti SLAMF7; umanizat IgG1 mielom multiplu 2016 2015 Portrazza EGFR; uman IgG1 cancer pulmonar cu celule mici 2015 2015 Unituxin GD2; himeric IgG1 neuroblastom 2015 2015 melanom, cancer pulmonar cu Opdivo PD1; uman IgG4 2015 2014 celule mici CD19, CD3; murin Blincyto leucemia limfoblastică acută 2015 2014 bispecific tandem scFv Pembrolizu-mab Keytruda PD1; umanizat IgG4 melanom 2015 2014 Cyramza VEGFR2; uman IgG1 cancer gastric 2014 2014 Gazyva CD20; umanizat IgG1; leucemie limfocitară cronică 2014 2013 Ado-trastuzu-mab HER2; umanizat IgG1, Kadcyla cancer mamar 2013 2013 emtansine conjugat Perjeta HER2; umanizat IgG1 cancer mamar 2013 2012 Brentuximab CD30; himeric IgG1, limfom Hodgkin, limfom sistemic Adcetris 2012 2011 vedotin conjugat cu celule mari anaplazice Yervoy CTLA-4; uman IgG1 melanom metastatic 2011 2011 Arzerra CD20; uman IgG1 leucemie limfocitară cronică 2010 2009 EPCAM/CD3; șobolan/ Removab ascita malignă 2009# NA șoarece bispecific AMC 228 Buletinul AȘM

Continuare tabelul 1 Vectibix EGFR; uman IgG2 cancer colorectal 2007 2006 Avastin VEGF; umanizat IgG1 cancer colorectal 2005 2004 Erbitux EGFR; himeric IgG1 cancer colorectal 2004 2004 limfom -I131 Bexxar CD20; murin IgG2a NA 2003# Non-Hodgkin Ibritumomab limfom Zevalin CD20; murin IgG1 2004 2002 tiuxetan Non-Hodgkin MabCampath, 2013; 2014; Campath-1H; CD52; umanizat IgG1 leucemia mieloidă cronică # 2001# 2001# Lemtrada Gemtuzumab CD33; umanizat IgG4, 2017; Mylotarg leucemia mieloidă acută 2018 ozogamicin conjugat 2000# Trastuzumab Herceptin HER2; umanizat IgG1 cancer mamar 2000 1998 MabThera, limfom CD20; himeric IgG1 1998 1997 Rituxan Non-Hodgkin Edrecolomab Panorex EpCAM; murin IgG2a cancer colorectal 1995*# NA lizarea tehnologiilor in vitro, ca o alternativă la ani- cu activitate citotoxică legat încrucișat de un anticorp malele transgenice, a permis o abordare de screening monoclonal, care vizează antigenele exprimate în- combinat cu selectarea unei afinități moderat înalte tr-un număr mai mare pe celulele tumorale decât pe și anticorpi complet umani. Astfel de AMC au fost celulele normale. CAM, prin asigurarea unui meca- dezvoltați pentru o mare varietate de maladii imuno- nism de țintire selectivă pentru medicamentele citoto- logice, oncologice și infecțioase [4, 12, 13]. xice, îmbunătățesc indicele terapeutic în practica cli- Printre preparatele AMC se evidențiază 2 tipuri nică. Dezvoltarea CAM și utilizarea lor clinică este o de anticorpi: simpli și conjugați. AMC simpli sau strategie în evoluție și o modalitate importantă pentru neconjugați participă nemijlocit în realizarea efectu- tratamentul cancerului în viitor. În componența CAM lui terapeutic, iar la cei conjugați efectul curativ este se pot include medicamentele chimioterapeutice, pre- determinat de substanțele atașate la anticorp (parti- cum antimetaboliții (metotrexat, 6-mercaptopurină, cule radioactive, citostatice, toxine etc.). Conjugații 5-fluorouracil, citarabină, gemcitabină etc.), molecule anticorp-medicament (CAM) au devenit agenți anti- care interferează cu polimerizarea microtubulilor (al- tumorali promițători în medicina personalizată a can- caloizi vinca, taxani) și molecule care lezează ADN- cerului. Aceștia sunt constituiți dintr-un medicament ul (antracicline, nitrogenii), iar printre ultimele gene-

Tabelul 2 Lista preparatelor anticorpilor monoclonali utilizate în oncologie aprobate în alte țări Denumirea Prima indicație Anul I DCI Ținta; Format Țara de brand aprobată / revizuită aprobări în Receptorul de chemokine limfom cu celule T Poteligeo 2012 Japonia CC 4 (CCR4) cutanate receptorul pentru factorul Cetuximab Erbitux de creștere epidermică Cancer colorectal 2003 Elveția (RFCE) (TheraCIM®, anti-EGFR IgG1, Variate forme ale BIOMAB- 2000 Multe țări umanizat tumorilor solide EGFR®) limfom Sintilimab Tyvyt anti-PD-1 AMC, uman 2018 China Hodgkin anti-PD-1 AMC, limfom Camrelizumab 2019 China umanizat Hodgkin anti-PD-1 AMC, limfom Tislelizumab 2019 China umanizat Hodgkin anti-PD-1 AMC, Toripalimab Tuoyi Melanom 2018 China umanizat anti-PD-1 AMC, Prolgolimab Forteca Melanom 2020 Rusia umanizat Științe Medicale 229 rații se includ agenți de deteriorare/alchilare a ADN- stromal; recunoașterea specifică a celulelor neoplazice ului (duocarmicină, calicheamicină, indolino-benzo- prin legarea la antigenele asociate tumorii. Există 5 diazepină) și molecule care interferează cu structura variante de Ig care atacă tumora: anticorpi care inhibă microtubulilor (maitansinoizi, auristatini etc.). Pre- receptorii de semnalizare ai celulelor maligne necesari paratele AMC, utilizate în oncologie, pot fi destinate supraviețuirii sau progresiei lor; anticorpi care activea- pentru acțiunea nemijlocită asupra celulelor-țintă sau ză receptorii tumorali potențial letali; conjugate imune, distribuirea țintită a medicamentelor, izotopilor, toxi- constând din molecule de Ig asociate cu toxine sau ra- nelor către celulele tumorale. AMC simpli își pot rea- dionuclizi; anticorpi specifici tumorii care opsonizea- liza acțiunea prin: cuplarea cu antigenii exprimați pe ză neoplazia, inducând citotoxicitatea mediată celular celulele canceroase; inițierea mecanismelor răspun- dependentă de anticorpi, fagocitoza dependentă de an- sului imun natural al organismului care exercită efect ticorpi a celulelor tumorale și citotoxicitatea mediată citotoxic; interacțiunea cu antigenii ce asigură proli- de complement; intensificatori de celule T bispecifice, ferarea sau creșterea tumorii. Mecanismele acțiunii care sunt molecule himerice formate din două Ig dife- citotoxice a AMC, cauzate de interacțiunea specifică rite, dintre care una recunoaște celulele tumorale, iar cu receptorii antigenilor pe celulele tumorale, se pot cealaltă se leagă de un T- limfocit [14]. reduce la: activarea componentelor complementului; Anticorpii monoclonali imunomodulatori pot ac- inducerea citotoxicității anticorp-dependente; indu- ționa prin: inhibarea receptorilor imunosupresori ex- cerea apoptozei; blocarea receptorilor și întreruperea primați pe limfocitele T; inhibarea liganzilor la mo- lanțurilor de semnalizare intracelulară; inhibarea mo- leculele imunosupresoare specificate ale limfocitelor; leculelor biologic active pentru realizarea fenotipului activarea receptorilor co-stimulatori ai celulelor imu- tumoral; inducerea răspunsului idio- sau antiidiotipic; nocompetente (superfamilia receptorilor factorilor de inhibarea creșterii tumorii prin diminuarea formării necroză tumorală); neutralizarea factorilor imunosu- vaselor noi etc. [1, 9, 12]. presori ai micromediului tumoral, precum transfor- Imunoterapia pasivă a tumorilor se bazează pe uti- marea factorului de creștere beta1. Medicamentele lizarea Ig specifice. Acești anticorpi acționează asupra imunomodulatoare ale AMC de primul tip au în pre- neoplasmelor prin trei mecanisme principale: deterio- zent cea mai mare bază de dovezi și sunt introduse în rarea specifică a receptorilor de semnalizare de pe su- practica clinică [14]. prafața celulelor maligne; neutralizarea semnalelor tro- Preparatele AMC folosesc următoarele mecanis- fice produse de celulele tumorale sau de micromediul me în lupta împotriva neoplasmelor maligne:

Figura 3. Mecanismele posibile de acțiune a AMC [1]. 230 Buletinul AȘM

1. Modificarea semnalelor celulare. Celulele tu- factorului de creștere epidermică), liganzii proteici morale pot transporta receptori pentru diferiți factori solubili (VEGF – factorul de creștere endotelial de creștere pe propria suprafață. Interacțiunea facto- vasculară) și un disialogangliozid (GD2). Anticor- rului de creștere cu receptorul va duce la o prolife- pii, cum ar fi IgG1, pot activa funcții imune, precum rare crescută și va contribui la deteriorarea sănătății. citotoxicitatea mediată celular anticorp-dependen- În unele tumori mamare, un număr mare de receptori tă, fagocitoza mediată celular anticorp-dependen- HER2 sunt localizați pe membranele celulare. Dacă tă și citotoxicitatea mediată de complement, prin receptorul se leagă de ligand - factorul de creștere țintirea specifică a membranei celulare a tumorii și epidermică – acesta va intensifica creșterea și diviza- legarea de receptorii Fc de pe suprafața celulelor rea celulelor. Blocarea receptorului cu anticorpi are efectoare (fig.3). Anticorpii pot provoca, de ase- un efect antitumoral: celulele maligne se înmulțesc menea, acțiune protectivă prin țintirea unui ligand mai puțin și mor. solubil sau a receptorilor acestuia de pe suprafața 2. Citotoxicitate dependentă de complement. celulelor canceroase blocându-le interacțiunea. În Anticorpii atașați celulei pot activa sistemul comple- plus, țintirea unui receptor de suprafață celulară mentului cu efect agresiv asupra membranei celulare poate declanșa evenimente care duc la activitate ci- și moartea ulterioară. Această strategie este utilizată totoxică independentă de blocarea ligandului său. în tratamentul leucemiei limfoblastice cronice. AMC AMC blochează căile oncogene cu inhibarea proli- se leagă de receptorii CD20 din membrane și direcțio- ferării celulare maligne și/sau inducerea apoptozei, nează sistemul complementului către limfoblast, care inhibă formarea de noi vase sanguine și sporesc este distrus de imunitatea proprie. răspunsul imun al celulelor T citotoxice antitumo- 3. Consolidarea efectului citotoxic al celulelor rale pentru țintirea celulelor tumorale prin activa- imune. Sistemul complementului se referă la imunita- rea lor [1, 16]. tea umorală – factori necelulari ai apărării organismu- lui împotriva agenților străini. Anticorpii activează Concluzii. receptorii de pe suprafața macrofagelor ce le sporește Preparatele anticorpilor monoclonali se consideră capacitatea de luptă împotriva celulelor tumorale din agenți antitumorali promițători în medicina persona- organism. lizată a cancerului. Evoluția tehnologiilor de obține- 4. Dezvoltarea imunității adaptive. AMC au pri- re a determinat obținerea anticorpilor monoclonali oritatea de a stimula organismul să lupte împotriva murini, himerici, umanizați și umani cu posibilitatea tumorii. Reacțiile citotoxice, care duc la distrugerea unei acțiuni țintite cu eficacitate și inofensivitate înal- celulelor canceroase, permit sistemului imun al paci- tă. Dezvoltarea anticorpilor monoclonali conjugați a entului să cunoască mai bine antigenele canceroase, permis eficientizarea utilizării preparatelor chimiote- care devin disponibile pentru reprezentare, iar siste- mul imun manifestă capacitatea de a combate inde- rapice antitumorale. Elucidarea particularităților pa- pendent celulele tumorale [11, 15]. togenetice a sistemului imun antitumoral a determinat Ținte pentru AMC pot fi proteine membranare evidențierea mecanismelor moleculare și patogeneti- (CD20-diferențierea cluster 20, EGFR – receptorul ce de acțiune a anticorpilor monoclonali.

Bibliografie 1. Almagro J.C, Daniels-Wells T.R., Perez-Tapia antibodies. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00535. S.M., Penichet M.L.. Progress and Challenges in the De- doi:10.1002/prp2.535. sign and Clinical Development of Antibodies for Cancer 5. Kaplon H., Muralidharan M., Schneider Z., Re- Therapy. Front. Immunol.. 2018; 8: 1751. doi: 10.3389/ ichert J.M. Antibodies to watch in 2020. MAbs. 2020 Jan- fimmu.2017.01751. Dec; 12(1): 1703531. doi: 10.1080/19420862.2019.17035 2. Agrawal B. New therapeutic targets for cancer: 31. the interplay between immune and metabolic checkpoints 6. Kaplon H, Reichert JM. Antibodies to watch and gut microbiota. Clin Trans Med. 2019; 8, 23. doi. in 2019. MAbs. 2019 Feb/Mar;11(2):219-238. doi: org/10.1186/s40169-019-0241-x. 10.1080/19420862.2018.1556465. 3. Eirini S., Konstantinos A., DimitriosT-P. et 7. Kaplon H, Reichert JM. Antibod- al. Monoclonal Antibodies in Oncology and their Ef- ies to watch in 2018. 2018;10(2):183-203. doi: fect on Arterial Stiffness – A Systematic Review. Artery 10.1080/19420862.2018.1415671. Research.2020, 26(3): 137-142. doi.org/10.2991/ar- 8. Lambert JM, Morris CQ. Antibody-Drug Conju- tres.k.200323.001. gates (ADCs) for Personalized Treatment of Solid Tumors: 4. Castelli MS, McGonigle P, Hornby PJ. The phar- A Review. Adv Ther. 2017;34(5):1015-1035. doi:10.1007/ macology and therapeutic applications of monoclonal s12325-017-0519-6. Științe Medicale 231

9. Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Anti- 13. Von Stackelberg A., Романова К.И. Роль моно- body-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemother- клональных антител в терапии лимфопролиферфтив- apy. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5510. Published 2020 Jul ных заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и 31. doi:10.3390/ijms21155510. иммунологии в педиатрии. 2015; 14(2): 20-37. 10. Seebacher N.A., Stacy A.E., Porter G.M. et al. 14. Мальцев Д.В. Прорыв в иммунотерапии опу- Clinical development of targeted and immune based an- холей: возможности пембролизумаба. Клиническая он- ti-cancer therapies. J Exp Clin Cancer Res 38, 156 (2019). кология. 2016; 4(24): 35-42. https://doi.org/10.1186/s13046-019-1094-2. 15. Лебедев B.H. Моноклональные антитела – 11. Shuptrine C.W., Surana R., Weiner L.M. Mono- один из современных инструментов для лечения раз- clonal antibodies for the treatment of cancer. Seminars in личных заболеваний. Спецпроект: Терапевтические Cancer Biology. 2012; 22: 3-13. doi.org/10.1016/j.sem- cancer.2011.12.009 моноклональные антитела. 2018. 12. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Алпатова Н.В. и 16. Ясный И. Биотехнология антител. Спецпроект: др. Лекарственные препараты моноклональных анти- биспецифические антитела. 2018. https://biomolecula. тел нового поколения (проблемы и перспективы). Био- ru//razrabotka-bispetsificheskikh-antitel-dlia-primeneniia- препараты. 2015; 1: 21-35. v-klinike.