A Phase II Study of Gemcitabine and Dexamethasone in Pretreated Hodgkin's Disease Patients

Neurologische Klinik und Klinik für Radioonkologie der Universität Tübingen

Phase I/II Study (UKT-03) of CCNU/temozolomide chemotherapy and radiotherapy as first-line therapy for glioblastoma

Principal Investigators:

U.Herrlinger (Principle investigator according to German AMG) Neurologische Klinik Eberhard-Karls-Universität Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen Tel (UH): +49 7071 2980416 FAX (UH): +49 7071 295260 E-mail: [email protected]

R.D.Kortmann Klinik für Radioonkologie

Secretary: J. Rieger Neurologische Klinik

Protokollversion vom 09.10.2002 Version 2.0

Protocol Committee: M. Bamberg, U. Herrlinger, R.D. Kortmann, M. Weller UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma

Version 2.0 (09.10.2002)

Phase I/II Study (UKT-03) of CCNU/Temozolomide Chemotherapy and Radiotherapy as first- line therapy for glioblastoma

SYNOPSIS...... 3

2. ABBREVIATIONS...... 3

3. INTRODUCTION...... 4

4. OBJECTIVES...... 5 4.1. Primary objective...... 5 4.2. Secondary objectives...... 5 5. INVESTIGATIONAL PLAN...... 6 5.1. Summary of study design...... 6 5.2. Discussion of design and controls...... 6 5.3. Investigator information...... 6 5.4. Study population and entry criteria...... 7 5.5. Patient assignment...... 8 5.6. Dosage and administration...... 8 5.7. Blinding...... 10 5.8 Concomitant therapy...... 10 5.9. Efficacy and safety evaluation...... 10 5.10. Patient disposition criteria...... 13 5.11. Compliance...... 13 5.12. Quality assurance...... 13 6. DATA ANALYSIS METHODS...... 14 6.1. Efficacy and safety analysis...... 14 7. REGULATORY AFFAIRS...... 14 7.1 General considerations...... 14 7.2. Handling of patients' data...... 15 7.3 Insurance...... 15 8. SPONSORING...... 15

9. REFERENCES...... 15

10. ATTACHMENTS...... 17

2 UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma

Version 2.0 (09.10.2002) Phase I/II Study (UKT-03) of CCNU/temozolomide chemotheapy and radiotherapy as first-line therapy for glioblastoma

1. Synopsis Single agent nitrosourea-based chemotherapy has proven to increase survival in patients with malignant gliomas. Recently, another alkylating drug, temozolomide, has demonstrated efficacy in patients with malignant glioma. Previous studies in patients with recurrent gliomas have shown that BCNU, a nitrosourea compound applied intravenously, and oral temozolomide can be safely applied in combination chemotherapy. The UKT-03 trial now investigates the toxicity and efficacy of combined oral CCNU and temozolomide in combination with standard involved-field radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Radiotherapy will be applied with a 2 cm safety margin, daily 2 Gy fractions (5 days a week) and a total dose of 60 Gy. Chemotherapy is applied with 6 courses of CCNU 100 mg/m2 on day 1 and temozolomide 100 mg/m2 daily on day 2 to 6. The duration of one course is 6 weeks. While under radiotherapy the chemotherapy dose will not be escalated. In any course starting after the completion of radiotherapy, the dose can be escalated: In case leukocytes did not drop below 2500/mm3 or thrombocytes below <100000/mm3 during the previous course, the temozolomide dose will be escalated to the next dose level. The dose levels are: 120 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 daily. The dose of CCNU will not be escalated. Acute toxicity, response rate, time to treatement failure (progressive disease on MRI, delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or due to patient's wish) and overall survival will be measured. Thirty consecutive patients will be accrued for this trial.

2. Abbreviations AMG Arzneimittelgesetz GCP good clinical practice CCNU lomustine CR complete response BCNU carmustine ACNU nimustine PCV chemotherapy with procarbacine, lomustine and vincristine PR partial response SD stable disease PD progressive disease MRI magnetic resonance imaging MTD maximum tolerated dose PTT partial thromboplastin time WBC white bloode count WHO world health organization

Version 2.0 (09.10.2002) 3. Introduction

The outcome for patients with malignant glioma, particularly glioblastoma, is poor. Median survival is in the range of one year even with aggressive multimodality treatment, consisting of cytoreductive surgery, radiotherapy and mostly nitrosourea-based chemotherapy. Radiotherapy is commonly given over an interval of 4-6 weeks, and chemotherapy during and after radiotherapy until tumor recurrence or tumor progression become evident. Of the three treatment modalities mentioned above, radiotherapy is the single most effective treatment which prolongs life with a median of around 6 months. Only 1 in 4 patients benefit from current adjuvant chemotherapy, resulting in an overall median benefit of chemotherapy in the range of 2 months in terms of survival and an increase of 2-year survival by 52 % (Fine et al. 1993). Since surgery in the brain has its limits with a diffusely growing tumor and since radiotherapy has reached its toxicity limit with around 60 Gy, one current area of active investigation is the search for effective chemotherapeutic agents. The first group of agents that have shown activity in malignant glioma were the nitrosoureas. Adjuvant therapy with intravenously applied carmustine (BCNU) in addition to radiotherapy results in increased survival at 18 months after diagnosis (Walker et al. 1978, 1980; Green et al. 1983) and, particularly in the group of glioblastoma patients, increases the number of long-term survivors (DeAngelis et al. 1998). Favourable results have been also reported from trials using other nitrosourea compounds such as nimustine (ACNU) (NOA-01 trial, M. Weller, personal communication) or lomustine (CCNU) which is part of the PCV (procarbacine, CCNU, vincristine) regimen (Levin et al. 1990). Since BCNU is associated with a high rate of pulmonary fibrosis and since the PCV protocol comprising two orally applicable drugs (CCNU and procarbazine) can be easily administered to outpatients, nitrosourea-based PCV chemotherapy is probably the most widely used adjuvant chemotherapy for malignant glioma including glioblastoma. Temozolomide is the first new cytostatic drug that showed efficacy in the treatment of malignant glioma since the introduction of the nitrosoureas in this field. After initial promising results (O`Reilly et al. 1993, Newlands et al. 1996), temozolomide therapy for recurrent malignant glioma induced a significantly improved 6-month progression-free and overall survival and superior responses in quality of life measurements as compared with procarbazine therapy in two phase II trials (Yung et al. 1999, 2000). Temozolomide was well tolerated with high-grade toxicity occuring only in 18% of courses (Yung et al. 2000). Temozolomide has also been evaluated in the first-line therapy of glioblastoma. With temozolomide applied during and after radiotherapy, a promising 1-year survival rate of 67% was reported (Stupp et al. 2000, 2001). A subsequent phase III trial has been performed but has not yet been published. Promising results with temozolomide prompted efforts to combine this compound with nitrosourea chemotherapy (for review, see Prados, 2001). Preclinical studies had demonstrated additive or synergistic effects of temozolomide and BCNU (Plowman et al. 1994, Mitchell et al. 1993). In a clinical trial, intravenous BCNU given 2 h before a single dose of temozolomide showed activity and low toxicity (Schold et al., 2000). Two phase I studies with patients harbouring primary brain tumors or metastatic brain tumors determined the maximum tolerated dose (MTD) levels for the combination therapy. If temozolomide was administered as a single dose after intravenous BCNU application, the MTDs were 150 mg/m2

Version 2.0 (09.10.2002) for BCNU and 550 mg/m2 for temozolomide (Schold et al. 2000; NABTC trial). If temozolomide was administered to patients with recurrent brain tumors as daily doses over 5 days starting on the day of intravenous BCNU application, the MTDs were BCNU 110 mg/m 2 and temozolomide 150 mg/m2 daily (Hammond et al. 2000; IDD-CTCR trial). With these doses, non-hematological toxicities consisted primarily of mild and easily controlled nausea and vomiting. Response was documented in one glioblastoma patient in the IDD-CTCR and 5 patients with recurrent glioblastoma in the NABTC trial. The latter trial was extended into a phase II trial with patients with recurrent glioblastoma. Here, a 6 month progression-free survival of 21% was observed. This is superior to historical controls. In this trial, 64% of patients showed stabilization or response of their tumor to combination therapy (Prados et al. 2000). In another trial for patients with inoperable glioblastoma, 41 patients were treated with BCNU 150 mg/m2 (day 1) and temozolomide 110 mg/m2 (day 1-5) with WHO grade 3/4 toxicity occurring in only 18 of 204 courses applied. With partial remission seen in 32.5% of cases the response rate to this treatment regimen appeared to be favourable (Chinot et al., 2002). Taken together, the combination of a nitrosourea compound and temozolomid appears feasible and causes only moderately toxicity at the doses given above. To exploit the advantages of CCNU instead of BCNU medication (oral application, probably lower pulmonary toxicity), the present phase I/II trial investigates the toxicity and efficacy of oral CCNU in combination with oral temozolomide. CCNU is applied at a dose (110 mg/m2) which is comparable to the doses used for BCNU therapy and which is known to be safe in the PCV polychemotherapy regime. Temozolomide is applied over 5 days since extended use of temozolomide may enhance its efficacy by depletion of DNA repair mechanisms. The length of temozolomide application will be adjusted in the following courses according to the toxicity in the previous courses to achieve maximal dose intensity.

4. Objectives

4.1. Primary objective The primary objective of this study is to characterize the toxicity of the CCNU/temozolomide chemotherapy in combination with involved field radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma.

4.2. Secondary objectives The secondary objectives are to determine the response rate and the time to treatment failure (progressive disease on MRI, delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or due to patient's wish) upon combined CCNU/temozolomide chemotherapy and radiotherapy. Another secondary endpoint is progression-free survival and overall survival.

Version 2.0 (09.10.2002) 5. Investigational plan

5.1. Summary of study design This is a nonrandomized study of CCNU/temozolomide chemotherapy in combination with involved-field radiotherapy for patients with newly diagnosed glioblastoma who have not received prior radiotherapy or chemotherapy. After histological verification of glioblastoma, the patients will receive 6 courses of chemotherapy. The length of one course is 6 weeks. On day 1 of each course, the patients receive oral CCNU at 100 mg/m2; on day 2-6 patients receive oral temozolomide at 100 mg/m2. Starting during course 1, all patients concomitantly receive standard involved-field radiotherapy. In the chemotherapy courses that start after completion of radiotherapy, the dosage of chemotherapy for each patient will be modified according to the schedule given below (see 3.6). In total, patients were treated for 36 weeks within the study and then followed until death. Follow-up examinations include neurological examination and contrast-enhanced MRI every 3 months in the first and second year and every 4 months starting from the third year after completion of therapy.

5.2. Discussion of design and controls A single-arm study without controls is appropriate for the first evaluation of a combination therapy with CCNU and temozolomide plus radiotherapy for glioblastoma.

5.3. Investigator information

5.3.1. Principal Investigator according to AMG: PD Dr. U. Herrlinger, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Germany

Coinvestigators: PD Dr. R.D. Kortmann, Prof. Dr. M. Bamberg, Klinik für Radioonkologie der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Germany, Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Germany

5.3.2. Research facility: This is a single center study.

5.3.3. Ethical review: This protocol will be reviewed by the local ethic committee.

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5.4. Study population and entry criteria Thirty patients with newly diagnosed glioblastoma will be enrolled in the study. Written informed consent will be obtained from each patient.

5.4.1. Entry criteria 5.4.1.1. Inclusion criteria

 histologic diagnosis of glioblastoma  surgery not longer ago than 21 days  no prior radiotherapy or chemotherapy  performance status of 70 or higher on the Karnofsky Scale (Attachment 2)  patient compliance and geographic proximity allow adequate follow-up  adequate bone marrow reserve: white blood cell (WBC) count 3x109/L granulocyte counts >1,5x109/L platelets 100x109/L · written informed consent from patient · males or females at least 18 years of age. · if female: childbearing potential either terminated by surgery, radiation, or menopause, or attenuated by use of an approved contraceptive method (intrauterine device, birth control pills, or barrier device) during and for 3 months after the trial.

5.4.1.2. Exclusion criteria

· active infection (at the discretion of the investigator) · inadequate liver function (bilirubin >3 times above upper normal range); alanine transaminase (ALT/SGPT) and aspartate transaminase (AST/SGOT) >3 times normal (ALT and AST may be elevated due to phenytoin therapy which will not be considered a criterion of exclusion; inadequate renal function (creatinine >3 times above upper normal limit). · pregnancy or breastfeeding, for all pre-menopausal female patients a pregnancy test is obligatory · serious concomitant systemic disorders incompatible with the study (at the discretion of the investigator) · use of any investigational agent in the month before enrollment into the study

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Adherence to the inclusion and exclusion criteria by investigators and patients is required and expected.

5.4.2. Disease diagnostic criteria Patients must have a histologic diagnosis of glioblastoma according to WHO criteria.

5.4.3. Sample size Thirty consecutive patients will be enrolled in this study. In previous trials (Prados et al., 2001), the rate of progression-free glioblastoma patients treated with radiotherapy alone was 35% at 6 months after diagnosis. The combined CCNU/temozolomide chemotherapy and radiotherapy approach is considered to be safe and effective and worth being explored in a larger phase III trial

 if at 6 months after diagnosis, the rate of patients who did not show treatment failure (progressive disease on MRI, delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or due to patient's wish) is 56.6 % (17 of 30 patients) or higher. With this percentage, the lower margin of the 95% confidence interval is higher than the progression-free rate of 35% reported for radiotherapy alone in the literature.

 if no more than 10% of patients have experienced non-hematological WHO grade IV toxicity.

5.5. Patient assignment All patients will receive CCNU/temozolomide chemotherapy and involved-field radiotherapy in this single-arm trial.

5.6. Dosage and administration 5.6.1. Materials and supplies Both CCNU and temozolomide are supplied by the manufacturer in a ready-to-use oral application form which can be stored for several months at room temperature. CCNU is supplied by the the manufacturer in capsules of 40 mg, temozolomide in capsules of 250 mg, 100 mg, 20 mg and 5 mg.

5.6.2. Dose selection and administration procedures Chemotherapy is applied in six 42-day courses. One course of chemotherapy includes oral application of 100 mg/m2 CCNU on day 1 (evening) and 100 mg/m2 temozolomide daily (early morning) from day 2 to day 6. On days 1-6, oral tropisetron will be given as antiemetic medication 1 h before chemotherapy is given. The beginning of the next cycle will be postponed until WBC have recovered to 3000/mm3 and platelet counts to 100000/mm3. If the

Version 2.0 (09.10.2002) next course has been delayed for 6 weeks or more, chemotherapy will be discontinued, and further treatment will be administered off study.

CCNU If leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50000/mm3 occurred on day 25 or later the CCNU dose will be reduced to 75% of the last dose. If this still leads to leukopenia or throbocytopenia below these values, a further dose reduction to 50% of the original dose ensues. The CCNU dosage will only be increased to the original dose (100 mg/m2) after dose reduction during previous courses and if the last course did not result in leukopenia <2000/mm3 or thrombocytopenia < 50000/mm3 occurring on day 25 or later.

Temozolomide Temozolomide therapy starts with a dose of 100 mg/m2 per day. Depending on the extent of hematological toxicity up to day 24 in the previous course, the temozolomid dose will be decreased to a lower dose level of 75 mg/m2 or increased to the higher dose levels of 120 mg/m2, 150 mg/m2 and 200 mg/m2 as follows: leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50 000/mm3 reduce by 1 dose level leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 25 000/mm3 reduce by 2 dose levels leukopenia >2500/mm3 and thrombocytopenia >100000/mm3 increase by 1 dose level

Dose intensifications will only be applied after completion of radiotherapy. If WHO grade 4 hematological toxicity persists with application of temozolomide at the lowest dose level (75 mg/m2), temozolomide will be discontinued in the next course.

In case of any non-hematological toxicity WHO grade 4, the substance causing the toxicity is withheld in further courses. If temozolomide is discontinued, further courses of CCNU monotherapy (130 mg/m2) are applied. Dose modifications for CCNU monotherapy follow those outlined above for CCNU/temozolomide chemotherapy. If CCNU has to be discontinued (e.g. due to hepatitis), temozolomide (150 mg/m2 daily for 5 days every 4 weeks, a maximum of 6 courses, intensification to 200 mg/m2 in the following course) will be applied.

5.6.2. Radiotherapy The target volume for radiotherapy is defined by the contrast-enhancing tumor and a 2 cm safety margin. Radiotherapy will be conventionally fractionated with 5 fractions per week, a single dose of 2 Gy and a total dose of 60 Gy applied over a total of 6 weeks. If the radiation field includes the brainstem or the optic nerve, the single fraction will be reduced to 1,8 Gy with blocking of the above mentioned risk organs from total doses above 54 Gy. The total tumor dose will be 59,4 Gy in this case. During radiotherapy steroids can be applied according to the discretion of the treating radiooncologist. Radiotherapy will be interrupted during

Version 2.0 (09.10.2002) leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 20000/mm3 and will be continued when leukocyte and thrombocyte values have raised above the above mentioned levels.

5.7. Blinding Because this is an open-label, non-randomized study, the identity of the treatment will be known to investigators and patients.

5.8 Concomitant therapy No other chemotherapy or experimental medications will be permitted while the patients are on the study. Patients will receive full supportive care. Patients will not be treated with growth factors unless there is evidence of prolonged myelosuppression.

5.9. Efficacy and safety evaluation See the Schedule of events, Attachment 1.

5.9.1. Efficacy measures

No more than 3 weeks before enrolling in the study, the disease status of each patient will be assessed with the following procedures:

· medical history and physical examination · evaluation of performance status (Karnofsky) · postoperative (<72 h) contrast-enhanced MRI · chest X-ray

At the stated intervals during the study, efficacy will be examined in each patient by the following evaluations:

· before each course of CCNU and temozolomide: performance status evaluation, medical history and physical examination · immediately before courses 3 and 5, and at 4 weeks after the end of course 6: MRI scan, spirometry

5.9.2. Efficacy criteria

The criteria of MacDonald et al. (1990) will be used to assess response based on MRI scans:

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· Complete response (CR): disappearance of all enhancing tumor on consecutive MRI, determined by two observations not less than 4 weeks apart, steroid-free and without progression of neurological symptoms or signs.

· Partial response (PR): At least a 50% decrease in tumor size on consecutive MRI, determined by two observations not less than 4 weeks apart, steroid-free and without progression of neurological symptoms or signs.

· Stable disease (SD): A decrease in tumor size less than 50%, or increase in tumor size less than 25%, on consecutive MRI, determined by two observations not less than 4 weeks apart, stable steroid doses.

· Progressive disease (PD): A greater than 25% increase in tumor size or de novo requirement for steroids as decided by the principal investigator.

The time to treatment failure is measured from the day of histological diagnosis until the time of documented progressive disease or discontinuation of therapy (delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or discontinaution of therapy due to patient's wish). Progression-free survival and overall survival is measured from the day of histological diagnosis.

5.9.2. Safety

5.9.2.1. Clinical adverse events

Patients will be questioned at follow-up visits regarding the occurrence and nature of any adverse events. An event is defined as any change in the patient's physiological or psychological state other than the primary condition that qualifies the patient for this study. Serious events are those that:

 result in death  are life-threatening  are permanently disabling  require or prolong hospitalization  are drug overdoses; an overdose of study drug is itself a reportable event. An overdose is defined as 25% per dose or greater increase over the protocol specified dose or more doses are given in a course.

5.9.2.2. Clinical laboratory tests and other safety measures No more than 2 weeks before enrolling into the study, the disease status of each patient will be assessed with the following tests:

· full blood count (hemoglobin, hematocrit, red blood cells, white blood count, platelets) and differential blood cell counts, partial thromboplastin time

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· blood chemistry: creatinine, blood urea nitrogen, bilirubin, alkaline phosphatase, ALT/SGPT, AST/SGOT, glucose, electrolytes (sodium, potassium, chloride,bicarbonate), calcium, total protein, albumin, phosphorus, uric acid, erythrocyte sedimentation rate · vital signs (blood pressure and pulse rate) · lung spirometry

During therapy, the patients will be assessed as follows:

· full blood counts with differential and platelet counts on days of treatment · blood chemistry and urinalysis at the start of each new cycle · coagulation studies as appropriate · vital signs (blood pressure, pulse rate and temperature) on days of treatment · toxicity rating using the WHO scale at the end of each cycle (see Attachment 3) · lung spirometry immediately before courses 3, 5 and 4 weeks after the end of course 6

Laboratory results will be reviewed by the investigator. The principal investigators will assess the clinical significance of all laboratories abnormalities. They will continue to obtain appropriate laboratory tests until values return to prestudy levels or can otherwise be explained.

5.9.2.3. Safety monitoring

The principle investigator will monitor safety data throughout the course of the study. Prof. Dr. J. Dichgans (Director, Department of Neurology, University of Tuebingen) will be the independent safety monitor of the study. The proportion of patients suffering from WHO grade 4 toxicity will be formally evaluated after inclusion of 7, 14, 21 and 28 patients and the trial will be prematurely closed if at these time points more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity or more than 2 patients have died from causes which may have been related to treatment with CCNU and temozolomide. All patients will be followed for toxicity of chemotherapy and radiotherapy and formally assessed (see Attachment) at the beginning of each course and after radiotherapy. Patients will be additionally followed at discretion of the Department of Radiotherapy. Any serious adverse events will be immediately reported to the Ethics Committee of the University of Tuebingen.

5.9.3. Appropriateness and consistency of measurements

All efficacy and safety assessments used in these studies are standard for an oncological study.

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5.10. Patient disposition criteria

5.10.1. Discontinuations

A patient will be discontinued from the therapy within the study but treated off-study and followed further under the following circumstances:  There is MRI- defined progressive disease according to Macdonald et al. (1990)  The patient requests discontinuation.  The drugs exhibit unacceptable toxicity: Delay of the next course for 6 weeks or more due to hematological toxicity Any non-hematological WHO grade 4 toxicity attributable to CCNU or temozolomide. Those patients will receive temozolomide or CCNU monotherapy, respectively · The patient becomes pregnant

5.10.2 Permature termination of the study

The trial will be closed prematurely in the following cases:

 none of the first 14 patients reaches a time to treatment failure of at least 6 months. In this case, the chance of achieving a percentage of 35% of patients with a time to treatment failure of 6 months or more by continuing the trial would be below 1%.

 more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity (including hematological toxicity) after inclusion of 7, 14, 21, 28 patients evaluable for toxicity.

 2 patients died from causes which may be related to the treatment with CCNU and temozolomide

5.11. Compliance

The chemotherapy applied in the trial will be orally administered and can be performed as outpatients. Patients will be treated as in-patients only if hospitalization is necessary for other reasons.

5.12. Quality assurance Steps taken to assure that accurate, consistent, complete and reliable data are collected for the study will include the following:  Written informed consent will be obtained before entering each patient into the study.

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 The trial will be carried out according to the "GCP-Worldwide Guidelines and Regulations U.S. and E.C." publication and the Declaration of Helsinki. · Records of laboratory tests, clinical notes and patient medical records will be kept as original source documents for the study for a period of 15 years.

6. Data analysis methods

6.1. Efficacy and safety analysis

Analyses will include the following: · tumor response rate, including a 95% confidence interval  Kaplan-Meier curves for progression-free and overall survival and time to treatment failure, including quartiles for each variable  Kaplan-Meier curves and quartiles for duration of response, if a sufficient number of responders are observed. · changes from baseline in performance status, weight and disease-related symptoms · summaries of adverse event rates and laboratory changes · summaries of WHO toxicity grades for laboratory and nonlaboratory parameters

All patients who are treated with CCNU and temozolomide will be evaluated for safety and efficacy (Section 3.10.2). All patients enrolled in this study will be accounted for. The number of patients who do not qualify for analysis, die or discontinue before treatment begins will be specified according to the CONSORT statement (Begg et al., 1996).

7. Regulatory affairs

7.1 General considerations Before the study starts, the investigator will provide documented evidence of: · protocol and informed consent approval by the Ethics Committee of the University of Tuebingen. All changes in the protocol have to be approved by the Ethics Committee

Updates to the informed consent document: · The principal investigator will notify the patients should significant new findings develop during the course of the research which may relate to the patient's willingness to continue participation.

It is the investigator's responsibility to: · notify the local Ethics Committee of any severe adverse events · update the informed consent document

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· notify each patient accordingly · assure that each patient's record contains a signed copy of the updated document

The trial will be registered at the Regierungspräsidium Tübingen and the BfArM.

7.2. Handling of patients' data Data relevant for analysis of primary and secondary endpoints of the trial were collected on case report files (see attachment). Case report files are anonymized. Data were stored and processed only in anonymous form on paper and electronic media. Data were stored apart from the clinical patient record for at least 15 years. Anonymized data files can be inspected by representatives of the governmental control agencies (Regierungspraesidium, BfArm). For this procedure, the patient has to give his explicit informed consent.

7.3 Insurance For all participatin patients an insurance is provided (INTER Allgemeine Versicherung AG, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-202090; Nr. 88960-14, max. coverage 500 000 €) . Also, any travel of participants from and to the study center is covered by insurance (SAMPO Industrial Insurance, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-20209171; coverage 51 787 € (death), 129 467 € (invalidity)).

8. Sponsoring This trial is not sponsored by any institution or pharmaceutical company.

9. References

Begg C, Choe M, Eastwood S et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276:637-639

Chinot O, Barrie M, Couprie C, Dufour H, Figarella-Branger D, Muracciole X, Bouvier C, Braguer D, Martin PM, Peragut JC, Grisoli F. Combination of temozolomide (TMZ) and BCNU as primary treatment before radiotherapy (RT) in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). Neurooncology 2002;4:S20 (abstract)

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Version 2.0 (09.10.2002) 10. Attachments Schedule of events Karnofsky performance status WHO toxicity criteria Aufklärungsbogen Einverständniserklärung Dokumentationsbogen

Version 2.0 (09.10.2002)

Attachment 1: Schedule of events.

Course (6 weeks) #1 #2 #3 #4 #5 #5 FU FU Day start d 1 d weekly d 1 d weekly d1 d 2-6 week d 1 d 2-6 weekly d 1 d 2-6 week d 1 d 2-6 week d 42 year 1a year 2-6 2-6 ly ly ly b Informed consent signed X CCNU + + + + + + Temozolomide + + + + + + Physical examination X X X X X X X X X Neurological X X X X X X X X X examination Clinical history X X X X X X X X X Weight X X X X X X - X X X X Height X MRI X X X X X X X Performance status X X X X X X X X X X Chest X-ray X ECG X Spirometry X X X Blood chemistry X X X X X X X X X X X X X X X Hematology X X X X X X X X X X X X X X X X PTT X X X X X X X Urinalysis X X X WHO toxicity grading X X X X X X X a follow-up every 3 months; b follow-up every 4 months Abbreviations: FU follow-up, PTT partial thromboplastin time

Version 2.0 (09.10.2002) Attachment 2: Karnofsky performance status.

Activity status Point Description

Normal activity 100 Normal, with no complaints or evidence of disease

90 Able to carry on normal activity but with minor signs or symptoms of disease present

80 Normal activity but requiring effort; signs and symptoms of disease more prominent

Self-care 70 Able to care for self, but unable to work or carry on other normal activities

60 Able to care for most needs but requires occasional assistance

50 Considerable assistance required, along with frequent medical care; some self-care still possible

Incapacitated 40 Disabled and requiring special care and assistance

30 Severely disabled, hospitalization required but death from disease not imminent

20 Extremely ill, supportive treatment, hospitalized care required

10 Imminent death

0 Dead

Version 2.0 (09.10.2002) Attachment 3: WHO recommendations for grading of acute and subacute toxicity.

Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Hämatologisch

Hämoglobin g/L >110 95 - 109 80 - 94 65 – 79 <65 mmol/L >6.8 5.8 - 6.7 4.95 - 5.8 4.0 - 4.9 <4.0

Leukozyten 1000/µl >4.0 3.0 - 3.9 2.0 - 2.9 1.0 - 1.9 <1.0

Granulozyten 1000/µl >2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 <0.5

Thromboyzten 1000/µl >100 75 - 99 50 - 74 25 – 49 <25

Blutung keine Petechien leichter Blutverlust stärkerer stärkster Blutverlust Blutverlust Magen/Darm

Bilirubin >1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN

Transaminasen >1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN (AST/ALT)

Alkalische >1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN Phosphatase

Oral keine wund/ gerötet Rötung; Ulzera; flüssige Nahrungsauf- Ulzera; feste Nahrung nötig nahme Nahrung möglich unmöglich

Übelkeit/ keine Übelkeit vorübergehendes therapiebe- unstillbares Erbrechen Erbrechen dürftiges Erbrechen Erbrechen

Diarrhoe keine transient, erträglich, aber > 2 unerträglich, hämorrhagische < 2 Tage Tage benötigt Dehydration Therapie Niere

Blut: Harnstoff, >1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5-10xN >10xN Kreatinin

Proteinurie 2-3+ 4+ nephrotisches keine 1+ Syndrom

Hämaturie 3-10 g/L >10 g/L obstrukive keine < 3 g/L mikroskopisch deutlich deutlich und Uropathie Gerinnsel Lunge keine milde Symptome Belastungs- Ruhedyspnoe vollständige dyspnoe Bettruhe notwendig Medikamentös keine Fieber <38C Fieber 38 - 40C Fieber >40C Fieber mit induziertes Hypotension Fieber

Version 2.0 (09.10.2002) Allergie keine Ödeme Bronchospasmus; Broncho- Anaphylaxie keine parenterale spasmus Therapie parenterale notwendig Therapie erforderlich Haut keine Erytheme trockene feuchte Dermatitis Schuppung, Schuppung, exfoliativa, Bläschen, Juckreiz Ulzera Nekrosen, chirurgischer Eingriff notwendig Haare keine minimaler mäßige, komplette irreversible Haarverlust fleckförmige reversible Alopezie Alopezie Alopezie

Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Infektion keine milde Infektion mäßige Infektion schwere Infektion schwere Infektion, Hypotension Herz

Funktioneinschr. keine asymptomatisch, vorübergehende, symptomatische symptomatische aber patholo- symptomatische Dysfunktion, Dysfunktion, nicht gische Echokardio- Dysfunktion; keine therapierbar therapierbar graphie Therapie erforderlich

Perikarditis keine asymptomatischer symptomatisch; Herztamponade Herztamponade Erguß keine Therapie Punktion Operation erforderlich erforderlich erforderlich

Nervensystem

Bewußtseins- wach Vorübergehend Somnolenz <50% Somnolenz Koma Grad lethargisch des Tages >50% des Tages

Peripheres keine Parästhesien oder schwere unerträgliche Plegie Nervensystem abgeschwächte Parästhesien Parästhesien Muskel- oder leichte oder deutliche eigenreflexe Parese Paresen

Obstipationa keine leicht mäßig Blähung des Blähung des Abdomens Abdomens und Erbrechen Schmerzenb keine leicht mäßig stark nicht beherrschbar

N = oberer Normbereich a = ohne Narkose bedingte Obstipation

Version 2.0 (09.10.2002) Universitätsklinikum Tübingen Neurologische Klinik

Ärztlicher Direktor: Aufklärungsbogen Prof. Dr. J. Dichgans Tel.: 0 70 71/29 8 20 49 Phase I/II Studie (UKT-03) zur FAX:0 70 71/29 52 60 kombinierten CCNU/Temozolomide-Chemotherapie und Strahlentherapie bei Glioblastom

Liebe Patientin, lieber Patient, bei Ihnen ist ein bösartiger Hirntumor, genannt Glioblastom, diagnostiziert worden, der aus den Stützzellen des Gehirns enstanden ist und die Tendenz hat, nach erfolgter Operation weiter oder erneut zu wachsen. Aus diesem Grund werden diese Tumoren in der Regel einer Strahlentherapie zugeführt und an vielen Zentren auch medikamentös, d.h., mit einer Chemotherapie behandelt. Auf die bisher gebräuchlichen Chemotherapien sprechen etwa 20- 30% der Patienten an. Eine optimale Chemotherapie für diesen Hirntumor wurde noch nicht gefunden, so daß auch weiterhin in Studien versucht wird, durch den Einsatz neuer Medikamente oder durch verbesserte Kombinationen von bekannten Medikamenten die Wirkung der Chemotherapie beim Glioblastom zu verbessern.

Ziel der Studie Die vorliegende Therapiestudie, in die insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden, setzt sich zum Ziel, die Wirkung, aber auch die Nebenwirkungen einer Kombination von zwei Medikamenten (Temozolomid und CCNU) zu untersuchen. Die Wirksamkeit beider Medikamente beim Glioblastom wurde bereits nachgewiesen. CCNU ist für die Behandlung von Patienten mit Hirntumoren (wie z.B. einem Glioblastom) zugelassen. Temozolomid ist bisher für die Behandlung von Glioblastomen zugelassen, die nach einer ersten Therapie wieder zu wachsen begonnen haben. Eine Zulassung für die Ersttherapie von Glioblastomen liegt nicht vor. Durch die Kombination der beiden Medikamente versprechen wir uns eine verbesserte wachstumshemmende Wirkung auf die Tumorzellen. Die Kombination ähnlicher Substanzen hat in einer Studie in den USA schon günstige Wirkungen und gut tolerierbare Nebenwirkungen beim Glioblastom gezeigt. Da bisher die Bestrahlung des Tumors die wirksamste Therapie beim Glioblastom ist, wird der Tumor zusätzlich auch bestrahlt. Die Gesamtdosis der Bestrahlung und die Verteilung der einzelnen Bestrahlungsdosen in der Studie unterscheidet sich nicht von der bei Glioblastom üblichen Gesamtdosis und Dosisverteilung.

Version 2.0 (09.10.2002) Ablauf der Behandlung Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemein-körperliche Untersuchung, eine neurologische Untersuchung, Blutuntersuchungen, eine Lungenfunktionsprüfung und eine Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit Kontrastmittel durchgeführt. Die Chemotherapie wird innerhalb der ersten 3 Wochen nach der Operation begonnen. Am 1. Tag des Zyklus erhalten Sie das Medikament CCNU (100 mg/m2 Körperoberfläche) in Kapselform, an den Tagen 2 bis 6 erhalten Sie täglich das Medikament Temozolomid in Kapselform (100 mg/m2 Körperoberfläche täglich). Danach wird Zeit gegeben, damit sich das Blutbild wieder erholen kann, bevor nach frühestens 6 Wochen der nächste Zyklus begonnen wird. Insgesamt werden bis zu 6 Zyklen zu 6 Wochen im Rahmen der Studie gegeben; die gesamte Therapie dauert also etwa 9-12 Monate. Sollte während eines gesamten Zyklus die Zahl der weißen Blutkörperchen nicht unter 2500/µl oder die Zahl der Blutplättchen nicht unter 100000/µl abfallen und die Strahlentherapie bei Ihnen abgeschlossen sein, wird im nächsten Zyklus die Temozolomiddosis auf 120 mg/m2 Körperoberfläche) erhöht. Weitere Erhöhungen auf 150 mg/m2 und 200 mg/m2 werden dann vorgenommen, wenn auch in den folgenden Zyklen die Zahl der weißen Blutkörperchen nicht unter 2500/µl oder die Zahl der Blutplättchen nicht unter 100000/µl abfallen. Vor oder nach der Einnahme von CCNU und Temozolomid wird eine Kapsel Tropisteron, ein wirksames Medikament zur Vermeidung von durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit, eingenommen. Die Einnahme von Temozolomid sollte nüchtern am Morgen erfolgen. Die Behandlung wird in der Regel bis auf den Tag 1 des 1. Zyklus ambulant durchgeführt. Die Strahlentherapie mit einer täglichen Einzeldosis von 2 Gy und einer Gesamtdosis von 60 Gy berechnet auf ein Zielgebiet, das den kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteil und einen 2 cm breiten Sicherheitssaum umfaßt wird während des 1. Zyklus begonnen, dauert etwa 5-6 Wochen und wird in der Regel auf ambulanter Basis an 4-5 Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre Behandlung ist nicht erforderlich.

Während der Chemotherapie erfolgen wöchentliche Blutbildkontrollen und Kontrollen der Leber- und Nierenwerte durch Ihren Hausarzt. Wegen der möglichen unerwünschten Wirkungen der Therapie auf die Lungenfunktion werden vor Beginn der Behandlung und vor dem 3. und 5. Behandlungszyklus Kontrollen der Lungenfunktion durchgeführt. Nach Beendigung der Therapie erfolgen Kontrolluntersuchungen mit Computertomographie oder Kernspintomographie zunächst alle 3 Monate, ab dem zweiten Jahr alle 4 Monate und ab dem dritten Jahr nach Beendigung der Chemotherapie halbjährlich. Die Häufigkeit dieser Untersuchungen unterscheidet sich nicht von der Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen, wenn Sie außerhalb der Studie behandelt werden.

Der Ablauf der Studie kann schematisch folgendermaßen zusammengefaßt werden:

Vor Beginn der Studie: Operation, Überprüfung der Lungenfunktion, Blutuntersuchung zur Überprüfung des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion

Version 2.0 (09.10.2002)

Zyklus 1: Tag 1 CCNU (CecenuR) 100 mg/m2 Körperoberfläche (in der Regel 4 oder 5 Kapseln) und 1 h zuvor eine Kapsel Tropisetron (NavobanR) 5 mg

Tag 2-6 Temozolomid (TemodalR) täglich 100 mg/m2 Körperoberfläche und jeweils 1 h zuvor eine Kapsel Tropisetron (NavobanR)

Wöchentliche Kontrolle der Blutwerte durch den Hausarzt

Während Zyklus 1 beginnt die Strahlentherapie (Gesamtdosis 60 Gy, 2 Gy pro Behandlung, 4-5 Tage Behandlungen pro Woche), die über 5-6 Wochen, auch parallel zur Chemotherapie, durchgeführt wird.

Zyklus 2 beginnt 6 Wochen nach Beginn von Zyklus 1 und verläuft wie Zyklus 1.

Die Zyklen 3-6 werden wie die Zyklen 1 und 2 durchgeführt. Falls in einem Zyklus die weißen Blutkörperchen nicht unter 2500/µl und die Blutplättchen nicht unter 100000/µl gefallen sind, wird im folgenden Zyklus die Temozolomiddosis auf 120 mg/m2 erhöht. Vor den Zyklen 3 und 5 wird zusätzlich noch die Lungenfunktion geprüft und eine Kernspintomographie oder Computertomographie zur Beurteilung des Tumorwachstums durchgeführt.

Nach sechs 6-wöchigen Zyklen ist die Behandlung innerhalb der Studie abgeschlossen. Nachuntersuchungen incl. Kernspintomographie oder Computertomographie werden in dreimonatigem Abstand durchgeführt.

Risiken und Unannehmlichkeiten 1. Strahlentherapie des Gehirns Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter „Strahlenkater“) als unmittelbare

Version 2.0 (09.10.2002) Folgen der Strahlentherapie sind heute deutlich seltener geworden und schwächer ausgeprägter als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den gegenüberliegenden Hautpartien) werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch meist innerhalb der ersten Monate nach Abschluß der Strahlentherapie wieder nach. An der Haut selbst werden sich Trockenheit und eine leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden Hirnzellen mit Gewebsuntergang (sog. Hirnnekrose), die sich in einer Beeinträchtigung der Hirnleistungsfähigkeit (Merkfähigkeitsstörung, Konzentrationsstörung, geistige Verlangsamung) äußert, läßt sich nicht ausschließen. Infolge von Wasseransammlung (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden (z. B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. - wenn sie durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich.

2. Chemotherapie mit CCNU und Temozolomid CCNU kann Übelkeit und Erbrechen verursachen, obwohl vor der Tabletteneinnahme regelmäßig Medikamente gegeben werden, die diesen Effekt verhindern sollen. CCNU kann die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut vermindern. In der Regel ist die Verminderung der Blutzellen vorübergehend, aber es kann mehrere Wochen dauern, bis wieder normale Werte erreicht werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die Infektanfälligkeit erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie lebensbedrohlich sein und Krankenhausbehandlung erfordern. Eine Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko für Blutungen erhöhen (Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken). Falls die Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen- Transfusion erforderlich werden. Eine Verminderung der roten Blutkörperchen kann zu allgemeiner Müdigkeit und vermindertem körperlichen Leistungsvermögen, bei ausgeprägter Verminderung auch zu Zeichen einer Duchblutungsstörung des Herzens (Angina pectoris- Anfälle) führen. Bei ausgeprägter Verminderung der roten Blutkörperchen können Bluttransfusionen notwendig werden. CCNU kann zu Haarausfall und verschiedenen Organstörungen (v.a. Leberschädigung und Lungenfunktionsstörungen) führen sowie die Entwicklung der Spermien und den Eisprung auch anhaltend stören. Die Dosis der einzelnen Substanzen wird in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nebenwirkungen reduziert. Selten kommt es zu allergischen Reaktionen, die bis hin zum anaphylaktischen Schock mit lebensbedrohlichen Folgen führen können.

Temozolomid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Zur Vorbeugung werden Sie Medikamente erhalten, die dies verhindern sollen. Temozolomid kann die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut vermindern. In der Regel ist die Verminderung der Blutzellen vorübergehend. Es kann aber mehrere Wochen dauern, bis wieder normale Werte erreicht werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die Infektanfälligkeit erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie lebensbedrohlich sein und Krankenhausbehandlung erfordern. Eine Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko für Blutungen erhöhen (Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken). Falls

Version 2.0 (09.10.2002) die Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen-Transfusion erforderlich werden. Neben den bekannten Nebenwirkungen der hier verwendeten Medikamente könnten durch die hier verwendete neue Kombination der Medikamente und der Bestrahlung auch bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten.

Tropisetron, das als Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen gegeben wird kann zu Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Bauchschmerzen und Durchfall führen. Selten treten allergische Überemfindlichkeitsreaktionen auf; einzelne Fälle von Herzkreislaufstillstand in Zusammenhang mit Tropisetron-Einnahme wurden berichtet.

Bei unerwünschten Ereignissen während der Druchführung der Studie sollten Sie sich sofort an den diensthabenden Neurologen der Neurologischen Universitätsklinik wenden (Tel.: 07071-2982141).

Wegen der möglichen Gefahren der Chemotherapie für das ungeborene Kind können schwangere Frauen nicht an der Studie teilnehmen. Bei Frauen in gebärfähigem Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor die Behandlung begonnen wird. Frauen im gebärfähigem Alter, die an der Studie teilnehmen wollen, müssen sich verpflichten, eine medizinisch akzeptierte Form der Schwangerschaftverhütung anzuwenden. Im Rahmen des Auklärungsgesprächs erfolgt in diesem Fall auch eine Aufklärung und Beratung über die im Rahmen der Studie akzeptierten Verhütungsmethoden. Das Risiko genetischer Schädigungen für Spermien ist unbekannt. Es wird dringend empfohlen, daß auch Männer, die an der Studie teilnehmen, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle anwenden. Bei nicht abgeschlossener Familienplanung können vor Beginn der Chemotherapie Spermien gewonnen und tiefgefroren werden.

Blutabnahmen Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmäßige, wöchentliche Blutabnahmen (pro Abnahme 8 ml) erforderlich. Diese Blutabnahmen im Rahmen der Therapie erforderlich und dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken. Zu den Risiken der Blutabnahme und der intravenösen Kanüle gehören blaue Flecken an der Stelle, an der die Nadel bzw. Kanüle in die Vene eingeführt wird. Manchmal kommt es zu einer geringen, wenige Minuten anhaltenden Blutung, wenn die Nadel herausgezogen wird. Gelegentlich entsteht eine lokale Entzündung der Haut oder eine Entzündung und Verschluß der Vene. Es werden Standardvorkehrungen getroffen, um diese Komplikationen zu vermeiden.

Bildgebende Untersuchungen Eine Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit Gadolinium als Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen (s.o.) nach der Therapie durchgeführt. Falls Sie Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher, metallische

Version 2.0 (09.10.2002) Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf keine Kernspintomographie durchgeführt werden. Röntgenuntersuchungen der Lunge werden einmalig vor und während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt.

Nachuntersuchungen Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig vor jedem Zyklus. Nach Abschluß der Therapie werden Kontrolluntersuchungen während des ersten Jahres in Abständen von 3 Monaten, später in größeren Abständen (s.o.), durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser Nachuntersuchungen. Je nach Verlauf der Erkrankung können sich diese Intervalle im Lauf der Zeit individuell verlängern.

Vorteile einer Teilnahme an der Studie, Nutzen/Risiko-Abwägung Es ist möglich, daß es durch die Therapie zu einer Verbesserung der Kontrolle Ihres Hirntumors und/oder von Krankheitssymptomen kommt. Es ist aber auch möglich, daß Sie keinen Vorteil von der Teilnahme an dieser Studie haben. Sowohl CCNU (in der PCV- Chemotherapie) als auch Temozolomid haben in früheren Studien Wirksamkeit bei Glioblastomen gezeigt, sind jedoch bisher noch nicht kombiniert eingesetzt worden. Ein Vorteil der im Rahmen der Studie gegebenen Kombination könnte sein, daß sie besser wirksam ist als die bisher verwendeten Einzelsubstanzen. Ein Nachteil der hier angebotenen Kombination könnte sein, daß die Nebenwirkungen zunehmen. Falls Sie nicht an dieser Studie teilnehmen wollen, kann in Tübingen eine alleinige Strahlentherapie oder eine Kombination aus Strahlentherapie und konventioneller Chemotherapie mit Temozolomid alleine oder mit Procarbacin, CCNU und Vincristin (PCV-Chemotherapie) erfolgen.

Verlassen der Studie Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von Gründen Ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie verlassen, werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.

Versicherungsschutz Alle in der Studie eingesetzten Medikamente sind für die Behandlung von Hirntumoren zugelassen. Für alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, ist eine Versicherung über den Gruppenversicherungsvertrag des Universitätsklinikums Tübingen abgeschlossen (INTER Allgemeine Versicherung AG, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-202090; Versicherungsnummer 88960-14, Schadensersatzhöhe 500 000 €) . Außerdem wurde eine Wegeunfallversicherung für alle Studienteilnehmer abgeschlossen (SAMPO Industrial Insurance, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-20209171; Versicherungssumme 51 787 € (Todesfall), 129 467 € (Invalidität). Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden sind ihrerseits einige Bedingungen einzuhalten. Sie dürfen sich während der Studie - außer im Notfall – einer anderen medizinischen Behandlung nur nach Absprache mit dem Studienleiter unterziehen. Jede Verschlechterung Ihres Gesundheitszustandes, die als Folge der

Version 2.0 (09.10.2002) Studienbehandlung eingetreten sein könnte, muß unverzüglich dem Studienleiter angezeigt werden (PD Dr. Herrlinger 07071-2982141), damit er diesen der Versicherung melden kann. Sie müssen alle zweckmäßigen Maßnahmen treffen, die der Aufklärung der Ursache oder des Umfangs eines Schadens sowie dessen Minderung dienen. Im Falle eines Todesfalles muß die Versicherung unverzüglich benachrichtigt werden. Während der Dauer der Studie, dürfen Sie an keiner anderen Studie teilnehmen.

Weitergehende Informationen Sollten Sie noch weitere Fragen oder während der Studie Probleme auftauchen, sollten Sie sich an den Studienleiter PD Dr. Herrlinger, Neurologische Universitätsklinik Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071-2982141 wenden.

Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. J. Dichgans Tel.: 0 70 71/29 8 20 49 Einverständnis zur FAX:0 70 71/29 52 60 PD Dr. Herrlinger Teilnahme an 07071/2982141 nachfolgender Therapiestudie: Phase I/II Studie (UKT-03) zur kombinierten CCNU/Temozolomid- Chemotherapie und Strahlentherapie bei Glioblastom

Ich habe das Informationsblatt zur Studie gelesen. Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine Fragen zu erörtern und meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Ziele, Dauer, Ablauf, Nutzen Risiken und Nebenwirkungen der Studienteilnahme informiert. Ich bin darüber informiert, daß die Teilnahme an der Studie vollkommen freiwillig ist und daß das Einverständnis jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile widerrufen werden kann. Ich bin über den Umgang mit meinen personenbezogenen Daten informiert worden. Ich bin über den Abschluß einer Probandenversicherung informiert. Ich wurde darüber aufgeklärt, daß zur Aufrechterhaltung des Versicherungsschutzes die Teilnahme an den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, die im Aufklärungsbogen genannt sind, notwendig ist und daß ich an keiner weiteren Therapiestudie teilnehmen kann. Mir ist bekannt, daß ich jede Verschlechterung meines Gesundheitszustandes dem Arzt, der die Studienbehandlung durchführt, melden muß. Kopien des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung wurden mir ausgehändigt. Durch meine Unterschirft erkläre ich meine Zustimmung zur Teilnahme an der Studie.

...... Ort, Datum

...... Name Unterschrift

...... Prüfarzt Unterschrift

Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. J. Dichgans Tel.: 0 70 71/29 8 20 49 FAX:0 70 71/29 52 60 PD Dr. Herrlinger 07071/2982141

Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz

Phase I/II Studie (UKT-03) zur kombinierten CCNU/Temozolomid- Chemotherapie und Strahlentherapie bei Glioblastom

Bei dieser wissenschaftlichen Studie werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben.

Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor Teilnahme an der Studie folgende Einwilligung voraus:

1. Ich erkläre mich damit einverstanden, daß im Rahmen dieser Stude erhobene Daten auf Datenerhebungsbögen, Fragebögen und elektronischen Datenträgern ohne Namensnennung aufgezeichnet und weitergegeben werden an die zuständige Überwachungsbehörde (Regierungspräsidium Tübingen) und die Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArm) zur Überprüfung des ordnungsgemäßen Durchführung der Studie.

2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, daß ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter der zuständigen Überwachungsbehörde und der zuständigen Bundesoberbehörde in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht.

______Datum Name

Version 2.0 (09.10.2002)

Unterschrift

Attachment 5: Dokumentation der CCNU/Temozolomid-Chemotherapie

Initialen: Geb. Datum:

Zyklus Nr.: Dosisanpassung:

Zyklus- Datum Therapie KÖ Dosis Gesamt- Leukos Thrombos Hb GOT AP tag [m2] [mg/m2] dosis [mg] 1 CCNU 2 Temodal 3 Temodal 4 Temodal 5 Temodal 6 Temodal 7 8 9 10 11 15 22 29 36

Nebenwirkungen Art der NW Tag des Maximums WHO Grad Übelkeit/Erbrechen Obstipation Durchfall Oral/Mukositis Pulmonologisch Blutung Drug Fever Allergie Infektion

Version 2.0 (09.10.2002) Haare Haut Andere:

- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 1-

I) P A T I E N T E N D A T E N | R T / A B S C H L U S S

Initialen (Vorname/Nachname): ______Studiennummer:______

Geb.-Datum: ______

Geschlecht: ___ (männl.=1, weibl.=2)

Behandelnde Klinik (Strahlentherapie):______

Beginn der Therapie: ______Ende der Therapie: ______

Dosis: Gesamtdosis Einzeldosis Anzahl/Tag

Tumor ______Gy ______Gy ______

Unterbrechung / Abbruch der RT: ___ (ja=1, nein=2)

Datum der Unterbrechung: von ______bis ______= ______Tage

Grund: ______

KNOCHENMARKTOXIZITÄT Datum Wert

Leukocyten - Nadir ______/mm³ Thrombocyten - Nadir ______/mm³ Erythrocytentransfusion ______Thrombocytentransfusion ______

Blutbild bei RT-Beginn, Leukozyten ______/mm³ Thrombozyten ______/mm³

Version 2.0 (09.10.2002) Blutbild bei Abschluß der RT, Leukozyten ______/mm³ Thrombozyten ______/mm³ - ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 2-

NEBENWIRKUNGSSCORE / MAXIMALE AKUT-REAKTIONEN (MODIF. NACH WHO)

Initialen (Vorname/ Nachname):______Studiennummer:______

Geb.-Datum: ______

1. NEUROTOXIZITÄT Kopfschmerzen : ___ (0 Keine, 1 gering, 2 mäßig, 3 schwer)

Übelkeit / Erbrechen : ___ (0 Keine, 1 gelegentlich, 2 dauernd)

Krampfanfälle : ___ (0 Keine, 1 unter Medikation kontrolliert, 2 unter Medikation kaum beherrschbar)

2. INFEKTIONEN : ___ (0 keine, 1 bakteriell, 2 viral, 3 Pilz, 4 Kombination, 5 andere, 6 nicht isoliert)

3. HAUT : ___ ( 0 Keine Reaktion, 1 geringes Erythem, Epilation, trockene Schuppung, 2 deutliches Erythem, mäßiges Ödem, 3 feuchte Epitheliolysen, massives Ödem, 4 Ulzeration, Nekrose)

4. KNOCHENMARKTOXIZITÄT

Blutbild bei RT-Beginn Leukozyten ______/mm³ Thrombozyten______/mm³

Blutbild bei Abschluß der RT Leukozyten ______/mm³ Thrombozyten______/mm³

Datum Wert Leukozyten - Nadir ______/mm³ Thrombozyten - Nadir ______/mm³ Erythrozytentransfusion (Anzahl) ______Thrombozytentransfusion (Anzahl) ______

5. Sonstige Toxizität (evtl. Zusatzseite verwenden): ______

Version 2.0 (09.10.2002) Unterschrift: Datum:

Version 2.0 (09.10.2002) Amendment 1

09.10.2002

So far, no patient has been treated in the UKT-03 trial. However, due to hematotoxicity observed in single patients treated off-study ("Medizinisch indizierte Einzelfallbehandlung") during the review process of the study, the dosage of the drugs applied in the study will be reduced. Also, new stopping rules have been implemented and a safety monitor has been nominated.

The following changes have been implemented into the protocol:

1. Synopsis Starting from line 5, the previous drug doses are replaced by the new drug doses and the new escalation scheme :

"...The UKT-03 trial now investigates the toxicity and efficacy of combined oral CCNU and temozolomide in combination with standard involved-field radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Radiotherapy will be applied with a 2 cm safety margin, daily 2 Gy fractions (5 days a week) and a total dose of 60 Gy. Chemotherapy is applied with 6 courses of CCNU 100 mg/m2 on day 1 and temozolomide 100 mg/m2 daily on day 2 to 6. The duration of one course is 6 weeks. While under radiotherapy the chemotherapy dose will not be escalated. In any course starting after the completion of radiotherapy, the dose can be escalated: In case leukocytes did not drop below 2500/mm3 or thrombocytes below <100000/mm3 during the willprevious course, the temozolomide dose will be escalated to the next dose level. The dose levels are: 120 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 daily. The dose of CCNU will not be escalated. Acute toxicity..."

5.1 Summary of study design Starting from line 4 the passage about dosage of CCNU und temozolomide is be replaced by the following:

"... On day 1 of each course, the patients receive oral CCNU at 100 mg/m 2; on day 2-6 patients receive oral temozolomide at 100 mg/m2. Starting during course 1, all patients concomitantly receive standard involved-field radiotherapy. In the chemotherapy courses that start after completion of radiotherapy, the dosage of chemotherapy for each patient will be modified according to the schedule given below (see 3.6). In total..."

5.6.2 Dose selection and administration procedures

Version 2.0 (09.10.2002) In this paragraph specifying the dosage of CCNU and temozolomide, the dose of CCNU has been reduced to 100 mg/m2 and the lower limit for a reescalation of CCNU after reduction has been increased from 1500/mm3 to 2000/mm3 (page 9, paragraph 2, line 6). The paragraph about dosage and dose adaptation rules for temozolomide (page 9, paragraph 3) has been completely replaced by the following paragraph:

"Temozolomide therapy starts with a dose of 100 mg/m2 per day. Depending on the extent of hematological toxicity up to day 24 in the previous course, the temozolomid dose will be decreased to a lower dose level of 75 mg/m2 or increased to the higher dose levels of 120 mg/m2, 150 mg/m2 and 200 mg/m2 as follows: leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50 000/mm3 reduce by 1 dose level leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 25 000/mm3 reduce by 2 dose levels leukopenia >2500/mm3 and thrombocytopenia >100000/mm3 increase by 1 dose level

Dose intensifications will only be applied after completion of radiotherapy. If WHO grade 4 hematological toxicity persists with application of temozolomide at the lowest dose level (75 mg/m2), temozolomide will be discontinued in the next course.. In case of any non- hematological toxicity WHO grade 4, the substance causing the toxicity is withheld in further courses. If temozolomide is discontinued, further courses of CCNU monotherapy (130 mg/m2) are applied. Dose modifications for CCNU monotherapy follow those outlined above for CCNU/temozolomide chemotherapy. If CCNU has to be discontinued (e.g. due to hepatitis), temozolomide (150 mg/m2 daily for 5 days every 4 weeks, a maximum of 6 courses, intensification to 200 mg/m2 in the following course) will be applied."

5.9.2.3 Safety monitoring An independent safety monitor has been nominated and criteria for premature termination of the study due to toxicity have been developed. The paragraph has been expanded by the following passage to be inserted into line 1:

"....will monitor safety data throughout the course of the study. Prof. Dr. J. Dichgans (Director, Department of Neurology, University of Tuebingen) is nominated as independent safety monitor of the study. The proportion of patients suffering from WHO grade 4 toxicity will be formally evaluated after inclusion of 7, 14, 21 and 28 patients and the trial will be prematurely closed if at these time points more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity or more than 2 patients have died from causes which may have been related to treatment with CCNU and temozolomide. All patients will be followed for toxicity .... "

5.10.2 Premature termination of the study The previous paragraph has been replaced by the following:

Version 2.0 (09.10.2002) The trial will be closed prematurely in the following cases:  none of the first 14 patients reaches a time to treatment failure of at least 6 months. In this case, the chance of achieving a percentage of 35% of patients with a time to treatment failure of 6 months or more by continuing the trial would be below 1%.  more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity (including hematological toxicity) after inclusion of 7, 14, 21, 28 patients evaluable for toxicity.  2 patients died from causes which may be related to the treatment with CCNU and temozolomide

Aufklärungsbogen Ablauf der Behandlung The passages on dosage and dose adaptation (page 24, paragraph 2) and the schedule of events (page 25) has been changed according to the amendments described above. The changes have already been implemented into the patient's information; changes are highlighted in italics.