Vacinas Virais E Perspectivas Para O Controle De Epidemias E Pandemias

Vacinas virais e perspectivas para o controle de epidemias e pandemias

Thiago Hideo Endo Danielle Lazarin-Bidóia UEL UEL

Ana Carla Mendonça Fernando Pinheiro de Souza-Neto UEL UEL

Edna Suzana António Jinga Glauco Akelinghton Freire Vitiello UEL UEL

Thaila Kawane EuflazioMaximiano Sergio Paulo Dejato Rocha UEL UEL

Maria Angélica Watanabe Lígia Carla Faccin-Galhardi UEL UEL

10.37885/210604998 RESUMO

As vacinas são ferramentas essenciais no combate às doenças virais, especialmente no controle de epidemias e pandemias. Além do benefício individual, quando atinge elevada taxa de cobertura vacinal, associado a imunidade natural, origina a imunidade de grupo, diminuindo a circulação comunitária do vírus, controlando a transmissão e, consequentemente, o número de casos de infecção. Atualmente, com a disponibilização das vacinas anti-COVID, a imunidade de grupo é a maior expectativa para o controle da pandemia. Este capítulo revisou as vacinas virais, plataformas vacinais clássicas e de novas gerações e perspectivas para o controle da pandemia atual, com as vacinas anti-COVID. As tecnologias utilizadas oferecem vantagens e desvantagens e a condição imunológica do indivíduo hospedeiro também deve ser considerada, além da necessidade de atualização anual, devido a variabilidade genética de alguns vírus. Portanto, a escolha da tecnologia deve ser feita com cautela, objetivando-se uma resposta adequada às condições específicas do hospedeiro e do ambiente em que ele se encontra, além de um custo apropriado para distribuição nos países afetados, principalmente aqueles economicamente comprometidos.

Palavras-chave: Vacinas Virais, Plataformas Vacinais, COVID-19.

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 GENERALIDADES SOBRE AS VACINAS VIRAIS

A globalização e a evolução dos meios de transportes facilitaram a disseminação de vários patógenos, incluindo os vírus, favorecendo o surgimento de epidemias e pandemias. Ao longo dos tempos, muitos vírus como Influenza, Ebola e os Coronavírus causa- dores das síndromes respiratórias aguda grave (SARS) e do oriente médio (MERS) foram responsáveis por doenças e complicações que levaram à morte de milhares de pessoas. Desde dezembro de 2019, o mundo enfrenta a pior pandemia do último século, causado por um novo coronavírus (SARS-CoV-2), causador da COVID-19, que dizimou, até o momento, aproximadamente 4 milhões de pessoas (WHO, 2021). O vírus surgiu em Wuhan, China e se espalhou pelos cinco continentes. O controle viral é crucial, pois além de mortes e sequelas da infecção, o vírus tem causado grande instabilidade econômica, afetando também social- mente a população. A vacinação é uma das maneiras de controle e dessa forma, tornou-se uma palavra de esperança nos tempos atuais (LIU, J et al., 2016). A palavra vacina vem do latim vaccinus e surgiu em 1798 quando Edward Jenner usou material de lesões de varíola bovina de uma ordenhadeira e inoculou experimentalmente em uma criança de 8 anos que desenvolveu a forma branda da doença. Após 60 dias, fez a segunda inoculação, porém, com o vírus da varíola humana, não observando o desenvolvimento da doença, sugerindo que a criança estava imune à infecção (RIEDEL, 2017). Diversas vacinas virais foram desenvolvidas ao longo dos anos (Tabela 1). O processo de imunização começa nos primeiros dias de vida e vai até a vida adulta, reduzindo compli- cações e mortes e proporcionando melhor qualidade de vida (PETERSON, 2016; McCLURE et al.,2017). Por outro lado, os cenários epidemiológicos globais das doenças emergentes e negligenciadas, agravados pelas condições socioambientais complexas e à idade e mobilidade da população, ainda constituem uma grande preocupação para as autoridades e os governos internacionais (HOMMA [l2] et al., 2020). As arboviroses, por exemplo, estão fortemente relacionadas as alterações nas condições socioambientais, tais como mudança climática, pobreza, desmatamento, intensificação de viagens e aumento da mobilidade da população, com saneamento e coleta de lixo precários e outros fatores. Esse cenário de- monstra drasticamente a necessidade de novas estratégias de controle (POSSAS C et al., 2019) (WILDER-SMITH et al., 2017). No caso de viroses emergentes, como vivenciado na pandemia pelo SARS-CoV-2, a complexidade de fatores é agravada pelo desconhecimento das características do patógeno, da relação parasito-hospedeiro e das consequências da infecção. Isso demanda uma maior organização de ações articuladas em múltiplas dimensões, incluindo o desenvolvimento e disponibilização das vacinas (TREGONING, JS et al., 2020). Os benefícios das vacinas e seu papel no controle das infecções virais são incontes- 250 táveis. Entretanto, seu desenvolvimento deve considerar as características genéticas dos 251

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 vírus como as possibilidades de alterações no genoma viral, originadas durante o processo de replicação. Os vírus que contêm essas variações genéticas são denominados de variantes. Quando uma mutação é vantajosa para o vírus, garantindo, por exemplo, uma maior transmissibilidade, infectividade ou outra diferença biológica de comportamento, pode se perpetuar nas novas progênies virais, distanciando-se cada vez mais, geneticamente, do vírus original. Nesse caso, passam a ser denominadas de cepas (CISSP, 2021). Outro termo usual é linhagem, definida como um conjunto de variantes que compartilham características genéticas semelhantes e são originadas de um mesmo vírus ancestral. É essencial avaliar se essas alterações podem influenciar na eficácia das vacinas. Dessa forma, a atualização anual das vacinas pode ser um requisito primordial na pro- teção de algumas doenças virais. Essa atualização é feita para o vírus influenza, através do monitoramento de vigilância e detecção de novas cepas (PETERANDER, C, 2016). Em rela- ção ao SARS-CoV-2, a sazonalidade da infecção ainda não foi determinada e a detecção de variantes vem sendo crescente ao redor do mundo. Por isso, a necessidade de atualização das vacinas anti-COVID ou uma eventual dose de reforço ainda é incerta.

Tabela 1. Cronologia das vacinas virais.

Vírus Estrutura Doença Ano Vacina Responsável Referências DNA Vírus da Varíola Orthopoxvirus Fita Dupla Enve‑ Varíola 1796 Atenuada Edward Jenner WILLIS, 1997 Poxviridae lopado RNA Vírus da Raiva Lyssavirus Rhabdo‑ Fita Simples Raiva 1885 Inativada Louis Pasteur GEISON, 1995 viridae Envelopado RNA Vírus da febre amarela Flavivirus Fita Simples Febre amarela 1935 Atenuada Max Theiler NORRBY, 2007 Flaviridae Envelopado RNA Vírus influenza Influenzavirus Or‑ Thomas Francis, BARBERIS, et al. Fita Simples Influenza 1947 Inativada thomyxoviridae Jr. and Jonas Salk 2016 Envelopado RNA 1955 Inativado Jonas Salk SALK, 1957 Vírus da poliomielie (Poliovirus) Fita Simples Não Poliomielite Enterovirus Picornaviridae envelopado 1957 Atenuado Albert Sabin TAN, 2019 RNA Vírus do sarampo Morbilivirus Fita Simples Sarampo 1963 Atenuado Ender e Peebles GRIFFIN, 2018 Paramyxoviridae Envelopado RNA Vírus da caxumba Paramyxovirus Maurice Hille‑ Fita Simples Caxumba 1967 Atenuada CARTER, 2012 Paramyxoviridae man Envelopado RNA Vírus da rubéola Rubivirus Togavi‑ Maurice Hille‑ Fita Simples Rubéola 1969 Atenuado CARTER, 2012 ridae man Envelopado RNA Merck e Co. Tríplice viral (caxumba, rubéola e Caxumba, rubé‑ Fita Simples 1967 Atenuada Whitehouse Sta HILLEMAN, 1999 sarampo) ola e sarampo Envelopado tion, NJ DNA Vírus da Hepatite BHepatovirus Pablo DT Valen‑ VRANJAC, 2006 Fita Dupla Enve‑ Hepatite B 1982 Inativdo Hepadnaviridae zuela GERLICH, 2013 lopado DNA Varicella Zoster Vírus Varicellovirus Fita Dupla Enve‑ Varicela 1984 Atenuado Takahashi e Cols CARVALHO, 1995 Herpesviridae lopado 252

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 Vírus Estrutura Doença Ano Vacina Responsável Referências RNA Vírus da Hepatite AHepatovirus Daniel Carleton Fita Simples Não Hepatite A 1991 Inativado MARTIN, 2016 Picornaviridae Gajdusela Envelopado RNA Cientistas do Rotavírus Rotavirus Reoviridae Fita Dupla Não Rotavírus 1998 Atenuada NIH, como Al O´RYAN, 2017 envelopado Kapikian DNA Papilomavírus Humano Papillomavi‑ Fita Dupla Não HPV 2002 Bivalente Richard Schlegel RODEN, 2018 rus Papillomaviridae envelopado

A vacinação, além do benefício individual, quando atinge elevada porcentagem da população (taxa de cobertura vacinal elevada), associado a imunidade natural, dá origem a imunidade de grupo, ou imunidade de rebanho. Essa imunidade diminui a circulação co- munitária do vírus, controlando a transmissão e, consequentemente, o número de casos de infecção. Atualmente, com a disponibilização das vacinas anti-COVID, a imunidade de grupo é a maior expectativa para o controle da pandemia. Um estudo realizado no Brasil, vacinou todos os moradores maiores de 18 anos, da cidade de Serrana, São Paulo, com uma vacina nacional. Os autores demonstraram uma redução da mortalidade por COVID-19 em 95%, além da redução em 86% de internação e 80% de casos sintomáticos. Os moradores menores de 18 anos também foram beneficiados indiretamente por esta proteção (Agência Brasil, 2021). Além das vantagens já descritas, a imunidade de grupo influencia diretamente no surgimento de novas variantes. Considerando a atual situação epidemiológica, com elevadas taxas de morbidade e mortalidade, as consequências econômicas, psíquicas e sociais causadas pela pandemia por SARS-CoV-2, a possibilidade de emergência de novos vírus ou surgimento de novas cepas, o investimento em estratégias de controle das infecções virais é mister. Este trabalho realizou uma revisão narrativa sobre vacinas virais, plataformas vacinais e perspectiva para o controle da pandemia atual, com as vacinas anti-COVID.

VACINAS VIRAIS

Ao longo dos anos, os vírus foram responsáveis por diversas epidemias e pandemias. Com o advento das vacinas (Tabela 1), muitas doenças virais foram controladas na maioria dos países, com forte relação às condições de desenvolvimento econômico e social como, por exemplo, a poliomielite causada pelo Poliovírus, ainda endêmico na África. A única doença viral erradicada no mundo, até o momento, é a varíola. As doenças virais controladas pelas vacinas são listadas a seguir.

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 Varíola

O vírus da varíola (VARV) era transmitido por aerossóis infectando o trato respiratório, medula óssea, baço e linfonodos. Causava sintomas como mal-estar, febre e formação de pústulas com subsequentes cicatrizes características (VOGIT et al., 2016; MEYER et al., 2020). A imunização contra o VARV iniciou-se com a prática da variolação, onde coletava- -se material das pústulas de um doente e introduzia-se em uma pessoa saudável, causando uma versão mais branda da doença, porém, imunizando-a. Em 1796, Edward Jenner descobriu que a inoculação do vírus de varíola bovina em humanos imunizava-os contra o VARV humano, sem malefícios tão intensos quanto os da variolação. Assim, deu-se o início da produção das primeiras vacinas de vírus, produzidas a partir de tecido animal infectado. Em 1959, a OMS iniciou os esforços para a erradicação da doença através da vacina- ção em massa. Assim, em 1977 foi relatado o último caso de varíola de origem natural, e em 1980 a doença foi declarada erradicada (VOGIT et al., 2016). A erradicação do VARV foi possível devido a vários fatores sinérgicos relacionados as características do vírus e as estratégias de vacinação e monitoramento. Para a erradicação, além das vacinas com vírus bovino, vacinas com vírus atenuado, que poderiam ser congeladas, foram desenvolvidas, propiciando ampla imunização em diferentes regiões do mundo. A aplicação das vacinas se tornou mais rápida com o advento do injetor a jato (pistola de vacinação) e da agulha bifurcada. A “vacinação em anel”, que consistia na imunização de pessoas que tiveram contanto próximo a um caso confirmado, foi uma estratégia extremamente efetiva para a erradicação da varíola. Também contribuiu para a erradicação da doença o fato do VARV ser geneticamente estável, ter como único reservatório o ser humano, não tendo nenhum vetor ou outro reservatório animal (NELMES, 2017).

Raiva

A transmissão ocorre majoritariamente por mordidas de mamíferos não humanos infectados e, após a mordida, o vírus pode atingir o sistema nervoso periférico através de junções neuromusculares e o sistema nervoso central, por transporte axonal retrógado. Sintomas como hipersalivação, formigamentos, febre, agitação com comportamento agressivo, fraqueza muscular e paralisia podem ocorrer (FISHER et al., 2018; BANYARD et al., 2018). A raiva é considerada uma doença negligenciada e era responsável por 60.000 mortes anuais até 2017, sendo os países em desenvolvimento os mais afetados, principalmente nos continentes africano e asiático, onde ocorrem 95% dos casos, e com 90% dos casos sendo originados com a mordida de cães e gatos (SINGH et al., 2017; WHO, 2017). Embora diversos países sejam considerados livres de raiva, o combate a essa doença é difícil devido à transmissão 254

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 interespécies e presença de vários reservatórios como cães, morcegos, guaxinins, gados e equinos (FOOKS et al., 2017). Assim, a vacinação se torna importante não só para os humanos, mas também para os animais domesticados e silvestres. Países anteriormente livres da raiva estão sujeitos a reintrodução do vírus principalmente pela importação de animais, sendo assim recomendado o monitoramento e quarentena destes animais (SINGH et al., 2017).

Febre Amarela

O vírus da febre amarela é transmitido para humanos através de mosquitos dos gê- neros Haemogogus, Sabethes e Aedes. Após a picada, dissemina-se para linfonodos e fígado apresentando sintomas como icterícia, trombocitopenia, febre hemorrágica, falência renal e hepática e vasculopatias, podendo levar a morte (DOUAM et al., 2018). A febre amarela é endêmica em regiões de florestas tropicais no continente africano, na América Central e na América do Sul, através do seu ciclo silvestre com os vetores dos gêneros Haemogogus e Saberhes e primatas não-humanos. A doença também pode ter seu ciclo urbano, onde o vírus é transmitido entre seres humanos infectados através do vetor Aedes aegypti. Estimava-se em 2018, que nos continentes endêmicos ocorriam de 84 mil a 170 mil casos graves da doença, variando entre 29 mil a 60 mil mortes anuais (LITVOC et al., 2018). Surtos reemergentes de febre amarela parecem ocorrer a cada 7 ou 8 anos, como nos anos de 2016 a 2019 no Brasil. Relaciona-se a esses, a não obrigatoriedade da vacina- ção em diversas regiões vizinhas ao ciclo endêmico, vacinação insuficiente, urbanização e desmatamento descontrolado, mudanças climáticas e aumento da densidade populacional de vetores e hospedeiros da doença (SACCHETTO et al., 2020).

Influenza

O vírus influenza é transmitido através de aerossóis ou fômites, manifestando sintomas como febre, dores de cabeça e musculares, podendo ocorrer infecções secundárias ou sintomas respiratórios ou cardiovasculares exacerbados (HUTCHINSON, 2018; PETROVA et al., 2018). Estima-se a ocorrência de 3 a 5 milhões de casos graves anuais. Apesar dos estudos iniciais para vacinas, desde 1942, o vírus influenza possui mecanismos de evasão do sistema imune adaptativo como a deriva antigênica (antigenic drift) e a mudança antigê- nica (antigenic shift), com a troca completa dos antígenos hemaglutinina e/ou neuramidase, geralmente em reservatórios animais não-humanos (KIM et al., 2018). Assim, a vacinação contra influenza deve ter atualizações de antígenos e frequência anual, que oferecem imunidade contra as linhagens mais predominantes da última temporada de influenza (BELONGIA et al., 2017; BARBERIS et al., 2016). 254 255

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 Poliomielite

A infecção por poliovírus ocorre por via fecal-oral, com posterior aparecimento de sintomas não específicos como dor de cabeça, náuseas, febre, tontura, vômitos e cons- tipação. Em alguns casos pode ocorrer meningite asséptica. Caso haja persistência, a doença pode progredir para células motoras, causando paralisia flácida (MENANT et al., 2018). Em 1988, a OMS iniciou os esforços para a erradicação da poliomielite, sendo, atualmente, somente 2 países endêmicos: Afeganistão e Paquistão (AHMADI, 2020). Acredita-se que a pandemia de COVID-19 tenha comprometido o combate à poliomielite, uma vez que somente no Afeganistão, em 2019 houve 29 casos da doença, e até agosto de 2020 foram registrados 34 novos casos (AHMADI, 2020).

Sarampo

Os vírus do sarampo são altamente contagiosos, transmitidos por aerossóis, infectando inicialmente as células do epitélio respiratório. Os sintomas relacionados são as manchas de Koplik, febre, conjuntivite, coriza e exantema cutâneo. A infecção geralmente é autolimitada, porém raramente podem acontecer complicações potencialmente fatais, como a encefalite aguda (LAKSONO et al., 2016). Antes da vacina, o sarampo era uma das principais causas de mortalidade infantil, e provocava mais de 2 milhões de morte anuais. Com a introdução da vacina em 1963 e programas de vacinação em 1970, cerca de 35 milhões de casos foram prevenidos, o que representou uma queda na incidência de sarampo de mais de 95%. Atualmente, o sarampo ainda é responsável por 100.000 mortes anuais, com a maioria dos casos acontecendo no continente africano, países do oeste do pacífico, sudeste asiático e Europa (MOSS, 2016). O fato de as vacinas gerarem proteção vitalícia contra o vírus do sarampo em duas doses, do vírus não possuir reservatórios animais e da doença não apresentar latência ou estado infeccioso duradouro, torna a erradicação do sarampo viável (HOLZMANN et al., 2016).

Caxumba

A transmissão da caxumba ocorre através de secreções da nasofaringe ou aerossóis com infecção viral no trato respiratório e epitélio glandular, podendo disseminar-se pelo hospedeiro. Os sintomas geralmente são relacionados a parotidite e aos órgãos genitais, além do sistema nervoso central, rins e coração (SU et al., 2020), com a morte ocorrendo em casos excepcionais (PRINCIPI et al., 2018). Antes da vacina, a doença possuía alta incidência, com casos ocorrendo 100 a 1.000 a cada 100.000 habitantes do mundo. As campanhas de vacinação em torno de 1950 e 1960, foram extremamente importantes no combate a caxumba 256

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 e em 2018, 122 dos 194 países membros da OMS possuíam ao menos uma dose da vacina contra sarampo em seus programas de vacinação (BELENI et al., 2018). Atualmente, surtos esporádicos são relatados possivelmente por falta ou rejeição de cronogramas de vacinação (LAM et al., 2020).

Rubéola

A transmissão ocorre por aerossóis, com infecção viral no trato respiratório superior. Após multiplicação nas células da nasofaringe, sintomas relacionados são erupções cutâneas, febre, dores nas articulações e inchaço nos linfonodos. Além da forma congênita que ocorre no período da embriogênese e pode desencadear efeitos teratogênicos, catarata, surdez e malformações cardíacas (LEUNG et al., 2019). Antes do desenvolvimento da vacina em 1969, as epidemias eram frequentes, estimando-se 12,5 milhões de casos. Em 2019, 81 dos 194 países membros da OMS foram considerados livres de rubéola (PATEL et al.,2020). Ainda assim, estima-se que em 2015 ocorreram 134.200 mortes causadas por rubéola e mais de 100.000 casos de rubéola congênita (ORENSTEIN et al., 2018).

Hepatite B

A transmissão ocorre durante o contato sexual, sangue ou por transmissão verti- cal. A forma aguda da hepatite B geralmente é autolimitada, podendo apresentar icterícia, mal-estar, febre, dores abdominais, náuseas, vômitos e outros sintomas semelhantes a gri- pe. Já a forma crônica ocorre quando o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) é detectado após 6 meses da infecção inicial e representa o maior risco de morbidade ao paciente, com inflamação crônica do fígado, podendo evoluir para fibrose, cirrose hepática e câncer hepatocelular (THUENER, 2017). É responsável por 686.000 mortes anuais, as quais 317.400 são atribuídas a cirrose hepática e 300.000 são decorrentes de câncer hepatocelular (NELSON et al., 2016). A OMS propôs a eliminação desta doença até 2030, onde espera-se reduzir em 84% as mortes relacionadas a hepatite B ao se atingir cobertura de 90% da vacinação em crianças (CHANG et al.,2017).

Varicela

A varicela, também conhecida como catapora, é a forma aguda da infecção causada pelo vírus varicela-zoster (FREER et al., 2018). A doença é altamente contagiosa e se trans- mite através de aerossóis ou contato direto com as feridas de um indivíduo infectado. A varicela é caracterizada pelo desenvolvimento de lesões maculares de cor rósea sobre a pele que evoluem para crostas. As lesões podem ser acompanhadas por outros sintomas como 256 257

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 mal-estar, falta de apetite, febre alta, náuseas, dores de cabeça e possivelmente infecções secundárias. Em condições normais, a varicela é autolimitada com duração de 8 a 10 dias (BOYD et al., 2017). A doença é comum entre 5 a 14 anos, e apresenta um risco de hos- pitalização aumentado de 4 a 50 vezes em adultos acima de 45 anos. (WUTZLER et al., 2017). A vacinação contra varicela já se provou efetiva na redução global da incidência da doença, mesmo estando presente programas de vacinação universal em apenas 36 países e regiões (VARELA et al., 2019).

Hepatite A

O vírus da hepatite A é extremamente resistente, sendo capaz de resistir a temperaturas de até 85 °C, ambientes extremamente ácidos de pH 1, detergentes, secagem e pode perma- necer estável em um ambiente fora de seu hospedeiro por meses (THUENER, 2017), o que facilita sua transmissão, que se dá por via fecal-oral. A hepatite A não possui forma crônica, geralmente é autolimitada e suas manifestações clínicas variam de infecções assintomáticas a falência hepática aguda, podendo-se apresentar sintomas como icterícia, mal-estar, febre, náuseas, vômitos, dores articulares e urina escura (SHIN et al., 2018). Desde 1992, ano em que a vacina começou a ser aplicada, essa foi responsável pela queda da incidência da doença em diversos países. Entretanto, estima-se ainda 1,4 milhões de casos anuais de hepatite A por todo o globo, sendo a África subsaariana, sul asiático, América latina, oriente médio e o leste europeu regiões endêmicas (ABUTALEB et al., 2020).

Rotavírus

A transmissão se dá por via fecal-oral com manifestações clínicas de diarreias brandas e assintomáticas até gastroenterite aguda com desidratação severa que pode levar a morte (SADIQ et al., 2018). Estima-se que a infecção por rotavírus seja responsável por 200.000 mortes anuais, das quais 140.000 são crianças com menos de 5 anos de idade (CARVALHO et al., 2019). Os maiores índices de mortalidade da doença são encontrados na África subsaariana e nas regiões sudeste e sul da Ásia. A vacinação tem sido uma importante ferra- menta no controle do rotavírus. Estudos indicam que no ano de 2016 foram evitadas cerca de 28.000 mortes com a cobertura vacinal de 27,8% das crianças com menos de 5 anos, sendo que, caso a cobertura fosse total, estima-se que mais 83.200 mortes poderiam ter sido evitadas (TROEGER et al., 2018).

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 HPV

O HPV (vírus do papiloma humano) está relacionado com o desenvolvimento dos cânceres cervical, anal, vaginal, vulvar, orofaríngeo, de pênis e de boca. Sua transmissão ocorre através do contato direto, estando relacionada com o contato sexual. Os mais de 150 genótipos conhecidos de HPV são classificados entre genótipos de alto ou baixo risco dependendo da sua capacidade de induzir malignidade (GEORGESCU et al., 2018). Anualmente, ocorrem 630.000 casos de HPV no mundo, das quais 570.000 são em mulheres e 60.000 em homens, sendo os tipos mais comuns do vírus o HPV 16/18 e 9-V (MARTEL et al., 2017). O monitoramento de 9 países desenvolvidos que adotaram a vacinação em 3 doses contra HPV em mulheres com menos de 20 anos entre 2007 e 2014, mostra cobertura de mais de 50% obtida no período, a incidência de HPV 16/18 caiu em 64%, assim sendo possível afirmar que a vacina é efetiva no controle do HPV (HARPER et al., 2017)

Plataformas vacinais

O controle para os diversos tipos de vírus que podem causar doenças é feito pela limitação da multiplicação do mesmo e subsequente prevenção de sua disseminação para novos hospedeiros. A imunidade baseia-se no reconhecimento de antígenos específicos localizados, principalmente, na superfície das partículas virais (CDC, 2021). Atualmente, existem diferentes plataformas tecnológicas para produção das vacinas virais que utilizam a partícula viral completa ou apenas partes do vírus (ácido nucleico ou proteínas) para in- dução da imunidade. As plataformas denominadas clássicas incluem as vacinas inativadas, atenuadas e as vacinas de natureza proteica: as de subunidades e as partículas semelhantes a vírus (VLP, Virus like particles). Iniciaram em 1796 com Edward Jenner e a vacina contra a varíola, avançando com a invenção da vacina contra a raiva, por Louis Pasteur, em 1885 e o desenvolvimento de tecnologias para purificação de vírus e culturas de tecidos (HOMMA; FREIRE; POSSAS, 2020). Atualmente, incluem a grande maioria das vacinas licenciadas para uso humano. No entanto, essas plataformas limitam a produção rápida de vacinas, essencial para o controle de uma pandemia, como no caso do SARS-CoV-2. Grandes quantidades de vírus precisam ser cultivadas em nível de biossegurança 3 (BSL3) para uma vacina to- talmente inativada; testes extensivos de segurança são necessários para garantir que vírus atenuados sejam seguros e não revertam facilmente para o tipo selvagem, e várias proteí- nas recombinantes precisam ser produzidas simultaneamente para vacinas de partículas semelhantes a vírus (HOMMA; FREIRE; POSSAS, 2020).

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 As plataformas de novas gerações surgiram de inovações e desenvolvimentos tecnoló- gicos nos campos de DNA recombinante, tecnologia reversa, conjugação química, genômica e proteômica e resultaram na maioria das vacinas recentes, multipatenteadas (HOMMA; FREIRE; POSSAS, 2020). A principal vantagem é que elas podem ser desenvolvidas apenas com base nas informações das sequências genéticas dos vírus e independem do cultivo viral, acelerando a produção e disponibilização das vacinas. Essas estratégias contribuíram significativamente para o desenvolvimento das vacinas anti-COVID-19 durante a pandemia.

Vacinas atenuadas e vacinas inativadas

As vacinas atenuadas, contendo vírus ativo e as vacinas inativadas, são consideradas vacinas de primeira geração e têm como base o agente infeccioso íntegro, estruturalmen- te. Nessa categoria também se enquadram microrganismos semelhantes ao patógeno ao qual se deseja imunizar como, por exemplo, as vacinas para varíola humana, baseadas no vírus vaccínia, isolado de bovinos (OLIVEIRA; SOUZA, 2010). As vacinas atenuadas, são classicamente geradas por passagem em cultura de células até perder suas propriedades patogênicas e causar apenas uma infecção leve após administração. Ou seja, são uma ver- são “enfraquecida” do vírus que se deseja proteção, não oferecendo risco para o hospedeiro imunocompetente (CDC, 2021). O processo de atenuação tradicionalmente ocorre com a passagem do vírus por diversos tipos celulares, em diferentes condições e temperaturas. Isso possibilita que o vírus adquira mutações em genes para proteínas específicas relacionadas à virulência e/ou mecanismo de fuga do sistema imunológico e, assim, impossibilita o vírus de causar a doença em um hospedeiro saudável. Esse tipo de vacina tem como vantagem possuir propriedades adjuvantes intrínsecas, devido aos diversos epítopos presentes em sua estrutura e também induz a resposta imune, incluindo a imunidade de mucosa, dada a sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e, assim, mimetizar uma infecção natural, produzindo uma memória imunológica duradoura (CDC, 2018; TROVATO et al., 2020; SCHATZMAYR, 2003). Essas vacinas, em geral, apresentam menor custo de produção, o que possibilita sua utilização em grande escala. Entretanto, é necessário estrutura adequada de biossegurança para a manipulação. Exemplos de vacinas que utilizam essa tecnologia são as vacinas para sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, hepatite A, varicela e influenza (CDC, 2018; SCHATZMAYR, 2003; TROVATO et al., 2020). A desvantagem é a difícil obtenção do seu mecanismo de atenuação e uma possível interação da vacina atenuada com seu vírus semelhante não é descartada, podendo levar ao desenvolvimento da doen- ça. O desenvolvimento da doença também pode ocorrer em indivíduos imunocomprometidos que venham a receber a vacina atenuada, tais como aqueles submetidos a quimioterapia, por exemplo (SCHATZMAYR, 2003). 260

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 Embora as vacinas atenuadas sejam efetivas, como demonstrado com a redução de casos de poliomielite no mundo, em casos raros, os vírus atenuados podem adquirir mu- tações e retornar para sua forma selvagem original e, assim, ser capaz de causar a doen- ça. Os fatores associados a reversão são: i) população gravemente sub imunizada, como crianças suscetíveis para que vírus excretados derivados da vacina comecem a circular na comunidade; ii) circulação do vírus vacinal por um período prolongado de tempo ininterrup- to, podendo sofrer novas mutações e, ao longo de meses, readquirir neurovirulência; iii) o maior período de replicação permite, além de mutações, a troca de material genético com outros enterovírus, à medida que se espalham por uma comunidade. Esses vírus então passam a ser denominados de poliovírus derivados de vacinas circulantes (cVDPV) (GPEI, 2021). Episódios de poliovírus circulante derivado de vacina são raros. Nos últimos dez anos, um período durante o qual mais de 10 bilhões de doses de vacina oral contra a pólio foram administradas em todo o mundo, os surtos de cVDPV resultaram em menos de 800 casos. No mesmo período, na ausência da vacinação com OPV, mais de 6,5 milhões de crianças teriam ficado paralisadas pelo poliovírus selvagem (GPEI, 2021). Já na vacina inativada, o vírus, após replicação, é inativado através de compostos químicos, como por exemplo o formaldeído e a betapropiolactona, ou físicos (calor) para administração. O vírus torna-se não infeccioso através da desnaturação de proteínas virais importantes para fixação e invasão da célula hospedeira (SCHATZMAYR, 2003; TSELIS; BOOSS, 2014). Dessa forma, o vírus na vacina inativada não se replica no hospedeiro, o que pode diferenciar na eficiência da indução da resposta imune, comparado as vacinas atenuadas, sendo geralmente necessárias múltiplas doses para produzir e manter uma me- mória imunológica duradoura ou uso de adjuvantes para estimular o sistema imunológico (CDC, 2018). Por outro lado, isso a torna mais segura, especialmente para administração em indivíduos imunocomprometidos. Exemplos de vírus que utilizam essa tecnologia são aqueles que causam poliomielite, influenza, hepatite B e A (CDC, 2021; SCHATZMAYR, 2003; GERLICH, 2013; MARTIN, 2016). Portanto, as vacinas atenuadas e inativadas nem sempre são viáveis para controlar algumas doenças virais devido ao risco de reversão, não induzir respostas protetoras, ou por efeitos indesejáveis ou imprevisíveis. Por exemplo, o vírus sincicial respiratório (RSV) inativado por formalina, induziu doença exacerbada na infecção natural por RSV pós vacina, em ensaios clínicos na década de 1960 (ACOSTA; CABALLERO; POLACK, 2016). Além disso, durante uma pandemia, epidemia ou até surtos, o desenvolvimento dessas vacinas convencionais pode ser limitado em termos de produtividade, uma vez que esses métodos requerem o cultivo e propagação viral e laboratórios especializados de alto nível de biosse- gurança (RAUCH et al., 2018). Consequentemente, novas estratégias de desenvolvimento 260 261

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 de vacinas virais, independente do cultivo viral, são altamente versáteis e necessárias para um controle eficaz e rápido.

Vacinas de natureza proteica

As vacinas baseadas em proteínas podem consistir em uma proteína purificada do vírus ou células infectadas com vírus, proteína recombinante ou partículas semelhantes a vírus (TROVATO et al., 2020; ROLDÃO et al., 2010). As partículas semelhantes a vírus consistem em uma ou mais proteínas virais, geralmente estruturais, como a proteína spi- ke de SARS-CoV-2. Podem ser arranjadas de forma esféricas ou em camadas, mas não possuem o genoma viral, não sendo infeccioso ao hospedeiro.. As vacinas baseadas em proteínas requerem a adição de um adjuvante para induzir uma forte resposta imunológica (RIEL; WIT, 2020). As vacinas de subunidades virais recombinantes consistem em proteínas imunogêni- cas e que foram expressas em sistemas heterólogos, que podem ser bactérias, leveduras, plantas, insetos ou linhagens de células mamíferas (BERLEC; STRUKELJ, 2013). Após a expressão dessas proteínas, essas são purificadas e adicionadas em conjunto com um adjuvante apropriado. Essas vacinas não necessitam da manipulação de patógenos vivos, uma vez que, identificada a sequência antigênica de interesse, essa pode ser sintetizada. (TROVATO et al., 2020). Já as vacinas de partículas virais semelhantes ao vírus, ao contrário das vacinas de subunidade virais recombinantes, são estruturas multi-proteicas que imitam a organização e conformação do vírus nativo. Essas vacinas também são seguras e seu potencial pode ter melhora significativa se removidas as proteínas imunossupressoras da sua composição. Com o uso de métodos de biologia molecular, é possível adaptar um ou mais antígenos para as estruturas de proteínas multiméricas, garantindo proteção ampla e eficiente e permitindo uma resposta protetora em baixas doses. Essa tecnologia é utilizada contra os vírus de hepatite B e HPV (ROLDÃO et al., 2010; GOMEZ; ROBINSON, 2018). As vacinas de subunidades virais recombinantes e vacinas de partículas virais semelhantes ao vírus são incorporadas pelas células apresentadoras de antígenos através do MHC e pelas células B. Devido à estrutura repetitiva das vacinas de partículas virais semelhantes ao vírus, essas vacinas induzem uma forte resposta nas células B mesmo na ausência de adjuvantes (TROVATO et al., 2020; ROLDÃO et al., 2010).

Vacinas de vetores virais recombinantes

As vacinas de vetores virais consistem em utilizar um vírus inofensivo, ou seja, um vírus não patogênico, mas que carreia no seu interior um fragmento do genoma do vírus 262

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 o qual deseja-se imunizar (TSELIS; BOOSS, 2014). Vários vetores vêm sendo explorados para gerar vacinas (URA; OKUDA; SHIMADA, 2014). A deleção direcionada de genes de replicação do vetor é uma forma não-empírica de atenuação que permite a geração de uma grande variedade de vetores virais. Os antígenos que são expressos podem ser liberados no meio extracelular ou direcionados para as vias de processamento intracelular do hospedeiro. Isso propicia uma resposta humoral altamente eficiente e a indução de células T citotóxicas (células T CD8 +). Os vetores virais podem ser replicantes ou não replicantes. As vacinas de vetor replicantes têm a capacidade de infectar as células do hospedeiro, porém sem causar doença, o antígeno do vírus alvo carregado por este vetor é então produzido, in- duzindo imunidade. As vacinas de vetor não replicantes inicialmente entram nas células e produzem o antígeno da vacina, mas nenhuma nova partícula de vírus é formada. Como as vacinas de vetor viral resultam na produção de antígenos do vírus alvo, as respostas imune humoral e celular são estimuladas (RIEL; WIT, 2020). As vacinas de vetores virais recombinantes possuem propriedades adjuvantes intrínsecas, no entanto, sua principal desvantagem é uma possível resposta à antígenos presentes no próprio vetor. Uma das estratégias para superar essa desvantagem é o uso de doses maiores da vacina, mas isso pode gerar tolerabilidade (TROVATO et al., 2020). A administração de múltiplos vetores codificando diferentes antígenos também pode ser usada como solução para esse proble- ma, tais como, vetor de adenovírus, vetor do vírus do sarampo atenuado e vetor do vírus da estomatite vesicular atenuado. Uma vantagem dessas vacinas baseadas em vetores virais é, portanto, que uma única dose pode ser suficiente para proteção, como no caso da vacina Ervebo, baseada no vírus da estomatite vesicular contra o vírus Ebola e a vacina de dengue recombinante baseada na cepa 17D de febre amarela atenuada, que foi aprovada para uso humano (HENAO-RESTREPO et al., 2017).

Vacinas de ácidos nucleicos

As vacinas à base de ácido nucléico podem consistir em DNA ou mRNA e podem ser adaptadas rapidamente quando novos vírus surgem, razão pela qual estão entre as primeiras vacinas anti-COVID-19 a entrar em testes clínicos. Os ácidos nucleicos que codificam antíge- nos podem ser utilizados como vacinas, quando administrados em células hospedeiras por meio de agentes sintéticos (por exemplo, formulação em nanopartículas lipídicas, LNPs) ou como vetores bacterianos ou virais recombinantes (IRVINE; AUNG; SILVA, 2020). Após sua absorção e expressão celular, os antígenos codificados por ácido nucleico podem desencadear respostas imunes humorais e também mediadas por células. A produção de antígenos nas células alvo oferece a vantagem de mimetizar a síntese de proteínas durante uma infec- ção, ou seja, localizações de proteínas expostas na membrana plasmática, e modificações, 262 263

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 como padrões de glicosilação, podem ser formadas com um alto grau de fidelidade. Além disso, como todas as vacinas podem ser produzidas usando os mesmos componentes bási- cos, a fabricação de várias vacinas pode ocorrer em uma instalação estabelecida, reduzindo drasticamente os custos e o tempo de produção da vacina. Consequentemente, as tecnologias baseadas em ácido nucléico permitem o desenvolvimento e a produção de vacinas rápidas e flexíveis, suportando a produção em grande escala (TAGLIABUE et al., 2019). As vacinas de DNA consistem na construção de um DNA sintético, ou seja, um plas- mídeo que contém a sequência de DNA que codificará o antígeno do vírus contra o qual deseja-se a imunidade (SILVEIRA; MOREIRA; MENDONÇA, 2021; SCHATZMAYR, 2003; TROVATO et al., 2020). As vacinas de plasmídeos de DNA são administradas no hospedeiro e para a absorção eficiente nas células, a injeção deve ser seguida por eletroporação. Ao al- cançarem o núcleo da célula, a própria maquinaria de transcrição e tradução do hospederio produzirão o antpigeno de interesse Essas vacinas estimulam a resposta imune humoral e celular e são mais seguras do que as vacinas tradicionais, além de mais estáveis e de melhor custo benefício para produção e estocagem. Nessa técnica, múltiplos antígenos podem ser combinados em um plasmídeo tendo como alvo múltiplos patógenos ou múltiplos componentes de um mesmo patógeno (CUI, 2005). No entanto, essas vacinas têm como desvantagem uma pobre imunogenicidade e, assim, frequentemente requerem uma dose grande para que sejam efetivas (CUI, 2005). As vacinas baseadas em mRNA funcionam com o mesmo princípio que as vacinas de DNA, exceto para as primeiras etapas (translocação nuclear do DNA e transcrição em mRNA). As vacinas de mRNA não-replicantes e as vacinas de mRNA auto-amplificantes são os dois tipos de vacinas de mRNA existentes (MARUGGI et al., 2019; TROVATO, 2020). Para o desenvolvimento dessas vacinas, o antígeno alvo do patógeno é identificado, o gene é sequenciado, sintetizado e clonado em um plasmídeo de DNA vetor e o mRNA é transcrito in vitro. As vacinas de mRNA não-replicantes carregam a sequência do antígeno de interesse e uma vez no citoplasma, o mRNA é transcrito imediatamente pela maquinária do hospedeiro. Já as vacinas de mRNA auto-amplificantes codificam o antígeno de interesse e proteínas não-estruturais virais necessárias para sua amplificação. Esse mRNA direciona sua auto-amplificação para gerar RNA intermediário e muitas cópias de mRNA contendo o antígeno desejado. Uma vez que o mRNA é uma molécula instável, essas construções incluem nucleosídeos modificados para prevenir a degradação. Uma molécula transporta- dora é necessária para permitir a entrada do mRNA nas células; nanopartículas lipídicas são mais comumente usadas (RIEL; WIT, 2020). Ambas as vacinas produzem resposta imunológica humoral e celular e a velocidade e custo de produção são ótimas quando comparado a vacinas de plataformas convencionais. As vacinas de RNA auto-replicantes 264

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 provavelmente induzem imunidade protetora usando uma dose mais baixa, porque mais antígeno da vacina é expresso por célula (VOGEL et al., 2018). No entanto, a segurança e efetividade em humanos ainda não é de todo esclarecida e múltiplas doses podem ser necessárias (MARUGGI et al., 2019).

Etapas de produção, validação e distribuição

A estimativa de desenvolvimento das vacinas clássicas é de 15 anos, começando com uma longa fase de experimentação in vitro, com posterior ensaios pré-clínicos, toxicológicos e início de produção (HOMMA et al., 2003). A vacina candidata então entra nos testes de fase I, II e III. A fase I consiste em determinar a imunogenicidade e segurança e é realizada em pequeno grupo de voluntários. A fase II determina, além dos parâmetros anteriores, a melhor dose-resposta e abrange uma população voluntária maior. A fase III determina a eficácia e é realizada em milhares de indivíduos (DOUGLAS; SAMANT, 2018). Se aprovada nessa fase, o pedido de licença de produtos biológicos é arquivado, revisado por agências regulatórias e, finalmente, a vacina é licenciada, iniciando a produção em larga escala (GUIMARÃES, 2020). O desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2 está seguindo um cronograma acelerado. Devido ao conhecimento obtido com o desenvolvimento inicial de vacinas para SARS-CoV e MERS-CoV, a fase de descoberta foi omitida. Os processos existentes foram adotados e os ensaios de fase I/II foram iniciados. Os ensaios de fase III foram iniciados após a análise provisória dos resultados de fase I/II, com várias etapas do ensaio clínico em execução em paralelo. Nesse ínterim, os produtores de vacinas começaram a produção em larga escala de várias vacinas candidatas, e algumas licenciadas por meio de uma autori- zação de uso emergencial (GRAHAM, 2020). Espera-se que as vacinas sejam seguras e eficazes e não induzam doença grave após administração, seja por doença respiratória intensificada associada à vacina ou intensificação dependente de anticorpos (GRAHAM, 2020). Além disso, deve resultar em eliminação ou redução significativa da transmissão na população pela indução de imunidade de grupo e prevenção de doença grave em todos os indivíduos vacinados. Idealmente, uma vacina de dose única, com indução de imunidade de longa duração, efetiva contra todas as cepas e de rápida produção, garantiriam a produção em grandes quantidades para distribuição em escala global e fim da pandemia.

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 CORRIDA PARA A VACINA CONTRA COVID-19

Em 28 de fevereiro de 2020, a OMS declarou o nível de risco emergencial global para COVID-19 como muito alto, sendo o caráter de pandemia declarada em 12 de março de 2020. Iniciou-se então a corrida por fármacos e vacinas na tentativa de controlar a disse- minação e agravos da pandemia em todo o mundo (ZHAO, J et al., 2020). Entretanto, o desconhecimento sobre a biologia do vírus e a falta de modelos in vivo dificultavam o início imediato (KOIRALA et al., 2020) e o desenvolvimento de vacinas peptídicas mostrou-se uma boa perspectiva de desenvolvimento (HERST et al., 2020). Apesar dos obstáculos, de modo extremamente rápido, o início de testes clínicos em humanos para uma vacina contra COVID-19 ocorreu em 16 de março de 2020 (LE et al., 2020). Até dia 07 de junho de 2021, no mundo todo, 92 vacinas estavam passando por testes clínicos em humanos, sendo que 51 e 34 estão sob testes de fase 1 e 2, respectivamente, enquanto outras 30 já atingiram a fase final de testes. Pelo menos 77 vacinas estão em fase pré-clínica de testes em animais. Apenas 8 foram autorizadas para uso, sendo que outras 7 têm aprovação limitada para uso emergencial (ZIMMER; CORUM; WEE, 2021). A listagem do uso emergencial de uma vacina é um processo que se baseia no risco de aprovar vacinas ainda não licenciadas a fim de disponibilizá-las para uma população afetada por uma emergência de saúde pública. Para candidatar-se à seleção de uso emergencial, é necessário que a doença, para qual a vacina está sendo desenvolvida, ocasione casos graves e fatais, com a capacidade de causar pandemias, epidemias ou surtos, que não haja outros produtos eficazes na prevenção, seja estáveis de acordo com as Boas Práticas de Fabricação, e que, posteriormente, o fabricante complete o desenvolvimento da vacina e faça uma aplicação para pré-qualificação na OMS quando o produto estiver licenciado (OMS, 2021). As vacinas desenvolvidas para COVID-19 estão de acordo com todos esses critérios, sendo que para serem consideradas adequadas, dados devem demonstrar que o benefício do uso da vacina supera os riscos (OMS, 2020). Os dados para a aplicação do uso emergencial devem conter as seguintes informações: qualidade da fabricação; dados clínicos e não-clínicos; um plano de monitoramento da eficácia, qualidade e segurança da vacina, com o comprometimento de submeter novos dados à OMS assim que estiverem disponíveis; por fim, os detalhes da bula (OMS, 2021). Dos tipos de vacinas desenvolvidas contra COVID-19, existem tanto as plataformas clássicas, que são as já licenciadas, baseadas no vírus inativado ou atenuado e no uso de proteínas virais, quanto as de nova geração, as quais empregam partes do genoma viral que codifica proteínas antigênicas, como as de vetor viral, as baseadas em ácidos nucleicos 266

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 e vacinas de células apresentadoras de antígenos (KARPIŃSKI et al., 2021). Na Tabela 2 encontram-se as vacinas já aprovadas para uso definitivo, assim como emergencial.

Tabela 2. Vacinas contra COVID-19 com autorização para uso permanente ou emergencial.

Vacina/ desenvolvedora Tecnologia Aprovação Países Referências 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12, 15, 16, 20, 22, 23, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 45, 46, 50 (16 anos ou Comirnaty (BNT162b2)/ Pfizer, ZIMMER; CORUM; Vacina baseada em mais), 52, 57, 64, 67, 69, 72, 73, 74, 75, 76, 78, BioNTech; Fosun Pharma - Multi‑ 11/12/2020 WEE, 2021; CRA‑ mRNA 81, 84, 85, 86, 87, 89, 94, 97, 98, 99, 106, 107, nacional VEN, 2021 108,109, 110, 111, 114, 117, 120, 124, 127, 131, 134, 135, 142, 144, 146, 148

Moderna COVID‑19 Vaccine 4, 22, 28, 30, 35, 38, 50, 52, 57, 58, 63, 67, 69, ZIMMER; CORUM; Vacina baseada em (mRNA-1273)/ Moderna, BARDA, 18/12/2020 73, 74, 75, 84, 97, 99, 106, 109, 117, 124, 134, WEE, 2021; CRA‑ mRNA NIAID Estados Unidos 136, 137, 148, 152 VEN, 2021

1, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 32, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 46, 48, 49, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 59, ZIMMER; CORUM; COVID-19 Vaccine AstraZeneca 61, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, WEE, 2021; Vetor viral de (AZD1222), Vaxzevria, Covishield/ 78, 80, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 94, CRAVEN, 2021; adenovírus não re‑ 30/12/2020 BARDA, OWS - Reino 95, 97, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 108, 109, RODRIGUEZ-COIRA; plicante (ChAdOx) Unido 110, 111, 112, 114, 115, 117, 118, 120, 122, SOKOLOWSKA, 124, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 135, 2021 136, 137, 138, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 153 3, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 18, 19, 31, 37, 42, 43, ZIMMER; CORUM; Vetor viral de 45, 46, 47, 53, 55, 58, 59, 60, 63, 65, 69, 71, 72, WEE, 2021; Sputnik V/ Gamaleya Research adenovírus não 76, 79, 81, 86, 89, 90, 91, 94, 95, 97, 99, 100, CRAVEN, 2021; Institute, Acellena Contract Drug 11/08/2020 replicante (rAd26 101, 103, 109, 110, 111, 113, 115, 116, 119, RODRIGUEZ-COIRA; Research and Development - Rússia e rAd5) 121, 123, 124, 127, 129, 131, 142, 143, 144, SOKOLOWSKA, 150, 151, 154 2021 ZIMMER; CORUM; COVID-19 Vaccine Janssen (JNJ- WEE, 2021; Vetor viral de 2, 4, 15, 22, 28, 36, 38, 41, 50, 52, 57, 67, 69, 78436735; CRAVEN, 2021; adenovírus não 25/02/2021 73, 84, 94, 97, 106, 117, 124, 134, 136, 142, Ad26.COV2.S)/ Johnson & Johnson RODRIGUEZ-COIRA; replicante (rAd26) 148, 153 - Países Baixos e Estados Unidos SOKOLOWSKA, 2021 CoronaVac/ Sinovac; Butantan 3, 10, 13, 19, 20, 21, 22, 27, 32, 33, 35, 36, 43, ZIMMER; CORUM; (Brasil) Vírus inativado 06/02/2021 46, 52, 56, 64, 70, 79, 83, 87, 94, 97, 110, 111, WEE, 2021; CRA‑ China 113, 118, 136, 140, 142, 143, 144, 146, 149, 154 VEN, 2021 1, 5, 8, 9, 15, 16, 18, 19, 22, 23, 26, 27, 31, 33, 37, 43, 45, 49, 53, 56, 59, 62, 65, 68, 70, 72, 76, ZIMMER; CORUM; BBIBP-CorV/ Beijing Institute of Bio‑ Vírus inativado 30/12/2020 79, 85, 86, 89, 91, 93, 96, 97, 99, 100, 101, 102, WEE, 2021; CRA‑ logical Products; Sinopharm - China 104, 111, 112, 114, 116, 118, 125, 126, 127, VEN, 2021 128, 130, 131, 132, 136, 143, 151, 153, 154 EpiVacCorona/Federal Budgetary ZIMMER; CORUM; Research Institution State Research Vacina de peptídeo 14/11/2020 18, 121, 143 WEE, 2021; CRA‑ Center of Virology and Biotechno‑ viral VEN, 2021 logy - Rússia ZIMMER; CORUM; WEE, 2021; Convidicea (PakVac, Ad5- nCoV)/ Vetor viral de CRAVEN, 2021; CanSino Biologics adenovírus não 25/06/2020 32, 33, 65, 94, 97, 111 RODRIGUEZ-COIRA; China replicante (rAd5) SOKOLOWSKA, 2021 ZIMMER; CORUM; WIBP-CorV/ Wuhan Institute of Bio‑ Vírus inativado 25/02/2021 33 WEE, 2021; CRA‑ logical Products; Sinopharm - China VEN, 2021 CoviVac/ Chumakov Federal Scien‑ ZIMMER; CORUM; tific Center for Research and Deve‑ Vírus inativado 20/02/2021 121 WEE, 2021; CRA‑ lopment of Immune and Biological VEN, 2021 Products – Rússia

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Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 Vacina/ desenvolvedora Tecnologia Aprovação Países Referências ZF2001/ Anhui Zhifei Longcom ZIMMER; CORUM; Biopharmaceutical, Institute of Mi‑ Vacina recombi‑ WEE, 2021; CRA‑ 15/03/2021 33, 150 crobiology of the Chinese Academy nante (rRBD) VEN, 2021; INPI, of Sciences - China e Uzbequistão 2021 ZIMMER; CORUM; Covaxin (BBV152)/ Bharat Biotech, 21, 52, 58, 59, 69, 71, 92, 94, 95, 102, 113, Vírus inativado 03/01/2021 WEE, 2021; CRA‑ ICMR; Ocugen - Índia 151, 154 VEN, 2021 QazVac (QazCovid-in)/ Research ZIMMER; CORUM; Institute for Biological Safety Pro‑ Vírus inativado 27/04/2021 31 WEE, 2021; CRA‑ blems - Cazaquistão VEN, 2021 Correlação de países com a numeração apresentada: Afeganistão: 1; África do Sul: 2; Albânia: 3; Andorra: 4; Angola: 5; Antígua e Barbuda: 6; Arábia Saudita: 7; Argélia: 8; Argentina: 9; Armênia: 10; Aruba: 11; Austrália: 12; Azerbaijão: 13; Bahamas: 14; Bahrein:15; angladesh: 16; Barbados: 17; Bielo-Rússia: 18; Bolívia: 19; Bósnia e Herzegovina: 20; Botswana: 21; Brasil: 22; Brunei: 23; Butão: 24; Cabo Verde: 25; Camarões: 26; Camboja: 27; Canadá: 28; Caribe: 29; Catar: 30; Cazaquistão: 31; Chile: 32; China: 33; Cidade do Vaticano: 34; Cingapura: 35; Colômbia: 36; Congo: 37; Coreia do Sul: 38; Costa do Marfim: 39; Costa Rica: 40; Dinamarca: 41; Djibouti: 42; Egito: 43; El Salvador: 44; Emirados Árabes Unidos: 45; Equador: 46; Eslováquia: 47; eSwatini: 48; Etiópia: 49; EUA: 50; Fiji: 51; Filipinas: 52; Gabão: 53; Gâmbia: 54; Gana: 55; Geórgia: 56; Groenlândia: 57; Guatemala: 58; Guiana: 59; Guiné: 60; Guiné-Bissau: 61; Guiné Equatorial: 62; Honduras: 63; Hong Kong: 64; Hungria: 65; Iêmen: 66; Ilhas Faroé: 67; Ilhas Salomão: 68; Índia: 69; Indonésia: 70; Irã: 71; Iraque: 72; Islândia: 73; Israel: 74; Japão: 75; Jordânia: 76; Kosovo: 77; Kuwait: 78; Laos: 79; Lesoto: 80; Líbano: 81; Libéria: 82; Líbia: 83; Liechtenstein: 84; Macau: 85; Macedônia do Norte: 86; Malásia: 87; Malaui: 88; Maldivas: 89; Mali: 90; Marrocos: 91; Maurício: 92; Mauritânia: 93; México: 94; Mianmar: 95; Moçambique: 96; Moldávia: 97; Mônaco: 98; Mongólia: 99; Montenegro: 100; Namíbia: 101; Nepal: 102; Nicarágua: 103; Níger: 104; Nigéria: 105; Noruega: 106; Nova Zelândia: 107; Omã: 108; Palestina: 109; Panamá: 110; Paquistão: 111; Papua Nova Guiné: 112; Paraguai: 113; Peru: 114; Quênia: 115; Quirguistão: 116; Reino Unido: 117; República Dominicana: 118; República Sérvia: 119; Ruanda: 120; Rússia: 121; Samoa: 122; San Marino: 123; São Vicente e Granadinas: 124; Senegal: 125; Serra Leoa: 126; Sérvia: 127; Seychelles: 128; Síria: 129; Somália: 130; Sri Lanka: 131; Sudão: 132; Sudão do Sul: 133; Suíça: 134; Suriname: 135; Tailândia: 136; Taiwan: 137; Tajiquistão: 138; Timor Leste: 139; Togo: 140; Tonga: 141; Tunísia: 142; Turcomenistão: 143; Turquia: 144; Tuvalu: 145; Ucrânia: 146; Uganda: 147; União Europeia: 148; Uruguai: 149; Uzbequistão: 150; Venezuela: 151; Vietnã: 152; Zâmbia: 153; Zimbábue: 154.

A eficiência de uma vacina é medida, geralmente, pelo índice de RRR relative( risk reduction), ou redução do risco relativo. A eficácia reportada da vacina da Pfizer foi de 95%, 94% da Moderna, 90% da Sputnik V e 67% da desenvolvida pela Johnson & Johnson, assim como da AstraZeneca, sendo que os estudos realizados a fim de se chegar a esses números são baseados na medida de prevenção de infecção leve e moderada de COVID-19 (OLLIARO; TORREELE; VAILLANT, 2021). Uma das evidências da eficácia das vacinas contra COVID-19 é, por exemplo, o suces- so da vacinação em massa da população israelense com a vacina BNT162b2 em prevenir casos sintomáticos de COVID-19, que se refletiu também na diminuição de fatores como hospitalização, quadros graves e mortes (DAGAN et al., 2021). A efetividade das vacinas no controle da pandemia já havia sido demonstrada ainda em pequena escala, quando na pequena cidade brasileira de Serrana, no estado de São Paulo, foi realizada a vacinação da maioria da população adulta. Mesmo com uma eficácia de aproximadamente 50% nos testes clínicos no Brasil, a CoronaVac diminuiu em 80% os casos sintomáticos, em 86% as hospitalizações e em 95% as mortes (MOUTINHO, 2021). Ademais, uma outra preocupação é que o SARS-CoV-2 apresenta grande capacidade de gerar variantes, uma vez que, similar a outros vírus de RNA, ele é altamente suscetível ao aparecimento de mutações, responsáveis por sua evolução genética (CASCELLA et al., 2021), ainda que os integrantes da família dos coronavírus possuam a capacidade de re- tirar nucleotídeos incorporados de maneira errada, denominada proofreading, que diminui 268

Ciências da Saúde: desafios, perspectivas e possibilidades - Volume 1 a taxa de mutações, mas também reduz as chances de erros catastróficos e extinção do vírus (ROBSON et al., 2020). Resultados sugerem que algumas dessas variantes como as variantes Alfa (B.1.1.7), surgida no Reino Unido, Beta (B.1.351), surgida na África do Sul, Gama (P.1), surgida no Brasil e Delta (B.1.617.2), surgida na Índia, apresentaram resistência à ação dos anticorpos gerados por algumas das vacinas (BERNAL, et al., 2021; CASCELLA et al., 2021; WANG et al., 2021). Além disso, a variante Zeta (P.2) descoberta primeira- mente no Brasil, , foi também considerada de interesse por potencialmente ser resistente à neutralização por anticorpos oriundos de vacinação com Covaxin (SAPKAL et al., 2021). Entretanto, novos estudos com populações específicas devem ser realizados para comprovar as porcentagens de neutralizações após a vacinação em massa.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As doenças virais acompanham a humanidade à milhares de anos, causando múltiplas epidemias e pandemias com inúmeras vítimas. A prática da vacinação associada as campanhas de escala global e monitoramento permitiram a erradicação da varíola, a primeira e, até o momento, única doença viral a ser erradicada. A evolução das tecnologias de plataformas vacinais ao longo dos anos permitiu o desenvolvimento de vacinas contra novos agentes virais, possibilitando o controle de vírus emergentes em menor tempo, além de sua distribuição mundial, a exemplo da pandemia da COVID-19. No entanto, muitos agentes virais ainda não possuem vacinas ou medicamentos para seu controle, sendo responsá- veis por milhares de mortes a cada ano. Desta forma a vacinação e as novas plataformas vacinais abrem novos horizontes para o controle e futura erradicação de outras doenças virais. A pandemia da COVID-19 representou um grande marco no desenvolvimento das vacinas, pois o tempo médio costumava ser de 15 anos, como exemplo, para a produção de vacinas contra os vírus SARS-CoV-1 e MERS-CoV que levaram cerca de 17 e 6 anos, respectivamente (KARPIŃSKI et al., 2021). Ainda assim, o surgimento das novas variantes apresenta um fator de preocupação no controle da pandemia através da vacinação, uma vez que algumas variantes já indicaram resistência à neutralização pelas vacinas. Também existem ressalvas sobre quanto a resposta dos anticorpos induzidos por vacinação pode durar, uma vez que já foi mostrado que, em infecções naturais, há uma queda significativa de IgG e IgM em pacientes assintomáticos e leves com o tempo, assim como reduzida neutralização viral em indivíduos já infectados, passado em média um mês do início da apresentação de sintomas (RÖLTGEN et al., 2020). Logo, uma vacinação anual pode fazer-se necessária a fim de evitar novos surtos de COVID-19 no futuro.

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