ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT
Année 2008
Traitement de la maladie d’Addison par l’association acétate de désoxycorticostérone - prednisolone chez le chien : Etude rétrospective sur 27 chiens
THESE
Pour le
DOCTORAT VETERINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
le…………… par Marilyn Laumesfeld Née le 13 Mai 1983 à Thionville (Moselle)
JURY
Président : M. Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL
Membres Directeur : M. Dan ROSENBERG Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort Assesseur : M. Renaud TISSIER Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
2 LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT Directeur : M. le Professeur COTARD Jean-Pierre Directeurs honoraires : MM. les Professeurs MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard Professeurs honoraires: MM. BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, LE BARS Henri, MILHAUD Guy, ROZIER Jacques
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Mme CALAGUE, Professeur d’Education Physique * Responsable de l’Unité AERC : Assistant d’Enseignement et de Recherche Contractuel 3 4 REMERCIEMENTS
A Monsieur le président du jury, Professeur à la Faculté de Médecine de Créteil
A Monsieur Rosenberg, Directeur de thèse Merci de m’avoir proposé ce sujet et de m’avoir guidée tout au long de l’élaboration de ce travail.
A Monsieur Tissier, Assesseur Merci pour vos conseils et votre disponibilité.
Merci à tous mes proches pour leur soutien tout au long de l’élaboration de cette thèse mais aussi au cours de ces années d’études.
5 6 TABLE DES MATIERES
Partie 1
1 Anatomie des glandes surrénales, sécrétion hormonale, physiopathologie et étiologie de la maladie d’Addison...... 21 1.1 Anatomie des glandes surrénales et sécrétion des hormones minéralo et glucocorticoïdes...... 21 1.2 Voies de synthèse du cortisol et de l’aldostérone ...... 22 1.3 Régulation de la synthèse des hormones surrénalienne et mode d’action .. 24 1.3.1 Régulation de la synthèse de l’aldostérone et mécanisme d’action intra- cellulaire ...... 24 1.3.1.1 Régulation de la synthèse de l’aldostérone par la volémie et la kaliémie 24 1.3.1.2 Mode d’action intracellulaire de l’aldostérone ...... 25 1.3.2 Régulation de la synthèse des glucocorticoïdes et mécanisme d’action intracellulaire ...... 26 1.3.2.1 Régulation de la synthèse des glucocorticoïdes par l’axe hypothalamo-hypophysaire ...... 26 1.3.2.2 Mode d’action intracellulaire du cortisol...... 27 1.4 Physiopathologie de l’insuffisance surrénalienne primaire ...... 27 1.4.1 Rôle des minéralocorticoïdes dans l’équilibre électrolytique et troubles liés à leur manque ...... 27 1.4.1.1 Hyponatrémie, déshydratation, hypovolémie et diarrhée ...... 28 1.4.1.2 Hyperkaliémie, acidose et troubles du rythme cardiaque ...... 29 1.4.1.3 Déséquilibres électrolytiques et troubles musculaires, gastro- intestinaux et polyuro-polydipsie ...... 29 1.4.2 Rôles multiples des Glucocorticoïdes et troubles liés à leur manque ...... 30 1.4.2.1 Hypocortisolémie et troubles digestifs ...... 30 1.4.2.2 Hypocortisolémie et diminution de la néoglucogenèse ...... 31 1.4.2.3 Hypocortisolisme et diminution de la mobilisation des acides gras ... 31 1.4.2.4 Hypocortisolisme et diminution de la mobilisation des acides aminés 31 1.4.2.5 Hypocortisolisme et incapacité de l’organisme à répondre à une situation de stress ...... 31 1.4.2.6 Faiblesse musculaire ...... 31 1.4.2.7 Hypocortisolisme et déficit d’érythropoïèse ...... 32 1.4.2.8 Hypocortisolisme et anomalies de l’ECG ...... 32 1.5 Etiologie de l’hypocorticisme : de nombreuses causes décrites chez l’homme, des incertitudes chez le chien ...... 32 1.5.1 Etiologie de l’hypocorticisme primaire : rôle prédominant de l’immunité .. 33 1.5.1.1 Destruction des glandes surrénales ...... 33 1.5.1.1.1 Destruction auto-immune du cortex surrénalien ...... 33 1.5.1.1.1.1 . Réaction immunitaire à médiation humorale, présence d’auto- anticorps sériques ...... 34 1.5.1.1.1.2 ...... Réaction immunitaire à médiation cellulaire et observations histologiques ...... 34
7 1.5.1.1.1.3 ...... Polydysendocrinies à médiation immune 34 1.5.1.1.2 Autres causes de destruction surrénalienne ...... 35 1.5.1.2 Dysgénésies ou hypoplasies surrénaliennes ...... 35 1.5.1.2.1 Hypoplasie surrénalienne congénitale (AHC) ...... 35 1.5.1.2.2 Mutation de SF-1 ...... 36 1.5.1.2.3 Syndrôme de résistance à l’hormone corticotrope ...... 36 1.5.1.3 Défaut de la stéroïdogenèse ...... 36 1.5.1.3.1 CAH due à un déficit enzymatique ...... 36 1.5.1.3.2 Hyperplasie surrénalienne congénitale lipidique (lipidique CAH) . 37 1.5.1.3.3 Défaut dans le métabolisme du cholestérol ...... 37 1.5.1.3.4 Syndrôme de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) ...... 37 1.5.1.3.5 Défaut de stéroïdogenèse d’origine médicamenteuse ...... 37 1.5.2 Hypocorticisme secondaire ...... 38 1.5.2.1 Hypocorticisme secondaire spontané ...... 38 1.5.2.2 Hypocorticisme secondaire iatrogène ...... 38
2 Epidémiologie, présentation clinique et diagnostic de la maladie d’Addison chez le chien ...... 38 2.1 Une épidémiologie en accord avec une maladie à médiation immune ...... 38 2.1.1 Age : de jeunes adultes ...... 38 2.1.2 Sexe : une majorité de femelles ...... 39 2.1.3 Race et héritabilité ...... 39 2.2 Un tableau clinique complexe évoquant une maladie de système ...... 40 2.2.1 Abattement, faiblesse, crampe ...... 40 2.2.2 Anorexie/dysorexie ...... 40 2.2.3 Vomissements ...... 40 2.2.4 Diarrhée et méléna ...... 40 2.2.5 Amaigrissement ...... 41 2.2.6 Hypovolémie ...... 41 2.2.7 Bradycardie ...... 41 2.2.8 PUPD ...... 41 2.3 Des paramètres biochimiques sanguins pouvant orienter vers l’atteinte de plusieurs appareils ...... 42 2.3.1 Paramètres évoquant une insuffisance rénale ...... 42 2.3.2 Déficit de la néoglucogenèse et hypoglycémie ...... 42 2.3.3 Souffrance hépatique et cholestase ...... 42 2.3.4 Hypoalbuminémie encore mal expliquée ...... 42 2.4 Un ionogramme marqué par des modifications notables de la natrémie et de la kaliémie ...... 43 2.4.1 Hyponatrémie, hyperkaliémie et rapport Na/K diminué...... 43 2.4.1.1 Spécificité du rapport Na/K ...... 43 2.4.1.2 Sensibilité du rapport Na/K ...... 44 2.4.2 Hypercalcémie ...... 44 2.4.3 Acidose ...... 45 2.5 Un hémogramme anormal dans une situation de stress ...... 45 2.6 Electrocardiogramme ...... 46
8 2.7 Radiographie thoracique ...... 46 2.8 Diagnostic de confirmation ...... 46 2.8.1 Cortisolémie basale ...... 46 2.8.2 Ratio cortisolémie/concentration plasmatique en ACTH et Aldostéronémie/activité rénine plasmatique ...... 47 2.8.3 Test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH : le test de référence ..... 47 2.8.3.1 Réalisation ...... 47 2.8.3.2 Interprétation ...... 47 2.8.4 Diagnostic étiologique : hypocorticisme primaire ou secondaire ...... 48 2.8.4.1 Dosage de la concentration plasmatique en ACTH ...... 48 2.8.4.2 Aldostéronémie basale et après stimulation par l’ACTH ...... 48
3 Traitement ...... 49 3.1 Arsenal thérapeutique disponible ...... 49 3.1.1 Les fluides ...... 49 3.1.2 Les corticoïdes ...... 49 3.1.2.1 Substitution en glucocorticoïdes ...... 49 3.1.2.1.1 Pharmacologie, absorption intestinale et action intracellulaire de la prednisolone ...... 50 3.1.2.2 Substitution en minéralocorticoïdes ...... 50 3.1.2.2.1 Pharmacologie de l’acétate de désoxycorticostérone ou DOCA .. 51 3.1.2.2.2 Pharmacologie du pivalate de désoxycorticostérone ou DOCP, un minéralocorticoïde présenté dans une formulation à longue action ...... 52 3.1.2.2.3 Pharmacologie de la fludrocortisone, un corticoïde mixte ...... 52 3.1.2.2.4 Pharmacologie de l’hydrocortisone, un corticoïde mixte ...... 53 3.2 Traitement de la crise addisonienne, hypovolémie, hyponatrémie, hyperkaliémie et acidose ...... 54 3.2.1 Traitement de l’hypovolémie ...... 54 3.2.2 Correction des déséquilibres ioniques ...... 55 3.2.2.1 Correction de l’hyponatrémie ...... 55 3.2.2.2 Correction de l’hyperkaliémie ...... 56 3.2.3 Acidose ...... 57 3.2.4 Apport de glucocorticoïdes ...... 57 3.3 Traitement à long terme ...... 58 3.3.1 Substitution en glucocorticoïdes ...... 58 3.3.1.1 Prednisolone ...... 58 3.3.1.1.1 Posologie inférieure aux posologies anti-inflammatoire et administration quotidienne ...... 58 3.3.1.1.2 Effets secondaires lors de surdosages et contre indications ...... 59 3.3.2 Substitution en minéralocorticoïdes ...... 59 3.3.2.1 Injections intramusculaire de DOCA , des schémas thérapeutiques encore peu validés ...... 59 3.3.2.1.1 Quelles sont les posologies de DOCA conseillées? ...... 59 3.3.2.1.2 Quels sont les effets secondaires de la DOCA ? ...... 60 3.3.2.2 Injection mensuelle de DOCP ...... 60 3.3.2.2.1 Une injection tous les 20 à 28 jours et un suivi régulier ...... 60 3.3.2.2.2 Un traitement efficace et facile mais indisponible en France ...... 61 3.3.2.3 Administration orale quotidienne de fludrocortisone...... 62
9 3.3.2.3.1 Une administration biquotidienne et un suivi régulier ...... 62 3.3.2.3.2 Une observance facile, mais des surdosages en glucocorticoïdes fréquents ...... 62 3.3.2.4 Hydrocortisone ...... 63 3.3.2.4.1 Administration biquotidienne et suivi régulier ...... 63 3.3.2.4.2 Effets secondaires ...... 63 3.3.3 Supplémentation en sel ...... 64 3.4 Pronostic ...... 64 3.5 Conclusion ...... 64
Partie 2
1 Matériel et méthodes ...... 67 1.1 Critères d’inclusion à l’étude ...... 67 1.2 Données épidémiologique et clinique ...... 67 1.3 Données biologiques ...... 67 1.4 Suivi thérapeutique ...... 68 1.5 Test statistique ...... 69
2 Résultats ...... 69 2.1 Epidémiologie ...... 69 2.2 Symptômes ...... 70 2.3 Ionogramme ...... 71 2.3.1 Natrémie au moment du diagnostic et à l’équilibre ...... 71 2.3.2 Kaliémie au moment du diagnostic et à l’équilibre ...... 72 2.3.3 Rapport Na/K au moment du diagnostic et à l’équilibre ...... 73 2.4 Traitement de première intention à l’ENVA ...... 75 2.5 Traitement à l’équilibre clinique ...... 76 2.6 Nombre de tentatives thérapeutiques avant d’atteindre l’équilibre ...... 78
3 Discussion ...... 79 3.1 Des résultats dans le contexte actuel ...... 79 3.1.1 Cadre de l’étude ...... 79 3.1.2 Une population d’étude analogue à celle des études précédentes ...... 79 3.1.2.1 Epidémiologie : de jeunes femelles ...... 79 3.1.2.2 Un tableau clinique fruste ...... 80 3.1.2.3 Un ionogramme souvent caractéristique ...... 80 3.2 Un cadre méthodologique précis malgré le format rétrospectif de l’étude. .. 81 3.2.1 Une population d’étude analogue à celle des études précédentes ...... 81 3.2.2 Une conduite thérapeutique animée par un nombre réduit de cliniciens intervenants ...... 81
10 3.2.3 Critères d’évaluation du traitement et test statistique adapté à un nombre réduit de cas ...... 82 3.3 L’association DOCA-prednisolone : un traitement efficace à court terme .... 82 3.3.1 La substitution en glucocorticoïdes commune à de nombreux traitements décrits 82 3.3.2 La substitution en minéralocorticoïdes : efficacité de la DOCA ...... 82 3.4 Perspectives d’avenir ...... 84
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12 LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
Figure 1 : Formule développée du cortisol Figure 2 : Formule développée de l’aldostérone Figure 3 : Voie de synthèse du cortisol et de l’aldostérone Figure 4 : Mécanisme de régulation de la synthèse d’aldostérone Figure 5 : Boucle de régulation de la sécrétion de cortisol Figure 6 : Localisation d’action de l’aldostérone sur le néphron du chien Figure 7 : Formule développée et semi-développée de la prednisolone Figure 8 : Formule développée et semi-développée de la DOCA Figure 9 : Formule développée et semi développée de la DOCP Figure 10 : Formule développée et semi développée de la fludrocortisone Figure 11 : Formule développée et semi développée de l’hydrocortisone Figure 12 : Répartition des âges au diagnostic Figure 13 : Fréquence des symptômes observés au diagnostic Figure 14 : Nombres de symptômes observés au diagnostic en pourcentage de la population étudiée Figure 15 : Répartition des natrémies (en mEq/L) des animaux au diagnostic et à l’équilibre clinique pour les chiens l’ayant atteint. Figure 16 : Répartition des kaliémies (en mEq/L) des animaux au diagnostic et à l’équilibre clinique pour les chiens l’ayant atteint Figure 17 : Répartition des rapports natrémie/kaliémie des animaux au diagnostic et à l’équilibre clinique pour les chiens l’ayant atteint Figure 18 : Kaliémie (en mEq/L) en fonction de la natrémie pour chaque animal au diagnostic et à l’équilibre clinque pour les animaux l’ayant atteint Figure 19 : Répartition des posologies et des intervalles d’administration de DOCA prescrits au diagnostic Figure 20 : Répartition des posologies et des intervalles d’administration de DOCA prescrits à l’obtention de l’équilibre clinique Figure 21 : Répartition des posologies et des intervalles d’administration de glucocorticoïdes prescrits à l’obtention de l’équilibre clinique Figure 22 : Nombre d’essais thérapeutiques avant obtention de l’équilibre clinique Figure 23 : Nombre d’essais thérapeutiques avant obtention de l’équilibre biologique
Tableau 1 : Corticostéroïdes naturels et synthétiques ainsi que leur puissance Tableau 2 : Causes de la maladie d’Addison en fonction de l’âge d’apparition des symptômes Tableau 3 : Traitement d’urgence de l’hyperkaliémie Tableau 4 : Répartition des races des animaux inclus dans l’étude
13 14 LISTE DES ABREVIATIONS
3β-HSD : 3 β-hydroxystéroïde-deshydrogénase 11 β-HSD : 11 β-hydroxystéroïde-deshydrogénase ACTH : Hormone adrénocorticotrope AHC : Hypoplasie surrénalienne congénitale ALAT: Alanine amino-transférase ALD : Adrénoleukodystophie AMPc : Adénosine monophosphate cyclique APS : Syndromes auto-immuns polyglandulaires CAH : Hypoerplasie surrénalienne congénitale CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée CRF : Corticotropine = Corticolibérine DOCA : Acétate de désoxycorticostérone DOCP : Pivalate de désoxycorticostérone ECG : électrocardiogramme ELISA : Enzyme-liinked-immunosorbent assay ENVA : Ecole nationale vétérinaire d’Alfort IC : Intervalle de confiance Il: Interleukine J : jour K+ : Potassium Kg : Kilogramme L : Litre LDH : Laboratoire des dosages hormonaux LDL : Low density lipoprotein Lymphocyte Th : Lymphocytes T Helper mEq : Milliéquivalent Mg : Milligramme Ml : Millilitre Na+ : Sodium NaCl: Chlorure de Sodium PAL: Phosphatases alcalines PUPD : Polyuro-polydipsie SRAA : Système rénine angiotensine aldostérone SF-1 : Facteur stéroïdogénique 1 SLOS : Syndrome de Smith-Lemli-Opitz TNF α: Tumor necrosis factor α UI : Unités internationales ug : Microgramme
15 16 INTRODUCTION
La maladie bronzée d’Addison a été décrite par Thomas Addison chez l’homme pour la première fois en 1855. Addison rapportait « anémie, faiblesse généralisée, anomalies cardiaques marquées et irritabilité stomacale » chez les patients (Addison et al., 1 855). Lors de leur autopsie, les glandes surrénales étaient atrophiées ou détruites par des lésions tuberculeuses. En 1856, Thomas Addison montra que la surrénalectomie entrainait la mort chez les animaux de laboratoire et que la substitution en extraits surrénaliens de ces animaux les maintenait en vie. En 1942 l’effet bénéfique sur les désordres électrolytiques de l’acétate de désoxycorticostérone a été observé chez les patients addisonniens. Chez le chien cette maladie a été rapportée pour la première fois en 1953 (Hadlow, 1953). Aujourd’hui le pivalate de désoxycorticostérone associé à un glucocorticoïde est très utilisé dans certains pays chez le chien avec une bonne efficacité dans cette indication (Feldman et al., 2004). Cette molécule étant indisponible en France, une autre forme de désoxycorticostérone, l’acétate de désoxycorticostérone, est fréquemment prescrite. Bien que cet emploi soit courant aucune étude à notre connaissance ne s’est intéressée aux résultats du traitement de la maladie d’Addison par l’acétate de désoxycorticostérone associée à un glucocorticoïde. Aussi le but de notre étude est d’approfondir nos connaissances sur cette maladie et d’évaluer par une série de cas cliniques les modalités et l’efficacité de son traitement initial par l’acétate de désoxycorticostérone associé à la prednisone ou à la prednisolone. Les posologies, fréquences d’administration, et résultats cliniques et biologiques seront analysés. La première partie de ce travail est consacrée à la synthèse des données bibliographiques sur la maladie d’Addison canine et humaine. Dans la seconde partie, une étude rétrospective sur le traitement de la maladie d’Addison par l’association acétate de désoxycorticostérone- prednisolone sur 27 chiens traités au sein de la consultation d’endocrinologie de l’école vétérinaire d’Alfort entre janvier 1999 et juillet 2006 est présentée suivant le plan classique matériel et méthode, résultats et discussion.
17 18
PREMIERE PARTIE
ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
19 20
1 Anatomie des glandes surrénales, sécrétion hormonale, physiopathologie et étiologie de la maladie d’Addison.
La maladie d’Addison ou hypocorticisme primaire, ou encore hypocorticisme périphérique se manifeste par un défaut de sécrétion des hormones par le cortex surrénalien du à une destruction de ce cortex. Quatre-vingt-cinq à quatre-vingt-dix pourcent des cellules du cortex doivent être absentes ou non fonctionnelles pour que l’animal exprime cliniquement ce déficit (Feldman et al., 2004).
1.1 Anatomie des glandes surrénales et sécrétion des hormones minéralo et glucocorticoïdes.
Le chien, tout comme l’homme possède deux glandes surrénales situées crânialement et médialement aux deux reins (Feldman et al., 2004). Chaque glande surrénale est composée de deux parties, un cortex, périphérique et une médulla, centrale. La médulla sécrète principalement l’adrénaline et la noradrénaline. Le cortex est la partie responsable de la sécrétion des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des androgènes. Il est lui-même scindé en trois couches. La couche la plus externe est la zone glomérulée, la couche intermédiaire la zone fasciculée et enfin la couche la plus profonde la zone réticulée. Chez l’homme, l’aldostérone, principal minéralocorticoïde est sécrétée par la zone glomérulée et par la partie externe de la zone fasciculée (Foster et al., 1998). Les glucocorticoïdes sont quant à eux secrété en majeure partie par la zone fasciculée et en quantité moindre par la zone réticulée. Enfin des androgènes et œstrogènes sont secrétés par les trois zones du cortex surrénalien (Foster et al., 1998). Le cortisol et l’aldostérone, produits terminaux de la stéroïdogenèse fasciculo-réticulée et glomérulée respectivement, sont considérés comme les chefs de file des corticoïdes secrétés par le cortex surrénalien (figures 1 et 2).
Figure 1 : Formule développée du Figure 2 : Formule développée de cortisol l’aldostérone
21
Des hormones de substitution synthétiques sont employées, en médecine humaine, mais aussi en médecine vétérinaire. Ces molécules ont toutes à des degrés variables des actions minéralo et glucocorticoïdes (Tableau 1)
Tableau1 : Corticoïdes naturels et synthétiques ainsi que leur puissance d’effet minéralo et glucocorticoïde. (Luton et al., 1988)
Effet glucocorticoïde: dose Effet minéralocorticoïde: dose équivalente à 20mg équivalente à 20mg d'hydrocortisone d'hydrocortisone
Hydrocortisone=cortisol 20 20 Cortisone 25 - Prednisone 5 - Prednisolone 5 - Méthyl-prednisolone 4 - Dexaméthasone 0,75 - Fludrocortisone 2 0,05 Désoxycorticostérone - 0,2
1.2 Voies de synthèse du cortisol et de l’aldostérone
Les hormones sécrétées par le cortex surrénalien sont des corticoïdes dérivés du cholestérol. Quatre vingt pour cent du cholestérol utilisé provient des lipoprotéines de bas poids moléculaires, les low-density lipoprotein (LDL) plasmatiques. Les LDL diffusent du milieu sanguin vers le milieu interstitiel puis se fixent sur des récepteurs spécifiques et subissent une endocytose dépendante de la liaison LDL-récepteur. Ainsi le LDL se retrouve dans une vésicule intracellulaire tout en restant lié à son récepteur spécifique membranaire. Cette vésicule fusionne ensuite avec un lysosome et le LDL est hydrolysé pour libéré le cholestérol. A l’intérieur de la cellule surrénalienne, les étapes de la formation sont catalysées par des enzymes spécifiques et se déroulent pour la plupart au contact des membranes mitochondriales ou dans le réticulum endoplasmique (figure 3) (Foster et al., 1998).
La voie de synthèse du cortisol et de l’aldostérone est commune jusqu’à la 11- désoxycorticostérone (figure 3). Ensuite, l’orientation vers le cortisol ou l’aldostérone, qui ont des actions différentes au sein de l’organisme, est conditionnée par l’expression spécifique de zone de CYP11B2 ou aldostérone synthétase.
En conclusion, les glandes surrénales sont responsables de la synthèse de l’aldostérone et du cortisol endogènes à partir du cholestérol. Physiologiquement ces deux hormones ont des fonctions métaboliques majeures permettant d’expliquer la pathogénie de l’insuffisance surrénalienne.
22 Figure 3 : Voie de synthèse de l’aldostérone et du cortisol 3β-HSD : 3 β-hydroxystéroïde déshydrogénase
23
1.3 Régulation de la synthèse des hormones surrénalienne et mode d’action
1.3.1 Régulation de la synthèse de l’aldostérone et mécanisme d’action intra-cellulaire
1.3.1.1 Régulation de la synthèse de l’aldostérone par la volémie et la kaliémie
Deux acteurs majeurs régulent la sécrétion d’aldostérone : la volémie et la kaliémie. Toute diminution de la volémie induit une stimulation de la sécrétion d’aldostérone via l’activation du système rénine angiotensine. Cette activation s’effectue grâce aux cellules de l’appareil juxtaglomérulaire ; celles-ci sont en effet sensibles aux variations de pression dans les artérioles afférentes et détectent ainsi les variations du volume circulant. En cas de diminution de ce volume ces cellules sécrètent de la rénine. La rénine permet la conversion de l’anigiotensinogène produite par le foie en angiotensine I. Cette dernière est transformée en angiotensine II elle-même à l’origine de la sécrétion d’aldostérone (Guyton et al., 1989 ; Feldman et al., 2004). Contrairement à ce premier régulateur de la sécrétion de l’aldostérone, le potassium exerce une stimulation directe de la sécrétion de cette hormone par les cellules corticosurrénaliennes. In vivo cette voie de régulation est sans doute moins importante que celle du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) (Feldman et al., 2004). Si l’ACTH est nécessaire à la sécrétion d’aldostérone, elle a très peu d’effet sur la quantité d’hormone libérée. Enfin, le sodium influe très peu directement sur la sécrétion d’aldostérone et son augmentation diminue très légèrement cette sécrétion (Guyton et al., 1989). Le rôle essentiel de la natrémie dans la régulation de la synthèse de l’aldostérone est lié à son impact sur la volémie et par conséquent à l’activation ou non du SRAA (Foster et al., 1998).
24 Figure 4 : Mécanisme de régulation de la synthèse d’aldostérone (Feldman et al., 2004)
COMPARTIMENT CORTEX SURRENALIEN COMPARTIMENT SANGUIN SANGUIN Sécrétion Hyperkaliémie d’ Aldostérone
Aldostérone Angiotensine II REIN Angiotensine I APPAREIL JUXTAGLOMERULAIRE Angiotensinogène Sécrétion de Rénine VAISSEAUX RENAUX TUBULE RENAL Réabsorption d’eau et Diminution de la de sodium volémie Excrétion de K
1.3.1.2 Mode d’action intracellulaire de l’aldostérone
L’aldostérone agit sur le néphron en y modifiant les échanges ioniques. Comme tous les stéroïdes, l’aldostérone, hormone liposoluble, diffuse à travers la membrane plasmique des cellules épithéliales des tubules rénaux. Elle se lie ensuite à son récepteur protéique cytosolique spécifique pour former un complexe hormone-récepteur. Deux types de récepteurs à l’aldostérone sont décrits sur les cellules épithéliales rénales. Le type I de haute affinité et le type II d’affinité moindre mais présent en plus grande quantité. Le type II est le récepteur des glucocorticoïdes. Le type I fixe l’aldostérone et bien qu’il soit plus spécifique du cortisol. Une enzyme, la 11 β-hydroxystéroïde- deshydrogénase (11 β-HSD) convertissant le cortisol en cortisone, qui montre une affinité moindre pour les récepteurs de type I, permet grâce a cette conversion la fixation de l’aldostérone à son récepteur spécifique (Foster et al., 1998). Ce complexe formé, il pénètre dans le noyau et se fixe à la chromatine pour activer ou inhiber la transcription des gènes ciblés, responsables de ses effets biologiques. Compte tenu de cette régulation transcriptionnelle, les effets de l’aldostérone son relativement tardifs par rapport à sa sécrétion. Il faut compter 30 minutes après cette sécrétion pour enregistrer une augmentation de la concentration intracellulaire d’ARN messagers et 45 minutes pour observer une réabsorption sodée (Guyton et al., 1989).
La synthèse de l’aldostérone est donc stimulée par l’hypovolémie et par l’hyperkaliémie et son action est génomique.
25 1.3.2 Régulation de la synthèse des glucocorticoïdes et mécanisme d’action intracellulaire
1.3.2.1 Régulation de la synthèse des glucocorticoïdes par l’axe hypothalamo- hypophysaire
La sécrétion de cortisol est régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’hypothalamus produit le facteur de libération de la corticotrophine ou la corticolibérine (CRF). Ce dernier stimule la sécrétion d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) par l’antéhypophyse. L’ACTH stimule la production de cortisol par les glandes surrénales en se fixant à son récepteur spécifique. Ce couplage active la voie de l’AMP cyclique au sein ce ces cellules, ce qui aboutit à l’activation de la stéroidogenèse avec comme produit final le cortisol. L’enzyme limitante de cette activation de la voie de l’AMP cyclique est la protéine kinase A (Guyton et al., 1989). Le stress et les stimuli douloureux activent la synthèse de CRF, alors que le cortisol agit en l’inhibant par un rétrocontrôle négatif. Le rétrocontrôle est exercé également sur l’antéhypophyse (Feldman et al., 2004).
Figure 5 : Boucle de régulation de la sécrétion de cortisol (Guyton, 1989)
Stress _ Hypothalamus Douleur +
CRF
+ _ Antéhypophyse
ACTH
+ Cortex surrénalien
Cortisol Néoglucogenèse Mobilisation protéique Mobilisation lipidique + Stabilisation des lysosomes
26 1.3.2.2 Mode d’action intracellulaire du cortisol.
Le mode d’action du cortisol est identique à celui de l’aldostérone : diffusion intracellulaire, couplage à un récepteur aux glucocorticoïdes (GR), translocation intranucléaire et régulation de l’expression de gènes cibles. Tout comme pour l’aldostérone, les premiers effets du cortisol apparaissent en 45 à 60 minutes et peuvent se prolonger de quelques heures a quelques jours (Guyton et al., 1989).
En résumé la synthèse du cortisol s’intègre à la boucle de régulation hypothalamus- hypophyse-glandes surrénales et son mode d’action est proche de celui de l’aldostérone.
1.4 Physiopathologie de l’insuffisance surrénalienne primaire
L’aldostérone et le cortisol ont des rôles différents et complémentaires au sein de l’organisme.
1.4.1 Rôle des minéralocorticoïdes dans l’équilibre électrolytique et troubles liés à leur manque
L’aldostérone représente à elle seule 90% de l’action des minéralocorticoïdes secrétés par le cortex surrénalien. Cette hormone permet la réabsorption de sodium, de chlore, de bicarbonates et d’eau par différents épithéliums dont la muqueuse intestinale, les glandes salivaires et sudoripares ainsi que l’épithélium rénal qui constitue sa cible majeure. Chez le chien elle agit sur le tubule proximal pour favoriser la réabsorbtion de sodium et chlore et sur le tubule distal la réabsorbtion de sodium et l’excrétion de potassium et de protons (Sadek et al., 1996) (Figure 6). Ainsi, chez les chiens atteints de la maladie d’Addison on s’attend à obsrever théoriquement une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une acidose (Sadek et al., 1996).
27 Figure 6 : Localisation d’action de l’aldostérone sur le néphron du chien (Sadek, 1996)
ALDOSTERONE
- + + + Cl Na Na Na
Tube contourné Tube contourné proximal K+ H+ distal
Glomérule Tube
Collecteur
1.4.1.1 Hyponatrémie, déshydratation, hypovolémie et diarrhée
La perte rénale de sodium entraine une perte importante de fluide et une déshydratation extracellulaire avec hypovolémie, hypotension et réduction du débit cardiaque pouvant aller dans les phases aigues jusqu’au choc circulatoire. Ceci est à l’origine d’une diminution de la perfusion, d’une urémie pré-rénale et d’une acidose métabolique (Feldman et al., 2004). De plus, la perte rénale de sodium est responsable d’une incapacité du rein à concentrer les urines; ainsi les animaux sont déshydratés et peuvent présenter une urémie pré-rénale, sans augmentation associée de la densité urinaire (Clinkenbeard et al., 1987). Enfin la diminution de l’absorption intestinale de sodium entraine une diminution de l’absorption intestinale d’eau. La présence en excès de sodium et d’eau dans l’intestin est à l’origine de diarrhées aggravant encore la perte sodique (Guyton et al., 1989).
28 1.4.1.2 Hyperkaliémie, acidose et troubles du rythme cardiaque
Le défaut d’excrétion du potassium est du d’une part directement à l’hypoaldostéronémie et d’autre part à la diminution du débit de filtration glomérulaire causée par l’hypovolémie. Les effets de cette hyperkaliémie associée à d’autres déséquilibres ioniques sont tout d’abord cardiaques avec une diminution de l’excitabilité du myocarde, une augmentation de la période réfractaire myocardique et un ralentissement de la conduction (Feldman et al., 2004). Ainsi l’hyperkaliémie est responsable d’une diminution du rythme cardiaque et d’ un hypervoltage de l’onde T qui est le premier signe electrocardiographique. De plus, une mauvaise conduction ventriculaire est responsable d’un élargissement du complexe QRS et une diminution de la conduction atrio-ventriculaire explique une augmentation de la durée PR, l’apparition de bloc atrio-ventriculaires de stade 1 à 3 et d’échappements ventriculaires. Enfin l’amplitude de l’onde P diminue jusqu’à parfois disparaître (Ettinger et al., 2005 ;Willard et al., 1989).
1.4.1.3 Déséquilibres électrolytiques et troubles musculaires, gastro-intestinaux et polyuro-polydipsie
Chez le chien comme chez l’homme, les conductions nerveuses et neuromusculaires sont sous la dépendance des ions sodium et potassium. Ainsi chez les patients addisonniens les troubles électrolytiques peuvent se manifester par des déficits musculaires et la correction des déséquilibres ioniques entraine la rémission de ces troubles musculaires (Burrows 1987). Par ailleurs, des troubles de la motricité digestive sont rapportés chez ces patients. Ils sont attribués en partie aux déséquilibres électrolytiques responsables des anomalies de conduction nerveuse et neuro-musculaire (Burrows 1987). Des cas de mégaœsophages sont rapportés chez le chien (Kass et al., 1996).
De plus, des lésions gastriques peuvent être observées lors d’hypocorticisme primaire. Une altération de la barrière muqueuse est souvent évoquée (Miederer et al., 1986). Celle-ci pourrait être consécutive à un défaut de vascularisation de la paroi gastrique en raison de l’hypovolémie, cette vascularisation jouant en effet des rôles physiologiques cruciaux. La muqueuse gastrique est richement vascularisée grâce à des capillaires dont le débit sanguin est régulé par le tonus des artérioles efférentes. L’irrigation de cette muqueuse permet évidemment l’apport d’oxygène et d’énergie nécessaires aux cellules qui la composent mais aussi d’évacuer les ions hydrogènes qui ont diffusés depuis la lumière. La disposition de ce réseau vasculaire parallèle aux cryptes permet enfin de convoyer les bicarbonates, déchet des cellules bordantes des glandes gastriques, vers les cellules épithéliales. Parallèlement à la perturbation de l’une ou de plusieurs de ces fonctions, une diminution de la sécrétion gastrique de chlorure d’hydrogène associée à des modifications atrophiques et inflammatoires de la muqueuse gastrique pourrait jouer un rôle, le déterminisme de ces modifications restant également très méconnu (Delamore et al., 1961). Ainsi, malgré ces pistes d’explication, le déterminisme des cas de gastrite observés lors de maladie d’Addison reste peu clair et l’association entre ces deux entités pathologiques confuse.
Une polyuro-polydipsie (PUPD) est parfois observée chez les patients atteints d’hypocorticisme primaire (Chen et al., 1982). Celle-ci admet probablement deux causes principales Elle peut s’explique par l’apparition d’une résistance à l’hormone antidiurétique dans ce contexte, réversible après traitement substitutif en minéralocorticoïdes. Une diminution la
29 concentration intracellulaire du second messager de cette hormone dans les cellules épithéliales des tubes collecteurs, l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), mise en évidence expérimentalement sur des rats adrenalectomisés. Cette concentration diminuée serait la conséquence de l’activité accrue de l’AMPc-phosphodiéstérase chez ces animaux. Une supplémentation en glucocorticoïdes permet le retour à des concentrations d’AMPc normales, ce qui laisse suggérer que le déficit en glucocorticoïdes plus qu’en minéralocorticoïdes en serait l’origine (Braun-Werness et al., 1983). Cette resistance à l’hormane antidiurétique expliquant la PUPD. Une diminution de la tonicité de la médullaire rénale, directement attribuable à l’hyponatrémie et expliquant la PUPD (Jamison et al., 1982).
Le déficit en minéralocorticoïdes constitue le principal déterminant de la morbidité associée à l’hypocorticisme primaire. Ce déficit explique en effet à lui seul les principales modifications hydroélectrolytiques observées (hyponatrémie, hyperkaliémie et hypovolémie), elles-mêmes à l’origine des symptômes les plus graves de la maladie puisqu’engageant le pronostic vital des chiens atteints. Le déficit en minéralocorticoïdes jouerait également un rôle dans l’apparition de symptômes inconstants tels une PUPD et les diarrhées et serait impliqué dans le développement des gastrites parfois observées dans ce contexte.
1.4.2 Rôles multiples des Glucocorticoïdes et troubles liés à leur manque
Les glucocorticoïdes ont un champ d’action très large au sein de l’organisme. Ils participent au bon fonctionnement du tube digestif, au métabolisme des glucides, des lipides et des protéines, à l’hématopoïèse, ainsi qu’au maintien de l’intégrité vasculaire (Feldman et al., 2004).
1.4.2.1 Hypocortisolémie et troubles digestifs
Les chiens atteints de maladie d’Addison peuvent présenter des saignements digestifs d’origine anoxique (voir chapitre 1.4.1.3) associée à une hypertension dans les capillaires digestifs et une extravasation plasmatique puis parfois de cellules sanguines. De plus certains cas présentent une nécrose ischémique de la muqueuse, parfois associée à une entérotoxémie, ou une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). L’effet direct du déficit majeur en cortisol sur la paroi digestive n’est pas connu avec certitude mais il potentialiserait les effets de l’hypotension, de l’entérotoxémie et de la CIVD sur la muqueuse digestive (Bruyettes et al., 1993). La chute brutale de la cortisolémie entrainerait une diminution de la mobilité du tractus digestif (Fonkalsrud et al., 1991). L’hypothèse est avancée que la CRF aurait une influence importante. Elle inhiberait par une action centrale le départ ou la propagation des ondes de contraction péristaltiques et favoriserait l’apparition de contractions géantes rétrogrades. (Fonkalsrud et al., 1991). Lors d’hypocorticisme primaire, le relargage de CRF est important puisque l’hypothalamus ne subit pas de rétrocontrôle négatif par le cortisol circulant, ce qui pourrait expliquer les nausées et vomissements observés.
30 1.4.2.2 Hypocortisolémie et diminution de la néoglucogenèse
Le cortisol stimule la néoglucogenèse hépatique en augmentant la synthèse des enzymes nécessaires à sa réalisation et en permettant la mobilisation des acides aminés dans tous les tissus autres que le foie. Ceci est à l’origine d’une augmentation des acides aminés plasmatiques disponibles pour entrer dans les hépatocytes (Sadek et al., 1996 ; Guyton et al., 1989). De plus, le cortisol diminue l’utilisation du glucose par les cellules. Ces deux effets ont pour conséquence lors d’une élévation de la cortisolémie une augmentation de la glycémie, elle-même stimulant la sécrétion d’insuline qui voit cependant son efficacité diminuée dans ce contexte (Guyton et al., 1989). Inversement, l’hypocortisolémie entraine une diminution de la néoglucogenèse et permet à l’insuline de recouvrer son efficacité. L’hypocortisolémie peut donc être responsable d’une hypoglycémie.
1.4.2.3 Hypocortisolisme et diminution de la mobilisation des acides gras
Le cortisol facilite la mobilisation des acides gras du tissu adipeux ; le mécanisme reste inconnu mais la facilitation de l’entrée dans la cellule du glucose est présumé. Ceci a pour conséquence lors d’hypocorticisme une diminution plasmatique des acides gras libres (Guyton et al., 1989).
1.4.2.4 Hypocortisolisme et diminution de la mobilisation des acides aminés
Le cortisol diminue la quantité de protéine cellulaire par diminution de la synthèse et augmentation du catabolisme protéique (Guyton et al., 1989). Les cellules hépatiques sont épargnées par ces mécanismes. Le résultat de cet effet est une augmentation des concentrations d’acides aminés plasmatiques. De plus, le cortisol diminue l’entrée des acides aminés dans les cellules extra-hépatiques et stimule cette entrée dans les cellules hépatiques. En résumé lors d’hypocorticisme les acides-aminés sont moins mobilisés des autres tissus vers le foie.
1.4.2.5 Hypocortisolisme et incapacité de l’organisme à répondre à une situation de stress
Les situations de stress se traduisent par une sécrétion de cortisol. En cas d’hypocortisolisme, un abattement, une faiblesse et une incapacité de l’organisme à faire face à une situation de stress peuvent être notés (Feldman et al., 2004).
1.4.2.6 Faiblesse musculaire
L’implication des glucocorticoïdes dans le tonus musculaire et les interactions entre ces hormones et le système orthosympathique sont connus depuis les années cinquantes chez le chien. Au cours de manipulations désormais classiques, l’équipe de Lévine a montré que la surrénalectomie expérimentale chez le chien entraîne une diminution de leur contractilité musculaire (Goldstein et al., 1950). Cette diminution est observée si la pression sanguine est inférieure à 60 à 80mm Hg. L’injection de noradrénaline chez ces animaux a une efficacité qui diminue avec le nombre d’administration. L’injection d’extraits surrénaliens permet par
31 contre à ces animaux une réponse adéquate à l’injection de noradrénaline, effet non retrouvé lors d’injection de désoxycorticostérone (Goldstein et al., 1951).
1.4.2.7 Hypocortisolisme et déficit d’érythropoïèse
Le cortisol stimule l’hématopoïèse (Guyton et al., 1989 ; Feldman et al., 2004). Une anémie arégénérative, en général modérée peut ainsi résulter d’un hypocortisolisme.
1.4.2.8 Hypocortisolisme et anomalies de l’ECG
L’hypocortisolisme peut être à l’origine de troubles de l’ECG (Kass et al., 1996). Mais il est montré que la concentration de calcium intracellulaire des cardiomyocytes est affectée par la présence de glucocorticoïdes (Hara et al., 2003). Par ailleurs un cas de cardiomyopathie liée à un déficit en ACTH a été décrit en médecine humaine (Kageyama et al., 2007). Ainsi le cortisol serait un protecteur des myocytes, préservant ainsi la contractilité cardiaque. En effet, les glucocorticoïdes permettent le maintien du transport membranaire du calcium dans le sarcoplasme du myocyte cardiaque du rat (Khandelwal et al., 1985).
L’implication de l’hypocortisolisme dans l’expression clinique de l’hypocorticisme primaire est donc moins marqué que celle de l’hypoaldostéronisme. Le déficit en cortisol et l’incapacité de l’organisme à élever la cortisolémie dans certaines situations peuvent être cependant à l’origine de troubles digestifs, d’hypoglycémie, de faiblesse musculaire, d’incapacité à répondre au stress ou d’anémie arégénérative.
L’aldostérone et dans une moindre mesure le cortisol ont des rôles importants dans l’homéostasie des espèces supérieures. La diversité et l’’importance de leurs fonctions expliquent le caractère polymorphe et souvent dramatique de l’expression clinique de l’hypocorticisme.
1.5 Etiologie de l’hypocorticisme : de nombreuses causes décrites chez l’homme, des incertitudes chez le chien
L’hypocorticisme peut être primaire, on parle alors de maladie d’Addison, et il s’agit d’une atteinte du cortex des surrénales aboutissant à un défaut de synthèse en hormones corticoïdes. Il peut également être secondaire (ou central) avec une atteinte hypophysaire spontanée (tumeur, inflammatoire…) ou iatrogène (traumatique, traitement par des glucocorticoïdes). Plusieurs causes d’hypocorticisme ont été décrites en médecine humaine et vétérinaire. Chez l’homme, l’hypocorticisme primaire, forme majoritaire d’hypocorticisme spontané, admet de manière prépondérante un déterminisme immunitaire. Un déterminisme prépondérant analogue concernant l’hypocorticisme primaire chez le chien est fortement suspecté sans toutefois être établi. Il a également été rapporté de rares cas d’hypoaldostéronisme sans hypocortisolisme associés à une hyporéninémie (Refsal et al., 1987), elle même pouvant être secondaire à une insuffisance rénale ou à un diabète sucré (Chambers et al., 1991). En médecine humaine, cette situation, bien que rare existe également (Bardin et al., 1991).
32 1.5.1 Etiologie de l’hypocorticisme primaire : rôle prédominant de l’immunité
Les différentes causes de maladies d’Addison décrites chez l’homme peuvent être séparées en trois groupes. Tout d’abord les dysgénésies ou hypoplasies des glandes surrénales avec notamment l’hypoplasie surrénalienne congénitale (AHC), la mutation du facteur stéroidogénique 1 (SF- 1) et encore un défaut de réponse à l’ACTH. Le plus souvent ces dysgénésies ou hypoplasies sont responsable d’un déficit en glucocorticoïdes uniquement. Ensuite l’origine de l’insuffisance surrénalienne peut être liée à une destruction des glandes avec des causes immunitaires, dont les syndromes auto-immuns polyglandulaires (APS), l’adrenoleukodystrophie (ALD), des hémorragies surrénaliennes, des métastases surrénaliennes, une infection surrénalienne, ou encore une amyloïdose. Enfin, un défaut de la stéroïdogenèse peut également être l’origine de la maladie d’Addison. Les principales causes évoquées sont l’hyperplasie surrénalienne congénitale (CAH), des mutations de l’ADN mitochondrial, le syndrome de Smith –Lemli-Opitz (SLOS), ainsi qu’un défaut enzymatique dans le métabolisme du cholestérol (Maclaren et al., 2001). L’âge du patient peut orienter le clinicien dans sa rechercher étiologique (Tableau 2).
Tableau 2 : Causes de la maladie d’Addison en fonction de l’âge d’apparition des symptômes (Maclaren,
2001). APS : Syndrome auto-immun polyglandulaire ; CAH : Hyperplasie surrenalienne congénitale ;
AHC : Hypoplasie surrénalienne congénitale ; ALD : Adrenoleukodyystophie.
jusqu'à 2 ans De 2 à 14 ans Au-delà de 14 ans CAH Auto-immune Auto-immune AHC APS1 APS2 APS2 APS1 (rare) ALD (homme) AHC (homme)
Autres causes : métastases, hémorragies, causes toxiques, infectieuses, amyloïdose dont l’importance augmente avec l’âge.
1.5.1.1 Destruction des glandes surrénales
Quand Addison a décrit pour la première fois la maladie bronzée d’Addison chez des patients humains, la cause la plus fréquente était la destruction bilatérale dur cortex surrénalien par la tuberculose. Aujourd’hui la tuberculose représente 7 à 20% des cas contre 70 à 90% pour des causes immunitaires (Foster et al., 1998).
1.5.1.1.1 Destruction auto-immune du cortex surrénalien
L’implication du système immunitaire dans le déterminisme de la maladie d’Addison repose chez l’homme sur plusieurs éléments.
33
1.5.1.1.1.1 Réaction immunitaire à médiation humorale, présence d’auto-anticorps sériques
Des anticorps dirigés contre les trois couches du cortex surrénalien ont été identifiés chez 60 à 75% des patients atteints d’hypocorticisme primaire d’origine immunitaire. Par contre lorsque l’origine de la maladie est autre, ces anticorps ne sont que très rarement présents dans le sérum des patients (Nerup et al., 1974 b). Les anticorps les plus présents sont ceux dirigés contre des antigènes des enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse, à savoir CYP11A1, CYP17 et CYP21A2 (Maclaren et al., 2001-Betterle et al., 1996).
Un déterminisme analogue est suspecté chez le chien. Une étude désormais ancienne portant sur 3 chiens atteints d’hypocorticisme primaire (critères d’inclusion associant signes cliniques, explorations biologiques de routine évocatrices et test de stimulation à l’ACTH effondré) a cherché à mettre en évidence la présence d’auto-anticorps sériques lors de maladie d’Addison. Chez deux animaux la présence d’auto-anticorps dirigés contre le tissu surrénalien a été identifiée (Bowen et al., 1986).
1.5.1.1.1.2 Réaction immunitaire à médiation cellulaire et observations histologiques
La destruction de la glande par une réaction immune à médiation cellulaire a également été décrite en médecine humaine (Dluhy et al., 1984-Maclaren et al., 2001). Pour certains cas une infiltration lymphocytaire du cortex surrénalien a été observée (Langer et al., 1960, Milgrom et al., 1962). Il a été également été observé que les patients diagnostiqués récemment ont des lymphocytes T activés (Dluhy et al., 1984). Chez l’homme, les surrénales sont de tailles diminuée, et leur examen histologique montre la destruction de l’architecture du cortex. Les lymphocytes de petites tailles sont prédominants, mais des macrophages et quelques cellules sanguines sont observés. La fibrose rapportée n’est pas de type cicatriciel et de rares nodules de régénération sont notés. La médulla est quant à elle bien préservée (Nerup et al., 1974 a ; Baker et al., 1997). Cette perte en cellules productrices d’hormones au profit des lymphocytes peut s’accompagner d’une synthèse de cytokines. Les lymphocytes T-helper 1 (Th1) sécrètent de l’interféron-γ, de l’interleukine 2 (Il2) et du tumor necrosis factor α (TNF α). Les Lymphocytes Th2 quant à eux sécrètent de l’Il4, 5 et 10 (Maclaren et al., 2001).
Le contexte dysimmunitaire de la maladie d’Addison est donc bien étayé chez l’homme mais ne reste que suspecté chez le chien. Ceci s’appuie sur des arguments directs en faveur d’une autoimmunité humorale et cellulaire. A ces arguments s’ajoutent l’observation dans ces deux espèces de cas d’hypocorticisme s’insérant dans un contexte plus large de polydysendocrinies, certaines dysendocrinies associées admettant elles-mêmes un déterminisme immunitaire.
1.5.1.1.1.3 Polydysendocrinies à médiation immune
L’observation clinique de polydysendocrinies à médiation immune est relativement courante dans l’espèce humaine (Baker et al., 1997). Trois types peuvent être distingués. Le type 1 associe candidose et dysendocrinies ; la plus fréquente est l’hypoparathyroïdie. La moitié des patients développe un hypocorticisme primaire.
34 Le type 2 est caractérisé par un diabète insulinodépendant de type 1 ou une hypothyroïdie (ces deux affections étant liées à la présence d’autoanticorps) associés a un hypocorticisme. Le type 3 est quant à lui défini par une hypothyroïdie (à médiation immune) combinée a tout autre maladie auto-immune. La maladie d’Addison n’apparaît pas dans le type 3 (Baker et al., 1997 ; Maclaren et al., 2001).
Le gène impliqué dans l’APS-1 est le gène régulateur de l’auto-immunité ou gène AIRE. Plus de 25 mutations différentes de ce gène ont été décrites chez les patients atteints d’APS-1. Cependant il n’a pas de corrélation évidente entre la mutation et le phénotype de l’individu. Le gène AIRE permettrait au système immunitaire de reconnaître le « soi ». Le gène AIRE ne serait pas impliqué dans la maladie d’Addison isolée ou dans les APS-2et 3. Dans ces derniers cas, des mutations du HLA seraient responsable de la maladie. Ainsi la maladie d’Addison dans un contexte de APS-2 serait associée aux haplotypes DR3 (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.1.2 Autres causes de destruction surrénalienne
D’autres causes existent mais sont rares, elles comprennent notamment la destruction du cortex par des maladies infectieuses comme l’histoplasmose, la blastomycose, la coccidiose (Feldman 2004 ; Maclaren2001). Comme évoqué précédemment, il faut retenir de plus la tuberculose qui est devenue rare de nos jours dans les pays développés. Aussi les patients atteints du SIDA peuvent avoir des réserves surrénaliennes diminuées tout en étant plus sensibles à la tuberculose (Maclaren et al., 2001). Enfin la destruction corticale a été décrite ponctuellement chez l’homme et parfois chez l’animal dans d’autres contextes: hémorragies surrénaliennes, associées à des infections par méningocoques ou par pseudomonas aeruginosa chez l’homme(Maclaren et al., 2001), métastases surrénaliennes, lymphome surrénalien, amyloïdose surrénalienne, traumatisme, ou encore iatrogènes dans des contextes de surrénalectomie ou de surdosage en Op’-DDD dont les propriétés adrénolytiques sont mises à profits dans le contexte de syndrome de Cushing (Kintzer et al., 1991 ; Nachreiner et al., 1982).
1.5.1.2 Dysgénésies ou hypoplasies surrénaliennes
Les dysgénésies ou hypoplasies surrénaliennes sont bien décrites en médecine humaine (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.2.1 Hypoplasie surrénalienne congénitale (AHC)
L’hypoplasie surrénalienne congénitale (AHC) est une affection familiale rare (1 naissance sur 12500) qui se caractérise par un défaut de développement du cortex surrénalien. Elle peut se présenter sous plusieurs formes selon les gènes incriminés, quatre sont décrites : Une forme sporadique dans laquelle l’hypoplasie surrénalienne est associée à une hypoplasie hypophysaire ; Une forme autosomale récessive dont la base génétique reste inconnue mais caractérisée par des glandes surrénales de petites tailles ; Une forme liée à l’X qui se définit par un hypogonadisme hypophysaire associé à l’hypoplasie surrénalienne, ayant pour origine une mutation du gène DAX-1. En effet, le développement des glandes surrénales est soumis à l’interaction de plusieurs gènes. La superfamille de gènes codant pour des récepteurs hormonaux nucléaires a un rôle majeur et
35 DAX-1 en fait partie. Ainsi la protéine codée par DAX-1 intervient dans le développement du cortex surrénalien mais aussi du tractus uro-génital, des ovaires, des testicules, de l’hypothalamus, de l’hypophyse, ce qui explique que sa mutation ait des conséquences sur les glandes surrénales mais aussi soit à l’origine d’un hypogonadisme. Elle peut être dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus associée à un déficit en glycérol kinase, une dystrophie musculaire de Duchenne, ou retard mental (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.2.2 Mutation de SF-1
SF-1, récepteur nucléaire et régulateur de la transcription, a un rôle fondamental dans le développement du cortex surrénalien, il semble de plus intervenir dans l’expression de DAX- 1 et dans la régulation de l’expression de plusieurs enzymes de la cascade permettant la synthèse d’aldostérone et de cortisol. Ainsi SF-1 et DAX-1 interviennent donc comme corégulateurs requis pour le développement normal des gonades, de l’hypothalamus et des glandes surrénales (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.2.3 Syndrôme de résistance à l’hormone corticotrope
Le syndrôme de résistance à l’hormone corticotrope peut se présenter comme un défaut familial en glucocorticoïdes ou comme le syndrome d’Allgrove (ou syndrome triple « A » : résistance à l’ACTH, achalasie et alacrymie.). Dans le premier cas, 40% des individus possèdent une mutation du génome codant pour la protéine G couplée au récepteur de l’ACTH. Chez ces patients la sécrétion d’aldostérone est normale ou partiellement diminuée. Chez les patients atteints du syndrome d’Allgrove, une mutation de la protéine ALADIN codée par un gène situé sur le chromosome 12 a été mise en évidence. Cette protéine ubiquitaire normalement localisée au niveau des pores de la membrane nucléaire aurait un rôle important dans les transports de protéines vers le noyau. Son rôle est indispensable au développement correct de certains organes dont le cortex surrénalien, ce qui explique que sa mutation, responsable de sa localisation cytoplasmique, soit à l’origine d’une dysgénésie surrénalienne (Cronshaw et al., 2003 ; Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3 Défaut de la stéroïdogenèse
La stéroïdogenèse peut être compromises par plusieurs éléments. Un déficit en enzymes de la stéroïdogenèse, une altération du transport du cholestérol vers la mitochondrie, une anomalie dans le métabolisme du cholestérol peuvent en être la cause. Des inhibitions médicamenteuses de la stéroïdogenèse sont enfin décrites (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3.1 CAH due à un déficit enzymatique
Une mutation invalidante de CYP21A2 est la cause la plus fréquente de crise addisonienne chez les enfants de moins de deux semaines. Les filles affectées ont un appareil génital masculinisé et ce qui permet de diagnostiquer la maladie à la naissance. Le défaut de 3β- hydroxystéroide déshydrogénase (3 β-HSD II) peut également être la cause d’insuffisance
36 surrénalienne dans les premières semaines de vie. Enfin le déficit en CYP11B2 peut entrainer des insuffisances en minéralocorticoïdes isolées. L’hyperplasie glandulaire observée est liée à la stimulation importante des surrénales par l’ACTH en raison de la faible cortisolémie (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3.2 Hyperplasie surrénalienne congénitale lipidique (lipidique CAH)
L’hyperplasie surrénalienne congénitale (CAH) lipidique est la forme la plus sévère de CAH, avec un déficit en minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes et hormones sexuelles. Une mutation du gène StAR en est l’origine. Ce gène code pour une protéine permettant le passage du cholestérol dans les mitochondries. Ainsi, cette mutation du gène StAR entraine une destruction de la cellule surrénalienne par accumulation lipidique et donc l’absence de synthèse d’hormones stéroïdes (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3.3 Défaut dans le métabolisme du cholestérol
Quatre vingt pourcents du cholestérol nécessaire à la synthèse des hormones surrénaliennes provient des LDLs. Les individus montrant un déficit en LDLs ou en récepteurs aux LDLs ont une réponse inadéquate à la stimulation par l’ACTH, mais présentent une cortisolémie basale normale. Ils peuvent ainsi ne pas manifester cliniquement la maladie hors situation de stress (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3.4 Syndrôme de Smith-Lemli-Opitz (SLOS)
Le syndrôme de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) a pour origine la mutation d’un gène codant pour la δ-7-réductase catalysant la dernière étape de la synthèse du cholestérol. Les patients sont donc atteints d’insuffisance surrénalienne primaire ainsi que de retards mentaux, de microcéphalie, de malformations cardiaques ou encore de syndactylie (Maclaren et al., 2001).
1.5.1.3.5 Défaut de stéroïdogenèse d’origine médicamenteuse
Des insuffisances surrénaliennes, fonctionnelles, le plus souvent réversibles, sont également parfois observées lors d’emploi d’inhibiteurs de la stéroïdogenèse comme le trilostane (Hurley et al., 2002 ; Archer et al., 2004 ; Nett et al., 2002), l’étomidate, le kétoconazole, le métyrapone, la suramine ou encore l’aminoglutethimide (Maclaren et al., 2001).
Si dans le cas de l’hypocorticisme primaire, la médiation immune est de loin la cause la plus fréquente ou la plus fortement incriminée, les causes d’hypocorticisme secondaire sont elles plus variées.
37 1.5.2 Hypocorticisme secondaire
L’hypocorticisme secondaire fait suite à un défaut de sécrétion d’ACTH par les cellules corticotrope de l’adénohypophyse et/ou par une insuffisance de sécrétion de CRF par l’hypothalamus ; il se manifestant principalement par un déficit en glucocorticoïdes.
1.5.2.1 Hypocorticisme secondaire spontané
La destruction de l’hypophyse ou de l’hypothalamus, responsable d’un hypocorticisme secondaire spontané est le plus fréquemment observée dans un contexte néoplasique. Cette destruction peut avoir plus rarement une origine inflammatoire ou traumatique. Le plus souvent d’autres axes hormonaux impliquant l’hypophyse sont touchés et des symptômes oculaires ou nerveux peuvent être parallèlement observés (Feldman et al., 2004).
1.5.2.2 Hypocorticisme secondaire iatrogène
Un hypocorticisme secondaire iatrogène peut être observé chez des animaux ayant reçu un traitement avec des corticoïdes (on parle également d’insuffisance corticotrope iatrogène ou par abus de langage de syndrome de Cushing iatrogène) ; ces médicaments exercent de manière physiologique un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse mettant au repos l’axe corticotrope via l’extinction de la sécrétion de CRF et d’ACTH. La boucle de régulation reprend généralement un fonctionnement normal progressivement après l’arrêt du traitement (Hoenig et al., 1992). L’existence prolongée de symptômes associés à cette administration dans un contexte d’aplanissement de l’axe corticotrope définit l’hypocorticisme secondaire iatrogène. Contrairement aux autres entités cliniques décrites dans ce manuscrit jusqu’alors, les signes cliniques observés sont globalement analogues à ceux observés lors de syndrome de Cushing (hypercorticisme spontané) ; cette constatation éloigne cette entité clinique, malgré l’hypocortisolisme qui lui est associée des autres insuffisances surrénaliennes décrites ici. Les doses, durées, voies d’administration ainsi que les molécules administrées jouent un grand rôle dans le développement d’un hypocorticisme secondaire iatrogène. Ces éléments sont cependant à placer au second plan en comparaison à la sensibilité individuelle des patients aux corticoïdes, déterminante, pour l’apparition ou non des symptômes (Feldman et al., 2004).
2 Epidémiologie, présentation clinique et diagnostic de la maladie d’Addison chez le chien
2.1 Une épidémiologie en accord avec une maladie à médiation immune
2.1.1 Age : de jeunes adultes
L’âge moyen des animaux au diagnostic selon les études s’étend de 4,1 ans (Lorrenz 1982) à 6 ans (King et al., 1996). Une seule étude montre un âge moyen au diagnostic supérieur à 5 ans (King et al., 1996). Toutes les autres situent l’âge moyen (Feinman et al., 1982 ;
38 Feldamn et al., 1993, Lorrenz 1982 ; Chen 1982) ou l’âge médian (Kintzer 1996, Melian 1996) entre 4 et 5 ans.
Au moment du diagnostic les animaux sont donc de jeunes adultes. Cette caractéristique est commune avec de nombreuses affections à déterminisme immunitaire comme par exemple la dermatite atopique (Bergvall et al., 2002), le lupus érythémateux systémique (Harkin et al., 2007) ou les polyarthrites aseptiques (Bisset et al., 2005).
2.1.2 Sexe : une majorité de femelles
Le pourcentage d’animaux atteints de la maladie d’Addison étant des femelles dans les différentes études était de 43% (Chen 1982) à 75% (Feinman et al., 1982). L’étude de Chen et al est la seule citée ici ne présentant pas une majorité de femelle dans son groupe de chiens malades. Cette prédominance des femelles est à rapprocher des observations effectuées dans le cadre de la maladie homologue humaine et étayent encore un peu plus l’hypothèse d’un déterminisme auto-immun. Nerup et al., ont montré que lors d’hypocorticisme primaire, des anticorps dirigés contre les glandes surrénales, (70% des cas), étaient retrouvés plus fréquemment (bien que non significativement ) chez des femmes (Nerup et al., 1974).
2.1.3 Race et héritabilité
L’existence de fonds génétiques susceptibles de développer de la maladie d’Addison canine est désormais considérée comme établie. Une forte majorité des chiens étudiés ou atteints sont des races pures, ce qui peut laisser penser à une prédisposition génétique (Sadek ,1996). Même si des chiens de très nombreuses races peuvent être touchés, certaines races sont surreprésentées dans les études concernant la maladie, plus particulièrement, il s’agit du caniche, du dogue allemand, du Rottweiller, du chien d’eau portugais et du westie (Feldman et al., 2004, Kass et al., 1996).
Des formes familiales ont été par ailleurs décrites chez le caniche, le bearded collie et le chien d’eau portugais (Belanger et al., 2002, 2006 ; Hurvitz et al., 1988). Enfin, une héritabilité de la maladie a été clairement démontrée chez le bearded collie, le chien d’eau portuguais, le caniche. Le mode de transmission dans ces races est autosomal récessif (Belanger et al., 2002; Hurvitz et al., 1988). De la même façon, en médecine humaine, des formes familiales ont été décrites avec pour certaines un mode de transmission autosomal récessif (Blizzard et al., 1968).
L’épidémiologie de l’hypocorticisme primaire chez le chien, (majorité de jeunes femelles, prédisposition raciale) est un élément d’orientation non négligeable lors du diagnostic de la maladie. Outre leur impact clinique, ces données renforcent l’aspect héréditaire de la maladie et de part leur proximité avec celles concernant d’autres maladies à médiation immune, la désignation d’une implication physiopathologique de l’immunité.
39 2.2 Un tableau clinique complexe évoquant une maladie de système
Les symptômes observés chez le chien découlent directement du déficit en corticoïdes. Ils peuvent être présentés en consultation dans un état aigu de crise addisonienne, ou lors de l’évolution sur un mode chronique du tableau clinique. Quelle que soit la situation, il n’est pas rare que le passé des animaux révèle de multiples visites chez des vétérinaires au cours des mois à années précédant le diagnostic pour des signes généralement frustres disparaissant suite à l’administration symptomatique de fluides et de corticoïdes.
2.2.1 Abattement, faiblesse, crampe
Cinquante à cent pourcent des animaux présentent une léthargie à la première consultation (Chen 1982). Le chiffre de 50% est établi sur 6 chiens présentant un déficit en glucocorticoïdes uniquement, la fonction minéralocorticoïde étant conservé. L’étude de Kintzer et coll. publiée en 1996 est à l’heure actuelle celle concernant le plus grand nombre de cas 225 chiens. Quatre vingt treize pour cent de ces animaux étaient abattus et 76,4% présentaient une faiblesse, la définition précise de ces deux symptômes n’étant cependant pas fournie dans cet article. Quelle que soit l’étude, une faiblesse est rapportée chez 50 à 100% des animaux (Feldman et al., 1993 - Lorrenz et al., 1982). Deux auteurs décrivent des tremblements dans 27,1% des cas pour l’un (Kass et al., 1996) et dans 38,1% des cas pour l’autre (Melian 1996). Il est difficile chez le chien d’évaluer la présence de crampes qui pourraient se manifester par des tremblements ou des faiblesses musculaires.
2.2.2 Anorexie/dysorexie
L’anorexie ou la dysorexie sont présentes dans les études dans au moins 28% (King et al., 1996) et chez au plus 95% des chiens (Melian et al., 1996). L’étude de King et al., sur des chiens présentant un déficit en glucocorticoïdes est la seule a présenter un pourcentage d’animaux dysorexiques ou anorexique inférieur à 67% et Kintzer et coll. dans son étude sur 225 chiens observe plus de 91% d’animaux dysorexique ou anorexique au moment du diagnostic.
2.2.3 Vomissements
Les vomissements sont notés dans les différentes études chez au moins 48% des chiens (Feldman et al., 1993) et chez au plus 79% des animaux (Melian et al., 1996). Kintzer et coll. rapporte des vomissements chez 76% des 225 chiens observés.
2.2.4 Diarrhée et méléna
La diarrhée est relatée plus rarement dans les études. Le pourcentage d’animaux présentant ce symptôme s’étend de 20% (Feldman et al., 1993) à 43% (Chen 1982). Une seule étude parmi celles disponibles dans la littérature s’intéresse à la présence de méléna chez 15% de ses animaux (Kass et al., 1996).
40
2.2.5 Amaigrissement
Les animaux présentent un amaigrissement dans 28% (Chen et al., 1982) à 65% (Lorrenz et al., 1982) des cas. Il est la conséquence logique de la dysorexie ou de l’anorexie associées aux troubles digestifs.
2.2.6 Hypovolémie
L’hypovolémie peut se manifester tout d’abord par une déshydratation, symptôme qui a peu été évalué dans les différentes études. Deux études sur des animaux présentant un déficit en minéralocorticoïdes relatent cependant 35% (Melian et al., 1996) et 46% (Kass et al., 1996) de chiens déshydratés. Un choc circulatoire est rapporté dans 12% (Feldman et al., 1993) à 42% (Melian et al., 1996) des animaux.
2.2.7 Bradycardie
Une bradycardie est observée dans 29% (Kass et al., 1996) à 36% (Melian 1996) des cas. Elle est à relier principalement à l’hyperkaliémie (Feldman et al., 2004).
2.2.8 PUPD
Les animaux présentent une PUPD dans 24% (Kass et al., 1996) à 43% (Lorrenz et al., 1982) des cas. Kintzer et coll. rapporte dans son étude sur 225 cas seulement 24% de chiens présentant une PUPD.
Les symptômes décrits ci-dessus sont pour la plupart non spécifiques ; ils conduisent à faire figurer la maladie d’Addison au sein de nombre de diagnostics différentiels. La hiérarchisation de cette hypothèse au sein d’une liste plus large dépend du contexte épidémiologique et du nombre de symptômes évoquant la maladie associée : au premier plan chez une jeune femelle présentant une expression clinique associant amaigrissement, abattement, vomissements par exemple, moins envisagé lorsqu’un seul symptôme est présenté dans un contexte épidémiologique discordant.
D’autres éléments, notamment biologiques peuvent être utiles pour renforcer la suspicion clinique et épidémiologique de maladie d’Addison.
41 2.3 Des paramètres biochimiques sanguins pouvant orienter vers l’atteinte de plusieurs appareils
2.3.1 Paramètres évoquant une insuffisance rénale
Les animaux présentent fréquemment lors du diagnostic une augmentation de l’urémie : entre 62% (Melian et al., 1996) et 100% (Feinman et al., 1982) selon les études. La créatininémie à l’admission est elle aussi fréquemment augmentée. Elle est supérieure aux valeurs usuelles pour 22% (King et al., 1996) à 65.6% (Kass et al., 1996) des cas. Par ailleurs Kintzer rapporte dans son étude de 1996 que plus de la moitié des chiens souffrant d’ insuffisance rénale prérénale ont une densité urinaire inférieure à 1,030, ce qui signifie que bien que déshydratés, ces animaux ne parviennent pas à concentrer leurs urines (voir chapitre 1.4.1.3). Une autre étude montre 62% des animaux dans cette situation (Melian 1996).
2.3.2 Déficit de la néoglucogenèse et hypoglycémie
Une hypoglycémie sans doute due à un manque de la néoglucogenèse en raison du déficit en cortisol (Sadek et al., 1996) est présente dans 17% (Chen 1982) à 38% (Melian et al., 1996) des cas.
2.3.3 Souffrance hépatique et cholestase
Les alanine-aminotransférases (ALAT) sont supérieures aux valeurs usuelles dans 14% (Chen 1982) à 56% (Melian1996). Il est courant d’attribuer cette augmentation à une hypoperfusion du foie, elle-même à l’origine d’une cytolyse ; cette hypothèse n’est cependant pas, à la connaissance de l’auteur de ce manuscrit, étayée par des données expérimentales (Kass et al., 1996). Les phosphatases alcalines (PAL) sont supérieures aux valeurs usuelles dans 11 (King et al., 1996) à 30% des cas (Kass et al., 1996). Chez le rat, une diminution du débit de la bile est identifiée lors de surrénalectomie (Bauman et al., 1966). Des données convergentes sont également disponibles chez l’homme (Chaussain et al., 1981). La transposition au chien de ces observations et l’implication d’un tel mécanisme dans l’élévation des PAL enregistrée chez quelques animaux reste totalement spéculative.
2.3.4 Hypoalbuminémie encore mal expliquée
Une hypoalbuminémie est rapportée ponctuellement dans la littérature. Dans une étude sur 44 chiens addisonniens et al., 17 (39%) ont une albuminémie inférieure à 21g/L. Cette proportion, confrontée au pourcentage d’hypoalbuminémie observé chez une population contrôle (10%) composée des animaux reçus en consultation dans la même structure, invite à considérer une relation de causalité entre cette anomalie et la maladie d’Addison. Il faut cependant être prudent dans cette évaluation de l’albuminémie. En effet si animal est déshydraté, elle peut être artefactuellement augmentée, et inversement après la fluidothérapie. Plusieurs causes sont avancées pour l’expliquer. Tout d’abord des pertes rénales, mais sur 13 de ces 17 animaux la protéinurie est absente, ce qui rend cette hypothèse peu probable
42 (Langlais-Burgess et al., 1995). Ensuite un défaut de synthèse hépatique est suggéré mais aucune étude n’a été réalisée sur le rôle des corticoïdes dans le métabolisme hépatique des protéines (Langlais-Burgess 1995, Feldman 2004). Enfin la troisième hypothèse est celle de la malabsorption (Langlais-Burgess et al., 1995). Les corticoïdes influent en effet sur l’absorption intestinale des acides aminés, notamment chez le rat. Les transferts de glucose, de galactose et de glycine par gramme d’intestin sont maintenus chez les animaux surrénalectomisés, mais sur la totalité du tube digestif il y a une diminution des transferts. Ceci serait du à diminution de la quantité de muqueuse intestinale chez ces animaux. De plus l’hyponatrémie a un effet direct sur le transport des substances car le sodium est nécessaire à ce transport. Ajouté à cela l’hyponatrémie chronique modifie le métabolisme cellulaire, principalement des cellules muqueuses, et les rend inaptes aux transferts indépendamment de la nécessité de la participation directe du sodium au cours de ces transferts (Levin et al., 1964). L’administration per os de glucocorticoïdes augmente la taille des villosités duodénales, diminue celle des villosités jéjunales et augmente l’activité enzymatique (entérokinase essentiellement) iléale. Si une voie parentérale est utilisée, aucun effet significatif n’a pu être noté, seules l’entérokinase et la sucrase semblent légèrement augmentées. Cependant aucune corrélation entre les modifications morphologiques et fonctionnelles n’a pu être mise en évidence (Ananna et al., 1979). Enfin si un processus inflammatoire concomitant est présent, ce qui est possible compte tenu du contexte d’hypovolémie et d’hypoxie tissulaire, la globulinémie est augmentée. En réaction, il existe un contrôle négatif sur la synthèse hépatique d’albumine (Langlais- Burgess 1995).
En résumé, la plupart des paramètres biochimiques, à l’exception de l’urémie et bien évidemment de la kaliémie et de la natrémie, évoqués ci-après, pêche par un manque de sensibilité (et de spécificité) lors du diagnostic de maladie d’Addison primaire.
2.4 Un ionogramme marqué par des modifications notables de la natrémie et de la kaliémie
2.4.1 Hyponatrémie, hyperkaliémie et rapport Na/K diminué
Dans les études portant sur des animaux présentant un déficit en minéralocorticoïdes, 76% (Lorrenz et al., 1982) à 100% des cas (Feinman et al., 1982 ;Chen et al., 1982) sont hyperkaliémiés. Quarante trois (Chen et al., 1982) à 81% (Kass et al., 1996) sont hyponatrémiques. Le rapport des concentrations plasmatique en Na + et K + (Na/K) est considéré comme diminué dans 86 (Chen et al., 1982) à 96% (Kass et al., 1996) des cas.
2.4.1.1 Spécificité du rapport Na/K
De nombreuses maladies peuvent entrainer une diminution du rapport Na/K. Le mécanisme par lequel elles entraînent ces désordres électrolytiques n’est pas toujours parfaitement connu.
43 Une étude (Roth 1999) sur le rapport Na/K analyse la fréquence des maladies d’Addison en fonction de l’intensité de la baisse de ce rapport. Les 4 chiens de l’étude qui ont un rapport Na/K inférieur à 15 sont tous atteints de la maladie d’Addison. Vingt-cinq pour cent des 8 chiens qui ont un rapport Na/K compris entre 15 et 20 et 9% des 22 chiens dont le rapport Na/K est compris entre 20 et 24 sont addisonniens. Malgré l’intérêt de ces données, un biais de cette étude mérite d’être souligné. Cette étude ayant été réalisée dans une structure de cas référés, les pourcentages d’animaux atteints de la maladie d’Addison sont probablement artéfactuellement plus élevés, puisqu’ils sont plus souvent référés que les insuffisants rénaux ou les animaux présentant des troubles digestifs par exemple (Roth et al., 1999). De plus, Une étude récente montre une spécificité très élevée du rapport Na/K inférieur ou égal à 24 dans le diagnostic de la maladie d’Addison, avec une confirmation par un test de stimulation à l’ACTH quasiment systématique (Adler et al., 2007).
2.4.1.2 Sensibilité du rapport Na/K
L’étude de Adler et al., ( 2007) montre que le rapport Na/K inférieur ou égal à 28 a une sensibilité de 93%, s’il est inférieur ou égal à 27, sa sensibilité passe à 89%. Cependant malgré la grande sensibilité du rapport Na/K soulignée par l’extrême majorité des études cliniques centrées sur la maladie d’Addison ci-dessus, il existe des animaux Addisonniens avec un test de stimulation à l’ACTH effondré et des électrolytes sanguins atypiques pour un hypocorticisme. Dans une étude sur de tels chiens et al., 13 sur 14 ont une hyponatrémie sans hyperkaliémie ou une natrémie et une kaliémie normales. Onze sur 14 d’entre eux ont un rapport Na/K supérieur ou égal à 27 (Sadek et al., 1996). De telles situations restent cependant très marginales, même dans des structures universitaires (Feldman et al., 2004).
En résumé l’observation d’un rapport Na/K diminué présente une bonne sensibilité et une spécificité inversement proportionnelle au rapport.
2.4.2 Hypercalcémie
Quand la calcémie est évaluée, une hypercalcémie est notée dans 13% (Lorrenz et al., 1982) à 30,7% (Kass et al., 1996). Cette hypercalcémie se normalise parallèlement à la kaliémie et à l’urémie. Aucune relation n’a pu être établie entre l’hypercalcémie, la natrémie, la kaliémie, la chlorémie, la phosphorémie, la protéinémie ou l’albuminémie au moment du diagnostic.
De plus aucune différence n’a été notée entre les animaux hypercalcémiques au moment du diagnostic et les animaux normocalcémique devenant par la suite hypercalcémiques. La gravité de cette hypercalcémie semble liée à celle du tableau clinique de l’animal. Elle est enfin significativement plus marquée quand elle apparaît au diagnostic que quand elle apparaît au cours du traitement (Feinman et al., 1982).
En médecine humaine, l’importance de l’hypercalcémie est également liée à celle des signes cliniques (Duckett et al., 1963). La cause exacte de l’hypercalcémie dans la maladie d’Addison est inconnue mais plusieurs hypothèses sont avancées : Tout d’abord chez les chiens et les hommes atteints de maladie d’Addison, le rein excrète moins de Calcium ce qui parait être le mécanisme jouant le rôle le plus important dans l’hypercalcémie (Duckett et al., 1963).
44 Ensuite les glucocorticoïdes diminuent l’absorption intestinale de calcium, on peut supposer qu’un manque de glucocorticoïdes entraîne une absorption excessive. Cependant chez des chiens surrénalectomisés, la calcémie n’est pas significativement différente qu’ils soient nourris avec un régime riche en calcium ou avec un régime sans calcium (Duckett et al., 1963). La même observation a été faite sur des humains (Aub et al., 1937).
L’hyperprotéinémie due à la déshydratation peut également entrainer une hypercalcémie par augmentation parallèle de la concentration des protéines de transport. De plus l’affinité de ces protéines pour le calcium serait augmentée consécutivement à l’hyponatrémie. Ainsi la calcémie ionisée des animaux resterait dans les valeurs usuelles (Duckett et al., 1963). Cependant la calcémie n’est pas liée à la protéinémie ou à l’albuminémie dans cette étude et des données concernant la calcémie ionisée chez des animaux addisonniens n’étayent pas cette hypothèse (Alder et al., 2007). Les mêmes résultats ont été préalablement obtenus chez l’homme (Pederson et al., 1967).
La maladie d’Addison doit donc faire partie du diagnostic différentiel de l’hypercalcémie.
2.4.3 Acidose
L’hypoaldostéronisme entraine une diminution de l’excrétion desprotons, ce qui explique l’acidose observée chez certains animaux. L’hypoperfusion tissulaire due à l’hypovolémie, responsable du passage au métabolisme anaérobie des cellules est elle aussi à l’origine de cette acidose (Feldman 2004). Dans les deux études cliniques où l’acidose a été évaluée, les animaux étaient en acidose dans 40 (Kass et al., 1996) à 66% (Melian et al., 1996) des cas.
En résumé, le ionogramme (avec l’hyponatrémie et l’hyperkaliémie) est un outil précieux pour aider le clinicien à établir son diagnostic. En effet, même si ces deux éléments ne sont pas très spécifiques pour des concentrations plasmatiques en Na + et K + proches des valeurs usuelles, ils le deviennent de plus en plus en s’écartant de cette fourchette.
2.5 Un hémogramme anormal dans une situation de stress
Une anémie modérée à majeure due à la combinaison de la maladie chronique et de la perte digestive de sang peut être observée dans 15% (Melian et al., 1996) à 43% (Lorrenz et al., 1982) des cas. Une étude rapporte 3 animaux avec des troubles gastro-intestinaux hémorragiques majeurs ; tous ont nécessité une ou plusieurs transfusions (Bruyettes,1993). La cause de ces pertes de sang digestives n’est pas complètement élucidée mais il est supposé que l’hypovolémie et l’ischémie des organes digestifs entrainant une augmentation de la pression hydrostatique capillaire soient responsables de la rupture de ces derniers. La deuxième hypothèse avancée est une coagulation intravasculaire disséminée (Colley et al., 1982).
Par ailleurs, un chien malade, en situation de stress devrait présenter une neutrophilie mature avec lymphopénie et éosinopénie. Or on observe une éosinophilie dans 17% (King et al., 1996) à 30% (Lorrenz et al., 1982) et/ou une lymphocytose dans 5% (Melian et al., 1996) à 13% (Lorrenz et al., 1982). Ces deux anomalie de l’hémogramme constituent des réponses inappropriées chez un animal malade et doivent faire penser à la maladie d’Addison (Sadek et al., 1996). Par analogie, une formule leucocytaire usuelle dans un contexte morbide majeur
45 peut à elle seule, alors qu’une formule de stress comme decrite ci-dessus est attendue, conduire à envisager la présence de la maladie.
2.6 Electrocardiogramme
Peu d’études s’intéressent aux modifications de l’ECG des animaux au diagnostic. Les modifications observées sont une bradycardie dans 29% (Kass et al., 1996) à 36% (Melian 1996) des cas, une oreillette silencieuse dans 36% (Melian et al., 1996) à 47% (Kass et al., 1996) des cas. Un bloc atrio-ventriculaire de degré 1 à 3 est également rapporté dans 9% (Melian et al., 1996) à 12% (Kass et al., 1996) des cas.
2.7 Radiographie thoracique
La radiographie thoracique peut permettre d’observer une diminution de la vascularisation du champ pulmonaire dans 32% (Kintzer 1996) à 69% (Melian 1996) des cas. Une microcardie peut également être révélée dans 28% (Melian 1996 - Kintzer 1996) à 45,5% (Kintzer et al., 1999) des cas ainsi qu’une diminution de la taille de la veine cave caudale dans 54,5% des cas (Kintzer et al., 1999) ou du foie chez 36,4% des animaux (Kintzer et al., 1999). Ces éléments sont la conséquence de l’hypovolémie. Beaucoup plus rarement cet examen peut mettre en évidence un mégaoesophage dans au plus 4% (Melian 1996) des cas. Ce dernier se résout cliniquement et radiologiquement suite au traitement de la maladie d’Addison (Burrows 1987 – Feldman et al., 2004).
De tous les examens cités jusqu'à présents, aucun ne permet d’établir un diagnostic de certitude. Comme expliqué plus haut, d’autres affections pouvant mimer un tableau clinique de chien addisonnien, il est préférable pour le clinicien de confirmer sa suspicion avant de mettre en place le traitement spécifique de la maladie d’Addison, les effets secondaires des molécules en cas d’usage inapproprié pouvant être graves.
2.8 Diagnostic de confirmation
L’épidémiologie et les signes cliniques conduisent à inclure la maladie d’Addison dans le diagnostic différentiel. Les examens complémentaires et surtout le ionogramme orientent encore un peu plus le diagnostic. La confirmation passe par des dosages hormonaux.
2.8.1 Cortisolémie basale
Il existe un recouvrement entre les valeurs de cortisolémie basale chez l’animal sain et chez l’animal addisonnien. Ainsi le seul dosage de la cortisolémie basale est insuffisant pour conclure. Inversement les valeurs de cortisolémies basales non effondrées sont très rares chez les addisonniens ; une telle mesure obtenue dans un contexte de demande d’exclusion peut donc permettre un retour rapide au diagnostic différentiel après avoir éliminé la maladie (Kass et al., 1996). Le diagnostic de maladie d’Addison rend par contre nécessaire de trouver des paramètres à mesurer qui ne se recouvrent pas chez les animaux sains et chez les animaux malades ou procéder à un test permettant d’évaluer les réserves en cortisol des glandes surrénales. Le test de stimulation à l’ACTH est ainsi très couramment utilisé (Feldman et al., 2004).
46 2.8.2 Ratio cortisolémie/concentration plasmatique en ACTH et Aldostéronémie/activité rénine plasmatique
Comme rapporté ci-dessus il existe un recouvrement entre la cortisolémie d’un animal addisonnien et celle d’un animal sain. Il en va de même pour la concentration plasmatique en ACTH, l’aldostéronémie et la réninémie (Boer et al., 2006). Par contre ce recouvrement n’existe pas pour les ratios cortisolémie/concentration plasmatique en ACTH et aldostéronémie/activité rénine plasmatique plasmatiques sur un même échantillon sanguin. Ces deux ratios sont significativement diminués chez les animaux malades par rapport aux animaux sains. De plus le ratio aldostéronémie/activité rénine plasmatique permet d’évaluer la fonction minéralocorticoïde des glandes surrénales, ce qui n’est pas le cas avec le test de stimulation à l’ACTH. Ces deux ratios lorsqu’ils sont effondrés sont donc spécifiques respectivement de l’hypocortisolisme et de l’hypoaldostéronisme primaires (Boer et al., 2006).
2.8.3 Test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH : le test de référence
2.8.3.1 Réalisation
Le test de stimulation de la cortisolémie est un test permettant d’évaluer fonctionnellement le cortex surrénalien en appréciant ses réserves en stéroïdes (Drucker et al., 1982). Il consiste en une mesure de cortisolémie avant et après stimulation par l’ACTH. La plupart des protocoles validés sont basés l’administration d’une dose massive d’ACTH synthétique (le plus couramment une dose unique de 0,25mg par animal de tétracosactide correspondant au fragment 1-24 de l’ACTH) par voie intraveineuse ou intramusculaire. Un prélèvement basal et un prélèvement recueilli 1 heure à 1h30 après stimulation sont généralement pratiqués. Le sang peut être recueilli sur tube hépariné ou tube sec en fonction des demandes du laboratoire. Le cortisol est stable 5 jours à température ambiante dans le plasma et dans le sérum (Bowen et al., 1981). Aucune précaution de stockage des tubes n’est donc nécessaire si le dosage est réalisé dans les 5 jours. Il existe plusieurs trousses de dosage du cortisol, les plus utilisés étant les techniques par radioimmunoassay, ces techniques étant cependant actuellement détrônées par des techniques froides (chimiluminescentes) (Feldman et al., 2004).
2.8.3.2 Interprétation
Une réponse inadéquate à la stimulation, c'est-à-dire une cortisolémie inférieure à un seuil fixé par le laboratoire mais souvent proche de 50 à 60 nmol/L confirme le diagnostic (Feldman et al., 2004). Ce diagnostic est fiable : sa spécificité est en effet excellente, ce qui entraîne que sa valeur prédictive positive sur un animal pour lequel la suspicion est déjà forte est égale à ou proche de 100%. Le test est par ailleurs extrêmement sensible : 100% des animaux présentant un hypocorticisme primaire ont une cortisolémie après stimulation à l’ACTH inférieure à ce type de seuil (Feldman et al., 2004 ; Melian et al., 1996 ; Kass et al., 1996). Ce test a plusieurs avantages, il est rapide, facile à mettre en œuvre et permet un diagnostic de certitude de la maladie. Cependant, il ne permet pas d’affirmer si l’animal présente un hypocorticisme primaire, secondaire du a une insuffisance hypophysaire, une destruction iatrogène du cortex, ou à une corticothérapie (Feldman et al., 2004). Dans ce dernier cas,
47 cependant, l’expression clinique de l’animal est celle d’un syndrome de Cushing et la confusion entre insuffisance surrénalienne spontanée et insuffisance corticotrope iatrogène devient dans ce contexte difficilement envisageable.
2.8.4 Diagnostic étiologique : hypocorticisme primaire ou secondaire
Le diagnostic étiologique de l’hypocorticisme peut s’appuyer sur différents outils, plus ou moins disponibles en routine.
2.8.4.1 Dosage de la concentration plasmatique en ACTH
La concentration plasmatique en ACTH permet d’évaluer l’activité de l’axe hypothalamo- hypophysaire. Dans le cas d’un hypocorticisme primaire, le cortisol n’exerce pas son rétrocontrôle négatif et la concentration plasmatique en ACTH est en conséquence très élevée, sous réserve qu’une substitution en corticoïdes n’ait pas été instituée. Inversement lors d’hypocorticisme secondaire, la concentration plasmatique d’ACTH est normale à faible (Feldman et al., 2004). La demi-vie de l’ACTH dans le sang total, à température ambiante est de 25 minutes. Sa conservation dans de telles conditions n’est donc pas possible si le dosage n’est pas effectué immédiatement. Le sang ne doit pas être recueilli sur des tube en verre car le verre fixe l’ACTH entraînant des mesures artefactuellement diminuées. Le sang doit donc être récolté sur tube en silicone contenant de l’EDTA puis congelé très rapidement (Feldman et al., 2004). Les valeurs de référence concernant l’ACTH plasmatiques varient en fonction des laboratoires. Elles sont de l’ordre de 10 à 80pg/ml (Feldman et al., 2004). Une étude montre l’intérêt de l’aprotinine, inhibitrice de certaines protéases, dans la conservation de l’ACTH. En effet, l’ajout d’aprotinine au prélèvement permet de conserver les échantillons à une température inférieure à 22°C pendant 4 jours avant que le dosage soit effectuer, sans nécessité de les congeler (Clark et al., 1994).
2.8.4.2 Aldostéronémie basale et après stimulation par l’ACTH
L’aldostéronémie basale des chiens addisonniens est attendue théoriquement basse. Cependant, l’aldostéronémie varie en fonction des apports en sodium, ainsi que en fonction de la position du sujet (debout ou en décubitus). Ces paramètres étant difficiles a contrôler en médecine vétérinaire, un recouvrement important entre les mesures enregistrables chez les chiens insuffisants surrénaliens et les individus indemnes est anticipable. En conséquence, le dosage d’aldostérone basale est peu réalisé (Feldman et al., 2004).
Afin d’obtenir une meilleure discrimination entre insuffisants surrénaliens et individus indemnes, un test de stimulation de l’aldostéronémie par l’ACTH a été développé de manière analogue au test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH. En théorie, ce test pourrait permettre de différencier un hypocorticisme primaire (aldostéronémie basse) d’un hypocorticisme secondaire (aldostéronémie conforme aux valeurs usuelles tranchant avec une cortisolémie effondrée après stimulation). Ce dosage est cependant peu usité, son indication restant très marginale compte tenu de la rareté des insuffisances corticotropes spontanées.
Le diagnostic de maladie d’Addison se fait donc en plusieurs étapes. Tout d’abord l’épidémiologie permet au clinicien de cadrer son tableau clinque dans un contexte et ainsi de
48 suspecter la maladie d’Addison à un degré plus ou moins élevé. Ensuite le test de stimulation, c'est-à-dire le test le plus employé, permet de confirmer assez simplement ce diagnostic.
Alternativement de nouveaux moyens diagnostiques spécifiques tels que les ratios cortisolémie/concentration plasmatique en ACTH et aldostéronémie/activité rénine plasmatique peuvent être employés.
3 Traitement
Deux stratégies thérapeutiques peuvent être distinguées, la prise en charge d’une crise addisonienne et le traitement à long terme de la maladie d’Addison. Parfois, l’état de l’animal au moment du diagnostic permet une mise en place du traitement à long terme en première intention. Le plus souvent cependant, un traitement d’urgence précède le traitement au long cours de la maladie.
3.1 Arsenal thérapeutique disponible
3.1.1 Les fluides
L’essentiel de l’expression clinique associée à la maladie d’Addison est liée à l’hypovolémie générée par le déficit en minéralocorticoïdes qui lui est associé (voie chapitre 2.2.6). Sa correction occupe donc une place centrale dans la démarche thérapeutique (Feldman 2004, Schaer 2001). Le fluide de choix est le chlorure de sodium (NaCl) à 0,9% isotonique. Il permet en effet d’apporter du sodium, du chlore, tout en remplissant le compartiment vasculaire et en améliorant la perfusion tissulaire (Feldman et al., 2004; Schaer et al., 2001). Le Ringer Lactate contenant du potassium est à éviter dans la mesure du possible. Parfois, une hypoglycémie est associée au déficit en glucocorticoïdes. Sa correction passe alors par une complémentation du soluté initialement choisi en glucose. Le choix se tourne vers du glucose hypertonique afin d’atteindre une concentration finale contenant 5% de glucose tout en minimisant la dilution du soluté isotonique choisi (Feldman et al., 2004).
3.1.2 Les corticoïdes
3.1.2.1 Substitution en glucocorticoïdes
Les deux principales molécules utilisées sont la prednisolone et la prednisone. Leur mode d’action étant très proche et son utilisation étant plus large, seule la prednisolone est développée ci-dessous.
49 3.1.2.1.1 Pharmacologie, absorption intestinale et action intracellulaire de la prednisolone
Figure 7 : formule développée et semi-développée de la prednisolone
A
11 bêta,17 alpha,21-trihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione
La prednisolone est le plus souvent utilisée pour ses propriétés anti-inflammatoires ou immunosuppressives. Dans le cadre de l’insuffisance surrénalienne elle est administrée à dose faible en substitution aux glucocorticoïdes manquants (Berard-german et al., 2000). L’absorption par voie orale est bonne. Quatre-vingt-dix pourcents de la prednisolone absorbée se lient aux protéines plasmatiques. Si la concentration est faible, la liaison se fait principalement avec la transcortine. Si au contraire la concentration plasmatique est élevée, la liaison se fait principalement avec l'albumine et le pourcentage de la forme libre augmente. Une interconversion avec la prednisone existe (Berard-german et al., 2000).
A l’échelle cellulaire, les hormones stéroïdes induisent la transcription et la synthèse de protéines spécifiques qui produisent les effets physiologiques constatés après l’administration. Ainsi, tout comme le cortisol, la prednisolone diffuse à travers la membrane cellulaire, se couple à un récepteur spécifique, le récepteur aux glucocorticoïdes (GR). Ensuite elle module la transcription des gènes en augmentant celle des gènes codant pour les protéines responsables des actions des glucocorticoïdes et en en réprimant d’autres, notamment ceux codant pour les cytokines. Son métabolisme est hépatique avec réduction sur les doubles liaisons du cycle A (Figure 7) et réduction des groupes carbonyles en 3 et 20 donnant des composés inactifs. Aussi sa demi-vie plasmatique est allongée en cas d'insuffisance hépatocellulaire, il faut alors diminuer la posologie. Son élimination se fait par voie rénale (métabolites sulfoconjugués et glucuroconjugués hydrosolubles), biliaire et fécale en faible partie (Berard-german et al., 2000).
3.1.2.2 Substitution en minéralocorticoïdes
Plusieurs molécules existent pour supplémenter les addisonniens en minéralocorticoïdes. Deux produits présentant seulement une action minéralocorticoïde mais avec des temps d’action différents sont cités ici. Deux molécules associant des propriétés minéralo et glucocorticoïdes seront présentées.
50 3.1.2.2.1 Pharmacologie de l’acétate de désoxycorticostérone ou DOCA
Figure 8 : Formule développée et semi-développée de la DOCA
Acétate d’hydroxy-21-prégnène-4-dione-3-20
La DOCA (figure 8), utilisée en France a un effet minéralocorticoïde de 1 à 3% de celle de l’aldostérone. Il s’agit d’un minéralocorticoïde 100 fois plus puissant que le cortisol. Elle est responsable d’une rétention hydrosodée par action tubulaire distale, chez l’homme. Ainsi elle entraîne une augmentation de la réabsorption de l'ion sodium et de l'eau intratubulaire vers le plasma. Cette rétention hydrosodée cause une augmentation du volume extracellulaire et améliore le retour veineux vers le coeur, ainsi que le débit cardiaque. L’accroissement du volume sanguin et du débit cardiaque peut entraîner une hausse de la pression artérielle. La DOCA prévient les chocs hypotensifs et l’urémie pré-rénale, des complications parfois mortelles (Berard-german et al., 2000). De plus elle diminue la réabsorption des ions hydrogène et potassium.
Chez l’homme, après administration orale, son absorption par le tube digestif est quasi nulle mais une absoprtion par voie perlinguale est en revanche possible. La distribution dans l’organisme se fait par liaison aux protéines plasmatiques, 2% de la DOCA plasmatique se lient à la transcortine et jusqu’à 83% se lient à l’albumine. Son métabolisme comporte plusieurs étapes. Tout d’abord la double liaison 4,5 est réduite au niveau du foie et d'autres tissus donnant un métabolite inactif. Ensuite la fonction cétone en C3 est réduite en hydroxyle, au niveau du foie, la glucuro ou la sulfoconjugaison se faisant sur ce groupement hydroxyle. Enfin la fonction cétone en 20 est réduite en hydroxyle, menant à un composé dont l'activité biologique est faible; métabolisé en partie en pregnanediol. L’élimination se fait par voie rénale (Berard-german et al., 2000).
51 3.1.2.2.2 Pharmacologie du pivalate de désoxycorticostérone ou DOCP, un minéralocorticoïde présenté dans une formulation à longue action
Figure 9 : Formule développée et semi développée de la DOCP
Pivalate d’hydroxy-21-prégnène-4-dione-3-20
La DOCP (Percorten ND), utilisée dans de nombreux pays, est un trimethylacétate de désoxycorticostérone (figure 9). Sa longue action est permise par une formulation dans une suspension microcristalline. La DOCP est un analogue à longue durée d’action de l’acétate de désoxycorticostérone. Il s’agit d’un ester insoluble de la désoxycorticostérone. Les cristaux sont administrés par injection intramusculaire où ils forment un dépôt microcristallin qui se dissout ensuite lentement. Il présente les mêmes effets minéralocorticoïdes sans effets glucocorticoïdes. Ainsi la DOCP tout comme la DOCA augmente l’absorption du sodium dans le tube urinifère, particulièrement dans la partie épaisse de la branche ascendante de l’anse de Henlé et de façon moindre dans le tube proximal contourné chez le chien. De plus, comme la DOCA, la DOCP est responsable d’une excrétion rénale accrue de potassium. La DOCP pénètre dans le noyau cellulaire après avoir formé un complexe avec une protéine récepteur cytoplasmique, Dans le noyau, la DOCP se lie à la chromatine. Ceci oriente la transcription de l’ADN cellulaire des gènes impliqués en ARN messager (Novartis et al., 2003).
3.1.2.2.3 Pharmacologie de la fludrocortisone, un corticoïde mixte
L’acétate de fludrocortisone (figure 10) est le traitement le plus utilisé en médecine humaine. Il a également été largement recommandé en médecine vétérinaire (Feldman et al., 2004). Elle a une activité mixte, minéralo et glucocorticoïde. La fludrocortisone a une activité minéralocorticoïde 300 à 400 fois plus élevée que celle du cortisol et une activité glucocorticoïdes 10 fois plus élevée que celle du cortisol. De plus elle possède une activité anti-inflammatoire également 10 fois plus élevée que celle du cortisol (Berard-german et al., 2000).
52 Figure 10 : Formule développée et semi développée de la fludrocortisone
fluoro-9 alpha trihydroxy-11 bêta,17 alpha, 21 prégnène-4 dione-3,20 acétate-21
Son absorption intestinale est rapide et totale après ingestion. La concentration plasmatique maximale est atteinte 1,7 h après l’ingestion. Sa demi-vie est de 30 minutes. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 70% à 80%. Plusieurs protéines de liaison sont impliquées : la transcortine qui a une forte affinité et une faible capacité et l’albumine qui présente une faible affinité avec une forte capacité de fixation. Donc à faible dose la liaison avec la transcortine est la principale alors que lorsque les doses augmentent la transcortine reste sollicitée mais l’albumine joue également un rôle et la forme libre active augmente également. La fludrocortisone diffuse dans tous les tissus de l'organisme et passe dans le lait.
Chez l’homme, la fludrocortisone subit une réduction de la double liaison 4,5 au niveau du foie et d'autres tissus, donnant un métabolite inactif, puis une glucuro ou une sulfoconjugaison par l'intermédiaire du groupe hydroxyle en C3, principalement au niveau du foie principalement, et au niveau du rein. La fonction hydroxyle en 17 peut être oxydée en cétone avec séparation du fragment aliphatique à 2 carbones. Ce dérivé 17 cetostéroïde ne présente plus d'activité corticoïde, mais a une faible activité androgénique et des propriétés pyrogènes. La voie principale d’élimination est la voie rénale où des métabolites sont excrétés. Les voies biliaire et fécale permettent une élimination qui reste pourtant moins importante (Berard- german et al., 2000).
3.1.2.2.4 Pharmacologie de l’hydrocortisone, un corticoïde mixte
L’utilisation de l’hydrocortisone (figure 11) est peu décrite en médecine vétérinaire. C’est une molécule mixte, possédant à la fois un pouvoir minéralo et glucocorticoïde.
53 Figure 11 : Formule développée et semi développée de l’hydrocortisone
11 bêta,17 alpha,21-trihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione
L’hydrocortisone présente un effet anti-inflammatoire, immunosuppresseur, antiallergique mais surtout minéralocorticoïde et glucocorticoïde. L’absorption digestive est rapide et la concentration plasmatique maximale est obtenue une heure après la prise. Après absorption, la diffusion est rapide dans tous les tissus de l'organisme, en particulier dans le liquide céphalo- rachidien. Par contre l'hydrocortisone ne franchit pas la barrière fœto-placentaire. Dans le compartiment plasmatique, 95% de l’hydrocortisone est liée aux protéines. Sa demi-vie est d'environ 100 minutes et elle est allongée en cas d'insuffisance hépatocellulaire puisque le métabolisme est pratiquement totalement hépatique (99%) par des enzymes inductibles. Les résultats de ces transformations sont des métabolites inactifs hydrogénés et conjugués (tétrahydrocortisone, tétrahydrocortisol). L’élimination se fait majoritairement par voie rénale, par voie urinaire, principalement sous forme de glycuronides conjugués (99%) et en faible proportion sous sa forme initiale (1%). La voie biliaire permet l’élimination biliaire de 4% de l’hydrocortisone en 24 heures après une injection intraveineuse (Berard-german et al., 2000).
3.2 Traitement de la crise addisonienne, hypovolémie, hyponatrémie, hyperkaliémie et acidose
Lors de crise addisonienne, le traitement doit être mis en place le plus rapidement possible, le pronostic vital étant engagé. Un échantillon sanguin doit être prélevé juste avant la mise en place de la perfusion. Il permet d’établir le ionogramme, et constitue le premier prélèvement du test de stimulation à l’ACTH, l’évaluation de la cortisolémie sur ce prélèvement étant le plus souvent différé pour des raisons pratiques (non disponibilité du test « au chevet du patient » (Feldman 2004, Schaer 2001).
3.2.1 Traitement de l’hypovolémie
La cause la plus fréquente de décès par crise addisonienne est le choc circulatoire. Il faut donc corriger l’hypovolémie le plus rapidement possible. Cette hypovolémie est à elle seule responsable de l’essentiel des symptômes et surtout des plus graves (voir chapitres 1.4.1.1 et 2.2.6). Il est donc recommandé de recourir à une fluidothérapie agressive. Le volume à perfuser est fonction de la déshydratation et des pertes (urines, vomissements, diarrhée). Un débit de 40 à 80ml/kg/heures de NaCl isotonique de préférence pendant une à deux heures à
54 l’admission est conseillé (Feldman et al., 2004). Si possible, il est utile de contrôler l’apport de fluides grâce à l’évaluation de la pression veineuse centrale. Dans les 24 heures suivantes un soluté salé peut être administré au rythme d’entretien doublé, soit 90 à 120ml/kg/24heures (Feldman et al., 2004). Si l’animal a une glycémie inférieure à 0,7g/L, un apport de glucose est indiqué. Il faut alors complémenter la perfusion de NaCl par du glucose à 50% afin d’obtenir une solution finale contenant du glucose à la concentration de 5%. Cette solution doit de préférence administrée par un cathéter jugulaire et le débit, doit être moindre par rapport à celui d’une solution saline isotonique et doit être adapté en fonction de la pression veineuse centrale (Feldman 2004, Schaer 2001). Une sonde urinaire doit être posée afin de mesurer la diurèse et de détecter une éventuelle insuffisance rénale aigue oligo ou anurique (Feldman et al., 2004).
3.2.2 Correction des déséquilibres ioniques
3.2.2.1 Correction de l’hyponatrémie
L’hyponatrémie est généralement corrigée en grande partie dès la perfusion massive de NaCl. L’administration de minéralocorticoïdes consécutive à ce premier traitement a pour objectif une normalisation durable. Chez l’homme, l’administration de DOCA est décrite dans cette indication depuis des décennies (Mattingly et al., 1975). Son injection intra musculaire peut être administrée à la posologie de 5 mg toutes les 12 heures pendant 48 heures chez l’homme adulte, et de 10mg/m2 par jour à renouveler si nécessaire chez l’enfant (Berard-german et al., 2000). En médecine vétérinaire, chez le chien, son emploi est très mal codifié. La posologie de 0,2mg/kg à renouveler 24 heures plus tard en fonction du ionogramme et avant passage au traitement d’entretien est en généralproposée (De Fornel et al., 2005). La DOCP par voie intra-musculaire à la posologie de 2,2mg/kg permet également de corriger les déséquilibres ioniques en 6 à 24 heures (Feldman et al., 2004, Schaer et al., 2001). L’hydrocortisone peut être administrée comme minéralocorticoïde en se basant sur les résultats obtenus en médecine humaine. Chez le chien la posologie est de 1,25mg/kg par voie intraveineuse, puis 0,5 à 1mg/kg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Les résultats sont moins convaincants en médecine canine, où la DOCP est plus efficace, qu’en médecine humaine (Feldman et al., 2004). Enfin la fludrocortisone est peu utile lors de la crise addisonniene car elle existe uniquement sous forme de comprimés et est souvent impossible à administrer chez ces animaux.
Il serait conseillé de ne pas corriger l’hyponatrémie trop rapidement. En effet une étude montre le cas d’un chien traité pour crise d’hypocorticisme présentant 48 heures après son admission des troubles nerveux s’aggravant jusqu'à 72 heures. L’examen neurologique était en faveur d’une lésion diffuse de l’encéphale. L’IRM de l’encéphale montrait augmentation de l’intensité du signal dans le cortex compatible avec un œdème, un phénomène inflammatoire, ou de nécrose. L’animal a reçu une hormonothérapie substitutive et son état s’est progressivement amélioré. Quatre mois plus tard, l’animal présentait un examen neurologique complètement normal, malgré l’IRM qui montrait encore ce signal augmenté dans la zone corticale. Chez cet animal, les troubles nerveux ont été attribués à une correction trop rapide de l’hyponatrémie (Brady et al., 1999).
55 La caractère isolé de cette observation invite cependant à l’exploiter avec prudence même si des troubles nerveux sont égalemnt décrits en médecine humaine quand la correction de l’hyponatrémie est trop rapide (Laureno et al., 1983 ).
Les recommandations en médecine humaine sont de ne pas provoquer d’augmentation rapide de la natrémie au dessus de 130-135 mEq/L. Aussi il est déconseillé de l’élever de plus de 15 mEq/L en 24h. Cette limite passe à 10mEq/L chez les patients à risques, à savoir les patients présentant un état de malnutrition, une hépatopathie, ou une hypokaliémie (Decaux et al., 1996).
L’explication de ces observations réside dans la mise en place de mécanismes adaptatifs des neurones lorsqu’ils sont confrontés à une hyponatrémie chronique. Des pompes membranaires leur permettraient de chasser l’eau hors du milieu intracellulaire hyper-osmotique par rapport au liquide céphalo-rachidien. Aussi si la natrémie augmente trop brutalement les mécanismes n’ont pas le temps de s’inverser et les neurones se déshydratent. Il faut une semaine environ aux neurones pour se réadapter à une natrémie normale. (Brady 1999).
Un seul cas de lésions nerveuses suite à une correction trop rapide de la natrémie étant rapporté en médecine canine et l’hyponatrémie pouvant présenter un risque vital pour l’animal, il nous parait important de garder comme priorité l’obtention rapide et durable de la normonatrémie.
3.2.2.2 Correction de l’hyperkaliémie
L’hyperkaliémie doit être traitée urgemment si la kaliémie est supérieure à 7,5mEq/L (tableau 3). En dessous de 6,5mEq/L le traitement spécifique n’est pas nécessaire puisque la perfusion de soluté salin isotonique va permettre outre l’apport de sodium et de chlore, en remplissant le compartiment vasculaire, une dilution du potassium et donc une diminution de la kaliémie (Feldman et al., 2004). En plus de la fluidothérapie et de l’administration de minéralocorticoïdes, d’autres traitements peuvent aider à luter contre cette hyperkaliémie ou à diminuer ses effets délétères essentiellement cardiaques. L’association glucose insuline est envisageable pour abaisser la kaliémie puisque l’insuline favorise l’entrée du potassium dans les cellules. La posologie de l’insuline à administrer par voie intraveineuse est 0,06 à 0,125UI/kg. Pour chaque unité d’insuline injectée, il faut associer au moins 20 ml de glucose à 10% (Feldman et al., 2004). Le gluconate de calcium peut également être utilisé car il protège le cœur des effets délétères du potassium (Feldman et al., 2004). En effet il restaure la différence entre le potentiel de repos et le seuil de dépolarisation des cellules cardiaques (Schaer, 2001). Enfin le bicarbonate de sodium permet la redistribution du potassium extracellulaire vers le compartiment intracellulaire à la posologie de 1 à 2 mEq/kg en plus de deux minutes par voie intra-veineuse (Schaer et al., 2001).
56
Tableau 3 : Traitement d’urgence de l’hyperkaliémie (Schaer 2001, Feldman 2004)
Molécule Mécanisme Posologie Délai d’action Durée d’action Gluconate de Antagonise les 0,5 à 1,5ml/kg 1 à 3 minutes 30 à 50 minutes Calcium effets du K+ sur IV solution à 10% la conduction en 2 à 5 minutes cardiaque Bicarbonate de Antagonise et 10mEq/kg 5 à 10 minutes 1 à 2 heures Sodium redistribue dans IV le milieu En 2 minutes intracellulaire le K+ Insuline Redistribue dans Insuline : 0,06 à immédiat 1 à 3 heures et Glucose le milieu 0.125UI/kg IV intracellulaire le Glucose K+ 10% :20ml/UI d’insuline IV
3.2.3 Acidose
La plupart du temps, l’acidose est modérée et il n’est pas nécessaire de complémenter la perfusion en bicarbonates. Cependant, si la concentration sérique en bicarbonates est inférieure à 12mEq/L, la complémentation en bicarbonates de sodium s’avère nécessaire.
La quantité à administrer est donnée par la formule suivante : Q(mEq)=0,3 x poids en Kg x (22-Bica mesurés(mEq/L))
Il est conseillé de complémenter la perfusion avec le quart de cette quantité à apporter en 6 à 8 heures, puis de refaire un bilan. En plus de pallier l’acidose, la complémentation en bicarbonate de sodium permet un apport de sodium et de diminuer la kaliémie (Feldman et al., 2004).
3.2.4 Apport de glucocorticoïdes
Au cours de la première heure, la fluidothérapie est en général suffisante, ce qui laisse le temps de réaliser le test de stimulation à l’ACTH avant l’administration des glucocorticoïdes. Ensuite il est conseillé d’administrer des molécules à action rapide telle la dexaméthasone à la posologie de 0,5 à 2 mg/kg par voie intra-veineuse toutes les 2 à 6 heures (Feldman et al., 2004). D’autres auteurs préconisent une dose restant inférieure à 1mg/kg (Ettinger et al., 2005). Cette dose est sans doute à adapter au minéralocorticoïde utilisé en parallèle. Si le clinicien utilise un minéralocorticoïde au délai d’action bref comme la DOCA, la dose de glucocorticoïde peut être inférieure. Par contre si la DOCP est utilisée, compte tenu de son délai d’action plus long, il serait intéressant d’augmenter la dose de glucocorticoïde afin de bénéficier de son pouvoir minéralocorticoïde.
57 La prednisolone est une autre molécule que le clinicien peut choisir à la posologie de 5 à 10 mg/kg par voie intra-veineuse (Schaer, 2001). L’hydrocortisone peut être également utilisée à la posologie de 1,25 à 5mg/kg par voie intra- veineuse. Cette molécule présente l’avantage de posséder en plus de son activité glucocorticoïde une petite activité minéralocorticoïde. Il faut noter que seule la dexaméthasone n’interfère pas avec le test de stimulation à l’ACTH, ainsi elle est à privilégier si elle doit être administrée des l’arrivée de l’animal, si le besoin s’en fait sentir (Schaer et al., 2001).
Les priorités dans le traitement de la crise sont donc de restaurer la volémie, de diminuer la kaliémie ou de lutter contre ses effets délétères sur le cœur, de remonter la natrémie progressivement et de lutter contre l’acidose.
Dès lors que la crise est passée et que l’animal ou le patient est stabilisé, le traitement a long terme doit progressivement être mis en place.
3.3 Traitement à long terme
Le principe du traitement à long terme est une hormonothérapie substitutive aussi bien chez l’homme que chez l’animal. Le patient est ainsi traité à vie. La sensibilisation du propriétaire est donc fondamentale pour la réussite du traitement.
3.3.1 Substitution en glucocorticoïdes
Les deux principales molécules utilisées lors de substitution au long cours en glucocorticoïdes sont la prednisolone et la prednisone. Leur mode d’action et leur mode d’administration étant très proches, seule l’utilisation de la prednisolone est développée ci-dessous.
3.3.1.1 Prednisolone
3.3.1.1.1 Posologie inférieure aux posologies anti-inflammatoire et administration quotidienne
Lors du traitement de l’hypocorticisme primaire, la prednisolone est administrée per os . Tous les animaux ne nécessitent pas de substitution en glucocorticoïdes, surtout ceux traités par de la fludrocortisone. La fludrocortisone ayant une activité glucocorticoïde, 50% des animaux substitués avec cette molécule ne nécessitent pas l’ajout d’un glucocorticoïde (Feldman et al., 2004). Le but de la substitution en glucocorticoïdes est de trouver la dose la plus basse possible permettant d’avoir un animal équilibré cliniquement afin d’éviter au maximum les effets secondaires. Les posologies utilisées en médecine vétérinaire sont de 0,1 à 0,22mg/kg deux fois par jours. Très peu d’effets secondaires ont été rapportés à ces doses (Feldman et al., 2004). L’étude de Melian en 1996 rapporte 38 chiens auxquels de la prednisone a été administrée dès la mise en place du traitement à long terme. La posologie médiane était de 0,36mg/kg/j. Au cours des
58 examens de contrôles, la posologie a été réduite significativement jusqu'à 0,18mg/kg/j et a même été arrêtée chez 13 chiens (Melian et al., 1996).
Les chiens de travail ou de sport sont des cas particuliers. Il est conseillé de continuer les activités physiques de l’animal, tout en restant très attentif aux éventuels épisodes de fatigues que peut présenter le chien atteint d’hypocorticisme primaire. Les jours de travail ou de stress il est recommandé de doubler la posologie en glucocorticoïdes (Feldman et al., 2004).
3.3.1.1.2 Effets secondaires lors de surdosages et contre indications
Les effets secondaires du traitement par voie générale apparaissent souvent lors de surdosage et de temps d’administration prolongé. On peut observer des atteintes du tube digestif , avec des ulcérations, un syndrome cushingoïde avec une polyuro-polydipsie, une polyphagie, une atrophie musculaire, une moindre résistance aux infections et une fragilité tendineuse et ligamentaire. Bien que ces effets secondaires soient rarement observés lors de l’utilisation de la prednisolone comme substitution hormonale dans l’insuffisance surrénalienne, il est important d’y être attentif puisqu’ils signent un surdosage de l’animal en glucocorticoïdes. Les contre indications relatives sont les ulcères digestifs, la kératite herpétique. Chez l’homme il faut être prudent lors de l’administration de cette molécule à des sportifs, puisqu’elle est interdite par certaines voies, dont orale. De même, lors d’états infectieux, de diabète, d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance hépatocellulaire responsable de la diminution du métabolisme, et lors d’allaitement, car la prednisolone passe dans le lait. (Berard-german et al., 2000).
La substitution en glucocorticoïdes est en résumé assez aisée. Le clinicien doit être attentif aux signes évoquant un surdosage et garder à l’esprit que le but est de remplacer le cortisol endogène présent dans l’organisme de l’animal ou du patient sain. Ainsi des posologies bien plus basses que les posologies anti-inflammatoires sont en général suffisantes.
3.3.2 Substitution en minéralocorticoïdes
3.3.2.1 Injections intramusculaire de DOCA , des schémas thérapeutiques encore peu validés
3.3.2.1.1 Quelles sont les posologies de DOCA conseillées?
La voie d’administration est intra musculaire. La posologie usuelle chez l’homme lors du traitement de l’insuffisance surrénalienne chronique est de 5 à 10mg/ patient 2 à 3 fois par semaine (Berard-german et al., 2000). Chez le chien la posologie de base, fondée sur l’expérience, est de 0,2mg/kg un jour sur deux. Le suivi du ionogramme doit être fait toutes les une à deux semaines jusqu'à stabilisation puis tous les trois à quatre mois. Ce suivi doit permettre l’ajustement des doses et des fréquences d’administration (De Fornel et al., 2005). Chez l’homme le suivi du traitement comporte un suivi de poids, de la pression artérielle, du dosage de la kaliémie tous les deux mois, et un ECG tous les 4 à 6 mois (Berard-german et al., 2000).
59 3.3.2.1.2 Quels sont les effets secondaires de la DOCA ?
Les effets secondaires sont pour la plupart dus à la rétention hydrosodée et sont favorisés par un surdosage. Il faut noter parmi ces effets l’hypertension artérielle, l’œdème pulmonaire, l’insuffisance cardiaque et de façon incertaine l’encéphalopathie hypertensive (Berard-german et al., 2000). En effet l’hypertension artérielle est rapportée depuis longtemps en médecine humaine lors du traitement de la maladie d’Addison par la DOCA (Atchley et al., 1939). De plus, la DOCA est utilisée expérimentalement pour induire une hypertension artérielle chez le chien et le rat (Freed et al., 1942). La synthèse de facteur atrial natriurétique aurait un rôle important dans la régulation du volume circulant pour éviter cette hypertension (Baxter et al., 1987 ; Gonzalez-campoy et al., 1989). Enfin une faiblesse musculaire liée à l’hypokaliémie peut être observé et des douleurs articulaires ont été très rarement décrites (Denechau et al., 1952). De la découlent les circonstances au cours desquelles l’administration de DOCA doit nécessiter une attention particulière : hypertension artérielle, insuffisance cardiaque ou rénale, rétention hydrosodée, glaucome. De plus il est conseillé de la prescrire avec prudence chez les sujets âgés, chez les femmes enceintes ou les chiennes en gestation. Il faut enfin également garder à l’esprit qu’il s’agit s’une substance interdite pour les sportifs (Berard-german et al., 2000).
Les pays ayant une médecine vétérinaire développée utilisent la DOCP dans le traitement au long cours de la maladie d’Addison chez le chien. La France fait exception en utilisant la DOCA, puisque la DOCP y est indisponible. Ainsi, nous ne disposons pas de résultats sur le traitement au long cours de la maladie d’Addison par la DOCA. Ses effets secondaires sont rarement observés, mais peuvent être graves. L’observance peut s’avérer difficile pour le propriétaire en raison de la haute fréquence des injections. Elle permet en revanche des ajustements rapides de posologies.
3.3.2.2 Injection mensuelle de DOCP
3.3.2.2.1 Une injection tous les 20 à 28 jours et un suivi régulier
Chez l’homme, le traitement par DOCP a été utilisé pour la maladie d’Addison depuis les années 50, jusqu'à l’arrivée de la fludrocortisone. Le patient recevait alors une injection intra musculaire ou sous cutanée tous les 25 jours avec une posologie initiale recommandée de 2,2mg/kg (Feldman et al., 2004). Une posologie de base plus faible, 1,7mg/kg a été recommandée (Kintzer et al., 1997).
Chez le chien la posologie de base est de 2,2 mg/kg tous les 25 jours. L’animal doit être suivi au douzième et cinquantième jour post injection. Un bilan clinique associé à un ionogramme et un examen biochimique sont réalisés (Feldman et al., 2004). Le contrôle à 12 jours permet d’ajuster la posologie si le ionogramme n’est pas conforme aux valeurs usuelles à plus ou moins 5-10%. Cela étant très rare, il faut alors s’assurer de la bonne réalisation de l’injection par les propriétaires (Feldman et al., 2004). Le contrôle à 25 jours permet d’ajuster la fréquence d’administration. En effet si le ionogramme est normal à 12 jours et anormal à 25 jours, il faut réduire les délais entre deux administrations. En revanche si tout est normal à 25 jours, le clinicien peut tenter d’augmenter ce délai d’un jour. Une fois l’animal équilibré, deux contrôles par an suffisent (Feldman et
60 al., 2004). Comme la DOCP n’a pas ou très peu d’effet glucocorticoïdes, il est généralement nécessaire d’y ajouter une complémentation en glucocorticoïdes (Feldman et al., 2004).
En médecine vétérinaire, plusieurs études prouvent l’efficacité de la DOCP dans le traitement de l’hypocorticisme primaire. Une étude sur 60 chiens montre que 97% des animaux sont équilibrés avec 2,2mg/kg tous les 25 jours, les autres ayant nécessité de rapprocher les injections à 21 jours. Dix des 60 chiens ont montré une polyuro-polydipsie. Pour les 9 d’entre eux recevant des glucocorticoïdes, la diminution de la dose de glucocorticoïdes a suffit à faire disparaître les effets secondaires. Chez le dernier animal, la diminution de la posologie de la DOCP a permis la disparition de la polyuro-polydipsie. Les contrôles sur tous les animaux montraient une natrémie et une kaliémie dans les valeurs usuelles et 87% d’entre eux étaient décrits en forme par leur propriétaire 75 jours après le début du traitement (Feldman et al., 1993). L’étude de Melian montre 7 chiens équilibrés avec une dose médiane de DOCP de 2.05mg/kg en injection intra-musculaire à une fréquence médiane de 28 jours (Melian et al., 1996). Enfin une étude montre l’efficacité du traitement à la DOCP à la posologie de 1,6 à 2,2 mg/kg tous les 28 jours sur une durée de plus de 5 ans (Hyman et al., 1994).
3.3.2.2.2 Un traitement efficace et facile mais indisponible en France
Les effets secondaires de la DOCP sont proches de ceux de la DOCA. Ainsi, tout comme la DOCA, la DOCP est contre-indiquée chez les insuffisants rénaux et cardiaques. De plus elle doit être évitée chez la femelle gestante, les effets secondaires étant les mêmes. Cependant, une étude sur 8 chiens montre l’absence d’élévation significative de la pression artérielle chez des animaux surdosés en DOCP (Kaplan et al., 1995).
La DOCP est un minéralocorticoïde permettant un retour rapide à la normale du ionogramme avec l’obtention de l’équilibre qui parait facile le plus souvent. Deux des 175 chiens de l’étude de Feldman traités à la DOCP, ne répondirent pas au traitement, et ce surement à cause d’une mauvaise administration par le propriétaire (Feldman et al., 2004). Certaines séries ne montrent aucun animal ne présentant des effets secondaires (Melian et al., 1996). Par contre l’injection de hautes doses de DOCP sur une série de Beagles en croissance montre plusieurs effets secondaires (Campbell et al., 1993). La kaliémie est diminuée, la natrémie est augmentée transitoirement. Le débit de filtration glomérulaire est accru ce qui associé à une diminution de la réabsorption tubulaire entraîne une polyurie avec une chute de la densité urinaire et une polydipsie compensatoire. Les reins sont de taille augmentée et au contraire les glandes surrénales et les testicules sont diminués, sûrement à cause du rétrocontrôle négatif exercé par la substitution hormonale. Ceci a pour conséquence un défaut de croissance. Tous ces effets secondaires, mis a part le retard de croissance sont réversibles et sont apparus à des doses et des fréquences d’administration nettement supérieures à celles recommandées (Campbell et al., 1993).
Ainsi la DOCP permet d’obtenir de bons résultats, avec une adaptation aisée de la posologie, des effets secondaires rares, et une observance facile pour le propriétaire. Cependant elle n’est pas disponible en France
61 3.3.2.3 Administration orale quotidienne de fludrocortisone
L’acétate de fludrocortisone est le traitement le plus utilisé en médecine humaine. Il a également été largement recommandé en médecine vétérinaire (Feldman et al., 2004). L’acétate de fludrocortisone a une activité mixte, minéralo et glucocorticoïde.
3.3.2.3.1 Une administration biquotidienne et un suivi régulier
Dans le cas de la maladie d’Addison, l’administration est orale. La fludrocortisone est disponible en France à la Pharmacie centrale des hôpitaux (Berard-german et al., 2000). Chez le chien, la posologie initiale est 0.02mg/kg en deux prises quotidiennes. Chez l’homme la posologie est de 0.05 à 0,1mg par individu et par jour. La dose préconisée est donc beaucoup plus importante pour équilibrer le chienque l’homme, ce qui laisse supposer qu’il absorbe mal ou métabolise trop rapidement la molécule (Feldman et al., 2004). Chez le chien, le suivi doit se faire toutes les semaines jusqu'à obtention d’un ionogramme et d’un tableau clinique normaux. Le dosage de l’urée est recommandé 2 à 3 fois par an, car il est le reflet de la volémie et de la perfusion tissulaire. Par ailleurs la pression artérielle peut être contrôlée (Feldman et al., 2004). Chez l’homme le suivi est plus rigoureux avec contrôle du poids chaque matin, de la tension artérielle, la surveillance de l’apparition d'œdèmes, ou de fièvre. Il faut réduire la posologie si le patient présente une hypertension, une insuffisance cardiaque ou une tendance à la rétention hydrique. Il faut au contraire augmenter la dose ou la prise alimentaire de sodium en cas de sudation excessive ou d'hyperpyrexie. Une fois le patient équilibré, il faut faire des contrôles réguliers avec surveillance périodique de la tension, des ionogrammes sanguins et urinaires, de la glycémie, de l'état digestif et neurologique (Berard-german et al., 2000).
Souvent la posologie doit être augmentée dans les 6 à 18 premiers mois suite auxquels la elle reste assez stable. Ceci peut être du à la poursuite de la destruction corticale continue ou a des modifications de l’absorption intestinale (Feldman et al., 2004).
Une étude sur une série de chiens a montré pour 79% une excellente réponse au traitement à la fludrocortisone, pour 9,1% une réponse moyenne et pour 12% une réponse faible à absente. Quatre-vingt-sept pourcents d’entre eux ont nécessité une augmentation significative de la posologie avec une médiane passant de 0.0235 mg/kg à 0.027ug/kg. (Melian et al., 1996).
3.3.2.3.2 Une observance facile, mais des surdosages en glucocorticoïdes fréquents
Les avantages principaux du traitement par la fludrocortisone sont la facilité d’administration par le propriétaire, la rapidité de réactivité lors d’ajustement de posologie et enfin un traitement quotidien rappelle à l’esprit du propriétaire que son animal est malade (Feldman et al., 2004). Le désavantage majeur est l’activité glucocorticoïde de la fludrocortisone. Il n’est pas toujours nécessaire de complémenter l’animal sous fludrocortisone en glucocorticoïdes. En effet, une série de chiens traités par fludrocortisone associée aux glucocorticoïdes montre que 58% d’entre eux présentaient des effets secondaires liés à un surdosage en glucocorticoïdes (Melian et al., 1996).
62 Parfois l’animal recevant uniquement de la fludrocortisone peut présenter un surdosage en glucocorticoïdes alors que sa substitution en minéralocorticoïdes demeure insuffisante. Cela peut aller jusqu’à un syndrome de cushing iatrogène malgré un ionogramme hors des valeurs usuelles. Dans ce cas il est nécessaire de supplémenter l’animal avec une molécule ayant un effet minéralocorticoïdes seul (DOCP, DOCA) associé si besoin a des glucocorticoïdes (prednisolone). De plus, la posologie élevée implique un cout important du traitement (Feldman et al., 2004).
Les effets secondaires observés lors d’administration par voie générale le sont le plus souvent lors de surdosage. Certains sont en relation avec l’effet minéralocorticoïde et la rétention hydrosodée, à savoir, hypertension artérielle, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque. Une hypokaliémie peut être également observée ainsi qu’une faiblesse musculaire associée. D’autres effets secondaires sont liés aux propriétés glucocorticoïdes. Ulcères et hémorragies digestifs sont très rarement rapportés dans le cadre de l’utilisation de la fludrocortisone dans la maladie d’Addison humaine. Des retard de cicatrisation ainsi qu’une télangiectasie ont été observés bien que rarement (Berard-german et al., 2000). Les contre-indications sont celles des glucocorticoïdes ajoutées à celle des minéralocorticoïdes. Il en va de même pour les affections citées ci-dessus retrouvées chez le chien (Berard-german et al., 2000).
Ainsi la fludrocortisone malgré sa facilité d’utilisation est souvent responsable de surdosage en glucocorticoïdes. Les ajustements de posologies en minéralo ou en glucocorticoïdes seuls sont impossibles et le clinicien est fréquemment amené à l’abandonner pour utiliser deux principes actifs séparés, représentant chacun l’une ou l’autre des deux propriétés.
3.3.2.4 Hydrocortisone
L’utilisation de l’hydrocortisone est peu décrite en médecine vétérinaire. C’est une molécule mixte, possédant à la fois un pouvoir minéralo et glucocorticoïde.
3.3.2.4.1 Administration biquotidienne et suivi régulier
Il faut toujours débuter le traitement en augmentant progressivement les doses. Chez le chien, la posologie utilisée est aux alentours de 0,125mg/kg en deux prises quotidiennes, avec ¾ à 2/3 de la dose le matin et le reste le soir. L’hydrocortisone ne montre pas de bons résultats dans le traitement à long terme de la maladie d’Addison chez le chien (Feldman et al., 2004). En cas de traitement de longue durée, la surveillance du traitement doit porter chaque mois sur la pression artérielle, la surveillance de l'état digestif, des ionogrammes sanguins et urinaires, un bilan ophtalmologique, un examen cardiovasculaire, et une radio pulmonaire. Cette surveillance est surtout recommandée en médecine humaine. Elle peut être allégée en médecine vétérinaire (Berard-german et al., 2000).
3.3.2.4.2 Effets secondaires
Les effets secondaires sont très nombreux mais rarement observés. Ils sont représentés d’une part par les effets secondaires liés à l’action minéralocorticoïde avec rétention hydrosodée, hypertension artérielle, œdème pulmonaire, aggravation d’insuffisance cardiaque, hypokaliémie avec faiblesse musculaire associée.
63 D’autres effets sont liés aux propriétés glucocorticoïdes avec infections cutanées, retard de cicatrisation, télangiectasie et très rarement ulcérations digestives. Les contre-indications et précaution d’emploi sont les même que celles de la prednisolone ajoutées a celle des minéralocorticoïdes (Berard-german et al., 2000).
Aucune spécialité vétérinaire ne contient de l’hydrocortisone a administré par voie parentérale. Le fait que comme la fludrocortisone, elle présente des propriétés minéralo et glucocorticoïdes rend les adaptations de posologies difficiles.
3.3.3 Supplémentation en sel
Elle est rarement nécessaire, la plupart des animaux recevant une alimentation industrielle équilibrée en minéraux, la substitution en minéralocorticoïdes suffit à rétablir la natrémie (Feldman et al., 2004).
En résumé, le traitement de la maladie d’Addison chez le chien comporte une substitution hormonale en minéralo et glucocorticoïdes. Plusieurs choix s’offrent au praticien concernant la substitution en minéralocorticoïdes de son animal addisonnien. Il peut opter pour des molécules à action minéralo et glucocorticoïdes qui souvent ne nécessiteront pas de substitution en glucocorticoïdes supplémentaire. Ces principes actifs sont faciles à administrer par le propriétaire mais il est parfois difficile d’équilibrer les animaux avec souvent des surdosages en glucocorticoïdes. Le plus souvent, il est utile de séparer ces deux propriétés dans deux principes actifs différents. Cela permet d’adapter la posologie de l’un indépendamment de celle de l’autre malgré une faible assise scientifique concernant son emploi chez le chien. Souvent la substitution en minéralocorticoïdes conseillée est la DOCP ou la DOCA en France. A cela il faut alors ajouter un glucocorticoïde type prednisolone. Quelque soit le traitement choisi des suivis réguliers et une bonne implication du propriétaire vont être indispensables à la réussite du traitement.
3.4 Pronostic
Une fois l’animal équilibré, l’évolution clinique est très favorable. Les animaux ont une espérance de vie normale dès lors que l’hormonothérapie substitutive est mise en place et que l’animal est suivi régulièrement. Seule des défauts d’observances peuvent engager le pronostic vital de l’animal. L’implication du propriétaire est donc essentielle pour la réussite du traitement (Feldman et al., 2004 ; Schaer, 2001).
3.5 Conclusion
Ainsi la maladie d’Addison ou hypocorticisme primaire est bien connue en médecine vétérinaire. De multiples stratégies thérapeutiques existent et sont validées. Cependant en France l’indisponibilité de la DOCP et le coût élevé de la fludrocortisone rendent ces traitements irréalisables. Aussi la DOCA, peu coûteuse est largement utilisée sans que son efficacité ait pour autant été validée en médecine vétérinaire. Le but de notre étude est donc de prouver son efficacité au cours du traitement initial.
64
SECONDE PARTIE
ETUDE RETROSPECTIVE
65 66 L’étude présentée dans cette seconde partie s’intéresse au traitement de la maladie d’Addison par l’association DOCA – prednisolone. Son objectif est d’évaluer rétrospectivement l’efficacité de l’association DOCA-prednisolone dans le traitement de chiens atteints de la maladie d’Addison. Il s’agit en effet d’une maladie mortelle bien connue chez le chien et traitée outre-Atlantique par l’association DOCP – prednisolone. En France la DOCP n’étant pas disponible, la DOCA est largement utilisée mais aucune étude à notre connaissance ne montre son efficacité.
1 Matériel et méthodes
1.1 Critères d’inclusion à l’étude
Le travail rétrospectif a porté sur la période s’étalant entre Janvier 1999 et juillet 2006 et concerne des chiens de toutes race et de tout âge présentés à la consultation à l’ Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort,. Les critères d’inclusion au sein de l’étude ont été : • une anamnèse et un examen clinique conduisant à faire figurer au sein du diagnostic différentiel une hypothèse d’hypocorticisme ; • l’accès à au moins une natrémie et une kaliémie ; • un résultat univoque de test de stimulation de la cortisolémie par l’ACTH (cortisolémie <25nmol/L après stimulation) ; Parallèlement aux animaux diagnostiqués à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, des animaux ont été référés par leur vétérinaire traitant. Dans ces cas, seuls les animaux considérés comme déséquilibrés (sur la base de l’anamnèse, l’examen clinique et les résultats du ionogramme), traités ou non, ont été inclus.
1.2 Données épidémiologique et clinique
L’âge des animaux au moment du diagnostic a été consigné. De plus, pour chaque animal, le sexe ainsi que la race ont été répertoriés. Les symptômes des animaux au moment du diagnostic on été notés, leur fréquence a été calculée. Ils ont ensuite été classés arbitrairement en fonction de leur fréquence : les symptômes fréquents, présents dans plus de 70% des cas et les symptômes secondaires, présents dans moins de 50% des cas et le symptômes d’impact clinique intermédiaire entre 50 et 70% des cas.
1.3 Données biologiques
Le ionogramme (natrémie et kaliémie) a été noté au moment du diagnostic, pour tous les animaux, puis à l’équilibre pour les chiens l’ayant atteint. Il a pour la plupart des chiens été réalisé à l’ENVA. Deux analyseurs validés chez le chien ont été utilisés (Ektakem DT60, Eastman Kodak Co., Rochester, New York, USA, (Hicks et al., 1986) disponible au service des urgences et NOVA biomédical electrolyte 8+ analyzer, NOVA, Les Ulis, France, accessible au service de médecine (Adler et al., 2007).
67 Les valeurs usuelles retenues pour le Sodium ont été 140 à 151mEq/L et pour le Potassium 3,7 à 5,2mEq/L (Legeay et al., 2004).
Des tests de stimulation à l’ACTH ont été réalisés de manières standards (Feldman et al., 2004). De 2004 à la fin de l’étude un cathéter intraveineux strict a été posé sur une des veines céphaliques. Sa perméabilité a été vérifiée par l’injection de sérum physiologique. A T0, une prise de sang sur tube sec avec gélose a été réalisée à la veine jugulaire, puis une ampoule de Synacthène ND (tétracosactide d’ACTH, 0,25mg/ml, ampoule de 1ml, Novartis Pharma) a été injectée par voie intra-veineuse par le cathéter qui a ensuite été rincé au sérum physiologique (NaCl à 0,9%) avant d’être retiré. A T0+1H00 une seconde prise de sang à la jugulaire a été réalisée sur tube sec avec gélose. Avant 2004, le déroulement de la stimulation différait en deux points : l’injection de Synacthène ND se faisait par voie intra-musculaire et la seconde prise de sang était réalisée à T0+1H30. L’absence de différence entre ces deux procédures a préalablement été démontrée (Hansen,1994 - Behrend et al., 2006).
Deux laboratoires ont effectué ces analyses : le laboratoire de l’ENVA pour 24 chiens et le laboratoire des dosages hormonaux (LDH) de Nantes pour 3 chiens. Dans le cas des tests réalisés à l’ENVA, le dosage a été effectué dans les 24 heures suivant le prélèvement, sans précaution concernant les prélèvements conservés à température ambiante (Feldman et al., 2004). Pour les animaux dont le dosage a été réalisé au LDH de Nantes, les tubes ont été centrifugés avant envoi et envoyés à température ambiante par acheminement rapide type Chronopost ou colissimo permettant un dosage dans les 72 heures.
La cortisolémie a été dosée à l’ENVA par une technique ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay ) grâce au coffret Enzymun-Test cortisol, distribué par le laboratoire Roche diagnostic, Meylan France (Ginel et al., 1998). Au Laboratoire des dosages hormonaux de Nantes (LDH), le dosage a été réalisé pour trois chiens, par une technique de radio-immunologie, utilisant le coffret CA-1527, produit par le laboratoire Incstar corporation Stillwatter, Minnesota, USA et distribué en France par Diasorin.
1.4 Suivi thérapeutique
L’équilibre clinique a été défini par un état cliniquement stable, avec disparition des symptômes à au moins un contrôle. L’équilibre biologique a été défini de la même façon en ajoutant la natrémie et la kaliémie conformes aux valeurs usuelles. Des examens ont ainsi été réalisés avant et après traitement. Tous les animaux ont reçu un traitement hormonal substitutif composé de DOCA (Syncortil ND) et de prédnisolone, prednisone, ou dexaméthasone. Une explication détaillée ainsi qu’une démonstration ont été faites au propriétaire. Les posologies de DOCA et de glucocorticoïdes ainsi que les délais d’administration ont été relevés au moment du diagnostic (en fin de consultation ou à leur sortie des hôpitaux) et à l’équilibre clinique. Ensuite le nombre d’essais thérapeutiques et le nombre de posologies différentes prescrites pour un même animal (la première plus les ajustements suivants) nécessaires à l’obtention de l’équilibre clinique puis biologique comme définis précédemment ont été notés. Par exemple, un animal sortant des hôpitaux avec son traitement, qui revient au premier contrôle équilibré a nécessité un seul essai thérapeutique ; s’il était équilibré au deuxième contrôle il en a
68 nécessité deux, etc.… Enfin pour les animaux hospitalisés, le nombre de jours d’hospitalisation a été relevé.
1.5 Test statistique
Plusieurs graphiques ont été utilisés pour représenter les données obtenues. Des histogrammes en barres ont été utilisés pour présenter les résultats épidémiologiques, les données cliniques des animaux, ainsi que le suivi thérapeutiques des animaux. Des graphiques en boites à moustache ont été utilisés pour illustrer les valeurs des paramètres biologiques (natrémie, kaliémie et rapport de ces deux données). Chacun d’eux ont permis la distinction des intervalles s’échelonnant entre premier décile, premier quartile, médiane, troisième quartile et neuvième décile. Les points situés hors de ces intervalles ont également été représentés par souci d’exhaustivité. Pour les animaux suivis jusqu’à l’équilibre clinique, les natrémies, et leur rapport ont été comparés au diagnostic et à l’équilibre clinique au moyen du test de Wilcoxon.
Compte tenu du faible nombre d’animaux inclus dans l’étude, l’ensemble des proportions (p) présentés ont été assorties d’un intervalle de confiance calculé comme suit : pour un échantillon de n animaux : Intervalle de confiance à 95% :{p -1,96 √[p(1-p)/n]} - {p +1,96 √[p(1-p)/n]} (Motulsky et al., 2002).
2 Résultats
Vingt sept animaux ont été inclus dans l’étude.
2.1 Epidémiologie
Les 27 animaux de l’étude ont été diagnostiqués addisonniens avant l’âge de 10 ans (Figure 12A). Quatre-vingt-un pour cent (IC à 95% : 61,9-93,7) d’entre eux avaient moins de 6 ans au moment du diagnostic (Figure 12B).
Figure 12 : Répartition des âges au diagnostic ; (A) Nombre de cas pour chaque âge en année ; (B) pour chaque âge, pourcentage d’animaux de la population étudiée diagnostiqué strictement avant cet âge ;
A B 6 100 90 5 80 4 70 60 Fréquence 3 Pourcentages 50 40 2 30 1 20 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 <1 <2 <3 <4 <5 <6 <7 <8 <9 <10 Age Age
69 Soixante-dix-sept pour cent (IC à 95% : 57,7-91,4) des animaux inclus dans cette étude étaient des femelles.
Dix neuf chiens étaient de race pure sans prédisposition raciale évidente (Tableau 4).
Tableau 4 : Répartition des races des animaux inclus dans l’étude ;
Croisé 8 Labrador 4 Caniche 2 Rottweiler 2 Cane corso 2 Malinois 2 Bearded collie 1 Groenendael 1 American Staff 1 Bull terrier 1 Pinscher 1 Epagneul français 1 Beauceron 1
2.2 Symptômes
Chez les 27 chiens, trois symptômes ont été observés dans au moins 74% des cas au moment du diagnostic. Il s’agissait, par ordre de fréquence décroissant, de l’anorexie/dysorexie pour 92,6% (IC à 95% : 71,8 - 97,7) des cas, de l’abattement/faiblesse dans 85% (IC à 95% : 66,3 - 95,8) des cas et enfin de vomissements pour 74,1% (IC à 95% : 53,7 - 88,9) des animaux (figure 13). Tous les chiens de notre étude présentaient au moins un de ces signes et plus de 93% d’entre eux en présentaient deux conjointement (figure 14A). D’autres symptômes récurrents ont été observés, bien que moins fréquents que les précédents. Tous ont été classés dans la classe des symptômes secondaires (observés dans moins de 50% des cas). Une bradycardie a été notée dans 44,4% (IC à 95% : 25,5 - 64,7) des cas. Une hypovolémie était présente dans 44,4% (IC à 95% : 25,5 - 64,7) des cas également, essentiellement chez les animaux présentés en crise. De plus 40% (IC à 95% : 22,4 - 61,2) des animaux étaient amaigris lors du diagnostic et 29,6% (IC à 95% : 13,8 - 50.2 et al., 2) présentaient une diarrhée associée ou non a du méléna (figure 13). Quatre-vingt-cinq pour cent (IC à 95% : 66,3 - 95,8) des chiens présentaient au moins un de ces symptômes (figure 14B).
70 Figure 13: Fréquence des symptômes observés au moment du diagnostic, en pourcentage de la population étudiée ; les symptômes représentés en gris foncé sont présents dans plus de 70% des cas, ceux en gris clair, dans moins de 50% des cas.
100
90
80
70
60 Pou rcen tag es 50
40
30
20
10
0 e e t na xi ss ts ie ie en le ore ble en rd ém m me ys fai em ca ol se u /d nt/ ss dy ov ris t/o xie e mi bra yp ig e re em vo h ma ée no att a rrh a Ab dia Symptômes
Figure 14 : Nombres de symptômes observés, parmi ceux illustrés par la figure 13, au moment du diagnostic en pourcentage de la population étudiée ; (A) nombre de symptômes fréquents ; (B) nombre de symptômes secondaires ; même code couleur qu’à la figure 12
90 100 90 80 80 70
70 60 60 50 Pourcentages Pourcentages 50 d'anim aux d'animaux 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 Au moins 1 symptôme Au moins 2 A u moins 3 4 symptômes Au moins 1 symptôme Au moins 1 symptômes 3 symptômes symptômes symptômes
2.3 Ionogramme
2.3.1 Natrémie au moment du diagnostic et à l’équilibre
La natrémie des chiens inclus dans l’étude s’échelonnait au diagnostic entre 108 et 137mEq/L avec une médiane à 124mEq/L. Une hyponatrémie a été identifiée chez 24 des 25 chiens de l’étude dont la natrémie au diagnostic était disponible, soit 95,8% des chiens (IC à 95% : 78,9 – 99,9).
71 L’évolution de la natrémie à l’équilibre clinique a été disponible chez 17 animaux. Elle était supérieure à la limite usuelle inférieure pour 15 d’entre eux, soit 88,2% (IC à 95% : 63,6 - 98,5) ; (mesures comprises entre 133mEq/L et 160mEq/L, médiane 145mEq/L) (figure 15). Pour ces 17 animaux une différence significative (p<0.01) a été identifiée entre les valeurs de la natrémie à l’admission et à l’équilibre clinique.
Figure 15 : Répartition des natrémies (en mEq/L) des animaux au moment du diagnostic (Na diag) et à l’équilibre clinique (Na eq) pour les chiens l’ayant atteint. Les boites représentent les 2 ème et 3 ème quartiles, le trait plein horizontal représente la médiane. Les traits pleins verticaux étendent la représentation de 10% à 25% et de 75% à 90%. Enfin les points isolés représentent chacun un animal étant en dehors de ces intervalles (soit 0 à 10et 90 à 100%) ;
170
160
150
140 Natrémie (mEq/L) 130
120
110
100 Na diag Na eq
2.3.2 Kaliémie au moment du diagnostic et à l’équilibre
Une hyperkaliémie a été identifiée chez 15 des 26 chiens de l’étude dont la kaliémie au diagnostic était disponible, soit 84,6% des chiens (IC à 95% : 71 – 98) ; (mesures comprises entre 5,1mEq/L et 9,3mEq/L, médiane 6,6mEq/L). L’évolution de la kaliémie à l’équilibre clinique a été disponible chez 17 animaux. Elle était conformes aux valeurs usuelles pour 16 d’entre eux, soit 94,1% (IC à 95% : 73,1 – 99,9) ; (mesures comprises entre 3,7mEq/L et 5,4mEq/L, médiane 5,1mEq/L) (figure 16). Pour ces 17 animaux une différence significative (p<0.01) a été identifiée entre les valeurs de la kaliémie à l’admission et à l’équilibre clinique.
72
Figure 16 : Répartition des kaliémies des animaux au moment du diagnostic (K diag) et à l’équilibre clinique (K eq) pour les chiens l’ayant atteint. Les boites représentent les 2 ième et 3ième quartiles, le trait plein horizontal représente la médiane. Les traits pleins verticaux
étendent la représentation de 10% à 25% et de 75% à 90%. Enfin les points isolés représentent chacun un animal étant en dehors de ces intervalles (soit de 0 à 10% et de 90 à 100%) ;
10 aa
9 aa aa 8 aa aa 7 a Kaliémie (mEq/l) 6
5
4
3 K diag K eq
2.3.3 Rapport Na/K au moment du diagnostic et à l’équilibre
Un rapport Na/K diminué a été identifiée chez 24 des 25 chiens de l’étude pour lesquels ce rapport au moment du diagnostic était connu, soit 96% des chiens (IC à 95% : 79,6 – 99,9) ; (mesures comprises entre 13,18 et 32 médiane17). L’évolution du rapport à l’équilibre clinique a été disponible chez 18 animaux. Il était supérieur à la limite basse pour les 18, soit 100% (IC à 95% : 81,5 - 100); (mesures comprises entre 27.03 et 42,10, médiane 32,61) (figure 17). Pour ces 18 animaux une différence significative (p<0.01) a été identifiée entre les valeurs de ce rapport à l’admission et à l’équilibre clinique.
73
Figure 17 : Répartition des rapports natrémie/kaliémie des animaux au moment du diagnostic (Na/K diag) et à l’équilibre clinique (Na/K eq) pour les chiens l’ayant atteint. ième ième Les boites représentent les 2 et 3 quartiles, le trait plein horizontal représente la médiane. Les traits pleins verticaux étendent la représentation de 10% à 25% et de 75% à 90%. Enfin les points isolés représentent chacun un animal étant en dehors de ces intervalles (soit 0 à 10% et 90 à 100%) ;
45
40
35
30 Rapport Na/K 25
20
15
10 Na/K diag Na/K eq
L’association hyponatrémie-hyperkaliémie a été notée chez 26 des 27 chiens de l’étude au moment du diagnostic, soit pour 96,2% d’entre eux (IC à 95% : 91-99,9). Trois animaux étaient normokaliémiques dont un seul avec une kaliémie inférieure à 5mEq/L. Ce dernier était largement hyponatrémique (figure 18).
74 Figure 18 : Kaliémie (e n mEq/L) en fonction de la natrémie (en mEq/L) pour chaque animal au moment du diagnostic (point noir) et à l’équilibre clinque pour les animaux l’ayant atteint (points gris) ; Droite verticale représentant Na=140mEq/L ; Droite verticale représentant K=5.5mEq/L ; Droites obliques représentant de haut en bas NA/K= 15 ; 20 ; 24 ; 27 ;
14 Na=140mEq/L Na/K=15
12
Na/K=20 10 Na/K=24 8 Kaliémie (mEq/l) Na/K=27
6 K=5,5mEq/L
4
2
0 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200
Natrémie (mEq/L)
2.4 Traitement de première intention à l’ENVA
Parmi les 27 cas de l’étude, 19 ont été suivis jusqu’à l’obtention d’un état cliniquement stable. Sur ces 19 chiens, 12 ont nécessité une hospitalisation à l’ENVA, au cours de laquelle ils ont été traités par fluidothérapie et hormonothérapie substitutive. Un traitement symptomatique a également été instauré au cas par cas.
A la sortie tous les chiens ont reçu une hormonothérapie substitutive basée sur une association acide de désoxycorticostérone (DOCA)/prednisone ou prednisolone sauf un cas pour lequel de la dexaméthasone à été prescrite.
Les doses de DOCA prescrites se sont échelonnées de 0,1 à 0,3mg/kg avec une médiane à 0,2mg/kg. Elle a été administrée pour 11 animaux à la posologie de 0,2mg/kg un jour sur deux. Quatre animaux ont reçu 0,2mg/kg tous les jours. Un animal a reçu 0,1mg/kg un jour sur trois. Trois chiens étaient déjà traités par un vétérinaire référant, ainsi le premier traitement mis en place à l’ENVA a tenu compte des traitements précédents et de leurs résultats. Deux d’entre eux ont reçu 0,2mg/kg un jour sur quatre et le dernier reçu 0,1mg/kg 1jour sur 3 (figure 19).
75
Figure 19 : Répartition des doses (en mg/kg) et des intervalles d’administration de
DOCA prescrits en première intention à l’ENVA ;
12
10
8 1 jour sur 1 1 jour sur 2 Nombre de cas 6 1 jour sur 3 1 jour sur 4 4
2
0 0,1 mg/kg 0,2mg/kg 0,3mg/kg Posologie (mg/kg)
Les doses de glucocorticoïdes se sont étalées de 0,08mg/kg à 0,4mg/kg (en deux fois 0,2mg/kg par jour) avec une médiane à 0,2mg/kg. Sept animaux ont reçu des doses de 0,2mg/kg /jour et 4 animaux ont reçu entre 0,1 et 0,2mg/kg/j. Un animal a été placé d’emblée sous la barre des 0,1mg/kg.
2.5 Traitement à l’équilibre clinique
Les animaux ont été équilibrés cliniquement avec des doses de DOCA s’étalant de 0,1mg/kg à 0,4mg/kg avec une médiane à 0,18mg/kg. Neuf chiens ont été équilibrés cliniquement avec une dose inférieure à 0,2mg/kg. Quatre d’entre eux ont reçu une injection tous les deux jours, 4 une injection tous les 3 jours et un animal une injection tous les 4 jours. Huit animaux ont été équilibrés à 0,2mg/kg. Trois d’entre eux ont reçu une injection tous les 2 jours, 4 d’entre eux tous les 3 jours et 1 d’entre eux tous les 4 jours. Un seul animal a reçu une dose supérieure à 0,2mg/kg (0,4mg/kg) avec une injection 1jour sur 3. Seize animaux sur 17, soit 94,4% (IC à 95% : 72,7 – 99,9) des animaux ont été équilibrés à une dose inférieure ou égale à 0,2mg/kg de DOCA (figure 20).
76 Figure 20 : Répartition des doses (en mg/kg) et des intervalles d’administration de DOCA prescrits à l’obtention de l’équilibre clinique ;
5
4
injection un jour sur deux 3 injection un jour sur trois Nom bre de cas injection un jour sur quatre 2 injection un jour sur cinq 1
0 <0,2 0,2 >0,2 Posologies (m g/kg)
Les chiens ont été équilibrés avec une dose de prednisolone ou de prednisone s’étalant de 0,018 à 0,25mg/kg avec une médiane à 0,06mg/kg. Onze animaux ont eu une dose quotidienne de corticoïdes située en dessous de 0,1mg/kg. Huit d’entre eux ont été situés sous la barre des 0,05mg/kg, trois ont reçus une dose comprise entre 0,05 et 0,1mg/kg. Deux cas complémentés quotidiennement en glucocorticoïdes sont cependant restés à une dose de 0,2 mg/kg. Trois animaux ont été équilibrés à une prise tous les deux jours avec une dose inférieure à 0,1mg/kg pour l’un d’entre eux, les deux autres se situant entre 0,1 et 0,2 mg/kg. Enfin un seul animal a été complémenté seulement tous les trois jours mais avec une dose supérieure à 0,2mg/kg (0,25mg/kg). En résumé 13 animaux sur 18, soit 72,22% (IC à 95% : 46,5 – 90,3) des animaux de notre étude ont été équilibrés avec une dose de prednisone ou prednisolone inférieure à 0,1mg/kg (Figure 20). Un animal suivi dans un centre autre que l’ENVA était sous hydrocortisone à 0,09mg/kg/jour.
Figure 21 : Répartition des doses (en mg/kg) et des intervalles d’administration de glucocorticoïdes prescrits à l’obtention de l’équilibre clinique ;
7
6
5
4 une prise par jour Nombre de cas une prise tout les deux jours 3 une prise tous les trois jours
2
1
0 P
Les chiens ont tous été contrôlés dans les dix jours, sauf un d’entre eux dont les propriétaires
77 ont préférés un suivi téléphonique dans les 15 jours compte-tenu de l'éloignement géographique.
2.6 Nombre de tentatives thérapeutiques avant d’atteindre l’équilibre
Pour obtenir l’équilibre clinique, sur les 16 cas qui n’étaient pas déjà traités en se présentant à l’ENVA, le nombre d’essais thérapeutiques nécessaires s’est étalé de 1 à 5 avec une médiane à 1. Huit chiens sur les 16 soit 50% (IC à 95% : 24,7 – 75,3) ont été équilibrés dès le premier essai thérapeutique et 7, soit 43% (IC à 95% : 19,8 – 70,1) des animaux l’ont été après le deuxième essai. Au final 15 des 16 chiens, soit 93,75% (IC à 95% : 69,8 – 99,8) diagnostiqués addisonniens, et équilibrés à l'ENVA, le sont donc devenus après le premier ou le deuxième essai thérapeutique. Un seul animal a nécessité 5 essais (figure 22).
Figure 22 : Nombre d’essais thérapeutiques avant obtention de l’équilibre clinique
9
8 7
6 5 Nombre de chiens 4 3
2
1 0 1 2 3 4 5 Nombre d'essais
L’équilibre biologique a été obtenu dans 13 cas avec un nombre d’essais thérapeutiques s’étalant de 1 à 5 et une médiane de 2 essais. (figure 23)
Figure 23 : Nombre d’essais thérapeutiques avant obtention de l’équilibre biologique
9 8 7 6 5 Nombre de chiens 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 Nom bre d'essais
78 Pour 6 chiens sur les 13, soit 46% (IC à 95% : 19,2 – 74,9) l’objectif a été atteint en un essai, pour 6 autres, soit 46% (IC à 95% : 19,2 – 74,9) après deux essais. Enfin pour un seul chien, le même qui a nécessité 5 essais pour atteindre l’équilibre clinique, 5 posologies ont été proposées avant d’atteindre cet objectif (Figure 23).
En résumé 12 chiens sur les 13 équilibrés biologiquement, soit 92,3% (IC à 95% : 64 – 99,8) l’ont été après le premier ou le deuxième essai thérapeutique .
Treize animaux ont nécessité une hospitalisation dont la durée s’étale de 2 à 7 jours avec une médiane à 4 jours. Un chien est resté 2 jours, 3 chiens 3 jours, 4 chiens 4 jours, 4 chiens 5 jours et un chien 7 jours. Au final, 11 animaux sur les 13, soit 84% (IC à 95% : 54,6 – 98,1) des chiens ont été hospitalisés 3 à 5 jours.
3 Discussion
3.1 Des résultats dans le contexte actuel
3.1.1 Cadre de l’étude
Le travail présenté dans ce manuscrit a évalué le bénéfice à court terme du traitement par une association DOCA-prednisone (ou prednisolone) de chiens addisonines recrutés dans le cadre de la consultation d’endocrinologie de l’ENVA. Comme indiqué en introduction, aucune étude à notre connaissance ne s’est intéressée au traitement de la maladie d’Addison par la DOCA. La plupart des études concernant le traitement de la maladie d’Addison chez le chien a en effet été effectuée dans des pays anglosaxons, aux Etats-Unis plus partiulièrement où la DOCA n’est pas disponible et où au contraire, la DOCP est largement utilisée. En France la DOCP étant indisponible, le prix et la disponibilité de la fludrocortisone (augmentation de prix substantiel à la fin des années 90 et délivrance exclusive par les pharmacies des hôpitaux) limitant son usage, l’emploi de la DOCA s’est généralisée sans véritable validation préalable.
3.1.2 Une population d’étude analogue à celle des études précédentes
3.1.2.1 Epidémiologie : de jeunes femelles
Une large majorité (77%, IC à 95% : 57,7-91,4) des cas inclus dans l’étude est représentée par des femelles, conformément à ce qui est décrit dans les études précédemment citées (Feldman004 ; Nerup et al., 1974 ; Feinman et al., 1982) Le ratio mâle femelle des chiens présentés à l’ENVA est égal à un demi environ (47% de femelles selon les données obtenues par interrogation de la base de donnée clinique de l’ENVA sur la période de l’étude, données non présentées dans le cadre de cette étude). Ces observations confirment la prévalence augmentée chez les femelles de la amaldie d’Addison chez le chien.
79 Au moment de l’établissement du diagnostic de la maladie d’Addison les animaux sont jeunes, avec 81% (IC à 95% : 61,9-93,7) d’entre eux ayant moins de 6 ans, ce qui est en accord avec la littérature. En effet la plupart des études citées dans la première partie situent l’âge moyen (Feinman 1982, Feldman 1993, Lorrenz 1982, Schaer 1982) ou l’âge médian (Kintzer 1996, Melian 1996) entre 4 et 5 ans, situation analogue à notre étude où la médiane se situe à 4 ans.
Concernant les races des animaux, les croisés sont les plus représentés dans l’étude, mais ils sont également les plus représentés dans la population canine présentée en consultation à l’ENVA. Les animaux des autres races sont en nombre trop faible pour pouvoir dégager des prédispositions raciales. Il est cependant à noter que 2 Cane Corso sont présents dans notre étude, alors que cette race est peu représentée à l’ENVA (111 consultations à l’ENVA concernaient cette race au cours de la période de l’étude sur un total de 40962 consultations soit moins de 0,3%, IC à 95% : 2,4-17,2). Les formes familiales n’ont pas été recherchées dans l’étude mais aucun lien de parenté direct n’a pu être établi.
3.1.2.2 Un tableau clinique fruste
Les chiens de cette étude présentent des symptômes très fréquents, à savoir abattement/faiblesse (85% ; IC à 95% : 66,3 - 95,8), vomissements (74,1% ; IC à 95% : 53,7 - 88,9) et anorexie/dysorexie (92,6% ; IC à 95% : 71,8 - 97,7). Chacun de ces symptômes est observé dans plus de 74% (IC à 95% : 53,7 - 88,9) des cas. De la même façon ils sont très présents dans les études précédemment réalisées (Kass et al., 1996 ; Schaer et al., 1982 ; Lorrenz et al., 1982 ; Feldman et al., 1993 ; King et al., 1996). D’autres symptômes sont observés ; il s’agit de signes conduisant à identifier une hypovolémie, d’amaigrissement et de diarrhée associée ou non au méléna. Ces symptômes, bien que moins fréquents que les précédents sont également retrouvés dans les études citées ci-dessus. La bradycardie présente dans 44% (IC à 95% : 25,5 - 64,7) des cas de notre étude est quant à elle rarement décrite dans la littérature. Une seule d’entre elle la rapporte présente dans 17% des cas (Melian et al., 1996). Cette discordance peut traduire des différences de recrutement, une imprécision des uns où des autres dans la définition de ce signe clinique où un manque d’acuité des auteurs de certaines études concernant ce symptôme. Une étude prospective et quantificative de la fréquence cardiaque des animaux atteints de maladie d’Addison devraient être réalisée afin de compléter cette observation.
3.1.2.3 Un ionogramme souvent caractéristique
Dans notre étude 95,8% (IC à 95% : 78,9 – 99,9) des chiens sont hyponatrémiques et 84.6% (IC à 95% : 71 – 98) sont hyperkaliémiques. Pour 96% des animaux le rapport Na/K est diminué avec une médiane à 17. Ces résultats, notamment l’omniprésence de l’abaissement du rapport Na/K tout particulièrement, sont en accord avec les données de la littérature. Cependant la plupart des études rapportent une hyperkaliémie plus fréquente que l’hyponatrémie chez les chiens addisonniens (Kass et al., 1996; Feinman et al., 1982 ; Lorrenz et al., 1982 ; Schaer et al., 1982).
Certaines études montrent que le rapport Na/K peut être diminué lors d’affections autres que la maladie d’Addison, essentiellement lors de troubles digestifs (Chew et al., 1985), rénaux
80 ou urinaires (Roth et al., 1999). Il est également rapporté que plus ce rapport se rapproche des valeurs physiologiques, moins sa diminution perd sa spécificité vis-à-vis de la maladie d’Addison (Roth et al., 1999). La figure 18 montre que les cas de cette étude ont tous un rapport Na/K inférieur à 27. Une étude se base sur un rapport Na/K<25 pour diagnostiquer la maladie d’Addison chez les chiens testés (Lorenz et al., 1982). L’emploi d’un tel rapport avait conduit à exclure certains cas à tort de l’étude. Ainsi il est préférable d’analyser séparément la natrémie et la kaliémie.
Ainsi, en plus du rapport Na/K il parait intéressant d’analyser les deux paramètres séparément l’un de l’autre afin d’observer à la fois une diminution de la natrémie et une augmentation de la kaliémie, ainsi que de s’assurer de la normalisation des deux paramètres lors du suivi du traitement
3.2 Un cadre méthodologique précis malgré le format rétrospectif de l’étude.
3.2.1 Une population d’étude analogue à celle des études précédentes
Pour que les animaux aient été inclus dans l’étude, une expression clinique jugée en faveur de la maladie, ainsi qu’un test de stimulation à l’ACTH effondré sont requis. Le tableau clinique a été dressé par des cliniciens expérimentés. Cette approche garantit une évaluation juste et surtout homogène des animaux. Concernant le test de stimulation à l’ACTH, il est considéré comme le test de référence pour la confirmation de l’hypocorticisme. Les études citées dans la première partie l’utilisent également pour confirmer leur diagnostic (Kass et al., 1996 ; Schaer et al., 1982 ; Lorrenz et al., 1982 ;Feldman et al., 1993 ;King et al., 1996) Lorsqu’un seuil diagnostique très bas est employé, comme c’est le cas dans cette étude, sa spécificité est excellente, à l’exception des insuffisances corticotropes iatrogènes dominés par une expression clinique diamétralement opposable par bien des points à celle des addisonniens sans abaissement du rapport Na/k attendu. Ainsi la confiance diagnostique concernant les animaux inclus est maximale (Feldman et al., 2004).
3.2.2 Une conduite thérapeutique animée par un nombre réduit de cliniciens intervenants
L’étude réalisée est rétrospective, ce qui limite par définition la portée scientifique des données obtenues. Cependant, le traitement prodigué à l’ensemble des animaux inclus dans l’étude a été proposé par un nombre réduit de clinicien, les docteurs Pauline de Fornel- Thibaud, Ghita Benchekroun et Dan Rosenberg, dans un seul centre. En conséquence, les animaux ont tous été soumis en première intention, comme le montre la partie résultat, au même schéma thérapeutique. Cette homogénéité de conduite thérapeutique a permis, malgré des critères d’inclusion relativement stricts, un recrutement correct pour une maladie assez rare sur une période d’analyse de dossier garantissant le nombre restreint de cliniciens.
81 3.2.3 Critères d’évaluation du traitement et test statistique adapté à un nombre réduit de cas
L’efficacité du traitement est évaluée par un aspect subjectif, à savoir l’état clinique des animaux. Cependant la comparaison des ionogrammes avant et après traitement nous permet d’apporter un élément chiffré et objectif. Cette comparaison est réalisée grâce au test de Wilcoxon, qui est un test adapté pour comparer des valeurs appariées sur une petite population dont l’absence de normalité limite la représentativité en comparaison à la population générale.
3.3 L’association DOCA-prednisolone : un traitement efficace à court terme
Malgré l’aspect rétrospectif de notre étude, la précision dans sa mise en œuvre nous permet d’analyser les résultats avec une relative confiance. Notre étude est la première à s’intéresser au traitement au long terme de la maladie d’Addison par la DOCA. Elle a pour support des données épidémiologiques, cliniques et biologiques recueillies sur les animaux inclus concordant avec ceux des études précédemment réalisées.
Le traitement mis en place chez les animaux en crise, non analysé précisément dans le cadre de ce travail, a permis dans tous les cas de notre étude une amélioration clinique rapide et d’autant plus spectaculaire pour les propriétaires que l’état de l’animal était souvent mauvais a l’admission.
3.3.1 La substitution en glucocorticoïdes commune à de nombreux traitements décrits
Les doses de glucocorticoïdes utilisées chez les chiens de notre étude à l’équilibre clinique et biologique se rapprochent des doses permettant des concentration plasmatiques physiologiques et non des doses anti-inflammatoires. Malgré cette approche, il n’est pas garanti que les doses employées soient les doses minimales efficaces pour l’ensemble des animaux. En effet, la limite inférieure avant la réapparition des symptômes n’a souvent pas été atteinte ni même recherchée car certains cas sont trop récents pour avoir pu atteindre cette limite. Pour d’autres animaux les propriétaires étant satisfaits de l’état clinique de leur animal ils n’ont pas souhaité essayer de diminuer les doses de glucocorticoïdes au risque de voir réapparaitre certains symptômes. Enfin, parfois, des limites galéniques (l’atteinte d’une posologie correspondant à un demi comprimé de la forme la moins dosée de prednisone ou prednisolone, 1 mg) n’ont pas autorisé de tester l’efficacité de doses inférieures. Malgré ces limites, les doses de prednisone et prednisolone employées se rapprochent des recommandations des livres de référence portant sur le sujet et des données issues d’études antérieures, également caractérisées par un format rétrospectif.
3.3.2 La substitution en minéralocorticoïdes : efficacité de la DOCA
Quatre vingt quatorze pour cent (IC à 95% : 72,7 – 99,9) des chiens de notre étude sont équilibrés cliniquement avec une dose de DOCA inférieure ou égale à 0,2mg/kg avec une fréquence d’injection allant de 1 jour sur 2 à 1 jour sur 5. L’équilibre clinique et biologique a
82 été obtenu pour plus de 92% (IC à 95% : 72,7 – 99,9) de chiens avant ou lors du deuxième contrôle. Il est décrit dans la littérature que lorsque la DOCP est administrée à la posologie recommandée par le fabriquant (2,2mg/kg tous les 25 jours) dès la mise en place du traitement, il n’est quasiment jamais nécessaire de la modifier (Feldman et al., 2004). Par contre certaines études commencent à des doses inférieures (jusqu'à 1,7mg/kg) et il est alors nécessaire de faire plusieurs ajustements (Kintzer et al., 1997). La fludrocortisone quant à elle nécessite fréquemment des ajustements de doses et dans la littérature, les cliniciens sont souvent amenés à la remplacer par un autre minéralocorticoïde en cours de traitement en raison de ses effets glucocorticoïdes (Kintzer et al., 1997, Feldman et al., 2004). Le suivi des animaux est un suivi clinique et biologique par le ionogramme. La posologie de DOCA a été aisément ajustée en fonction de ces deux paramètres. La première partie de ce document rapporte des contre indications et risques d’effets secondaires attribuables à la DOCA, comme à toute molécule de cette famille, lors de surdosage. Ces risques, graves, ne sont cependant pas à notre connaissance réellement évalués chez le chien. Aucun des animaux de notre étude n’a présenté de signes de rétention hydrosodée, d’œdème pulmonaire ou d’hypertension artérielle. Cette innocuité est probablement à rapprocher de la dose employée, cette étude semblant indiquer qu’elle constitue un compromis efficace entre innocuité et efficacité. Elle peut également être confrontée à des données toxicologiques obtenues chez le chien avec la DOCP, molécule proche de la DOCA, plaidant pour une bonne tolérance, même en surdosage, de la désoxycorticostérone (Campbell et al., 1993).
Tous ces éléments nous laissent penser que la substitution en minéralocorticoïdes des chiens atteints de maladie d’Addison par la DOCA est rapidement efficace et que le suivi reste aisément réalisable, l’adaptation de la dose et de la fréquence d’administration étant réalisée à partir de la confrontation de données cliniques et du ionogramme.
Notre étude montre donc l’efficacité du traitement de la maladie d’Addison par l’association DOCA-prednisolone. L’inconvénient majeur mis en évidence est la fréquence rapprochée des injections de DOCA par rapport à ce qui est rapporté concernant la DOCP. Malgré cette limite, notre étude montre que l’adaptation de la posologie est rapide et simple, au moins pour des cliniciens expérimentés. Malgré son caractère non comparatif, cette étude met également en relief une grade aisance de correction du déficit en corticoïdes, le traitement étant basé sur l’apport de minéralo et glucocorticoïdes considérés comme « purs » en première intention. Cette notion oppose cette stratégie à l’autre traitement disponible en France, basé sur l’emploi de la fludrocortisone en monothérapie ou en bithérapie associant un glucocorticoïde. La fludrocortisone, au potentiel substitutif mixte ne permet en effet pas d’ajuster la substitution en minéralocorticoïdes indépendamment de celle en glucocorticoïdes (Melian et al., 1996).
En synthèse, la DOCP étant indisponible en France, la DOCA associée à un glucocorticoïde, prednisone ou prednisolone, parait être un minéralocorticoïde de choix pour la substitution des chiens atteints de maladie d’Addison.
83 3.4 Perspectives d’avenir
Notre étude, bien que rétrospective et portant sur un petit nombre d’animaux a pu montrer l’efficacité initiale du traitement de la maladie d’Addison par l’association DOCA-prednisone ou prednisolone. Cette maladie est rare, et il est difficile de récolter beaucoup de cas. Cependant il serait intéressant de réaliser une étude prospective sur une série plus conséquente. Ce type d’approche passe par un recrutement multicentrique, le caractère prospectif d’une telle étude limitant tout de même les inconvénients associés à cette multiplication de centre, en termes d’hétérogénéité des approches.
Une étude prospective permettant de comparer l’efficacité de la DOCA à celle de la DOCP ou plus largement aux autres protocoles proposés chez le chien parait intéressante également ; elle nécessiterait cependant bien évidemment un nombre d’animaux encore plus important.
Enfin, les données à long terme, tolérance au long cours ou courbe de survie, concernant l’association DOCA-prednisone ou prednisolone sont ici manquantes. Le recrutement effectué dans le cadre de cette étude, grossit par un recrutement complémentaire dans les années à venir, compte tenu des pertes de suivi anticipables au long cours dans ce contexte pourrait servir à l’étude de ces questions.
84
CONCLUSION
La maladie d’Addison est une maladie rare chez le chien. Notre étude est en accord avec les travaux réalisés précédemment. Elle est observée plus souvent chez les femelles et chez les animaux jeunes, élément plaidant pour l’implication d’un mécanisme à médiation immune. Des formes familiales sont rapportées et la part de la génétique dans le développement de la maladie n’est pas encore complètement connue. Certaines races comme le Caniche et le Danois sont fréquemment rencontrées dans les séries. Notre étude, portant sur un faible nombre de cas, n’a pas étayé ce type d’observation au sein de la population consultée à l’ENVA. Les animaux atteints présentent un tableau clinique bien décrit dans la littérature et retrouvé dans notre étude. Ils montrent très souvent abattement, faiblesse, vomissements, anorexie, dysorexie. D’autres symptômes tels que diarrhée, méléna, amaigrissement et hypovolémie sont également observés. Il arrive aussi que les animaux soient présentés en état de crise addisonienne, dans laquelle le choc hypovolémique menace le pronostic vital à court terme de l’animal. Concernant le bilan biologique notre étude met en valeur les désordres électrolytiques avec hyponatrémie, hyperkaliémie et la diminution du rapport Na/K, les proportions d’hyperkaliémie isolées et d’hyponatrémie isolées étant cependant un peu différentes dans notre population des études publiées dans la littérature. Plusieurs traitements sont décrits dans la littérature humaine et vétérinaire. En médecine vétérinaire les traitements permettant l’adaptation de posologies de minéralocorticoïdes indépendamment de celle de glucocorticoïdes et inversement ont souvent la préférence des auteurs. Le traitement le mieux codifié est l’association DOCP - glucocorticoïde. En France la DOCP n’étant pas disponible ; la DOCA est couramment prescrite malgré une absence de données préalables de validation. Notre étude valide cet emploi en montrant son efficacité en association avec la prednisolone ; l’atteinte d’un équilibre biologique et clinique est rapide et s’effectue selon des modalités de modulation thérapeutique simples. Une étude prospective sur une série plus importante pourrait être intéressante ainsi qu’une étude comparative entre l’efficacité de la DOCA et celle d’autres minéralocorticoïdes.
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93 Traitement de la maladie d’Addison par l’association acétate de désoxycorticostérone – prednisolone chez le chien
LAUMESFELD Marilyn
Résumé La maladie d’Addison ou hypocorticisme primaire est une maladie mortelle sans traitement ; ses manifestations cliniques sont dues à l’hypoaldostéronisme et plus modestement à l’hypocortisolisme. La substitution hormonale est le traitement de choix. Il s’appuie dans de nombreux pays sur une association pivalate de désoxycorticostérone (DOCP) - prednisone (ou prednisolone). La DOCP étant indisponible en France, l’acétate de désoxycorticostérone (DOCA) y est largement utilisé sans qu’aucune étude n’ait validé son emploi dans cette indication chez le chien. L’objectif de l’étude rétrospective portant sur 27 chiens est de montrer l’efficacité à court et moyen terme de l’association DOCA – glucocorticoïdes dans le traitement de la maladie d’Addison. Les animaux ont été inclus sur la foi de données anamnestiques et cliniques évocatrices confrontées à des mesures de kaliémie, natrémie et cortisolémie avant et après stimulation par l’ACTH confirmant le diagnostic. Suite au traitement une évolution notable de la kaliémie et de la natrémie parallèlement à une rémission clinique systématique a été observée: 88% des chiens équilibrés présentant une natrémie supérieure à la limite basse des valeurs usuelles contre 95% des chiens en hyponatrémie initialement et 94,1% présentant une kaliémie inférieure à la limite haute des valeurs usuelles contre 84,6% des chiens en hyperkaliémie initialement. Cet équilibre clinique a été atteint avec une dose moyenne de DOCA de 0,18mg/kg et une fréquence d’injection intra-musculaire variant entre une injection par jour et une injection tous les cinq jours (83% des chiens nécessitant une injection tous les 2 ou 3 jours). Soixante-douze pourcent des chiens ont été équilibrés avec une dose de prednisone ou de prednisolone inférieure à 0,1mg/kg, administrée per os à une fréquence variant entre tous les jours et tous les trois jours. Pour 93% des chiens, aucun ou au maximum un aménagement de dose a été nécessaire avant l’équilibre. En conclusion l’étude valide l’utilisation de l’association DOCA-prednisolone (ou prednisone) dans le traitement de la maladie d’Addison en prouvant son efficacité. Elle cerne les posologies de ces deux principes actifs. Le nombre restreint d’animaux inclus dans cette étude, son format rétrospectif, et sa focalisation sur la prise en charge initiale de la maladie invitent à envisager une étude au long cours, prospective et de grande échelle pour confirmer et compléter ces résultats.
Mots clés MALADIE D’ADDISON – HYPOCORTICISME – TRAITEMENT –ACETATE DE DESOXYCORTICOSTERONE – DOCA – CARNIVORE – PREDNISOLONE – CHIEN
Jury Président : Pr. Directeur : Dr. ROSENBERG, Maître de Conférences Assesseur : Dr. TISSIER, Maître de Conférences
Adresse de l’auteur Mademoiselle Marilyn Laumesfeld 3C Rue du Général De Gaulle - 57570 BOUST
94 Addison’s disease treatment with association
Desoxocorticosterone acetate - prednisolone
LAUMESFELD Marilyn
Summary Addison’s disease or primary hypocorticism is a serious disease eventually lethal without an appropriate therapeutic; its clinical signs are related mainly by hypoaldostéronism and to a lesser extent by hypocortisolism. Hormone replacement is the treatment of choice. It’s widely implies an association of Desoxycorticosterone pivalate (DOCP) and Prednisone (or prednisolone). Moreover DOCP remaining unavailable in France, desoxycorticosterone acetate (DOCA) is commonly used despite no clear evidence of efficacy in the dog. The study aims to determine the efficacy in the mid term of en association of DOCA and glucocorticoïd association in the treatment of Addison’s disease. Dogs included in the study had a previous clinical history suggestive of Addison’s disease confirmed by several laboratory findings: kaliemia, natremia and cortisolémie before and after ACTH stimulation test. Under therapeutic, both kaliemia, natremia and clinical status significantely improved: indeed 88% of the equilibrated dogs had a natremia higher than the lower limit of the usual values whereas 95% of them were diagnosed hyponatremic in the first place and 94.1% had a kaliemia lower than the higher limit of the usual values whereas 84.6% of them were diagnosed hyperkaliemic in the first place. Equilibrated clinical status was obtained with an average dose of 0.18mg/kg with an injection every single day to every five (83% of dogs needing an injection every 2 or 3 days). Seventy-two percent of the dogs were clinically equilibrated with a prednisone or prednisolone dose lower than 0.1mg/kg administrated per os daily to every three days. Ninety-three percent of the dogs didn’t need more than one dose change to reach equilibration. In conclusion the study validates the use of the DOCA-Prednisolone (or prednisone) association in the treatment of Addison’s disease by proving it’s efficacy. It determines doses for the drugs. Because of the limited number of dogs in the study, its retrospective design and its focusing on the first weeks of treatment of Addison’s disease, prospective long term survey evaluating this treatment on a large cohort of dogs is now needed.
Keywords ADDISON’S DISEASE – HYPOCORTICISM – HYPOADRENOCORTICISM – TREATMENT – DESOXYCORTICOSTERONE ACETATE – DOCA – PREDNISOLONE – CARNIVORE – DOG
Jury President : Pr. Director : Dr. ROSENBERG, assistant professor Assessor : Dr. TISSIER, assistant professor
Author’s address Miss Marilyn Laumesfeld 3C Rue du Général De Gaulle - 57570 BOUST
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