Farmacología Yterapéutica

Actualidad en AFT Vol.10 Nº3 Farmacología Septiembre 2012 revista y Terapéutica trimestral

Fundación Española de Farmacología FundaciónFarmacogenética TeófiloConsultas terapéuticas Hernando Actualidad en torno al medicamento Comisión de Farmacoterapéutica de la SEF Farmacovigilancia Fronteras en terapéutica Casos farmacoterápicos La SEF informa

Eficacia de la ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Nuestras Unidades de Ensayos Clínicos han realizado más de un centenar de estudios de bioequivalencia y distintas fases clínicas (I a IV) de nuevos fármacos

www.ifth.es Instituto Teó lo Hernando Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 Madrid Instituto Telf./fax: 914 973 120 Teófilo Hernando [email protected] de I+D del Medicamento Actualidad en FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO AFT Vol.10 Nº3 Farmacología Septiembre 2012 FARMACOLOGÍA Dpto. de Farmacología y Terapéutica revista y Terapéutica trimestral c/ Girona 52, ppal. 2ª Facultad de Medicina, UAM. Barcelona 08009 Avda. Arzobispo Morcillo, 4. Fundación Española de Farmacología Telf./Fax: 93 487 41 15 Madrid 28029 FundaciónFarmacogenética TeófiloConsultas terapéuticas Hernando Actualidad en torno al medicamento Comisión de Farmacoterapéutica de la SEF Farmacovigilancia Fronteras en terapéutica correo-e: [email protected] Telf./Fax: 91 497 31 21 / 3680 Casos farmacoterápicos La SEF informa http://www.socesfar.com correo-e: [email protected] Eficacia de la ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Secretaria: Elvira Piera http://www.ifth.es

Consulte la revista en formato electrónico en: www.socesfar.com www.iqb.es/farmacologia/revista/ www.ifth.es E Fundaciones SEF Junta Directiva de la SEF Tesorero: Presidente: José Antonio González Correa Mª Teresa Tejerina Sánchez Vocales: Vicepresidente: Clara Faura Giner José Pedro de la Cruz Cortés Teresa Millán Rusillo Actualidad en Secretario: Pilar D’Ocon Navaza Farmacología Manuel Vázquez Carrera FTH FEF y Terapéutica (Fundación Teófilo Hernando) (Fundación Española de Farmacología) Consejo de Patronato Consejo de Patronato Presidente: Presidente: DIRECTOR Pedro Sánchez García Mª Teresa Tejerina Sánchez Antonio García García Vicepresidente: Vicepresidente: José Pedro de la Cruz Cortés REDACTOR JEFE Antonio García García Secretario: Secretario Luis Gandía Juan Manuela García López Amadeu Gavaldà Monedero Patronos: SUBDIRECTORES Patronos: Tesorero: Catalina Alarcón de la Lastra José Antonio González Correa Juan López Blemonte Francisco Abad Santos José María Arnaiz Poza Luis Gandía Juan Eric Patrouillard Manuela García López Luis Hernando Avendaño Regina Revilla Pedreira CONSEJO DE REDACCIÓN María Hernando Avendaño Mercedes Salaices Sánchez Paloma Hernando Helguero Manuel Vázquez Carrera Jesús Miguel Hernández Guijo Josep Verges Milano Cristóbal de los Ríos Salgado

Mercedes Villarroya Sánchez Comités médicos Pilar D´Ocón Navaza COMITÉ DE FARMACÓLOGOS Almudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Ca- Clara Faura Giner brera (Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Julio Benítez Rodríguez (Badajoz), Ricardo Borges Manuel Vázquez Carreras Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cár- José Antonio Gonzalez Correa denas (Chile), Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), CONSEJO ASESOR Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Re- José Aznar López quena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Clara Faura Giner (Alicante), Jesús Flórez Rosario Calvo Dúo Beledo (Santander), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga) Agustín Hi- Alfonso Carvajal García-Pando dalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada), Joaquín Julio Cortijo Gimeno Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol José Pedro de la Cruz Cortés Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Jesús Frías Iniesta Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González Amadeu Gavaldà Monedero (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Jesús Honorato Pérez Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Adela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salaman- Francesc Jané Carrencá ca), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo EDICIÓN Y PRODUCCIÓN (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández Infarmex, S.L. (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada). DISEÑO Y MAQUETACIÓN COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOS Infarmex, S.L. Anestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía DISTRIBUCIÓN General: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro Eva María Pérez Sacristán García Díez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Ma- drid). Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Ma- Teléfono: 914 973 720 drid). Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas Correo-e.: [email protected] (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel PUBLICIDAD Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Arturo García de Diego Borstnar (Barcelona), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infec- Teléfono: 91 497 31 20 ciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Correo-e.: [email protected] Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftal- AFT se distribuye a los socios de la SEF, a los mología: Jorge Alió (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: profesionales del medicamento, preferentemente. Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós AFT es una revista independiente y abierta (Valladolid). Psiquiatría: Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Ma- a todas las opiniones, pero no se identifica drid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela necesariamente con todas las opiniones Navarrete (Madrid). publicadas. ISSN: 1698-4277

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Eficacia de la ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca ÍNDICE

Editorial de la Presidenta VI Congreso de la Federación Europea de 145 Sociedades de Farmacología (EPHAR)

Editorial del Director 145 147 Inhibidores SGLT2 para la diabetes Editorial invitado La Unidad Analítica y de Farmacocinética del Servicio 151 de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa Farmacoterapia Eﬁ cacia de la ivabradina en el tratamiento de la 154 insuﬁ ciencia cardiaca

Farmacogenética 147 Farmacogenética en el tratamiento del 159 alcoholismo Extracción de muestra de Muestra de plasma con Extracción en fase sólida (SPE) de una plasma del paciente con imatinib muestra de plasma con imatinib LMC Condicio- Adición de la Lavado Elución namiento muestra Actualidad en torno al medicamento ¿Existen los equivalentes terapéuticos? Análisis de los resultados 164

Recolección en placa de 96 pocillos

Cromatograma del ión extraído Separación e identificación por cromatografía líquida en Farmacovigilancia tándem con espectrometría de masas (LC/MS-MS) Fig 1. Representación esquemática de la metodología de estudio. 172 Notas de la AEMPS 2151

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Casos farmacoterápicos 177 Edema lingual tras consumo de ARA-II Consultas terapéuticas Los inhibidores de la bomba de protones aumentan el 179 riesgo de infección por Clostridium difﬁcile la154 SEF informaLA SEF INFORMA Comisión de farmacoterapéutica 180 Fármacos Antiulcerosos

Fronteras en terapéutica Sociedad Española de Farmacología 194 Noticias SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA C/ Girona nº 52, pral. 2ª Barcelona 08009 Telf./Fax: 93 487 41 15 e-mail:[email protected] Aparecen aquí las noticias de interés sobre la http://www.socesfar.com 197 industria farmacéutica y otros temas relacionados.

Socios Corporativos

FARMAINDUSTRIA · LABORATORIOS ALMIRALL · AMGEN · BIOIBERICA · ESTEVE · FARMAINDUSTRIA · GRUPO FERRER · 3198INNOVACIÓN IPSEN · MSD · LILLY · LABORATORIOS ROVI La SEF informa 198 201 La Comisión de Jóvenes Investigadores informa… 204 …los Jóvenes Investigadores opinan 206 XXXIII Congreso de la SEF. Premio joven investigador 211 VI congreso EPHAR. Premio al mejor póster

Normas para los autores 211 213

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Technical Secretariat: Viajes Iberia Congresos Tel + 34 93 5101005 - Fax + 34 93 5101009 e-mail: [email protected] Suscríbase por internet y descárguese en formato electrónico la Actualidad en AFT Vol.10 Nº3 Farmacología Septiembre 2012 revista y Terapéutica trimestral Revista

Eficacia de la ivabradina en el tratamiento de Actualidad en la insuficiencia cardiaca Farmacología y Terapéutica

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- 144 - | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF VI Congreso de la Federación Europea de Sociedades de Farmacología (EPHAR) En el Congreso se abordaron prácticamente todos los aspectos científicos novedosos de la Farmacología tanto en su vertiente de investigación como Mª Teresa Tejerina su vertiente docente. Contamos con expertos de todos los campos de la Doctora en Medicina. Farmacología provenientes de todo el mundo. Catedrática del Departamento de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid. Presidenta de la SEF. El pasado mes de julio del 17 al cología tanto en su vertiente de in- 20 nos reunimos los Farmacólogos vestigación como su vertiente do- europeos en el Congreso Europeo cente. Contamos con expertos de to- de Farmacología en Granada. En el dos los campos de la Farmacología marco incomparable de la ciudad de provenientes de todo el mundo, las Granada y su palacio de congresos. sesiones estuvieron muy concurri- Siendo la anfitriona la Sociedad Es- das y animadas y se establecieron pañola de Farmacología y los orga- buenos debates entre los asistentes. nizadores la Universidad de Grana- En unos pocos días tuvimos un idea da con el profesor Zarzuelo a la ca- global de donde estamos y cuales beza. son lo muchos retos que quedan por resolver. En el congreso nos reunimos más de 1100 delegados, hasta ahora el No podemos olvidar el aspecto Congreso con más participación en humano del Congreso, en el tuvimos los Congresos de la EPHAR, de 79 la oportunidad de saludar a muchos países, provenientes no solo del en- amigos, hacer nuevos e intercambiar torno europeo si no también del res- ideas y algún que otro proyecto. to del mundo. Otro aspecto a señalar es la par- Este éxito de participación se de- te lúdica de la que disfrutamos enor- bió a múltiples factores, la magnifi- memente con la organización y la ca organización y difusión del Con- hospitalidad de nuestros compañe- greso, el atractivo de sus 32 sesiones ros de Granada, con una magnifi- plenarias, y el gran protagonismo ca bienvenida en el Carmen de los y participación que tuvieron los jó- Mártires, donde degustamos la estu- venes Farmacólogos con sus 23 se- penda cocina Granadina así como su siones de presentaciones orales. Así preciosa música y la visita a la Al- mismo en el Congreso se presenta- hambra al anochecer. ron 823 comunicaciones en forma- to cartel. La Federation of European Pha- macological Societies (EPHAR) otor- En el Congreso se abordaron gó 3 premios a las mejores comuni- prácticamente todos los aspectos caciones, 2 de los cuales recayeron científicos novedosos de la Farma- en dos investigadoras españolas. La

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Sociedad Española de Farmacología otorgó, como ya viene siendo costumbre, bolsas de viaje, premios a las mejores comunicaciones tanto orales como en cartel, su premio Joven Investigador y los premios Almirall, al mejor proyecto presentado en Farmacología y Bioibérica a las mejores comunicaciones en inflamación y dolor. Enhorabuena a todos los premiados! Una vez más queremos reiterar nuestra felicitación a los organizadores de la EPHAR 2012, a todos, pero especialmente al Dr. Zarzuelo, por darnos la oportunidad de participar en un magnífico Congreso, por su bien hacer y su éxito.

Un cariñoso abrazo,

Teresa Tejerina.

Un soneto me manda hacer Violante

Un soneto me manda hacer Violante que en mi vida me he visto en tanto aprieto; catorce versos dicen que es soneto; burla burlando van los tres delante.

Yo pensé que no hallara consonante, y estoy a la mitad de otro cuarteto; mas si me veo en el primer terceto, no hay cosa en los cuartetos que me espante.

Por el primer terceto voy entrando, y parece que entré con pie derecho, pues fin con este verso le voy dando.

Ya estoy en el segundo, y aun sospecho que voy los trece versos acabando; contad si son catorce, y está hecho.

Félix Lope de Vega (1562-1635)

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Inhibidores SGLT2 para la diabetes

Antonio García García Los inhibidores del transportador de glucosa SGLT2 (del inglés “sodium-glu- es Catedrático cose co-transport”), ubicado en el túbulo contorneado proximal de la neurona, del Departamento están emergiendo como un nuevo grupo de fármacos glucosacáridos para tra- de Farmacología. tar la diabetes mellitus del tipo 2 (DM2). Lleva la delantera la dapagliflocina Jefe del Servicio como ocurre siempre que sale a la palestra un nuevo grupo de fármacos con de Farmacología un mecanismo de acción distinto a los ya conocidos, esta molécula ya tiene sus Clínica del Hospital seguidores, la remogliflocina y la sergliflocina. La curiosa historia del desa- Universitario de la rrollo de esta prometedora y original medicación se inspiró en dos interesantes Princesa. Director del Instituto Teóﬁlo observaciones. Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma Cuando el gen del cotransportador La segunda observación se de Madrid. SGLT2 sufre una mutación, se relaciona con un compuesto natural eliminan cada día más de 100 gramos que en 1835 se aisló de la corteza del de glucosa en la orina. Se sabía desde manzano por químicos franceses, la hacía tiempo que, a pesar de esa floricina. Los extractos del manzano La inhibición pérdida, los pacientes que padecían ya se utilizaban para tratar la selectiva del cotransportador esta glucosuria renal familiar no diabetes a principios del siglo XX, sodio-glucosa del sufrían consecuencias patológicas antes de que apareciera la insulina. subtipo 2 (SGLT2) de relieve. Así, como el sodio se Cuando se administraban a animales del túbulo renal reabsorbe por otros transportadores, normales, los extractos producían constituyen una no cambia ni el volumen sanguíneo glucosuria, polidipsia y pérdida de novedosa ni la presión arterial. Además, las peso y en los años ochenta del siglo aproximación al tratamiento actual funciones renal y vesical son también pasado se supo que normalizaban la de la diabetes normales y los pacientes no presentan glucemia en el 90% de los animales mellitus tipo 2 mayor incidencia de diabetes, pancreatectomizados. Ello despertó enfermedades renales o infecciones el lógico interés por explotar, del tracto urinario, en comparación terapéuticamente, las propiedades con la población general. Por ello se glucosúricas de la floricina en el pensó en diseñar una molécula que tratamiento de la diabetes. Sin remedara los efectos de la mutación, embargo, la floricina tenía serias es decir, inhibir la actividad del limitaciones para su desarrollo transportador renal SGLT2. clínico. Una de ellas era de tipo

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farmacocinético, ya que se absorbía mal gradual y alcanzó 2-3 kg. Por otra parte, en el tracto gastrointestinal y no poseía se redujo la presión arterial sistólica la suficiente estabilidad química para 3-5 mmHg y la diastólica alrededor de su utilización como medicamento. Pero 2 mmHg. Estos efectos son favorables la principal limitación era su capacidad en el contexto clínico del síndrome para inhibir no solo el transportador metabólico. renal SGLT2 sino también el Los inhibidores El exceso de glucosa ejerce efectos transportador SGLT1 responsable de del tóxicos a nivel de microvasos; transportador la absorción intestinal de la glucosa. estos efectos están mediados por la SGLT2 reducen Hacía falta pues sintetizar derivados producción de radicales libres que la hiperglucemia de floricina con mejores propiedades por aumentar la parecen ser los responsables de la farmacocinéticas, que inhibieran eliminación microangiopatía deabética que afecta selectivamente el transportador SGLT2 renal de glucosa la retina, el riñón y otros órganos. renal y no el SLGT1 intestinal. La Por ello, cabía la posibilidad de que la clonación de los dos transportadores dapagliflocina ejerciera un efecto tóxico a principios de los años 90 del siglo en riñón. Sin embargo, el incremento pasado, facilitó esta tarea. Así nació un en más del 50% de la creatinina en nuevo grupo de fármacos glucosúricos sangre fue 1,2% en un grupo de que podríamos denominar “flocinas”. pacientes tratados con el fármaco De ellos, la dapagliflocina parece ser la (1200) y un 1,4% en el grupo placebo más avanzada en su desarrollo clínico. (1100 pacientes). En lo que concierne a Existen datos de 19 ensayos clínicos los otros efectos adversos cabe destacar realizados en más de 5000 pacientes un ligero aumento de la diuresis de de DM2 que dibujan el siguiente perfil 107-375 ml/día tras el tratamiento farmacológico para la dapagliflocina. durante 12 semanas con 2,5-20 mg/día A dosis de 2,5-50 mg una vez al día de dapagliflocina. Esto constituye un produce una pérdida persistente de potencial riesgo de deshidratación, que, glucosa en orina (52-85 g/día). La sin embargo, no se ha observado en los hemoglobina glucosilada (A1c) se ensayos clínicos. A pesar de ello, debe reduce entre el 0,54 y el 0,89% (desde aconsejarse a los pacientes que tomen una basal de 7,6-8%). La glucemia un suplemento adecuado de líquidos. en ayunas se reduce entre 0,6 y 1,4 Esta diuresis osmótica podría producir mmol/L (10-25 mg/día) y se mejora la un aumento ligero del hematocrito tolerancia a la glucosa oral al tiempo (1-2%) y explicaría la reducción de que estimula la lipolisis. Estos cambios la presión arterial. Sin embargo, la se observaron tanto en los ensayos glucosa podría constituir un potencial clínicos realizados con tratamiento riesgo para las infecciones urinarias y solo con dapagliflocina, o con su genitales. En algunos ensayos clínicos asociación a metformina, glimepirida se ha observado un discreto aumento o insulina. También cabe reseñar que de las infecciones del tracto urinario, la pérdida de peso fue consistente en que se resolvieron espontáneamente los ensayos clínicos. Tras 6 meses de o con tratamiento antibiótico tratamiento, la pérdida de peso fue específico. Lo mismo aconteció

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con las infecciones vulvovaginales del transportador SGLT2. por cándida, que también se Aunque modesta, la reducción del resolvieron espontáneamente o con peso de 2-3 kg tras 24 semanas de automedicación. El riesgo de cáncer fue tratamiento, es clínicamente relevante similar en el grupo tratado y en el grupo ya que el exceso de adiposidad es una de placebo, 1.290 y 1.280 casos por 100.000 las causas principales de la resistencia pacientes-año, respectivamente. Sin a la insulina, reduciendo las secuelas embargo, en el análisis por subgrupos, metabólicas y cardiovasculares de el riesgo de cáncer de mama y vejiga dicho riesgo. Es plausible, además, fue ligeramente mayor en el grupo que con el tratamiento prolongado tratado. Obviamente, en muestras con inhibidores SGLT2 se continúe de pacientes tan pequeñas, es difícil la pérdida de peso más allá de las 24 determinar el riesgo real, que solo se semanas de duración de los ensayos podrá conocer en amplios estudios clínicos. Ello favorecerá su utilización poscomercialización. La FDA (agencia El uso clínico de en pacientes obesos y para contrarrestar reguladora de medicamentos en los los inhibidores la ganancia de peso producida por EEUU) ha solicitado más datos sobre del otras terapias. Por otra parte, el hecho transportador la relación eficacia-riesgo, antes de de que muchos pacientes diabéticos SGLT2, que aprobar esta nueva medicación. reducen la sean hipertensos puede favorecer la glucemia por un A la vista de estos resultados cabe utilización de esta nueva medicación, proceso preguntarse por el posicionamiento para aprovechar la discreta caída de la independiente clínico de los inhibidores del presión arterial que produce. de la insulina, transportador renal SGLT2. Puesto que A priori, los inhibidores SGLT2 es compatible su eficacia para reducir la hiperglucemia con otras pueden presentar algunas limitaciones no depende de la insulina, su terapias de uso. Por ejemplo, no estarían utilización no estará condicionada hipoglu- indicados en aquellos pacientes con por las alteraciones de la célula beta cemiantes, sin una historia de deshidratación o de pancreática ni por el mayor o menor que infecciones urinarias y genitales predispongan a grado de resistencia a la insulina. Por recurrentes. Si estarían indicados en la hipoglucemia ello, en principio podrían utilizarse pacientes con una deficiente función y, además, en cualquier etapa de la historia facilitan la renal, pues estos fármacos actúan natural de la diabetes, incluso como pérdida de peso a nivel del transportador SGLT2 adyuvantes de la insulina. También del túbulo contorneado proximal podrían utilizarse en combinación con y no deberían agravar una lesión otros hipoglucemiantes para obtener glomerular ya existente; de hecho, al así una eficacia aditiva. Además, el reducir la glucotoxicidad podrían ser transportador SGLT1 es capaz de incluso beneficiosos en esta situación. reabsorber una gran parte de la carga En lo que concierne a la dapagliflocina de glucosa filtrada, a concentraciones cabe destacar su metabolismo por la bajas de glucemia, lo que representa glucuronil transferasa, que origina un una disminución contra el riesgo metabolito inactivo que se elimina por adicional de hipoglucemia durante el la orina; tan solo el 3% del fármaco se tratamiento con inhibidores selectivos elimina intacto por la orina. Por ello, es

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poco probable que produzca interacciones de reabsorción tubular de glucosa que se con otros fármacos que se metabolizan produce en los pacientes diabéticos; (3) por las diversas isoformas hepáticas del no aumentan el riesgo de hipoglucemia, citocromo P450. inherente al tratamiento insulínico y con fármacos que afectan la secreción de En conclusión, los inhibidores del insulina; (4) su nueva diana terapéutica, cotransportador sodio-glucosa SGLT2 distinta de las dianas del resto de los del túbulo contorneado proximal renal, antidiabéticos, permite predecir que los aportan ventajas que parecen útiles en el inhibidores SGLT2 se posicionarán en la tratamiento actual de la diabetes mellitus clínica como un complemento útil a las del tipo 2: (1) por aumentar la glucosuria estrategias terapéuticas antidiabéticas disminuyen los niveles plasmáticos de hasta ahora disponibles. glucosa, estimulan la lipólisis y favorecen la pérdida de peso; (2) corrigen el exceso

A un olmo seco - Antonio Machado (1875-1939)

Al olmo viejo, hendido por el rayo Antes que te derribe, olmo del Duero, y en su mitad podrido, con su hacha el leñador, y el carpintero con las lluvias de abril y el sol de mayo te convierta en melena de campana, algunas hojas verdes le han salido. lanza de carro o yugo de carreta; antes que rojo en el hogar, mañana, ¡El olmo centenario en la colina ardas de alguna mísera caseta, que lame el Duero! Un musgo amarillento al borde de un camino; le mancha la corteza blanquecina antes que te descuaje un torbellino al tronco carcomido y polvoriento. y tronche el soplo de las sierras blancas; antes que el río hasta la mar te empuje No será, cual los álamos cantores por valles y barrancas, que guardan el camino y la ribera, olmo, quiero anotar en mi cartera habitado de pardos ruiseñores. la gracia de tu rama verdecida.

Ejército de hormigas en hilera Mi corazón espera va trepando por él, y en sus entrañas también, hacia la luz y hacia la vida, urden sus telas grises las arañas. otro milagro de la primavera.

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La Unidad Analítica y de Farmacocinética del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa: el imatinib como

Aneta Wojnicz, Ana Ruiz Nuño punto de partida Instituto Teófilo Hernando y Servicio de Farmacología En la actualidad estamos trabajando en la puesta en marcha de la Unidad de Clínica, Instituto Analítica del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la de Investigación Princesa. Este servicio se ubica en la planta 7 del Hospital de la Princesa, en la Biomédica, Hospital zona de laboratorios cercana a la Unidad de Ensayos Clínicos FaseI. El equipo de Universitario de la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS/MS) se obtuvo Princesa, Universidad Autónoma de Madrid. en la convocatoria del ISCIII de Infraestructura del 2009 y después de la cons- trucción del laboratorio se puso en marcha a finales del año 2010.

Cada vez son más los laboratorios se envían a Barcelona o a Canadá, clínicos europeos que utilizan para la determinación de los sistemas de medida basados en LC- niveles plasmáticos de los fármacos. MS/MS debido a la existencia de Ello supone un gasto y retraso procedimientos de referencia, el considerables en la obtención de incremento de la automatización, la resultados. El desarrollo de la existencia de mejoras en programas Unidad Analítica que proponemos de gestión de datos que facilitan la nos permitirá ofrecer estas técnicas, interpretación de los resultados y a con fines asistenciales y científicos, a la existencia de un mayor número otros Servicios del Hospital con los de protocolos de trabajo y reactivos que colaboramos. validados. Los motivos que nos llevaron Por ejemplo, los pacientes que a implantar la tecnología LC- sufren una leucemia mieloide crónica MS/MS, a parte de apostar por se están tratando eficazmente con los nuevas tecnologías y potenciar clásicos (imatinib) y más recientes la investigación, desarrollo e (dasatinib, nilotinib) inhibidores de Coordinado por innovación, fue porque actualmente Antonio García García tirosina cinasa; sin embargo, un 30% las muestras de pacientes y Catedrático del Departamento de de estos pacientes son resistentes a Farmacología. Jefe del Servicio de voluntarios sanos que participan Farmacología Clínica del Hospital este tratamiento. Una posibilidad es Universitario de la Princesa. Director en los ensayos clínicos fases I-II del Instituto Teóﬁlo Hernando de que los niveles plasmáticos de estos que se desarrollan en la Unidad de I+D del Medicamento, Universidad pacientes estén bajos, debido a un Autónoma de Madrid Ensayos Clínicos de La Princesa, polimorfismo genético, la falta de

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Extracción de muestra de Muestra de plasma con Extracción en fase sólida (SPE) de una plasma del paciente con imatinib muestra de plasma con imatinib primer proyecto de colaboración con LMC Condicio- Adición de la Lavado Elución el doctor Juan Luis Steegman (Servicio namiento muestra de Hematología) para determinar los niveles de imatinib y de otros inhibidores de tirosina cinasa más recientes, y correlacionarlos con la respuesta clínica. De hecho ya se han medido más de 50 muestras de estos pacientes en la Unidad de Analítica y de Farmacocinética. Análisis de los resultados Para ello hemos tenido que desarrollar Recolección en placa de 96 pocillos el método tal y como se ilustra en la Fig. 1. La muestra del paciente se purifi ca por medio de la extracción en fase sólida Cromatograma del ión extraído Separación e identificación por cromatografía líquida en tándem con espectrometría de masas (LC/MS-MS) (SPE) siguiendo distintas etapas: 1) Fig 1. Representación esquemática de la metodología de estudio. acondicionamiento del cartucho; 2) adición Fig 1. Representación esquemática de la metodología de estudio. de la muestra; 3) lavado y 4) elución. Posteriormente la muestra se recoge en adhesión al tratamiento o al hecho de que una placa de 96 pocillos que se situa en el las dosis no estuvieran bien ajustadas o que autoinyector del HPLC. El equipo entonces fueran dosis por debajo de las terapéuticas. ya está preparado para trabajar utilizando Esto sugeriría que la monitorización de los un detector triple cuadrupolo de masas. niveles de imatinib sería necesaria para En la Fig. 1 se muestra un cromatograma controlar adecuadamente la enfermedad. típico del ión extraído del imatinib y de su estándar interno (EI, imatinib-D8). En este sentido, la monitorización de los niveles séricos de los fármacos por Para que los resultados sean coherentes cromatografía líquida de alta resolución hay que validar el método según las (HPLC), ha sido una técnica muy recomendaciones de la Agencia reguladora utilizada. Esta técnica permite valorar de medicamentos y alimentos (FDA) y la la variabilidad interindividual de los Agencia Europea del medicamento (EMA). pacientes, dependiendo de factores De esta manera hay que tener en cuenta fi siológicos como la edad o el embarazo, los siguientes parámetros, principalmente: patológicos como la enfermedad renal • La curva de calibrado y el límite o hepática y las interacciones con otros más bajo de cuantifi cación (LLOQ). fármacos. El conocimiento de estos niveles Se debe de seguir un modelo ayuda a prevenir la toxicidad, asegurar su de regresión lineal ajustado por efi cacia, entender mejor la farmacología mínimos cuadrados que relacione clínica del fármaco en cuestión y de los el área de la señal del compuesto factores que alteran su farmacodinamia y frente a su EI. El LLOQ debe farmacocinética. cumplir la condición de que la Sin embargo, los estudios de los niveles respuesta del analito sea al menos plasmáticos del imatinib por HPLC han 5 veces superior de la respuesta del mostrado una sensibilidad insufi ciente blanco. para su aplicación en el ajuste de dosis en • La precisión o reproducibilidad la práctica clínica. Por contra la técnica de la medida y la exactitud o la simultánea de un LC-MS/MS, puede proximidad de la medida con medir varios inhibidores de tirosina cinasa respecto al valor verdadero aparte del imatinib, en poco tiempo, bajo • El efecto matriz y la recuperación coste y de forma robusta. de la extracción. El efecto matriz En la actualidad, hemos iniciado el se tiene que determinar en 6

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plasmas distintos para descartar Novoa del Departamento de que haya algún problema asociado Enfermedades Infecciosas para la a los distintos componentes del validación del método del tenofovir y plasma que pudieran interferir con estudiar su influencia en la toxicidad los resultados. La recuperación renal. de la extracción es importante Tenemos en perspectiva dos ensayos para comprobar que nuestro % de clínicos de bioequivalencia que interesan recuperación después de purificar la al ISCIII y a la Agencia Española del muestra por SPE sea cercano al 100%, Medicamento, con medicamentos que no consistente, preciso y reproducible. interesan a la industria farmacéutica pero • La selectividad para medir nuestro que son necesarios para algunos pacientes analito de interés y su EI en presencia (albendazol y dapsona). La costosa de los componentes presentes en determinación de los niveles plasmáticos de nuestra muestra. estos medicamentos, en los ensayos clínicos, podría abaratarse considerablemente si la • La estabilidad química de nuestro hiciéramos en la nueva Unidad Analítica. compuesto se debe medir en Estos estudios demostrarían la utilidad de las distintas condiciones de esta Unidad. De hecho ya hemos puesto almacenamiento y uso durante el a punto el método de monitorización del experimento. albendazol y del metabolito sulfóxido de Existen otros proyectos incipientes entre albendazol en plasma. Y hemos medido los que cabe destacar: más de 1000 muestras de los voluntarios • Esclarecimiento de las causas sanos, en el marco de un ensayo clínico que llevan a un 20-30% de los de fase I patrocinado por la Fundación pacientes con epilepsia a hacerse Teófilo Hernando y el propio Servicio de resistentes a la medicación. Los Farmacología Clínica. neurocirujanos de nuestro hospital Otro tema de gran interés son las (prof. Rafael García de Sola) están colaboraciones de nuestro Servicio de muy interesados en correlacionar Farmacología Clínica, y de su Unidad los niveles plasmáticos y en líquido Analítica, no sólo con otros Servicios del encefalorraquídeo de fármacos en Hospital de la Princesa, sino con otras pacientes farmacorresistentes. Ello Unidades de ensayos clínicos, dentro y evitaría la extirpación quirúrgica del fuera de Madrid, para determinar los foco epiléptico y sus complicaciones. niveles de los fármacos utilizados en los • Determinación de los niveles de ensayos clínicos fases I y II. Que sepamos, serotonina inducidos por el acetato nuestra Unidad Analítica es la primera de megestrol en colaboración con el Unidad de Madrid en un centro público, Dr. Abelardo Aguilera del Servicio de con este enfoque. Nefrología del Hospital Universitario Hasta el momento tenemos validados de la Princesa. dos métodos: imatinib y albendazol según • Colaboración con el Servicio las normas de la agencia reguladora de de Oftalmología midiendo alimentos y medicamentos (FDA), pero ahora noradrenalina, dopamina y necesitamos cumplir las buenas prácticas serotonina en el humor acuoso de de laboratorio (BPL) para poder realizar la los pacientes con glaucoma (Dr. determinación de los niveles plasmáticos Francisco Clement) y degeneración de los ensayos clínicos. La Comunidad macular. Autónoma será la que nos certifique según BPL en un futuro próximo. ¡Todavía queda • Colaboración externa con el Hospital un gran trabajo!. Pero ilusión no falta. Carlos III y la Dra. Sonia Rodriguez

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Eficacia de la ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

María GARCÍA ZAMORA, Jorge GARCÍA EZQUIAGA, Clara AGUIRRE HERNÁNDEZ, Angel DÍEZ RODRÍGUEZ

La enfermedad cardiovascular sigue siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo a pesar de los avances en los tratamientos farmacológicos y de un mejor control de los factores de riesgo.

La ivabradina es un inhibidor altamente La ivabradina está comercializada con los selectivo de la corriente If encargada de la nombres de Procoralan® y Corlentor® en despolarización durante la diástole, que forma de comprimidos de 5 y 7,5 mg. Se actúa directamente en el nodo sinoauricular, aprobó en el año 2005 para el tratamiento induciendo una rápida y sostenida reducción sintomático de la angina de pecho estable de la frecuencia cardiaca dependiente de la crónica en adultos con enfermedad coronaria dosis durante el reposo y durante el ejercicio, con ritmo sinusal normal, que presentan sin efecto significativo en la conducción intolerancia o contraindicación al uso de aurículo-ventricular, contracción-relajación beta-bloqueantes, o en asociación con beta- del ventrículo izquierdo ni sobre el tejido bloqueantes en pacientes no controlados vascular. Estos canales con corriente If adecuadamente con una dosis óptima de también se expresan en el nodo aurículo- beta-bloqueante y cuya frecuencia cardiaca ventricular y en general en todo el tejido de es >60 lpm. conducción (1). Las principales contraindicaciones son: Hasta el desarrollo de la ivabradina, no hipersensibilidad, frecuencia cardiaca había fármacos que pudieran reducir el inferior a 60 lpm, shock cardiogénico, infarto ritmo cardíaco sin otros efectos adversos. agudo de miocardio, hipotensión grave (< Los beta-bloqueantes y los antagonistas 90/50 mmHg), insuficiencia hepática grave, de calcio no dihidropiridínicos reducen la enfermedad del nodo sinusal, bloqueo frecuencia cardiaca, pero tienen una amplia sinoauricular, insuficiencia cardiaca III-IV, variedad de efectos adicionales. El desarrollo marcapasos, angina inestable, bloqueo A-V de un fármaco capaz de reducir de manera de 3er grado, combinación con inhibidores exclusiva la frecuencia cardiaca sin otros potentes del citocromo P450 3A4, embarazo efectos ha supuesto una innovación en el y lactancia. Servicio de Farmacología estudio de la función del corazón, en el papel En diciembre de 2011 el CHMP (Comittee Clínica, Hospital de la modulación de la frecuencia cardiaca, y Universitario de la for Medical Products for Human Use) Princesa, Instituto Teófilo también en el tratamiento de los pacientes de la Agencia Europea del Medicamento Hernando, Instituto de con enfermedad cardiovascular. Investigación Sanitaria (European Medicines Agency) y en Princesa (IP), Madrid Dos importantes ensayos clínicos de Febrero de 2012 la Agencia Española de morbi-mortalidad, BEAUTIFUL y SHIFT, Medicamentos y Productos sanitarios

Coordinado por: han demostrado que la reducción de la (AEMPS), recomendaron la aprobación de Manuela García López frecuencia cardiaca con ivabradina mejora una nueva indicación para ivabradina (3): Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad considerablemente el pronóstico en Tratamiento de la insuﬁciencia cardiaca Autónoma de Madrid pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica en pacientes con clase funcional (UAM). y disfunción ventricular izquierda, angina NYHA II a IV con disfunción sistólica, ritmo sintomática e insuﬁciencia cardiaca crónica. sinusal con frecuencia cardiaca mayor de

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75 lpm, en combinación con la terapia estándar, ventrículo izquierdo menor al 40%, que siguieron incluyendo beta-bloqueantes o cuando la terapia recibiendo su tratamiento cardiovascular con beta-bloqueantes esté contraindicada o no convencional a lo largo del estudio. La dosis sea tolerada. inicial de ivabradina fue de 5 mg, dos veces al día y a las 2 semanas se aumentaba a 7,5 mg en los Asimismo, se han planteado nuevas pacientes que tenían una frecuencia cardiaca en contraindicaciones, como insuficiencia cardiaca reposo >60 lpm. El seguimiento medio fue de 19 inestable o aguda, y frecuencia cardiaca meses. dependiente de marcapasos (impuesta exclusivamente por el marcapasos). Se observó una reducción significativa de la frecuencia cardiaca, pero no del criterio principal Estudio BEAUTIFUL de valoración que fue la combinación de muerte El estudio BEAUTIFUL evalúa la ivabradina en cardiovascular, ingreso hospitalario por infarto pacientes con enfermedad coronaria y disfunción agudo de miocardio, e ingreso hospitalario ventricular sistólica izquierda (4). por nueva aparición o empeoramiento de la Se diseñó un estudio aleatorizado, a doble ciego, insuficiencia cardiaca (ver tabla 1). controlado con placebo y de grupos paralelos. Se observó que los pacientes con una frecuencia Se incluyeron 10.917 pacientes con enfermedad cardiaca igual o superior a 70 lpm tienen un arterial coronaria y fracción de eyección del riesgo mayor de padecer cualquier evento

Tabla 1. Principales resultados del estudio BEAUTIFUL en la población total (n=10917). Adaptada de Fox et al, 2008 (4). Ivabradina Placebo HR (95% CI) p (n=5479) (n=5438) Variable principal (muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por IM o aparición o empeoramiento de 844 (15.4%) 832 (15.3%) 1.00 (0.91-1.10) 0.94 IC) Mortalidad

- Todas las causas de mortalidad 572 (10.4%) 547 (10.1%) 1.04 (0.92-1.16) 0.55

- Muerte cardiovascular 469 (8.6%) 435 (8.0%) 1.07 (0.94-1.22) 0.32

- Muerte por fallo cardiaco 136 (2.5%) 151 (2.8%) 0.89 (0.71-1.12) 0.33 Insuficiencia cardiaca

- Ingreso hospitalario por IC 426 (7.8%) 427 (7.9%) 0.99 (0.86-1.13) 0.85 - Muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por 757 (13.8%) 723 (13.3%) 1.04 (0.94-1.15) 0.48 nueva aparición o empeoramiento de IC Enfermedad coronaria

- Ingreso hospitalario por IM 199 (3.6%) 226 (4.2%) 0.87 (0.72-1.06) 0.16

- Ingreso hospitalario por IM o angina inestable 303 (5.5%) 317 (5.8%) 0.95 (0.81-1.11) 0.50

- Revascularización coronaria 155 (2.8%) 186 (3.4%) 0.83 (0.67-1.02) 0.078

IM = infarto de miocardio, IC = insuficiencia cardiaca

cardiovascular, siendo este incremento de 34% coronaria, como ingreso por infarto agudo de para muerte cardiovascular, 46% para infarto miocardio (mortal y no mortal) o necesidad de de miocardio, 56% para insuficiencia cardiaca revascularización coronaria (ver tabla 2), a pesar y 38% para revascularización coronaria (5). Por de que estos pacientes ya estaban recibiendo este motivo, se realizó un análisis secundario una terapia clásica considerada óptima según las en este subgrupo de pacientes y se observó una indicaciones de las guías terapéuticas (4). reducción significativa de alrededor de un 30% La falta de diferencias significativas con el de las variables relacionadas con la enfermedad

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tratamiento con ivabradina en la población disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, y de global podría estar relacionada con una forma concomitante con los beta-bloqueantes. insuﬁciente reducción de la frecuencia cardiaca Además, la asociación de ivabradina con beta- o con frecuencias cardiacas basales demasiado bloqueantes no sólo era segura, sino que bajas al inicio del estudio. mejoraba los resultados en enfermedad arterial coronaria en pacientes con frecuencias cardiacas En el estudio BEAUTIFUL no hubo diferencias mayores de 70 lpm. en la incidencia de efectos adversos (4). Por lo tanto, podemos concluir que la ivabradina En 86 centros que participaban en el estudio se puede administrar de forma segura a los BEAUTIFUL, se realizó un subestudio para pacientes con enfermedad arterial coronaria y evaluar los efectos de la reducción de la frecuencia

Tabla 2. Resultados del estudio BEAUTIFUL en el grupo de pacientes con frecuencia cardiaca igual o superior a 70 lpm. Adaptada de Fox et al, 2008 (4).

Ivabradina Placebo HR (95% CI) p (n=2699) (n=2693)

Variable principal (muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por IM o aparición o 463 (17.2%) 498 (18.5%) 0.91 (0.81-1.04) 0.17 empeoramiento de IC) Mortalidad

- Todas las causas de mortalidad 331 (12.3%) 324 (12.0%) 1.02 (0.87-1.19) 0.82

- Muerte cardiovascular 269 (10.0%) 263 (9.8%) 1.02 (0.86-1.21) 0.82

- Muerte por fallo cardiaco 82 (3.0%) 97 (3.6%) 0.84 (0.62-1.12) 0.24 Insuficiencia cardiaca

- Ingreso hospitalario por IC 268 (9.9%) 271 (10.1%) 0.97 (0.82-1.15) 0.76 - Muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por 436 (16.2%) 442 (16.4%) 0.97 (0.85-1.11) 0.71 nueva aparición o empeoramiento de IC Enfermedad coronaria

- Ingreso hospitalario por IM 85 (3.1%) 131 (4.9%) 0.64 (0.49-0.84) 0.001

- Ingreso hospitalario por IM o angina inestable 143 (5.3%) 182 (6.8%) 0.78 (0.62-0.97) 0.023

- Revascularización coronaria 76 (2.8%) 108 (4.0%) 0.70 (0.52-0.93) 0.016

IM = infarto de miocardio, IC = insuficiencia cardiaca

cardiaca sobre el volumen telesistólico del conseguido con la ivabradina. Los resultados de la ventrículo izquierdo (LVESVI) (6). El tratamiento ivabradina en LVESVI fueron mejores en pacientes con ivabradina produjo una disminución de la con FC >70 lpm y con alta LVESVI al comienzo variable principal (1.48 ± 13.00 mL/m2) frente a del estudio. Estos resultados reflejan un efecto un aumento con placebo (1.85 ± 10.54 mL/m2) beneficioso sobre el remodelado del ventrículo (p=0.018). También se observó un aumento en izquierdo, que fue detectado a los 3 meses del la fracción de eyección del ventrículo izquierdo tratamiento y persistió hasta los 12 meses. (LVEF) con ivabradina (2.00 ± 7.02%) frente a no cambios con placebo (0.01±6.20%) (p=0.009). Sin embargo, no hubo cambios significativos en Estudio SHIFT el volumen telediastólico del vetrículo izquierdo El estudio SHIFT (Systolic Heart failure (LVEDVI) ni en otros parámetros ecocardiográficos treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) ni en las concentraciones séricas de NT-proBNP. es un ensayo clínico paralelo, aleatorizado, doble La reducción de LVESVI se relacionó con el ciego y controlado con placebo, que evalúa grado de reducción de la frecuencia cardiaca la eficacia de la ivabradina en pacientes con

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insuficiencia cardiaca crónica (7). Se incluyeron cardiaca pero no las muertes por otras causas 7411 pacientes, mayores de 18 años, en ritmo cardiovasculares (ver tabla 3). Se demostró sinusal, con una frecuencia cardiaca en reposo también una pequeña pero significativa mejora igual o mayor a 70 lpm y con síntomas estables de la clase funcional NYHA. de insuficiencia cardiaca crónica de 4 o más En el subgrupo de pacientes que recibieron al semanas de duración y una fracción de eyección menos el 50% de la dosis diaria recomendada igual o menor al 35%. Las dosis utilizadas fueron de un beta-bloqueante, la frecuencia cardiaca se de entre 5 y 7,5 mg dos veces al día. redujo de forma similar a la población general, Completaron el estudio 6.505 pacientes (3.241 pero la variable principal y la mortalidad no con ivabradina, 3.264 con placebo) con un disminuyeron significativamente (7). No obstante, seguimiento medio de 22,9 meses. La ivabradina la ivabradina sí redujo los ingresos hospitalarios produjo una reducción neta de la frecuencia por empeoramiento de insuficiencia cardiaca en cardiaca de 10,9 lpm (IC 95%: 10.4-11,4) a los 28 un 19% (HR 0,81, IC 95% 0.67-0,97, p = 0,021). días, 9,1 lpm (IC 95% 8,5-9,7) al año y 8,1 lpm Se observó también una reducción de la (IC 95% 7,5-8,7) al final del estudio (7). muerte cardiovascular o del ingreso hospitalario El objetivo principal consistió en analizar por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca el efecto sobre el parámetro compuesto de en una serie de subgrupos de la muestra muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por diseñados en función de la edad (mayor o menor empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y de 60 años), el sexo, el consumo o no de beta- se observó una reducción del 18% en el grupo bloqueantes previo a la aleatorización, la causa de tratamiento (ver tabla 3). Basándonos en de fallo cardíaco (isquémica o no isquémica), la la reducción de riesgo absoluto, 26 pacientes clase NYHA (II o mayor), la presencia de diabetes necesitarían recibir tratamiento durante 1 o no, la hipertensión o no y el pulso basal (mayor año para prevenir una muerte por causas o menor de 77 lpm), con una evidencia de efecto cardiovasculares o un ingreso hospitalario por significativo del tratamiento solo en el subgrupo insuficiencia cardiaca. de pacientes que presentaban un pulso basal mayor de 77 lpm (7). Se redujo un 26% la mortalidad por insuficiencia

Tabla 3. Principales resultados del estudio SHIFT. Adaptada de Swedberg et al, 2010 (7).

Ivabradina Placebo HR p (n=3241) (n=3264) (95% IC)

Variable principal (Muerte cardiovascular o ingreso 793 (24%) 937 (29%) 0.82 (0.75-0.90) <0.0001 hospitalario por empeoramiento de la IC)

Mortalidad

- Todas las causas de mortalidad 503 (16%) 552 (17%) 0.90 (0.80-1.02) 0.092

- Muerte cardiovascular 449 (14%) 491 (15%) 0.91 (0.80-1.03) 0.128

- Muerte por IC 113 (3%) 151 (5%) 0.74 (0.58-0.94) 0.014 Otras variables

- Todas las causas de ingreso hospitalario 1231 (38%) 1356 (42%) 0.89 (0.82-0.96) 0.003

- Ingreso hospitalario por empeoramiento de la IC 514 (16%) 672 (21%) 0.74 (0.66-0.83) <0.0001

- Cualquier ingreso hospitalario de etiología 977 (30%) 1122 (34%) 0.85 (0.78-0.92) 0.0002 cardiovascular

- Muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por empeoramiento de IC o por IM no mortal 825 (25%) 979 (30%) 0.82 (0.74-0.89) <0.0001

IM = infarto de miocardio, IC = insuficiencia cardiaca

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 157 - FARMACOTERAPIA

La incidencia de acontecimientos adversos otros efectos colaterales, puede suponer un gran graves fue más baja en la grupo de la ivabradina avance en el tratamiento de esta patología. Esta que en el grupo placebo (p = 0,025), con la especificidad de la ivabradina para disminuir la única excepción de la bradicardia sintomática y frecuencia cardiaca supuso su inicial indicación asintomática que fue más frecuente en el grupo en enfermedad coronaria (estudio BEAUTIFUL) de ivabradina (ambos p <0,0001). y abrió las puertas para la investigación de su efectividad en insuficiencia cardiaca (estudios A partir del estudio SHIFT se llevaron a cabo BEAUTIFUL y SHIFT). otros estudios con el objetivo de completar la información obtenida a partir del ensayo Los resultados del estudio SHIFT en pacientes principal (8). El subestudio ecocardiográfico con insuficiencia cardiaca con ritmo sinusal se incluyeron 411 pacientes para evaluar los basal mayor de 70-75 lpm demostraron que efectos de la ivabradina en la remodelación del la ivabradina previene la progresión de la ventrículo izquierdo en insuficiencia cardiaca insuficiencia cardiaca y mejora la supervivencia. (9). A los 8 meses se comprobó una disminución Esta mejora es directamente proporcional a la en la magnitud de la variable principal LVESVI, reducción de la frecuencia cardiaca y se asocia a además de mejora en la fracción de eyección del una mejoría de la calidad de vida. ventrículo izquierdo y del índice de volumen Estos datos sirvieron para que, en diciembre ventricular al final de la diástole. de 2011, la Agencia Europea del Medicamento Se observó que los pacientes con mayores ampliase las indicaciones del fármaco a aquellos disminuciones de LVESVI, tienen menor muerte pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en cardiovascular y menor número de hospitalizaciones clase funcional NYHA II a IV con disfunción por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. sistólica, ritmo sinusal con frecuencia cardiaca mayor de 75 lpm, en combinación con la En el subestudio Pro (Patients Reported terapia estándar, incluyendo beta-bloqueantes Outcome) (10) se evalúa si la disminución de o cuando la terapia con beta-bloqueantes esté la frecuencia cardiaca supone un aumento en la contraindicada o no sea tolerada. calidad de vida relacionada con la salud (HQoL) que se midió con el Kansas City Cardiomiopathy A pesar de todo ello, es importante tener en Questionnaire (KCMQ) a los 4, 12 y 24 meses. cuenta que la ivabradina es un fármaco que lleva La magnitud de la disminución de la frecuencia poco tiempo en el mercado, y menos tiempo aún cardiaca se relaciona directamente con la mejora siendo utilizado para insuficiencia cardiaca, por lo de de la calidad de vida. que requerirá estudios de efectividad y eficiencia a más largo plazo, así como control de aparición de nuevos efectos adversos. Entre ellos, sería Conclusiones importante evaluar la aparición de fibrilación La insuficiencia cardiaca es una enfermedad auricular, ya que en un grupo de pacientes del muy prevalente en nuestro medio y que conlleva SHIFT se vio un ligero incremento de esta arritmia importante morbimortalidad, disminución de en pacientes tratados con ivabradina. También la calidad de vida, ingresos hospitalarios y, con sería recomendable evaluar si la disminución de ello, elevado coste sanitario. El descubrimiento la frecuencia cardiaca producida por el fármaco de un nuevo fármaco selectivo en cuanto a pudiera tener, a largo plazo, cierto efecto de la disminución de la frecuencia cardiaca y sin hipoperfusión en otros órganos como el riñón.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rognoni A, Bertolazzi M, Macciò S, Rognoni M, Ferrari R; BEAUTIFUL investigators. Heart rate JS, Ford I, Tavazzi L. Rationale and design of a G. Ivabradine: cardiovascular effects. Recent Pat as a prognostic risk factor in patients with coronary randomized, double-blind, placebo-controlled outcome Cardiovasc Drug Discov 2009; 41: 61-6. artery disease and left-ventricular systolic dysfunction trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic 2. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine document_library/EPAR_Product_Information/ controlled trial. Lancet 2008; 372: 817-21. Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010; 12: 75-81. human/000597/WC500043590.pdf 6. Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, et al; 9. Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, et al; SHIFT 3. http://www.aemps.gob.es/informa/ BEAUTIFUL Echo-BNP Investigators. Effect of Investigators. Effects of selective heart rate reduction informeMensual/2011/diciembre/docs/informe heart rate reduction by ivabradine on left ventricular with ivabradine on left ventricular remodelling and mensual_diciembre-2011.pdf remodeling in the echocardiographic substudy of function: results from the SHIFT echocardiography 4. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL. Int J Cardiol 2011; 146: 408-14. substudy. Eur Heart J 2011; 32: 2507-15. BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with 7. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al; SHIFT 10. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Heart stable coronary artery disease and left-ventricular Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart rate reduction with ivabradine and health related quality systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. of life in patients with chronic heart failure: results from double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: Lancet 2010; 376: 875-85. Erratum in: Lancet 2010; the SHIFT study. Eur Heart J 2011; 32: 2395-404. 807-16. 376: 1988. 5. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson 8. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer

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Farmacogenética en el tratamiento del alcoholismo

Miguel Marcos Martín*, Isabel Pastor Encinas*, F. Javier Laso Guzmán**.

El tratamiento de los pacientes con alcoholismo presenta numerosos retos y complejidades, entre los que destaca la gran variabilidad en la respuesta a los diferentes tratamientos disponibles. Debido a ello, se han realizado numerosos estudios para identificar factores asociados a una mejor respuesta a tratamientos específicos, entre los que destacan los estudios farmacogenéticos. En esta revisión se expone la evidencia científica en el campo de la farmacogenética del alcoholismo, en lo que supone una aproximación a una medicina individualizada en pacientes con abuso o dependencia de alcohol.

Introducción de buena parte de la carga de morbilidad Los pacientes asociada a esta droga. En concreto, los Bajo el término alcoholismo se agrupan con abuso y pacientes con estos trastornos presentan un un conjunto heterogéneo de trastornos cuyo dependencia curso crónico, con frecuentes recaídas, y una denominador común es su relación con la de alcohol gran heterogeneidad en su evolución clínica ingesta excesiva de etanol. Estos trastornos presentan un y en la respuesta a los diferentes tratamientos son la consecuencia de los cambios que se curso crónico disponibles. Debido a esta variabilidad, se producen en los circuitos neuronales que con frecuentes han realizado numerosos estudios para regulan el sistema de recompensa cerebral, recaídas y identificar factores que puedan hacer a los proceso complejo y aún no comprendido una gran pacientes más susceptibles de responder a por completo. A diferencia de otras muchas heteroge- determinadas medicaciones o tratamientos drogas de abuso, el alcohol no interactúa neidad en su psicoterápicos, todo ello con el objetivo de con un receptor específico en el cerebro, evolución permitir un abordaje individualizado y más sino que lo hace sobre diversos receptores clínica y en la eficaz en cada paciente. neuronales, interfiriendo y modulando respuesta a diferentes sistemas de neurotransmisión. El objetivo de este trabajo es precisamente los diferentes De esta forma, el alcohol potencia la revisar los diferentes estudios que se han llevado tratamientos transmisión dopaminérgica en el sistema a cabo en el campo de la farmacogenética del disponibles mesolímbico, centro fundamental del tratamiento del alcoholismo, y resumir las sistema de recompensa, que se encuentra evidencias disponibles en este área. Para ello, a su vez modulado por diferentes sistemas valoraremos por separado los estudios realizados Miguel Marcos Martín*, sobre fármacos que influyen en los diferentes Isabel Pastor Encinas*, de neurotransmisores como el opioide, F. Javier Laso Guzmán** el serotoninérgico, el GABAérgico, el sistemas y circuitos neuronales implicados en el Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina glutamatérgico y otros [1]. Además, a abuso y la dependencia de alcohol. Interna. Hospital diferencia de otras sustancias adictivas, el Universitario de Salamanca. etanol es un tóxico celular y, por ello, su *Ambos autores han consumo ocasiona graves alteraciones en Sistema opioide colaborado de igual forma en este manuscrito. un gran número de tejidos y sistemas del El sistema opioide se encuentra implicado **Autor de correspondencia: F. Javier organismo, con el consiguiente desarrollo en la adicción al alcohol debido a su papel Laso Guzmán. Jefe de de enfermedades crónicas. Servicio Medicina Interna. como mediador de los efectos reforzadores Hospital Universitario Entre los posibles trastornos derivados del etanol y modulador de su consumo. No de Salamanca. Paseo San Vicente 58-182, 37007. del consumo de alcohol, la dependencia y es extraño, por tanto, que antagonistas de los Salamanca. el abuso de esta sustancia son responsables receptores opioides, como la naltrexona, se

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Tabla 1. Resultados de los estudios realizados en alcohólicos con dependencia en relación Para intentar superar estas limitaciones, con el efecto del polimorfismo A118G en el tratamiento con naltrexona nuestro grupo de investigación ha Dosis de Genotipo Pacientes Pacientes realizado recientemente un meta-análisis Primer naltrexona y N OPRM1 N abstinentes con recaída autor, año período de con el objetivo de integrar los resultados A118G (n,%) (n, %) seguimiento de estudios que analizan la respuesta al Rubio et al, 50 mg/día 45 AA 29 20 (69,0) 9 (31,0) tratamiento con naltrexona en función de 2002 [5] 12 semanas AG o GG 16 12 (75,0) 4 (25,0) la presencia del polimorfismo A118G en el Oslin et al, 50-100 mg/día 71 AA 48 20 (41,7) 23 (47,9) gen OPRM1, centrándonos únicamente en 2003 [6] 12 semanas AG o GG 23 11 (47,8) 6 (26,1) pacientes con dependencia alcohólica [2]. En 131 AA 98 35 (35,7) Gelernter et 50 mg/día esta revisión sistemática hemos identificado al, 2007 [8] 12 semanas AG o GG 33 12 (36,0) seis estudios de características similares Anton et al, 100 mg/día 146 AA 115 52 (45,2) 2008 [7] 16 semanas AG o GG 31 4 (12,9) (Tabla 1), cuyos resultados, por tanto, podían O’Malley et 50 mg/día 28 AA 25 9 (36,0) 16 (64,0) ser combinados mediante un meta-análisis. al, 2008 [9] 16 semanas AG o GG 3 1 (33,3) 2 (66,67) Como características comunes de estos Kim et al, 50 mg/día 32 AA 16 8 (50,0) 6 (37,5) seis estudios, todos se habían realizado 2009 [4] 12 semanas AG o GG 16 7 (43,75) 3 (18,75) en pacientes con dependencia alcohólica (definidos con criterios DSM-III-R o DSM- hayan mostrado eficaces en el tratamiento IV) que habían sido tratados con naltrexona de la dependencia alcohólica. Este fármaco, a dosis variables entre 50 y 100 mg/día por así como la naloxona y el nalmefene, un espacio de 12-16 semanas. Además, se comportan como antagonistas se había recogido la presencia de recaídas competititivos de las tres clases principales y, en cuatro de los estudios, el grado de abstinencia. Como se muestra en la tabla 1, de receptores opioides (µ, δ y κ), codificados por los genes OPRM1, OPRD1 y OPRK1, cuatro de los trabajos [4-7] mostraron que respectivamente. el porcentaje de pacientes que sufrieron recaídas bajo tratamiento con naltrexona En este contexto, se han realizado estudios fue menor entre los alcohólicos que poseían que analizan el efecto modulador de variantes el alelo G (genotipos GG o GA) que entre alélicas en dichos genes con la respuesta al los que poseían el genotipo AA. Dado que tratamiento con naltrexona. El mayor número en los otros dos estudios el porcentaje de de estudios se han centrado en el efecto del recaídas fue similar entre los pacientes polimorfismo 118A>G, localizado en el exón que poseían uno u otro genotipo [8,9], el 1 del gen OPRM1, dado que el receptor meta-análisis realizado bajo el modelo de Existen datos opioide-µ es el que presenta una mayor efectos aleatorios mostró que la posesión que apoyan afinidad por la naltrexona. La posesión del del alelo G (genotipos GG o GA) estaba específica- alelo G de este polimorfismo determina una asociada con una menor tasa de recaídas mente que los sustitución de asparagina por aspartato en la en pacientes con dependencia alcohólica pacientes con posición 40 de la secuencia de aminoácidos en tratamiento con naltrexona (Odds dependencia del receptor, lo cual, a su vez, incrementa ratio: 1,95; Intervalo de confianza al 95%: alcohólica la afinidad por antagonistas opioides. Los 1,06-3,66). No se encontró, sin embargo, presentan resultados de los diferente estudios en los que ninguna asociación estadísticamente menos se analiza el papel de este polimorfismo en el significativa entre el mantenimiento de la recaídas en tratamiento con naltrexona parecen sugerir abstinencia y la presencia de esta variante tratamiento que los pacientes alcohólicos con el alelo genética. Por tanto, a la luz de la evidencia con G responden mejor a este fármaco que los científica disponible, se puede concluir que naltrexona si pacientes con el alelo A [2,3]. Sin embargo, es los pacientes con dependencia alcohólica poseen el alelo difícil extraer conclusiones claras de los estudios presentan menos recaídas en tratamiento 118G del gen realizados, fundamentalmente debido a la con naltrexona si poseen el alelo 118G OPRM1 heterogeneidad de las poblaciones incluidas del gen OPRM1 que si poseen el genotipo (pacientes con dependencia alcohólica, con AA. Sin embargo, dado el escaso número abuso de alcohol o con consumo excesivo) y a de trabajos disponibles y las dificultades las diferentes variables de respuesta estudiadas metodológicas, así como el escaso número (recaída, grado de abstinencia, número de días de sujetos incluidos en algunos estudios, con consumo excesivo de alcohol, etc.). es precisa la realización de más estudios

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antes de generalizar estas conclusiones en eficaz la naltrexona o el acamprosato para la práctica clínica diaria. prevenir el ““craving”” (deseo irrefrenable de consumo), dependiendo de los genotipos En otros estudios farmacogenéticos del polimorfismo DRD2 Taq 1 A1/A2; se relacionados con el sistema opioide se constató que en los homocigotos para el han analizado, además del polimorfismo alelo A1 era más eficaz el uso de acamprosato A118G, otros polimorfismos en el gen (activa el neurotransmisor-inhibidor de la OPRM1 y en los genes OPRD1 y OPRK1; transmisión GABA, y asimismo posee una por lo que respecta a su relación con la acción antagonista de los aminoácidos respuesta a naltrexona [8] o nalmefene excitatorios, particularmente el glutamato), [10] en pacientes con dependencia del mientras que en los homocigotos para el alcohol no se han encontrado resultados alelo A2 lo era la naltrexona (antagonista El genotipo significativos. opioide). Este mismo polimorfismo se del estudió comparando el tratamiento con polimorfismo bromocriptina frente a placebo [3], y se Taq1 del gen Sistema dopaminérgico observó que los portadores del alelo A1 del receptor La dopamina juega un papel importante tratados con bromocriptina presentaban D2 de en el refuerzo positivo producido por menos “craving” y menos ansiedad que los dopamina el consumo de alcohol. La presencia de tratados con placebo. En este mismo gen se podría ser útil polimorfismos en alguno de los genes estudió la relación entre otro polimorfismo para relacionados con su síntesis y degradación, (rs6276, que implica un cambio de A determinar si con su recaptación o con los cinco por G en el exón 8) y el tratamiento con es más eficaz subtipos de receptores, podría afectar a la tiapride (antagonista del receptor D2 de la el uso de vulnerabilidad al alcohol. Los genes del dopamina): para controlar el síndrome de acamprosato o sistema dopaminérgico más estudiados abstinencia, los homocigotos para el alelo A de naltrexona han sido los que codifican los receptores, necesitaban dosis más altas de tiapride que para el especialmente el D2, codificado por el gen los pacientes portadores del alelo G [14]. tratamiento DRD2. En 1990, se estudió en cerebros Del gen del receptor D1 de la dopamina del craving procedentes de autopsias de alcohólicos (DRD1) se ha estudiado el polimorfismo la primera variante identificada de este D2+1403D1 (rs686) [13] y su relación con el gen, la TaqI A, localizada en una zona no tratamiento con naltrexona o acamprosato, codificadora del extremo 3’, encontrándose sin encontrar ninguna relación. Por lo que una asociación positiva entre el alelo TaqI respecta al gen del receptor D4 (DRD4), se A1 y el alcoholismo; este polimorfismo no ha estudiado un polimorfismo consistente modifica la proteína, pero se ha asociado en una repetición en tándem (VNTR) con una menor disponibilidad de receptores de 48 pares de bases (donde el alelo L cerebrales de dopamina. Desde entonces, implica 7 o más repeticiones y el alelo S se han hecho múltiples estudios que no menos de 7 repeticiones), y su relación siempre han corroborado estos resultados, con el tratamiento con naltrexona [15], sin y en estudios de ligamiento y asociación encontrar asociación; también este mismo más amplios y más cuidadosamente polimorfismo se ha analizado valorando controlados, los resultados han sido, en la la eficacia para prevenir el “craving” de la mayoría de los casos, conflictivos [11,12]. olanzapina (antagonista de los receptores Se han estudiado también polimorfismos tipo 2 de serotonina 5-HT2- y de los de los genes que codifican otros receptores receptores D2 y D4 de la dopamina) frente de la dopamina como el DRD1, DRD3 y a la eficacia de la ciproheptadina [3], con DRD4 y del transportador de dopamina, el resultado de que la olanzapina reduce el con resultados variables. Con respecto a la “craving” en los portadores del alelo L. respuesta al tratamiento, es difícil extraer conclusiones claras por razones similares a las referidas en el apartado del sistema Sistema serotoninérgico opioide, en particular porque son escasos La serotonina se asocia con los efectos de los estudios realizados. refuerzo del alcohol a través de sus efectos Ooteman et al [13] compararon si era más de regulación del humor y de reducción

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de la ansiedad. Los antagonistas del receptor 5HT3 (GABRA2) con la dependencia del alcohol. Los bloquean el efecto liberador de dopamina producido estudios de polimorfismos de estos genes y su relación por el alcohol en el núcleo accumbens, y los con la respuesta al tratamiento son muy escasos. Del inhibidores de la recaptación de serotonina previenen estudio del polimorfismo rs279858 (cambio de A por los síntomas de abstinencia de alcohol. Se han G) de GABRA2 se infiere que los homocigotos para el realizado estudios de asociación entre el desarrollo alelo A responden mejor a la psicoterapia que el resto de alcoholismo y polimorfismos de los genes que de genotipos [3]. Del gen GABRA6 se ha estudiado la codifican receptores de serotonina (HTR1A, HTR2A, relación del polimorfismos T+1519C con el tratamiento HTR2C) y del transportador de serotonina (SLC6A4 con acamprosato o con naltrexona, constatándose una inserción/deleción de 44 pares de bases en la región mayor eficacia del acamprosato en los portadores del promotora cuyos alelos L y S tienen diferente alelo C, mientras que la naltrexona fue más eficaz en eficacia transcriptora), con resultados dispares [16]. los portadores del alelo T [13]. Del gen GABRA2 se Con respecto a la relación de los polimorfismos del estudió un polimorfismo (C+1412T) y su relación con sistema serotoninérgico y la respuesta al tratamiento, el tratamiento con acamprosato; dicho tratamiento los estudios realizados son muy escasos. Johnson fue más eficaz en homocigotos para el alelo T [13]. No y colaboradores [17] analizaron dos polimorfismos se encontró asociación del polimorfismo G+3145A del gen transportador de serotonina: SLC6A4 del gen GABRG2 con la respuesta al tratamiento con región promotora y un polimorfismo que supone acamprosato [13]. Por otro lado, de la subunidad un cambio de G por T en la región posterior no NR2B del receptor NMDA del glutamato, codificada traducida (rs1042173), y su relación con la respuesta por el gen GRIN2B, se ha estudiado el polimorfismo al tratamiento con ondansetrón o placebo. En C2664T (rs1806201) y su relación con el tratamiento este estudio, respondieron mejor al tratamiento con acamprosato, sin encontrar diferencias en la con ondansetrón, con un mayor número de días respuesta al tratamiento [13]. abstinentes, los homocigotos para el alelo L del Finalmente, se ha estudiado la relación del polimorfismo de la región promotora; cuando se tratamiento con topiramato con el polimorfismo del estudiaron conjuntamente los dos polimorfismos, se gen GRIK1 (rs2832407), codificante de la subunidad detectó que la respuesta al ondansetrón era mayor GluR5 del receptor de glutamato de tipo kainato; en los portadores del genotipo LL/TT. También se ninguno de los genotipos estudiados modifica la ha estudiado la relación del polimorfismo del gen respuesta al tratamiento, pero existe una relación del transportador de la serotonina, localizado en la con la gravedad de los efectos adversos producidos región promotora, y el tratamiento con sertralina por el topiramato y sus niveles séricos [20]. (inhibidor de la recaptación de serotonina); los homocigotos para el alelo L respondieron mejor al tratamiento [18]. Conclusiones En enfermedades como el alcoholismo, Sistemas gabaérgico y glutamatérgico caracterizadas por una gran heterogeneidad en la presentación y evolución clínica y en la La mayor parte de las acciones del etanol se deben respuesta a las diferentes terapias, los avances en a su interacción con dos receptores concretos, el del farmacogenética pueden incrementar la eficacia GABA y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del de los diferentes tratamientos. De esta forma, será glutamato. El GABA es el neurotransmisor inhibidor posible administrar aquellos fármacos cuyo efecto por excelencia del sistema nervioso central, mientras beneficioso sea más probable, así como reducir que el glutamato es el principal neurotransmisor costes y efectos secundarios, al desaconsejar excitador. El etanol potencia la acción del GABA y medidas terapéuticas con menor probabilidad de antagoniza la acción del glutamato; consecuentemente, respuesta. Los datos disponibles en la actualidad en el cerebro, el etanol potencia al inhibidor e inhibe apuntan sobre todo hacia un posible efecto al excitador por lo que sus acciones son propiamente modulador del polimorfismo A118G del gen OPRM1 las de un depresor del sistema nervioso central [19]. en el tratamiento con naltrexona, de forma que los Los efectos ansiolíticos y sedantes del etanol se han pacientes con dependencia alcohólica y el alelo G relacionado con su unión a los receptores GABAA, de este polimorfismo presentan mejor respuesta compuestos por varias subunidades agrupadas en al tratamiento con naltrexona. En menor medida, familias y localizadas en cromosomas diferentes. Se existen datos que apuntan a que, dependiendo de ha descrito la asociación de polimorfismos de genes cuál sea el genotipo del polimorfismo Taq1 del gen codificantes de la subunidad alfa2 del receptor GABAα

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del receptor D2 de dopamina, podría estar en función de la posesión de variantes Es necesario indicada la administración de acamprosato alélicas en genes de los sistemas implicados llevar a cabo o naltrexona para el tratamiento del en la neurobiología del alcoholismo. Los estudios “craving”. Del resto de los genes estudiados, principales resultados se han encontrado en farmacoge- los trabajos son tan escasos que no se puede relación con el tratamiento con naltrexona y néticos más obtener ninguna recomendación. Por tanto, el polimorfismo A118G del gen del receptor amplios y con es necesario llevar a cabo estudios más opioide-µ (OPRM1). En concreto, los un diseño amplios y con un diseño adecuado para que pacientes con dependencia alcohólica que adecuado podamos trasladar estos avances a las guías poseen el alelo G de dicho polimorfismo antes de clínicas y al cuidado diario de los pacientes. parecen presentar mejor evolución bajo poder tratamiento con naltrexona, con menor trasladar porcentaje de recaídas. En relación al resto Resumen estos avances de sistemas neuronales, la determinación a las guías Los pacientes con trastornos asociados al del polimorfismo Taq1 del gen del receptor clínicas. consumo excesivo de alcohol presentan una tipo 2 de la dopamina (DRD2) podría ser de gran variabilidad en su evolución clínica utilidad para decidir si está indicado tratar y en la respuesta a las diferentes terapias el “craving” con acamprosato (homocigotos disponibles. Con el objetivo de mejorar para el alelo A1) o con naltrexona la eficacia de los diferentes tratamientos, (homocigotos para el alelo A2). Aunque se han realizado diversos estudios resulte un campo prometedor, dada la farmacogenéticos en pacientes con abuso escasez de datos, son necesarios estudios o dependencia de alcohol, en los cuales se más amplios para obtener conclusiones que analiza la respuesta a determinados fármacos puedan aplicarse en la práctica clínica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pérez-Rial, S.; Ortiz, S.; Manzanares, J.: for Alcohol Dependence (COMBINE) study. Armbruster, J.; Abraham, G.; Schattenberg, A.; Neurobiología de la dependencia alcohólica. Archives of General Psychiatry, 2008; 65: 135- Gaensicke, M.; Barnow, S.; Tretzel, H.; Herrmann, Trastornos adictivos, 2003; 5: 4-12. 144. F. H.; Freyberger, H. J.: Influence of the dopamine 2. Chamorro, A. J.; Marcos, M.; Miron-Canelo, J. 8. Gelernter, J.; Gueorguieva, R.; Kranzler, H. R.; D2 receptor (DRD2) exon 8 genotype on efficacy A.; Pastor, I.; Gonzalez-Sarmiento, R.; Laso, F. Zhang, H.; Cramer, J.; Rosenheck, R.; Krystal, of tiapride and clinical outcome of alcohol J.: Association of micro-opioid receptor (OPRM1) J. H.: Opioid receptor gene (OPRM1, OPRK1, withdrawal. Pharmacogenetics, 2001; 11: 647- gene polymorphism with response to naltrexone and OPRD1) variants and response to naltrexone 653. in alcohol dependence: a systematic review and treatment for alcohol dependence: results from 15. McGeary, J. E.; Monti, P. M.; Rohsenow, D. J.; meta-analysis. Addiction Biology, 2012; 17: 505- the VA Cooperative Study. Alcoholism: Clinical & Tidey, J.; Swift, R.; Miranda, R., Jr.: Genetic 512. Experimental Research, 2007; 31: 555-563. moderators of naltrexone’s effects on alcohol cue 3. Kranzler, H. R.; Edenberg, H. J.: 9. O’Malley, S. S.; Robin, R. W.; Levenson, A. L.; reactivity. Alcoholism: Clinical & Experimental Pharmacogenetics of alcohol and alcohol GreyWolf, I.; Chance, L. E.; Hodgkinson, C. A.; Research, 2006; 30: 1288-1296. dependence treatment. Current Pharmaceutical Romano, D.; Robinson, J.; Meandzija, B.; Stillner, 16. Dick, D. M.; Foroud, T.: Candidate genes for Design, 2010; 16: 2141-2148. V.; Wu, R.; Goldman, D.: Naltrexone alone alcohol dependence: a review of genetic evidence 4. Kim, S. G.; Kim, C. M.; Choi, S. W.; Jae, Y. and with sertraline for the treatment of alcohol from human studies. Alcoholism: Clinical & M.; Lee, H. G.; Son, B. K.; Kim, J. G.; Choi, dependence in Alaska natives and non-natives Experimental Research, 2003; 27: 868-879. Y. S.; Kim, H. O.; Kim, S. Y.; Oslin, D. W.: A residing in rural settings: a randomized controlled 17. Johnson, B. A.; Ait-Daoud, N.; Seneviratne, C.; micro opioid receptor gene polymorphism trial. Alcoholism: Clinical & Experimental Roache, J. D.; Javors, M. A.; Wang, X. Q.; Liu, (A118G) and naltrexone treatment response in Research, 2008; 32: 1271-1283. L.; Penberthy, J. K.; DiClemente, C. C.; Li, M. adherent Korean alcohol-dependent patients. 10. Arias, A. J.; Armeli, S.; Gelernter, J.; Covault, D.: Pharmacogenetic approach at the serotonin Psychopharmacology (Berlin), 2009; 201: 611- J.; Kallio, A.; Karhuvaara, S.; Koivisto, T.; transporter gene as a method of reducing the 618. Makela, R.; Kranzler, H. R.: Effects of opioid severity of alcohol drinking. American Journal of 5. Rubio G; Ponce G; Jimenez-Arriero MA; Rodriguez receptor gene variation on targeted nalmefene Psychiatry, 2011; 168: 265-275. R; Oliva JM; Ortiz S; Manzanares J; Gozalo A; treatment in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical 18. Kranzler, H. R.; Armeli, S.; Tennen, H.; Covault, Palomo T Polymorphism for m-opioid receptor & Experimental Research, 2008; 32: 1159-1166. J.; Feinn, R.; Arias, A. J.; Pettinati, H.; Oncken, (+118) as a prognostic variable of naltrexone 11. Noble, E. P.; Zhang, X.; Ritchie, T. L.; Sparkes, C.: A double-blind, randomized trial of sertraline in alcohol dependence treatment: Preliminary R. S.: Haplotypes at the DRD2 locus and for alcohol dependence: moderation by age results. European Neuropsychopharmacology, severe alcoholism. American Journal of Medical of onset [corrected] and 5-hydroxytryptamine 2002; 12: S397-S397. Genetics, 2000; 96: 622-631. transporter-linked promoter region genotype. J 6. Oslin, D. W.; Berrettini, W.; Kranzler, H. R.; 12. Sander, T.; Gscheidel, N.; Wendel, B.; Clin Psychopharmacol, 2011; 31: 22-30. Pettinati, H.; Gelernter, J.; Volpicelli, J. R.; Samochowiec, J.; Smolka, M.; Rommelspacher, 19. Ayesta, F.: Bases bioquímicas y neurobiológicas O’Brien, C. P.: A functional polymorphism of H.; Schmidt, L. G.; Hoehe, M. R.: Human mu- de la adicción al alcohol. . Adicciones, 2002; 14 the mu-opioid receptor gene is associated with opioid receptor variation and alcohol dependence. (suppl 1): 63-78. naltrexone response in alcohol-dependent Alcoholism: Clinical & Experimental Research, 20. Ray, L. A.; Miranda, R., Jr.; MacKillop, J.; patients. Neuropsychopharmacology, 2003; 28: 1998; 22: 2108-2110. McGeary, J.; Tidey, J. W.; Rohsenow, D. J.; 1546-1552. 13. Ooteman, W.; Naassila, M.; Koeter, M. W.; Gwaltney, C.; Swift, R. W.; Monti, P. M.: A 7. Anton, R. F.; Oroszi, G.; O’Malley, S.; Couper, D.; Verheul, R.; Schippers, G. M.; Houchi, H.; preliminary pharmacogenetic investigation of Swift, R.; Pettinati, H.; Goldman, D.: An evaluation Daoust, M.; van den Brink, W.: Predicting the adverse events from topiramate in heavy drinkers. of mu-opioid receptor (OPRM1) as a predictor effect of naltrexone and acamprosate in alcohol- Experimental and Clinical Psychopharmacology, of naltrexone response in the treatment of dependent patients using genetic indicators. 2009; 17: 122-129. alcohol dependence: results from the Combined Addiction Biology, 2009; 14: 328-337. Pharmacotherapies and Behavioral Interventions 14. Lucht, M. J.; Kuehn, K. U.; Schroeder, W.;

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 163 - ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO

¿Existen los equivalentes terapéuticos?

Es fundamental que las guías terapéuticas y los protocolos que se elaboren se ciñan a las indicaciones aprobadas, legalmente y sobre base científica, para cada medicamento porque, aunque principios activos diferentes compartan una misma indicación terapéutica, esto no quiere decir que sean iguales ni tan siquiera equivalentes. Es imprescindible tener en cuenta las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los medicamentos, junto con las peculiaridades de cada individuo. El médico debe tener la libertad para recetar el medicamento que considere más adecuado a las necesidades individuales de cada paciente.

T. Tejerina1 y M.C. Iglesias-Osma2

INTRODUCCIÓN mostrado que un medicamento tiene evidencias científicas para obtener la autori- Recientemente se ha propuesto el concep- zación de una nueva indicación debe ser to de “equivalente terapéutico” para aquel utilizado para la misma. fármaco diferente en su estructura quími- ca del original, pero del que se espera un En el presente trabajo se ponen de mani- efecto terapéutico y un perfil de efectos fiesto estas diferencia, el error y la falta de adversos similares cuando se administra a rigor que supone simplificar y considerar T. Tejerina y M.C. un paciente a dosis equivalentes. Esta de- que medicamentos del mismo grupo tera- Iglesias-Osma. finición, que difiere notablemente del con- péutico y que comparten una misma indi- 1 Departamento cepto de bioequivalencia formulado por la cación principal pueden utilizarse de ma- de Farmacología, FDA y la EMA [1], se está utilizando de nera indistinta. Facultad de Medicina, Universidad manera indebida para justificar determi- Complutense de nadas actuaciones encaminadas a reducir Por último, es la diversidad de nuestro ar- Madrid. 2Departamento los costes sanitarios por alguna Comuni- senal terapéutico la que permite que cada de Fisiología y dad Autónoma. médico tome una decisión determinada Farmacología, destinada a un paciente concreto. La sim- Facultad de Medicina, Ante todo, conviene empezar recordando plificación economicista, de llevarse hasta Universidad de que las autoridades sanitarias responsa- sus últimos extremos, llevaría a un único Salamanca. bles delimitan las condiciones de autoriza- representante en cada grupo terapéutico, Correspondencia: T. Tejerina. Catedrática ción de los medicamentos en base a la do- empobreciendo la competencia profesio- de Farmacología. cumentación y evidencias científicas apor- nal y la calidad asistencial, algo que, in- Departamento tadas por los laboratorios, estableciendo cluso en momentos de crisis, no nos pode- de Farmacología, sus indicaciones y, en su caso, las reaccio- mos permitir. Facultad de Medicina, nes adversas que aparecen recogidas en la Universidad correspondiente Ficha Técnica. Por ello, es fundamental que las guías te- Complutense de rapéuticas y los protocolos que se elabo- Madrid, Por ello, ni legal, ni científicamente se pue- ren se ciñan a las indicaciones aprobadas, Av. Complutense, s/n. den inferir ni indicaciones, ni reacciones legalmente y sobre base científica, para E-mail: teje@med. ucm.es adversas, ni comparativas de dosis que no cada medicamento porque, aunque prin- estén expresamente recogidas en la Ficha cipios activos diferentes compartan una Técnica. misma indicación terapéutica, esto no quiere decir que sean iguales ni tan siquie- Coordinado por Esto hace que, por una parte, los medi- ra equivalentes. Es imprescindible tener Teresa Tejerina Catedrática de Farmacología. camentos con principios activos distin- en cuenta las características farmacociné- Departamento de tos, aún compartiendo la misma indica- ticas y farmacodinámicas de los medica- Farmacología, Facultad de ción principal, sean muy diferentes entre mentos, junto con las peculiaridades de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. sí. Por otra parte, sólo cuando queda de- cada individuo [2,3] E-mail: [email protected]

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ANÁLISIS DE SUPUESTOS (sexo, edad avanzada, posible deterioro de la función renal o hepática) [6,7]. De ahí A continuación, analizamos algunos de que, para establecer las indicaciones de las los grupos de fármacos más habituales estatinas, es necesario que el médico rea- que, en algún caso, se están planteando lice una adecuada anamnesis que permi- como supuestamente equivalentes, cuan- ta conocer el historial personal y familiar, do en realidad se trata de distintas alterna- así como diversos parámetros de metabo- tivas terapéuticas, con características dife- lismo lipídico del paciente. La evaluación rentes en cuanto a su farmacodinamia, far- ulterior de los datos recogidos determina- macocinética y resultados clínicos. rá el tratamiento óptimo a elegir, el cual siempre ha de ser individualizado.

Por tanto no solo hay que tener en cuenta ESTATINAS el objetivo inicial, en el caso de la estatinas, disminuir el LDLc; hay que tener en Las estatinas son los fármacos más utiliza- cuenta además los objetivos subrrogados dos en pacientes con dislipemias y/o fac- como el aumento de HDLc, disminución Se ha tores de riesgo cardiovascular, así como de triglicéridos, etc... que se comtemplan propuesto el también para la prevención primaria en la nuevas directrices. concepto de como secundaria de dichas enfermedades [4] como fármacos que disminuyen el co- Si nos centramos en la disminución de “equivalente lesterol ligado a lipoproteínas de baja den- LDLc, como se muestra en la Tabla 1, la ro- terapéutico” sidad (LDLc). Los consensos en el año suvastina a dosis de 10 mg reduce el LDL para aquel 2007 establecieron, como objetivo terapéu- en 41-50%, mientras que la simvastatina fármaco tico, alcanzar determinados valores del necesita una dosis 8 veces superior, 80 mg diferente en perfil lipídico siendo las cifras del coleste- para producir el mismo efecto; así para rol asociado a lipoproteínas de baja densi- alcanzar disminuciones de más del 50% su estructura dad (LDLc) el referente común por su co- solo tenemos la atorvastatina (80 mg) y la química del rrelación con aquellas afecciones [5]. Sin rosuvastatina (20 mg), es decir se necesi- original, pero embargo en este año 2012 se aprobará el tan dosis 4 veces mas bajas de rosuvasta- del que se ATP IV, y en los avances preliminares del tina respecto a atorvastatina. De la mis- espera un mismo se insiste que, para concretar las ma forma la pitavastatina es 10 veces más pautas de prevención o de tratamiento de potente que la simvastatina. No se puede efecto patologías con riesgo cardiovascular, tam- olvidar que la mayoría de las reacciones terapéutico y bién es preciso conocer los valores de co- adversas de las estatinas son dependien- un perfil de lesterol ligado a lipoproteínas de alta den- tes de la dosis y por tanto a mayor dosis efectos sidad (HDLc), triglicéridos, determinadas más posibilidades de que aparezcan estas adversos apoproteínas (como apoA1 o apoB), así reacciones adversas. como también las diferencias individuales similares cuando se administra a Tabla 1. Fuente: SESCAM un paciente a dosis equivalentes

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Tabla 2. Farmacocinética de las estatinas

ESTATINA Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Pitavastatina

Absorción (%) 30 60-85 35 98 30 80

Efecto de los alimentos en á 50 = â 30 â 15-25 â 13 â 80 la absorción ( %) Fijación a proteínas ≥95 95-98 ≥45 ≥99 ≥98 96 plasmáticas (%) Paso de la BHE Si Si No No ? No Extracción ≥70 ≥80 45 ≥70 ? ? hepática (%) Semivida (h) 3 1.9 3 1.2 14 11

Excreción renal (%) 30 13 60 6 <2 <2

Por otro lado la farmacocinética, como ya efecto antiinflamatorio [9]. Por otra parte, se ha señalado, debe de jugar un papel hay que destacar el menor riesgo de inte- Las fundamental en la prescripción de las es- racciones medicamentosas con rosuvasta- autoridades tatinas (Tabla 2). tina; además, este fármaco también mejo- sanitarias ra la disfunción endotelial (al incrementar Así, su distinta absorción hace que la pre- la síntesis endotelial de óxido nítrico) [10], responsables sencia de alimentos disminuya su absor- y tiene acción antitrombótica [11].Con pi- delimitan las ción hasta un 50% por ejemplo con lovas- tavastatina se observa un incremento del condiciones de tatina; su unión a proteínas plasmáticas: la HDLc en un 20% de forma significativa autorización simvastina se une entre un 93-98%, lo que y mantenido en el tiempo, en una amplía de los hace que desplace a otros fármacos de su variedad de pacientes (ancianos, polime- unión a proteínas plasmáticas, punto muy dicados, diabéticos y pacientes con gran medicamentos a tener en cuenta en pacientes polimedi- riesgo cardiovascular) y también es capaz en base a la cados. La pitavastatina, la pravastatina y aumentar la Apo A-I. [12,13,14]. documenta- la rosuvastatina no se metabolizan por ción y la vía de CYP450; un número importante Por tanto, aunque todas las estatinas dis- evidencias de fármacos como cumarinas, eritromici- ponibles en el mercado actúan inhibiendo na, ciclosporina, imidazoles, etinil estra- al enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA- científicas diol, el resto de estatinas y otros muchos reductasa (HMG-CoA-reductasa) de for- aportadas por fármacos se metabolizan por esta vía; por ma competitiva y reversible, existen ensa- los lo tanto estas tres estatinas producen me- yos clínicos que sustentarían las ventajas laboratorios, nos interacciones medicamentosas, punto de algunas de ellas en circunstancias con- estableciendo importante en tratamientos crónicos como cretas [4,15]; cada una presenta particula- el de las estatinas, en paciente polimedi- ridades que se deben valorar antes de su sus indicacio- cados. indicación formal. nes y, en su caso, las Igualmente, se conocen otras acciones far- reacciones macodinámicas de las estatinas, de tipo INHIBIDORES DE LA BOMBA DE adversas que pleiotrópicas, que son muy beneficiosas para personas con evidente riesgo cardio- PROTONES aparecen vascular [8]. Así, para lograr los efectos recogidas en la antiinflamatorios, no recogidos en su Fi- Los inhibidores de la bomba de protones correspon- cha Técnica, pero que evidencian un dis- (IBP) son fármacos ampliamente prescri- diente Ficha tinto comportamiento, habría que em- tos, tanto para el alivio sintomático como Técnica plear dosis suprafisiológicas de simvas- para el tratamiento del ulcus péptico y de tatina, mientras que siguiendo las pautas los síndromes por reflujo ácido gastro-eso- de dosificación habitual con las estati- fágico. Como luego detallaremos, existen nas de nueva generación (como rosuvas- diferencias entre los compuestos que for- tatina o pitavastatina) se obtendrían este man este grupo farmacológico, aunque

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algunos de los planteamientos que persi- que ocasiona en dichos isoenzimas ex- Ni legal, ni guen el ahorro económico sostienen los si- plica su mayor número de interaccio- científicamente guientes argumentos: “Todos los IBP son nes medicamentosas, aspecto que se igual de eficaces en las indicaciones au- observa de forma particular en los an- se pueden torizadas, siempre que se utilicen a do- cianos y polimedicados [16]. inferir ni sis equipotentes, por tanto, se consideran indicaciones, equivalentes terapéuticos. Considerando • El rabeprazol es el único fármaco del ni reacciones criterios de efectividad, seguridad y cos- grupo con un componente elevado de adversas, ni te, el omeprazol es el fármaco de elección metabolismo no enzimático y elimi- dentro del grupo. El cambio de omeprazol nación renal de los metabolitos; pues- comparativas por otro IBP, solamente se recomendaría to que apenas inhibe a los CYP2C19 y de dosis que no en pacientes con tratamiento concomitan- CYP3A4, sus interacciones son escasas estén te con clopidrogrel” (fuente: SESCAM). y puede ser utilizado en pacientes con expresamente disfunción hepática leve o con insu- recogidas en la La revisión de la literatura científica ofre- ficiencia renal sometidos a hemodiá- ce diversos datos que permiten cuestionar lisis, así como en personas con edad Ficha Técnica los planteamientos economicistas antes avanzada [17-19]. indicados, rebatiendo que los diferentes IBP puedan considerarse como equivalen- • Las formulaciones orales de liberación tes terapéuticos En este sentido, debemos retardada disponibles de omeprazol y destacar: de lansoprazol tienen una biodisponibilidad reducida (ver Tabla 3), que se • Si bien todos los IBP sufren metabo- asocia a que estos dos compuestos tie- lismo hepático a nivel del citocromo nen una menor absorción y un inicio P-450, el omeprazol posee elevada afi- de acción lento [20]. nidad por el CYP2C19 (y, en menor medida, por CYP3A4), y la inhibición • En relación a la interacción descrita en-

Tabla 3. Farmacocinética de los Inhibidores de la bomba de protones de liberación sostenida

Fármaco Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol

Biodisponibilidad 40 64–90 >80 77 52 absoluta (%)

Tiempo hasta máximo 0,5–3,5 1,5 1,7 2–4 2–5 nivel plasmático (h) Semivida plasmática 0,5–1,0 1,0–1,5 1,5 1,0 1–2 (h) Unión a proteínas 95 97 97 98 96 plasmáticas (%) Metabolismo hepático sí sí sí sí sí

tre omeprazol y clopidogrel, la inhi- zol y rabeprazol [23]. bición del CYP2C19 explica el menor efecto del antiagregante plaquetario, • Por otra parte, se ha descrito que las ta- con incremento del riesgo trombóti- sas de curación y/o mejoría sintomáti- co en los pacientes que reciben ambos ca en los casos de esofagitis en perso- compuestos [21]. Informes muy recien- nas de edad avanzada, son superiores tes indican que el pantoprazol sería la con rabeprazol o pantoprazol, fárma- mejor opción en estos pacientes [22]. cos con la ventaja adicional de muy escasas interacciones [24]. • Respecto a la capacidad antisecreto- ra de los IBP, se han realizado análisis • Se ha observado que rabeprazol, ade- cuantitativos mediante la determina- más de ser capaz de promover la secre- ción del pH intragástrico y, comparan- ción de moco gástrico, también incre- do con omeprazol, se evidencia mayor menta la mucina en la mucosa esofági- potencia con bajas dosis de esomepra- ca y esto supone un beneficio para los

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pacientes con esofagitis por reflujo [25]. Resulta inapropiado considerar a estos medicamentos como “equivalentes tera- Es • En sujetos con índice de masa corpo- péuticos”, según proponen algunas guías fundamental ral elevado se altera la distribución del terapéuticas o programas informáticos que las guías omeprazol, mientras que tanto en ellos elaborados por las comunidades autóno- como en obesos rabeprazol se mantie- mas, con el objetivo de reducir los gastos terapéuticas y ne eficaz para el alivio de la enfermedad sanitarios. Así, según documentación pu- los protocolos por reflujo gastro-esofágico [26]. blicada por alguna Comunidad Autóno- que se ma se sostiene que el losartán, el valsartán elaboren se • El esomeprazol, aunque es el S-isóme- y el irbesartán “son los de elección dentro ciñan a las ro óptico del omeprazol, demuestra del grupo, por tener mayor experiencia de mayor eficacia en la gastritis erosiva uso y más indicaciones autorizadas. Ade- indicaciones que el resto de los IBP, según los meta- más, son los de menor coste”. Partiendo aprobadas, análisis realizados [27]. de los datos posológicos expresados en las legalmente y fichas técnicas, esta misma fuente ha esta- sobre base Otra cuestión importante que debe ser blecido tablas de equivalencias de dosis científica, para contemplada por el médico a la hora de entre los ARA-II. prescribir, es la variabilidad individual en cada cuanto a la respuesta a diferentes dosis de Sin embargo, como aparece reflejado en medicamento IBP. Para el omeprazol, está comprobado la revisión de Tamargo y cols [30], den- porque, que solamente las dosis elevadas son efi- tro de los ARA-II se encuentran fármacos aunque caces para tratar la úlcera gastro-duodenal con notables diferencias farmacodinámi- principios causada por H. pylori [28]. Resultados más cas: recientes avalan lo anterior, y demuestran activos la mayor potencia del rabeprazol en esta • A nivel tisular, los estudios de unión al diferentes patología, al ser capaz de erradicar al H. receptor han demostrado la variabili- compartan una pylori con dosis bajas y reduciendo el tiem- dad en la potencia vasodilatadora en- misma po de tratamiento [29]. tre los ARA-II, lo cual justifica que las indicación dosis efectivas de estos fármacos sean En definitiva, consideramos que existen divergentes. terapéutica, diferencias entre los IBP y, si bien omepra- esto no quiere zol puede suponer ciertas ventajas, el mé- • En modelos experimentales el can- decir que sean dico deberá contar con los criterios farma- desartán es el que muestra mayor afi- iguales ni tan cocinéticos comentados, valorando cada nidad por el receptor AT1 de angio- siquiera situación de forma puntual a fin de llevar tensina, del cual se disocia muy lenta- a cabo una prescripción que garantice el mente, por lo que teóricamente puede equivalentes. beneficio para el paciente. controlar mejor la presión arterial du- Es imprescin- rante 24 h. dible tener en cuenta las • Respecto a la reducción de la presión ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE AN- caracterís- arterial, y comparando con losartán, GIOTENSINA II (ARA-II) los ensayos clínicos han apreciado que ticas candesartán, irbesartán, olmesartán y farmacoci- Las enfermedades cardiovasculares son telmisartán son más efectivos. néticas y las de mayor prevalencia en nuestra so- farmacodi- ciedad occidental, destacando la hiper- • De los efectos de los ARA-II indepen- námicas de los tensión arterial, la cardiopatía isquémica dientes del bloqueo de receptores AT1, y la insuficiencia cardiaca. Estas patolo- cabe mencionar aquellos que son ca- medicamentos, gías, que asocian una elevada morbimor- racterísticos de determinados fárma- junto con las talidad, tienen mayor incidencia en la dia- cos: peculiari- betes mellitus, donde la disfunción endo- dades de cada telial ocasiona lesiones microangiopáticas • El efecto antiagregante y fibrinolítico individuo que derivan en retinopatía o nefropatía. observado con losartán e irbesartán; Para el tratamiento farmacológico de todas estas afecciones han mostrado gran • Las acciones antiinflamatorias e in- eficacia aquellos fármacos capaces de inhi- munomoduladores del candesartán, bir al sistema renina-angiotensina-aldos- que reducen el estrés oxidativo y ali- terona, como los antagonistas de recepto- vian la disfunción endotelial del hi- res de angiotensina II (ARA-II). pertenso;

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• Además, tras sufrir un infarto de • El irbesartán, al bloquear corrien- miocardio, la administración de can- tes de salida de K+, es útil en pacien- desartán mejora la función ventricu- tes con fibrilación auricular crónica lar y previene el remodelado pato- a los que permite mantener el ritmo lógico; sinusal.

• El telmisartán, que posee elevada li- También existen diferencias en la farmaco- pofilia, es capaz de activar al receptor cinética de los ARA-II, según queda refle- PPARγ optimizando así el perfil me- jado en la Tabla 4, cuyos datos se han to- tabólico de los pacientes diabéticos; mado de varias fuentes [30-31]:

Eprosartán Telmisartán Losartán Valsartán Candesartán Irbesartán Olmesartán cilexetil medoxomilo Profármaco No No Sí No No Sí No Biodisponibilidad (%) 33 23 42 15 60-80 25 50 Interacción con Mínima Sí No Sí No No Sí alimentos Semivida (h) 0,5-2 6-9 9 5-7 12-17 14 24 Tmax (h) 0,5-2 ¿? 3-4 1-2 1,5-2 1,5-2,5 2-31-2 Unión a proteínas (%) 99 95 99 98 95 99 99 Vd (L/Kg) 0,5 0,25 0,1 0,18 0,7-1,2 0,3 7 Metabolito activo EXP3174 No Candesartán No No Olmesartán No Eliminación renal (%) 30 15 30 7 20 35-50 2 Afectación por No No Sí Sí No No No insuficiencia renal Eliminación biliar (%) 70 85 60 90 80 50-65 98 Afectación por Sí Sí No Sí No No Sí disfunción hepática Tmax: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima Vd: Volumen de distribución

A excepción del eprosartán, la mayoría de tán, siendo este último el que logra al- estos fármacos son metabolizados en el hí- canzar de forma precoz y con menos gado, participando de forma fundamen- dosis las cifras tensionales óptimas tal el sistema microsomal del citocromo [33]. P-450. Asimismo, de esta tabla se despren- de que, aunque con irbesartán no es preci- • Hay que destacar que olmesartán re- so modificar la dosis en pacientes con induce significativamente las cifras de suficiencia renal o hepática, sí es recomen- presión arterial en hipertensos, según dable reducir la dosis en ancianos. otro ensayo donde también se le com- paró con losartán, valsartán e irbesar- Los análisis más recientes inciden en las tán [34]. diferencias existentes entre los ARA-II, en- fatizando las siguientes evidencias: • Igualmente, se ha descrito que olme- sartán podría reducir la miocardiopa- • Atendiendo a los objetivos que indi- tía dilatada, según experimentos reali- ca The Seventh Report of the Joint Na- zados con modelos animales [35]. tional Committee on Prevention, De- tection, Evaluation, and Treatment of • A partir de los resultados obtenidos High Blood Pressure - JNC7 [32], un en amplios ensayos clínicos aleatori- estudio planteado en términos econo- zados y a doble ciego, como ONTAR- micistas ha comparado losartán, val- GET (ONgoing Telmisartan Alone and sartán e irbesartán frente al olmesar- in combination with Ramipril Global

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Endpoint Trial), PRoFESS (Preven- CONCLUSIONES No se puede tion Regimen For Effectively avoi- hablar de ding Second Strokes), o TRANS- A la vista de este análisis es evidente que “equivalentes CEND (Telmisartan Randomized no se puede hablar de “equivalentes te- terapéuticos”, AssessmeNt Study in ACE iNtole- rapéuticos” y que cada situación /pa- cada situación/ rant subjects with cardiovascular Di- ciente requiere un fármaco especifico en paciente requiere sease), se ha observado la superiori- función de su enfermedad, y situación un fármaco dad de telmisartán para prevenir la concomitante, y solo el médico puede especifico en incidencia de ictus o eventos corona- prescribir el fármaco que proporcione función de su rios en pacientes hipertensos [36]. mejores resultados a los pacientes a lar- enfermedad, y go plazo, de este modo, garantizaremos • El estudio AMADEO (A comparison un uso racional del medicamento. situación of telMisartan versus losArtan in hy- concomitante, y pertensive type 2 DiabEtic patients La industria farmacéutica, al diseñar solo el medico with Overt nephropathy) demuestra nuevos fármacos, es un motor para la puede prescribir que, frente a losartán, telmisartán es mejora de la calidad asistencial. Por ello, el fármaco que más eficaz para evitar en los diabé- las guías terapéuticas deben centrar sus proporcione ticos tipo 2 la progresión a nefropa- orientaciones exclusivamente en datos mejores tía [37]. fidedignos y obtenidos de fuentes sol- resultados a los ventes, apartándose de criterios econo- pacientes a largo • Respecto a candesartán, tanto su ele- micistas. plazo, de este vada potencia y duración de acción, unido a su excelente perfil de segu- Se atribuye a Claude Bernard la frase “no modo, ridad, han permitido que varios es- existen enfermedades, sino enfermos”, garantizaremos tudios destaquen sus ventajas en el lo que significa que cada situación pato- un uso racional tratamiento de las complicaciones lógica debe ser abordada de forma par- del medicamento. microangiopáticas del diabético así ticular e independiente de otra. Por tan- Es la diversidad como en la insuficiencia cardíaca to, la indicación de los medicamentos de nuestro [38]. debe fundamentarse en la adecuada va- arsenal loración “riesgo vs beneficio” a largo pla- terapéutico la que La FDA ha autorizado la comercializa- zo, evitando que los criterios economi- permite que cada ción de azilsartán, bien solo o asociado cistas conduzcan a errores médicos en médico tome una con hidroclorotiazida, en virtud de las la prescripción, que podrían desencade- ventajas que ofrece para reducir las ci- nar acciones legales punitivas derivadas decisión fras de presión arterial [39]. Dados los del perjuicio para los pacientes que, a su determinada buenos resultados descritos, es presu- vez, repercutirían en todo el sistema bio- destinada a un mible que dicho ARA-II esté disponible sanitario. La prescripción farmacológica paciente concreto pronto en nuestro país. no puede limitarse a un programa infor- mático ni tampoco a informes con cierto sesgo, y el médico debe tener la libertad para recetar el medicamento que considere más adecuado a las necesidades individuales de cada paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. EMA (2010). Guideline on the investi- pidemias and achieving lipid goals. College of Cardiology 51: 1512-1524. gation of Bioequivalence. Disponible Vascular health and risk management 6. Sniderman A (2009). Targets for LDL- en: http://www.ema.europa.eu/docs/ 5: 921-936. lowering therapy. Current opinion in en_GB/document_library/Scientific_ 4. Maron DJ, Fazio S, Linton MF (2000). Lipidology 20: 282-287 guideline/2010/01/WC500070039.pdf. Current perspectives on statins. 7. NIH (2011). Detection, Evaluation, and 2. Bersot TP (2012). Farmacoterapia de Circulation 101: 207-213. Treatment of High Blood Cholesterol la hipercolesterolemia y la dislipide- 5. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, in Adults (Adult Treatment Panel IV). mia. En: Brunton LL (ed) Goodman & et al. (2008). Lipoprotein management Disponible en: http://www.nhlbi.nih. Gilman: Las bases farmacológicas de in patients with cardiometabolic risk: gov/guidelines/cholesterol/atp4/in- la Terapéutica. McGraw-Hill, México consensus conference report from the dex.htm. D.F., pp 877-908 American Diabetes Association and 8. Liao JK, Laufs U (2005). Pleiotropic 3. Saito Y (2009). Critical appraisal of the the American College of Cardiology effects of statins. Annual review of role of pitavastatin in treating dysli- Foundation. Journal of the American

- 170 - | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO

pharmacology and toxicology 45: 89- 21. Laine L, Hennekens C (2010) Proton 31. Burnier M (2001) Angiotensin II type 118. pump inhibitor and clopidogrel inte- 1 receptor blockers. Circulation 103: 9. Weitz-Schmidt G (2002). Statins as raction: fact or fiction? The American 904-912. anti-inflammatory agents. Trends in journal of gastroenterology 105: 34-41. 32. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Pharmacological Sciences 23: 482-486. 22. Drepper MD, Spahr L, Frossard JL et al. (2003) The Seventh Report of 10. Quirk J, Thornton M, Kirkpatrick P (2012) Clopidogrel and proton pump the Joint National Committee on (2003). Rosuvastatin calcium. Nature inhibitors - where do we stand in Prevention, Detection, Evaluation, and Reviews Drug Discovery 2: 769-770. 2012? World journal of gastroenterolo- Treatment of High Blood Pressure: the gy : WJG 18: 2161-2171. JNC 7 report. JAMA : the journal of 11. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et the American Medical Association 289: al. (2009). A randomized trial of rosu- 23. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U, et al. 2560-2572. vastatin in the prevention of venous (2009) Relative potency of proton- thromboembolism. The New England pump inhibitors-comparison of effects 33. Miller LA, Wade R, Dai D, Cziraky Journal of Medicine 360: 1851-1861. on intragastric pH. European journal MJ, Ramaswamy K, Panjabi S (2010) of clinical pharmacology 65: 19-31. Economic evaluation of four angioten- 12. Weng T. (2010), A systematic review sin II receptor blockers in the treatment annd meta-analysis on the therapeutic 24. Pilotto A, Franceschi M, Leandro G, of hypertension. Current medical re- equivalence of statins; J Clin Pharm & et al. (2007) Comparison of four pro- search and opinion 26: 1307-1320. Therap (35):139–51. ton pump inhibitors for the short-term treatment of esophagitis in elderly pa- 34. Boersma C, Voors AA, Visser ST, de 13. Mukhtar RY. (2005) Pitavastatin.Int J tients. World journal of gastroenterolo- Jong-van den Berg LT, Postma MJ Clin Pract, 59(2): 239–52 < gy : WJG 13: 4467-4472. (2010) Cost effectiveness of angio- 14. Masana L. (2010) ;Pitavastatin - from 25. Sarosiek I, Olyaee M, Majewski M, tensin receptor blocker monotherapy clinical trials to clinical practice. et al. (2009) Significant increase of in patients with hypertension in the Atherosclerosis, 11(3):15- 26. esophageal mucin secretion in patients Netherlands: a comparative analysis 15. Kostis WJ, Moreyra AE, Cheng JQ, with reflux esophagitis after healing using clinical trial and drug utilization Dobrzynski JM, Kostis JB (2011). with rabeprazole: its esophagoprotec- data. American journal of cardiovas- Continuation of mortality reduction tive potential. Digestive diseases and cular drugs : drugs, devices, and other after the end of randomized therapy sciences 54: 2137-2142. interventions 10: 49-54. in clinical trials of lipid-lowering the- 26. Pace F, Coudsy B, DeLemos B, et al. 35. Sukumaran V, Watanabe K, rapy. Journal of Clinical Lipidology 5: (2011) Does BMI affect the clinical effi- Veeraveedu PT, et al. (2010) Beneficial 97-104. cacy of proton pump inhibitor thera- effects of olmesartan, an angiotensin II 16. Blume H, Donath F, Warnke A, Schug py in GERD? The case for rabeprazole. receptor type 1 antagonist, in rats with BS (2006) Pharmacokinetic drug inte- European journal of gastroenterology dilated cardiomyopathy. Exp Biol Med raction profiles of proton pump inhi- & hepatology 23: 845-851. (Maywood) 235: 1338-1346. bitors. Drug safety : an international 27. Gralnek IM, Dulai GS, Fennerty MB, 36. Staessen JA, Richart T, Wang Z, Thijs L journal of medical toxicology and drug Spiegel BM (2006) Esomeprazole ver- (2010) Implications of recently publis- experience 29: 769-784. sus other proton pump inhibitors in hed trials of blood pressure-lowering 17. Ishizaki T, Horai Y (1999) Review ar- erosive esophagitis: a meta-analysis drugs in hypertensive or high-risk pa- ticle: cytochrome P450 and the me- of randomized clinical trials. Clinical tients. Hypertension 55: 819-831. tabolism of proton pump inhibitors- gastroenterology and hepatology : 37. Bichu P, Nistala R, Khan A, Sowers JR, -emphasis on rabeprazole. Alimentary the official clinical practice journal Whaley-Connell A (2009) Angiotensin Pharmacology & Therapeutics 13 of the American Gastroenterological receptor blockers for the reduction of Suppl 3: 27-36. Association 4: 1452-1458. proteinuria in diabetic patients with 18. Swan SK, Hoyumpa AM, Merritt GJ 28. Savarino V, Mela GS, Zentilin P, et al. overt nephropathy: results from the (1999) Review article: the pharmaco- (1994) Variability in individual res- AMADEO study. Vascular health and kinetics of rabeprazole in health and ponse to various doses of omeprazo- risk management 5: 129-140. disease. Alimentary Pharmacology & le. Implications for antiulcer therapy. 38. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R Therapeutics 13 Suppl 3: 11-17. Digestive diseases and sciences 39: (2011) Differential clinical profile of 19. Shi S, Klotz U (2008) Proton pump in- 161-168. candesartan compared to other an- hibitors: an update of their clinical use 29. Qasim A, O’Morain CA, O’Connor HJ giotensin receptor blockers. Vascular and pharmacokinetics. European jour- (2009) Helicobacter pylori eradication: health and risk management 7: 749- nal of clinical pharmacology 64: 935- role of individual therapy constituents 759. 951. and therapy duration. Fundamental & 39. Baker WL, White WB (2011) Azilsartan 20. Horn JR, Howden CW (2005) Review clinical pharmacology 23: 43-52 medoxomil: a new angiotensin II re- article: similarities and differences 30. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, ceptor antagonist for treatment of hy- among delayed-release proton-pump Núñez L, Vaquero M, Delpón E (2006) pertension. The Annals of pharma- inhibitor formulations. Alimentary Características farmacológicas de los cotherapy 45: 1506-1515. Pharmacology & Therapeutics 22 20- ARA-II. ¿Son todos iguales? Rev Esp 24. Cardiol 6: 10-24.

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Doripenem (Doribax®): nuevas recomendaciones de uso en pacientes con neumonía nosocomial

(Nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 25 de junio de 2012. Ref: MUH (FV), 10/2012

Se modifica la pauta de administración La evaluación, en la que también se tuvie- de doripenem (dosis y tiempo de tratamien- ron en cuenta el resto de ensayos clínicos, ha to) en el abordaje terapéutico de la neumonía concluido, que tanto la dosis como el tiempo nosocomial (incluida la neumonía asociada a de tratamiento actualmente recomendados de ventilación mecánica). doripenem para el abordaje terapéutico de la neumonía nosocomial (incluida la neumonía Doripenem en un antibiótico carbapené- asociada a ventilación mecánica) pueden no mico autorizado en España desde el año 2008 ser suficientes para obtener los beneficios es- (Doribax®). Está indicado para el tratamiento perados en los pacientes afectados por esta pa- en adultos, de las siguientes infecciones: tología, por lo que establece nuevas recomendaciones de uso. • Neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación me- La Agencia Española de Medicamentos y cánica). Productos Sanitarios informa a los profesionales sanitarios sobre las nuevas recomenda- • Infecciones intraabdominales compli- ciones de uso de doripenem: cadas. • Duración del tratamiento: en la neu- • Infecciones urinarias complicadas. monía nosocomial (incluida la neu- monía asociada a ventilación mecáni- Recientemente el Comité de Medicamentos ca) se establece como duración habi- de Uso Humano, comité científico de la Agen- tual de tratamiento 10 a 14 días. Para cia Europea de Medicamentos constituido por infecciones por patógenos Gram-ne- representantes de todas las agencias naciona- gativos no fermentadores se conside- les europeas, ha finalizado la revisión sobre su rarán periodos de tratamiento en el balance beneficio-riesgo en el tratamiento de rango superior recomendado. la neumonía nosocomial. Dicha revisión se ini- ció tras conocerse los resultados de un ensayo • Dosificación: la dosis actualmente re- clínico (DORINOS3008) realizado con este me- comendada de doripenem puede no dicamento en pacientes con neumonía asocia- ser suficiente para tratar a todos los pa- da a ventilación mecánica, y que fue interrum- cientes con neumonía nosocomial (in- pido de forma prematura. cluida la neumonía asociada a ventila- ción mecánica). Se valorará adminis- El objetivo de dicho estudio era investi- trar 1 g de doripenem cada 8 horas du- gar los efectos del tratamiento con doripenem rante un tiempo de perfusión de 4 ho- cuando se administra a dosis superiores a las ras cuando exista: actualmente autorizadas (1). La pauta admi- nistrada de doripenem fue de 1 g cada 8 horas • Un aumento del aclaramiento renal durante 7 días, mientras que el grupo de com- (particularmente cifras de aclara- paración recibió 1 g de imipenem-cilastatina miento de creatinina ≥150 ml/min) cada 8 horas durante 10 días. y/o

La tasa de curación clínica fue inferior en el • Infección por patógenos Gram-ne- grupo de pacientes tratados con doripenem en gativos no fermentadores, como es comparación con el grupo tratado con imipe- el caso de Pseudomonas spp. y Aci- nem-cilastatina (45,6% versus 56,8%; IC95%: netobacter spp. -26,3%- 3.8%). La tasa de mortalidad también resultó numéricamente superior en el grupo • Cuando se sospeche o confirme la de pacientes tratados con doripenem (21,5% existencia de infección por Pseudo- versus 14,8%; IC 95%: -5,0%-18,5%). monas aeruginosa, se valorará la posi-

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bilidad de utilizar además un antibió- lancia correspondiente. tico aminoglucósido. NOTA: La dosis recomendada hasta ahora de Para mayor información puede leer la fi- doripenem para el tratamiento de la neumonía cha técnica de Doribax® disponible en el Cen- nosocomial (incluida la neumonía asociada a tro de Información de Medicamentos (CIMA) ventilación mecánica) era de 500 miligramos de la página web de la AEMPS (http://www. cada 8 horas por vía intravenosa a lo largo de aemps.gob.es/) un tiempo de perfusión de 1 ó 4 horas. La du- ración habitual del tratamiento es de 5-14 días Finalmente se recuerda la importancia de en función de la gravedad, el foco de infección notificar todas las sospechas de reacciones ad- y la respuesta clínica del paciente. versas al Centro Autonómico de Farmacovigi-

Ambrisentan (∆Volibris®): contraindicación en pacientes con ﬁbrosis pulmonar idiopática

Nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 5 de julio de 2012. Ref: MUH (FV), 12/2012

• Se contraindica el uso de ambrisentan ARTEMIS_IPF era un estudio aleatorizado, (Volibris®) en pacientes con fibrosis doble ciego, controlado frente a placebo, dise- pulmonar idiopática (FPI). ñado para evaluar la eficacia y seguridad de ambrisentan en pacientes con FPI (1). El obje- • Se ha interrumpido prematuramen- tivo principal de este estudio era determinar te un ensayo clínico en pacientes con la eficacia de ambrisentan en retrasar la pro- FPI, en el que se han observado tasas gresión de la enfermedad y en la reducción de superiores de hospitalización por cau- la mortalidad. Los pacientes se aleatorizaron a sas respiratorias, mortalidad y reduc- ambrisentan o placebo en una proporción 2:1. ción en la función pulmonar en pa- Se incluyeron 492 pacientes (392 ambrisentan, cientes con FPI tratados con ambri- 163 placebo), de los cuales el 11% tenían HAP sentan, respecto a placebo. secundaria.

• Se recomienda valorar otras alternati- Los resultados de este estudio mostraron vas terapéuticas en pacientes con FPI 90 acontecimientos (27%) de progresión de FPI que actualmente se encuentren en tra- (incluyendo hospitalización por causas res- tamiento con ambrisentan. piratorias) o muerte en el grupo tratado con ambrisentan, en comparación con 28 aconteci- Ambrisentan (Volibris®) es un antagonis- mientos (17%) en el grupo que recibió placebo ta selectivo del receptor de endotelina A, au- (HR 1,74; IC 95%: 1,14-2,66). torizado en Europa desde abril de 2008. Está indicado para el tratamiento de pacientes con La evaluación del objetivo principal del hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasifi- estudio mostró tasas superiores de hospitali- cados como clase funcional II y III de la OMS, zación por causas respiratorias, mortalidad y para mejorar su capacidad para realizar ejer- disminución de la función pulmonar en los cicio. pacientes tratados con ambrisentan respecto al grupo placebo. En el reducido número de Dada su actividad antagonista de endote- pacientes que presentaban HAP al inicio del lina A, se iniciaron algunos ensayos clínicos tratamiento también se observó una tendencia para evaluar la seguridad y eficacia de ambri- al aumento de progresión de la enfermedad y sentan en el tratamiento de fibrosis pulmonar mortalidad, desfavorable para ambrisentan. idiopática. Recientemente se ha finalizado de forma prematura el ensayo clínico ARTEMIS_ Tras la evaluación de los datos disponibles, IPF (1), por considerarse que el objetivo princi- el Comité de Medicamentos de Uso Humano pal de eficacia no se alcanzaría. (CHMP), comité científico de la Agencia Euro-

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 173 - FARMACOVIGILANCIA

pea de Medicamentos (EMA) constituido por La AEMPS recomienda a los profesionales representantes de todas las agencias naciona- sanitarios, revisar el tratamiento de los pacien- les europeas, ha recomendado contraindicar el tes con FPI que pudieran estar recibiendo am- uso de ambrisentan en pacientes con FPI, in- brisentan y valorar el uso de otras alternativas cluyendo aquellos con HAP. La ficha técnica terapéuticas. y el prospecto de Volibris® se han actualizado para incluir esta contraindicación.

Referencias 1. (ARTEMIS-IPF) Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety and Effectiveness of Ambrisentan in IPF. Disponible en: http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00768300?term=ARTEMIS&rank=5.

Calcitonina: uso restringido a tratamientos de corta duración

Nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 24 de julio de 2012. Ref: MUH (FV), 13/2012

• Tras una revisión europea del balan- masa ósea debida a inmovilización re- ce beneficio-riesgo, el comité científi- pentina e hipercalcemia causada por co de la Agencia Europea de Medica- cáncer. mentos (CHMP) recomienda que los medicamentos que contienen calcito- La calcitonina es una hormona que inhi- nina solo se utilicen en tratamientos be la resorción ósea. Se encuentra comercia- de corta duración debido a que nue- lizada en España (en forma de calcitonina de vos datos indican que tras tratamien- salmón o calcitonina de anguila -elcatonina-) tos prolongados se incrementa lige- en medicamentos para uso por vía parenteral ramente el riesgo de tumores. Este y en medicamentos para administración me- hecho, unido a la disponibilidad de diante pulverización intranasal. Los prepara- otras alternativas terapéuticas, des- dos parenterales están indicados en la preven- aconseja la utilización de calcitonina ción de la pérdida aguda de masa ósea debi- para el tratamiento de osteoporosis, da a inmovilización repentina, en enfermedad indicación de las calcitoninas de ad- de Paget y en hipercalcemia maligna. Los pre- ministración intranasal. parados para administración intranasal están indicados en el tratamiento de la osteoporo- • Hasta que se adopte la decisión final sis postmenopáusica para reducir el riesgo de por parte de la Comisión Europea, la fracturas vertebrales. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda Como consecuencia del análisis de los re- como medida de precaución no iniciar sultados de nuevos ensayos clínicos, en con- nuevos tratamientos para la indica- creto de los datos de seguridad, el Comité de ción de osteoporosis y revisar los tra- Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha tamientos en curso en pacientes con realizado una revisión del balance beneficio- osteoporosis, valorando posibles al- riesgo de los medicamentos que contienen cal- ternativas terapéuticas. citonina. El análisis de todos los datos disponibles ha mostrado que, aunque el número de • El tratamiento con calcitonina inyec- casos de tumores identificados fue bajo, exis- table debe limitarse a periodos cortos te un ligero incremento del riesgo de tumores de tratamiento en enfermedad de Pa- en pacientes que recibieron durante un tiempo get, prevención de pérdida aguda de prolongado calcitonina, sin que se haya aso-

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ciado a un determinado tipo de tumor. El ries- cepcionales, en las que el tratamiento puede go absoluto en comparación con los pacientes ser ampliado a 6 meses. La repetición intermi- que recibieron placebo osciló entre el 0,7% y el tentemente del tratamiento puede valorarse si 2,4% en los ensayos clínicos realizados a largo los beneficios potenciales superan los riesgos. plazo con la calcitonina intranasal. Para la prevención de pérdida aguda de No es posible determinar el mecanismo masa ósea debida a inmovilización repentina, biológico de este ligero incremento del ries- como en el caso de pacientes con fracturas os- go, los resultados de diferentes estudios expe- teoporóticas recientes, el tratamiento con cal- rimentales publicados y algunos datos de los citonina parenteral deberá tener una duración ensayos clínicos podrían sugerir un efecto so- limitada a 2 - 4 semanas. bre la progresión tumoral en personas que han desarrollado por otro motivo algún tipo de tu- Hasta tanto no se produzca la correspon- mor. diente decisión de la Comisión Europea, y como medidas de precaución, la Agencia Es- Teniendo en cuenta la eficacia limitada de pañola de Medicamentos y Productos Sanita- la calcitonina en comparación con otros tra- rios (AEMPS), recomienda lo siguiente: tamientos disponibles para reducir el riesgo de fracturas vertebrales en la osteoporosis • No iniciar nuevos tratamientos con postmenopáusica, el CHMP ha concluido que calcitonina intranasal. los beneficios del uso de calcitonina en esta in- dicación no superan los riesgos. Por tanto, ha • Revisar el tratamiento de los pacien- recomendado que la solución para pulveriza- tes que actualmente utilizan calcito- ción intranasal, únicamente indicada para el nina intranasal y valorar el cambio tratamiento de la osteoporosis, sea retirada del a otras alternativas terapéuticas. No mercado. son necesarias otras acciones o pruebas complementarias que no se justi- Para el resto de las indicaciones autoriza- fiquen clínicamente. das, enfermedad de Paget, prevención de pér- dida aguda de masa ósea debida a inmovili- • El tratamiento con calcitonina inyec- zación repentina e hipercalcemia causada por table para las indicaciones autoriza- cáncer, el balance beneficio-riesgo de calcito- das debe limitarse al periodo de tiem- nina por vía parenteral permanece favorable, po más corto posible y usando la dosis pero se recomienda que el tratamiento se limi- mínima eficaz. te al periodo de tiempo más corto posible. • Los pacientes que reciban tratamien- Para el tratamiento de pacientes con enfer- to con calcitonina para la osteoporo- medad de Paget se recomienda limitar el uso sis deberán acudir a su médico habi- de calcitonina parenteral a una segunda línea tual para decidir la mejor alternativa de tratamiento en pacientes que no respondan de tratamiento. a tratamientos alternativos o para aquellos en los que estos tratamientos no son adecuados La AEMPS informará sobre el momento en (por ejemplo, en aquellos con insuficiencia re- que sea efectiva la suspensión de la autoriza- nal grave). El tratamiento no debe superar los ción de comercialización de los medicamentos 3 meses, a menos que se den circunstancias ex- que contienen calcitonina intranasal.

Restricción de indicaciones de trimetazidina (Idaptan®, Trimetazidina EFG)

Nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 25 de junio de 2012. Ref: MUH (FV), 11/2012

Finalizada la revisión del balance benefi- • En angina de pecho, trimetazidina cio-riesgo de trimetazidina en sus indicacio- debe utilizarse como tratamiento sin- nes autorizadas, se recomienda lo siguiente: tomático coadyuvante con otras alternativas de primera línea. No deberá

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 175 - FARMACOVIGILANCIA

de administrarse en pacientes con en- me de piernas inquietas u otras alteraciones fermedad de Parkinson o con altera- del movimiento, así como en pacientes con ciones del movimiento, y se suspen- insuficiencia renal grave. Debe utilizarse con derá permanentemente el tratamiento precaución en pacientes con insuficiencia renal en caso de que aparezcan estos sínto- moderada y en pacientes de edad avanzada. mas. Las recomendaciones del CHMP se harán • Con los datos disponibles actualmen- efectivas mediante la correspondiente deci- te, el balance beneficio-riesgo en el sión de la Comisión de la UE. tratamiento de vértigo y tinnitus es desfavorable. Mientras tanto, la Agencia Española de Me- dicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Trimetazidina se encuentra autorizada en ha recomendado a los profesionales sanitarios: España desde 1985 con el nombre comercial Idaptan® y posteriormente como medicamen- • No iniciar nuevos tratamientos con to genérico) para el tratamiento profiláctico trimetazidina para el tratamiento de de las crisis de angina de pecho y tratamien- cuadros de vértigo o tinnitus. to adyuvante sintomático de vértigo y tinnitus (ver ficha técnica de Idaptan®). En otros países • Su uso en angina de pecho debe ser de la UE también se encuentra autorizada para como tratamiento sintomático coadyu- el tratamiento de alteraciones visuales (pérdi- vante de otras alternativas de primera da de agudeza visual y defectos de campo vi- línea cuando el paciente no se contro- sual de origen vascular). la adecuadamente o en caso de intolerancia a las mismas. El Comité de Medicamentos de Uso Huma- no (CHMP) ha finalizado la revisión del balan- • No utilizar trimetazidina en pacientes ce beneficio-riesgo de trimetazidina en sus in- con enfermedad de Parkinson, par- dicaciones autorizadas en los distintos países kinsonismo, temblores, síndrome de de la UE. piernas inquietas y otras alteraciones del movimiento, así como en pacien- Esta revisión se inició con motivo de los da- tes con insuficiencia renal grave. tos de seguridad relacionados con la aparición de síntomas neurológicos durante el trata- • Aunque no se considera urgente, se miento con trimetazidina, tales como parkin- debe revisar el tratamiento de los pa- sonismo, síndrome de piernas inquietas, tem- cientes que utilizan actualmente tri- blor o inestabilidad en la marcha, así como la metazidina según lo expuesto ante- necesidad de revisar los datos de eficacia del riormente y, valorar el cambio a otras medicamento en sus indicaciones autorizadas. alternativas terapéuticas. Los síntomas neurológicos mencionados revierten en la mayoría de los pacientes en unos • Valorar la reducción de dosis en pa- cuatro meses tras la suspensión del tratamien- cientes de edad avanzada o con insufi- to. ciencia renal moderada.

Las conclusiones y recomendaciones del • Suspender el tratamiento con trime- CHMP indican que actualmente, el balance be- tazidina en el caso de que el paciente neficio-riesgo de trimetazidina no es favorable presente alteraciones del movimiento. en el tratamiento del vértigo, tinnitus y altera- Si estos síntomas perduran después ciones de la visión y que en angina de pecho, de cuatro meses después de suspen- se debe utilizar como tratamiento sintomático der el tratamiento, la situación clíni- coadyuvante de segunda línea. ca del paciente deberá ser valorara por un neurólogo. Adicionalmente se recomienda contraindicar su uso en pacientes con enfermedad de Puede consultarse la nota informativa com- Parkinson, parkinsonismo, temblores, síndro- pleta en www.aemps.gob.es

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Edema lingual tras consumo de ARA-II

Esther Martín Aurioles1, Francisca Padín López1, José Julio Reyes de la Vega2, José Pedro de la Cruz Cortés2, José Antonio González Correa2.

En esta misma revista, hace algunos años, publicamos un caso de angioedema relacionado con el uso de IECA. Hoy traemos un nuevo caso, en esta ocasión relacionado con el uso de lo- sartán, un antagonista del receptor de angiotensina. A pesar de lo conocido sobre esta reacción adversa, su gravedad nos ha animado a volver a presentarla.

CASO CLÍNICO

JGP. Mujer de 51 años le realiza exploración cardiovascular: auscul- tación cardio-respiratoria normal; pulso 80 MOTIVO DE CONSULTA ppm, presión arterial 160/100 mmHg. Se so- licita electrocardiograma (RS sin alteraciones Edema lingual en la repolarización) y analítica y se deriva para cribado tensional (triple toma 150/90, ANTECEDENTES PERSONALES: 155/90, 145/90).

• HTA diagnosticada en diciembre 2011 Tras el diagnóstico de HTA se inician medidas dietéticas y tratamiento farmacológico, • Síndrome depresivo desde enero 2011 con hasta 20 mg al día de enalapril. A las tres semanas de inicio de tratamiento la paciente • Dislipemia acude a consulta, se evidencia buen control tensional (cifras 130-135/ 80-85) pero refiere • Espondilolistesis L4-L5. tos irritativa diaria, que le resulta muy mo- lesta. • Bursitis trocantérea Se decide cambiar de tratamiento, pasan-

Esther Martín • Síndrome varicoso severo do a administrarle amlodipino 5 mg. Una se- Aurioles1, mana después la paciente acude a consulta Francisca Padín López1, José refiriendo que ha tenido que abandonar la Julio Reyes de medicación por edemas maleolares (trabaja la Vega2, José La paciente acude de forma habitual a de pié y no ha podido tolerarlos). Pedro de la Cruz Cortés2, José consulta por motivos menores. Desde octu- Antonio González bre de 2011 en seguimiento para retirada del Se decide en ese momento instaurar trata- Correa2. 1UGC “Rosaleda- tratamiento antidepresivo que venía toman- miento con losartán 50 mg, dos semanas des- La Roca”. do (mirtazapina 15 mg por la noche, citalo- pués la paciente consulta por edema lingual 2Grupo LIAIT, pram 20 mg por la mañana) por mejoría de que es objetivable en la exploración (previa- Departamento de Farmacología, su cuadro depresivo. mente la paciente había acudido al odontólo- Facultad de go, quién descartó patología bucodental). Al Medicina. Universidad de En diciembre de 2011 acude a consulta por relacionarse temporalmente con el fármaco Málaga encontrarse nerviosa y con palpitaciones. Se se decide suspender el tratamiento, obser-

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 177 - CASOS FARMACOTERÁPICOS

vándose desaparición de la sintomatología a En cuanto a los ARA-II, el angioedema los cinco días. puede aparecer entre 24 horas y 16 meses tras el inicio del tratamiento. El riesgo de Se modifica de nuevo el tratamiento, ad- angioedema con los ARA-II es menos de la ministrándose: indapamida, que no tolera mitad que con los inhibidores de la ECA. No y, finalmente, carvedilol a dosis de 6,25 mg obstante, los ARA todavía confieren un ries- (aunque la paciente refiere que no le sienta go significativamente mayor de angioedema muy bien) con buen control de las cifras de que los de placebo y otras clases de fármacos presión arterial. antihipertensivos.

El mecanismo no está del todo aclarado. Se han descrito casos de pacientes que presenta- DISCUSIÓN ron angioedema asociado al uso de IECA que desapareció con la interrupción del medica- La aparición de angioedema es una reac- mento y que recurrió cuando se inició trata- ción adversa que aparece con el uso de IECA. miento con un ARA-II, desapareciendo al re- Su etiopatogenia está relacionada una impor- tirarlo. Teóricamente, los ARA-II no deberían tante vasodilatación producida por un exce- afectar a la bradicinina, pero se ha observado so de bradicininas (la inhibición de la enzima una interferencia en el sistema de las cininas conversora de la angiotensina reduce el cata- como consecuencia de su acción sobre los bolismo de la bradicinina). receptores de tipo 2 de la angiotensina. Di- versos estudios encuentran niveles plasmá- Se ha estimado que entre un 0,1 y un 0,2% ticos elevados de bradicinina, sin afectación de pacientes tratados con IECA desarrollan de los niveles de calidina (a diferencia que angioedema. La incidencia aumenta hasta el lo que ocurre con los IECA, con los que si se 1% en pacientes tratados durante más de 10 afectan). Este hecho, posiblemente condicio- años. naría una menor frecuencia de aparición de angioedema con el tratamiento con ARA-II. Es una reacción adversa que puede ser grave, sobre todo si hay afectación de las vías La potencial gravedad de esta reacción respiratorias, e incluso mortal. La localiza- adversa hace necesaria la vigilancia de los ción más frecuente del angioedema es la fa- pacientes bajo tratamiento con IECA o ARA- cial, seguida de la lingual y la glotis. Aunque II. En caso de aparición de angioedema ha- también se ha descrito angioedema a nivel brá que suspender inmediatamente el trata- intestinal. miento (independientemente del tiempo de administración) y establecer el tratamiento Aparece generalmente durante la primera oportuno (ingreso hospitalario en muchos semana de tratamiento, pero a veces se pre- casos). Una vez resuelto el episodio agudo no senta años después del inicio del IECA. Se es recomendable reiniciar la administración han descritos casos autolimitados sin que se del IECA o del ARA-II ni sustituirlo por otro haya suspendido el tratamiento. En ocasio- medicamento de ninguno de estos grupos. nes es frecuente la recurrencia, lo que agrava el pronóstico en cada episodio.

BIBLIOgRAfíA • Brown NJ, Snowden M, Griffin MR. Recurrent angiotensin-convert- • Pavletic A. Late angioedema caused by ACE inhibitors understi- ing enzyme inhibitor-associated angioedema. JAMA 1997; 278: mated. Am Pham Phys 2002; 66: 956-7. 232-3. • Raurella RF, Alzamora MT, Baena JM, Pera G. Angioedema por • Cambell DJ, Krum J, Esler MD. Losartan increases bradykinin losartán. Med Clin (Barc). 2011;137(6):281–284. levels in hypertensive humans. Circulation 2005;111:315-320. • Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM. Angiotensin II receptor • Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioedema blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema. Ann associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use. Arch Pharmacother 2000; 34: 526-8. Intern Med 2004; 164: 910-3.

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Los inhibidores de la bomba de protones aumentan el riesgo de infección por Clostridium difficile

PREGUNTA

¿Aumentan las infecciones intestinales por Clostridium difficile en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP)?

RESPUESTA

En los últimos años se ha publicado varios estudios en un estudio retrospectivo realizado en pacientes epidemiológicos que sugieren que los IBP pueden hospitalizados (3). incrementar el riesgo de infección por Clostridium difficile. Recientemente se han publicado dos meta- Por este motivo, los investigadores concluyen análisis sobre este tema. que puede ser prudente no administrar IBP en pacientes tratados con antibióticos, a menos que El primero de ellos (1) incluyó 30 estudios existan claras indicaciones gastrointestinales para observacionales (25 de casos y controles y 5 de la terapia de supresión de ácido (2). Además, para cohortes) con un total de casi 203.000 pacientes. los pacientes que han sufrido diarrea por Clostridium Aunque había heterogeneidad entre los estudios, se difficile, recomiendan suspender los IBP ya sea forma encontró que el tratamiento con IBP incrementaba temporal o permanente de modo que haya menos más de dos veces el riesgo de infección por posibilidades de reincidencia de la infección (2). Clostridium difficile (odds ratio = 2.15, intervalo de confianza del 95% = 1.81-2.55). Conclusión: Aunque no se ha podido determinar la causa de esta asociación, estos estudios indican En el segundo meta-análisis (2) se incluyeron 42 que el tratamiento con IBP aumenta el riesgo de estudios epidemiológicos (30 de casos y controles y infección por Clostridium difficile. Este riesgo es 12 de cohortes) con alrededor de 313.000 pacientes. superior cuando se utilizan asociados a antibióticos. Debido a la heterogeneidad de los resultados, los Sin embargo, los antihistamínicos H2 serían menos autores analizaron por un lado 39 estudios en los perjudiciales. Por este motivo, solamente se debería que se encontró que los IBP aumentaban 1.7 veces prescribir IBP cuando exista una clara indicación el riesgo de infección por Clostridium difficile (OR = para ello. 1.74, IC 95% = 1.47-2.85) con respecto a los pacientes que no toman estos fármacos. En los otros 3 estudios el riesgo era superior (OR = 2.51, IC 95% = 1.16-5.44). REFERENCIAS

Coordinado por En comparaciones indirectas, los antagonistas de 1. Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, et al. Association Carolina Pérez receptores de histamina H2, como la ranitidina, between proton pump inhibitor therapy and Clostridium de la Campa difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Servicio de tenían un menor riesgo que los IBP (OR = 0.71, Farmacología IC95% = 0.53-0.97) (2). Hepatol 2012; 10: 225-33. Clínica, 2. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Hospital Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid Universitario Este estudio muestra que el riesgo de infección suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J de la Princesa e por Clostridium difficile es dos veces más alto en Gastroenterol 2012; 107: 1011-9. Instituto Teóﬁlo los pacientes que toman IBP más antibióticos, 3. Stevens V, Dumyati G, Brown J, Wijngaarden E. Differential Hernando. risk of Clostridium difficile infection with proton pump inhibitor Universidad con respecto a los que toman solo IBP (OR = 1.96, Autónoma de use by level of antibiotic exposure. Pharmacoepidemiol Madrid IC 95% = 1.03-3.70) (2). Esta misma interacción Drug Saf 2011; 20: 1035-42. entre consumo de antibióticos e IBP se encontró

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA MARZO 2011 | VOLUMEN 9 Nº1 | - 179 - COMISIÓN DE FARMACOTERAPÉUTICA

Fármacos Antiulcerosos

Angela Alsasua Del Valle

Una de las patologías más frecuentes en la actualidad son las úlceras gastroduodenales (10% de la población mundial). Hasta el descubrimiento de los nuevos antiulcerosos, eran enfermedades crónicas, su tratamiento farmacológico con compuestos como antiácidos o anticolinérgicos, era poco efectivo y no producía la cicatrización de la lesión, con la consiguiente afectación de la calidad de vida de los pacientes. Por su parte las distintas técnicas quirúrgicas que se empleaban eran excesivamente agresivas. Los nuevos fármacos antiulcerosos fueron una de las aportaciones mas importantes a la terapeútica farmacológica del siglo XX. Hoy día se consigue la curación en un porcentaje que oscila entre el 70-98% de los casos. Sin embargo, a pesar de su bien documentada eﬁcacia clínica y seguridad, aún hay un porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos, lo que debe impulsar la investigación clínica en este campo.

INTRODUCCIÓN también se producen en situaciones de La enfermedad péptica ulcerosa se estrés, y en tratamientos prolongados define como un grupo de procesos que con fármacos gastroerosivos como resultan de la ruptura del equilibrio los antiinflamatorios no esteroideos entre la secreción ácida gástrica y (AINEs), glucocorticoides, etc. los correspondientes mecanismos de La introducción de los antagonistas

defensa de la mucosa. Consiste en del receptor H2 de la histamina una pérdida de sustancia mucosa, que (1976) (Cimetidina, Famotidina, puede extenderse a la submucosa e etc) y posteriormente (1980) de los incluso a la capa muscular y que afecta inhibidores de la bomba de protones a zonas del aparato digestivo que están Profa. Ángela Alsasua Del (IBPs: Omeprazol y similares), Valle. Profesora Emérita, en contacto con el ácido clorhídrico fue un importantísimo avance en Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. (HCl), como esófago, estómago e el tratamiento de las patologías Universidad Complutense de Madrid.Email: intestino. Con frecuencia, las úlceras asociadas con hiperpirosis y reflujo [email protected]. Miembro de la Comisión de duodenales se acompañan de un ácido. Así mismo, fue fundamental el Farmacoterapéutica de la SEF (CFT-SEF). Miembros aumento de la secreción ácida basal descubrimiento, en el año 1983, de la de la CFT-SEF: Dra. Ángela Alsasua, Dra. Encarnación (BAO) y/o máxima (MAO). El papel etiología infecciosa, producida por un Blanco, Dr. Jordi Camarasa, Dra. Esperanza del Pozo, protector de la mucosa que aparece en la bacilo gram negativo, Helicobacter pylori Dra. Pilar D'Ocon, Dra. Clara C. Faura, Dr. José enfermedad ulcerosa gástrica se puede (85% de pacientes) (1). La facilidad para Antonio González Correa, Dra. Mª Carmen Iglesias, alterar así mismo por el reflujo de bilis y detectar el germen (aliento, saliva, etc), Osma. Coordinado por: Dra. Clara C. Faura. jugo pancreático a través de un esfínter así como su tratamiento, ha conducido pilórico incompetente. Las úlceras a su erradicación y con ello a la curación

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de la enfermedad (75-98%). es más elevado (70-80% úlceras gástricas y 85-95% úlceras duodenales). Un inconveniente es que muchas veces Los antiul- se emplean inadecuadamente, para tratar En los casos de úlceras producidas por cerosos han simples dispepsias o pirosis, o después de H. pylori se emplean tratamientos tri o supuesto un comidas copiosas, por lo que a pesar de su tetravalentes, asociando los antiulcerosos, gran avan- gran utilidad, algunos de ellos han sido con antibióticos (amoxicilina, ce en el trata- retirados de la financiación pública del claritromicina) y con antiparasitarios miento de las SNS (2) (metronidazol) (4) patologías asociadas En la actualidad, los inhibidores de la Los progresos en las técnicas con hiperpi- bomba de protones (IBPs) son el segundo endoscópicas permiten establecer la rosis y reflujo grupo de fármacos mas consumido en curación y determinan el momento de ácido, funda- España (51,87 millones de envases en suprimir el tratamiento. No obstante, éstos mentalmen- 2010), con un gasto sanitario de 626,09 deben individualizarse, eligiendo entre el te las úlceras millones de euros (3). gran número de fármacos disponibles y gastroduode- basándose en la respuesta de cada paciente. nales FUNDAMENTO DE LOS TRATAMIENTOS El tratamiento también puede enfocarse a reforzar los mecanismos de defensa La inhibición de la secreción ácida mediante compuestos citoprotectores, se puede llevar a cabo actuando sobre como análogos de prostaglandinas, sales cualquiera de los tres mecanismos de bismuto y sucralfato. fundamentales de estimulación fisiológica Además del tratamiento de las úlceras de la secreción clorhidropéptica: la gástricas y duodenales, estos fármacos liberación de histamina, la de acetilcolina se emplean en el tratamiento y profilaxis y/o la de gastrina. de otras patologías que cursan con Los primeros fármacos eficaces hipersecreción gástrica como la esofagitis en la curación de las úlceras fueron por reflujo, el síndrome de Zollinger- los antihistamínicos H2, que actúan Ellison, aspiración ácida pulmonar, selectivamente sobre la célula parietal úlceras de estrés y gastropatías por gástrica, inhibiendo la estimulación de la antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) síntesis de HCl por parte de la histamina. y esteroideos. Producen un porcentaje de cicatrización de 60-70% en úlcera gástrica y 70-80% en TRATAMIENTO HIGIÉNICO-DIETÉTICO úlcera duodenal.

Como primera medida se debe instaurar Son cada vez menos utilizados para el una dieta adecuada. A pesar de que todos tratamiento de la úlcera péptica por haber los alimentos estimulan la producción sido desplazados por los IBPs (1980), que de ácido y que no hay ninguna dieta bloquean la ATPasa H+/K+--dependiente, específica, hay que dar instrucciones para alterando la secreción de hidrogeniones que el enfermo ulceroso evite aquellos por la células parietales e inhibiendo alimentos que provocan síntomas la producción de HCl. El porcentaje de molestos. Deben recomendarse comidas cicatrización cuando se emplean los IBPs poco voluminosas pero frecuentes;

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comer poca cantidad antes de acostarse, Acciones Farmacológicas: Actúan sobre supresión de alimentos irritantes, picantes, los tres mecanismos de producción de HCl. muy dulces, rebozados, ricos en fibra, Inhiben la secreción ácida estimulada por bebidas gaseosas, tabaco, alcohol, café. No histamina y gastrina y reducen la secreción deben emplearse fármacos gastroerosivos estimulada por acetilcolina, disminuyendo (AINEs, corticoides, potasio) durante tanto el volumen del jugo gástrico como su periodos prolongados a no ser que sea concentración en H+. También disminuyen estrictamente necesario. Hay que evitar el la secreción de pepsina y potencian los estrés y dormir un número suficiente de aumentos postprandiales de gastrina. Su horas. eficacia es mayor cuando se administran por la noche debido a que inhiben de

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: FÁRMA- manera predominante la secreción basal COS ANTIULCEROSOS (TABLA I) de HCl. Mediante todos estos mecanismos,

1. ANTIHISTAMINICOS H2 favorecen la cicatrización de las úlceras de cualquier etiología, especialmente las Mecanismo de Acción: Los receptores duodenales, en periodos que van de 4-8 H2 se encuentran fundamentalmente en semanas de tratamiento. las células parietales de la mucosa gástrica. Los antagonistas bloquean el efecto de la Actúan selectivamente sobre los histamina endógena sobre los receptores receptores H2 gástricos, afectando apenas a 2 H2, impidiendo que se forme AMP cíclico. los receptores H de corazón o bronquios, a Este es el mensajero intracelular que inicia la producción de factor intrínseco de Castle la secuencia de reacciones bioquímicas y la absorción de vitamina B12. Carecen que producen la liberación de H+ y la de efecto sobre la evacuación gástrica, consiguiente formación de HCl. la secreción pancreática y la presión del esfínter esofágico inferior.

TABLA I: CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIULCEROSOS

Antagonistas de receptores H2 de CIMETIDINA NIZATIDINA FAMOTIDINA histamina ROXATIDINA RANITIDINA

OMEPRAZOL PANTOPRAZOL LANSOPRAZOL Inhibidores de la bomba de protones ESOMEPRAZOL RABEPRAZOL

1) Absorbibles o sistémicos Bicarbonato sódico, Citrato sódico Antiácidos 2) No absorbibles Derivados de aluminio y de calcio 3)Combinaciones ALMASILATO, ALMAGATO, MAGALDRATO Sucralfato , Dosmalfato

Protectores de la mucosa Derivados de prostaglandinas Sales de bismuto

Carbenoxolona Fármacos misceláneos Proglumida Acexamato de zinc

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TABLA II: FARMACOCINÉTICA, DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS ANTAGONISTAS H2

FÁRMACO ABSORCIÓN oral VIDA MEDIA (h) DOSIS (*mantenimiento) VIA ADMINISTRACIÓN

400-800 mg /12 h/ 4-8 sem Oral, CIMETIDINA 60(%) 1-2 200 mg /4-6 h (máx 2 g) Intravenosa lenta , i.m.

40 mg /24 h / 4 sem FAMOTIDINA* 40 (%) 1-3.5 20 mg /24 h / 4 sem Oral, iv lenta *20mg / 12h

150 mg /12 h /4-6 sem 150 mg /24 h Oral, iv lenta ( 2’) RANITIDINA 50 (%) 2-3 *50 mg / 6-8 h/20 ml Intramuscular 50 mg / 6-8 h

300 mg /24 h/ 8 sem Oral NIZATIDINA 75-100 (%) 1-3 *150 mg /24 h /1 año 75 mg/ 12 h ROXATIDINA* 99 (%) 1-2 Oral 150 mg/ 24 h/ 4-6 sem Todos se metabolizan en el hígado y se eliminan por riñón. Ajustar las dosis en insuficiencia renal. *Primer paso hepático

Sus características farmacocinéticas veces más potente. se presentan en la TABLA II. Se pueden Efectos adversos: Entre los efectos que utilizar durante periodos prolongados en dependen de los fármacos se encuentran la prevención de recidivas, utilizando la efectos generales y efectos específicos de cada dosis de mantenimiento, que suele ser la uno de los compuestos, aunque se toleran mitad de la dosis antiulcerosa. En algunos muy bien (TABLA III). Pueden producir pacientes se produce tolerancia al efecto reacciones de hipersensibilidad, incluso supresor de la acidez con disminución cruzada. Se han observado incrementos del efecto terapeútico, posiblemente de los enzimas hepáticos, especialmente debido a la actuación de mecanismos transaminasas y bilirrubina, que compensadores o por fenómenos de son transitorios y reversibles, y que desensibilización de los mecanismos desaparecen al suspender el tratamiento. inhibidores de la producción de HCl. También se ha descrito un aumento de La dosificación debe establecerse las concentraciones de creatinina sérica, individualmente tanto en personas con un sin que implique alteración renal ni ritmo de vida normal, como en personas significación clínica de importancia. Las que viajan y sufren cambios de husos dosis deben ajustarse individualmente horarios (“jet-lag”) o que trabajan por la en pacientes con afectación de la función noche y que presentan variaciones del renal, que se puede controlar midiendo el ritmo vigilia-sueño aclaramiento de creatinina.

Diferencias: Las diferencias entre Las reacciones menos comunes son

los antagonistas H2 en eficacia clínica las que afectan al SNC (confusión, y seguridad son mínimas (5). El más desorientación, pesadillas, mareos, potente es la famotidina. La duración de la alucinaciones visuales) generalmente acción farmacológica de ranitidina es mas en ancianos. Son dosis-dependiente, prolongada que la de cimetidina y 4-10 desaparecen al suspender el tratamiento, y

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suelen estar relacionadas con otros estados durante los tratamientos, aunque no se patológicos (ej. insuficiencia renal) (6). ha llegado a establecer la relación causa- efecto. Lo mismo ocurre con la bradicardia En general, el aumento del pH puede e hipotension, que se presentan en raras producir colonización bacteriana por ocasiones y parecen estar relacionados con gérmenes procedentes de la boca o de la administración intravenosa rápida. los alimentos. Sobre este punto hay discrepancias debido a que el pH fluctúa a La ranitidina en pacientes con porfiria lo largo del día, llegando a ser en algunos aguda puede precipitar crisis de porfiria. momentos lo suficientemente bajo como Son escasos los casos de para impedir el crecimiento bacteriano. sobredosificación. Se ha descrito con En terapias de mantenimiento, en que cimetidina depresión respiratoria, que los tratamientos son de larga duración puede requerir respiración asistida, aunque con dosis mas bajas, se ha descrito lavado gástrico y administración de beta- el riesgo de presentación de carcinomas bloqueantes para prevenir la taquicardia. gástricos por proliferación de células La famotidina en sobredosificación puede oxínticas enterocromafines. potenciar los efectos pro-arrítmicos de agentes cardiotónicos. También se Aunque no se han descrito alteraciones ha descrito exacerbación de síntomas fetales y se consideran mas seguros que los colinérgicos (lagrimeo, sudoración, IBPs, es necesario hacer una valoración de miosis, sialorrea, diarrea, vómitos) cuando beneficio-riesgo antes de administrarlos a se utiliza nizatidina. En este caso se debe madres gestantes. (7). hacer un tratamiento sintomático, pués la La cimetidina se utiliza muy poco diálisis es de poca utilidad, debido a su debido a que actúa sobre la testosterona gran volumen de distribución. (efecto antiandrogénico) y el estradiol, y Interacciones medicamentosas: Las más puede producir disminución del recuento importantes son de tipo farmacocinético. espermático e impotencia en varones y El aumento del pH gástrico puede alterar la ginecomastia tanto en hombres como en absorción de bases débiles (ej. ketokonazol, mujeres. A veces aparecen neutropenias midazolam). Cuando se utiliza cimetidina

TABLA III: EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTAGONISTAS H2

EFECTOS GENERALES EFECTOS ESPECÍFICOS

CIMETIDINA Antiandrogénicos, inhibición CYP450, neutropenias, anemias trombocitopenias, arritmias

FAMOTIDINA Flatulencia, diarrea, vértigo, prurito, alergias, fiebre, Artralgias, debilidad muscular, mialgias. mialgias, nefritis intersticial (poco frecuente), aumento creatinina y transaminasas, confusión mental, efecto de rebote, tolerancia NIZATIDINA Sudoración, urticaria, hiperuricemia, dermatitis, urticaria, taqui o bradicardia

RANITIDINA Cefaleas, ginecomastia, hepatitis, mielosupresión

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junto con antiácidos o sucralfato, puede célula parietal gástrica donde se acumulan. afectarse su absorción (espaciar la toma Se activan mediante la formación de un de ambos fármacos en una o dos horas). compuesto sulfonado y a continuación Este efecto no aparece cuando se usan se unen a un residuo de cisteína de la famotidina o roxatidina. La ranitidina bomba de protones mediante un enlace puede potenciar la hepatotoxicidad del covalente. De esta manera se bloquea la paracetamol e inhibir la eliminación renal ATPasa de una forma permanente y como de procainamida. consecuencia también se bloquea la vía final común de la secreción de HCl. Precauciones: Antes de utilizarlos hay que hacer un perfecto diagnóstico para Acciones farmacológicas: Producen excluir la posibilidad de enfermedad supresión de la secreción ácida gástrica maligna gástrica. Hay que ajustar las durante largos periodos de tiempo, dosis en pacientes con insuficiencia renal, especialmente la secreción nocturna (8). especialmente ancianos, medida que no Existen pocas diferencias en el efecto Los inhibido- es necesaria si se utiliza esomeprazol. antisecretor y éstas son generalmente res de la bom- La administración intravenosa debe de tipo farmacocinético (9). El efecto ba de protones hacerse lentamente, sobre todo en es dependiente de la dosis y desde las (IBPs) son los pacientes con cardiopatías. No debe primeras horas la secreción disminuye fármacos de suspenderse bruscamente un tratamiento entre el 50-80%. Acelera la cicatrización de primera elec- ción en la ac- para evitar el efecto de rebote o recaídas las úlceras duodenales y el efecto es mucho tualidad Están contraindicados en casos de más rápido que con los antagonistas H2. A hipersensibilidad. Son más seguros que las dos semanas de tratamiento cicatrizan los IBPs durante el embarazo aunque es entre 50-75% de las úlceras y a las 4 preferible no utilizarlos a no ser que sea semanas un 95%. absolutamente imprescindible. Los tratamientos prolongados aumentan los niveles plasmáticos de gastrina. No 2. INHIBIDORES DE ATPASA H+-K+-DEPEN- se modifican ni la secreción de factor DIENTE. (TABLA I) intrínseco de Castle (10) ni los niveles Mecanismo de Acción: Los IBPs, son plasmáticos de algunas hormonas profármacos que bloquean de manera (tiroxina, cortisol, testosterona). irreversible al enzima ATPasa dependiente + + de K -H . Esta enzima denominada bomba Farmacocinética: Son inestables en de protones, interviene en otro importante medio ácido, por lo que se presentan en mecanismo de formación de HCl que solo gránulos con cubierta entérica, que deben actúa cuando se produce un estímulo ser ingeridos enteros. La absorción oral de la secreción ácida. En ese momento la se lleva a cabo en el duodeno y debido a ATPasa se sitúa en la porción externa de que el HCl gástrico puede desnaturalizar la membrana canalicular y se inicia un el compuesto. Hay que advertir a los + + intercambio de K extracelular por H , pacientes de no abrir las cápsulas ni promoviendo la formación de HCl. Los partir los comprimidos para no estropear IBPs requieren una activación previa, el recubrimiento entérico que protege al penetrando en el canalículo secretor de la producto. Debido a su similitud estructural,

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TABLA IV: FARMACOCINÉTICA, DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA H+-K+- ATPasa. ABSORCIÓN Vida Union DOSIS VIA DE FARMACO oral media Proteinas (¨mantenimiento) ADMINISTRACIÓN Oral , sonda 20mg / 24 h/ hasta nasogástrica 12meses OMEPRAZOL 60(%) 1h 95% 40mg / 24 h Infusión i.v. lenta (20 40mg/ 24 h min)

LANSOPRAZOL 80-90(%) 0.8-4.1h 97(%) 30mg / 24 h / 4 sem Oral

Oral (esofagitis por 20mg / 24 h / 4 sem reflujo) 40mg / 12 h PANTOPRAZOL 90(%) 1h 98(%) Oral (H. pylori asoc. a 40mg / 24 h (< 8 antibióticos) sem) Intravenosa lenta

20 mg/24h/4-8 sem RABEPRAZOL 52(%) 0.7-1.5h 97(%) (mañana) Oral 10 mg/24h¨

40 mg/24h/4sem ESOMEPRAZOL 60(%) 1h 95(%) 20 mg/24h Oral ( a demanda) ¨

comparten una serie de características El omeprazol y el lansoprazol han farmacocinéticas (TABLA IV). Existen demostrado actividad antimicrobiana in preparados de liberación lenta de todos los vitro frente a Helicobacter pylori, por IBPs que hay en el mercado (9). inhibición selectiva de H. pylori ureasa, la cual es necesaria para la colonización Diferencias: Existen controversias gástrica. El lansoprazol es 4 veces más entre las ventajas de los distintos potente, por el hecho de inhibir directamente compuestos. Rabeprazol es el mas potente la actividad ureásica del germen, además de de todos los IBPs. El esomeprazol es un estimular la síntesis de inmunoglobulinas estereoisómero del omeprazol, muy eficaz específicas (12, 13). en pacientes con gastropatías por aines (11). La duración del efecto antisecretor Efectos adversos: (tabla v) los ibps han del esomeprazol es mas prolongada, pero sido ampliamente utilizados durante no se ha demostrado que sea más eficaz mas de tres décadas y no presentan ni más seguro que el omeprazol a dosis contraindicaciones serias para la equipotentes y tiene un coste muy superior mayoría de los usuarios, al menos con al de los genéricos de omeprazol. Una de las evidencias actuales. Todos ellos son sus ventajas es que puede administrarse fármacos muy seguros y su uso produce por sonda nasogástrica o de gastrostomía, pocos efectos adversos (14). Son bien en pacientes con problemas de deglución, tolerados y tampoco producen variaciones aunque se dispone de preparados para en parámetros analíticos. administración parenteral de los demás Se han descrito cefaleas, rash cutáneo, fármacos (tabla iv). diarreas, náuseas, dolor cólico abdominal,

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TABLA V: EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DE LA H+-K+-ATPasa

EFECTOS GENERALES EFECTOS ESPECÍFICOS

LANSOPRAZOL Aumento de eosinófilos Aumentos poco frecuentes de triglicéridos, enzimas hepáticos y K+ Cefaleas Aumento de gastrinemia Flatulencia Diarreas OMEPRAZOL Estreñimiento Artralgias, debilidad muscular, mialgias. Dolor abdominal PANTOPRAZOL Prurito y/o erupciones Edemas periféricos, fiebre Alergias Mialgia, depresiones Aumento de transaminasas Aumento de triglicéridos Confusión mental Mareos, insomnio, parestesias (escasos) ESOMEPRAZOL Vértigo Sudoración, edemas periféricos, visión borrosa, alteraciones del gusto. RABEPRAZOL Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia

entumecimiento de extremidades, vértigo, Tampoco se ha demostrado evidencia insomnio, de poca intensidad y todos de toxicidad fetal, no obstante solo se desaparecen sin suprimir el tratamiento. deberían administrar durante el tercer Con el uso de omeprazol en pacientes trimestre del embarazo y en caso de que muy graves se pueden presentar agitación, sea absolutamente necesario. No son depresión o alucinaciones. También se han recomendables durante la lactancia (15). descrito, en casos aislados, estomatitis La sobredosificación se produce y candidiasis gastrointestinales, visión raramente. A pesar de la escasa frecuencia borrosa y alteraciones del gusto. de metabolizadores lentos en la población Aunque en tratamientos cortos no (1-2%), cabe la posibilidad de una se presentan variaciones morfológicas sobredosificación relativa. En todos los en la mucosa gástrica de los humanos, casos se recomienda hacer un lavado en animales de experimenta ción gástrico o emplear carbón activado, tratados con omeprazol, durante largos tratamiento sintomático y, si está indicada, periodos de tiempo (más de 2 años), hemodiálisis. si se han encontrado alteraciones de la Interacciones medicamentosas: Pueden mucosa. Estas hiperplasias, debidas a la presentarse interacciones con el sistema hipergastrinemia, revierten suspendiendo metabolizador hepático del citocromo P450 el tratamiento. Se han encontrado (CYP), lo cual puede afectar al metabolismo neoplasias neuroendocrinas en animales de otros fármacos que se administren de experimentación con tratamientos conjuntamente. El lansoprazol, al crónicos, pero nunca en el tiroides en el contrario que los otros, es estimulante del hombre. smh. Tanto omeprazol como esomeprazol

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inhiben al cyp2c19, por lo que solamente favorecen la cicatrización ni impiden las interaccionan con sustratos de dicho recaídas. En ayunas su efecto dura solo citocromo, inhibiendo el metabolismo 30 minutos, en cambio, si se toma una hepático de los fármacos que se hora después de la comida, el antiácido administran a la vez. Ocasionalmente neutralizará la acidez gástrica durante interfieren con el metabolismo de ocho horas. El antiácido se administrará warfarina, digoxina y fenitoínas. Son cada hora en un enfermo que no ingiere importantes porque estos fármacos alimentos, para mantener el pH gástrico tienen un estrecho índice terapeútico, dentro de límites aceptables. Son más especialmente los anticoagulantes orales eficaces los antiácidos líquidos que las y pueden producirse intoxicaciones tabletas. (15). También inhiben el metabolismo Tipos de antiácidos : Se dividen en 2 de benzodiazepinas como diazepam, grupo (TABLA I). triazolam, flurazepam. Existen datos contradictorios sobre la interacción de A. Absorbibles o sistémicos: omeprazol con ciclosporina, que produce El prototipo es el Bicarbonato sódico. un aumento de los niveles plasmáticos Produce un efecto rápido. Se absorbe de esta última. La teofilina se depura en el intestino, pudiendo producir más rápidamente. Es preciso monitorizar alcalosis metabólica, que va a ser cuidadosamente a los pacientes cuando compensada mediante su eliminación comienzan a tomarlos. Los otros fármacos renal. Puede producir retención de del grupo no presentan este tipo de líquidos por sobrecarga de sodio, por lo interacciones. que está contraindicado en pacientes con Como prime- Los antiácidos no afectan a su absorción. insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial ra medida se o edemas. La formación de CO2 produce debe instaurar Solo se producen estados carenciales de gases, con la consiguiente distensión una dieta ade- vitamina B12 si estos existían previamente cuada, y pos- (16). gástrica. teriormente Precauciones: Están contraindicados en B. No absorbibles asociar el tratamiento far- pacientes alérgicos. No se deben emplear El Hidróxido de aluminio, es el más macológico durante el embarazo o la lactancia, ni en utilizado de los derivados del aluminio. niños pequeños. No se puede utilizar La velocidad de reacción es lenta y poco lansoprazol en la insuficiencia hepática (o potente. Posee propiedades astringentes bien monitorizar los enzimas hepáticos) debido a que el ión aluminio reacciona ni en la insuficiencia renal. Es necesario con las proteínas de la mucosa intestinal monitorizar los niveles plasmáticos de formando complejos. La constipación algunos fármacos de estrecho índice se previene asociando el hidróxido de terapéutico cuando se asocian con IBPs. aluminio con hidróxido de magnesio. Puede producir hipercalcemias en cuyo

3. ANTIÁCIDOS: caso, existe la posibilidad de formación de cálculos en las vías urinarias. En el Los antiácidos neutralizan la acidez intestino reacciona con fosfatos de la dieta, gástrica y proporcionan un alivio rápido impidiendo su absorción y produciendo del dolor. Corrigen los síntomas pero no

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hipofosfatemias, debido a lo cual también puede producir el síndrome de depleción puede emplearse en el tratamiento de de fosfatos (anorexia, malestar, debilidad hiperfosfatemias. muscular), osteoporosis y aparición de cálculos urinarios de oxalato cálcico. Interfiere con la absorción de otros fármacos si se administran conjuntamente El Almasilato recubre las mucosas como Beta-bloqueantes, diflunisal, etambutol, protegiendo las superficies erosionadas,

isoniazida, quinolonas, antagonistas H2 y produciendo una acción antiácida rápida y tetraciclinas. duradera. Altera la absorción de fármacos de carácter ácido: tetraciclinas, digoxina, El Carbonato cálcico produce un efecto isoniazida y sales de hierro. Se asocia de comienzo rápido y prolongado. Produce con ácido algínico y bicarbonato para constipación. Una pequeña cantidad se potenciar el efecto antiácido y protector de absorbe y puede producir cierto grado la mucosa gástrica. de alcalosis de presentación lenta y aumento de la calcemia, con desequilibrio El Ácido algínico es un hidrato de fosfocálcico y nefrocalcinosis. carbono coloidal hidrófilo que se extrae de las algas marinas. Se emplea como El Hidróxido de magnesio produce agente espesante y emulsificante y un efecto antiácido muy rápido, muy asociado a los antiácidos ha demostrado poco efecto de rebote, pero una de sus una extraordinaria eficacia en el desventajas es el efecto catártico. tratamiento del reflujo gastroesofágico, Combinaciones de antiácidos esofágitis, pirosis úlceras de esófago, ulcus El Magaldrato es un complejo gastroduodenal, hernia de hiato, etc. La hidroximagnesio-aluminado que reacciona asociación ácido algínico-antiácidos es una con el ácido por etapas produciendo un efecto formulación formadora de barrera que se antiácido sostenido. Se debe administrar consigue por reacción en medio alcalino dos horas después de las comidas. A largo entre un polianión de origen natural y plazo produce acumulación de Mg++ y estructura ramificada, el alginato sódico Al+ en el organismo. Puede producir y los policationes, fundamentalmente hipofosfatemia y osteoporosis en personas aluminio que entran a formar parte de que ingieren dietas bajas en fósforo. la formulación. El ácido algínico no se absorbe y carece de toxicidad El Almagato es un derivado dihidroxi carbonato hidratado de Al+ y Mg++. Produce un efecto rápido y prolongado, Efectos adversos: La elección de un neutralizando el hcl, pepsina y ácidos determinado antiácido viene condicionada biliares. Debe ser un medicamento de por su capacidad neutralizante, su contenido uso esporádico. Puede producir diarreas en sodio y la tolerancia del enfermo. La o estreñimiento. Se debe administrar una supresión brusca produce un efecto de rebote. hora después de cualquier otro fármaco El hidróxido de aluminio fija los fosfatos debido a las interacciones. Modifica la y puede provocar hipofosfatemia. Los absorción y excreción de tetraciclinas, antiácidos que contienen calcio, estimulan fenotiazinas, digoxina, corticoides, a la gastrina. isoniazida y sales de hierro. A largo plazo

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Los que contienen aluminio o magnesio las heces. No se debe utilizar en el embarazo tienen, comparativamente, pocos efectos ni en pacientes con insuficiencia renal. secundarios. Los compuestos de aluminio Inhibe la absorción oral de tetraciclinas. enlentecen la motilidad gástrica. La Prostaglandinas: Las prostaglandinas se diarrea favorecida por el magnesio y el sintetizan en la mucosa gastroduodenal y estreñimiento que tiende a inducir el juegan un papel clave en el mantenimiento aluminio se contrarrestan mútuamente de la integridad de la mucosa usando un preparado con mezcla de (citoprotección). Se ha descubierto que hay ambos hidróxidos o alternándolos. En varias prostaglandinas endógenas capaces general producen aumento de la presión de estimular la producción de mucina, del esfinter esofágico inferior. aumentar la secreción de bicarbonato, incrementar el flujo sanguíneo de la mucosa 4. PROTECTORES DE LA MUCOSA y favorecer los procesos de transporte celular. Además de estas acciones Sucralfato: Favorece la liberación citoprotectoras, algunas prostaglandinas, Como la ma- de prostaglandinas estimulando el en dosis más elevadas, inhiben la yoría de las recambio celular y la secreción de moco secreción de ácido clorhídrico. La diarrea úlceras son de y bicarbonato. Posee efecto citoprotector es el principal efecto secundario de las etiología infec- de la mucosa gástrica protegiéndola ciosa, la erra- prostaglandinas. Se emplea el misoprostol, de los efectos de pepsina, HCl y sales dicación del un análogo semisintético de la PGE1 que biliares. Se adhiere selectivamente a la Helicobacter inhibe la secreción de ácido clorhídrico úlcera formando una pasta alrededor, pylori es fun- y enzimas proteolíticas e incrementa la damental para y actúa adsorbiendo pepsina y sales secreción de bicarbonato y mucina. Se usa la curación de biliares. Se asocia con otros antiulcerosos y fundamentalmente en la prevención de la la enfermedad antimicrobianos en la erradicación del H. ulceración gástrica en pacientes que toman pylori. Aunque se absorbe escasamente, se AINE a la dosis de 200 microgramos 2-4 debe utilizar con precaución en pacientes veces al día. Puede causar diarrea severa, con insuficiencia renal. No debe emplearse que obliga a interrumpir el tratamiento, durante el embarazo ni la lactancia. y además vómitos, dolor abdominal, Sales de bismuto: El bismuto coloidal sangrado vaginal. No debe usarse durante inactiva a la pepsina in vivo. Se combina el embarazo porque incrementa la con las proteínas del borde ulceroso, motilidad uterina. protegiéndolo de la acción enzimática En la actualidad hay varios análogos de y estimulando la producción de moco. las prostaglandinas sujetos a investigación Se utiliza por vía oral y con el estómago para precisar su posible utilidad en el vacío. No se debe tomar con leche. tratamiento de la enfermedad péptica Produce un efecto directo sobre H. pylori. ulcerosa. Se emplea en el tratamiento de gastritis Dosmalfato: es un derivado flavonoide, crónicas y úlceras gastroduodenales a que actúa sobre la mucosa gastroduodenal dosis de 240 mg/12h /28 días. y carece de efectos antisecretores. Se Efectos adversos: nauseas y vómitos, une a la mucosa formando una película, toxicidad neurológica, ennegrecimiento de disminuyendo la actividad de la pepsina

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sin modificar su volumen y neutralizando la absorción oral de tetraciclinas y del ión parcialmente el pH gástrico. Estimula cobre. Puede producir naúseas y molestias las defensas naturales de la mucosa gástricas y para evitarlas se debe ingerir gastroduodenal a través del aumento de después de las comidas (300 mg/8h). la PGE2. Con ello se estimulan de manera

indirecta los mecanismos defensivos 5. ERRADICACIÓN DE HELICOBACTER PYLORI dependientes de las prostaglandinas, que, entreotros, incluyen el aumento de La infección por H. pylori afecta la secreción de moco, los fosfolípidos de aproximadamente al 50% de la población membrana, el bicarbonato, la renovación mundial y es la principal causa conocida celular y el flujo sanguíneo. Controla de gastritis crónica, enfermedad ulcerosa rápida y eficazmentela sintomatología gastroduodenal y neoplasias gástricas. derivada de las lesiones en la mucosa Debido a ello, el tratamiento de la inducidas por AINE. Presenta un número infección es de importancia primordial. escaso de efectos secundarios. Recientemente se ha descifrado todo el genoma de la bacteria, lo que puede Carbenoxolona: Es un derivado del ácido conducir a tratamientos más específicos Los tratamien- glicirrínico, favorece la síntesis de moco y Las más utilizadas son las terapias triples tos deben indi- mejora la viscosidad, con lo que aumenta y las cuádruples (TABLA VI) vidualizarse, la capacidad defensiva del estómago. eligiendo entre Además estimula la proliferación del La erradicación va asociada a un el gran núme- epitelio celular. Su empleo ha disminuido rápido alivio de los síntomas, una elevada ro de fármacos tasa de cicatrización de las mucosas y a disponibles y porque produce retención hidrosalina e una remisión prolongada de las úlceras basándose en hipopotasemia. Se recomienda sólo en la respuesta de la úlcera gástrica donde ha demostrado pépticas, reduciéndose las complicaciones cada paciente una eficacia similar a la de la cimetidina. de estas, como el sangrado gastrointestinal Se emplea a una dosis de 200-300 mg/día y la necesidad de administración constante repartidas en tres ó cuatro tomas. de antisecretores.

Proglumida: Inhibe la secreción gástrica Hay varias pautas de tratamiento que antagonizando a la gastrina sin causar incluyen a un antagonista H2 o un IBPs hipergastrinemia. Se administra a la administrados conjuntamente con uno dosis de 0,8-1,2 gramos/ día por vía oral. o más antimicrobianos (amoxicilina, También se puede administrar por vía claritromicina, metronidazol, tinidazol, intramuscular e intravenosa lenta. tetraciclina) y subsalicilato de bismuto. Estas pautas han ido cambiando Acexamato de zinc: Es un fármaco al ir apareciendo resistencias a los antiinflamatorio-antiulceroso que inhibe la antibacterianos a lo largo de los años, muy secreción gástrica de forma moderada por variables de unos paises a otros (16) disminución de la liberación de histamina, incrementando la producción de moco y Los tratamientos más recomendados, por prostaglandinas y modulando la respuesta su elevada eficacia, son las denominadas vascular. Potencia mecanismos protectores triples terapias. La triple terapia “clásica” de la mucosa. No se absorbe por vía oral. asociando un compuesto de bismuto Apenas tiene efectos adversos. Disminuye con metronidazol y tetraciclinas durante

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TABLA VI: DIFERENTES PAUTAS DE TRATAMIENTO DE ERRADICACIÓN DE H. pylori

Fármacos y Posología Duración Remisiones

20 mg Omeprazol/12h + 1 g Amoxicilina/12h + 500 mg Claritromicina/12 horas 1 semana 75-88 %

20 mg Omeprazol / 30 mg+ Lansoprazol+ 250 mg Claritromicina + 400 mg Metronidazol /12h 1 semana >90%

300 mg Ranitidina + 750 mg Amoxicilina + 500 mg Metronidazol/12 h 12 días 90%

300 mg Ranitidina + 120mg Bismuto + 120mg Claritromicina + 400 mg Metronidazol/12h 1 semana 85-89 %

20 mg Omeprazol + 400 mg Metronidazol + 500 mg Tetraciclina/Claritromicina + 120mg Bismuto/ 14 días 86-98 %

20 mg Omeprazol /12 h + levofloxacino 250-500 mg/12h + amoxicilina 1g /12 h o metronidazol 10 días 75-90% 500 mg/8-12 h

14 días, fue el tratamiento erradicador que se puede reservar como tercera pauta inicial con mayor aceptación. Tras la 1ª terapéutica. En la III Conferencia de Conferencia de Consenso de Maastrich Consenso de Maastrich se recomienda la (1997), la triple terapia actual con un cuádruple terapia durante 10-14 días como IBP, claritromicina y amoxicilina o el tratamiento de segunda elección tras el metronidazol (IBP-CA/IBP-CM) durante fracaso de la triple terapia. 10 días se considera como el tratamiento En un futuro próximo se dispondrá de primera elección en la erradicación de en España de datos convincentes, H.pylori a pesar de su pérdida de eficacia basados en ensayos clínicos, sobre la (17). La prevalencia de resistencia a la eficacia de nuevas pautas terapéuticas, amoxicilina y a las tetraciclinas sigue como el tratamiento “concomitante” siendo baja, sin embargo, han aparecido o “secuencial”, pudiéndose entonces muchos casos de resistencia primaria a la valorarlos como tratamientos de primera claritromicina que justificaría el descenso elección en la erradicación de H. pylori. El progresivo de la efectividad de la triple tratamiento “secuencial”, con 10 días de terapia. Se propugna como alternativa una duración, consiste en la administración terapia conteniendo levofloxacina (18). durante 5 días de omeprazol 20 mg/12 En casos de fracaso, de esta triple terapia, h (u otro IBP a dosis equivalentes) y se podría utilizar otra triple terapia de amoxicilina 1 g/12 h y en los 5 días con IBP-levofloxacino y amoxicilina, siguientes, manteniéndose el tratamiento mejor tolerado que la cuádruple terapia con IBP, de metronidazol 500 mg/12 h y (19). Los datos sobre remisiones con la claritromicina 500 mg/12h. Tiene una incorporación de la quinolona son muy eficacia del 80-94% en la erradicación de variables, dependiendo de los autores H. pylori (20) (75-90%), debido a lo cual no se considera tratamiento de primera elección. Y por último, en otros casos de fracaso de la triple terapia convencional se propugna una terapia cuádruple con IBP, sales de bismuto, tetraciclinas y metronidazol,

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RESUMEN Los IBPs constituyen los fármacos El tratamiento médico de la úlcera de primera elección. Con los avances gastroduodenal permite el uso de de la endoscopia se puede asegurar fármacos eficaces en periodos cortos de la curación y cual es el momento de tiempo, con un porcentaje elevado de suprimir un tratamiento antiulceroso. El cicatrizaciones. Con mucha frecuencia se descubrimiento de la etiología infecciosa abusa de estos fármacos empleándolos en producida por el Helicobacter pylori, y la simples dispepsias, pirosis, etc. Antes de facilidad para detectarlo, ha conducido a la iniciar un tratamiento se debe descartar erradicación del gérmen en un porcentaje una neoplasia, cuyos síntomas se pueden elevado de los casos. enmascarar. En algunos casos y durante Los tratamientos deben individualizarse, tratamientos prolongados, el aumento eligiendo entre el gran número de fármacos del pH puede provocar elevación de las disponibles y basándose en la respuesta de concentraciones plasmáticas de gastrina. cada paciente. Esta hipergastrinemia tiene un efecto Otro de los pilares del tratamiento es trófico sobre las células de la mucosa la recomendación al paciente de seguir gástrica y pueden producir fenómenos una dieta sana y equilibrada, eliminando proliferativos. Además, al aumentar el pH, las sustancias estimulantes (muy dulces disminuye la absorción de compuestos o saladas, café, picantes) y los tóxicos cuya absorción depende del grado de (alcohol o tabaco). acidez gástrica. Otra característica es que en general no deben utilizarse en niños ni en mujeres embarazadas .

REFERENCIAS

1. Raws EAJ: Role of Helicobacter pylori in 9. Pantoflika D, Dorta G, Ravic M, Jornod P, pregnancy and lactation? Evidence to date. duodenal ulcer. Drugs, 1992, 44/6:921-927. Blum AL. Acid inhibition on the first day Majithia R, Johnson DA. Drugs. 2012 Jan 2. Propuesta de exclusión de medicamentos de la of dosing: comparison of four proton pump 22;72(2):171-9. financiación del sistema nacional de salud. inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jun 16. M. Castro-Fernández E. Lamas-Rojas M. http://www.msssi.gob.es/profesionales/ 15;17(12):1507-14. Maraver-Zamora M.A. Pérez-Pastor Infección farmacia/htm. 10. Bradford GS, Taylor CT: Omeprazole and por Helicobacter pylori. pautas de tratamiento 3. Subgrupos ATC y Principios activos de mayor vitamin B12 deficiency. Ann Pharmacother, erradicador e influencia de la resistencia consumo en el Sistema Nacional de Salud en 1999, 33/5:641-643. antibiótica, Rev Esp Enferm Dig. 2009, 2010. IT del Sistema Nacional de Salud. 2011, 11. Thomson AB, Sauve MD, Kassam N, 101(11):743-56. 35,( 4),124-128. Kamitakahara H. Safety of the long-term 17. Current European concepts in the 4. Bermejo F, Boiseda D, Gisbert JP, et al: Efecto use of proton pump inhibitors. World J management of Helicobacter pylori infection. de la erradicación de Helicobacter pylori sobre Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30. The Maastricht Consensus Report. European la recurrencia de úlcera gástrica a lo largo de 12. Fornai M, Colucci R, Antonioli L, Awwad Helicobacter Pylori Study Group. Gut 1997 ; 12 meses. Med Clin, 2000, 115/6:201-204,. O, Ugolini C, Tuccori M, Fulceri F, Natale G, 41:8-13. 5. Feldman M, Burton ME. Histamine 2-receptor Basolo F, Blandizzi C. Effects of esomeprazole 18. Gisbert JP, Fernández-Bermejo M, Molina- antagonists. Standard therapy for acid-peptic on healing of nonsteroidal anti-inflammatory Infante J, Pérez-Gallardo B, Prieto-Bermejo diseases. New Engl. Med. 1990, 323:1672-80. drug (NSAID)-induced gastric ulcers in the AB, Mateos-Rodríguez JM, Robledo-Andrés 6. Rodgers PT, Brengel GR. Famotidine- presence of a continued NSAID treatment: P, González-García G First-line triple therapy associated mental status changes, Characterization of molecular mechanisms. with levofloxacin for Helicobacter pylori Pharmacotherapy, 1998, 18/2:404-407. Pharmacol Res. 2011 Jan;63(1):59-67. Epub 2010 eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2007, 7. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Oct 20. 1;26(3):495-500. Wiznitzer A, Uziel E, Levy A. The safety of 13. Yokoya Y, Ikeda F, Mine Y.. Antibacterial 19. M. Castro-Fernández E. Lamas-Rojas M. H(2)-blockers use during pregnancy. J Clin activity of cefdinir and omeprazole against Maraver-Zamora M.A. Pérez-Pastor Infección Pharmacol. 2010;50(1):81-7. Helicobacter pylori and their inhibition on por Helicobacter pylori. pautas de tratamiento 8. Katz PO: Putting Immediate-Release Proton- H. pylori-producing urease. Kansenshogaku erradicador e influencia de la resistencia Pump Inhibitors into Clinical Practice: Zasshi. 1993 Sep;67(9):808-15. antibiótica, Rev Esp Enferm Dig. 20091 Improving Nocturnal and Control and 14. Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: 01(11):743-56. Avoiding the Possible Complications of an update of their clinical use and 20. Gisbert JP. Rescue Therapy for Helicobacter Excessive Acid Exposure Alimentary. pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol. 2008 pylori Infection 2012. Gastroenterol Res Pract. Pharmacology & Therapeutics, 2005,22(Supl. Oct;64(10):935-51. 2012; 2012:974594. Published online 2012 3):31-38. 15. Are proton pump inhibitors safe during February 28. doi: 10.1155/2012/974594

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POR QUÉ FUNCIONAN LAS DIETAS RICAS EN de las vías intestino-cerebro e induce la glu- PROTEÍNAS coneogénesis intestinal, un proceso que sub- yace al hecho de que esta dieta rica en proteí- Las dietas ricas en proteínas son sustan- nas alimentarias satisfaga el apetito. ciosas. Un estudio reciente (Duraffourd, C. et al. Cell 150, 377–388, 2012) propone un meca- Eva Punzón Fernández nismo que muestra que los péptidos deriva- ITH dos de proteínas de la dieta actúan como antagonistas de unos receptores situados en las neuronas de la pared de la vena portal (recep- LA PROTEÍNA MDM4; NUEVA DIANA TERA- tores MORs), y dan como resultado una señal PÉUTICA PARA EL MELANOMA en el cerebro que promueve la gluconeogéne- sis en el intestino, lo que actúa como una se- Recientemente, ha sido publicado un im- ñal que reduce la ingesta de alimentos. portante hallazgo que supone un gran avance en la comprensión y tratamiento del mela- Se usaron ratas a las que se les había inac- noma (Nature Medicine, 2012; DOI: 10.1038/ tivado los nervios aferentes del intestino, y el nm.2863). Las vías de señalización que con- resultado fue la ausencia de inducción de las ducen a un melanocito a su inmortalización enzimas gluconeogénicas en una dieta rica en (conversión en célula tumoral) han sido muy proteínas, indicando que la comunicación in- estudiadas aunque de momento, no del todo testino-cerebro está implicada en la regula- comprendidas. La importante proteína su- ción del apetito en dietas proteicas. presora de tumores p53 (encargada de su- pervisar el estado de la célula y desencade- Las pruebas demuestran que los MORs es- nar señales proapoptóticas en caso que sea tán implicados en esa conexión, ya que apare- necesario) se encuentra mutada y su función ce una sobreexpresión de éstos en el intestino comprometida en un número importante de delgado de humanos, al igual que en el de ra- tumores, en el caso del melanoma esto no es tas. Por otro lado es curioso que los agonistas así, imposibilitando el tratamiento dirigido a y antagonistas de MOR aumentan y disminu- recuperar su actividad. Sin embargo, el tra- yen, respectivamente, tras la ingesta. Sin em- bajo de Gembarska y colaboradores resalta bargo, no lo hacen en ratas con la vena portal el papel de la proteína MDM4 que se encar- denervada. ga de inhibir la función de p53 (tiene, por lo tanto, actividad oncogénica promoviendo la Entonces, la pregunta es si una dieta rica supervivencia de las células tumorogénicas) en proteínas induce un antagonismo de MOR. y que está sobreexpresada en el 65% de los melanomas humanos. La sobreexpresión de Las proteínas de la dieta se digieren en oli- esta proteína en melanocitos de ratón acele- gopéptidos, y la digestión proteolítica o una ró la formación de melanomas agresivos y la selección de oligopéptidos en la vena portal, terapia con fármacos que inhiben el complejo incrementan la actividad de la glucosa-6-fos- MDM4-p53 restauró la muerte celular depen- fatasa en el intestino. diente de p53. Además esta terapia puede ser utilizada con quimioterápicos siendo el resul- Recientemente, se ha descubierto que los tado de su combinación un efecto sinérgico oligopéptidos o la digestión proteolítica in- en los efectos citotóxicos observados. duce la actividad de las enzimas gluconeo- génicas en ratones de tipo silvestre pero no Este nuevo abordaje que restablece la fun- en ratones carentes de MOR. Además, a dife- ción de p53 abre una nueva alternativa a los rencia de los silvestres, los carentes de MOR pacientes que no responden al tratamiento no reducen su ingesta de alimento después convencional o los que han adquirido una re- de cambiar de una dieta enriquecida con al- sistencia al mismo. MDM4 se convierte, por midón a una rica en proteínas. Por otro lado, todo ello, en una prometedora diana contra los ratones silvestres con un antagonista de la que diseñar fármacos selectivos y seguros MOR reducen la ingesta de alimento en un que mejoren el pronóstico de los pacientes Coordinado por Dra. Mercedes Villarroya 15%, y este efecto no ocurre con un ratón mu- con esta enfermedad. Sánchez tante deficitario de enzimas gluconeogénicas Instituto Teóﬁlo Hernando Departamento de Farmacología intestinales. Marcos Maroto Facultad de Medicina, UAM ITH Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid Así, el antagonismo de MORs intestinales c.e.: [email protected] por alimentos proteicos produce activación

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REVIRTIENDO LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Por último, la infusión intratecal en monos Rhes- us durante 21 días de un OAS que es complementario Actualmente no existen tratamientos efectivos a las HTT de mono Rhesus y humana mostró que los para la enfermedad de Huntington (EH), un trastor- OAS fueron distribuidos a las neuronas de regiones no neurodegenerativo hereditario en el que la expre- cerebrales más periventriculares y laterales. La expre- sión de la proteína huntingtina (HTT) mutada con- sión de HTT fue suprimida de manera significativa duce a una degeneración progresiva de las funciones inmediatamente después de la infusión y se mantuvo motora y cognitiva. La mayoría de las investigacio- suprimida durante 4 semanas después de finalizar el nes con enfoques terapéuticos que tratan de suprimir tratamiento. la síntesis de HTT mutante se han dirigido principalmente el cuerpo estriado, la región del cerebro que es Los autores sugieren que este es un enfoque clíni- más vulnerable a la toxicidad mediada por HTT mu- camente viable para el tratamiento de la EH, ya que tante, pero recientes evidencias sugieren que puede una disminución transitoria en la síntesis de HTT po- ser necesario dirigirse a múltiples regiones del cere- dría conducir a un efecto de larga duración en los pa- bro para conseguir una terapia eficaz. Recientemen- cientes. te, Kordasiewicz y colaboradores muestran que la in- fusión transitoria de oligonucleótidos antisentido de Enrique Calvo Gallardo cadena simple (OAS) en el sistema nervioso central ITH de los modelos de ratón de EH conduce a una supre- sión generalizada de la síntesis de HTT en el cerebro, dando lugar a una mejora continuada en la función HACIA UN DISEÑO VERDADERAMENTE RACIONAL DE motora y comportamiento. FÁRMACOS MULTIDIANA

Usando OAS que comprenden un oligonucleótido O de fármacos “sucios”, si se es un escéptico de 20-ero fosforotioato modificado que es complementa- estos abordajes. La comunidad científica dedicada a rio al ARNm de la HTT humana, los autores prime- la I+D de fármacos antineoplásicos, antiinfecciosos o ro demostraron que la infusión de estos OAS duran- contra enfermedades neurodegenerativas sigue de- te 2 semanas en el ventrículo lateral derecho del ra- batiendo si los fármacos capaces de actuar sobre va- tón BACHD, modelo de EH, suprimió la expresión de rias dianas son mejores que aquellos que solo lo ha- HTT mutante de forma dosis-dependiente hasta 12 cen de forma selectiva, y generalmente más poten- semanas después del tratamiento. Por otra parte, los te, sobre una; o si es mejor la terapia de combinación OAS se distribuyeron a las neuronas de la mayoría de de dos fármacos selectivos que la administración de las regiones del cerebro, incluyendo la corteza fron- uno solo multipotente. La discusión no va a terminar tal, el cuerpo estriado, el tálamo, mesencéfalo, tronco (afortunadamente, así es como suele avanzar la cien- cerebral y cerebelo. cia) pero existen avances científicos en la línea de solventar los defectos encontrados en las terapias mul- A continuación, investigaron los efectos de este ré- tidiana. gimen de tratamiento en los ratones YAC128 y BA- CHD, modelos de EH. En los dos modelos el trata- Tal es el caso del trabajo publicado hace unos me- miento con OAS dio lugar a mejoras en la actividad ses en Nature (Nature 486, 80-85, 2012), que hace unos motora y en la coordinación, y conductas como la hi- días el director de esta revista puso en mi mesa y me poactividad y la ansiedad fueron mejoradas hasta ni- pidió que resumiera para reseñarlo en AFT. Lo pri- veles similares a ratones de tipo salvaje (no transgé- mero que me sorprendió es ver donde estaba publi- nicos). En particular, para los ratones BACHD (que cado. Son muy escasos los artículos de Química Mé- fueron controlados durante 6 meses más que a los dica y Cribado Farmacológico publicados en la más YAC128), los déficits motores fueron mejorados hasta famosa revista científica del mundo. Hace ya algún los 15 meses de edad, lo que supone 9 meses después tiempo, escribí por una red social a la revista Nature del fin del tratamiento y más de 5 meses después de Chemistry: “You scarcely publish papers about MedChem que los niveles de expresión de HTT mutante volvie- topics. Why?”. A lo que me contestaron: “We can only ran a los niveles previos al tratamiento. Esto indica publish from what we have submitted to us. We don’t get que los efectos beneficiosos de la infusión de OAS so- much... is there all that much more in JACS/ANgew?”. bre los síntomas motores duran más que los efectos Vamos, que ellos no tienen la culpa si nadie se los en- de la supresión de HTT. Es importante destacar que vía, comparándome con lo que tampoco aparece en cuando los niveles de HTT normal se redujeron en dos revistas de gran prestigio de química. Sin embar- un 75% en ratones no transgénicos no se observaron go, cuando terminé de leer el artículo del que voy a cambios en la función motora, lo que demuestra que hablar, no solo comprendí por qué aparecía en la re- la supresión de HTT normal provocada por los OAS vista insignia Nature, sino también qué es lo que de- es bien tolerada. bemos hacer los químicos médicos para poder tener trabajos de esta calidad e impacto.

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Los investigadores dirigidos por Arvin C. Dar, enzimas cinasas por varios miembros de la familia de la Universidad de California en San Francisco y de compuestos, haciendo hincapié en aquellas que Tirtha K. Das, del Hospital Monte Sinaí de Nueva son reclutadas por el receptor acoplado a proteína York, trabajan en el desarrollo de nuevos inhibido- tirosina cinasa RET. Es este punto el más destacado res de enzimas tirosina cinasa para el tratamiento de de trabajo, ya que significa lo que se ha venido a de- varios tipos de cáncer, entre los que se encuentra la nominar la validación de la diana. neoplasia endocrina múltiple del tipo 2, causante de varios tipos de carcinomas que afectan a glándulas En los textos más prestigiosos dedicados a la I+D endocrinas. de fármacos, la validación de la diana aparece como el primer paso para una correcta investigación. Se Para este tipo de cáncer existen varios inhibido- debe demostrar qué receptor, enzima u otras pro- res de tirosina cinasa en clínica, como puede ser el teínas son necesarias para mitigar cierto proceso sorafenib. Sin embargo, la existencia de gran canti- patológico, sin afectar a otras rutas fisiológicas. En dad de enzimas tirosina cinasa implicadas en rutas el caso de la intervención sobre la red de señaliza- fisiológicas impide que el tratamiento con estos fár- ción celular regulado por enzimas cinasas, este pro- macos carezca de efectos secundarios no deseados. ceso es mucho más prioritario, teniendo en cuenta No solo eso, sino que el oncogén mutante implica- la complejidad de las ubicuas implicaciones de es- do, el receptor acoplado a tirosina cinasa RET, actúa tas enzimas. Por tanto, sabiendo como inhibe cada directamente sobre una cascada de enzimas tirosina compuesto las enzimas tirosina cinasas activadas cinasa implicadas en la red de señalización celular, por RET y en qué resulta su administración a cada tanto en proliferación del cáncer como en rutas no individuo (supervivencia, actividad antitumoral, patogénicas. Para solventar estos problemas, los au- toxicidad…), se pudo diseñar un esquema predicti- tores de este trabajo diseñaron un complejo proto- vo de qué enzimas habría que inhibir para aumentar colo de cribado de decenas de compuestos análogos la eficacia de los fármacos (dianas) así como qué en- de adenosina sobre una pléyade de enzimas tirosi- zimas habría que evitar su inhibición para evitar la na cinasa, con un modelo in vivo fácil de interpretar aparición de fenómenos de toxicidad (antidianas). y asistiéndose de métodos computacionales de mo- delización molecular, con el fin de llevar a cabo es- Con este esquema y con la ayuda de técnicas tudios de las relaciones estructura-actividad encon- computacionales para ayudar a diseñar inhibido- tradas y predecir la actividad de potenciales deri- res más potentes, se optimizó la estructura del com- vados. puesto líder, lo que llevó a la síntesis de AD80 y AD81 con mejor índice terapéutico (mayor eficacia, Merece especial atención el modelo in vivo utili- toxicidad a dosis mucho más elevadas), siendo con- zado, la mosca Drosophila, que permite la observa- firmada su actividad en cultivos de células cancerí- ción de la proliferación del tumor en tejido epitelial genas humanas. de ala, ojos y patas, a la vez que la evaluación de la viabilidad de los individuos expuestos tanto a la En resumen, este artículo de investigación viene mutación pro-oncogénica, como a los fármacos es- a defender la estrategia multidiana para ciertos ti- tudiados. Así, la caracterización del perfil antineo- pos de patologías. Pero también lleva implícita una plásico de los compuestos se basa tanto en la reduc- crítica, en cuanto que no es posible llevar a buen tér- ción de estructuras aberrantes como en la supervi- mino un estudio de I+D de fármacos si no se define vencia de las moscas, monitorizando su paso desde precisamente qué ruta metabólica queremos afectar el estadío embrionario hasta el de adulto, pasando y cuales no, demostrando que la intervención far- por las formas larva y pupa. A modo de ejemplo, macológica sobre unas dianas y no sobre otras, con- el fármaco cabeza de serie, sorafenib, fue capaz de lleva el beneficio que se busca. Deberíamos empezar rescatar varios animales en la edad adulta, pero no por preguntarnos si la batería de modelos experi- incrementó la proporción de moscas que llegaron mentales que estos autores nos presentan, con culti- al estado de pupa, lo que indicaba que el sorafenib vos de líneas cancerígenas humanas, modelos trans- presentaba algo de eficacia, a la par que toxicidad en génicos in vivo que expresan oncogenes humanos, las dosis óptimas. Por tanto, hay que subrayar como entre otros, aparece en muchos otros artículos de in- uno de los puntos destacados del trabajo que permi- vestigación sobre fármacos multidiana. Desafortu- te una evaluación in vivo del índice terapéutico de nadamente, no es así. Y todo ello asistido, que no forma rápida y precisa. cautivado, por una correcta utilización de las técni- cas computacionales. A partir del mejor de los derivados primeramen- te sintetizados, AD57, se optimizó la estructura para potenciar la eficacia antitumoral y reducir la toxici- Cristóbal de los Ríos Salgado dad. Se llevaron a cabo experimentos in vitro para ITH comprobar la inhibición de las diferentes familias de

sistentes al antibiótico, por lo que se deberían reali- Los antibióticos son de escasa utilidad zar ensayos clínicos con otros agentes antimicrobianos. Estos resultados no son extrapolables a los pa- en la sinusitis aguda cientes con síntomas indicativos de complicaciones importantes que fueron excluidos de este estudio y La mayor parte de los síntomas de sinusitis aguda se posiblemente necesitan una estrategia de tratamien- resuelven con la misma rapidez sin antibióticos que to diferente. con antibióticos, según los resultados de un estudio publicado recientemente en Journal of the American Dolores OCHOA MAZARRO v Medical Association (JAMA 2012; 307: 685-92). Se trata de un estudio aleatorizado que incluyó 166 pacientes adultos de 10 consultas de atención primaria, diagnosticados de rinosinusitis bacteriana aguda de acuerdo a los criterios del Centers for Disease Con- Más del 70% de las mujeres trol and Prevention, y con síntomas moderados, graves o muy graves. Se evaluó la mejoría de la calidad diagnosticadas de osteoporosis de vida de pacientes que recibieron un esquema de amoxicilina (500 mg cada 8 h) durante 10 días frente incumple el tratamiento a pacientes que recibieron placebo. Todos los partici- pantes en el estudio recibieron tratamiento sintomá- a osteoporosis es una enfermedad crónica, pro- tico durante 5 a 7 días, a menos que su médico con- gresiva y silenciosa, puesto que sólo da la ca- siderase que había contraindicaciones para estos tra- raL cuando se produce una fractura. Afecta princi- tamientos. palmente a las mujeres, ya que con la llegada de la menopausia tiene lugar una mayor pérdida de ma- Para evaluar la calidad de vida se utilizó la Prueba sa ósea. De hecho, la pérdida de densidad ósea es de Resultados Signonasales-16 (SNOT-16) modifica- de 0,5-1% cada año. Así, una de cada dos mujeres da para cuantificar la gravedad y la frecuencia de 16 mayores de 50 años puede sufrir una fractura ósea síntomas sinusales. Los aspectos valorados median- como consecuencia de la osteoporosis y una de ca- te comprendieron síntomas físicos como rinorrea, tos da tres con más de 80 años sufrirá una fractura de y sensación de taponamiento en el oído, al igual que cadera. Presenta una alta prevalencia, debido fun- factores relacionados con la calidad de vida, tales co- damentalmente al progresivo envejecimiento de mo dificultades para dormir, problemas para concen- la población. En España, dos millones y medio de trarse y disminución de la productividad. El cambio mujeres la padecen. Más de la mitad de las mujeres medio de las calificaciones en SNOT-16 para la cali- que reciben tratamiento farmacológico contra la os- dad de vida fue similar en los dos grupos en el día 3 teoporosis tienen menos de 65 años, y más del 70% y en el día 10, aunque fue un poco mejor con amoxici- de ellas lo abandonan antes de los cuatro años. Es- lina en el día 7. Tampoco hubo diferencias en la mejo- tos datos se han obtenido en un estudio realizado ra de los síntomas en el día 3 (37% para el grupo con en Murcia en el que han participado 199 mujeres en amoxicilina frente a 34% para el grupo de control) o edad menopáusica, y cuyos resultados se han pre- en el día 10 (78% para el grupo con amoxicilina fren- sentado en el 32º Congreso de la Sociedad Española te a 80% para el grupo de control), pero un mayor de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC). número de pacientes del grupo con amoxicilina co- Apenas el 6% de las personas estudiadas completó municó mejoría sintomática en el día 7 (74% para el el tratamiento farmacológico para la osteoporosis, grupo con amoxicilina frente a 56% para el grupo de que suele durar al menos unos cuatro años, y casi control; p = 0,02). la mitad de las que lo dejan lo reiniciaron de nuevo. El tratamiento de calcio es el que se abandona Teniendo en cuenta el riesgo para la salud pública más rápidamente, y, cuanto más joven es la pacien- que plantea la resistencia creciente a los antibióti- te, antes lo hacen. Las medidas preventivas están cos, se necesitan datos contundentes que indiquen el enfocadas a mejorar la salud en general, mediante alivio de los síntomas para justificar la prescripción una dieta adecuada con la correcta ingesta de cal- de antibióticos en esta enfermedad que por lo gene- cio, la realización de ejercicio físico y sobre todo, la ral cede de forma espontánea. No obstante, es posi- eliminación de hábitos tóxicos. ble que esta falta de eficacia se explique porque los microorganismos causantes de la infección fuesen re- Francisco ABAD SANTOS v

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº3 | - 197 - SOLICITUDHazte DE socioADMISIÓN COMO de MIEMBROla SEF

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Remitir a: Sociedad Española de Farmacología. C/ Girona nº 52, pral. 2ª. 08009 - Barcelona. ([email protected])

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La SEF trae a los médicos de la Sociedad una suscripción gratuita a iDoctus

A primeros de año alcanzamos un acuerdo con iDoctus en virtud del cual todos los médicos socios de SEF podrán disfrutar de la aplicación iDoctus de forma gratuita (móvil y web).

iDoctus es una aplicación innovadora en España, de gran valor para los médicos.

Integra un servicio de actualización científica con resúmenes de más de 160 revistas de las de mayor factor de impacto, información sobre medicamentos (dosis, indicaciones…) y patologías y un comprobador de interacciones. También tiene calculadoras médicas y una plataforma de colaboración.

Todo ello accesible desde cualquier lugar, incluso cuando no hay cobertura móvil, y basado en fuentes editoriales de reconocido prestigio, como el Consejo General de Colegios

Oficiales de Farmacéuticos y Elsevier.

En Estados Unidos estas herramientas son de uso rutinario para más del 60% de los médicos en ejercicio. Se han convertido en un instrumento esencial en la práctica clínica diaria, debido a su capacidad para evitar errores y para ayudar a la toma de decisiones. Un 57% de los médicos la utiliza diariamente y un 50% lo hace en presencia del paciente.

En SEF pensamos que esta herramienta podía ser de gran utilidad y estamos muy satisfechos de ser pioneros en España en su utilización por parte de nuestros asociados médicos (ya que la aplicación de momento sólo es para médicos). Estoy segura de que este acuerdo facilitará la siempre difícil y retadora actividad diaria del médico farmacólogo.

Ya puedes descargar la aplicación móvil desde el Apple AppStore o entrar en la web iDoctus (www.idoctus.com). La aplicación móvil es compatible con iPhone/iPad. En los próximos meses, estará disponible también la versión Android. Para acceder a la suscripción anual como médico miembro de SEF, debes introducir el código de esponsorización "SEF- 2012" en la página de registro.

- 200 - | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA La Comisión de Jóvenes Investigadores informa…

Queridos socios de la Sociedad Española En dicha reunión tuvimos la de Farmacología, oportunidad de presentar los principios por los que se va a regir la CJI. Todas Con estas líneas comenzamos nuestras actividades se basarán en lo que una sección en la revista donde los hemos defi nido como los tres objetivos jóvenes miembros de la SEF podremos de la comisión: Asesorar al joven expresarnos y comunicarnos. Por ello investigador, favorecer la participación queremos dar nuestro más sincero de los jóvenes en nuestra sociedad e agradecimiento al equipo editorial impulsar la comunicación y difusión que nos ha acogido con los brazos de nuestra sociedad entre los jóvenes abiertos. investigadores. El pasado 19 de Julio, los jóvenes Para ello disponemos de cinco farmacólogos tuvimos la oportunidad miembros, todos ellos socios jóvenes de conocernos en la 1ª Reunión de de la SEF, con diferente experiencia Jóvenes Investigadores en Farmacología pre- y post-doctoral, en la investigación celebrada dentro del 6th European pública y/o privada, y en diferentes Congress of Pharmacology EPHAR2012, etapas de la carrera académica. Desde que tuvo lugar en Granada y que aquí, queremos recordaros que estamos supuso la primera actividad ofi cial de a vuestra entera disposición y animaros la Comisión de Jóvenes Investigadores a realizar las consultas que consideréis. (CJI) de nuestra sociedad. Esta comisión Además de contar con la participación fue previamente creada con el objetivo de de Maite Tejerina, presidenta de la SEF, involucrar a los jóvenes en las actividades y de Pilar D’Ocon, representante de la relacionadas con la SEF. Gracias al apoyo Junta directiva, los miembros de la CJI de nuestra presidenta M. Teresa Tejerina somos: y de la Junta directiva, así como del trabajo de los miembros de la comisión, hemos podido defi nir nuestras bases y objetivos, así como llevar a cabo las primeras acciones por y para los Jóvenes Investigadores en Farmacología. Eduardo Oliver (Coordinador) Investigador Postdoctoral (Imperial College London) [email protected]

Miguel Perez-Aso (Secretario) Investigador Postdoctoral (New York University) [email protected] 1ª Reunión de Jóvenes Investigadores en Farmacología (Granada, 19 de Julio de 2012)

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 - 201 - LA SEF INFORMA

Barcelona Francesc Jiménez- Altayo, Departament de Farmacologia, Mónica Comalada Investigadora Ramón y Cajal (Institut de de Terapèutica i de Recerca Biomédica de Barcelona) Toxicologia, Facultat de [email protected] Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona; [email protected] Granada Manuel Gómez-Guzmán, Departamento de Farmacología, Facultad Ana Cárdeno de Farmacia, Universidad Investigadora pre-doctoral (Universidad de de Granada; Sevilla) [email protected] [email protected] Madrid Jorge Navarro-Dorado, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid; [email protected] Nuria Rivas Dra. en Farmacia. Consultora en proyectos Málaga Jose Julio Reyes de la de investigación clínicos y pre-clínicos Vega, Departamento de (Telstar) Farmacología y Pediatría, [email protected] Facultad de Medicina, Universidad de Málaga; [email protected] Murcia Por otro lado, y como propusimos Javier Navarro-Zaragoza, en la pasada reunión, para conseguir Departamento de una representación más cercana hemos Farmacología, Facultad creado el Grupo de Representantes que, de Medicina, Universidad coordinado desde la CJI, está formado de Murcia; [email protected] por un socio joven de la SEF de cada provincia y/o Universidad española. Sevilla Sergio Montserrat-de la Los representantes se encargan de Paz, Departamento de transmitir las actividades de la SEF y de Farmacología, Facultad la CJI entre los miembros jóvenes de los de Farmacia, Universidad respectivos departamentos, sirviendo de Sevilla-CSIC; de hilo conductor para favorecer la [email protected] comunicación entre el socio, la CJI Valencia Fermí Josep Montó, y la Junta directiva. Además, los Departament de representantes introducen la SEF a los Farmacologia, Facultat de recién llegados y sirven de anfitriones Farmacia, Universitat de en eventos o actividades promovidas Valencia); en su zona. Si te atrae esta idea, o [email protected] crees que tu experiencia puede ser útil a los demás socios, te animamos a unirte al Grupo de Representantes A través de las redes sociales estamos (escribiéndonos a JovenesSEF@gmail. funcionando como motor de difusión com), que rápidamente está creciendo y de noticias de interés para los socios. actualmente está compuesto por: La sociedad dispone de páginas

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oficiales en facebook y twitter donde En cuanto a la sección en la revista que todos los socios pueden acceder a noticias aquí comenzamos, pretendemos que sirva relacionadas con la SEF: información sobre de foro donde cualquiera de los socios congresos de interés, actualización de los jóvenes que componen nuestra sociedad, eventos en los que la sociedad participa, puedan expresar sus opiniones con publicaciones de la sociedad, etc. Más respecto a la situación actual de la ciencia, concretamente y dirigido a los jóvenes la relación ciencia-joven investigador en de la SEF, los Jóvenes Investigadores en España, la experiencia en otros países y Farmacología también disponemos de además, sirva de plataforma divulgativa nuestras páginas propias con acceso a las de investigaciones lideradas por jóvenes, últimas convocatorias de becas públicas así como punto de información sobre y privadas, ofertas de trabajo, eventos cursos, eventos o cualquier otra noticia que de interés, noticias de la comisión, etc… pueda ser de interés para todos nosotros. y donde además te invitamos a publicar aquello que consideres relevante para el resto de socios. Únete a nuestras páginas en los siguientes enlaces:

www.facebook.com/socesfar

twitter.com/socesfar

www.facebook.com/jovenessef

twitter.com/jovenessef Miembros de la comisión durante el coctel de bienvenida del congreso EPHAR de Granada

Por último, felicitar al grupo de Granada Desde la CJI queremos servir de punto por su labor durante el pasado congreso de orientación y apoyo a los jóvenes, así donde, además de ciencia excelente, en el próximo XXXIV Congreso de la pudimos también disfrutar de eventos Sociedad Española de Farmacología, sociales donde conversar más informal y que se celebrará en San Pedro del relajadamente. Tan solo me queda daros las Pinatar (Murcia) en Septiembre de 2013, gracias a todos por vuestra gran acogida y impartiremos una sesión organizada animaros a participar con nosotros en esta por y para los jóvenes de la SEF, titulada nueva e ilusionante iniciativa. “Orientación hacia la carrera académica y otras salidas del joven doctor”, donde esperamos contar con la participación de Un fuerte abrazo en nombre de la varios ponentes con experiencia no sólo en comisión, la carrera académica del investigador, sino también en investigación en la industria y otras salidas laborales, para las cuales el título de doctor supone una clara ventaja, Eduardo Oliver necesaria en los tiempos que corren. Si crees que tu experiencia puede ser útil y Doctor en Farmacia. Investigador desearías participar como ponente, haznos Postdoctoral en el Departamento de llegar tu propuesta y/o sugerencias a Medicina Experimental del Imperial [email protected]. College London. Coordinador de la Comisión de Jóvenes Investigadores.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 - 203 - LA SEF INFORMA

…los Jóvenes Investigadores opinan

EL CAMINO A LA EXCELENCIA segundo año ya le vas cogiendo el INVESTIGADORA I: Los primeros gustillo, van saliendo cosas, descubres pasos del ‘Pre-doc’ el maravilloso mundo de los congresos, publicas si eres afortunado… Y llega el tercer año, ahora eres un doctorando A veces, no demasiadas y desde con CONCIENCIA INVESTIGADORA, luego no todas las que necesitaríamos, una conciencia que te conduce hacia una cuando terminas un experimento y no te vorágine donde se mezcla la presión por sientes capaz de empezar la penúltima publicar, el “¡Ay dios mío que inglés más discusión que tienes pendiente te malo tengo!” con “me tengo que centrar planteas, ¿qué significa esto de la carrera en hacer méritos para un futuro postdoc” investigadora?, ¿estaré dando los pasos y por su puesto ya has recorrido gran correctos para alcanzar eso de lo que parte del camino hasta la tesis, así que tanto he oído hablar llamado “Excelencia no olvides ir por delante, tu director te Investigadora”? tenemos proyectos de mirará expectante esperando escuchar excelencia, campus universitarios con las mil ideas que has sacado de los mención de excelencia… pero que pasa muchos artículos que sueles leer. Pero con cada uno de nosotros ¿llegaremos a bueno, llega el último año… y todo el alcanzar ese nivel o nos tocará ser uno mundo parece preocuparse por ti, ¿estás de tantos jóvenes investigadores que se escribiendo? ¿Tienes pensado algo para quedan el camino? cuando termines?... Al final vuelves a cumplir, ya eres DOCTOR, y vuelves a la sensación de tranquilidad, incluso Primero fuimos alumnos, y cumplimos; satisfacción por el trabajo realizado y, sacamos notas aceptables y con nuestro tal como pasó el primer día cuando título bajo el brazo nos presentamos entregaste la solicitud de beca, vuelve la ante nuestro futuro director de tesis (el incertidumbre. cual sí poseía o al menos creía poseer la excelencia). ¡Qué bonito momento, un mundo nuevo se abría ante nosotros! Hasta aquí puedo contaros, basándome Entonces empieza un lento despertar, un en mi corta experiencia, porque aunque poco desorientado, te enfrentas al papeleo la carrera investigadora, la cual yo que supone solicitar una beca pre- clasificaría como una carrera de fondo, doctoral, y que a partir de ese momento esté teóricamente muy clara (formación será una constante en tu vida. Por fin pre-doctoral , formación postdoctoral y envías la solicitud y una tranquilidad consolidación) puedo aseguraros que no momentánea te invade, suele durar sólo durante aquella tarde; te levantas será una línea recta, encontrareis pruebas al día siguiente dando la bienvenida que superar, variables que se escapen de a la incertidumbre que acompaña la vuestro control, pero lo que no podemos espera de la resolución, tampoco este olvidar es que aunque no lo parezca son sentimiento volverá a abandonarte, te cada una de nuestras decisiones las que quedan muchas solicitudes por delante… nos conducen o no hasta la excelencia (sin olvidar el factor suerte) desde el día que te preparas para buscar un director de tesis, Prueba superada, no sólo eres pasando por la selección de estancias, doctorando sino que además ¡te pagan! proyectos en los que colaboras… hasta Primer año de tesis, lo pasas totalmente cuanto estar dispuesto a dar de ti mismo. enfrascado en tus experimentos, el

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Pero seamos positivos y quedémonos con que aunque nunca lleguemos a la excelencia científica, cada paso nos enriquece como profesionales, y al menos en mi caso esta profesión me ha ayudado a desarrollar excelentes cualidades como paciencia, capacidad de resolver problemas inesperados, trabajo en equipo y compañerismo, porque aunque cada uno consiga una medalla diferente, la mayor parte de las veces esto es una carrera por equipos.

En próximos números mis compañeros os hablarán con más detalle de las siguientes etapas, de los distintos pasos a seguir desde las primeras estancias post-doctorales hasta la ansiada consolidación… Un camino lleno de tormentos, decepciones, pero también alegrías.

¡Mucha suerte a todos en vuestro “camino a la excelencia”!

Ana Cárdeno Investigadora pre-doctoral en el Departamento de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Comisión de Jóvenes Investigadores.

*Si quieres participar en ésta sección, escribiendo un artículo de opinión sobre un tema de interés general para los jóvenes, ponte en contacto con nosotros o con tu representante.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 - 205 - XXXIII CONGRESO DE LA SEF PREMIO JOVEN INVESTIGADOR Papel de la esfingomielinasa en los efectos de la hipoxia en las arterias pulmonares.

Laura Moreno

1. PAPEL FISIOLÓGICO DE LA 2. PAPEL DE LA HIPOXIA EN LA VASOCONSTRICCIÓN PULMONAR FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN HIPÓXICA (VPH) PULMONAR

La vasoconstricción pulmonar hipóxica El término hipertensión pulmonar (HP) (VPH) es un mecanismo fisiológico protec- agrupa a un conjunto heterogéneo de enfer- tor que redistribuye el flujo pulmonar de las medades que tienen en común una eleva- áreas pobremente ventiladas a zonas mejor ción mantenida de la presión arterial pulmo- ventiladas, lo que permite mantener una nar y que se asocia a una elevada morbilidad oxigenación adecuada. Se trata de un me- y mortalidad, como consecuencia del fracaso canismo específico del territorio pulmonar, de la compensación del ventrículo derecho a puesto que la circulación pulmonar respon- este aumento de la poscarga 5. El pronóstico de a la hipoxia con incremento de la pre- es extremadamente pobre, con una supervi- sión en la arteria pulmonar y aumento de vencia media de 2,8 años tras el diagnósti- las resistencias vasculares, mientras que la co y sin cura conocida excepto el trasplante. circulación sistémica responde con vasodi- Aunque en los últimos años se han introdu- latación para asegurar un adecuado apor- cido nuevos fármacos que han aumentado te de oxígeno a las zonas irrigadas 1-4. Por la esperanza y la calidad de vida de estos otro lado, alteraciones en la homeostasis pacientes, la mayoría presentan una eficacia del oxígeno desempeñan un papel crucial limitada con importantes efectos secunda- en la fisiopatología de numerosas enferme- rios. Entre los mecanismos que contribuyen dades pulmonares. Así, la hipoxia alveolar al desarrollo de la HP, se ha propuesto que generalizada produce VPH del lecho vascu- la vasoconstricción, el remodelado de las ar- lar pulmonar y, por lo tanto, hipertensión terias pulmonares y los procesos trombóti- pulmonar. Por el contrario, el fracaso de la cos contribuyen al aumento de la resistencia VPH es a menudo un determinante crítico vascular de las arterias pulmonares. La VPH de la hipoxemia presente en pacientes con es un determinante clave en el desarrollo de síndrome de dificultad respiratoria aguda la HP secundaria a enfermedades pulmona- (SDRA). res asociadas con la hipoxia como la altitud, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Desde su descubrimiento en 1946 por (EPOC) o la enfermedad pulmonar intersti- von Euler y Liljestrand, la identificación del cial. Sin embargo, las respuestas vasocons- mecanismo por el cual la hipoxia alveolar in- trictoras a la hipoxia muestran una gran va- duce vasoconstricción pulmonar ha centra- riabilidad entre los pacientes. Por ejemplo, do la atención de numerosos investigadores. un gran número de pacientes con EPOC tan Aunque durante los últimos 20 años se ha sólo presentan modestos incrementos en la Dr. Laura Moreno. demostrado que la hipoxia ejerce una acción Departamento de presión arterial pulmonar mientras que otros Farmacología. Fac- directa en las células de músculo liso vascu- desarrollan una elevada HP que se asocia con ultad de Medicina. lar de las arterias pulmonares, tanto el sensor un peor pronóstico en este grupo de pacien- Universidad Com- a los cambios de oxígeno como los mecanis- tes 6, 7. La HP es asimismo frecuente en las plutense de Madrid. mos de transducción de la señal responsa- unidades de cuidados intensivos. De hecho, 28040, Madrid. E- bles de la VPH no han sido todavía dilucida- el desarrollo de HP en estos pacientes tie- mail: lmorenog@med. dos en su totalidad. La teoría más aceptada ne una gran relevancia clínica puesto que se ucm.es (teoría redox) actualmente propone la acción asocia con un aumento de la mortalidad en coordinada de un sensor de oxígeno que ini- una gran variedad de patologías, incluyendo cia una vía de señalización que modularía la la sepsis, SDRA, el embolismo pulmonar o 4 actividad de proteínas efectoras . diversas complicaciones postoperatorias 8, 9.

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AB C Hipoxia Control Hipoxia Hipoxia 20 0.1

10 (mN)

2 nA 0 DCF fluo (%) Contracción

 0 -2 0246 50 ms -2 0246 Tiempo (min) Tiempo (min)

Figura 1.Figura La exposición 1. La exposición aguda a agudahipoxia a hipoxiaaumenta aumen la producciónta la producción de especies de especies reactivas reactivas de deoxígeno, Se inhibe losoxígeno, canales inhibe KV e inducelos canales vasoconstricción KV e induce vasoconstricciónde las arterias pulmonares.de las arterias Se pulmonares. muestran imágenes representativasmuestran obtenidas imágenes enrepresentativas presencia de obtenidasla sonda fluorescenteen presencia diclorofluoresceínade la sonda fluorescente (panel A), diclorofluoresceína (panel A), registros originales de las familias de corrientes obtenidas en registros originales de las familias de corrientes obtenidas en CMLVAP (panel B) y registro original CMLVAP (panel B) y registro original de la respuesta contráctil de una arteria pulmonar montada en de la respuestaun miógrafo contráctil (Adaptado de de una las referenciasarteria pulmonar 17 y 22). montada en un miógrafo (Adaptado de las referencias 17 y 22).

La exposición crónica a hipoxia induce lidad de que la PKCζ desempeñara también además profundos cambios tanto en el en- un papel fundamental en la vasoconstricción dotelio como en la capa media de las arterias pulmonar inducida por la hipoxia. pulmonares que se traducen en alteraciones de la función endotelial, aumento de la per- Para llevar a cabo nuestros experimentos meabilidad vascular, alteraciones en los ni- registramos la producción de especies reacti- veles de mediadores vasoactivos y de la VPH, vas de oxígeno (ERO) mediante sondas fluo- trombosis microvascular y, con el tiempo, re- rescentes (dihidroetidio y diclorofluorescei- modelado vascular 10-14. na), la corriente KV en miocitos de arteria pulmonar utilizando la técnica del parche de membrana (patch-clamp) y la contracción isométrica de arterias pulmonares de resis- 3. PAPEL DE LOS ESFINGOLÍPIDOS EN tencia de rata en miógrafos de alambres 16, 17. LA VASOCONSTRICCIÓN PULMONAR HIPÓXICA. La exposición aguda a hipoxia (3–4% de O2) aumentó la producción de ERO, in- En los últimos años, nuestro grupo había hibió los canales KV en células de músculo estudiado los mecanismos implicados en la liso vascular de arterias pulmonares (CML- vasoconstricción pulmonar inducida por el VAP) y contrajo las arterias pulmonares de tromboxano A2 (TXA2) y la serotonina (5- resistencia (Figura 1). En ausencia de otros HT), que junto con la endotelina-1 y la hi- agentes vasoconstrictores, la respuesta con- poxia, son los principales factores vasocons- tráctil inducida por la hipoxia era rápida, trictores asociados a diversas formas de HP. mantenida y reproducible. La magnitud de Más concretamente, nuestro interés se había dicha respuesta (0.08+0.01 mN) representa- centrado en la posible modulación que estos ba aproximadamente el 20% de la respuesta factores vasoactivos pudieran ejercer sobre máxima inducida por el análogo del TXA2 los canales de potasio voltaje dependien- U46619. De acuerdo con nuestra hipótesis tes (KV), de enorme interés a nivel pulmo- inicial, la inhibición de PKCζ mediante un nar tanto desde el punto de vista fisiológico péptido pseudosubstrato inhibidor de PKCζ como patológico. En concreto, nuestro grupo (PKCζ-PI) redujo de forma marcada tanto había demostrado que la proteína quinasa C el aumento en la producción intracelular de (PKC) ζ está implicada en la inhibición de los ERO, como la inhibición de los canales KV o canales KV y la vasoconstricción pulmonar la contracción inducida por la hipoxia (Figu- inducida por el análogo del TXA2 U46619 15. ra 2). Mediante la utilización de ratones genética- mente deficientes, confirmamos el papel de Uno de los activadores endógenos mejor PKC ζ así como de su proteína adaptadora caracterizados de PKCζ es el esfingolípido p62 en los efectos del TXA2 16. ceramida 18. Los esfingolípidos son componentes esenciales de la membrana plasmá- Otros autores habían demostrado previa- tica de todas las células eucariotas que están mente que diferentes inhibidores no selecti- centrando un interés creciente por su capa- vos de PKC eran capaces de inhibir la VPH cidad para regular la dinámica de las mem- en pulmones aislados perfundidos 4. En base branas biológicas, donde participan en la a estas evidencias, nos planteamos la posibi- formación de microdominios especializados

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEPTIEMBRE 2012 | VOLUMEN 10 Nº 3 | - 207 - LA SEF INFORMA

ACB

21% O2 200 # Hipoxia # 0 1 3 5 min 200 100

100 # 100 ** 50 ** ** ** Ceramida (%) Ceramida (%) Contracción (%) 0 0 0 0 13 5 CTRL GW Desipramina CTRL PKC GW Manum D609 Tiempo (min) -PI FiguraFigura 2. 2.La La hipoxia hipoxia aumenta aumenta la producciónproducción de de cera ceramidamida a través a través de la deactivación la activación de la Smasa de la neutra. SMasa (A) Contenido de ceramida determinado mediante inmunomarcaje de CMLVAP con un anticuerpo neutra. (A) Contenido de ceramida determinado mediante inmunomarcaje de CMLVAP con un monoclonal anti-ceramida. Se muestran imágenes representativas obtenidas tras la exposición a hipoxia anticuerpodurante 1, monoclonal 3 o 5 min. (B) anti-ceramida. Efectos de los inhibidoresSe muestran de SMasaimágenes neutra representativas GW4869 (GW) obtenidasy de SMasa trasácida la exposicióndesipramina a hipoxia sobre la durante producción 1, de3 o ceramida 5 min. (B)inducida Efectos por dela hipoxialos inhibidores (3 min). de(C) SMasa Efectos neutra del péptido GW4869 (GW)inhibidor y de SMasa de PKC ácidaζ (PKC desipraminaζ-PI), de los sobre inhibidores la producción de SMasa nedeutra cerami GW4869da inducida y manumicina por la(Man) hipoxia y del (3 min).inhibidor (C) Efectos de SMasa del ácida péptido D609. inhibidor de PKCζ (PKC ζ-PI), de los inhibidores de SMasa neutra GW4869Adaptado y manumicina de referencia 22.(Man) y del inhibidor de SMasa ácida D609. Adaptado de referencia 22.

de la membrana llamados balsas lipídicas o tructura química diferente a la del GW4869) "lipid rafts", y por su cada vez más recono- inhibieron los efectos electrofisiológicos y la cido papel como segundos mensajeros en la vasoconstricción inducida por la hipoxia en transducción de señales intracelulares que arterias pulmonares aisladas. Además, ob- regulan un gran número de procesos fisio- servamos que la adición de SMasa exógena lógicos fundamentales como el crecimiento, o ceramida reproducía los efectos inducidos la diferenciación y la muerte celular 19, 20. De por la hipoxia en las arterias pulmonares 22. hecho, durante los últimos años, un núme- La vasoconstricción inducida por la cera- ro cada vez mayor de evidencias sugiere que mida se prevenía en presencia del PKCζ-PI los esfingolípidos contribuyen al desarrollo pero no se veía modificada por el GW4869, de enfermedades pulmonares incluyendo lo que sugiere que los efectos inducidos por el asma, EPOC, la fibrosis quística o el daño el GW4869 son debidos a la inhibición de pulmonar agudo 21. SMasa neutra y no a un efecto inespecífico sobre la contracción del músculo liso. Estos Por lo tanto, nos planteamos la posibili- resultados sugerían, por lo tanto, que la ac- dad de que la hipoxia pudiera estar activan- tivación de la SMasa neutra desempeñaba do la PKCζ a través de la liberación de ce- un papel crucial en la VPH. De acuerdo con ramida. Cabe destacar que la producción de esta hipótesis, la administración de GW4869 ceramida representaba además un candidato abolió el aumento de la presión arterial pul- interesante como mediador de la VPH por- monar inducido por la hipoxia in vivo. Cabe que las esfingomielinasas (SMasa), que son destacar que, tras la inhibición de la SMasa las principales responsables de la generación neutra, la hipoxia inducía una disminución de ceramida como segundo mensajero, son de la presión arterial pulmonar reversible y activadas por ERO y, tanto la ceramida como reproducible, respuesta característica de los las SMasas, son capaces de inhibir las co- lechos vasculares sistémicos (Figura 3). rrientes KV en otros tipos celulares. En efecto, la hipoxia aumentó de forma rápida los nive- En estudios posteriores, caracterizamos el les de ceramida en CMLVAP (Figura 2). Con papel de la SMasa neutra y la ceramida como la intención de conocer más profundamen- moduladores de la producción de ERO y de los 17 te el mecanismo a través del cual la hipoxia canales KV en CMLVAP expuestas a hipoxia . libera ceramida y su implicación en la VPH, Con este objetivo llevamos a cabo experimen- se llevaron a cabo experimentos en presen- tos en presencia de inhibidores de las princi- cia de inhibidores de las principales SMa- pales fuentes de producción de ERO a nivel sas identificadas hasta la fecha, las SMasas vascular pulmonar (por ejemplo, la cadena neutra y ácida. La producción de ceramida de transporte de electrones mitocondrial o la inducida por la hipoxia no se modificó con el NADPH oxidasa 23). Los resultados obtenidos inhibidor de SMasa ácida desipramina pero durante esta segunda fase demostraron que la fue inhibida marcadamente por el inhibidor SMasa neutra y la ceramida activan la NADPH de la SMasa neutra GW4869 (Figura 2). Asi- oxidasa mediante la fosforilación de la subu- mismo, tanto el GW4869 como la manumi- nidad reguladora p47phox y su translocación cina (inhibidor de SMasa neutra con una es- a la membrana plasmática. Además, todos los

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mecanismo de ampliﬁcación redox necesario para la producción de ERO y la VPH (Figura 4). A Vehículo

150 50 Además, nuestros datos sugieren que la SMa- sa neutra y la ceramida podrían desempeñar 100

25 un papel ﬁsiopatológico en la HP secundaria (mm Hg) 50 (mm Hg) a hipoxia y, posiblemente, en otras patologías Presión Sistémica Presión 10% O2 10% O 0 Pulmonar Arterial Presión 0 2 pulmonares vasculares asociadas a hipoxia. 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 Tiempo (s) Tiempo (s) De acuerdo con un papel relevante de la SMa- B GW4869 sa neutra en el lecho vascular pulmonar, en 150 50 un estudio reciente 24 hemos demostrado que 100 durante los primeros días de vida postnatal, al 25 (mm Hg) 50 Hg) (mm igual que sucede con otros importantes me-

Presión Sistémica Presión 25, 26 10% O2 diadores vasoactivos , la expresión y acti- 0 Pulmonar Arterial Presión 0 10% O2 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 vidad de la SMasa neutra aumentan en para- Tiempo (s) Tiempo (s) lelo a los cambios estructurales y funcionales FiguraFigura 3. El 3. inhibidorEl inhibidor de dela laSM Sm asaasa neutra neutra GW4869GW4869 previene la de la vasculatura pulmonar característicos de la vasoconstricciónvasoconstricción pulmonarpulmonar hipóxia hipóxia in invivo vivo.. Se Semuestran muestran registros este periodo. De hecho, tanto la maduración registrosoriginales originales de presión de presiónarterial si arterialstémica (panel sistémica izquierdo, (panel obtenidos izqui- de la función pulmonar como los cambios en erdo,mediante obtenidos un catéter mediante introducido un catéter en la arteria introducido carótida) en y lapulmonar arteria carótida)(panel yderecho, pulmonar obtenidos (panel median derecho,te un obtenidoscatéter introducido mediante en la la expresión de la SMasa neutra se previenen un catéterarteria pulmonarintroducido a través en ladel arteria ventrículo pulmonar derecho) aen través ratas tratadasdel mediante la exposición a hipoxia durante el ventrículocon vehículo derecho) (DMSO; en ratasA) o GW4tratadas869 (B) con mediante vehículo administración (DMSO; A) periodo neonatal. Por el contrario, las altera- intraperitoneal. Adaptado de referencia 22. o GW4869 (B) mediante administración intraperitoneal. Adap- ciones vascular pulmonares observadas en un tado de referencia 22. modelo de daño pulmonar agudo inducido por endotoxina, modelo asociado también a efectos inducidos por la hipoxia en las CMLVAP, hipoxemia y aumento de presión arterial pulmonar, se previenen mediante la inhibición incluyendo la activación de NADPH oxidasa y 27 la producción de ERO, la inhibición de los ca- de la SMasa ácida con D609 . nales KV o la VPH, se inhibían por la rotenona En resumen, nuestros resultados sugieren lo que apoya la teoría de que el sensor de oxige- que la activación de la SMasa neutra desem- no de la VPH podría localizarse en la cadena de peña un papel crucial en procesos ﬁsiológicos, transporte de electrones mitocondrial. como son la modulación de la VPH o la madu- En conjunto, nuestros resultados indican ración pulmonar postnatal y que alteraciones que el sensor de oxígeno se encontraría en en su función podrían estar implicadas en pro- la cadena de transporte de electrones mito- cesos patológicos como la HP. Por el contrario, la isoforma inducible de la SMasa, la SMasa condrial y que la vía SMasa neutra-PKCζ -NADPH oxidasa podría actuar como un ácida, estaría mediando la disfunción vascular asociada al daño pulmonar agudo. Estos da-

HIPOXIAHypoxia TXA 2 Ca2+ KV Extracelular CaL + + TP SMasa + + neutra Intracelular Ceramida K+ Despolarización

p62 PKC  Ca2+ H 0 ROS 2 2 NADPH Oxidasa 0 - Mitocondria 2

VASOCONSTRICCIÓN PULMONAR

Figura 4. Esquema de la vía de señalización implicada en los efectos del análogo de TXA2 U46619

y deFigura la hipoxia 4. Esquema en arterias de la vía pulmonares.de señalización Referencias implicada en los15-17, efectos 22. del análogo de TXA2 U46619 y de la hipoxia en arterias pulmonares. Referencias 15-17, 22.

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tos resaltan por lo tanto el papel de los esfingolípidos AGRADECIMIENTOS en las patologías vasculares pulmonares asociadas a la hipoxia. En función de los resultados obtenidos, podría- Este premio es fruto del trabajo de un extraordina- mos especular acerca de posibles dianas terapéuticas rio conjunto de personas con el que he tenido el pri- novedosas entre las que nos podríamos encontrar la vilegio de trabajar durante mis estudios de doctorado, modulación de la producción de ceramida, por ejemplo bajo la supervisión de los Profesores Juan Tamargo y mediante inhibidores de SMasa neutra y/o ácida, o de Francisco Pérez-Vizcaíno (Departamento de Farmaco- sus vías de señalización, con inhibidores de PKCζ. logía, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid) y mis estancias postdoctorales en los grupos dirigidos por la Profesora Jane Mitchell (National Heart and Lung Institute, Imperial College of London) y los Profesores F. Pérez-Vizcaíno y Ángel Cogolludo. Estos trabajos han sido o son financiados por: Mi- nisterio de Ciencia e Innovación (SAF2008-03948; SAF2010-22066-C02–02; Programa Juan de la Cierva), Instituto de Salud Carlos III (CIBERES), 7º Progra- ma Marco de la Comisión Europea (AOR-PERG05- GA-2009-249165) y Pfizer (Young Research Award Agreement).

Bibliografía 1. Michelakis ED, Thebaud B, Weir EK, Archer 11. Ward JP, McMurtry IF. Mechanisms of 20. Marchesini N, Hannun YA. Acid and SL. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: hypoxic pulmonary vasoconstriction and neutral sphingomyelinases: roles and redox regulation of O2-sensitive K+ channels their roles in pulmonary hypertension: mechanisms of regulation. Biochem Cell by a mitochondrial O2-sensor in resistance new findings for an old problem. Curr Opin Biol. 2004;82(1):27-44. artery smooth muscle cells. J Mol Cell Pharmacol. 2009;9(3):287-296. 21. Uhlig S, Gulbins E. Sphingolipids in Cardiol. 2004;37(6):1119-1136. 12. Chan SY, Loscalzo J. Pathogenic mechanisms the lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2. Ward JP. Curiouser and curiouser: of pulmonary arterial hypertension. J Mol 2008;178(11):1100-1114. the perplexing conundrum of reactive Cell Cardiol. 2008;44(1):14-30. 22. Cogolludo A, Moreno L, Frazziano G, Moral- oxygen species and hypoxic pulmonary 13. Stenmark KR, Fagan KA, Frid MG. Hypoxia- Sanz J, Menendez C, Castaneda J, Gonzalez vasoconstriction. Exp Physiol. induced pulmonary vascular remodeling: C, Villamor E, Perez-Vizcaino F. Activation 2007;92(5):819-820. cellular and molecular mechanisms. Circ of neutral sphingomyelinase is involved in 3. Waypa GB, Schumacker PT. Hypoxic Res. 2006;99(7):675-691. acute hypoxic pulmonary vasoconstriction. pulmonary vasoconstriction: redox 14. Moral-Sanz J, Lopez-Lopez JG, Menendez Cardiovasc Res. 2009;82(2):296-302. events in oxygen sensing. J Appl Physiol. C, Moreno E, Barreira B, Morales-Cano 23. Perez-Vizcaino F, Cogolludo A, Moreno 2005;98(1):404-414. D, Escolano L, Fernandez-Segoviano P, L. Reactive oxygen species signaling in 4. Sylvester JT, Shimoda LA, Aaronson PI, Ward Villamor E, Cogolludo A, Perez-Vizcaino F, pulmonary vascular smooth muscle. Respir JP. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Moreno L. Different patterns of pulmonary Physiol Neurobiol. 2010;174(3):212-220. Physiol Rev. 2012;92(1):367-520. vascular disease induced by type 1 diabetes 24. Menéndez C, Belik J, Pan J, Barreira B, 5. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben and moderate hypoxia in rats. Exp Physiol. Moreno E, Cogolludo A, Mitchell J, Pérez- D, Seeger W, Domenighetti G, Gibbs S, 2012;97(5):676-686. Vizcaíno F, Moreno L. Role of neutral Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich 15. Cogolludo A, Moreno L, Bosca L, Tamargo J, sphingomyelinase in the pulmonary vascular S, Fishman A. Clinical classification of Perez-Vizcaino F. Thromboxane A2-induced regulation during postnatal development pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. inhibition of voltage-gated K+ channels and and chronic hypoxia. Proceedings of 2004;43(12 Suppl S):5S-12S. pulmonary vasoconstriction: role of protein the British Pharmacological Society at 6. Girgis RE, Mathai SC. Pulmonary kinase Czeta. Circ Res. 2003;93(7):656- http://www.pA2online.org/abstracts/ hypertension associated with chronic 663. Vol9Issue3abst117P.pdf. 2011. respiratory disease. Clin Chest Med. 16. Moreno L, Frazziano G, Cogolludo A, 25. Moreno L, Gonzalez-Luis G, Cogolludo A, 2007;28(1):219-232, x. Cobeno L, Tamargo J, Perez-Vizcaino F. Lodi F, Lopez-Farre A, Tamargo J, Villamor 7. Mal H. Prevalence and diagnosis of severe Role of protein kinase Czeta and its adaptor E, Perez-Vizcaino F. Soluble guanylyl pulmonary hypertension in patients with protein p62 in voltage-gated potassium cyclase during postnatal porcine pulmonary chronic obstructive pulmonary disease. Curr channel modulation in pulmonary arteries. maturation. Am J Physiol Lung Cell Mol Opin Pulm Med. 2007;13(2):114-119. Mol Pharmacol. 2007;72(5):1301-1309. Physiol. 2005;288(1):L125-130. 8. Price LC, Wort SJ, Finney SJ, Marino PS, 17. Frazziano G, Moreno L, Moral-Sanz J, 26. Moreno L, Losada B, Cogolludo A, Lodi F, Brett SJ. Pulmonary vascular and right Menendez C, Escolano L, Gonzalez C, Lugnier C, Villamor E, Moro M, Tamargo ventricular dysfunction in adult critical Villamor E, Alvarez-Sala JL, Cogolludo AL, J, Perez-Vizcaino F. Postnatal maturation care: current and emerging options for Perez-Vizcaino F. Neutral sphingomyelinase, of phosphodiesterase 5 (PDE5) in piglet management: a systematic literature review. NADPH oxidase and reactive oxygen pulmonary arteries: activity, expression, Crit Care. 2010;14(5):R169. species. Role in acute hypoxic pulmonary effects of PDE5 inhibitors, and role of the 9. Bull TM, Clark B, McFann K, Moss M. vasoconstriction. J Cell Physiol. nitric oxide/cyclic GMP pathway. Pediatr Pulmonary vascular dysfunction is 2011;226(10):2633-2640. Res. 2004;56(4):563-570. associated with poor outcomes in patients 18. Bourbon NA, Yun J, Kester M. Ceramide 27. Moreno L, Barreira B, Lara-Acedo V, with acute lung injury. American journal directly activates protein kinase C zeta Moreno E, Cogolludo A, Perez-Vizcaino F. of respiratory and critical care medicine. to regulate a stress-activated protein A key role for acid sphingomyelinase in 2010;182(9):1123-1128. kinase signaling complex. J Biol Chem. pulmonary vascular dysfunction induced 10. Davies RJ, Morrell NW. Molecular 2000;275(45):35617-35623. by lipopolysaccharide. Proceedings of mechanisms of pulmonary arterial 19. Gulbins E, Li PL. Physiological and the British Pharmacological Society at hypertension: role of mutations in the bone pathophysiological aspects of ceramide. http://www.pA2online.org/abstracts/ morphogenetic protein type II receptor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. Vol10Issue3abst494P.pdf. 2012. Chest. 2008;134(6):1271-1277. 2006;290(1):R11-26.

- 210 - | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA VI CONGRESO EPHAR PREMIO AL MEJOR PÓSTER

Comparative study of the in vitro immunomodulatory effects of the probiotics escherichia coli Nissle 1917 and Enterococcus faecalis UGRA10 Alba Rodríguez-Nogales1, Francesca Algieri1, Teresa Vezza1, Elisa Ferraro1, Natividad Garrido-Mesa1, Maria Elena Rodríguez-Cabezas1, Maria Pilar Utrilla1, Manuel Martin-Bueno2, Eva Valdivia2, Antonio Zarzuelo1 and Julio Gálvez1

Inflammatory bowel diseases (IBD), mainly ulcerative colitis and Crohn's disease, are characterized by chronic and spontaneously relapsing inflammation of the digestive tract. Although the etiology of IBD remains unknown, it has been proposed a role for luminal bacteria in the initiation and progression of these intestinal conditions; probably related to an imbalance in the intestinal microbiota, relative predominance of aggressive bacteria and insufficient amount of protective species.

A possible therapeutic approach in AIMS IBD therapy is the administration of probiotic microorganisms, defined as Since the immunomodulatory proper- live microorganisms which when ad- ties ascribed to the probiotics may contrib- ministered in adequate amounts confer ute to their differential effects, in the pres- a health benefit on the host. In fact, it ent study we compare the in vitro effects of has been reported that administration of two probiotics Escherichia coli Nissle 1917 a mixture of Bifidobacterium and Lactoba- and Enterococcus faecalis UGRA10 in two cillus or of non-pathogenic viable Esch- different cell types involved in the immune erichia coli strain Nissle 1917 prolongs response: HT-29 cells (as a model of epithe- remission in ulcerative colitis. Although lial cells) and RAW 264.7 cells (as a model these results are promising, it is clear of macrophage cells). that all probiotics are not equally beneficial and each may have individual mechanisms of action. Different mechanisms METHODS have been proposed to participate in the therapeutic effects exerted by probiotic HT-29 cells (human colon adenocarci- microorganisms. First, these microor- noma cells) and RAW 264.7 cells (mouse ganisms could exert their action through macrophages) were obtained from the Cell 1Department of a modulation of the intestinal microbi- Culture Unit of the University of Granada Pharmacology, ota, which may result from competitive (Granada, Spain) and cultured in Dul- CIBER-EHD, CIBM. metabolic interactions with potential 2 becco's Modiﬁed Eagle Medium (DMEM), Department of Micro- pathogens, production of anti-microbial supplemented with 10% FBS and 2 mM biology, University of peptides, or inhibition of epithelial ad- Granada, Spain. L-glutamine, in a humidiﬁed 5% CO2 at- herence and translocation by pathogens; mosphere at 37°C. HT-29 cells were seeded second, these microorganisms have been onto 24-well plates at a density of 5×105 reported to positively affect the intesti- cells per well and grown until formation nal barrier function; and third, probiot- of a monolayer. Then, they were pre-incu- ics have been proposed to modulate the bated for 3 hours with each probiotic at the host defenses by influencing the intesti- concentration of 108 colony forming units nal immune system. (CFU) per ml. Then, the cells were stimu-

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lated, or not, with LPS (10 µg/mL) for 24 til IL-1β or TNFα. determination by ELISA hours. Then the supernatants were collected, (Biosource, InvitrogenTM) was performed. centrifuged at 10000 g for 5 min and stored Also, nitrite levels were determined by the at −80°C until IL-8 determination by ELISA Griess assay. (Biosource, InvitrogenTM) was performed. In both HT-29 and RAW 264.7, cell viabil- RAW 264.7 cells were seeded onto 24- ity was examined by the MTT-test. well plates at a density of 5×105 cells per well and grown until confluence. They were cultured for 3 hours with each of the probiotics described above and then stimulated RESULTS with LPS (10 µg/mL) for 24 hours. Then the supernatants were collected, centrifuged at The results revealed that the incuba- 10000 g for 5 min and stored at −80°C un- tion of both cell types with E. coli Nissle 1917 promoted an increased production of all the mediators studied when compared with those cells without probiotic incubation (fig. 1). However, E. faecalis UGRA10 did not modify IL-8 production in HT-29 cells, whereas it increased the production of IL-1 and TNFα in macrophages, without affecting nitrite levels (fig.2). Typically, the increase production ob- served after probiotic treatment was lower than that obtained for the LPS control. When cells were incubated with each probiotic be- fore the LPS-stimulation, the production of IL-8, TNF-α or nitrites, but not IL-1β, was significantly decreased (fig.1-2). Of note, the incubation of the macrophage cell line RAW 264.7 with E. faecalis UGRA10 completely abolished the increased generation of nitrites induced with LPS. Figure 1. Effects of E.coli Nissle 1917 on the production of IL-8 (HT-29 cells), IL-1β, TNF-α and nitrite (RAW 264.7).

CONCLUSION

E. coli Nissle 1917 and E. faecalis UGRA10 show immunomodulatory properties, but they do not display the same proﬁle in the two different cell types studied. Whereas E. coli Nissle 1917 stimulates both HT-29 and RAW 264.7 in basal conditions, E. faecalis UGRA10 only increased the production of IL-1β and TNFα in macrophages. Both probiotics exert inhibitory effects on the LPS- induced cytokine or nitrite production in these two cell lines, but E. faecalis UGRA10 showed a higher efﬁcacy.

Figure 2. Effects of E. faecalis UGRA10 on the production of IL-8 (HT-29 cells), IL-1β, TNF-α and nitrite (RAW 264.7).

- 212 - | VOLUMEN 10 Nº 3 | SEPTIEMBRE 2012 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA Normas para los autores de colaboraciones

Basadas en las “normas uniformes para los originales enviados a las re- Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redac- vistas biomédicas”, redactadas por el Comité Internacional de Edi- tarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecutivas. Se or- tores de Revistas Médicas. ganizará con epígrafes y subtítulos que faciliten su lectura.

Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT) es una revis- Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su extensión ta de educación continuada que persigue informar y formar a los no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir al final, profesionales del medicamento, sobre los aspectos más actuales antes de la bibliografía. de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artículos de revisión y actualización sobre los más variados aspectos de las propieda- Bibliografía: : Se citará en el texto mediante numeración corre- des de los fármacos, siempre en el contexto de su aplicación en lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relación la profilaxis y terapéutica de las enfermedades humanas. La in- bibliográfica las referencias aparecerán, igualmente, con la nu- formación y contenido de sus distintas secciones se fundamenta- meración correlativa, con el mismo orden de aparición que en el rá en estudios serios y objetivos y se apoyará siempre en el más texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas deben seleccio- completo rigor científico. Todas sus secciones se editarán en len- narse escrupulosamente (20 como máximo), sin que la necesaria gua castellana. limitación (por razones de espacio) merme la calidad y el rigor científico de los trabajos. Los trabajos deben ser inéditos y no estar en fase de publicación, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarán si- Las referencias de artículos de revistas incluirán: apellidos e ini- guiendo las instrucciones a los autores que se describen más aba- cial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título, pu- jo y se remitirán por correo electrónico a la siguiente dirección: blicación (sin abreviaturas), año, volumen, primera y última pá- [email protected] gina. Ejemplo:

Los manuscritos se acompañarán de una carta en la que se espe- Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A be- cificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fase de pu- ta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal blicación, en ninguna otra revista. of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.

Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustar- Las referencias de libros incluirán: apellidos e inicial del nombre/s se en su confección a las normas dadas más abajo y redactarse en del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (si lo hay), forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propie- editorial, lugar y año de publicación y páginas. Ejemplo: dad de los editores y no podrán ser reimpresos sin autorización de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicrobia- realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homo- nos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual geneidad en lo referente a la corrección, expresión y claridad idio- de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440. mática de los mismos. En los trabajos sólo se utilizarán los nombres genéricos de los fármacos, en minúsculas. Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se reseñarán cinco frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos más rele- La Redacción acusará recibo de los originales. En el plazo más vantes del mismo. breve posible (entre uno y dos meses), comunicará a sus autores la aceptación o no del trabajo, la fecha aproximada de su publica- Iconografía: Las tablas, figuras, cuadros, gráficas, esquemas, ción y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabili- diagramas, fotografías, etc., deben numerarse con números or- dad del contenido de los trabajos recaerá exclusivamente sobre los dinales, utilizando, tanto en el texto como en su título, la palabra autores que los firman. completa “sin abreviaturas” (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en formato word, llevarán su título (a continuación del número co- Artículos originales rrespondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, gráfi- cas, esquemas, diagramas y fotografías portarán su título, a con- Los artículos con referencias al tratamiento de enfermedades con- tinuación del número correspondiente en su parte inferior. Cada cretas, harán énfasis en el tratamiento farmacológico, farmacoci- uno de estos materiales iconográficos se remitirá en formato digi- nética y pautas terapéuticas. Las referencias a la descripción de la tal (jpeg, tiff, eps), separados del artículo, en un archivo de ima- enfermedad y a su diagnóstico deben ser mínimas (una página gen con una resolución de 300 ppp (puntos por pulgada). inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser las mínimas para poder ra- Nota importante: no pegar las imágenes en un documento de zonar las distintas opciones terapéuticas. word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siempre en los formatos anteriormente especificados. La extensión de los artículos no debe superar las 15 páginas a máquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarán de las siguientes Contacto: secciones: Luis Gandía Juan. Portada: Contendrá el título del trabajo en letras mayúsculas, Redactor Jefe. iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos; Instituto Teófilo Hernando departamento, servicio y centro en el que se ha realizado. Facultad de Medicina. UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 4 Presentación: Consistirá en una corta frase de no más de ocho lí- 28029-Madrid neas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltará el inte- Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20 rés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hoja aparte. c.e.: [email protected]

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